DE2014874C3 - Verfahren zur Spaltung von Ammonium-N-acetyl-DL-alpha-aminophenylacetat - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur optischen Spaltung von Ammonium-N-acetyl-DL-Ä-aminophenylacetat und ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver a-Aminophenylessigsäure.

D-a-Aminophenylessigsäure, welche eine der optischen Isomeren von Λ-Aminophenylessigsäure ist, ist eine nützliche Ausgangsverbindung zur Synthese von Penizillinverbindungen.

Die synthetischen Verfahren zur Herstellung von Λ-Aminophenylessigsäure liefern jedoch nur die razemische Modifikation dieser Aminosäure. Dementsprechend ist die optische Spaltung dieses razemischen Reaktionsproduktes in seine optisch aktiven Enantiomeren erforderlich, um optisch aktive a-Aminophenylessigsäuren herzustellen.

Bekannte Methoden zur optischen Spaltung von DL-«-aminophenylessigsäure können in zwei Klassen eingeteilt werden. Eine Klasse gehört z«a den chemischen Methoden, bei weichen ein Spaltungshilfsstoff verwendet wird. Die andere Klasse gehört zu den biochemischen Methoden, bei welchen die Einwirkung eines Enzymes angewandt wird. Diese Methoden befinden sich jedoch noch im Vorstadium, als daß sie für Zwecke der kommerziellen Herstellung angewandt werden könnten. Beispielsweise können optisch aktive «-Aminophenylessigsäuren chemisch durch Behandlung von DL-«-Aminophenylessigsäure mit d-Kampfersulfonsäure oder d-Bfoinkampfersulfonsäufe oder durch Behandlung von N-Formyl-DL-«-aminophenylessigsäure mit Cinchonin oder Chinin und fraktioniertes Auskristallisierenlassen aus der erhaltenen Mischung von Diestereoisomeren und Freisetzen der optisch aktiven Λ-Aminophenylessigsäure hieraus hergestellt werden. Diese Methoden sind jedoch nicht vorteilhaft, da die Verwendung von kostspieligen Spaltungshilfsstoffen erforderlich ist, kein ausreichender Unterschied in der Löslichkeit vorliegt und nur eine

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unvollständige Spaltung der Diastereoisomeren ge- Kristalle eines der Enantiomeren der Lösung vor und/ währleistet ist. Andererseits erfordern die biocherai- oder nach Erreichen des Sättigungszustandes der Löschen Methoden, welche die asymetrische Hydrolyse sung zugesetzt werden, so daß der Anteil eines der von N-Chloracetyl-DL-Ä-arainophenylessigsäure durch Enantioraeren größer wird als der des anderen, die Einwirkung von Acylase umfassen, notwendigerweise 5 Kristallisation ablaufen gelassen wird und die abgeejnige biologische Arbeitsweisen, z. B. die Fermente- scbiedenen Kristalle abgetrennt werden, wobei gege· tion von Mikroorganismen und die Darstellung eines benenfaUs das optisch aktive Araraonium-N-acetyl-Enzyraes. DL-a-arainopbenylacetat in an sich bekannter Weise

Eine razemische Modifikation einer organischen unter Freisetzung von optisch aktivei a-Aminopbenyl-

Verbindung kann im allgemeinen durch selektive io essigsäure bebandelt wird.

Kristallisation in jedes der optisch aktiven Enantio- Selektive Kristallisationsmethoden sind an sich be-

raeren gespalten werden, falls diese razemische Modifi- kannt. Es ist jedoch keine Vorhersage möglich, ob bei

Vation im Form der razemiscben Mischung oder in der einer gegebenen Razematmodifikation diese Methode

Form der razemischen Verbindung, weiche eine viel angewendet werden kann. Dies ist auch durch einige

höhere Löslichkeit als jedes der entsprechenden optisch 15 orientierende Versuche nicht möglich. In der Literatur-

tktiven Enantiomeren besitzt, vorliegt Jedoch ist es un- stelle »Chemical Review«, 63, wird auf Seite 308 aus-

möglich, vorauszusagen, ob eine vorgegebene, razemi- geführt, daß es zwar bekannt ist, eine Vielzahl von

