CN102548965A - 取代酰胺化合物 - Google Patents

取代酰胺化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102548965A
CN102548965A CN2010800425938A CN201080042593A CN102548965A CN 102548965 A CN102548965 A CN 102548965A CN 2010800425938 A CN2010800425938 A CN 2010800425938A CN 201080042593 A CN201080042593 A CN 201080042593A CN 102548965 A CN102548965 A CN 102548965A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
amino
alkyl group
substituted
low alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800425938A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102548965B (zh
Inventor
河南英次
高桥龙久
金山隆俊
福田悠太
贝泽弘行
近藤裕
濑尾龙志
仓本和幸
岳一彦
坂本一志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN102548965A publication Critical patent/CN102548965A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102548965B publication Critical patent/CN102548965B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供作为医药组合物、特别是由溶血磷脂酸(lpa)引起的疾病的治疗用医药组合物的有效成分有用的下式(i)的取代酰胺。(式中，a表示可以被取代的芳基等，b表示可以被取代的芳香族5元杂环基，x表示单键或-(crx1rx2)n-，n表示1、2、3或4，rx1、rx2表示氢等，y1～y5表示cry或n，ry表示氢等，r1和r2表示氢等，m表示1、2或3，r3表示氢等，r4表示可以被取代的低级烷基等)。

Description

取代酰胺化合物
技术领域
本发明涉及作为医药组合物、特别是由溶血磷脂酸(以下简记为LPA)引起的疾病的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分有用的取代酰胺化合物。
背景技术
LPA为例如由以下的化学式表示的磷脂，具有在甘油骨架的1位或2位上具有脂肪酸、在3位上键合有磷酸基的简单结构，包括1-酰基LPA、1-烷基LPA、1-烯基LPA、2-酰基LPA等。另外，根据脂肪酸的种类而具有多样性，根据碳链的长度和不饱和度的不同，有18:1-LPA、18:3-LPA、16:0-LPA等。
Figure BDA0000146422400000011
已知LPA产生于包括细胞内外在内的生物体内的各处，主要与存在于细胞表面的G蛋白偶联受体结合而将信号传递到细胞内，从而显示各种生理作用。作为LPA受体，已知有LPA1至LPA5的5种亚型。其中，LPA1、LPA2和LPA3三种受体分别被称为EDG(内皮分化基因)2、EDG4和EDG7。虽然LPA受体亚型在生物体内到处都有分布，但不同亚型所局限的组织不同，认为各种受体亚型根据组织的不同而参与各自的生理功能。
据报道LPA在下尿路组织中存在于精液中(非专利文献1)，发现其在体外(in vitro)使摘取的尿道标本及前列腺标本收缩、在体内(in vivo)使尿道内压上升(专利文献1)。
另外，有LPA使分离的膀胱平滑肌细胞收缩和LPA促进来源于前列腺肥大症的前列腺细胞的增殖的报道(非专利文献2、3)。
在神经细胞中，LPA1在髓磷脂形成期的少突细胞及神经鞘(シユワン)细胞中大量表达，并与髓磷脂形成时期呈一致性表达(非专利文献4)。
已知在脱髓鞘小鼠模型中，LPA1的mRNa量减少约40％(非专利文献5)。
LPA抑制神经鞘细胞、少突细胞的细胞死亡，暗示其与髓磷脂形成有关(非专利文献6)。
另外，据报道LPA和LPA1与神经病理性疼痛的出现有关(非专利文献7)。
发现LPA与各种纤维化疾病有关。据报道，在肝纤维化中，LPA促进在肝纤维化的过程中显示重要作用的星形细胞的收缩和增殖，在慢性丙型肝炎患者或各种肝损害动物模型中LPA浓度上升(非专利文献8、9、10、11)。另外，据报道，在肾纤维化中，在作为动物模型的单侧输尿管结扎小鼠模型中LPA的产生或LPA1的表达增加，在LPA1缺陷小鼠中利用LPA受体拮抗剂使纤维化进展得到抑制(非专利文献12)。关于肺纤维化，据报道在特发性肺纤维化患者中，肺泡灌洗液中的LPA浓度上升；另外，在博来霉素诱导肺纤维化的小鼠模型中，肺泡灌洗液中LPA浓度上升；另外，在LPA1缺陷小鼠中，纤维化的进展和死亡得到显著抑制(非专利文献13)。
此外，据报道，在粥样动脉硬化病变中，LPA发生蓄积并通过氧化型LDL介导血小板和内皮细胞的活化，从而暗示LPA与心血管疾病有关(非专利文献14)。
另外，已知在增殖性疾病中，LPA促进癌细胞的移行(非专利文献15)。据报道，在卵巢癌患者的腹水中LPA浓度增加，实际上促进卵巢癌细胞的增殖(非专利文献16、17)。在前列腺癌中，也有实际癌病变处LPA1受体的表达增加、以及过度表达LPA1的前列腺癌细胞增殖亢进的报道(非专利文献18)。另外，报道了在乳腺癌骨转移模型中LPA1的过度表达导致肿瘤增殖和转移能力增强以及LPA受体拮抗剂的转移抑制作用(非专利文献19)。另外，近年来已经快速地明确：在癌组织内，癌细胞周围的各种细胞会辅助癌细胞的生存、生长、远隔转移。已经明确：来源于人脂肪的间充质干细胞通过与癌细胞的共移植，在肿瘤组织内介由LPA1的活化而分化为肿瘤相关成纤维细胞，从而促进肿瘤的生长和血管新生(非专利文献20)。
根据这些与LPA及LPA受体有关的各种研究所得到的发现，认为抑制LPA的生理活性的药剂、尤其是LPA1的拮抗剂作为前列腺肥大所伴随的排尿障碍等泌尿系统疾病、中枢/周围神经系统疾病及泌尿系统神经疾病、肝炎或肾功能衰竭、特发性肺纤维化等伴有纤维化的疾病、动脉硬化等心血管疾病或前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等增殖性疾病等的预防药或治疗药有用。
另一方面，已知式(A)表示的羧酸衍生物具有LPA受体拮抗作用，对各种疾病如泌尿系统疾病、癌相关疾病、增殖性疾病、炎症免疫疾病、脑相关疾病、慢性疾病等有用(专利文献2)。
Figure BDA0000146422400000041
(式中，Z表示酸性基团。其他参见该公报)
另外，已知式(B)表示的化合物具有LPA受体拮抗作用，对各种疾病如泌尿系统疾病(前列腺肥大症或神经病理性膀胱疾病所伴随的症状等)、癌相关疾病、增殖性疾病、炎症免疫疾病、脑相关疾病、慢性疾病等有用(专利文献3)。
Figure BDA0000146422400000042
(式中的符号参见该公报)
上述任一篇文献中均未具体公开本发明的化合物。
非专利文献1：EBS Lett.2002，523，187.
非专利文献2：J.Urol.1999，162，1779.
非专利文献3：J.Urol.2000，163，1027.
非专利文献4：Eur.J.Neurosci.1998，10，1045.
非专利文献5：J.Comp.Neurol.1998，398，587.
非专利文献6：Proc.Natl.AcAd.Sci.U.S.A.1999，96，5233.
非专利文献7：Nat.Med.2004，10，712.
非专利文献8：Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，277，72.
非专利文献9：Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，248，436.
非专利文献10：J.Clin.GAstroenterol.2007，41，616.
非专利文献11：Life Sci.2007，81，1009.
非专利文献12：J.Am.Soc.Nephrol.2007，18，3110.
非专利文献13：Nat.Med.2007，14，45.
非专利文献14：Proc.Natl AcAd.Sci.U.S.A.1999，96，6931.
非专利文献15：Biochem.Biophysic.Res.Communic.1993，193，497.
非专利文献16：JAMA 1998，280，719.
非专利文献17：J.Natl.CAncer.Inst.2001，93，762.
非专利文献18：Endocrinology 2006，147，4883.
非专利文献19：Proc Natl AcAd Sci U.S.A.2006，103，9643.
非专利文献20：Biochim Biophys ActA.2010，1801，1205.
专利文献1：国际公开第WO 02/062389号小册子
专利文献2：国际公开第WO 2004/031118号小册子
专利文献3：国际公开第WO 2005/058790号小册子
发明内容
本发明提供作为医药组合物、特别是由LPA引起的疾病的预防和/或治疗医药组合物的有效成分有用的取代酰胺化合物。
本发明人对于具有LPA受体拮抗作用的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，作为本发明化合物的取代酰胺化合物具有优良的LPA受体拮抗作用，作为由LPA引起的疾病的预防和/或治疗剂有用，从而完成了本发明。
本发明涉及式(I)的化合物或其盐。
Figure BDA0000146422400000061
(式中，
A为可以被取代的芳基或可以被取代的芳香族杂环基，
B为可以被取代的芳香族5元杂环基，
X为单键或-(CRX1RX2)n-，
n为1、2、3或4，
RX1和RX2相互相同或不同，为H、卤素、OH、-O-(可以被取代的低级烷基)或可以被取代的低级烷基、或者
RX1和RX2成为一体而为氧代(＝O)、或
RX1和RX2成为一体而为可以被取代的C2-5亚烷基，
在此，n为2、3或4时，RX1可以与邻接的RX1成为一体而形成新键，
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5相互相同或不同，为CRY或N，
RY相互相同或不同，为H、OH、卤素、-O-(可以被取代的低级烷基)、-S-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基或可以被取代的环烷基，
R1和R2相互相同或不同，为H、卤素、-O-(可以被取代的低级烷基)或可以被取代的低级烷基，
m为1、2或3，
R3为H或可以被取代的低级烷基，
R4为可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基或NR101R102、或者
R3和R4可以成为一体而形成可以被取代的C2-5亚烷基，
R101和R102相互相同或不同，为H、OH、-O-(可以被取代的低级烷基)、-C(＝O)-(可以被取代的低级烷基)、-C(＝O)-O-(可以被取代的低级烷基)、-NH-C(＝O)-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基、或者
R101和R102与它们所键合的氮原子成为一体而为含氮单环式饱和杂环基，
在此，R4为NR101R102时，R3、R101和R102中的一个以上为H)。
另外，如果没有特别说明，本说明书中的某一化学式中的符号还用于其他化学式中的情况下，相同的符号表示相同的含义。
本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐以及赋形剂的医药组合物。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐以及赋形剂的医药组合物、特别是由LPA引起的疾病或者由LPA引起的疾病的预防和/或治疗用医药组合物。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造由LPA引起的疾病或者由LPA引起的疾病的预防和/或治疗用医药组合物中的应用、式(I)的化合物或其盐在预防和/或治疗由LPA引起的疾病或者由LPA引起的疾病中的应用、式(I)的化合物或其盐在预防和/或治疗由LPA引起的疾病中的应用、用于由LPA引起的疾病的预防和/或治疗的式(I)的化合物或其盐、以及包括对患者给用有效量的式(I)的化合物或其盐的由LPA引起的疾病的预防和/或治疗方法。
发明效果
式(I)的化合物或其盐具有LPA受体拮抗作用，可以作为由LPA引起的疾病的预防和/或治疗剂使用。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。另外，下文中有时将“式(I)的化合物或其盐”记作“本发明化合物(I)”或“化合物(I)”。
本说明书中，“低级烷基”是指直链或支链的碳原子数为1～6(以下，简记为C1-6)的烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式，为C1-4烷基，作为再一方式，为C1-3烷基。
“低级烯基”是指直链或支链的C2-6烯基，例如为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基等。作为另一方式，为C2-4烯基，作为再一方式，为C2-3烯基。
“低级炔基”是指直链或支链的C2-6炔基，例如为乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、1-甲基-2-丙炔基、1，3-丁二炔基、1，3-戊二炔基等。作为另一方式，为C2-4炔基。
“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基。“C2-5亚烷基”是指碳原子数为2～5(C2-5)的亚烷基，例如为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、1，2-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基等。另外，作为另一方式，为C2-4亚烷基，作为再一方式，为C2-3亚烷基。
“环烷基”是指C3-10饱和烃环基，可以具有桥接。例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。作为另一方式，为C3-8环烷基，作为再一方式，为C3-6环烷基。
“芳基”是指C6-14单环～三环式芳香族烃环基，包括与C5-8环烯烃在其双键部位稠合而成的环基。例如为苯基、萘基、5-四氢萘基、4-茚基、1-芴基等。
“杂环”是指选自下述I)和II)中的环基：I)含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的3～8元、另一方式为5～7元的单环杂环；II)该单环杂环与选自由单环杂环、苯环、C5-8环烷烃和C5-8环烯烃组成的组中的1或2个环稠合而形成的、含有1～5个选自氧、硫和氮的杂原子的二～三环式杂环。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。
“杂环”可以列举以下方式。
(1)单环式饱和杂环基
(a)含有1～4个氮原子的单环式饱和杂环基，例如：氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环辛烷基、1-氮杂环庚烷基(ヘキサメチレンイミノ)、高哌嗪基等；
(b)含有1～3个氮原子、以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式饱和杂环基，例如：硫代吗啉基、噻唑烷基、噻二唑基、异噻唑烷基、
Figure BDA0000146422400000091
唑烷基、吗啉基等；
(c)含有1～2个硫原子的单环式饱和杂环，例如：四氢噻喃基等；
(d)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如：氧硫杂环戊基(オキサチオラニル)等；
(e)含有1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如：环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基等；
(2)单环式不饱和杂环基
(a)含有1～4个氮原子的单环式不饱和杂环基，例如：吡咯基、2-吡咯啉基、咪唑基、2-咪唑啉基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、三嗪基、二氢三嗪基、氮杂环庚三烯基等；
(b)含有1～3个氮原子、以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，例如：噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二氢噻嗪基、
Figure BDA0000146422400000101
唑基、异
Figure BDA0000146422400000102
唑基、
Figure BDA0000146422400000103
二唑基、
Figure BDA0000146422400000104
嗪基等；
(c)含有1～2个硫原子的单环式不饱和杂环基，例如：噻吩基、硫杂环庚三烯基、二氢二噻喃基、二氢二硫杂环戊二烯基(ジヒドロジチオニル)、2H-噻喃基等；
(d)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，具体而言有二氢氧杂噻喃基等；
(e)含有1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，例如：呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、2H-吡喃基、氧杂环庚三烯基、二氧杂环戊二烯基(ジオキソリル)等；
(3)稠合多环式饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式饱和杂环基，例如：奎宁环基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.2]壬基等；
(b)含有1～4个氮原子、以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如：三硫杂二氮杂茚基、二氧杂环戊烷并咪唑烷基等；
(c)含有1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如：2，6-二氧杂双环[3.2.2]辛-7-基等；
(4)稠合多环式不饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲嗪基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、吖啶基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、酞嗪基、二氢吲唑基、苯并嘧啶基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、吡啶并吡咯烷基、三唑并哌啶基、9，10-二氢吖啶等；
(b)含有1～4个氮原子、以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、苯并
Figure BDA0000146422400000111
唑基、二氢苯并
Figure BDA0000146422400000112
唑基、二氢苯并
Figure BDA0000146422400000113
嗪基、苯并
Figure BDA0000146422400000114
二唑基、苯并异噻唑基、苯并异
Figure BDA0000146422400000115
唑基、噻唑并哌啶基、5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]噻唑-2-基、10H-吩噻嗪等；
(c)含有1～3个硫原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：苯并噻吩基、苯并二噻喃基、二氢苯并吡喃基(クロマニル)、二苯并[b，d]噻吩基等；
(d)含有1～3个硫原子和1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：苯并氧杂噻喃基、吩嗪基等；
(e)含有1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：苯并二氧杂环戊二烯基(ベンゾジオキソリル)、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、二苯并[b，d]呋喃基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、呫吨基等；
等。
需要说明的是，虽然上述(1)～(4)的“杂环”以一价基团来表示，但根据情况这些基团也可以表示二价以上的基团。
“单环式杂环”是指象上述“杂环”中的(1)和(2)那样不具有稠合环的杂环基。
“含氮杂环”是指象上述“杂环”中的(1)(a)、(1)(b)、(2)(a)、(2)(b)、(3)(a)、(3)(b)、(4)(a)和(4)(b)等那样含有至少1个氮原子的含氮杂环。
“芳香族杂环”是指上述“杂环”的(2)和(4)中具有芳香性的环基。例如为吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA0000146422400000121
唑基、异
Figure BDA0000146422400000122
唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基等。
“芳香族5元杂环”是指上述“芳香族杂环”中具有5元环结构的环基。例如为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA0000146422400000123
唑基、异
Figure BDA0000146422400000124
唑基、噻唑基、异噻唑基等。
“含氮芳香族杂环”是指上述“含氮杂环”中具有芳香性的环基。例如为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。
“含氮单环式饱和杂环”是指象上述“单环式饱和杂环”中的(1)(a)、(1)(b)等那样含有至少一个氮原子的单环式饱和杂环。
“含氮芳香族5元杂环”是指上述“芳香族5元杂环”中含有至少一个氮原子的芳香族5元杂环。例如为吡咯基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA0000146422400000125
唑基、异
Figure BDA0000146422400000126
唑基、噻唑基、异噻唑基等。
“RX1和RX2成为一体而为C2-5亚烷基”是指RX1和RX2与它们所键合的碳原子成为一体而形成C3-6饱和烃环。作为该饱和烃环，例如为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。作为另一方式，为C2-4亚烷基，作为再一方式，为C2-3亚烷基。
“R3和R4成为一体而为C2-5亚烷基”是指R3和R4与它们所键合的氮原子和硫原子成为一体而形成具有-N-SO2-部分结构、且具有2～5个碳原子的含氮杂环。作为该含氮杂环，可以列举例如：1，1-二氧代异噻唑烷基。
“R101和R102与它们所键合的氮原子成为一体而为含氮单环式饱和杂环”是指R101和R102结合而形成包含它们所键合的氮原子在内的环，表示与上述含氮单环式饱和杂环同样的环基。
“RX1可以与邻接的RX1成为一体而形成新键”是指通过RX1与邻接的RX1形成键而形成双键，例如表示-(CRX2)＝(CRX2)-。
“卤素”是指F、Cl、Br、I，优选为F。
本说明书中，“由LPA引起的疾病”是指例如泌尿系统疾病(前列腺肥大症(前列腺肥大症所伴随的排尿障障等)、膀胱过度活动症、神经性膀胱功能障碍、膀胱颈硬化症、膀胱活动低下症等)、中枢/周围神经疾病(神经病理性疼痛、痛性糖尿病性周围神经病变、脑梗塞后的神经细胞变性和神经细胞死亡等)、癌相关疾病(前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌等)、炎症性疾病(类风湿性关节炎(関節リウマチ)、变形性膝关节病(变形性膝関節症)、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎)、伴有纤维化的疾病(慢性肾病、特发性肺纤维化、非器官移植后的慢性排异反应)、动脉硬化等心血管疾病。作为另一方式，是指例如泌尿系统疾病(前列腺肥大症(前列腺肥大症所伴随的排尿障害等)、膀胱过度活动症、神经性膀胱功能障碍、膀胱颈硬化症、膀胱活动低下症等)。
本说明书中，“可以被取代的”是指未取代或者具有1～5个取代基。另外，具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同，也可以相互不同。例如，-N(低级烷基)2包括乙基甲基氨基。
作为R101和R102中的“可以被取代的低级烷基”和“可以被取代的低级烯基”中容许的取代基，可以列举下述(a)～(k)中所示的基团。
(a)卤素。
(b)-OH、-O-低级烷基(该低级烷基可以被1～3个OH、卤素、-O-低级烷基或芳基取代)。
(c)可以被1个或2个低级烷基取代的氨基、硝基。
(d)-SH、-S-低级烷基(该低级烷基可以被1～3个卤素取代)。
(e)-SO2-低级烷基、-SO2-环烷基、-SO2-杂环、-SO2-芳基、可以被1个或2个低级烷基取代的氨磺酰基。
(f)-CHO、-CO-低级烷基(该低级烷基可以被1～3个卤素取代)、-CO-环烷基(该环烷基可以被1个以上的-O-低级烷基取代)、-CO-单环式饱和杂环、氰基。
(g)芳基或环烷基。另外，这些基团各自可以被1～5个卤素或1个以上的-O-低级烷基取代。
(h)杂环。作为另一方式，为单环式杂环。另外，这些杂环和单环式杂环可以被卤素或低级烷基(该低级烷基可以被1个以上的芳基取代)取代。
(i)-COOH、-COO-低级烷基(该低级烷基可以被1～3个卤素取代)。
(j)-CONH2、-CONH(低级烷基)(该低级烷基可以被1～3个卤素取代)、-CONH(低级烷基)2(该低级烷基可以被1～3个卤素取代)。
(k)-O-CO-低级烷基(该低级烷基可以被1～3个卤素取代)、-O-CO-O-低级烷基(该低级烷基可以被1～3个卤素取代)。
(l)可以被选自上述(a)～(k)中所示的取代基中的1个以上基团取代的低级烷基。
作为A中的“可以被取代的芳基”和“可以被取代的芳香族杂环”中容许的取代基，可以列举上述(a)～(l)中所示的基团、低级烯基(该低级烯基可以被1～3个卤素取代)和低级炔基(该低级炔基可以被1～3个卤素取代)。作为再一方式，可以列举上述的(a)、(b)、(f)、(k)和(l)中所示的基团。
作为B中的“芳香族5元杂环”中容许的取代基，可以列举上述(a)～(l)中所示的基团、低级烯基(该低级烯基可以被1～3个卤素取代)和低级炔基(该低级炔基可以被1～3个卤素取代)。作为再一方式，可以列举上述的(a)、(b)、(f)、(k)和(l)中所示的基团。
作为RY中的“可以被取代的低级烷基”和“可以被取代的低级烯基”中容许的取代基，可以列举上述(a)～(k)中所示的基团。作为再一方式，可以列举上述的(a)和(b)中所示的基团。
作为RY中的“可以被取代的环烷基”中容许的取代基，可以列举上述(a)～(l)中所示的基团。作为再一方式，可以列举上述的(a)和(b)中所示的基团。
作为RX1和RX2中的“可以被取代的低级烷基”和“RX1和RX2成为一体而为可以被取代的C2-5亚烷基”中容许的取代基，可以列举上述(a)～(k)中所示的基团。作为再一方式，可以列举(a)中所示的基团。
作为“R3和R4成为一体而为可以被取代的C2-5亚烷基”中容许的取代基，可以列举上述(a)～(k)中所示的基团。作为再一方式，可以列举上述(a)中所示的基团和氧代(＝O)。
作为R4中的“可以被取代的低级烷基”和“可以被取代的低级烯基”中容许的取代基，可以列举上述(a)～(k)中所示的基团。作为再一方式，可以列举上述的(a)、(b)、(g)和(j)中所示的基团。
作为R4中的“可以被取代的芳基”中容许的取代基，可以列举上述(a)～(k)中所示的基团。作为再一方式，可以列举上述的(a)、(b)、(g)、(k)、(l)中所示的基团。
作为R4中的“可以被取代的环烷基”和“可以被取代的杂环”中容许的取代基，可以列举上述(a)～(l)中所示的基团和氧代(＝O)。作为再一方式，可以列举上述(a)、(b)、(g)、(k)、(l)中所示的基团和氧代(＝O)。
作为R1和R2中的“可以被取代的低级烷基”中容许的取代基，可以列举上述(a)～(k)中所示的基团。作为再一方式，可以列举上述(a)中所示的基团。
作为R3中的“可以被取代的低级烷基”中容许的取代基，可以列举上述(a)～(k)中所示的基团。作为再一方式，可以列举上述(a)中所示的基团。
作为R101和R102中的“可以被取代的芳基”中容许的取代基，可以列举上述(a)～(l)中所示的基团。作为再一方式，可以列举上述(a)、(b)和(l)中所示的基团。
作为R101和R102中的“可以被取代的环烷基”和“可以被取代的杂环”中容许的取代基，可以列举上述(a)～(l)中所示的基团和氧代(＝O)。作为再一方式，可以列举上述(a)、(b)和(l)中所示的基团。
作为本发明化合物(I)的某一方式，示出式(I’)的化合物或其盐。
Figure BDA0000146422400000171
(式中，
A为可以被取代的芳基或可以被取代的芳香族杂环基，
B为可以被取代的芳香族5元杂环基，
X为单键或-(CRX1RX2)n-，
n为1、2、3或4，
RX1和RX2相互相同或不同，为H、卤素、OH、-O-(可以被取代的低级烷基)或可以被取代的低级烷基、或者
RX1和RX2成为一体而为氧代(＝O)、或
RX1和RX2成为一体而为可以被取代的C2-5亚烷基，
在此，n为2、3或4时，RX1可以与邻接的RX1成为一体而形成新键，
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5相互相同或不同，为CRY或N，
RY相互相同或不同，为H、OH、卤素、-O-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基或可以被取代的环烷基，
R1和R2相互相同或不同，为H、卤素、-O-(可以被取代的低级烷基)或可以被取代的低级烷基，
m为1、2或3，
R3为H或可以被取代的低级烷基，
R4为可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基或NR101R102、或者
R3和R4可以成为一体而形成可以被取代的C2-5亚烷基，
R101和R102相互相同或不同，为H、OH、-O-(可以被取代的低级烷基)、-C(＝O)-(可以被取代的低级烷基)、-C(＝O)-O-(可以被取代的低级烷基)、-NH-C(＝O)-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基、或者
R101和R102与它们所键合的氮原子成为一体而为含氮单环式饱和杂环基，
在此，R4为NR101R102时，R3、R101和R102中的一个以上为H)。
作为化合物(I)和(I’)的方式，可以列举以下的化合物或其盐。
(1)A为可以被卤素取代的芳基或可以被卤素取代的芳香族杂环的化合物。
(2)A为苯基的化合物。
(3)B为各自可以被取代的、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻唑-2，4-二基、在4位与-C(＝O)-NR3-键合的噻唑-2，4-二基、在3位与-C(＝O)-NR3-键合的吡唑-1，3-二基、在4位与-C(＝O)-NR3-键合的吡唑-1，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的
Figure BDA0000146422400000191
唑-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻吩-2，5-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻吩-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的呋喃-2，5-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的呋喃-2，4-二基、在5位与-C(＝O)-NR3-键合的异
Figure BDA0000146422400000192
唑-3，5-二基或在2位与-C(＝O)-NR3-键合的吡咯-2，5-二基的化合物。
(4)B为在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻唑-2，4-二基、在4位与-C(＝O)-NR3-键合的噻唑-2，4-二基、在3位与-C(＝O)-NR3-键合的吡唑-1，3-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的
Figure BDA0000146422400000193
唑-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻吩-2，5-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻吩-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的5-甲氧基甲基噻吩-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的5-氯噻吩-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的呋喃-2，5-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的5-氯噻唑-2，4-二基或在2位与-C(＝O)-NR3-键合的5-甲基噻唑-2，4-二基的化合物。
