KR20080087817A - 인자 ｘｉａ 억제제로서 아릴프로피온아미드,아릴아크릴아미드, 아릴프로핀아미드 또는 아릴메틸우레아유사체 - Google Patents

인자 ｘｉａ 억제제로서 아릴프로피온아미드,아릴아크릴아미드, 아릴프로핀아미드 또는 아릴메틸우레아유사체 Download PDF

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도널드 제이.피. 핀토
조앤 엠. 스몰히어
제임스 알. 코르테
쯔룬 후
컬렌 엘. 카발라로
폴 제이. 길리건
미미 엘. 콴
레온 엠. 스미스 2세
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 형태를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008050067617-PCT00495
식 중, 변수 A, L1, M 및 R11은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템의 세린 프로테아제 효소, 예를 들어 트롬빈, 인자 Xa, 인자 XIa, 인자 IXa, 인자 VIIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 선택적 억제제이다. 특히, 선택적 인자 XIa 억제제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이를 사용하여 혈전색전성 장애 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
아릴프로피온아미드, 세린 프로테아제 억제제, 선택적 인자 XIa 억제제, 혈전색전성 장애

Description

인자 ＸＩＡ 억제제로서 아릴프로피온아미드, 아릴아크릴아미드, 아릴프로핀아미드 또는 아릴메틸우레아 유사체{ARYLPROPIONAMIDE, ARYLACRYLAMIDE, ARYLPROPYNAMIDE, OR ARYLMETHYLUREA ANALOGS AS FACTOR XIA INHIBITORS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 인용을 통해 본원에 참고로 포함된 2005년 12월 14일자로 출원한 미국 가출원 번호 제60/750,130호, 2006년 8월 2일자로 출원한 미국 가출원 번호 제60/821,163호 및 2006년 11월 10일자로 출원한 미국 가출원 번호 제60/865,211호에 대해 우선권을 주장한다.
본 발명은 일반적으로 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템의 세린 프로테아제 효소, 예를 들어 트롬빈, 인자 XIa, 인자 Xa, 인자 IXa 및/또는 인자 VIIa, 및/또는 혈장 칼리크레인의 선택적 억제제로서 유용한 신규 아릴프로피온아미드, 아릴아크릴아미드, 아릴프로핀아미드 또는 아릴메틸우레아 화합물, 및 이들의 유사체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 선택적 인자 XIa 억제제, 또는 fXIa 및 혈장 칼리크레인의 2중 억제제인 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
인자 XIa는 혈액 응고의 조절에 관여하는 혈장 세린 프로테아제이다. 혈액 응고는 유기체의 항상성의 조절에 필요하지만, 이는 또한 많은 병리 상태에 관여한다. 혈전증에서, 응혈 또는 혈전이 형성되어 국소적으로 순환을 차단함으로써 허혈 및 기관 손상을 유발할 수 있다. 다르게는, 색전증으로 공지된 과정에서, 응혈이 이동하여 말초 혈관을 막음으로써, 또한 허혈 및 기관 손상을 유발할 수 있다. 병리 혈전 형성으로 인한 질환은 집합적으로 혈전 장애 또는 혈전색전성 장애로 지칭되며, 급성 관상동맥 증후군, 불안정 협심증, 심근경색증, 심장 공간 내 혈전증, 허혈성 뇌졸중, 심부정맥 혈전증, 말초 폐색성 동맥 질환, 일과성 허혈 발작 및 폐 색전증을 포함한다. 또한, 혈전증은 카테터 및 인공 심장판막을 포함한, 혈액과 접촉하는 인공물 표면에서 발생한다. 따라서, 혈액 응고를 억제하는 약물 또는 항응고제는 "혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 중추적 작용제"이다 (문헌 [Hirsh, J. et al. Blood 2005, 105, 453-463]). 혈전색전성 장애는 산업 사회에서의 사망 및 장애의 가장 큰 원인이다.
혈액 응고는 조직 인자 (TF)와 인자 VII (FVII)과의 결합에 의해 생체내에서 개시되어 인자 VIIa (FVIIa)를 생성한다. 얻어진 TF:FVIIa 복합체는 인자 IX (FIX) 및 인자 X (FX)를 활성화시키며, 이는 인자 Xa (FXa)의 생성을 유발한다. 생성된 FXa는 프로트롬빈으로부터 소량의 트롬빈으로의 변형을 촉매하고, 이후 상기 경로는 조직 인자 경로 억제제 (TFPI)에 의해 정지된다. 이어서, 응고 과정은 촉매량의 트롬빈에 의한 인자 V, VIII 및 XI의 피드백 활성을 통해 추가로 전파된다 (문헌 [Walsh, P. N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242]). 얻어진 트롬 빈 파열은 피브리노겐을 피브린으로 전환시키고, 중합하여 응혈의 구조적 골격을 형성하고, 응고의 핵심 세포 성분인 혈소판을 활성화시킨다 (문헌 [Hoffman, M. Blood Reviews 2003, 17, S1-S5]). 인자 XIa는 상기 증폭 루프를 전파시키는 핵심 역할을 하며, 이에 따라 항혈전 요법에 대한 매력적인 표적이다.
응고 개시의 다른 방식은 혈액이 세포 표면, 세포 수용체 및 세포외 물질 상의 인공물 표면 (예를 들어, 혈액투석, '온-펌프(on-pump)' 심혈관 수술, 혈관 이식, 세균성 폐혈증)에 노출되는 경우 영향을 미친다. 상기 과정은 접촉 활성화로도 불린다. 인자 XII의 표면 흡수는 인자 XII 분자에서의 형태 변화를 유발하여, 이에 의해 단백질분해 활성 인자 XII 분자 (인자 XIIa 및 인자 XIIf)에 대한 활성화를 촉진시킨다. 인자 XIIa (또는 XIIf)는 혈장 프리칼리크레인 및 인자 XI을 비롯한 여러 표적 단백질을 갖는다. 활성 혈장 칼리크레인은 추가로 인자 XII를 활성화시켜, 접촉 활성화의 증폭을 유발한다. 다르게는, 세린 프로테아제 프롤릴카르복실펩티다아제가 세포 및 기질 표면에 형성된 멀티단백질 복합체 내 고분자량 키니노겐과 복합된 혈장 프리칼리크레인을 활성화시킬 수 있다 (문헌 [Shariat-Madar et al. Blood 2006, 108, 192-199]). 접촉 활성화는 혈전증 및 염증의 조절을 일부 담당하는 표면 매개된 과정이며, 피브린용해-, 보체-, 키니노겐/키닌- 및 기타 체액 및 세포 경로에 의해 적어도 일부가 매개된다 (개관을 위해, 문헌 [Coleman, R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A.H. Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998] 참조). 혈전색 전성 질환에 대한 접촉 활성화 시스템의 생물학적 관련성은 인자 XII 결핍 마우스의 표현형으로 지지된다. 보다 구체적으로, 인자 XII 결핍 마우스는 여러 혈전증 모델 뿐만 아니라 뇌졸중 모델에서 혈전성 혈관 폐쇄로부터 보호되고, XII 결핍 마우스의 표현형은 XI 결핍 마우스와 동일하였다 (문헌 [Renne et al. J. Exp. Medicine 2005, 202, 271-281; Kleinschmitz et al. J. Exp.l Medicine, 2006, 203, 513-518]). XII 및 XI 결핍 마우스의 동일한 표현형과 함께 인자 XI가 인자 XIIa로부터 하류라는 사실은 접촉 활성화 시스템이 생체내에서 인자 XI 활성화에 주요 역할을 할 수 있다는 것을 제시한다.
인자 XI는 트립신-유사 세린 프로테아제의 효소원이며, 상대적으로 낮은 농도로 혈장에 존재한다. 내부 R369-I370 결합에서의 단백질분해 활성화는 중쇄 (369개의 아미노산) 및 경쇄 (238개의 아미노산)를 산출한다. 후자는 통상적인 트립신-유사 촉매 트리아드 (H413, D464 및 S557)를 함유한다. 트롬빈에 의한 인자 XI의 활성화는 음으로 하전된 표면, 아마도 활성화된 혈소판의 표면 상에서 발생하는 것으로 여겨진다. 혈소판은 활성화된 인자 XI에 대한 특정 부위 (130-500/혈소판)에 대하여 높은 친화도 (0.8 nM)를 갖는다. 활성화 이후, 인자 XIa는 표면 경계에 남으며, 이의 정상 거대분자 기질로서 인자 IX를 인식한다 (문헌 [Galiani, D. Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204]).