*che Modifikation solche günstigen Eigenschaften chemischen Verbindungen durch Kristallisation zu

aufweist oder nicht aufweist und ob eine optische spalten, es jedoch noch nicht möglich ist, vorherzusa-

Spaltung einer vorgegebenen razemischen Modifika- 20 gen, ob die Spaltung einer gegebenen razemischen

tion möglich ist oder nicht möglich ist. Nur wc.vs.-e Modifikation möglich ist oder nicht. Zur Zeit muß jedes

Verbindungen erfüllen diese Bedingungen. Derzeit muß Paar von optischen Isomeren experimentell untersucht

daher jedes Paar von optisch aktiven Enantiomeren werden, um zu bestimmen, ob eine selektive Kristalli-

weiterhin experimentell untersucht werden, um festzu- sation durchgeführt werden kann,

stellen, ob die selektive Kristallisation durchgeführt 15 Es ist bekannt, daß wenigstens die drei folgenden

werden kann, wohingegen ein Verfahren der selektiven Kriterien vorliegen müssen, um jedes Enantiomere

Kristallisation selbst für Zwecke der kommerziellen einer razemischen Modifikation selektiv zu kristallisie-

Herstellung von optisch aktiven Aminosäuren vorteil- ren:

haft ist. DL-a-Aminophenylessigsäure kann nach einem 1) Die Löslichkeit eines jeden Enantiomeren muß

solchen Verfahren nicht gespalten werden. 30 geringer sein als diejenige der razemischen Modifika-

Es wur^-e nun gefunden, daß, wenn DL-it-Amino- tion.

phenylessigsäure in Ammonium-N-acetyl-DL-Λ-amino- 2) Eine gesättigte Lösung der razemischen Modifika-

phenylacetat umgewandeil: wird, dieses Salz viele gün- tion darf keines der Enantiomeren lösen,

stige Eigenschaften aufweist, welche es für die selektive 3) Es muß die prompte Kristallisation eines jeden

Kristallisation zu jedem seiner optisch aktiven Enantio- 35 Enantiomeren erzeugt werden.

meren geeignet machen. Diese Eigenschaften sind die Die meisten Aminosäuren erfüllen diese Anforde-

folgenden: Die razemische Modifikation von Ammo- rungen bei keiner Temperatur zwischen 0 und 100⁰C.

nium-N-acetyl-Ä-aminophenylacetat ist löslicher als DL-Asparaginsäure hat eir.e höhere Löslichkeit als

seine beiden Enantiomeren; eine gesättigte Lösung der das Enantiomere, läßt sich jedoch trotzdem nicht spal-

razemischen Modifikation löst keine weitere Menge der 40 ten (vgl. »Nature«, 194, S. 768, [1962]). Es ist daher

individuellen Enantiomeren mehr auf; die übersättigte davon auszugehen, daß Verbindungen, die durch

Lösung eines Enantiomeren ist selbst nach der aelekti- selektive Kristallisation gespalten werden können, eine

ven Kristallisation des anderen optisch aktiven Enantio- ausgesprochene Ausnahme sind, wobei es keine fest-

meren stabil; eine prompte Kristallisation jedes der stehende Regel gibt, um die Anwendbarkeit der Spal-

Enantiomeren ist gewährleistet, und ein optisch akti- 45 tungsmethode vorauszusehen, und zwar auch nicht bei

ves Enantiomeres von Ammonium-N-acetyl-a-amino- Verbindungen, die bezüglich ihrer chemischen Struktur

phenylacetat kann selektiv aus einer übersättigten verwandt sind.