(5)X为单键的化合物。
(6)X为-(CRX1RX2)n-，n为1，RX1和RX2相互相同或不同而为H、OH、-O-(可以被取代的低级烷基)或者RX1和RX2成为一体而为氧代(＝O)或可以被取代的C2-5亚烷基的化合物。
(7)X为-(CRX1RX2)n-，n为1，RX1为H，RX2为OH或甲氧基的化合物。
(8)X为-(CRX1RX2)n-，n为1，RX1和RX2成为一体而为氧代(＝O)、三亚甲基或亚乙基的化合物。
(9)Y1、Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同而为H、OH、卤素、-O-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基的化合物。
(10)Y2和Y4为CRY11，RY11相互相同或不同而为H、F、甲基或甲氧基，Y1、Y3和Y5为CRY21，RY21相互相同或不同而为H、OH、溴、甲基、二氟甲基、乙基、乙烯基、异丙烯基、甲氧基、甲氧基甲基、2-氟乙氧基或环丙基的化合物。
(11)Y2和Y4为C-CH3，Y3为C-O-CH3，Y1和Y5为CH的化合物。
(12)m为3，R1和R2相互相同或不同而为H、卤素、-O-(可以被卤素取代的低级烷基)或可以被卤素取代的低级烷基的化合物。
(13)m为3，R1和R2相互相同或不同而为H、F、甲基或甲氧基的化合物。
(14)R3为H，R4为-OH、-O-C(＝O)-低级烷基、-O-C(＝O)-O-低级烷基、可以被O-低级烷基或芳基取代的低级烷基、可以被卤素取代的低级烯基、可以被卤素或低级烷基取代的芳基、可以被卤素或低级烷基取代的杂环或者可以被卤素或低级烷基取代的环烷基，或者R3和R4成为一体而为可以被卤素或氧代(＝O)取代的C2-5亚烷基的化合物。
(15)R3为H，R4为-OH、-O-C(＝O)-低级烷基、-O-C(＝O)-O-低级烷基、可以被O-低级烷基或芳基取代的低级烷基、可以被卤素取代的乙烯基、可以被卤素或甲基取代的芳基、可以被卤素或甲基取代的吡啶、噻吩、噻唑、咪唑、
Figure BDA0000146422400000201
唑或者可以被卤素或甲基取代的环烷基，或者R3和R4成为一体而为可以被卤素取代的亚乙基的化合物。
(16)R3为H，R4为乙烯基、甲基、三氟甲基、苄基、2-羟基-2-甲基-乙基、乙基、2-(乙酰氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-(乙氧基羰基氧基)乙基、2-羟基-2，2-二甲基-乙基、异丙基、4-(乙酰氧基)丁基、4-羟基丁基、苯基、5-甲基吡啶-2-基、4-氯吡啶-3-基、噻吩-3-基、2-甲基噻唑-4-基、2-甲基咪唑-4-基、3，5-二甲基唑-4-基或环丙基，或者R3和R4成为一体而为亚乙基的化合物。
(17)R3为H，R4为NR101R102，R101和R102相互相同或不同而为H、-O-(可以被卤素取代的低级烷基)、-C(＝O)-(可以被卤素取代的低级烷基)、-C(＝O)-O-(可以被卤素取代的低级烷基)、可以被卤素或OH取代的低级烷基或者可以被卤素或OH取代的杂环，或者R101和R102与它们所键合的氮原子成为一体而为可以被卤素或氧代(＝O)取代的含氮单环式饱和杂环的化合物。
(18)R3为H，R4为NR101R102，R101为H，R102为H、甲氧基、乙酰基、甲氧基羰基、甲基、乙基、2-氟乙基、2-羟基乙基或吡啶-2-基的化合物。
作为化合物(I)和(I’)的再一些方式，可以列举以下的化合物或其盐。
(19)A为可以被卤素取代的苯基或者可以被卤素或低级烷基取代的芳香族5元杂环的化合物。
(20)A为2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、3-二氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-丁基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟-3-甲基苯基、3-溴苯基、3-氯苯基或苯基的化合物。
(21)A为可以被卤素或低级烷基取代的呋喃基或者可以被卤素或低级烷基取代的噻吩基的化合物。
(22)A为呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基、4，5-二甲基呋喃-2-基、5-氯呋喃-2-基、5-乙基噻吩-2-基、噻吩-2-基、2-甲基噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-2-基、4，5-二甲基噻吩-2-基或5-氯噻吩-2-基的化合物。
(23)B为含氮芳香族5元杂环的化合物。
(24)B为
L为O或S、
RL1为H、卤素、可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基、可以被取代的低级炔基或可以被取代的环烷基、
RL2为H、卤素、可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基、可以被取代的低级炔基或可以被取代的环烷基的化合物。
(25)(24)所述的化合物，其中B为式(III)。
(26)(24)所述的化合物，其中RL1为H、卤素或者可以被卤素或OH取代的低级烷基。
(27)(24)所述的化合物，其中RL1为H。
(28)(24)所述的化合物，其中B为式(II)、L为O。
(29)(24)所述的化合物，其中B为式(II)、L为S。
(30)(24)所述的化合物，其中RL2为H、卤素或者可以被卤素或OH取代的低级烷基。
(31)(24)所述的化合物，其中RL2为H、Cl或甲基。
(32)X为-(CRX1RX2)n-，n为1，RX1为H，RX2为OH的化合物。
(33)X为-(CRX1RX2)n-，n为1，RX1和RX2成为一体而为亚乙基的化合物。
(34)RY相互相同或不同而为H、OH、卤素、-O-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基的化合物。
(35)RY相互相同或不同而为H、OH、卤素、低级烷基或-O-(低级烷基)的化合物。
(36)RY相互相同或不同而为H、OH、卤素、甲基或甲氧基的化合物。
(37)Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同而为H、OH、卤素、-O-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基，Y1为N的化合物。
(38)Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同而为H或-O-(低级烷基)，Y1为N的化合物。
(39)Y2、Y4和Y5为CH，Y3为C-O-CH3，Y1为N的化合物。
(40)Y1、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同而为H、OH、卤素、-O-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基，Y2为N的化合物。
(41)Y1、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同而为H或-O-(低级烷基)，Y2为N的化合物。
(42)Y1、Y4和Y5为CH，Y3为C-O-CH3，Y2为N的化合物。
(43)Y1、Y2、Y3、Y4和Y5为CRY、RY相互相同或不同而为H、OH、卤素、-O-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基的化合物。
(44)Y1、Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同而为H、低级烷基或-O-(低级烷基)的化合物。
(45)Y1、Y2、Y4和Y5为CH，Y3为C-O-CH3的化合物。
(46)Y2和Y4为C-O-CH3，Y3为C-CH3，Y1和Y5为CH的化合物。
(47)R3为H的化合物。
(48)R3为甲基的化合物。
(49)R4为可以被取代的低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的含氮杂环基或NR101R102的化合物。
(50)R4为低级烷基(该低级烷基可以被卤素、OH或-O-C(O)-低级烷基取代)、可以被选自G1组的基团取代的环烷基、可以被选自G1组的基团取代的芳基、可以被选自G1组的基团取代的含氮5元杂环基或NR101R102的化合物，在此，G1组为卤素、OH、低级烷基或-O-C(O)-低级烷基，R101和R102相互相同或不同而为H、OH、-C(＝O)-卤素、-O-(可以被取代的低级烷基)、-C(＝O)-(可以被取代的低级烷基)、-C(＝O)-O-(可以被取代的低级烷基)、-NH-C(＝O)-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基。
(51)R4为低级烷基(该低级烷基可以被卤素、OH或-O-C(O)-低级烷基取代)、可以被低级烷基取代的含氮5元杂环基、环烷基、芳基或NR101R102，R101和R102相互相同或不同而为H、卤素、OH、COOH、-COO-低级烷基、C(＝O)-NH2、O-(可以被卤素取代的低级烷基)、低级烷基(该低级烷基可以被卤素、OH、S-低级烷基或杂环基取代)、-C(＝O)-O-(可以被芳基取代的低级烷基)、可以被低级烷基取代的杂环基或低级烯基的化合物。
(52)R4为可以被选自G1组的基团取代的乙基、可以被卤素取代的甲基、可以被OH取代的丙基、可以被低级烷基取代的
Figure BDA0000146422400000251
唑、可以被低级烷基取代的咪唑、异丙基、环丙基、苯基或NR101R102的化合物，在此，G1组为卤素、OH或-O-C(O)-低级烷基，R101和R102相互相同或不同而为低级烷基(该低级烷基可以被H、卤素、OH、S-低级烷基或杂环基取代)。
(53)R4为甲基、三氟甲基、卤素、2-羟基乙基、2-乙酰氧基乙基、丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、异丙基、环丙基、苯基、3，5-二甲基异
Figure BDA0000146422400000252
唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基或NR101R102，R101和R102相互相同或不同而为H、可以被卤素或OH取代的甲基、可以被卤素或OH取代的乙基或者可以被卤素或OH取代的丙基的化合物。
(54)R4为低级烷基(该低级烷基可以被卤素、OH或-O-C(O)-低级烷基取代)、可以被选自G1组的基团取代的环烷基、可以被选自G1组的基团取代的芳基或可以被选自G1组的基团取代的含氮5元杂环基的化合物，在此，G1组为卤素、OH、低级烷基或-O-C(O)-低级烷基。
(55)R4为低级烷基(该低级烷基可以被卤素、OH或-O-C(O)-低级烷基取代)、可以被低级烷基取代的含氮5元杂环基、环烷基或芳基的化合物。
(56)R4为可以被卤素取代的甲基、乙基(该乙基可以被卤素、OH或-O-C(O)-低级烷基取代)、可以被OH取代的丙基、可以被低级烷基取代的
Figure BDA0000146422400000261
唑、可以被低级烷基取代的咪唑、异丙基、环丙基或苯基的化合物。
(57)R4为甲基、三氟甲基、卤素、2-羟基乙基、2-乙酰氧基乙基、丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、异丙基、环丙基、苯基、3，5-二甲基异
Figure BDA0000146422400000262
唑-4-基或1-甲基-1H-咪唑-4-基的化合物。
(58)R4为甲基、三氟甲基、卤素、2-羟基乙基、2-乙酰氧基乙基、丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基或异丙基的化合物。
(59)R4为环丙基、苯基、3，5-二甲基异唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基或1-甲基-1H-咪唑-4-基的化合物。
(60)R4为NR101R102，R101为H，R102为H、O-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的低级烷基、-C(＝O)-O-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的杂环基或可以被取代的低级烯基的化合物。
(61)R4为NR101R102，R101为H，R102为H、O-(可以被卤素取代的低级烷基)、低级烷基(该低级烷基可以被卤素、OH、S-低级烷基或杂环基取代)、-C(＝O)-O-(可以被芳基取代的低级烷基)、可以被低级烷基取代的杂环基或低级烯基的化合物。
(62)R4为NR101R102，R101为H，R102为低级烷基(该低级烷基可以被卤素、OH、S-低级烷基或杂环基取代)的化合物。
(63)R4为NR101R102，R101为H，R102为可以被选自G2组的基团取代的甲基、可以被选自G2组的基团取代的乙基或可以被选自G2组的基团取代的丙基的化合物，在此，G2组为卤素、OH、S-低级烷基或杂环基。
(64)R4为NR101R102，R101为H，R102为甲基、乙基或丙基的化合物。
(65)R4为NR101R102，R101和R102相互相同或不同而为O-(可以被卤素取代的低级烷基)、低级烷基(该低级烷基可以被卤素、OH、S-低级烷基或杂环基取代)、-C(＝O)-O-(可以被芳基取代的低级烷基)、可以被低级烷基取代的杂环基或低级烯基的化合物。
(66)R4为NR101R102，R101和R102相互相同或不同而为低级烷基(该低级烷基可以被卤素、OH、S-低级烷基或杂环基取代)的化合物。
(67)R4为NR101R102，R101和R102相互相同或不同而为可以被卤素或OH取代的低级烷基的化合物。
(68)R4为NR101R102，R101和R102相互相同或不同而为可以被卤素或OH取代的甲基、可以被卤素或OH取代的乙基或者可以被卤素或OH取代的丙基的化合物。
另外，作为本发明化合物(I)和(I’)的另一些方式，可以列举由上述(1)～(18)中所述的基团中的两个以上组合而成的化合物或其盐，具体而言可以列举以下的化合物或其盐。
(69)(14)～(18)所述的化合物，其中，A为可以被卤素取代的芳基或可以被卤素取代的芳香族杂环，B为可以被取代的单环式芳香族杂环，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同而为H、OH、卤素、-O-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基，m为3，R1和R2相互相同或不同而为H、卤素、-O-(可以被卤素取代的低级烷基)或可以被卤素取代的低级烷基。
(70)(69)所述的化合物，其中，B为各自可以被取代的、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻唑-2，4-二基、在4位与-C(＝O)-NR3-键合的噻唑-2，4-二基、在3位与-C(＝O)-NR3-键合的吡唑-1，3-二基、在4位与-C(＝O)-NR3-键合的吡唑-1，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的
Figure BDA0000146422400000281
唑-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻吩-2，5-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻吩-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的呋喃-2，5-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的呋喃-2，4-二基、在5位与-C(＝O)-NR3-键合的异
Figure BDA0000146422400000282
唑-3，5-二基或在2位与-C(＝O)-NR3-键合的吡咯-2，5-二基。
(71)(69)所述的化合物，其中，B为在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻唑-2，4-二基、在4位与-C(＝O)-NR3-键合的噻唑-2，4-二基、在3位与-C(＝O)-NR3-键合的吡唑-1，3-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的
Figure BDA0000146422400000283
唑-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻吩-2，5-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻吩-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的5-甲氧基甲基噻吩-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的5-氯噻吩-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的呋喃-2，5-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的5-氯噻唑-2，4-二基或在2位与-C(＝O)-NR3-键合的5-甲基噻唑-2，4-二基。
(72)(69)、(70)或(71)所述的化合物，其中，A苯基。
(73)(69)～(72)所述的化合物，其中，Y2和Y4为CRY11，RY11相互相同或不同而为H、F、甲基或甲氧基，Y1、Y3和Y5为CRY21，RY21相互相同或不同而为H、OH、溴、甲基、二氟甲基、乙基、乙烯基、异丙烯基、甲氧基、甲氧基甲基、2-氟乙氧基或环丙基。
(74)(69)～(72)所述的化合物，其中，Y2和Y4为C-CH3，Y3为C-O-CH3，Y1和Y5为CH。
(75)(69)～(74)所述的化合物，其中，X为单键。
(76)(69)～(74)所述的化合物，其中，X为-(CRX1RX2)n-，n为1，RX1和RX2相互相同或不同而为H、OH、-O-(可以被取代的低级烷基)，或者RX1和RX2成为一体而为氧代(＝O)或可以被取代的C2-5亚烷基。
(77)(69)～(74)所述的化合物，其中，X为-(CRX1RX2)n-，n为1，RX1为H，RX2为OH或甲氧基。
(78)(69)～(74)所述的化合物，其中，X为-(CRX1RX2)n-，n为1，RX1和RX2成为一体而为氧代(＝O)、三亚甲基或亚乙基。
(79)(69)～(78)所述的化合物，其中，m为3，R1和R2相互相同或不同而为H、F、甲基或甲氧基。
(80)(69)～(79)所述的化合物，其中，L为单键。
(81)(69)～(79)所述的化合物，其中，L为-(CRL1RL2)p-J-(O)q-(CRL3RL4)r-，p为1，J为单键，q为0，r为0，RL1和RL2均为H。
(82)(69)～(79)所述的化合物，其中，L为-(CRL1RL2)p-J-(O)q-(CRL3RL4)r-，p为1，J为单键，q为0，r为0，RL1为H，RL2为2-甲氧基乙基、甲氧基、环丙基或-C(＝O)-O-CH3。
(83)(69)～(82)所述的化合物，其中，B为在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻唑-2，4-二基或在2位与-C(＝O)-NR3-键合的5-甲基噻唑-2，4-二基。
(84)(69)～(82)所述的化合物，其中，B为在3位与-C(＝O)-NR3-键合的吡唑-1，3-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的吡啶-2，6-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的
Figure BDA0000146422400000301
唑-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻吩-2，5-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻吩-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的5-甲氧基甲基噻吩-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的5-氯噻吩-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的呋喃-2，5-二基或在2位与-C(＝O)-NR3-键合的吡嗪-2，6-二基。
另外，作为本发明化合物(I)和(I’)的再一些方式，可以列举由上述(1)～(68)中所述的基团中的两个以上组合而成的化合物或其盐，具体而言可以列举以下的化合物或其盐。
(85)(14)～(18)或(49)～(68)所述的化合物，其中，A为可以被卤素取代的芳基或可以被卤素取代的芳香族杂环。
(86)(14)～(18)或(49)～(68)所述的化合物，其中，A为苯基。
(87)(14)～(18)或(49)～(68)所述的化合物，其中，A为可以被卤素取代的苯基或者可以被卤素或低级烷基取代的芳香族5元杂环。
(88)(14)～(18)或(49)～(68)所述的化合物，其中，A为2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、3-二氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-丁基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟-3-甲基苯基、3-溴苯基、3-氯苯基或苯基。
(89)(14)～(18)或(49)～(68)所述的化合物，其中，A为可以被卤素或低级烷基取代的呋喃基或者可以被卤素或低级烷基取代的噻吩基。
(90)(14)～(18)或(49)～(68)所述的化合物，其中，A为呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基、4，5-二甲基呋喃-2-基、5-氯呋喃-2-基、5-乙基噻吩-2-基、噻吩-2-基、2-甲基噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-2-基、4，5-二甲基噻吩-2-基或5-氯噻吩-2-基。
(91)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(90)所述的化合物，其中，B为各自可以被取代的、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻唑-2，4-二基、在4位与-C(＝O)-NR3-键合的噻唑-2，4-二基、在3位与-C(＝O)-NR3-键合的吡唑-1，3-二基、在4位与-C(＝O)-NR3-键合的吡唑-1，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的
Figure BDA0000146422400000311
唑-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻吩-2，5-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻吩-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的呋喃-2，5-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的呋喃-2，4-二基、在5位与-C(＝O)-NR3-键合的异
Figure BDA0000146422400000312
唑-3，5-二基或在2位与-C(＝O)-NR3-键合的吡咯-2，5-二基。
(92)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(90)所述的化合物，其中，B为在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻唑-2，4-二基、在4位与-C(＝O)-NR3-键合的噻唑-2，4-二基、在3位与-C(＝O)-NR3-键合的吡唑-1，3-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的
Figure BDA0000146422400000321
唑-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻吩-2，5-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的噻吩-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的5-甲氧基甲基噻吩-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的5-氯噻吩-2，4-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的呋喃-2，5-二基、在2位与-C(＝O)-NR3-键合的5-氯噻唑-2，4-二基或在2位与-C(＝O)-NR3-键合的5-甲基噻唑-2，4-二基。
(93)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(90)所述的化合物，其中，B为含氮芳香族5元杂环。
(94)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(90)所述的化合物，其中，B为
L为O或S，
RL1为H、卤素、可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基、可以被取代的低级炔基或可以被取代的环烷基，
RL2为H、卤素、可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基、可以被取代的低级炔基或可以被取代的环烷基。
(95)(94)所述的化合物，其中，B为式(III)。
(96)(94)～(95)所述的化合物，其中，RL1为H、卤素或可以被卤素或OH取代的低级烷基。
(97)(94)～(95)所述的化合物，其中，RL1为H。
(98)(94)所述的化合物，其中，B为式(II)，L为O。
(99)(94)所述的化合物，其中，B为式(II)，L为S。
(100)(94)～(99)所述的化合物，其中，RL2为H、卤素或者可以被卤素或OH取代的低级烷基。
(101)(94)～(99)所述的化合物，其中，RL2为H、Cl或甲基。
(102)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(101)所述的化合物，其中，X为单键。
(103)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(101)所述的化合物，其中，X为-(CRX1RX2)n-，n为1，RX1和RX2相互相同或不同而为H、OH、-O-(可以被取代的低级烷基)，或者RX1和RX2成为一体而为氧代(＝O)或可以被取代的C2-5亚烷基。
(104)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(101)所述的化合物，其中，X为-(CRX1RX2)n-，n为1，RX1为H，RX2为OH或甲氧基。
(105)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(101)所述的化合物，其中，X为-(CRX1RX2)n-，n为1，RX1和RX2成为一体而为氧代(＝O)、三亚甲基或亚乙基。
(106)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(101)所述的化合物，其中，X为-(CRX1RX2)n-，n为1，RX1为H，RX2为OH。
(107)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(101)所述的化合物，其中，X为-(CRX1RX2)n-，n为1，RX1和RX2成为一体而为亚乙基。
(108)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，RY相互相同或不同而为H、OH、卤素、-O-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基。
(109)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，RY相互相同或不同而为H、OH、卤素、低级烷基或-O-(低级烷基)。
(110)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，RY相互相同或不同而为H、OH、卤素、甲基或甲氧基。
(111)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同而为H、OH、卤素、-O-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基。
(112)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，Y2和Y4为CRY11，RY11相互相同或不同而为H、F、甲基或甲氧基，Y1、Y3和Y5为CRY21，RY21为H、OH、溴、甲基、二氟甲基、乙基、乙烯基、异丙烯基、甲氧基、甲氧基甲基、2-氟乙氧基或环丙基。
(113)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，Y2和Y4为C-CH3，Y3为C-O-CH3，Y1和Y5为CH。
(114)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同而为H、OH、卤素、-O-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基，Y1为N。
(115)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同而为H或-O-(低级烷基)，Y1为N。
(116)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，Y2、Y4和Y5为CH，Y3为C-O-CH3，Y1为N。
(117)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，Y1、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同而为H、OH、卤素、-O-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基，Y2为N。
(118)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，Y1、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同而为H或-O-(低级烷基)，Y2为N。
(119)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，Y1、Y4和Y5为CH，Y3为C-O-CH3，Y2为N。
(120)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同而为H、OH、卤素、-O-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基。
(121)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同而为H、低级烷基或-O-(低级烷基)。
(122)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，Y1、Y2、Y4和Y5为CH，Y3为C-O-CH3。
(123)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(107)所述的化合物，其中，Y2和Y4为C-O-CH3，Y3为C-CH3，Y1和Y5为CH。
(124)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(123)所述的化合物，其中，m为3，R1和R2相互相同或不同而为H、卤素、-O-(可以被卤素取代的低级烷基)或可以被卤素取代的低级烷基。
(125)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(123)所述的化合物，其中，m为3，R1和R2相互相同或不同而为H、F、甲基或甲氧基。
(126)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(125)所述的化合物，其中，R3为H。
(127)(14)～(18)、(49)～(68)或(85)～(125)所述的化合物，其中，R3为甲基。
作为本发明中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-(2-噻吩基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
5-氯-2-{[(3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-5-氯-2-{[(4-羟基-3，5-二甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-
Figure BDA0000146422400000371
唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-{[(4-环丙基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-{[(4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(乙酰胺基磺酰基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(乙基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-({[3-(5-氯-2-噻吩基)丙基](3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-({(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)[3-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-({(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)[3-(2-氟苯基)丙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-({[3-(2，5-二氟苯基)丙基](3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-4-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-N-[(甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(4-乙基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-N-[(甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)[3-(3-噻吩基)丙基]氨基}甲基)-N-[(甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(4-环丙基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-N-[(甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
({[(2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}磺酰基)甲基氨基甲酸甲酯、
N-(氨基磺酰基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-{[(2-氟乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(吡啶-2-基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-{[乙基(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(甲氧基氨基)磺酰基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-{[(2-氟乙基)(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-N-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[(2，4-二甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(2-羟基丙基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[3，5-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯甲酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-N-[(甲氧基氨基)磺酰基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)[3-(2-氟苯基)丙基]氨基}甲基)-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[羟基(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-N-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-({[羟基(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-({[(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-({[羟基(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-{[{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
5-氯-N-(二甲基氨磺酰基)-2-{[{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)环丙基]羰基}(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-[({[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}[3-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-N-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-{[(3-氟-3-苯基丙基){[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-[([3-(3-氟苯基)丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-({[(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-[({[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}[3-(2-噻吩基)丙基]氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-[([3-(2-呋喃基)丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-({[羟基(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[3-(3-氟苯基)丙基][(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}甲基)-5-甲基-N-氨磺酰基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-N-(甲基氨磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-({[(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基][3-(2-噻吩基)丙基]氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
5-溴-N-(二甲基氨磺酰基)-2-({[(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(乙基磺酰基)-2-({[(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-[([3-(2-呋喃基)丙基]{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(二甲基氨磺酰基)-2-[([3-(3-乙炔基苯基)丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[3-(3-氟苯基)丙基][(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}甲基)-5-甲基-N-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(乙基磺酰基)-2-({[3-(3-氟苯基)丙基][(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(乙基磺酰基)-2-({[(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基][3-(2-噻吩基)丙基]氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[(2R)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-N-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基][3-(2-噻吩基)丙基]氨基}甲基)-5-甲基-N-(甲基氨磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[(2R)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-N-(甲基氨磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺或
2-({[(2R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-N-(异丙基磺酰基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以一种异构体的形态记载式(I)的化合物，但是，本发明也包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离产物或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时具有不对称碳原子或轴不对称，并可能存在基于此的光学异构体。本发明也包括式(I)化合物的光学异构体的拆分物或者它们的混合物。
另外，本发明还包括式(I)表示的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是指具有通过溶剂分解或者在生理学条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.，5，2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页记载的基团。
另外，式(I)化合物的盐是指式(I)化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或者与碱的盐。具体而言，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐、与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐、与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐、铵盐等。
另外，本发明也包括式(I)化合物及其盐的各种水合物或溶剂化物、以及多晶型物。另外，本发明也包括用各种放射性或者非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐，可以利用基于其基本结构或者取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene著《有机合成中的保护基》(Green’s Protectivegroups in Organic Synthesis)(第4版、2006年)中记载的保护基等，根据反应条件适当选择使用这些保护基即可。在这样的方法中，引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此可以得到期望的化合物。
另外，式(I)化合物的前药，可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，说明式(I)化合物的代表性制造方法。各制造方法也可以参考该说明附带的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
(第1制造方法)
Figure BDA0000146422400000421
本发明化合物(I)可以通过化合物(4)与羧酸(5)或其衍生物的缩合反应来得到。
反应中，使用化合物(4)和等量或过量的羧酸(5)，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选在-20℃～60℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、DMF、DMSO、EtOAc、乙腈或水、以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举：CDI、叠氮磷酸二苯酯、三氯氧磷、WSC(Water-Soluble Condensing Agent(水溶性缩合剂)，商标，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺等)，但是不限于这些。有时使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)对反应是有利的。有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉、DBU、DMAP等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺畅进行方面是有利的。
另外，也可以应用使用羧酸(5)的反应性衍生物并使其与化合物(4)反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可以列举：与三氯氧磷、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(4)的反应可以在卤代烃类、芳香烃类、醚类等对反应惰性的溶剂中、在冷却下～加热下、优选在-20℃～60℃下进行。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著《Organic Functional GroupPreparations》，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编著《実験化学講座(第5版)》16卷(2005年)(丸善)
(第2制造方法)
Figure BDA0000146422400000441
本发明化合物(I)可以通过化合物(16)与化合物(7)的缩合反应来得到。
本反应可以使用(第1制造方法)所述的反应条件进行。
(其他制造方法)
式(I)中的各种取代基，通过以本发明化合物(I)为原料，使用对本领域技术人员而言显而易见的反应或者它们的变形方法，能够容易地转变为其他官能团。例如，可以将水解、烷基化、卤化、加氢等本领域技术人员通常可以采用的步骤任意组合来进行。示出其例子。
(第3制造方法)
Figure BDA0000146422400000442
(式中，R为RZ11或NRZ13RZ14)
本发明化合物(I-1)可以通过化合物(18)与化合物(17)的取代反应来得到。
在该反应中，使用化合物(18)和等量或过量的化合物(17)，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中或者无溶剂存在下，在冷却下至加热回流下、优选0℃至200℃、更优选150℃至200℃下，通常搅拌0.1小时～5天。有时在微波的照射下进行反应在使反应顺畅进行方面是有利的。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可列举：甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类、苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱或者叔丁醇钠、碳酸钾、双(甲基甲硅烷基)氨基钠、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺畅进行方面是有利的。
另外，上述反应也可以使用例如乌尔曼(ウルマン)反应或布赫瓦尔德-哈特维希(ブツフバルト·ハ一トウイグ)反应等中使用的催化剂来进行，但没有特别限制。在此使用的催化剂没有特别限制，可以将三(二苄叉丙酮)钯、四(三苯基膦)钯等与4，5-双(二苯基膦基)-9，9’-二甲基呫吨(Xantphos)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(SPhos)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(XPhos)等适当组合来使用。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著《Organic Functional GroupPreparations》，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编著《実験化学講座(第5版)》14卷(2005年)(丸善)
Synthesis 2006，4，629-632
(原料合成1)
首先，化合物(1)例如通过在自由基引发剂的存在下与N-溴代乙酰胺或N-溴代琥珀酰亚胺等伏尔-齐格勒(ウオ一ル·チ一グラ一)反应中使用的溴化剂反应，能够转变为化合物(2)。
该反应中，在对反应惰性的溶剂中，在冷却下至加热下、优选0℃至150℃、更优选0℃至120℃下，在自由基引发剂的存在下，将化合物(1)用等量或过量的溴化剂通常处理0.1至5小时、优选1至2小时。有时在微波的照射下进行反应在使反应顺畅进行方面是有利的。
作为在该反应中使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类以及它们的混合物。另外，作为自由基引发剂的例子，没有特别限制，可以列举：过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈。
然后，化合物(2)通过与胺化合物(3)的亲核取代反应能够转变为化合物(4)。
在该反应中，使用等量或其中一者过量的化合物(2)和胺化合物(3)，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中或者无溶剂存在下，在冷却下至加热回流下、优选-20℃至80℃下，通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、DMF、DMSO、EtOAc、乙腈以及它们的混合物。有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺畅进行方面是有利的。
(原料合成2)
(式中，RProt表示低级烷基或芳基)
化合物(10)可以通过利用与(原料合成1)所述的反应同样的条件对化合物(8)进行处理来制造。
然后，化合物(11)可以使用前述的(第1制造方法)所述的反应条件，通过化合物(10)与羧酸(5)的反应来制造。
化合物(7)可以通过化合物(11)的水解反应来得到。在此，水解反应可以参考前述的Greene等人的文献来实施。
化合物(18)可以使用前述的(第1制造方法)所述的反应条件，通过化合物(7)与NH3的缩合反应来得到。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著《Organic Functional GroupPreparations》，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编著《実験化学講座(第5版)》14卷(2005年)(丸善)
P.G.M.Wuts和T.W.Greene著，“Greene′s Protective Groups inOrgAnic Synthesis”(第4版、2006年)
(原料合成3)
Figure BDA0000146422400000481
(式中，W表示离去基团，RProt表示低级烷基或芳基)
化合物(15)由异氰酸酯(12)通过三步来制造。在此，作为离去基团X的例子，可以列举卤素。
首先，化合物(13)可以通过异氰酸酯(12)与醇类RProtOH的加成反应来得到。
在该反应中，使异氰酸酯(12)与等量或过量的醇类RProtOH的混合物在对反应惰性的溶剂中或者无溶剂存在下，在冷却下至加热下、优选-50℃至100℃、更优选-20～90℃下，进行通常约0.1小时至约10小时、优选约1小时～约3小时的反应。作为在这些步骤中使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、MeOH、EtOH、叔丁醇等醇类、DMF、DMSO、EtOAc、水、乙腈。
然后，化合物(13)使用与前述的(原料合成1)的方法同样的方法，通过与胺类R101R102NH的亲核取代反应能够转变为化合物(14)。
最后，氨基磺酰胺化合物(15)可以参考前述的Greene等人的文献，通过化合物(14)的脱保护反应来得到。
[文献]
国际公开第WO 2002/053557号小册子
式(I)的化合物可以以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式分离、纯化。式(I)化合物的盐可以通过进行常规成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以应用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过一般的外消旋体光学拆分法(例如，与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分级结晶、使用手性柱等的层析等)而得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
式(I)化合物的药理活性通过以下的试验确认。
试验例1式(I)的化合物对人LPA1的拮抗作用
对人LPA1的拮抗作用，使用人LPA1-CHO细胞[使LPA1受体在CHO(dhfr基因缺陷)细胞株中稳定表达而得到的细胞]，以对于由LPA刺激引起的细胞内钙离子浓度上升的抑制作用为指标来进行评价。
人LPA1-CHO细胞的制作根据基本的基因工程方法来制作。将制作好的细胞在添加有10％FBS、1％青霉素/链霉素(Invitrogen公司)和100nM甲氨蝶呤的不含核酸的α-MEM培养基(invitrogen公司)中维持传代，实验时，在实验前一天置换为FBS浓度降低至1％的上述培养基，然后以1.5×10e5细胞/100μL/孔的方式播种到96孔板中，并培养过夜。
实验当天，向细胞中添加0.5μM Fluo-4溶液[在汉克斯平衡盐溶液(Invitrogen公司)中添加20mM HEPES(Sigma公司)、250mM丙磺舒(ナカライテスク)、0.05％BSA、0.5μM Fluo-4AM(同仁化学)和0.1％普朗尼克(pluronic)F217(Molecular Probe公司)而得到的溶液]，在室温下处置2小时，由此在细胞中负载Fluo-4。
Fluo-4负载后，将Fluo-4溶液置换为反应溶液[在汉克斯平衡盐溶液中添加20mM HEPES、250mM丙磺舒和0.05％BSA而得到的溶液]，然后，使用细胞内钙浓度测定装置(FLIPR tetra、Molecular Devices公司)进行测定。
将溶解有式(I)的化合物(终浓度0.1nM～10μM)的反应溶液添加到各孔中，随时间推移测定4分钟的信号后，添加溶解有LPA(终浓度100nM)的反应溶液，并随时间推移测定2分钟的信号。计算从LPA添加时起1分钟的反应内的最大值与最小值之差，将仅添加LPA(不含化合物)时的应答作为0％抑制、将添加既不含化合物也不含LPA的反应溶液时的应答作为100％抑制来计算抑制活性，算出50％抑制的浓度作为IC50值(nM)。结果如表1所示。
需要说明的是，本试验中的人LPA1-CHO细胞使用与国际公开第WO 99/19513号小册子中记载的细胞具有相同序列的细胞。另外，Ex表示后述的实施例编号。
[表1]
  Ex   IC50(nM)   Ex   IC50(nM)
  5   7.8   137   9.9
  69   8.8   145   23
  22   24   147   16
  27   14   153   21
  56   29   154   34
  62   11   156   15
  71   16   167   12
  79   16   168   17
  89   17   170   34
  108   11   175   23
  109   22   176   24
  110   11   200   33
  111   6.6   208   40
  113   12   233   22
  115   16   266   65
  121   19   272   44
  123   7.5   277   12
  126   20   283   29
  131   7.2   285   32
  134   25   290   33
需要说明的是，对WO2004/031118号小册子记载的实施例10(5)的化合物进行本试验的结果是，该化合物的IC50值为99nM。因此表明，本发明化合物与该化合物相比具有优良的LPA1受体拮抗作用。
试验例2式(I)的化合物对LPA引发的麻醉大鼠尿道内压上升的抑制作用(0.1mg/kg静脉内给用时)
用乌拉坦(1.2g/kg ip)将雄性Wistar大鼠(チヤ一ルズリバ一公司，使用时为9-12周龄)麻醉，在保温于37℃的手术台上以仰卧位固定。将下腹部正中切开使膀胱露出，在膀胱顶部开小切口，顺行插入微芯片压力传感器(Millar)并留置在尿道内，连续地记录尿道内压。另外，在股静脉中留置给药用的插管。稳定约1小时后，静脉内给用式(I)的化合物(0.1mg/kg)，5分钟后静脉内给用LPA(1-油酰)3mg/kg，并记录尿道内压的变化。记录式(I)的化合物的溶剂给用时，化合物对LPA刺激引起的尿道内压上升的抑制率(％)。结果如表2所示。
[表2]
Figure BDA0000146422400000521
试验例3使用间接体内(ex vivo)生物测定法推测大鼠体内给用式(I)化合物后的血浆中浓度(经口给用2小时后)
大鼠体内给用式(I)化合物后的血浆中浓度的推测通过生物测定法进行。即，对雄性Wistar大鼠(チヤ一ルズリバ一公司、6周龄、断食条件下)经口给用被测化合物，经过一定时间后，从眼底静脉丛采血而得到血浆。从血浆中提取化合物，将提取出的化合物溶解于一定量的DMSO中。另外，为了制作标准曲线，另外制备溶解有各种浓度的化合物的血浆，并进行同样的提取操作。
测定上述的DMSO提取液对LPA1表达细胞中LPA刺激引起的细胞内钙离子浓度上升的抑制作用，并由制成的标准曲线推测给用化合物的个体中给用后的血浆中浓度。结果如表3所示。
[表3]
上述试验的结果确认，式(I)的化合物具有优良的LPA受体拮抗作用，并且对LPA引发的麻醉大鼠尿道内压上升具有优良的抑制作用。另外，通过利用间接体内生物测定法进行的试验确认，式(I)的化合物具有优良的经口吸收性，因此可以用于由LPA引起的疾病的治疗等。
含有一种或两种以上式(I)的化合物或其盐作为有效成分的医药组合物，可以使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等，通过通常使用的方法来制备。
给药可以是片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药，或者关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药的任意一种形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或者丸剂根据需要可以由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给药的液体组合物，包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或者酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或者乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外还可以含有增溶剂、湿润剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂，包含无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或者乳浊剂。作为水性的溶剂，包括例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水溶性的溶剂，有例如乙醇等醇类。这样的组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些组合物可以通过例如在除菌过滤器中通过而过滤、配合杀菌剂或者照射来进行灭菌。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浊到无菌水或者无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂(ロ一シヨン剤)、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，可以通过现有公知的方法来制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合而以溶液或悬浊液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)、例如氯氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等方式。
通常，在经口给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg为适当，将该给药量以一次或分2至4次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次或分多次给药。另外，作为经粘膜给药剂，将按体重计为约0.001mg/kg～约100mg/kg的量一天一次或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当决定。
式(I)的化合物可以与前述的认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用可以同时给药，或者连续地或间隔所希望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以分别制剂化。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进行更详细的说明。另外，本发明不仅仅限于以下所示的具体实施例和制造例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合、或者对本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
另外，制造例、实施例以及后述表中，有时使用以下的符号。
Rf：制造例编号、
Ex：实施例编号、
Data：物理化学数据、
ESI+：表示ESI-MS(阳离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外表示[M+H]+峰、
ESI-：表示ESI-MS(阴离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外表示[M-H]-峰、
APCI+：表示APCI-MS(阳离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外表示[M+H]+峰、
APCI-：表示APCI-MS(阴离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外表示[M-H]-峰、
FAB+：表示FAB-MS(阳离子)中m/z值，除特别说明的情况以外表示[M+H]+峰、
FAB-：表示FAB-MS(阴离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外表示[M-H]-峰、
EI+：表示EI-MS(阳离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外表示[M]+峰、
CI+：表示CI-MS(阳离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外表示[M+H]+峰、
NMR-DMSO-d6：DMSO-d6中的1H-NMR中的δ(ppm)、
NMR-CDCl3：CDCl3中的1H-NMR中的δ(ppm)、
Structure：结构式、
Syn：制造方法(仅有数字的情况下表示通过同样的方法制造的实施例编号，数字前有R的情况下表示通过同样的方法制造的制造例编号)、
D-Arg：D-精氨酸盐、
HCl：盐酸盐、
brine：饱和盐水、
DMSO：二甲亚砜、
THF：四氢呋喃、
EtOH：乙醇、
DME：1，2-二甲氧基乙烷、
DMF：N，N-二甲基甲酰胺、
MeOH：甲醇、
CHCl3：氯仿、
CDI：1，1’-羰基二咪唑、
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯、
DMAP：4-二甲基氨基吡啶、
HOBT：1-羟基苯并三唑、
