DE2014874C3 - Verfahren zur Spaltung von Ammonium-N-acetyl-DL-alpha-aminophenylacetat - Google Patents
Verfahren zur Spaltung von Ammonium-N-acetyl-DL-alpha-aminophenylacetatInfo
- Publication number
- DE2014874C3 DE2014874C3 DE19702014874 DE2014874A DE2014874C3 DE 2014874 C3 DE2014874 C3 DE 2014874C3 DE 19702014874 DE19702014874 DE 19702014874 DE 2014874 A DE2014874 A DE 2014874A DE 2014874 C3 DE2014874 C3 DE 2014874C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- solution
- crystals
- acetyl
- ammonium
- enantiomers
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B21—MECHANICAL METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL; PUNCHING METAL
- B21B—ROLLING OF METAL
- B21B13/00—Metal-rolling stands, i.e. an assembly composed of a stand frame, rolls, and accessories
- B21B13/22—Metal-rolling stands, i.e. an assembly composed of a stand frame, rolls, and accessories for rolling metal immediately subsequent to continuous casting, i.e. in-line rolling of steel
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur optischen Spaltung von Ammonium-N-acetyl-DL-Ä-aminophenylacetat
und ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver a-Aminophenylessigsäure.
D-a-Aminophenylessigsäure, welche eine der optischen
Isomeren von Λ-Aminophenylessigsäure ist, ist eine nützliche Ausgangsverbindung zur Synthese von
Penizillinverbindungen.
Die synthetischen Verfahren zur Herstellung von Λ-Aminophenylessigsäure liefern jedoch nur die razemische
Modifikation dieser Aminosäure. Dementsprechend ist die optische Spaltung dieses razemischen
Reaktionsproduktes in seine optisch aktiven Enantiomeren erforderlich, um optisch aktive a-Aminophenylessigsäuren
herzustellen.
Bekannte Methoden zur optischen Spaltung von DL-«-aminophenylessigsäure können in zwei Klassen
eingeteilt werden. Eine Klasse gehört z«a den chemischen
Methoden, bei weichen ein Spaltungshilfsstoff verwendet wird. Die andere Klasse gehört zu den biochemischen
Methoden, bei welchen die Einwirkung eines Enzymes angewandt wird. Diese Methoden befinden
sich jedoch noch im Vorstadium, als daß sie für Zwecke der kommerziellen Herstellung angewandt
werden könnten. Beispielsweise können optisch aktive «-Aminophenylessigsäuren chemisch durch Behandlung
von DL-«-Aminophenylessigsäure mit d-Kampfersulfonsäure oder d-Bfoinkampfersulfonsäufe oder
durch Behandlung von N-Formyl-DL-«-aminophenylessigsäure mit Cinchonin oder Chinin und fraktioniertes
Auskristallisierenlassen aus der erhaltenen Mischung von Diestereoisomeren und Freisetzen der
optisch aktiven Λ-Aminophenylessigsäure hieraus hergestellt werden. Diese Methoden sind jedoch nicht
vorteilhaft, da die Verwendung von kostspieligen Spaltungshilfsstoffen erforderlich ist, kein ausreichender
Unterschied in der Löslichkeit vorliegt und nur eine
3 4
unvollständige Spaltung der Diastereoisomeren ge- Kristalle eines der Enantiomeren der Lösung vor und/
währleistet ist. Andererseits erfordern die biocherai- oder nach Erreichen des Sättigungszustandes der Löschen
Methoden, welche die asymetrische Hydrolyse sung zugesetzt werden, so daß der Anteil eines der
von N-Chloracetyl-DL-Ä-arainophenylessigsäure durch Enantioraeren größer wird als der des anderen, die
Einwirkung von Acylase umfassen, notwendigerweise 5 Kristallisation ablaufen gelassen wird und die abgeejnige
biologische Arbeitsweisen, z. B. die Fermente- scbiedenen Kristalle abgetrennt werden, wobei gege·
tion von Mikroorganismen und die Darstellung eines benenfaUs das optisch aktive Araraonium-N-acetyl-Enzyraes.
DL-a-arainopbenylacetat in an sich bekannter Weise
Eine razemische Modifikation einer organischen unter Freisetzung von optisch aktivei a-Aminopbenyl-
Verbindung kann im allgemeinen durch selektive io essigsäure bebandelt wird.
