DE2812041A1

DE2812041A1 - Optisch aktive aminosaeure-mandelsaeure- komplexe, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung optisch aktiver aminosaeuren oder mandelsaeure

Info

Publication number: DE2812041A1
Application number: DE19782812041
Authority: DE
Inventors: Shigeru Aoki; Takashi Nagashima; Rinzo Nishizawa; Yasuhisa Tashiro
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1977-03-24
Filing date: 1978-03-20
Publication date: 1978-09-28
Also published as: IT7821466A0; FR2384743B1; US4224239A; NL179046B; NL179046C; US4198524A; DE2812041C2; IT1093686B; NL7803153A; GB1586905A; JPS581105B2; FR2384743A1; JPS53119844A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue optisch aktive Aminosäure-Mandelsäure-Komplexe und ein Verfahren zur Herstellung solcher Komplexverbindungen. Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Aminosäuren oder Mandelsäure durch Zerlegung der Komplexverbindungen.

Bekanntlich kann man die Zerlegung von Aminosäuren in ihre Antipoden in die drei folgenden Kategorien einordnen:

1. Physikochemlsche Methoden, einschließlich natürlicher Auftrennung, asymmetrischer Kristallisation oder dergleichen.

2. Asymmetrische Hydrolyse unter Benutzung von Enzymen.

3. Methoden unter Verwendung von optisch aktiven Zerlegungsmitteln .

Beispiele für die physikochemxsche Zerlegung (1) sind: Ein Verfahren zur Herstellung von Alanin, bei dem Alanin in Form eines Benzolsulfonats optisch zerlegt wird (Bull. Agr. Chem. Soc. Japan, _22, 218 (1958)) und eine Methode zur Gewinnung von optisch aktivem Methionin, bei dem

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Methionin in aufeinanderfolgenden Stufen zunächst einer N-Acylierung, dann der Umwandlung zu einem Ammoniumsalz, dann der optischen Zerlegung und schließlich der Deacetylierung unterworfen wird (JA-OS 39-24440). Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß die bei einem Ansatz herstellbare Menge an optisch aktiver Verbindung sehr gering ist, für die industrielle Anlage eine relativ groß dimensionierte Apparatur erforderlich ist und hohe Installationskosten für eine solche Apparatur anfallen.

Spezielle Beispiele für die Zerlegungsmethode (2) mit Enzymen sind: Ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Alanin, bei dem acyliertes Alanin mittels Aminoacylase zerlegt wird (J. Biol. Chem. 194, 455 (1955)); ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Methionin, bei dem acyliertes Methionin mit Aminoacylase zerlegt wird (Yakugaku Zasshi, Jl, 113 (1955)); ene Methode zur Gewinnung von (X -Aminobuttersäure, bei der acetylierte ^!X.-Aminobuttersäure mit Acylase optisch zerlegt wird (JA-OS 50-69009). Nachteilig für diese Verfahren ist, daß die Substanzen zunächst zu den entsprechenden acylierten Derivaten acyliert werden müssen, und darüber hinaus ist der Einsatz von Enzymen für Verfahren im industriellen Maßstab schwierig zu h'andhaben.

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Spezielle Beispiele für mit optisch aktiven Zerlegungshilfsmitteln arbeitende Verfahren (3) sind: Eine Herstellungsmethode für optisch aktives Alanin, bei der Benzoy!alanin mit Brucin oder Strychinin behandelt wird (J. Biol. Chem., 136, 355 (194O)); Methoden zur Herstellung von Methionin, bei denen ein Tartrat von Methioninamid (Yakugaku Zasshi, 73, 357 (1953)) oder ein Pyrrolidoncarboxylat von optisch aktivem Methioninamid (JA-OS 45-32250) verwendet werden. Dieses Verfahren mit optisch aktiven Zerlegungshilfsmitteln ist vorteilhafter als die beiden anderen Methoden, sofern das Zerlegungshilfsmittel billig erhältlich ist. Da jedoch nur einige wenige Zerlegungsmittel bekannt sind, die starke Säuren oder starke Basen sind, müssen die Substanzen, was unerwünscht ist, wie oben angezeigt, in Derivate umgewandelt werden, so daß Diastereomere der Substanzen gewonnen werden können.