상기 기재된 피드백 활성화 기작 이외에, 트롬빈은 피브린 상의 C-말단 리신 및 아르기닌 잔기를 분해하는 혈장 카르복시펩티다제인 트롬빈 활성화된 피브린용해 억제제 (TAFI)를 활성화시켜, 조직형 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 의존적 플라 스미노겐 활성화를 향상시키는 피브린의 능력을 감소시킨다. FXIa에 대한 항체의 존재시, 응혈 용해는 혈장 TAFI 농도에 독립적으로 보다 빠르게 발생할 수 있다 (문헌 [Bouma, B. N. et al. Thromb. Res. 2001, 101, 329-354]). 이에 따라, 인자 XIa의 억제제는 항응고성 및 프로피브린 용해성인 것으로 예상된다.
인자 XI를 표적화하는 항-혈전색전성 효과에 대한 추가 증거는 인자 XI 결핍 마우스로부터 얻어진다. 이는, 완전한 fXI 결핍은 염화제2철 (FeCl3)-유도된 경동맥 혈전증으로부터 마우스를 보호한다는 것을 입증하였다 (문헌 [Rosen et al. Thromb Haemost 2002, 87, 774-77; Wang et al., J Thromb Haemost 2005, 3, 695-702]). 또한, 인자 XI 결핍은 완전한 단백질 C 결핍의 출생전후 치사 표현형을 감소시킨다 (문헌 [Chan et al., Amer. J. Pathology 2001, 158, 469-479]). 또한, 개코원숭이(baboon) 교차-반응성, 인간 인자 XI에 대한 기능 차단 항체는 개코 원숭이 동정맥 단락 혈전증에 대해 보호한다 (문헌 [Gruber et al., Blood 2003, 102, 953-955]). 인자 XIa의 소형 분자 억제제의 항혈전 효과에 대한 증거는 또한 공개된 미국 특허 출원 제US20040180855A1호에 개시되어 있다. 이와 함께, 이들 연구는 인자 XI를 표적화하는 것이 혈전성 및 혈전색전성 질환에 대한 경향을 감소시킬 것을 제시하고 있다.
유전적 증거는 인자 XI가 정상적인 항상성에 필요없다는 것을 나타내며, 이는 경쟁적 항혈전 기작에 비해 인자 XI 기작의 월등한 안전 프로파일을 암시한다. 혈우병 A (인자 VIII 결손) 또는 혈우병 B (인자 IX 결손)와는 대조적으로, 인자 XI 결손 (혈우병 C)을 일으키는 인자 XI 유전자의 돌연변이는 주로 수술후 또는 외상후이지만, 드물게는 자연 출혈을 특징으로 하는 경증 내지 중등증 출혈 소인만을 유발한다. 수술후 출혈은 대부분 고농도의 내인성 피브린용해 활성을 갖는 조직 (예를 들어, 구강 및 비뇨생식계)에서 발생한다. 대부분의 경우는 임의의 종래 출혈 병력 없이 APTT (내인계)의 수술전 연장에 의해 우연히 식별된다.
항응고 요법으로서의 XIa의 억제의 증가된 안정성은 또한 검출가능한 인자 XI 단백질이 없는 인자 XI 넉아웃 마우스가 정상 성장을 겪으며, 정상 수명을 갖는다는 사실에 의해 지지된다. 자발적 출혈에 대한 증거는 나타나지 않았다. APTT (내인계)는 유전자 용량 의존 방식으로 연장된다. 흥미롭게도, 심지어 응고계의 심한 자극 (꼬리 횡절단) 이후에도, 출혈 시간은 야생형 및 이종 접합성 한배새끼와 비교하여 유의하게 장기화되지 않는다 (문헌 [Gailiani, D. Frontiers in Bioscience 2001, 6, 201-207; Gailiani, D. et al. blood coagulation and fibrinolysis 1997, 8, 134-144]). 이와 함께, 이러한 관찰은 인자 XIa의 고도의 억제가 잘 허용되어야 함을 시사한다. 이것은 다른 응고 요인에 의한 유전자 표적화 실험과는 대조적이다.
인자 XI의 생체내 활성은 C1 억제제 또는 알파 1 항트립신과의 복합체 형성에 의해 측정될 수 있다. 급성 심근경색증 (AMI)을 가진 50명의 환자의 연구에서, 대략 25％의 환자는 복합 ELISA의 정상 상한 범위를 초과하는 값을 가졌다. 이러한 연구는 AMI를 갖는 환자의 적어도 소집단에서 인자 XI 활성화가 트롬빈 형성에 기여한다는 증거로서 생각될 수 있다 (문헌 [Minnema, M.C. et al. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000, 20, 2489-2493]). 제2 연구는 알파 1 항트립신과의 복합체에서의 인자 XIa와 심장동맥경화증의 정도 사이의 양의 상관관계를 입증한다 (문헌 [Murakami, T. et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995, 15, 1107-1113]). 또다른 연구에서, 환자 중 90 백분위수 초과의 인자 XI 수준은 정맥 혈전증에 대한 2.2-배 증가된 위험과 관련되어 있었다 (문헌 [Meijers, J.C.M. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 696-701]).
혈장 칼리크레인은 트립신-유사 세린 프로테아제의 효소원이며, 혈장에 35 내지 50 μg/mL로 존재한다. 유전자 구조는 인자 XI의 것과 유사하다. 전체적으로, 혈장 칼리크레인의 아미노산 서열은 인자 XI와 58％ 상동성을 갖는다. 내부 I389-R390 결합에서의 인자 XIIa에 의한 단백질분해 활성화는 중쇄 (371개의 아미노산) 및 경쇄 (248개의 아미노산)를 산출한다. 혈장 칼리크레인의 활성 부위는 경쇄에 포함된다. 혈장 칼리크레인의 경쇄는 알파 2 마크로글로불린 및 C1-억제제를 비롯한 프로테아제 억제제와 반응한다. 흥미롭게도, 헤파린은 고분자량 키니노겐 (HMWK)의 존재하에 항트롬빈 III에 의해 혈장 칼리크레인의 억제를 상당히 촉진시킨다. 혈액에서, 대부분의 혈장 칼리크레인은 HMWK와의 복합체로 순환한다. 혈장 칼리크레인은 HMWK를 분해시켜 브라디키닌을 분리한다. 브라디키닌 방출은 혈관 투과성 및 혈관확장의 증가를 유발한다 (개관을 위해, 문헌 [Coleman, R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Sclimaier A.H. Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998] 참조).
인자 XIa를 억제하는 단백질 또는 펩티드가 WO 01/27079호에 개시되어 있다. 그러나, 제약 제조시 소형 유기 화합물을 사용하는 것이 유리한 데, 예를 들어 소형 화합물은 제제 제조시 일반적으로 보다 양호한 구강 생체이용률 및 상용성을 가져, 거대 단백질 또는 펩티드에 비해 약물의 전달을 돕는다. 인자 XIa의 소형 분자 억제제는 미국 특허 출원 공보, 예를 들어, 제US20040235847A1호, 제US20040220206A1호, 제US20050228000A1호, 제US20060009455A1호 및 제US20050282805A1호에 개시되어 있다.
게다가, 공지된 세린 프로테아제 억제제와 비교하여 개선된 약리학적 특징을 갖는 새로운 화합물을 찾는 것 또한 필요하다. 예를 들어, 다른 세린 프로테아제에 비해 개선된 인자 XIa 억제 활성 및 인자 XIa에 대한 선택성을 갖는 새로운 화합물을 찾는 것이 바람직하다. 또한, 다른 세린 프로테아제에 비해 개선된 혈장 칼리크레인 억제 활성 및 혈장 칼리크레인에 대한 선택성을 갖는 새로운 화합물을 찾는 것이 바람직하다. 또한, (a) 경구 생체이용률을 포함한 약동학 특성; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요건; (d) 혈중 농도 최고점-대비-최저점 특성을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상적 약물-약물 상호작용의 책임을 감소시키는 인자; (g) 불리한 부작용에 대한 가능성을 감소시키는 인자; 및 (h) 제조비 또는 제조 가능성을 개선시키는 인자의 범주 중 하나 이상에서 이점 및 개선된 특징을 갖는 (이에 제한되지는 않음) 화합물을 찾는 것이 바람직하다.