Lösung der razemischen Modifikation oder aus einer Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird

übersättigten Lösung, welche die razemische Modifi- eine kleine Menge an Kristallen des einen Enantiome-

kation und eines der Enantiomeren enthält, auskristalli- 50 ren der übersättigten Lösung als Iropfkeime hinzuge-

siert werden. setzt, worauf die Mischung gerührt wird, um die selek-

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines tive Kristallisation desselben Enantiomeren, mit dem

wirtschaftlichen und kommerziell verwertbaren Ver- geimpft wurde, zu bewirken. Alternativ wird eine

fahrens zur optischen Spaltung von Ammonium-N-ace- kleine Menge eines der Enantiomeren in einer heißen

*yl-DL-flt-aminophenylacetat in jedes seiner Enantio- 55 Lösung der razemischen Modifikation aufgelöst, um

meren. Dieses Verfahren soll nicht mehr die Nachteile dieses Enantiomere gegenüber dem anderen in der Lö-

der bekannten Verfahren aufweisen. Dabei sollen die sung überwiegend zu machen. Die Lösung wird dann

Spaltungsprodukte in hohen Ausbeuten erhalten wer- abgekühlt, wodurch spontane Kristallisation des über-

den. Insbesondere hat sich die Erfindung die Aufgabe wiegenden Enantiomeren stattfindet, Es ist ebenfalls

gestellt, in industriellem Maßstab optisch aktive 60 möglich, diese Verfahrensweisen zu kombinieren. Hier-

Λ-Aminophenylessigsäure herzustellen, die auf optisch zu wird insbesondere eine Teilmenge der Kristalle

aktives Ammonium-N-acetyl-Ä-aminophenylacetat zu- eines der Enantiomeren in der Lösuntf der razemischen

rückgeht. Modifikation aufgelöst, und der übriggebliebene Teil

Diese Aufgabe wird bei einem Verfahren zur opti- wird verwendet, um die übersiättigte Lösung zu impfen,

sehen SpaltungvonAmmonium-N-acetyl-DL-Ä-amino- 65 in welcher eines der Enantiomeren das andere Über-

phenylacetat dadurch gelöst, daß eine übersättigte wiegt. In diesem Fall kann die Impfmenge auf ein

Lösung von Ammonium-N-acetyl-DL-Ä-aminophenyl- Minimum herabgesetzt werden. Die übersättigte Lö-

acetat in einem inerten Lösungsmittel hergestellt wird, sung kann aus einer Lösung von AmmouiuiH-N-acetyl-

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«-aminophenylacetat in einem geeigneten Lösungs- werden, sondern ebenfalls in einem kontinuierlichen

mittel hergestellt werden, indem hierzu konventionelle System, dieses umfaßt z. B. die Stufen des Durohleitens

Arbeitsweisen angewandt werden, z. B. Abkühlung, der übersättigten Lösung durch die die ImpfkristaUe

Konzentrierung, Zusatz von geeigneten Lösungsmitteln enthaltende Kolonne und das selektive Auskristalüsie-

oder einer Korabination dieser Schritte. Zur Herstellung δ wnlassen eines optisch aktiven Amraoniuai-N-acetyl-

der übersättigten Lösung hiervon ist es jedoch am »-arainopbenylacetates in der Kolonne. Alternativ kann

besten, eine heiße Lösung, welche mit Ammonium- das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt werden,

N-acetyl-e-aminophenylacetat gesättigt ist, abzuküh- indem Impfplättchen der optisch aktiven Enantiome-

len, da dessen Löslichkeit mit steigender Temperatur ren in die übersättigte Lösung eingehangen werden, und

