KR20120078700A - 치환 아미드 화합물 - Google Patents

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다카토시 가나야마
유타 후쿠다
히로유키 가이자와
유타카 곤도
류시 세오
가즈유키 구라모토
가즈히코 다케
가즈유키 사카모토
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Abstract

본 발명은 의약 조성물, 특히 리소포스파티드산(LPA)에 의해 야기되는 질환의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 하기 화학식 (I)의 치환 아미드를 제공한다.
Figure pct00154

(식에서, A는 치환될 수도 있는 아릴 등을, B는 치환될 수도 있는 방향족 5원 헤테로환기를, X는 단결합 또는 -(CRX1RX2)n-을, n은 1, 2, 3 또는 4를, RX1, RX2는 수소 등을, Y1 내지 Y5는 CRY 또는 N을, RY는 수소 등을, R1 및 R2는 수소 등을, m은 1, 2 또는 3을, R3은 수소 등을, R4는 치환될 수도 있는 저급 알킬 등을 나타낸다.)

Description

치환 아미드 화합물{SUBSTITUTED AMIDE COMPOUND}
본 발명은 의약 조성물, 특히, 리소포스파티드산(lysophosphatidic acid; 이하, LPA로 약칭함)에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 치환 아미드 화합물에 관한 것이다.
LPA는, 예를 들어 이하의 화학식으로 표시되는 바와 같이 인지질에서 글리세롤 골격의 1번 위치 또는 2번 위치에 지방산을 갖고, 3번 위치에 인산기가 결합한 단순한 구조이며, 1-아실 LPA, 1-알킬 LPA, 1-알케닐 LPA, 2-아실 LPA 등이 포함된다. 또한, 지방산의 종류에 따라 다양성이 있으며, 탄소쇄의 길이와 불포화도에 따라 18:1-LPA, 18:3-LPA, 16:0-LPA 등이 있다.
Figure pct00001
LPA는 세포 내외를 포함한 생체 내의 도처에서 생산되며, 주로 세포 표면에 존재하는 G 단백 공역형 수용체에 결합해서 세포 내에 시그널을 전달하여, 다양한 생리 작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. LPA 수용체로는 LPA1 내지 LPA5의 5종류의 서브 타입이 알려져 있다. 그 중에서도 LPA1, LPA2 및 LPA3의 3종의 수용체는, 각각 EDG(Endothelial differentiation gene; 내피 분화 유전자)2, EDG4 및 EDG7이라고도 불린다. LPA 수용체 서브 타입은 생체 내의 도처에 분포하지만, 서브 타입에 따라 국재 조직이 상이하고, 각종 수용체 서브 타입이 조직에 의해 각각의 생체 기능에 관여하고 있는 것으로 여겨지고 있다.
LPA는 하부 요로 조직에서는 정액에 존재하는 것으로 보고되어 있으며(비특허문헌 1), in vitro에서는 적출 요도 표본 및 전립선 표본을 수축시키고, in vivo에서는 요도 내압을 상승시키는 것으로 나타나 있다(특허문헌 1).
또한 LPA는 단리 방광 평활근 세포를 수축시키는 것이나, LPA가 전립선 비대증 유래의 전립선 세포의 증식을 촉진하는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 2, 3).
신경 세포에 있어서, LPA1은 미엘린 형성기의 올리고덴드로사이트 및 슈완 세포에 많이 발현하며, 미엘린 형성 시기에 일치해서 발현한다(비특허문헌 4).
탈수(脫髓) 모델 마우스에서는, LPA1의 mRNA양이 약 40% 감소하는 것으로도 알려져 있다(비특허문헌 5).
LPA는 슈완 세포, 올리고덴드로사이트의 세포사를 억제하고, 미엘린 형성에 대한 관여가 시사되어 있다(비특허문헌 6).
또한, LPA 및 LPA1이 신경 인성 동통의 발현에 관여하는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 7).
LPA는 각종 섬유화 질환에 관여하는 것으로 나타나 있다. 간 섬유화에 있어서는 LPA가 간 섬유화의 과정에서 중요한 역할을 나타내는 별세포의 수축이나 증식을 촉진하는 것이나, 만성 C형 간염 환자나 각종 간 장해 동물 모델에서 LPA 농도가 상승하는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 8, 9, 10, 11). 또한, 신장 섬유화에 있어서는, 동물 모델인 편측 요관 결찰 모델 마우스에서 LPA의 생산이나 LPA1의 발현이 항진하고 있으며, LPA1 결손 마우스 및 LPA 수용체 길항약으로 섬유화 진행이 억제되는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 12). 폐 섬유화에 관해서는 특발성 폐 섬유증 환자에서 폐포 세정액 중의 LPA 농도가 상승하고 있는 것, 또한 블레오마이신 유발 폐 섬유증 모델 마우스에서 폐포 세정액에서 LPA 농도가 상승하고 있는 것, 또한 LPA1 결손 마우스에서는 섬유증의 진행과 사망이 현저하게 억제되어 있는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 13).
그 외, 죽상 동맥 경화 병변에서 LPA가 집적되어 산화 LDL에 의한 혈소판 및 내피 세포의 활성화를 중개하는 것으로 보고되어 있어, 순환기 질환에 대한 LPA의 관여가 시사되어 있다(비특허문헌 14).
또한, 증식성 질환에서는, LPA가 암세포의 유주(遊走)를 촉진하는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 15). 난소암 환자의 복수 중에서 LPA 농도가 항진되어 있고, 실제로 난소암세포의 증식을 촉진하는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 16, 17). 전립선암에서도, 실제의 암 병변에서 LPA1 수용체의 발현이 항진되어 있는 것이나 LPA1을 과잉 발현시킨 전립선암세포에서 증식이 항진되는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 18). 또한, 유방암 뼈 전이 모델에서는 LPA1의 과잉 발현에 의한 종양 증식?전이능의 항진 및 LPA 수용체 길항약에 의한 전이 억제 작용이 보고되어 있다(비특허문헌19). 또한, 최근 암 조직 내에서는 암세포 주변의 여러 세포가 암세포의 생존, 성장, 원격 전이를 보조하고 있는 것이 급속하게 밝혀지고 있다. 인간 지방 유래 간엽계 간세포가 암세포와의 공동 이식에 의해 종양 조직 내에서 LPA1의 활성화를 통해 종양 관련 섬유아세포로 분화되어, 종양의 생육?혈관 신생을 촉진하는 것으로 밝혀지고 있다(비특허문헌 20).
이들 LPA 및 LPA 수용체에 관한 다양한 연구에서 얻어진 지식으로부터, LPA의 생리 활성을 억제하는 약제, 특히 LPA1의 길항제는 전립선 비대에 수반하는 배뇨 장해 등의 비뇨기계 질환, 중추?말초신경계의 질환 및 비뇨기계질 신경 질환, 간염이나 신부전, 특발성 폐 섬유증 등의 섬유화를 수반하는 질환, 동맥 경화 등의 순환기 질환, 또한 전립선암, 유방암, 난소암 등의 증식성 질환 등의 예방약 내지는 치료약으로서 유용한 것으로 생각된다.
한편, 화학식 (A)로 나타내는 카르복실산 유도체가 LPA 수용체 길항 작용을 가지며, 다양한 질환, 예를 들어 비뇨기계 질환, 암 관련 질환, 증식성 질환, 염증 면역 질환, 뇌 관련 질환, 만성 질환 등에 유용한 것으로 알려져 있다(특허문헌 2).
Figure pct00002
(식에서, Z는 산성기를 나타낸다. 기타는 당해 공보를 참조할 것)
또한, 화학식 (B)로 나타내는 화합물이 LPA 수용체 길항 작용을 가지며, 다양한 질환, 예를 들어 비뇨기계 질환(전립선 비대증 또는 신경 인성 방광 질환에 수반하는 증상 등), 암 관련 질환, 증식성 질환, 염증 면역 질환, 뇌 관련 질환, 만성 질환 등에 유용한 것으로 알려져 있다(특허문헌 3).
Figure pct00003
(식에서의 기호는, 당해 공보를 참조할 것)
어느 문헌에서든 본 발명 화합물에 관한 구체적인 개시는 없다.
국제 공개 제WO 02/062389호 팜플릿 국제 공개 제WO 2004/031118호 팜플릿 국제 공개 제WO 2005/058790호 팜플릿
EBS Lett. 2002, 523, 187. J. Urol. 1999, 162, 1779. J. Urol. 2000, 163, 1027. Eur. J. Neurosci. 1998, 10, 1045. J. Comp. Neurol. 1998, 398, 587. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 5233. Nat. Med. 2004, 10, 712. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 277, 72. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 248, 436. J. Clin. Gastroenterol. 2007, 41, 616. Life Sci. 2007, 81, 1009. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 3110. Nat. Med. 2007, 14, 45. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 6931. Biochem. Biophysic. Res. Communic. 1993, 193, 497. JAMA 1998, 280, 719. J. Natl. Cancer. Inst. 2001, 93, 762. Endocrinology 2006, 147, 4883. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2006, 103, 9643. Biochim Biophys Acta. 2010, 1801, 1205.
본 발명은 의약 조성물, 특히 LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 치환 아미드 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, LPA 수용체 길항 작용을 갖는 화합물에 대해서 예의 검토한 결과, 본 발명 화합물인 치환 아미드 화합물이 우수한 LPA 수용체 길항 작용을 가지며, LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용함을 발견하여 본 발명을 완성했다.
본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure pct00004
(식에서, A는, 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기이며,
B는, 치환될 수도 있는 방향족 5원 헤테로환기이며,
X는, 단결합 또는 -(CRX1RX2)n-이며,
n은, 1, 2, 3 또는 4이며,
RX1 및 RX2는, 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, OH, -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬) 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬이거나, 또는 RX1 및 RX2가 일체가 되어 옥소(=O), 또는 RX1 및 RX2가 일체가 되어 치환될 수도 있는 C2 -5 알킬렌이며, 여기서, n이 2, 3 또는 4일 때, RX1은, 인접하는 RX1과 일체가 되어 새로운 결합을 형성할 수도 있고,
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는, 서로 동일 또는 상이하고, CRY , 또는 N이며,
RY는, 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), -S-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬이며,
R1 및 R2는, 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬이며,
m은, 1, 2 또는 3이며,
R3은, H, 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬이며,
R4는, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로환기, 또는 NR101R102이거나, 또는 R3 및 R4가 일체가 되어 치환될 수도 있는 C2 -5 알킬렌을 형성할 수도 있고,
R101 및 R102는, 서로 동일 또는 상이하고, H, OH , -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), -C(=O)-(치환될 수도 있는 저급 알킬), -C(=O)-O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), -NH-C(=O)-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환될 수도 있는 헤테로환기이거나, 또는 R101 및 R102가 그것들이 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 질소 함유 단환식 포화 헤테로환기이며, 여기서, R4가 NR101R102일 때, R3, R101 및 R102 중 1개 이상은 H다.)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서에서의 임의의 화학식 중의 기호가 다른 화학식에서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물, 특히 LPA에 의해 야기되는 질환, 또는 LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, LPA에 의해 야기되는 질환, 또는 LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, LPA에 의해 야기되는 질환, 또는 LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, LPA 수용체 길항 작용을 가지며, LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 또한, 이하에서 "화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염"을 "본 발명 화합물(I)"이나 "화합물(I)"이라고 표기하는 경우가 있다.
본 명세서에서, "저급 알킬"이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1부터 6(이후, C1 -6이라고 약칭함)의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 형태로는 C1-4 알킬이며, 또 다른 형태로는 C1 -3 알킬이다.
"저급 알케닐"이란, 직쇄 또는 분지상의 C2 -6인 알케닐, 예를 들어 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-메틸비닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐 등이다. 다른 형태로는 C2 -4 알케닐이며, 또 다른 형태로는 C2 -3 알케닐이다.
"저급 알키닐"이란, 직쇄 또는 분지상의 C2 -6인 알키닐, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1,3-부타디이닐, 1,3-펜타디이닐 등이다. 다른 형태로는 C2 -4 알키닐이다.
"알킬렌"이란, 직쇄 또는 분지상의 알킬렌을 말한다. "C2 -5 알킬렌"은, 탄소수가 2부터 5(C2 -5)인 알킬렌을 의미하며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌 등이다. 또한, 다른 형태로는 C2 -4 알킬렌이며, 또 다른 형태로는 C2 -3 알킬렌이다.
"시클로알킬"이란, C3 -10의 포화 탄화수소환기이며, 가교를 가질 수도 있다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이다. 다른 형태로는 C3 -8 시클로알킬이며, 또 다른 형태로는 C3 -6 시클로알킬이다.
"아릴"이란, C6 -14의 단일환 내지 3환식 방향족 탄화수소환기이며, C5 -8 시클로알켄과 그 이중 결합 부위에서 축합한 환기를 포함한다. 예를 들어, 페닐, 나프틸, 5-테트라히드로나프틸, 4-인데닐, 1-플루오레닐 등이다.
"헤테로환"이란, i) 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 8원의, 다른 형태로는 5 내지 7원의 단일환 헤테로환, 및 ii) 당해 단일환 헤테로환이, 단일환 헤테로환, 벤젠환, C5 -8 시클로알칸 및 C5 -8 시클로알켄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2개의 환과 축환하여 형성되는, 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 5개 함유하는 2 내지 3환식 헤테로환에서 선택되는 환기를 의미한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다.
"헤테로환"으로서 이하의 형태를 들 수 있다.
(1) 단일환식 포화 헤테로환기
(a) 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들어 아제파닐, 디아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 아조카닐, 헥사메틸렌이미노, 호모피페라지닐 등;
(b) 1 내지 3개의 질소 원자, 및 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들어 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐 등;
(c) 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들어 테트라히드로티오피라닐 등;
(d) 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들어 옥사티오라닐 등;
(e) 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들어 옥시라닐, 옥세타닐, 디옥소라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 등;
(2) 단일환식 불포화 헤테로환기
(a) 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들어 피롤릴, 2-피롤리닐, 이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 디히드로트리아지닐, 아제피닐 등;
(b) 1 내지 3개의 질소 원자, 및 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들어 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 디히드로티아디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사지닐 등;
(c) 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들어 티에닐, 티에피닐, 디히드로디티오피라닐, 디히드로디티오닐, 2H-티오피라닐 등;
(d) 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 디히드로옥사티오피라닐 등;
(e) 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들어 푸릴, 디히드로푸릴, 피라닐, 2H-피라닐, 옥세피닐, 디옥소릴 등;
(3) 축합 다환식 포화 헤테로환기
(a) 1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들어 퀴누클리디닐, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 3-아자비시클로[3.2.2]노나닐 등;
(b) 1 내지 4개의 질소 원자, 및 1 내지 3개의 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들어 트리티아디아자인데닐, 디옥소로이미다졸리디닐 등;
(c) 1 내지 3개의 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들어 2,6-디옥사비시클로[3.2.2]옥토-7-일 등;
(4) 축합 다환식 불포화 헤테로환기
(a) 1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들어 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 디히드로벤조이미다졸릴, 테트라히드로벤조이미다졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 인다졸릴, 이미다조피리딜, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로인다졸릴, 벤조피리미디닐, 나프틸리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 피리드피롤리디닐, 트리아졸로피페리디닐, 9,10-디히드로아크리딘 등;
(b) 1 내지 4개의 질소 원자, 및 1 내지 3개의 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들어 벤조티아졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조티아디아졸릴, 벤조옥사졸릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조옥사지닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 티아졸로피페리디닐, 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d][1,3]티아졸-2-일, 10H-페노티아진 등;
(c) 1 내지 3개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들어 벤조티에닐, 벤조디티오피라닐, 크로마닐, 디벤조[b,d]티에닐 등;
(d) 1 내지 3개의 황 원자 및 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들어 벤조옥사티오피라닐, 페녹사지닐 등;
(e) 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들어 벤조디옥소릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 디벤조[b,d]푸라닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐,크산테닐 등; 등.
또한, 상기 (1) 내지 (4)의 "헤테로환"은, 1가 기로 기재하고 있지만, 이들은 경우에 따라서는 2가 이상의 기를 나타내도 좋다.
"단일환식 헤테로환"이란, 상기의 "헤테로환" 중, (1) 및 (2)와 같이 축합환을 갖지 않는 헤테로환을 말한다.
"질소 함유 헤테로환"이란, 상기의 "헤테로환" 중, (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b), (3)(a), (3)(b), (4)(a) 및(4)(b) 등과 같이 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고 있는 것을 말한다.
"방향족 헤테로환"이란, 상기의 "헤테로환"의 (2) 및 (4) 중, 방향족성을 갖는 환기를 말한다. 예를 들어, 피롤릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등이다.
"방향족 5원 헤테로환"이란, 상기의 "방향족 헤테로환" 중 5원환 구조를 갖는 환기를 말한다. 예를 들어, 피롤릴, 푸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등이다.
"질소 함유 방향족 헤테로환"이란, 상기의 "질소 함유 헤테로환" 중 방향족성을 갖는 환기를 말한다. 예를 들어, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 등이다.
"질소 함유 단일환식 포화 헤테로환"이란, 상기의 "단일환식 포화 헤테로환" 중, (1)(a), (1)(b) 등과 같이 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고 있는 것을 말한다.
"질소 함유 방향족 5원 헤테로환"이란, 상기의 "방향족 5원 헤테로환" 중 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고 있는 것을 말한다. 예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등이다.
"RX1 및 RX2가 일체가 되어 C2 -5 알킬렌"이란, RX1과 RX2가 그들이 결합하는 탄소 원자와 일체가 되어 C3 -6의 포화 탄화수소환을 형성하는 것을 나타낸다. 당해 포화 탄화수소환으로는, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등이다. 다른 형태로는 C2 -4 알킬렌이며, 또 다른 형태로는 C2 -3 알킬렌이다.
"R3 및 R4가 일체가 되어 C2 -5 알킬렌"이란, R3과 R4가 그들이 결합하는 질소 원자 및 황 원자와 일체가 되어, -N-SO2-부분 구조를 갖고, 탄소 원자를 2 내지 5개 갖는 질소 함유 헤테로환을 형성하는 것을 나타낸다. 당해 질소 함유 헤테로환으로는, 예를 들어 1,1-디옥소이소티아졸리디닐을 들 수 있다.
"R101 및 R102가 그들이 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 질소 함유 단일환식 포화 헤테로환"이란, R101과 R102가 결합하여, 그들이 결합하는 질소 원자를 포함하는 환을 형성한 것을 말하며, 상기 질소 함유 단일환식 포화 헤테로환과 마찬가지의 환기를 나타낸다.
"RX1은, 인접하는 RX1과 일체가 되어 새로운 결합을 형성할 수도 있다"란, RX1이 인접하는 RX1과 결합을 형성함으로써 이중 결합을 형성하는 것을 말하며, 예를 들어 -(CRX2)=(CRX2)-를 나타낸다.
"할로겐"은, F, Cl, Br, I를 의미하며, 바람직하게는 F다.
본 명세서에서, "LPA에 의해 야기되는 질환"이란, 예를 들어 비뇨기계 질환[전립선 비대증(전립선 비대증에 수반하는 배뇨 장해 등), 과활동 방광, 신경 인성 방광, 방광 경부 경화증, 저활동성 방광 등], 중추?말초신경 질환(신경 인성 동통, 유통성 말초 당뇨병성 신경 장애, 뇌경색 후의 신경 세포 변성?신경 세포사 등), 암 관련 질환(전립선암, 유방암, 난소암, 폐암, 대장암 등), 염증성 질환(관절 류마티즘, 변형성 슬관절증, C형 간염, 비알코올성 지방간염), 섬유화를 수반하는 질환(만성 신장병, 특발성 폐 섬유증, 비장기 이식 후의 만성 거부 반응), 동맥 경화 등의 순환기 질환을 말한다. 다른 형태로는, 예를 들어 비뇨기계 질환[전립선 비대증(전립선 비대증에 수반하는 배뇨 장해 등), 과활동 방광, 신경 인성 방광, 방광 경부 경화증, 저활동성 방광 등]을 말한다.