Kristallisation in jedes der optisch aktiven Enantio- Selektive Kristallisationsmethoden sind an sich be-
raeren gespalten werden, falls diese razemische Modifi- kannt. Es ist jedoch keine Vorhersage möglich, ob bei
Vation im Form der razemiscben Mischung oder in der einer gegebenen Razematmodifikation diese Methode
Form der razemischen Verbindung, weiche eine viel angewendet werden kann. Dies ist auch durch einige
höhere Löslichkeit als jedes der entsprechenden optisch 15 orientierende Versuche nicht möglich. In der Literatur-
tktiven Enantiomeren besitzt, vorliegt Jedoch ist es un- stelle »Chemical Review«, 63, wird auf Seite 308 aus-
möglich, vorauszusagen, ob eine vorgegebene, razemi- geführt, daß es zwar bekannt ist, eine Vielzahl von
*che Modifikation solche günstigen Eigenschaften chemischen Verbindungen durch Kristallisation zu
aufweist oder nicht aufweist und ob eine optische spalten, es jedoch noch nicht möglich ist, vorherzusa-
Spaltung einer vorgegebenen razemischen Modifika- 20 gen, ob die Spaltung einer gegebenen razemischen
tion möglich ist oder nicht möglich ist. Nur wc.vs.-e Modifikation möglich ist oder nicht. Zur Zeit muß jedes
Verbindungen erfüllen diese Bedingungen. Derzeit muß Paar von optischen Isomeren experimentell untersucht
daher jedes Paar von optisch aktiven Enantiomeren werden, um zu bestimmen, ob eine selektive Kristalli-
weiterhin experimentell untersucht werden, um festzu- sation durchgeführt werden kann,
stellen, ob die selektive Kristallisation durchgeführt 15 Es ist bekannt, daß wenigstens die drei folgenden
werden kann, wohingegen ein Verfahren der selektiven Kriterien vorliegen müssen, um jedes Enantiomere
Kristallisation selbst für Zwecke der kommerziellen einer razemischen Modifikation selektiv zu kristallisie-
Herstellung von optisch aktiven Aminosäuren vorteil- ren:
haft ist. DL-a-Aminophenylessigsäure kann nach einem 1) Die Löslichkeit eines jeden Enantiomeren muß
solchen Verfahren nicht gespalten werden. 30 geringer sein als diejenige der razemischen Modifika-
Es wur^-e nun gefunden, daß, wenn DL-it-Amino- tion.
phenylessigsäure in Ammonium-N-acetyl-DL-Λ-amino- 2) Eine gesättigte Lösung der razemischen Modifika-
phenylacetat umgewandeil: wird, dieses Salz viele gün- tion darf keines der Enantiomeren lösen,
stige Eigenschaften aufweist, welche es für die selektive 3) Es muß die prompte Kristallisation eines jeden
Kristallisation zu jedem seiner optisch aktiven Enantio- 35 Enantiomeren erzeugt werden.
meren geeignet machen. Diese Eigenschaften sind die Die meisten Aminosäuren erfüllen diese Anforde-
folgenden: Die razemische Modifikation von Ammo- rungen bei keiner Temperatur zwischen 0 und 1000C.
nium-N-acetyl-Ä-aminophenylacetat ist löslicher als DL-Asparaginsäure hat eir.e höhere Löslichkeit als
seine beiden Enantiomeren; eine gesättigte Lösung der das Enantiomere, läßt sich jedoch trotzdem nicht spal-
razemischen Modifikation löst keine weitere Menge der 40 ten (vgl. »Nature«, 194, S. 768, [1962]). Es ist daher
individuellen Enantiomeren mehr auf; die übersättigte davon auszugehen, daß Verbindungen, die durch
Lösung eines Enantiomeren ist selbst nach der aelekti- selektive Kristallisation gespalten werden können, eine
ven Kristallisation des anderen optisch aktiven Enantio- ausgesprochene Ausnahme sind, wobei es keine fest-
meren stabil; eine prompte Kristallisation jedes der stehende Regel gibt, um die Anwendbarkeit der Spal-
Enantiomeren ist gewährleistet, und ein optisch akti- 45 tungsmethode vorauszusehen, und zwar auch nicht bei
ves Enantiomeres von Ammonium-N-acetyl-a-amino- Verbindungen, die bezüglich ihrer chemischen Struktur
phenylacetat kann selektiv aus einer übersättigten verwandt sind.
