BR112012006686B1 - compostos de amida substituída, composições farmacêuticas contendo os ditos compostos, e uso dos mesmos para prevenir e/ou tratar doenças causadas pelo lpa - Google Patents

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Tatsuhisa Takahashi
Takatoshi Kanayama
Yuta Fukuda
Hiroyuki Kaizawa
Yutaka Kondoh
Ryushi Seo
Kazuyuki Kuramoto
Kazuhiko Take
Kazuyuki Sakamoto
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Abstract

COMPOSTO DE AMIDA SUBSTITUÍDO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, USO DO COMPOSTO, E MÉTODO PARA PREVENIR E/OU TRATAR DOENÇAS CAUSADAS POR LPA A presente invenção fornece um composto de amida substituído que é útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para tratar doenças causadas por um ácido lisofosfatídico (LPA). Os presentes inventores prepararam estudos intensivos em um composto contendo uma ação antagonista no receptor LPA, e como resultado, demonstratam que um composto de amida substituído que é composto da presente invenção tem uma excelente ação antagonista de receptor de LPA e é útil como um agente para prevenir e/ou tratar doenças causadas por LPA, assim, completando a presente invenção.

Description

Campo Técnico
[001]A presente invenção refere-se a um composto de amida substituída que é útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças causadas por um ácido lisofosfatídico (aqui abreviado como LPA).
Fundamento da Técnica
[002]O LPA é um fosfolipídio, por exemplo, conforme representado pela fór-mulaquímica a seguir, que tem uma estrutura simples contendo uma unidade de glicerol na qual um ácido graxo está presente na posição 1 ou posição 2 e um grupo fosfato é ligado na posição 3.
[003]Exemplos dos mesmos incluem 1-acil LPA, 1-alquil LPA, 1-alquenil LPA, 2-acil LPA e semelhantes. Além disso, este tem diversidade dependendo do tipo de ácido graxo, e podem ser classificados em 18:1-LPA, 18:3-LPA, 16:0-LPA e assim por diante de acordo com o comprimento da cadeia de carbono e o grau de insatu- ração. [Chem. 1]
Figure img0001
[004]É conhecido que LPA é produzido em várias partes do corpo vivo, dentro e fora das células, transduz sinais para a célula principalmente pela ligação a um receptor acoplado à proteína G presente na superfície da célula e mostra vários efeitos fisiológicos. São conhecidos 5 subtipos de receptores LPA, LPA1 a LPA5. Entre estes, três tipos de receptores, LPA1, LPA2 e LPA3, são também chamados de EDG (Gene de diferenciação endotelial) 2, EDG4 e EDG7, respectivamente. Os subtipos de receptores LPA são distribuídos em várias partes do corpo vivo, mas a localização no tecido varia de acordo com o subtipo e acredita-se que cada subtipo de receptoresestá envolvido nas funções biológicas de cada tecido.
[005]Relatou-se que o LPA está presente no sêmen no tecido do trato urinário inferior (Documento Não Patente 1), e revelou-se que o LPA induz contração de faixas isoladas de tecido uretral e prostático in vitro e aumenta a pressão uretral in vivo (Documento Patente 1).
[006]Além disso, relatou-se que LPA induz a contração de células isoladas de músculo liso da bexiga e LPA também promove a proliferação de células da próstata, obtidas a partir da hiperplasia prostática benigna (Documentos Não Patente, 2 e 3).
[007]Nas células nervosas, o LPA1 é altamente expresso em oligodendróci- tos e células de Schwann em um período de mielinização e é expressa em correspondência com o período de mielinização (Documento Não Patente 4).
[008]Também é conhecido que em um modelo de camundongo com desmie- linização, a quantidade de mRNA de LPA1 diminui cerca de 40% (Documento Não Patente 5).
[009]Sugeriu-se que o LPA inibe a morte celular de células de Schwann e oligodendrócitos e está envolvido na mielinização (Documento Não Patente 6).
[0010]Relatou-se ainda que o LPA e LPA1 estão envolvidos na expressão de dor neuropática (Documento Não Patente 7).
[0011]Demonstrou-se que o LPA está envolvido em várias doenças fibróti- cas. Relatou-se que na fibrose hepática, o LPA promove a contração e a proliferação de células estreladas que desempenham um papel importante no processo de fibrose hepática e que a concentração de LPA aumenta em pacientes com hepatite C crônica e modelos de animais com várias doenças hepáticas (Documentos Não Patente, 8, 9, 10 e 11). Relatou-se ainda que na fibrose renal, a produção de LPA e a expressão de LPA1 aumentaram em um camundongo com modelo de ligadura ureteral unilateral, que é um modelo animal de fibrose renal e a progressão da fibrose diminui em um camundongo deficiente de LPA1 e de antagonistas dos receptores LPA (Documento Não Patente 12). Relatou-se que no que diz respeito à fibrose pulmonar, a concentração de LPA no lavado bronco alveolar em pacientes com fibrose pulmonar idiopática aumenta, que a concentração de LPA no lavado bronco alveolar aumenta em modelo de camundongo com fibrose pulmonar induzida por bleomicina, e que a progressão da fibrose e a morte são notavelmente inibidas em camundongos deficientes de LPA1 (Documento Não Patente 13).
[0012]Além disso, relatou-se que o LPA é acumulado para mediar a ativação das plaquetas e células endoteliais por LDL oxidada em lesões de aterosclerose, e sugeriu-se que o LPA está envolvido em doenças cardiovasculares (Documento Não Patente 14).
[0013]Além disso, é conhecido que nas doenças proliferativas, o LPA promove a migração de células cancerosas (Documento Não Patente 15). Relatou-se que a concentração de LPA aumenta na ascite de pacientes com câncer de ovário e realmente promove a proliferação de células cancerosas no ovário (Documentos Não Patente, 16 e 17). Relatou-se que no câncer de próstata, a expressão de LPA1 aumenta na lesão tumoral e a proliferação é aumentada nas células do câncer de próstata que superexpressam o LPA1 (Documento Não Patente 18). Também se relatou que em modelos de metástase de osso do câncer da mama, a superexpressão de LPA1 aumenta a proliferação do tumor /metástase e antagonistas do receptor LPA inibem a metástase (Documento Não Patente 19). Além disso, nos últimos anos, revelou-se que várias células que circundam as células cancerosas auxiliam a sobrevivência, o crescimento e a metástase distante de células cancerosas nos tecidos com câncer. Foi revelado que células-tronco mesenquimais humanas derivadas do tecido adiposo diferenciam-se em fibroblastos associados ao tumor através da ativação do LPA1 nos tecidos tumorais por transplante com células cancerígenas, promovendo assim o crescimento/angiogênese de tumores (Documento Não Patente 20).
[0014]A partir dos resultados obtidos por vários estudos sobre o LPA e receptores LPA, acredita-se que um agente que inibe a atividade fisiológica do LPA, em particular, um antagonista de LPA1, pode ser útil como uma droga para prevenir ou tratar doenças urológicas, como disfunção urinária associada com hiperplasia prostática benigna e semelhantes, doenças neurológicas do sistema nervoso cen- tral/periférico e doenças do nervo urológico, hepatite e insuficiência renal, doenças fibróticas como a fibrose pulmonar idiopática e semelhantes, doenças cardiovasculares como aterosclerose e semelhantes e doenças proliferativas como o câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário e semelhantes.
[0015]Entretanto, é conhecido que um derivado de ácido carboxílico representado pela fórmula (A) tem uma ação antagonista no receptor LPA e é útil para várias doenças, por exemplo, doenças do sistema urinário, doenças relacionadas ao câncer, doenças proliferativas, doença inflamatória imune, doenças relacionadas ao cérebro, doenças crônicas e semelhantes (Documento Patente 2).
Figure img0002
(onde z representa um grupo ácido, para os outros, consulte a publicação).
[0016]Ainda é conhecido que um composto representado pela fórmula (B) tem uma ação antagonista no receptor LPA e é útil para várias doenças, por exemplo,doenças do sistema urinário (sintomas associados à hiperplasia prostática be-  nigna, doenças neurogênicas da bexiga e semelhantes), doenças relacionadas ao câncer, doenças proliferativas, doenças inflamatórias imunes, doenças relacionadas ao cérebro, doenças crônicas e semelhantes (Documento Patente 3). [Chem. 3]
Figure img0003
(para os símbolos na fórmula, consulte a publicação.)
[0017]Em qualquer dos documentos acima, não há nenhuma revelação específica do composto da presente invenção.
Técnica Referida
[0018]Documento Não Patente
[0019][Documento Não Patente 1] FEBS Lett. 2002, 523, 187.
[0020][Documento Não Patente 2] J. Urol. 1999, 162, 1779.
[0021][Documento Não Patente 3] J. Urol. 2000, 163, 1027.
[0022][Documento Não Patente 4] Eur. J. Neurosci. 1998, 10, 1045.
[0023][Documento Não Patente 5] J. Comp. Neurol. 1998, 398, 587.
[0024][Documento Não Patente 6] Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 5233.
[0025][Documento Não Patente 7] Nat. Med. 2004, 10, 712.
[0026][Documento Não Patente 8] Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 277, 72.
[0027][Documento Não Patente 9] Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 248, 436.
[0028][Documento Não Patente 10] J. Clin. Gastroenterol. 2007, 41, 616.
[0029][Documento Não Patente 11] Life Sci. 2007, 81, 1009.
[0030][Documento Não Patente 12] J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 3110.
[0031][Documento Não Patente 13] Nat. Med. 2008, 14, 45.
[0032][Documento Não Patente 14] Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 6931.
[0033][Documento Não Patente 15] Biochem. Biophysic. Res. Communic. 1993, 193, 497.
[0034][Documento Não Patente 16] JAMA 1998, 280, 719.
[0035][Documento Não Patente 17] J. Natl. Cancer. Inst. 2001, 93, 762.
[0036][Documento Não Patente 18] Endocrinology 2006, 147, 4883.
[0037][Documento Não Patente 19] Proc Natl Acad Sci U. S. A. 2006, 103, 9643.
[0038][Documento Não Patente 20] Biochim Biophys Acta. 2010, 1801, 1205.
[0039][Documento Patente 1] Panfleto de Publicação Internacional WO 02/062389
[0040][Documento Patente 2] Panfleto de Publicação Internacional WO 2004/031118
[0041][Documento Patente 3] Panfleto de Publicação Internacional WO 2005/058790
Revelação da Invenção Problema Técnico
[0042]Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção
[0043]A presente invenção fornece um composto de amida substituída que é útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças causadas por LPA.
[0044]Meios para Resolução dos Problemas
[0045]Os presentes inventores prepararam estudos intensivos em um composto contendo uma ação antagonista no receptor LPA, e como resultado, demons- traram que um composto de amida substituída que é o composto da presente invenção tem uma excelente ação antagonista no receptor LPA e é útil como um agente para prevenir e/ou tratar doenças causadas por LPA, assim, completando a presente invenção.
[0046]A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo.
Figure img0004
(onde A é aril que pode ser substituído ou um grupo heteroanel aromático que pode ser substituído, B é um grupo heteroanel aromático de 5 membros que pode ser substituído, X é uma ligação simples ou -(CRX1RX2)n-, n é 1, 2, 3, ou 4, RX1 e RX2são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, halogênio, OH, -O-(alquil inferior que pode ser substituído), ou alquil inferior que pode ser substituído, ou RX1 e RX2são combinados com cada um para formar oxo (=O), ou RX1 e RX2são combinados com cada um para formar C2-5 alquileno que pode ser substituído, no qual quando n é 2, 3, ou 4, RX1 pode ser combinado com RX1 adjacente para formar uma nova ligação, Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5são os mesmos ou diferentes um do outro, e são CRY ou N, RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído), -S-(alquil inferior que pode ser substituído), alquil inferior que pode ser substituído, alquenil inferior que pode ser  substituído, ou cicloalquil que pode ser substituído, R1 e R2são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído), ou alquil inferior que pode ser substituído, m é 1, 2, ou 3, R3é H, ou alquil inferior que pode ser substituído, R4é alquil inferior que pode ser substituído, alquenil inferior que pode ser substituído, cicloalquil que pode ser substituído, aril que pode ser substituído, um grupo heteroanel que pode ser substituído, ou NR101R102, ou R3 e R4 podem ser combinados com cada um para formar C2-5 alquileno que pode ser substituído, e R101 e R102são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, -O-(alquil inferior que pode ser substituído), -C(=O)-(alquil inferior que pode ser substituído), -C(=O)-O-(alquil inferior que pode ser substituído), -NH-C(=O)- (alquil inferior que pode ser substituído), alquil inferior que pode ser substituído, al- quenil inferior que pode ser substituído, cicloalquil que pode ser substituído, aril que pode ser substituído, ou um grupo heteroanel que pode ser substituído, ou R101 e R102 podem ser combinados com átomos de nitrogênio ao qual estão ligados para formar grupo heteroanel saturado monocíclico contendo nitrogênio, no qual quando R4é NR101R102, pelo menos um de R3, R101, e R102é H.)
[0047]Além disso, salvo especificação contrária, no caso em que os símbolos das fórmulas na presente especificação são também utilizados em outras fórmulasquímicas, os mesmos símbolos denotam os mesmos significados.
[0048]A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica incluindo o composto de fórmula (I) ou um sal mesmo, e um excipiente.
[0049]Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças causadas por LPA, que inclui o composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, e um excipiente.
[0050]Além disso, a presente invenção refere-se ao uso do composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças causadas por LPA, uso do composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo para prevenir e/ou tratar doenças causadas por LPA, o composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo para prevenir e/ou tratar doenças causadas por LPA, e um método para prevenir e/ou tratar doenças causadas por LPA, incluindo a administração a um paciente de uma quantidade eficaz do composto de fórmula (I) ou um sal mesmo.
[0051]Efeitos da Invenção
[0052]O composto de fórmula (I) ou um sal mesmo tem uma ação antagonista no receptor LPA e pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar doenças causadas por LPA.
[0053]Modalidades para Execução da Invenção
[0054]A seguir, a presente invenção será descrita em detalhes. Além disso, "o composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo" pode ser indicada a seguir como "o composto (I) da presente invenção"ou "o composto (I)" em alguns casos.
[0055]Na presente especificação, "alquil inferior" refere-se a um alquil linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono (que é a seguir simplesmente designado como C1-6), por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec- butil, terc-butil, n-pentil, n-hexil, ou semelhantes. Em outra modalidade, é C1-4 alquil, e ainda em outra modalidade, C1-3 alquil.
[0056]O "alquenil inferior" refere-se a um C2-6 alquenil linear ou ramificado, por exemplo, vinil, propenil, butenil, pentenil, 1-metilvinil, 1-metil-2-propenil, 1,3- butadienil, 1,3-pentadienil, ou semelhantes. Em outra modalidade, é C2-4 alquenil, e ainda em outra modalidade, C2-3 alquenil.
[0057]O “alquinil inferior" refere-se ao C2-6 alquinil linear ou ramificado, por exemplo, etinil, propinil, butinil, pentinil, 1-metil-2-propinil, 1,3-butadiinil, 1,3- pentadiinil, ou semelhantes. Em outra modalidade, é C2-4 alquinil.
[0058]O "alquileno" refere-se a um alquileno linear ou ramificado. O "C2-5 al- quileno " significa alquileno possuindo de 2 a 5 átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, ou semelhantes. Além disso, em outra modalidade, é C2-4 alquileno, e ainda em outra modalidade, C2-3 alquileno.
[0059]O "cicloalquil" refere-se a um grupo anel saturado de hidrocarboneto C3-10, que pode ter uma ponte. É, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ci- clohexil, cicloheptil, ciclooctil, adamantil, ou semelhantes. Em uma modalidade, é C38 cicloalquil, e ainda em outra modalidade, C3-6 cicloalquil.
[0060]O "aril" inclui um grupo anel de hidrocarboneto aromático monocíclico a tricíclico C6-14, e inclui um grupo no anel condensado com C5-8 cicloalqueno no seu local de ligação dupla. É, por exemplo, fenil, naftil, 5-tetraidronaftil, 4-indenil, 1- fluorenil, ou semelhantes.
[0061]O "heteroanel" significa um grupo de anel selecionado de i) um hete- roanel monocíclico com 3 a 8 membros, e em outra modalidade, 5 a 7 membros, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e ii) um heteroanel bi ou tricíclico contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e, formado pela condensação do heteroanel monocíclico com um ou dois anéis é selecionado a partir do grupo que consiste de um heteroanel mono- cíclico, um anel benzeno, C5-8 cicloalcano, e C5-8 cicloalqueno. O átomo do anel, enxofre ou nitrogênio, pode ser oxidado para formar uma óxido ou um dióxido.
[0062]Exemplos de "heteroanel" incluem as seguintes modalidades.
[0063](1) Grupos heteroanel monocíclico saturados (a) contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, azepanil, diazepanil, aziridinil, azetidinil, pirrolidinil, imidazolidinil, piperidil, pirazolidinil, piperazinil, azoca- nil, hexametilenoimino, homopiperazinil, e semelhantes; (b) contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio e 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigênio, por exemplo, tiomorfolinil, tiazolidinil, tiadiazolil, isotiazolidinil, oxazolidinil, morfolinil, e semelhantes; (c) contendo 1 a 2 átomos de enxofre, por exemplo, tetraidrotiopiranil e semelhantes; (d) contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 2 átomos de oxigênio, por exemplo, oxatiolanil e semelhantes; (e) contendo 1 a 2 átomos de oxigênio, por exemplo, oxiranil, oxetanil, dioxo- lanil, tetraidrofuranil, tetraidropiranil, 1,4-dioxanil, e semelhantes;
[0064](2) Grupos heteroanel monocíclico insaturados (a) contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolil, 2-pirrolinil, imidazolil, 2-imidazolinil, pirazolil, 2-pirazolinil, piridil, diidropiridil, tetraidropiridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazolil, tetrazolil, triazinil, diidrotriazinil, azepinil, e semelhantes; (b) contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio e 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigênio, por exemplo, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, diidrotiazinil, oxa- zolil, isoxazolil, oxadiazolil, oxazinil, e semelhantes; (c) contendo 1 a 2 átomos de enxofre, por exemplo, tienil, tiepinil, diidroditi- opiranil, diidroditionil, 2H-tiopiranil, e semelhantes; (d) contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 2 átomos de oxigênio, especificamente, diidroxatiopiranil e semelhantes; (e) contendo 1 a 2 átomos de oxigênio, por exemplo, furil, diidrofuril, piranil, 2H-piranil, oxepinil, dioxolil, e semelhantes;
[0065](3) Grupos heteroanel policíclico saturado fundidos (a) contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, quinuclidinil, 7- azabiciclo[2,2,1]heptil, 3-azabiciclo[3,2,2]nonanil, e semelhantes; (b) contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio e 1 a 3 átomos de enxofre e/ou 1 a 3 átomos de oxigênio, por exemplo, tritiadiazaindenil, dioxoloimidazolidinil, e seme-  lhantes; (c) contendo 1 a 3 átomos de enxofre e/ou 1 a 3 átomos de oxigênio, por exemplo, 2,6-dioxabiciclo[3,2,2]oct-7-il e semelhantes;
[0066](4) Grupos heteroanel policíclico insaturado fundidos (a) contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, indolil, isoindolil, indo- linil, indolizinil, benzoimidazolil, diidrobenzoimidazolil, tetraidrobenzoimidazolil, qui- nolil, tetraidroquinolil, isoquinolil, tetraidroisoquinolil, indazolil, imidazopiridil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil, carbazolil, acridinil, quinoxalinil, diidroquinoxalinil, tetrai- droquinoxalinil, ftalazinil, diidroindazolil, benzopirimidinil, naftiridinil, quinazolinil, cino- linil, piridopirrolidinil, triazolopiperidinil, 9,10-diidroacridina, e semelhantes; (b) contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio e 1 a 3 átomos de enxofre e/ou 1 a 3 átomos de oxigênio, por exemplo, benzotiazolil, diidrobenzotiazolil, benzotiadi- azolil, imidazotiazolil, imidazotiadiazolil, benzoxazolil, diidrobenzoxazolil, diidroben- zoxazinil, benzoxadiazolil, benzoisotiazolil, benzoisoxazolil, tiazolopiperidinil, 5,6- diidro-4H-pirrolo[3,4-d][1,3]tiazol-2-il, 10H-fenotiazina, e semelhantes; (c) contendo 1 a 3 átomos de enxofre, por exemplo, benzotienil, benzoditiopi- ranil, cromanil, dibenzo[b,d]tienil, e semelhantes; (d) contendo 1 a 3 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de oxigênio, por exemplo, benzoxatiopiranil, fenoxazinil, e semelhantes; (e) contendo 1 a 3 átomos de oxigênio, por exemplo, benzodioxolil, benzofuranil, diidrobenzofuranil, isobenzofuranil, cromanil, cromenil, isocromenil, diben- zo[b,d]furanil, metilenodioxifenil, etilenodioxifenil, xantenil, e semelhantes;etc.
[0067]Além disso, o "heteroanel" em (1) a (4) acima é descrito como um grupo monovalente, mas pode representar um grupo divalente ou maior em alguns casos.
[0068]O "heteroanel monocíclico"refere-se a um heteroanel que não tem nenhum anel fundido como em (1) e (2), entre o "heteroanéis"acima.
[0069]O "heteroanel contendo nitrogênio"refere-se a um contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, como em (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b), (3)(a), (3)(b), (4)(a), (4)(b), e semelhantes, entre os "heteroanéis"acima.
[0070]O "heteroanel aromático"refere-se a um grupo de anel possuindo uma propriedade aromática, entre (2) e (4) dos "heteroanéis"acima. Exemplos dos mesmos incluem pirrolil, furil, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, quinolil, isoquinolil, e semelhantes.
[0071]O "heteroanel aromático de 5 membros" refere-se a um grupo de anel possuindo uma estrutura de anel com 5 membros, entre os "heteroanéis aromáticos"acima. Exemplos dos mesmos incluem pirrolil, furil, tiofenil, imidazolil, pirazolil, oxa- zolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, e semelhantes.
[0072]O "heteroanel aromático contendo nitrogênio"refere-se a um grupo de anel possuindo uma propriedade aromática, entre os “heteroanéis contendo nitrogênio" acima. Exemplos dos mesmos incluem piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, e semelhantes.
[0073]O "heteroanel monocíclico saturado contendo nitrogênio"refere-se aos que possuem pelo menos um átomo de nitrogênio, entre os "heteroanéis monocícli- cos saturados" acima como em (1)(a), (1)(b), e semelhantes.
[0074]O "heteroanel aromático de 5 membros contendo nitrogênio"refere-se aos que possuem pelo menos um átomo de nitrogênio, entre os "heteroanéis aromáticos de 5 membros" acima. Exemplos dos mesmos incluem pirrolil, imidazolil, pira- zolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, e semelhantes.
[0075]A expressão “RX1 e RX2são combinados com cada um para formar C25 alquileno” indica que RX1 e RX2são combinados com átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um anel hidrocarboneto saturado C3-6. Exemplos de anéis hidrocarbonetos saturados incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohe- xano, e semelhantes, em outra modalidade, C2-4 alquileno, e ainda em outra modali-  dade, C2-3 alquileno.
[0076]A expressão “R3 e R4são combinados com cada um para formar C2-5 alquileno” indica que R3 e R4são combinados com átomos de nitrogênio e átomos de enxofre aos quais estão ligados para formar um heteroanel contendo nitrogênio possuindo uma fração com estrutura -N-SO2 e possuindo 2 a 5 átomos de carbono. Exemplos de heteroanéis contendo nitrogênio incluem 1,1-dioxoisotiazolidinil.
[0077]A expressão “R101 e R102 podem ser combinados com átomos de nitrogênio aos quais estão ligados para formar um heteroanel monocíclico saturado contendonitrogênio” indica que R101 e R102são combinados para formar um anel contendoátomo de nitrogênio aos quais estão ligados, e representa um grupo anel como um heteroanel monocíclico saturado contendo nitrogênio.
[0078]A expressão “RX1 pode ser combinado com RX1 adjacente para formar uma nova ligação” indica que RX1é combinado com RX1 adjacente para formar uma ligação dupla, e representa, por exemplo, -(CRX2)=(CRX2)-.
[0079]O “halogênio” significa F, Cl, Br, ou I, e preferencialmente F.
[0080]Na presente especificação, "doenças causadas por LPA" refere-se a, por exemplo, doenças como doenças do sistema urinário (hiperplasia prostática benigna(disfunção urinária associada com hiperplasia prostática benigna, e semelhantes), bexiga hiperativa, bexiga neurogênica, esclerose do colo da bexiga, bexiga hi- poativa, e semelhantes), neuropatia central/periférica (dor neurogênica, neuropatia diabética periférica dolorosa, degeneração de células nervosas/morte de células nervosas após infarto, e semelhantes), doenças relacionadas ao câncer (câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de cólon, e semelhantes), doenças inflamatórias (artrite reumatoide, osteoartrite do joelho, hepatite C, e esteatohepatite não alcoólica), doenças associadas com fibrose (doenças renais crônicas, fibrose pulmonar idiopática, e rejeição crônica após o transplante de não órgãos), doenças cardiovasculares como aterosclerose e semelhantes. Em ou- tra modalidade, exemplos de doenças causadas por LPA incluem doenças do sistemaurinário (hiperplasia prostática benigna (disfunção urinária associada com hiper- plasia prostática benigna, e semelhantes), bexiga hiperativa, bexiga neurogênica, esclerose do colo da bexiga, bexiga hipoativa, e semelhantes).
[0081]A expressão "que pode ser substituído"representa não substituição ou substituição com 1 a 5 substituintes. Além disso, se ele tiver uma pluralidade de substituintes, substituintes podem ser iguais ou diferentes um do outro. Por exemplo, -N(alquil inferior)2 inclui um grupo etilmetilamino.
[0082]Exemplos de substituintes em “alquil inferior que pode ser substituído” e “alquenil inferior que pode ser substituído” em R101 e R102 incluem os grupos mostrados em (a) a (k) abaixo.
[0083](a) halogênio.
[0084](b) -OH, -O-alquil inferior (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com 1 a 3 OH, halogênio, -O-alquil inferior, ou grupos aril).
[0085](c) amino pode ser substituído com um ou dois grupos alquil inferior ou nitro.
[0086](d) -SH, -S-alquil inferior (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio).
[0087](e) -SO2-alquil inferior, -SO2-cicloalquil, -SO2-heteroanel, -SO2-aril, sulfamoil pode ser substituído com um ou dois grupos alquil inferior.
[0088](f) -CHO, -CO-alquil inferior (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio), -CO-cicloalquil (no qual cicloalquil pode ser substituído com um ou mais -O-grupos alquil inferior), -CO-heteroanel monocícli- co saturado, ciano.
[0089](g) aril ou cicloalquil; esses grupos ainda podem ser substituídos com 1 a 5 átomos de halogênio ou um ou mais grupos -O-alquil inferior.
[0090](h) um heteroanel, e em outra modalidade, um heteroanel monocíclico; esses heteroanéis e heteroanéis monocíclicos ainda podem ser substituídos com halogênio ou alquil inferior (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com um ou mais grupos aril).
[0091](i) -COOH, -COO-alquil inferior (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio).
[0092](j) -CONH2, -CONH(alquil inferior) (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio), -CONH(alquil inferior)2 (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio).
[0093](k) -O-CO-alquil inferior (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio), -O-CO-O-alquil inferior (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio).
[0094](l) alquil inferior que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados dos substituintes mostrados em (a) a (k).
[0095]Exemplos de substituintes que podem ser usados no “aril que pode ser substituído” e o “heteroanel aromático que pode ser substituído” em A incluem os grupos mostrados em (a) a (l) acima, alquenil inferior (no qual o alquenil inferior que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio) e alquinil inferior (no qual o alquinil inferior que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio), e em outra modalidade, os grupos mostrados em (a), (b), (f), (k), e (l) acima.
[0096]Exemplos de substituintes que podem ser usados no “heteroanel aromático de 5 membros” em B incluem os grupos mostrados em (a) a (l) acima, alque- nil inferior (no qual o alquenil inferior que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio) e alquinil inferior (no qual o alquinil inferior que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio), e em outra modalidade, os grupos mostrados em (a), (b), (f), (k), e (l) acima.
[0097]Exemplos de substituintes que podem ser usados no “alquil inferior que pode ser substituído” e o “alquenil inferior que pode ser substituído” em RY in- cluem os grupos mostrados em (a) a (k) acima, e em outra modalidade, os grupos mostrados em (a) e (b) acima.
[0098]Exemplos de substituintes que podem ser usados no “cicloalquil que pode ser substituído em RY incluem os grupos mostrados em (a) a (l) acima, e em outra modalidade, os grupos mostrados em (a) e (b) acima.
[0099]Exemplos de substituintes que podem ser usados no “alquil inferior que pode ser substituído” em RX1 e RX2 e “RX1 e RX2são combinados com cada um para formar C2-5 alquileno que pode ser substituído” incluem os grupos mostrados em (a) a (k) acima, e em outra modalidade, os grupos mostrados em (a).
[00100]Exemplos de substituintes que podem ser usados no “R3 e R4são combinados com cada um para formar C2-5 alquileno que pode ser substituído” incluem os grupos mostrados em (a) a (k) acima, e em outra modalidade, os grupos mostrados em (a) acima e oxo (=O).
[00101]Exemplos de substituintes que podem ser usados no “alquil inferior que pode ser substituído” e o “alquenil inferior que pode ser substituído” em R4incluem os grupos mostrados em (a) a (k) acima, e em outra modalidade, os grupos mostrados em (a), (b), (g), e (j) acima.
[00102]Exemplos de substituintes que podem ser usados no “aril que pode ser substituído” em R4 incluem os grupos mostrados em (a) a (k) acima, e em outra modalidade, os grupos mostrados em (a), (b), (g), (k), e (l) acima.
[00103]Exemplos de substituintes que podem ser usados no “cicloalquil que pode ser substituído” e o “heteroanel que pode ser substituído” em R4 incluem os grupos mostrados em (a) a (l) acima e oxo (=O), e em outra modalidade, os grupos mostrados em (a), (b), (g), (k), e (l) acima e oxo (=O).
[00104]Exemplos de substituintes que podem ser usados no “alquil inferior que pode ser substituído” em R1 e R2 incluem os grupos mostrados em (a) a (k) acima, e em outra modalidade, os grupos mostrados em (a) acima.
[00105]Exemplos de substituintes que podem ser usados no “alquil inferior que pode ser substituído” em R3 incluem os grupos mostrados em (a) a (k) acima, e em outra modalidade, os grupos mostrados em (a) acima.
[00106]Exemplos de substituintes que podem ser usados no “aril que pode ser substituído” em R101 e R102 incluem os grupos mostrados em (a) a (l) acima, e em outra modalidade, os grupos mostrados em (a), (b), e (l) acima.
[00107]Exemplos de substituintes que podem ser usados no “cicloalquil que pode ser substituído” e o “heteroanel que pode ser substituído” em R101 e R102incluem os grupos mostrados em (a) a (l) acima e oxo (=O), e em outra modalidade, os grupos mostrados em (a), (b), e (l) acima.
[00108]Modalidades do composto (I) da presente invenção incluem um composto de fórmula (I’) ou um sal do mesmo. [Chem. 5]
Figure img0005
(onde A é aril que pode ser substituído, ou um grupo heteroanel aromático que pode ser substituído, B é um grupo heteroanel aromático de 5 membros que pode ser substituído, X é uma ligação simples ou -(CRX1RX2)n-, n é 1, 2, 3, ou 4, RX1 e RX2são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, halogênio, OH, -O-(alquil inferior que pode ser substituído), ou alquil inferior que pode ser substituído, ou RX1 e RX2são combinados com cada um para formar oxo (=O), ou RX1 e RX2são combinados com cada um para formar C2-5 alquileno que pode  ser substituído, no qual n é 2, 3, ou 4, RX1 pode ser combinado com RX1 adjacente para formar uma nova ligação, Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5são os mesmos ou diferentes um do outro, e são CRY ou N, RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído), alquil inferior que pode ser substituído, alquenil inferior que pode ser substituído, ou cicloalquil que pode ser substituído, R1 e R2são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído), ou alquil inferior que pode ser substituído, m é 1, 2, ou 3, R3é H, ou alquil inferior que pode ser substituído, R4é alquil inferior que pode ser substituído, alquenil inferior que pode ser substituído, cicloalquil que pode ser substituído, aril que pode ser substituído, um grupo heteroanel que pode ser substituído, ou NR101R102, ou R3 e R4 podem ser combinados com cada um para formar C2-5 alquileno que pode ser substituído, e R101 e R102são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, -O-(alquil inferior que pode ser substituído), -C(=O)-(alquil inferior que pode ser substituído), -C(=O)-O-(alquil inferior que pode ser substituído), -NH-C(=O)- (alquil inferior que pode ser substituído), alquil inferior que pode ser substituído, al- quenil inferior que pode ser substituído, cicloalquil que pode ser substituído, aril que pode ser substituído, ou um grupo heteroanel que pode ser substituído, ou R101 e R102 podem ser combinados com átomos de nitrogênio ao qual estão ligados para formar grupo heteroanel saturado monocíclico contendo nitrogênio, no qual quando R4é NR101R102, pelo menos um de R3, R101, e R102é H.)
[00109]Modalidades dos compostos (I) e (I’) incluem os compostos seguintes ou sais dos mesmos.
[00110](1) O composto, onde A é aril que pode ser substituído com halogê-  nio ou um heteroanel aromático que pode ser substituído com halogênio.
[00111](2) O composto, onde A é fenil.
[00112](3) O composto, onde B é tiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)- NR3- na posição 2, tiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 4, pirazol- 1,3-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 3, pirazol-1,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 4, oxazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiofeno-2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiofeno-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, furan-2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, furan-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, isoxazol-3,5- diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 5, ou pirrol-2,5-diil que é ligado com - C(=O)-NR3- na posição 2, cada um dos quais pode ser substituído.
[00113](4) O composto, onde B é tiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)- NR3- na posição 2, tiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 4, pirazol- 1,3-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 3, oxazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiofeno-2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiofeno-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, 5-metoximetiltiofeno- 2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, 5-clorotiofeno-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, furan-2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, 5-clorotiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, ou 5- metiltiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2
[00114](5) O composto, onde X é uma ligação simples.
[00115](6) O composto, onde X é -(CRX1RX2)n-, n é 1, RX1 e RX2são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, -O-(alquil inferior que pode ser substituído), ou RX1 e RX2são combinados com cada um para formar oxo (=O), ou C2-5 alquileno que pode ser substituído.
[00116](7) O composto, onde X é -(CRX1RX2)n-, n é 1, RX1é H, e RX2é OH ou metoxi.
[00117](8) O composto, onde X é -(CRX1RX2)n-, n é 1, RX1 e RX2são combinados com cada um para formar oxo (=O), trimetileno, ou etileno.
[00118](9) O composto, onde Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5são CRY, RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior), alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior, ou cicloalquil que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior.
[00119](10) O composto, onde Y2 e Y4é CRY11, RY11’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, F, metil, ou metoxi, Y1, Y3, e Y5são CRY21, RY21’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, bromo, metil, difluorometil, etil, etenil, isopropenil, metoxi, metoximetil, 2-fluoroetoxi, ou ciclopropil.
[00120](11) O composto, onde Y2eY4são C-CH3, Y3é C-O-CH3, Y1 e Y5são CH.
[00121](12) O composto, onde m é 3, R1 e R2são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído com ha- logênio), ou alquil inferior que pode ser substituído com halogênio.
[00122](13) O composto, onde m é 3, R1 e R2são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, F, metil, ou metoxi.
[00123](14) O composto, onde R3é H, R4é alquil inferior que pode ser substituído com -OH, -O-C(=O)-alquil inferior, -O-C(=O)-O-alquil inferior, O-alquil inferior, ou aril; alquenil inferior que pode ser substituído com halogênio; aril que pode ser substituído com halogênio ou alquil inferior; heteroanel que pode ser substituído com halogênio ou alquil inferior; ou cicloalquil que pode ser substituído com halogênio ou alquil inferior, ou R3 e R4 podem ser combinados com cada um para formar C2-5 al- quileno que pode ser substituído com halogênio ou oxo (=O).
[00124](15) O composto, onde R3é H, R4é alquil inferior que pode ser substituído com -OH, -O-C(=O)-alquil inferior, -O-C(=O)-O-alquil inferior, O-alquil inferior, ou aril; vinil pode ser substituído com halogênio; aril que pode ser substituído com halogênio ou metil; piridina pode ser substituído com halogênio ou metil; tiofeno; ti- azol; imidazol; oxazol; ou cicloalquil que pode ser substituído com halogênio ou me- til, ou R3 e R4 podem ser combinados com cada um para formar etileno pode ser substituído com halogênio.
[00125](16) O composto, onde R3é H, R4é vinil, metil, trifluorometil, benzil, 2-hidroxi-2-metil-etil, etil, 2-(acetoxi)etil, 2-metoxietil, 2-(etoxicarboniloxi)etil, 2- hidroxi-2,2-dimetil-etil, isopropil, 4-(acetoxi)butil, 4-hidroxibutil, fenil, 5-metilpiridin-2-il, 4-cloropiridin-3-il, tiofen-3-il, 2-metiltiazol-4-il, 2-metilimidazol-4-il, 3,5-dimetiloxazol-4- il, ou ciclopropil, ou R3 e R4 podem ser combinados com cada um para formar etile- no.
[00126](17) O composto, onde R3é H, R4é NR101R102, R101, e R102são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, -O-(alquil inferior que pode ser substituído com halogênio), -C(=O)-(alquil inferior que pode ser substituído com halogênio), - C(=O)-O-(alquil inferior que pode ser substituído com halogênio), alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou OH, ou heteroanel que pode ser substituído com halogênio ou OH, ou R101 e R102são combinados com átomos de nitrogênio aos quais estão ligados para formar um heteroanel monocíclico saturado contendo nitrogênio que pode ser substituído com halogênio ou oxo (=O).
[00127](18) O composto, onde R3é H, R4é NR101R102, R101é H, e R102é H, metoxi, acetil, metoxicarbonil, metil, etil, 2-fluoroetil, 2-hidroxietil, ou piridin-2-il.
[00128]Outras modalidades dos compostos (I) e (I’) incluem os compostos seguintes ou sais dos mesmos.
[00129](19) O composto, onde A é fenil que pode ser substituído com halo- gênio, ou um heteroanel aromático de 5 membros que pode ser substituído com ha- logênio ou alquil inferior.
[00130](20) O composto, onde A é 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 3- metilfenil, 3-difluorometilfenil, 2-fluoro-4-trifluorometilfenil, 3-metilfenil, 3-etilfenil, 3- butilfenil, 2-fluoro-5-metilfenil, 2-fluoro-3-metilfenil, 3-bromofenil, 3-clorofenil, ou fenil.
[00131](21) O composto, onde A é furil que pode ser substituído com halo- gênio ou alquil inferior, ou tiofenil pode ser substituído com halogênio ou alquil inferior.
[00132](22) O composto, onde A é furan-2-il, 5-metilfuran-2-il, 4,5- dimetilfuran-2-il, 5-clorofuran-2-il, 5-etiltiofen-2-il, tiofen-2-il, 2-metiltiofen-2-il, 3- metiltiofen-2-il, 4-metiltiofen-2-il, 4,5-dimetiltiofen-2-il, ou 5-clorotiofen-2-il.
[00133](23) O composto, onde B é um heteroanel aromático de 5 membros contendo nitrogênio.
[00134](24) O composto, onde B é [Chem. 6]
Figure img0006
L é O ou S, RL1é H, halogênio, alquil inferior que pode ser substituído, alquenil inferior que pode ser substituído, alquinil inferior que pode ser substituído, ou cicloalquil que pode ser substituído, RL2é H, halogênio, alquil inferior que pode ser substituído, alquenil inferior que pode ser substituído, alquinil inferior que pode ser substituído, ou cicloalquil que pode ser substituído.
[00135](25) O composto conforme descrito em (24), onde B é a fórmula (III).
[00136](26) O composto conforme descrito em (24), onde RL1são H, halo- gênio, ou alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou OH.
[00137](27) O composto conforme descrito em (24), onde RL1é H.
[00138](28) O composto conforme descrito em (24), onde B é a fórmula (II) e  L é O.
[00139](29) O composto conforme descrito em (24), onde B é a fórmula (II) e L é S.
[00140](30) O composto conforme descrito em (24), onde RL2é H, halogê- nio, ou alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou OH.
[00141](31) O composto conforme descrito em (24), onde RL2é H, Cl, ou metil.
[00142](32) O composto, onde X é -(CRX1RX2)n-, n é 1, RX1é H, e RX2é OH.
[00143](33) O composto, onde X é -(CRX1RX2)n-, n é 1, e RX1 e RX2são combinados com cada um para formar etileno.
[00144](34) O composto, onde RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído com halogê- nio ou -O-alquil inferior), alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou - O-alquil inferior, ou cicloalquil que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior.
[00145](35) O composto, onde RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, halogênio, alquil inferior, ou -O-(alquil inferior).
[00146](36) O composto, onde RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, halogênio, metil, ou metoxi.
[00147](37) O composto, onde Y2, Y3, Y4, e Y5são CRY, RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior), alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior, ou cicloalquil que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior, e Y1é N.
[00148](38) O composto, onde Y2, Y3, Y4, e Y5são CRY, RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, ou -O-(alquil inferior), e Y1é N.
[00149](39) O composto, onde Y2, Y4, e Y5são CH, e Y3é C-O-CH3, e Y1é  N.
[00150](40) O composto, onde Y1, Y3, Y4, e Y5são CRY, RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior), alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior, ou cicloalquil que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior, e Y2é N.
[00151](41) O composto, onde Y1, Y3, Y4, e Y5são CRY, RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, ou -O-(alquil inferior), e Y2é N.
[00152](42) O composto, onde Y1, Y4, e Y5são CH, Y3é C-O-CH3, e Y2é N.
[00153](43) O composto, onde Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5são CRY, RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior), alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior, ou cicloalquil que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior.
[00154](44) O composto, onde Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5são CRY, e RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, alquil inferior, ou -O-(alquil inferior).
[00155](45) O composto, onde Y1, Y2, Y4, e Y5são CH, Y3é C-O-CH3.
[00156](46) O composto, onde Y2 e Y4são C-O-CH3, Y3é C-CH3, e Y1 e Y5 são CH.
[00157](47) O composto, onde R3é H.
[00158](48) O composto, onde R3é metil.
[00159](49) O composto, onde R4é alquil inferior que pode ser substituído, cicloalquil que pode ser substituído, aril que pode ser substituído, ou um grupo hete- roanel contendo nitrogênio que pode ser substituído, ou NR101R102.
[00160](50) O composto, onde R4é alquil inferior (no qual o alquil inferior pode ser substituído com halogênio, OH, ou -O-C(O)-alquil inferior), cicloalquil que pode ser substituído com grupos selecionados de grupo G1, aril que pode ser substi- tuído com grupos selecionados de grupo G1, um grupo heteroanel de 5 membros contendo nitrogênio que pode ser substituído com grupos selecionados de grupo G1, ou NR101R102, no qual grupo G1é halogênio, OH, alquil inferior, ou -O-C(O)-alquil inferior, R101 e R102são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, -C(=O)- halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído), -C(=O)-(alquil inferior que pode ser substituído), -C(=O)-O-(alquil inferior que pode ser substituído), -NH-C(=O)- (alquil inferior que pode ser substituído), alquil inferior que pode ser substituído, al- quenil inferior que pode ser substituído, cicloalquil que pode ser substituído, aril que pode ser substituído, ou um grupo heteroanel que pode ser substituído.
[00161](51) O composto, onde R4é alquil inferior (no qual o alquil inferior pode ser substituído com halogênio, OH, ou -O-C(O)-alquil inferior), um grupo hete- roanel de 5 membros contendo nitrogênio que pode ser substituído com alquil inferior, cicloalquil, aril, ou NR101R102, R101 e R102são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, halogênio, OH, COOH, -COO-alquil inferior, C(=O)-NH2, O-(alquil inferior que pode ser substituído com halogênio), alquil inferior (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com halogênio, OH, S-alquil inferior, ou um grupo heteroa- nel), -C(=O)-O-(alquil inferior que pode ser substituído com aril), um grupo heteroa- nel que pode ser substituído com alquil inferior, ou alquenil inferior.
[00162](52) O composto, onde R4é etil que pode ser substituído com grupos selecionados de grupo G1, metil que pode ser substituído com halogênio, propil pode ser substituído com OH, oxazol pode ser substituído com alquil inferior, imidazol pode ser substituído com alquil inferior, isopropil, ciclopropil, fenil, ou NR101R102, no qual grupo G1é halogênio, OH, ou -O-C(O)-alquil inferior, e R101 e R102são os mesmos ou diferentes um do outro, e são alquil inferior (no qual o alquil inferior pode ser substituído com H, halogênio, OH, S-alquil inferior, ou um grupo heteroanel.
[00163](53) O composto, onde R4é metil, trifluorometil, halogênio, 2- hidroxietil, 2-acetoxietil, propil, 2-hidroxipropil, 3-hidroxipropil, isopropil, ciclopropil, fenil, 3,5-dimetilisoxazol-4-il, 1-metil-1H-imidazol-4-il, ou NR101R102, R101, e R102são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, metil que pode ser substituído com, halogênio, ou OH, etil que pode ser substituído com halogênio ou OH, ou propil pode ser substituído com halogênio ou OH.
[00164](54) O composto, onde R4é alquil inferior (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com halogênio, OH, ou -O-C(O)-alquil inferior), ou cicloal- quil que pode ser substituído com grupos selecionados de grupo G1, aril que pode ser substituído com grupos selecionados de grupo G1, ou um grupo heteroanel de 5 membros contendo nitrogênio que pode ser substituído com grupos selecionados de grupo G1, no qual grupo G1é halogênio, OH, alquil inferior, ou -O-C(O)-alquil inferior.
[00165](55) O composto, onde R4é alquil inferior (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com halogênio, OH, ou -O-C(O)-alquil inferior), um grupo heteroanel de 5 membros contendo nitrogênio que pode ser substituído com alquil inferior, cicloalquil, ou aril.
[00166](56) O composto, onde R4é metil que pode ser substituído com ha- logênio, etil (no qual etil pode ser substituído com halogênio, OH, ou -O-C(O)-alquil inferior), propil pode ser substituído com OH, oxazol pode ser substituído com alquil inferior, imidazol pode ser substituído com alquil inferior, isopropil, ciclopropil, ou fe- nil.
[00167](57) O composto, onde R4é metil, trifluorometil, halogênio, 2- hidroxietil, 2-acetoxietil, propil, 2-hidroxipropil, 3-hidroxipropil, isopropil, ciclopropil, fenil, 3,5-dimetilisoxazol-4-il, ou 1-metil-1H-imidazol-4-il.
[00168](58) O composto, onde R4é metil, trifluorometil, halogênio, 2- hidroxietil, 2-acetoxietil, propil, 2-hidroxipropil, 3-hidroxipropil, ou isopropil.
[00169](59) O composto, onde R4é ciclopropil, fenil, 3,5-dimetilisoxazol-4-il, 2,4-dimetiltiazol-5-il, ou 1-metil-1H-imidazol-4-il.
[00170](60) O composto, onde R4é NR101R102, R101é H, e R102é H, O-(alquil inferior que pode ser substituído), alquil inferior que pode ser substituído, -C(=O)-O- (alquil inferior que pode ser substituído), um grupo heteroanel que pode ser substituído, ou alquenil inferior que pode ser substituído.
[00171](61) O composto, onde R4é NR101R102, R101é H, e R102é H, O-(alquil inferior que pode ser substituído com halogênio), alquil inferior (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com halogênio, OH, S-alquil inferior, ou um grupo hete- roanel), -C(=O)-O-(alquil inferior que pode ser substituído com aril), um grupo hete- roanel que pode ser substituído com alquil inferior, ou alquenil inferior.
[00172](62) O composto, onde R4é NR101R102, R101é H, e R102é alquil inferior (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com halogênio, OH, S-alquil inferior, ou um grupo heteroanel).
[00173](63) O composto, onde R4é NR101R102, R101é H, e R102é metil que pode ser substituído com grupos selecionados de grupo G2, etil que pode ser substituído com grupos selecionados de grupo G2, ou propil pode ser substituído com grupos selecionados de grupo G2, no qual grupo G2é halogênio, OH, S-alquil inferior, ou um grupo heteroanel.
[00174](64) O composto, onde R4é NR101R102, R101é H, e R102é metil, etil, ou propil.
[00175](65) O composto, onde R4é NR101R102, e R101 e R102são os mesmos ou diferentes um do outro, e são O-(alquil inferior que pode ser substituído com ha- logênio), alquil inferior (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com halogê- nio, OH, S-alquil inferior, ou um grupo heteroanel), -C(=O)-O-(alquil inferior que pode ser substituído com aril), um grupo heteroanel que pode ser substituído com alquil inferior, ou alquenil inferior.
[00176](66) O composto, onde R4é NR101R102, e R101 e R102são os mesmos ou diferentes um do outro, e são alquil inferior (no qual o alquil inferior que pode ser substituído com halogênio, OH, S-alquil inferior, ou um grupo heteroanel).
[00177](67) O composto, onde R4é NR101R102, e R101 e R102são os mesmos ou diferentes um do outro, e são alquil inferior que pode ser substituído com halogê- nio ou OH.
[00178](68) R4é NR101R102, e R101 e R102são os mesmos ou diferentes um do outro, e são metil que pode ser substituído com halogênio ou OH, etil que pode ser substituído com halogênio ou OH, ou propil que pode ser substituído com halo- gênio ou OH.
[00179]Além disso, ainda outras modalidades dos compostos (I) e (I’) da presente invenção incluem os compostos ou sais dos mesmos incluindo as combinações de dois ou mais dos grupos conforme descrito em (1) a (18), e especificamente os compostos seguintes ou sais dos mesmos.
[00180](69) O composto conforme descrito em (14) a (18), onde A é aril que pode ser substituído com halogênio, ou um heteroanel aromático que pode ser substituído com halogênio, B é a monocíclico heteroanel aromático que pode ser substituído, Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5são CRY, RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou - O-alquil inferior), alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior, ou cicloalquil que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior, m é 3, e R1 e R2são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, halogênio, -O- (alquil inferior que pode ser substituído com halogênio), ou alquil inferior que pode ser substituído com halogênio.
[00181](70) O composto conforme descrito em (69), onde B é tiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)- NR3- na posição 4, pirazol-1,3-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 3, pira- zol-1,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 4, oxazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiofeno-2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiofeno-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, furan-2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, furan-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, isoxazol-3,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 5, ou pirrol- 2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, cada um dos quais pode ser substituído.
[00182](71) O composto conforme descrito em (69), onde B é tiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)- NR3- na posição 4, pirazol-1,3-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 3, oxa- zol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiofeno-2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiofeno-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, 5-metoximetiltiofeno-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, 5- clorotiofeno-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, furan-2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, 5-clorotiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)- NR3- na posição 2, ou 5-metiltiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2.
[00183](72) O composto conforme descrito em (69), (70), ou (71), onde A é fenil.
[00184](73) O composto conforme descrito em (69) a (72), onde Y2 e Y4são CRY11, RY11’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, F, metil, ou metoxi, Y1, Y3, e Y5são CRY21, e RY21’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, bromo, metil, difluorometil, etil, etenil, isopropenil, metoxi, metoximetil, 2- fluoroetoxi, ou ciclopropil.
[00185](74) O composto conforme descrito em (69) a (72), onde Y2 e Y4são C-CH3, Y3é C-O-CH3, e Y1 e Y5são CH.
[00186](75) O composto conforme descrito em (69) a (74), onde X é uma ligação simples.
[00187](76) O composto conforme descrito em (69) a (74), onde X é - (CRX1RX2)n-, n é 1, RX1 e RX2são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H,  OH, -O-(alquil inferior que pode ser substituído), ou RX1 e RX2são combinados com cada um para formar oxo (=O) ou C2-5 alquileno que pode ser substituído.
[00188](77) O composto conforme descrito em (69) a (74), onde X é - (CRX1RX2)n-, n é 1, RX1é H, RX2é OH ou metoxi.
[00189](78) O composto conforme descrito em (69) a (74), onde X é - (CRX1RX2)n-, n é 1, e RX1 e RX2são combinados com cada um para formar oxo (=O), trimetileno ou etileno.
[00190](79) O composto conforme descrito em (69) a (78), onde m é 3, R1 e R2são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, F, metil, ou metoxi.
[00191](80) O composto conforme descrito em (69) a (79), onde L é uma ligação simples.
[00192](81) O composto conforme descrito em (69) a (79), onde L é - (CRL1RL2)p-J-(O)q-(CRL3RL4)r-, p é 1, J é uma ligação simples, q é 0, r é 0, e RL1 e RL2 são ambos H.
[00193](82) O composto conforme descrito em (69) a (79), onde L é - (CRL1RL2)p-J-(O)q-(CRL3RL4)r-, p é 1, J é uma ligação simples, q é 0, r é 0, RL1é H, e RL2é 2-metoxietil, metoxi, ciclopropil, ou -C(=O)-O-CH3.
[00194](83) O composto conforme descrito em (69) a (82), onde B é tiazol- 2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, ou 5-metiltiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2.
[00195](84) O composto conforme descrito em (69) a (82), onde B é pirazol- 1,3-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 3, piridina-2,6-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, oxazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiofeno-2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiofeno-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, 5-metoximetiltiofeno-2,4-diil que é ligado com - C(=O)-NR3- na posição 2, 5-clorotiofeno-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, furan-2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, ou pirazina-2,6-diil que é  ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2.
[00196]Além disso, ainda outras modalidades dos compostos(I) e (I’) da presente invenção incluem os compostos ou sais dos mesmos incluindo as combinações de dois ou mais dos grupos conforme descrito em (1) a (68), e especificamente os compostos seguintes ou sais dos mesmos.
[00197](85) O composto conforme descrito em (14) a (18), ou (49) a (68), onde A é aril que pode ser substituído com halogênio, ou um heteroanel aromático que pode ser substituído com halogênio.
[00198](86) O composto conforme descrito em (14) a (18), ou (49) a (68), onde A é fenil.
[00199](87) O composto conforme descrito em (14) a (18), ou (49) a (68), onde A é fenil que pode ser substituído com halogênio, ou um heteroanel aromático de 5 membros que pode ser substituído com halogênio ou alquil inferior.
[00200](88) O composto conforme descrito em (14) a (18), ou (49) a (68), onde A é 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 3-metilfenil, 3-difluorometilfenil, 2- fluoro-4-trifluorometilfenil, 3-metilfenil, 3-etilfenil, 3-butilfenil, 2-fluoro-5-metilfenil, 2- fluoro-3-metilfenil, 3-bromofenil, 3-clorofenil, ou fenil.
[00201](89) O composto conforme descrito em (14) a (18), ou (49) a (68), onde A é furil que pode ser substituído com halogênio ou alquil inferior, ou tiofenil que pode ser substituído com halogênio ou alquil inferior.
[00202](90) O composto conforme descrito em (14) a (18), ou (49) a (68), onde A é furan-2-il, 5-metilfuran-2-il, 4,5-dimetilfuran-2-il, 5-clorofuran-2-il, 5-etiltiofen- 2-il, tiofen-2-il, 2-metiltiofen-2-il, 3-metiltiofen-2-il, 4-metiltiofen-2-il, 4,5-dimetiltiofen- 2-il, ou 5-clorotiofen-2-il.
[00203](91) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (90), onde B é tiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, ti- azol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 4, pirazol-1,3-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 3, pirazol-1,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 4, oxazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiofeno-2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiofeno-2,4-diil que é ligado com - C(=O)-NR3- na posição 2, furan-2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, furan-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, isoxazol-3,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 5, ou pirrol-2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, cada um dos quais pode ser substituído.
[00204](92) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (90), onde B é tiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, ti- azol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 4, pirazol-1,3-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 3, oxazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiofeno-2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, tiofeno-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, 5-metoximetiltiofeno-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, 5-clorotiofeno-2,4-diil que é ligado com -C(=O)- NR3- na posição 2, furan-2,5-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, 5- clorotiazol-2,4-diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2, ou 5-metiltiazol-2,4- diil que é ligado com -C(=O)-NR3- na posição 2.
[00205](93) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (90), onde B é um heteroanel aromático de 5 membros contendo nitrogênio.
[00206](94) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (90), onde B é [Chem. 7]
Figure img0007
L é O, ou S, RL1são H, halogênio, alquil inferior que pode ser substituído, alquenil inferior que pode ser substituído, alquinil inferior que pode ser substituído, ou cicloalquil que pode ser substituído, RL2são H, halogênio, alquil inferior que pode ser substituído, alquenil inferior que pode ser substituído, alquinil inferior que pode ser substituído, ou cicloalquil que pode ser substituído.
[00207](95) O composto conforme descrito em (94), onde B é a fórmula (III).
[00208](96) O composto conforme descrito em (94) ou (95), onde RL1é H, halogênio, ou alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou OH.
[00209](97) O composto conforme descrito em (94) ou (95), onde RL1é H.
[00210](98) O composto conforme descrito em (94), onde B é a fórmula (II) e L é O.
[00211](99) O composto conforme descrito em (94), onde B é a fórmula (II) e L é S.
[00212](100) O composto conforme descrito em (94) a (99), onde RL2são H, halogênio, ou alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou OH.
[00213](101) O composto conforme descrito em (94) a (99), onde RL2é H, Cl, ou metil.
[00214](102) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (101), onde X é uma ligação simples.
[00215](103) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (101), onde X é -(CRX1RX2)n-, n é 1, RX1 e RX2são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, -O-(alquil inferior que pode ser substituído), ou RX1 e RX2 são combinados com cada um para formar oxo (=O) ou C2-5 alquileno que pode ser substituído.
[00216](104) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (101), onde X é -(CRX1RX2)n-, n é 1, RX1é H, e RX2é OH ou metoxi.
[00217](105) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (101), onde X é -(CRX1RX2)n-, n é 1, e RX1 e RX2são combinados com cada um  para formar oxo (=O), trimetileno ou etileno.
[00218](106) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (101), onde X é -(CRX1RX2)n-, n é 1, RX1é H, e RX2é OH.
[00219](107) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (101), onde X é -(CRX1RX2)n-, n é 1, e RX1 e RX2são combinados com cada um para formar etileno.
[00220](108) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, ha- logênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior), alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior, ou cicloalquil que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior.
[00221](109) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, ha- logênio, alquil inferior, ou -O-(alquil inferior).
[00222](110) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, halogênio, me- til, ou metoxi.
[00223](111) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5são CRY, e RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior), alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior, ou cicloalquil que pode ser substituído com halogênio ou -O- alquil inferior.
[00224](112) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde Y2 e Y4são CRY11, RY11’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, F, metil, ou metoxi, Y1, Y3, e Y5são CRY21, e RY21’s são H, OH, bromo, metil, difluorometil, etil, etenil, isopropenil, metoxi, metoximetil, 2-fluoroetoxi, ou ci-  clopropil.
[00225](113) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde Y2 e Y4são C-CH3, Y3é C-O-CH3, e Y1 e Y5são CH.
[00226](114) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde Y2, Y3, Y4, e Y5são CRY, RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído com halo- gênio ou -O-alquil inferior), alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior, ou cicloalquil que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior, e Y1é N.
[00227](115) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde Y2, Y3, Y4, e Y5são CRY, RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, ou -O-(alquil inferior), e Y1é N.
[00228](116) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde Y2, Y4, e Y5são CH, Y3é C-O-CH3, e Y1é N.
[00229](117) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde Y1, Y3, Y4, e Y5são CRY, RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído com halo- gênio ou -O-alquil inferior), alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior, ou cicloalquil que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior, e Y2é N.
[00230](118) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde Y1, Y3, Y4, e Y5são CRY, RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, ou -O-(alquil inferior), e Y2é N.
[00231](119) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde Y1, Y4, e Y5são CH, Y3é C-O-CH3, e Y2é N.
[00232](120) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5são CRY, e RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, OH, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior), alquil inferior que pode ser substituído com halogênio ou -O-alquil inferior, ou cicloalquil que pode ser substituído com halogênio ou -O- alquil inferior.
[00233](121) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5são CRY, e RY’s são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, alquil inferior, ou -O-(alquil inferior).
[00234](122) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde Y1, Y2, Y4, e Y5são CH, e Y3é C-O-CH3.
[00235](123) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde Y2 e Y4são C-O-CH3, Y3é C-CH3, e Y1 e Y5são CH.
[00236](124) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (107), onde m é 3, e R1 e R2são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, halogênio, -O-(alquil inferior que pode ser substituído com halogênio), ou alquil inferior que pode ser substituído com halogênio.
[00237](125) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (123), onde m é 3, e R1 e R2são os mesmos ou diferentes um do outro, e são H, F, metil, ou metoxi.
[00238](126) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (125), onde R3é H.
[00239](127) O composto conforme descrito em (14) a (18), (49) a (68), ou (85) a (125), onde R3é metil.
[00240]Exemplos específicos dos compostos inclusos na presente invenção incluem os compostos seguintes ou sais dos mesmos: 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(metilsulfonil)- 1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(2-tienilsulfonil)-  1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}- 1,3-tiazol-4-carboxamida, 5-cloro-2-{[(3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(metilsulfonil)- 1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-5-cloro-2-{[(4-hidroxi-3,5-dimetilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}- 1,3-oxazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(4-ciclopropil-3,5-dimetoxibenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(4-bromo-3,5-dimetoxibenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(acetamidasulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N- [(etilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-({[3-(5-cloro-2-tienil)propil](3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(5-metil-2- furil)propil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(2- fluorofenil)propil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-({[3-(2,5-difluorofenil)propil](3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-4-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}- 1,3-tiazol-2-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N- [(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(4-etil-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N- [(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(3-tienil)propil]amino}metil)-N- [(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}- N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(4-ciclopropil-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N- [(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, metil ({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol- 4-il)carbonil]amino}sulfonil)metilcarbamato, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2- fluoroetil)(metil)amino]sulfonil}-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(piridin-2-il ami- no)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[etil(2- hidroxietil)amino]sulfonil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(metoxiamino)sulfonil]- 5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2-fluoroetil)(2- hidroxietil)amino]sulfonil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N- (metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2,4-dimetoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-N- [(dimetilamino)sulfonil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(2-  hidroxipropil)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[3,5-dimetoxi-4-(metoximetil)benzoil](3-fenilpropil)amino}metil)-N- [(metoxiamino)sulfonil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(2-fluorofenil)propil]amino}metil)-N- [(dimetilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[hidroxi(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N- (metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-aminosulfonil)-2-({[hidroxi(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5- metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-({[(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetil](3- fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-({[hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)acetil](3- fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-{[{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}(3- fenilpropil)amino]metil}-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 5-cloro-N-(dimetilsulfamoil)-2-{[{[1-(6-metoxipiridin-3-il)ciclopropil]carbonil}(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil- 2-furil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N- (metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-{[(3-fluoro-3-fenilpropil){[1-(4- metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino]metil}-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(3-fluorofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2- il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3- fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}[3-(2- tienil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(2-furil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2- il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-({[hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acetil](3- fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[3-(3-fluorofenil)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil]amino}metil)- 5-metil-N-sulfamoil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N- (metilsulfamoil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil][3-(2- tienil)propil]amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 5-bromo-N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3- fenilpropil)amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3- fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(2-furil)propil]{[1-(4- metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(3-etinilfenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2- il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[3-(3-fluorofenil)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil]amino}metil)- 5-metil-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-({[3-(3-fluorofenil)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4- metoxifenil)acetil]amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil][3-(2- tienil)propil]amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetil](3-fenilpropil)amino}metil)-  5-metil-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil][3-(2-tienil)propil]amino}metil)-5- metil-N-(metilsulfamoil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetil](3-fenilpropil)amino}metil)- 5-metil-N-(metilsulfamoil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, ou 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-N- (isopropilsulfonil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida.
[00241]O composto de fórmula (I) pode existir sob a forma de tautômeros ou isômeros geométricos dependendo do tipo de substituinte. Na presente especificação, o composto de fórmula (I) deve ser descrito em uma única forma do isômero, no entanto, a presente invenção inclui outros isômeros, formas isoladas dos isômeros, ou uma mistura dos mesmos.
[00242]Além disso, o composto de fórmula (I) pode ter átomos de carbono assimétricos ou assimetria axial em alguns casos, e de forma correspondente, pode existir sob a forma de isômeros ópticos baseados nele. A presente invenção inclui uma forma isolada dos isômeros ópticos do composto de fórmula (I) ou uma mistura dos mesmos.
[00243]Além disso, a presente invenção também inclui uma pró-droga far- maceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I). A pró-droga farmaceuticamente aceitável é um composto possuindo um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, um grupo hidroxil, um grupo carboxila, ou semelhantes através de solvólise ou sob condições fisiológicas. Exemplos de grupos formando a pró-droga incluem os grupos descritos no Prog med., 5, 2157-2161 (1985) e " Pharmaceutical Research and Development” (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol 7, Drug Design, 163-198.
[00244]Além disso, o sal composto de fórmula (I) é um sal farmaceuticamen- te aceitável composto de fórmula (I) e pode formar um sal de adição de ácido ou um sal com uma base dependendo do tipo de substituinte. Exemplos específicos dos mesmos incluem sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos como em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes, e com ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido acético, áci-dopropiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoil- tartárico, ácido ditoliltartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossul- fônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico, ácido glutâmico, e semelhantes, e sais com bases inorgânicas como sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio, e semelhantes ou bases orgânicas, como metilamina, etila- mina, etanolamina, lisina, ornitina, e semelhantes, sais com vários aminoácidos ou derivados de aminoácidos como acetileucina e semelhantes, sais de amônio, etc.
[00245]Além disso, a presente invenção também inclui vários hidratos ou solvatos, substâncias cristalinas polimórficas do composto de fórmula (I) e um sal mesmo. Além disso, a presente invenção também inclui compostos marcados com vários isótopos radioativos ou não radioativos.
[00246](Métodos de Preparação)
[00247]O composto de fórmula (I) e um sal do mesmo podem ser preparados usando as características baseadas na estrutura básica ou tipo de substituintes dos mesmos e pela aplicação de vários métodos de síntese conhecidos. Durante a preparação, a substituição do grupo funcional relevante com um grupo protetor apropriado (um grupo que pode ser facilmente convertido no grupo funcional relevante) na fase do material de partida para um intermediário pode ser eficaz dependendo do tipo de grupo funcional na tecnologia de produção em alguns casos. O grupo protetor para um grupo funcional pode incluir, por exemplo, os grupos protetores descritos em “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition,  2006)”, P. G. M. Wuts and T. W. Greene, e um desses pode ser selecionado e usado conforme necessário dependendo das condições da reação. Neste tipo de método, um composto desejado pode ser obtido pela introdução do grupo protetor, pela realização da reação e pela eliminação do grupo protetor conforme necessário.
[00248]Além disso, a pró-droga do composto de fórmula (I) pode ser preparada pela introdução de um grupo específico ou pela realização da reação usando o composto obtido de fórmula (I) na fase do material de partida para um intermediário, como no caso do grupo protetor acima mencionado. A reação pode ser realizada usando métodos conhecidos pelos especialistas na técnica, como esterificação comum, amidação, desi- dratação, e semelhantes.
[00249]Adiante, os métodos de preparação representativos para o composto de fórmula (I) serão descritos. Cada um dos processos de produção pode também ser realizado com referência às Referências anexas na presente descrição. Além disso, os métodos de preparação da presente invenção não estão exemplos mostrados abaixo.
[00250](Processo de produção 1) [Chem. 8]
Figure img0008
[00251]O composto (I) da presente invenção pode ser obtido pela condensação de um composto (4) com um ácido carboxílico (5) ou um derivado do mesmo.
[00252]Para a reação, o composto (4) e o ácido carboxílico (5) em uma quantidade equivalente, ou em uma quantidade em excesso, são usados e uma mistura dos mesmos é agitada em uma faixa de resfriamento a aquecimento, preferen- cialmente em uma temperatura de -20°C a 60°C, geralmente durante cerca de 0,1 horas a 5 dias, em um solvente que é inerte à reação, na presença de um agente condensante. O solvente conforme usado aqui não é particularmente limitado, mas exemplos dos mesmos incluem hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, xileno, e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, 1,2- dicloroetano, clorofórmio, e semelhantes, éteres como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, e semelhantes, DMF, DMSO, EtOAc, acetonitrila, ou água, e uma mistura dos mesmos. Exemplos de agentes condensantes incluem, entre outros, CDI, difenilfosfonil azida, oxicloreto de fósforo, e WSC (Agente Condensante Solúvel em Água, marca registrada, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, dici- clohexilcarbodiimida, e semelhantes). Será preferencial em alguns casos para a reação usar um aditivo (por exemplo, 1-hidroxibenzotriazol). É vantajoso em alguns casos para o progresso suave da reação realizar a reação na presença de bases orgânicas como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, DBU, DMAP, e semelhantes, ou bases inorgânicas como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, e semelhantes.
[00253]Além disso, também é possível usar um método no qual um derivado reativo do ácido carboxílico (5) é usado, e reagido com o composto (4). Exemplos do derivado reativo do ácido carboxílico incluem haletos de ácido que podem ser obtidos pela reação com um agente halogenante como oxicloreto de fósforo, cloreto de tionila, e semelhantes, anidridos ácidos misturados que podem ser obtidos pela reação com cloroformato de isobutil ou semelhante, ésteres ativos que podem ser obtidos pela condensação com 1-hidroxibenzotriazol ou semelhante, etc. A reação do derivado reativo com o composto (4) pode ser realizada em uma faixa de resfriamento a aquecimento, e preferencialmente de -20°C a 60°C, em um solvente que é inerte à reação, como hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, éteres, e semelhantes.
[00254][Documentos]
[00255]“Organic Functional Group Preparations”, S. R. Sandler and W. Karo, 2nd edition, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
[00256]The Chemical Society of Japan, “Courses in Experimental Chemistry (5th edition)” Vol. 16 (2005) (Maruzen)
[00257](Processo de produção 2) [Chem. 9]
Figure img0009
[00258]O composto (I) da presente invenção pode ser obtido pela condensação de um composto (16) com um composto (7).
[00259]A presente reação pode ser realizada usando as condições de reação conforme descrito em (Processo de produção 1).
[00260](Outros processos de produção)
[00261]Além disso, vários substituintes na fórmula (I) também podem ser facilmente convertidos em outros grupos funcionais usando o composto (I) da presente invenção como um material de partida por meio de reações aparentes a um especialista na técnica, ou métodos modificados das mesmas. A reação pode ser realizada por qualquer combinação dos processos que podem ser geralmente empregados por especialista na técnica, como hidrólise, alquilação, halogenação, hidrogenação, e semelhantes. Exemplos dos mesmos são apresentados abaixo.
[00262](Processo de produção 3) [Chem. 10]
Figure img0010
(onde R é RZ11 ou NRZ13RZ14).
[00263]O composto (I-1) da presente invenção pode ser obtido pela reação de substituição de um composto (18) e um composto (17).
[00264]Nesta reação, o composto (18) e o composto (17), em uma quantidade equivalente ou em uma quantidade em excesso, são usados, uma mistura dos mesmos é agitada em uma faixa de resfriamento a aquecimento e refluxo, preferencialmente de 0°C a 200°C, e preferencialmente de 150°C a 200°C, geralmente durante 0,1 horas a 5 dias em um solvente que é inerte à reação ou sem um solvente. É vantajoso em alguns casos para o progresso suave da reação realizar a reação sob irradiação com micro-ondas. O solvente usado aqui não é particularmente limitado, mas exemplos dos mesmos incluem alcoóis como metanol, etanol, terc-butanol, e semelhantes, hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, xileno, e semelhantes, éteres como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, e semelhantes, hidrocarbone- tos halogenados como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, e semelhantes, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etila, acetonitrila, e uma mistura dos mesmos. Pode ser vantajoso em alguns casos para o progresso suave da reação realizar a reação na presença de uma base orgânica como trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, e semelhantes, ou uma base inorgânica como terc-butóxido de sódio, carbonato de potássio, sódio bis(metilsilil)amida, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, e semelhantes.
[00265]Além disso, a reação pode ser realizada usando um catalisador que não é particularmente limitado, mas inclui catalisadores usados para uma reação de Ullmann, uma reação de Buchwald-Hartwig, ou semelhante. O catalisador conforme usado aqui não é particularmente limitado, mas uma combinação apropriada de tris(dibenzilidenoacetona) paládio, tetraquis(trifenilfosfina) paládio, ou semelhante com 4,5-bis(difenilfosfina)-9,9’-dimetilxantena (Xantphos), 2-diciclohexilfosfina-2’,6’- dimetoxibifenil (SPhos), 2-diciclohexilfosfina-2’,4’,6’-triisopropilbifenil (XPhos), e semelhantes podem ser usados.
[00266][Documentos]
[00267]“Organic Functional Group Preparations”, S. R. Sandler and W. Karo, 2nd edition, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
[00268]The Chemical Society of Japan, “Courses in Experimental Chemistry (5th edition)” Vol. 14 (2005) (Maruzen)
[00269]Synthesis 2006, 4, 629-632
[00270](Síntese de Material de Partida 1) [Chem. 11]
Figure img0011
[00271]Primeiro, o composto (1) pode ser convertido para o composto (2), por exemplo, reagindo com um agente de bromação usado para uma reação Wohl- Ziegler, como N-bromoacetamida e N-bromosuccinimida na presença de um radical iniciador.
[00272]Nesta reação, o composto (1) é tratado com um agente de bromação em uma quantidade equivalente ou em uma quantidade em excesso em uma faixa de resfriamento a aquecimento, preferencialmente de 0°C a 150°C, e preferencialmente de 0°C a 120°C, geralmente durante 0,1 horas a 5 horas, e preferencialmente 1 a 2 horas, em um solvente que é inerte à reação, na presença de um radical iniciador. É vantajoso em alguns casos para o progresso suave da reação realizar a reação sob irradiação com micro-ondas.
[00273]O solvente usado aqui não é particularmente limitado, mas exemplos dos mesmos incluem hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, xileno, e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados como 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, e semelhantes, e uma mistura dos mesmos. Além disso, exemplos de radical iniciador não são particularmente limitados, mas incluem peró- xido de benzoil e azoisobutironitrila.
[00274]Em seguida, o composto (2) pode ser convertido para o composto (4) pela reação nucleofílica de substituição do composto amina (3).
[00275]Nesta reação, o composto (2) e o composto amina (3) em quantidades equivalentes, ou os mesmos em uma quantidade em excesso são usados, e uma mistura dos mesmos é agitada em uma faixa de resfriamento a aquecimento e refluxo, e preferencialmente de -20°C a 80°C, geralmente durante 0,1 horas a 5 dias em um solvente que é inerte à reação ou sem um solvente. O solvente usado aqui não é particularmente limitado, mas exemplos dos mesmos incluem hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, xileno, e semelhantes, éteres como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, e semelhantes, hidrocarbonetos halogena- dos como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, e semelhantes, DMF, DMSO, EtOAc, acetonitrila, e uma mistura dos mesmos. Pode ser vantajoso em alguns casos para o progresso suave da reação realizar a reação na presença de uma base orgânica como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, e semelhantes, ou uma base inorgânica como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, e semelhantes.
[00276](Síntese de Material de partida 2) [Chem. 12]
Figure img0012
(onde RProt representa alquil inferior ou aril.)
[00277]O composto (10) pode ser preparado tratando o composto (8) usando a mesma condição usada para a reação descrita em (Material de Partida Síntese 1).
[00278]Em seguida, o composto (11) pode ser preparado pela reação do composto (10) e o ácido carboxílico (5) usando a mesma condição usada para a reação descrita em (Processo de Produção 1) conforme descrito acima.
[00279]O composto (7) pode ser obtido pela reação de hidrólise do composto (11). Aqui, a reação de hidrólise pode ser realizada com referência a documentos como Greene, e semelhantes.
[00280]O composto (18) pode ser obtido pela reação de condensação do composto (7) com NH3 usando a mesma condição usada para a reação descrita em (Processo de Produção 1) conforme descrito acima.
[00281][Documentos]
[00282]“Organic Functional Group Preparations”, S. R. Sandler and W. Karo,  2nd edition, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
[00283]The Chemical Society of Japan, “Courses in Experimental Chemistry (5th edition)” Vol. 14 (2005) (Maruzen)
[00284]“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)”, P. G. M. Wuts and T. W. Greene
[00285](Síntese de Material de Partida 3) [Chem. 13]
Figure img0013
(onde W representa um grupo de saída, e RProt representa alquil inferior ou aril.)
[00286]O composto (15) é preparado por três etapas a partir do isocianato (12). Aqui, exemplos de grupos de saída X incluem halogênio.
[00287]Primeiro, o composto (13) pode ser obtido pela reação de adição do isocianato (12) e um álcool, RProtOH.
[00288]Nesta reação, uma mistura de isocianato (12) e o álcool, RProtOH em uma quantidade equivalente ou em uma quantidade em excesso são reagidos em uma faixa de resfriamento a aquecimento, e preferencialmente de -50°C a 100°C, e preferencialmente de -20°C a 90°C, geralmente durante 0,1 horas a 10 horas, e preferencialmente durante cerca de 1 hora a 3 horas, em um solvente que é inerte à reação ou sem um solvente. O solvente usado nesta etapa não é particularmente limitado, mas exemplos dos mesmos incluem hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, e semelhantes, éteres como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, e semelhantes, alcoóis como MeOH, EtOH, terc-butanol, e semelhantes, DMF, DMSO, EtOAc, água, e acetonitrila.
[00289]Em seguida, o composto (13) pode ser convertido para o composto (14) pela reação nucleofílica de substituição de uma amina, R101R102NH, usando o mesmo método para (Material de Partida Síntese 1) conforme descrito acima.
[00290]Finalmente, um composto aminosulfonamida (15) pode ser obtido pelareação de desproteção do composto (14) com referência a documentos como Greene, e semelhantes.
[00291][Documento]
[00292]Panfleto de Publicação Internacional WO 2002/053557
[00293]Os compostos de fórmula (I) podem ser isolados e purificados como seus compostos livres, sais, hidratos, solvatos, ou substâncias cristalinas polimórfi- cas dos mesmos. Os sais do composto de fórmula (I) podem ser preparados realizando o tratamento de uma reação convencional que forma o sal.
[00294]O isolamento e purificação são realizados empregando operações químicas comuns como extração, cristalização fracionada, vários tipos de cromato- grafias fracionadas, e semelhantes.
[00295]Vários isômeros podem ser preparados selecionando um composto de partida apropriado ou separados usando as diferenças nas propriedades físico- químicas entre os isômeros. Por exemplo, os isômeros ópticos podem ser obtidos por meio de um método geral para projetar a resolução óptica de produtos racêmi- cos (por exemplo, cristalização fracionada para induzir sais diastereoméricos com bases ou ácidos opticamente ativos, cromatografia usando uma coluna quiral ou semelhante, e outros), e, além disso, os isômeros também podem ser preparados a partir de um composto de partida opticamente ativo apropriado.
[00296]A atividade farmacológica do composto de fórmula (I) foi confirmada pelos testes mostrados abaixo.
[00297]Exemplo Teste 1 Ação Antagonista do Composto de Fórmula (I) em LPA1 Humana
[00298]A ação antagonista sobre LPA1 humana foi avaliada com um índice da ação inibitória sobre o aumento na concentração de íons cálcio intracelulares estimulada por LPA usando células humanas LPA1-CHO [células as quais os receptores LPA1 humanos são expressos de forma estável em linhagens de células CHO (deficiente do gene dhfr)].
[00299]O estabelecimento das células humanas LPA1-CHO foi realizado com base nas técnicas de engenharia genética básicas.
[00300]As células estabelecidas foram mantidas pela passagem em um meio livre de ácido nucleico a-MEM (Invitrogen) contendo 10% de FBS, 1% de peni- cilina/estreptomicina (Invitrogen), 100 nM de metotrexato e, antes do experimento, o meio foi substituído com um meio que foi reduzido para 1% da concentração de PBS, então propagado em placas de 96 poços para 1,5 x10e5 células/100 μL/poço, e incubado durante uma noite.
[00301]No dia do experimento, uma solução de Fluo-4 0,5 μM [uma solução preparada adicionado de 20 mM HEPES (Sigma), 250 mM de probenecida (Nacalai Tesque), 0,05% de BSA, Fluo-4 AM 0,5 μM (Dojindo Laboratories), e 0,1% de Pluro- nic F217 (Molecular Probe Co.) a uma Solução Salina Balanceada de Hank (Invitro- gen)] foi adicionada as células, e Fluo-4 foi carregada nas células por incubação durante 2 horas em temperatura ambiente.
[00302]Após o carregamento de Fluo-4, a solução de Fluo-4 foi substituída com uma solução de reação [uma solução obtida pela adição de 20 mM HEPES, 250 mM de probenecida, e 0,05% de BSA para uma Solução Salina Balanceada de Hank], e então a medição foi realizada usando um dispositivo para medir uma concentração de intracelular cálcio (FLIPR tetra, Molecular Devices Inc.).
[00303]Uma solução de reação na qual o composto de fórmula (I) (com uma concentração final de 0,1 nM a 10 μM) havia sido dissolvido foi adicionada para cada um dos poços, os sinais foram medidos ao longo do tempo durante 4 minutos e, em seguida, uma solução de reação na qual LPA (concentração final de 100 nM) havia sido dissolvido foi adicionada aos mesmos, e os sinais foram medidos ao longo tempo durante 2 minutos. A diferença entre a resposta máxima e mínima durante um minuto a partir da adição de LPA foi calculada. A atividade inibitória foi calculada, com uma resposta quando somente LPA foi adicionado (não incluindo o composto) sendo tomada como 0% de inibição, e uma resposta quando uma solução de reação não incluindo ambos o composto e LPA foi adicionada sendo tomada como 100% de inibição. Então, a concentração inibitória de 50% foi calculada como um valor de IC50 (nM). Os resultados são mostrados na Tabela 1.
[00304]As células LPA1-CHO humanas usadas no presente teste eram as células com a mesma sequencia descrita no Panfleto de Publicação Internacional WO 99/19513. Além disso, Ex representa Exemplo No. conforme indicado abaixo.
[00305][Tabela 1]
Figure img0014
Figure img0015
[00306]Além disso, como resultado do presente teste sobre o composto do Exemplo 10 (5) no panfleto de WO 2004/031118, o valor de IC50 do composto relevante foi 99 nM. Por conseguinte, verificou-se que o composto da presente invenção tem uma excelente ação antagonista no receptor LPA1, em comparação com o composto relevante.
[00307]Exemplo Teste 2 Ação inibitória do Composto de Fórmula (I) no Aumento da Pressão Uretral Induzida por LPA em Ratos sob Anestesia (com Administração Intravenosa a 0,1 mg/kg)
[00308]Ratos Wistar machos (Charles River, de 9 a 12 semanas de idade) foram anestesiados com uretano (1,2 g/kg ip), e mantidos na posição supina sobre uma mesa de operação na temperatura de 37°C. Foi realizada uma incisão de forma mediana na porção abdominal inferior e, assim, a bexiga foi exposta. Uma pequena porção do ápice da bexiga foi incisada, um microchip transdutor de pressão (Millar) foi inserido de forma anterógrada, e então colocado na uretra, e a pressão uretral foi registrada continuamente. Além disso, uma cânula para administração de uma droga foi colocada na veia femoral. Após cerca de 1 hora de estabilização, o composto de fórmula (I) (0,1 mg/kg) foi administrado por via intravenosa. Após 5 minutos, LPA (1- oleoil) foi administrado por via intravenosa a 3 mg/kg, e as mudanças na pressão uretral foram registradas. As taxas inibitórias (%) do composto de fórmula (I) no aumento da pressão uretral induzido por LPA em comparação com aquelas após admi nistração do solvente do composto de fórmula (I) foram registrados. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
[00309][Tabela_2]
Figure img0016
[00310]Exemplo teste 3 Estimativa da Concentração no Plasma (2 Horas após a Administração Oral) após a Administração do Composto de Fórmula (I) em Ratos usando o Método do Bioensaio Ex Vivo
[00311]A concentração no plasma após administração do composto de fórmula (I) em Ratos foi estimada de acordo com um método de bioensaio. Ou seja, compostos teste foram administrados por via oral para ratos Wistar machos (Charles River, 6 semanas de idade, e em jejum), e após um determinado período de tempo, o sangue foi coletado do plexo basilar oftálmico para gerar o plasma. O composto foi extraído do plasma, e o composto extraído foi dissolvido em uma determinada quantidade de DMSO. Além disso, para a curva padrão, o plasma no qual o composto em várias concentrações foi dissolvido foi preparado separadamente, e o mesmo procedimento de extração foi realizado.
[00312]A ação inibitória sobre o aumento da concentração de íons cálcio intracelulares induzido por LPA em células expressando LPA1 no extrato de DMSO foi medida, e a concentração plasmática do indivíduo após a administração foi estimada a partir da curva padrão. Os resultados são mostrados na Tabela 3.
[00313][Tabela 3]
Figure img0017
[00314]Como resultado do teste, confirmou-se que o composto de fórmula (I) tem uma excelente ação antagonista no receptor LPA e uma excelente ação inibitória sobre o aumento da pressão uretral induzida por LPA em Ratos sob anestesia. Além disso, por um método de bioensaio ex vivo, confirmou-se que o composto de fórmula (I) tem excelente absorção oral, e assim, pode ser usado para o tratamento de doenças causadas por LPA, ou semelhante.
[00315]Uma composição farmacêutica contendo um ou dois ou mais tipos do composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo podem ser preparadas usando excipientes que são geralmente usados na técnica, ou seja, ex- cipientes para preparação farmacêutica, carreadores para preparação farmacêutica, e semelhantes de acordo com os métodos geralmente usados.
[00316]A administração pode ser realizada por administração oral através de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções, e semelhantes, ou administração parenteral, como injeções como a intra-articular, intravenosa, intramuscular, supositórios, soluções oftálmicas, pomadas oftálmicas, preparações líquidas trans- dérmicas, pomadas, adesivos transdérmicos, preparações de líquido transmucosal, adesivos transmucosais, inaladores, e semelhantes.
[00317]A composição sólida para uso na administração oral é usada sob a forma de comprimidos, pós, grânulos, ou semelhante. Em uma composição sólida, um ou mais ingredientes ativos são misturados a pelo menos um excipiente inativo. Em um método convencional, a composição pode conter aditivos inativos, como um lubrificante, um agente desintegrante, um estabilizador, ou um agente auxiliar de so- lubilização. Se necessário, comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar ou um filme de uma substância de revestimento entérico ou gástrico.
[00318]A composição líquida para administração oral contém emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires farmaceuticamente aceitáveis, ou semelhante, e também contém diluentes inertes geralmente usados, por exemplo, água purificada ou etanol. Além do diluente inerte, a composição líquida também pode conter agentes auxiliares, como um agente auxiliar de solubilização, um agente umidifican- te, e um agente suspensor, adoçantes, flavorizantes, aromatizantes, ou antissépticos.
[00319]As injeções para administração parenteral incluem soluções aquosas ou não aquosos estéreis, suspensões e emulsões. O solvente aquoso inclui, por exemplo, água destilada para injeção e soro fisiológico. Exemplos de solventes não aquosos incluem alcoóis como etanol. Essa composição pode conter ainda mais um agente de tonicidade, um antisséptico, um agente umidificante, um agente emulsifi- cante, um agente dispersante, um estabilizador, ou um auxiliar de solubilização. Estes são esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro que retém bacté- ria, mistura com agente bactericida, ou irradiação. Além disso, estes também podem ser usados pela preparação de uma composição sólida estéril, e dissolução ou suspensão em água estéril ou um solvente estéril para injeção antes da sua utilização.
[00320]O agente para uso externo inclui pomadas, emplastro, cremes, gelatina, cataplasmas, sprays, loções, colírios, pomadas oftálmicas, e semelhantes. Os agentes contêm bases de pomada, bases de loção, preparações líquidas aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões geralmente usadas, e semelhantes.
[00321]Os agentes transmucosais como um inalador, um agente transnasal, e semelhantes, aqueles sob a forma de um sólido, líquido, ou estado semissólido são usados e podem ser preparados de acordo com um método convencionalmente conhecido. Por exemplo, um excipiente conhecido, e também um agente de ajuste de pH, um antisséptico, um tensoativo, um lubrificante, um estabilizador, um agente espessante, ou semelhante pode ser apropriadamente adicionado. Para a sua administração, um dispositivo apropriado para inalação ou sopro pode ser usado. Por exemplo, um composto pode ser administrado sozinho ou como um pó de mistura formulada, ou como uma solução ou suspensão em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável, usando um dispositivo conhecido ou pulverizador, como um dispositivo de inalação de administração medida e semelhantes. Um inalador de pó seco ou semelhante pode ser para uso único ou múltiplo, e um pó seco ou uma cápsula contendo pó pode ser utilizada. Alternativamente, este pode ser em uma forma como um spray de aerossol pressurizado que usa um agente de ejeção apropriado, por exemplo, um gás apropriado como clorofluoroalcano, dióxido de carbono, e semelhantes.
[00322]Na administração oral, a dose diária é geralmente de cerca de 0,001 a 100 mg/kg, preferencialmente de 0,1 a 30 mg/kg, e mais preferencialmente 0,1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada em uma porção ou em 2 a 4 porções divididas. Em caso de administração intravenosa, a dose diária é devidamente adminis- trada de cerca de 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, uma vez por dia ou duas ou mais vezes por dia. Além disso, um agente transmucosal é administrado em uma dose de cerca de 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, uma vez por dia ou duas ou mais vezes por dia. A dose é apropriadamente decidida em resposta ao caso individual levando em consideração os sintomas, a idade, o gênero e semelhantes.
[00323]O composto de fórmula (I) pode ser usado em combinação com vários agentes terapêuticos ou profiláticos para as doenças as quais o composto de fórmula (I) é considerado eficaz, conforme descrito acima. A preparação combinada pode ser administrada simultaneamente, ou separadamente e continuamente, ou em um intervalo de tempo desejado. As preparações para serem administradas simultaneamente podem ser misturadas, ou podem ser preparadas individualmente.
[00324]Exemplos
[00325]Adiante, os métodos de preparação para o composto de fórmula (I) serão descritos de forma mais detalhada com referência aos Exemplos. Além disso, a presente invenção não é limitada apenas aos métodos de preparação dos Exemplos e Exemplos de Preparação específicos abaixo, mas o composto de fórmula (I) pode ser preparado por uma combinação de métodos de preparação ou um método aparente para uma pessoa especialista na técnica.
[00326]Além disso, as seguintes abreviações podem ser usadas em alguns casos nos Exemplos, Exemplos de Preparação, e Tabelas conforme descrito posteriormente.
[00327]Rf: Exemplo de Preparação No.,
[00328]Ex: Exemplo No.,
[00329]Data: Dados Físico-químicos,
[00330]ESI+: representando valores m/z em ESI-MS (íons positivos), e representando [M+H]+ picos, salvo indicação contrária,
[00331]ESI-: representando valores m/z em ESI-MS (íons negativos), e re- presentando [M-H]- picos, salvo indicação contrária,
[00332]APCI+: representando valores m/z em APCI-MS (íons positivos), e representando [M+H]+ picos, salvo indicação contrária,
[00333]APCI-: representando valores m/z em APCI-MS (íons negativos), e representando [M-H]- picos, salvo indicação contrária,
[00334]FAB+: representando valores m/z em FAB-MS (íons positivos), e representando [M+H]+ picos, salvo indicação contrária,
[00335]FAB-: representando valores m/z em FAB-MS (íons negativos), e representando [M-H]- picos, salvo indicação contrária,
[00336]EI+: representando valores m/z em EI-MS (íons positivos), e representando [M]+ picos, salvo indicação contrária,
[00337]CI+: representando valores m/z em CI-MS (íons positivos), e representando [M+H]+ picos, salvo indicação contrária,
[00338]NMR-DMSO-d6: δ (ppm) em 1H NMR em DMSO-d6,
[00339]NMR-CDCl3: δ (ppm) em 1H NMR em CDCI3,
[00340]Structure: Fórmula estrutural,
[00341]Syn: Método de preparação (no qual o numeral mostra que o compostoé preparado pelo mesmo método de preparação do composto possuindo o Exemplo No. e R prefixado antes do numeral mostra que o composto é preparado pelo mesmo método de preparação que o composto possuindo o Exemplo de Preparação No.),
[00342]D-Arg: D-arginato,
[00343]HCl: cloridrato,
[00344]salmoura: salmoura saturada,
[00345]DMSO: dimetilsulfóxido,
[00346]THF: tetraidrofurano,
[00347]EtOH: etanol,
[00348]DME: 1,2-dimetoxietano,
[00349]DMF: N,N-dimetilformamida,
[00350]MeOH: metanol,
[00351]CHCl3: clorofórmio,
[00352]CDI: 1,1’-carbonildiimidazol,
[00353]DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
[00354]DEAD: dietil azodicarboxilato,
[00355]DMAP: 4-dimetilaminopiridina,
[00356]HOBT: 1-hidroxibenzotriazol,
[00357]WSCD HCl: cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
[00358]TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio,
[00359]NBS: N-bromosuccinimida,
[00360]AIBN: 2,2’-azobis(isobutironitrila),
[00361]LHMDS: lítio bis(trimetilsilil)amida,
[00362]Pd (PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0),
[00363]Zn(CN)2: dicianozinco,
[00364]ADDP: 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina,
[00365]HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio,
[00366]DBAD: di-terc-butilazodicarboxilato,
[00367]DAST: trifluoreto de (dietilamino)enxofre,
[00368]MgSO4: sulfato de magnésio anidro,
[00369]Na2SO4: sulfato de sódio anidro,
[00370]n-Bu: butil normal,
[00371]M: mol/L.
[00372]Exemplo de Preparação 1
[00373]terc-butil 4-formil-3,5-dimetoxibenzoato (1,43 g) e anisol (0,85 g) fo- ram adicionados ao cloreto de metileno (30 mL), e ácido trifluoroacético (15 mL) foi lentamente adicionado gota a gota ao mesmo sob resfriamento com gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e uma quantidade apropriada de água gelada foi vertida no resíduo obtido. O precipitado laranja pálido resultante foi coletado por filtração e seco para preparar ácido 4-formil-3,5-dimetoxibenzoico (1,11 g).
[00374]Exemplo de Preparação 2
[00375]terc-butil 5-(acetoximetil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato (150 mg) foi adicionado ao cloreto de metileno (2 mL), seguido de resfriamento com gelo. A essa mistura, ácido trifluoroa- cético foi lentamente adicionado gota a gota (0,67 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 14 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e uma quantidade apropriada de tolueno foi vertida no resíduo obtido. O solvente foi novamente evaporado sob pressão reduzida. Esse procedimento foi repetido duas vezes e azeotropado com ácido trifluoroacético para preparar 5-(acetoximetil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3- tiazol-4-ácido carboxílico (135 mg).
[00376]Exemplo de Preparação 3
[00377]Etil 3,5-dimetoxi-4-vinilbenzoato (150 mg) foi adicionado a uma solução de EtOH/THF (1:1) (4 mL), e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (1,25 mL) foi adicionada gota a gota à mesma, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 12 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e ao resíduo obtido foi adicionado água purificada. A essa mistura foi adicionado gota a gota ácido clorídrico 1 M (1,25 mL) sob resfriamento com gelo, e o sólido branco precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para prepararácido 3,5-dimetoxi-4-vinilbenzoico (111 mg).
[00378]Exemplo de Preparação 4
[00379]Etil 2-{[(terc-butoxicarbonil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4- carboxilato (1,27 g) foi adicionado a uma solução de THF/MeOH (2:1) (13,2 mL), e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (4,4 mL) foi adicionada gota a gota à mesma, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 2 horas. Água gelada (cerca de 50 g) incluindo ácido clorídrico 1 M (7 mL) foi vertida na mistura de reação, seguido de extração com uma quantidade apropriada de acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e em seguida seca com MgSO4, e o solvente foi evaporado para preparar ácido 2-{[(terc- butoxicarbonil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico (1,15 g).
[00380]Exemplo de Preparação 5
[00381]Etil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3- tiazol-4-carboxilato (3,5 g) foi adicionado a uma solução de THF/EtOH (2:1) (45 mL), e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (15 mL) foi adicionada gota a gota à mesma, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 2 horas. Uma quantidade apropriada de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio incluindo ácido clorídrico 1 M (30 mL) e água gelada foi vertida na mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter uma espuma branca. A espuma branca obtida foi cristalizada com uma pequena quantidade de acetato de etila-hexano (3:1), lavada com dietil éter, e coletada por filtração para preparar ácido 2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico (3,11 g) como um pó branco.
[00382]Exemplo de Preparação 6
[00383]terc-butil {[(2-fluoroetil)(metil)amino]sulfonil}carbamato (412 mg) e ácido trifluoroacético (5 mL) foram adicionados ao cloreto de metileno (5 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 1 hora, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar N-(2-fluoroetil)-N- metilsulfamida (156 mg).
[00384]Exemplo de Preparação 7
[00385]N-Metil-N-[2-(metilsulfanil)etil]sulfamida foi preparado a partir de N- metil-2-(metilsulfanil)etanamina realizando as mesmas reações do Exemplo de Preparação 54 e Exemplo de Preparação 6, sucessivamente.
[00386]Exemplo de Preparação 8
[00387]1-(5-Metoxipiridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila (100 mg) e uma solução aquosa de hidróxido de potássio 5 M (2 mL) foram adicionados ao etilenoglicol (2 mL), seguido de aquecimento a 120°C durante a noite. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de água gelada, e ácido clorídrico 1 M foi adicionado à mesma para ajustar a mistura para ser levemente ácida, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, e então concentrada sob pressão reduzida para preparar ácido 1-(5- metoxipiridin-2-il)ciclopropano carboxílico (55 mg).
[00388]Exemplo de Preparação 9
[00389]Ácido 4-Formil-3,5-dimetoxibenzoico (1,38 g) foi adicionado ao DMF (12 mL), seguido de adição de carbonato de potássio (1,82 g) e iodeto de metila (0,61 mL) sequencialmente e agitação em temperatura ambiente durante cerca de 15 horas. Água gelada (120 mL) foi vertida na mistura de reação, seguido de agitação durante cerca de 30 minutos, e então o material insolúvel resultante foi coletado por filtração com lavagem com água purificada, e então seco sob pressão reduzida a 40°C para preparar metil 4-formil-3,5-dimetoxibenzoato (1,24 g).
[00390]Exemplo de Preparação 10
[00391]Ácido 5-({[terc-butil (dimetil)silil]oxi}metil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,83 g) foi adicionado ao benzeno (10 mL), e 1,1-di-terc-butoxi N,N-dimetilmetano (2 mL) foi lentamente adicionado gota a gota ao mesmo, seguido de aquecimento de 70 a 80°C durante cerca de 30 minutos. Subsequentemente, 0,5 equivalentes de 1,1-di-terc-butoxi-N,N- dimetilmetano foram novamente adicionados ao mesmo, seguido de aquecimento durante 30 minutos. A mistura de reação resfriou-se, e acetato de etila foi adicionado à mesma. A mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio incluindo uma pequena quantidade de ácido clorídrico 1 M, e então a camada orgânica foi seca com MgSO4. O resíduo obtido pela evaporação do solvente foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano=2:1) para preparar terc-butil 5-({[terc-butil (dimetil)silil]oxi}metil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato (500 mg).
[00392]Exemplo de Preparação 11
[00393]Etil 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoato (2,13 g) foi adicionado ao tolueno (60 mL), e subsequentemente, tris(2-metilfenil)fosfina (0,9 g), (1E,4E)-1,5- difenilpenta-1,4-dien-3-ona-paládio (3:2) (1,35 g), e tributil(vinil)estanho (2,57 g) foram sequencialmente adicionados, seguido de aquecimento a 140°C durante cerca de 36 horas. A mistura de reação resfriou-se, e então uma quantidade apropriada de acetato de etila e ácido clorídrico 0,2 M foi vertida na mesma. O material insolúvel resultante foi removido por filtração com Celite, e então submetido a uma operação de separação de líquido para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma quantidade apropriada de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura, e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano=9:1) para preparar etil 3,5-dimetoxi-4-vinilbenzoato (1,2 g).
[00394]Exemplo de Preparação 12
[00395]Etil 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoato (2,0 g) foi adicionado ao tolueno contendo água (tolueno (30 mL), água purificada (1,56 mL)), e subsequentemente, ácido ciclopropil bórico (772 mg), triciclohexilfosfina (194 mg), fosfato de potássio tribásico (5,14 g), e paládio(II) acetato (78 mg) foram sequencialmente adicionados, seguido de aquecimento a 100°C durante cerca de 12 horas. A mistura de reação resfriou-se, e então o material insolúvel foi coletado por filtração lavando com uma quantidade apropriada de acetato de etila, e o filtrado foi sequencialmente lavado com água purificada e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano=1:10) para preparar etil 4- ciclopropil-3,5-dimetoxibenzoato (1,24 g).
[00396]Exemplo de Preparação 13
[00397]Etil 5-bromo-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato (700 mg) foi adicionado ao DMF (20 mL), e subsequentemente, Pd (PPh3)4 (720 mg) e Zn(CN)2 (146 mg) foram sequencialmente adicionados, seguido de agitação a 90°C durante 2 dias. Posteriormente, Pd(PPh3)4 e Zn(CN)2 foram cada um adicionados na quantidade de 0,5 equivalentes, seguido de aquecimento a 100°C até o material de partida acabar. A mistura de reação resfriou-se, e então a mistura de reação foi diluída com uma quantidade apropriada de acetato de etila. O material insolúvel foi coletado por filtração. O filtrado foi sequencialmente lavado com uma quantidade apropriada de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água purificada, e a camada orgânica foi seca com MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano=1:1) para preparar etil 5-ciano-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3- tiazol-4-carboxilato (467 mg).
[00398]Exemplo de Preparação 14
[00399]De acordo com o método de Falck, et al. (Tetrahedron Lett., 1994 35, 5997), metil 3,5-dimetoxi-4-(hidroximetil)benzoato (0,34 g) e ADDP (0,76 g) foram adicionados ao benzeno anidro (15 mL), e subsequentemente, tri-n-butilfosfina (0,74 mL) foi lentamente adicionado gota a gota ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 15 minutos. A essa mistura foi adicionado gota a gota uma quantidade em excesso de trifluoroetanol (0,86 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 13 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:3) para preparar metil 3,5-dimetoxi-4- [(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]benzoato (0,45 g) como um sólido branco.
[00400]Exemplo de Preparação 15
[00401]Etil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5- (hidroximetil)-1,3-tiazol-4-carboxilato (300 mg) foi adicionado ao iodeto de metila (9 mL), e subsequentemente, óxido de prata (I) (149 mg), e MgSO4 (239 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 2 dias em um tubo selado. À mistura de reação foi adicionado óxido de prata (I) (75 mg), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 dias adicionais. O material insolúvel da mistura de reação foi coletado por filtração com Celite com lavagem com uma quantidade apropriada de CHCl3. O filtrado foi lavado com água e seco com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano=1:1) para preparar etil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-5-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-carboxilato (248 mg).
[00402]Exemplo de Preparação 16
[00403]Etil 3,5-dimetoxi-4-vinilbenzoato (1,3 g) foi adicionado ao MeOH (39 mL), seguido de resfriamento a-78°C. À mistura foi adicionada uma quantidade apropriada de CHCl3, seguido de agitação durante 20 minutos sob uma atmosfera de ozônio mantendo a mesma temperatura. Depois disso, a mistura de reação foi mantida sob uma atmosfera de oxigênio, e à mistura de reação foi adicionado dimetil sulfeto (0,48 mL), seguido de agitação a -78°C durante 30 minutos. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de acetato de etila, seguido de lavagem sequencial com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica obtida foi seca com Na2SO4, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de eti- la:hexano=4:1) para preparar etil 3,5-dimetoxi-4-formilbenzoato (1,0 g) como um sólido branco.
[00404]Exemplo de Preparação 17
[00405]Etil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-vinil- 1,3-tiazol-4-carboxilato (2,0 g) foi adicionado a uma solução acetona/terc- butanol/água (1:1:1) (45 mL), e subsequentemente tetraóxido de ósmio 0,1 M (1,97 L) e periodato de sódio (1,85 g) foram sequencialmente adicionados, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 14 horas. Cerca de 200 g de água gelada foram vertidos na mistura de reação, seguido de algumas extrações com uma quantidade apropriada de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo ob-tido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de eti- la:hexano=3:2) para preparar etil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-5-formil-1,3-tiazol-4-carboxilato (1,83 g).
[00406]Exemplo de Preparação 18
[00407]N-{[4-(Hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-3,5-dimetoxi-4-metil-N-(3- fenilpropil)benzamida (0,75 g) e trietilamina (0,71 mL) foram adicionados ao cloreto de metileno (7,5 mL), e uma mistura de um complexo de trióxido de enxofre-piridina (0,83 g) e DMSO (1,5 mL) foi lentamente adicionada gota a gota ao mesmo sob resfriamento com gelo, seguido de agitação sob resfriamento com gelo durante cerca de 4 horas. Uma pequena quantidade de uma solução de ácido clorídrico 1 M e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi vertida na mistura de reação, seguido de extração com CHCl3. A camada orgânica foi lavada com água e seca, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano=3:1) para preparar N-[(4-formil-1,3- tiazol-2-il)metil]-3,5-dimetoxi-4-metil-N-(3-fenilpropil)benzamida (0,69 g).
[00408]Exemplo de Preparação 19
[00409]2-(Clorometil)-5-metoxipiridina (125 mg) foi adicionado ao DMSO (5 mL), e subsequentemente, uma solução aquosa de cianeto de potássio (cianeto de potássio (155 mg) e água (1 mL)) foi adicionada ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. Uma quantidade apropriada de água purificada foi vertida na mistura de reação sob resfriamento com gelo, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi sequencialmente lavada com água purificada e salmoura, e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar (5-metoxipiridin-2-il)acetonitrila (110 mg).
[00410]Exemplo de Preparação 20
[00411]A uma mistura de (5-metoxipiridin-2-il)acetonitrila (0,11 mg), 1-bromo- 2-cloroetano (0,2 mL), e cloreto de N-benzil-N,N,N-trietilamônio (20 mg) foi lentamente adicionada gota a gota uma solução aquosa de hidróxido de sódio 50% (2 mL) sob resfriamento com gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 5 horas. Água gelada foi vertida na mistura de reação, seguido de extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano=1:2) para preparar 1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropanocarbonitrila (100 mg) como um sólido branco.
[00412]Exemplo de Preparação 21
[00413]terc-butil 4-formil-3,5-dimetoxibenzoato (0,3 g) foi adicionado ao cloreto de metileno (10 mL), e subsequentemente, DAST (0,25 mL) foi adicionado gota a gota ao mesmo a 0°C, seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi cuidadosamente adicionada uma solução aquosa satu- rada de bicarbonato de sódio, seguido de extração com CHCl3. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila=7:3 to 5:5) para obter uma substância oleosa incolor. A substância oleosa obtida foi dissolvida em ácido clorídrico 4 M/acetato de etila (10 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois disso, o solvente foi evaporado para preparar ácido 4-(difluorometil)-3,5-dimetoxibenzoico (0,22 g) como um sólido branco.
[00414]Exemplo de Preparação 22
[00415]Os produtos seguintes foram preparados com uma modificação parcial do método de Liu, et al. (Synthesis, 2001 14, 2078-2080).
[00416]Etil (2-metil-1,3-tiazol-4-il)carboxilato (25 g) foi adicionado ao tetracloreto de carbono (500 mL), e subsequentemente, NBS (53 g), e peróxido de benzoil (4,7 g) (molhado com 75% água) foram sequencialmente adicionados, seguido de aquecimento ao refluxo durante 100 minutos sob irradiação próxima com uma lâmpada de 300 W. A mistura de reação resfriou-se, então o material insolúvel foi coletado por filtração, e o filtrado obtido foi lavado com água, seguido de extração com uma quantidade apropriada de CHCl3. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com a solução aquosa de trissulfato de sódio 5% (P/P) (600 g) e salmoura, e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado THF (300 mL), seguido de adição sequencial gota a gota de dietil fosfito (18,9 mL) e uma base de Hunig (25,4 mL) a cerca de 0°C sob uma atmosfera de argônio. Depois disso, a temperatura foi lentamente elevada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante cerca de 2 horas. Uma quantidade apropriada de água gelada foi vertida na mistura de reação, seguido de algumas extrações com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com ácido clorídrico 0,3 N (1 L) e salmoura, e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pres- são reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=3:1 a 2:1) para preparar etil [2-(bromometil)-1,3-tiazol-4- il]carboxilato (26,82 g).
[00417]Exemplo de Preparação 23
[00418]Etil 2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato (10 g) foi adicionado à acetonitrila (100 mL), e subsequentemente, NBS (11,4 g) foi adicionado à mesma, seguido de agitação durante 3 horas sob aquecimento ao refluxo. À mistura de reação foi adicionado NBS (5,0 g), seguido de agitação durante 2 horas sob refluxo, e então NBS (5,0 g) foi adicionado à mesma, seguido de agitação durante cerca de 12 horas sob a mesma condição. Uma quantidade apropriada de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi lentamente vertida na mistura de reação sob resfriamento, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de eti- la=3:2) para preparar etil 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato (8,86 g).
[00419]Exemplo de Preparação 24
[00420]Etil 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato (6,84 g) foi adicionado ao tetracloreto de carbono (114 mL), e subsequentemente, NBS (5,35 g) e AIBN (2,25 g) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação a cerca de 90°C durante 2 horas, e então NBS (5,0 g) e AIBN (0,9 g) foram adicionados ao mesmo, seguido de aquecimento ao refluxo por 1 hora adicional. A mistura de reação resfriou-se, então o material insolúvel foi coletado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=3:2) para preparar etil 5-bromo-2-(bromometil)-1,3-tiazol-4- carboxilato (5,55 g).
[00421]Exemplo de Preparação 25
[00422]Etil 2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato (10 g) foi adicionado ao DMF (100 mL) sob resfriamento com gelo, e subsequentemente, ácido tricloroisocianúrico (13,6 g) foi lentamente adicionado ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. Depois disso, uma quantidade equivalente de ácido tricloroiso- cianúrico foi adicionada ao mesmo algumas vezes em porções divididas, seguido de agitação em temperatura ambiente durante um dia. O material insolúvel na mistura de reação foi coletado por filtração com Celite, e ao filtrado foi adicionada água gelada incluindo uma quantidade apropriada de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=7:3 >1:1) para preparar etil 5-cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato (6,7 g).
[00423]Exemplo de Preparação 26
[00424]3-Fenilpropan-1-amina (11,33 g) e carbonato de potássio (11,58 g) foram adicionados à acetonitrila (300 mL), e uma solução de etil 2-(bromometil)-1,3- tiazol-4-carboxilato (11,64 g) em acetonitrila (30 mL) foram lentamente adicionados gota a gota à mesma em um banho de MeOH/gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de água gelada, seguido de algumas extrações com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano=3:1 a 5:1) para preparar etil 2-{[(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato (13,17 g).
[00425]Exemplo de Preparação 27
[00426]Etil 5-(clorometil)isoxazol-3-carboxilato (1,0 g) foi adicionado à aceto- nitrila (20 mL), e subsequentemente, 3-fenilpropil amina (1,5 mL) e carbonato de potássio (1,46 g) foram adicionados à mesma sob resfriamento com gelo, seguido de agitação a 60°C durante a noite. A mistura de reação resfriou-se, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionada uma quantidade apropriada de acetato de etila, seguido de agitação por uns instantes. Depois disso, o material insolúvel foi coletado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano=1:1) para preparar etil 5-{[(3- fenilpropil)amino]metil}isoxazol-3-carboxilato (0,94 g).
[00427]Exemplo de Preparação 28
[00428]Etil 2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato (1 g) foi adi-cionado ao THF (12 mL), e subsequentemente, dicarbonato de di-terc-butil (0,72 g) foi lentamente adicionado ao mesmo sob resfriamento com gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e a substância oleosa incolor obtida foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=2:1) para preparar etil 2-{[(terc-butoxicarbonil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato (1,31 g).
[00429]Exemplo de Preparação 29
[00430]Etil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5- (hidroximetil)-1,3-tiazol-4-carboxilato (1,24 g) foi adicionado ao cloreto de metileno (25 mL), e subsequentemente, terc-butildimetilclorosilano (0,4 g), trietilamina (0,34 mL), e DMAP (0,15 g) foram sequencialmente adicionados, seguido de agitação durante cerca de 3 horas. À mistura de reação foi adicionado CHCl3, seguido de lavagem sequencial com uma quantidade apropriada de uma solução aquosa de cloreto de amônio e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de eti- la:hexano=1:1) para preparar etil 5-({[terc-butil (dimetil)silil]oxi}metil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato (1,46 g).
[00431]Exemplo de Preparação 30
[00432]terc-butil [(4-{[(dimetilamino)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)metil](3- fenilpropil)carbamato (0,87 g) foi adicionado ao acetato de etila (1 mL), e subsequentemente, uma solução de ácido clorídrico 4 M/acetato de etila (4 mL) foi vertida ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 12 horas sob uma atmosfera selada de gás de argônio. Após diluição e lavagem subsequente da mistura de reação com uma quantidade apropriada de dietil éter, um precipitado branco foi coletado por filtração/seco para preparar cloridrato de N- [(dimetilamino)sulfonil]-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (0,74 g) como um sólido branco.
[00433]Exemplo de Preparação 31
[00434]Ácido 5-Formil-furan-2-carboxílico (3,5 g) foi adicionado ao DMF (35 mL), e subsequentemente, carbonato de potássio e iodeto de etil (2,22 mL) foram adicionados ao mesmo sob resfriamento com gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de água gelada, seguido de algumas extrações com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, e o solvente foi evaporado para preparar etil 5-formil-furan-2-carboxilato (2,56 g).
[00435]Subsequentemente, etil 5-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-2-furoato (0,64 g) foi preparado a partir de etil 5-formil-furan-2-carboxilato (500 mg) e 3- fenilpropilamina (0,85 mL) da mesma maneira do Exemplo de Preparação 52.
[00436]Em seguida, etil 5-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-2-furoato (454 mg) foi preparado a partir de etil 5-{[(3- fenilpropil)amino]metil}-2-furoato (330 mg) da mesma maneira do Exemplo de Preparação 56.
[00437]Exemplo de Preparação 32
[00438]terc-butil 5-({[terc-butil (dimetil)silil]oxi}metil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato (0,49 g) foi adicionado ao THF (6 mL), e subsequentemente, uma solução de TBAF 1 M/THF (3 mL) foi adicionada gota a gota ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 5 horas. A mistura de reação foi concentrada, e ao resíduo obtido foi adicionada uma solução aquosa misturada a frio de ácido clorídrico 1 M/cloreto de amônio saturado (1:1), seguido de extração com uma quantidade apropriada de acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado. A substância marrom pálido oleosa obtida foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de eti- la:hexano=3:2) para preparar terc-butil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-5-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-carboxilato (0,33 g).
[00439]Exemplo de Preparação 33
[00440]Etil 2-(dietoximetil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato (12,1 g) foi adicionadoà acetona (300 mL), e subsequentemente, ácido clorídrico 1 M (150 mL) foi adicionado à mesma, seguido de agitação a 55°C durante cerca de 5 horas. A mistura de reação foi concentrada, neutralizada pela adição de uma quantidade apropriada de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e então extraída algumas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar etil 2-formil-5-metil-1,3- tiazol-4-carboxilato (8,25 g).
[00441]Exemplo de Preparação 34
[00442]Ácido 2-{[(terc-butoxicarbonil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4- carboxílico (0,8 g) foi adicionado ao THF anidro (30 mL), e subsequentemente, CDI (0,52 g) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação a cerca de 60°C durante 1 hora sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada com gelo, e N,N-dimetilsulfamida (0,53 g) e DBU (0,42 g) foram sequencialmente adicionados, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 6 horas. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de ácido clorídrico 1 M e água gelada, seguido de algumas extrações com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=200:1) para preparar terc-butil [(4- {[(dimetilamino)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)metil](3-fenilpropil)carbamato (0,9 g).
[00443]Exemplo de Preparação 35
[00444]Benzil [(3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil]carbamato (2,55 g) foi adicionado ao MeOH, e subsequentemente, 10% paládio carbono (657 mg, 55% de umidade) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação em temperatura normal/pressão normal durante cerca de 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi coletado por filtração com Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 3- hidroxipirrolidin-1-sulfonamida (1,4 g) como uma substância oleosa incolor.
[00445]Exemplo de Preparação 36
[00446]2,2-dietoxietanotioamida (9,21 g), carbonato de cálcio (3,39 g), e uma quantidade apropriada de Peneira Molecular em pó (4 Angstrom, cerca de 2 vezes uma colher medicinal) foram adicionados ao EtOH (22 0 mL), e subsequentemente, etil 3-bromo-2-oxobutanoato (13,1 g) preparado pelo método de Plouvier, et al. (Heterocycles, 1991 32, 693.) foi adicionado gota a gota ao mesmo por cerca de 5 minutos, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. Depois disso, a mistura foi aquecida a 55°C durante cerca de 6 horas. A mistura de reação resfriou-se, então o material insolúvel foi coletado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionada uma quantidade apropriada de água, seguido de extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=7:3) para preparar etil 2-(dietoximetil)-5-metil-1,3-tiazol-4- carboxilato (12,1 g).
[00447]Exemplo de Preparação 37
[00448]Metil 4-formil-3,5-dimetoxibenzoato (3,01 g) foi adicionado a uma solução de MeOH/THF (1:1) (30 mL), e subsequentemente, 0,3 g de boroidreto de sódio foram adicionados ao mesmo sob resfriamento com gelo, seguido de agitação na mesma temperatura durante cerca de 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada, e ácido clorídrico 0,5 M (24 mL) foi vertido no resíduo obtido, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. O material insolúvel resultante foi coletado por filtração para preparar metil 3,5-dimetoxi-4- (hidroximetil)benzoato (2,78 g) como um sólido branco.
[00449]Exemplo de Preparação 38
[00450]Etil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5- formil-1,3-tiazol-4-carboxilato (1,57 g) foi adicionado ao cloreto de metileno (25 mL), e subsequentemente, triacetoxiboroidreto de sódio (1,96 g) foi adicionado ao mesmo em um banho de gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 14 horas. Depois disso, triacetoxiboroidreto de sódio (1,5 g) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de CHCl3, e uma quantidade apropriada de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada à mesma, seguido de agitação por uns instantes. A mistura de reação foi submetida à separação líquida, subsequentemente, a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano=3:1) para preparar etil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-(hidroximetil)-1,3- tiazol-4-carboxilato (1,25 g).
[00451]Exemplo de Preparação 39
[00452]3-Fenilpropan-1-amina (1,3 g) foi adicionado ao cloreto de metileno (30 mL), e subsequentemente, etil 2-formil-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato (1,2 g) e ácido acético (1,5 mL) foram sequencialmente adicionados, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 20 minutos. Depois disso, triacetoxiboroi- dreto de sódio (2,69 g) foi adicionado ao mesmo sob resfriamento com gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. À mistura de reação foi adicionado CHCl3, e uma quantidade apropriada de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mesma, seguido de agitação e realização de separação líquida. A camada orgânica foi seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A substância oleosa amarela obtida foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=250:1) para preparar etil 5-metil-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato (1,56 g).
[00453]Exemplo de Preparação 40
[00454]Sob uma atmosfera de argônio, clorosulfonilisocianato (0,15 mL) foi adicionado ao cloreto de metileno (9,5 mL), seguido de resfriamento em MeOH/banho de gelo. Subsequentemente, terc-butanol (0,18 mL) foi adicionado gota a gota ao mesmo, seguido de agitação durante cerca de 30 minutos sob resfriamento.À mistura de reação foram adicionados de forma lenta e sequencial trietila- mina (0,61 mL) e cloridrato de 2-fluoro-N-metil etanamina (197 mg), seguido de agitação durante 30 minutos sob resfriamento, aquecimento à temperatura ambiente, e então agitação durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e ao resíduo obtido foi adicionada uma quantidade apropriada de água purificada, seguido de acidificação com ácido clorídrico 1 M, e então extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar terc-butil {[(2- fluoroetil)(metil)amino]sulfonil}carbamato (412 mg) como uma substância oleosa incolor.
[00455]Exemplo de Preparação 41
[00456]Sob uma atmosfera de argônio, clorosulfonilisocianato (1 mL) foi adi- cionado ao cloreto de metileno (67 mL), e a mistura foi resfriada em MeOH/banho de gelo. Subsequentemente, benzil álcool (1,26 mL) foi adicionado gota a gota ao mesmo, seguido de agitação durante cerca de 30 minutos sob resfriamento. À mistura de reação foram adicionados de forma lenta e sequencial trietilamina (2,42 mL) e 3-hidroxipirrolidina (1,22 mL), seguido de agitação durante 30 minutos sob resfriamento, aquecimento à temperatura ambiente, e agitação durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e ao resíduo obtido foi adicionada uma quantidade apropriada de água purificada, seguido de acidificação com ácido clorídrico 1 M, e então extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou-ra e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila=3:1 a 2:1) para preparar benzil [(3-hidroxipirrolidin-1- il)sulfonil]carbamato (2,55 g) como um sólido branco.
[00457]Exemplo de Preparação 42
[00458]Etil 2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato (3,2 g) e trie- tilamina (1,61 mL) foram adicionados à acetonitrila (70 mL), e a mistura foi suficientemente resfriada em MeOH/banho de gelo. Subsequentemente, cloreto de 3,5- dimetoxi-4-metilbenzoil (2,48 g) foi lentamente adicionado à mesma, seguido de agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado, e ao resíduo obtido foi adicionada uma quantidade apropriada de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido de agitação durante 2 a 3 minutos e então algumas extrações com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com ácido clorídrico 1 M/solução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura, e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A substância oleosa obtida incolor foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano=1:1) para preparar etil 2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato (4,93 g).
[00459]Exemplo de Preparação 43
[00460]Ácido acético anidro (0,5 mL) foi adicionado à piridina (2 mL), e sub-sequentemente terc-butil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}- 5-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-carboxilato (140 mg) foi adicionado à mesma sob resfriamento com gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 1,5 horas. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de tolue- no, seguido de concentração sob pressão reduzida. Esse procedimento foi repetido duas vezes, e ao resíduo obtido foi adicionado ácido clorídrico 0,5 M resfriado, seguido de algumas extrações com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar terc-butil 5-(acetoximetil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato (150 mg).
[00461]Exemplo de Preparação 44
[00462]Etil 2-({[(2,4-dimetoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3- tiazol-4-carboxilato foi preparado a partir de etil 5-metil-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}- 1,3-tiazol-4-carboxilato da mesma maneira do método do Exemplo 1 conforme descrito posteriormente.
[00463]Exemplo de Preparação 45
[00464]Ácido 3,5-dimetoxi-4-bromobenzoico (10 g) foi adicionado ao DMF (100 mL), e subsequentemente, CDI (9,32 g) foi lentamente adicionado ao mesmo em temperatura ambiente, seguido de agitação a cerca de 40°C durante 1 hora. Além disso, à mistura de reação foram sequencialmente adicionados gota a gota terc-butanol (7,4 mL) e DBU (6,3 mL), seguido de agitação a cerca de 40°C durante cerca de 3 dias. Uma quantidade apropriada de acetato de etila foi vertida na mistura de reação, seguido de lavagem sequencial com ácido clorídrico diluído, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar terc-butil 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoato (11 g) como um sólido branco.
[00465]terc-butil 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoato (2,22 g) foi adicionado ao THF anidro (50 mL), seguido de resfriamento para cerca de -78°C sob uma atmosfera de argônio, e à mistura foi adicionada gota a gota uma solução de n-butil lítio 2,73 M/n-hexano (3,1 mL), seguido de agitação durante cerca de 30 minutos sob resfriamento (cerca de -78°C). À mistura de reação foi adicionado gota a gota o DMF (1,1 mL), seguido de agitação na mesma temperatura durante cerca de 10 minutos, e então a solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi vertida na mesma, seguido de extração com uma quantidade apropriada de acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=3:2) para preparar terc-butil 4-formil-3,5-dimetoxibenzoato (1,44 g) como um pó branco.
[00466]Exemplo de Preparação 46
[00467]Etil 3,5-dimetoxi-4-vinilbenzoato (1,05 g) e paládio 10%/carbono (100 mg) foram adicionados ao acetato de etila (20 mL), seguido de agitação em tempe-raturanormal/pressão normal durante cerca de 12 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi coletado por filtração com Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano=1:1) para preparar 3,5-dimetoxi-4- etilbenzoato (902 mg).
[00468]Etil 3,5-dimetoxi-4-etilbenzoato (0,35 g) foi adicionado a uma solução de EtOH/THF (1:2)(6 mL), e subsequentemente, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (3,7 mL) foi adicionada gota a gota à mesma, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para metade da quantidade, e água gelada (cerca de 20 a 30 g) incluindo ácido clorídrico 1 M (6 mL) foi adicionada à mesma, seguido de al- gumas extrações com CHCl3. A camada orgânica foi lavada com água e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar ácido 3,5-dimetoxi-4-etilbenzoico (0,28 g).
[00469]Exemplo de Preparação 47
[00470]Etil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-vinil- 1,3-tiazol-4-carboxilato (235 mg) e paládio 10%/carbono (48 mg) foram adicionados ao EtOH/THF (1:1) (8 mL), seguido de agitação em temperatura normal/pressão normal durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada com Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de eti- la:hexano=2:3) para preparar etil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-5-etil-1,3-tiazol-4-carboxilato (198 mg).
[00471]Subsequentemente, ácido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-5-etil-1,3-tiazol-4-carboxílico (110 mg) foi preparado a partir de etil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-etil-1,3-tiazol-4- carboxilato (118 mg) da mesma maneira do método de Exemplo de Preparação 5.
[00472]Exemplo de Preparação 48
[00473]Etil (2,4-dimetoxibenzoil)formato (0,78 g) e trifluoreto de bis(2- metoxietil)aminoenxofre (1,8 g) foram adicionados a uma quantidade apropriada de dicloroetano, seguido de agitação a 60°C durante a noite. À mistura de reação foi adicionado trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (1,8 g), seguido de agitação a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi neutralizada pela adição de uma quantidade apropriada de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio sob resfriamento com gelo, seguido de extração com CHCl3. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de eti- la:hexano=1:2) para preparar etil (2,4-dimetoxifenil)(difluoro)acetato (852 mg).
[00474]Subsequentemente, (2,4-dimetoxifenil)(difluoro)ácido acético (214 mg) foi preparado a partir de etil (2,4-dimetoxifenil)(difluoro)acetato (0,24 g) da mesma maneira do método de Exemplo de Preparação 3.
[00475]Exemplo de Preparação 49
[00476]2-Fluoro-4-metoxibenzaldeído (1,0 g), trietilamina (0,2 mL), e trimetil- sililcianeto (0,9 mL) foram adicionados ao cloreto de metileno (10 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo obtido foram adicionados EtOH (12 mL) e clorotrimetilsilano (12 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação resfriou-se, e em seguida o solvente foi evaporado. Diclo- roetano (20 mL), EtOH (10 mL), e a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) foram vertidos no resíduo obtido, seguido de agitação severa em temperatura ambiente durante cerca de 3 horas. A mistura de reação foi extraída com uma quantidade apropriada de CHCl3, a camada orgânica foi seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar etil (2-fluoro-4- metoxifenil)(hidroxi)acetato (0,67 g).
[00477]Subsequentemente, ácido (2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acético (0,35 g) foi preparado a partir de etil (2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetato (0,67 g) da mesma maneira do método de Exemplo de Preparação 3.
[00478]Exemplo de Preparação 50
[00479]Sob resfriamento com gelo, um reagente de Burgess (3,3,3-trietil-1- (metoxicarbonil)diazatia-3-ium-1-iodo-2,2-dióxido) (2,0 g) e amônia aquosa concentrada (a 30%) (1,6 mL) foram adicionados ao tolueno (20 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi neutralizada com ácido clorídrico 0,5 M e então extraída com uma quantidade apropriada de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar metil (aminosulfo- nil)carbamato (650 mg).
[00480]Subsequentemente, metil (aminosulfonil)carbamato (160 mg), benzil álcool (0,14 mL), e trifenilfosfina (354 mg) foram adicionados ao THF (4,9 mL), e subsequentemente, uma solução de DEAD 2,2 M/tolueno (0,61 mL) foi adicionada ao mesmo sob resfriamento com gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de eti- la=10:1 a 2:1) para preparar metil (aminosulfonil)benzilcarbamato (214 mg).
[00481]Exemplo de Preparação 51
[00482]Sob resfriamento com gelo, ao DMF (31 mL) foi lentamente adicionado gota a gota oxicloreto de fósforo (4,47 mL), seguido de agitação na mesma temperatura durante cerca de 15 minutos. À mistura de reação foi adicionado metil 1H- pirrol-2-carboxilato (5,0 g), seguido de aquecimento lento a 60°C e agitação durante cerca de 5 horas. A mistura de reação foi neutralizada pela adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8 M sob resfriamento com gelo, seguido de algumas extrações com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resí-duo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de eti- la:hexano=1:1) para preparar metil 5-formil-1H-pirrol-2-carboxilato (2,53 g).
[00483]Subsequentemente, metil 5-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1H-pirrol-2- carboxilato (1,28 g) foi preparado a partir de metil 5-formil-1H-pirrol-2-carboxilato (1,0 g) da mesma maneira do método de Exemplo de Preparação 52.
[00484]Exemplo de Preparação 52
[00485]Etil 3,5-dimetoxi-4-formilbenzoato (0,6 g) foi adicionado a uma solução de MeOH/THF (1:1) (30 mL), e boroidreto de sódio (0,19 g) foi adicionado à mesma sob resfriamento com gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo obtido foi dissolvido em uma quantidade apropriada de acetato de etila, seguido de lavagem sequencial com quantidade apropriada de ácido clorídrico 1 M, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura, e realização de separação líquida. A camada orgânica foi seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado para preparar etil 3,5-dimetoxi- 4-(hidroximetil)benzoato (0,55 g) como um sólido branco.
[00486]Subsequentemente, etil 3,5-dimetoxi-4-(hidroximetil)benzoato (300 mg) foi adicionado ao DMF (3 mL), e hidreto de sódio (60 mg) e iodeto de metila (0,16 mL) foram sequencialmente adicionados, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 6 horas. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de acetato de etila, e o material insolúvel foi coletado por filtração e então lavado com água purificada e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, e em seguida o solvente foi evaporado para preparar etil 3,5-dimetoxi-4- (metoximetil)benzoato (300 mg).
[00487]Além disso, etil 3,5-dimetoxi-4-(metoximetil)benzoato (300 mg) foi adicionado a uma solução de EtOH/THF (1:2) (7,5 mL), e subsequentemente, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (2,3 mL) foi adicionada gota a gota à mesma, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 15 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para cerca da metade da quantidade, a mistura de reação foi concentrada, e água gelada (cerca de 20 a 30 g) incluindoácido clorídrico 1 M (6 mL) foi vertida no resíduo obtido, seguido de algumas extrações com CHCl3. A camada orgânica foi lavada com água e seca com Na2SO4, e em seguida o solvente foi evaporado para preparar ácido 3,5-dimetoxi-4- (metoximetil)benzoico (240 mg).
[00488]Exemplo de Preparação 53
[00489]Ácido 1-(4-Hidroxifenil)ciclopropano carboxílico (1,07 g) foi adicionado ao EtOH (20 mL), e ácido sulfúrico concentrado (0,1 mL) foi adicionado gota a gota ao mesmo, seguido de agitação a 70°C durante 2 dias. O solvente foi evapora- do sob pressão reduzida, e ao resíduo obtido foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido de extração com uma quantidade apropriada de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=2:1) para preparar etil 1-(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato (1,15 g) como um sólido amarelo pálido.
[00490]Subsequentemente, etil 1-(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato (200 mg), trifenilfosfina (382 mg), e 2-fluoroetanol (93 mg) foram adicionados ao THF, e subsequentemente, DBAD (335 mg) foi adicionado ao mesmo sob resfriamento com gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=2:1) para preparar etil 1-[4-(2- fluoroetoxi)fenil]ciclopropanocarboxilato (190 mg) como uma substância oleosa incolor.
[00491]Além disso, etil 1-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]ciclopropanocarboxilato (190 mg) foi adicionado a uma solução de EtOH/THF (1:1) (10 mL), e subsequentemente, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (2 mL) foi adicionada gota a gota à mesma, seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e neutralizada pela adição de água purificada e ácido clorídrico 1 M, e então o material insolúvel resultante foi coletado por filtração para preparar ácido 1-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]ciclopropano carboxílico (152 mg) como um sólido branco.
[00492]Exemplo de Preparação 54
[00493]Os produtos seguintes foram preparados com uma modificação parcial do método de Johnson, et al. (Tetrahedron Lett., 2004 45, 8483-8487.).
[00494]N-Benzilmetano sulfonamida (2,0 g) foi adicionado ao THF (40 mL), e subsequentemente, a solução de n-butil lítio 1,66 M em n-hexano (13,1 mL) foi adicionada gota a gota ao mesmo sob resfriamento a -78°C, seguido de agitação durante 5 minutos e então aquecimento a 0°C. À mistura de reação foi lentamente adicionada gota a gota uma mistura preparada pela adição de acetaldeído (2,4 mL) ao THF (20 mL), seguido de agitação durante 2 horas durante o aquecimento à temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio, seguido de extração com CHCl3, a camada aquosa foi separada com um separador de fase, e o solvente da camada orgânica foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=20:1) para preparar N-benzil-2-hidroxipropano-1- sulfonamida (1,94 g) como um sólido branco.
[00495]Subsequentemente, N-benzil-2-hidroxipropano-1-sulfonamida (1,94 g), DMAP (0,52 g), trietilamina (1,77 mL), e terc-butildimetilclorosilano (1,91 g) foram adicionados ao cloreto de metileno (50 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca pela adição de MgSO4, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila=2:1) para preparar N-benzil-2-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}propano- 1-sulfonamida (1,84 g).
[00496]Além disso, N-benzil-2-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}propano-1- sulfonamida (1,8 g) e hidróxido de paládio 10% (0,5 g) foram adicionados ao acetato de etila (30 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada com Celite e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=10:1) para preparar 2-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}propano-1- sulfonamida (1,04 g) como um sólido branco.
[00497]Exemplo de Preparação 93
[00498]Ácido 2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3- tiazol-4-carboxílico (500 mg) e CDI (268 mg) foram adicionados ao THF (30 mL), seguido de agitação a 60°C durante 1 hora. À mistura de reação foram adicionados 3-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}pirrolidin-1-sulfonamida (370 mg) e DBU (251 mg) sob resfriamento com gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e neutralizado pela adição de uma quantidade apropriada de água purificada e ácido clorídrico 1 M, seguido de algumas extrações com CHCl3. A camada orgânica foi lavada com salmoura e em seguida seca com MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:2) para preparar N-[(3-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}pirrolidin-1-il)sulfonil]-2- {[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (580 mg).
[00499]Exemplo de Preparação 106
[00500]A uma mistura de etil 2-formil-1,3-tiazol-4-carboxilato (7,4 mg), 2- fenotilamina (4,8 mg), ácido acético (50 μL), e DMF (0,45 mL) foi adicionado MP- Triacetoxiboroidreto (Biotage) (75 mg), seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionado PS-Benzaldeído (Biotage) (50 mg), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 4 horas, e o material insolúvel foi coletado por filtração. O filtrado foi purificado por extração em fase sólida usando BondElut SCX (Varian) (eluente, amônia aquosa concentra- da:MeOH=1:9). Ao produto bruto purificado obtido foi adicionada uma mistura de ácido 3,5-dimetoxibenzoico (7,3 mg), HOBT (5,4 mg), e DMF (1,0 mL), e PS- Carbodiimida (Biotage) (100 mg) foi adicionada ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foram adicionados MP- Carbonate (Biotage) (50 mg) e PS-Isocianato (Biotage) (50 mg), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 4 horas, e o material insolúvel foi coletado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e ao resíduo obtido foram sequencialmente adicionados EtOH (0,4 mL), THF (0,4 mL), e solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (0,4 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 M (0,4 mL), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por um dispositivo de cromatografia líquida preparativa/espectroscopia de massa (MeOH/solução aquosa de ácido fórmico 0,1%) para preparar ácido 2-{[(3,5- dimetoxibenzoil)(2-fenil etil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico (6,4 mg).
[00501]Exemplo de Preparação 216
[00502]Etil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-vinil- 1,3-tiazol-4-carboxilato (235 mg) e paládio 10%/carbono (48 mg) foram adicionados a uma solução de EtOH/THF (1:1) (7,8 mL), seguido de agitação em temperatura normal/pressão normal durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado com Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de eti- la:hexano=2:3) para preparar etil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-5-etil-1,3-tiazol-4-carboxilato (198 mg) como uma substância oleosa incolor.
[00503]Exemplo de Preparação 219
[00504]Ácido Etil 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3- tiazol-4-carboxílico (1,5 g), WSCD HCl (0,76 g), HOBT (0,54 g), e cloreto de amônio (0,53 g) foram adicionados ao DMF (50 mL), e subsequentemente, trietilamina (1,38 mL) foi adicionada gota a gota ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel  (CHCl3:MeOH=10:1) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (1,35 g).
[00505]Exemplo de Preparação 400
[00506]A uma solução contendo terc-butil 1-(4- bromofenil)ciclopropanocarboxilato (2,0 g) em THF (50 mL) foi adicionada uma solução de n-BuLi 2,6 M em hexano (2,8 mL) a -78°C, seguido de agitação durante cerca de 2 minutos, e DMF (0,7 mL) foi adicionado ao mesmo, seguido de aquecimento a - 50°C e agitação durante cerca de 1 hora. A mistura de reação foi retornada para temperatura ambiente, uma quantidade apropriada de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao mesmo, seguido de extração com CH3Cl, e a camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=4:1) para preparar terc-butil 1-(4-formilfenil)ciclopropanocarboxilato (1,41 g) como uma substância oleosa incolor.
[00507]Exemplo de Preparação 401
[00508]terc-butil 1-(4-formilfenil)ciclopropanocarboxilato (1,4 g) foi adicionado ao EtOH (2 mL), e boroidreto de sódio (0,25 g) foi adicionado ao mesmo a 0°C, seguido de agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de água purificada, seguido de extração com CHCl3, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=2:1) para preparar terc-butil 1-[4- (hidroximetil)fenil]ciclopropanocarboxilato (1,39 g) como uma substância oleosa incolor.
[00509]Exemplo de Preparação 402
[00510]terc-butil 1-[4-(hidroximetil)fenil]ciclopropanocarboxilato (700 mg) foi adicionado ao DMF (12 mL), e hidreto de sódio 55% (250 mg) foi adicionado ao mesmo sob resfriamento com gelo, seguido de agitação durante 10 minutos. Iodo metano (0,3 mL) foi adicionado ao mesmo, seguido do retorno à temperatura ambiente e agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, seguido de extração com CHCl3, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=4:1) para preparar terc-butil 1-[4-(metoximetil)fenil]ciclopropanocarboxilato (580 mg) como uma substância oleosa incolor.
[00511]Exemplo de Preparação 403
[00512][4-(Metilsulfanil)fenil]acetonitrila (2,5 g) e N-benzil-N,N,N-trietilcloreto de amônio (0,38 g) foram adicionados ao bromocloroetano (2,8 mL), e a solução aquosa de hidróxido de sódio 50% (15 mL) foi lentamente adicionada ao mesmo sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 18 horas. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de água gelada, seguido de extração com tolueno, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, e então evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=4:1) para preparar 1- [4-(metilsulfanil)fenil]ciclopropanocarbonitrila (2,82 g) como uma substância oleosa incolor.
[00513]Em seguida, 1-[4-(metilsulfanil)fenil]ciclopropanocarbonitrila (2,82 g) e hidróxido de potássio (2,4 g) foram adicionados a uma solução misturada de água purificada (15 mL) e etileno glicol (15 mL), seguido de agitação a 140°C durante 4 horas. A mistura de reação foi vertida em uma solução misturada de água gelada (100 mL) e ácido clorídrico 6 M (50 mL), e o sólido precipitado foi coletado por filtraçãoe seco sob pressão reduzida para preparar ácido 1-[4- (metilsulfanil)fenil]ciclopropano carboxílico (1,09 g) como um sólido branco.
[00514]Exemplo de Preparação 405
[00515]2-Fluoro-4-hidroxibenzaldeído (5,0 g), trifenilfosfina (14 g), e 2- fluoroetanol (3,43 g) foram adicionados ao THF (150 mL), e diisopropil (E)-diazeno-1,2- dicarboxilato (10,82 g) foi adicionado ao mesmo sob resfriamento com gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante uma semana. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano para hexano:acetato de etila=3:1) para preparar 2-fluoro-4-(2- fluoroetoxi)benzaldeído (4,9 g) como um sólido branco.
[00516]Exemplo de Preparação 408
[00517]2-Fluoro-4-(2-fluoroetoxi)benzaldeído (4,9 g), trietilamina (0,73 mL) e trimetilsilanocarbonitrila (4,0 mL) foram sequencialmente adicionados ao cloreto de metileno (50 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e ao resíduo foram adicionados EtOH (50 mL) e clorotrimetilsilano (9,8 mL), seguido de agitação a 50°C durante 5 horas. Além disso, uma quantidade apropriada de água saturada com bicarbonato de sódio foi adicionada ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com uma quantidade apropriada de acetato de etila, lavado com salmoura, e em seguida seco com Na2SO4. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano para hexano:acetato de etila=1:1) para preparar etil [2-fluoro-4- (2-fluoroetoxi)fenil](hidroxi)acetato (4,0 g) como um sólido incolor.
[00518]Exemplo de Preparação 411
[00519]Etil [2-fluoro-4-(2-fluoroetoxi)fenil](hidroxi)acetato (4,0 g), [2- (clorometoxi)etil](trimetil)silano (0,4 mL), uma base de Hunig (0,5 mL), e iodeto de tetra-n-butilamônio (0,78 g) foram sequencialmente adicionados ao cloreto de meti- leno (5 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 5 horas, e então [2-(clorometoxi)etil](trimetil) silano (0,4 mL), uma base de Hunig (0,5 mL), e iodeto de tetra-n-butilamônio (0,78 g) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e uma quan- tidade apropriada de água purificada foi adicionada ao mesmo. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, e seca com Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano para hexano:acetato de etila=5:1) para preparar etil [2-fluoro-4- (2-fluoroetoxi)fenil]{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato (0,56 g) como uma substância oleosa incolor.
[00520]Exemplo de Preparação 420
[00521]2-Fluoro-4-hidroxibenzaldeído (1,5 g), 1-iodopropano (1,26 mL), e carbonato de potássio (2,22 g) foram sequencialmente adicionados à acetonitrila (38 mL), seguido de agitação a 60°C durante 5 horas. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de acetato de etila, seguido de agitação por uns instantes.Então, o material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano para hexano:acetato de etila=5:1) para preparar 2-fluoro-4-propoxibenzaldeído (1,49 g) como uma substância oleosa incolor.
[00522]Exemplo de Preparação 421
[00523]Etil 5-metil-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato (0,8 g), uma base de Hunig (0,15 mL), ácido (4-etoxi-2-fluorofenil){[2- (trimetilsilil)etoxi]metoxi}acético (0,95 g), e HATU (1,1 g) foram sequencialmente adicionadosà acetonitrila (53 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e ao resíduo foram adicionados uma quantidade apropriada de água purificada e ácido clorídrico 1 M, seguido de extração com CHCl3. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano para hexano:acetato de etila=1:1) para preparar etil 2-[4- (4-etoxi-2-fluorofenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10- silanoundec-1-il]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato (1,45 g) como uma substância ole osa incolor.
[00524]Em seguida, etil 2-[4-(4-etoxi-2-fluorofenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3- fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1-il]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato (1,45 g) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (5 mL) foram adicionados a uma solução de THF/EtOH (1:1) (20 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi neutralizado pela adição de uma quantidade apropriada de água purificada e ácido clorídrico 1 M, e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar ácido 2-[4-(4-etoxi-2-fluorofenil)-10,10-dimetil-3- oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1-il]-5-metil-1,3-tiazol-4- carboxílico (1,35 g).
[00525]Exemplo de Preparação 424
[00526]1-(4-Hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato (4,5 g) e ácido sulfúrico concentrado (0,2 mL) foram adicionados ao EtOH (60 mL), seguido de agitação a 70°C durante 2 dias. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e ao resíduo foi adicionada uma quantidade apropriada de água saturada com bicarbonato de sódio, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano para hexano:acetato de etila=2:1) para preparar etil 1-(4- hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato (5,0 g) como um sólido amarelo pálido.
[00527]Exemplo de Preparação 425
[00528]Etil 1-(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato (0,7 g), carbonato de potássio (0,7 g), e iodometano-d2 foram sequencialmente adicionados ao DMF (7 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de água gelada, seguido de extração com  acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano para hexano:acetato de etila=5:1) para preparar etil 1-{4-[(2H2)metiloxi]fenil}ciclopropanocarboxilato (0,705 g) como uma substância oleosa incolor.
[00529]Exemplo de Preparação 429
[00530]Uma mistura de trifluorometanosulfonato de cobre (II) (155 mg) e (4S,4'S)-2,2'-propano-2,2-diilbis(4-benzil-4,5-diidro-1,3-oxazol) (155 mg) foi seca durante 30 minutos sob pressão reduzida, e então adicionada ao cloreto de metileno (7 mL) sob um fluxo de ar de argônio, seguido de agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. A essa mistura foi adicionada uma solução contendo etil {4- [(2H2)metiloxi]fenil}(oxo)acetato (300 mg) em cloreto de metileno (3 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura de reação foi adicionado dietil 2,6-dimetilpiridina-1,4-diidropiridina-3,5-dicarboxilato (433 mg) em um banho de gelo, seguido de agitação durante 3 horas e subsequentemente agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de água purificada, seguido de extração com CHCl3, a camadaorgânica foi seca com Na2SO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano para hexano:acetato de etila=1:1) para preparar etil (2R)-hidroxi{4- [(2H2)metiloxi]fenil}acetato (0,25 g) como uma substância oleosa incolor.
[00531]Exemplo de Preparação 430
[00532]Diamida N-(2-Hidroxietil)-N-metilsulfúrica (780 mg), DMAP(309 mg), trieti- lamina (0,85 mL), e terc-butil (cloro)dimetilsilano (915 mg) foram sequencialmente adicionados ao DMF (8 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, seguido de extração com CHCl3, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila=1:1) para preparar diamida N-(2-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}etil)-N- metilsulfurica (801 mg) como um sólido branco.
[00533]Exemplo de Preparação 431
[00534]Etil (2R)-[4-(benziloxi)fenil]{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato (2,65 g), ciclohexano (20 mL), e paládio 10%/carbono (530 mg) foram adicionados ao EtOH (40 mL), seguido de agitação a 100°C durante 2 horas. O material insolúvel foi filtrado com Celite, e o filtrado obtido foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano para hexa- no:acetato de etila=2:1) para preparar etil (2R)-(4-hidroxifenil){[ 2- (trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato (2,0 g) como uma substância oleosa incolor.
[00535]Exemplo de Preparação 432
[00536]Brometo de [2-(1,3-Dioxo-1,3-diidro 2 H-isoindol-2- il)etil](trifenil)fosfônio (4,0 g), 3-(difluorometil)benzaldeído (1,1 g), e hidreto de só- dio(0,37 g) foram adicionados ao DMSO (20 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 2 horas sob atmosfera de gás de argônio. Uma quantidade apropriada de água gelada e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram vertidas na mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo oleoso amarelo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=3:1) para preparar 2-{3-[3-(difluorometil)fenil]prop-2-en-1-il}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,47 g) como uma substância oleosa amarela.
[00537]Exemplo de Preparação 437
[00538]2-{3-[3-(Difluorometil)fenil]prop-2-en-1-il}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,4 g) e paládio 10%/carbono (0,53 g; 55% de umidade) foram sequencialmente adicionados a uma solução de MeOH/acetato de etila (3:1) (40 mL), seguido de agitação em temperatu-ranormal/pressão normal durante cerca de 2 horas sob uma atmosfera de gás hidrogênio. O catalisador foi filtrado com Celite, e o filtrado obtido foi evaporado sob pressão reduzida para preparar, 2-{3-[3-(difluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,41 g) como um sólido branco.
[00539]Exemplo de Preparação 440
[00540]2-{3-[3-(Difluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,4 g) e hidrato de hidrazina (0,65 mL) foram adicionados ao EtOH (14 mL), com aquecimento a 90°C durante cerca de 1,5 horas. A mistura de reação resfriou-se, e o material insolúvel foi removido por filtração com diluição e lavagem com uma quantidade apropriada de dietil éter, e o filtrado obtido foi concentrado. O resíduo foi diluído com uma quantidade apropriada de dietil éter, uma quantidade apropriada de MgSO4 foi adicionada ao mesmo, e o material precipitado insolúvel foi removido por filtração. O filtrado obtido foi evaporado sob pressão reduzida para preparar 3-[3-(difluorometil)fenil]propan-1-amina (0,74 g) como uma substância oleosa incolor.
[00541]Exemplo de Preparação 443
[00542]Com referência ao método de Lesac, et al. (Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 2731-2737), 4-metoxi-2-metilbenzaldeído (10 g), cloreto de N-benzil- N,N,N-trietil amônio (0,76 g) e uma solução aquosa de NaOH 50% (40 mL) foram sequencialmente adicionados ao CHCl3 (20 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 8 horas. O material insolúvel foi filtrado, e o filtrado obtido foi diluído com uma quantidade apropriada de água purificada e lavado com dietil éter. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar ácido Hidro- xi(4-metoxi-2-metilfenil) acético (8,0 g) como um sólido marrom pálido.
[00543]Exemplo de Preparação 445
[00544]Ácido Hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil) acético (3,05 g) e (1R)-1-(1- naftil)etanamina (0,27 g) foram sequencialmente adicionados ao álcool isopropílico (10 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 5 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração e solidificado com álcool isopropílico. A este sólido foi adicionada uma quantidade apropriada de água purificada e ajustada para ser levemente ácida com ácido clorídrico 1 M, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e subsequentemente seca com Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar ácido (2R)- hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acético (0,8 g) como um sólido branco.
[00545]Exemplo de Preparação 447
[00546]Ácido (2R)-Hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil) acético (183 mg), carbonato de potássio (150 mg), e iodeto de etila (193 mg) foram sequencialmente adicionados ao DMF (5 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de água purificada, seguido de extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, e subsequentemente seca com Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar etil (2R)-hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acetato (150 mg) como uma substância oleosa amarela.
[00547]Exemplo de Preparação 448
[00548]Etil (2R)- hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acetato (0,98 g), [2- (clorometoxi)etil](trimetil) silano (1,54 mL), uma base de Hunig (1,5 mL), e iodeto de tetra-n-butilamônio (1,61 g) foram sequencialmente adicionados ao cloreto de meti- leno (10 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano para hexano:acetato de etila=5:1) para preparar etil (2R)-(4-metoxi-2-metilfenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato (934 mg) como uma substância oleosa incolor.
[00549]Em seguida, etil (2R)-(4-metoxi-2-metilfenil){[2- (trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato e uma solução aquosa de NaOH 1 M (5 mL) foram se-quencialmente adicionados a uma solução de EtOH/THF (1:1) (16 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi ajustado para uma solução neutra pela adição de uma quantidade apropriada de ácido clorídrico 1 M, seguido de extração com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar ácido (2R)-(4-m metoxi-2-metilfenil){[2- (trimetilsilil)etoxi]metoxi} acético (870 mg) como uma substância oleosa incolor.
[00550]Exemplo de Preparação 449
[00551]Ácido Hidroxi(6-metoxipiridin-3-il) acético (1,37 g) foi adicionado ao EtOH (10 mL), aquecido, e dissolvido, e então (1R)-1-fenotiletilamina (0,95 g) foi adicionada ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração e adicionado a uma quantidade apropriada de água purificada, seguido de ajuste para uma solução levemente ácida com ácido clorídrico 1 M e então extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar ácido (2R)-hidroxi(6-metoxipiridin-3- il) acético (0,33 g).
[00552]Em seguida, ácido (2R)- hidroxi(6-metoxipiridin-3-il) acético (0,33 g), carbonato de potássio (0,5 g), e iodeto de etila (0,56 g) foram sequencialmente adicionados ao DMF (5 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de água gelada, seguido de extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano >hexano:acetato de etila=1:1) para preparar etil (2R)-hidroxi(6-metoxipiridin-3- il)acetato (0,28 g) como uma substância oleosa amarela.
[00553]Exemplo de Preparação 450
[00554]Etil 2-[([3-(3-bromofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2- il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato (280 mg), eti- nil(trimetil) silano (0,17 mL), iodeto de cobre (9,3 mg), e bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (II) (34 mg) foram sequencialmente adicionados à trietilamina (2,8 mL), seguido de aquecimento a 70°C durante 20 horas sob gás argônio selado. A mistura de reação foi diluída com uma quantidade apropriada de acetato de etila, o material preto insolúvel foi removido por filtração com Celite, e a camada orgânica obtida foi sequencialmente lavada com água não saturada com bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano=1:1) para preparar etil 2-{[{[1-(5-metoxipiridin-2- il)ciclopropil]carbonil}(3-{3-[(trimetilsilil)etinil]fenil}propil)amino]metil}-5-metil-1,3- tiazol-4-carboxilato (160 mg).
[00555]Exemplo de Preparação 451
[00556]Etil 2-{[{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}(3-{3- [(trimetilsilil)etinil]fenil}propil)amino]metil}-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato (150 mg) e carbonato de potássio (42 mg) foram adicionados ao metanol (2 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 2,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo foi adicionada uma quantidade apropriada de água purificada, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano=3:2) para preparar metil 2-[([3-(3-etinilfenil)propil]{[1-(5- metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato (100 mg).
[00557]Exemplo de Preparação 452
[00558]Etil 2-[([3-(3-bromofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2- il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato (300 mg), um complexo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (133 mg), acetato de paládio (24 mg), triciclohexilfosfina (59 mg), e fosfato de potássio (334 mg) foram sequencialmente adicionados a uma solução de dioxano/água (10:1) (6,6 mL), seguido de aquecimento a 95°C durante 2,5 dias. O material insolúvel foi removido por filtração com Celite com diluição e lavagem da mistura de reação com uma quantidade apropriada de acetato de etila e água purificada. O filtrado foi submetido à separação líquida, e a camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e então evaporada sob pressão reduzida. O resíduo marrom obtido foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:1) para preparar etil 2-[({[1- (5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}[3-(3-vinilfenil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3- tiazol-4-carboxilato (245 mg) como uma substância oleosa incolor.
[00559]Exemplo de Preparação 453
[00560]Ácido (2R)-(2-Fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi) acético (1,1 g), carbonato de potássio (0,9 g), e iodeto de etila (0,6 mL) foram sequencialmente adicionados ao DMF (30 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de água purificada, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar etil (2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetato (1,2 g).
[00561]Em seguida, etil (2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetato (270 mg),[2-(clorometoxi)etil](trimetil) silano (0,42 mL), uma base de Hunig (0,42 mL), e iode- to de tetra-n-butilamônio (440 mg) foram sequencialmente adicionados ao cloreto de metileno (10 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica gel (hexano para hexano:acetato de etila=5:1) para preparar etil(2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato (325 mg) como uma substância oleosa incolor.
[00562]Exemplo de Preparação 454
[00563]Etil 5-bromo-2-[(4R)-4-(4-metoxifenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)- 5,7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato (420 mg), tributil(vinil)estanho (0,27 mL), (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona_paládio (3:2) (60 mg), e tris(2- metilfenil)fosfina (75 mg) foram sequencialmente adicionados ao tolueno (10 mL), seguido de agitação a 80°C durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano para hexa- no:acetato de etila=1:1) para preparar etil 2-[(4R)-4-(4-metoxifenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2- (3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1-il]-5-vinil-1,3-tiazol-4-carboxilato (319 mg) como uma substância oleosa incolor.
[00564]Exemplo de Preparação 455
[00565]Usando as mesmas condições do método de Exemplo de Preparação 5 conforme descrito acima, a preparação foi realizada.
[00566]Exemplo de Preparação 456
[00567]N-(2-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}etil)-N-etilsulfamida foi preparado a partir de 2-(etilamino)etanol realizando as reações de forma sucessiva e sequencial usando os mesmos métodos d Exemplo de Preparação 41, Exemplo de Preparação 35, e Exemplo de Preparação 430.
[00568]Os compostos dos Exemplos de Preparação mostrados nas Tabelas abaixo foram preparados usando os materiais de partidas correspondentes respectivos da mesma maneira dos métodos dos Exemplos de Preparação acima. As estruturas, os métodos de preparação, e os dados físico-químicos para os compostos dos Exemplos de Preparação são mostrados nas Tabelas abaixo. [Tabela 4]
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[00569]Exemplo 1
[00570]Cloridrato de N-[(Dimetilamino)sulfonil]-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}- 5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (100 mg), ácido 1-(4-metoxifenil)ciclobutano carbo- xílico (50 mg), trietilamina (0,15 mL), e HATU (120 mg) foram adicionados à acetoni- trila (3,5 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo obtido foram adicionadoságua e ácido clorídrico 1 M, seguido de extração com CHCl3. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila=1:3) para preparar N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-{[{[1-(4- metoxifenil)ciclobutil]carbonil}(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-1,3-tiazol-4- carboxamida (47 mg).
[00571]Exemplo 2
[00572]A uma mistura de cloridrato de N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-{[(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (10,5 mg), ácido 3,5- dietoxibenzoico (6,3 mg), trietilamina (10,4 μL), e DMF (0,50 mL) foi adicionada uma solução de HATU (11,4 mg)/DMF (0,10 mL) em temperatura ambiente, seguido de agitação durante a noite. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de água purificada, seguido de extração com CHCl3. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia líquida de alto desempenho preparativa (MeOH/solução aquosa de ácido fórmico 0,1%) para preparar 2-{[(3,5-dietoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N- [(dimetilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida (9,2 mg).
[00573]Exemplo 3
[00574]N-({[(2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3- tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)-N-metilglicina (0,19 g) foi preparado a partir de me- til N-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4- il)carbonil]amino}sulfonil)-N-metilglicinato (0,22 g) da mesma maneira do método do Exemplo de Preparação 5.
[00575]Exemplo 4
[00576]Ácido 5-(Difluorometil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico (40 mg) foi preparado a partir de etil 5-(difluorometil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol- 4-carboxilato (60 mg) da mesma maneira do Exemplo de Preparação 5.
[00577]Subsequentemente, ácido 5-(difluorometil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico e CDI (19 mg) foram adicionados ao THF anidro (2 mL), seguido de agitação a 80°C durante 1 hora. À mistura de reação foram adicionados sulfamida (23 mg) e DBU (24 mg) sob resfriamento com gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 3 horas. A mistura de reação foi neutralizada pela adição de uma quantidade apropriada de água gelada e ácido clorídrico 1 M, e então extraída com CHCl3. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi solidificado com diisopropil éter para preparar N-(aminosulfonil)-5-(difluorometil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (29 mg).
[00578]Exemplo 5
[00579]2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol- 4-carboxamida (50 mg) e hidreto de sódio 55%(7,2 mg) foram adicionados ao THF (2 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 115 minutos. Depois disso, à mistura de reação foi adicionado cloreto de tiofeno-2-sulfonil (30 mg) sob resfriamento com gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 15 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, seguido de extração com uma quantidade apropriada de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=50:1) para preparar a substância viscosa incolor (55 mg). A substância foi cristalizada com uma pequena quantidade de dietil éter para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-N-(2-tienilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (41 mg).
[00580]Exemplo 6
[00581]Acetato de (2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-4-{[(dimetilamino)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-5-il)metil (95 mg) foi adicionado a uma solução de THF/EtOH (2:1) (1,5 mL), e subsequentemente, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (0,33 mL) foi adicionada gota a gota ao mesmo sob resfriamento com gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 20 minutos. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de uma solução misturada de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio/água gelada, incluindo ácido clorídrico 1 M (1,5 mL), seguido de extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para pre- parar um xarope incolor (84 mg). O xarope foi cristalizado com uma pequena quantidade de solução de acetato de etila/hexano (1:1) e uma solução de dietil éter/diisopropil éter (1:1), novamente lavada, e coletada por filtração para preparar 2- {[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(dimetilamino)sulfonil]-5- (hidroximetil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (71 mg).
[00582]Exemplo 7
[00583]Ácido 2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5- metil-1,3-tiazol-4-carboxílico (150 mg) e CDI (78 mg) foram adicionados ao THF anidro (5 mL), seguido de aquecimento a 60°C durante cerca de 1 hora. À mistura de reação foram adicionados N,N-dimetilsulfamida (60 mg) e DBU (73 mg) sob resfriamento com gelo, respectivamente, seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e neutralizada pela adição de uma quantidade apropriada de água purificada e ácido clorídrico 1 M, e então extraída do clorofórmio. A camada orgânica obtida foi seca com MgSO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=1:2) para obter 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N- [(dimetilamino)sulfonil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (111 mg) como um sólido branco.
[00584]Exemplo 8
[00585]Ácido 2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5- metil-1,3-tiazol-4-carboxílico (130 mg), benzeno sulfonamida (54 mg), DMAP (42 mg), e WSCD HCl (66 mg) foram adicionados ao cloreto de metileno (5,2 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 3 dias. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de CHCl3 e ácido clorídrico 0,2 M, seguido da realização de separação líquida. A camada orgânica foi lavada e seca, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=50:1) para preparar uma espuma branca. Este produto foi cristalizado com uma solução de acetato de etila/dietil éter para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N- (fenilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (140 mg).
[00586]Exemplo 9
[00587]N-(Aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (390 mg) foi adicionado ao THF (10 mL), seguido de resfriamento para cerca de 0°C em um banho de gelo, e subsequentemente, hidreto de sódio 55% (38 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. A mistura de reação foi novamente resfriada a 0°C, e iodeto de metila (228 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foram adicionados água gelada e ácido clorídrico, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado (CHCl3:MeOH=20:1) para preparar N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (181 mg).
[00588]Exemplo 10
[00589]2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2- hidroxietil)(metil)amino]sulfonil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (150 mg), piridina (0,1 mL), DMAP (31 mg), e cloreto de acetil (100 mg) foram sequencialmente adicionados ao cloreto de metileno (10 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 3 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, seguido de extração com uma quantidade apropriada de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila), e então solidificado com diisopropil éter  para preparar acetato de 2-[({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)(metil)amino]etila (94 mg).
[00590]Exemplo 11
[00591]N-[(3-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}pirrolidin-1-il)sulfonil]-2-{[(3,5- dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (580 mg) foi adicionado ao THF (10 mL), e subsequentemente, uma solução de TBAF 1 M/THF (2,02 mL) foi adicionada gota a gota ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi neutralizado pela adição de uma quantidade apropriada de ácido clorídrico 1 M, e então algumas extrações com CHCl3. A camadaorgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=20:1) para obter 2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil]-1,3-tiazol-4- carboxamida (383 mg) como um sólido branco.
[00592]Exemplo 12
[00593]Metil alil({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}- 1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)carbamato (66 mg), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (20 mg), e 1,3-pirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona (50 mg) foram adicionados ao cloreto de metileno (5 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1 M, e então extraída algumas vezes com CHCl3. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3). O produto purificado isolado obtido foi solidificado com uma solução de hexano/acetato de etila (2:1) para preparar metil({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)carbamato (36 mg).
[00594]Exemplo 13
[00595]terc-butil 4-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)piperidina-1-carboxilato (235 mg) e uma solução de ácido clorídrico 4 M/dioxano (5 mL) foram adicionados ao dioxano (5 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para preparar cloridrato de 2-{[(3,5- dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(piperazin-1-ilsulfonil)-1,3-tiazol- 4-carboxamida (205 mg).
[00596]Exemplo 14
[00597]2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-({[(2,2- dimetil-1,3-dioxan-4-il)metil](metil)amino}sulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (260 mg) foi adicionado à THF/água purificada (10:1) (2,2 mL), e subsequentemente ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado gota a gota à mesma sob resfriamento com gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. À mistura de reação foi adicionada água gelada (20 to 30 g), seguido de extração com uma quantidade apropriada de acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=40:1) para preparar uma espuma branca (210 mg). A espuma branca obtida foi cristalizada com uma pequena quantidade de uma solução de he- xano/acetato de etila (1:3), e coletada por filtração com diluição e lavagem com dietil éter para preparar N-{[(2,3-diidroxipropil)(metil)amino]sulfonil}-2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (195 mg) como um pó branco.
[00598]Exemplo 15
[00599]Benzil N-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)-N-(2-fluoroetil)glicinato (1,22 g) e paládio 10%/carbono (50% de umidade) (240 mg) foram adicionados ao ácido acético (35 mL), seguido de agitação em temperatura normal/pressão normal durante a noite. O catalisador foi filtrado com Celite, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionada uma quantidade apropriada de uma solução de acetato de etila/tolueno, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A espuma laranja esbranquiçada obtida foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=40:1) para obter uma espuma branca (0,53 g). A espuma branca obtida foi cristalizada com uma solução aquecida de acetato de eti- la/hexano (1:1) (cerca de 10 mL) para preparar N-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)-N-(2- fluoroetil)glicina (0,4 g).
[00600]Exemplo 16
[00601]Cloridrato de 2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-N-(piperazin-1-ilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (115 mg) foi adicionado à acetonitrila (5 mL), e subsequentemente, trietilamina (0,13 mL) e cloreto de acetil (15 mg) foram adicionados à mesma sob resfriamento por gelo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi ajustado para ser levemente ácido pela adição de uma quantidade apropriada de água purificada e ácido clorídrico 1 M, seguido de extração com uma quantidade apropriada de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=20:1). O produto isolado obtido foi solidificado com diisopropil éter para preparar N-[(4-acetilpiperazin-1-il)sulfonil]-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (116 mg).
[00602]Exemplo 17
[00603]N-[(2-Acetil-hidrazino)sulfonil]-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (34 mg) foi preparado a partir de terc-butil 2-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4- il)carbonil]amino}sulfonil)hidrazinacarboxilato (60 mg) realizando os mesmos métodos dos Exemplo 13 e Exemplo 16, sucessivamente.
[00604]Exemplo 18
[00605]N-({[(2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3- tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)-N-metilglicina (140 mg), HOBT (38 mg), e WSCD HCl (53 mg) foram adicionados ao DMF (2 mL), e uma solução de amônia aquosa 7 M/MeOH (0,12 mL) foi adicionada gota a gota ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 13 horas. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico aquoso de 0,2 a 0,3 M (20 a 30 mL), seguido de extração com uma quantidade apropriada de acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=30:1) para preparar uma substância oleosa incolor. A substância oleosa obtida foi cristalizada com uma pequena quantidade de solução de acetato de etila/hexano (2:1), e coletada por filtração com diluição e lavagem com dietil éter para preparar N-{[(2-amino-2-oxoetil)(metil)amino]sulfonil}-2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (30 mg).
[00606]Exemplo 19
[00607]2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-({metil[2- (metilsulfanil)etil]amino}sulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (90 mg) foi adicionado ao cloreto de metileno (3 mL), e subsequentemente, ácido 3-cloroperbenzoico (37 mg) foi adicionado ao mesmo com resfriamento suficiente em MeOH/banho de gelo, seguido de agitação durante cerca de 40 minutos sob resfriamento. À mistura de rea- ção foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, seguido de extração com uma quantidade apropriada de CHCl3. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila=1:2) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-N-({metil[2-(metilsulfinil)etil]amino}sulfonil)-1,3-tiazol-4- carboxamida (71 mg).
[00608]Exemplo 20
[00609]2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-({metil[2- (metilsulfanil)etil]amino}sulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (100 mg) e ácido 3- cloroperbenzoico (93 mg) foram adicionados ao cloreto de metileno (3 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 3,5 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, seguido de extração com uma quantidade apropriada de CHCl3. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=100:1) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-N-({metil[2-(metilsulfonil)etil]amino}sulfonil)-1,3-tiazol-4- carboxamida (86 mg).
[00610]Exemplo 21
[00611]2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(3- hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida (108 mg) e (1,1,1-triacetoxi)- 1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (91 mg) foram adicionados ao cloreto de meti- leno (5 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionado (1,1,1-triacetoxi)-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (100 mg), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de água purificada, seguido de extração com CHCl3. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=30:1) para preparar 2- {[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(3-oxopirrolidin-1- il)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida (117 mg).
[00612]Exemplo 22
[00613]N-({[(2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3- tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)-N-(2-fluoroetil)glicina (160 mg) e 4-metilmorfolina (27 mg) foram adicionados ao THF (2,5 mL), seguido de resfriamento de -15 a -10°C em MeOH/banho de gelo sob uma atmosfera de argônio. A essa mistura foi adicionado gota a gota cloroformato de isobutil (36 mg), seguido de agitação de -15 a - 10°C durante cerca de 5 minutos. Além disso, uma solução aquosa (30 a 40 μL) de boroidreto de sódio (29 mg) foi adicionada à mesma, seguido de agitação de -15 a - 10°C durante 15 minutos. À mistura de reação foi lentamente adicionada uma quantidade apropriada de ácido clorídrico 0,3 a 0,4 M resfriado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=100:1) para preparar uma substância oleosa incolor (0,14 g). A substância oleosa incolor obtida foi cristalizada com uma pequena quantidade de uma solução de acetato de etila/hexano (3:2) que foi aquecida, e o sólido foi coletado por filtração com lavagem com dietil éter para preparar um sólido branco 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2-fluoroetil)(2-hidroxietil)amino]sulfonil}-1,3-tiazol-4- carboxamida (0,11 g).
[00614]Exemplo 23
[00615]Ácido 2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3- tiazol-4-carboxílico (200 mg) e CDI (107 mg) foram adicionados ao THF (10 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação foram sequencialmente adicionados N-(2-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}etil) sulfamida (224 mg) e DBU (134 mg), seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foram adicionadas quantidades apropriadas de água gelada e ácido clorídrico 1 M, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em THF para gerar uma solução (10 mL), e uma solução de ácido clorídrico 4 M/dioxano (5 mL) foi adi-cionadaà solução a 0°C, seguido de agitação durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=20:1) para preparar o produto purificado. Esse produto foi solidificado com diisopropil éter para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi- 4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}-1,3-tiazol-4- carboxamida (127 mg).
[00616]Exemplo 24
[00617]Ácido 2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3- tiazol-4-carboxílico (600 mg) e CDI (428 mg) foram adicionados ao THF (20 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação foram sequencialmente adicionados N-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}sulfamida (747 mg) e DBU (502 mg), seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foram adicionados água e ácido clorídrico 1 M, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila) para preparar N-[({[terc-butil  (dimetil)silil]oxi}amino)sulfonil]-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (702 mg).
[00618]Subsequentemente, N-[({[terc-butil (dimetil)silil]oxi}amino)sulfonil]-2- {[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (279 mg) foi adicionado ao THF (10 mL), e subsequentemente, hidreto de sódio 55% (22 mg) foi adicionado ao mesmo a 0°C, seguido de agitação durante 10 minutos. Então, iodeto de metila (0,12 g) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico diluído, seguido de extração com CHCl3. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (10 mL) para gerar uma solução, uma solução de ácido clorídrico 4 M/dioxano (5 mL) foi adicionada à solução a 0°C, seguido de agitação a 0°C durante 1 hora, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=20:1), e o produto purificado foi solidificado com diisopropil éter para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-N-[(hidroxiamino)sulfonil]-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (106 mg).
[00619]Exemplo 168
[00620]2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N- sulfamoil-1,3-tiazol-4-carboxamida (100 mg) e cloreto de acetil (0,3 mL) foram adicionados ao ácido acético (3 mL), seguido de agitação a cerca de 100°C durante 30 minutos, e cloreto de acetil (0,3 mL) foi adicionado ao mesmo na mesma temperatura, seguido de aquecimento durante 30 minutos. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e água gelada foi vertida no resíduo, seguido de extração com uma quantidade apropriada de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 anidro, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel  (CHCl3:MeOH=35:1) para preparar N-(acetilsulfamoil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (77 mg).
[00621]Exemplo 286
[00622]Cloridrato de N-(Dimetilsulfamoil)-5-metil-2-{[(3- fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (1:1) (150 mg), uma base de Hunig (0,2 mL), ácido (2-fluoro-4-propoxifenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi} acético (150 mg), e HATU (160 mg) foram sequencialmente adicionados à acetonitrila (10 mL), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e ao resíduo foram adicionados quantidades apropriadas de água purificada e ácido clorídrico 1 M, seguido de extração com CHCl3. A camada orgânica foi seca e evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano para hexano:acetato de eti- la=1:3) para obter uma substância oleosa incolor (240 mg). Essa substância oleosa foi dissolvida em dioxano (5 mL), e uma solução de solução de ácido clorídrico 4 M/dioxano (5 mL) foi adicionada à mesma, seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3 para CHCl3:MeOH=20:1), e o concentrado foi solidificado com uma solução de he- xano-acetato de etila (5:1) para preparar N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2-fluoro-4- propoxifenil)(hidroxi)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (172 mg) como um sólido branco.
[00623]Exemplo 296
[00624]Ácido 2-[({[1-(4-Metoxifenil)ciclopropil]carbonil}[3-(2- tienil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico (150 mg) e CDI (80 mg) foram adicionados ao THF (6 mL), seguido de agitação a 70°C durante 1 hora. A mistura de reação resfriou-se, e então 3-sulfamoilpropilacetato (116 mg) e DBU (144 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (1% AcOH/CHCl3 para 1% AcOH/CHCl3:MeOH = 20:1) para obter uma substância oleosa incolor. Essa substância oleosa foi dissolvida em uma solução de THF/EtOH (1:1) (10 mL), e uma solução aquosa de NaOH 1 M (1 mL) foi adicionada ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. O líquido de reação foi evaporado sob pressão reduzida, ajustado com uma solução ácida com uma quantidade apropriada de água purificada e ácido clorídrico 1 M, e então extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica gel (CHCl3 para CHCl3:MeOH = 20:1). O concentrado obtido foi solidificado com uma solução de hexano-acetato de etila (2:1) para preparar N- [(3-hidroxipropil)sulfonil]-2-[({[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}[3-(2- tienil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (105 mg) como um sólido branco.
[00625]Exemplo 298
[00626]Ácido 2-[([3-(5-Cloro-2-tienil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2- il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico (156 mg) e CDI (80 mg) foram adicionados ao THF anidro (10 mL), seguido de agitação a 50°C durante 3 horas. A mistura de reação resfriou-se, e então N,N-dimetilsulfamida (80 mg) e DBU (97 mg) foram sequencialmente adicionados, seguido de agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada uma quantidade apropriada de ácido clorídrico diluído, seguido de extração com clorofórmio, remoção da camada aquosa, e evaporação do solvente. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=20:1), e a substância oleosa obtida incolor foi dissolvida em acetato de etila (5 mL). Um ácido clorídrico 4 M/acetato de etila (5 mL) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação durante 30 minutos. O solvente foi evaporado, e ao resíduo resultante foi adicionada uma quantidade apropriada de diisopropil éter, seguido de agitação. O sólido resultante foi coletado por filtração para preparar cloridrato de 2-[([3-(5-cloro-2-tienil)propil]{[1-(5-metoxipiridin- 2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-N-(dimetilsulfamoil)-5-metil-1,3-tiazol-4- carboxamida (140 mg) como um sólido branco.
[00627]Exemplo 305
[00628]Ácido 2-[([3-(1-Benzofuran-2-il)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2- il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico (150 mg) e CDI (72 mg) foram adicionados ao THF anidro (5 mL), seguido de aquecimento a cerca de 60°C durante 1 hora sob atmosfera de gás de argônio. À mistura de reação resfriada com gelo foram sequencialmente adicionados N,N-dimetilsulfamida (74 mg) e DBU (54 mg), seguido de agitação em temperatura ambiente durante 3 dias. Água gelada (cerca de 10 g) incluindo ácido clorídrico 1 M (0,5 mL) foi vertida na solução de reação, seguido de algumas extrações com uma quantidade apropriada de acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CHCl3:MeOH=200:1) para obter um xarope incolor (140 mg). Esse produto foi dissolvido em etanol (2,5 mL), e uma solução aquosa de hidróxido de potássio 8 M (32 μL) foi adicionada gota a gota ao mesmo, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. O precipitado resultante foi coletado por filtração com diluição/lavagem com uma pequena quantidade de uma solução de etanol:dietil éter:diisopropil éter(1:1:1) para preparar sal de potássio de 1-({2-[([3-(1-benzo furan-2-il)propil]{[1-(5- metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-il}carbonil)-3,3- dimetildiazatian-1-iodo-2,2-dióxido (93 mg).
[00629]Exemplo 308
[00630]N-(Dimetilsulfamoil)-2-[([3-(3-fluorofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2- il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (100 mg) foi dissolvido em cloreto de metileno (3 mL), seguido de evaporação sob pressão reduzida, para gerar uma substância amorfa. Etanol (1 mL) incluindo uma solução aquosa de hidróxido de potássio 8 M (21 μL) foi vertida na mesma, seguido de agitação em temperatura ambiente durante cerca de 4 horas. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração com lavagem com uma solução aquosa resfriada de EtOH 90% (2 mL) para preparar sal de potássio de 1-({2-[([3-(3-fluorofenil)propil]{[1-(5- metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-il}carbonil)-3,3- dimetildiazatian-1-iodo-2,2-dióxido (33 mg) como um sólido branco.
[00631]Os compostos dos Exemplos mostrados nas Tabelas abaixo foram preparados usando os materiais de partidas correspondentes respectivos da mesma maneira dos métodos dos Exemplos acima. As estruturas, os métodos de preparação, e os dados físico-químicos para os compostos dos Exemplos são mostrados nas Tabelas abaixo.
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Aplicação Industrial
[00632]O composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo possui uma ação antagônica no receptor LPA e pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratardoenças causadas por LPA.

Claims (8)

1. Composto ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}- 1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N- [(etilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(4-etil-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N- [(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil- 2-furil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, e N-(dimetilsulfamoil)-2-{({3-(3-fluorofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2- il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida.
2. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é N-(aminosulfonil)-2-{[3,5- dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida.
3. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 2-{[4-etil]-3,5-dimetoxibenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-[(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
4. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(etilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4- carboxamida.
5. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(5- metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil-2-furil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3- tiazol-4-carboxamida.
6. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é N-(dimetilsulfamoil)-2-{({3-(3- fluorofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3- tiazol-4-carboxamida.
7. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
8. Uso do composto ou de um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças causadas por ácido lisofosfatídico (LPA) selecionadas do grupo que consiste em hiperplasia prostática benigna, disfunção urinária associada a hiperplasia prostática benigna, esclerose do colo da bexiga e bexiga hipoativa.
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