본 명세서에서, "치환될 수도 있는"이란, 비치환, 또는 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수 개의 치환기를 가지는 경우, 그것들의 치환기는 동일하거나 서로 상이해도 된다. 예를 들어, -N(저급 알킬)2는 에틸메틸아미노기를 포함한다.
R101 및 R102에서의 "치환될 수도 있는 저급 알킬" 및 "치환될 수도 있는 저급 알케닐"에서 허용되는 치환기로는, 이하의 (a) 내지 (k)에 나타내는 기를 들 수 있다.
(a) 할로겐.
(b) -OH, -O-저급 알킬(이 저급 알킬은 1개 내지 3개의 OH, 할로겐, -O-저급 알킬 또는 아릴로 치환될 수도 있음).
(c) 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 아미노, 니트로.
(d) -SH, -S-저급 알킬(이 저급 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수도 있음).
(e) -SO2-저급 알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-헤테로환, -SO2-아릴, 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 술파모일.
(f) -CHO, -CO-저급 알킬(이 저급 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수도 있음), -CO-시클로알킬(이 시클로알킬은, 1개 이상의 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있음), -CO-단일환식 포화 헤테로환, 시아노.
(g) 아릴 또는 시클로알킬. 또한, 이들 기는, 1개 내지 5개의 할로겐 또는 1개 이상의 -O-저급 알킬로 각각 치환되어 있어도 된다.
(h) 헤테로환. 다른 형태로는, 단일환식 헤테로환. 또한, 이들 헤테로환 및 단일환식 헤테로환은, 할로겐 또는 저급 알킬(이 저급 알킬은 1개 이상의 아릴로 치환될 수도 있음)로 치환되어 있어도 된다.
(i) -COOH, -COO-저급 알킬(이 저급 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수도 있음).
(j) -CONH2, -CONH(저급 알킬)(이 저급 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수도 있음), -CONH(저급 알킬)2(이 저급 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수도 있음).
(k) -O-CO-저급 알킬(이 저급 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수도 있음), -O-CO-O-저급 알킬(이 저급 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수도 있음).
(l) 상기 (a) 내지 (k)에 나타내는 치환기에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬.
A에서의 "치환될 수도 있는 아릴" 및 "치환될 수도 있는 방향족 헤테로환"에서 허용되는 치환기로는, 상기의 (a) 내지 (l)에 나타내는 기, 저급 알케닐(이 저급 알케닐은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수도 있음) 및 저급 알키닐(이 저급 알키닐은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수도 있음)을 들 수 있다. 또 다른 형태로는, 상기의 (a), (b), (f), (k) 및 (l)에 나타내는 기를 들 수 있다.
B에서의 "방향족 5원 헤테로환"에서 허용되는 치환기로는, 상기의 (a) 내지 (l)에 나타내는 기, 저급 알케닐(이 저급 알케닐은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수도 있음) 및 저급 알키닐(이 저급 알키닐은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수도 있음)을 들 수 있다. 또 다른 형태로는, 상기의 (a), (b), (f), (k) 및 (l)에 나타내는 기를 들 수 있다.
RY에서의 "치환될 수도 있는 저급 알킬" 및 "치환될 수도 있는 저급 알케닐"에서 허용되는 치환기로는, 상기의 (a) 내지 (k)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 형태로는, 상기의 (a) 및 (b)에 나타내는 기를 들 수 있다.
RY에서의 "치환될 수도 있는 시클로알킬"에서 허용되는 치환기로는, 상기의 (a) 내지 (l)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 형태로는, 상기의 (a) 및 (b)에 나타내는 기를 들 수 있다.
RX1 및 RX2에서의 "치환될 수도 있는 저급 알킬" 및 "RX1 및 RX2가 일체가 되어 치환될 수도 있는 C2 -5 알킬렌"에서 허용되는 치환기로는, 상기의 (a) 내지 (k)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 형태로는, (a)에 나타내는 기를 들 수 있다.
"R3 및 R4가 일체가 되어 치환될 수도 있는 C2 -5 알킬렌"에서 허용되는 치환기로는, 상기의 (a) 내지 (k)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 형태로는, 상기의 (a)에 나타내는 기 및 옥소(=O)를 들 수 있다.
R4에서의 "치환될 수도 있는 저급 알킬" 및 "치환될 수도 있는 저급 알케닐"에서 허용되는 치환기로는, 상기의 (a) 내지 (k)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 형태로는, 상기의 (a), (b), (g) 및 (j)에 나타내는 기를 들 수 있다.
R4에서의 "치환될 수도 있는 아릴"에서 허용되는 치환기로는, 상기의 (a) 내지 (k)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 형태로는, 상기의 (a), (b), (g), (k), (l)에 나타내는 기를 들 수 있다.
R4에서의 "치환될 수도 있는 시클로알킬" 및 "치환될 수도 있는 헤테로환"에서 허용되는 치환기로는, 상기의 (a) 내지 (l)에 나타내는 기 및 옥소(=O)를 들 수 있다. 또 다른 형태로는, 상기의 (a), (b), (g), (k), (l)에 나타내는 기 및 옥소(=O)를 들 수 있다.
R1 및 R2에서의 "치환될 수도 있는 저급 알킬"에서 허용되는 치환기로는, 상기의 (a) 내지 (k)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 형태로는, 상기의 (a)에 나타내는 기를 들 수 있다.
R3에서의 "치환될 수도 있는 저급 알킬"에서 허용되는 치환기로는, 상기의 (a) 내지 (k)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 형태로는, 상기의 (a)에 나타내는 기를 들 수 있다.
R101 및 R102에서의 "치환될 수도 있는 아릴"에서 허용되는 치환기로는, 상기의 (a) 내지 (l)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 형태로는, 상기의 (a), (b) 및 (l)에 나타내는 기를 들 수 있다.
R101 및 R102에서의 "치환될 수도 있는 시클로알킬" 및 "치환될 수도 있는 헤테로환"에서 허용되는 치환기로는, 상기의 (a) 내지 (l)에 나타내는 기 및 옥소(=O)를 들 수 있다. 또 다른 형태로는, 상기의 (a), (b) 및 (l)에 나타내는 기를 들 수 있다.
본 발명 화합물(I)의 임의의 형태로서, 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 염이 나타내어진다.
Figure pct00005
(식에서, A는, 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기이며,
B는, 치환될 수도 있는 방향족 5원 헤테로환기이며,
X는, 단결합 또는 -(CRX1RX2)n-이며,
n은, 1, 2, 3 또는 4이며,
RX1 및 RX2는, 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, OH, -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬) 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬이거나, 또는 RX1 및 RX2가 일체가 되어 옥소(=O), 또는 RX1 및 RX2가 일체가 되어 치환될 수도 있는 C2 -5 알킬렌이며, 여기서, n이 2, 3 또는 4일 때, RX1은, 인접하는 RX1과 일체가 되어 새로운 결합을 형성할 수도 있고,
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는, 서로 동일 또는 상이하고, CRY 또는 N이며,
RY는, 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬이며,
R1 및 R2는, 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬이며,
m은, 1, 2 또는 3이며,
R3은, H, 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬이며,
R4는, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로환기, 또는 NR101R102이거나, 또는 R3 및 R4가 일체가 되어 치환될 수도 있는 C2 -5 알킬렌을 형성할 수도 있고,
R101 및 R102는, 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), -C(=O)-(치환될 수도 있는 저급 알킬), -C(=O)-O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), -NH-C(=O)-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환될 수도 있는 헤테로환기이거나, 또는, R101 및 R102가 그들이 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 질소 함유 단일환식 포화 헤테로환기이며, 여기서, R4가 NR101R102일 때, R3, R101 및 R102 중 1개 이상은 H다.)
화합물(I) 및 (I')의 형태로는, 이하의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(1) A가 할로겐으로 치환될 수도 있는 아릴, 또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환인 화합물.
(2) A가 페닐인 화합물.
(3) B가 각각 치환될 수도 있는, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티아졸-2,4-디일, 4번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티아졸-2,4-디일, 3번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 피라졸-1,3-디일, 4번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 피라졸-1,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 옥사졸-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티오펜-2,5-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티오펜-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 푸란-2,5-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 푸란-2,4-디일, 5번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 이소옥사졸-3,5-디일, 또는 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 피롤-2,5-디일인 화합물.
(4) B가 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티아졸-2,4-디일, 4번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티아졸-2,4-디일, 3번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 피라졸-1,3-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 옥사졸-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티오펜-2,5-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티오펜-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 5-메톡시메틸티오펜-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 5-클로로티오펜-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 푸란-2,5-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 5-클로로티아졸-2,4-디일, 또는 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 5-메틸티아졸-2,4-디일인 화합물.
(5) X가 단결합인 화합물.
(6) X가 -(CRX1RX2)n-이며, n이 1이며, RX1 및 RX2가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 또는 RX1 및 RX2가 일체가 되어, 옥소(=O) 또는 치환될 수도 있는 C2 -5 알킬렌인 화합물.
(7) X가 -(CRX1RX2)n-이며, n이 1이며, RX1이 H이며, RX2가 OH, 또는 메톡시인 화합물.
(8) X가 -(CRX1RX2)n-이며, n이 1이며, RX1 및 RX2가 일체가 되어, 옥소(=O), 트리메틸렌, 또는 에틸렌인 화합물.
(9) Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬인 화합물.
(10) Y2 및 Y4가 CRY11이며, RY11이 서로 동일 또는 상이하고, H, F, 메틸, 또는 메톡시이며, Y1, Y3 및 Y5가 CRY21이며, RY21이 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 브로모, 메틸, 디플루오로메틸, 에틸, 에테닐, 이소프로페닐, 메톡시, 메톡시메틸, 2-플루오로에톡시, 또는 시클로프로필인 화합물.
(11) Y2 및 Y4가 C-CH3이며, Y3이 C-O-CH3이며, Y1 및 Y5가 CH인 화합물.
(12) m이 3이며, R1 및 R2가 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, -O-(할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 화합물.
(13) m이 3이며, R1 및 R2가 서로 동일 또는 상이하고, H, F, 메틸, 또는 메톡시인 화합물.
(14) R3이 H이며, R4가 -OH, -O-C(=O)-저급 알킬, -O-C(=O)-O-저급 알킬, O-저급 알킬 또는 아릴로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알케닐; 할로겐 또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 아릴; 할로겐 또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환; 또는, 할로겐 또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬이거나, 또는 R3 및 R4가 일체가 되어 할로겐 또는 옥소(=O)로 치환될 수도 있는 C2 -5 알킬렌인 화합물.
(15) R3이 H이며, R4가 -OH, -O-C(=O)-저급 알킬, -O-C(=O)-O-저급 알킬, O-저급 알킬 또는 아릴로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 할로겐으로 치환될 수도 있는 비닐; 할로겐 또는 메틸로 치환될 수도 있는 아릴; 할로겐 또는 메틸로 치환될 수도 있는 피리딘; 티오펜; 티아졸; 이미다졸; 옥사졸; 또는, 할로겐 또는 메틸로 치환될 수도 있는 시클로알킬이거나, 또는 R3 및 R4가 일체가 되어 할로겐으로 치환될 수도 있는 에틸렌인 화합물.
(16) R3이 H이며, R4가 비닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 2-히드록시-2-메틸-에틸, 에틸, 2-(아세톡시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 2-히드록시-2,2-디메틸-에틸, 이소프로필, 4-(아세톡시)부틸, 4-히드록시부틸, 페닐, 5-메틸피리딘-2-일, 4-클로로피리딘-3-일, 티오펜-3-일, 2-메틸티아졸-4-일, 2-메틸이미다졸-4-일, 3,5-디메틸옥사졸-4-일, 또는 시클로프로필이거나, 또는 R3 및 R4가 일체가 되어 에틸렌인 화합물.
(17) R3이 H이며, R4가 NR101R102이며, R101 및 R102가 서로 동일 또는 상이하고, H, -O-(할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬), -C(=O)-(할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬), -C(=O)-O-(할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 또는 OH로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 OH로 치환될 수도 있는 헤테로환, 또는, R101 및 R102가 그들이 결합하는 질소 원자와 일체가 되어, 할로겐 또는 옥소(=O)로 치환될 수도 있는 질소 함유 단일환식 포화 헤테로환인 화합물.
(18) R3이 H이며, R4가 NR101R102이며, R101이 H이며, R102가 H, 메톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 또는 피리딘-2-일인 화합물.
화합물(I) 및 (I')의 또 다른 형태로는, 이하의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(19) A가 할로겐으로 치환될 수도 있는 페닐, 또는 할로겐 또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 방향족 5원 헤테로환인 화합물.
(20) A가 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 3-디플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-메틸페닐, 3-에틸페닐, 3-부틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 또는 페닐인 화합물.
(21) A가 할로겐 또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 푸릴, 또는 할로겐 또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 티오페닐인 화합물.
(22) A가 푸란-2-일, 5-메틸푸란-2-일, 4,5-디메틸푸란-2-일, 5-클로로푸란-2-일, 5-에틸티오펜-2-일, 티오펜-2-일, 2-메틸티오펜-2-일, 3-메틸티오펜-2-일, 4-메틸티오펜-2-일, 4,5-디메틸티오펜-2-일, 또는 5-클로로티오펜-2-일인 화합물.
(23) B가 질소 함유 방향족 5원 헤테로환인 화합물.
(24) B가
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이며,
L이 O 또는 S이며,
RL1이 H, 할로겐, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 저급 알키닐, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬이며,
RL2가 H, 할로겐, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 저급 알키닐, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬인 화합물.
(25) B가 식 (III)인 (24)에 기재된 화합물.
(26) RL1이 H, 할로겐, 또는 할로겐 또는 OH로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 (24)에 기재된 화합물.
(27) RL1이 H인 (24)에 기재된 화합물.
(28) B가 식 (II)이며, L이 O인 (24)에 기재된 화합물.
(29) B가 식 (II)이며, L이 S인 (24)에 기재된 화합물.
(30) RL2가 H, 할로겐, 또는 할로겐 또는 OH로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 (24)에 기재된 화합물.
(31) RL2가 H, Cl, 또는 메틸인 (24)에 기재된 화합물.
(32) X가 -(CRX1RX2)n-이며, n이 1이며, RX1이 H이며, RX2가 OH인 화합물.
(33) X가 -(CRX1RX2)n-이며, n이 1이며, RX1 및 RX2가 일체가 되어 에틸렌인 화합물.
(34) RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬인 화합물.
(35) RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, 저급 알킬, 또는 -O-(저급 알킬)인 화합물.
(36) RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, 메틸, 또는 메톡시인 화합물.
(37) Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬이며, Y1이 N인 화합물.
(38) Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, 또는 -O-(저급 알킬)이며, Y1이 N인 화합물.
(39) Y2, Y4 및 Y5가 CH이며, Y3이 C-O-CH3이며, Y1이 N인 화합물.
(40) Y1, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬이며, Y2가 N인 화합물.
(41) Y1, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, 또는 -O-(저급 알킬)이며, Y2가 N인 화합물.
(42) Y1, Y4 및 Y5가 CH이며, Y3이 C-O-CH3이며, Y2가 N인 화합물.
(43) Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬인 화합물.
(44) Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, 저급 알킬, 또는 -O-(저급 알킬)인 화합물.
(45) Y1, Y2, Y4 및 Y5가 CH이며, Y3이 C-O-CH3인 화합물.
(46) Y2 및 Y4가 C-O-CH3이며, Y3이 C-CH3이며, Y1 및 Y5가 CH인 화합물.
(47) R3이 H인 화합물.
(48) R3이 메틸인 화합물.
(49) R4가 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환될 수도 있는 질소 함유 헤테로환기, 또는 NR101R102인 화합물.
(50) R4가 저급 알킬(이 저급 알킬은 할로겐, OH 또는 -O-C(O)-저급 알킬로 치환될 수도 있음), G1군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 시클로알킬, G1군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴, G1군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 질소 함유 5원 헤테로환기, 또는 NR101R102, 여기서 G1군은, 할로겐, OH, 저급 알킬 또는 -O-C(O)-저급 알킬이며, R101 및 R102가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, -C(=O)-할로겐, -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), -C(=O)-(치환될 수도 있는 저급 알킬), -C(=O)-O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), -NH-C(=O)-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환될 수도 있는 헤테로환기인 화합물.
(51) R4가 저급 알킬(이 저급 알킬은 할로겐, OH 또는 -O-C(O)-저급 알킬로 치환될 수도 있음), 저급 알킬로 치환될 수도 있는 질소 함유 5원 헤테로환기, 시클로알킬, 아릴, 또는 NR101R102이며, R101 및 R102가 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, OH, COOH, -COO-저급 알킬, C(=O)-NH2, O-(할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 저급 알킬(이 저급 알킬은 할로겐, OH, S-저급 알킬 또는 헤테로환기로 치환될 수도 있음), -C(=O)-O-(아릴로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환기, 또는 저급 알케닐인 화합물.
(52) R4가 G1군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 에틸, 할로겐으로 치환될 수도 있는 메틸, OH로 치환될 수도 있는 프로필, 저급 알킬로 치환될 수도 있는 옥사졸, 저급 알킬로 치환될 수도 있는 이미다졸, 이소프로필, 시클로프로필, 페닐, 또는 NR101R102, 여기서 G1군은, 할로겐, OH 또는 -O-C(O)-저급 알킬이며, R101 및 R102가 서로 동일 또는 상이하고, 저급 알킬(이 저급 알킬은 H, 할로겐, OH, S-저급 알킬 또는 헤테로환기로 치환될 수도 있음)인 화합물.
(53) R4가 메틸, 트리플루오로메틸, 할로겐, 2-히드록시에틸, 2-아세톡시에틸, 프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 페닐, 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 또는 NR101R102이며, R101 및 R102가 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐 또는 OH로 치환될 수도 있는 메틸, 할로겐 또는 OH로 치환될 수도 있는 에틸, 또는 할로겐 또는 OH로 치환될 수도 있는 프로필인 화합물.
(54) R4가 저급 알킬(이 저급 알킬은 할로겐, OH 또는 -O-C(O)-저급 알킬로 치환될 수도 있음), 또는 G1군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 시클로알킬, G1군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴, 또는 G1군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 질소 함유 5원 헤테로환기이며, 여기서 G1군은, 할로겐, OH, 저급 알킬 또는 -O-C(O)-저급 알킬인 화합물.
(55) R4가 저급 알킬(이 저급 알킬은 할로겐, OH 또는 -O-C(O)-저급 알킬로 치환될 수도 있음), 저급 알킬로 치환될 수도 있는 질소 함유 5원 헤테로환기, 시클로알킬, 또는 아릴인 화합물.
(56) R4가 할로겐으로 치환될 수도 있는 메틸, 에틸(이 에틸은 할로겐, OH 또는 -O-C(O)-저급 알킬로 치환될 수도 있음), OH로 치환될 수도 있는 프로필, 저급 알킬로 치환될 수도 있는 옥사졸, 저급 알킬로 치환될 수도 있는 이미다졸, 이소프로필, 시클로프로필, 또는 페닐인 화합물.
(57) R4가 메틸, 트리플루오로메틸, 할로겐, 2-히드록시에틸, 2-아세톡시 에틸, 프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 페닐, 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일, 또는 1-메틸-1H-이미다졸-4-일인 화합물.
(58) R4가 메틸, 트리플루오로메틸, 할로겐, 2-히드록시에틸, 2-아세톡시 에틸, 프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 또는 이소프로필인 화합물.
(59) R4가 시클로프로필, 페닐, 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 또는 1-메틸-1H-이미다졸-4-일인 화합물.
(60) R4가 NR101R102이며, R101이 H이며, R102가 H, O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환되어서 얼기 쉬운 저급 알킬, -C(=O)-O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환될 수도 있는 헤테로환기, 또는 치환될 수도 있는 저급 알케닐인 화합물.
(61) R4가 NR101R102이며, R101이 H이며, R102가 H, O-(할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 저급 알킬(이 저급 알킬은 할로겐, OH, S-저급 알킬 또는 헤테로환기로 치환될 수도 있음), -C(=O)-O-(아릴로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환기, 또는 저급 알케닐인 화합물.
(62) R4가 NR101R102이며, R101이 H이며, R102가 저급 알킬(이 저급 알킬은 할로겐, OH, S-저급 알킬 또는 헤테로환기로 치환될 수도 있음)인 화합물.