Bisher wurde die optische Zerlegung von Mandelsäure in der Hauptsache mittels eines Diastereomer-Verfahrens durchgeführt. Es sind für diesen Zweck eine Anzahl Zerlegungshilfsmittel, wie beispielsweise Alkaloide, optisch aktive Amine und dergleichen bekannt, aber die meisten dieser Mittel sind teuer und demzufolge für die industrielle Produktion der Säure unvorteilhaft. Es ist beschrieben worden, daß L-Mandelsäure mittels L-Phenylalanin von DL-Mandelsäure abgetrennt werden kann (Nippon Kagaku Zasshi, 9_2_, 999-1002

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(1971)). Man muß aber, wenn man brauchbare D-Mandelsäure zu erhalten wünscht, teures D-Phenylalanin einsetzen, was für industrielle Zwecke unvorteilhaft ist. Es wird in der Arbeit angegeben, daß das Phenylalanin und die Mandelsäure über hydrophobe Bindungen zwischen ihren aromatischen Ringen und über Ionen- und Wasserstoffbindungen miteinander kombiniert werden und daß die hydrophobe Bindung ein bedeutender Faktor für die Bildung der Komplexe ist.

Es ist auch schon versucht worden, DL-Mandelsäure aus einer auf pH 5 eingestellten wäßrigen Lösung mittels L-Methionin als Zerlegungshilfsmittel in die Antipoden zu zerlegen, jedoch war dieser Versuch erfolglos (Kolloid-Z.Z. Polym., 215, 45 (1967)).

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue optisch aktive Aminosäure-Mandelsäure-Komplexe in Vorschlag zu bringen, aus denen sich optisch aktive Aminosäuren oder optisch aktive Mandelsäure gewinnen lassen.

Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung solcher optisch aktiver Aminosäure-Mandelsäure-Komplexverbindungen, das die in bisher bekannten Methoden eigenen Nachteile nicht mehr aufweist, das darüber hinaus einfach durchführbar und für industrielle Anwendungszwecke gut geeignet ist.

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Ein Gegenstand der Erfindung ist eine neue optisch aktive Aminosäure-Mandelsäure-Komplexverbindung der folgenden Formel

R-CHCOOH- ( < ( ) >-CHCOOH) · (H„0)

Γ \ v_V / ι m 2 η /

NH₂ OH

worin R eine Methyl-, Ethyl- oder Methylthioethylgruppe, m 1 oder 2 und η 0 oder 1/2 bedeuten. Solche erfindungsgemäßen optisch aktiven Aminosäure-Mandelsäure-Komplexe lassen sich durch direkte Reaktion von Aminosäuren und Mandelsäure unter- speziellen Reaktionsbedingungen gewinnen, und es lassen sich daraus optisch aktive Aminosäuren und optisch aktive Mandelsäure herstellen, die für zahlreiche Einsatzzwecke brauchbar sind.

Spezielle Beispiele für zur Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexverbinungen der zuvor genannten Formel brauchbare Aminosäuren sind neben beliebigen gemäß der Formel definierten Aminosäuren z.B. Methionin, Alanin und >X Aminobuttersäure.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Aminosäure-Mandelsäure-Komplexverbindungen der angegebenen Formel ist dadurch gekennzeichnet, daß man bei pH-Werten von 1,0 bis 4,0 in einem Lösungsmittel eine Aminosäure der folgenden Formel

809839/MiHoH

worin R eine Methyl-, Ethyl- oder Methylthioethylgruppe bedeutet, und Mandelsäure miteinander umsetzt, wobei eine der Säuren eine optisch aktive Substanz und die andere ein Racemat ist, und die resultierenden Komplexe unter Benutzung deren unterschiedlicher Löslichkeit durch selektive Kristallisation der schwerer löslichen Verbindung zerlegt. Das erfindungsgemäße Verfahren basiert auf einem Versuchsergebnis einer Reihe von Experimenten der Anmelderin, die dabei gefunden hat, daß eine Aminosäure, wie Alanin, Methionin, Γ\'_ -Aminobuttersäure und dergleichen mit Mandelsäure in geeigneter Weise bei pH-Werten von 1,0 bis 4,0 in einem Lösungsmittel zu Komplexverbindungen umgesetzt werden kann. Wenn man beispielsweise so DL-Aminosäure mit optisch aktiver Mandelsäure behandelt, läßt sich die Aminosäure unter den zuvor genannten Bedingungen direkt in ihre Antipoden zerlegen. In gleicher Weise kann man, wenn man DL-Mandelsäure mit einer optisch aktiven Aminosäure behandelt, die Mandelsäure in ihre Antipoden zerlegen.

