CN105085236A - R-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法 - Google Patents

R-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105085236A
CN105085236A CN201510554270.1A CN201510554270A CN105085236A CN 105085236 A CN105085236 A CN 105085236A CN 201510554270 A CN201510554270 A CN 201510554270A CN 105085236 A CN105085236 A CN 105085236A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mandelic acid
fluorine
fluorine mandelic
pentafluoro
naphthalene ethylamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510554270.1A
Other languages
English (en)
Inventor
彭静
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201510554270.1A priority Critical patent/CN105085236A/zh
Publication of CN105085236A publication Critical patent/CN105085236A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明公开了一种R-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法。具体操作如下：以消旋五氟苦杏仁酸为原料，R-1-萘乙胺为拆分剂，在醇溶剂中进行反应，得五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐，体系经降温、结晶、分离得R-五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐，盐重结晶后用酸游离得R-五氟苦杏仁酸；反应及重结晶母液蒸除溶剂醇后，冷却后加水及碱进行游离，再经萃取、干燥、浓缩可回收得拆分剂R-1-萘乙胺。本发明具备条件温和，操作简单，产品收率高、光学纯度高的特点，而且拆分剂可以回收循环利用，极其适合生产R-五氟苦杏仁酸。

Description

R-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法
技术领域
本发明涉及一种手性羟基羧酸的拆分制备方法，尤其涉及一种以R-1-萘乙胺为拆分剂拆分制备R-五氟苦杏仁酸的方法。
背景技术
五氟苦杏仁酸作为一种手性的化合物，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域具有重要的应用。但是目前研究中，关于五氟苦杏仁酸的拆分报道则较为少见，所以如何制备R-五氟苦杏仁酸成为本发明所要解决的问题。
发明内容
本发明采用R-1-萘乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备R-五氟苦杏仁酸。发明操作如下：
本发明是以五氟苦杏仁酸为原料，R-1-萘乙胺为拆分剂，在醇溶剂中进行反应，得五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐，通过降温、结晶分离得到R-五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐，盐用酸游离得R-五氟苦杏仁酸；反应母液蒸除溶剂醇后，冷却后加水及碱进行游离，再经萃取、干燥、浓缩可回收得拆分剂R-1-萘乙胺。根据所述本发明中所用的拆分剂为R-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为五氟苦杏仁酸的1.0~2.0倍。根据所述R-五氟苦杏仁酸的拆分制备具体步骤如下：以五氟苦杏仁酸为原料，R-1-萘乙胺为拆分剂，在甲醇或乙醇溶剂中进行反应，得五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐，反应所需溶剂的质量为R-五氟苦杏仁酸的10-30倍，反应结束后经降温、结晶、分离得到R-五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐，所得盐利用盐酸或硫酸进行游离，再经过有机溶剂二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、浓缩得R-五氟苦杏仁酸。根据所述本发明中所用的拆分剂R-1-萘乙胺回收步骤如下：将反应母液中的甲醇或乙醇蒸出后，往浓缩后的母液加入一定量的氢氧化钠或是氨水，调节PH值至在11~13，再经过有机溶剂二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、浓缩得R-1-萘乙胺。
使用本发明，不仅成功的实现了拆分五氟苦杏仁酸制备R-五氟苦杏仁酸，而且最终产品收率高，光学纯度好。同时所用的拆分剂易于回收再利用，可以极大的降低拆分成本。
具体实施方法：
实施例1
（1）五氟苦杏仁酸的拆分
50L反应釜内，加入40L甲醇作为溶剂，2.42KG消旋五氟苦杏仁酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加R-1-萘乙胺1.80KG。滴加完毕，回流条件反应1.0小时后，降至室温，将析出白色固体过滤，得粗品R-五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐1.62KG。将所得1.62KGR-五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐加入到以15L的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温后，将结晶固体进行过滤，得精制后的R-五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐1.45KG。
（2）酸解盐获得R-五氟苦杏仁酸
将上步所得R-五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐1.45KG溶解于5KG水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入1.5L二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用0.7L二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-五氟苦杏仁酸0.86KG，相对于体系中所加R-五氟苦杏仁酸收率为71.1%，且检测所得R-五氟苦杏仁酸的ee值为99.7%。
（3）回收R-1-萘乙胺
将拆分五氟苦杏仁酸的母液进行浓缩，蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得R-五氟苦杏仁酸的水层集中在一起，使用40%NaOH溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入3.0L二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用1.0L二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-1-萘乙胺1.72KG，回收率为95.6%。
实施例2
（1）五氟苦杏仁酸的拆分
50L反应釜内，加入40L乙醇作为溶剂，2.42KG消旋五氟苦杏仁酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加R-1-萘乙胺2.00KG。滴加完毕，回流条件反应1.5小时后，降至室温，将析出白色固体过滤，得粗品R-五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐1.55KG。将所得1.55KGR-五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐加入到以15L的乙醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温后，将结晶固体进行过滤，得精制后的R-五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐1.37KG。
（2）酸解盐获得R-五氟苦杏仁酸
将上步所得R-五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐1.37KG溶解于5KG水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入1.5L二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用0.7L二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-五氟苦杏仁酸0.83KG，相对于体系中所加R-五氟苦杏仁酸收率为68.6%，且检测所得R-五氟苦杏仁酸的ee值为99.4%。
（3）回收R-1-萘乙胺
将拆分五氟苦杏仁酸的母液进行浓缩，蒸除乙醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得R-五氟苦杏仁酸的水层集中在一起，使用氨水调节PH值至13。调节PH值后，往体系中加入3.0L二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用1.0L二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-1-萘乙胺1.84KG，回收率为92.0%。