(63) R4가 NR101R102이며, R101이 H이며, R102가 G2군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 메틸, G2군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 에틸, 또는 G2군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 프로필이며, 여기서 G2군은, 할로겐, OH, S-저급 알킬 또는 헤테로환기인 화합물.
(64) R4가 NR101R102이며, R101이 H이며, R102가 메틸, 에틸, 또는 프로필인 화합물.
(65) R4가 NR101R102이며, R101 및 R102가 서로 동일 또는 상이하고, O-(할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 저급 알킬(이 저급 알킬은 할로겐, OH, S-저급 알킬 또는 헤테로환기로 치환될 수도 있음), -C(=O)-O-(아릴로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환기, 또는 저급 알케닐인 화합물.
(66) R4가 NR101R102이며, R101 및 R102가 서로 동일 또는 상이하고, 저급 알킬(이 저급 알킬은 할로겐, OH, S-저급 알킬 또는 헤테로환기로 치환될 수도 있음)인 화합물.
(67) R4가 NR101R102이며, R101 및 R102가 서로 동일 또는 상이하고, 할로겐 또는 OH로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 화합물.
(68) R4가 NR101R102이며, R101 및 R102가 서로 동일 또는 상이하고, 할로겐 또는 OH로 치환될 수도 있는 메틸, 할로겐 또는 OH로 치환될 수도 있는 에틸, 또는 할로겐 또는 OH로 치환될 수도 있는 프로필인 화합물.
또한, 본 발명 화합물(I) 및 (I')의 다른 형태로는, 상기 (1) 내지 (18)에 기재된 기 중 2 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있으며, 구체적으로는, 이하의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(69) A가 할로겐으로 치환될 수도 있는 아릴, 또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환이며, B가 치환될 수도 있는 단일환식 방향족 헤테로환이며, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬이며, m이 3이며, R1 및 R2가 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, -O-(할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 (14) 내지 (18)에 기재된 화합물.
(70) B가 각각 치환될 수도 있는, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티아졸-2,4-디일, 4번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티아졸-2,4-디일, 3번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 피라졸-1,3-디일, 4번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 피라졸-1,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 옥사졸-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티오펜-2,5-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티오펜-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 푸란-2,5-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 푸란-2,4-디일, 5번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 이소옥사졸-3,5-디일, 또는 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 피롤-2,5-디일인 (69)에 기재된 화합물.
(71) B가 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티아졸-2,4-디일, 4번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티아졸-2,4-디일, 3번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 피라졸-1,3-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 옥사졸-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티오펜-2,5-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티오펜-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 5-메톡시메틸티오펜-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 5-클로로티오펜-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 푸란-2,5-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 5-클로로티아졸-2,4-디일, 또는 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 5-메틸티아졸-2,4-디일인 (69)에 기재된 화합물.
(72) A가 페닐인 (69), (70), 또는 (71)에 기재된 화합물.
(73) Y2 및 Y4가 CRY11이며, RY11이 서로 동일 또는 상이하고, H, F, 메틸, 또는 메톡시이며, Y1, Y3 및 Y5가 CRY21이며, RY21이 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 브로모, 메틸, 디플루오로메틸, 에틸, 에테닐, 이소프로페닐, 메톡시, 메톡시메틸, 2-플루오로에톡시, 또는 시클로프로필인 (69) 내지 (72)에 기재된 화합물.
(74) Y2 및 Y4가 C-CH3이며, Y3이 C-O-CH3이며, Y1 및 Y5가 CH인 (69) 내지 (72)에 기재된 화합물.
(75) X가 단결합인 (69) 내지 (74)에 기재된 화합물.
(76) X가 -(CRX1RX2)n-이며, n이 1이며, RX1 및 RX2가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 또는 RX1 및 RX2가 일체가 되어, 옥소(=O) 또는 치환될 수도 있는 C2 -5 알킬렌인 (69) 내지 (74)에 기재된 화합물.
(77) X가 -(CRX1RX2)n-이며, n이 1이며, RX1이 H이며, RX2가 OH, 또는 메톡시인 (69) 내지 (74)에 기재된 화합물.
(78) X가 -(CRX1RX2)n-이며, n이 1이며, RX1 및 RX2가 일체가 되어, 옥소(=O), 트리메틸렌 또는 에틸렌인 (69) 내지 (74)에 기재된 화합물.
(79) m이 3이며, R1 및 R2가 서로 동일 또는 상이하고, H, F, 메틸, 또는 메톡시인 (69) 내지 (78)에 기재된 화합물.
(80) L이 단결합인 (69) 내지 (79)에 기재된 화합물.
(81) L이 -(CRL1RL2)p-J-(O)q-(CRL3RL4)r-이며, p가 1이며, J가 단결합이며, q가 0이며, r이 0이며, RL1 및 RL2가 모두 H인 (69) 내지 (79)에 기재된 화합물.
(82) L이 -(CRL1RL2)p-J-(O)q-(CRL3RL4)r-이며, p가 1이며, J가 단결합이며, q가 0이며, r이 0이며, RL1이 H이며, RL2가 2-메톡시에틸, 메톡시, 시클로프로필, 또는 -C(=O)-O-CH3인 (69) 내지 (79)에 기재된 화합물.
(83) B가 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티아졸-2,4-디일, 또는 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 5-메틸티아졸-2,4-디일인 (69) 내지 (82)에 기재된 화합물.
(84) B가 3번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 피라졸-1,3-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 피리딘-2,6-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 옥사졸-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티오펜-2,5-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티오펜-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 5-메톡시메틸티오펜-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 5-클로로티오펜-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 푸란-2,5-디일, 또는 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 피라진-2,6-디일인 (69) 내지 (82)에 기재된 화합물.
또한, 본 발명 화합물(I) 및 (I')의 또 다른 형태로는, 상기 (1) 내지 (68)에 기재된 기 중 2 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있으며, 구체적으로는 이하의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(85) A가 할로겐으로 치환될 수도 있는 아릴, 또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환인 (14) 내지 (18), 또는 (49) 내지 (68)에 기재된 화합물.
(86) A가 페닐인 (14) 내지 (18), 또는 (49) 내지 (68)에 기재된 화합물.
(87) A가 할로겐으로 치환될 수도 있는 페닐, 또는 할로겐 또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 방향족 5원 헤테로환인 (14) 내지 (18), 또는 (49) 내지 (68)에 기재된 화합물.
(88) A가 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 3-디플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-메틸페닐, 3-에틸페닐, 3-부틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 또는 페닐인 (14) 내지 (18), 또는 (49) 내지 (68)에 기재된 화합물.
(89) A가 할로겐 또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 푸릴, 또는 할로겐 또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 티오 페닐인 (14) 내지 (18), 또는 (49) 내지 (68)에 기재된 화합물.
(90) A가 푸란-2-일, 5-메틸푸란-2-일, 4,5-디메틸푸란-2-일, 5-클로로푸란-2-일, 5-에틸티오펜-2-일, 티오펜-2-일, 2-메틸티오펜-2-일, 3-메틸티오펜-2-일, 4-메틸티오펜-2-일, 4,5-디메틸티오펜-2-일, 또는 5-클로로티오펜-2-일인 (14) 내지 (18), 또는 (49) 내지 (68)에 기재된 화합물.
(91) B가 각각 치환될 수도 있는, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티아졸-2,4-디일, 4번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티아졸-2,4-디일, 3번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 피라졸-1,3-디일, 4번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 피라졸-1,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 옥사졸-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티오펜-2,5-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티오펜-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 푸란-2,5-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 푸란-2,4-디일, 5번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 이소 옥사졸-3,5-디일, 또는 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 피롤-2,5-디일인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (90)에 기재된 화합물.
(92) B가 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티아졸-2,4-디일, 4번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티아졸-2,4-디일, 3번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 피라졸-1,3-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 옥사졸-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티오펜-2,5-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 티오펜-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 5-메톡시메틸티오펜-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 5-클로로티오펜-2,4-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 푸란-2,5-디일, 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 5-클로로티아졸-2,4-디일, 또는 2번 위치에서 -C(=O)-NR3-과 결합하는 5-메틸티아졸-2,4-디일인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (90)에 기재된 화합물.
(93) B가 질소 함유 방향족 5원 헤테로환인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (90)에 기재된 화합물.
(94) B가
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이며,
L이 O 또는 S이며,
RL1이 H, 할로겐, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 저급 알키닐, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬이며,
RL2가 H, 할로겐, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 저급 알키닐, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (90)에 기재된 화합물.
(95) B가 식 (III)인 (94)에 기재된 화합물.
(96) RL1이 H, 할로겐, 또는 할로겐 또는 OH로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 (94) 내지 (95)에 기재된 화합물.
(97) RL1이 H인 (94) 내지 (95)에 기재된 화합물.
(98) B가 식 (II)이며, L이 O인 (94)에 기재된 화합물.
(99) B가 식 (II)이며, L이 S인 (94)에 기재된 화합물.
(100) RL2가 H, 할로겐, 또는 할로겐 또는 OH로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 (94) 내지 (99)에 기재된 화합물.
(101) RL2가 H, Cl, 또는 메틸인 (94) 내지 (99)에 기재된 화합물.
(102) X가 단결합인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (101)에 기재된 화합물.
(103) X가 -(CRX1RX2)n-이며, n이 1이며, RX1 및 RX2가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 또는 RX1 및 RX2가 일체가 되어, 옥소(=O) 또는 치환될 수도 있는 C2 -5 알킬렌인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (101)에 기재된 화합물.
(104) X가 -(CRX1RX2)n-이며, n이 1이며, RX1이 H이며, RX2가 OH, 또는 메톡시인(14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (101)에 기재된 화합물.
(105) X가 -(CRX1RX2)n-이며, n이 1이며, RX1 및 RX2가 일체가 되어, 옥소(=O), 트리메틸렌 또는 에틸렌인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (101)에 기재된 화합물.
(106) X가 -(CRX1RX2)n-이며, n이 1이며, RX1이 H이며, RX2가 OH인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (101)에 기재된 화합물.
(107) X가 -(CRX1RX2)n-이며, n이 1이며, RX1 및 RX2가 일체가 되어 에틸렌인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (101)에 기재된 화합물.
(108) RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107)에 기재된 화합물.
(109) RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, 저급 알킬, 또는 -O-(저급 알킬)인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107)에 기재된 화합물.
(110) RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, 메틸, 또는 메톡시인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107)에 기재된 화합물.
(111) Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107)에 기재된 화합물.
(112) Y2 및 Y4가 CRY11이며, RY11이 서로 동일 또는 상이하고, H, F, 메틸, 또는 메톡시이며, Y1, Y3 및 Y5가 CRY21이며, RY21이 H, OH, 브로모, 메틸, 디플루오로메틸, 에틸, 에테닐, 이소프로페닐, 메톡시, 메톡시메틸, 2-플루오로에톡시, 또는 시클로프로필인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107)에 기재된 화합물.
(113) Y2 및 Y4가 C-CH3이며, Y3이 C-O-CH3이며, Y1 및 Y5가 CH인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107)에 기재된 화합물.
(114) Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬이며, Y1이 N인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107)에 기재된 화합물.
(115) Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, 또는 -O-(저급 알킬)이며, Y1이 N인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107)에 기재된 화합물.
(116) Y2, Y4 및 Y5가 CH이며, Y3이 C-O-CH3이며, Y1이 N인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107) 화합물.
(117) Y1, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬이며, Y2가 N인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107)에 기재된 화합물.
(118) Y1, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, 또는 -O-(저급 알킬)이며, Y2가 N인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107)에 기재된 화합물.
(119) Y1, Y4 및 Y5가 CH이며, Y3이 C-O-CH3이며, Y2가 N인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107)에 기재된 화합물.
(120) Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107)에 기재된 화합물.
(121) Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, 저급 알킬, 또는 -O-(저급 알킬)인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107)에 기재된 화합물.
(122) Y1, Y2, Y4 및 Y5가 CH이며, Y3이 C-O-CH3인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107)에 기재된 화합물.
(123) Y2 및 Y4가 C-O-CH3이며, Y3이 C-CH3이며, Y1 및 Y5가 CH인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (107)에 기재된 화합물.
(124) m이 3이며, R1 및 R2가 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, -O-(할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (123)에 기재된 화합물.
(125) m이 3이며, R1 및 R2가 서로 동일 또는 상이하고, H, F, 메틸, 또는 메톡시인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (123)에 기재된 화합물.
(126) R3이 H인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (125)에 기재된 화합물.
(127) R3이 메틸인 (14) 내지 (18), (49) 내지 (68), 또는 (85) 내지 (125)에 기재된 화합물.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서 이하의 화합물을 들 수 있다.
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-(2-티에닐술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(아미노술포닐)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
5-클로로-2-{[(3,5-디메톡시벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(아미노술포닐)-5-클로로-2-{[(4-히드록시-3,5-디메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(아미노술포닐)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-옥사졸4-카르복사미드,
N-(아미노술포닐)-2-{[(4-시클로프로필-3,5-디메톡시벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(아미노술포닐)-2-{[(4-브로모-3,5-디메톡시벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(아세트아미드술포닐)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-[(에틸 아미노)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(아미노술포닐)-2-({[3-(5-클로로-2-티에닐)프로필](3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)아미노}메틸)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(아미노술포닐)-2-({(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)[3-(5-메틸-2-푸릴)프로필]아미노}메틸)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(아미노술포닐)-2-({(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)[3-(2-플루오로페닐)프로필]아미노}메틸)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(아미노술포닐)-2-({[3-(2,5-디플루오로페닐)프로필](3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)아미노}메틸)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(아미노술포닐)-4-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-2-카르복사미드,
2-{[(3,5-디메톡시벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-메틸-N-[(메틸아미노)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-{[(4-에틸-3,5-디메톡시벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-메틸-N-[(메틸아미노)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-({(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)[3-(3-티에닐)프로필]아미노}메틸)-N-[(메틸아미노)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(아미노술포닐)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-{[(4-시클로프로필-3,5-디메톡시벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-메틸-N-[(메틸아미노)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
메틸({[(2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}술포닐)메틸카르바메이트,
N-(아미노술포닐)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-{[(2-플루오로에틸)(메틸)아미노]술포닐}-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-[(피리딘-2-일아미노)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-{[에틸(2-히드록시에틸)아미노]술포닐}-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-{[(3,5-디메톡시벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-[(메톡시아미노)술포닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-{[(2-플루오로에틸)(2-히드록시에틸)아미노]술포닐}-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-메틸-N-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-({[(2,4-디메톡시페닐)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-N-[(디메틸아미노)술포닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-[(2-히드록시프로필)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-({[3,5-디메톡시-4-(메톡시메틸)벤조일](3-페닐프로필)아미노}메틸)-N-[(메톡시아미노)술포닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-({(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)[3-(2-플루오로페닐)프로필]아미노}메틸)-N-[(디메틸아미노)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-({[히드록시(4-메톡시페닐)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸-N-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(아미노술포닐)-2-({[히드록시(4-메톡시페닐)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-[(디메틸아미노)술포닐]-2-({[(2-플루오로-4-메톡시페닐)(히드록시)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸l-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-[(디메틸아미노)술포닐]-2-({[히드록시(6-메톡시피리딘-3-일)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(디메틸술파모일)-2-{[{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
5-클로로-N-(디메틸술파모일)-2-{[{[1-(6-메톡시피리딘-3-일)시클로프로필]카르보닐}(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(디메틸술파모일)-2-[({[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}[3-(5-메틸-2-푸릴)프로필]아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-({[(2R)-2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸-N-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(디메틸술파모일)-2-{[(3-플루오로-3-페닐프로필){[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]카르보닐}아미노]메틸}-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(디메틸술파모일)-2-[([3-(3-플루오로페닐)프로필]{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(디메틸술파모일)-2-({[(2R)-2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(디메틸술파모일)-2-[({[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}[3-(2-티에닐)프로필]아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(디메틸술파모일)-2-[([3-(2-푸릴)프로필]{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(디메틸술파모일)-2-({[히드록시(4-메톡시-2-메틸페닐)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-({[3-(3-플루오로페닐)프로필][(2R)-2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}메틸)-5-메틸-N-술파모일-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-({[(2R)-2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸-N-(메틸술파모일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(디메틸술파모일)-2-({[(2R)-2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세틸][3-(2-티에닐)프로필]아미노}메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
5-브로모-N-(디메틸술파모일)-2-({[(2R)-2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(에틸술포닐)-2-({[(2R)-2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(디메틸술파모일)-2-[([3-(2-푸릴)프로필]{[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]카르보닐}아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(디메틸술파모일)-2-[([3-(3-에티닐페닐)프로필]{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-({[3-(3-플루오로페닐)프로필][(2R)-2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}메틸)-5-메틸-N-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(에틸술포닐)-2-({[3-(3-플루오로페닐)프로필][(2R)-2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
N-(에틸술포닐)-2-({[(2R)-2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세틸][3-(2-티에닐)프로필]아미노}메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-({[(2R)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시 아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸-N-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-({[(2R)-2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세틸][3-(2-티에닐)프로필]아미노}메틸)-5-메틸-N-(메틸술파모일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
2-({[(2R)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸-N-(메틸술파모일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드, 또는
2-({[(2R)-2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-N-(이소프로필술포닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드.
화학식 (I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라서 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서에서, 화학식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있는데, 본 발명은, 그 외의 이성체도 포함하며, 이성체가 분리된 것, 또는 그것들의 혼합물도 포함한다.
또한, 화학식 (I)의 화합물에는, 비대칭 탄소 원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있으며, 이에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 그것들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은, 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는, 예를 들어 Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나, "의약품의 개발"(히로카와 서점, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물의 염이란, 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라서 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레인산, 락트산, 말산, 만델산, 주석산, 디벤조일 주석산, 디톨루오일 주석산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기염기와의 염, 아세틸 류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은, 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨링된 화합물도 포함한다.
(제조법)
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 그의 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하여, 다양한 공지의 합성법을 적용해서 제조할 수 있다. 그때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로는, 예를 들어, 웃츠(P.G.M. Wuts) 및 그린(T.W.Greene) 저, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)"에 기재된 보호기 등을 들 수 있으며, 이들의 반응 조건에 따라서 적절하게 선택해서 사용하면 된다. 이러한 방법에서는, 당해 보호기를 도입해서 반응을 행한 뒤, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 화학식 (I)의 화합물을 사용해서 반응을 더 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 있어서 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 화학식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 당해 설명에 덧붙인 참고 문헌을 참조해서 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예로 한정되지는 않는다.
(제1 제법)
Figure pct00010
본 발명 화합물(I)은, 화합물(4)와 카르복실산(5) 또는 그의 유도체와의 축합 반응에 의해 얻을 수 있다.
반응은, 화합물(4)와 등량 또는 과잉량의 카르복실산(5)을 사용하여, 이들의 혼합물을, 축합제의 존재하에, 반응에 불활성인 용매 중에, 냉각하에서부터 가열하, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, DMF, DMSO, EtOAc, 아세토니트릴 또는 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로는, CDI, 디페닐인산아지드, 옥시염화인, WSC[Water-Soluble Condensing agent, 상표, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 등]을 들 수 있는데, 이것들에 한정되는 것이 아니다. 첨가제(예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸)를 사용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린, DBU, DMAP 등의 유기염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기염기의 존재하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는데 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 카르복실산(5)의 반응성 유도체를 사용하여, 화합물(4)과 반응시키는 방법도 사용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응해서 얻어지는 산할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응해서 얻어지는 혼합 산무수물, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 축합해서 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들의 반응성 유도체와 화합물(4)의 반응은, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열하에, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서 행할 수 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, "Organic Functional Group Preparations", 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본화학회편 "실험 화학 강좌(제5판)" 16권(2005년)(마루젠)
(제2 제법)
Figure pct00011
본 발명 화합물(I)은, 화합물(16)과 화합물(7)의 축합 반응에 의해 얻을 수 있다.
본 반응은, (제1 제법)에 기재된 반응 조건을 사용해서 행할 수 있다.