WSCD HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、
TBAF：四丁基氟化铵、
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺、
AIBN：2，2’-偶氮二异丁腈、
LHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)、
Zn(CN)2：氰化锌、
ADDP：1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、
HATU：六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0000146422400000571
盐、
DBAD：偶氮二甲酸二叔丁酯、
DAST：(二乙氨基)三氟化硫、
MgSO4：无水硫酸镁、
Na2SO4：无水硫酸钠、
n-Bu：正丁基、
M：mol/L。
制造例1
将4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.43g)和茴香醚(0.85g)加入到二氯甲烷(30mL)中，再在冰冷却下缓慢地滴加三氟乙酸(15mL)，并在室温搅拌约2小时。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中注入适量的冰水，滤出生成的浅橙色沉淀物并干燥，制造4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯甲酸(1.11g)。
制造例2
将5-(乙酰氧基甲基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸叔丁酯(150mg)加入到二氯甲烷(2mL)中，并用冰进行冷却。向该混合物中缓慢地滴加三氟乙酸(0.67mL)，并在室温搅拌约14小时。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中注入适量的甲苯，并再次减压蒸馏除去溶剂。将该操作重复2次，使三氟乙酸共沸，制造5-(乙酰氧基甲基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸(135mg)。
制造例3
将3，5-二甲氧基-4-乙烯基苯甲酸乙酯(150mg)加入到EtOH/THF(1∶1)溶液(4mL)中，再滴加1M氢氧化钠水溶液(1.25mL)，并在室温搅拌约12小时。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中加入纯化水。在冰冷却下向该混合物中滴加1M盐酸(1.25mL)，滤出析出的白色固体并减压干燥，制造3，5-二甲氧基-4-乙烯基苯甲酸(111mg)。
制造例4
将2-{[(叔丁氧羰基)(3-苯基丙基)氨基甲基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.27g)加入到THF/MeOH(2∶1)溶液(13.2mL)中，再滴加1M氢氧化钠水溶液(4.4mL)，并在室温搅拌约2小时。向反应混合物中注入含有1M盐酸(7mL)的冰水(约50g)，并用适量的乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤后，用MgSO4干燥，并蒸馏除去溶剂，制造2-{[(叔丁氧羰基)(3-苯基丙基)氨基甲基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸(1.15g)。
制造例5
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(3.5g)加入到THF/EtOH(2∶1)溶液(45mL)中，再滴加1M氢氧化钠水溶液(15mL)，并在室温搅拌约2小时。向反应混合物中注入含有1M盐酸(30mL)的适量的饱和氯化铵水溶液和冰水，并用乙酸乙酯萃取两次。所得有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并减压蒸馏除去溶剂，得到白色泡沫体。所得白色泡沫体用少量的乙酸乙酯-己烷(3∶1)结晶化，用乙醚进行洗涤并过滤，由此得到作为白色粉末的2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸(3.11g)。
制造例6
将{[(2-氟乙基)(甲基)氨基]磺酰基}氨基甲酸叔丁酯(412mg)和三氟乙酸(5mL)加入到二氯甲烷(5mL)中，在室温搅拌约1小时，然后减压蒸馏除去溶剂，制造N-(2-氟乙基)-N-甲基硫酰胺(156mg)。
制造例7
通过连续地进行与制造例54和制造例6同样的反应，由N-甲基-2-(甲硫基)乙胺制造N-甲基-N-[2-(甲硫基)乙基]硫酰胺。
制造例8
将1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷甲腈(100mg)和5M氢氧化钾水溶液(2mL)加入到乙二醇(2mL)中，并在120℃加热过夜。向反应混合物中注入适量的冰水，再添加1M盐酸而调节为弱酸性，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，由此制造1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷甲酸(55mg)。
制造例9
将4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯甲酸(1.38g)加入到DMF(12mL)中，再依次添加碳酸钾(1.82g)和碘甲烷(0.61mL)，并在室温搅拌约15小时。向反应混合物中注入冰水(120mL)，搅拌约30分钟，然后用纯化水洗涤生成的不溶物同时进行过滤，将所得物在40℃减压干燥，制造4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.24g)。
制造例10
将5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸(0.83g)加入到苯(10mL)中，再在70-80℃下缓慢滴加1，1-二叔丁氧基-N，N-二甲基甲烷(2mL)，并加热约30分钟。接着，再次添加0.5当量的1，1-二叔丁氧基-N，N-二甲基甲烷，并进一步加热30分钟。将反应混合物自然冷却，添加乙酸乙酯，用少量的含有1M盐酸的饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥有机层。将通过蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)纯化，制造5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸叔丁酯(500mg)。
制造例11
将4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯(2.13g)加入到甲苯(60mL)中，接着，依次添加三(2-甲基苯基)膦(0.9g)、(1E，4E)-1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮-钯(3∶2)(1.35g)和三丁基(乙烯基)锡(2.57g)，并在140℃加热约36小时。将反应混合物自然冷却后，注入适量的乙酸乙酯和0.2M盐酸，用硅藻土(セライト)滤掉产生的不溶物，然后通过分液操作分离有机层。有机层依次用适量的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝9∶1)纯化，制造3，5-二甲氧基-4-乙烯基苯甲酸乙酯(1.2g)。
制造例12
将4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯(2.0g)添加到含水甲苯(甲苯(30mL)、纯化水(1.56mL))中，接着，依次添加环丙基硼酸(772mg)、三环己基膦(194mg)、磷酸钾(5.14g)和乙酸钯(II)(78mg)，并在100℃加热约12小时。将反应混合物自然冷却，然后通过用适量的乙酸乙酯洗涤而滤出不溶物，滤液依次用纯化水和饱和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)纯化，从而制造4-环丙基-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯(1.24g)。
制造例13
将5-溴-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(700mg)添加到DMF(20mL)中，接着，依次添加Pd(PPh3)4(720mg)和Zn(CN)2(146mg)，并在90℃搅拌两天。再分别添加0.5当量的Pd(PPh3)4和Zn(CN)2，并在100℃加热到原料消失为止。将反应混合物自然冷却后，用适量的乙酸乙酯稀释反应混合物，并滤出不溶物。滤液依次用适量的饱和碳酸氢钠水溶液和纯化水洗涤，有机层用MgSO4干燥，然后减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，制造5-氰基-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(467mg)。
制造例14
根据Falck等人的方法(Tetrahedron Lett.，199435，5997.)，将3，5-二甲氧基-4-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(0.34g)和ADDP(0.76g)加入到无水苯(15mL)中，接着，缓慢滴加三正丁基膦(0.74mL)，并在室温搅拌约15分钟。向该混合物中滴加过量的三氟乙醇(0.86mL)，并在室温搅拌约13小时。对反应混合物进行减压蒸馏，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化，制造作为白色固体的3，5-二甲氧基-4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.45g)。
制造例15
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-(羟基甲基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(300mg)加入到碘甲烷(9mL)中，接着，添加氧化银(I)(149mg)和MgSO4(239mg)，并在密封容器中在室温搅拌约两天。向反应混合物中添加氧化银(I)(75mg)，并再在室温下搅拌三天。用适量的CHCl3洗涤反应混合物的不溶物，同时进行硅藻土过滤。将滤液用水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(248mg)。
制造例16
将3，5-二甲氧基-4-乙烯基苯甲酸乙酯(1.3g)加入到MeOH(39mL)中，并冷却到-78℃。向混合物中添加适量的CHCl3，在保持于相同温度的状态下在臭氧气氛中搅拌20分钟。然后，将反应混合物置于氧气气氛中，向反应混合物中添加二甲硫醚(0.48mL)，并在-78℃搅拌30分钟。向反应混合物中添加适量的乙酸乙酯，并依次用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。所得有机层用Na2SO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)纯化，制造作为白色固体的3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯甲酸乙酯(1.0g)。
制造例17
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-乙烯基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(2.0g)加入到丙酮/叔丁醇/水(1∶1∶1)溶液(45mL)中，接着，依次添加0.1M四氧化锇(1.97L)和高碘酸钠(1.85g)，并在室温搅拌约14小时。向反应混合物中注入约200g冰水，并用适量的乙酸乙酯萃取几次。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶2)纯化，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲酰基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.83g)。
制造例18
将N-{[4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺(0.75g)和三乙胺(0.71mL)加入到二氯甲烷(7.5mL)中，再在冰冷却下缓慢滴加三氧化硫-吡啶络合物(0.83g)和DMSO(1.5mL)的混合物，并在冰冷却下搅拌约4小时。向反应混合物中注入少量的1M盐酸溶液和饱和氯化铵水溶液，并用CHCl3萃取。有机层用水洗涤并干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)纯化，制造N-[(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺(0.69g)。
制造例19
将2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶(125mg)加入到DMSO(5mL)中，接着，添加氰化钾水溶液(氰化钾(155mg)、水(1mL))，并在室温搅拌过夜。在冰冷却下向反应混合物中注入适量的纯化水，并用乙酸乙酯萃取。所得有机层依次用纯化水和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，由此制造(5-甲氧基吡啶-2-基)乙腈(110mg)。
制造例20
在冰冷却下向(5-甲氧基吡啶-2-基)乙腈(0.11mg)、1-溴-2-氯乙烷(0.2mL)和N-苄基-N，N，N-三乙基氯化铵(20mg)的混合物中缓慢滴加50％氢氧化钠水溶液(2mL)，并在室温搅拌约5小时。向反应混合物中注入冰水，并用乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化，制造作为白色固体的1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷甲腈(100mg)。
制造例21
将4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.3g)加入到二氯甲烷(10mL)中，接着，在0℃滴加DAST(0.25mL)，并在室温搅拌过夜。向反应混合物中小心地添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用CHCl3萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3～5∶5)纯化，得到无色油状物。将所得油状物溶解到4M盐酸/乙酸乙酯(10mL)中，并在室温搅拌3小时。然后，蒸馏除去溶剂，制造作为白色固体的4-(二氯甲基)-3，5-二甲氧基苯甲酸(0.22g)。
制造例22
将Liu等人的方法(Synthesis，2001 14，2078-2080)进行部分改良，如下进行制备。
将(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲酸乙酯(25g)加入到四氯化碳(500mL)中，接着，依次添加NBS(53g)和过氧化苯甲酰(4.7g)(含水75％)，用300W的灯在极近处照射，同时加热回流100分钟。将反应混合物自然冷却后，滤出不溶物，所得滤液用水洗涤，并用适量的CHCl3萃取。有机层依次用5％(W/W)硫代硫酸钠水溶液(600g)和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。向所得残渣中加入THF(300mL)，并在氩气气氛中、在约0℃下依次滴加亚磷酸二乙酯(18.9mL)和Hunig碱(25.4mL)。然后，缓慢地升温，并在室温搅拌约2小时。向反应混合物中注入适量的冰水，并用乙酸乙酯萃取几次。有机层依次用0.3M盐酸(1L)和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～2∶1)纯化，制造[2-(溴甲基)-1，3-噻唑-4-基]甲酸乙酯(26.82g)。
制造例23
将2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(10g)加入到乙腈(100mL)中，接着，添加NBS(11.4g)，并在加热回流下搅拌3小时。向反应混合物中添加NBS(5.0g)，在加热回流下搅拌2小时，然后再添加NBS(5.0g)，并在相同条件下搅拌约12小时。在冷却下向反应混合物中缓慢地注入适量的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化，制造5-溴-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(8.86g)。
制造例24
将5-溴-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(6.84g)加入到四氯化碳(114mL)中，接着，添加NBS(5.35g)和AIBN(2.25g)，并在约90℃下搅拌2小时，然后补加NBS(5.0g)和AIBN(0.9g)，再加热回流1小时。将反应混合物自然冷却后，滤出不溶物，并将滤液减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化，制造5-溴-2-(溴甲基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(5.55g)。
制造例25
在冰冷却下将2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(10g)加入到DMF(100mL)中，接着，缓慢地添加三氯异氰脲酸(13.6g)，并在室温搅拌过夜。然后，再分几次添加当量的三氯异氰脲酸，同时在室温搅拌1天。通过硅藻土过滤滤出反应混合物中的不溶物，向滤液中添加适量的含有1M氢氧化钠水溶液的冰水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)纯化，制造5-氯-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(6.7g)。
制造例26
将3-苯基丙烷-1-胺(11.33g)和碳酸钾(11.58g)加入到乙腈(300mL)中，在MeOH冰浴中缓慢地滴加2-(溴甲基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(11.64g)的乙腈(30mL)溶液，并在室温搅拌约1小时。向反应混合物中添加适量的冰水，并用乙酸乙酯萃取几次。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后将溶剂减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1～5∶1)纯化，制造2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(13.17g)。
制造例27
将5-(氯甲基)异
Figure BDA0000146422400000651
唑-3-甲酸乙酯(1.0g)加入到乙腈(20mL)中，接着，在冰冷却下添加3-苯基丙基胺(1.5mL)和碳酸钾(1.46g)，并在60℃搅拌过夜。将反应混合物自然冷却后，减压蒸馏除去溶剂。向所得残渣中添加适量的乙酸乙酯，短暂搅拌后，滤出不溶物，并将滤液减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，制造5-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}异唑-3-甲酸乙酯(0.94g)。
制造例28
将2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1g)加入到THF(12mL)中，接着，在冰冷却下缓慢地添加二碳酸二叔丁酯(0.72g)，并在室温搅拌约2小时。将反应混合物减压浓缩，所得无色油状物用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，制造2-{[(叔丁氧羰基)(3-苯基丙基)氨基甲基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.31g)。
制造例29
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-(羟基甲基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.24g)添加到二氯甲烷(25mL)中，接着，依次添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.4g)、三乙胺(0.34mL)和DMAP(0.15g)，并搅拌约3小时。向反应混合物中添加CHCl3，并依次用适量的氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，并减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，制造5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.46g)。
制造例30
将[(4-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)甲基](3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.87g)加入到乙酸乙酯(1mL)中，接着，注入4M盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL)，并在氩气气氛密封下在室温搅拌约12小时。用适量的乙醚稀释反应混合物，接着，在洗涤的同时快速地滤出白色沉淀物并干燥，由此制造作为白色固体的N-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.74g)。
制造例31
将5-甲酰基-呋喃-2-甲酸(3.5g)加入到DMF(35mL)中，接着，在冰冷却下添加碳酸钾和碘乙烷(2.22mL)，并在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加适量的冰水，并用乙酸乙酯萃取几次。有机层用Na2SO4干燥，蒸馏除去溶剂，制造5-甲酰基-呋喃-2-甲酸乙酯(2.56g)。
接着，与制造例52同样操作，由5-甲酰基-呋喃-2-甲酸乙酯(500mg)和3-苯基丙基胺(0.85mL)制造5-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-2-糠酸乙酯(0.64g)。
然后，与制造例56同样操作，由5-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-2-糠酸乙酯(330mg)制造5-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-2-糠酸乙酯(454mg)。
制造例32
将5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸叔丁酯(0.49g)加入到THF(6mL)中，接着，滴加1M TBAF/THF溶液(3mL)，并在室温搅拌约5小时。将反应混合物浓缩，向所得残渣中添加冷却后的1M盐酸/饱和氯化铵(1∶1)混合水溶液，并用适量的乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得浅褐色油状物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶2)纯化，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-(羟基甲基)-1，3-噻唑-4-甲酸叔丁酯(0.33g)。
制造例33
将2-(二乙氧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(12.1g)加入到丙酮(300mL)中，接着，添加1M盐酸(150mL)，并在55℃搅拌约5小时。将反应混合物浓缩，添加适量的饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，然后用乙酸乙酯萃取几次。有机层用MgSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，制造2-甲酰基-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(8.25g)。
制造例34
将2-{[(叔丁氧羰基)(3-苯基丙基)氨基甲基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸(0.8g)加入到无水THF(30mL)中，接着，添加CDI(0.52g)，并在氩气气氛中、在约60℃搅拌1小时。将反应混合物用冰冷却，依次添加N，N-二甲基硫酰胺(0.53g)和DBU(0.42g)，并在室温搅拌约6小时。向反应混合物中添加适量的1M盐酸和冰水，并用乙酸乙酯萃取几次。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝200∶1)纯化，制造[(4-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)甲基](3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g)。
制造例35
将[(3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基]氨基甲酸苄酯(2.55g)加入到MeOH中，接着，添加10％钯碳(657mg、含水55％)，并在氢气气氛中、在常温常压下搅拌约3小时。通过硅藻土过滤来滤出催化剂，将滤液减压浓缩，得到作为无色油状物的3-羟基吡咯烷-1-磺酰胺(1.4g)。
制造例36
将2，2-二乙氧基硫代乙酰胺(9.21g)、碳酸钙(3.39g)和适量的粉末分子筛(
Figure BDA0000146422400000681
约两药匙)加入到EtOH(220mL)中，接着，用约5分钟滴加通过Plouvier等人的方法(Heterocycles，1991 32，693.)制备的3-溴-2-氧代丁酸乙酯(13.1g)，并在室温搅拌约30分钟。然后，再在55℃加热约6小时。将反应混合物自然冷却后，滤出不溶物，并将滤液减压浓缩。向所得残渣中添加适量的水，并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)纯化，制造2-(二乙氧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(12.1g)。
制造例37
将4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(3.01g)添加到MeOH/THF(1∶1)溶液(30mL)中，接着，在冰冷却下添加硼氢化钠0.3g，并在相同温度下搅拌约30分钟。将反应混合物浓缩，向所得残渣中注入0.5M盐酸(24mL)，并在室温搅拌约30分钟。滤出产生的不溶物，制造作为白色固体的3，5-二甲氧基-4-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(2.78g)。
制造例38
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲酰基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.57g)加入到二氯甲烷(25mL)中，接着，在冰浴下添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.96g)，并在室温搅拌约14小时。然后，再添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g)，并在室温搅拌5小时。向反应混合物中添加适量的CHCl3，再添加适量的碳酸氢钠水溶液，并短暂搅拌。将反应混合物分液，接着，将有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)纯化，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-(羟基甲基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.25g)。
制造例39
将3-苯基丙烷-1-胺(1.3g)加入到二氯甲烷(30mL)中，接着，依次添加2-甲酰基-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.2g)和乙酸(1.5mL)，并在室温搅拌约20分钟。然后，在冰冷却下添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.69g)，并在室温搅拌约1小时。向反应混合物中添加CHCl3，再添加适量的饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌，然后分液。有机层用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得黄色油状物用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝250∶1)纯化，制造5-甲基-2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.56g)。
制造例40
在氩气气氛下将氯磺酰异氰酸酯(0.15mL)加入到二氯甲烷(9.5mL)中，并用MeOH/冰浴进行冷却。接着，滴加叔丁醇(0.18mL)，并在冷却下搅拌约30分钟。向反应混合物中依次缓慢地添加三乙胺(0.61mL)、2-氟-N-甲基乙胺盐酸盐(197mg)，并在冷却下搅拌30分钟，然后升温到室温，进一步搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中添加适量的纯化水，用1M盐酸调节为酸性，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到作为无色油状物的{[(2-氟乙基)(甲基)氨基]磺酰基}氨基甲酸叔丁酯(412mg)。
制造例41
在氩气气氛下将氯磺酰基异氰酸酯(1mL)加入到二氯甲烷(67mL)中，并将该混合物在MeOH/冰浴中进行冷却。接着，滴加苄醇(1.26mL)，并在冷却下搅拌约30分钟。向反应混合物中依次缓慢地添加三乙胺(2.42mL)、3-羟基吡咯烷(1.22mL)，在冷却下搅拌30分钟，然后升温到室温，并进一步搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中添加适量的纯化水，接着添加1M盐酸调节为酸性，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～2∶1)纯化，得到作为白色固体的[(3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基]氨基甲酸苄酯(2.55g)。
制造例42
将2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(3.2g)和三乙胺(1.61mL)加入到乙腈(70mL)中，并用MeOH冰浴将该混合物充分冷却。接着，缓慢地添加3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰氯(2.48g)，并在室温搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，向所得残渣中添加适量的饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌2-3分钟，然后用乙酸乙酯萃取几次。有机层依次用1M盐酸/饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得无色油状物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(4.93g)。
制造例43
将乙酸酐(0.5mL)加入到吡啶(2mL)中，接着，在冰冷却下添加2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-(羟基甲基)-1，3-噻唑-4-甲酸叔丁酯(140mg)，然后在室温搅拌约1.5小时。向反应混合物中添加适量的甲苯，并减压浓缩。将该操作重复两次，向所得残渣中添加适量冷却后的0.5M盐酸，并用乙酸乙酯萃取几次。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，制造5-(乙酰氧基甲基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸叔丁酯(150mg)。
制造例44
与后述的实施例1的方法同样操作，由5-甲基-2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯制造2-({[(2，4-二甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯。
制造例45