zunimmt. io die optisch aktiven Enantiomeren auf den Impfplätt-

Die zu verwendenden Impfkristalle sollten eine hohe eben aufkristallisieren gelassen werden.
optische Reinheit besitzen. Es muß jedoch nicht immer Die so erhaltenen, entstandenen Kristalle können die äquivalente Mischung von D-und L-Enantiomerem manchmal infolge der Stärke einer übersättigten als Ausgangsmaterial füv die optische Spaltung ange- Lösung und der Menge der AuskristalUsation optisch wandt werden, sondern es kann ebenfalls die nicht- 15 unrein sein. Jedoch können die rohen Kristalle leicht äquivalente Mischung hiervon zu diesem Zweck gereinigt werden, da die Löslichkeit der razemischen verwendet werden. Es ist eher günstig, die nicht- Modifikation ausreichend höher ist als diejenige jedes äquivalente Mischung hiervon als Ausgangsmaterial Enantiomeren und da diese optisch aktiven Enantiofür die Erfindung zu verwenden, da das überwiegende meren sich nicht weiter in der gesättigten Lösung der Enantiomere in der Mischung spontan aus der über- 30 razemischen Modifikation auflösen. Insbesondere sättigten Lösung des Materials auskristallisiert werden können optisch reine Kristalle von Ammoniumkann. Der bevorzugte Anteil von zuzusetzenden Impf- N-acetyl-a-aminophenyteceta^erhalten werden, indem keimen beträgt etwa 0,05%, bezogen auf das Gewicht die rohen Kristalle in eint geeignete Menge von Löder Lösung. Es sei jedoch darauf hinjewiesen, daß die sungsmittel gegeben werden, welche ausreicht, mit erhaltene Spaltung um so besser ist, je größer die Menge as der razemischen Modifikation in den rohen Kristallen an Impfkeimen ist. Falls die Lösung bereits ein optisch gesättigt oder fast gesättigt zu werden, die Lösung geaktives Enantiomeres, welches seinen Antipoden über- rührt und die aus der Lösung erhaltenen Kristalle wiegt, enthält, ist infolge des natürlichen Vorkommens wonnen werden. Alternativ können optisch reine der Impfkristalle die Notwendigkeit zur Impfung mit Kristalle von Ammonium-N-acetyl-a-aminophenyl-Impfkristallen des optischen Enantiomeren, welches 30 acetat erhalten werden, indem die rohen Kristalle aufdas andere überwiegt, vermeidbar. Dennoch wird für gelöst werden, z. B. bei erhöhter Temperatur in einer eine glatte Spaltung die Impfung bevorzugt. Obwohl kleinen Menge eines Lösungsmittels, welches die razedie Temperatur, bei welcher die Kristallisation durch- mische Modifikation in den rohen Kristallen auflöst, geführt wird, nicht kritisch für die Erfindung ist, wird dieses Enantiomere auskristallisieren gelassen wird eine Temperatur von etwa Zimmertemperatur bevor- 35 und es aus der Lösung gewonnen wird. Arbeitsweisen zugt. Die Kristallisation wird verbessert und erhält wie Abkühlung, Konzentrierung, Zusatz eines Löeinen glatteren Verlauf, wenn die Lösung gerührt wird. sungsmittels oder Kombinationen hiervon können für Jedes inerte Lösungsmittel, welches Ammonium-N-ace- die Kristallisation des optisch aktiven Enantiomeren tyl-DL-a-aminophenylacetat aufzulösen vermag und aus der Lösung angewandt we^rden. Alle inerten Löwelches die Verbindung als Konglomerat auszukristalli- 40 sungsmittel, die oben beschrieben ^vurden, können «ieren vermag, ist für das Verfahren der selektiven ebenfalls für diesen Zweck angewandt werden. Wenn Kristallisation geeignet. Wasser, wäßrige Lösungsmit- nur eine kleine Menge an Lösungsmitteln wegen des tel, z. B. eine Alkanole mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen niedrigen Gehaltes der razemischen Modifikation in enthaltene Lösung oder ein Keton mit bis zu 6 Kohien- den rohen Kristallen erforderlich ist oder infolge der Stoffatomen, sind für diesen Zweck geeignet. Vom 45 hohen Löslichkeit der razemischen Modifikation, wird Standpunkt der industriellen Verwertung ist Wasser die obengenannte Arbeitsweise günstigerweise ausgedas geeignetste Lösungsmittel. Die Mutterlauge kann führt, indem eine geeignete Menge der mit Ammoniumerneut zur optischen Spaltung des anderen Enantiome- N-acetyl-DL-*-aminophenylacetat gesättigten Lösung ren verwendet werden. Zu diesem Zwecke wird, um hinzugefügt wird.