(기타 제법)
화학식 (I)에서의 다양한 치환기는, 본 발명 화합물(I)을 원료로 하여, 당업자에게 있어서 자명한 반응, 또는 이것들의 변법을 사용함으로써, 다른 관능기로 용이하게 변환할 수 있다. 예를 들어, 가수 분해, 알킬화, 할로겐화, 수소 첨가 등, 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합해서 행할 수 있다. 그 예를 나타낸다.
(제3 제법)
Figure pct00012
(식에서, R은 RZ11, 또는 NRZ13RZ14이다.)
본 발명 화합물(I-1)은, 화합물(18)과 화합물(17)의 치환 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물(18)과 등량 또는 화합물(17)을 사용하여, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무 용매하에, 냉각하에서부터 가열 환류, 바람직하게는 0℃에서 200℃, 더욱 바람직하게는 150℃에서 200℃에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 마이크로 웨이브의 조사하에서 반응을 행하는 것이 반응을 원활하게 진행시키는데 있어서 유리한 경우가 있다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등의 알코올류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이것들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기염기, 또는 나트륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 비스(메틸실릴)나트륨아미드, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기염기의 존재하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는데 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 상기 반응은, 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 울만(Ullmann) 반응이나 부흐발트?하르트비히(Buchwald-Hartwig) 반응 등에 사용되는 촉매를 사용해서 행할 수도 있다. 여기서 사용되는 촉매는, 특별히 한정은 되지 않지만, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등과 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐(Xantphos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(SPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos) 등을 적절하게 조합해서 사용할 수 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, "Organic Functional Group Preparations", 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본화학회편 "실험 화학 강좌(제5판)" 14권(2005년)(마루젠)
Synthesis 2006, 4, 629-632
(원료 합성 1)
Figure pct00013
우선, 화합물(1)은, 예를 들어, 라디칼 개시제의 존재하에서 N-브로모아세트아미드나 N-브로모 숙신이미드와 같은 Wohl-Ziegler 반응에 사용되는 브로모화제와 반응시킴으로써, 화합물(2)로 변환할 수 있다.
이 반응에서는, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하에서부터 가열하, 바람직하게는 0℃에서 150℃, 더욱 바람직하게는 0℃에서 120℃에서, 화합물(1)을 라디칼 개시제의 존재하에 등량 또는 과잉량의 브로모화제로, 통상 0.1에서 5시간, 바람직하게는 1에서 2시간 처리한다. 마이크로 웨이브의 조사하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는데 있어서 유리한 경우가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류 및 이것들의 혼합물을 들 수 있다. 또한, 라디칼 개시제의 예로는, 특별히 한정되지 않지만, 과산화 벤조일이나 아조비스이소부티로니트릴을 들 수 있다.
다음으로, 화합물(2)는, 아민 화합물(3)과의 친핵 치환 반응에 의해 화합물(4)로 변환할 수 있다.
이 반응에서는, 화합물(2)와 아민 화합물(3)을 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 이것들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중에, 또는 무 용매하, 냉각하에서부터 가열 환류하에, 바람직하게는 -20℃에서 80℃에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO, EtOAc, 아세토니트릴 및 이것들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는데 있어서 유리한 경우가 있다.
(원료 합성 2)
Figure pct00014
(식에서, RProt는, 저급 알킬 또는 아릴을 나타낸다.)
화합물(10)은, (원료 합성 1)에 기재된 반응과 마찬가지의 조건을 사용하여 화합물(8)을 처리함으로써 제조할 수 있다.
다음으로, 화합물(11)은, 상술한 (제1 제법)에 기재된 반응 조건을 사용하여, 화합물(10)과 카르복실산(5)의 반응에 의해 제조할 수 있다.
화합물(7)은, 화합물(11)의 가수 분해 반응에 의해 얻을 수 있다. 여기서, 가수 분해 반응은, 상술한 그린(Greene) 등의 문헌을 참조해서 실시할 수 있다.
화합물(18)은, 상술한 (제1 제법)에 기재된 반응 조건을 사용하여, 화합물(7)과 NH3의 축합 반응에 의해 얻을 수 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, "Organic Functional Group Preparations", 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본화학회편 "실험 화학 강좌(제5판)" 14권(2005년)(마루젠)
웃츠(P.G.M. Wuts) 및 그린(T.W. Greene) 저, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)"
(원료 합성 3)
Figure pct00015
(식에서, W는 이탈기를, RProt는, 저급 알킬 또는 아릴을 나타낸다.)
화합물(15)는, 이소시아네이트(12)로부터 3단계로 제조된다. 여기서, 이탈기 X의 예로는 할로겐을 들 수 있다.
우선, 화합물(13)은, 이소시아네이트(12)와 알코올류 RProtOH의 부가 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 이소시아네이트(12)와 등량 또는 과잉량의 알코올류 RProtOH의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중에, 또는 무 용매하에, 냉각하에서부터 가열하에, 바람직하게는 -50℃에서 100℃, 더욱 바람직하게는 -20 내지 90℃에서 통상 0.1에서 10시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 정도 반응시킨다. 이들 공정에서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, MeOH, EtOH, tert-부탄올 등의 알코올류, DMF, DMSO, EtOAc, 물, 아세토니트릴을 들 수 있다.
다음으로, 화합물(13)은, 상술한 (원료 합성 1)의 방법과 마찬가지의 방법을 사용하여, 아민류 R101R102NH와의 친핵 치환 반응에 의해 화합물(14)로 변환할 수 있다.
마지막으로, 아미노 술폰아미드 화합물(15)는, 상술한 그린(Greene) 등의 문헌을 참조하여 화합물(14)의 탈보호 반응에 의해 얻을 수 있다.
[문헌]
국제 공개 제WO 2002/053557호 팜플릿
화학식 (I)의 화합물은, 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 통상법의 조염 반응을 행함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용해서 행해진다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있으며, 또는 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용해서 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들어, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머(diastereomer)염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 사용한 크로마토그래피 등) 에 의해 얻을 수 있으며, 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
화학식 (I)의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인했다.
시험예 1: 화학식 (I)의 화합물의 인간 LPA1에 대한 길항제 작용
인간 LPA1에 대한 길항제 작용은, 인간 LPA1-CHO 세포[CHO(dhfr 유전자 결손) 세포주에 인간 LPA1 수용체를 안정 발현시킨 세포]를 사용해서 LPA 자극에 의한 세포 내 칼슘 이온 농도 상승에 대한 억제 작용을 지표로 평가했다.
인간 LPA1-CHO 세포의 제작은 기본적인 유전자 공학적 방법에 기초하여 제작했다. 제작한 세포는 핵산 미함유 α-MEM 배지(invitrogen사)에 10% FBS, 1% penicillin/streptomycin(Invitrogen사) 및 100nM Methotrexate를 첨가한 배지에서 유지 계대하고, 실험에 있어서 실험 전일에 FBS 농도를 1%로 저하시킨 상기 배지로 치환한 후, 1.5×10e5cells/100μL/well이 되도록 96 웰 플레이트에 파종하여 밤새 배양했다.
실험 당일, 세포에 0.5μM Fluo-4 용액[Hanks Balanced Solt Solution(Invitrogen사)에 20mM HEPES(Sigma사), 250mM probenecid(Nacalai Tesque), 0.05% BSA, 0.5μM Fluo-4 AM(도진 화학) 및 0.1% pluronic F217(Molecular Probe사)을 가한 것]을 첨가하고, 실온에서 2시간 처치함으로써 세포에 Fluo-4를 부하했다.
Fluo-4 부하 후, Fluo-4 용액을 반응 용액[Hanks Balanced Solt Solution에 20mM HEPES, 250mM probenecid 및 0.05% BSA를 첨가한 것]으로 치환하고, 그 후, 세포 내 칼슘 농도 측정 장치(FLIPR tetra, Molecular Devices사)를 사용해서 측정을 실시했다.
화학식 (I)의 화합물(최종 농도 0.1nM 내지 10μM)을 용해한 반응 용액을 각 웰에 첨가하고, 4분간 경시적으로 시그널을 측정한 뒤, LPA(최후 농도 100nM)를 용해한 반응 용액을 첨가하여, 시그널을 2분간 경시적으로 측정했다. LPA 첨가시부터 1분간의 반응의 최대값과 최소값의 차를 계산하고, LPA만 첨가(화합물을 포함하지 않음)했을 때의 응답을 0% 저해, 화합물 및 LPA 모두 포함하지 않는 반응 용액을 첨가했을 때의 응답을 100% 저해로 하여 저해 활성을 산출하고, 50% 저해하는 농도를 IC50값(nM)으로서 산출했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
또한, 본 시험에서의 인간 LPA1-CHO 세포는, 국제 공개 제WO 99/19513호 팜플릿에 기재된 세포와 동일한 배열을 갖는 세포를 사용했다. 또한, Ex는, 후기 실시예 번호를 나타낸다.
Ex IC50(nM) Ex IC50(nM)
5 7.8 137 9.9
69 8.8 145 23
22 24 147 16
27 14 153 21
56 29 154 34
62 11 156 15
71 16 167 12
79 16 168 17
89 17 170 34
108 11 175 23
109 22 176 24
110 11 200 33
111 6.6 208 40
113 12 233 22
115 16 266 65
121 19 272 44
123 7.5 277 12
126 20 283 29
131 7.2 285 32
134 25 290 33
또한, WO 2004/031118호 팜플릿에 기재된 실시예 10(5)의 화합물에 본 시험을 행한 결과, 당해 화합물의 IC50값은 99nM이었다. 따라서, 본 발명 화합물이 당해 화합물과 비교해서 우수한 LPA1 수용체 길항제 작용을 갖는 것이 명확해졌다.
시험예 2: 화학식 (I)의 화합물의 마취 래트 LPA 유발 요도 내압 상승에 대한 억제 작용(0.1mg/kg 정맥 내 투여시)
수컷 Wistar 래트(찰스리버사, 사용시 9-12주령)를 우레탄(1.2g/kg ip)에 의해 마취하고, 37℃로 보온한 수술대 위에 위를 보고 눕도록 고정했다. 하복부를 정중 절개하여 방광을 노출시키고, 방광 정상부에 소절개를 하여 마이크로칩압 트랜스듀서(Millar)를 순행성으로 삽입하여 요도 내에 유치하고, 요도 내압을 연속적으로 기록했다. 또한, 대퇴정맥에는 약물 투여용 카뉴레를 유치했다. 약 1시간의 안정화 후, 화학식 (I)의 화합물을 정맥내 투여(0.1mg/kg)하고, 5분 후에 LPA(1-oleoyl) 3mg/kg을 정맥내 투여하고 요도 내압의 변화를 기록했다. 화학식 (I)의 화합물의 용매 투여시의 LPA 자극에 의한 요도 내압 상승에 대한 화합물의 억제율(%)을 기록했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Ex 억제율(%) Ex 억제율(%)
69 33 145 16
9 28 153 21
63 28 154 28
71 18 162 21
111 56 167 35
123 39 200 31
130 39 208 14
131 38 233 38
132 42 266 15
137 17 277 42
시험예 3: 생체외(ex vivo) 바이오어세이(bioassay)법을 사용한 래트에서의 화학식 (I)의 화합물 투여 후의 혈장 중 농도의 추정(경구 투여 2시간 후)
래트에서의 화학식 (I)의 화합물 투여 후의 혈장 중 농도의 추정은 바이오어세이법에 의해 행했다. 즉, 수컷 Wistar 래트(찰스 리버사, 6주령, 금식하)에 피시험 화합물을 경구 투여하고, 일정 시간 경과 후 안와저 정맥총에서 채혈하여 혈장을 얻었다. 혈장 중에서 화합물을 추출하고, 추출한 화합물을 일정량의 DMSO에 용해했다. 또한, 검량선 작성용으로서 각종 농도의 화합물을 용해한 혈장을 별도 조제하여 마찬가지의 추출 조작을 행했다.
상기의 DMSO 추출액의 LPA1 발현 세포에서의 LPA 자극에 의한 세포 내 칼슘 이온 농도 상승에 대한 억제 작용을 측정하고, 작성한 검량선으로부터 화합물 투여 개체에서의 투여 후의 혈장 중 농도를 추정했다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
Ex 혈장중 농도(μM) Ex 혈장중 농도(μM)
9 8.3 134 1.4
22 1.3 145 5.6
27 6.5 153 5.2
56 1.8 154 3.1
71 2.1 156 2.1
89 2.4 170 1.8
100 6.7 171 2.2
126 8.9 176 4.5
상기 시험의 결과, 화학식 (I)의 화합물은 우수한 LPA 수용체 길항 작용을 갖는 것, 및 마취 FOXM LPA 유발 요도 내압 상승에 대하여 우수한 억제 작용을 갖는 것이 확인되었다. 또한, ex vivo 바이오어세이법에 의한 시험에 의해, 화학식 (I)의 화합물은 우수한 경구 흡수성을 갖는 것이 확인되었으며, 따라서, LPA에 의해 야기되는 질환의 치료 등에 사용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당 분야에서 통상 사용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용해서 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환약, 캅셀제, 과립제, 가루약, 물약 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌약제, 점안제, 안연고, 경피용 물약, 연고제, 경피용 부착제, 경점막 물약, 경점막 부착제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태라도 좋다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로는, 정제, 가루약, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분이 적어도 1종의 불활성인 부형제와 혼합된다. 조성물은, 통상법에 따라서, 불활성인 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환약은 필요에 따라서 당의(糖衣) 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막해도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들어 정제물 또는 에탄올을 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로는, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 좋다. 이것들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁해서 사용할 수도 있다.
외용제로는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 물약, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체 형상의 것이 사용되며, 종래 공지의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어 공지의 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있어도 된다. 투여는, 적당한 흡입 또는 흡입제를 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하며, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합해서 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용인 것이어도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출(驅出)제, 예를 들어 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어로졸 스프레이 등의 형태라도 좋다.
보통 경구 투여의 경우, 1일 투여량은, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이 적당하며, 이것을 1회 또는 2회 내지 4회로 나누어서 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1일 투여량은, 체중당 약 0.0001 내지 10mg/kg이 적당하며, 1일 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 또한, 경점막제로는, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려해서 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
화학식 (I)의 화합물은, 상술한 화학식 (I)의 화합물이 유효성을 나타내는 것으로 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여 또는 별개로 연속적으로, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 좋다. 동시 투여 제제는, 배합제이거나 별개로 제제화되어 있어도 된다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 화학식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은, 이하에 나타내는 구체적 실시예 및 제조예의 제조법에만 한정되는 것이 아니며, 화학식 (I)의 화합물은 이것들의 제조법의 조합, 또는 당업자에게 있어서 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 실시예, 제조예 및 후기 표에서, 이하의 기호를 사용하는 경우가 있다.
Rf: 제조예 번호,
Ex: 실시예 번호,
Data: 물리 화학적 데이터,
ESI+: ESI-MS(양이온)에서의 m/z값을 나타내며, 특별히 명기하는 경우를 제외하고는 [M+H]+ 피크를 나타낸다,
ESI-: ESI-MS(음이온)에서의 m/z값을 나타내며, 특별히 명기하는 경우를 제외하고는 [M-H]- 피크를 나타낸다,
APCI+: APCI-MS(양이온)에서의 m/z값을 나타내며, 특별히 명기하는 경우를 제외하고는 [M+H]+ 피크를 나타낸다,
APCI-: APCI-MS(음이온)에서의 m/z값을 나타내며, 특별히 명기하는 경우를 제외하고는 [M-H]- 피크를 나타낸다,
FAB+: FAB-MS(양이온)에서의 m/z값을 나타내며, 특별히 명기하는 경우를 제외하고는 [M+H]+ 피크를 나타낸다,
FAB-: FAB-MS(음이온)에서의 m/z값을 나타내며, 특별히 명기하는 경우를 제외하고는 [M-H]- 피크를 나타낸다,
EI+: EI-MS(양이온)에서의 m/z값을 나타내며, 특별히 명기하는 경우를 제외하고는 [M]+ 피크를 나타낸다,
CI+: CI-MS(양이온)에서의 m/z값을 나타내며, 특별히 명기하는 경우를 제외하고는 [M+H]+ 피크를 나타낸다,
NMR-DMSO-d6: DMSO-d6 중의 1H-NMR에서의 δ(ppm),
NMR-CDCl3: CDCl3 중의 1H-NMR에서의 δ(ppm),
Structure: 구조식,
Syn: 제조법(숫자만인 경우에는 마찬가지의 방법으로 제조한 실시예 번호를, 숫자 앞에 R이 있는 경우에는 마찬가지의 방법으로 제조한 제조예 번호를 각각 나타낸다.),
D-Arg: D-아르기닌염,
HCl: 염산염,
brine: 포화 식염수,
DMSO: 디메틸술폭시드,
THF: 테트라히드로푸란,
EtOH: 에탄올,
DME: 1,2-디메톡시에탄,
DMF: N,N-디메틸포름아미드,
MeOH: 메탄올,
CHCl3: 클로로포름,
CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸,
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔,
DEAD: 아조디카르복실산 디에틸,
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘,
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸,
WSCD HCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염,
TBAF: 테트라부틸암모늄플루오리드,
NBS: N-브로모숙신이미드,
AIBN: 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴),
LHMDS: 리튬비스(트리메틸실릴)아미드,
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0),
Zn(CN)2: 디시아노아연,
ADDP: 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘,
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
DBAD: 디-tert-부틸아조디카르복실레이트,
DAST: (디에틸아미노)술퍼 트리플루오리드,
MgSO4: 무수 황산마그네슘,
Na2SO4: 무수 황산나트륨,
n-Bu: 노르말부틸,
M: mol/L.
제조예 1
4-포르밀-3,5-디메톡시벤조산 tert-부틸에스테르(1.43g) 및 아니솔(0.85g)을 염화메틸렌(30mL)에 가하고, 또한 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(15mL)을 서서히 적하하여, 실온에서 약 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 적당량의 얼음물을 부어, 발생한 담귤색 침전물을 여취 및 건조하여, 4-포르밀-3,5-디메톡시벤조산(1.11g)을 제조하였다.
제조예 2
tert-부틸 5-(아세톡시메틸)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(150mg)를 염화메틸렌(2mL)에 가하고 빙냉시켰다. 이 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.67mL)을 서서히 적하하고, 실온에서 약 14시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 적당량의 톨루엔을 부어, 다시 용매를 감압 증류 제거했다. 이 조작을 2회 반복하고, 트리플루오로아세트산을 공비시켜, 5-(아세톡시메틸)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산(135mg)을 제조하였다.
제조예 3
3,5-디메톡시-4-비닐벤조산에틸(150mg)을 EtOH/THF(1:1) 용액(4mL)에 가하고, 또한 1M 수산화나트륨 수용액(1.25mL)을 적하하여, 실온에서 약 12시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 정제물을 가했다. 이 혼합물에, 빙냉하에서 1M 염산(1.25mL)을 적하하고, 석출된 백색 고체를 여취 및 감압 건조하여, 3,5-디메톡시-4-비닐 벤조산(111mg)을 제조하였다.
제조예 4
에틸2-{[(tert-부톡시카르보닐)(3-페닐프로필)아미노메틸]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1.27g)를 THF/MeOH(2:1) 용액(13.2mL)에 가하고, 또한 1M 수산화나트륨 수용액(4.4mL)을 적하하여, 실온에서 약 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산(7mL)을 포함한 얼음물(약 50g)을 부어, 적당량의 아세트산에틸로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정 후 MgSO4로 건조하고, 용매를 증류 제거하여, 2-{[(tert-부톡시카르보닐)(3-페닐프로필)아미노메틸]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산(1.15g)을 제조하였다.
제조예 5
에틸 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(3.5g)를 THF/EtOH(2:1) 용액(45mL)에 가하고, 또한 1M 수산화나트륨 수용액(15mL)을 적하하여, 실온에서 약 2시간 교반하였다. 반응 혼합물 중에 1M 염산(30mL)을 포함하는 적당량의 포화 염화암모늄 수용액 및 얼음물을 부어, 아세트산에틸로 2회 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거해서 백색 발포체를 얻었다. 얻어진 백색 발포체를 소량의 아세트산에틸-헥산(3:1)으로 결정화하여, 디에틸에테르로 세정?여취함으로써, 백색 분말의 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산(3.11g)을 제조하였다.
