CN105085243A - 一种s-4-溴扁桃酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种拆分制备S-4-溴扁桃酸的方法。本发明的具体操作是在醇溶剂中，以4-溴扁桃酸为原料，S-1-萘乙胺为拆分剂进行拆分反应，得S-4-溴扁桃酸S-1-萘乙胺盐，将所得盐提纯后再进行酸化处理得S-4-溴扁桃酸；含有S-1-萘乙胺的所有溶液收集在一起，再进行碱化处理后可以回收S-1-萘乙胺。本发明具备条件温和，操作简单，产品收率高、光学纯度高的、拆分剂可以回收再利用等优点，极其适合工业化生产S-4-溴扁桃酸。

Description

一种S-4-溴扁桃酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化学法拆分制备手性化合物的方法，尤其涉及一种以S-1-萘乙胺为拆分剂拆分制备S-4-溴扁桃酸的方法。
背景技术
4-溴扁桃酸作为一种手性ɑ羟基羧酸，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域具有重要的应用。但是目前研究中，关于4-溴扁桃酸的拆分报道则较为少见，所以如何制备S-4-溴扁桃酸成为本发明所要解决的问题。
发明内容
本发明采用S-1-萘乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备S-4-溴扁桃酸。发明操作如下：（1）原料4-溴扁桃酸加入到醇溶剂中，搅拌、加热，一定温度下滴加拆分剂S-1-萘乙胺，滴加完后，回流条件反应一定时间，降温、结晶、抽滤得4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐，将所得盐溶于一定量的醇溶剂中重结晶进行纯化；（2）步骤1所得重结晶盐，溶解于一定量的水中，加酸液调节PH值至1-3，再用有机溶剂进行萃取、洗涤、干燥、浓缩得S-4-溴扁桃酸；（3）将拆分及重结晶母液蒸除醇后与酸化处理的残余水层合并，用碱调节PH值至11~13，再用有机溶剂进行萃取、洗涤、干燥、浓缩可回收拆分剂S-1-萘乙胺。
根据所述本发明中所用的拆分剂为S-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为4-溴扁桃酸的1.0~2.0倍；拆分及重结晶反应所用醇为甲醇或乙醇；盐酸解处理时，所用酸为盐酸或硫酸；步骤2及步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；拆分剂S-1-萘乙胺可通过步骤回收，碱化回收过程中所用碱可为氢氧化钠溶液或氨水溶液。
使用本发明制备S-4-溴扁桃酸，S-4-溴扁桃酸相对于消旋4-溴扁桃酸的收率可以达到30%以上，且可以实现产品的ee值大于99%。
同时，本发明还具备操作简单，工艺成熟，条件温和，拆分效率高，产品纯度好，拆分剂易于回收等特点。非常适宜于工业化生产S-4-溴扁桃酸。
具体实施方法：
实施例1
（1）4-溴扁桃酸的拆分
500ml圆底烧瓶内，加入400ml甲醇，配制成反应所需溶剂。再往釜内加入23.0g消旋4-溴扁桃酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加S-1-萘乙胺18.0g。滴加完毕，回流条件反应1.0小时后，降至室温，将析出白色固体过滤，得粗品S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐17.4g。将所得17.4gS-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐加入到以160ml的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温后，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐16.1g。
（2）酸解盐获得S-4-溴扁桃酸
将上步所得S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐16.1g溶解于300ml水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入100ml二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ml二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-4-溴扁桃酸9.1g，收率为39.6%，且检测S-4-溴扁桃酸的ee值为99.6%。
（3）回收S-1-萘乙胺
将拆分4-溴扁桃酸的母液进行浓缩，蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得S-4-溴扁桃酸的水层集中在一起，使用40%NaOH溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入200ml二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用100ml二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-萘乙胺16.8g，回收率为93.3%。
实施例2
（1）4-溴扁桃酸的拆分
500ml圆底烧瓶内，加入350ml乙醇，23.0g消旋4-溴扁桃酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加S-1-萘乙胺20.0g。滴加完毕，回流条件反应1小时后，降至室温，将析出白色固体过滤，得粗品S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐18.3g。将所得18.3gS-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐加入到以170ml的乙醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温后，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐17.2KG。
（2）酸解盐获得S-4-溴扁桃酸
将上步所得S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐17.2g溶解于300ml水中，滴加1mol/L的硫酸溶液调节PH值至4，往体系中加入200ml乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用100ml乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-4-溴扁桃酸9.3g，收率为40.4%，且检测S-4-溴扁桃酸的ee值为99.4%。
（3）回收S-1-萘乙胺
将拆分4-溴扁桃酸的母液进行浓缩，蒸除乙醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得S-4-溴扁桃酸的水层集中在一起，使用氨水溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入300ml乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用100ml乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-萘乙胺18.4g，回收率为92.0%。

Claims (5)

1.一种S-4-溴扁桃酸的制备方法，其具体操作如下：（1）原料4-溴扁桃酸加入到甲醇或乙醇的溶剂中，搅拌、加热，一定温度下滴加拆分剂S-1-萘乙胺，滴加完后，回流条件反应一定时间，降温、结晶、抽滤得4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐，将所得盐溶于一定量的甲醇或乙醇溶剂中重结晶进行纯化；（2）步骤1所得重结晶盐，溶解于一定量的水中，加酸液调节PH值至1-3，再用有机溶剂进行萃取、洗涤、干燥、浓缩得S-4-溴扁桃酸；（3）将拆分及重结晶母液蒸除醇后与酸化处理的残余水层合并，用碱调节PH值至11~13，再用有机溶剂进行萃取、洗涤、干燥、浓缩可回收拆分剂S-1-萘乙胺。
2.根据权利要求1所述一种S-4-溴扁桃酸的制备方法，其特征在于：本发明中拆分剂为S-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为4-溴扁桃酸的1.0~2.0倍。
3.根据权利要求1所述一种S-4-溴扁桃酸的制备方法，其特征在于：盐酸解处理时，所用酸为盐酸或硫酸。
4.根据权利要求1所述一种S-4-溴扁桃酸的制备方法，其特征在于：步骤2及步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述一种S-4-溴扁桃酸的制备方法，其特征在于：拆分剂S-1-萘乙胺可通过步骤回收，碱化回收过程中所用碱可为氢氧化钠溶液或氨水溶液。
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