die übersättigte Lösung der enanthiomorphen Mi- 50 Optisch aktive Enantiomere von «-Aminophenyles-

schung herzustellen, die Mutterlauge konzentriert, oder sigsäure können aus optisch aktivem Ammonium-

es wird eine geeignete Menge der razemischen Modi- N-acetyl-ft-aminophenylacetat ohne Razemisierung er-

fikauon in der Mutterlauge aufgelöst, und dann wird halten werden, indem mit einer Säure, ε. B. Chlor-

das in der vorhergehenden Operation durchgeführte wasserstoff säure oder Schwefelsäure, behandelt und die

Verfahren wiederholt, um das andere Enantiomere 55 entstandene, optische aktive «-Aminophenylessigsäure

abzutrennen. Falls in diesem Fall die Menge der zuzu- freigesetzt wird.

setzenden razemischen Modifikation gleich der Menge Ammonium-N-acetyl-DL-oc-anunophenylacetat als

des zuvor abgetrennten Enantiomeren gemacht wird, Ausgangsverbindung der Erfindung kann hergestellt

können die gleichen Bedingungen wie bei der vorange- werden. ^:.ndem DL-a-aminophenylessigsäure der Ace-

gangenen Operation gewährleistet werden, mit Aus- 60 tylierung in einer alkalischen Lösung ausgesetzt wird

nähme daß das Überwiegende Enantiomere in der Lö- und das erhaltene Produkt mit Ammoniak neutrali-

eung der Antipode zu dem zuvor abgetrennten Enantio- siert wird. Ammomum-N-acetyl-a-aminophenylacetat.

nieren ist. So kann der Verfahrenszyklus unendlich ist eine neue Verbindung, sowohl in Form der raze-

wiederholt werden, wodurch die angelieferte razemische mischen Modifikation als auch in der optisch aktiven

' Modifikation nacheinander vollständig in jedes der D- 65 Form.

Bad L*Bnantiomeren gespalten werden kann. ' Die physikalischen Eigenschaften von Ammonium-

t»M ttfittdungggcmäßc Verfahren kann nicht nur im N-acctyl-a-amlnophenylacetat sind in den folgenden

•autaweUee System, wie oben erwähnt, durchgeführt Tabellen aufgeführt.

Tabelle I

Ammonium- N-acelyl-^-amino- phcnylacctat	Fp (Zersetzung) (1C)	spezifische Drehung N»(C = 1,000; Wasser)
DL-Form D-Form	197 196	0 - 182,5"
L-Form	196	+ 182,5"

Tabelle!!

Temperatur ("C)

15
25
40

Löslichkeit (g/100 g Wasser)

optisch aktive
Enantiomere

DL-i-orm

47,9
54,8
65,6

74,4 82,2 99,7

N-acetyl-L-s-aminophenylacctat geimpft und dann 65 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, wobei 5 9g Ammonium-N-acetyl-L-t-ami'nophenylacctat erhalten werden.

[*]? =- H-177,7° (C - 1; Wasser):
optische !(einheit = 97,5%

ίο Die Kristalle werden aus Wasser umkristallisiert, wobei 4 g Ammonium-N-acetyl-L-s-aminophenylacetat mit einer optischen Reinheit von 100% erhalten werden.

Die so erhaltenen Kristalle werden mit Salzsäure in

»5 gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei 2,7 g L-«-Aminophenylessigsäure erhalten werden.

[*]? = +167,0° (C = 1; 5 N HCl)

Aus diesen in den Tabellen 1 und II wiedergegebenen Werten ist ersichtlich, daß die neue Verbindung Ammonium-N-acetyl-ft-aminophenylacetat günstige Eigenschaften besitzt, welche sie für die selektive Kristallisation zu jedem ihrer optisch aktiven Enantiomeren geeignet macht.

Beispiel 1

88,5 gAmmonium-N-acr'v. OL-A-aminophenyl-acetat und 3,2 g Ammonium-N .■;etyl-D-«-aminophenylacetat werden in 100 ml Wasser durch Erhitzen aufgelöst. Nach dem Abkühlen auf 25°C werden 50 mg Ammonium-N-acelyl-D-ix-aminophenylacetat in die Lösung eingeimpft, und die Lösung wird 60 min bei gleicher Temperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei 6,1 g Ammonium-N-acetyl-D-a-aminophenylacetat erhalten werden.