Die Erfindung umfaßt auch die so erhaltenen Komplexverbindungen, die mit geeigneten Maßnahmen, die nachstehend beschrieben werden, in die Aminosäure und die Mandelsäure getrennt werden können, wobei es möglich ist, eine optisch aktive Aminosäure oder Mandelsäure zu gewinnen.

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Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexverbindungen wird entweder eine DL-Aminosäure mit einer optisch aktiven Mandelsäure oder DL-Mandelsäure mit einer optisch aktiven Aminosäure in einem Lösungsmittel behandelt und zu der entsprechenden Komplexverbindung umgesetzt.

Danach wird die Lösung gekühlt oder erforderlichenfalls eingeengt, oder es wird ein Lösungsmittel zugegeben, das die Löslichkeit einer der Komplexverbindungen vermindert, und auf diese Weise wird die schwerer lösliche Komplexverbindung selektiv auskristallisiert, und man erhält durch Fest-Flüssig-Trennung die kristallisierte Komplexverbindung.

Bei dem Kristallisierungsvorgang ist es nicht erforderlich, mit Kristallkeimen anzuimpfen, jedoch kann es sich empfehlen, eine geringe Menge der schwer löslichen Komplexverbindung zuzugeben, um den Kristallisationsvorgang zu erleichtern.

Bei der zu zerlegenden Substanz kann es sich um ein äquimolares Gemisch eines D-Isomers und eines L-Isomers handeln, oder es kann ein Gemisch vorliegen, das eines der optischen Isomeren in größeren molaren Mengen als ihre Antipode enthält.

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Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung können beliebige Lösungsmittel eingesetzt werden, vorausgesetzt, daß darin die schwerer lösliche Komplexverbindung und die leichter lösliche Komplexverbindung bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels löslich sind und selektive Kristallisation der schwerer löslichen Komplexverbindungen durch Abkühlen, Einengen oder Zugabe anderer Lösungsmittel möglich ist. Vorteilhaft verwendet man Wasser oder Gemische aus Wasser und hydrophilen organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol und Aceton oder dergleichen.

Die Reaktionstemperatur wird generell im Bereich des Siedepunkts des eingesetzten Lösungsmittels und O C, vorzugsweise zwischen Lösungsmittelsiedepunkt und 50 C gehalten. Der pH-Wert des Reaktionssystems wird vorteilhaft auf einen Wert im Bereich von 1,0 bis 4,0 eingestellt.

Für die Kristallisation kann eine beliebige Temperatur unterhalb des Lösungsmittel-Siedepunkts ohne Begrenzung nach unten vorgesehen werden; bevorzugt liegt die Temperatur beim Kristallisationsvorgang im Bereich von 0 bis 50°C.

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Das molare Verhältnis von Aminosäure zu Mandelsäure wird auf 1:0,3 bis 6,0, vorzugsweise zwischen 1:1,0 bis 5,0 eingestellt. Die Konzentration der Aminosäure in dem gewählten Lösungsmittel kann in einem weiten Bereich von 10 bis 70 Gew.% liegen und kann je nach Art der eingesetzten Aminosäure variieren.

Die erfindungsgemäß gewonnenen optisch aktiven Komplexverbindungen können in beliebiger bekannter Weise umkristallisiert werden, wenn sie noch nicht optisch rein genug sind.

Verschiedene erfindungsgemäß hergestellte Komplexverbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle mit ihren physikalischen Eigenschaften, wie Schmelzpunkt, spezifische Drehung und Löslichkeit in Wasser zusammengestellt.

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	Komplex	Molarverhältnis	.säure	Was	Elementaranalyse	C	H	N	Tabelle 1	H	M	[a] ²⁵ (C=	Schmelz	Löslichkeit	30°C	I
	L-AIa-L-MA	Mandel- ; Amino-·	1	ser	berechnet	54.76^%	6.26^%	5.31^%		6.14^%	5.74^%	2.4, Wasser)	p unkt		• üew. -ϊ 23.92	C
	D-AIa-D-MA	.säure	1	-	54.76	6.26	5.81		6.18	5.79	+94.03°		ID⁰C	23.84	I
■	D-AIa 'L-MA- 1/2 H yarat	1	1	-	52.80	6.44	5.60		6.41	5.56	-96.41		üew. ι 14.J.5	14.63
L-AIa-D-MA* 1/2 Hydrat	1	1	1/2	52.30	6.44	5.60		6.43	5.47	+87.23	(U H-	14.30	14.30
L-Met-L-MA	• 1	1	1/2	53.65	5.72	1.85		5.68	1.80	-86.21	C cn IQ	8.13	13.35
D-MefD-MA	1	1	-	58.65	5.72	1.85		5.64	1.78	+101.74	(D ua	8.37	13.37
D-Met^-L-MA	2	1	-	51.Sl	6.36	4.65	gefunden	6.35	4.63	-102.55	Ct	5,52	12.79
L—Met · D-MA	2	1	-	51.81	6.36	4.65	C	6.34	4.53	+75.12	ω O	6.03	12.93
L-AEA-ULA	1	1	-	56,46	6.72	5.49	54.95^%	6.73	5.43	-74.47	Π)	7.61	41.11
D-ABA·D-MA	1	1	-	56.46	6.72	5.49	54.89	6.67	5.46	+91.17	N ¹U	7.82	41.0S
D-AHA*L-MA · 1/2 Hydrat:	1	1	-	52.74	7.01	5.12	52.76	6.93	5.17	-91.25	C	16.13	27,30
1/2 Hydrat	1	1 ! 1	1/2	¹ 52.74	7.01	5.12	52.86	6.90	5.03	+80.84	ft	16.25	27.36
	1 ■ί.	1/2		58.52		-80.23		15.90
		53.44			15.37
		51.76
	51.79
56.43
56.39
52.91
52.30

Bemerkung: MA : Mandelsäure

Met: Methionin

Ala: Alanin

ABA: et -Aminobuttersäure

co K)

Wenn man die optisch aktive Aminosäure oder Mandelsäure zu erhalten wünscht, kann die Komplexverbindung weiter behandelt werden. Danach wird sie zunächst in Wasser oder ein organisches Lösungsmittel enthaltendem Wasser gelöst, und dann kann man (1) die Komplexverbindung mittels einer Mineralsäure zersetzen und die resultierende Mandelsäure mittels eines organischen Lösungsmittels (z.B. Äther) abtrennen, oder (2) die Komplexverbindung mit Hilfe eines schwach basischen Ionenaustauscherharzes oder eines stark sauren Ionenaustauscherharzes in Aminosäure und Mandelsäure zerlegen. Beispiele für Mineralsäuren sind Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen. Ein typisches erfindungsgemäß verwendbares schwach basisches Ionenaustauscherharz ist beispielsweise Styrol-Divinylbenzol-Copolymer mit Amin, Acrylharz, Phenylharz, Epoxyharz oder dergleichen. Ein typisches Beispiel für ein stark saures Ionenaustauscherharz ist ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymer, das daran ansitzende SuIfonsäuregruppen enthält.

Die so erhaltenen optisch aktiven Aminosäuren sind für praktische Zwecke gut brauchbar; beispielsweise läßt sich L-Alanin als Futtermittelzusatz verwenden, L-n-oL-Aminobuttersäure dient als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Ethanbutol, das als Antituberkulosemittel dient, und L-Methionin hat große Bedeutung als eine Komponente bei Aminosäuretransfusion.

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Optisch aktive Mandelsäureisomeren sind ebenfalls nützlich; das L-Isomer hat Bedeutung als ein Mittel, mit dem sich Salze von zahlreichen pharmazeutischen Substanzen gewinnen lassen; und das D-Isomer dient als Ausgangsmaterial für die Herstellung von synthetischen Cephalosporinen.

Die optisch 'aktiven Aminosäuren bzw. die optisch aktive Mandelsäure, die als Zerlegungshilfsmittel verwendet worden sind, lassen sich wiederholt einsetzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den bekannten Arbeitsweisen die folgenden Vorteile:

1. Es ist nicht erforderlich, eine zu zerlegende Aminosäure in eines ihrer Derivate umzuwandeln.

2. Es kann Wasser als Lösungsmittel eingesetzt werden.

3. Da eine der den Komplex bildenden Verbindungen als Zerlegungshilfsmittel für die optische Zerlegung der anderen Verbindung benutzt wird, kann man eine gewünschte optisch aktive Substanz in der gleichen Apparatur und mittels des gleichen Verfahrens wie die Komplexverbindung erhalten.

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Beispiel 1

Es wurden 3,56 g L-Alanin und 6,08 g DL-Mandelsäure mit 10 ml Wasser vermischt. Dann wurde erhitzt, bis alles gelöst war (pH 3,44 bei 40⁰C). Anschließend ließ man 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Die Kristalle, die sich abgeschieden hatten, wurden abfiltriert, mit 4 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet, und es wurden 5,80 g roher Kristalle von L-Alanin.D-Mandelsäure.1/2 Hydrat erhalten. Die so gewonnene

— -25

Komplexverbindung hatte eine spezifische Drehung von /·>_/ = -72,3°C (C = 2,4, Wasser). 5_r00 g der rohen Kristalle wurden aus 5,0 ml Wasser umkristallisiert, und es wurden 2,61 g an reinen Kristallen mit einem Drehwert />\/ = -84,2°C (C = 2,4, Wasser) gewonnen. Da bekanntermaßen optisch reines L-Alanin.D-Mandelsäure.1/2 Hydrat einen spezifischen Drehwert Z-\7q⁵ = -86,2°C (C = 2,4, Wasser) hat, betrug die optische Reinheit 98 %.

Beispiele 2 bis 5

Es wurden verschiedene Arten optisch aktiver Aminosäuren eingesetzt und mit DL-Mandelsäure in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, optisch zerlegt. Die Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 zusammengestellt.

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ω ο co ο»

•ν, O CO

	■	A.T.ino säure g	DL- Mandel säure g	Wasser ml	Tabelle	2	(C-2.4, Wasser)	reine Kristalle	[α]^25β (C-2.4, Wasser)	Zusammen setzung der erhaltenen Kristalle	I fO
	L-Met 2.98	6.09	8.5			-60.2	Aus beute g	-72.8	L-MGfD-MA	O I
Beispiel Nr.	D-Met 2.9 8	6.09	8.5	rohe Kristalle	+58.4	1.24	+7 2.3	D-Met.L-MA
2	D-AIa 1.78	3.04	5.0	Aus beute g	+73.2	1.26	+85.2	D-AIa-L-MA. 1/2 Hydrat
3	L-AEA 4.12	6.09	6.0	1.77	-79.5	2.05		L-ABA-D-MA- 1/2 Hydrat
4			1.86
5	2.76
4.03

JO O 4P*

Beispiel 6

Es wurden 4,12 g DL-oC~Aminobuttersäure und 6,09 g D-Mandelsäure mit 6 ml Wasser vermischt. Dann wurde bis zur Auflösung erhitzt (pH 3,50 bei 56 C). Anschließend ließ man 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur stehen. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit 3,0 ml Wasser gewaschen und getrocknet, und es wurden 4,40 g Kristalle von L- ei -Aminobuttersäure.D-Mandelsäure.1/2 Hydrat gewonnen. Die Kristalle hatten einen Drehwert föjr\ ⁼ -8O,4°C (C = 2,4, Wasser)

Beispiele 7 bis 11

Verschiedene Arten von DL-Aminosäuren wurden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben, durch Einwirkung von optisch aktiver Mandelsäure als Zerlegungshilfsmittel optisch zerlegt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle veranschaulicht.