将3，5-二甲氧基-4-溴苯甲酸(10g)加入到DMF(100mL)中，接着，在室温下缓慢地添加CDI(9.32g)，并在约40℃搅拌1小时。进而，向反应混合物中依次滴加叔丁醇(7.4mL)和DBU(6.3mL)，并在约40℃搅拌约3天。向反应混合物中注入适量的乙酸乙酯，并依次用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到作为白色固体的4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸叔丁酯(11g)。
将4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸叔丁酯(2.22g)加入到无水THF(50mL)中，在氩气气氛下冷却到约-78℃，向该混合物中滴加2.73M的正丁基锂/正己烷溶液(3.1mL)，并在冷却下(约-78℃)搅拌约30分钟。向反应混合物中滴加DMF(1.1mL)，在相同温度下搅拌约10分钟，然后注入饱和氯化铵水溶液，并用适量的乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化，制造作为白色粉末的4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.44g)。
制造例46
将3，5-二甲氧基-4-乙烯基苯甲酸乙酯(1.05g)和10％钯碳(100mg)加入到乙酸乙酯(20mL)中，并在氢气气氛中、在常温常压下搅拌约12小时。通过硅藻土过滤来滤出催化剂，并将滤液减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，制造3，5-二甲氧基-4-乙基苯甲酸乙酯(902mg)。
将3，5-二甲氧基-4-乙基苯甲酸乙酯(0.35g)加入到EtOH/THF(1∶2)(6mL)溶液中，接着，滴加1M氢氧化钠水溶液(3.7mL)，并在室温搅拌约15小时。将反应混合物减压浓缩至一半的量，添加含有1M盐酸(6mL)的冰水(约20-30g)，并用CHCl3萃取几次。有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，制造3，5-二甲氧基-4-乙基苯甲酸(0.28g)。
制造例47
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-乙烯基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(235mg)和10％钯碳(48mg)加入到EtOH/THF(1∶1)(8mL)中，并在氢气气氛中、在常温常压下搅拌4小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)纯化，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-乙基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(198mg)。
接着，与制造例5的方法同样操作，由2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-乙基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(118mg)制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-乙基-1，3-噻唑-4-甲酸(110mg)。
制造例48
将(2，4-二甲氧基苯甲酰基)甲酸乙酯(0.78g)和双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.8g)加入到适量的二氯乙烷中，并在60℃搅拌过夜。进一步向反应混合物中添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.8g)，并在60℃搅拌过夜。在冰冷却下向反应混合物中添加适量的饱和碳酸氢钠水溶液而调节为中性，然后用CHCl3萃取。有机层用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化，制造(2，4-二甲氧基苯基)(二氟)乙酸乙酯(852mg)。
接着，与制造例3的方法同样操作，由(2，4-二甲氧基苯基)(二氟)乙酸乙酯(0.24g)制造(2，4-二甲氧基苯基)(二氟)乙酸(214mg)。
制造例49
将2-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.0g)、三乙胺(0.2mL)和氰化三甲基甲硅烷(0.9mL)加入到二氯甲烷(10mL)中，并在室温搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，向所得残渣中添加EtOH(12mL)和氯三甲基硅烷(12mL)，并在室温搅拌过夜。将反应混合物自然冷却，然后蒸馏除去溶剂。向所得残渣中注入二氯乙烷(20mL)、EtOH(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，并在室温剧烈搅拌约3小时。将该反应混合物用适量的CHCl3萃取，有机层用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，制造(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酸乙酯(0.67g)。
接着，与制造例3的方法同样操作，由(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酸乙酯(0.67g)制造(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酸(0.35g)。
制造例50
在冰冷却下将伯吉斯(Burgess)试剂(N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯)(2.0g)和浓氨水(～30％)(1.6mL)加入到甲苯(20mL)中，并在室温搅拌3小时。用0.5M盐酸调节为中性，然后用适量的乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，制造(氨基磺酰基)氨基甲酸甲酯(650mg)。
接着，将(氨基磺酰基)氨基甲酸甲酯(160mg)、苄醇(0.14mL)和三苯基膦(354mg)加入到THF(4.9mL)中，接着，在冰冷却下添加2.2MDEAD/甲苯溶液(0.61mL)，并在室温搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～2∶1)纯化，制造(氨基磺酰基)苄基氨基甲酸甲酯(214mg)。
制造例51
在冰冷却下向DMF(31mL)中缓慢地滴加三氯氧磷(4.47mL)，然后在相同温度下搅拌约15分钟。向反应混合物中添加1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5.0g)，缓慢地升温到60℃，并搅拌约5小时。在冰冷却下向反应混合物中添加8M氢氧化钠水溶液而调节为中性，并用乙酸乙酯萃取几次。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，制造5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.53g)。
接着，与制造例52的方法同样操作，由5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.0g)制造5-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.28g)。
制造例52
将3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯甲酸乙酯(0.6g)加入到MeOH/THF(1∶1)(30mL)溶液中，再在冰冷却下添加硼氢化钠(0.19g)，并在室温搅拌3小时。蒸馏除去溶剂，所得残渣溶解于适量的乙酸乙酯中，依次用适量的1M盐酸、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并进行分液。有机层用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂，制造作为白色固体的3，5-二甲氧基-4-(羟基甲基)苯甲酸乙酯(0.55g)。
接着，将3，5-二甲氧基-4-(羟基甲基)苯甲酸乙酯(300mg)加入到DMF(3mL)中，依次添加氢化钠(60mg)和碘甲烷(0.16mL)，然后在室温搅拌约6小时。向反应混合物中添加适量的乙酸乙酯，滤出不溶物，然后用纯化水和饱和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，然后蒸馏除去溶剂，制造3，5-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯甲酸乙酯(300mg)。
进而，将3，5-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯甲酸乙酯(300mg)加入到EtOH/THF(1∶2)溶液(7.5mL)中，接着，滴加1M氢氧化钠水溶液(2.3mL)，并在室温搅拌约15小时。减压蒸馏除去溶剂，将反应混合物浓缩至约一半的量，向所得残渣中注入含有1M盐酸(6mL)的冰水(约20-30g)，并用CHCl3萃取几次。有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸馏除去溶剂，由此制造3，5-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯甲酸(240mg)。
制造例53
将1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸(1.07g)加入到EtOH(20mL)中，再滴加浓硫酸(0.1mL)，并在70℃搅拌两天。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用适量的乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，制造作为淡黄色固体的1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸乙酯(1.15g)。
接着，将1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸乙酯(200mg)、三苯基膦(382mg)和2-氟乙醇(93mg)加入到THF中，接着，在冰冷却下添加DBAD(335mg)，并在室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，制造作为无色油状物的1-[4-(2-氟乙氧基)苯基]环丙烷甲酸乙酯(190mg)。
进而，将1-[4-(2-氟乙氧基)苯基]环丙烷甲酸乙酯(190mg)加入到EtOH/THF(1∶1)溶液(10mL)中，接着，滴加1M氢氧化钠水溶液(2mL)，并在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，添加纯化水和1M盐酸而调节为中性，然后滤出生成的不溶物，制造作为白色固体的1-[4-(2-氟乙氧基)苯基]环丙烷甲酸(152mg)。
制造例54
将Johnson等人的方法(Tetrahedron Lett.，2004 45，8483-8487.)进行部分改良，如下进行制造。
将N-苄基甲磺酰胺(2.0g)加入到THF(40mL)中，接着，在-78℃的冷却下滴加1.66M正丁基锂的正己烷溶液(13.1mL)，搅拌5分钟后升温到0℃。向反应混合物中缓慢地滴加将乙醛(2.4mL)加入到THF(20mL)中而制备的混合物，并在升温到室温的同时搅拌2小时。向反应混合物中添加氯化铵水溶液，用CHCl3萃取，用相分离器分离水层，并蒸馏除去有机层的溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝20∶1)纯化，制造作为白色固体的N-苄基-2-羟基丙烷-1-磺酰胺(1.94g)。
接着，将N-苄基-2-羟基丙烷-1-磺酰胺(1.94g)、DMAP(0.52g)、三乙胺(1.77mL)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.91g)加入到二氯甲烷(50mL)中，并在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，添加MgSO4进行干燥，并蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，制造N-苄基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-1-磺酰胺(1.84g)。
进而，将N-苄基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-1-磺酰胺(1.8g)和10％氢氧化钯(0.5g)加入到乙酸乙酯(30mL)中，并在氢气气氛中、在室温搅拌3小时。将反应混合物进行硅藻土过滤，并蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝10∶1)纯化，制造作为白色固体的2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-1-磺酰胺(1.04g)。
制造例93
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸(500mg)和CDI(268mg)加入到THF(30mL)中，并在60℃搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中添加3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1-磺酰胺(370mg)和DBU(251mg)，并在室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，添加适量的纯化水和1M盐酸而调节为中性，然后用CHCl3萃取几次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，制造N-[(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1-基)磺酰基]-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(580mg)。
制造例106
向2-甲酰基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(7.4mg)、2-苯乙胺(4.8mg)、乙酸(50μL)和DMF(0.45mL)的混合物中添加MP-三乙酰氧基氢化硼(MP-TriAcetoxyborohydride)(バイオタ一ジ公司)(75mg)，并在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加PS-苯甲醛(PS-BenzAldehyde)(バイオタ一ジ公司)(50mg)，在室温搅拌4小时，并滤出不溶物。滤液通过使用BondElutSCX(バリアン公司)(洗脱液、浓氨水∶MeOH＝1∶9)的固相萃取进行纯化。向所得粗纯化物中添加3，5-二甲氧基苯甲酸(7.3mg)、HOBT(5.4mg)和DMF(1.0mL)的混合物，再添加PS-碳二亚胺(PS-Carbodiimide)(バイオタ一ジ公司)(100mg)，并在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加MP-碳酸酯(MP-Carbonate)(バイオタ一ジ公司)(50mg)和PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(バイオタ一ジ公司)(50mg)，在室温搅拌4小时，并滤出不溶物。将滤液减压浓缩，向所得残渣中依次添加EtOH(0.4mL)、THF(0.4mL)和1M氢氧化钠水溶液(0.4mL)，并在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加1M盐酸(0.4mL)，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用制备型液相色谱/质谱分析装置(MeOH/0.1％甲酸水溶液)纯化，制造2-{[(3，5-二甲氧基苯甲酰基)(2-苯基乙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸(6.4mg)。
制造例216
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-乙烯基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(235mg)和10％钯碳(48mg)加入到EtOH/THF(1∶1)溶液(7.8mL)中，并在氢气气氛中、在常温常压下搅拌4小时。硅藻土过滤出催化剂，将滤液减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)纯化，制造作为无色油状物的2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-乙基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(198mg)。
制造例219
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.5g)、WSCD HCl(0.76g)、HOBT(0.54g)和氯化铵(0.53g)加入到DMF(50mL)中，接着，滴加三乙胺(1.38mL)，并在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝10∶1)纯化，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(1.35g)。
制造例400
在-78℃下向含有1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸叔丁酯(2.0g)的THF(50mL)溶液中添加2.6M正丁基锂己烷溶液(2.8mL)，然后搅拌约2分钟，添加DMF(0.7mL)，升温到-50℃并搅拌约1小时。将反应混合物恢复到室温后添加适量的饱和氯化铵水溶液，用CH3Cl萃取，并对有机层进行减压蒸馏。残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，制造作为无色油状物的1-(4-甲酰基苯基)环丙烷甲酸叔丁酯(1.41g)。
制造例401
将1-(4-甲酰基苯基)环丙烷甲酸叔丁酯(1.4g)加入到EtOH(2mL)中，在0℃下添加硼氢化钠(0.25g)，并在室温搅拌1小时。向反应混合物中添加适量的纯化水，用CHCl3萃取，并蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，制造作为无色油状物的1-[4-(羟基甲基)苯基]环丙烷甲酸叔丁酯(1.39g)。
制造例402
将1-[4-(羟基甲基)苯基]环丙烷甲酸叔丁酯(700mg)加入到DMF(12mL)中，在冰冷却下添加55％氢化钠(250mg)，并搅拌10分钟。向其中添加碘甲烷(0.3mL)，恢复到室温的同时在室温搅拌1小时。向反应混合物中添加适量的饱和氯化铵水溶液，用CHCl3萃取，并蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，制造作为无色油状物的1-[4-(甲氧基甲基)苯基]环丙烷甲酸叔丁酯(580mg)。
制造例403
将[4-(甲硫基)苯基]乙腈(2.5g)和N-苄基-N，N，N-三乙基氯化铵(0.38g)加入到溴氯乙烷(2.8mL)中，并在冰冷却下缓慢地添加50％氢氧化钠水溶液(15mL)。将反应混合物在40℃搅拌18小时。向反应混合物中添加适量的冰水，用甲苯萃取，有机层用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏。残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，制造作为无色油状物的1-[4-(甲硫基)苯基]环丙烷甲腈(2.82g)。
然后，将1-[4-(甲硫基)苯基]环丙烷甲腈(2.82g)和氢氧化钾(2.4g)加入到纯化水(15mL)和乙二醇(15mL)的混合溶液中，并在140℃搅拌4小时。将反应混合物注入到冰水(100mL)与6M盐酸(50mL)的混合溶液中，滤出析出的固体，并减压干燥，制造作为白色固体的1-[4-(甲硫基)苯基]环丙烷甲酸(1.09g)。
制造例405
将2-氟-4-羟基苯甲醛(5.0g)、三苯基膦(14g)和2-氟乙醇(3.43g)加入到THF(150mL)中，在冰冷却下添加(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(10.82g)，然后在室温搅拌1周。将反应混合物减压蒸馏，残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，制造作为白色固体的2-氟-4-(2-氟乙氧基)苯甲醛(4.9g)。
制造例408
将2-氟-4-(2-氟乙氧基)苯甲醛(4.9g)、三乙胺(0.73mL)和三甲基硅烷甲腈(4.0mL)依次加入到二氯甲烷(50mL)中，并在室温搅拌过夜。将反应混合物减压蒸馏，向残渣中添加EtOH(50ml)、氯三甲基硅烷(9.8ml)，并在50℃搅拌5小时。进而，添加适量的饱和碳酸氢钠水溶液，并在室温搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，残渣用适量的乙酸乙酯萃取并用饱和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，制造作为无色固体的[2-氟-4-(2-氟乙氧基)苯基](羟基)乙酸乙酯(4.0g)。
制造例411
将[2-氟-4-(2-氟乙氧基)苯基](羟基)乙酸乙酯(4.0g)、[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(0.4mL)、Hunig碱(0.5mL)和四正丁基碘化铵(0.78g)依次加入到二氯甲烷(5mL)中，在室温搅拌5小时，然后补加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(0.4mL)、Hunig碱(0.5mL)和四正丁基碘化铵(0.78g)，再搅拌3小时。将反应混合物减压蒸馏，添加适量的纯化水，用乙酸乙酯萃取后用饱和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，制造作为无色油状物的[2-氟-4-(2-氟乙氧基)苯基]{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙酸乙酯(0.56g)。
制造例420
将2-氟-4-羟基苯甲醛(1.5g)、1-碘丙烷(1.26mL)和碳酸钾(2.22g)依次加入到乙腈(38mL)中，并在60℃搅拌5小时。向反应混合物中添加适量的乙酸乙酯，短暂搅拌后滤出不溶物，并将滤液减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，制造作为无色油状物的2-氟-4-丙氧基苯甲醛(1.49g)。
制造例421
将5-甲基-2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(0.8g)、Hunig碱(0.15mL)、(4-乙氧基-2-氟苯基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙酸(0.95g)和HATU(1.1g)依次加入到乙腈(53mL)中，并在室温搅拌3小时。将反应混合物减压蒸馏，向残渣中添加适量的纯化水和1M盐酸，并用CHCl3萃取。有机层用Na2SO4干燥并减压蒸馏。残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，制造作为无色油状物的2-[4-(4-乙氧基-2-氟苯基)-10，10-二甲基-3-氧代-2-(3-苯基丙基)-5，7-二氧杂-2-氮杂-10-硅杂十一烷-1-基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.45g)。
然后，将2-[4-(4-乙氧基-2-氟苯基)-10，10-二甲基-3-氧代-2-(3-苯基丙基)-5，7-二氧杂-2-氮杂-10-硅杂十一烷-1-基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.45g)和1M氢氧化钠水溶液(5mL)加入到THF/EtOH(1∶1)溶液(20mL)中，并在室温搅拌过夜。将反应混合物减压蒸馏，向残渣中添加适量的纯化水和1M盐酸而调节为中性，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，制造2-[4-(4-乙氧基-2-氟苯基)-10，10-二甲基-3-氧代-2-(3-苯基丙基)-5，7-二氧杂-2-氮杂-10-硅杂十一烷-1-基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(1.35g)。
制造例424
将1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸(4.5g)和浓硫酸(0.2mL)加入到EtOH(60mL)中，并在70℃搅拌两天。将反应混合物减压蒸馏，向残渣中添加适量的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，制造作为淡黄色固体的1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸乙酯(5.0g)。
制造例425
将1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸乙酯(0.7g)、碳酸钾(0.7g)和碘甲烷-d2依次加入到DMF(7mL)中，并在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加适量的冰水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，制造作为无色油状物的1-{4-[(2H2)甲基氧基]苯基}环丙烷甲酸乙酯(0.705g)。
制造例429
将三氟甲烷磺酸铜(II)(155mg)和(4S，4’S)-2，2’-丙烷-2，2-二基双(4-苄基-4，5-二氢-1，3-
Figure BDA0000146422400000821
唑)(155mg)的混合物减压干燥30分钟，然后在氩气气流下加入到二氯甲烷(7ml)中并在室温搅拌1小时。向该混合物中添加含有{4-[(2H2)甲基氧基]苯基}(氧代)乙酸乙酯(300mg)的二氯甲烷(3ml)溶液，再在室温搅拌30分钟。在冰浴中向反应混合物中添加2，6-二甲基吡啶-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯(433mg)，并在该状态下搅拌3小时，接着在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加适量的纯化水，用CHCl3萃取，有机层用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，制造作为无色油状物的(2R)-羟基{4-[(2H2)甲基氧基]苯基}乙酸乙酯(0.25g)。
制造例430
将N-(2-羟基乙基)-N-甲基硫酰二胺(780mg)、DMAP(309mg)、三乙胺(0.85mL)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(915mg)依次加入到DMF(8mL)中，并在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加适量的饱和氯化铵水溶液，用CHCl3萃取，有机层用饱和盐水洗涤并用MgSO4干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，制造作为白色固体的N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-甲基硫酰二胺(801mg)。
制造例431
将(2R)-[4-(苄氧基)苯基]{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙酸乙酯(2.65g)、环己烯(20mL)和10％钯碳(530mg)依次加入到EtOH(40mL)中，并在100℃搅拌2小时。硅藻土过滤出不溶物，并将所得滤液减压蒸馏。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，制造作为无色油状物的(2R)-(4-羟基苯基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙酸乙酯(2.0g)。
制造例432
将[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基](三苯基)溴化
Figure BDA0000146422400000831
(4.0g)、3-(二氟甲基)苯甲醛(1.1g)和氢化钠(0.37g)加入到DMSO(20mL)中，并在氩气气氛中、在室温搅拌2小时。向反应混合物中注入适量的冰水和饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得黄色油状残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，制造作为黄色油状物的2-{3-[3-(二氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.47g)。
制造例437
将2-{3-[3-(二氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.4g)和10％钯碳(0.53g；含水55％)依次加入到MeOH/乙酸乙酯(3∶1)溶液(40mL)中，并在氢气气氛中、在常温常压下搅拌约2小时。硅藻土过滤出催化剂，所得滤液进行减压蒸馏，由此制造作为白色固体的2-{3-[3-(二氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.41g)。
制造例440
将2-{3-[3-(二氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.4g)和水合肼(0.65mL)加入到EtOH(14mL)中，并在90℃加热约1.5小时。将反应混合物自然冷却，用适量的乙醚稀释、洗涤的同时滤掉不溶物，并将所得滤液浓缩。残渣用适量的乙醚稀释，添加适量的MgSO4，并与析出的不溶物一起滤掉。所得滤液进行减压蒸馏，制造作为无色油状物的3-[3-(二氟甲基)苯基]丙烷-1-胺(0.74g)。
制造例443
参考Lesac等人的方法(Tetrahedron Asymmetry 2003，14，2731-2737)，将4-甲氧基-2-甲基苯甲醛(10g)、N-苄基-N，N，N-三乙基氯化铵(0.76g)和50％NaOH水溶液(40mL)依次加入到CHCl3(20mL)中，并在室温搅拌8小时。过滤不溶物，所得滤液用适量的纯化水稀释，并用乙醚洗涤。水层用1M盐酸调节为酸性后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，制造作为浅褐色固体的羟基(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酸(8.0g)。
制造例445
将羟基(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酸(3.05g)和(1R)-1-(1-萘基)乙胺(0.27g)依次加入到异丙醇(10mL)中，并在室温搅拌5小时。滤出析出的固体，并用异丙醇进行固体化。在该固体中添加适量的纯化水，用1M盐酸调节为弱酸性溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，接着用Na2SO4干燥，并减压蒸馏除去溶剂，制造作为白色固体的(2R)-羟基(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酸(0.8g)。
制造例447
将(2R)-羟基(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酸(183mg)、碳酸钾(150mg)和碘乙烷(193mg)依次加入到DMF(5mL)中，并在室温搅拌3小时。向反应混合物中添加适量的纯化水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤、接着用Na2SO4干燥。减压蒸馏除去溶剂，制造作为黄色油状物的(2R)-羟基(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酸乙酯(150mg)。
制造例448
将(2R)-羟基(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酸乙酯(0.98g)、[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(1.54mL)、Hunig碱(1.5mL)和四正丁基碘化铵(1.61g)依次加入到二氯甲烷(10mL)中，并在室温搅拌过夜。将反应混合物减压蒸馏，残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，制造作为无色油状物的(2R)-(4-甲氧基-2-甲基苯基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙酸乙酯(934mg)。