제조예 6
tert-부틸{[(2-플루오로에틸)(메틸)아미노]술포닐}카르바메이트(412mg) 및 트리플루오로아세트산(5mL)을 염화메틸렌(5mL)에 가하고, 실온에서 약 1시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, N-(2-플루오로에틸)-N-메틸술파미드(156mg)를 제조하였다.
제조예 7
제조예 54 및 제조예 6과 마찬가지의 반응을 연속적으로 행함으로써, N-메틸-2-(메틸술파닐)에탄아민으로부터 N-메틸-N-[2-(메틸술파닐)에틸]술파미드를 제조하였다.
제조예 8
1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로판카르보니트릴(100mg) 및 5M 수산화칼륨 수용액(2mL)을 에틸렌글리콜(2mL)에 가하고, 120℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물에 적당량의 얼음물을 붓고, 또한 1M 염산을 가해 약산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조한 후, 감압하 농축함으로써, 1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로판카르복실산(55mg)을 제조하였다.
제조예 9
4-포르밀-3,5-디메톡시벤조산(1.38g)을 DMF(12mL)에 가하고, 또한 탄산칼륨(1.82g) 및 옥화메틸(0.61mL)을 순차 첨가하여, 실온에서 약 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물(120mL)을 붓고 약 30분간 교반시킨 후, 발생한 불용물을 정제수로 세정하면서 여취하고, 이것을 40℃에서 감압 건조하여 4-포르밀-3,5-디메톡시벤조산메틸(1.24g)을 제조하였다.
제조예 10
5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산(0.83g)을 벤젠(10mL)에 가하고, 또한 70-80℃에서 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄(2mL)을 서서히 적하하여, 약 30분간 가열했다. 계속해서 0.5당량의 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄을 다시 첨가하여 30분간 더 가열했다. 반응 혼합물을 방냉하여 아세트산에틸을 가하고, 소량의 1M 염산을 포함하는 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 MgSO4로 건조했다. 용매 증류 제거에 의해 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=2:1)로 정제하여, tert-부틸5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(500mg)를 제조하였다.
제조예 11
4-브로모-3,5-디메톡시벤조산에틸(2.13g)을 톨루엔(60mL)에 가하고, 계속해서 트리스(2-메틸페닐)포스핀(0.9g), (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온_팔라듐(3:2)(1.35g) 및 트리부틸(비닐)주석(2.57g)을 순차 첨가하여, 140℃에서 약 36시간 가열했다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 적당량의 아세트산에틸 및 0.2M 염산을 부어, 발생한 불용물을 셀라이트 여과한 후, 분액 조작에 의해 유기층을 분리했다. 유기층을 적당량의 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, MgSO4로 건조한 후 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=9:1)로 정제하여, 3,5-디메톡시-4-비닐벤조산 에틸(1.2g)을 제조하였다.
제조예 12
4-브로모-3,5-디메톡시벤조산에틸(2.0g)을 함수 톨루엔[톨루엔(30mL), 정제물(1.56mL)]에 가하고, 계속해서, 시클로프로필보론산(772mg), 트리시클로헥실포스핀(194mg), 인산 3칼륨(5.14g) 및 아세트산팔라듐(II)(78mg)을 순차 첨가하여, 100℃에서 약 12시간 가열했다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 불용물을 적당량의 아세트산에틸에 의한 세정에 의해 여취하고, 여과액을 정제물 및 포화 식염수로 순차 세정했다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 용매를 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:10)로 정제하고, 4-시클로프로필-3,5-디메톡시벤조산에틸(1.24g)을 제조하였다.
제조예 13
에틸 5-브로모-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(700mg)을 DMF(20mL)에 가하고, 계속해서, Pd(PPh3)4(720mg) 및 Zn(CN)2(146mg)를 순차 첨가하여, 90℃에서 2일간 교반하였다. 또한 Pd(PPh3)4 및 Zn(CN)2를 각각 0.5당량분 첨가하고, 원료가 소실될 때까지 100℃로 가열했다. 반응 혼합물을 방냉한 후 반응 혼합물을 적당량의 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 여취했다. 여과액을 적당량의 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 정제물로 순차 세정하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:1)로 정제하여, 에틸 5-시아노-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(467mg)를 제조하였다.
제조예 14
Falck 등의 방법(Tetrahedron Lett., 1994 35, 5997.)에 준하여, 3,5-디메톡시-4-(히드록시메틸)벤조산메틸(0.34g) 및 ADDP(0.76g)를 무수 벤젠(15mL)에 가하고, 계속해서, 트리-n-부틸포스핀(0.74mL)을 천천히 적하하여 약 15분간 실온 교반하였다. 이 혼합물에 과잉량의 트리플루오로에탄올(0.86mL)을 적하하고, 실온에서 약 13시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:3)로 정제하여, 백색 고체의 3,5-디메톡시-4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]벤조산메틸(0.45g)을 제조하였다.
제조예 15
에틸2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(300mg)를 옥화메틸(9mL)에 가하고, 계속해서, 산화은(I)(149mg) 및 MgSO4(239mg)를 첨가하여, 밀봉 용기 중에서 실온에서 약 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 산화은(I)(75mg)을 가하고, 실온에서 3일간 더 교반하였다. 반응 혼합물의 불용물을, 적당량의 CHCl3로 세정하면서 셀라이트 여취했다. 여과액을 물로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:1)로 정제하여, 에틸2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(248mg)를 제조하였다.
제조예 16
3,5-디메톡시-4-비닐벤조산에틸(1.3g)을 MeOH(39mL)에 가하고, -78℃까지 냉각했다. 혼합물에 적당량의 CHCl3를 가하고 동 온도로 유지한 채, 오존 분위기하에서 20분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 산소 분위기하로 하고, 반응 혼합물에 황화디메틸(0.48mL)을 가하여 -78℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 아세트산에틸을 가하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정했다. 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=4:1)로 정제하여, 3,5-디메톡시-4-포르밀벤조산에틸(1.0g)을 백색 고체로서 제조하였다.
제조예 17
에틸 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-비닐-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(2.0g)를 아세톤/tert-부탄올/물(1:1:1) 용액(45mL)에 가하고, 계속해서 0.1M 4산화오스뮴(1.97L) 및 과요오드산 나트륨(1.85g)을 순차 첨가하여, 실온에서 약 14시간 교반하였다. 반응 혼합물에 약 200g의 얼음물을 붓고, 적당량의 아세트산에틸로 수회 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=3:2)로 정제하여, 에틸 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-포르밀-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1.83g)를 제조하였다.
제조예 18
N-{[4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-3,5-디메톡시-4-메틸-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드(0.75g) 및 트리에틸아민(0.71mL)을 염화메틸렌(7.5mL)에 가하고, 또한 빙냉하에서 3산화황-피리딘 착체(0.83g) 및 DMSO(1.5mL)의 혼합물을 천천히 적하하여, 빙냉하에서 약 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 소량의 1M 염산 용액 및 포화 염화암모늄 수용액을 붓고, CHCl3로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=3:1)로 정제하여, N-[(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)메틸]-3,5-디메톡시-4-메틸-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드(0.69g)를 제조하였다.
제조예 19
2-(클로로 메틸)-5-메톡시피리딘(125mg)을 DMSO(5mL)에 가하고, 계속해서, 시안화칼륨 수용액[시안화칼륨(155mg), 물(1mL)]을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉하에서 적당량의 정제물을 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 정제물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 (5-메톡시피리딘-2-일)아세토니트릴(110mg)을 제조하였다.
제조예 20
(5-메톡시피리딘-2-일)아세토니트릴(0.11mg), 1-브로모-2-클로로에탄(0.2mL) 및 N-벤질-N,N,N-트리에틸암모늄클로리드(20mg)의 혼합물에, 빙냉하에서 50% 수산화나트륨 수용액(2mL)을 천천히 적하하고, 실온에서 약 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 붓고 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:2)로 정제하여, 백색 고체의 1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로판카르보니트릴(100mg)을 제조하였다.
제조예 21
4-포르밀-3,5-디메톡시벤조산 tert-부틸에스테르(0.3g)를 염화메틸렌(10mL)에 가하고, 계속해서, 0℃에서 DAST(0.25mL)를 적하하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 조심스럽게 가하고, CHCl3으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3?5:5)에 의해 정제하여, 무색 유상물을 얻었다. 얻어진 유상 물질을 4M 염산/아세트산에틸(10mL)에 녹이고 실온에서 3시간 교반하였다. 그 후, 용매를 증류 제거하여, 4-(디플로로메틸)-3,5-디메톡시벤조산(0.22g)을 백색 고체로서 제조하였다.
제조예 22
Liu 등의 방법(Synthesis, 2001 14, 2078-2080.)을 일부 개량하여, 이하 조제했다.
에틸(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)카르복실레이트(25g)를 4염화탄소(500mL)에 가하고, 계속해서, NBS(53g) 및 과산화벤조일(4.7g)(75% 함수)을 순차 첨가하여, 300W 램프로 지근 조사하면서 100분간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 방냉한 후 불용물을 여취하고, 얻어진 여과액을 물로 세정하여 적당량의 CHCl3으로 추출했다. 유기층을 5%(W/W) 티오황산나트륨 수용액(600g) 및 포화 식염수로 순차 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 THF(300mL)를 가하고, 아르곤 분위기하에 약 0℃에서, 아인산디에틸(18.9mL) 및 Hunig's base(25.4mL)를 순차 적하했다. 그 후, 완만하게 승온시켜 실온에서 약 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 얼음물을 붓고, 아세트산에틸로 수회 추출했다. 유기층을 0.3M 염산(1L) 및 포화 식염수로 순차 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1?2:1)에 의해 정제하여, 에틸[2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-4-일]카르복실레이트(26.82g)를 제조하였다.
제조예 23
에틸 2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(10g)를 아세토니트릴(100mL)에 가하고, 계속해서, NBS(11.4g)를 첨가하여, 가열 환류하에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 NBS(5.0g)를 가하고, 가열 환류하에서 2시간 교반한 후, NBS(5.0g)를 더 가하여, 동 조건하에서 약 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 냉각하에서 적당량의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 천천히 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:2)에 의해 정제하여, 에틸 5-브로모-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(8.86g)를 제조하였다.
제조예 24
에틸 5-브로모-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(6.84g)를 사염화탄소(114mL)에 가하고, 계속해서, NBS(5.35g) 및 AIBN(2.25g)을 가하여, 약 90℃에서 2시간 교반한 후, NBS(5.0g) 및 AIBN(0.9g)을 추가하여 1시간 더 가열 환류했다. 반응 혼합물을 방냉한 후 불용물을 여취하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:2)에 의해 정제하여, 에틸 5-브로모-2-(브로모 메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(5.55g)를 제조하였다.
제조예 25
에틸 2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(10g)를 빙냉하에서 DMF(100mL)에 가하고, 계속해서, 트리클로로이소시아누르산(13.6g)을 서서히 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 또한 당량의 트리클로로이소시아누르산을 수회로 나누어 첨가하면서 1일간 실온 교반하였다. 반응 혼합물 중의 불용물을 셀라이트 여과에 의해 여취하고, 여과액에 적당량의 1M 수산화나트륨 수용액을 포함하는 얼음물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3?1:1)에 의해 정제하여, 에틸 5-클로로-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(6.7g)를 제조하였다.
제조예 26
3-페닐 프로판-1-아민(11.33g) 및 탄산칼륨(11.58g)을 아세토니트릴(300mL)에 가하고, MeOH 얼음욕 중에서 에틸 2-(브로모 메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(11.64g)의 아세토니트릴(30mL) 용액을 서서히 적하하여, 실온에서 약 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 얼음물을 가하고, 아세트산에틸로 수회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=3:1?5:1)로 정제하여, 에틸 2-{[(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(13.17g)를 제조하였다.
제조예 27
에틸 5-(클로로메틸)이소옥사졸-3-카르복실레이트(1.0g)를 아세토니트릴(20mL)에 가하고, 계속해서, 빙냉하에서 3-페닐프로필아민(1.5mL) 및 탄산칼륨(1.46g)을 가하여, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉한 후 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 적당량의 아세트산에틸을 가하고 잠시 교반한 후, 불용물을 여취하고 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:1)로 정제하여, 에틸 5-{[(3-페닐프로필)아미노]메틸}이소옥사졸-3-카르복실레이트(0.94g)를 제조하였다.
제조예 28
에틸 2-{[(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1g)를 THF(12mL)에 가하고, 계속해서, 빙냉하에서 디-tert-부틸-디카르보네이트(0.72g)를 서서히 첨가하여, 약 2시간 실온 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 무색 유상물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 에틸 2-{[(tert-부톡시카르보닐)(3-페닐프로필)아미노메틸]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1.31g)를 제조하였다.
제조예 29
에틸 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1.24g)를 염화메틸렌(25mL)에 가하고, 계속해서, tert-부틸디메틸클로로실란(0.4g), 트리에틸아민(0.34mL) 및 DMAP(0.15g)를 순차 첨가하여, 약 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3을 가하고, 적당량의 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정했다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:1)로 정제하여, 에틸 5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1.46g)를 제조하였다.
제조예 30
tert-부틸[(4-{[(디메틸아미노)술포닐]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)메틸](3-페닐프로필)카르바메이트(0.87g)를 아세트산에틸(1mL)에 가하고, 계속해서, 4M 염산/아세트산에틸 용액(4mL)을 부어, 아르곤 가스 분위기 밀봉하에서, 실온에서 약 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 적당량의 디에틸에테르로 희석하고, 계속해서 세정하면서 백색 침전물을 빠르게 여취?건조함으로써, 백색 고체의 N-[(디메틸아미노)술포닐]-2-{[(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염(0.74g)을 제조하였다.
제조예 31
5-포르밀-푸란-2-카르복실산(3.5g)을 DMF(35mL)에 가하고, 계속해서, 빙냉하에서 탄산칼륨 및 옥화에틸(2.22mL)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량 얼음물을 가하고 아세트산에틸로 수회 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여 용매를 증류 제거하고, 5-포르밀-푸란-2-카르복실산에틸(2.56g)을 제조하였다.
계속해서, 제조예 52와 마찬가지로 하여, 5-포르밀-푸란-2-카르복실산에틸(500mg) 및 3-페닐프로필아민(0.85mL)으로부터 에틸 5-{[(3-페닐프로필)아미노]메틸}-2-푸로에이트(0.64g)를 제조하였다.
다음으로, 제조예 56과 마찬가지로 하여, 에틸 5-{[(3-페닐프로필)아미노]메틸}-2-푸로에이트(330mg)로부터 에틸 5-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-2-푸로에이트(454mg)를 제조하였다.
제조예 32
tert-부틸 5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(0.49g)를 THF(6mL)에 가하고, 계속해서, 1M TBAF/THF 용액(3mL)을 적하하여, 실온에서 약 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔사에 냉각한 1M 염산/포화 염화암모늄(1:1) 혼합 수용액을 가하여, 적당량의 아세트산에틸로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 담갈색 유상물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=3:2)로 정제하여, tert-부틸2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(0.33g)를 제조하였다.
제조예 33
에틸 2-(디에톡시 메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(12.1g)를 아세톤(300mL)에 가하고, 계속해서, 1M 염산(150mL)을 가하여, 55℃에서 약 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 적당량의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가해서 중화한 후, 아세트산에틸로 수회 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 에틸 2-포르밀-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(8.25g)를 제조하였다.
제조예 34
2-{[(tert-부톡시카르보닐)(3-페닐프로필)아미노메틸]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산(0.8g)을 무수 THF(30mL)에 가하고, 계속해서, CDI(0.52g)를 가하여, 아르곤 분위기하에 약 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, N,N-디메틸술파미드(0.53g) 및 DBU(0.42g)를 순차 가하여, 실온에서 약 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 1M 염산 및 얼음물을 가하고 아세트산에틸로 수회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=200:1)로 정제하여, tert-부틸[(4-{[(디메틸아미노)술포닐]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)메틸](3-페닐프로필)카르바메이트(0.9g)를 제조하였다.
제조예 35
벤질[(3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐]카르바메이트(2.55g)를 MeOH에 가하고, 계속해서, 10% 팔라듐탄소(657mg, 55% wet)를 첨가하여, 수소 분위기하에 상온 상압에서 약 3시간 교반하였다. 셀라이트 여과로 촉매를 여취하고, 여과액을 감압하 농축하여, 3-히드록시 피롤리딘-1-술폰아미드(1.4g)를 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 36
2,2-디에톡시에탄티오아미드(9.21g), 탄산칼슘(3.39g) 및 적당량의 분말 몰레큘러시브(4Å, 약수저 2개 정도)를 EtOH(220mL)에 가하고, 계속해서, Plouvier 등의 방법(Heterocycles, 1991 32, 693.)에 의해 조제한 3-브로모-2-옥소부탄산에틸(13.1g)을 약 5분에 걸쳐서 적하하여, 실온에서 약 30분간 교반하였다. 그 후, 55℃에서 약 6시간 더 가온했다. 반응 혼합물을 방냉한 후 불용물을 여취하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사에 적당량의 물을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3)에 의해 정제하여, 에틸 2-(디에톡시 메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(12.1g)를 제조하였다.
제조예 37
4-포르밀-3,5-디메톡시벤조산메틸(3.01g)을 MeOH/THF(1:1) 용액(30mL)에 가하고, 계속해서, 빙냉하에서 수소화붕소나트륨 0.3g을 가하여, 동 온도에서 약 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔사에 0.5M 염산(24mL)을 부어 약 30분간 실온 교반하였다. 발생한 불용물을 여취하여 백색 고체의 3,5-디메톡시-4-(히드록시메틸)벤조산메틸(2.78g)을 제조하였다.
제조예 38
에틸2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-포르밀-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1.57g)를 염화메틸렌(25mL)에 가하고, 계속해서, 얼음욕하에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.96g)을 가하여, 실온에서 약 14시간 교반하였다. 그 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.5g)을 더 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 CHCl3을 가하고, 또한 탄산수소나트륨 수용액을 적당량 가하여, 잠시 교반하였다. 반응 혼합물을 분액하고, 계속해서 유기층을 포화 식염수로 세정하여 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=3:1)로 정제하여, 에틸2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1.25g)를 제조하였다.
제조예 39
3-페닐프로판-1-아민(1.3g)을 염화메틸렌(30mL)에 가하고, 계속해서, 에틸 2-포르밀-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1.2g) 및 아세트산(1.5mL)을 순차 첨가하여, 실온에서 약 20분간 교반하였다. 그 후, 빙냉하에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(2.69g)을 첨가하고, 약 1시간 실온 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3을 가하고, 또한 적당량의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 교반한 후, 분액했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 황색 유상물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=250:1)로 정제하여, 에틸 5-메틸-2-{[(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1.56g)를 제조하였다.
제조예 40
아르곤 분위기하에, 클로로술포닐이소시아네이트(0.15mL)를 염화메틸렌(9.5mL)에 가하고, MeOH/얼음욕에서 냉각했다. 계속해서, tert-부탄올(0.18mL)을 적하하고, 냉각하에서 약 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(0.61mL), 2-플루오로-N-메틸에탄아민 염산염(197mg)을 순차 천천히 가하고, 냉각하에서 30분 교반한 후 실온까지 승온하고, 밤새 더 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 적당량의 정제물을 가하고, 1M 염산으로 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고 MgSO4 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, tert-부틸{[(2-플루오로에틸)(메틸)아미노]술포닐}카르바메이트(412mg)를 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 41
아르곤 분위기하에 클로로술포닐이소시아네이트(1mL)를 염화메틸렌(67mL)에 가하고, 이 혼합물을 MeOH/얼음욕 중에서 냉각했다. 계속해서, 벤질 알코올(1.26mL)을 적하하고, 냉각하에서 약 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(2.42mL), 3-히드록시피롤리딘(1.22mL)을 순차 천천히 가하고, 냉각하에서 30분 교반한 후 실온까지 승온하고, 밤새 더 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 적당량의 정제물을 가하고, 계속해서 1M 염산을 가해서 산성으로 한 후 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고 MgSO4 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1?2:1)로 정제하여, 벤질[(3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐]카르바메이트(2.55g)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 42
에틸 2-{[(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(3.2g) 및 트리에틸아민(1.61mL)을 아세토니트릴(70mL)에 가하고, 이 혼합물을 MeOH 얼음욕에서 충분히 냉각했다. 계속해서, 3,5-디메톡시-4-메틸벤조일클로리드(2.48g)를 천천히 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 적당량의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 2-3분 교반한 후, 아세트산에틸로 수회 추출했다. 유기층을 1M 염산/포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 무색 유상물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:1)로 정제하여, 에틸 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(4.93g)를 제조하였다.