<발명의 개요>
본 발명은 세린 프로테아제 효소, 특히 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 선택적 억제제로서 유용한 신규 아릴프로피온아미드, 아릴아크릴아미드, 아릴프로핀아미드 또는 아릴메틸우레아 화합물, 및 이들의 유사체, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용가능한 담체, 및 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 치료가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 질환 장애의 치료가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 혈전성 또는 혈전색전성 장애 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 장애 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 특징은 하기 개시 내용에서 계속되는 바와 같이 확대된 형태로 설명될 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 Ι의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112008050067617-PCT00001
식 중,
A는 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되되, 단, A가 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클인 경우, A는 A 고리 상의 임의의 질소 원자를 통해 L1에 부착되지 않고;
L1은 -CH(R5)CH2-, -CH(NR7R8)CH2-, -C(R5)=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -CR5R6NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NR10- 또는 -NHNH-이되; 단,
L1이 -CH2O-인 경우, A는 비치환된 페닐 이외의 것이고;
M은
Figure 112008050067617-PCT00002
이고;
R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8)NR8R9, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, 또는 0 내지 1개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이고;
R1a는 F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc 또는 -(CF2)rCF3이고;
R2는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORa, (CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 1개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R2b로 임의 치환된 -(CH2)r-3-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R2b로 치환되고;
다르게는, R1 및 R2기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R2a는 F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc 또는 -(CF2)rCF3이고;
R2b는 각 경우 독립적으로 =O, F, Br, Cl, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)ORc, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8SO2Rc, C1 -4 알킬 또는 -(CH2)rCF3이고;
R3은 각 경우 독립적으로 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환되고;
R3a는 각 경우 독립적으로 =O, =NR8, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rCN, NO2, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -NHC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)OR3b, -C(O)C1-4 알킬, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8CO2R3c, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -NHSO2CF3, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, -(CH2)rOC(O)R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1-4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, R3e로 치환된 C1 -6 알킬, R3e로 치환된 C2 -6 알케닐, R3e로 치환된 C1 -6 알키닐, 0 내지 1개의 R3d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C6 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환 되고;
다르게는, 2개의 R3a기가 인접한 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R3d로 치환되고;
R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;
R3c는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선 택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;
R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR7R8, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;
R3e는 각 경우 독립적으로 H, -(CH2)rORa, F, =O, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;
R4는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -OC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -NR8(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)2Rb, -(CH2)rNR8C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)2Rc, 또는 0 내지 2개의 R4a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1 -6 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이고;
R5는 각 경우 독립적으로 H, F, CF3, -(CH2)rORa, =O, -(CH2)rNR7R8, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rCO2Ra, -(CH2)rCONR8R9 또는 C1 -4 알킬이고;
R6은 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1 -4 알킬이고;
R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이고; 여기서, 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 0 내지 2개의 Rf로 치환되고; 여기서, 상기 헤테로아릴은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
다르게는, R7 및 R8이 동일한 질소에 부착된 경우, 이들이 합하여 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rf로 치환되고;
R8a는 H 또는 C1 -4 알킬이고;
R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고, 여기서, 상기 알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
다르게는, R8 및 R9가 동일한 질소에 부착된 경우, 이들은 합하여 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rd로 치환되고;
R10은 각 경우 독립적으로 H, 또는 0 내지 3개의 R10a로 치환된 C1 -6 알킬이고;
R10a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc 또는 -S(O)pRc이고;
R11은 C1 -4 할로알킬, -C(O)NR8R9, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -C(O)Ra, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -C(O)ORa, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 3개의 R11c 로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R11b로 치환되고;
R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, -CH2ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(CH3)2ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
다르게는, 2개의 R11b기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R11c는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -NR7R8, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤 테로사이클이고;
Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클기는 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0 내지 2개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Rf로 치환된 C3 -6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이고, 여기서, 상기 아릴은 0 내지 3개의 Rf로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 0 내지 3개의 Rf로 치환되고;
Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 또는 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이고;
Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이고;
Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRgRg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, -NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-C1 -4 알킬, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되며;
r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되되; 단,
M이 이미다졸 고리이고, L1이 -C(R5R6)NH- 또는 -CH2O-이고, R3이 비치환된 페닐인 경우, R11은 -CH2-(3-인돌릴) 이외의 것이고;
M이 이미다졸 고리이고, L1이 -CH=CH-이고, A가 할로겐 치환된 페닐이고, R11이 -CH2-(피리딜)인 경우, R3a는 임의 치환된 모르폴릴 이외의 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은
R3이 각 경우 독립적으로 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 나프틸, 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환되고;
R4가 각 경우 독립적으로 H, Me, Et, Pr, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOH, -(CH2)rC(O)ORa, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -(CH2)rNH2, -NR8(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rC(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc 또는 -S(O)2Rc이고;
R11이 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 3개의 R11b로 치환된,
제1 측면의 범주 내의 화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제3 측면에서, 본 발명은
R1이 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, OCH3, CH3, Et, NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2 또는 -SO2NH2이고;
R2가 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, CF3, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -NR7R8, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 1개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R2b로 치환되고;
다르게는, R1 및 R2기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R3이 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 나프틸, 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 또는 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 티오펜, 푸란, 티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리돈, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 인돌, 2-옥신돌, 이소인돌린, 인다졸, 7-아자인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사졸, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 디히드로프탈라진, 디히드로이소퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 디히드로퀴놀리논, 디히드로인돌, 디히드로벤즈이미다졸, 디히드로벤즈옥사진, 디히드로퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 벤조티아진, 벤즈옥사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 디히드로아자벤조시클로헵텐 및 테트라히드로퀴놀린으로부터 선택되고;
R3a가 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -OC(O)(t-Bu), -CH2OMe, CF3, COMe, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -CH2CH2CO2Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCH2CH2CO2H, -NHCO2(i-Pr), -NHCO2(i-Bu), -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -NHCO2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2OH, -NHCO2CH2CH2NH2, -NHCO2CH2-테트라히드로푸란-2-일, -NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe, -NHCO2CH2CH2C(O)NH2, -NHC(O)NHCH2CH2-모르폴리노, -NHC(O)NHCH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2-피리드-3-일, -NHCO2CH2-피리드-2-일, -NHCO2CH2-(피페리딘-4-일), -NHC(O)NHCH2CH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2CH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2CH2-모르폴리노, -CH2NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHC(O)NHCH2CH2OMe, 4-[(1-카르바모일-시클로프로판카르보닐)-아미노]-, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHCH2CH2OH, -SO2NHCH2CH2OMe, -CONH2, -CONHMe, -CON(Me)2, -C(O)NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -CO(N-모르폴리노), -NHCH2CH2(N-모르폴리노), -NR7R8, -NH(1H-이미다졸-2-일), 1H-테트라졸-5-일, 테트라졸-1-일, 피리미딘-5-일, N-모르폴리노, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 1개의 R3d로 치환되고;