Lösung der razemischen Modifikation oder aus einer Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird
übersättigten Lösung, welche die razemische Modifi- eine kleine Menge an Kristallen des einen Enantiome-
kation und eines der Enantiomeren enthält, auskristalli- 50 ren der übersättigten Lösung als Iropfkeime hinzuge-
siert werden. setzt, worauf die Mischung gerührt wird, um die selek-
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines tive Kristallisation desselben Enantiomeren, mit dem
wirtschaftlichen und kommerziell verwertbaren Ver- geimpft wurde, zu bewirken. Alternativ wird eine
fahrens zur optischen Spaltung von Ammonium-N-ace- kleine Menge eines der Enantiomeren in einer heißen
*yl-DL-flt-aminophenylacetat in jedes seiner Enantio- 55 Lösung der razemischen Modifikation aufgelöst, um
meren. Dieses Verfahren soll nicht mehr die Nachteile dieses Enantiomere gegenüber dem anderen in der Lö-
der bekannten Verfahren aufweisen. Dabei sollen die sung überwiegend zu machen. Die Lösung wird dann
Spaltungsprodukte in hohen Ausbeuten erhalten wer- abgekühlt, wodurch spontane Kristallisation des über-
den. Insbesondere hat sich die Erfindung die Aufgabe wiegenden Enantiomeren stattfindet, Es ist ebenfalls
gestellt, in industriellem Maßstab optisch aktive 60 möglich, diese Verfahrensweisen zu kombinieren. Hier-
Λ-Aminophenylessigsäure herzustellen, die auf optisch zu wird insbesondere eine Teilmenge der Kristalle
aktives Ammonium-N-acetyl-Ä-aminophenylacetat zu- eines der Enantiomeren in der Lösuntf der razemischen
rückgeht. Modifikation aufgelöst, und der übriggebliebene Teil
Diese Aufgabe wird bei einem Verfahren zur opti- wird verwendet, um die übersiättigte Lösung zu impfen,
sehen SpaltungvonAmmonium-N-acetyl-DL-Ä-amino- 65 in welcher eines der Enantiomeren das andere Über-
phenylacetat dadurch gelöst, daß eine übersättigte wiegt. In diesem Fall kann die Impfmenge auf ein
Lösung von Ammonium-N-acetyl-DL-Ä-aminophenyl- Minimum herabgesetzt werden. Die übersättigte Lö-
acetat in einem inerten Lösungsmittel hergestellt wird, sung kann aus einer Lösung von AmmouiuiH-N-acetyl-
S T 6
«-aminophenylacetat in einem geeigneten Lösungs- werden, sondern ebenfalls in einem kontinuierlichen
mittel hergestellt werden, indem hierzu konventionelle System, dieses umfaßt z. B. die Stufen des Durohleitens
Arbeitsweisen angewandt werden, z. B. Abkühlung, der übersättigten Lösung durch die die ImpfkristaUe
Konzentrierung, Zusatz von geeigneten Lösungsmitteln enthaltende Kolonne und das selektive Auskristalüsie-
oder einer Korabination dieser Schritte. Zur Herstellung δ wnlassen eines optisch aktiven Amraoniuai-N-acetyl-
der übersättigten Lösung hiervon ist es jedoch am »-arainopbenylacetates in der Kolonne. Alternativ kann
besten, eine heiße Lösung, welche mit Ammonium- das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt werden,
N-acetyl-e-aminophenylacetat gesättigt ist, abzuküh- indem Impfplättchen der optisch aktiven Enantiome-
len, da dessen Löslichkeit mit steigender Temperatur ren in die übersättigte Lösung eingehangen werden, und
zunimmt. io die optisch aktiven Enantiomeren auf den Impfplätt-
Die zu verwendenden Impfkristalle sollten eine hohe eben aufkristallisieren gelassen werden.
optische Reinheit besitzen. Es muß jedoch nicht immer Die so erhaltenen, entstandenen Kristalle können die äquivalente Mischung von D-und L-Enantiomerem manchmal infolge der Stärke einer übersättigten als Ausgangsmaterial füv die optische Spaltung ange- Lösung und der Menge der AuskristalUsation optisch wandt werden, sondern es kann ebenfalls die nicht- 15 unrein sein. Jedoch können die rohen Kristalle leicht äquivalente Mischung hiervon zu diesem Zweck gereinigt werden, da die Löslichkeit der razemischen verwendet werden. Es ist eher günstig, die nicht- Modifikation ausreichend höher ist als diejenige jedes äquivalente Mischung hiervon als Ausgangsmaterial Enantiomeren und da diese optisch aktiven Enantiofür die Erfindung zu verwenden, da das überwiegende meren sich nicht weiter in der gesättigten Lösung der Enantiomere in der Mischung spontan aus der über- 30 razemischen Modifikation auflösen. Insbesondere sättigten Lösung des Materials auskristallisiert werden können optisch reine Kristalle von Ammoniumkann. Der bevorzugte Anteil von zuzusetzenden Impf- N-acetyl-a-aminophenyteceta^erhalten werden, indem keimen beträgt etwa 0,05%, bezogen auf das Gewicht die rohen Kristalle in eint geeignete Menge von Löder Lösung. Es sei jedoch darauf hinjewiesen, daß die sungsmittel gegeben werden, welche ausreicht, mit erhaltene Spaltung um so besser ist, je größer die Menge as der razemischen Modifikation in den rohen Kristallen an Impfkeimen ist. Falls die Lösung bereits ein optisch gesättigt oder fast gesättigt zu werden, die Lösung geaktives Enantiomeres, welches seinen Antipoden über- rührt und die aus der Lösung erhaltenen Kristalle wiegt, enthält, ist infolge des natürlichen Vorkommens wonnen werden. Alternativ können optisch reine der Impfkristalle die Notwendigkeit zur Impfung mit Kristalle von Ammonium-N-acetyl-a-aminophenyl-Impfkristallen des optischen Enantiomeren, welches 30 acetat erhalten werden, indem die rohen Kristalle aufdas andere überwiegt, vermeidbar. Dennoch wird für gelöst werden, z. B. bei erhöhter Temperatur in einer eine glatte Spaltung die Impfung bevorzugt. Obwohl kleinen Menge eines Lösungsmittels, welches die razedie Temperatur, bei welcher die Kristallisation durch- mische Modifikation in den rohen Kristallen auflöst, geführt wird, nicht kritisch für die Erfindung ist, wird dieses Enantiomere auskristallisieren gelassen wird eine Temperatur von etwa Zimmertemperatur bevor- 35 und es aus der Lösung gewonnen wird. Arbeitsweisen zugt. Die Kristallisation wird verbessert und erhält wie Abkühlung, Konzentrierung, Zusatz eines Löeinen glatteren Verlauf, wenn die Lösung gerührt wird. sungsmittels oder Kombinationen hiervon können für Jedes inerte Lösungsmittel, welches Ammonium-N-ace- die Kristallisation des optisch aktiven Enantiomeren tyl-DL-a-aminophenylacetat aufzulösen vermag und aus der Lösung angewandt werden. Alle inerten Löwelches die Verbindung als Konglomerat auszukristalli- 40 sungsmittel, die oben beschrieben ^vurden, können «ieren vermag, ist für das Verfahren der selektiven ebenfalls für diesen Zweck angewandt werden. Wenn Kristallisation geeignet. Wasser, wäßrige Lösungsmit- nur eine kleine Menge an Lösungsmitteln wegen des tel, z. B. eine Alkanole mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen niedrigen Gehaltes der razemischen Modifikation in enthaltene Lösung oder ein Keton mit bis zu 6 Kohien- den rohen Kristallen erforderlich ist oder infolge der Stoffatomen, sind für diesen Zweck geeignet. Vom 45 hohen Löslichkeit der razemischen Modifikation, wird Standpunkt der industriellen Verwertung ist Wasser die obengenannte Arbeitsweise günstigerweise ausgedas geeignetste Lösungsmittel. Die Mutterlauge kann führt, indem eine geeignete Menge der mit Ammoniumerneut zur optischen Spaltung des anderen Enantiome- N-acetyl-DL-*-aminophenylacetat gesättigten Lösung ren verwendet werden. Zu diesem Zwecke wird, um hinzugefügt wird.
optische Reinheit besitzen. Es muß jedoch nicht immer Die so erhaltenen, entstandenen Kristalle können die äquivalente Mischung von D-und L-Enantiomerem manchmal infolge der Stärke einer übersättigten als Ausgangsmaterial füv die optische Spaltung ange- Lösung und der Menge der AuskristalUsation optisch wandt werden, sondern es kann ebenfalls die nicht- 15 unrein sein. Jedoch können die rohen Kristalle leicht äquivalente Mischung hiervon zu diesem Zweck gereinigt werden, da die Löslichkeit der razemischen verwendet werden. Es ist eher günstig, die nicht- Modifikation ausreichend höher ist als diejenige jedes äquivalente Mischung hiervon als Ausgangsmaterial Enantiomeren und da diese optisch aktiven Enantiofür die Erfindung zu verwenden, da das überwiegende meren sich nicht weiter in der gesättigten Lösung der Enantiomere in der Mischung spontan aus der über- 30 razemischen Modifikation auflösen. Insbesondere sättigten Lösung des Materials auskristallisiert werden können optisch reine Kristalle von Ammoniumkann. Der bevorzugte Anteil von zuzusetzenden Impf- N-acetyl-a-aminophenyteceta^erhalten werden, indem keimen beträgt etwa 0,05%, bezogen auf das Gewicht die rohen Kristalle in eint geeignete Menge von Löder Lösung. Es sei jedoch darauf hinjewiesen, daß die sungsmittel gegeben werden, welche ausreicht, mit erhaltene Spaltung um so besser ist, je größer die Menge as der razemischen Modifikation in den rohen Kristallen an Impfkeimen ist. Falls die Lösung bereits ein optisch gesättigt oder fast gesättigt zu werden, die Lösung geaktives Enantiomeres, welches seinen Antipoden über- rührt und die aus der Lösung erhaltenen Kristalle wiegt, enthält, ist infolge des natürlichen Vorkommens wonnen werden. Alternativ können optisch reine der Impfkristalle die Notwendigkeit zur Impfung mit Kristalle von Ammonium-N-acetyl-a-aminophenyl-Impfkristallen des optischen Enantiomeren, welches 30 acetat erhalten werden, indem die rohen Kristalle aufdas andere überwiegt, vermeidbar. Dennoch wird für gelöst werden, z. B. bei erhöhter Temperatur in einer eine glatte Spaltung die Impfung bevorzugt. Obwohl kleinen Menge eines Lösungsmittels, welches die razedie Temperatur, bei welcher die Kristallisation durch- mische Modifikation in den rohen Kristallen auflöst, geführt wird, nicht kritisch für die Erfindung ist, wird dieses Enantiomere auskristallisieren gelassen wird eine Temperatur von etwa Zimmertemperatur bevor- 35 und es aus der Lösung gewonnen wird. Arbeitsweisen zugt. Die Kristallisation wird verbessert und erhält wie Abkühlung, Konzentrierung, Zusatz eines Löeinen glatteren Verlauf, wenn die Lösung gerührt wird. sungsmittels oder Kombinationen hiervon können für Jedes inerte Lösungsmittel, welches Ammonium-N-ace- die Kristallisation des optisch aktiven Enantiomeren tyl-DL-a-aminophenylacetat aufzulösen vermag und aus der Lösung angewandt werden. Alle inerten Löwelches die Verbindung als Konglomerat auszukristalli- 40 sungsmittel, die oben beschrieben ^vurden, können «ieren vermag, ist für das Verfahren der selektiven ebenfalls für diesen Zweck angewandt werden. Wenn Kristallisation geeignet. Wasser, wäßrige Lösungsmit- nur eine kleine Menge an Lösungsmitteln wegen des tel, z. B. eine Alkanole mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen niedrigen Gehaltes der razemischen Modifikation in enthaltene Lösung oder ein Keton mit bis zu 6 Kohien- den rohen Kristallen erforderlich ist oder infolge der Stoffatomen, sind für diesen Zweck geeignet. Vom 45 hohen Löslichkeit der razemischen Modifikation, wird Standpunkt der industriellen Verwertung ist Wasser die obengenannte Arbeitsweise günstigerweise ausgedas geeignetste Lösungsmittel. Die Mutterlauge kann führt, indem eine geeignete Menge der mit Ammoniumerneut zur optischen Spaltung des anderen Enantiome- N-acetyl-DL-*-aminophenylacetat gesättigten Lösung ren verwendet werden. Zu diesem Zwecke wird, um hinzugefügt wird.
die übersättigte Lösung der enanthiomorphen Mi- 50 Optisch aktive Enantiomere von «-Aminophenyles-
schung herzustellen, die Mutterlauge konzentriert, oder sigsäure können aus optisch aktivem Ammonium-
es wird eine geeignete Menge der razemischen Modi- N-acetyl-ft-aminophenylacetat ohne Razemisierung er-
fikauon in der Mutterlauge aufgelöst, und dann wird halten werden, indem mit einer Säure, ε. B. Chlor-
das in der vorhergehenden Operation durchgeführte wasserstoff säure oder Schwefelsäure, behandelt und die
Verfahren wiederholt, um das andere Enantiomere 55 entstandene, optische aktive «-Aminophenylessigsäure
abzutrennen. Falls in diesem Fall die Menge der zuzu- freigesetzt wird.
setzenden razemischen Modifikation gleich der Menge Ammonium-N-acetyl-DL-oc-anunophenylacetat als
des zuvor abgetrennten Enantiomeren gemacht wird, Ausgangsverbindung der Erfindung kann hergestellt
können die gleichen Bedingungen wie bei der vorange- werden. :.ndem DL-a-aminophenylessigsäure der Ace-
gangenen Operation gewährleistet werden, mit Aus- 60 tylierung in einer alkalischen Lösung ausgesetzt wird
nähme daß das Überwiegende Enantiomere in der Lö- und das erhaltene Produkt mit Ammoniak neutrali-
eung der Antipode zu dem zuvor abgetrennten Enantio- siert wird. Ammomum-N-acetyl-a-aminophenylacetat.
nieren ist. So kann der Verfahrenszyklus unendlich ist eine neue Verbindung, sowohl in Form der raze-
wiederholt werden, wodurch die angelieferte razemische mischen Modifikation als auch in der optisch aktiven
' Modifikation nacheinander vollständig in jedes der D- 65 Form.
Bad L*Bnantiomeren gespalten werden kann. ' Die physikalischen Eigenschaften von Ammonium-
t»M ttfittdungggcmäßc Verfahren kann nicht nur im N-acctyl-a-amlnophenylacetat sind in den folgenden
•autaweUee System, wie oben erwähnt, durchgeführt Tabellen aufgeführt.
Ammonium- N-acelyl-^-amino- phcnylacctat |
Fp (Zersetzung) (1C) |
spezifische Drehung N»(C = 1,000; Wasser) |
DL-Form D-Form |
197 196 |
0 - 182,5" |
L-Form | 196 | + 182,5" |
Temperatur
("C)
15
25
40
25
40
Löslichkeit (g/100 g Wasser)
optisch aktive
Enantiomere
Enantiomere
DL-i-orm
47,9
54,8
65,6
54,8
65,6
74,4 82,2 99,7
N-acetyl-L-s-aminophenylacctat geimpft und dann
65 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die entstandenen
Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, wobei 5 9g Ammonium-N-acetyl-L-t-ami'nophenylacctat
erhalten werden.