然后，将(2R)-(4-甲氧基-2-甲基苯基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙酸乙酯和1M NaOH水溶液(5mL)依次加入到EtOH/THF(1∶1)溶液(16mL)中，并在室温搅拌3小时。将反应混合物减压蒸馏除去溶剂，向残渣中添加适量的1M盐酸而调节为中性溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，制造作为无色油状物的(2R)-(4-甲氧基-2-甲基苯基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙酸(870mg)。
制造例449
将羟基(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(1.37g)加入到EtOH(10mL)中，加温使其溶解，然后添加(1R)-1-苯乙基乙胺(0.95g)，并在室温搅拌3小时。滤出析出的固体，添加到适量的纯化水中，用1M盐酸调节为弱酸性溶液，然后用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，制造(2R)-羟基(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.33g)。
然后，将(2R)-羟基(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.33g)、碳酸钾(0.5g)和碘乙烷(0.56g)依次加入到DMF(5mL)中，并在室温搅拌5小时。向反应混合物中添加适量的冰水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，制造作为黄色油状物的(2R)-羟基(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.28g)。
制造例450
将2-[([3-(3-溴苯基)丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(280mg)、乙炔基(三甲基)硅烷(0.17mL)、碘化铜(9.3mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(34mg)依次添加到三乙胺(2.8mL)中，在氩气密封下在70℃加热20小时。将反应混合物用适量的乙酸乙酯稀释，用硅藻土滤掉黑色不溶物，所得有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，制造2-{[{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}(3-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)氨基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(160mg)。
制造例451
将2-{[{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}(3-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)氨基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(150mg)和碳酸钾(42mg)加入到甲醇(2mL)中，并在室温搅拌约2.5小时。将反应混合物减压浓缩，向残渣中注入适量的纯化水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得生成的残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶2)纯化，制造2-[([3-(3-乙炔基苯基)丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(100mg)。
制造例452
将2-[([3-(3-溴苯基)丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(300mg)、2，4，6-三乙烯基三硼杂环己烷-吡啶络合物(133mg)、乙酸钯(24mg)、三环己基膦(59mg)和磷酸钾(334mg)依次加入到二氧杂环己烷/水(10∶1)(6.6mL)溶液中，并在95℃加热2.5天。将反应混合物用适量的乙酸乙酯和纯化水稀释和洗涤，同时用硅藻土滤掉不溶物。将滤液进行分液，所得有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏。所得棕色残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，制造作为无色油状物的2-[({[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}[3-(3-乙烯基苯基)丙基]氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(245mg)。
制造例453
将(2R)-(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酸(1.1g)、碳酸钾(0.9g)和碘乙烷(0.6mL)依次加入到DMF(30mL)中，并在室温搅拌3小时。向反应混合物中添加适量的纯化水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，制造(2R)-(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酸乙酯(1.2g)。
然后，将(2R)-(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酸乙酯(270mg)、[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(0.42mL)、Hunig碱(0.42mL)和四正丁基碘化铵(440mg)依次加入到二氯甲烷(10mL)中，并在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，制造作为无色油状物的(2R)-(2-氟-4-甲氧基苯基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙酸乙酯(325mg)。
制造例454
将5-溴-2-[(4R)-4-(4-甲氧基苯基)-10，10-二甲基-3-氧代-2-(3-苯基丙基)-5，7-二氧杂-2-氮杂-10-硅杂十一烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(420mg)、三丁基(乙烯基)锡(0.27mL)、(1E，4E)-1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮-钯(3∶2)(60mg)和三(2-甲基苯基)膦(75mg)依次加入到甲苯(10mL)中，并在80℃搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，制造作为无色油状物的2-[(4R)-4-(4-甲氧基苯基)-10，10-二甲基-3-氧代-2-(3-苯基丙基)-5，7-二氧杂-2-氮杂-10-硅杂十一烷-1-基]-5-乙烯基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(319mg)。
制造例455
使用与前述的制造例5的方法同样的条件进行制造。
制造例456
通过与制造例41、制造例35、制造例430的方法同样地连续依次进行反应，由2-(乙基氨基)乙醇制造N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-乙基硫酰胺。
与上述制造例的方法同样操作，使用各自对应的原料制造下述表中所示的制造例化合物。后述表中示出制造例化合物的结构、制造方法和物理化学数据。
[表4]
Figure BDA0000146422400000881
[表5]
Figure BDA0000146422400000891
[表6]
Figure BDA0000146422400000901
[表7]
Figure BDA0000146422400000911
[表8]
Figure BDA0000146422400000921
[表9]
Figure BDA0000146422400000931
[表10]
Figure BDA0000146422400000941
[表11]
Figure BDA0000146422400000951
[表12]
Figure BDA0000146422400000961
[表13]
Figure BDA0000146422400000971
[表14]
Figure BDA0000146422400000981
[表15]
Figure BDA0000146422400000991
[表16]
[表17]
Figure BDA0000146422400001011
[表18]
[表19]
Figure BDA0000146422400001031
[表20]
Figure BDA0000146422400001041
[表21]
Figure BDA0000146422400001051
[表22]
Figure BDA0000146422400001061
[表23]
Figure BDA0000146422400001071
[表24]
[表25]
Figure BDA0000146422400001091
[表26]
[表27]
[表28]
Figure BDA0000146422400001121
[表29]
Figure BDA0000146422400001131
[表30]
Figure BDA0000146422400001141
[表31]
[表32]
Figure BDA0000146422400001161
[表33]
[表34]
Figure BDA0000146422400001181
[表35]
Figure BDA0000146422400001191
[表36]
Figure BDA0000146422400001201
[表37]
Figure BDA0000146422400001211
[表38]
Figure BDA0000146422400001221
[表39]
Figure BDA0000146422400001231
[表40]
[表41]
  Rf   Data
  1   [ESI+]：211
  2   [ESI+]：527
  3   [ESI+]：209
  4   [EI+]：376
  5   [FAB+]：441
  6   [ESI+]：157
  7   [EI+]：184
  8   [ESI+]：194
  9   [ESI+]：225
  10   [ESI+]：655
  11   [EI+]：236
  12   [ESI+]：251
  13   [ESI+]：508
  14   [EI+]：308
  15   [ESI+]：527
  16   [ESI+]：239
  17   [FAB+]：511
  18   [ESI+]：439
  19   [ESI+]：149
  20   [ESI+]：175
  21   [ESI+]：233
  22   [ESI+]：250
  23   [EI+]：249，251
  24   [ESI+]：328，330，332
  25   [ESI+]：206，208
  26   [FAB+]：305
  27   [ESI+]：289
  28   [ESI+]：405
  29   [ESI+]：627
  30   [ESI+]：383
  31   [ESI+]：466
  32   [ESI+]：541
  33   [EI+]：199
[表42]
Figure BDA0000146422400001261
[表43]
[表44]
[表45]
  Rf   Data
  129   [ESI+]：459
  130   [FAB+]：491
  131   [FAB+]：473
  132   [FAB+]：491
  133   [FAB+]：491
  134   [FAB+]：473
  135   [ESI+]：507，509
  136   [FAB+]：480
  137   [ESI+]：487
  138   [ESI+]：469
  139   [FAB+]：469
  140   [ESI+]：481
  141   [ESI+]：467
  142   [FAB+]：481
  143   [FAB+]：481
  144   [ESI+]：465
  145
  146   [ESI+]：469
  147   [ESI+]：461
  148   [FAB+]：488
  149   [ESI+]：491
  150   [ESI+]：475
  151   [FaB+]：487
  152   [ESI+]：485，487
  153   [ESI+]：475
  154   [ESI+]：459
  155   [FAB+]：483
  156   [FAB+]：455
  157   [FAB+]：505
  158   [ESI+]：495
  159   [ESI+]：489，491
  160   [FAB+]：567
  161   [FAB+]：499
[表46]
  Rf   Data
  162   [FAB+]：509
  163   [FAB+]：503
  164
  165   [ESI+]：523，525
  166   [FAB+]：487
  167   [FAB+]：519
  168   [FAB+]：501
  169   [ESI+]：519
  170   [ESI+]：519
  171   [ESI+]：501
  172
  173   [FAB+]：508
  174   [ESI+]：515
  175   [ESI+]：497
  176
  177
  178   [ESI+]：516
  179
  180
  181   [ESI+]：515
  182   [FAB+]：503
  183   [FAB+]：483
  184   [ESI+]：345
  185   [EI+]308
  186   [EI+]340
  187   [CI+]：323
  188   [FAB+]：341
  189   [ESI+]：341
  190   [ESI+]：323
  191
  192   [CI+]：330
  193   [ESI+]：337
  194
[表47]
Figure BDA0000146422400001311
[表48]
  Rf   Data
  223   [ESI+]：466
  224   [ESI+]：495
  225   [ESI+]：385(M+23)
  226   [ESI+]：469
  227   [ESI-]：357
  228   [ESI+]：483
  229   [ESI+]：505，507
  230   [ESI+]：485
  231   [ESI+]：195
  232   [ESI+]：194
  233   [ESI+]：483
  234   [ESI+]：479
  235   [ESI-]：379
  236   [FAB-]：313
  237   [ESI+]：483
  238   [ESI+]：480
  239   [ESI+]：506，508
  240   [ESI+]：484
  241   [ESI+]：500
  242   [ESI+]：483
  243   [ESI+]：491
  244   [ESI+]：586
  245   [ESI+]：472
  246   [ESI+]：470
  247   [ESI+]：211
  248   [ESI+]：516
  249   [ESI+]：490，492
  250   [ESI+]：456
  251   [ESI+]：603
  252   [ESI+]：552
  253   [ESI+]：494
  254   [ESI+]：603
  255   [ESI+]：585
[表49]
  Rf   Data
  256   [ESI+]：434
  257   [ESI+]：484
  258   [ESI+]：498
  259   [ESI+]：591
  260   [ESI+]：498
  261   [ESI+]：600
  262   [ESI+]：471
  263   [ESI+]：544，546
  264   [ESI+]：500，502
  265   [ESI+]：522
  266   [APCI+]：476
  267   [ESI+]：471
  268   [ESI+]：472
  269   [ESI+]：455
  270   [ESI+]：506
  271   [ESI+]：490
  272   [ESI+]：506
  273   [ESI+]：492
  274   [ESI+]：603
  275   [ESI+]：609
  276   [FAB-]：601
  277   [ESI+]：483
  278   [ESI+]：484
  279   [ESI+]：506
  280   [FAB+]：649，651
  281   [ESI+]：599
  282   [ESI+]：433，435(M+23)
  283   [ESI-]：343
  284   [FAB-]：311
  285   [FAB-]：312
  286   [FAB-]：312
  287   [ESI+]：353(M+23)
[表50]
Figure BDA0000146422400001341
[表51]
Figure BDA0000146422400001351
[表52]
  Rf   Data
  352   [ESI+]：523
  353   [ESI+]：497
  354   [ESI+]：498
  355   [ESI+]：511
  356   [ESI+]：533，535
  357   [ESI+]：512
  358   [ESI+]：511
  359   [ESI+]：507
  360   [ESI+]：511
  361   [ESI+]：512
  362   [ESI+]：508
  363   [ESI+]：534，536
  364   [ESI+]：512
  365   [ESI+]：528
  366   [ESI+]：511
  367   [ESI+]：613
  368   [ESI+]：519
  369   [ESI+]：614
  370   [ESI+]：500
  371   [ESI+]：544
  372   [ESI+]：518
  373   [ESI+]：484
  374   [ESI+]：631
  375   [ESI+]：512
  376   [ESI+]：580
  377   [ESI+]：522
  378   [ESI+]：631
  379   [ESI+]：462
  380   [ESI+]：526
  381   [ESI+]：619
  382   [ESI+]：526
  383   [ESI+]：499
  384   [ESI+]：628
[表53]
Figure BDA0000146422400001371
[表54]
[表55]
  Rf   Data
  446   [ESI-]：199
  447   [EI]：224
  448   [FAB-]：325
  449   [ESI+]：212
  450   [ESI+]：590
  451   [ESI+]：504
  452   [ESI+]：520
  453   [ESI+]：381(M+23)
  454   [ESI+]：625
  455   [ESI+]：409
  456   [ESI+]：283
实施例1
将N-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐(100mg)、1-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸(50mg)、三乙胺(0.15mL)和HATU(120mg)加入到乙腈(3.5mL)中，并在室温搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，向所得残渣中添加水和1M盐酸，并用CHCl3萃取。有机层用Na2SO4干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化，制造N-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-{[{[1-(4-甲氧基苯基)环丁基]羰基}(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-1，3-三唑-4-甲酰胺(47mg)。
实施例2
在室温下向N-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐(10.5mg)、3，5-二乙氧基苯甲酸(6.3mg)、三乙胺(10.4μL)和DMF(0.50mL)的混合物中添加HATU(11.4mg)/DMF(0.10mL)溶液，并搅拌过夜。向反应混合物中添加适量的纯化水，并用CHCl3萃取。将有机层减压浓缩，所得残渣用制备型高效液相色谱(MeOH/0.1％甲酸水溶液)纯化，制造2-{[(3，5-二乙氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺(9.2mg)。
实施例3
与制造例5的方法同样操作，由N-({[(2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}磺酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯(0.22g)制造N-({[(2-{[(3，5-3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}磺酰基)-N-甲基甘氨酸(0.19g)。
实施例4
与制造例5同样操作，由5-(二氟甲基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(60mg)制造5-(二氟甲基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸(40mg)。
接着，将5-(二氟甲基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸和CDI(19mg)加入到无水THF(2mL)中，并在80℃搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中添加硫酰胺(23mg)和DBU(24mg)，并在室温搅拌约3小时。向反应混合物中添加适量的冰水和1M盐酸而调节为中性后，用CHCl3萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用二异丙醚固体化，制造N-(氨基磺酰基)-5-(二氟甲基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(29mg)。
实施例5
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(50mg)和55％氢化钠(7.2mg)加入到THF(2mL)中，并在室温搅拌约115分钟。然后，在冰冷却下向反应混合物中添加噻吩-2-磺酰氯(30mg)，再在室温搅拌约15小时。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并用适量的乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝50∶1)纯化，得到无色粘稠物(55mg)。将其用少量的乙醚结晶化，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-(2-噻吩基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(41mg)。
实施例6
将(2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-4-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-5-基)甲基乙酸酯(95mg)加入到THF/EtOH(2∶1)溶液(1.5mL)中，接着，在冰冷却下滴加1M氢氧化钠水溶液(0.33mL)，并在室温搅拌约20分钟。向反应混合物中添加含有1M盐酸(1.5mL)的适量的饱和氯化铵水溶液/冰水的混合溶液，并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到无色糖浆状物(シロツプ)(84mg)。将其用少量的乙酸乙酯/己烷(1∶1)溶液和乙醚/二异丙醚(1∶1)溶液结晶化，再进行洗涤和过滤，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-5-(羟基甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(71mg)。
实施例7
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(150mg)和CDI(78mg)加入到无水THF(5mL)中，并在60℃加热约1小时。在冰冷却下向反应混合物中分别添加N，N-二甲基硫酰胺(60mg)和DBU(73mg)，并在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，添加适量的纯化水和1M盐酸而调节为中性，然后用氯仿萃取。所得有机层用MgSO4干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到作为白色固体的2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(111mg)。
实施例8
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(130mg)、苯磺酰胺(54mg)、DMAP(42mg)和WSCDHCl(66mg)加入到二氯甲烷(5.2mL)中，并在室温搅拌约3天。向反应混合物中添加适量的CHCl3和0.2M盐酸，并分液。对有机层进行洗涤和干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝50∶1)纯化，得到白色泡沫体。将其用乙酸乙酯/乙醚溶液结晶化，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-(苯基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(140mg)。
实施例9
将N-(氨基磺酰基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(390mg)加入到THF(10mL)中，并用冰浴冷却到约0℃，接着，添加55％氢化钠(38mg)，并在室温搅拌约30分钟。再次将反应混合物冷却到0℃，添加碘甲烷(228mg)，并在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加冰水和盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣用(CHCl3∶MeOH＝20∶1)纯化，制造N-(氨基磺酰基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(181mg)。
实施例10
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(150mg)、吡啶(0.1mL)、DMAP(31mg)和乙酰氯(100mg)依次加入到二氯甲烷(10mL)中，并在室温搅拌约3小时。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并用适量的乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯)纯化后，用二异丙醚固体化，制造2-[({[(2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}磺酰基)(甲基)氨基]乙酸乙酯(94mg)。
实施例11
将N-[(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1-基)磺酰基]-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(580mg)加入到THF(10mL)中，接着，滴加1M TBAF/THF溶液(2.02mL)，并在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，向所得残渣中添加适量的1M盐酸而调节为中性，然后用CHCl3萃取几次。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝20∶1)纯化，得到作为白色固体的2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺(383mg)。
实施例12
将烯丙基({[(2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}磺酰基)氨基甲酸甲酯(66mg)、四(三苯基膦)钯(0)(20mg)和1，3-嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(50mg)加入到二氯甲烷(5mL)中，并在室温搅拌2小时。添加1M盐酸而调节为酸性后，用CHCl3萃取几次。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3)纯化。所得的分离纯化物用己烷/乙酸乙酯(2∶1)溶液固体化，制造({[(2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}磺酰基)氨基甲酸甲酯(36mg)。
实施例13
将4-({[(2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(235mg)和4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(5mL)加入到二氧杂环己烷(5mL)中，并在室温搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-(哌嗪-1-基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐(205mg)。
实施例14
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-({[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)甲基](甲基)氨基}磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(260mg)加入到THF/纯化水(10∶1)(2.2mL)中，接着，在冰冷却下滴加三氟乙酸(2mL)，并在室温搅拌约1小时。向反应混合物中添加冰水(20～30g)，并用适量的乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝40∶1)纯化，得到白色泡沫体(210mg)。所得白色泡沫体用少量的己烷/乙酸乙酯(1∶3)溶液结晶化，用乙醚进行稀释和洗涤的同时将其滤出，得到作为白色粉末的N-{[(2，3-二羟基丙基)(甲基)氨基]磺酰基}-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(195mg)。
实施例15
将N-({[(2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}磺酰基)-N-(2-氟乙基)甘氨酸苄酯(1.22g)和10％钯碳(含水50％)(240mg)加入到乙酸(35mL)中，并在常温常压下在室温搅拌过夜。用硅藻土过滤出催化剂，并减压蒸馏除去溶剂。向所得残渣中添加适量的乙酸乙酯/甲苯溶液，并减压蒸馏除去溶剂。所得橙白色泡沫体用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝40∶1)纯化，得到白色泡沫体(0.53g)。将所得白色泡沫体用加温的乙酸乙酯/己烷(1∶1)溶液(约10mL)结晶化，制造N-({[(2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}磺酰基)-N-(2-氟乙基)甘氨酸(0.4g)。
实施例16
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-(哌嗪-1-基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐(115mg)加入到乙腈(5mL)中，接着，在冰冷却下添加三乙胺(0.13mL)、乙酰氯(15mg)，并在室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中添加适量的纯化水和1M盐酸而调节为弱酸性，然后用适量的乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝20∶1)纯化。所得分离物用二异丙醚固体化，制造N-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(116mg)。
实施例17