제조예 43
무수 아세트산(0.5mL)을 피리딘(2mL)에 가하고, 계속해서, 빙냉하에서 tert-부틸 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(140mg)를 첨가한 후, 실온에서 약 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 톨루엔을 가하고 감압하 농축하였다. 이 조작을 2회 반복하고, 얻어진 잔사에 냉각한 0.5M 염산을 적당량 가하여, 아세트산에틸로 수회 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, tert-부틸 5-(아세톡시메틸)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(150mg)를 제조하였다.
제조예 44
후술하는 제1 실시예의 방법과 마찬가지로 하여, 에틸 5-메틸-2-{[(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트로부터 에틸 2-({[(2,4-디메톡시페닐)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 제조하였다.
제조예 45
3,5-디메톡시-4-브로모벤조산(10g)을 DMF(100mL)에 가하고, 계속해서, CDI(9.32g)를 실온에서 서서히 가하여, 약 40℃에서 1시간 교반하였다. 또한, 반응 혼합물에 tert-부탄올(7.4mL) 및 DBU(6.3mL)를 순차 적하하고, 약 40℃에서 약 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 아세트산에틸을 붓고, 희석염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 4-브로모-3,5-디메톡시벤조산 tert-부틸에스테르(11g)를 백색 고체로서 얻었다.
4-브로모-3,5-디메톡시벤조산 tert-부틸에스테르(2.22g)를 무수 THF(50mL)에 가하여, 아르곤 분위기하에서 -78℃ 부근까지 냉각하고, 이 혼합물에 2.73M의 n-부틸리튬/n-헥산 용액(3.1mL)을 적하하여, 냉각하(약 -78℃)에서 약 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 DMF(1.1mL)를 적하하고, 동 온도에서 10분 정도 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 적당량의 아세트산에틸로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:2)에 의해 정제하여, 4-포르밀-3,5-디메톡시벤조산 tert-부틸에스테르(1.44g)를 백색 분말로서 제조하였다.
제조예 46
3,5-디메톡시-4-비닐벤조산에틸(1.05g) 및 10% 팔라듐탄소(100mg)를 아세트산에틸(20mL)에 가하고, 수소 분위기하에 상온 상압에서 약 12시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과에 의해 여취하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:1)로 정제하여, 3,5-디메톡시-4-에틸벤조산에틸(902mg)을 제조하였다.
3,5-디메톡시-4-에틸벤조산에틸(0.35g)을 EtOH/THF(1:2)(6mL) 용액에 가하고, 계속해서, 1M 수산화나트륨 수용액(3.7mL)을 적하하여, 실온에서 약 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 절반량까지 감압 농축하여, 1M 염산(6mL)을 포함하는 얼음물(약 20-30g)을 가하고, CHCl3로 수회 추출했다. 유기층을 물로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 3,5-디메톡시-4-에틸벤조산(0.28g)을 제조하였다.
제조예 47
에틸2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-비닐-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(235mg) 및 10% 팔라듐탄소(48mg)를 EtOH/THF(1:1)(8mL)에 가하고, 수소 분위기하에 상온 상압에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=2:3)로 정제하여, 에틸 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-에틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(198mg)를 제조하였다.
계속해서, 제조예 5의 방법과 마찬가지로 하여, 에틸 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-에틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(118mg)로부터 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-에틸-1,3-티아졸-4-카르복실산(110mg)을 제조하였다.
제조예 48
(2,4-디메톡시벤조일)포름산에틸(0.78g) 및 비스(2-메톡시에틸)아미노술파트리플루오리드(1.8g)를 적당량의 디클로로에탄에 가하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 비스(2-메톡시 에틸)아미노술파트리플루오리드(1.8g)를 더 가하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙냉하에서 적당량의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 중성으로 한 후, CHCl3로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:2)로 정제하여, (2,4-디메톡시페닐)(디플루오로)아세트산에틸(852mg)을 제조하였다.
계속해서, 제조예 3의 방법과 마찬가지로 하여, (2,4-디메톡시페닐)(디플루오로)아세트산에틸(0.24g)로부터 (2,4-디메톡시페닐)(디플루오로)아세트산(214mg)을 제조하였다.
제조예 49
2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(1.0g), 트리에틸아민(0.2mL) 및 트리메틸실릴시아나이드(0.9mL)를 염화메틸렌(10mL)에 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사에 EtOH(12mL) 및 클로로트리메틸실란(12mL)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 디클로로에탄(20mL), EtOH(10mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL)을 부어, 실온에서 약 3시간 격렬하게 교반하였다. 이 반응 혼합물을 적당량의 CHCl3로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, (2-플루오로-4-메톡시페닐)(히드록시)아세트산에틸(0.67g)을 제조하였다.
계속해서, 제조예 3의 방법과 마찬가지로 하여, (2-플루오로-4-메톡시페닐)(히드록시)아세트산에틸(0.67g)로부터 (2-플루오로-4-메톡시페닐)(히드록시)아세트산(0.35g)을 제조하였다.
제조예 50
빙냉하에, Burgess 시약(3,3,3-트리에틸-1-(메톡시카르보닐)디아자티안-3-이움-1-이드-2,2-디옥시드)(2.0g) 및 진한 암모니아수(내지 30%)(1.6mL)를 톨루엔(20mL)에 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 0.5M 염산으로 중성으로 한 후, 적당량의 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 메틸(아미노술포닐)카르바메이트(650mg)을 제조하였다.
계속해서, 메틸(아미노술포닐)카르바메이트(160mg), 벤질알코올(0.14mL) 및 트리페닐포스핀(354mg)을 THF(4.9mL)에 가하고, 계속해서, 빙냉하에서 2.2M DEAD/톨루엔 용액(0.61mL)을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1?2:1)로 정제하여, 메틸(아미노술포닐)벤질카르바메이트(214mg)를 제조하였다.
제조예 51
빙냉하에서, DMF(31mL)에 옥시염화인(4.47mL)을 서서히 적하한 후, 동 온도에서 약 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1H-피롤-2-카르복실산메틸(5.0g)을 첨가해서 서서히 60℃까지 승온하여, 약 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙냉하에서 8M 수산화나트륨 수용액을 가하여 중성으로 하고, 아세트산에틸로 수회 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:1)로 정제하여, 메틸 5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트(2.53g)를 제조하였다.
계속해서, 제조예 52의 방법과 마찬가지로 하여, 메틸 5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트(1.0g)로부터 메틸 5-{[(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1H-피롤-2-카르복실레이트(1.28g)를 제조하였다.
제조예 52
3,5-디메톡시-4-포르밀벤조산에틸(0.6g)을 MeOH/THF(1:1)(30mL) 용액에 가하고, 또한, 빙냉하에서 수소화붕소나트륨(0.19g)을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 적당량의 아세트산에틸에 녹이고, 적당량의 1M 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하여 분액했다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 용매를 증류 제거하여, 백색 고체의 3,5-디메톡시-4-(히드록시메틸)벤조산에틸(0.55g)을 제조하였다.
계속해서, 3,5-디메톡시-4-(히드록시메틸)벤조산에틸(300mg)을 DMF(3mL)에 가하고, 수소화나트륨(60mg) 및 옥화메틸(0.16mL)을 순차 첨가한 후, 약 6시간 실온 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 아세트산에틸을 가하고 불용물을 여취한 후, 정제물 및 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여, 3,5-디메톡시-4-(메톡시메틸)벤조산에틸(300mg)을 제조하였다.
또한, 3,5-디메톡시-4-(메톡시메틸)벤조산에틸(300mg)을 EtOH/THF(1:2) 용액(7.5mL)에 가하고, 계속해서, 1M 수산화나트륨 수용액(2.3mL)을 적하하여, 실온에서 약 15시간 교반시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 약 절반량까지 반응 혼합물을 농축하여, 얻어진 잔사에 1M 염산(6mL)을 포함하는 얼음물(약 20-30g)을 부어, CHCl3로 수회 추출했다. 유기층을 물로 세정하고 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거함으로써, 3,5-디메톡시-4-(메톡시메틸)벤조산(240mg)을 제조하였다.
제조예 53
1-(4-히드록시페닐)시클로프로판카르복실산(1.07g)을 EtOH(20mL)에 가하고, 또한 진한 황산(0.1mL)을 적하하여, 70℃에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 적당량의 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제하여, 담황색 고체의 1-(4-히드록시페닐)시클로프로판카르복실산에틸(1.15g)을 제조하였다.
계속해서, 1-(4-히드록시페닐)시클로프로판카르복실산에틸(200mg), 트리페닐포스핀(382mg) 및 2-플루오로에탄올(93mg)을 THF에 가하고, 계속해서, 빙냉하에서 DBAD(335mg)를 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제하여, 무색 유상물의 1-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]시클로프로판카르복실산에틸(190mg)을 제조하였다.
또한, 1-[4-(2-플루오로 에톡시)페닐]시클로프로판카르복실산에틸(190mg)을 EtOH/THF(1:1) 용액(10mL)에 가하고, 계속해서, 1M 수산화나트륨 수용액(2mL)을 적하하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 정제물 및 1M 염산을 가해서 중성으로 한 후, 발생한 불용물을 여취하여, 백색 고체의 1-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]시클로프로판카르복실산(152mg)을 제조하였다.
제조예 54
Johnson 등의 방법(Tetrahedron Lett., 2004 45, 8483-8487.)을 일부 개량하여, 이하 제조하였다.
N-벤질메탄술폰아미드(2.0g)를 THF(40mL)에 가하고, 계속해서, -78℃의 냉각하에서 1.66M n-부틸리튬의 n-헥산 용액(13.1mL)을 적하하여, 5분 교반한 후, 0℃까지 승온했다. 반응 혼합물에 아세트알데히드(2.4mL)를 THF(20mL)에 가해서 조정한 혼합물을 천천히 적하하고, 실온까지 승온하면서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 가하여 CHCl3로 추출하고, 상 분리로 물층을 분리하고, 유기층의 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=20:1)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 N-벤질-2-히드록시프로판-1-술폰아미드(1.94g)를 제조하였다.
계속해서, N-벤질-2-히드록시프로판-1-술폰아미드(1.94g), DMAP(0.52g), 트리에틸아민(1.77mL) 및 tert-부틸디메틸클로로실란(1.91g)을 염화메틸렌(50mL)에 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4를 가해서 건조하고, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제하여, N-벤질-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-1-술폰아미드(1.84g)를 제조하였다.
또한, N-벤질-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-1-술폰아미드(1.8g) 및 10% 수산화팔라듐(0.5g)을 아세트산에틸(30mL)에 가하고, 수소 분위기하에 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=10:1)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-1-술폰아미드(1.04g)를 제조하였다.
제조예 93
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산(500mg) 및 CDI(268mg)를 THF(30mL)에 가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉하에서 3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피롤리딘-1-술폰아미드(370mg) 및 DBU(251mg)를 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 적당량의 정제물 및 1M 염산을 가해서 중성으로 한 후, CHCl3로 수회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2)에 의해 정제하여, N-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피롤리딘-1-일)술포닐]-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(580mg)를 제조하였다.
제조예 106
에틸 2-포르밀-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(7.4mg), 2-페네틸아민(4.8mg), 아세트산(50μL) 및 DMF(0.45mL)의 혼합물에 MP-트리아세톡시수소화붕소(MP-Triacetoxyborohydride)(바이오타지사)(75mg)를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 PS-벤즈알데히드(PS-Benzaldehyde)(바이오타지사)(50mg)를 가하여, 실온에서 4시간 교반하고, 불용물을 여취했다. 여과액을 BondElut SCX(베리언사)(용출액, 진한 암모니아수:MeOH=1:9)를 사용한 고상 추출에 의해 정제했다. 얻어진 조 정제물에 3,5-디메톡시벤조산(7.3mg), HOBT(5.4mg) 및 DMF(1.0mL)의 혼합물을 가하고, 또한 PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide)(바이오타지사)(100mg)를 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에, MP-카르보네이트(MP-Carbonate)(바이오타지사)(50mg) 및 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(바이오타지사)(50mg)를 가하고, 실온에서 4시간 교반하여, 불용물을 여취했다. 여과액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사에 EtOH(0.4mL), THF(0.4mL) 및 1M 수산화나트륨 수용액(0.4mL)을 순차 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산(0.4mL)을 가하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 분취용 액체 크로마토그래피/질량 분석 장치(MeOH/0.1% 포름산 수용액)로 정제하여, 2-{[(3,5-디메톡시벤조일)(2-페닐에틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산(6.4mg)을 제조하였다.
제조예 216
에틸 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-비닐-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(235mg) 및 10% 팔라듐 탄소(48mg)를 EtOH/THF(1:1) 용액(7.8mL)에 가하고, 수소 분위기하에 상온 상압에서 4시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=2:3)로 정제하여, 무색 유상물의 에틸2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-에틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(198mg)을 제조하였다.
제조예 219
에틸 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산(1.5g), WSCD HCl(0.76g), HOBT(0.54g) 및 염화암모늄(0.53g)을 DMF(50mL)에 가하고, 계속해서, 트리에틸아민(1.38mL)을 적하하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=10:1)에 의해 정제하여, 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(1.35g)를 제조하였다.
제조예 400
tert-부틸 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트(2.0g)를 포함하는 THF(50mL) 용액에 -78℃에서 2.6M n-BuLi 헥산 용액(2.8mL)을 가한 후, 약 2분간 교반해서 DMF(0.7mL)를 가하고, -50℃까지 승온하여 약 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 복귀시켜 적당량의 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, CHCl3로 추출하여, 유기층을 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)에 의해 정제하여, 무색 유상 물질로서 tert-부틸 1-(4-포르밀페닐)시클로프로판카르복실레이트(1.41g)를 제조하였다.
제조예 401
tert-부틸 1-(4-포르밀페닐)시클로프로판카르복실레이트(1.4g)를 EtOH(2mL)에 가하고, 0℃에서 수소화붕소나트륨(0.25g)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 정제물을 가하고, CHCl3로 추출하여, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제하여, 무색 유상 물질로서 tert-부틸 1-[4-(히드록시메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트(1.39g)를 제조하였다.
제조예 402
tert-부틸 1-[4-(히드록시메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트(700mg)를 DMF(12mL)에 가하고, 빙냉하에 55% 수소화나트륨(250mg)을 가하여, 10분간 교반하였다. 이것에 요오드 메탄(0.3mL)을 가하고, 실온으로 복귀시키면 1시간 실온 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, CHCl3로 추출하여 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)에 의해 정제하여, 무색 유상 물질로서 tert-부틸 1-[4-(메톡시 메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트(580mg)를 제조하였다.
제조예 403
[4-(메틸술파닐)페닐]아세토니트릴(2.5g) 및 N-벤질-N,N,N-트리에틸암모늄클로리드(0.38g)를 브로모클로로에탄(2.8mL)에 가하고, 빙냉하에서 50% 수산화나트륨 수용액(15mL)을 천천히 가했다. 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 얼음물을 가하여 톨루엔으로서 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조한 후, 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)에 의해 정제하여, 무색 유상 물질로서 1-[4-(메틸술파닐)페닐]시클로프로판카르보니트릴(2.82g)을 제조하였다.
다음으로, 1-[4-(메틸술파닐)페닐]시클로프로판카르보니트릴(2.82g) 및 수산화칼륨(2.4g)을 정제물(15mL) 및 에틸렌글리콜(15mL)의 혼합 용액에 가하여, 140℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(100mL)과 6M 염산(50mL)의 혼합 용액에 부어, 석출된 고체를 여취하고, 감압하에서 건조하여 백색 고체의 1-[4-(메틸술파닐)페닐]시클로프로판카르복실산(1.09g)을 제조하였다.
제조예 405
2-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드(5.0g), 트리페닐포스핀(14g) 및 2-플루오로에탄올(3.43g)을 THF(150mL)에 가하고, 빙냉하에서 디이소프로필(E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트(10.82g)를 첨가한 후, 실온에서 1주간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산?헥산:아세트산에틸=3:1)에 의해 정제하여, 2-플루오로-4-(2-플루오로에톡시)벤즈알데히드(4.9g)를 백색 고체로서 제조하였다.
제조예 408
2-플루오로-4-(2-플루오로에톡시)벤즈알데히드(4.9g), 트리에틸아민(0.73mL) 및 트리메틸실란카르보니트릴(4.0mL)을 염화메틸렌(50mL)에 순차 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류 제거하여, 잔사에 EtOH(50ml), 클로로트리메틸실란(9.8ml)을 가하고, 50℃에서 5시간 교반하였다. 또한, 적당량의 포화 중조수를 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 적당량의 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수 세정한 후 Na2SO4로 건조했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산?헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하여, 무색 고체의 에틸[2-플루오로-4-(2-플루오로에톡시)페닐](히드록시)아세테이트(4.0g)를 제조하였다.
제조예 411
에틸[2-플루오로-4-(2-플루오로에톡시)페닐](히드록시)아세테이트(4.0g), [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란(0.4mL), Hunig's base(0.5mL) 및 테트라-n-부틸암모늄아이오다이드(0.78g)를 염화메틸렌(5mL)에 순차 가하고, 실온에서 5시간 교반한 후, [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란(0.4mL), Hunig's base(0.5mL) 및 테트라-n-부틸암모늄아이오다이드(0.78g)를 추가하여, 3시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류 제거하고, 적당량의 정제물을 가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산?헥산:아세트산에틸=5:1)에 의해 정제하여, 무색 유상물의 에틸[2-플루오로-4-(2-플루오로 에톡시)페닐]{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}아세테이트(0.56g)를 제조하였다.
제조예 420
2-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드(1.5g), 1-요오드프로판(1.26mL) 및 탄산칼륨(2.22g)을 아세토니트릴(38mL)에 순차 가하고, 60℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 아세트산에틸을 가하고, 잠시 교반한 후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산?헥산:아세트산에틸=5:1)에 의해 정제하여, 무색 유상물의 2-플루오로-4-프로폭시벤즈알데히드(1.49g)를 제조하였다.
제조예 421
에틸 5-메틸-2-{[(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(0.8g), Hunig's base(0.15mL), (4-에톡시-2-플루오로페닐){[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}아세트산(0.95g) 및 HATU(1.1g)를 아세토니트릴(53mL)에 순차 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류 제거하고, 잔사에 적당량의 정제물 및 1M 염산을 가하여, CHCl3로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조 및 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산?헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하여, 무색 유상물의 에틸 2-[4-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-10,10-디메틸-3-옥소-2-(3-페닐프로필)-5,7-디옥사-2-아자-10-실라운데크-1-일]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1.45g)을 제조하였다.
다음으로, 에틸 2-[4-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-10,10-디메틸-3-옥소-2-(3-페닐프로필)-5,7-디옥사-2-아자-10-실라운데크-1-일]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1.45g) 및 1M 수산화나트륨 수용액(5mL)을 THF/EtOH(1:1) 용액(20mL)에 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류 제거하고, 잔사에 적당량의 정제물 및 1M 염산을 가해서 중성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 2-[4-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-10,10-디메틸-3-옥소-2-(3-페닐프로필)-5,7-디옥사-2-아자-10-실라운데크-1-일]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산(1.35g)을 제조하였다.
제조예 424
1-(4-히드록시페닐)시클로프로판카르본(4.5g) 및 진한 황산(0.2mL)을 EtOH(60mL)에 가하고, 70℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류 제거하고, 잔사에 적당량의 포화 중조수를 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정 및 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산?헥산:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제하여, 담황색 고체의 에틸 1-(4-히드록시페닐)시클로프로판카르복실레이트(5.0g)를 제조하였다.