R4가 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, OMe, NH2, Me, Et, CF3, -CH2OH, -C(O)2H, CO2Me, CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2 또는 -CH2CO2H이며;
R11이 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인데닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R11b로 치환된,
제1 측면의 범주 내의 화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제4 측면에서, 본 발명은
A가 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되고, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피롤리디닐, 피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되고;
L1이 -CH2CH2-, -CH(NH2)CH2-, -CH(NHCOMe)CH2-, -CH(NHCOEt)CH2-, -CH(NHCO2(t-Bu))CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C≡C-, -CH2NH-, -CH(CH2CO2H)NH-, -CH2O-, -NHNH-, -SCH2-, -SO2CH2- 또는 -OCH2-이고;
M이
Figure 112008050067617-PCT00003
이고;
R1이 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, CF3, NH2, -CH2NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -SO2NH2, SRa, ORa, 또는 0 내지 1개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이고;
R2가 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, CF3, Me, Et, ORa, CN, NO2, NR7R8, -CH2OMe, -SRa, -CH2SMe, -C(O)ORa, -CH2NR7R8, -SO2NH2, -SO2Me, -NHSO2Rc, -CH2NHSO2Rc, -C(O)NR8R9, -NHC(O)Rc, -CH2NHC(O)Rc, -NHC(O)ORc, -CH2NHC(O)ORc, -NHC(O)NHRc, -CH2NHC(O)NHRc, 또는 0 내지 2개의 R2b로 치환되고 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 5- 내지 7-원 헤테로사이클이고;
다르게는, R1 및 R2기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R3이 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R3a로 치환된 나프틸, 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R3a로 치환되고;
R3a가 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -OC(O)(t-Bu), CH2OMe, CF3, COMe, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -CH2CH2CO2Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCH2CH2CO2H, -NHCO2(i-Pr), -NHCO2(i-Bu), -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -NHCO2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2OH, -NHCO2CH2CH2NH2, -NHCO2CH2-테트라히드로푸란-2-일, -NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe, -NHCO2CH2CH2C(O)NH2, -NHC(O)NHCH2CH2-모르폴리노, -NHC(O)NHCH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2-피리드-3-일, -NHCO2CH2-피리드-2-일, -NHCO2CH2-(피페리딘-4-일), -NHC(O)NHCH2CH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2CH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2CH2-모르폴리노, -CH2NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHC(O)NHCH2CH2OMe, 4-[(1-카르바모일-시클로프로판카르보닐)-아미노]-, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHCH2CH2OH, -SO2NHCH2CH2OMe, -CONH2, -CONHMe, -CON(Me)2, -C(O)NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -CO(N-모르폴리노), -NHCH2CH2(N-모르폴리노), -NR7R8, -NH(1H-이미다졸-2-일), 1H-테트라졸-5-일, 테트라졸-1-일, 피리미딘-5-일, 또는 N-모르폴리노, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 1개의 R3d로 치환되고;
다르게는, 2개의 R3a기가 인접한 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R3d로 치환되고;
R4가 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, Me, Et, CO2H, CO2Me 또는 CO2Et이고;
R8a가 H, Me 또는 Et이고;
R11이 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, -CH2OBn, -CH2SBn, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인데닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 0 내지 2개의 R11b로 치환되고 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오페닐로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R11b가 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, CF3, OH, OMe, OEt, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OMe, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, NO2, NH2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 알킬, 또는 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클이고;
다르게는, 2개의 R11b기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는,
화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제5 측면에서, 본 발명은
A가 0 내지 2개의 R2로 치환되고,
Figure 112008050067617-PCT00004
로부터 선택되고;
R2가 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CF3, OMe, OEt, OPh, OBn, SMe, SEt, S(n-Pr), SBn, -CH2SMe, SO2Me, NH2, -CH2NH2, NO2, CO2H, CO2Me, CONH2, -CH2NHCOPh, -NHCO2Me, -CH2NHCO2Et, -CH2NHCO2(i-Pr), -CH2NHCO2(t-Bu), -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO(CH2)2CO2H, -CONHPh, -NHCONHMe, -CH2NHCONHEt, -CH2NHCONH(CH2)2CO2Et, -CH2NHCONHPh, -CH2NHCONH(4-Cl-Ph), -CH2NHCONHBn, -NHSO2Me, -CH2NHSO2Me, -CH2NHSO2Et, -CH2NHSO2(n-Pr), -CH2NHSO2(i-Pr), -CH2NHSO2(n-펜틸), -CH2NHSO2Ph, -CH2NHSO2(4-NHCOMe-Ph), -CH2NHSO2(4-Cl-Bn), -CH2NHSO2CH2CH2Ph, -CH2NHSO2CH2CH2(2-Cl-Ph), -CH2NHSO2CH2CH2(3-Cl-Ph), -CH2NHSO2CH2CH2(4-Cl-Ph), -CH2NHSO2(3,4-디메틸-이속사졸-4-일), 1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-카르복시-N-피페리디닐, 피라졸-1-일, 4-카르복시-피라졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 4-카르복시-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-(에톡시카르보닐)-1,2,3-트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일, 5-Me-테트라졸-1-일, 5-CF3-테트라졸-1-일 또는 -OCH2(2-테트라히드로푸라닐)이고;
R3이 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R3a로 치환된 나프틸, 0 내지 2개의 R3a로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 0 내지 2개의 R3a로 치환되고 티오펜, 푸란, 티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리디논, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 인돌, 2-옥신돌, 이소인돌린-1-온, 인다졸, 1H-인다졸-3-온, 7-아자인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사졸, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 3H-퀴나졸린-4-온, 프탈라진, 2H-프탈라진-1-온, 2H-3,4-디히드로프탈라진-1-온, 1H-퀴놀린-4-온, 1H-퀴놀린-2-온, 2H-3,4-디히드로 이소퀴놀린-1-온, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 1,3-디히드로인돌-2-온, 3H-벤즈옥사졸-2-온, 1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온, 1,4-디히드로-3,1-벤즈옥사진-2-온, 3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온, 1,3-디히드로-퀴나졸린-2,4-디온, 1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온, 4H-벤조[1,4]티아진-3-온, 2H-벤조[1,4]티아진-3(4H)-온, 4H-1,4-벤즈옥사진-3-온, 1,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈아제핀-2-온, 1,3,4,5-테트라히드로-1,3-벤조디아제핀-2-온, 8,9-디히드로-5H-7-옥사-5-아자-벤조시클로헵텐-6-온, 벤즈이미다졸-2-온, 1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온, 3H-벤즈옥사졸-2-온, 3H-퀴나졸린-4-온 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린으로부터 선택된 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고;
R4가 각 경우 독립적으로 H, Me, F, Br, Cl, CF3, CO2H, CO2Me 또는 CO2Et인,
화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제6 측면에서, 본 발명은
A가 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 3-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-아미노메틸페닐, 4-아미노메틸페닐, 2-카르복시-5-클로로페닐, 2-메톡시카르보닐-5-클로로페닐, 2-(N-(메톡시카르보닐)-아미노)-5-클로로페닐, 2-(N-(에톡시카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(이소프로폭시카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(페닐카르보닐)-아미 노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(벤즈옥시카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-((N-(3-프로판산)카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(3-메틸우레이도)-5-클로로페닐, 2-(3-에틸우레이도메틸)-5-클로로페닐, 2-[3-(2-에톡시카르보닐-에틸)-우레이도메틸]-5-클로로페닐, 2-(3-페닐우레이도)메틸)-5-클로로페닐, 2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)메틸)-5-클로로페닐, 2-(3-벤질우레이도)메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(메틸술포닐)-아미노)-5-클로로페닐, 2-(N-(메틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(에틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(n-프로필술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(이소프로필술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(n-펜틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(페닐술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-((N-(4-메틸카르보닐아미노페닐)술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(4-클로로벤질술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(페네틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(2-클로로페네틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(3-클로로페네틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(4-클로로페네틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(3,4-디메틸-이속사졸-4-일)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(3,4-디메틸-이속사졸-4-일술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 3-카르바모일-페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 2-메틸-5-클로로페닐, 2-메톡시-5-클로로페닐, 2-에톡시-5-클로로페닐, 2-벤질옥시-5-클로로페닐, 2-메틸티오-5-클로로페닐, 2-에틸티오-5-클로로페닐, 2-프로필티오-5-클로로페닐, 