通过连续地进行与实施例13和实施例16同样的反应，由2-({[(2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}磺酰基)肼甲酸叔丁酯(60mg)制造N-[(2-乙酰基肼基)磺酰基]-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(34mg)。
实施例18
将N-({[(2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}磺酰基)-N-甲基甘氨酸(140mg)、HOBT(38mg)和WSCD HCl(53mg)加入到DMF(2mL)中，再滴加7M氨水/MeOH溶液(0.12mL)，然后在室温搅拌约13小时。向反应混合物中添加0.2～0.3M盐酸水溶液(20～30mL)，并用适量的乙酸乙酯萃取两次。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝30∶1)纯化，得到无色油状物。所得油状物用少量的乙酸乙酯/己烷(2∶1)溶液结晶化，用乙醚进行稀释和洗涤的同时将其滤出，得到N-{[(2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(30mg)。
实施例19
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-({甲基[2-(甲硫基)乙基]氨基}磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(90mg)加入到二氯甲烷(3mL)中，接着，在MeOH/冰浴中充分冷却的同时添加3-氯过苯甲酸(37mg)，并在冷却下搅拌约40分钟。向反应混合物中添加碳酸氢钠水溶液，并用适量的CHCl3萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-({甲基[2-(甲基亚硫酰基)乙基]氨基}磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(71mg)。
实施例20
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-({甲基[2-(甲硫基)乙基]氨基}磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(100mg)和3-氯过苯甲酸(93mg)加入到二氯甲烷(3mL)中，并在室温搅拌约3.5小时。向反应混合物中添加碳酸氢钠水溶液，并用适量的CHCl3萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝100∶1)纯化，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-({甲基[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(86mg)。
实施例21
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺(108mg)和(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧杂环戊烷-3(1H)-酮(91mg)加入到二氯甲烷(5mL)中，并在室温搅拌2小时。向反应混合物中添加(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧杂环戊烷-3(1H)-酮(100mg)，再在室温搅拌1小时。向反应混合物中添加适量的纯化水，并用CHCl3萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝30∶1)纯化，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(3-氧代吡咯烷-1-基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺(117mg)。
实施例22
将N-({[(2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}磺酰基)-N-(2-氟乙基)甘氨酸(160mg)和4-甲基吗啉(27mg)加入到THF(2.5mL)中，接着，在氩气气氛下用MeOH/冰浴冷却到-15℃～-10℃，向该混合物中滴加氯甲酸异丁酯(36mg)，然后在-15℃～-10℃搅拌约5分钟。再添加硼氢化钠(29mg)的水溶液(30～40μL)，并在-15℃～-10℃搅拌15分钟。向反应混合物中缓慢地添加冷却后的适量的0.3～0.4M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝100∶1)纯化，得到无色油状物(0.14g)。所得无色油状物用加温后的少量的乙酸乙酯/己烷(3∶2)溶液结晶化，用乙醚进行洗涤的同时滤出固体，制造作为白色固体的2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-{[(2-氟乙基)(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(0.11g)。
实施例23
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸(200mg)和CDI(107mg)加入到THF(10mL)中，并在室温搅拌2小时。向反应混合物中依次添加N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)硫酰胺(224mg)和DBU(134mg)，并在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加适量的冰水和1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解于THF中而得到溶液(10mL)，在0℃下添加4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(5mL)，并搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝20∶1)纯化，得到纯化物。将该纯化物用二异丙醚固体化，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(127mg)。
实施例24
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酸(600mg)和CDI(428mg)加入到THF(20mL)中，并在室温搅拌2小时。向反应混合物中依次添加N-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}硫酰胺(747mg)和DBU(502mg)，并在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加水和1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯)纯化，制造N-[({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}氨基)磺酰基]-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(702mg)。
接着，将N-[({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}氨基)磺酰基]-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(279mg)加入到THF(10mL)中，接着，在0℃下添加55％氢化钠(22mg)并搅拌10分钟，然后添加碘甲烷(0.12g)，并在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加稀盐酸，并用CHCl3萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解于THF(10mL)中而得到溶液，在0℃下添加4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(5mL)，在0℃搅拌1小时，并蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝20∶1)纯化，纯化物用二异丙醚固体化，制造2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(羟基氨基)磺酰基]-N-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(106mg)。
实施例168
将2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-氨磺酰基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(100mg)和乙酰氯(0.3mL)加入到乙酸(3mL)中，在约100℃加热30分钟，再在相同温度下添加乙酰氯(0.3mL)，并加热30分钟。将反应混合物减压蒸馏，向残渣中注入冰水，并用适量的乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水MgSO4干燥，通过减压蒸馏而产生的残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝35∶1)进行纯化，制造N-(乙酰基氨磺酰基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(77mg)。
实施例286
将N-(二甲基氨磺酰基)-5-甲基-2-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐(1∶1)(150mg)、Hunig碱(0.2mL)、(2-氟-4-丙氧基苯基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙酸(150mg)和HATU(160mg)依次加入到乙腈(10mL)中，并在室温搅拌3小时。将反应混合物减压蒸馏，向残渣中添加适量的纯化水和1M盐酸，并用CHCl3萃取。将有机层干燥并减压蒸馏，残渣用硅胶柱层析法(己烷～己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化，得到无色油状物(240mg)。将该油状物溶解于二氧杂环己烷(5mL)中，添加4M氯化氢/二氧杂环己烷溶液(5mL)，并在室温搅拌3小时。将反应混合物减压蒸馏，生成的残渣用硅胶柱层析法(CHCl3～CHCl3∶MeOH＝20∶1)纯化，将浓缩物由己烷-乙酸乙酯(5∶1)溶液中固体化，制造作为白色固体的N-(二甲基氨磺酰基)-2-({[(2-氟-4-丙氧基苯基)(羟基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(172mg)。
实施例296
将2-[({[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}[3-(2-噻吩基)丙基]氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(150mg)和CDI(80mg)加入到THF(6mL)中，并在70℃搅拌1小时。将反应混合物自然冷却后，添加3-氨磺酰基丙基乙酸酯(116mg)和DBU(144mg)，并在室温搅拌过夜。将反应混合物减压蒸馏，生成的残渣用硅胶柱层析法(1％AcOH/CHCl3～1％AcOH/CHCl3∶MeOH＝20∶1)纯化，得到无色油状物。将该油状物溶解于THF/EtOH(1∶1)溶液(10mL)中，添加1M NaOH水溶液(1mL)，并在室温搅拌3小时。将反应液减压蒸馏，用适量的纯化水和1M盐酸调节为酸性溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(CHCl3～CHCl3∶MeOH＝20∶1)纯化。所得浓缩物用己烷-乙酸乙酯(2∶1)溶液固体化，制造作为白色固体的N-[(3-羟基丙基)磺酰基]-2-[({[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}[3-(2-噻吩基)丙基]氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(105mg)。
实施例298
将2-[([3-(5-氯-2-噻吩基)丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(156mg)和CDI(80mg)加入到无水THF(10mL)中，并在50℃搅拌3小时。将反应混合物自然冷却后，依次添加N，N-二甲基硫酰胺(80mg)和DBU(97mg)，并在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加适量的稀盐酸，用氯仿萃取，除去水层，并蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝20∶1)纯化，将所得无色油状物溶解于乙酸乙酯(5mL)中，添加4M氯化氢/乙酸乙酯(5mL)，并搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，向生成的残渣中添加适量的二异丙醚，进一步进行搅拌。滤出生成的固体，由此制造作为白色固体的2-[([3-(5-氯-2-噻吩基)丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-N-(二甲基氨磺酰基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐(140mg)。
实施例305
将2-[([3-(1-苯并呋喃-2-基)丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(150mg)和CDI(72mg)加入到无水THF(5mL)中，并在氩气气氛中、在约60℃加热1小时。向冰冷却后的反应混合物中依次添加N，N-二甲基硫酰胺(74mg)和DBU(54mg)，并在室温搅拌3天。向反应溶液中注入含有1M盐酸(0.5mL)的冰水(约10g)，用适量的乙酸乙酯萃取几次，所得有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，生成的残渣用硅胶柱层析法(CHCl3∶MeOH＝200∶1)纯化，得到无色糖浆状物(140mg)。将其溶解于乙醇(2.5mL)中，滴加8M氢氧化钾水溶液(32μL)，然后在室温搅拌约1小时。用少量的乙醇∶乙醚∶二异丙醚(1∶1∶1)溶液稀释和洗涤生成的沉淀物，同时将其滤出，由此制造1-({2-[([3-(1-苯并呋喃-2-基)丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}羰基)-3，3-二甲基硫酰胺-1-氨化钾(93mg)。
实施例308
将N-(二甲基氨磺酰基)-2-[([3-(3-氟苯基)丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(100mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，然后减压蒸馏得到无定形物。向其中注入含有8M氢氧化钾水溶液(21μL)的乙醇(1mL)，并在该状态下在室温搅拌约4小时。生成的白色沉淀物用冷却后的90％EtOH水溶液(2mL)洗涤，同时将其滤出，制造作为白色固体的1-({2-[([3-(3-氟苯基)丙基]{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}氨基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}羰基)-3，3-二甲基硫酰胺-1-氨化钾(33mg)。
与上述实施例的方法同样操作，使用各自对应的原料制造下述表中所示的实施例化合物。后述表中列出实施例化合物的结构、制造方法和物理化学数据。
[表56]
Figure BDA0000146422400001521
[表57]
Figure BDA0000146422400001531
[表58]
Figure BDA0000146422400001541
[表59]
Figure BDA0000146422400001551
[表60]
Figure BDA0000146422400001561
[表61]
Figure BDA0000146422400001571
[表62]
Figure BDA0000146422400001581
[表63]
Figure BDA0000146422400001591
[表64]
Figure BDA0000146422400001601
[表65]
Figure BDA0000146422400001611
[表66]
Figure BDA0000146422400001621
[表67]
Figure BDA0000146422400001631
[表68]
Figure BDA0000146422400001641
[表69]
Figure BDA0000146422400001651
[表70]
[表71]
Figure BDA0000146422400001671
[表72]
[表73]
Figure BDA0000146422400001691
[表74]
Figure BDA0000146422400001701
[表75]
Figure BDA0000146422400001711
[表76]
Figure BDA0000146422400001721
[表77]
[表78]
Figure BDA0000146422400001741
[表79]
[表80]
Figure BDA0000146422400001761
[表81]
Figure BDA0000146422400001771
[表82]
Figure BDA0000146422400001781
[表83]
Figure BDA0000146422400001791
[表84]
Figure BDA0000146422400001801
[表85]
Figure BDA0000146422400001811
[表86]
Figure BDA0000146422400001821
[表87]
Figure BDA0000146422400001831
[表88]
Figure BDA0000146422400001841
[表89]
Figure BDA0000146422400001851
[表90]
Figure BDA0000146422400001861
[表91]
Figure BDA0000146422400001871
[表92]
Figure BDA0000146422400001881
[表93]
Figure BDA0000146422400001891
[表94]
Figure BDA0000146422400001901
[表95]
Figure BDA0000146422400001911
[表96]
Figure BDA0000146422400001921
[表97]
Figure BDA0000146422400001931
[表98]
Figure BDA0000146422400001941
[表99]
Figure BDA0000146422400001951
[表100]
[表101]
Figure BDA0000146422400001971
[表102]
Figure BDA0000146422400001981
[表103]
Figure BDA0000146422400001991
[表104]
Figure BDA0000146422400002001
[表105]
Figure BDA0000146422400002011
[表106]
Figure BDA0000146422400002021
[表107]
Figure BDA0000146422400002031
[表108]
Figure BDA0000146422400002041
[表109]
[表110]
Figure BDA0000146422400002061
[表111]
Figure BDA0000146422400002071
[表112]
Figure BDA0000146422400002081
[表113]
[表114]
Figure BDA0000146422400002101
[表115]
Figure BDA0000146422400002111
[表116]
Figure BDA0000146422400002121
[表117]
[表118]
[表119]
[表120]
Figure BDA0000146422400002161
[表121]
Figure BDA0000146422400002171
[表122]
Figure BDA0000146422400002181
[表123]
Figure BDA0000146422400002191
[表124]
Figure BDA0000146422400002201
[表125]
Figure BDA0000146422400002211
[表126]
Figure BDA0000146422400002221
[表127]
[表128]
Figure BDA0000146422400002241
[表129]
Figure BDA0000146422400002251
[表130]
[表131]
Figure BDA0000146422400002271
[表132]
Figure BDA0000146422400002281
[表133]
Figure BDA0000146422400002291
[表134]
Figure BDA0000146422400002301
[表135]
Figure BDA0000146422400002311
[表136]
[表137]
[表138]
Figure BDA0000146422400002341
产业实用性
式(I)的化合物或其盐具有优良的LPA受体拮抗作用，可以作为由LPA引起的疾病的预防和/或治疗剂使用。

Claims (29)

1.一种式(I)的化合物或其盐，
Figure FDA0000146422390000011
式中，
A为可以被取代的芳基或可以被取代的芳香族杂环基，
B为可以被取代的芳香族5元杂环基，
X为单键或-(CRX1RX2)n-，
n为1、2、3或4，
RX1和RX2相互相同或不同，为H、卤素、OH、-O-(可以被取代的低级烷基)或可以被取代的低级烷基、或者
RX1和RX2成为一体而为氧代(＝O)、或
RX1和RX2成为一体而为可以被取代的C2-5亚烷基，
在此，n为2、3或4时，RX1可以与邻接的RX1成为一体而形成新键，
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5相互相同或不同，为CRY或N，
RY相互相同或不同，为H、OH、卤素、-O-(可以被取代的低级烷基)、-S-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基或可以被取代的环烷基，
R1和R2相互相同或不同，为H、卤素、-O-(可以被取代的低级烷基)或可以被取代的低级烷基，
m为1、2或3，
R3为H或可以被取代的低级烷基，
R4为可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基或NR101R102、或者
R3和R4可以成为一体而形成可以被取代的C2-5亚烷基，
R101和R102相互相同或不同，为H、OH、-O-(可以被取代的低级烷基)、-C(＝O)-(可以被取代的低级烷基)、-C(＝O)-O-(可以被取代的低级烷基)、-NH-C(＝O)-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基，或者
R101和R102与它们所键合的氮原子成为一体而为含氮单环式饱和杂环基，
在此，R4为NR101R102时，R3、R101和R102中的一个以上为H。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，B为含氮芳香族5元杂环。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，B为
Figure FDA0000146422390000021
L为O或S，
RL1为H、卤素、可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基、可以被取代的低级炔基或可以被取代的环烷基，
RL2为H、卤素、可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烯基、可以被取代的低级炔基或可以被取代的环烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X为单键。
5.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X为-(CRX1RX2)n-，n为1，RX1为H，RX2为OH。
6.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X为-(CRX1RX2)n-，n为1，RX1和RX2成为一体而为亚乙基。
7.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同，为H、OH、卤素、-O-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基，Y1为N。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同，为H或-O-(低级烷基)，Y1为N。
9.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Y1、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同，为H、OH、卤素、-O-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基，Y2为N。
10.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同，为H、OH、卤素、-O-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基)、可以被卤素或-O-低级烷基取代的低级烷基或者可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基。
11.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5为CRY，RY相互相同或不同，为H、低级烷基或-O-(低级烷基)。
12.一种化合物，其中，R4为可以被取代的低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的含氮杂环基或NR101R102。
13.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R4为低级烷基(该低级烷基可以被卤素、OH或-O-C(O)-低级烷基取代)、可以被选自G1组的基团取代的环烷基、可以被选自G1组的基团取代的芳基或可以被选自G1组基团取代的含氮5元杂环基，在此，G1组为卤素、OH、低级烷基或-O-C(O)-低级烷基。
14.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R4为可以被卤素取代的甲基、乙基(该乙基可以被卤素、OH或-O-C(O)-低级烷基取代)、可以被OH取代的丙基、可以被低级烷基取代的
Figure FDA0000146422390000041
唑、可以被低级烷基取代的咪唑、异丙基、环丙基或苯基。
15.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R4为NR101R102，R101为H，R102为H、O-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的低级烷基、-C(＝O)-O-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的杂环基或可以被取代的低级烯基。
16.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R4为NR101R102，R101为H，R102为H、O-(可以被卤素取代的低级烷基)、低级烷基(该低级烷基可以被卤素、OH、S-低级烷基或杂环基取代)、-C(＝O)-O-(可以被芳基取代的低级烷基)、可以被低级烷基取代的杂环基或低级烯基。
17.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R4为NR101R102，R101为H，R102为低级烷基(该低级烷基可以被卤素、OH、S-低级烷基或杂环基取代)。
18.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R4为NR101R102，R101为H，R102为可以被选自G2组的基团取代的甲基、可以被选自G2组的基团取代的乙基或可以被选自G2组的基团取代的丙基，在此，G2组为卤素、OH、S-低级烷基或杂环基。
19.一种化合物或其盐，其中，R4为NR101R102，R101和R102相互相同或不同，为低级烷基(该低级烷基可以被卤素、OH、S-低级烷基或杂环基取代)。
20.一种化合物或其盐，其中，R4为NR101R102，R101和R102相互相同或不同，为可以被卤素或OH取代的低级烷基。
21.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，m为3，R1和R2相互相同或不同，为H、卤素、-O-(可以被卤素取代的低级烷基)或可以被卤素取代的低级烷基。
22.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R3为H。
23.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为：
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-(2-噻吩基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
3，5-二甲氧基-4-甲基-N-{[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
Figure FDA0000146422390000051
二唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、
3，5-二甲氧基-4-甲基-N-[(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、
N-{[4-(2-{[(2-羟基乙基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、
(2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)甲磺酸钠、
N-{[5-(2-{[(2-羟基乙基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)-2-噻吩基]甲基}-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、
N-{[5-氯-4-(2-{[(2-羟基乙基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-3，5-二甲氧基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、
N-{[5-氯-4-(2-{[(2-羟基乙基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)-2-噻吩基]甲基}-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、
N-[3-(3-氟苯基)丙基]-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-[(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]苯甲酰胺、
4-乙基-N-{[5-(2-{[(2-羟基乙基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)-2-噻吩基]甲基}-3，5-二甲氧基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、
N-({4-[(乙酰胺基磺酰基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、
3，5-二甲氧基-4-甲基-N-[(1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)甲基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-[(4-{2-[(氨基磺酰基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、
5-氯-2-{[(3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-[(1-{2-[(乙基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)甲基]-N-[3-(3-氟苯基)丙基]-3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰胺、