제조예 425
에틸 1-(4-히드록시페닐)시클로프로판카르복실레이트(0.7g), 탄산칼륨(0.7g) 및 요오드 메탄-d2를 DMF(7mL)에 순차 가하고, 밤새 실온 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 얼음물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산?헥산:아세트산에틸=5:1)에 의해 정제하여, 무색 유상물의 에틸 1-{4-[(2H2)메틸옥시]페닐}시클로프로판카르복실레이트(0.705g)를 제조하였다.
제조예 429
트리플루오로메탄술폰산 구리(II)(155mg) 및 (4S,4'S)-2,2'-프로판-2,2-디일 비스(4-벤질-4,5-디히드로-1,3-옥사졸)(155mg)의 혼합물을 30분 감압 건조시킨 후, 아르곤 기류하에서 염화메틸렌(7ml)에 가해 1시간 실온 교반하였다. 이 혼합물에 에틸{4-[(2H2)메틸옥시]페닐}(옥소)아세테이트(300mg)를 포함하는 염화메틸렌(3ml) 용액을 가하고, 실온에서 30분 더 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음욕 중에서 디에틸2,6-디메틸피리딘-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트(433mg)를 가하여, 그대로 3시간 교반하고, 계속해서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 정제물을 가해 CHCl3로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산?헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하여, 무색 유상물의 에틸(2R)-히드록시{4-[(2H2)메틸옥시]페닐}아세테이트(0.25g)를 제조하였다.
제조예 430
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸술푸릭디아미드(780mg), DMAP(309mg), 트리에틸아민(0.85mL) 및 tert-부틸(클로로)디메틸실란(915mg)을 DMF(8mL)에 순차 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, CHCl3로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하여, 백색 고체의 N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-N-메틸술푸릭디아미드(801mg)를 제조하였다.
제조예 431
에틸(2R)-[4-(벤질옥시)페닐]{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}아세테이트(2.65g), 시클로헥센(20mL) 및 10% 팔라듐탄소(530mg)를 EtOH(40mL)에 순차 가하고, 100℃에서 2시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과하고, 얻어진 여과액을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산?헥산:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제하여, 무색 유상물의 에틸(2R)-(4-히드록시페닐){[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}아세테이트(2.0g)를 제조하였다.
제조예 432
[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸](트리페닐)포스포늄브로마이드(4.0g), 3-(디플루오로메틸)벤즈알데히드(1.1g) 및 수소화나트륨(0.37g)을 DMSO(20mL)에 가하고, 아르곤 가스 분위기하에 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 얼음물 및 포화 염화암모늄 수용액을 부어 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수 세정하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 황색 유상 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여, 황색 유상물의 2-{3-[3-(디플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-일}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1.47g)을 제조하였다.
제조예 437
2-{3-[3-(디플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-일}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1.4g) 및 10% 팔라듐탄소(0.53g;55% wet)를 MeOH/아세트산에틸(3:1) 용액(40mL)에 순차 가하고, 수소 가스 분위기하에 상온 상압 상태에서 약 2시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과하고, 얻어진 여과액을 감압 증류 제거함으로써, 백색 고체의 2-{3-[3-(디플로로메틸)페닐]프로필}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1.41g)을 제조하였다.
제조예 440
2-{3-[3-(디플로로메틸)페닐]프로필}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1.4g) 및 포수 히드라진(0.65mL)을 EtOH(14mL)에 가하고, 90℃에서 약 1.5시간 가열했다. 반응 혼합물을 방냉하고, 적당량의 디에틸에테르로 희석?세정하면서 불용물을 여과 제거해서, 얻어진 여과액을 농축하였다. 잔사를 적당량의 디에틸에테르로 희석하고, 적당량의 MgSO4를 첨가하여, 석출된 불용물과 함께 여과 제거했다. 얻어진 여과액을 감압 증류 제거하여, 무색 유상물의 3-[3-(디플로로메틸)페닐]프로판-1-아민(0.74g)을 제조하였다.
제조예 443
Lesac 등의 방법(Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 2731-2737.)을 참고로 해서, 4-메톡시-2-메틸벤즈알데히드(10g), N-벤질-N,N,N-트리에틸암모늄클로리드(0.76g) 및 50% NaOH 수용액(40mL)을 CHCl3(20mL)에 순차 가하고, 8시간 실온 교반하였다. 불용물을 여과하고, 얻어진 여과액을 적당량의 정제물로 희석해서, 디에틸에테르로 세정했다. 물층을 1M 염산으로 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 담갈색 고체의 히드록시(4-메톡시-2-메틸페닐)아세트산(8.0g)을 제조하였다.
제조예 445
히드록시(4-메톡시-2-메틸페닐)아세트산(3.05g) 및 (1R)-1-(1-나프틸)에탄아민(0.27g)을 이소프로필알코올(10mL)에 순차 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 석출된 고체를 여취하여 이소프로필알코올로 고화시켰다. 이 고체에 적당량의 정제물에 가하고, 1M 염산으로 약산성 용액으로 해서 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고, 계속해서 Na2SO4로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하여 백색 고체의 (2R)-히드록시(4-메톡시-2-메틸페닐)아세트산(0.8g)을 제조하였다.
제조예 447
(2R)-히드록시(4-메톡시-2-메틸페닐)아세트산(183mg), 탄산칼륨(150mg) 및 옥화에틸(193mg)을 DMF(5mL)에 순차 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 정제물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수 세정하고, 계속해서 Na2SO4로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 황색 유상물의 에틸(2R)-히드록시(4-메톡시-2-메틸페닐)아세테이트(150mg)를 제조하였다.
제조예 448
에틸(2R)-히드록시(4-메톡시-2-메틸페닐)아세테이트(0.98g), [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란(1.54mL), Hunig's base(1.5mL) 및 테트라-n-부틸암모늄아이오다이드(1.61g)를 염화메틸렌(10mL)에 순차 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산?헥산:아세트산에틸=5:1)에 의해 정제하여, 무색 유상물의 에틸(2R)-(4-메톡시-2-메틸페닐){[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}아세테이트(934mg)를 제조하였다.
다음으로, 에틸(2R)-(4-메톡시-2-메틸페닐){[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}아세테이트 및 1M NaOH 수용액(5mL)을 EtOH/THF(1:1) 용액(16mL)에 순차 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 적당량의 1M 염산을 가해 중성 용액으로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거해서 무색 유상물의 (2R)-(4-m메톡시-2-메틸페닐){[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}아세트산(870mg)을 제조하였다.
제조예 449
히드록시(6-메톡시피리딘-3-일)아세트산(1.37g)을 EtOH(10mL)에 가하고, 가온해서 용해시킨 후, (1R)-1-페네틸에틸아민(0.95g)을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 석출된 고체를 여취해서 적당량의 정제물에 가하고, 1M 염산으로 약산성 용액으로 한 후, 아세트산에틸에서 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고 Na2SO4 로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 (2R)-히드록시(6-메톡시피리딘-3-일)아세트산(0.33g)을 제조하였다.
다음으로, (2R)-히드록시(6-메톡시피리딘-3-일)아세트산(0.33g), 탄산칼륨(0.5g) 및 옥화에틸(0.56g)을 DMF(5mL)에 순차 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 얼음물을 가해서 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산?헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하여, 황색 유상물의 에틸(2R)-히드록시(6-메톡시피리딘-3-일)아세테이트(0.28g)를 제조하였다.
제조예 450
에틸 2-[([3-(3-브로모페닐)프로필]{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(280mg), 에티닐(트리메틸)실란(0.17mL), 옥화구리(9.3mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로리드(34mg)를 트리에틸아민(2.8mL)에 순차 첨가하고, 아르곤 가스 밀봉하에 70℃에서 20시간 가온했다. 반응 혼합물을 적당량의 아세트산에틸로 희석하고, 흑색 불용물을 셀라이트 여과하여, 얻어진 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정했다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:1)로 정제하여, 에틸 2-{[{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}(3-{3-[(트리메틸실릴)에티닐]페닐}프로필)아미노]메틸}-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(160mg)을 제조하였다.
제조예 451
에틸 2-{[{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}(3-{3-[(트리메틸실릴)에티닐]페닐}프로필)아미노]메틸}-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(150mg) 및 탄산칼륨(42mg)을 메탄올(2mL)에 가하고, 실온에서 약 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 적당량의 정제물을 부어, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=3:2)로 정제하여, 메틸 2-[([3-(3-에티닐페닐)프로필]{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(100mg)을 제조하였다.
제조예 452
에틸 2-[([3-(3-브로모페닐)프로필]{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(300mg), 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산-피리딘 착체(133mg), 아세트산팔라듐(24mg), 트리시클로헥실포스핀(59mg) 및, 인산 칼륨(334mg)을 디옥산/물(10:1)(6.6mL) 용액에 순차 가하고, 95℃에서 2.5일간 가열했다. 반응 혼합물을 적당량의 아세트산에틸 및 정제물로 희석 및 세정하면서 불용물을 셀라이트 여과했다. 여과액을 분액하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 감압 증류 제거했다. 얻어진 갈색 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 무색 유상물의 에틸 2-[({[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}[3-(3-비닐페닐)프로필]아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(245mg)을 제조하였다.
제조예 453
(2R)-(2-플루오로-4-메톡시페닐)(히드록시)아세트산(1.1g), 탄산칼륨(0.9g) 및 옥화에틸(0.6mL)을 DMF(30mL)에 순차 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 정제물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 에틸(2R)-(2-플루오로-4-메톡시페닐)(히드록시)아세테이트(1.2g)를 제조하였다.
다음으로, 에틸(2R)-(2-플루오로-4-메톡시페닐)(히드록시)아세테이트(270mg), [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란(0.42mL), Hunig's base(0.42mL) 및, 테트라-n-부틸암모늄아이오다이드(440mg)를 염화메틸렌(10mL)에 순차 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산?헥산:아세트산에틸=5:1)에 의해 정제하여, 무색 유상물의 에틸(2R)-(2-플루오로-4-메톡시페닐){[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}아세테이트(325mg)를 제조하였다.
제조예 454
에틸 5-브로모-2-[(4R)-4-(4-메톡시페닐)-10,10-디메틸-3-옥소-2-(3-페닐프로필)-5,7-디옥사-2-아자-10-실라운데크-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(420mg), 트리부틸(비닐)주석(0.27mL), (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온_팔라듐(3:2)(60mg) 및, 트리스(2-메틸페닐)포스핀(75mg)을 톨루엔(10mL)에 순차 가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산?헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하여, 무색 유상물의 에틸 2-[(4R)-4-(4-메톡시페닐)-10,10-디메틸-3-옥소-2-(3-페닐프로필)-5,7-디옥사-2-아자-10-실라운데크-1-일]-5-비닐-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(319mg)을 제조하였다.
제조예 455
상술한 제조예 5의 방법과 마찬가지의 조건을 사용해서 제조하였다.
제조예 456
제조예 41, 제조예 35, 제조예 430의 방법과 마찬가지로 하여 연속해서 순차 반응을 행함으로써, 2-(에틸아미노)에탄올로부터 N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-N-에틸술파미드를 제조하였다.
상기 제조예의 방법과 마찬가지로 하여, 하기 표에 나타내는 제조예 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용해서 제조하였다. 후기 표에 제조예 화합물의 구조, 제조법 및 물리 화학적 데이터를 나타낸다.
Figure pct00016
Figure pct00017
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Figure pct00067
실시예 1
N-[(디메틸아미노)술포닐]-2-{[(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염(100mg), 1-(4-메톡시페닐)시클로부탄카르복실산(50mg), 트리에틸아민(0.15mL) 및 HATU(120mg)를 아세토니트릴(3.5mL)에 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사에 물 및 1M 염산을 가하여 CHCl3로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:3)에 의해 정제하여, N-[(디메틸아미노)술포닐]-2-{[{[1-(4-메톡시페닐)시클로부틸]카르보닐}(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-메틸-1,3-트리아졸-4-카르복사미드(47mg)를 제조하였다.
실시예 2
N-[(디메틸아미노)술포닐]-2-{[(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염(10.5mg), 3,5-디에톡시벤조산(6.3mg), 트리에틸아민(10.4μL) 및 DMF(0.50mL)의 혼합물에, 실온에서 HATU(11.4mg)/DMF(0.10mL) 용액을 가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 정제물을 가하고 CHCl3로 추출했다. 유기층을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 분취용 고속 액체 크로마토그래피(MeOH/0.1% 포름산 수용액)로 정제하여, 2-{[(3,5-디에톡시벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-[(디메틸아미노)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드(9.2mg)를 제조하였다.
실시예 3
제조예 5의 방법과 마찬가지로 하여, 메틸 N-({[(2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}술포닐)-N-메틸글리시네이트(0.22g)로부터 N-({[(2-{[(3,5-3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}술포닐)-N-메틸글리신(0.19g)을 제조하였다.
실시예 4
제조예 5와 마찬가지로 하여, 에틸 5-(디플루오로메틸)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(60mg)로부터 5-(디플루오로메틸)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산(40mg)을 제조하였다.
계속해서, 5-(디플루오로메틸)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산 및 CDI(19mg)를 무수 THF(2mL)에 가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉하에서 술파미드(23mg) 및 DBU(24mg)를 가하고, 실온에서 약 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 얼음물 및 1M 염산을 가해서 중성으로 한 후, CHCl3로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 디이소프로필에테르로 고화하여, N-(아미노술포닐)-5-(디플루오로메틸)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(29mg)를 제조하였다.
실시예 5
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(50mg) 및 55% 수소화나트륨(7.2mg)을 THF(2mL)에 가하고, 실온에서 약 115분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 빙냉하에서 티오펜-2-술포닐염화물(30mg)을 가하고, 실온에서 약 15시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 적당량의 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=50:1)에 의해 정제하여, 무색 점상물(55mg)을 얻었다. 이것을 소량의 디에틸에테르로 결정화하여, 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-(2-티에닐술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드(41mg)를 제조하였다.
실시예 6
(2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-4-{[(디메틸아미노)술포닐]카르바모일}-1,3-티아졸-5-일)메틸아세테이트(95mg)를 THF/EtOH(2:1) 용액(1.5mL)에 가하고, 계속해서, 빙냉하에서 1M 수산화나트륨 수용액(0.33mL)을 적하하여, 실온에서 약 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산(1.5mL)을 포함하는 적당량의 포화 염화암모늄 수용액/얼음물의 혼합 용액을 가하고, 아세트산에틸로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 무색 시럽(84mg)을 얻었다. 이것을 소량의 아세트산에틸/헥산(1:1) 용액 및 디에틸에테르/디이소프로필에테르(1:1) 용액으로 결정화하고, 또한 세정 및 여취하여, 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-[(디메틸아미노)술포닐]-5-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-카르복사미드(71mg)를 제조하였다.
실시예 7
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산(150mg) 및 CDI(78mg)를 무수 THF(5mL)에 가하고, 60℃에서 약 1시간 가열했다. 반응 혼합물에 빙냉하에서 N,N-디메틸술파미드(60mg) 및 DBU(73mg)를 각각 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 적당량의 정제물 및 1M 염산을 가해서 중성으로 한 후, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1:2)로 정제하여, 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-[(디메틸아미노)술포닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드(111mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 8
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산(130mg), 벤젠술폰아미드(54mg), DMAP(42mg) 및 WSCD HCl(66mg)을 염화메틸렌(5.2mL)에 가하고, 실온에서 약 3일간 교반시켰다. 반응 혼합물에 적당량의 CHCl3 및 0.2M 염산을 가하고 분액했다. 유기층을 세정 및 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=50:1)에 의해 정제하여, 백색 발포체를 얻었다. 이것을 아세트산에틸/디에틸에테르 용액으로 결정화하여, 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-(페닐술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드(140mg)를 제조하였다.
실시예 9
N-(아미노술포닐)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(390mg)를 THF(10mL)에 가하여, 얼음욕에서 0℃ 부근까지 냉각하고, 계속해서, 55% 수소화나트륨(38mg)을 가하여, 실온에서 약 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃까지 냉각하고, 옥화메틸(228mg)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물 및 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를(CHCl3:MeOH=20:1)에 의해 정제하여, N-(아미노술포닐)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드(181mg)를 제조하였다.
실시예 10
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]술포닐}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(150mg), 피리딘(0.1mL), DMAP(31mg) 및 염화아세틸(100mg)을 염화메틸렌(10mL)에 순차 가하고, 실온에서 약 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 적당량의 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 정제한 후, 디이소프로필에테르로 고화하여, 2-[({[(2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}술포닐)(메틸)아미노]아세트산에틸(94mg)을 제조하였다.
실시예 11
N-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피롤리딘-1-일)술포닐]-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(580mg)를 THF(10mL)에 가하고, 계속해서, 1M TBAF/THF 용액(2.02mL)을 적하하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사에 적당량의 1M 염산을 가해서 중성으로 한 후, CHCl3로 수회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=20:1)에 의해 정제하여, 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드(383mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 12
메틸아릴({[(2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}술포닐)카르바메이트(66mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg) 및 1,3-피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온(50mg)을 염화메틸렌(5mL)에 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 1M 염산을 가해서 산성으로 한 후, CHCl3로 수회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3)에 의해 정제했다. 얻어진 단리 정제물을 헥산/아세트산에틸(2:1) 용액으로 고체화하여, 메틸({[(2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}술포닐)카르바메이트(36mg)를 제조하였다.
실시예 13
tert-부틸 4-({[(2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}술포닐)피페라진-1-카르복실레이트(235mg) 및 4M 염산/디옥산 용액(5mL)을 디옥산(5mL)에 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-(피페라진-1-일술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염(205mg)을 제조하였다.
실시예 14
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-({[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)메틸](메틸)아미노}술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드(260mg)를 THF/정제물(10:1)(2.2mL)에 가하고, 계속해서, 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 적하하여, 실온에서 약 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물(20 내지 30g)을 가하고, 적당량의 아세트산에틸로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=40:1)에 의해 정제하여, 백색 발포체(210mg)를 얻었다. 얻어진 백색 발포체를 소량의 헥산/아세트산에틸(1:3) 용액으로 결정화하고, 디에틸에테르로 희석 및 세정하면서 여취하여, 백색 분말 N-{[(2,3-디히드록시프로필)(메틸)아미노]술포닐}-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(195mg)를 얻었다.
실시예 15
벤질 N-({[(2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}술포닐)-N-(2-플루오로에틸)글리시네이트(1.22g) 및 10% 팔라듐탄소(50% wet)(240mg)를 아세트산(35mL)에 가하고, 상온 상압 상태에서 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 적당량의 아세트산에틸/톨루엔 용액을 가하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 등백색 발포체를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=40:1)에 의해 정제하여, 백색 발포체(0.53g)를 얻었다. 얻어진 백색 발포체를 가온한 아세트산에틸/헥산(1:1) 용액(약 10mL)으로 결정화하여, N-({[(2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}술포닐)-N-(2-플루오로에틸)글리신(0.4g)을 제조하였다.
실시예 16
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-(피페라진-1-일술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염(115mg)을 아세토니트릴(5mL)에 가하고, 계속해서, 빙냉하에서 트리에틸아민(0.13mL), 아세틸염화물(15mg)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 적당량의 정제물 및 1M 염산을 가해서 약산성으로 한 후, 적당량의 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=20:1)에 의해 정제했다. 얻어진 단리물을 디이소프로필에테르로 고화하여, N-[(4-아세틸피페라진-1-일)술포닐]-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(116mg)를 제조하였다.
실시예 17
실시예 13 및 실시예 16과 마찬가지의 반응을 연속해서 행함으로써, tert-부틸2-({[(2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}술포닐)히드라진카르복실레이트(60mg)로부터 N-[(2-아세틸히드라지노)술포닐]-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(34mg)를 제조하였다.
실시예 18
N-({[(2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}술포닐)-N-메틸글리신(140mg), HOBT(38mg) 및 WSCD HCl(53mg)을 DMF(2mL)에 가하고, 또한, 7M 암모니아수/MeOH 용액(0.12mL)을 적하한 후, 실온에서 약 13시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.2 내지 0.3M 염산물(20 내지 30mL)을 가하고, 적당량의 아세트산에틸로 2회 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=30:1)에 의해 정제하여, 무색 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물을 소량의 아세트산에틸/헥산(2:1) 용액으로 결정화하고, 디에틸에테르로 희석 및 세정하면서 여취하여, N-{[(2-아미노-2-옥소에틸)(메틸)아미노]술포닐}-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(30mg)를 얻었다.
실시예 19
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-({메틸[2-(메틸술파닐)에틸]아미노}술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드(90mg)를 염화메틸렌(3mL)에 가하고, 계속해서, MeOH/얼음욕 중에서 충분히 냉각하면서 3-클로로과안식향산(37mg)을 가하여, 냉각하에서 약 40분간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 적당량의 CHCl3로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2)에 의해 정제하여, 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-({메틸[2-(메틸술피닐)에틸]아미노}술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드(71mg)를 제조하였다.
실시예 20
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-({메틸[2-(메틸술파닐)에틸]아미노}술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드(100mg) 및 3-클로로 과안식향산(93mg)을 염화메틸렌(3mL)에 가하고, 실온에서 약 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 적당량의 CHCl3로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=100:1)에 의해 정제하여, 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-({메틸[2-(메틸술포닐)에틸]아미노}술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드(86mg)를 제조하였다.
실시예 21
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드(108mg) 및 (1,1,1-트리아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(91mg)을 염화메틸렌(5mL)에 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 (1,1,1-트리아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(100mg)을 가하여, 실온에서 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 정제물을 가하고, CHCl3로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=30:1)에 의해 정제하여, 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-[(3-옥소 피롤리딘-1-일)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드(117mg)를 제조하였다.
실시예 22
N-({[(2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}술포닐)-N-(2-플루오로에틸)글리신(160mg) 및 4-메틸모르폴린(27mg)을 THF(2.5mL)에 가하고, 계속해서, 아르곤 분위기하에서 MeOH/얼음욕에서 -15 내지 -10℃까지 냉각하고, 이 혼합물에 클로로포름산이소부틸(36mg)을 적하한 후, -15 내지 -10℃에서 약 5분간 교반하였다. 또한, 수소화붕소나트륨(29mg)의 수용액(30 내지 40μL)을 가하고, -15 내지 -10℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 냉각한 적당량의 0.3 내지 0.4M 염산을 천천히 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=100:1)에 의해 정제하여, 무색 유상물(0.14g)을 얻었다. 얻어진 무색 유상물을 가온한 소량의 아세트산에틸/헥산(3:2) 용액으로 결정화하고, 디에틸에테르로 세정하면서 고체를 여취하여, 백색 고체 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-{[(2-플루오로에틸)(2-히드록시에틸)아미노]술포닐}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(0.11g)를 제조하였다.
실시예 23
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산(200mg) 및 CDI(107mg)를 THF(10mL)에 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)술파미드(224mg) 및 DBU(134mg)를 순차 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 얼음물 및 1M 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 THF에 녹여 용액(10mL)으로 해서 0℃에서 4M 염산/디옥산 용액(5mL)을 가하고 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=20:1)에 의해 정제하여, 정제물을 얻었다. 이 정제물을 디이소프로필에테르로 고화시켜, 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-{[(2-히드록시에틸)아미노]술포닐}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(127mg)를 제조하였다.
실시예 24
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산(600mg) 및 CDI(428mg)를 THF(20mL)에 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 N-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}술파미드(747mg) 및 DBU(502mg)를 순차 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 1M 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 정제하여, N-[({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}아미노)술포닐]-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(702mg)를 제조하였다.
계속해서, N-[({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}아미노)술포닐]-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(279mg)를 THF(10mL)에 가하고, 계속해서, 0℃에서 55% 수소화나트륨(22mg)을 가하여 10분 교반한 후, 옥화메틸(0.12g)을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 희염산을 가하고, CHCl3로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 THF(10mL)에 녹여 용액으로 해서, 0℃에서 4M 염산/디옥산 용액(5mL)을 가하고 0℃에서 1시간 교반하여, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=20:1)에 의해 정제하고, 정제물을 디이소프로필에테르로 고체화시켜, 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-[(히드록시아미노)술포닐]-N-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드(106mg)를 제조하였다.
실시예 168
2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-술파모일-1,3-티아졸-4-카르복사미드(100mg) 및 염화아세틸(0.3mL)을 아세트산(3mL)에 가하여, 약 100℃에서 30분간 가열하고, 또한 동 온도에서 염화아세틸(0.3mL)을 가하고 30분간 가열했다. 반응 혼합물을 감압 증류 제거하고, 잔사에 얼음물을 부어, 적당량의 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정 및 무수 MgSO4로 건조시켜, 감압 증류 제거에 의해 발생한 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=35:1)로 정제하여, N-아세틸술파모일)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드(77mg)를 제조하였다.
실시예 286
N-(디메틸술파모일)-5-메틸-2-{[(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염(1:1)(150mg), Hunig's base(0.2mL), (2-플루오로-4-프로폭시페닐){[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}아세트산(150mg) 및 HATU(160mg)를 아세토니트릴(10mL)에 순차 가하고, 3시간 실온 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류 제거하고, 잔사에 적당량의 정제물 및 1M 염산을 가해 CHCl3로 추출했다. 유기층을 건조 및 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산?헥산:아세트산에틸=1:3)에 의해 정제하여, 무색 유상물(240mg)을 얻었다. 이 유상물을 디옥산(5mL)에 용해시키고, 4M 염화수소/디옥산 용액(5mL)을 가해서 3시간 실온 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류 제거하고, 발생한 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3?CHCl3:MeOH=20:1)에 의해 정제하여, 농축물을 헥산-아세트산에틸(5:1) 용액으로부터 고화시켜 백색 고체의 N-(디메틸술파모일)-2-({[(2-플루오로-4-프로폭시페닐)(히드록시)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드(172mg)를 제조하였다.
실시예 296
2-[({[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]카르보닐}[3-(2-티에닐)프로필]아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산(150mg) 및 CDI(80mg)를 THF(6mL)에 가하여 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 3-술파모일프로필아세테이트(116mg) 및 DBU(144mg)를 가하고, 밤새 실온 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류 제거하고, 발생한 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(1% AcOH/CHCl3?1% AcOH/CHCl3:MeOH=20:1)로 정제하여, 무색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 THF/EtOH(1:1) 용액(10mL)에 용해시키고, 1M NaOH 수용액(1mL)을 가해 3시간 실온 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 적당량의 정제물 및 1M 염산으로 산성 용액으로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수 세정 및 Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3?CHCl3:MeOH =20:1)로 정제했다. 얻어진 농축물을 헥산-아세트산에틸(2:1) 용액으로 고화시켜, 백색 고체의 N-[(3-히드록시프로필)술포닐]-2-[({[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]카르보닐}[3-(2-티에닐)프로필]아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드(105mg)를 제조하였다.
실시예 298
2-[([3-(5-클로로-2-티에닐)프로필]{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산(156mg) 및 CDI(80mg)를 무수 THF(10mL)에 가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉한 후, N,N-디메틸술파미드(80mg) 및 DBU(97mg)를 순차 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 적당량의 희염산을 가해서 클로로포름으로 추출하고, 물층을 제거하여 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=20:1)에 의해 정제하여, 얻어진 무색 유상물을 아세트산에틸(5mL)에 용해시켜, 4M 염화수소/아세트산에틸(5mL)을 가해서 30분간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 발생한 잔사에 적당량의 디이소프로필에테르를 가하여 더 교반하였다. 발생한 고체를 여취함으로써, 백색 고체의 2-[([3-(5-클로로-2-티에닐)프로필]{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)메틸]-N-(디메틸술파모일)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염(140mg)을 제조하였다.
실시예 305
2-[([3-(1-벤조푸란-2-일)프로필]{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산(150mg) 및 CDI(72mg)를 무수 THF(5mL)에 가하고, 아르곤 가스 분위기하에 약 60℃에서 1시간 가열했다. 빙냉된 반응 혼합물 중에 N,N-디메틸술파미드(74mg) 및 DBU(54mg)를 순차 가하고, 3일간 실온 교반하였다. 반응 용액에 1M 염산(0.5mL)을 포함하는 얼음물(약 10g)을 부어, 적당량의 아세트산에틸로 수회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 발생한 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=200:1)로 정제하여, 무색 시럽(140mg)을 얻었다. 이것을 에탄올(2.5mL)에 용해시켜, 8M 수산화칼륨 수용액(32μL)을 적하한 후, 약 1시간 실온 교반시켰다. 발생한 침전물을 소량의 에탄올:디에틸에테르:디이소프로필에테르(1:1:1) 용액으로 희석?세정하면서 여취함으로써, 1-({2-[([3-(1-벤조푸란-2-일)프로필]{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)-3,3-디메틸디아자티안-1-이데2,2-디옥시드칼륨염(93mg)을 제조하였다.
실시예 308
N-(디메틸술파모일)-2-[([3-(3-플루오로페닐)프로필]{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드(100mg)를 염화메틸렌(3mL) 중에 용해시킨 후, 감압 증류 제거해서 비결정으로 했다. 이것에 8M 수산화칼륨 수용액(21μL)을 포함하는 에탄올(1mL)을 부어, 그대로 약 4시간 실온 교반하였다. 발생한 백색 침전물을 냉각한 90% EtOH 수용액(2mL)으로 세정하면서 여취하여, 백색 고체의 1-({2-[([3-(3-플루오로페닐)프로필]{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)메틸]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)-3,3-디메틸디아자티안-1-이데2,2-디옥시드칼륨염(33mg)을 제조하였다.
상기 실시예의 방법과 마찬가지로 하여, 하기 표에 나타내는 실시예 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용해서 제조하였다. 후기 표에 실시예 화합물의 구조, 제조법 및 물리 화학적 데이터를 나타낸다.
Figure pct00068
Figure pct00069
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Figure pct00149
Figure pct00150
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, 우수한 LPA 수용체 길항 작용을 가지며, LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (29)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00151

    (식에서, A는, 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기이며,
    B는, 치환될 수도 있는 방향족 5원 헤테로환기이며,
    X는, 단결합 또는 -(CRX1RX2)n-이며,
    n은, 1, 2, 3 또는 4이며,
    RX1 및 RX2는, 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, OH, -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬) 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬이거나, 또는 RX1 및 RX2가 일체가 되어 옥소(=O), 또는 RX1 및 RX2가 일체가 되어 치환될 수도 있는 C2 -5 알킬렌이며, 여기서, n이 2, 3 또는 4일 때, RX1은, 인접하는 RX1과 일체가 되어 새로운 결합을 형성할 수도 있고,
    Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는, 서로 동일 또는 상이하고, CRY 또는 N이며,
    RY는, 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), -S-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬이며,
    R1 및 R2는, 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬이며,
    m은, 1, 2 또는 3이며,
    R3은, H, 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬이며,
    R4는, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로환기, 또는 NR101R102이거나, 또는 R3 및 R4가 일체가 되어 치환될 수도 있는 C2 -5 알킬렌을 형성할 수도 있고,
    R101 및 R102는, 서로 동일 또는 상이하고, H, OH , -O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), -C(=O)-(치환될 수도 있는 저급 알킬), -C(=O)-O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), -NH-C(=O)-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환될 수도 있는 헤테로환기이거나, 또는 R101 및 R102가 그것들이 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 질소 함유 단환식 포화 헤테로환기이며, 여기서, R4가 NR101R102일 때, R3, R101 및 R102 중 1개 이상은 H다.)
  2. 제1항에 있어서, B가 질소 함유 방향족 5원 헤테로환인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, B가
    Figure pct00152
    또는
    Figure pct00153
    이며,
    L이 O 또는 S이며,
    RL1이 H, 할로겐, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 저급 알키닐, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬이며,
    RL2가 H, 할로겐, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 저급 알키닐, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, X가 단결합인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, X가 -(CRX1RX2)n-이며, n이 1이며, RX1이 H이며, RX2가 OH인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, X가 -(CRX1RX2)n-이며, n이 1이며, RX1 및 RX2가 일체가 되어 에틸렌인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬이며, Y1이 N인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, 또는 -O-(저급 알킬)이며, Y1이 N인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, Y1, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, 서로 동일 또는 상이하고, RY가 H, OH, 할로겐, -O-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬이며, Y2가 N인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 있어서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, -O-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항에 있어서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CRY이며, RY가 서로 동일 또는 상이하고, H, 저급 알킬, 또는 -O-(저급 알킬)인 화합물 또는 그의 염.
  12. R4가 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환될 수도 있는 질소 함유 헤테로환기, 또는 NR101R102인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R4가 저급 알킬(이 저급 알킬은 할로겐, OH 또는 -O-C(O)-저급 알킬로 치환될 수도 있음), G1군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 시클로알킬, G1군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴, 또는 G1군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 질소 함유 5원 헤테로환기이며, 여기서 G1군은, 할로겐, OH, 저급 알킬 또는 -O-C(O)-저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
  14. 제1항에 있어서, R4가 할로겐으로 치환될 수도 있는 메틸, 에틸(이 에틸은 할로겐, OH 또는 -O-C(O)-저급 알킬로 치환될 수도 있음), OH로 치환될 수도 있는 프로필, 저급 알킬로 치환될 수도 있는 옥사졸, 저급 알킬로 치환될 수도 있는 이미다졸, 이소프로필, 시클로프로필, 또는 페닐인 화합물 또는 그의 염.
  15. 제1항에 있어서, R4가 NR101R102이며, R101이 H이며, R102가 H, O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환될 수도 있는 저급 알킬, -C(=O)-O-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환될 수도 있는 헤테로환기, 또는 치환될 수도 있는 저급 알케닐인, 화합물 또는 그의 염.
  16. 제1항에 있어서, R4가 NR101R102이며, R101이 H이며, R102가 H, O-(할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 저급 알킬(이 저급 알킬은 할로겐, OH, S-저급 알킬 또는 헤테로환기로 치환될 수도 있음), -C(=O)-O-(아릴로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환기, 또는 저급 알케닐인 화합물 또는 그의 염.
  17. 제1항에 있어서, R4가 NR101R102이며, R101이 H이며, R102가 저급 알킬(이 저급 알킬은 할로겐, OH, S-저급 알킬 또는 헤테로환기로 치환될 수도 있음)인 화합물 또는 그의 염.
  18. 제1항에 있어서, R4가 NR101R102이며, R101이 H이며, R102가 G2군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 메틸, G2군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 에틸, 또는 G2군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 프로필이며, 여기서 G2군은, 할로겐, OH, S-저급 알킬 또는 헤테로환기인 화합물 또는 그의 염.
  19. R4가 NR101R102이며, R101 및 R102가 서로 동일 또는 상이하고, 저급 알킬(이 저급 알킬은 할로겐, OH, S-저급 알킬 또는 헤테로환기로 치환될 수도 있음)인 화합물 또는 그의 염.
  20. R4가 NR101R102이며, R101 및 R102가 서로 동일 또는 상이하고, 할로겐 또는 OH로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
  21. 제1항에 있어서, m이 3이며, R1 및 R2가 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, -O-(할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
  22. 제1항에 있어서, R3이 H인 화합물 또는 그의 염.
  23. 제1항에 있어서, 2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-(2-티에닐 술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    3,5-디메톡시-4-메틸-N-{[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드,
    3,5-디메톡시-4-메틸-N-[(4-{2-[(메틸술포닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)메틸]-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드,
    N-{[4-(2-{[(2-히드록시에틸)술포닐]아미노}-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-3,5-디메톡시-4-메틸-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드,
    나트륨(2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)메탄술포네이트,
    N-{[5-(2-{[(2-히드록시에틸)술포닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-티에닐]메틸}-3,5-디메톡시-4-메틸-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드,
    N-{[5-클로로-4-(2-{[(2-히드록시에틸)술포닐]아미노}-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-3,5-디메톡시-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드,
    N-{[5-클로로-4-(2-{[(2-히드록시에틸)술포닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-티에닐]메틸}-3,5-디메톡시-4-메틸-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드,
    N-[3-(3-플루오로페닐)프로필]-3,5-디메톡시-4-메틸-N-[(4-{2-[(메틸술포닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)메틸]벤즈아미드,
    4-에틸-N-{[5-(2-{[(2-히드록시에틸)술포닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-티에닐]메틸}-3,5-디메톡시-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드,
    N-({4-[(아세트아미드술포닐)메틸]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-3,5-디메톡시-4-메틸-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드,
    3,5-디메톡시-4-메틸-N-[(1-{2-[(메틸술포닐)아미노]-2-옥시에틸}-1H-피라졸-3-일)메틸]-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드,
    N-(아미노술포닐)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-[(4-{2-[(아미노술포닐)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)메틸]-3,5-디메톡시-4-메틸-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드,
    5-클로로-2-{[(3,5-디메톡시벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-[(1-{2-[(에틸술포닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)메틸]-N-[3-(3-플루오로페닐)프로필]-3,5-디메톡시-4-메틸벤즈아미드,
    N-[(5-{2-[(아미노술포닐)아미노]-2-옥소에틸}-2-티에닐)메틸]-3,5-디메톡시-4-메틸-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드,
    N-(아미노술포닐)-6-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}피리딘-2-카르복사미드
    N-(아미노술포닐)-5-클로로-2-{[(4-히드록시-3,5-디메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-(아미노술포닐)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-옥사졸-4-카르복사미드,
    N-(아미노술포닐)-2-{[(4-시클로프로필-3,5-디메톡시벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-(아미노술포닐)-2-{[(4-브로모-3,5-디메톡시벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-(아세토아미드술포닐)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-(아미노술포닐)-5-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-2-푸라미드,
    N-(아미노술포닐)-6-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}피라진-2-카르복사미드,
    2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-[(에틸아미노)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-(아미노술포닐)-2-({[3-(5-클로로-2-티에닐)프로필](3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)아미노}메틸)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-(아미노술포닐)-2-({(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)[3-(5-메틸-2-푸릴)프로필]아미노}메틸)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-(아미노술포닐)-2-({(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)[3-(2-플루오로페닐)프로필]아미노}메틸)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-(아미노술포닐)-2-({[3-(2,5-디플루오로페닐)프로필](3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)아미노}메틸)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-(아미노술포닐)-4-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-2-카르복사미드,
    2-{[(3,5-디메톡시벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-메틸-N-[(메틸아미노)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    2-{[(4-에틸-3,5-디메톡시벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-메틸-N-[(메틸아미노)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    2-({(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)[3-(3-티에닐)프로필]아미노}메틸)-N-[(메틸아미노)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-(아미노술포닐)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    2-{[(4-시클로프로필-3,5-디메톡시벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-메틸-N-[(메틸아미노)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    메틸({[(2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}술포닐)메틸카르바메이트,
    N-(아미노술포닐)-2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-{[(2-플루오로에틸)(메틸)아미노]술포닐}-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-[(피리딘-2-일아미노)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-{[에틸(2-히드록시에틸)아미노]술포닐}-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    2-{[(3,5-디메톡시벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-[(메톡시아미노)술포닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-{[(2-플루오로에틸)(2-히드록시에틸)아미노]술포닐}-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-메틸-N-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    2-({[(2,4-디메톡시페닐)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-N-[(디메틸아미노)술포닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    2-{[(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)(3-페닐프로필)아미노]메틸}-N-[(2-히드록시프로필)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    2-({[3,5-디메톡시-4-(메톡시메틸)벤조일](3-페닐프로필)아미노}메틸)-N-[(메톡시아미노)술포닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    2-({(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)[3-(2-플루오로페닐)프로필]아미노}메틸)-N-[(디메틸아미노)술포닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    2-({[히드록시(4-메톡시페닐)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸-N-(메틸술포닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-(아미노술포닐)-2-({[히드록시(4-메톡시페닐)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-[(디메틸아미노)술포닐]-2-({[(2-플루오로-4-메톡시페닐)(히드록시)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸l-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-[(디메틸아미노)술포닐]-2-({[히드록시(6-메톡시피리딘-3-일)아세틸](3-페닐프로필)아미노}메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드, 또는
    N-(디메틸술파모일)-2-{[{[1-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]카르보닐}(3-페닐프로필)아미노]메틸}-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드인 화합물 또는 그의 염.
  24. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  25. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는, LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물.
  26. LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  27. LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  28. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  29. LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
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