2-벤질티오-5-클로로페닐, 2-메틸티오메틸-5-클로 로페닐, 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)-5-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸-2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸-5-클로로페닐, 5-브로모-2-플루오로페닐, 2-아미노-5-클로로페닐, 2-아미노메틸-5-클로로페닐, 2-메틸술포닐-5-클로로페닐, 2-메틸술폰아미드-5-클로로페닐, 2-페닐카르바모일-5-클로로페닐, 2-(3-카르복시-N-피페리디닐)-5-클로로페닐, 2,6-디플루오로-3-메틸페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-6-클로로-3-메틸페닐, 2,6-디플루오로-3-클로로페닐, 2,3-디클로로-6-아미노페닐, 2,3-디클로로-6-니트로페닐, 2-페녹시페닐, 2-페녹시-5-클로로페닐, 2-(N-피롤리디닐)-5-클로로페닐, 2-(피라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(4-카르복시-피라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-[(4-카르복시)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-메틸페닐, 2-[(4-카르복시)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐, 2-[(4-에톡시카르보닐)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-5-메틸페닐, 2-(테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-5-일)-5-클로로페닐, 2-(5-메틸-테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-3-플루오로-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-3-플루오로-5-메틸페닐, 2-(5-메틸테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(2-테트라히드로푸라닐-메톡시)-5-클로로페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 시클로펜틸, 2-옥소-1-피롤리디닐, 2-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 5-클로로-3-티에닐, 2,5-디클로로-3-티에닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-클로로-5-이속사졸릴, 4-피리딜, 3-플루오로-2-피리 딜, 2(1H)-옥소-5-클로로피리딘-1-일, 1-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤즈이미다졸릴, 6-클로로벤즈이미다졸-4-일, 2-메틸-6-클로로벤조티아졸-4-일 또는 2,6-디클로로벤조티아졸-4-일이고;
L1이 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C≡C-, -CH2NH-, -CH2O-, -NHNH-, -SCH2-, -SO2CH2- 또는 -OCH2-이고;
R3이 각 경우 독립적으로 페닐, 3-바이페닐, 4-바이페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-N,N-디메틸아미노페닐, 4-페녹시페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-(t-부톡시메틸)-페닐, 4-메틸술포닐페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 3-카르복시메틸페닐, 4-카르복시메틸페닐, 4-메톡시카르보닐메틸페닐, 3-에톡시카르보닐메틸페닐, 4-에톡시카르보닐메틸페닐, 4-에톡시카르보닐에틸페닐, 3-카르바모일페닐, 4-카르바모일페닐, 3-아미노카르보닐메틸페닐, 4-아미노카르보닐메틸페닐, 4-메틸아미노카르보닐페닐, 4-디메틸아미노카르보닐메틸페닐, 4-아미디노페닐, 3-메틸카르보닐아미노페닐, 4-메틸카르보닐아미노페닐, 4-메톡시카르보닐아미노페닐, 4-아미노술포닐페닐, 3-메틸술포닐아미노페닐, 4-메틸술포닐아미노, 2,4-디플루오로페닐, 3-플루오로-4-시아노페닐, 4-아미노-3-카르복시페닐, 4-아미노-3-메톡시카르보닐페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 3-플루오로-4-카르바모일페닐, 3-카르복시-4-시아노페닐, 3-페닐-4-카르바모일페닐, 4-(2-옥소-1-피페리디노)-페닐, 티아졸-2-일, 티엔-2-일, 4-메톡시카르보닐-티아졸-2-일, 4-카르바모일-티아졸-2-일, 1-벤질-피라졸-4-일, 5-페닐-옥사졸-2-일, 5-카르바모일-티엔-2-일, 5-카르복시-티엔-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 6-아미노-피리드-3-일, 벤즈이미다졸-2-일, 6-메톡시-피리드-3-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-6-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-5-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-5-일, 3-히드록시-인다졸-5-일, 3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-1-메틸-인다졸-6-일, 3-아미노-4-플루오로-인다졸-6-일, 3-아미노-5-플루오로-인다졸-6-일, 3-아미노-7-플루오로-인다졸-6-일, 4-이미노-3,4-디히드로-2H-프탈라진-1-온-7-일, 3-(5-테트라졸릴)-페닐, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-5-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 2,4-디아미노퀴나졸린-7-일, 4-NH2-퀴나졸린-7-일,
Figure 112008050067617-PCT00005
Figure 112008050067617-PCT00006
Figure 112008050067617-PCT00007
이고;
R4가 각 경우 독립적으로 H, Me, F, Br, Cl, CF3, CO2H, CO2Me 또는 CO2Et이고;
R11이 메틸, n-프로필, n-부틸, 네오펜틸, 시클로헥실메틸, 카르복시메틸, 벤질아미노카르보닐에틸, N-페네틸아미노카르보닐에틸, N-벤질-N-메틸아미노카르보닐에틸, N-[(피리딘-2-일)메틸]아미노카르보닐에틸, N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]아미노에틸, N-(티아졸-2-일메틸)아미노카르보닐에틸, N-(시클로프로필메틸)아미노카르보닐메틸, 벤질, 페네틸, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-브로모벤질, 3-브로모벤질, 4-브로모벤질, 3-카르복시벤질, 3-카르바모일벤질, 3-(N-메틸카르바모일)-벤질, 3-(N-에 틸카르바모일)-벤질, 3-(N,N-디메틸카르바모일)-벤질, 3-테트라졸릴-벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 2-아미노벤질, 3-아미노벤질, 2-니트로벤질, 3-니트로벤질, 4-니트로벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 3-디플루오로메톡시벤질, 2-트리플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시벤질, 2-페녹시벤질, 3-페녹시벤질, 2-벤질옥시벤질, 3-벤질옥시벤질, 4-벤질옥시벤질, 4-페닐카르보닐벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 3-메틸카르보닐아미노-벤질, 2-페닐카르보닐아미노-벤질, 2-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-(벤조일-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르보닐아미노-벤질, 2-페닐술포닐아미노-벤질, 3-페닐술포닐아미노-벤질, 3-[N-메틸-N-페닐아미노술포닐]-벤질, 3-[벤젠술포닐-메틸-아미노]-벤질, 3-이소부틸아미노카르보닐-벤질, 3-t-부틸카르보닐아미노-벤질, 3-이소펜틸아미노카르보닐-벤질, 3-(2-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(3-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-플루오로페닐)카르바모일-벤질, 3-(1-나프틸)카르바모일-벤질, 3-벤질카르바모일-벤질, 3-(4-클로로페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(4-메톡시페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르바모일-벤질, 3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(2-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[메틸-(피리딘-2-일에틸)]카르바모일-벤질, 3-(3-페닐프로필)카르바모일-벤질, 3-(에틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소프로필-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소부틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(메틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-[(메틸-(3-메틸페닐)-카르바모일]-벤 질, 3-[메틸-(4-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-(벤질-메틸-카르바모일)-벤질, 3-[(3-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[(4-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-페네틸-카르바모일)]-벤질, 3-(에틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-(피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(4-페닐-피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일카르보닐)-벤질, 3-[(2-메톡시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(4-메톡시-피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-일카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-일술포닐)-벤질, 3-[(N-(2-메톡시에틸), N-메틸아미노)술포닐]-벤질, 3-(N,N-디메틸아미노술포닐)-벤질, 3-(아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3-메톡시-아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-[(4-테트라히드로피라닐)메틸카르보닐]-벤질, 3-[(2-히드록시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(3-히드록시-아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-[4-(N,N-디메틸아미노)-피페리딘-1-일카르보닐]-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-일카르보닐)-벤질, 3-[3-(N,N-디메틸아미노)-피롤리딘-1-일카르보닐]-벤질, 2-페닐-벤질, 3-페닐-벤질, 4-페닐-벤질, 3-페네틸-벤질, 벤질옥시메틸, 벤질티오메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-벤질-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸, 3-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일카르보닐)-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, (1-메틸피라졸-3-일)메틸, (1-메틸피라졸-4-일)메틸, (1-메틸피라졸-5-일)메틸, (3-메틸피라졸-5-일)메틸, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, (1-n-프로필피라졸-4-일)메틸, (1-이소프로필피라졸-4-일)메틸, 1-에틸피라졸-3-일메틸, 3-피라졸릴메틸, (4-클로로-3- 메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,5-디메틸-3-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,3-디메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1-메틸-3-피라졸릴)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-피라졸-3-일]메틸, (1,5-디메틸피라졸-3-일)메틸, (1,3-디메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-피라졸-3-일]메틸, (3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일]메틸, [(1-메틸-5-메톡시카르보닐)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르복시)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르바모일)-피라졸-3-일]메틸, [(5-메톡시카르보닐)-피롤-2-일]메틸, 티아졸-2-일메틸, 티아졸-4-메틸, (2-메톡시피리딘-3-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, (4-(메톡시카르보닐)-옥사졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, (2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, 2-히드록시-인단-5-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸, 피페라진-1-일카르보닐메틸, 4-메틸카르보닐피페라진-1-일카르보닐메틸, 피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 2-메톡시피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 아지리딘-1-일카르보닐메틸, [3-(4-메톡시페녹시)-아제티딘-1-일]카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 2-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 2-에톡시에틸아미노카르보닐메틸, 비스(2-메톡시에틸)아미노카르보닐메틸, 4-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐메틸, (3-페닐-피롤리딘-1-일)카르보닐메틸, (3,3-디메틸-피페리딘-1-일)카르보닐메틸, [2-(4-피리딜)-피롤리딘-1-일]카르보닐메틸, 4-클로로페닐아미노카르보닐메틸, 3-클로로페닐카르보닐메틸, N-메틸-N-벤질아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, 시클로펜틸아미노카르보닐메틸, (트랜스-2-페닐시 클로프로필)아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노에틸아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-4-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)에틸)-아미노카르보닐메틸, N-((6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, (1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, (티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일메틸, 1H-인돌-3-일메틸, 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일메틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 시클로프로필메틸, (4-히드록시)시클로헥실메틸, 4-옥소-시클로헥실메틸, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸, 2-아미노에틸, (1,3-디히드로-이소인돌-2-일)카르보닐메틸, (4-아세틸-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐메틸, (4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐메틸, (6-옥소-7,10-디아자-트리시클로[7.2.1.02,7]도데카-2,4-디엔-10-일카르보닐)메틸, (1,4-디아자-바이시클로[3.2.2]노난-4-카르보닐)메틸, (5-t-부톡시카르보닐-2,5-디아자-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)메틸, (1-메틸-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일카르보닐)메틸,
Figure 112008050067617-PCT00008
인,
제1 측면의 범주 내의 화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제7 측면에서, 본 발명은
A가 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 2,5-디클로로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 5-브로모-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-메틸-5-클로로페닐, 2-메톡시-5-클로로페닐, 2-메틸티오-5-클로로페닐, 2-에틸티오-5-클로로페닐, 2-프로필티오-5-클로로페닐, 2-벤질티오-5-클로로페닐, 2-아미노-5-클로로페닐, 2-아미노메틸-5-클로로페닐, 2,6-디플루오로-3-메틸페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-6-클로로-3-메틸페닐, 2,6-디플루오로-3-클로로페닐, 2,3-디클로로-6-니트로페닐, 5-클로로-2-티에닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-메톡시카르보닐-5-클로로페닐, 6-클로로벤즈이미다졸-4-일, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)-5-클로로페닐, 2-[(4-카르복시)- 1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐, 2-[(4-카르복시)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-메틸페닐, 2-[(4-에톡시카르보닐)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-5-메틸페닐, 2-(테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-3-플루오로-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-3-플루오로-5-메틸페닐 또는 2-(5-메틸테트라졸-1-일)-5-클로로페닐이고;
L1이 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C≡C- 또는 -CH2NH-이고;
M이
Figure 112008050067617-PCT00009
이고;
R3이 각 경우 독립적으로
Figure 112008050067617-PCT00010
Figure 112008050067617-PCT00011
Figure 112008050067617-PCT00012
이고;
R4가 H, Me 또는 Cl이며;
R11이 메틸, n-부틸, 카르복시메틸, 시클로프로필메틸, 벤질, 4-플루오로-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, 3-카르복시-벤질, 3-카르바모일-벤질, 3-(N-메틸카르바모일)-벤질, 3-(N,N-디메틸카르바모일)-벤질, (1-메틸피라졸-3-일)메틸, (1-메틸 피라졸-4-일)메틸, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, (1-n-프로필피라졸-4-일)메틸, (1-이소프로필피라졸-4-일)메틸, 1-에틸피라졸-3-일메틸, 3-피라졸릴메틸, 1-(4-메톡시벤질)-피라졸-3-일]메틸, (1,5-디메틸피라졸-3-일)메틸, (1,3-디메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-피라졸-3-일]메틸, (3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일]메틸, (3-메틸피라졸-5-일)메틸, (1-메틸피라졸-5-일)메틸, (2-메톡시피리딘-3-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, (4-(메톡시카르보닐)-옥사졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-4-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)에틸)-아미노카르보닐메틸, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸, 4-메틸카르보닐피페라진-1-일카르보닐메틸, 피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 2-메톡시피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 아지리딘-1-일카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 2-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 비스(2-메톡시에틸)아미노카르보닐메틸, 4-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 4-클로로페닐아미노카르보닐메틸, 3-클로로페닐카르보닐메틸, N-메틸-N-벤질아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, 시클로펜틸아미노카르보닐메틸, (트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노에틸아미노카르보닐메틸, 1-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일메틸, 1H-인돌-3-일메틸, 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일메틸, (4-히드록시)시클로헥실메틸 또는 4-옥소-시클로헥실메틸, 시클로헥실메틸, 페네틸, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-(N-에틸카르바모일)-벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 3-메톡시벤질, 3-디플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 3-메틸카르보닐아미노-벤질, 3-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-(벤조일-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르보닐아미노-벤질, 2-페닐술포닐아미노-벤질, 3-페닐술포닐아미노-벤질, 3-[N-메틸, N-페닐아미노술포닐]-벤질, 3-(벤젠술포닐-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(3-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-플루오로페닐)카르바모일-벤질, 3-(1-나프틸)카르바모일-벤질, 3-벤질카르바모일-벤질, 3-(4-클로로페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(4-메톡시페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르바모일-벤질, 3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(2-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[메틸-(피리딘-2-일에틸)]카르바모일-벤질, 3-(3-페닐프로필)카르바모일-벤질, 3-(에틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소프로필-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소부틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(메틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-[(메틸-(3-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-(4-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-(벤질-메틸-카르바모일)-벤질, 3-[(3-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[(4-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-페네틸-카르바모일)]-벤질, 3-(에틸-페닐- 카르바모일)-벤질, 3-(피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일카르보닐)-벤질, 3-[(2-메톡시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(4-메톡시-피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-일카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-일술포닐)-벤질, 3-[(N-(2-메톡시에틸), N-메틸아미노)술포닐]-벤질, 3-(N,N-디메틸아미노술포닐)-벤질, 3-(아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3-메톡시-아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-[(4-테트라히드로피라닐)메틸카르보닐]-벤질, 3-[(2-히드록시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(3-히드록시-아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-[4-(N,N-디메틸아미노)-피페리딘-1-일카르보닐]-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-일카르보닐)-벤질, 3-[3-(N,N-디메틸아미노)-피롤리딘-1-일카르보닐]-벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-벤질-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸, 3-[(2,6-디메틸모르폴린-1-일카르보닐)-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, (4-클로로-3-메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,5-디메틸-3-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,3-디메틸-5-피라졸릴)메틸, [(1-메틸-5-메톡시카르보닐)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르복시)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르바모일)-피라졸-3-일]메틸, [(5-메톡시카르보닐)-피롤-2-일]메틸, 티아졸-2-일메틸, 티아졸-4-메틸, 2-히드록시-인단-5-일메틸, 2-에톡시에틸아미노카르보닐메틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, N-((6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, (티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, (2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카르보닐메틸, 피페라진-1-일카르보닐메틸, (4-클로로-1-메틸-3-피 라졸릴)메틸,
Figure 112008050067617-PCT00013
인,
제1 측면의 범주 내의 화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제8 측면에서, 본 발명은 예시된 예로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
제9 측면에서, 본 발명은, 불활성 용매에서, 적합한 경우, 활성화제 또는 커플링제 및/또는 염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이들의 HCl 또는 TFA 염을 하기 화학식 V, VI 또는 VII의 카르복실산과 접촉시키거나, 별법으로 화학식 IV의 화합물을 화학식 V, VI 또는 VII의 카르복실산의 상응하는 카르보닐 할라이드, 바람직하게는 카르보닐 클로라이드, 또는 상응하는 혼합 카르복실산 무수물과 접촉시켜 각각 하기 화학식 VIII, IX 또는 X의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112008050067617-PCT00014
A-(CH2)2CO2H
A-CR5=CH-CO2H
A-C≡C-CO2H
Figure 112008050067617-PCT00015
Figure 112008050067617-PCT00016
Figure 112008050067617-PCT00017
식 중, A, R3, R4, R5 및 R11은 각각 제1 측면에서 정의된 바와 동일하다.
또다른 측면에서, 본 발명은, 불활성 용매에서, 적합한 경우, 활성화제 또는 커플링제 및/또는 염기의 존재하에 하기 화학식 IVa의 화합물, 또는 이들의 HCl 또는 TFA 염을 하기 화학식 V, VI 또는 VII의 카르복실산과 접촉시키거나, 별법으로 화학식 IVa의 화합물을 화학식 V, VI 또는 VII의 카르복실산의 상응하는 카르보닐 할라이드, 바람직하게는 카르보닐 클로라이드, 또는 상응하는 혼합 카르복실산 무수물과 접촉시켜 각각 하기 화학식 VIIIa, IXa 또는 Xa의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 VIIIa, IXa 또는 Xa의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112008050067617-PCT00018
<화학식 V>
A-(CH2)2CO2H
<화학식 VI>
A-CR5=CH-CO2H
<화학식 VII>
A-C≡C-CO2H
Figure 112008050067617-PCT00019
Figure 112008050067617-PCT00020
Figure 112008050067617-PCT00021
식 중, A, M, R5 및 R11은 각각 제1 측면에서 정의된 바와 동일하다.
제10 측면에서, 본 발명은, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 HCl 또는 TFA 염을 불활성 용매에서 p-니트로클로로포르메이트 또는 카르보닐 디이미다졸과 접촉시켜 활성화된 아실아민 종을 형성하고, 이를 반응계내에서(in situ) 또는 단리 후에 불활성 용매에서, 적합한 경우 염기의 존재하에 화학식 ACH2NH2 (식 중, A는 제1 측면에서 정의된 바와 동일함)의 아민과 추가 반응시키거나, 별법으로 화학식 IV의 화합물을 화학식 ACH2N=C=O (식 중, A는 제1 측면에서 정의된 바와 동일함)의 이소시아네이트 시약과 접촉시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 XII의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 IV>
Figure 112008050067617-PCT00022
Figure 112008050067617-PCT00023
식 중, A, R3, R4 및 R11은 제1 측면에서 정의된 바와 동일하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IVa의 화합물, 또는 그의 HCl 또는 TFA 염을 불활성 용매에서 p-니트로클로로포르메이트 또는 카르보닐 디이미다졸과 접촉시켜 활성화된 아실아민 종을 형성하고, 이를 반응계내에서 또는 단리 후에 불활성 용매에서, 적합한 경우 염기의 존재하에 화학식 ACH2NH2 (식 중, A는 제1 측면에서 정의된 바와 동일함)의 아민과 추가 반응시키거나, 별법으로 화학식 IVa의 화합물을 화학식 ACH2N=C=O (식 중, A는 제1 측면에서 정의된 바와 동일함)의 이소시아네이트 시약과 접촉시켜 하기 화학식 XIIa의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 XIIa의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 IVa>
Figure 112008050067617-PCT00024
Figure 112008050067617-PCT00025
식 중, A, M 및 R11은 제1 측면에서 정의된 바와 동일하다.
제11 측면에서, 본 발명은, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 HCl 또는 TFA 염을 화학식 ACH2OC(O)Cl (식 중, A는 제1 측면에서 정의된 바와 동일함)의 클로로포르메이트 시약과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 IV>
Figure 112008050067617-PCT00026
Figure 112008050067617-PCT00027
식 중, A, R3, R4 및 R11은 각각 제1 측면에서 정의된 바와 동일하다.
또다른 측면에서, 본 발명은, 하기 화학식 IVa의 화합물, 또는 그의 HCl 또는 TFA 염을 화학식 ACH2OC(O)Cl (식 중, A는 제1 측면에서 정의된 바와 동일함)의 클로로포르메이트 시약과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 XIa의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 IVa>
Figure 112008050067617-PCT00028
Figure 112008050067617-PCT00029
식 중, A, M 및 R11은 각각 제1 측면에서 정의된 바와 동일하다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
A가 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되고, 페닐 및 피리딜로부터 선택되고;
M이
Figure 112008050067617-PCT00030
이고;
R1이 각 경우 독립적으로 Cl, Br, OMe 또는 Me이고;
R2가 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, Me, OMe, 또는 0 내지 2개의 R2b로 치환되고 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴로부터 선택된 5-7원 헤테로사이클이 고;
다르게는, R1 및 R2기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R3이 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R3a로 치환되고;
R3a가 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -OC(O)(t-Bu), CH2OMe, CF3, COMe, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -CH2CH2CO2Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCH2CH2CO2H, -NHCO2(i-Pr), -NHCO2(i-Bu), -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -NHCO2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2OH, -NHCO2CH2CH2NH2, -NHCO2CH2-테트라히드로푸란-2-일, -NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe, -NHCO2CH2CH2C(O)NH2, -NHC(O)NHCH2CH2-모르폴리노, -NHC(O)NHCH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2-피리드-3-일, -NHCO2CH2-피리드-2-일, -NHCO2CH2-(피페리딘-4-일), -NHC(O)NHCH2CH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2CH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2CH2-모르폴리노, -CH2NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHC(O)NHCH2CH2OMe, 4-[(1-카르바모일-시클로프로판카르보닐)-아미노]-, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHCH2CH2OH, -SO2NHCH2CH2OMe, -CONH2, -CONHMe, -CON(Me)2, -C(O)NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -CO(N-모르폴리노), NHCH2CH2(N-모르폴리노), -NR7R8, -NH(1H-이미다졸-2-일), 1H-테트라졸-5-일, 테트라졸-1-일, 피리미딘-5-일, 또는 N-모르폴리노, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 1개의 R3d로 치환되고;
다르게는, 2개의 R3a기가 인접한 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R3d로 치환되고;
R4가 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, Me, Et, CO2H, CO2Me 또는 CO2Et이고;
R11이 -CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)ORa, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내 지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 0 내지 2개의 R11b로 치환되고 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오페닐로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로아릴이며;
R11b가 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, OCF3, OCHF2, CN, NH2, -CH2ORa, -C(CH3)2ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -4 알킬 또는 -CH2-페닐이고, 여기서, 상기 페닐이 0 내지 3개의 Rd로 치환된,
화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
A가 0 내지 2개의 R2로 치환되고,
Figure 112008050067617-PCT00031
로부터 선택되고;
R2가 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, Me, CF3, OMe, OEt, 피라졸-1-일, 4-카르복시-피라졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 4-카르복시-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-(에톡시카르보닐)-1,2,3-트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일 또는 테트라졸-5-일이고;
R3이 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐, 또는 0 내지 2개의 R3a로 치환되고 피리딘, 피리디논, 인돌, 인돌린-2-온, 인다졸, 7-아자인돌, 퀴나졸린, 퀴놀린, 1H-퀴놀린-2-온, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 선택된 5- 내지 12-원 헤테로사이클이며;
R4가 각 경우 독립적으로 H, Me, F, Br, Cl, CF3, CO2H, CO2Me 또는 CO2Et인,
화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
A가 2-(피라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(4-카르복시-피라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-[(4-카르복시)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-메틸페닐, 2-[(4-카르복시)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐, 2-[(4-에톡시카르보닐)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-5-메틸페닐, 2-(테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-5-일)-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-3-플루오로-5-클로로페닐 또는 2-(테트라졸-1-일)-3-플루오로-5-메틸페닐이고;
L1이 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C≡C- 또는 -CH2NH-이고;
M이
Figure 112008050067617-PCT00032
이고;
R3이 각 경우 독립적으로
Figure 112008050067617-PCT00033
이고;
R4가 H 또는 Cl이며;
R11이 메틸, n-부틸, 카르복시메틸, 벤질, 4-플루오로-벤질, 3-카르복시-벤질, 3-(N,N-디메틸카르바모일)-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, (1-메틸피라졸-3-일)메틸, (1-메틸피라졸-4-일)메틸, (1-메틸피라졸-5-일)메틸, (3-메틸피라졸-5-일)메틸, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, (1-n-프로필피라졸-4-일)메틸, (1-이소프로필피라졸-4-일)메틸, 1-에틸피라졸-3-일메틸, 3-피라졸릴메틸, (4-클로로-3-메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,5-디메틸-3-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,3-디메틸-5-피라졸릴)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-피라졸-3-일]메틸, (1,5-디메틸피라졸-3-일)메틸, (1,3-디메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-피라졸-3-일]메틸, (3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일]메틸, [(1-메틸-5-메톡시카르보닐)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르복시)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르바모일)-피라졸-3-일]메틸, [(5-메톡시카르보닐)-피롤-2-일]메틸, 티아졸-2-일메틸, 티아졸-4-메틸, (2-메톡시피리딘-3-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, (4-(메톡시카르보닐)-옥사졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, 2-히드록시-인단-5-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸, 4-메틸카르보닐피페라진-1-일카르보닐메틸, 피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 2-메톡시피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 아지리딘-1-일카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 2-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 2-에톡시에틸아미노카르보닐메틸, 비스(2-메톡시에틸)아미노카르 보닐메틸, 4-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 4-클로로페닐아미노카르보닐메틸, 3-클로로페닐카르보닐메틸, N-메틸-N-벤질아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, 시클로펜틸아미노카르보닐메틸, (트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노에틸아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-4-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일메틸, 1H-인돌-3-일메틸, 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일메틸, 시클로프로필메틸, (4-히드록시)시클로헥실메틸 또는 4-옥소-시클로헥실메틸인,
화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, A는 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되고, C3-7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피롤리디닐, 피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, A는 0 내지 2개의 R2로 치환되고,
Figure 112008050067617-PCT00034
로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, A는 0 내지 2개의 R2로 치환되고,
Figure 112008050067617-PCT00035
로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, A는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 3-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-아미노메틸페닐, 4-아미노메틸페닐, 2-카르복시-5-클로로페닐, 2-메톡시카르보닐-5-클로로페닐, 2-(N-(메톡시카르보닐)-아미노)-5-클로로페닐, 2-(N-(에톡시카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(이소프로폭시카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(페닐카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(벤즈옥시카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-((N-(3-프로판산)카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(3-메틸우레이도)-5-클로로페닐, 2-(3-에틸우레이도메틸)-5-클로로페닐, 2-[3-(2-에톡시카르보닐-에틸)-우레이도메틸]-5-클로로페닐, 2-(3-페닐우레이도)메틸)-5-클로로페닐, 2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)메틸)-5-클로로페닐, 2-(3-벤질우레이도)메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(메틸술포닐)-아미노)-5-클로로페닐, 2-(N-(메틸술포닐)- 아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(에틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(n-프로필술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(이소프로필술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(n-펜틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(페닐술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-((N-(4-메틸카르보닐아미노페닐)술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(4-클로로벤질술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(페네틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(2-클로로페네틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(3-클로로페네틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(4-클로로페네틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(3,4-디메틸-이속사졸-4-일)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(3,4-디메틸-이속사졸-4-일술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 3-카르바모일-페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 2-메틸-5-클로로페닐, 2-메톡시-5-클로로페닐, 2-에톡시-5-클로로페닐, 2-벤질옥시-5-클로로페닐, 2-메틸티오-5-클로로페닐, 2-에틸티오-5-클로로페닐, 2-프로필티오-5-클로로페닐, 2-벤질티오-5-클로로페닐, 2-메틸티오메틸-5-클로로페닐, 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)-5-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸-2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸-5-클로로페닐, 5-브로모-2-플루오로페닐, 2-아미노-5-클로로페닐, 2-아미노메틸-5-클로로페닐, 2-메틸술포닐-5-클로로페닐, 2-메틸술폰아미드-5-클로로페닐, 2-페닐카르바모일-5-클로로페닐, 2-(3-카르복시-N-피페리디닐)-5-클로로페닐, 2,6-디플루오로-3-메틸페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-6-클로로-3-메틸페닐, 2,6-디플루오로-3-클로로페닐, 2,3-디클로로-6-아미노페닐, 2,3-디클로로-6-니트로페닐, 2-페녹시페닐, 2-페녹시-5-클로로페닐, 2-(N-피롤리디닐)-5-클로로페닐, 2-(피라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(4-카르복시-피라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-[(4-카르복시)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-메틸페닐, 2-[(4-카르복시)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐, 2-[(4-에톡시카르보닐)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-5-메틸페닐, 2-(테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-5-일)-5-클로로페닐, 2-(5-메틸-테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-3-플루오로-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-3-플루오로-5-메틸페닐, 2-(5-메틸테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(2-테트라히드로푸라닐-메톡시)-5-클로로페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 시클로펜틸, 2-옥소-1-피롤리디닐, 2-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 5-클로로-3-티에닐, 2,5-디클로로-3-티에닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-클로로-5-이속사졸릴, 4-피리딜, 3-플루오로-2-피리딜, 2(1H)-옥소-5-클로로피리딘-1-일, 1-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤즈이미다졸릴, 6-클로로벤즈이미다졸-4-일, 2-메틸-6-클로로벤조티아졸-4-일 또는 2,6-디클로로벤조티아졸-4-일이다.