[*]? =- H-177,7° (C - 1; Wasser):
optische !(einheit = 97,5%
optische !(einheit = 97,5%
ίο Die Kristalle werden aus Wasser umkristallisiert,
wobei 4 g Ammonium-N-acetyl-L-s-aminophenylacetat
mit einer optischen Reinheit von 100% erhalten werden.
Die so erhaltenen Kristalle werden mit Salzsäure in
»5 gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei 2,7 g L-«-Aminophenylessigsäure erhalten werden.
[*]? = +167,0° (C = 1; 5 N HCl)
Aus diesen in den Tabellen 1 und II wiedergegebenen Werten ist ersichtlich, daß die neue Verbindung
Ammonium-N-acetyl-ft-aminophenylacetat günstige
Eigenschaften besitzt, welche sie für die selektive Kristallisation
zu jedem ihrer optisch aktiven Enantiomeren geeignet macht.
88,5 gAmmonium-N-acr'v. OL-A-aminophenyl-acetat
und 3,2 g Ammonium-N .■;etyl-D-«-aminophenylacetat
werden in 100 ml Wasser durch Erhitzen aufgelöst. Nach dem Abkühlen auf 25°C werden 50 mg
Ammonium-N-acelyl-D-ix-aminophenylacetat in die
Lösung eingeimpft, und die Lösung wird 60 min bei gleicher Temperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle
werden durch Filtration gesammelt, wobei 6,1 g Ammonium-N-acetyl-D-a-aminophenylacetat erhalten
werden.
[x]? = -181,4° (C = 1; Wasser); optische Reinheit = 99,5%
6 g der Kristalle werden in 60 ml 2 N Salzsäure aufgelöst.
Die Lösung wird 2 h durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten und dann unter verminderten Druck
zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgelöst und mit 28%igen wäßrigem
Ammoniak neutralisiert. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei 4,0 g
D-*-Aminophenylessigsäure erhalten werden.
[x]f = -167,0°(C == 1; 5N HCl)
Elementaranalyse auf C8H9NO1:
Berechnet N = 9,27%;
gefunden N = 9,28%
gefunden N = 9,28%
Zu der nach der Isolierung von Ammonium-N-acetyl-D-a-aminophenylacetat
im Beispiel 1 erhaltenen Mutterlauge werden 7,6 g Ammonium-N-acetyl-DL-a-aminophenylacetat
zugegeben, und die Lösung wird bis zur vollständigen Auflösung erwärmt. Die Lösung
wird auf 25° C abgekühlt, mit 50 mg Ammonium-
17,4 g Ammonium-N-acetyl-DL-Ä-aminophenylacetat
werden in 20 m! Wqsser unter Erhitzen aufgelöst. Nach dem Abkühlen auf 25°C werden 50 mg Ammonium-N-acetyl-D-Ä-aminophenylacetat
in die Lösung eingeimpft. Die Lösung wird 65 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden
durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet,
v.obei 0,45 g Ammonium-N-acetyl-D-a-aminophenylacetat
erhalten werden.
[«]» = _ 172,5° (C = 1; Wasser);
optische Reinheit = 94,6%
optische Reinheit = 94,6%
Elementaranalyse auf Ci0H14N2O3:
Berechnet N = 13,32%;
gefunden N = 13,41%
gefunden N = 13,41%
Die nach der Isolierung von Ammonium-N-acetyl-D-a-aminophenylacetat
im Beispiel 3 erhaltene Mutterlauge wird erhitzt. Dann wird die Lösung allmählich
auf 80° C abgekühlt umi gerührt, um Kristallisation zu bewirken. Nach 30minütigem Stehenlassen bei derglei-
chen Temperatur werden die entstandenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Die so erhaltenen Kristalle
werden in der gleichen Weise wie in Betspiel 3 beschrieben behandelt, wobei 0,88 g Ammonium-N-acetyl-L-«-aminophenylacetat
erhalten werden.
[«]? = + 181,4° (C = 1; Wasser);
optische Reinheit = 99,5 %
optische Reinheit = 99,5 %
5,5 g Ammonium-N-acetyl-L-a-aminophenylacetai
mit einer optischen Reinheit von 74,4% werden zu einei Mischung von 1,73 ml Wasser und 10 ml bei 25°C mil
Ammonium-N-acetyl-DL-oc-aminophenylacetat gesät
tigter Lösung zugesetzt. Die Mischung wird dann bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Nach dem Ab
kühlen auf 25° C wird die Lösung bei der gleichen Tem
peratur während 2 h heftig gerührt. Die entstandene!
409641/131
4382
Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer
kleinen Menge Wasser, Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 4,10 g Ammonium-N-acetyl-L-tx-aminophenylacetat
erhalten werden.
[λ]? --= r 179,0° (C - 1; Wasser);
optische Reinheit =■= 98,1 %
optische Reinheit =■= 98,1 %
8,00 g Ammonium-N-acetyl-D-A-aminophenylacetat
mit einer optischen Reinheit von 50% werden zu einer Mischung von 4,86 ml Wasser und 25 ml der bei 25°C
mit Ammonium-N-acetyl-Dlwx-aminophenylacetat gesättigten Lösung zugesetzt. Die Mischung wird dann
bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Die Mischung wird 25 g bei 25°C gerührt. Die entstandenen Kristalle
werden durch Filtration abgetrennt und in der gleichen Weise, wie im Beispiel 5 beschrieben, behandelt, wobei
3,8 igAmmoniuni-N-acetyl-D-iX-aminophcnylacetat erhalten
werden.
[«]? = -177,0° (C =■--- 1; Wasser);
optische Reinheit ■■■■■-■ 97,0%.
optische Reinheit ■■■■■-■ 97,0%.
B e i s ρ i e ι 7
3,5 g Ammonium-N-acetyl-D-x-aminophenylacetat
ίο mit einer optischen Reinheit von 74,2% werden zu
5,3 ml 95%igem (V/V) wäßrigem Methanol gegeben, und die Mischung wird zur Auflösung einer Teilmenge
der Kristalle erwärmt. Die Mischung wird 30 g bei
30°C gerührt. Die entstandenen Kristalle werden
durch Filtration gesammelt, wobei 2,63 g Ammonium-
[«)? = -181,0° (C-I; Wasser);
optische Reinheit = 99,2%.
Claims (13)
1. Verfahren zur optischen Spaltung von Ammonium - N - acetyl - DL - α - aminopbenylacetat, dadurch
gekennzeichnet, daß eine übersättigte Lösung von Aramonium-N-acetyl-DL-
«-aminophenylacetat in einem inerten Lösungsmittel hergestellt wird, Kristalle eines der Enantiomeren
der Lösung vor und/oder nach Erreichen des Sättigungszustandes der Lösung zugesetzt werden,
so daß der Anteil eines der Enantiomeren größer wird ab der des anderen, die Kristallisation ablaufen
gelassen wird und die abgeschiedenen Kristalle abgetrennt werden, wobei gegebenenfalls das
optisch aktive Ammonium-N-acetyl-DL-a-aminophenylacetat
in an sich bekannter Weise unter Freisetzung von optisch aktiver a-Aminophenylessigsäure
behandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- au
zeichnet, daß eines der Enantiomeren als Impfkristalle in die übersättigte Lösung der razemischen
Modifikation eingeimpft wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß eines der Enantiomeren einer Lösung as der razemischen Modifikation bei einer erhöhten
Temperatur zugesetzt und hierin aufgelöst wird und die Lösung zur Erzeugung einer übersättigten Lösung
abgekühlt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß hauptsächlich aus den gewünschten
Enantiomeren bestehendes Ausgangsmaterial in einer Lösung der razemischen Modifikation bei erhöhter
Temperatur aufgelöst, die Lösung abkühlen gelassen und mit dem gewünschten Enautiomeren
als Impfkristalle geimpft wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Impfkristalle in einer Menge von
etwa 0,05 Gewichtsprozent bezogen auf die Lösung zugesetzt werden.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als
inertes Lösungsmittel Wasser oder eine Mischung von Wasser und einem Keton mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
oder einem Alkanol mit bis zu 6Kohlenstoffa
tomen verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzliche, razemische
Modifikation in der nach der Gewinnung von Kristallen des gewünschten Enantiomeren erhaltenen
Mutterlauge bei einer erhöhten Temperatur unter Erzeugung einer anderen übersättigten
Lösung aufgelöst wird und eine kleine Menge des anderen Enantiomeren abgetrennt und gewonnen
wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß das Verfahren unter aufeinanderfolgender und abwechselnder Abtrennung von optisch
aktiven Enantiomeren aus der razemischen Modifikation
wiederholt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die so abgetrennten
Kristalle zusätzlich in eine Lösungsmittelmenge gegeben werden, welche ausreicht, um von
der in den Kristallen enthaltenen razemischen Modifikation
gesättigt oder fast gesättigt zu werden, die Lösung igerührt und die erhaltenen Kristalle aus der
Lösung gewonnen werden.