Bei den mit Alanin und Methionin durchgeführten Versuchen wurden die rohen Kristalle in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, gereinigt, und die Bestimmung des spezifischen Drehwertes, der in der Tabelle angegeben ist, wurde an den reinen Kristallen durchgeführt.

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Mandel

Aminosäure

g

Γ

Wasser

Tabelle

3

(C=2.4,
Wasser)

reine

Kristalls

Zusammensetzung

ΓΌ
OO

säure

Art

1.49

ml

-133.2

g

(C=2.4,
Wasser)

der erhaltenen
Kristalle

: Beispiel

D-6.09

DL-Met

1.70

18.0

rohe Kristalle

+127.8

2.40

-102.5

D-Met-2 D-MA

ι Nr.
j

L-6.09

DL-Met

3.56

18.0

g

-73.4

2.50

+101.7

L-Met-2 L-MA

S j
CD ! '

D-6.09 ,
I

DL-AIa

3.56

10.0

2.67

+7 2.5

4.20

-84.5

L-AIa-D-MA-
1/2 Hydrat

ca I
co ! 8

L-6.09 _:
I

DL-AIa

4.12

10.0

2.70

+7 8.4

4.15

+ 84.8

D-AIa-L-MA-
1/2 Hydrat

s ; ⁹
co ί

L-6.09 :

DL-ABA

6.0

5.50

—

D-ABA-L-MA-
1/2 Hydrat

- ; 10

5.30

; Ii

4.20

Beispiel 12

In 25 ml einer wäßrigen 50 Vol.% Methanol enthaltenden Lösung wurden unter Erwärmen (pH 3,74 bei 51⁰C) 2,97 g L-AIanin und 7,61 g DL-Mandelsäure gelöst. Man ließ anschließend 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wurde filtriert, und es. wurden 3,92 g an rohen Kristallen von L-AIanin.D-Mandelsäure. 1/2 Hydrat mit einem Drehwert /ÖC_7^⁵ = -77,5°C (C = 2,4, Wasser) gewonnen. Die rohen Kristalle wurden aus einer wäßrigen 50 Vol.% Methanol enthaltenden Lösung umkristallisiert, und es wurden 3,12 g an reinen Kristallen mit /«L7J⁵ = -84,3°C (C = 2,4, Wasser) erhalten.

Beispiel 13

Zu 15 ml einer wäßrigen 33,3 Vol.% Ethanol enthaltenden Lösung (d.h. Wasser:Ethanol = 2:1) wurden 2,97 g L-Alanin und 7,61 g DL-Mandelsäure zugemischt. Anschließend wurde bis zum Auflösen erhitzt (pH 3,51 bei 38 C), und dann ließ man 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Danach wurde abfiltriert, und es wurden 4,20 g an rohen Kristallen von L-Alanin.D-Mandelsäure.1/2 Hydrat gewonnen. Die rohen Kristalle hatten, wie gefunden wurde, einen Drehwert £cLj~ = -54,8 C (C = 2,4, Wasser). Die rohen Kristalle wurden aus 5 ml einer wäßrigen 33,3 Vol.% Ethanol enthaltenden Lösung umkristallisiert, und es wurden 2,51 g an reinen Kristallen mit ⁵ = -83,8°C (C = 2,4, Wasser) erhalten.

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Beispiel 14

1,2 g DL- \ -Aminobuttersäure und 2,85 g L-Mandelsäure wurden unter Erwärmen in 5 ml einer wäßrigen 50 VoI.% Ethanol enthaltenden Lösung (pH 3,55 bei 44°C) gelöst. Dann wurde in Eiswasser abgekühlt und filtriert, und es wurden 0,40 g an rohen Kristallen von D- ν -Aminobuttersäure.L-Mandelsäure.1/2

- -24 Hydrat gewonnen. Die Kristalle hatten einen Drehwert (_ \_/_n ' +80,25 C (C = 2,4, Wasser). Die Kristalle waren von einer so hohen optischen Reinheit, daß kein Umkristallisieren erforderlich war.

Beispiel 15

2,49 g L-Methionin und 5,07 g DL-Mandelsäure wurden unter Erwärmen in einer wäßrigen 33,3 Vol.% Ethanol enthaltenden Lösung (pH 3,39 bei 63°C) gelöst. Man ließ die Lösung eine Stunde lang bei Zimmertemperatur stehen. Nach dem anschließenden Abfiltrieren wurden 1,63 g an rohen Kristallen von L-Methionin.D-Mandelsäure mit /3.7^⁵'° = -68,6°C (C = 2,4, Wasser) gewonnen. Die rohen Kristalle wurden aus 2 ml einer wäßrigen 33,3 Vol.% Ethanol enthaltenden Lösung umkristallisiert, und es wurden 1,34 g an reinen Kristallen mit /""-/ρ⁵'^{0 =} -73,5°C (C = 2,4, Wasser) erhalten.

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Beispiel 16

2/50 g der wie in Beispiel 1 beschrieben erhaltenen reinen Kristalle wurden in 10 ml Wasser bei Zimmertemperatur gelöst. Die Lösung wurde durch 20 ml eines Ionenaustauscherharzes mit der Handelsbezeichnung Dowex 50 W X-4 (Η-Form) (das ist ein Sulfonsäuregruppen enthaltendes Styrol.Divinylbenzol-Copolymer, das von Dow Chem. Co. produziert wird) hindurchgeleitet und anschließend gewaschen. 200 ml des Effluats wurden unter vermindertem Druck konzentriert und zur Trockne eingedampft, und es wurden 1,49 g D-Mandelsäure mit l~~\7_O = -153,4°C (C = 2,4, Wasser) erhalten.

Beispiel 17

1,00 g der wie in Beispiel 2 beschrieben erhaltenen reinen Kristalle wurden in 1,5 ml 10 %-iger Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde in einen Schütteltrichter eingefüllt, und darin wurde dreimal mit 2 ml Äther D-Mandelsäure extrahiert. Die Extrakte wurden zur Trockne eingedampft, und es wurden 0,49 g D-Mandelsäure mit Z~i7q⁵ = -152,9°C (C = 2,4, Wasser) erhalten.

Beispiel 18

4,00 g der wie in Beispiel 6 beschrieben erhaltenen rohen Kristalle wurden in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde

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durch 23 ml des wie in Beispiel 16 verwendeten Ionenaustauscherharze hindurchgeleitet. Es wurde anschließend ausreichend gewaschen und dann mit 15 ml 14 %-igem wäßrigem Ammoniak eluiert oder herausgelöst. 200 ml des Eluats wurden unter vermindertem Druck konzentriert und zur Trockne eingedampft, und es wurden 1,60 g L- Ä -Aminobuttersäure mit /~^s 7^⁵ = +19,2⁰C (C = 4,9, 6 η HCl) erhalten.

Beispiel 19

3,90 g der wie in Beispiel 9 beschrieben gewonnenen reinen Kristalle wurden bei Zimmertemperatur in 45 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde durch 16 ml eines Ionenaustauscherharzes mit der Handelsbezeichnung Diaion WA-20 (einem Aminreste enthaltenden Styrol.Divinylbenzol-Copolymer, hergestellt von Mitsubishi Chem. Ind. Co.) geleitet und anschließend gewaschen. 70 ml des gesammelten Effluats wurden unter vermindertem Druck kondensiert und zur Trockne eingedampft, und es wurden 1,36 g L-Alanin mit /\7q° = +14,7°C (C = 10, 6 η HCl) erhalten.

me:bü

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Claims

UEXKULL & 3TOLBERG BESELERSTPASSE 4 2O00 HAMBURG 52 PATENTANWÄLTE DR. J.-D. FRHR. von UEXKÜLL DR. ULRICH GRAF STOLBERG D1PL.-ING. JÜRGEN SUCHANTKE Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha No. 2-1, Marunouchi 1-chome, Chiyoda-ku, Tokyo / Japan (Prio: 24. März 1977 JP 52-31555 - 14831) Hamburg, 17. März 1978 Optisch aktive Aminosäure-Mandelsäure-Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Aminosäuren oder Mandelsäure Patentansprüche

1. Optisch aktiver Aminosäure-Mandelsäure-Komplex der Formel

R-CIICOOII · NIU

II

worin R eine Methyl-, Ethyl- oder Methylthioethylgruppe, m 1 oder 2 und η 0 oder 1/2 bedeuten.

2. L-Alanin.L-mandelsäure.

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3. D-Alanin.L-Mandelsäure.

4. D-Alanin.L-Mandelsäure.1/2 Hydrat.

5. L-Alanin.D-Mandelsäure.1/2 Hydrat.

6. L-Methionin.2(L-Mandelsäure).

7. D-Methionin.2(D-Mandelsäure).

8. D-Methionin.L-Mandelsäure.

9. L-Methionin.D-Mandelsäure.

10. L- cL -Aminobuttersäure.L-Mandelsäure.

11. D- cL -Aminobuttersäure.D-Mandelsäure.

12. D- oi-Aminobuttersäure.L-Mandelsäure.1/2 Hydrat

13. L- <λ.-Aminobuttersäure.D-Mandelsäure.1/2 Hydrat

14. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Aminosäure-Mandelsäure-Komplexes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Lösungsmittel bei pH-

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Werten von 1,0 bis 4,0 eine Aminosäure der Formel

R-CHCOOH

NH₂ '

worin R eine Methyl-, Ethyl- oder Methylthioethylgruppe bedeutet, und Mandelsäure miteinander umsetzt, wobei eine der Säuren eine optisch aktive Substanz und die andere ein Racemat ist, die resultierenden Komplexverbindungen wieder auflöst bzw. zerlegt und unter Ausnutzung der Löslichkeitsunterschiede die geringer lösliche Komponente selektiv auskristallisiert.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Wasser oder Wasser enthaltendes Methanol-, Ethanol- oder Acetonlösungsmittel verwendet.

16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminosäure in einer Konzentration von 1O bis 70 Gew.% des Lösungsmittels einsetzt.

17. Verfahren nach Anspruch 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionstemperatur zwischen 5O C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels einstellt.

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-A-

18. Verfahren nach Anspruch 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die optisch aktive Komplexverbindung bei einer Temperatur von O bis 5O°C auskristallisiert.

19. Verfahren nach Anspruch 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Mandelsäure in einer Menge von 0,3 bis 6,0 Äquivalenten je Äquivalent Aminosäure einsetzt.

20. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Substanz der Formel

R-CHCOOH,

worin R eine Methyl-, Ethyl- oder Methylthioethylgruppe bedeutet, wenn X für eine Aminogruppe steht bzw. R eine Phenylgruppe bedeutet, wenn X für eine Hydroxylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man bei pH-Werten von 1,0 bis 4,0 in einem Lösungsmittel eine Aminosäure der allgemeinen Formel

R-CHCOOH
NH₂ '

worin R eine Methyl-, Ethyl- oder Methylthioethylgruppe bedeutet, und Mandelsäure miteinander umsetzt, wobei eine der Säuren eine optisch aktive Substanz

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und die andere ein Racemat ist, die resultierenden Komplexe unter Berücksichtigung ihrer unterschiedlichen Löslichkeiten in ihre Antipoden zerlegt und die dabei resultierenden beiden optisch aktiven Komplexe mittels Säure, stark saurem Ionenaustauscherharz oder schwach basischem Ionenaustauscherharz zerlegt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Wasser, Methanol enthaltendes Wasser, Ethanol enthaltendes Wasser oder Aceton enthaltendes Wasser verwendet.

22. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminosäure in einer Menge von 10 bis 70 Gew.% des Lösungsmittels verwendet.

23. Verfahren nach Anspruch 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von 50°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels arbeitet.

24. Verfahren nach Anspruch 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man die optisch aktive Komplexverbindung bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C auskristallisiert.

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25. Verfahren nach Anspruch 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Mandelsäure in einer Menge

. von 0,3 bis 6,0 Äquivalenten je Äquivalent Aminosäure einsetzt.

26. Verfahren nach Anspruch 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet.

27. Verfahren nach Anspruch 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als saures Ionenaustauscherharz ein Sulfonsäuregruppen tragendes Styrol-Divinylbenzol-Copolymer verwendet.

28. Verfahren nach Anspruch 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als schwach basisches Ionenaustauscherharz ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymer mit Amin, Acrylharz, Phenolharz oder Epoxidharz verwendet.

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