N-[(5-{2-[(氨基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}-2-噻吩基)甲基]-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-6-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}吡啶-2-甲酰胺
N-(氨基磺酰基)-5-氯-2-{[(4-羟基-3，5-二甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-
Figure FDA0000146422390000061
唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-{[(4-环丙基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-{[(4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(乙酰胺基磺酰基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-5-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-2-糠酰胺、
N-(氨基磺酰基)-6-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(乙基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-({[3-(5-氯-2-噻吩基)丙基](3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-({(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)[3-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-({(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)[3-(2-氟苯基)丙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-({[3-(2，5-二氟苯基)丙基](3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-4-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-N-[(甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(4-乙基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-N-[(甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)[3-(3-噻吩基)丙基]氨基}甲基)-N-[(甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(4-环丙基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-N-[(甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
({[(2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}磺酰基)甲基氨基甲酸甲酯、
N-(氨基磺酰基)-2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-{[(2-氟乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(吡啶-2-基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-{[乙基(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(甲氧基氨基)磺酰基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-{[(2-氟乙基)(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-N-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[(2，4-二甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(2-羟基丙基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[3，5-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯甲酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-N-[(甲氧基氨基)磺酰基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)[3-(2-氟苯基)丙基]氨基}甲基)-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-({[羟基(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-N-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(氨基磺酰基)-2-({[羟基(4-甲氧基苯基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-({[(2-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-({[羟基(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰基](3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺或
N-(二甲基氨磺酰基)-2-{[{[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]羰基}(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
24.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及制药学上容许的赋形剂。
25.一种由LPA引起的疾病的预防和/或治疗用医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐。
26.权利要求1所述的化合物或其盐在制造由LPA引起的疾病的预防和/或治疗用医药组合物中的应用。
27.权利要求1所述的化合物或其盐在预防和/或治疗由LPA引起的疾病中的应用。
28.一种由LPA引起的疾病的预防和/或治疗方法，其中，包括对患者给用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
29.用于由LPA引起的疾病的预防和/或治疗的式(I)的化合物或其盐。
CN201080042593.8A 2009-09-25 2010-09-24 取代酰胺化合物 Active CN102548965B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009-220316 2009-09-25
JP2009220316 2009-09-25
PCT/JP2010/066572 WO2011037192A1 (ja) 2009-09-25 2010-09-24 置換アミド化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102548965A true CN102548965A (zh) 2012-07-04
CN102548965B CN102548965B (zh) 2014-04-09

Family

ID=43795936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080042593.8A Active CN102548965B (zh) 2009-09-25 2010-09-24 取代酰胺化合物

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8669246B2 (zh)
EP (1) EP2481725B1 (zh)
JP (1) JP5708936B2 (zh)
KR (1) KR101678255B1 (zh)
CN (1) CN102548965B (zh)
AU (1) AU2010299114A1 (zh)
BR (2) BR112012006686B8 (zh)
CA (1) CA2774647C (zh)
ES (1) ES2532866T3 (zh)
IL (1) IL218723A0 (zh)
MX (1) MX2012003560A (zh)
PL (1) PL2481725T3 (zh)
PT (2) PT2481725E (zh)
RU (2) RU2609021C2 (zh)
TW (1) TW201117809A (zh)
WO (1) WO2011037192A1 (zh)
ZA (1) ZA201202106B (zh)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103102325A (zh) * 2013-01-16 2013-05-15 浙江大学宁波理工学院 一种2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法
CN103347516A (zh) * 2010-12-17 2013-10-09 匈牙利制药2000有限公司 新的基质金属蛋白酶抑制剂
CN103467281A (zh) * 2013-07-25 2013-12-25 武汉英纳氏药业有限公司 一种苯酚衍生物及其应用
CN104797555A (zh) * 2012-07-06 2015-07-22 基因泰克公司 N-取代的苯甲酰胺及其使用方法
CN105061190A (zh) * 2015-09-02 2015-11-18 彭静 拆分制备s-五氟苦杏仁酸的方法
CN105085245A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 一种r-4-氟扁桃酸的制备方法
CN105085234A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 一种r-4-氯扁桃酸的制备方法
CN105085248A (zh) * 2015-09-02 2015-11-25 彭静 拆分制备s-4-甲氧基扁桃酸的方法
CN105085236A (zh) * 2015-09-02 2015-11-25 彭静 R-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法
CN105085247A (zh) * 2015-09-02 2015-11-25 彭静 拆分制备r-4-甲氧基扁桃酸的方法
CN105085244A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 一种r-4-溴苦杏仁酸的制备方法
CN105085246A (zh) * 2015-09-02 2015-11-25 彭静 一种r-邻氯扁桃酸的制备方法
CN105085235A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 拆分制备s-4-氯扁桃酸的方法
CN105152913A (zh) * 2015-08-31 2015-12-16 彭静 S-4-氟扁桃酸的制备方法
CN106243003A (zh) * 2015-06-03 2016-12-21 上海海雁医药科技有限公司 环烃基取代的甲磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201117809A (en) 2009-09-25 2011-06-01 Astellas Pharma Inc Substituted amide compounds
ES2537726T3 (es) * 2010-09-24 2015-06-11 Astellas Pharma Inc. Compuesto de amida sustituida
WO2013025733A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
RU2014121984A (ru) 2011-10-31 2015-12-10 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Бензолсульфонамидные соединения и их применение в качестве терапевтических средств
BR112014010368A2 (pt) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc biaril éter sulfonamidas e seu uso como agentes terapêuticos
ES2593533T3 (es) * 2011-12-15 2016-12-09 Pfizer Limited Derivados de sulfonamida
MX2014014234A (es) 2012-05-22 2015-05-07 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor.
RU2015143906A (ru) 2013-03-14 2017-04-18 Дженентек, Инк. Замещенные триазолопиридины и способы их применения
PT2968440T (pt) 2013-03-15 2019-07-31 Zymeworks Inc Compostos citotóxicos e antimitóticos e métodos de utilização dos mesmos
MX2015010775A (es) 2013-03-15 2016-04-25 Genentech Inc Benzoxazoles sustituidos y metodos para usarlos.
GB201314926D0 (en) 2013-08-20 2013-10-02 Takeda Pharmaceutical Novel Compounds
CA2931732A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
ES2916722T3 (es) * 2013-12-27 2022-07-05 Zymeworks Inc Sistemas de enlace que contienen sulfonamida para conjugados de fármacos
MX2016008448A (es) 2013-12-27 2017-01-09 Zymeworks Inc Conjugados de var2csa-farmaco.
CN106715418A (zh) 2014-07-07 2017-05-24 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
IL287645B2 (en) 2014-09-17 2024-04-01 Zymeworks Bc Inc Cytotoxic and anti-mitotic compounds and methods for their use
EP3733209A1 (en) * 2014-10-03 2020-11-04 Synaffix B.V. Sulfamide linker, conjugates thereof, and methods of preparation
BR112017024853A2 (pt) 2015-05-22 2018-08-07 Genentech Inc composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição em um mamífero, para tratamento de prurido em um mamífero, para tratamento ou profilaxia e uso de um composto
US10253131B2 (en) * 2015-07-13 2019-04-09 University Of Delaware Polymers prepared from functionalized dimethoxyphenol monomers
US11525024B2 (en) 2015-07-13 2022-12-13 University Of Delaware Bio-based polymers from raw lignocellulosic biomass
EP3341353A1 (en) 2015-08-27 2018-07-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP6987746B2 (ja) 2015-09-28 2022-01-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物及びその使用方法
EP3380466A1 (en) 2015-11-25 2018-10-03 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
EP3413922A1 (en) * 2016-02-08 2018-12-19 SynAffix B.V. Improved sulfamide linkers for use in bioconjugates
CN109069658B (zh) 2016-02-08 2022-10-14 西纳福克斯股份有限公司 用于靶向her2肿瘤的具有改善的治疗指数的抗体-缀合物以及用于改善抗体-缀合物的治疗指数的方法
EP3413920A1 (en) 2016-02-08 2018-12-19 Synaffix B.V. Bioconjugates containing sulfamide linkers for use in treatment
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
CA3039853A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
EP3601273B1 (en) 2017-03-24 2021-12-01 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
AR114263A1 (es) 2018-02-26 2020-08-12 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos
US10947251B2 (en) 2018-03-30 2021-03-16 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
HUE061559T2 (hu) * 2018-06-07 2023-07-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Alkoxi-helyettesített piridinil származékok mint LAP1 receptor antagonisták és fibrózis kezelésében való alkalmazásuk
AR119162A1 (es) * 2019-06-18 2021-12-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-3-ilo
EP4011982A4 (en) 2019-08-09 2022-11-23 Konica Minolta, Inc. RESIN COMPOSITION, FILAMENTAL MATERIAL, THREE-DIMENSIONAL; GENERATIVELY MANUFACTURED OBJECT AND METHOD FOR MANUFACTURING A THREE-DIMENSIONAL, GENERATIVELY MANUFACTURED OBJECT
AU2020384883B2 (en) 2019-11-15 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. Triazole carbamate pyridyl sulfonamides as LPA receptor antagonists and uses thereof
TW202344504A (zh) 2020-06-03 2023-11-16 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
CN115867556A (zh) 2020-06-03 2023-03-28 吉利德科学公司 Lpa受体拮抗剂及其用途
US11939318B2 (en) 2021-12-08 2024-03-26 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof
WO2024089216A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1695955A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof
US20080207584A1 (en) * 2004-06-23 2008-08-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound Having S1P Receptor Binding Potency and Use Thereof
CN101370794A (zh) * 2006-01-17 2009-02-18 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999019513A2 (en) 1997-10-10 1999-04-22 Lxr Biotechnology, Inc. Methods for detecting compounds which modulate the activity of an lpa receptor
PT1258484E (pt) 2000-02-18 2009-04-03 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Novos compostos de isoxazol e de tiazol e sua utilização enquanto fármacos
WO2002062389A1 (fr) 2001-02-08 2002-08-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes pour des maladies urinaires contenant des agents de regulation du recepteur de lpa
EP1533294A4 (en) 2002-05-28 2007-07-04 Ono Pharmaceutical Co BETA-ALANINE DERIVATIVE AND USE THEREOF
JPWO2004002530A1 (ja) 2002-06-26 2005-10-27 小野薬品工業株式会社 慢性疾患治療剤
US7294642B2 (en) * 2002-09-06 2007-11-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. 1,3-Diamino-2-hydroxypropane pro-drug derivatives
WO2004031118A1 (ja) 2002-10-03 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｌｐａ受容体拮抗剤
JP5225098B2 (ja) * 2005-12-14 2013-07-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ
US8686177B2 (en) * 2008-03-03 2014-04-01 Rxbio, Inc. LPA receptor agonists and antagonists
GB2470833B (en) * 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
TW201117809A (en) 2009-09-25 2011-06-01 Astellas Pharma Inc Substituted amide compounds
ES2537726T3 (es) * 2010-09-24 2015-06-11 Astellas Pharma Inc. Compuesto de amida sustituida

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1695955A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof
US20080207584A1 (en) * 2004-06-23 2008-08-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound Having S1P Receptor Binding Potency and Use Thereof
CN101370794A (zh) * 2006-01-17 2009-02-18 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103347516A (zh) * 2010-12-17 2013-10-09 匈牙利制药2000有限公司 新的基质金属蛋白酶抑制剂
CN103347516B (zh) * 2010-12-17 2015-10-14 匈牙利制药2000有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
CN104797555A (zh) * 2012-07-06 2015-07-22 基因泰克公司 N-取代的苯甲酰胺及其使用方法
CN103102325A (zh) * 2013-01-16 2013-05-15 浙江大学宁波理工学院 一种2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法
CN103102325B (zh) * 2013-01-16 2014-11-12 浙江大学宁波理工学院 一种2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法
CN103467281A (zh) * 2013-07-25 2013-12-25 武汉英纳氏药业有限公司 一种苯酚衍生物及其应用
WO2015010666A3 (zh) * 2013-07-25 2015-03-26 武汉英纳氏药业有限公司 一种苯酚衍生物及其应用
CN103467281B (zh) * 2013-07-25 2016-03-23 武汉英纳氏药业有限公司 一种苯酚衍生物及其应用
CN106243003B (zh) * 2015-06-03 2018-03-09 上海海雁医药科技有限公司 环烃基取代的甲磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
CN106243003A (zh) * 2015-06-03 2016-12-21 上海海雁医药科技有限公司 环烃基取代的甲磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
CN105085235A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 拆分制备s-4-氯扁桃酸的方法
CN105085244A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 一种r-4-溴苦杏仁酸的制备方法
CN105152913A (zh) * 2015-08-31 2015-12-16 彭静 S-4-氟扁桃酸的制备方法
CN105085234A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 一种r-4-氯扁桃酸的制备方法
CN105085245A (zh) * 2015-08-31 2015-11-25 彭静 一种r-4-氟扁桃酸的制备方法
CN105085236A (zh) * 2015-09-02 2015-11-25 彭静 R-五氟苦杏仁酸的拆分制备方法
CN105085247A (zh) * 2015-09-02 2015-11-25 彭静 拆分制备r-4-甲氧基扁桃酸的方法
CN105085246A (zh) * 2015-09-02 2015-11-25 彭静 一种r-邻氯扁桃酸的制备方法
CN105085248A (zh) * 2015-09-02 2015-11-25 彭静 拆分制备s-4-甲氧基扁桃酸的方法
CN105061190A (zh) * 2015-09-02 2015-11-18 彭静 拆分制备s-五氟苦杏仁酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2774647C (en) 2017-03-28
CN102548965B (zh) 2014-04-09
US20120184521A1 (en) 2012-07-19
EP2481725A4 (en) 2013-03-20
IL218723A0 (en) 2012-06-28
KR20120078700A (ko) 2012-07-10
RU2015117267A (ru) 2015-11-10
BR112012006686B1 (pt) 2021-02-09
US8669246B2 (en) 2014-03-11
PT2620433E (pt) 2015-06-22
EP2481725B1 (en) 2015-03-04
CA2774647A1 (en) 2011-03-31
RU2563639C2 (ru) 2015-09-20
PL2481725T3 (pl) 2015-08-31
TW201117809A (en) 2011-06-01
AU2010299114A1 (en) 2012-04-12
MX2012003560A (es) 2012-10-05
EP2481725A1 (en) 2012-08-01
BR112012006686A2 (pt) 2016-05-10
RU2609021C2 (ru) 2017-01-30
PT2481725E (pt) 2015-05-21
JPWO2011037192A1 (ja) 2013-02-21
WO2011037192A1 (ja) 2011-03-31
BR112013006936A2 (pt) 2016-07-19
ES2532866T3 (es) 2015-04-01
ZA201202106B (en) 2013-05-29
JP5708936B2 (ja) 2015-04-30
US20130231320A1 (en) 2013-09-05
KR101678255B1 (ko) 2016-11-21
RU2012116505A (ru) 2013-11-20
US8815920B2 (en) 2014-08-26
BR112012006686B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102548965B (zh) 取代酰胺化合物
CN105492437B (zh) 取代的苯并呋喃基和苯并噁唑基化合物及其用途
CN106715415B (zh) 3-氨基-1,5,6,7-四氢-4h-吲哚-4-酮
CN104940200B (zh) 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
CN104822680B (zh) 咪唑并吡啶化合物
CN103347872B (zh) 双环化合物
CN112584899A (zh) Nlrp调节剂
CN107635990A (zh) 新型3‑吲哚取代的衍生物、药物组合物及使用方法
CN104718205B (zh) 钠通道阻滞剂、其制备方法和其用途
KR101769654B1 (ko) 치환 아미드 화합물
CN113396145A (zh) Pfkfb3抑制剂及其用途
CN106008488B (zh) 氰基吲哚类衍生物及其制备方法和用途
JP2001520643A (ja) エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
KR20170094263A (ko) Ｎａｄｐｈ 옥시다제 억제제인 아미도 티아디아졸 유도체
CN103998432A (zh) 双环化合物
CN105085429A (zh) 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
CN113613721A (zh) Nlrp调节剂
CN108473504B (zh) 新型二氢吡喃并嘧啶酮衍生物及其用途
JP5776695B2 (ja) 置換アミド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant