MX2012003560A - Compuesto de amida sustituida. - Google Patents

Compuesto de amida sustituida.

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MX2012003560A
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MX
Mexico
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methyl
substituted
amino
lower alkyl
thiazole
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MX2012003560A
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Takatoshi Kanayama
Eiji Kawaminami
Tatsuhisa Takahashi
Ryushi Seo
Yutaka Kondoh
Yuta Fukuda
Kazuyuki Kuramoto
Hiroyuki Kaizawa
Kazuhiro Take
Kazuyuki Sakamoto
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Astellas Pharma Inc
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Publication date
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Abstract

Se describe una amida sustituida representada por la fórmula (I), que es útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica, especialmente como un ingrediente activo de una composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades que son inducidas por el ácido lisofosfatídico (LPA, por sus siglas en inglés). En la fórmula, A representa un grupo arilo opcionalmente sustituido o similares; B representa un grupo heterocíclico de cinco miembros aromático opcionalmente sustituido; X representa un solo enlace o un grupo (CRX1RX2)n; n representa 1, 2, 3 ó 4; RX1 y RX2 cada uno representa un átomo de hidrógeno o similares; Y1-Y5 cada uno representa un grupo CRY o N; RY( representa un átomo de hidrógeno o similares; R1 y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno o similares; m representa 1, 2 ó 3; R3 representa un átomo de hidrógeno o similares; y R4 representa un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido o similares.

Description

COMPUESTO DE AMIDA SUSTITUIDA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de amida sustituida el cuál es útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica, en particular, una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por el ácido lisofosfatídico (más adelante abreviado como LPA).
Antecedentes de la Invención El LPA es un fosfolípido, por ejemplo, como se representa por la fórmula siguiente química, que tiene una estructura simple que contiene una unidad de glicerol en la cual un ácido graso está presente en la posición 1 o posición 2 y un grupo fosfato es unido en la posición 3. Ejemplos del mismo incluyen 1-acilo LPA, 1 -alquilo LPA, 1-alquenilo LPA, 2-acilo LPA, y similares. Además, tiene diversidad que depende del tipo del ácido graso, y puede clasificarse en 18:1-LPA, 18:3-LPA, 16:0-LPA, y similares de acuerdo con la longitud de la cadena de carbono y el grado de insaturación.
[Fórmula Química 1 ] Se conoce que el LPA es producido en varias partes del cuerpo vivo, tanto en el interior como en el exterior de las células, señales transducidas en la célula principalmente uniendo a un receptor acoplado de proteína G presente en la superficie celular, y muestra varios efectos fisiológicos. 5 subtipos de los receptores de LPA se conocen, LPA1 a LPA5. Entre éstos, tres tipos de receptores, LPA1, LPA2, y LPA3 también se conocen como EDG (Gene de diferenciación Endotelial) 2, EDG4, y EDG7, respectivamente. Los receptores de LPA se distribuyen en varias partes en el cuerpo vivo, pero la distribución varía dependiendo del subtipo, y se desea que cada subtipos de receptor estén involucrados en las funciones biológicas de cada tejido.
Se ha reportado que el LPA está presente en el semen en el tracto urinario inferior (Documento no relacionado con patente 1), y se ha revelado que el LPA induce la contracción uretral aislada y tiras de tejido de próstata in vitro, y aumenta la presión uretral in vivo (Documento de Patente 1).
Además, se ha reportado que el LPA induce la contracción de células musculares lisas aisladas de la vejiga, y el LPA también promueve la proliferación de células de próstata obtenidas de la hiperplasia prostática benigna (Documentos no relacionados con patente 2 y 3).
En las células nerviosas, LPA1 se expresa altamente en oligodendrocitos y células de Schwann en un período de mielinización , y se expresa en correspondencia con el período de mielinización (Documento no relacionado con patente 4).
También se conoce que en un modelo de ratón con la desmielinización, la cantidad de ARNm de LPA1 disminuye por aproximadamente 40% (Documento no relacionado con patente 5).
Se ha sugerido que el LPA inhibe la muerte celular de células de Schwann y oligodendrocitos, y está involucrado en la mielinización (Documento no relacionado con patente 6).
Se ha reportado además que el LPA y LPA1 están involucrados en la expresión del dolor neuropático (Documento no relacionado con patente 7).
Se ha mostrado que el LPA está involucrado en varias enfermedades fibróticas. Se ha reportado que en fibrosis hepática, el LPA promueve la contracción y proliferación de células estrelladas que desempeñan un papel importante en el curso de la fibrosis hepática y que la concentración del LPA aumenta en modelos animales con hepatitis C crónica y varias enfermedades hepáticas (Documentos no relacionados con patente 8, 9, 10, y 11). Se ha reportado además que en fibrosis renal, la producción de LPA y la expresión de LPA1 aumentan en un ratón con el modelo de ligadura ureteral unilateral, que es un modelo animal de fibrosis renal, y la progresión de la fibrosis disminuye en ratones deficientes de LPA1 y antagonistas del receptor de LPA (Documento no relacionado con patente 12). Se ha reportado que con respecto a la fibrosis pulmonar, la concentración de LPA en el fluido de lavado broncoalveolar en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática aumenta, que la concentración de LPA en el fluido de lavado broncoalveolar aumenta en ratones modelo con fibrosis pulmonar inducida con bleomicina, y que la progresión de fibrosis y la muerte inhibida notablemente en ratones deficientes de LPA1 (Documento no relacionado con patente 13).
Además, se ha reportado que el LPA es acumulado para mediar la activación de plaquetas y células endoteliales por LDL oxidado en lesiones de ateroesclerosis, y se ha sugerido que el LPA está involucrado en enfermedades cardiovasculares (Documento no relacionado con patente 14).
Además, se conoce que en las enfermedades proliferativas, el LPA promueve la migración de células cancerosas (Documento no relacionado con patente 15). Se ha reportado que la concentración de LPA aumenta de las ascitis de pacientes con cáncer ovárico, y actualmente promueve la proliferación de las células cancerosas ováricas (Documentos no relacionados con patentes 16 y 17). Se ha reportado que en cáncer de próstata, la expresión de LPA1 aumenta en la lesión tumoral y la proliferación es mejorada en las células cancerosas de próstata que sobreexpresan LPA1 (Documento no relacionado con patente 18). También se ha reportado que en modelos de metástasis ósea de cáncer de mama, la sobreexpresión de LPA1 aumenta la proliferación tumoral/metástasis y antagonista del receptor de LPA inhibe la metástasis (Documento no relacionado con patente 19). Además, en los últimos años, se ha revelado rápidamente que varias células que rodean las células cancerosas asisten la supervivencia, crecimiento, y metástasis distante de células cancerosas en los tejidos cancerosos. Se ha revelado que células de vástago mesenquimal derivadas de grasa humana diferencian en fibroblastos asociados al tumor a través de la activación de LPA1 en tejidos tumorales mediante el trasplante con células cancerosas, de tal modo promoviendo el crecimiento/angiogénesis de tumores (Documento no relacionado con patente 20).
De los resultados obtenidos por varios estudios en los receptores de LPA y LPA, se desea que un agente el cuál inhibe la actividad fisiológica de LPA, en particular, un antagonista de LPA1, pueda utilizarse como un fármaco para prevenir o tratar enfermedades urológicas tal como disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostática benigna y similares, enfermedades neurológicas del sistema nervioso central/periférico y enfermedades nerviosas uriológicas, hepatitis e insuficiencia renal, enfermedades fibróticas tal como fibrosis pulmonar idiopática y similares, enfermedades cardiovasculares tal como ateroesclerosis y similares, y enfermedades proliferativas tal como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer ovárico, y similares.
Mientras tanto, se conoce que un derivado del ácido carboxílico representado por la fórmula (A) tiene una acción antagónica del receptor de LPA y es útil para varias enfermedades, por ejemplo, enfermedades del sistema urinario, enfermedades relacionadas al cáncer, enfermedades proliferativas, enfermedad inmunoinflamatoria, enfermedades relacionadas al cerebro, enfermedades crónicas, y similares (Documento de Patente 2).
[Fórmula Química 2] (en donde Z representa un grupo ácido, para los otros, referir a la publicación.) Es además conocido que un compuesto representado por la fórmula (B) tiene una acción antagónica del receptor de LPA y es útil para varias enfermedades, por ejemplo, enfermedades del sistema urinario (hiperplasia prostática benigna, enfermedades de vejiga neurogénica, y similares), enfermedades relacionadas al cáncer, enfermedades proliferativas, enfermedades inmunoinflamatorias, enfermedades relacionadas al cerebro, enfermedades crónicas, y similares (Documento de Patente 3). [Fórmula Química 3] (para los símbolos en la fórmula, referirse a la publicación).
En cualquiera de los documentos anteriores, no hay descripción específica del compuesto de la presente invención. Técnica Relacionada Documentos no relacionados con patente [Documento no relacionado con patente 1] EBS Lett. 2002, 523, 187.
[Documento no relacionado con patente 2] J. Urol. 1999, 162, 1779.
[Documento no relacionado con patente 3] J. Urol. 2000, 163, 1027.
[Documento no relacionado con patente 4] Eur. J. Neurosci. 1998, 10, 1045.
[Documento no relacionado con patente 5] J. Comp. Neurol. 1998, 398, 587.
[Documento no relacionado con patente 6] Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 1999, 96, 5233.
[Documento no relacionado con patente 7] Nat. Med. 2004, 10, 712.
[Documento no relacionado con patente 8] Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 277, 72.
[Documento no relacionado con patente 9] Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 248, 436.
[Documento no relacionado con patente 10] J. Clin. Gastroenterol. 2007, 41, 616.
[Documento no relacionado con patente 11] Life Sci. 2007, 81 , 1009.
[Documento no relacionado con patente 12] J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 3110.
[Documento no relacionado con patente 13] Nat. Med. 2007, 14, 45.
[Documento no relacionado con patente 14] Proc. Nati Acad. Sci. U.S. A. 1999, 96, 6931.
[Documento no relacionado con patente 15] Biochem. Biophysic. Res. Communic. 1993, 193, 497.
[Documento no relacionado con patente 16] JAMA 1998, 280, 719.
[Documento no relacionado con patente 17] J. Nati. Cáncer. Inst. 2001, 93, 762.
[Documento no relacionado con patente 18] Endocrinology 2006, 147, 4883.
[Documento no relacionado con patente 19] Proc Nati Acad Sci U. S. A. 2006, 103, 9643.
[Documento no relacionado con patente 20] Biochim Biophys Acta. 2010, 1801, 1205.
[Documento de Patente 1] Folleto de Publicación Internacional WO 02/062389 [Documento de Patente 2] Folleto de Publicación Internacional WO 2004/031118 [Documento de Patente 3] Folleto de Publicación Internacional WO 2005/058790 Breve Descripción de la Invención Problema Técnico Problemas a Solucionarse por la Invención La presente invención proporciona un compuesto de amida sustituido que es útil como un componente activo de una composición farmacéutica, en particular, una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por el LPA.
Medios para Solucionar los Problemas Los presentes inventores han hecho estudios intensivos en un compuesto que tiene una acción antagónica contra el receptor de LPA, y como resultado, han encontrado que un compuesto de amida sustituido que es el compuesto de la presente invención tiene una acción antagónica excelente contra el receptor de LPA y es útil como un agente para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por el LPA, de tal modo completando la presente invención.
La presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
[Fórmula Química 4] (en donde A es un arilo que puede sustituirse o un grupo heteroaniMo que puede sustituirse, B es un grupo heteroaniMo aromático de 5 miembros el cuál puede sustituirse, X es un solo enlace o -(CRX1 R*2)n-, n es 1 , 2, 3, ó 4, xi v Rx2 son jgUa|es o diferentes entre sí, y son H, halógeno, OH, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), o alquilo inferior el cuál puede sustituirse, o Rxi v Rx2 se comD¡nan entre sí para formar oxo (=0), o pxi y p 2 se combinan entre sí para formar alquileno de 2 a 5 átomos de carbono el cuál puede sustituirse, en el cuál cuando n es 2, 3, ó 4, RX1 puede combinarse con RX1 adyacente para formar un nuevo enlace, Y1, Y2, Y3, Y4, y Y5 son iguales o diferentes entre sí, y son CRY o N, Los RY,s son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), -S- (alquilo inferior el cuál puede sustituirse), alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse, R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), o alquilo inferior el cuál puede sustituirse, m es 1 , 2, ó 3, R3 es H, o alquilo inferior el cuál puede sustituirse, R4 es alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, cicloalquilo el cuál puede sustituirse, arilo el cuál puede sustituirse, un grupo de heteroanillo el cuál puede sustituirse, o NR101R102, o R3 y R4 puede combinarse entre sí para formar alquileno de 2 a 5 átomos de carbono el cuál puede sustituirse, y R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), -C( = 0)-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), -C(=0)-0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), -NH-C( = 0)-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, cicloalquilo el cuál puede sustituirse, arilo el cuál puede sustituirse, o un grupo de heteroanillo el cuál puede sustituirse, o R10 y R102 puede combinarse con átomos de nitrógeno al cual se unen para formar un grupo de heteroátomo saturado monocíclico que contiene nitrógeno, en el cuál cuando R4 es NR101R102, por lo menos uno de R3, R101, y R 02 es H).
Por otra parte, a menos que se especifique lo contrario, en el caso donde los símbolos de las fórmulas en la presente especificación también se utilizan en otras fórmulas químicas, los mismos símbolos indican los mismos significados.
La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que incluye el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, y un excipiente.
Además, la presente invención se relaciona con la composición farmacéutica, en particular, una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por el LPA, que incluye el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, y un excipiente.
Además, la presente invención se relaciona con el uso del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por el LPA, uso del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para la prevención y/o tratamiento de enfermedades causadas por el LPA, el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para la prevención y/o tratamiento de enfermedades causadas por el LPA, y un método para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por el LPA, incluyendo administrar a un paciente una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
Efectos de la Invención El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo tiene una acción antagónica contra el receptor de LPA y puede utilizarse como un agente para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por el LPA.
Descripción Detallada de la Invención Más adelante, la presente invención será descrita detalladamente. Además, "el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo" puede más adelante indicarse como "el compuesto (I) de la presente invención" o "el compuesto (I)" en algunos casos.
En la presente especificación, el "alquilo inferior" se refiere a alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono (que más adelante se refiere simplemente como Ci.6), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, o similares. En otra modalidad, es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en otra modalidad, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
El "alquenilo inferior" se refiere a lineal o ramificado C2.e alquenilo, por ejemplo, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1-metilvinilo, 1 -metil-2-propenilo, 1 ,3-butadienilo, 1 ,3-pentadienilo, o similares. En otra modalidad, es alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, y en aún otra modalidad, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono.
El "alquinilo inferior" se refiere a alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, 1 -metil-2-propinilo, 1 ,3-butadünilo, 1,3-pentadiinilo, o similares. En otra modalidad, es alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono.
El "alquileno" se refiere a alquileno lineal o ramificado. El "alquileno de 2 a 5 átomos de carbono" significa alquileno que tiene 2 a 5 átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1 ,2-dimetiletileno, o similares. Además, en otra modalidad, es alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, y en aún otra modalidad, alquileno de 2 a 3 átomos de carbono.
El "cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 10 átomos de carbono, el cuál puede tener un puente. Es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, o similares. En una modalidad, es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y en aún otra modalidad, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
El " a r i I o " incluye un grupo de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico a tricíclico de 6 a 14 átomos de carbono, e incluye un grupo de anillo condensado con cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono en su sitio de enlace doble. Es, por ejemplo, fenilo, naftilo, 5-tetrahidronaftilo, 4-indenilo, 1 -fluorenilo, o similares.
El "heteroanillo" significa un grupo de anillo seleccionado de i) un monocíclico de 3 a 8 miembros, y en otra modalidad, un heteroanillo de 5 a 7 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno, y ii) un heteroanillo bi- a tricíclico que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionado de oxígeno, azufre, y nitrógeno, formado mediante condensación del heteroanillo monocíclico con uno o dos anillos es seleccionado del grupo que consiste de un heteroanillo monocíclico, un anillo benceno, cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono, y cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono. El átomo del anillo, azufre o nitrógeno, puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido.
Ejemplos del "heteroanillo" incluyen las siguientes modalidades. (1) Grupos de heteroanillo saturados monocíclicos (a) los que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, azepanilo, diazepanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, pirazolidinilo, piperazinilo, azocanilo, hexametilenimino, homopiperacinilo, y similares; (b) los que contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno y 1 a 2 átomos de azufre y/o 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo, y similares; (c) los que contienen 1 a 2 átomos de azufre, por ejemplo, tetrahidrotiopiranilo y similares; (d) los que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, oxatiolanilo y similares; (e) los que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, y similares; (2) Grupos de heteroanillo insaturados monocíclicos (a) los que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, imidazolilo, 2-imidazolinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, dihidrotriazinilo, azepinilo, y similares; (b) los que contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno y 1 a 2 átomos de azufre y/o 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, dihidrotiazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazinilo, y similares; (c) los que contienen 1 a 2 átomos de azufre, por ejemplo, tienilo, tiepinilo, dihidroditiopiranilo, dihidroditionilo, 2H-tiopiranilo, y similares; (d) los que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 2 átomos de oxígeno, específicamente, dihidroxatiopiranilo y similares; (e) los que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, furilo, di idrofurilo, piranilo, 2H-piranilo, oxepinilo, dioxolilo, y similares; (3) Grupos de heteroanillo saturados policíclicos fusionados (a) los que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, quinuclidinilo, 7-azabiciclo[2.2.1 ]heptilo, 3-azabiciclo[3.2.2]nonanilo, y similares; (b) los que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno y 1 a 3 átomos de azufre y/o 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, tritiadiazaindenilo, dioxoloimidazolidinilo, y similares; (c) los que contienen 1 a 3 átomos de azufre y/o 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, 2,6-dioxabiciclo[3.2.2]oct-7-ilo y similares; (4) Grupos de heteroanillo insaturados policíclicos fusionados (a) los que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, dihidrobenzoimidazolilo, tetrahidrobenzoimidazolilo, quinolilo, tetrahidroquínolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indazolilo, imidazopiridilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, acridinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, ftalazinilo, dihidroindazolilo, benzopirimidinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, piridopirrolidinilo, triazolopiperidinilo, 9,1 O-dihidroacridina, y similares; (b) los que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno y 1 a 3 átomos de azufre y/o 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, benzotiazolilo, dihidrobenzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazotiazolilo, imidazotiadiazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzoxazinilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, tiazolopiperidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d][1 ,3]tiazol-2-ilo, 10H-fenotiazina, y similares; (c) los que contienen 1 a 3 átomos de azufre, por ejemplo, benzotienilo, benzoditiopiranilo, cromanilo, dibenzo[b,d]tienilo, y similares; (d) los que contienen 1 a 3 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, benzoxatiopiranilo, fenoxazinilo, y similares; (e) los que contienen 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, benzodioxolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, cromenilo, isocromenilo, dibenzo[b,d]furanilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, xantenilo, y similares; etc.
Además, el "heteroanillo" en (1) a (4) antes se describe como un grupo monovalente, pero éste puede representar un grupo divalente o mayor en algunos casos.
El "heteroanillo monocíclico" se refiere a un heteroanillo que no tiene ningún anillo fusionado como en (1) y (2), entre los "heteroanillos" antes.
El "heteroanillo que contiene nitrógeno" se refiere a uno que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, como en (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b), (3)(a), (3)(b), (4)(a), (4)(b), y similares, entre los "heteroanillos" antes.
El "heteroanillo aromático" se refiere a un grupo de anillo que tiene una propiedad aromática, entre (2) y (4) de "heteroanillos" anteriores. Ejemplos del mismo incluyen pirrolilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, ísotiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, y similares.
El "heteroanillo aromático de 5 miembros" se refiere a un grupo de anillo que tiene uña estructura de anillo de 5 miembros, entre los "heteroanillos aromáticos" anteriores. Ejemplos del mismo incluyen pirrolilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, ísotiazolilo, y similares.
El "heteroanillo que contiene nitrógeno aromático" se refiere a un grupo de anillo que tiene una propiedad aromática, entre los heteroanillos que contienen nitrógeno" anteriores. Ejemplos del mismo incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, y similares.
El "heteroanillo saturado monocíclico que contiene nitrógeno" se refiere al que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno, entre los "heteroanillos saturados monocíclicos" anteriores como en (1)(a), (1)(b), y similares.
El "heteroanillo que contiene nitrógeno aromático de 5 miembros" se refiere al que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno, entre los "heteroanillos aromáticos de 5 miembros" anteriores. Ejemplos del mismo incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, ísotiazolilo, y similares.
La expresión "RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar alquileno de 2 a 5 átomos de carbono" indica que RX1 y RX2 se combinan con átomos de carbono al cual se unen para formar un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos del anillo de hidrocarburo saturado incluye ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, y similares, en otra modalidad, alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, y en aún otra modalidad, alquileno de 2 a 3 átomos de carbono.
La expresión "R3 y R4 se combinan entre sí para formar alquileno de 2 a 5 átomos de carbono" indica que R3 y R4 se combinan con átomos de nitrógeno y átomos de azufre los cuales se unen para formar un heteroanillo que contiene nitrógeno que tiene una estructura de porción de -N-S02- y que tiene 2 a 5 átomos de carbono. Ejemplos del heteroanillo que contiene nitrógeno incluye 1 ,1-dioxoisotiazolidinilo.
La expresión "R101 y R 02 puede combinarse con átomos de nitrógeno a los cual se unen para formar un heteroanillo saturado monocíclico que contiene nitrógeno" indica que R101 y R 02 se combinan para formar un anillo que contiene átomo de nitrógeno al cual se unen, y representan un grupo de anillo tal como un heteroanillo saturado monocíclico que contiene nitrógeno.
La expresión "RX1 puede combinarse con RX adyacente para formar un nuevo enlace" indica que RX1 se combina con RX1 adyacente para formar un doble enlace, y representa, por ejemplo, -(CRX2) = (CRX2)-.
El "halógeno" significa F, C I , Br, o I, y preferiblemente F.
En la presente especificación, las "enfermedades causadas por el LPA" se refieren, por ejemplo, enfermedades tal como enfermedades del sistema urinario (hiperplasia prostética benigna (disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostética benigna, y similares), vejiga activa, vejiga neurogénica, esclerosis del cuello de la vejiga, vejiga de baja actividad, y similares), neuropatía central/periférica (dolor neurogénico, neuropatía diabética periférica dolorosa, degeneración de célula nerviosa/muerte celular nerviosa después de accidente cerebrovascular, y similares), enfermedades relacionadas con cáncer (cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, cáncer de colon, y similares), enfermedades inflamatorias (artritis reumatoide, osteoartritis de rodilla, hepatitis C, y esteatohepatitis no alcohólica), enfermedades asociadas con fibrosis (enfermedades renales crónicas, fibrosis pulmonar idiopática, y rechazo crónico después del trasplante distinto al trasplante de órganos), enfermedades cardiovasculares tal como arteriosclerosis y similares. En otra modalidad, ejemplos de las enfermedades causadas por el LPA incluyen enfermedades del sistema urinario (hiperplasia prostética benigna (disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostética benigna, y similares), vejiga hiperactiva, vejiga neurogénica, esclerosis del cuello de vejiga, vejiga de baja actividad, y similares).
La expresión "que puede sustituirse" representa sin sustitución o sustitución con 1 a 5 sustituyentes". Además, si tiene una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser ¡guales que o diferentes entre sí. Por ejemplo, -N(alquilo ¡nferior)2 se refiere a un grupo etilmetilamino.
Ejemplos del sustituyente en "alquilo inferior que puede sustituirse" y "alquenilo inferior que puede sustituirse" en R10 y R102 incluyen los grupos mostrados en (a) a (k) más adelante. (a) halógeno. (b) -OH, -O-alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con 1 a 3 OH, halógeno, -O-alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con uno o más grupos -COOH), o grupos arilo). (c) amino que puede sustituirse con uno o dos grupos alquilo inferior o nitro. (d) -SH, -S-alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno). (e) -S02-alquilo inferior, -S02-cicloalquilo, -S02-heteroanillo, -S02-arilo, sulfamoílo el cuál puede sustituirse con uno o dos grupos alquilo inferior. (f) -CHO, -CO-alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno), -CO-cicloalquilo (en el cuál el cicloalquilo puede sustituirse con uno o más grupos -O-alquilo inferior), -CO-heteroanillo saturado monocíclico, ciano. (g) arilo o cicloalquilo; además, estos grupos pueden sustituirse con 1 a 5 átomos de halógeno o uno o más grupos -O-alquilo inferior. (h) un heteroanillo, y en otra modalidad, un heteroanillo monocíclico; además, estos heteroanillos y heteroanillos monocíclico puede sustituirse con halógeno o alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con uno o más grupos arilo). (i) -COOH, -COO-alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno). (j) -CONH2, -CONH(alquilo inferior) (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno), -CONH(alquilo inferior)2 (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno). (k) -O-CO-alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno o grupos arilo), -O-CO-O-alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno).
(I) alquilo inferior el cuál puede sustituirse con uno o más grupos seleccionado de los sustituyentes conocidos en (a) a (k).
Ejemplos de los sustituyentes que pueden utilizarse en el "arilo el cuál puede sustituirse" y el "heteroanillo aromático el cuál puede sustituirse" en A incluyen los grupos conocidos en (a) a (I) anteriores, alquenilo inferior (en el cuál el alquenilo inferior puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno) y alquinilo inferior (en el cuál el alquinilo inferior puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno), y en otra modalidad, los grupos conocidos en (a), (b), (f), (k), y (I) anteriores.
Ejemplos de los sustituyentes que pueden utilizarse en el "heteroanillo aromático de 5 miembros" en B incluyen los grupos conocidos en (a) a (I) anteriores, alquenilo inferior (en el cuál el alquenilo inferior puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno) y alquinilo inferior (en el cuál el alquinilo inferior puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno), y en otra modalidad, los grupos conocidos en (a), (b), (f), (k), y (I) anteriores.
Ejemplos de los sustituyentes que pueden utilizarse en el "alquilo inferior el cuál puede sustituirse" y el "alquenilo inferior el cuál puede sustituirse" en RY incluyen los grupos conocidos en (a) a (k) anteriores, y en otra modalidad, los grupos conocidos en (a) y (b) anteriores.
Ejemplos de los sustituyentes que pueden utilizarse en el "cicloalquilo el cuál puede sustituirse" en RY incluyen los grupos conocidos en (a) a (I) anteriores, y en otra modalidad, los grupos conocidos en (a) y (b) anteriores.
Ejemplos de los sustituyentes que pueden utilizarse en el "alquilo inferior el cuál puede sustituirse" en RX1 y RX2 y "RX y RX2 se combinan entre sí para formar alquileno de 2 a 5 átomos de carbono el cuál puede sustituirse" incluyen los grupos conocidos en (a) a (k) anteriores, y en otra modalidad, los grupos conocidos en (a).
Ejemplos de los sustituyentes que pueden utilizarse en los "R3 y R4 se combinan entre sí para formar alquileno de 2 a 5 átomos de carbono el cuál puede sustituirse" incluyen los grupos conocidos en (a) a (k) anteriores, y en otra modalidad, los grupos conocidos en (a) anteriores y oxo ( = 0).
Ejemplos de los sustituyentes que pueden utilizarse en el "alquilo inferior el cuál puede sustituirse" y el "alquenilo inferior el cuál puede sustituirse" en R4 incluyen los grupos conocidos en (a) a (k) anteriores, y en otra modalidad, los grupos conocidos en (a), (b), (g), y (j) anteriores.
Ejemplos de los sustituyentes que pueden utilizarse en el "arilo el cuál puede sustituirse" en R4 incluyen los grupos conocidos en (a) a (k) anteriores, y en otra modalidad, los grupos conocidos en (a), (b), (g), (k), y (I) anteriores.
Ejemplos de los sustituyentes que pueden utilizarse en el "cicloalquilo el cuál puede sustituirse" y el "heteroanillo el cuál puede sustituirse" en R4 incluye los grupos conocidos en (a) a (I) anteriores y oxo ( = 0), y en otra modalidad, los grupos conocidos en (a), (b), (g), (k), y (I) anteriores y oxo ( = 0).
Ejemplos de los sustituyentes que pueden utilizarse en el "alquilo inferior el cuál puede sustituirse" en R1 y R2 incluyen los grupos conocidos en (a) a (k) anteriores, y en otra modalidad, los grupos conocidos en (a) anteriores.
Ejemplos de los sustituyentes que pueden utilizarse en el "alquilo inferior el cuál puede sustituirse" en R3 incluyen los grupos conocidos en (a) a (k) anteriores, y en otra modalidad, los grupos conocidos en (a) anteriores.
Ejemplos de los sustituyentes que pueden utilizarse en el " a r i I o el cuál puede sustituirse" en R101 y R102 incluyen los grupos conocidos en (a) a (I) anteriores, y en otra modalidad, los grupos conocidos en (a), (b), y (I) anteriores.
Ejemplos de los sustituyentes que pueden utilizarse en el "cicloalquilo el cuál puede sustituirse" y el "heteroanillo el cuál puede sustituirse" en R 01 y R102 incluyen los grupos conocidos en (a) a (I) anteriores y oxo ( = 0), y en otra modalidad, los grupos conocidos en (a), (b), y (I) anteriores.
Las modalidades del compuesto (I) de la presente invención incluyen un compuesto de fórmula (G) o una sal del mismo.
[Fórmula Química 5] (en donde A es arilo el cuál puede sustituirse, o un grupo del heteroanillo el cuál puede sustituirse, B es un grupo heteroanillo aromático de 5 miembros el cuál puede sustituirse, X es un solo enlace o -(CRx1R )n-, n es 1 , 2, 3, ó 4, ??? y ??2 son ¡guaigg o diferentes entre sí, y son H, halógeno, OH, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), o alquilo inferior el cuál puede sustituirse, o Rx1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo ( = 0), o xi y pX2 se combinan entre sí para formar alquileno de 2 a 5 átomos de carbono el cuál puede sustituirse, en el cuál n es 2, 3, ó 4, RX puede combinarse con RX1 adyacente para formar un nuevo enlace, Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 son iguales o diferentes entre sí, y son CRY o N, Los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse, R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), o alquilo inferior el cuál puede sustituirse, m es 1 , 2, ó 3, R3 es H, o alquilo inferior el cuál puede sustituirse, R4 es alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, cicloalquilo el cuál puede sustituirse, arilo el cuál puede sustituirse, un grupo de heteroanillo el cuál puede sustituirse, o NR101R102, o R3 y R4 puede combinarse entre sí para formar alquileno de 2 a 5 átomos de carbono el cuál puede sustituirse, y Rioi y pio2 SQN ¡GUA|ES Q diferentes entre sí, y son H, OH, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), -C( = 0)^(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), -C(=0)-0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), -NH-C( = 0)-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, cicloa Iqu i lo el cuál puede sustituirse, arilo el cuál puede sustituirse, o un grupo de heteroanillo el cuál puede sustituirse, o R101 y R 02 puede combinarse con átomos de nitrógeno al cual se unen para formar un grupo de heteroátomo saturado monocíclico que contiene nitrógeno, en el cuál cuando R4 es NR101R102, por lo menos uno de R3, R101, y R102 es H).
[0057] Las modalidades de los compuestos (I) e (G) incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos. (1) El compuesto, en donde A es arilo que puede sustituirse con halógeno o un heteroanillo aromático que pueden sustituirse con halógeno. (2) El compuesto, en donde A es fenilo. (3) El compuesto, en donde B es tiazol-2 ,4-dülo el cuál se une con -C(=0)-NR3- en la posición 2, tiazol-2 ,4-dülo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 4, pirazol-1 ,3-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 3, pirazol-1 ,4-dülo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 4, oxazol-2,4-dülo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiofeno-2,5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiofeno-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, furan-2,5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, furan-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, isoxazol-3,5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 5, o p i rrol o-2 , 5-d i i lo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, cada uno de los cuáles puede sustituirse. (4) El compuesto, en donde B es ti azo 1-2 ,4-d i i lo el cuál se une con -C(=0)-NR3- en la posición 2, tiazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 4, pirazol-1 ,3-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 3, oxazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiofeno-2,5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiofeno-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, 5-methoxymetiltiofeno-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, 5-chlorotiofeno-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, furan-2,5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, 5-chlorotiazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3-en la posición 2, o 5-metiltiazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2. (5) El compuesto, en donde X es un solo enlace. (6) El compuesto, en donde X es -(CRX1 RX2)n-, n es 1, RX1 y R son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), o R 1 y R 2 se combinan entre si para formar oxo ( = 0), o alquileno de 2 a 5 átomos de carbono el cuál puede sustituirse. (7) El compuesto, en donde X es -(CRX Rx2)n-, n es 1, RX1 es H, y RX2 es OH o metoxi. (8) El compuesto, en donde X es -(CRX RX2)n-, n es 1, RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo ( = 0), trimetileno, o etileno. (9) El compuesto, en donde Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5 son CRY, los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior), alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior. (10) El compuesto, en donde Y2 e Y4 son CRY11, los RY11,s son iguales o diferentes entre sí, y son H, F, metilo, o metoxi, Y1, Y3, e Y5 son CRY21, los RY 's son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, bromo, metilo, difluorometilo, etilo, etenilo, isopropenilo, metoxi, metoximetilo, 2-fluoroetoxi, o ciclopropilo. (11) El compuesto, en donde Y2 e Y4 son C-CH3> Y3 es C-O-CH3, Y1 e Y5 son CH. (12) El compuesto, en donde m es 3, R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno), o alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno. (13) El compuesto, en donde m es 3, R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, F, metilo, o metoxi. (14) El compuesto, en donde R3 es H, R4 es alquilo inferior el cuál puede sustituirse con -OH, -0-C( = 0)-alquilo inferior, -O-C( = 0)-0-alquilo inferior, O-alquilo inferior, o arilo; alquenilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno; arilo el cuál puede sustituirse con halógeno o alquilo inferior; heteroanillo el cuál puede sustituirse con halógeno o alquilo inferior; o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno o alquilo inferior, o R3 y R4 puede combinarse entre sí para formar alquileno de 2 a 5 átomos de carbono el cuál puede sustituirse con halógeno o oxo (=0). (15) El compuesto, en donde R3 es H, R4 es alquilo inferior el cuál puede sustituirse con -OH, -0-C( = 0)-alquilo inferior, -O-C( = 0)-0-alquilo inferior, O-alquilo inferior, o arilo; vinilo el cuál puede sustituirse con halógeno; arilo el cuál puede sustituirse con halógeno o metilo; piridina el cuál puede sustituirse con halógeno o metilo; tiofeno; tiazol; imidazol; oxazol; o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno o metilo, o R3 y R4 puede combinarse entre sí para formar etileno el cuál puede sustituirse con halógeno. (16) El compuesto, en donde R3 es H, R4 es vinilo, metilo, trifluorometilo, bencilo, 2-hidroxi-2-metil-etilo, etilo, 2-(acetoxi)etilo, 2-metoxietilo, 2-(etoxicarboniloxi)etilo, 2-hidroxi-2,2-dimetil-etilo, isopropilo, 4-(acetoxi)butilo, 4-hidroxibutilo, fenilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 4-cloropiridin-3-ilo, tiofen-3-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-metilimidazol-4-ilo, 3,5-dimetiloxazol-4-ilo, o ciclopropilo, o R3 y R4 pueden combinarse entre sí para formar etileno. (17) El compuesto, en donde R3 es H, R4 es NR101R102, R101, y R 02 son iguales o diferentes entre sí, y son H, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno), -C( = 0)-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno), -C( = 0)-0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno), alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u OH, o heteroanillo el cuál puede sustituirse con halógeno u OH, o R 01 y R102 se combinan con átomos de nitrógeno al cual se unen para formar un heteroanillo saturado monocíclico que contiene nitrógeno el cuál puede sustituirse con halógeno u oxo ( = 0). (18) El compuesto, en donde R3 es H, R4 es NR101R102, R101 es H, y R102 es H, metoxi, acetilo, metoxicarbonilo, metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, o piridin-2-ilo.
Otras modalidades de los compuestos (I) e (G) incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos. (19) El compuesto, en donde A es fenilo el cuál puede sustituirse con halógeno, o un heteroanillo aromático de 5 miembros el cuál puede sustituirse con halógeno o alquilo inferior. (20) El compuesto, en donde A es 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 3-difluorometilfenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-butilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo, o fenilo. (21) El compuesto, en donde A es furilo el cuál puede sustituirse con halógeno o alquilo inferior, o tiofenilo el cuál puede sustituirse con halógeno o alquilo inferior. (22) El compuesto, en donde A es furan-2-ilo, 5-metilfuran-2 - i I o , 4,5-dimetilfuran-2-ilo, 5-clorofuran-2-ilo, 5-etiltiofen-2-ilo, tiofen-2-ilo, 2-metiltiofen-2-ilo, 3-metiltiofen-2-ilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 4,5-dimetiltiofen-2-ilo, o 5-clorotiofen-2-ilo. (23) El compuesto, en donde B es un heteroanillo que contiene nitrógeno aromático de 5 miembros. (24) El compuesto, en donde B es [Fórmula Química 6] (i i) (i i i) L es O o S, RL1 es H, halógeno, alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, alquinilo inferior el cuál puede sustituirse, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse, RL2 es H, halógeno, alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, alquinilo inferior el cuál puede sustituirse, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse. (25) El compuesto como se describe en (24), en donde B es la fórmula (III). (26) El compuesto como se describe en (24), en donde RL1 es H, halógeno, o alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u OH. (27) El compuesto como se describe en (24), en donde RL1 es H. (28) El compuesto como se describe en (24), en donde B es la fórmula (II) y L es O. (29) El compuesto como se describe en (24), en donde B es la fórmula (II) y L es S. (30) El compuesto como se describe en (24), en donde RL2 es H, halógeno, o alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u OH. (31) El compuesto como se describe en (24), en donde RL2 es H, Cl, o metilo. (32) El compuesto, en donde X es -(C RX1 RX2)n-, n es 1, RX1 es H, y RX2 es OH. (33) El compuesto, en donde X es -(CRX1 RX2)n-, n es 1 , y RX y RX2 se combinan entre sí para formar etileno. (34) El compuesto, en donde los RY,s son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior), alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior. (35) El compuesto, en donde los RY,s son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, alquilo inferior, u -O-(alquilo inferior). (36) El compuesto, en donde los RY,s son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, metilo, o metoxi. (37) El compuesto, en donde Y2, Y3, Y4, y Y5 son CRY, loa RY,s son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior), alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, y Y1 es N. (38) El compuesto, en donde Y2, Y3, Y4, y Y5 son CRY, los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, u -0-(alquilo inferior), e Y1 es N. (39) El compuesto, en donde Y2, Y4, e Y5 son CH, e Y3 es C-0-CH3, e Y1 es N. (40) El compuesto, en donde Y1, Y3, Y4, e Y5 son CRY, los RY,s son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior), alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, e Y2 es N. (41) El compuesto, en donde Y1, Y3, Y4, e Y5 are CRY, loa RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, u -0-(alquilo inferior), e Y2 es N. (42) El compuesto, en donde Y1, Y4, e Y5 son CH, Y3 es C-O-CH3, e Y2 es N. (43) El compuesto, en donde Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5 son CRY, los RY's son ¡guales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior), alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior. (44) El compuesto, en donde Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5 son CRY, y los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, alquilo inferior, u -0-(alquilo inferior). (45) El compuesto, en donde Y1, Y2, Y4, e Y5 son CH, Y3 es C-O-CH3. (46) El compuesto, en donde Y2 e Y4 son C-O-CH3, Y3 es C-CH3, e Y1 e Y5 son CH. (47) El compuesto, en donde R3 es H. (48) El compuesto, en donde R3 es metilo. (49) El compuesto, en donde R4 es alquilo inferior el cuál puede sustituirse, cicloalquilo el cuál puede sustituirse, arilo el cuál puede sustituirse, o un grupo de heteroanillo que contiene nitrógeno el cuál puede sustituirse, o NR101R102. (50) El compuesto, en donde R4 es alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con halógeno, OH, u -O-C(0)-alquilo inferior), cicloalquilo el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G1, arilo el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G\ un grupo de heteroanillo que contiene nitrógeno de 5 miembros el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G1, o NR10 R102, en el cuál el Grupo G1 es halógeno, OH, alquilo inferior, u -0-C(0)-alquilo inferior, R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, -C( = 0)-halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), -C( = 0)-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), -C( = 0)-0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), -N H-C( = 0)-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, cicloalquilo el cuál puede sustituirse, arilo el cuál puede sustituirse, o un grupo del heteroanillo el cuál puede sustituirse. (51) El compuesto, en donde R4 es alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con halógeno, OH, u -O-C(0)-alquilo inferior), un grupo de heteroanillo que contiene nitrógeno de 5 miembros el cuál puede sustituirse con alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, o NR101R102, R 01 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, OH, COOH, -COO-alquilo inferior, C( = 0)-NH2, 0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno), alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo del heteroanillo), -C( = 0)-0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con arilo), un grupo de heteroanillo el cuál puede sustituirse con alquilo inferior, o alquenilo inferior. (52) El compuesto, en donde R4 es etilo el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G1, metilo el cuál puede sustituirse con halógeno, propilo el cuál puede sustituirse con OH, oxazol el cuál puede sustituirse con alquilo inferior, imidazol el cuál puede sustituirse con alquilo inferior, isopropilo, ciclopropilo, fenilo, o NR101 102, en el cuál el Grupo G1 es halógeno, OH, u -0-C(0)-alquilo inferior, y R 01 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con H, halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo de heteroanillo. (53) El compuesto, en donde R4 es metilo, trifluorometilo, halógeno, 2-hidroxietilo, 2-acetoxietilo, propilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, isopropilo, ciclopropilo, fenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo, o NR101R102, R101, y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, metilo el cuál puede sustituirse con, halógeno, u OH, etilo el cuál puede sustituirse con halógeno u OH, o propilo el cuál puede sustituirse con halógeno u OH. (54) El compuesto, en donde R4 es alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con halógeno, OH, u -O-C(0)-alquilo inferior), o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G1, arilo el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G1, o un grupo de heteroanillo que contiene nitrógeno de 5 miembros el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G1, en el cuál el Grupo G1 es halógeno, OH, alquilo inferior, u -O-C(O)- alquilo inferior. (55) El compuesto, en donde R4 es alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con halógeno, OH, u -O-C(0)-alquilo inferior), un grupo de heteroanillo que contiene nitrógeno de 5 miembros el cuál puede sustituirse con alquilo inferior, cicloalquilo, o arilo. (56) El compuesto, en donde R4 es metilo el cuál puede sustituirse con halógeno, etilo (en el cuál el etilo puede sustituirse con halógeno, OH, u -0-C(0)-alquilo inferior), propilo el cuál puede sustituirse con OH, oxazol el cuál puede sustituirse con alquilo inferior, imidazol el cuál puede sustituirse con alquilo inferior, isopropilo, ciclopropilo, o fenilo. (57) El compuesto, en donde R4 es metilo, trifluorometilo, halógeno, 2-hidroxietilo, 2-acetoxietilo, propilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, isopropilo, ciclopropilo, fenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, o 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo. (58) El compuesto, en donde R4 es metilo, trifluorometilo, halógeno, 2-hidroxietilo, 2-acetoxietilo, propilo, 2-hidroxipropilo, 3- hidroxipropilo, o isopropilo. (59) El compuesto, en donde R4 es ciclopropilo, fenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, o 1 -metil-1 H-imidazol- 4- ilo. (60) El compuesto, en donde R4 es NR 01R102, R 01 es H, y R102 es H, 0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), alquilo inferior el cuál puede sustituirse, -C( = 0)-0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), un grupo de heteroanillo el cuál puede sustituirse, o alquenilo inferior el cuál puede sustituirse. (61) El compuesto, en donde R4 es NR10 R102, R101 es H, y R102 es H, 0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno), alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo de heteroanillo), -C( = 0)-0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con arilo), un grupo de heteroanillo el cuál puede sustituirse con alquilo inferior, o alquenilo inferior. (62) El compuesto, en donde R4 es NR10 R102, R101 es H, y R 02 es alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo de heteroanillo). (63) El compuesto, en donde R4 es NR101R102, R10 es H, y R102 es metilo el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G2, etilo el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G2, o propilo el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G2, en el cuál el Grupo G2 es halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo de heteroanillo. (64) El compuesto, en donde R4 es NR101R102, R101 es H, y R102 es metilo, etilo, o propilo. (65) El compuesto, en donde R4 es NR101R102, y R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son 0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno), alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo de heteroanillo), -C( = 0)-0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con arilo), un grupo de heteroanillo el cuál puede sustituirse con alquilo inferior, o alquenilo inferior. (66) El compuesto, en donde R4 es NR101R102, y R10 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo de heteroanillo (67) El compuesto, en donde R4 es NR101R102, y R10 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u OH. (68) R4 es NR101R102, y R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son metilo el cuál puede sustituirse con halógeno u OH, etilo el cuál puede sustituirse con halógeno u OH, o propilo el cuál puede sustituirse con halógeno u OH.
Además, aún otras modalidades de los compuestos (I) y (G) de la presente invención incluyen los compuestos o sales de los mismos incluyendo las combinaciones de dos o más de los grupos como se describe en (1) a (18), y específicamente los siguientes compuestos o sales de los mismos. (69) El compuesto como se describe en (14) a (18), en donde A es arilo el cuál puede sustituirse con halógeno, o un heteroanillo aromático el cuál puede sustituirse con halógeno, B es un monocíclico heteroanillo aromático el cuál puede sustituirse, Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5 son CRY, los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior), alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, m es 3, y R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno), o alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno. (70) El compuesto como se describe en (69), en donde B es tiazol-2 ,4-dülo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 4, pirazol-1 ,3-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 3, pirazol-1 ,4-dülo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 4, oxazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiofeno-2 ,5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiofeno-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, furan-2,5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, furan-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, isoxazol-3,5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 5, o pirrolo-2 , 5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, cada uno de los cuáles puede sustituirse. (71) El compuesto como se describe en (69), en donde B es tiazol-2, 4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiazol-2, 4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 4, pirazol-1 ,3-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 3, oxazol-2, 4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiofeno-2,5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiofeno-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, 5-metoximetiltiofeno-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, 5-clorotiofeno-2,4-diilo el cuál se une con -C(=0)-NR3- en la posición 2, furan-2,5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, 5-clorotiazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, o 5-metiltiazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2. (72) El compuesto como se describe en (69), (70), o (71), en donde A es fenilo. (73) El compuesto como se describe en (69) a (72), en donde Y2 e Y4 son CRY11, los RY 1,s son iguales o diferentes entre sí, y son H, F, metilo, o metoxi, Y1, Y3, e Y5 son CRY21, y los RY2 ,s son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, bromo, metilo, difluorometilo, etilo, etenilo, isopropenilo, metoxi, metoximetilo, 2-fluoroetoxi, o ciclopropilo. (74) El compuesto como se describe en (69) a (72), en donde Y2 e Y4 son C-CH3, Y3 es C-0-CH3, e Y1 e Y5 son CH. (75) El compuesto como se describe en (69) a (74), en donde X es un solo enlace. (76) El compuesto como se describe en (69) a (74), en donde X es -(CRX1RX2)„-, n es 1, RX1 y RX2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), o RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo ( = 0) o alquileno de 2 a 5 átomos de carbono el cuál puede sustituirse. (77) El compuesto como se describe en (69) a (74), en donde X es -(CRX1 RX2)n-, n es 1, RX1 es H, RX2 es OH o metoxi. (78) El compuesto como se describe en (69) a (74), en donde X es -(CRX1 RX2)n-, n es 1 , y RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo ( = 0), trimetileno o etileno. (79) El compuesto como se describe en (69) a (78), en donde m es 3, R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, F, metilo, o metoxi. (80) El compuesto como se describe en (69) a (79), en donde L es un solo enlace. (81) El compuesto como se describe en (69) a (79), en donde L es -(CRL1 RL2)p-J-(0)q-(CRL3RL4)r-, p es 1, J es un solo enlace, q es O, r es O, y RL1 y RL2 ambos son H. (82) El compuesto como se describe en (69) a (79), en donde L es -(CRL1RL2)p-J-(0)q-(CRL3RL4)r-, p es 1, J es un solo enlace, q es O, r es O, RL1 es H, y RL2 es 2-metoxietilo, metoxi, ciclopropilo, o -C( = 0)-0-CH3. (83) El compuesto como se describe en (69) a (82), en donde B es tiazol-2 ,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, o 5-metiltiazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2. (84) El compuesto como se describe en (69) a (82), en donde B es pirazol-1 ,3-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 3, piridina-2,6-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, oxazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiofeno-2,5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiofeno-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, 5-metoximetiltiofeno-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, 5-clorotiofeno-2,4-diilo el cuál se une con -C(=0)-NR3- en la posición 2, furan-2,5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, o pirazina-2,6-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2.
Además, aún otras modalidades adicionales de los compuestos (I) y (G) de la presente invención incluyen los compuestos o sales de los mismos incluyendo las combinaciones de dos o más de los grupos como se describe en (1) a (68), y específicamente los siguientes compuestos o sales de los mismos. (85) El compuesto como se describe en (14) a (18), o (49) a (68), en donde A es arilo el cuál puede sustituirse con halógeno, o un heteroanillo aromático el cuál puede sustituirse con halógeno. (86) El compuesto como se describe en (14) a (18), o (49) a (68), en donde A es fenilo. (87) El compuesto como se describe en (14) a (18), o (49) a (68), en donde A es fenilo el cuál puede sustituirse con halógeno, o un heteroanillo aromático de 5 miembros el cuál puede sustituirse con halógeno o alquilo inferior. (88) El compuesto como se describe en (14) a (18), o (49) a (68), en donde A es 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3- metilfenilo, 3-difluorometilfenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-butilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo, o fenilo. (89) El compuesto como se describe en (14) a (18), o (49) a (68), en donde A es furilo el cuál puede sustituirse con halógeno o alquilo inferior, o tiofenilo el cuál puede sustituirse con halógeno o alquilo inferior. (90) El compuesto como se describe en (14) a (18), o (49) a (68), en donde A es furan-2-ilo, 5-metilfuran-2-ilo, 4,5-dimetilfuran-2-ilo, 5-clorofuran-2-ilo, 5-etiltiofen-2-ilo, tiofen-2-ilo, 2-metiltiofen-2-ilo, 3-metiltiofen-2-ilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 4,5-dimetiltiofen-2-ilo, o 5-clorotiofen-2-ilo. (91) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (90), en donde B es tiazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 4, pirazol-1 ,3-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 3, pirazol-1 ,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 4, oxazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiofeno-2,5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiofeno-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, furan-2,5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, furan-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, isoxazol-3,5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 5, o pirrolo-2,5-dülo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, cada uno de los cuáles puede sustituirse. (92) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (90), en donde B es tiazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 4, pirazol-1 ,3-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 3, oxazol-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiofeno-2 , 5-di i to el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, tiofeno-2, 4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, 5-metoximetiltiofeno-2,4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, 5-clorotiofeno-2, 4-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, furan-2, 5-diilo el cuál se une con -C( = 0)-NR3- en la posición 2, 5-clorotiazol-2, 4-diilo el cuál se une con -C(=0)-NR3- en la posición 2, o 5-metiltiazol-2, -diilo el cuál se une con -C(=0)-NR3- en la posición 2. (93) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (90), en donde B es un 5 miembros heteroanillo que contiene nitrógeno aromático. (94) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (90), en donde B es [Fórmula Química 7] (i i) (i i i) L es O, o S, R son H, halógeno, alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, alquinilo inferior el cuál puede sustituirse, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse, RL2 son H, halógeno, alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, alquinilo inferior el cuál puede sustituirse, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse. (95) El compuesto como se describe en (94), en donde B es la fórmula (III). (96) El compuesto como se describe en (94) o (95), en donde RL1 es H, halógeno, o alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u OH. (97) El compuesto como se describe en (94) o (95), en donde RL1 es H. (98) El compuesto como se describe en (94), en donde B es la fórmula (II) y L es O. (99) El compuesto como se describe en (94), en donde B es la fórmula (II) y L es S. (100) El compuesto como se describe en (94) a (99), en donde RL2 are H, halógeno, o alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u OH. (101) El compuesto como se describe en (94) a (99), en donde RL2 es H, Cl, o metilo. (102) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (101), en donde X es un solo enlace. (103) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (101), en donde X es -(CRX1 RX2)n-, n es 1, RX1 y RX2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), o RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo ( = 0) o alquileno de 2 a 5 átomos de carbono el cuál puede sustituirse. (104) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (101), en donde X es -(CRX1 RX2)n-, n es 1, RX1 es H, y RX2 es OH o metoxi. (105) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (101), en donde X es -(CRX1 RX2)n-, n es 1, y RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo ( = 0), trimetileno o etileno. (106) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (101), en donde X es -(CRX1 RX2)n-, n es 1, RX1 es H, y RX2 es OH. (107) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (101), en donde X es -(CRX1 RX2)n-, n es 1, y RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar etileno. (108) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior), alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior. (109) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, alquilo inferior, u -0-(alquilo inferior). (110) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, metilo, o metoxi. (111) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5 son CRY, y los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior), alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior. (112) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde Y2 e Y4 son CRY11, RY11's son iguales o diferentes entre sí, y son H, F, metilo, o metoxi, Y1, Y3, e Y5 son CRY21, y los RY2 's son H, OH, bromo, metilo, difluorometilo, etilo, etenilo, isopropenilo, metoxi, metoximetilo, 2-fluoroetoxi, o ciclopropilo. (113) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde Y2 e Y4 son C-CH3, Y3 es C-0-CH3, e Y1 e Y5 son CH. (114) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde Y2, Y3, Y4, e Y5 son CRY, los RY,s son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior), alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, e Y1 es N. (115) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde Y2, Y3, Y4, e Y5 son CRY, los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, u -0-(alquilo inferior), e Y1 es N. (116) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde Y2, Y4, e Y5 son CH, Y3 es C-O-CH3, e Y1 es N. (117) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde Y1, Y3, Y4, e Y5 son CRY, los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior), alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, e Y2 es N. (118) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde Y1, Y3, Y4, e Y5 son CRY, los RY,s son iguales o diferentes entre sí, y son H, u -0-(alquilo inferior), e Y2 es N. (119) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde Y1, Y", e Y5 son CH, Y3 es C-O-CH3, e Y2 es N. (120) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5 son CRY, y los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior), alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior. (121) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde Y1, Y2, Y3, Y", e Y5 son CRY, y los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, alquilo inferior, u -0-(alquilo inferior). (122) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde Y1, Y2, Y4, e Y5 son CH, e Y3 es C-0-CH3. (123) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde Y2 e Y4 son C-O-CH3, Y3 es C-CH3, e Y1 e Y5 son CH. (124) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (107), en donde m es 3, y R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno), o alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno. (125) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (123), en donde m es 3, y R y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, F, metilo, o metoxi. (126) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (125), en donde R3 es H. (127) El compuesto como se describe en (14) a (18), (49) a (68), o (85) a (125), en donde R3 es metilo.
Ejemplos específicos del compuesto incluido en la presente invención incluyen los siguientes compuestos o sales del mismo: 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(2-tienilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, 5-cloro-2-{[(3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-5-cloro-2-{[(4-hidroxi-3,5-dimetilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-met¡lbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-oxazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(4-ciclopropil-3,5-dimetoxi enzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosul fonil)-2-{[(4-bromo-3, 5 -dimeto xibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(acetamidasulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-met¡lbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(etilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-({[3-(5-cloro-2-tienil)propil](3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(5-metil-2-furil)propil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(2-fluorofenil)propil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-({[3-(2,5-difluorofenil)propil](3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-4-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-2-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-[(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(4-etil-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-[(metilamino)sulfonil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(3-tienil)propil]amino}metil)-N-[(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(4-ciclopropil-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]rnetil}-5-metil-N-[(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, ({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)metilcarbamato de metilo, N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2-fluoroetil)(metil)amino]sulfonil}-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[etil(2-hidroxietil)amino]sulfonil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxibenzoM)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(metoxiamino)sulfonil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2-fluoroetil)(2-hidroxietil)amino]sulfonil}- ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2,4-dimetoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-N-[(dimetilamino)sulfonil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(2-hidroxipropil)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[3,5-dimetoxi-4-(metoximetil)benzoil](3- fenilpropil)amino}rnetil)-N-[(metoxiamino)sulfonil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(2-fluorofenil)propil]amino}metil)-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[hidroxi(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5 metil-N-(metilsulfonil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-aminosulfonil)-2-({[hidroxi(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-({[(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-({[hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-{[{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-1 ,3-tiazol 4-carboxamida, 5-cloro-N-(dimetilsulfamoil)-2-{[{[1 -(6-metoxipiridin-3-il)ciclopropil]carbonil}(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil-2-furil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3- fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-{[(3-fluoro-3-fenilpropil){[1 -(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino]metil}-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(d imetilsulfamoil)-2-[([3-(3-fluorofen i l)prop¡l]{[1 -teme toxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-^ tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropill]carbonil}[3-(2-tienil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(2-furil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida , N-(dimetilsulfamoil)-2-({[hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[3-(3-fluorofenil)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil]amino}metil)-5-metil-N-sulfamoil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)am¡no}met¡l)-5-met¡r-N-(metilsulfamo¡l)-1,3-tiazol-4- carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2R)-2-hidrox¡-2-(4-metoxifenil)acetil][3-(2-tienil)propil]amino}metil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 5-bromo-N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2R)-2-hidrox¡-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifeni!)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(2-furil)propM]{[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetiisulfamoil)-2-[([3-(3-etinilfenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-M)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[3-(3-fluorofenil)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil]amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-({[3-(3-fluorofenil)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil]amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil][3-(2 -tienil)propil]amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol -4 -carboxamida, 2-({[(2R)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-rnetil-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4- carboxamida, 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil][3-(2-tienil)propil]amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfamoil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfamoil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, o 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-N-(isopropilsulfonil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida.
El compuesto de fórmula (I) puede existir en la forma de tautómeros o isómeros geométricos dependiendo de la clase de sustituyentes. En la presente especificación, el compuesto de fórmula (I) será descrito en solamente una forma de isómero, aún la presente invención incluye otros isómeros, formas aisladas de los isómeros, o una mezcla del mismo.
Además, el compuesto de fórmula (I) puede tener átomos de carbono asimétricos o asimetría axial en algunos casos, y correspondientemente, puede existir en la forma de isómeros ópticos basados en los mismos. La presente invención incluye una forma aislada de los isómeros ópticos del compuesto de fórmula (I) o una mezcla de los mismos.
Por otra parte, la presente invención también incluye un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I). El profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o los similares a través de solubilización o bajo condiciones fisiológicas. Ejemplos del grupo que forma el profármaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y "Farmaceutical Research y Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Drug Design, 163-198.
Además, la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) y puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base dependiendo de la clase de sustituyentes. Ejemplos específicos de la misma incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, y con ácidos orgánicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoliltartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares, y sales con bases inorgánicas tal como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y similares u bases orgánicas tal como metilamina, etilamina, etanolamina, Usina, ornitina, y similares, sales con varios aminoácidos o derivados de aminoácido tal como acetilleucina y similares, sales de amonio, etc.
Además, la presente invención también incluye varios hidratos o solvatos, y sustancias cristalinas polimórficas del compuesto de fórmula (I) y una sal de los mismos. Además, la presente invención también incluye compuestos etiquetados con varios isótopos radiactivos o no radiactivos.
(Métodos de Preparación) El compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo puede prepararse utilizando las características basadas en la estructura básica o el tipo de sustituyentes del mismo y aplicando varios métodos de síntesis conocidos. Durante la preparación, el reemplazo del grupo funcional relevante por un grupo protector adecuado (un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional relevante) en la etapa de la materia prima a un intermediario puede ser efectivo dependiendo del tipo del grupo funcional en la tecnología de producción en algunos casos. El grupo protector para tal grupo funcional puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en "Greene's Protective Grupos in Organic Synthesis (4a edición, 2006)", P.G.M. Wuts y T.W. Greene, y uno de éstos pueden seleccionarse y utilizarse como sea necesario dependiendo de las condiciones de reacción. En esta clase de método, un compuesto deseado puede obtenrse introduciendo el grupo protector, realizando la reacción y eliminando el grupo protector cuanto sea necesario.
Además, el profármaco del compuesto de fórmula (I) puede prepararse introduciendo un grupo específico o realizando la reacción utilizando el compuesto obtenido de fórmula (I) en la etapa de una materia prima a un intermediario, justo como en el caso del grupo protector anteriormente mencionado. La reacción puede realizarse utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, tal como esterificación ordinaria, amidación, deshidratación, y similares.
En lo siguiente, los métodos de preparación representativos para el compuesto de fórmula (I) serán descritos. Cada uno de los procesos de producción puede también realizarse con referencia a las Referencias anexas en la presente descripción. Además, los métodos de preparación de la presente invención no se limitan a los ejemplos como se muestra a continuación.
(Proceso de Producción 1) [Fórmula Química 8] El compuesto (1) de la presente invención puede obtenerse por la condensación de un compuesto (4) con un ácido carboxílico (5) o un derivado del mismo.
Para la reacción, el compuesto (4) y el ácido carboxílico (5) en cantidades equivalentes, o cualquiera de las mismas en un cantidad excesiva se utiliza, y una mezcla de los mismos se agitó en un intervalo de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente en una temperatura de -20°C a 60°C, por lo general por aproximadamente 0.1 horas a 5 días, en un solvente que es inerte a la reacción, en presencia de un agente de condensación. El solvente como se utiliza en la presente no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno, y similares, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, DMF, DIVISO, EtOAc, acetonitrilo, o agua, y una mezcla de los mismos. Ejemplos del agente de condensación incluyen, pero no se limitan a, CDI, azida de difenilfosfonilo, oxicloruro de fósforo, y WSC (Agente de Condensación soluble en Agua, marca registrada, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, y similares). Puede ser en algunos casos preferible que la reacción utilice un aditivo (por ejemplo, 1 -hidroxibenzotriazol). Es en algunos casos ventajoso para el progreso sin obstáculos de la reacción realizar la reacción en presencia de bases orgánicas tal como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, DBU, DMAP, y similares, o bases inorgánicas tal como carbonato de potasio, carbonato sódico, hidróxido de potasio, y similares.
Además, es también posible utilizar un método en el cuál un derivado reactivo del ácido carboxílico (5) se utilice, y reaccione con el compuesto (4). Ejemplos del derivado reactivo del ácido carboxílico incluyen haluros ácidos que pueden obtenerse por la reacción con un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, y similares, anhídridos ácidos mezclados que pueden obtenerse por la reacción con cloroformiato de isobutilo o similares, ésteres activos que pueden obtenerse por condensación con 1 -hidroxibenzotriazol o similares, etc. La reacción del derivado reactivo con el compuesto (4) puede realizarse en un intervalo de enfriamiento a calentamiento, y preferiblemente de -20°C a 60°C, en un solvente que sea inerte a la reacción, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, y similares.
[Documentos] "Organic Functional Grupo Preparations", S. R. Sandler y W. Karo, 2a edición, vol. 1, Academic Press Inc., 1991 The Chemical Society of Japan, "Courses in Experimental Chemistry (5a edición)" vol. 16 (2005) (Maruzen) (Proceso de Producción 2) [Fórmula Química 9] El compuesto (1) de la presente invención puede obtenerse por la condensación de un compuesto (16) con un compuesto (7).
La presente reacción puede realizarse utilizando la condición de reacción como se describe en el (Proceso de Producción 1).
(Otros Procesos de Producción) Además, varios sustituyentes en la fórmula (I) pueden también convertirse fácilmente en otros grupos funcionales usando el compuesto (1) de la presente invención como una materia prima por medio de reacciones evidentes a un experto en la técnica, o métodos modificados del mismo. La reacción puede realizarse por cualquier combinación de los procesos que pueden utilizarse generalmente por un experto en la técnica, tal como hidrólisis, alquilación, halogenación , hidrogenación, y similares. Ejemplos del mismo se presentan a continuación.
(Proceso de Producción 3) [Fórmula Química 10] (en donde R es RZ11 o NRZ13RZ14).
El compuesto (1-1) de la presente invención puede obtenerse por la reacción de sustitución de un compuesto (18) y un compuesto (17).
En esta reacción, el compuesto (18) y el compuesto (17) en cantidades equivalentes, o cualquiera del mismo se utiliza, una mezcla del mismo se agitó en un intervalo de enfriamiento a calentamiento y sometió a reflujo, preferiblemente de 0°C a 200°C, y preferiblemente de 150°C a 200°C, generalmente durante 0.1 horas a 5 días en un solvente que es inerte a la reacción o sin un solvente. Es en algunos casos ventajoso que el progreso sin obstáculos de la reacción realice la reacción bajo irradiación con microondas. El solvente usado en la presente no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, terc-butanol, y similares, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahídrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso sin obstáculos de la reacción realizar la reacción en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y similares, o una base inorgánica tal como terc-butóxido de sodio, carbonato de potasio, bis(metilsilil)amida de sodio, carbonato sódico, hidróxido de potasio, y similares.
Además, la reacción puede realizarse utilizando un catalizador que no está particularmente limitado, pero incluye catalizadores usados para una reacción de Ullmann, una reacción de Buchwald-Hartwig, o similares. El catalizador como se utiliza en la presente no está particularmente limitado, pero una combinación adecuada de tris(dibencilidenacetona)paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, o similares con 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno (Xantfos), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (SFos), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XFos), y similares puede utilizase.
[Documentos] "Organic Functional Grupo Preparations", S. R. Sandler y W. Karo, 2a edición, vol. 1, Academic Press Inc., 1991 The Chemical Society of Japan, "Courses in Experimental Chemistry (5a edición)" vol. 14 (2005) ( aruzen) Synthesis 2006, 4, 629-632 (Síntesis de Materia Prima 1) [Fórmula Química 11 ] Primero, el compuesto (1) puede convertirse al compuesto (2), por ejemplo, haciendo reaccionar un agente brominante usado para una reacción de Wohl-Ziegler, tal como N-bromoacetamida y N-bromosuccinimida en presencia de un iniciador radical.
En esta reacción, el compuesto (1 ) es tratado con un agente brominante en un intervalo de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente de 0°C a 150°C, y preferiblemente de 0°C a 1 20°C, generalmente durante 0. 1 horas a 5 horas, y preferiblemente 1 a 2 horas, en un solvente que sea inerte a la reacción. Es en algunos casos ventajoso para el progreso sin obstáculos de la reacción para realizar la reacción bajo irradiación con microondas.
El solvente usado en la presente no está particularmente limitado, pero ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno, y similares, hidrocarburos halogenados tal como 1 , 2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, y sim ilares, y una mezcla de los mismos. Además, ejemplos del iniciador radical no están en particular limitados, pero incluyendo peróxido de benzoílo y azoisobutironitrilo.
Después, el compuesto (2) puede convertirse al compuesto (4) por la reacción de sustitución nucleofílica del compuesto (3) de amina.
En esta reacción, el compuesto (2) y el compuesto (3) de amina en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en cantidad excesiva se utiliza, y una mezcla de los mismos se agitó adentro un intervalo de enfriamiento a calentamiento y sometió a reflujo, y preferiblemente de -20°C a 80°C, generalmente durante 0.1 horas a 5 días en un solvente que es inerte a la reacción o sin un solvente. El solvente usado en la presente no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, DMF, DMSO, EtOAc, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso sin obstáculos de la reacción realice la reacción en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y similares, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato sódico, hidróxido de potasio, y similares.
(Síntesis de Materia Prima 2) [Fórmula Química 12] representa alquilo o arilo inferior) El compuesto (10) puede prepararse tratando el compuesto (8) utilizando la misma condición como para la reacción descrita en la (Síntesis de Materia Prima 1).
Después, el compuesto (11) puede prepararse por la reacción del compuesto (10) y el ácido carboxílico (5) utilizando la misma condición como para la reacción descrita en el (Proceso de Producción 1) como se describe anteriormente.
El compuesto (7) puede obtenerse por la reacción de hidrólisis del compuesto (11). En la presente, la reacción de hidrólisis puede realizarse con referencia a los documentos tal como Greene, y similares.
El compuesto (18) puede obtenerse por la reacción de condensación del compuesto (7) con NH3 utilizando la misma condición como para la reacción descrita en el (Proceso de Producción 1) como se describe anteriormente.
[Documentos] "Organic Functional Grupo Preparations", S. R. Sandler y W. Karo, 2a edición, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991 The Chemical Society of Japan, "Courses in Experimental Chemistry (5a edición)" Vol. 14 (2005) (Maruzen) "Greene's Protective Grupos in Organic Synthesis (4a edición, 2006)", P. G. M. Wuts y T. W. Greene (Síntesis de Materia Prima 3) [Fórmula Química 13] (14) (1 5) (en donde W representa un grupo saliente, y R representa un alquilo o arilo inferior).
El compuesto (15) es preparado por tres etapas del isocianato (12). Aquí, los ejemplos del grupo saliente X incluyen halógeno.
Primero, el compuesto (13) puede obtenerse por la reacción de adición del isocianato (12) y un alcohol, RProtOH.
En esta reacción, una mezcla del isocianato (12) y el alcohol, RProtOH en una cantidad equivalente o en cantidad excesiva se hacen reaccionar en un intervalo de enfriamiento a calentamiento, y preferiblemente de -50°C a 100°C, y preferiblemente de -20°C a 90°C, generalmente durante 0.1 horas a 10 horas, y preferiblemente por aproximadamente 1 hora a 3 horas, en un solvente que sea inerte a la reacción o sin un solvente. El solvente usado en esta etapa no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1,2- dicloroetano, cloroformo, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, alcoholes tal como MeOH, EtOH, terc-butanol, y similares, DMF, DMSO, EtOAc, agua, y acetonitrilo.
Después, el compuesto (13) puede convertirse al compuesto (14) por la reacción de sustitución nucleofílica de una amina, R101R 02NH, utilizando el mismo método como para la (Síntesis de Materia Prima 1) como se describe anteriormente.
Por último, un compuesto de aminosulfonamida (15) puede obtenerse por la reacción de desprotección del compuesto (14) con referencia a los documentos tal como Greene, y similares.
[Documento] Folleto de Publicación Internacional WO 2002/053557 Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse y purificarse como sus compuestos libres, sales, hidratos, solvatos, o sustancias cristalinas polimórficas de los mismos. Las sales del compuesto de fórmula (I) pueden prepararse realizando el tratamiento una sal convencional que forma la reacción.
El aislamiento y purificación son realizados utilizando operaciones químicas ordinarias tal como extracción, cristalización fraccionaria, varios tipos de cromatografía fraccionaria, y similares.
Varios isómeros pueden prepararse seleccionando un compuesto de inicio apropiado o separados usando la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden obtenerse por medio de un método general para diseñar la resolución óptica de productos racémicos (por ejemplo, cristalización fraccionaria para inducir sales de diastereómeros con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía utilizando una columna quiral o similares, y otras), y además, los isómeros pueden también prepararse de un compuesto de inicio ópticamente activo apropiado.
La actividad farmacológica del compuesto de fórmula (I) se confirmó por las pruebas mostradas más adelante.
Ejemplo de Prueba 1 Acción Antagónica del Compuesto de Fórmula (I) en LPA1 Humano La acción antagónica en un LPA1 humano se evaluó con un índice de una acción inhibidora en el aumento estimulado con LPA en la concentración de ion de calcio intracelular, utilizando células LPA1-CHO humanas [células en las cuales los receptores de LPA1 humano son establemente expresadas en líneas celulares de CHO (deficiente del gen dhfr)].
El establecimiento de células de LPA1-CHO humano se realizó basado en las técnicas de ingeniería genética básicas.
Las células establecidas se mantuvieron por el paso en un medio de a-MEM libre de ácido nucleico (Invitrogen) que contiene 10% de FBS, 1% de penicilina/estreptomicina (Invitrogen), y 100 nM de metotrexato, y antes del experimento, el medio se sustituyó con un medio que había sido reducido a 1% de la concentración de PBS, después se sembró en placas de 96 pozos a 1.5x10e5 células/100 µ?/????, e incubó durante la noche.
En el día del experimento, una solución de 0.5 µ? de Fluo-4 [una solución preparada agregando 20 mM de HEPES (Sigma), 250 mM de probenecid (Nacalai Tesque), 0.05% de BSA, 0.5 µ? de Fluo-4 (Dojindo Laboratories), y 0.1% de Pluronic F217 (Molecular Probé Co.) a una Solución de Solt equilibrada de Hanks (Invitrogen)] se, y cargó Fluo-4 en las células incubando durante 2 horas a temperatura ambiente.
Después de cargar Fluo-4, la solución de Fluo-4 se sustituyó con una solución de reacción [una solución obtenida agregando 20 mM de HEPES, 250 mM de probenecid, y 0.05% de BSA a una Solución de Solt Equilibrada de Hanks], y después medida se realizó utilizando un dispositivo para medir una concentración de calcio intracelular (FLIPR tetra, Molecular Devices Inc.).
Una solución de reacción en la cual el compuesto de fórmula (I) (con una concentración final de 0.1 nM a 10 µ?) se había disuelto se agregó a cada uno de los pozos, las señales se midieron por cierto tiempo durante 4 minutos, después una solución de reacción en la cual el LPA (concentración final de 100 nM) se había disuelto se agregó a la misma, y las señales se midieron por cierto tiempo durante 2 minutos. La diferencia entre la respuesta máxima y mínima durante un minuto de adición de LPA se calculó. La actividad inhibidora se calculó, con una respuesta cuando el LPA solamente (no incluyendo el compuesto) se agregó, se tomó como 0% de inhibición, y una respuesta cuando una solución de reacción no incluyendo ambos el compuesto y LPA se agregaron, se tomó como 100% de inhibición. Entonces 50% de concentración inhibidora se calculó como un valor Cl50 (nM). Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Las células de LPA1-CHO humano usadas en la presente prueba eran las células con la misma secuencia como se describe en el folleto de Publicación Internacional WO 99/19513 se utilizaron. Además, Ex representa el Ejemplo No. Como se denotado a continuación.
[Tabla 1] Además, como un resultado de la presente prueba en el compuesto del ejemplo 10 (5) en el folleto de WO 2004/031118, el valor de Cl50 del compuesto relevante fue 99 nM. Por consiguiente, llegó a ser evidente que el compuesto de la presente invención tiene una acción antagónica del receptor de LPA1 excelente, con respecto al compuesto relevante.
Ejemplo de Prueba 1 Acción Inhibidora del Compuesto de Fórmula (I) en Aumento Inducido con LPA en Presión Uretral en Ratas bajo Anestesia (con Administración Intravenosa en 0.1 mg/kg) Las ratas Wistar macho (Charles River, 9 a 12 semanas de edad) se anestesiaron con uretano (1.2 g/kg ip), y mantuvieron en la posición supina en una mesa de operaciones mantenida a 37°C. Se realizó una incisión en la línea media de la porción abdominal inferior y la vejiga así se expuso. Una pequeña porción del ápice de vejiga fue incidida, un transductor de presión de microchip (Millar) fue anterógrado insertado, y después colocado en la uretra, y la presión uretral se registró continuamente. Además, una cánula para administración de un fármaco se colocó en la vena femoral. Después de aproximadamente 1 hora de estabilización, el compuesto de fórmula (I) (0.1 mg/kg) se administró intravenosamente. Después de 5 minutos, el LPA (1-oleoilo) se administrado intravenosamente a 3 mg/kg, y los cambios en la presión uretral se registraron. Los índices inhibidores (%) del compuesto de fórmula (I) en el aumento estimulado con LPA en la presión uretral comparados con los después de la administración del solvente del compuesto de fórmula (I) se calcularon. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
[Tabla 2] Ejemplo de Prueba 3 Estimación de Concentración en Plasma (2 Horas Después de la Administración Oral) Después de la Administración del Compuesto de Fórmula (I) en Ratas Utilizando el Método de Bioensayo Ex Vivo La concentración en el plasma después de la administración del compuesto de fórmula (I) en ratas se estimó de acuerdo con un método de bioensayo. Es decir, los compuestos de prueba se administraron oralmente a ratas macho de Wistar (Charles River, seis semanas de edad, y en ayuno), y después de cierto periodo de tiempo, la sangre se recolectó del plexo basilar oftálmico para dar plasma. El compuesto se extrajo del plasma, y el compuesto extraído se disolvió en una cierta cantidad de DMSO. Además, para la curva estándar, el plasma en el cual los compuestos en varias concentraciones se habían dísuelto se preparó por separado, y el mismo procedimiento de extracción se condujo.
La acción inhibidora en el aumento estimulado con LPA en la concentración de ion de calcio intracelular en células que expresan LPA1 en el extracto de DMSO se midió, y la concentración de plasma en el individuo después de la administración se estimó de la curva estándar. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
[Tabla 3] Como un resultado de la prueba, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene una acción antagónica del receptor de LPA excelente y una acción inhibidora excelente en un aumento inducido con LPA en la presión uretral en ratas bajo anestesia. Además, por un método de bioensayo ex vivo, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene absorción oral excelente, y así, puede utilizarse para el tratamiento de enfermedades causadas por LPA, o similares.
Una composición farmacéutica que contiene una o dos más clases del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo como un ingrediente activo puede prepararse utilizando los excipientes que se utilizan generalmente en la técnica, es decir, excipientes para la preparación farmacéutica, portadores para la preparación farmacéutica, y similares de acuerdo con los métodos usados generalmente.
La administración puede lograrse mediante administración oral vía tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, y similares, o administración parenteral, tal como inyecciones tal como inyecciones intramusculares intraarticulares, intravenosas, y, supositorios, soluciones oftálmicas, ungüentos de ojos, preparaciones líquidas transdérmicas, ungüentos, parches transdérmicos, preparaciones líquidas transmucosales, parches transmucosales, inhaladores, y similares.
La composición sólida para uso en la administración oral se utiliza en la forma de tabletas, polvos, gránulos, o similares. En tal composición sólida, uno o más ingredientes activos se mezclan con por lo menos un excipiente inactivo. En un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos, tal como un lubricante, un agente desintegrante, un estabilizador, o una agente asistente de solubilidad. Si es necesario, las tabletas o pildoras pueden cubrirse con azúcar o una película de una sustancia de cubierta gástrica o entérica.
La composición líquida para administración oral contiene emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires farmacéuticamente aceptables o similares, y también contiene diluyentes inertes generalmente usados, por ejemplo, agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, la composición líquida puede también contener agentes auxiliares, tal como un agente asistente de solubilidad, un agente humectante, y un agente de suspensión, dulcificantes, sabores, aromáticos, o antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones estéril, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas. El solvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Ejemplos del solvente no acuoso incluyen alcoholes tal como etanol. Tal composición puede contener además a agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un estabilizador, o un auxiliar solubilizante. Éstos son esterilizados, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, mezclando un bactericida, o irradiación. Además, éstos pueden también utilizarse preparando una composición sólida estéril, y disolviéndola o suspendiéndola en agua estéril o un solvente estéril para inyección antes de su uso.
El agente para uso externo incluye ungüentos, yesos, cremas, jaleas, cataplasmas, aerosoles, lociones, gotas para ojos, ungüentos para ojos, y similares. Los agentes contienen bases de ungüentos, bases de loción, preparaciones líquidas acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones generalmente usadas, y similares.
Como los agentes transmucosal tal como un inhalador, un agente transnasal, y similares, ésos en la forma de estado sólido, líquido, o semisólido se utilizan, y pueden prepararse de acuerdo con un método convencionalmente conocido. Por ejemplo, un excipiente conocido, y también un agente ajustador de pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un agente espesante, o similares pueden agregarse apropiadamente al mismo. Para su administración, un dispositivo apropiado para inhalación o soplado puede utilizarse. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse solo o como polvo de mezcla formulada, o como una solución o suspensión en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, utilizando un dispositivo o un pulverizador conocido, tal como un dispositivo de inhalación de administración medido, y similares. Un inhalador de polvo seco o similares puede ser para uso de administración sencilla o múltiple, y un polvo seco o una cápsula que contiene polvo puede utilizarse. Alternativamente, esto puede ser en una forma tal como un espray en aerosol presurizado que utiliza un agente de eyección apropiado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, dióxido de carbono, y similares.
En administración oral, la dosis diaria es generalmente de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0.1 a 30 mg/kg, y más preferiblemente 0.1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada en una porción o en 2 a 4 porciones divididas. En el caso de administración intravenosa, la dosis diaria se administra adecuadamente de manera aproximada 0.0001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. Además, un agente transmucosal se administra en una dosis de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. La dosis es decidida apropiadamente en respuesta al caso individual tomando los síntomas, edad, y género, y similares en la consideración.
El compuesto de fórmula (I) puede utilizarse en combinación con varios agentes terapéuticos o profilácticos para las enfermedades para las cuales el compuesto de fórmula (I) se considere ser efectivo, como se describe anteriormente. La preparación combinada puede administrarse simultánea, o separada y continuamente, o en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones a administrarse simultáneamente pueden ser una mezcla, o pueden prepararse individualmente.
Ejemplos En lo siguiente, los métodos de preparación para el compuesto de fórmula (I) serán descritos más detalladamente con referencia a los Ejemplos. Además, la presente invención no se limita solamente a los métodos de preparación de los Ejemplos y Ejemplos de Preparación específicos más adelante, pero el compuesto de fórmula (I) puede prepararse por una combinación de los métodos de preparación o un método evidentes a un experto en la técnica.
Por otra parte, las siguientes abreviaturas pueden utilizarse en algunos casos en los Ejemplos, Ejemplos de Preparación, y Tablas como se describe más adelante.
Rf: Ejemplo de Preparación No., Ex: Ejemplo No., Datos: Datos fisicoquímicos, ESI + : representa los valores m/z en ESI-EM (iones positivos), y representa los máximos de [M + H]+ a menos que se especifique lo contrario, ESI-: representa los valores m/z en ESI-EM (iones negativos), y representa los máximos de [MH]' a menos que se especifique lo contrario, APCI + : representa los valores m/z en APCI-EM (iones positivos), y representa los máximos de [M + H]+ a menos que se especifique lo contrario, APCI-: representa los valores de m/z en APCI-EM (iones negativos), y representa los máximos de [MH]" a menos que se especifique lo contrario, FAB + : representa los valores de m/z en FAB-EM (iones positivos), y representa los máximos de [M + H]+ a menos que se especifique lo contrario, FAB-: representa los valores de m/z en FAB-EM (iones negativos), y representa los máximos de [MH]" a menos que se especifique lo contrario, EI + : representa los valores de m/z en EI-EM (iones positivos), y representa los máximos de [M]+ a menos que se especifique lo contrario, CI + : representa los valores de m/z en CI-EM (iones negativos), y representa los máximos de [M + H]* a menos que se especifique lo contrario, RMN-DMSO-d6: d (PPM) en H RMN en DMSO-d6, RMN-CDCI3: d (PPM) en 1H RMN en CDCI3, Estructura: Fórmula estructural, Syn: Método de preparación (en el cuál el número muestra a que el compuesto es preparado por el mismo método de preparación que el compuesto que tiene el Ejemplo No. y R prefijado antes del número muestra que el compuesto es preparado por el mismo método de preparación que el compuesto que tiene el Ejemplo de Preparación No.), D-Arg: D-arginato, HCI: clorhidrato, salmuera: salmuera saturada, DMSO: dimetilsulfóxido, THF: tetrahidrofurano, EtOH: etanol, DME: 1 ,2-dimetoxietano, DMF: N,N-dimetilformamida, MeOH: metanol, CHCI3: cloroformo, CDI: 1 ,1 '-carbonildiimidazol, DBU: 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DEAD: azodicarboxilato de dietilo, DMAP: 4-dimetilaminopiridina, HOBT: 1 -hidroxibenzotriazol, WSCD HCI: clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio, NBS: N-bromosuccinimida, AIBN: 2,2'-azobis(isobutironitrilo), LHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio, Pd (PF3)4: tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0), Zn(CN)2: dicianozinc, ADDP: 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina, HATU: hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio, DBAD: di-terc-butilazodicarboxilato, DAST: trifluoruro de (dietilamino)azufre, MgS04: sulfato de magnesio anhidro, Na2S0 : sulfato de sodio anhidro, N-BU: butilo normal, M: mol/1.
Ejemplo de Preparación 1 4-formil-3,5-dimetoxibenzoato de tere-butilo (1.43 g) y anisol (0.85 g) se agregaron a cloruro de metileno (30 mi), y ácido trifluoroacético (15 mi) se agregó lentamente gota a gota al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y una cantidad apropiada de agua con hielo se vertió en el residuo obtenido. El precipitado de color naranja pálido resultante se colectó mediante filtración y secó para preparar ácido 4-formil-3,5-dimetoxibenzoico (1.11 g).
Ejemplo de Preparación 2 5-(acetoximetil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de tere-butilo (150 mg) se agregó a cloruro de metileno (2 mi), seguido por enfriamiento con hielo. A esta mezcla se agregó lentamente gota a gota ácido trifluoroacético (0.67 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 14 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y una cantidad apropiada de tolueno se vertió en el residuo obtenido. El solvente se evaporó de nuevo bajo presión reducida. Este procedimiento se repitió dos veces y volvió azeótropo con ácido trifluoroacético para preparar ácido 5-(acetoximetil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (135 mg).
Ejemplo de Preparación 3 3,5-dimetoxi-4-vinilbenzoato de etilo (150 mg) se agregó a una solución de EtOH/THF (1:1) (4 mi), y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1.25 mi) se agregó gota a gota al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y al residuo obtenido se agregó agua purificada. A esta mezcla se agregó gota a gota ácido clorhídrico 1 M (1.25 mi) bajo enfriamiento con hielo, y el sólido de color blanco precipitado se colectó mediante filtración y secó bajo presión reducida para preparar ácido 3,5-dimetoxi-4-vinilbenzoico (111 mg).
Ejemplo de Preparación 4 2-{[(terc-butoxicarbonil)(3-fenilpropil)aminometil]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1.27 g) se agregó a una solución de THF/MeOH (2:1) (13.2 mi), y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (4.4 mi) se agregó gota a gota al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Agua con hielo (aproximadamente 50 g) incluyendo ácido clorhídrico 1 M (7 mi) se vertió en la mezcla de reacción, seguido por extracción con una cantidad apropiada of acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó para preparar ácido 2-{[(terc-butoxicarbonil)(3-fenilpropil)aminometil]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (1.15 g).
Ejemplo de Preparación 5 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (3.5 g) se agregó a una solución de THF/EtOH (2:1) (45 mi), y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (15 mi) se agregó gota a gota al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Una cantidad apropiada de una solución acuosa de cloruro de amonio saturada incluyendo ácido clorhídrico 1 M (30 mi) y agua con hielo se vertieron en la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener una espuma de color blanco. La espuma de color blanco obtenida se cristalizó de una cantidad pequeña de acetato de etilo-hexano (3:1), lavó con dietiléter, y recolectó mediante filtración para preparar ácido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (3.11 g) como un polvo de color blanco.
Ejemplo de Preparación 6 {[(2-fluoroetil)(metil)amino]sulfonil}carbamato de tere-butilo (412 mg) y ácido trifluoroacético (5 mi) se agregaron a cloruro de metileno (5 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar N-(2-fluoroetil)-N-metilsulfamida (156 mg).
Ejemplo de Preparación 7 N-Metil-N-[2-(metilsulfanil)etil]sulfamida se preparó de N-metil-2-(metilsulfanil)etanamina llevando a cabo las mismas reacciones como en el Ejemplo de Preparación 54 y el Ejemplo de Preparación 6, sucesivamente.
[0092] Ejemplo 8 de la preparación 1 -(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropancarbonitrilo (100 mg) y una solución acuosa de hidróxido de potasio 5 M (2 mi) se agregaron a etilenglicol (2 mi), seguido por calentamiento a 120°C durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua con hielo, y ácido clorhídrico 1 M además se agregó al mismo para ajustar la mezcla para ser débilmente ácida, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04, y después se concentró bajo presión reducida para preparar ácido 1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropancarboxílico (55 mg).
Ejemplo 9 de la preparación Acido 4-formil-3,5-dimetoxibenzoico (1.38 g) se agregó a DMF (12 mi), seguido por la adición de carbonato de potasio (1.82 g) e yoduro de metilo (0.61 mi) secuencialmente y agitando a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. Agua con hielo (120 mi) se vertió en la mezcla de reacción, seguido por agitación durante aproximadamente 30 minutes, y después la material insoluble resultante se recolectó mediante filtración mientras se lavaba con agua purificada, y después se secó bajo presión reducida a 40°C para preparar 4-formil-3,5-dimetoxibenzoato de metilo (1.24 g).
Ejemplo de Preparación 10 Acido 5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (0.83 g) se agregó a benceno (10 mi), y ?,?-dimetilmetano de 1 , 1 -di-terc-butoxi (2 mi) además se agregó lentamente gota a gota al mismo, seguido por calentamiento a 70 a 80°C durante aproximadamente 30 minutos. Después, 0.5 equivalentes de 1 , 1 -di-terc-butoxi-N,N-dimetilmetano se agregaron de nuevo al mismo, seguido por calentamiento adicional durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y acetato de etilo se agregó a la misma. La mezcla se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio incluyendo una cantidad pequeña de ácido clorhídrico 1 M, y después la capa orgánica se secó sobre gS04. El residuo obtenido evaporando el solvente se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=2.1 ) para preparar 5-({[terc-butilo (dimet¡l)silil]oxi}metil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de tere-butilo (500 mg).
Ejemplo de Preparación 11 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoato de etilo (2.13 g) se agregó a tolueno (60 mi), y después, tris(2-metilfenil)fosfina (0.9 g), (1 E,4E)-1 ,5-difenilpenta- ,4-dien-3-ona.paladio (3:2) (1.35 g), y tributil(vinil)estaño (2.57 g) se agregaron secuencialmente al mismo, seguido por calentamiento a 140°C por aproximadamente 36 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después una cantidad apropiada de acetato de etilo y ácido clorhídrico 0.2 M se vertieron a la misma. El material insoluble resultante se eliminó mediante filtración a través de Celite, y después se sometió a una operación de separación de líquidos para separar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una cantidad apropiada de una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico y salmuera, y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 9:1 ) para preparar 3,5-dimetoxi-4-vinilbenzoato de etilo (1.2 g).
Ejemplo de Preparación 12 4- bromo-3,5-dimetoxibenzoato de etilo (2.0 g) se agregó a tolueno que contiene agua (tolueno (30 mi), agua purificada (1.56 mi)), y después, ácido ciclopropilbórico (772 mg), triciclohexilfosfina (194 mg), fosfato tribásico de potasio (5.14 g), y acetato de paladio(ll) (78 mg) se agregaron secuencialmente al mismo, seguido por calentamiento a 100°C por aproximadamente 12 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después el material insoluble se recolectó mediante filtración lavándolo en una cantidad apropiada de acetato de etilo, y el filtrado se lavó secuencialmente con agua purificada y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1 : 0) para preparar 4-ciclopropil-3,5-dimetoxibenzoato de etilo (1.24 g).
Ejemplo de Preparación 13 5- bromo-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]met¡l}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (700 mg) se agregó a DMF (20 mi), y después, Pd (PF3)4 (720 mg) y Zn(CN)2 (146 mg) se agregaron secuencialmente al mismo, seguido por agitación a 90°C durante 2 días. Además, Pd(PF3)4 y Zn(CN)2 cada uno se agregó en la cantidad de 0.5 equivalentes, seguido por calentamiento a 100°C hasta que la materia prima se perdió. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después la mezcla de reacción se diluyó con una cantidad apropiada de acetato de etilo. El material insoluble se recolectó mediante filtración. El filtrado se lavó secuencialmente con una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico y agua purificada, y la capa orgánica se secó sobre MgS04 y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1 :1 ) para preparar 5-ciano-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (467 mg).
Ejemplo de Preparación 14 De acuerdo con el método de Falck, y colaboradores (Tetrahedron Lett., 1994 35, 5997), 3,5-dimetoxi-4-(hidroximetil)benzoato de metilo (0.34 g) y ADDP (0.76 g) se agregaron a benceno anhidro (15 mi), y después, tri-n-butilfosfina (0.74 mi) se agregó lentamente gota a gota al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. A esta mezcla se agregó gota a gota una cantidad excesiva de trifluoroetanol (0.86 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 13 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:3) para preparar 3,5-dimetox¡-4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]benzoato de metilo (0.45 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 15 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-(hidroximetil)-l ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (300 mg) se agregó a yoduro de metilo (9 mi), y después, óxido de plata(l) (149 mg), y MgS04 (239 mg) se agregaron al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 días en un tubo sellado. A la mezcla de reacción se agregó óxido de plata(l) (75 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 días adicionales. El material insoluble de la mezcla de reacción se recolectó mediante filtración a través de Celite mientras se lavó con una cantidad apropiada de CHCI3. El filtrado se lavó con agua y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se^ purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1 :1 ) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (248 mg).
Ejemplo de Preparación 16 3,5-dimetoxi-4-vinilbenzoato de etilo (1.3 g) se agregó a MeOH (39 mi), seguido por enfriamiento a -78°C. A la mezcla se agregó una cantidad apropiada de CHCI3, seguido por agitación durante 20 minutos bajo una atmosfera de ozono mientras se mantiene la misma temperatura. Después de esto, la mezcla de reacción se mantuvo bajo una atmosfera de oxígeno, y a la mezcla de reacción se agregó sulfuro de dimetilo (0.48 mi), seguido por agitación a -78°C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de acetato de etilo, seguido por lavado secuencial con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico y salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2S04, y después el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=4: 1 ) para preparar 3,5-dimetoxi-4-formilbenzoato de etilo (1.0 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 17 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-vinil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (2.0 g) se agregó a una solución de acetona/terc-butanol/agua (1:1:1) (45 mi), y después un tetraóxido osmio 0.1 M (1.97 L) y peryodato de sodio (1.85 g) se agregaron secuencialmente al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 14 horas. Aproximadamente 200 g de agua con hielo se vertió en la mezcla de reacción, seguido por extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:2) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-met¡lbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-formil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1.83 g).
Ejemplo de Preparación 18 N-{[4-(Hidroximetil)-1 ,3-tiazol-2-il]metil}-3,5-dimetoxi-4-metil-N-(3-fenilpropil)benzamida (0.75 g) y trietilamina (0.71 mi) se agregaron a cloruro de metileno (7.5 mi), y una mezcla de un complejo de trióxido de azufre-piridina (0.83 g) y DMSO (1.5 mi) se agregó lentamente gota a gota al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación bajo enfriamiento con hielo aproximadamente 4 horas. Una cantidad pequeña de una solución de ácido clorhídrico 1 M y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se vertieron en la mezcla de reacción, seguido por extracción con CHCI3. La capa orgánica se lavó con agua y secó, y después el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=3:1 ) para preparar N-[(4-formil-1 ,3-tiazol-2-il)metil]-3,5-dimetoxi-4-metil-N-(3-fenilpropil)benzamida (0.69 g).
Ejemplo de Preparación 19 2-(clorometil)-5-metoxipiridina (125 mg) se agregó a DMSO (5 mi), y después, una solución acuosa de cianuro de potasio (cianuro de potasio (155 mg) y agua (1 mi)) se agregaron al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Una cantidad apropiada de agua purificada se vertió en la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua purificada y salmuera, y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar (5-metoxipiridin-2-il)acetonitrilo (110 mg).
Ejemplo de Preparación 20 A una mezcla de (5-metoxipiridin-2-il)acetonitrilo (0.11 mg), 1 -bromo-2-cloroetano (0.2 mi), y cloruro de N-bencil-N , N , N-trietilamonio (20 mg) se agregó lentamente gota a gota 50% de solución acuosa de hidróxido de sodio (2 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. Agua con hielo se vertió en la mezcla de reacción, seguido por extracción con dietiléter. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :2) para preparar 1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropancarbonitrilo (100 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 21 4-formil-3,5-dimetoxibenzoato de tere-butilo (0.3 g) se agregó a cloruro de metileno (10 mi), y después, DAST (0.25 mi) se agregó gota a gota al mismo a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó cuidadosamente una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico, seguido por extracción con CHCI3. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3 a 5:5) para obtener una sustancia aceitosa incolora. La sustancia aceitosa obtenida se disolvió en ácido clorhídrico/acetato de etilo 4 M (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de esto, el solvente se evaporó para preparar ácido 4-(difluorometil)-3,5-dimetoxibenzoico (0.22 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 22 Los siguientes productos se preparados con una modificación parcial del método de Liu, y colaboradores (Synthesis, 2001 14, 2078-2080). (2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)carboxilato de etilo (25 g) se agregó a tetracloruro de carbono (500 mi), y después, NBS (53 g), y peróxido de benzoílo (4.7 g) (humedecido con 75% de agua) se agregaron secuencialmente al mismo, seguido por calentamiento a reflujo durante 100 minutos bajo irradiación cercana con una lámpara de 300 W. La mezcla de reacción se dejó enfriar, después la material insoluble se recolectó mediante filtración, y el filtrado obtenido se lavó con agua, seguido por extracción con una cantidad apropiada de CHCI3. La capa orgánica se lavó secuencialmente con 5% de (P/P) de solución acuosa de tiosulfato de sodio (600 g) y salmuera, y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó. Al residuo obtenido se agregó THF (300 mi), seguido por adición secuencial gota a gota de fosfito de dietilo (18.9 mi) y una base de Hunig (25.4 mi) a aproximadamente 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de esto, la temperatura se elevó lentamente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Una cantidad apropiada de agua con hielo se vertió en la mezcla de reacción, seguida por extracción con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0.3 M (1 I) y salmuera, y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de eti I o = 3 : 1 a 2:1) para preparar [2-(bromometil)-1 ,3-tiazol-4-il]carboxilato de etilo (26.82 g).
Ejemplo de Preparación 23 2-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (10 g) se agregó a acetonitrilo (100 mi), y después, NBS (11.4 g) se agregó al mismo, seguido por agitación durante 3 horas bajo calentamiento a reflujo. A la mezcla de reacción se agregó NBS (5.0 g), seguido por agitación durante 2 horas bajo reflujo, y después NBS (5.0 g) además se agregó al mismo, seguido por agitación por aproximadamente 12 horas bajo la misma condición. Una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico se vertió lentamente en la mezcla de reacción bajo enfriamiento, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2) para preparar 5-bromo-2-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (8.86 g).
Ejemplo de Preparación 24 5-bromo-2-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (6.84 g) se agregó a tetracloruro de carbono (114 mi), y después, NBS (5.35 g) y AIBN (2.25 g) se agregaron al mismo, seguido por agitación a aproximadamente 90°C durante 2 horas, y después NBS (5.0 g) y AIBN (0.9 g) se agregaron al mismo, seguido por calentamiento a reflujo por 1 hora adicional. La mezcla de reacción se dejó enfriar, después la material insoluble se recolectó mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2) para preparar 5-bromo-2-(bromometil)-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (5.55 g).
Ejemplo de Preparación 25 2-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (10 g) se agregó a DMF (100 mi) bajo enfriamiento con hielo, y después, ácido tricloroisocianúrico (13.6 g) se agregó lentamente al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche.
Después de esto, una cantidad equivalente de ácido tricloroisocianúrico se agregó al mismo varias veces en porciones divididas, seguido por agitación a temperatura ambiente durante un día. El material insoluble en la mezcla de reacción se recolectó mediante filtración a través de Celite, y al filtrado se agregó agua con hielo incluyendo una cantidad apropiada de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3?1 : 1 ) para preparar etilo 5-cloro-2-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato (6.7 g).
Ejemplo de Preparación 26 3-fenilpropan-1 -amina (11.33 g) y carbonato de potasio (11.58 g) se agregaron a acetonitrilo (300 mi), y MeOH y una solución de 2-(bromometil)-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (11.64 g) en acetonitrilo (30 mi) en un baño de hielo se agregó lentamente gota a gota al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:1 a 5:1) para preparar 2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (13.17 g).
Ejemplo de Preparación 27 5-(clorometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (1.0 g) se agregó a acetonitrilo (20 mi), y después, 3-fenilpropil amina (1.5 mi) y carbonato de potasio (1.46 g) se agregaron al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido se agregó una cantidad apropiada de acetato de etilo, seguido por agitación durante un rato. Después de esto, el material insoluble se recolectó mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1 :1 ) para preparar 5-{[(3-fenilpropil)amino]metil}isoxazol-3-carboxilato de etilo (0.94 g).
Ejemplo de Preparación 28 2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1 g) se agregó a THF (12 mi), y después, dicarbonato de di-terc-butilo (0.72 g) se agregó lentamente al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y la sustancia aceitosa incolora obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de eti lo = 2 : 1 ) para preparar 2-{[(terc-butoxicarbonoil)(3-fenilpropil)am¡nometil]met¡l}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1.31 g).
Ejemplo de Preparación 29 2-{[(3,5-dimetox¡-4-metilbenzoil)(3-fenilpropM)amino]metil}-5-(hidroximetil)-l ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1.24 g) se agregó a cloruro de metileno (25 mi), y secuencialmente, terc-butildimetilclorosilano (0.4 g), trietilamina (0.34 mi), y DMAP (0.15 g) se agregaron al mismo, seguido por agitación por aproximadamente 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó CHCI3, siguió lavando secuencialmente con una cantidad apropiada de una solución acuosa de cloruro de amonio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1 :1 ) para preparar 5-({[terc-butilo (dimetil)silil]oxi}metil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1.46 g).
Ejemplo de Preparación 30 [(4-{[(dimetilamino)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)metil](3-fenilpropil)carbamato de tere-butilo (0.87 g) se agregó a acetato de etilo (1 mi), y después, una solución ácido clorhídrico/acetato de etilo 4 M (4 mi) se vertió a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas bajo una atmósfera de gas argón sellada. Después de diluir y después de lavar la mezcla de reacción con una cantidad apropiada de dietiléter, un precipitado de color blanco se recolectó mediante filtración/secó para preparar clorhidrato de N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (0.74 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 31 Acido 5-formil-furan-2-carboxílico (3.5 g) se agregó a DMF (35 mi), y después, carbonato de potasio y yoduro de etilo (2.22 mi) se agregaron al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, y el solvente se evaporó para preparar 5-formil-furan-2-carboxilato de etilo (2.56 g).
Después, 5-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-2-furoato de etilo (0.64 g) se preparó de 5-formil-furan-2-carboxilato de etilo (500 mg) y 3-fenilpropilamina (0.85 mi) en de la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 52.
Después, 5-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-2-furoato de etilo (454 mg) se preparó de 5-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-2-furoato de etilo (330 mg) en de la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 56.
Ejemplo de Preparación 32 5-({[terc-butilo (dimetil)silil]oxi}metil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4- metilbenzoil)(3-fenilprop¡l)amino]metil}-1 ,3-t¡azol-4-carboxilato de tere-butilo (0.49 g) se agregó a THF (6 mi), y después, una solución de TBAF/THF 1 M (3 mi) se agregó gota a gota al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción se concentró, y al residuo obtenido se agregó una solución acuosa mezclada enfriada de ácido clorhídrico 1 M/cloruro de amonio saturado (1:1), seguido por extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04l y después el solvente se evaporó. La sustancia aceitosa de color marrón pálido obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=3:2) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de tere-butilo (0.33 g).
Ejemplo de Preparación 33 2-(dietoximetil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (12.1 g) se agregó a acetona (300 mi), y después, ácido clorhídrico 1 M (150 mi) se agregó al mismo, seguido por agitación a 55°C por aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción se concentró, neutralizó por la adición de una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico, y después se extrajo con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar 2-formil-5-metil-1 ,3-tiazol-4- carboxilato de etilo (8.25 g).
Ejemplo de Preparación 34 Acido 2-{[(terc-Butoxicarbonoil)(3-fenilpropil)aminometil]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (0.8 g) se agregó a THF anhidro (30 mi), y después, CDI (0.52 g) se agregó al mismo, seguido por agitación a aproximadamente 60°C durante 1 hora bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y ?,?-dimetilsulfamida (0.53 g) y DBU (0.42 g) se agregaron secuencialmente a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 horas. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de ácido clorhídrico 1 M y agua con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3: MeOH = 200: 1 ) para preparar [(4-{[(dimetilamino)sulfonil]carbamoil}-1 ,3-tiazol-2-il)metil](3-fenilpropil)carbamato de tere-butilo (0.9 g).
Ejemplo de Preparación 35 [(3-hidroxipirrolidin-1 -il)sulfonil]carbamato de bencilo (2.55 g) se agregó a MeOH, y después, 10% de carbono de paladio (657 mg, 55% de humedad), seguido por agitación a una temperatura normal/presión normal por aproximadamente 3 horas bajo una atmósfera de a hidrógeno. El catalizador se recolectó mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 3-hidroxipirrolidin-1 -sufonamida (1.4 g) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 36 2,2-dietoxietanotioamida (9.21 g), carbonato de calcio (3.39 g), y una cantidad apropiada de Tamices Moleculares en polvo (4 Angstrom, aproximadamente 2 veces una cuchara medicinal) se agregaron a EtOH (22 0 mi), y después, 3-bromo-2-oxobutanoato de etilo (13.1 g) preparado por el método de Plouvier, y colaboradores (Heterocycles, 1991 32, 693.) se agregó gota a gota al mismo durante aproximadamente 5 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Después de esto, la mezcla además se entibió a 55°C por aproximadamente 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, después el material insoluble se recolectó mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se agregó una cantidad apropiada de agua, seguido por extracción con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3) para preparar 2-(dietoximetil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (12.1 g).
Ejemplo de Preparación 37 4-formil-3,5-dimetoxibenzoato de metilo (3.01 g) se agregó a una solución de MeOH/THF (1:1) (30 mi), y después, 0.3 g de borohidruro sódico se agregó a la mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación en la misma temperatura por aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, y ácido clorhídrico 0.5 M (24 mi) se vertió en el residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. El material insoluble resultante se recolectó mediante filtración para preparar 3,5-dimetoxi-4-(hidroximetil)benzoato de metilo (2.78 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 38 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-formil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1.57 g) se agregó a cloruro de metileno (25 mi), y después, triacetoxiborohidruro de sodio (1.96 g) se agregó al mismo en un baño de hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 14 horas. Después de esto, triacetoxiborohidruro de sodio (1.5 g) además se agregó al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de CHCI3, y una cantidad apropiada de una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico se agregó a la misma, seguido por agitación durante un rato. La mezcla de reacción se sometió a separación de líquidos, después, la capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3: 1 ) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzo¡l)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-(hidroximet¡l)-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1.25 g).
Ejemplo de Preparación 39 3-fenilpropan-1 -amina (1.3 g) se agregó a cloruro de metileno (30 mi), y después, 2-formil-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1.2 g) y ácido acético (1.5 mi) se agregaron secuencialmente al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos. Después de esto, triacetoxiborohidruro de sodio (2.69 g) se agregó al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó CHCI3, y una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico además se agregó a la misma, seguido por agitación y después se realizó la separación de líquidos. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. La sustancia aceitosa de color amarrillo obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 250:1) para preparar 5-metil-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1.56 g).
Ejemplo de Preparación 40 Bajo una atmósfera de argón, clorosulfonilisocianato (0.15 mi) se agregó a cloruro de metileno (9.5 mi), seguido por enfriamiento en MeOH/baño de hielo. Después, terc-butanol (0.18 mi) se agregó gota a gota al mismo, seguido por agitación por aproximadamente 30 minutos bajo enfriamiento. A la mezcla de reacción se agregaron secuencialmente de manera lenta trietilamina (0.61 mi) y clorhidrato de 2-fluoro-N-metiletanamina (197 mg), seguido por agitación durante 30 minutos bajo enfriamiento, entibiando a temperatura ambiente, y después agitación adicional durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y al residuo obtenido se agregó una cantidad apropiada de agua purificada, seguido por acidificación con ácido clorhídrico 1 M, y después extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar {[(2-fluoroetil)(metil)amino]sulfonil}carbamato de tere-butilo (412 mg) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 41 Bajo una atmósfera de argón, clorosulfonilisocianato (1 mi) se agregó a cloruro de metileno (67 mi), y la mezcla se enfrió en MeOH/baño de hielo. Después, alcohol de bencilo (1.26 mi) se agregó gota a gota a la misma, seguido por agitación por aproximadamente 30 minutos bajo enfriamiento. A la mezcla de reacción se agregaron secuencialmente de manera lenta trietilamina (2.42 mi) y 3-hidroxipirrolidina (1.22 mi), seguido por agitación durante 30 minutos bajo enfriamiento, después entibiando a temperatura ambiente, y agitación adicional durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y al residuo obtenido se agregó una cantidad apropiada de agua purificada, seguido por acidificación con ácido clorhídrico 1 M, y después extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 a 2:1) para preparar [(3-hidroxipirrolidin-1 -il)sulfonil]carbamato de bencilo (2.55 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 42 2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (3.2 g) y trietilamina (1.61 mi) se agregaron a acetonitrilo (70 mi), y la mezcla se enfrió suficientemente en MeOH/baño de hielo. Después, cloruro de 3,5-dimetoxi-4-metilbenzoilo (2.48 g) se agregó lentamente al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó, y al residuo obtenido se agregó una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico, seguido por agitación durante 2 a 3 minutos y después extracción con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M/solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, y secó sobre MgS0 , y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. La sustancia aceitosa incolora obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1 :1 ) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)am¡no]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (4.93 g).
Ejemplo de Preparación 43 Acido acético anhidro (0.5 mi) se agregó a piridina (2 mi), y después 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de tere-butilo (140 mg) se agregó al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 1.5 horas. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de tolueno, seguido por concentración bajo presión reducida. Este procedimiento se repitió dos veces, y al residuo obtenido se agregó ácido clorhídrico 0.5 M que se había enfriado, seguido por extracción con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04> y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar 5-(acetoximetil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de tere-butilo (150 mg).
Ejemplo de Preparación 44 2-({[(2,4-dimetoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo se preparó de 5-metil-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo de la misma manera como el método del Ejemplo 1 como se describe más adelante.
Ejemplo de Preparación 45 Acido 3,5-dimetoxi-4-bromobenzoico (10 g) se agregó a DMF (100 mi), y después, CDI (9.32 g) se agregó lentamente al mismo a temperatura ambiente, seguido por agitación a aproximadamente 40°C durante 1 hora. Además, a la mezcla de reacción se agregaron secuencialmente gota a gota terc-butanol (7.4 mi) y DBU (6.3 mi), seguido por agitación a aproximadamente 40°C por aproximadamente 3 días. Una cantidad apropiada de acetato de etilo se vertió en la mezcla de reacción, seguida por lavado secuencial con ácido clorhídrico diluido, una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoato de tere-butilo (11 g) como un sólido de color blanco. 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoato de tere-butilo (2.22 g) se agregó a THF anhidro (50 mi), seguido por enfriamiento a aproximadamente -78°C bajo una atmósfera de argón, y a la mezcla se agregó gota a gota una solución de n-butillitio/n-hexano 2.73 M (3.1 mi), seguido por agitación por aproximadamente 30 minutos bajo enfriamiento (aproximadamente -78°C). A la mezcla de reacción se agregó gota a gota DMF (1.1 mi), seguido por agitación a la misma temperatura por aproximadamente 10 minutos, y después una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se vertió a la misma, seguido por extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de eti lo = 3 : 2) para preparar 4-formil-3,5-dimetoxibenzoato de tere-butilo (1.44 g) como un polvo de color blanco.
Ejemplo de Preparación 46 3,5-dimetoxi-4-vinilbenzoato de etilo (1.05 g) y 10% de paladio/carbono (100 mg) se agregaron a acetato de etilo (20 mi), seguido por agitación a temperatura normal/presión normal por aproximadamente 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se recolectó mediante filtración a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :1 ) para preparar 3,5-dimetoxi-4-etilbenzoato (902 mg). 3,5-dimetoxi-4-etilbenzoato de etilo (0.35 g) se agregó a una solución de EtOH/THF (1:2)(6 mi), y después, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (3.7 mi) se agregó gota a gota al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a una cantidad media, y agua con hielo (aproximadamente 20 a 30 g) incluyendo ácido clorhídrico 1 M (6 mi) se agregó a la misma, seguido por extracción con CHCI3 varias veces. La capa orgánica se lavó con agua y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar ácido 3,5-dimetoxi-4-etilbenzoico (0.28 g).
Ejemplo de Preparación 47 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)am¡no]metil}-5-vinil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (235 mg) y 10% de paladio/carbono (48 mg) se agregaron a EtOH/THF (1:1) (8 ml), seguido por agitación a temperatura normal/presión normal durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=2:3) para preparar 2-{[(3,5-dimetox¡-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-etil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (198 mg).
Después, ácido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-etil-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (110 mg) se preparó de etilo 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-etil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato (118 mg) de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 5.
Ejemplo de Preparación 48 (2,4-dimetoxibenzoil)formiato de etilo (0.78 g) y bis(2-metoxietil)aminoazufre-trifluoruro (1.8 g) se agregaron a una cantidad apropiada de dicloroetano, seguido por agitación a 60°C durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron bis(2- metoxietil)ar inoazufre-trifluoruro (1.8 g), seguido por agitación a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó por la adición de una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con CHCI3. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1 :2) para preparar (2,4-dimetoxifenil)(difluoro)acetato de etilo (852 mg).
Después, acético (2,4-dimetoxifen¡l)(difluoro)ácido (214 mg) se preparó de (2,4-dimetoxifenil)(difluoro)acetato de etilo (0.24 g) de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 3.
Ejemplo de Preparación 49 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído (1.0 g), trietilamina (0.2 mi), y trimetilsililcianuro (0.9 mi) se agregaron a cloruro de metileno (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo obtenido se agregaron EtOH (12 mi) y clorotrimetilsilano (12 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después el solvente se evaporó. Dicloroetano (20 mi), EtOH (10 mi), y una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico (20 mi) se vertieron en el residuo obtenido, seguido por agitación severa a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con una cantidad apropiada de CHCI3, la capa orgánica se secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar (2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetato de etilo (0.67 g).
Después, acético (2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)ácido (0.35 g) se preparó de (2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetato de etilo (0.67 g) de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 3.
Ejemplo de Preparación 50 Bajo enfriamiento con hielo, un (3,3, 3-trietil- 1 -(metoxicarbonoil)diazatia-3-ium-1 -iodo-2,2-dióxido) de reactivo de Burgess (2.0 g) y amoníaco acuoso concentrado (a 30%) (1.6 mi) se agregaron a tolueno (20 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 0.5 M y después se extrajo con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar (aminosulfonil)carbamato de metilo (650 mg).
Después, (aminosulfonil)carbamato de metilo (160 mg), alcohol de bencilo (0.14 mi), y trifenilfosfina (354 mg) se agregaron a THF (4.9 mi), y después, una solución de DEAD/tolueno 2.2 M (0.61 mi) se agregó al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=10:1 a 2:1) para preparar (aminosulfonil)bencilcarbamato de metilo (214 mg).
Ejemplo de Preparación 51 Bajo enfriamiento con hielo, a DMF (31 mi) se agregó lentamente gota a gota oxicloruro de fósforo (4.47 mi), seguido por agitación en la misma temperatura por aproximadamente 15 minutos. A la mezcla de reacción se agregó 1 H-pirrolo-2-carboxilato de metilo (5.0 g), siguiendo entibiando lentamente a 60°C y agitando por aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó por la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 M bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1 :1 ) para preparar 5-formil-1 H-pirrolo-2-carboxilato de metilo (2.53 g).
Después, 5-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1 H-pirrolo-2-carboxilato de metilo (1.28 g) se preparó de 5-formil-1 H-pirrolo-2-carboxilato de metilo (1.0 g) de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 52.
Ejemplo de Preparación 52 3,5-dimetoxi-4-formilbenzoato de etilo (0.6 g) se agregó a una solución de MeOH/THF (1:1) (30 mi), y borohidruro sódico (0.19 g) se agregó al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó, y el residuo obtenido se disolvió en una cantidad apropiada de acetato de etilo, seguido por lavado secuencial con cantidades apropiadas de ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico, y salmuera, y se realizó la separación de líquidos. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó para preparar 3,5-dimetoxi-4-(hidroximetil)benzoato de etilo (0.55 g) como un sólido de color blanco.
Después, 3,5-dimetoxi-4-(hidroximetil)benzoato de etilo (300 mg) se agregó a DMF (3 mi), y hidruro de sodio (60 mg) y yoduro de metilo (0.16 mi) se agregaron secuencialmente al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 horas. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de acetato de etilo, y el material insoluble se recolectó mediante filtración y después lavó con agua purificada y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, y después el solvente se evaporó para preparar 3,5-dimetoxi-4-(metoximetil)benzoato de etilo (300 mg).
Además, 3,5-dimetoxi-4-(metoximetil)benzoato de etilo (300 mg) se agregó a una solución de EtOH/THF (1:2) (7.5 mi), y después, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2.3 mi) se agregó gota a gota al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida a aproximadamente una cantidad media, la mezcla de reacción se concentró, y agua con hielo (aproximadamente 20 a 30 g) incluyendo ácido clorhídrico 1 M (6 mi) se vertió en el residuo obtenido, seguido por extracción con CHCI3 varias veces. La capa orgánica se lavó con y secó sobre Na2S04, y después el solvente se evaporó para preparar ácido 3,5-dimetoxi-4-(metoximetil)benzoico (240 mg).
Ejemplo de Preparación 53 Acido 1 -(4-Hidroxifenil)ciclopropanocarboxílico (1.07 g) se agregó a EtOH (20 mi), y ácido sulfúrico concentrado (0.1 mi) se agregó gota a gota al mismo, seguido por agitación a 70°C durante 2 días. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y al residuo obtenido se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico, seguido por extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre Na2S04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 2:1) para preparar 1-(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (1.15 g) as un sólido de color amarrillo pálido.
Después, 1 -(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (200 mg), trifenilfosfina (382 mg), y 2-fluoroetanol (93 mg) se agregaron a THF, y después, DBAD (335 mg) se agregó al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de eti lo = 2 : 1 ) para preparar 1 -[4-(2-fluoroetoxi)fenil]ciclopropanocarboxilato de etilo (190 mg) como una sustancia aceitosa incolora.
Además, 1 -[4-(2-fluoroetoxi)fenil]ciclopropanocarboxilato de etilo (190 mg) se agregó a una solución de EtOH/THF (1:1) (10 mi), y después, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2 mi) se agregó gota a gota a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y neutralizó por la adición de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M, y después material insoluble resultante se recolectó mediante filtración para preparar ácido 1 -[4-(2-fluoroetoxi)fenil]ciclopropanocarboxílico (152 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 54 Los siguientes productos se prepararon con una modificación parcial del método de Johnson, y colaboradores (Tetrahedron Lett., 200445, 8483-8487).
Sufonamida de N-bencilmetano (2.0 g) se agregó a THF (40 mi), y después, una solución 1.66 de n-butillitío en n-hexano (13.1 mi) se agregó gota a gota a la misma bajo enfriamiento a - 78°C, seguido por agitación durante 5 minutos y después entibió a 0°C. A la mezcla de reacción se agregó lentamente gota a gota una mezcla preparado por la adición de acetaldehído (2.4 mi) a THF (20 mi), seguido por agitación durante 2 horas mientras se entibió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio, seguido por extracción con CHCI3, la capa acuosa se separó con un separador de fase, y el solvente de la capa orgánica se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 20:1) para preparar N-bencil-2-hidroxipropano-1 -sufonamida (1.94 g) como un sólido de color blanco.
Después, N-bencil-2-hidroxipropano-1 -sufonamida (1.94 g), DMAP (0.52 g), trietilamina (1.77 mi), y terc-butildimetilclorosilano (1.91 g) se agregaron a cloruro de metileno (50 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó por la adición de MgSOo, y el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para preparar N-bencil-2-{[terc-butilo (dimetil)silil]oxi}propano-1 -sufonamida (1.84 g).
Además, N-bencil-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propano-1 -sufonamida (1.8 g) y 10% de hidróxido de paladio (0.5 g) se agregaron a acetato de etilo (30 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 10: 1 ) para preparar 2-{[terc-butilo (dimetil)silil]oxi}propano-1 -sufonamida (1.04 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 93 Acido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzo¡l)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (500 mg) y CDI (268 mg) se agregaron a THF (30 mi), seguido por agitación a 60°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregaron 3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pirrolidin-1 -sufonamida (370 mg) y DBU (251 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y neutralizó por la adición de una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con CHCI3 varias veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de eti lo= 1:2) para preparar N-[(3-{[terc-butilo (dimetil)silil]oxi}pirrolidin-1-il)sulfonil]-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (580 mg).
Ejemplo de Preparación 106 A una mezcla de 2-formil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (7.4 mg), 2-fenotilamina (4.8 mg), ácido acético (50 µ?), y DMF (0.45 mi) se agregó MP-triacetoxiborohidruro (Biotage) (75 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó PS-benzaldehído (Biotage) (50 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, y el material insoluble se recolectó mediante filtración. El filtrado se purificó mediante extracción de fase sólida utilizando BondElut SCX (Varían) (eluyente, amoníaco acuoso concentrado: MeOH = 1 :9) . Al producto purificado crudo obtenido se agregó una mezcla de ácido 3,5-dimetoxibenzoico (7.3 mg), HOBT (5.4 mg), y DMF (1.0 mi), y PS-carbodiimida (Biotage) (100 mg) se agregó a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron MP-carbonato (Biotage) (50 mg) y PS-isocianato (Biotage) (50 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, y el material insoluble se recolectó mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y al residuo obtenido se agregaron secuencialmente EtOH (0.4 mi), THF (0.4 mi), y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0.4 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó ácido clorhídrico 1 M (0.4 mi), y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida preparativa/dispositivo de espectroscopia de masa (MeOH/0.1 % de solución acuosa de ácido fórmico) para preparar ácido 2-{[(3,5-dimetoxibenzoil)(2-feniletil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (6.4 mg).
Ejemplo de Preparación 216 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-vinil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (235 mg) y 10% de paladio/carbono (48 mg) se agregaron a una solución de EtOH/THF (1:1) (7.8 mi), seguido por agitación a temperatura normal/presión normal durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=2:3) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-etil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (198 mg) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 219 ácido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxílico de etilo (1.5 g), HCI de WSCD (0.76 g), HOBT (0.54 g), y cloruro de amonio (0.53 g) se agregaron a DMF (50 mi), y después, trietilamina (1.38 mi) se agregó gota a gota al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 10:1) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (1.35 g).
Ejemplo de Preparación 400 A una solución que contiene 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxilato de tere-butilo (2.0 g) en THF (50 mi) se agregó una solución de en-BuLi 2.6 M en hexano (2.8 mi) a -78°C, seguido por agitación por aproximadamente 2 minutos, y DMF (0.7 mi) se agregó a la misma, seguido por entibiando a -50°C y agitación por aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se regresó a temperatura ambiente, una cantidad apropiada de una solución acuosa de cloruro de amonio saturada se agregó a la misma, seguido por extracción con CH3CI, y la capa orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1) para preparar 1-(4-formilfenil)ciclopropanocarboxilato de tere-butilo (1.41 g) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 401 1 -(4-formilfenil)ciclopropanocarboxilato de tere-butilo (1.4 g) se agregó a EtOH (2 mi), y borohidruro sódico (0.25 g) se agregó al mismo a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua purificada, seguido por extracción con CHCI3, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de eti lo = 2 : 1 ) para preparar 1-[4- (hidroximetil)fenil]ciclopropanocarboxilato de tere-butilo (1.39 g) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 402 1 -[4-(hidroximetil)fenil]ciclopropanocarboxilato de tere-butilo (700 mg) se agregó a DMF (12 mi), y 55% de hidruro de sodio (250 mg) se agregó al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 10 minutos. Yodometano (0.3 mi) se agregó al mismo, seguido por regresar a temperatura ambiente y agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con CHCI3, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1) para preparar 1-[4-(metoximetil)fenil]ciclopropanocarbox¡lato de tere-butilo (580 mg) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 403 [4-(metilsulfanil)fenil]acetonitrilo (2.5 g) y cloruro de N-bencil-N,N,N-triet¡lamonio (0.38 g) se agregaron a bromocloroetano (2.8 mi), y 50% de solución acuosa de hidróxido de sodio (15 mi) se agregaron lentamente al mismo bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 18 horas. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua con hielo, seguido por extracción con tolueno, y la capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04, y después evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para preparar 1-[4-(metilsulfanil)fenil]ciclopropancarbonoitrilo (2.82 g) como una sustancia aceitosa incolora.
Después, 1-[4-(metilsulfanil)fenil]ciclopropancarbonoitrilo (2.82 g) y hidróxido de potasio (2.4 g) se agregaron a una solución mezclada de agua purificada (15 mi) y etilenglicol (15 mi), seguido por agitación a 140°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución mezclada de agua con hielo (100 mi) y ácido clorhídrico 6 M (50 mi), y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración y secó bajo presión reducida para preparar ácido 1-[4-(metilsulfanil)fenil]ciclopropanocarboxílico (1.09 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 405 2-fluoro-4-hidroxibenzaldehído (5.0 g), trifeni Ifosf i na (14 g), y 2-fluoroetanol (3.43 g) se agregaron a THF (150 mi), y (E)-diazeno-1 ,2-dicarboxilato de diisopropilo (10.82 g) se agregó al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una semana. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo=3:1) para preparar 2-fluoro-4-(2-fluoroetoxi)benzaldehído (4.9 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 408 2-fluoro-4-(2-fluoroetoxi)benzaldehído (4.9 g), trietilamina (0.73 mi) y trimetilsilanocarbonoitrilo (4.0 mi) se agregaron secuencialmente a cloruro de metileno (50 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se agregaron EtOH (50 mi) y clorotrimetilsilano (9.8 mi), seguido por agitación a 50°C durante 5 horas. Además, una cantidad apropiada de agua saturada de bicarbonato de sodio se agregó a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con una cantidad apropiada de acetato de etilo, lavó con salmuera, y después se secó sobre Na2S04. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano:acetato de eti lo= 1:1) para preparar [2-fluoro-4-(2-fluoroetoxi)fenil](hidroxi)acetato de etilo (4.0 g) como un sólido incoloro.
Ejemplo de Preparación 411 [2-fluoro-4-(2-fluoroetoxi)fenil](hidroxi)acetato de etilo (4.0 g), [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (0.4 mi), una base de Hunig (0.5 mi), y yoduro de tetra-n-butilamonio (0.78 g) se agregaron secuencialmente a cloruro de metileno (5 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas, y después [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (0.4 mi), una base de Hunig (0.5 mi), y yoduro de tetra-n-butilamonio (0.78 g) se agregaron al mismo, seguido por agitación adicional durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y una cantidad apropiada de agua purificada se agregó a la misma. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, después lavó con salmuera, y secó sobre Na2S0 . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano:acetato de eti lo = 5 : 1 ) para preparar [2-fluoro-4-(2-fluoroetoxi)fenil]{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato de etilo (0.56 g) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 420 2-fluoro-4-hidroxibenzaldehído (1.5 g), 1 -yodopropano (1.26 mi), y carbonato de potasio (2.22 g) se agregaron secuencialmente a acetonitrilo (38 mi), seguido por agitación a 60°C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de acetato de etilo, seguido por agitación durante un rato. Después, el material insoluble se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 5:1) para preparar 2-fluoro-4-propoxibenzaldehído (1.49 g) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 421 5-metil-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.8 g), una base de Hunig (0.15 mi), ácido (4-etoxi-2-fluorofenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acético (0.95 g), y HATU (1.1 g) se agregaron secuencialmente a acetonitrilo (53 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se agregaron una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con CHCI3. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano:acetato de eti I o = 1 : 1 ) para preparar 2-[4-(4-etoxi-2-fluorofenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1-il]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1.45 g) como una sustancia aceitosa incolora.
Después, 2-[4-(4-etoxi-2-fluorofenil)-10, 10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1-il]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1.45 g) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (5 mi) se agregaron a una solución de THF/EtOH (1:1) (20 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se neutralizó por la adición de una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre Na2S0 , y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar ácido 2-[4-(4-etoxi-2-fluorofenil)-10,10-dimetíl-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1-il]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico (1.35 9)· Ejemplo de Preparación 424 1 -(4-Hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato (4.5 g) y ácido sulfúrico concentrado (0.2 mi) se agregaron a EtOH (60 mi), seguido por agitación a 70°C durante 2 días. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se agregó una cantidad apropiada de agua saturada de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre Na2S04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 2:1) para preparar 1-(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (5.0 g) como una pálido de color amarrillo sólido.
Ejemplo de Preparación 425 1 -(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (0.7 g), carbonato de potasio (0.7 g), e yodometano-d2 se agregaron secuencialmente a DMF (7 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre Na2S04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano:acetato de eti lo = 5 : 1 ) para preparar 1-{4-[(2H2)metiloxi]fenil}ciclopropanocarboxilato de etilo (0.705 g) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 429 Una mezcla de trifluorometansulfonato de cobre(ll) (155 mg) y (4S,4'S)-2,2'-propano-2,2-diilbis(4-bencil-4,5-dihidro-1 ,3-oxazol) (155 mg) se secó durante 30 minutos bajo presión reducida, y después se agregó a cloruro de metileno (7 mi) bajo un flujo de aire de argón, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla se agregó una solución que contiene {4-[(2H2)metiloxi]fenil}(oxo)acetato de etilo (300 mg) en cloruro de metileno (3 mi), seguido por agitación adicional a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó 2,6-dimetilpiridina-1 ,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de dietilo (433 mg) en un baño de hielo, seguido por agitación durante 3 horas tal como estaba y agitación subsiguiente a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua purificada, seguido por extracción con CHCI3, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano:acetato de eti lo= 1:1) para preparar (2R)-hidroxi{4-[(2H2)metiloxi]fenil}acetato de etilo (0.25 g) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 430 Diamida N-(2-Hidroxietil)-N-metilsulfúrica (780 mg), DMAP (309 mg), trietilamina (0.85 mi), y (cloro)dimetilsilano de tere-butilo (915 mg) se agregaron secuencialmente a DMF (8 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de una solución acuosa de cloruro de amonio saturada, seguido por extracción con CHCI3, y la capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de eti lo= 1 : 1 ) para preparar diamida N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-N-metilsulfúrica (801 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 431 (2R)-[4-(benziloxi)fenil]{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato de Etilo (2.65 g), ciclohexeno (20 mi), y 10% de paladio/carbono (530 mg) se agregaron a EtOH (40 mi), seguido por agitación a 100°C durante 2 horas. El material insoluble se filtró a través de Celite, y el filtrado obtenido se evaporó bajo presión reducida.
El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo=2:1) para preparar (2R)-(4-hidroxifenil){[2- (trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato de etilo (2.0 g) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 432 Bromuro de [2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil](trifenil)fosfonio (4.0 g), 3-(difluorometil)benzaldehído (1.1 g), y hidruro de sodio (0.37 g) se agregaron a DMSO (20 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de gas argón. Una cantidad apropiada de agua con hielo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se vertieron en la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo oleoso de color amarrillo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para preparar 2-{3-[3-(difluorometil)fenil]prop-2-en-1— i I >— ? H-isoindol-1,3(2H)-diona (1.47 g) como una sustancia aceitosa de color amarrillo.
Ejemplo de Preparación 437 2-{3-[3-(Difluorometil)fenil]prop-2-en-1 - il}-1 H-isoindole-1 ,3(2H)-diona (1.4 g) y 10% de paladio/carbono (0.53 g; 55% de humedad) se agregaron secuencialmente a una solución de MeOH/acetato de etilo (3:1) (40 mi), seguido por agitación a temperatura normal/presión normal por aproximadamente 2 horas bajo una atmósfera gas de hidrógeno. El catalizador se filtró a través de Celite, y el filtrado obtenido se evaporó bajo presión reducida para preparar, 2-{3-[3-(difluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindole-1 ,3(2H)-diona (1.41 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 440 2-{3-[3-(difluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (1.4 g) e hidrato de hidrazina (0.65 mi) se agregaron a EtOH (14 mi), calentando a 90°C por aproximadamente 1.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y el material insoluble se eliminó mediante filtración mientras se diluyó y lavó con una cantidad apropiada de dietiléter, y el filtrado obtenido se concentró. El residuo se diluyó con una cantidad apropiada de dietiléter, una cantidad apropiada de MgS04 se agregó al mismo, y el material precipitado insoluble se eliminó mediante filtración. El filtrado obtenido se evaporó bajo presión reducida para preparar 3-[3-(difluorometil)fenil]propan-1 -amina (0.74 g) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 443 Con referencia al método de Lesac, y colaboradores (Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 2731-2737), 4-metox¡-2-metilbenzaldehído (10 g), cloruro de N-bencil-N,N,N-trietilamonio (0.76 g) y 50% de solución acuosa de NaOH (40 mi) se agregaron secuencialmente a CHCI3 (20 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. El material insoluble se filtró, y el filtrado obtenido se diluyó con una cantidad apropiada de agua purificada y lavó con dietiléter. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre Na2S04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar acético hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)ácido (8.0 g) como un sólido de color marrón pálido.
Ejemplo de Preparación 445 Acido hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acético (3.05 g) y (1R)-1-(1 -naftil)etanamina (0.27 g) se agregaron secuencialmente a alcohol de isopropilo (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y solidificó con alcohol de isopropilo. A este sólido se agregó una cantidad apropiada de agua purificada y ajustó para ser débilmente ácido con ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después secó sobre Na2S04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar ácido (2R)-hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acético (0.8 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 447 Acido (2R)-Hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acético (183 mg), carbonato de potasio (150 mg), y yoduro de etilo (193 mg) se agregaron secuencialmente a DMF (5 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua purificada, seguido por extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, y después secó sobre Na2S04- El solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar (2R)-hidroxi(4-metox¡-2-metilfenil)acetato de etilo (150 mg) como una sustancia aceitosa de color amarrillo.
Ejemplo de Preparación 448 (2R)- hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acetato de etilo (0.98 g), [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (1.54 mi), una base de Hunig (1.5 mi), e yoduro de tetra-n-butilamonio (1.61 g) se agregaron secuencialmente a cloruro de metileno (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 5:1) para preparar (2R)-(4-metoxi-2-metilfenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato de etilo (934 mg) como una sustancia aceitosa incolora.
Después, (2R)-(4-metoxi-2-metilfenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato de etilo y una solución acuosa de NaOH 1 M (5 mi) se agregaron secuencialmente a una solución de EtOH/THF (1:1) (16 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se ajustó a una solución neutral por la adición de una cantidad apropiada de ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre Na2S04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar ácido (2R)-(4-metoxi-2-metilfenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acético (870 mg) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 449 Acido hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)acético (1.37 g) se agregó a EtOH (10 mi), entibió, y disolvió en el mismo, y después (1R)-1-fenotiletilamina (0.95 g) se agregó al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado sólido se recolectó mediante filtración y agregó a una cantidad apropiada de agua purificada, seguido por ajustar a una solución débilmente ácida con ácido clorhídrico 1 M y después extracción con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre Na2S04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar ácido (2R)-hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)acético (0.33 g).
Después, ácido (2R)-hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)acético (0.33 g), carbonato de potasio (0.5 g), e yoduro de etilo (0.56 g) se agregaron secuencialmente a DMF (5 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano?hexano:acetato de etilo=1:1) para preparar (2R)-hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)acetato de etilo (0.28 g) como una sustancia aceitosa de color amarrillo.
Ejemplo de Preparación 450 2-[([3-(3-bromofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonoil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (280 mg), etinil(trimetil)silano (0.17 mi), yoduro de cobre (9.3 mg), y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (34 mg) se agregaron secuencialmente a trietilamina (2.8 mi), seguido por entibiando a 70°C durante 20 horas bajo un gas argón sellado. La mezcla de reacción se diluyó con una cantidad apropiada de acetato de etilo, el material insoluble de color negro se eliminó mediante filtración a través de Celite, y la capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua insaturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1 :1 ) para preparar 2-{[{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonoil}(3-{3-[(trimetilsilil)etinil]fenil}propil)amino]metil}-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (160 mg).
Ejemplo de Preparación 451 2-{[{[1 -(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonoil}(3-{3-[(trimetilsilil)etinil]fenil}propil)amino]metil}-5-metil-1 ,3-tiazol-4- carboxilato de etilo (150 mg) y carbonato de potasio (42 mg) se agregaron a metanol (2 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo se agregó una cantidad apropiada de agua purificada, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=3:2) para preparar 2-[([3-(3-etinilfenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonoil}amino)metil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (100 mg).
Ejemplo de Preparación 452 2-[([3-(3-bromofenil)propil]{[1 -(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonoil}amino)metil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (300 mg), un complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (133 mg), acetato de paladio (24 mg), triciclohexilfosfina (59 mg), y fosfato de potasio (334 mg) se agregaron secuencialmente a una solución de dioxano/agua (10:1) (6.6 mi), seguido por calentamiento a 95°C durante 2.5 días. El material insoluble se eliminó mediante filtración a través de Celite mientras se diluye y lava la mezcla de reacción con una cantidad apropiada de acetato de etilo y agua purificada. El filtrado se sometió a separación de líquidos, y la capa orgánica obtenida se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después evaporó bajo presión reducida. El residuo de color marrón obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=1 : 1 ) para preparar 2-[({[1 -(5-metoxipirid¡n-2-il)ciclopropil]carbono¡l}[3-(3-vinilfenil)propil]am¡no)met¡l]-5-metil-1 , 3-t¡azol-4-carboxilato de etilo (245 mg) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 453 Acido (2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acético ( 1 .1 g), carbonato de potasio (0.9 g), e yoduro etilo (0.6 mi) se agregaron secuencialmente a DM F (30 mi) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua purificada, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre Na2S04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar (2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetato de etilo (1 .2 g).
Después, (2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetato de etilo (270 mg), [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (0.42 mi), una base de Hunig (0.42 mi) , e yoduro de tetra-n-butilamonio (440 mg) se agregaron secuencialmente a cloruro de metileno (1 0 mi) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano: acetato de etilo=5: 1 ) para preparar (2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil){[2- (trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato de etilo (325 mg) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 454 5-bromo-2-[(4R)-4-(4-metox¡f enil)- 1 0, 1 0-di metí l-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5, 7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1 -il]-1 , 3-tiazol-4-carboxilato de etilo (420 mg), tributil(vin¡l)estaño (0.27 mi), (1 E,4E)-1 ,5-difenilpenta-1 ,4-dien-3-ona_paladio (3:2) (60 mg), y tris(2-metilfenil)fosfina (75 mg) se agregaron secuencialmente a tolueno (10 mi), seguido por agitación a 80°C durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 1:1) para preparar 2-[(4R)-4-(4-metoxifenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1 -il]-5-vinil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (319 mg) como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de Preparación 455 Utilizando la misma condición como en el método del Ejemplo de Preparación 5 como se describe anteriormente, la preparación se realizó.
Ejemplo de Preparación 455 N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-N-etilsulfamida se preparó de 2-(etilamino)etanol llevando a cabo las reacciones sucesiva y secuencialmente utilizando los mismos métodos del Ejemplo de Preparación 41, Ejemplo de Preparación 35, y Ejemplo de Preparación 430.
Los compuestos de los Ejemplos de Preparación mostrados en las Tablas a continuación se preparados utilizando las materias primas correspondientes respectivas de la misma manera como los métodos de los Ejemplos de Preparación anteriores. Las estructuras, los métodos de preparación, y los datos fisicoquímicos para los compuestos de los Ejemplos de Preparación se muestran en Tablas a continuación.
Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 Tabla 11 5 Tabla 12 Tabla 13 Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 5 Tabla 17 Tabla 18 Tabla 19 Tabla 20 Tabla 21 Tabla 22 Tabla 23 ?? Tabla 25 Tabla 26 Tabla 27 ?? 15 0 5 Tabla 28 Tabla 29 Tabla 30 Tabla 31 Tabla 32 Tabla 33 Tabla 34 Tabla 35 Tabla 36 Tabla 37 Tabla 38 Tabla 39 Tabla 40 Tabla 41 Tabla 42 Tabla 43 Tabla 44 Tabla 45 Tabla 46 Tabla 47 Tabla 48 Tabla 49 Tabla 50 Tabla 51 Tabla 52 Tabla 53 Tabla 54 Tabla 55 Ejemplo 1 Clorhidrato de N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}_5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (100 mg), ácido 1 -(4-metox¡fenil)ciclobutancarboxílico (50 mg), trietilamina (0.15 mi), y HATU (120 mg) se agregaron a acetonitrilo (3.5 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo obtenido se agregaron agua y ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con CHCI3. La capa orgánica se secó sobre Na2S04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de e t i I o = 1 : 3 ) para preparar N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-{[{[1 -(4-metoxifenil)ciclobutil]carbonoil}(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-1 ,3-triazol-4-carboxamida (47 mg).
Ejemplo 2 A una mezcla de clorhidrato N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida de (10.5 mg), ácido 3,5-dietoxibenzoico (6.3 mg), trietilamina (10.4 µ?), y DMF (0.50 mi) se agregó una solución de HATU (11.4 mg)/DMF (0.10 mi) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua purificada, seguido por extracción con CHCI3. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (MeOH/0.1% de solución acuosa de ácido fórmico) para preparar 2-{[(3,5-dietoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida (9.2 mg).
Ejemplo 3 N-({[(2-{[(3,5-3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}sulfonil)-N-metilglicina (0.19 g) se preparó de N-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}sulfonil)-N-metilglicinato de metilo (0.22 g) de la misma manera como el método del Ejemplo de Preparación 5.
Ejemplo 4 Acido 5-(difluorometil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (40 mg) se preparó de 5-(difluorometil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (60 mg) de la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 5.
Después, ácido 5-(difluorometil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxílico y CDI (19 mg) se agregaron a THF anhidro (2 mi), seguido por agitación a 80°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregaron sulfamida (23 mg) y DBU (24 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó por la adición de una cantidad apropiada de agua con hielo y ácido clorhídrico 1 M, y después se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se solidificó con diisopropiléter para preparar NT(aminosulfonil)-5-(difluorometil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (29 mg).
Ejemplo 5 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (50 mg) y 55% de hidruro de sodio (7.2 mg) se agregaron a THF (2 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 115 minutos. Después de esto, a la mezcla de reacción se agregó cloruro de tiofeno-2-sulfonilo (30 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación adicional a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 50:1 ) para preparar una sustancia viscosa incolora (55 mg). La sustancia se cristalizó de una cantidad pequeña de dietiléter para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(2-tienilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (41 mg).
Ejemplo 6 Acetato de (2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-4-{[(dimetilamino)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-5-il)metilo (95 mg) se agregó a una solución de THF/EtOH (2:1) (1.5 mi), y después, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0.33 mi) se agregó gota a gota a la misma bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de una solución mezclada de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio/agua con hielo, incluyendo ácido clorhídrico 1 M (1.5 mi), seguido por extracción con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar jarabe incoloro (84 mg). El jarabe se cristalizó de una cantidad pequeña de una solución de acetato de etilo/hexano (1:1) y una solución de dietiléter/diisopropiléter (1:1), lavó de nuevo, y recolectó mediante filtración para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(dimetilamino)sulfonil]-5-(hidroximetil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (71 mg).
Ejemplo 7 Acido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (150 mg) y CDI (78 mg) se agregó a THF anhidro (5 mi), seguido por calentamiento a 60°C por aproximadamente 1 hora. A la mezcla de reacción se agregaron N,N-dimetilsulfamida (60 mg) y DBU (73 mg) bajo enfriamiento con hielo, respectivamente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y neutralizó por la adición de una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M, y después se extrajo de cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de eti lo= 1 : 2) para obtener 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(dimetilamino)sulfonil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (111 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 8 Acido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilprop¡l)amino]metil}-5-met¡l-1,3-tia2ol-4-carboxíl¡co (130 mg), sulfonamida de benceno (54 mg), DMAP (42 mg), y HCI de WSCD (66 mg) se agregaron a cloruro de metileno (5.2 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 días. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de CHCI3 y ácido clorhídrico 0.2 M, siguiendo realizando la separación de líquidos. La capa orgánica se lavó y secó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 50:1 ) para preparar una espuma de color blanco. Este producto se cristalizó de una solución de acetato de etilo/dietiléter para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(fenilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (140 mg).
Ejemplo 9 N-(Aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (390 mg) se agregó a THF (10 mi), seguido por enfriamiento a aproximadamente 0°C en un baño de hielo, y después, 55% de hidruro de sodio (38 mg) se agregaron al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C de nuevo, y yoduro de metilo (228 mg) se agregó a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron agua con hielo y ácido clorhídrico, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 20:1 ) para preparar N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetox¡-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (181 mg).
Ejemplo 10 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]sulfonil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (150 mg), piridina (0.1 mi), DMAP (31 mg), y cloruro de acetilo (100 mg) se agregaron secuencialmente a cloruro de metileno (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo), y después solidificó con diisopropiléter para preparar acetato de 2-[({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}sulfonil)(metil)amino]etilo (94 mg).
Ejemplo 11 N-[(3-{[terc-but¡l(dimetil)silil]oxi}pirrolidin-1 - i I ) s u I f o n i I ] -2- {[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]rTietil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (580 mg) se agregó a THF (10 mi), y después, una solución de TBAF/THF 1 M (2.02 mi) se agregó gota a gota al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se neutralizó por la adición de una cantidad apropiada de ácido clorhídrico 1 M, y después se extrajo con CHCI3 varias veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 20:1 ) para obtener 2-{[(3,5-dimetox¡-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (383 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 12 Alil({[(2-{[(3,5-dimetox¡-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}sulfonil)carbamato de metilo (66 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg), y 1 ,3-pirimidin-2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (50 mg) se agregaron a cloruro de metileno (5 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidificó por la adición de ácido clorhídrico 1 M, y después se extrajo con CHCI3 varias veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3). El producto purificado aislado así obtenido se solidificó con una solución de hexano/acetato de etilo (2:1) para preparar metil({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)am¡no]met¡l}-1,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}sulfonil)carbamato (36 mg).
Ejemplo 13 4-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}sulfonil)piperidine-1-carboxilato de te re- butilo (235 mg) y una solución de 4M de ácido clorhídrico/dioxano (5 mi) se agregaron a dioxano (5 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar clorhidrato de 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(piperazin-1 -i Isulfon il)- 1 ,3-tiazol-4-carboxamida (205 mg).
Ejemplo 14 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-({[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-4-il)metil](metil)amino}sulfonil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (260 mg) se agregó a THF/agua purificada (10:1) (2.2 mi), y después ácido trifluoroacético (2 mi) se agregó gota a gota al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó agua con hielo (20 a 30 g), seguido por extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 40: 1 ) para preparar una espuma de color blanco (210 mg). La espuma de color blanco obtenida se cristalizó de una cantidad pequeña de una solución de hexano/acetato de etilo (1:3), y recolectó mediante filtración mientras se diluye y lava con dietiléter para preparar N-{[(2,3-dihidroxipropil)(metil)amino]sulfonil}-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (195 mg) como un polvo de color blanco.
Ejemplo 15 N-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-M)carbono¡l]am¡no}sulfonil)-N-(2-fluoroetil)glicinato de bencilo (1.22 g) y 10% de paladio/carbono (50% de humedad) (240 mg) se agregaron a ácido acético (35 mi), seguido por agitación a temperatura normal/presión normal durante la noche. El catalizador se filtró a través de Celite, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido se agregó una cantidad apropiada de una solución de acetato de etilo/tolueno, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La espuma de color naranja-blanco obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH=40:1 ) para obtener una espuma de color blanco (0.53 g). La espuma de color blanco obtenida se cristalizó de una solución de acetato de etilo/hexano (1:1) entibiada (aproximadamente 10 mi) para preparar N-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}sulfonil)-N-(2-fluoroetil)glicina (0.4 g).
Ejemplo 16 Clorhidrato de 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(piperazin-1 - ilsulfonil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (115 mg) se agregó a acetonitrilo (5 mi), y después, trietilamina (0.13 mi) y cloruro de acetilo (15 mg) se agregaron al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se ajustó para ser débilmente ácido por la adición de una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 20:1 ). El producto aislado así obtenido se solidificó con diisopropiléter para preparar N-[(4-acetilpiperazin-1 -il)sulfonil]-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (116 mg).
Ejemplo 17 N-[(2-acetilhidrazino)sulfonil]-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (34 mg) se preparó de 2-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}sulfonil)hydrazinacarboxilato de tere-butilo (60 mg) llevando a cabo los mismos métodos como en el Ejemplo 13 y Ejemplo 16, sucesivamente.
Ejemplo 18 N-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}sulfonil)-N-metilglicina (140 mg), HOBT (38 mg), y HCI de WSCD (53 mg) se agregaron a DMF (2 mi), y una solución de amoníaco acuoso 7 M/MeOH (0.12 mi) se agregó gota a gota al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 13 horas. A la mezcla de reacción se agregó ácido clorhídrico acuoso 0.2 a 0.3 M (20 a 30 mi), seguido por extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico y salmuera, y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 30:1) para preparar una sustancia aceitosa incolora. La sustancia aceitosa obtenida se cristalizó de una cantidad pequeña de una solución de acetato de etilo/hexano (2:1), y recolectó mediante filtración mientras se diluye y lava con dietiléter para preparar N- {[(2-amino-2-oxoetil)(metil)amino]sulfonil}-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (30 mg).
Ejemplo 19 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-({metil[2-(metilsulfanil)etil]amino}sulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (90 mg) se agregó a cloruro de metileno (3 mi), y después, ácido 3-cloroperbenzoico (37 mg) se agregó al mismo mientras se enfriaba suficientemente en MeOH/baño de hielo, seguido por agitación por aproximadamente 40 minutos bajo enfriamiento. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico, seguido por extracción con una cantidad apropiada de CHCI3. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico y salmuera, y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-({metil[2-(metilsulfinil)etil]amino}sulfonil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (71 mg).
Ejemplo 20 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-({metil[2-(metilsulfanil)etil]amino}sulfonil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (100 mg) y ácido 3-cloroperbenzoico (93 mg) se agregaron a cloruro de metileno (3 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 3.5 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico, seguido por extracción con una cantidad apropiada de CHCI3. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico y salmuera, y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 100:1 ) para preparar 2-{[(3,5-dimetox¡-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-({metil[2-(metilsulfonil)etil]amino}sulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (86 mg).
Ejemplo 21 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(3-hidroxipirrolidin-1 - i I ) s u If o n i I] - 1 ,3-tiazol-4-carboxamida (108 m9) y (1 ,1 ,1-triacetoxi)-1 ,1 -dihidro-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona (91 mg) se agregaron a cloruro de metileno (5 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó (1 , 1 ,1 -triacetox¡)-1 , 1 -dihidro-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona (100 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de agua purificada, seguido por extracción con CHCI3. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico y salmuera, y secó sobre MgS0 , y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 30:1) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(3-oxopirrolidin-1 -il)sulfonil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (117 mg).
Ejemplo 22 N-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}sulfonil)-N-(2-fluoroetil)glicina (160 mg) y 4-metilmorfolina (27 mg) se agregaron a THF (2.5 mi), seguido por enfriamiento a -15 a -10°C en MeOH/baño de hielo bajo una atmósfera de argón. A esta mezcla se agregó gota a gota cloroformiato de isobutilo (36 mg), seguido por agitación a -15 a -10°C por aproximadamente 5 minutos. Además, una solución acuosa (30 a 40 µ?) de borohidruro sódico (29 mg) se agregó al mismo, seguido por agitación a -15 a -10°C durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se agregó lentamente una cantidad apropiada de ácido clorhídrico 0.3 a 0.4 M enfriado, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 100:1 ) para preparar una sustancia aceitosa incolora (0.14 g). La sustancia aceitosa incolora obtenida se cristalizó de una cantidad pequeña de una solución de acetato de etilo/hexano (3:2), y el sólido se recolectó mediante filtración mientras se lavó con dietiléter para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2-fluoroetil)(2-hidroxietil)amino]sulfonil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida sólida de color blanco (0.11 g).
Ejemplo 23 Acido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (200 mg) y CDI (107 mg) se agregaron a THF (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregaron secuencialmente N-(2-{[terc-butilo (dimetil)silil]oxi}etil)sulfamida (224 mg) y DBU (134 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron una cantidad apropiada de agua con hielo y ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en THF para dar una solución (10 mi), y una solución ácido clorhídrico 4 M/dioxano (5 mi) se agregó a la solución a 0°C, seguido por agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3: eOH = 20: 1 ) para preparar el producto purificado. Este producto purificado se solidificó con diisopropiléter para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3- fenilprop¡l)amino]met¡l}-N-{[(2-hidroxiet¡l)amino]sulfonil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (127 mg).
Ejemplo 24 Acido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-met¡lbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxíl¡co (600 mg) y CDI (428 mg) se agregaron a THF (20 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregaron secuencialmente N-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}sulfamida (747 mg) y DBU (502 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron agua y ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS04, y después el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para preparar N-[({ [te re- butilo (dimetil)silil]oxi}amino)sulfonil]-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (702 mg).
Después, N-[({ [tere-butilo (dimetil)silil]oxi}amino)sulfonil]-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (279 mg) se agregó a THF (10 mi), y después, 55% de hidruro de sodio (22 mg) se agregó al mismo a 0°C, seguido por agitación durante 10 minutos. Después, yoduro de metilo (0.12 g) se agregó al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó ácido clorhídrico diluido, seguido por extracción con CHCI3. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre MgS0 , y después el solvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en THF (10 mi) para dar una solución, una solución ácido clorhídrico4 M/dioxano (5 mi) se agregó a la solución a 0°C, seguido por agitación a 0°C durante 1 hora, y el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 20: 1 ), y el producto purificado se solidificó con diisopropiléter para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(hidroxiamino)sulfonil]-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (106 mg).
Ejemplo 168 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-sulfamoil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (100 mg) y cloruro de acetilo (0.3 mi) se agregaron a ácido acético (3 mi), seguido por agitación a aproximadamente 100°C durante 30 minutos, y cloruro de acetilo (0.3 mi) se agregó al mismo a la misma temperatura, seguido por calentamiento durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y agua con hielo se vertió en el residuo, seguido por extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre anhidro MgS04, y evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 35: 1 ) para preparar N-(acetilsulfamoil)-2-{[(3,5-d¡metox¡-4-metilbenzoil)(3-fen¡lpropil)am¡no]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (77 mg).
Ejemplo 286 Clorhidrato de N-(dimetilsulfamoil)-5-metil-2-{[(3-fenilprop¡l)am¡no]met¡l}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (1:1) (150 mg), una base de Hunig (0.2 mi), ácido (2-fluoro-4-propoxifenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acético (150 mg), y HATU (160 mg) se agregaron secuencialmente a acetonitrilo (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se agregaron una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con CHCI3. La capa orgánica se secó y evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 1:3) para obtener un sustancia aceitosa incolora (240 mg). Esta sustancia aceitosa se disolvió en dioxano (5 mi), y una solución de hidrógeno cloruro 4 M/dioxano (5 mi) se agregó a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el resultante residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3 a CHCI3:MeOH = 20:1 ), y el concentrado se solidificó con una solución de hexano-acetato de etilo (5:1) para preparar N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2-fluoro-4-propoxifenil)(hidroxi)acetil](3- fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (172 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 296 Acido 2-[({[1 - (4-metoxifenil)ciclopropil]carbonoil}[3-(2-tienil)propil]amino)metil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (150 mg) y CDI (80 mg) se agregaron a THF (6 mi), seguido por agitación a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después 3-sulfamoilpropilacetato (116 mg) y DBU (144 mg) se agregaron a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (1% de AcOH/CHCI3 a 1% de AcOH/CHCI3:MeOH = 20:1) para obtener un sustancia aceitosa incolora. Esta sustancia aceitosa se disolvió en una solución de THF/EtOH (1:1) (10 mi), y una solución acuosa de NaOH 1 M (1 mi) se agregó a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El líquido de reacción se evaporó bajo presión reducida, ajustó a una solución ácida con una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 , y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre Na2S04, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3 a CHCI3:MeOH = 20.1). El concentrado obtenido se solidificó con una solución de hexano-acetato de etilo (2:1) para preparar N-[(3- hidroxipropil)sulfonil]-2-[({[1-(4-metox¡fenil)ciclopropil]carbonoil}[3-(2-tienil)propil]amino)metil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (105 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 298 Acido 2-[([3-(5-cloro-2-tienil)propil]{[1 - (5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonoil}amino)metil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (156 mg) y CDI (80 mg) se agregaron a THF anhidro (10 mi), seguido por agitación a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después N,N-dimetilsulfamida (80 mg) y DBU (97 mg) se agregaron secuencialmente al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó una cantidad apropiada de ácido clorhídrico diluido, seguido por extracción con cloroformo, la capa acuosa se eliminó, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 20:1 ), y la sustancia aceitosa incolora obtenida se disolvió en acetato de etilo (5 mi). Cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo (5 mi) se agregó al mismo, seguido por agitación durante 30 minutos. El solvente se evaporó, y al residuo resultante se agregó una cantidad apropiada de diisopropiléter, seguido por agitación adicional. El sólido resultante se recolectó mediante filtración para preparar clorhidrato de 2-[([3-(5-cloro-2-tienil)propil]{[1 -(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonoil}amino)metil]-N- (dimetilsulfamoil)-5-metil-1 ,3-t¡azol-4-carboxamida (140 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 305 Acido 2-[([3-(1 - Benzofuran-2-il)propil]{[1 -(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonoil}amino)metil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (150 mg) y CDI (72 mg) se agregaron a THF anhidro (5 mi), seguido por calentamiento a aproximadamente 60°C durante 1 hora bajo una atmósfera de gas argón. A la mezcla de reacción enfriada con hielo se agregaron ,N-dimetilsulfamida (74 mg) y DBU (54 mg) secuencialmente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 días. Agua con hielo (aproximadamente 10 g) incluyendo ácido clorhídrico 1 M (0.5 mi) se vertieron en la solución de reacción, seguido por extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo varias veces. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el resultante residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 200:1 ) para obtener un jarabe incoloro (140 mg). Este producto se disolvió en etanol (2.5 mi), y una solución acuosa de hidróxido de potasio 8 M (32 µ?) se agregó gota a gota al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración mientras se diluye/lava con una cantidad pequeña de solución de etanol :dietiléter:diisopropiléter (1:1:1) para preparar sal de 1-({2- [([3-(1 - benzofuran-2-il)propil]{[1 -(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonoil}amino)metil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-il}carbonoil)-3,3-dimetildiazatian-1 -iodo-2,2-dióxido de potasio (93 mg).
Ejemplo 308 N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(3-fluorofenil)propil]{[1-(5-metox¡piridin-2-il)ciclopropil]carbonoil}amino)met¡l]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (100 mg) se disolvió en cloruro de metileno (3 mi), seguido por evaporación bajo presión reducida, para dar una sustancia amorfa. Etanol (1 mi) incluyendo una solución acuosa de potasio hidróxido 8 M (21 µ) se vertió a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas tal como estaba. El precipitado de color blanco resultante se recolectó mediante filtración mientras se lava con 90% de solución acuosa de EtOH (2 mi) para preparar sal de 1-({2-[([3-(3-fluorofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonoil}amino)met¡l]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-¡l}carbono¡l)-3,3-dimetildiazatian-1 -iodo-2,2-dióxido de potasio (33 mg) como un sólido de color blanco.
Los compuestos de los Ejemplos mostrados en las Tablas más adelante se prepararon utilizando las materias primas correspondientes respectivas de la misma manera como los métodos de los Ejemplos anteriores. Las estructuras, los métodos de preparación, y los datos fisicoquímicos para los compuestos de los Ejemplos se muestran en las Tablas a continuación.
Tabla 56 Tabla 57 Tabla 58 Tabla 59 Tabla 60 Tabla 61 Tabla 62 Tabla 63 Tabla 64 Tabla 65 Tabla 66 Tabla 67 Tabla 68 Tabla 69 Tabla 70 Tabla 71 Tabla 72 Tabla 73 Tabla 74 Tabla 75 Tabla 76 Tabla 77 Tabla 78 Tabla 79 Tabla 80 Tabla 81 Tabla 82 Tabla 83 Tabla 84 Tabla 85 Tabla 86 Tabla 87 Tabla 88 Tabla 89 Tabla 90 Tabla 91 Tabla 92 Tabla 93 Tabla 94 Tabla 95 Tabla 96 Tabla 97 Tabla 98 Tabla 99 Tabla 100 Tabla 101 Tabla 102 Tabla 103 Tabla 104 Tabla 105 Tabla 106 Tabla 107 Tabla 108 Tabla 109 Tabla 110 ?? 5 Tabla 111 Tabla 112 Tabla 113 Tabla 114 Tabla 115 Tabla 116 io I5 0 5 Tabla 117 Tabla 118 Tabla 119 Tabla 120 Tabla 121 Tabla 122 Tabla 123 Tabla 124 Tabla 125 Tabla 126 Tabla 127 Tabla 128 Tabla 129 Tabla 130 Tabla 131 Tabla 132 Tabla 133 Tabla 134 ?? I5 Tabla 135 Tabla 136 Tabla 137 Tabla 138 Aplicabilidad Industrial El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo tiene una acción antagonista contra el receptor LPA y se puede usar como un agente para prevenir y/o tratar las enfermedades causadas por LPA.

Claims (29)

REIVINDICACIONES
1. compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo [Fórmula Química 14] (en donde A es un arilo que puede sustituirse o un grupo heteroanillo que puede sustituirse, B es un grupo heteroanillo aromático de 5 miembros el cuál puede sustituirse, X es un solo enlace o -(CRX1 RX2)n-, n es 1 , 2, 3, ó 4, pxi y p 2 son jgUa|es o diferentes entre sí, y son H, halógeno, OH, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), o alquilo inferior el cuál puede sustituirse, o pxi y pX2 se comb¡nan entre sí para formar oxo ( = 0), o Rxi y pX2 se combinan entre sí para formar alquileno de 2 a 5 átomos de carbono el cuál puede sustituirse, en el cuál cuando n es 2, 3, ó 4, RX1 puede combinarse con RX1 adyacente para formar un nuevo enlace, Y1, Y2, Y3, Y4, y Y5 son iguales o diferentes entre sí, y son CRY o N, RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), -S-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse, R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), o alquilo inferior el cuál puede sustituirse, m es 1 , 2, ó 3, R3 es H, o alquilo inferior el cuál puede sustituirse, R4 es alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, cicloalquilo el cuál puede sustituirse, arilo el cuál puede sustituirse, un grupo de heteroanillo el cuál puede sustituirse, o NR10 R102, o R3 y R4 puede combinarse entre sí para formar alquileno de 2 a 5 átomos de carbono el cuál puede sustituirse, y R10 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), -C(=0)-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), -C(=0)-0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), -NH-C( = 0)-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, cicloalquilo el cuál puede sustituirse, arilo el cuál puede sustituirse, o un grupo de heteroanillo el cuál puede sustituirse, o R101 y R102 puede combinarse con átomos de nitrógeno al cual se unen para formar un grupo de heteroátomo saturado monocíclico que contiene nitrógeno, en el cuál cuando R4 es NR101R102, por lo menos uno de R3, R101, y R102 es H).
2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde B es un heteroanillo que contiene nitrógeno aromático de 5 miembros.
3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde B es [Fórmula Química 15] (i i) (i i i) L es O o S, RL1 es H, halógeno, alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, alquinilo inferior el cuál puede sustituirse, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse, RL2 es H, halógeno, alquilo inferior el cuál puede sustituirse, alquenilo inferior el cuál puede sustituirse, alquinilo inferior el cuál puede sustituirse, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse.
4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es un enlace simple.
5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -(CRx1R 2)n-, n es 1, RX1 es H, y RX2 es OH.
6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -(CRx1RX2)n-, n es 1, y RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar etileno.
7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, Y2, Y3, Y4, e Y5 son CRY, los RY,s son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior), alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, e Y1 es N.
8. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y2, Y3, Y4, e Y5 son CRY, los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, u -0-(alquilo inferior), e Y1 es N.
9. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y1, Y3, Y4, e Y5 son CRY, los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior), alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, e Y2 es N.
10. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5 son CRY, y los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior), alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior, o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con halógeno u -O-alquilo inferior.
11. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5 son CRY, y los RY's son iguales o diferentes entre sí, y son H, alquilo inferior, u -O-(alquilo inferior).
12. El compuesto, en donde R4 es en donde R4 es alquilo inferior el cuál puede sustituirse, cicloalquilo el cuál puede sustituirse, arito el cuál puede sustituirse, o un grupo de heteroanillo que contiene nitrógeno el cuál puede sustituirse, o N R101 R102
13. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con halógeno, OH, u -O-C(O)-alquilo inferior), o cicloalquilo el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G1, arilo el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G1, o un grupo de heteroanillo que contiene nitrógeno de 5 miembros el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G1, en el cuál el Grupo G1 es halógeno, OH, alquilo inferior, u -0-C(0)-alquilo inferior.
14. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es metilo el cuál puede sustituirse con halógeno, etilo (en el cuál el etilo puede sustituirse con halógeno, OH, u -0-C(0)-alquilo inferior), propilo el cuál puede sustituirse con OH, oxazol el cuál puede sustituirse con alquilo inferior, imidazol el cuál puede sustituirse con alquilo inferior, isopropilo, ciclopropilo, o fenilo.
15. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R" es NR101R102, R10 es H, y R102 es H, 0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), alquilo inferior el cuál puede sustituirse, -C( = 0)-0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse), un grupo de heteroanillo el cuál puede sustituirse, o alquenilo inferior el cuál puede sustituirse.
16. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es NR 01R102, R101 es H, y R 02 es H, 0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno), alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo de heteroanillo), -C( = 0)-0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con arilo), un grupo de heteroanillo el cuál puede sustituirse con alquilo inferior, o alquenilo inferior.
17. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es NR 01R102, R101 es H, y R102 es alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo de heteroanillo).
18. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es NR101R102, R 01 es H, y R102 es metilo el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G2, etilo el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G2, o propilo el cuál puede sustituirse con un grupo seleccionado del Grupo G2, en el cuál el Grupo G2 es halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo de heteroanillo.
19. El compuesto o una sal del mismo, en donde R4 es NR101R102, R101 es H, y R102 es alquilo inferior (en el cuál el alquilo inferior puede sustituirse con halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo de heteroanillo).
20. El compuesto o una sal del mismo, en donde R4 es N RioiRio2 y R i oí y Rio2 SQN ¡GUA|ES Q diferentes entre sí, y son alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno u OH.
21. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde m es 3, R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -0-(alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno), o alquilo inferior el cuál puede sustituirse con halógeno.
22. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es H.
23. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(met¡lsulfon¡l)-1,3-t¡azol-4-carboxam¡da, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(2-tienilsulfonil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, 5-cloro-2-{[(3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(metilsulfonil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-5-cloro-2-{[(4-hidroxi-3,5-dimetilbenzoil)(3 fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metM}-1,3-oxazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(4-ciclo ropi!-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(4-bromo-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(acetamidasulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(etilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-({[3-(5-cloro-2-tienil)propil](3,5-dimetoxi 4-metilbenzoil)amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(5-metil-2-furil)propil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(2-fluorofenil)propil]amino}metil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonM)-2-({[3-(2,5-difluorofenil)propil](3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-4-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-2-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-[(metilamino)sulfonil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(4-etil-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-[(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(3-tienil)propil]amino}metil)-N-[(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(4-ciclopropil-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-[(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, ({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)met¡lcarbamato de metilo, N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2-fluoroetil)(metil)amino]sulfonil}-5-metil-1 ,3-tiazol-4- carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4 -carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[etil(2-hidroxietil)amino]sulfonil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(metoxiamino)sulfonil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2-fluoroetil)(2-hidroxietil)amino]sulfonil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2,4-dimetoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-N-[(dimetilamino)sulfonil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenMpropil)amino]metil}-N-[(2-hidroxipropil)sulfonil]-1, 3- tiazol-4 -carboxamida, 2-({[3,5-dimetoxi-4-(metoximetil)benzoil](3-fenilpropil)amino}metil)-N-[(metoxiamino)sulfonil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(2-fluorofenil)propil]amino}metil)-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[hidroxi(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-(me tilsul fon i l)-1 ,3-t i azol -4 -carboxamida, N-aminosulfonil)-2-({[hidroxi(4-metoxifenil)acetil](3- fen¡lpropil)amino}met¡l)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-({[(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-({[hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)acetil](3-fenilpropil)am¡no}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-{[{[1-(5-metoxip¡rid¡n-2-il)ciclopropil]carbonil}(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 5-cloro-N-(dimetilsulfamoil)-2-{[{[1 -(6-metoxipiridin-3-il)ciclopropil]carbonil}(3-fenilpropil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({t1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil-2-furil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfonil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-{[(3-fluoro-3-fenilpropil){[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino]metil}-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(3-fluorofenM)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2R)-2-hidrox¡-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1 - (5-metoxip¡ridin-2-il)ciclopropill]carbonil}[3-(2-tienil)propil]amino)metil]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(2-furil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida , N-(dimetilsulfamoil)-2-({[hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida , 2-({[3-(3-fluorofenil)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil]amino}metil)-5-metil-N-sulfamoil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilprop¡l)am¡no}met¡l)-5-met¡l-N-(met¡lsulfamoil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil][3-(2-tienil)propil]amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 5-bromo-N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metox'ifenil)acetil](3- fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(2-fur¡l)propil]{[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(3-etinilfenil)propM]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[3-(3-fluorofenil)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil]amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-({[3-(3-fluorofenil)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil]amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil][3-(2-tienil)propil]amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil][3-(2-tienil)propil]amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfamoil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2 )-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfamoil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, o 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-N-(isopropilsulfonil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida.
24. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticmente aceptable.
25. Una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar las enfermedades causadas por LPA, que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.
26. Uso del compeusto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar las enfermedades causadas por LPA.
27. Uso del compeusto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para prevenir y/o tratar las enfermedades causadas por LPA.
28. Un método para prevenir y/o tratar las enfermedades causadas por LPA, que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva del compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.
29. El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para prevenir y/o tratar las enfermedades causadas por LPA.
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