[x]? = -181,4° (C = 1; Wasser); optische Reinheit = 99,5%

6 g der Kristalle werden in 60 ml 2 N Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird 2 h durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten und dann unter verminderten Druck zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgelöst und mit 28%igen wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei 4,0 g D-*-Aminophenylessigsäure erhalten werden.

[_x]f = -167,0°(C == 1; 5N HCl) Elementaranalyse auf C₈H₉NO₁:

Berechnet N = 9,27%;
gefunden N = 9,28%

Beispiel 2

Zu der nach der Isolierung von Ammonium-N-acetyl-D-a-aminophenylacetat im Beispiel 1 erhaltenen Mutterlauge werden 7,6 g Ammonium-N-acetyl-DL-a-aminophenylacetat zugegeben, und die Lösung wird bis zur vollständigen Auflösung erwärmt. Die Lösung wird auf 25° C abgekühlt, mit 50 mg Ammonium-

Beispiel 3

17,4 g Ammonium-N-acetyl-DL-Ä-aminophenylacetat werden in 20 m! Wqsser unter Erhitzen aufgelöst. Nach dem Abkühlen auf 25°C werden 50 mg Ammonium-N-acetyl-D-Ä-aminophenylacetat in die Lösung eingeimpft. Die Lösung wird 65 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet, v.obei 0,45 g Ammonium-N-acetyl-D-a-aminophenylacetat erhalten werden.

[«]» = _ 172,5° (C = 1; Wasser);
optische Reinheit = 94,6%

Elementaranalyse auf Ci₀H₁₄N₂O₃:

Berechnet N = 13,32%;
gefunden N = 13,41%

Beispiel 4

Die nach der Isolierung von Ammonium-N-acetyl-D-a-aminophenylacetat im Beispiel 3 erhaltene Mutterlauge wird erhitzt. Dann wird die Lösung allmählich auf 80° C abgekühlt umi gerührt, um Kristallisation zu bewirken. Nach 30minütigem Stehenlassen bei derglei-

chen Temperatur werden die entstandenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Die so erhaltenen Kristalle werden in der gleichen Weise wie in Betspiel 3 beschrieben behandelt, wobei 0,88 g Ammonium-N-acetyl-L-«-aminophenylacetat erhalten werden.

[«]? = + 181,4° (C = 1; Wasser);
optische Reinheit = 99,5 %

Beispiel 5

5,5 g Ammonium-N-acetyl-L-a-aminophenylacetai mit einer optischen Reinheit von 74,4% werden zu einei Mischung von 1,73 ml Wasser und 10 ml bei 25°C mil Ammonium-N-acetyl-DL-oc-aminophenylacetat gesät tigter Lösung zugesetzt. Die Mischung wird dann bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Nach dem Ab kühlen auf 25° C wird die Lösung bei der gleichen Tem peratur während 2 h heftig gerührt. Die entstandene!

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Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Wasser, Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 4,10 g Ammonium-N-acetyl-L-tx-aminophenylacetat erhalten werden.

[λ]? --= r 179,0° (C - 1; Wasser);
optische Reinheit =■= 98,1 %

Beispiel 6

8,00 g Ammonium-N-acetyl-D-A-aminophenylacetat mit einer optischen Reinheit von 50% werden zu einer Mischung von 4,86 ml Wasser und 25 ml der bei 25°C mit Ammonium-N-acetyl-Dlwx-aminophenylacetat gesättigten Lösung zugesetzt. Die Mischung wird dann bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Die Mischung wird 25 g bei 25°C gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und in der gleichen Weise, wie im Beispiel 5 beschrieben, behandelt, wobei 3,8 igAmmoniuni-N-acetyl-D-iX-aminophcnylacetat erhalten werden.

[«]? = -177,0° (C =■--- 1; Wasser);
optische Reinheit ■■■■■-■ 97,0%.

B e i s ρ i e ι 7

3,5 g Ammonium-N-acetyl-D-x-aminophenylacetat

ίο mit einer optischen Reinheit von 74,2% werden zu 5,3 ml 95%igem (V/V) wäßrigem Methanol gegeben, und die Mischung wird zur Auflösung einer Teilmenge

der Kristalle erwärmt. Die Mischung wird 30 g bei

30°C gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei 2,63 g Ammonium-

N-acetyl-D-a-aminophenylacetat erhalten werden.

[«)? = -181,0° (C-I; Wasser); optische Reinheit = 99,2%.

Claims (13)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur optischen Spaltung von Ammonium - N - acetyl - DL - α - aminopbenylacetat, dadurch gekennzeichnet, daß eine übersättigte Lösung von Aramonium-N-acetyl-DL- «-aminophenylacetat in einem inerten Lösungsmittel hergestellt wird, Kristalle eines der Enantiomeren der Lösung vor und/oder nach Erreichen des Sättigungszustandes der Lösung zugesetzt werden, so daß der Anteil eines der Enantiomeren größer wird ab der des anderen, die Kristallisation ablaufen gelassen wird und die abgeschiedenen Kristalle abgetrennt werden, wobei gegebenenfalls das optisch aktive Ammonium-N-acetyl-DL-a-aminophenylacetat in an sich bekannter Weise unter Freisetzung von optisch aktiver a-Aminophenylessigsäure behandelt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- au zeichnet, daß eines der Enantiomeren als Impfkristalle in die übersättigte Lösung der razemischen Modifikation eingeimpft wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eines der Enantiomeren einer Lösung as der razemischen Modifikation bei einer erhöhten Temperatur zugesetzt und hierin aufgelöst wird und die Lösung zur Erzeugung einer übersättigten Lösung abgekühlt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß hauptsächlich aus den gewünschten Enantiomeren bestehendes Ausgangsmaterial in einer Lösung der razemischen Modifikation bei erhöhter Temperatur aufgelöst, die Lösung abkühlen gelassen und mit dem gewünschten Enautiomeren als Impfkristalle geimpft wird.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Impfkristalle in einer Menge von etwa 0,05 Gewichtsprozent bezogen auf die Lösung zugesetzt werden.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Lösungsmittel Wasser oder eine Mischung von Wasser und einem Keton mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einem Alkanol mit bis zu 6Kohlenstoffa tomen verwendet wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzliche, razemische Modifikation in der nach der Gewinnung von Kristallen des gewünschten Enantiomeren erhaltenen Mutterlauge bei einer erhöhten Temperatur unter Erzeugung einer anderen übersättigten Lösung aufgelöst wird und eine kleine Menge des anderen Enantiomeren abgetrennt und gewonnen wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren unter aufeinanderfolgender und abwechselnder Abtrennung von optisch aktiven Enantiomeren aus der razemischen Modifikation wiederholt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die so abgetrennten Kristalle zusätzlich in eine Lösungsmittelmenge gegeben werden, welche ausreicht, um von der in den Kristallen enthaltenen razemischen Modifikation gesättigt oder fast gesättigt zu werden, die Lösung igerührt und die erhaltenen Kristalle aus der Lösung gewonnen werden.

10 Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die abgetrennten Kristalle jsusätzüch in einer ausreichenden Menge Lösungsmittel aufgelöst werden, welches die razemische Modifikation in den Kristallen auflöst, und das optisch aktive Enantiomere auskristallisieren gelassen und aus der Lösung gewonnen wird.

11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reinigung durch Zusatz einer geeigneten Menge der mit Amraonium-N-acetyl-DL-«-aminophenylacetat gesättigten Lösung durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung zur Freisetzung von optisch aktiver a-Aminophenylessigsäure aus optisch aktiven Ammonium-N-acetyl-a-aminophenylacetat durch Behandlung mit einer Mineralsäure, insbesondere Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt wird.

13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial durch Acetylierung in alkalischer Lösung und Neutralisation mittels Ammoniak hergestelltes, razemisches Ammonium-N-acetyl-DL-Λ-aminophenylacetat verwendet wird.