Claims (5)

1.一种R-五氟苦杏仁酸的制备方法其特征在于：本发明是以五氟苦杏仁酸为原料，R-1-萘乙胺为拆分剂，在醇溶剂中进行反应，得五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐，通过降温、结晶分离得到R-五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐，盐用酸游离得R-五氟苦杏仁酸；反应母液蒸除溶剂醇后，冷却后加水及碱进行游离，再经萃取、干燥、浓缩可回收得拆分剂R-1-萘乙胺。
2.根据权利要求1所述一种R-五氟苦杏仁酸的制备方法，其特征在于：本发明中所用的拆分剂为R-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为五氟苦杏仁酸的1.0~2.0倍。
3.根据权利要求1所述一种R-五氟苦杏仁酸的制备方法，其特征在于：R-五氟苦杏仁酸的拆分及重结晶溶剂为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求1所述一种R-五氟苦杏仁酸的制备方法，其特征在于：R-五氟苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐酸化所用的酸为盐酸或硫酸。
5.根据权利要求1所述一种R-五氟苦杏仁酸的制备方法，其特征在于：拆分剂R-1-萘乙胺回收碱化所用的碱为氢氧化钠溶液或是氨水溶液。
CN201510554270.1A 2015-09-02 2015-09-02 R-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法 Pending CN105085236A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510554270.1A CN105085236A (zh) 2015-09-02 2015-09-02 R-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510554270.1A CN105085236A (zh) 2015-09-02 2015-09-02 R-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105085236A true CN105085236A (zh) 2015-11-25

Family

ID=54566671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510554270.1A Pending CN105085236A (zh) 2015-09-02 2015-09-02 R-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105085236A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4224239A (en) * 1977-03-24 1980-09-23 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for preparing optically active amino acid or mandelic acid
JPS55147236A (en) * 1979-05-08 1980-11-17 Hiroyuki Nohira Optical resolution of ( )-mandelic acid
CN1835909A (zh) * 2003-06-13 2006-09-20 艾夫西亚药品有限公司 芳胺的制备方法
CN102548965A (zh) * 2009-09-25 2012-07-04 安斯泰来制药株式会社 取代酰胺化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4224239A (en) * 1977-03-24 1980-09-23 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for preparing optically active amino acid or mandelic acid
JPS55147236A (en) * 1979-05-08 1980-11-17 Hiroyuki Nohira Optical resolution of ( )-mandelic acid
CN1835909A (zh) * 2003-06-13 2006-09-20 艾夫西亚药品有限公司 芳胺的制备方法
CN102548965A (zh) * 2009-09-25 2012-07-04 安斯泰来制药株式会社 取代酰胺化合物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101434552B (zh) 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
HU208521B (en) Process for producing cyclic amino-acid derivatives
CN103435538B (zh) (r)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法
CN101429180B (zh) 一种s-四氢糠酸的制备方法
CN112047883B (zh) 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法
CN102020584A (zh) 一种手性药物左乙拉西坦中间体l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法
CN105130794A (zh) S-1-苯乙胺拆分制备s-4-甲氧基扁桃酸的方法
US8877941B2 (en) Process for the resolution of medetomidine and recovery of the unwanted enantiomer
CN101456833B (zh) 一种纯化截短侧耳素类化合物盐酸盐的方法
CN105085236A (zh) R-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法
CN105061190A (zh) 拆分制备s-五氟苦杏仁酸的方法
CN104744389A (zh) 从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法
CN101514163B (zh) 光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺
CN103467350B (zh) (s)-氮杂环丁烷-2-羧酸的制备方法
CN101735070A (zh) 一种r-(+)-1-(1-萘)乙胺的拆分方法
CN105153108A (zh) 拆分制备r-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法
CN105175386A (zh) 一种s-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的制备方法
CN105085243A (zh) 一种s-4-溴扁桃酸的制备方法
CN105085234A (zh) 一种r-4-氯扁桃酸的制备方法
CN105085248A (zh) 拆分制备s-4-甲氧基扁桃酸的方法
CN105153109A (zh) 拆分制备s-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法
CN105175248A (zh) 一种s-邻氯扁桃酸的制备方法
CN105085247A (zh) 拆分制备r-4-甲氧基扁桃酸的方法
CN105085245A (zh) 一种r-4-氟扁桃酸的制备方法
CN104045567A (zh) 一种从水溶液中回收三乙胺的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151125