10 Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die abgetrennten Kristalle
jsusätzüch in einer ausreichenden Menge Lösungsmittel
aufgelöst werden, welches die razemische Modifikation in den Kristallen auflöst, und das
optisch aktive Enantiomere auskristallisieren gelassen und aus der Lösung gewonnen wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reinigung durch Zusatz
einer geeigneten Menge der mit Amraonium-N-acetyl-DL-«-aminophenylacetat
gesättigten Lösung durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Behandlung zur Freisetzung von optisch aktiver a-Aminophenylessigsäure aus optisch aktiven Ammonium-N-acetyl-a-aminophenylacetat
durch Behandlung mit einer Mineralsäure, insbesondere Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt
wird.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial
durch Acetylierung in alkalischer Lösung und Neutralisation mittels Ammoniak hergestelltes,
razemisches Ammonium-N-acetyl-DL-Λ-aminophenylacetat
verwendet wird.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP44023954A JPS4945388B1 (de) | 1969-03-28 | 1969-03-28 | |
JP4029869A JPS4945857B1 (de) | 1969-05-24 | 1969-05-24 | |
JP7175269 | 1969-09-10 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2014874A1 DE2014874A1 (de) | 1970-10-15 |
DE2014874B2 DE2014874B2 (de) | 1974-02-28 |
DE2014874C3 true DE2014874C3 (de) | 1974-10-10 |
Family
ID=27284450
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19702014874 Expired DE2014874C3 (de) | 1969-03-28 | 1970-03-26 | Verfahren zur Spaltung von Ammonium-N-acetyl-DL-alpha-aminophenylacetat |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2014874C3 (de) |
FR (1) | FR2040082A5 (de) |
GB (2) | GB1258886A (de) |
NL (1) | NL7003706A (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2334620B1 (de) * | 2008-09-05 | 2018-09-05 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Verfahren zur enantioselektiven trennung chiraler systeme mit verbindungsbildung unter anwendung von zwei aufeinanderfolgenden kristallisationsschritten |
-
1970
- 1970-03-16 NL NL7003706A patent/NL7003706A/xx unknown
- 1970-03-26 DE DE19702014874 patent/DE2014874C3/de not_active Expired
- 1970-03-26 GB GB1258886D patent/GB1258886A/en not_active Expired
- 1970-03-27 FR FR7011157A patent/FR2040082A5/fr not_active Expired
- 1970-09-04 GB GB4236170A patent/GB1283457A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2040082A5 (de) | 1971-01-15 |
DE2014874B2 (de) | 1974-02-28 |
NL7003706A (de) | 1970-09-30 |
GB1283457A (en) | 1972-07-26 |
GB1258886A (de) | 1971-12-30 |
DE2014874A1 (de) | 1970-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2927841C2 (de) | Verfahren zur Herstellung einer biologischen Zusammensetzung zur Verwendung als Blutserum-Bezugszusammensetzung für diagnostische Analysezwecke | |
DE202015009775U1 (de) | Abscheidung von 2'-FL aus einer Fermentationsbrühe | |
DE2504108C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung und Reinigung von Pullulan | |
DE2812041A1 (de) | Optisch aktive aminosaeure-mandelsaeure- komplexe, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung optisch aktiver aminosaeuren oder mandelsaeure | |
DE2422737A1 (de) | Verfahren zur herstellung von l-carbamylaminosaeuren und der entsprechenden l-aminosaeuren | |
DE2419838A1 (de) | Verfahren zur herstellung einer optisch aktiven aminosaeure | |
DE2014874C3 (de) | Verfahren zur Spaltung von Ammonium-N-acetyl-DL-alpha-aminophenylacetat | |
DE2926847A1 (de) | Bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3- propandiol)-salz der (2r-cis)-(3-methyloxiranyl)-phosphonsaeure, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel | |
DE1695247C3 (de) | Verfahren zur Reinigung von Lactamen durch Schmelzkristallisation | |
DE2645777C2 (de) | ||
DE1695894C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von D- und L-Prolin | |
DE1243206B (de) | Verfahren zur Trennung von racemischem 1-Hydroxy-2-aminobutan in seine optisch aktiven Antipoden | |
DE1950018C3 (de) | Verfahren zur optischen Spaltung von D.L-Serin durch selektive Kristallisation eines D,L-Serinsalzes | |
DE1949585C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von L-Lysin oder einem Säureadditionssalz davon aus DL-Lysin | |
DE2150994C3 (de) | Verfahren zur Herstellung reiner Alkalisalze von Aminopolycarbonsauren | |
DE2348616C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Tryptophan | |
DE2910417A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven alpha -cyanoalkoholaethers | |
DE1417605A1 (de) | Verfahren zur Reinigung von Gibberellinen | |
DE1920413C3 (de) | Verfahren zur optischen Spaltung von DL-Lysin | |
DE2225797A1 (de) | ||
DE810686C (de) | Verfahren zur Verwertung von Molke | |
DE2161135C3 (de) | ||
DE1907035A1 (de) | Verfahren zur Spaltung von DL-Carnitinnitrilhalogenid | |
DE885848C (de) | Verfahren zur Gewinnung von rechtsdrehender Pantothensaeure | |
DE2421291A1 (de) | Verfahren zur optischen spaltung racemischen lysinsulfanilats |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |