CN105152913A

CN105152913A - S-4-氟扁桃酸的制备方法

Info

Publication number: CN105152913A
Application number: CN201510544661.5A
Authority: CN
Inventors: 彭静
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-08-31
Filing date: 2015-08-31
Publication date: 2015-12-16

Abstract

本发明公开了一种拆分制备S-4-氟扁桃酸的方法。本发明具体是在醇与水的混合溶液中，以S-1-萘乙胺与拆分剂拆分外消旋的4-氟扁桃酸，得S-4-氟扁桃酸与S-1-萘乙胺的对映体盐粗品；盐重结晶后用酸液进行酸化处理得S-4-氟扁桃酸；将所有含拆分剂S-1-萘乙胺的残液合并，之后碱化处理可回收S-1-萘乙胺，回收的S-1-萘乙胺可以再次用于4-氟扁桃酸的拆分。本发明具备条件温和，操作简单，产品收率好、光学纯度高的特点，而且拆分剂可以回收再利用，极其适合工业化生产S-4-氟扁桃酸。

Description

S-4-氟扁桃酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种利用化学法拆分制备R构型手性α羟基酸的方法，尤其涉及一种以S-1-萘乙胺为拆分剂拆分制备S-4-氟扁桃酸的方法。

背景技术

4-氟扁桃酸，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域都有广泛的应用。目前关于S-4-氟扁桃酸的制备方法鲜有报道。因此，如何简单易得的实现S-4-氟扁桃酸的制备成为本发明要解决的问题。

发明内容

本发明采用S-1-萘乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备S-4-氟扁桃酸。发明操作如下：本发明具体是在醇与水的混合溶液中，以S-1-萘乙胺与拆分剂，对外消旋的4-氟扁桃酸进行拆分，得S-4-氟扁桃酸与S-1-萘乙胺的对映体盐；盐重结晶后用酸液进行酸化处理得S-4-氟扁桃酸；将含有拆分剂S-1-萘乙胺的所有残液合并，进行碱化处理可回收S-1-萘乙胺。

根据所述本发明是以S-1-萘乙胺为拆分剂，反应中加入摩尔量为4-氟扁桃酸的1.0~2.0倍；拆分及重结晶反应所用的醇溶剂为甲醇或乙醇；在拆分反应时，醇与水的混合溶液，醇与水的体积比为1:0.2-3；盐酸化处理所用的酸为盐酸或硫酸溶液；回收拆分剂过程中碱化处理所用的碱为氨水溶液。

使用本发明制备S-4-氟扁桃酸，S-4-氟扁桃酸相对于消旋4-氟扁桃酸的收率可以达到30%以上，且可以实现产品的ee值大于99%。

同时，本发明还具备操作简单，工艺成熟，条件温和，拆分效率高，产品纯度好，拆分剂易于回收等特点。非常适宜于工业化生产S-4-氟扁桃酸。

具体实施方法：

（1）4-氟扁桃酸的拆分

500ml圆底烧瓶内，加入300ml甲醇和100ml水的混合溶液，17.0g消旋4-氟扁桃酸，开启搅拌、升温。55℃下往体系中滴加S-1-萘乙胺（ee值为99.8%）23.0g，滴加完毕，回流反应2.0小时，降至室温，析出晶体，过滤，得粗品S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐15.1g。将所得S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐15.1g加入到以150ml的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐14.0g。

（2）酸解盐获得S-4-氟扁桃酸

将上步所得S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐14.0g溶解于200ml水中，滴加盐酸调解PH值至3，往体系中加入100ml二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ml二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩得S-4-氟扁桃酸6.8g，收率为40.0%，且检测S-4-氟扁桃酸的ee值为99.6%。

（3）回收S-1-萘乙胺

将拆分4-氟扁桃酸与重结晶的母液蒸除甲醇后，与酸解处理的残余水层合并在一起，使用氨水溶液调节PH值至13。调节PH值后，往体系中加入150ml二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ml二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷合并在一起，再用无水硫酸钠干燥、浓缩得S-1-萘乙胺21.2G，回收率为92.2%，ee值为99.8%。

（4）拆分剂的再利用

500ml圆底烧瓶内，加入200ml乙醇和200ml水的混合溶液，17.0g消旋4-氟扁桃酸，开启搅拌、升温。50℃下往体系中滴加回收S-1-萘乙胺（ee值为99.8%）21.2g，滴加完毕，回流反应1.5小时，降至室温，析出晶体，过滤，得粗品S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐14.7。将所得S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐14.7g加入到以140ml的乙醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐13.7g。

（5）酸解盐获得S-4-氟扁桃酸

将上步所得S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐13.7g溶解于200ml水中，滴加盐酸调解PH值至3，往体系中加入150ml乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用50ml乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩得S-4-氟扁桃酸6.9g，收率为40.6%，且检测S-4-氟扁桃酸的ee值为99.6%。

（6）回收S-1-萘乙胺

将步骤4中拆分4-氟扁桃酸与重结晶的母液蒸除乙醇后，与酸解处理的残余水层合并在一起，使用氨水溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入150ml乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用50ml乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯合并在一起，再用无水硫酸钠干燥、浓缩得S-1-萘乙胺19.6g，回收率为92.4%，ee值为99.5%。

Claims

1.本发明公开的一种S-4-氟扁桃酸的制备方法，其特征在于：本发明具体是在醇与水的混合溶液中，以S-1-萘乙胺与拆分剂，对外消旋的4-氟扁桃酸进行拆分，得S-4-氟扁桃酸与S-1-萘乙胺的对映体盐粗品；盐重结晶后用酸液进行酸化处理得S-4-氟扁桃酸；将含有拆分剂S-1-萘乙胺的所有残液合并，进行碱化处理可回收S-1-萘乙胺。

2.根据权利要求1所述一种S-4-氟扁桃酸的制备方法，其特征在于：本发明是以S-1-萘乙胺为拆分剂，反应中加入摩尔量为4-氟扁桃酸的1.0~2.0倍。

3.根据权利要求1所述一种S-4-氟扁桃酸的制备方法，其特征在于：拆分及重结晶反应所用的醇溶剂为甲醇或乙醇；在拆分反应时，醇与水的混合溶液，醇与水的体积比为1:0.2-3。

4.根据权利要求1所述一种S-4-氟扁桃酸的制备方法，其特征在于：将盐进行酸化处理所用的酸为盐酸或硫酸溶液。

5.根据权利要求1所述一种S-4-氟扁桃酸的制备方法，其特征在于：回收拆分剂过程中碱化处理所用的碱为氨水溶液。