또다른 실시양태에서, A는 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 2,5-디클로로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 5-브로모-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-메틸-5-클로로페닐, 2-메톡시-5-클로로페닐, 2-메틸티 오-5-클로로페닐, 2-에틸티오-5-클로로페닐, 2-프로필티오-5-클로로페닐, 2-벤질티오-5-클로로페닐, 2-아미노-5-클로로페닐, 2-아미노메틸-5-클로로페닐, 2,6-디플루오로-3-메틸페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-6-클로로-3-메틸페닐, 2,6-디플루오로-3-클로로페닐, 2,3-디클로로-6-니트로페닐, 5-클로로-2-티에닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-메톡시카르보닐-5-클로로페닐, 6-클로로벤즈이미다졸-4-일, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)-5-클로로페닐, 2-[(4-카르복시)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐, 2-[(4-카르복시)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-메틸페닐, 2-[(4-에톡시카르보닐)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-5-메틸페닐, 2-(테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-3-플루오로-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-3-플루오로-5-메틸페닐 또는 2-(5-메틸테트라졸-1-일)-5-클로로페닐이다.
또다른 실시양태에서, L1은 -CH2CH2-, -CH(NH2)CH2-, -CH(NHCOMe)CH2-, -CH(NHCOEt)CH2-, -CH(NHCO2(t-Bu))CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C≡C-, -CH2NH-, -CH(CH2CO2H)NH-, -CH2O-, -NHNH-, -SCH2-, -SO2CH2- 또는 -OCH2-이다.
또다른 실시양태에서, L1은 -CH2CH2-, -CH(Me)CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -CH2NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH- 또는 NHNH-이다.
또다른 실시양태에서, L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C≡C-, -CH2NH-, -CH2O-, -NHNH-, -SCH2-, -SO2CH2- 또는 -OCH2-이다.
또다른 실시양태에서, L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C≡C-, -CH2NH-, -CH2O-, -NHNH- 또는 -SCH2-이다.
또다른 실시양태에서, L1은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C≡C- 또는 -CH2NH-이다.
또다른 실시양태에서, L1은 -CH2CH2- 또는 -CH2NH-이다.
또다른 실시양태에서, L1은 -CH2CH2-이다.
또다른 실시양태에서, L1은 -CH2NH-이다.
또다른 실시양태에서, L1은 -CH=CH- 또는 -C(Me)=CH-이다.
또다른 실시양태에서, L1은 -C≡C-이다.
또다른 실시양태에서, M은
Figure 112008050067617-PCT00036
이다.
또다른 실시양태에서, M은
Figure 112008050067617-PCT00037
이다.
또다른 실시양태에서, M은
Figure 112008050067617-PCT00038
이다.
또다른 실시양태에서, M은
Figure 112008050067617-PCT00039
이다.
또다른 실시양태에서, M은
Figure 112008050067617-PCT00040
이다.
또다른 실시양태에서, M은
Figure 112008050067617-PCT00041
이다.
또다른 실시양태에서, M은
Figure 112008050067617-PCT00042
이다.
또다른 실시양태에서, R2는 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, CF3, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -NR7R8, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 1개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R2b로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R2는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, CF3, Me, Et, ORa, CN, NO2, NR7R8, -CH2OMe, -SRa, -CH2SMe, -C(O)ORa, -CH2NR7R8, -SO2NH2, -SO2Me, -NHSO2Rc, -CH2NHSO2Rc, -C(O)NR8R9, -NHC(O)Rc, -CH2NHC(O)Rc, -NHC(O)ORc, -CH2NHC(O)ORc, -NHC(O)NHRc, -CH2NHC(O)NHRc, 또는 0 내지 2개의 R2b로 치환되고 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 5-7원 헤테로사이클이다.
또다른 실시양태에서, R2는 0 내지 2개의 R2b로 치환되고, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R2는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CF3, OMe, OEt, OPh, OBn, SMe, SEt, S(n-Pr), SBn, -CH2SMe, SO2Me, NH2, -CH2NH2, NO2, CO2H, CO2Me, CONH2, -CH2NHCOPh, -NHCO2Me, -CH2NHCO2Et, -CH2NHCO2(i-Pr), -CH2NHCO2(t-Bu), -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO(CH2)2CO2H, -CONHPh, -NHCONHMe, -CH2NHCONHEt, -CH2NHCONH(CH2)2CO2Et, -CH2NHCONHPh, -CH2NHCONH(4-Cl-Ph), -CH2NHCONHBn, -NHSO2Me, -CH2NHSO2Me, -CH2NHSO2Et, -CH2NHSO2(n-Pr), -CH2NHSO2(i-Pr), -CH2NHSO2(n-펜틸), -CH2NHSO2Ph, -CH2NHSO2(4-NHCOMe-Ph), -CH2NHSO2(4-Cl-Bn), -CH2NHSO2CH2CH2Ph, -CH2NHSO2CH2CH2(2-Cl-Ph), -CH2NHSO2CH2CH2(3-Cl-Ph), -CH2NHSO2CH2CH2(4-Cl-Ph), -CH2NHSO2(3,4-디메틸-이속사졸-4-일), 1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-카르복시-N-피페리디닐, 피라졸-1-일, 4-카르복시-피라졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 4-카르복시-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-(에톡시카르보닐)-1,2,3-트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일, 5-Me-테트라졸-1-일, 5-CF3-테트라졸-1-일 또는 -OCH2(2-테트라히드로푸라닐)이다.
또다른 실시양태에서, R3은 각 경우 독립적으로 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R3a 0 내지 1개의 R3d로 치환된 나프틸, 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R3은 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 나프틸, 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 또는 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 티오펜, 푸란, 티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리돈, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 인돌, 2-옥신돌, 이소인돌린, 인다졸, 7-아자인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사졸, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 디히드로프탈라진, 디히드로이소퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 디히드로퀴놀리논, 디히드로인돌, 디히드로벤즈이미다졸, 디히드로벤즈옥사진, 디히드로퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 벤조티아진, 벤즈옥사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 디히드로아자벤조시클로헵텐 및 테트라히드로퀴놀린으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R3은 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R3a로 치환된 나프틸, 0 내지 2개의 R3a로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 0 내지 2개의 R3a로 치환되고 티오펜, 푸란, 티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리디논, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 인돌, 2-옥신돌, 이소인돌린-1-온, 인다졸, 1H-인다졸-3-온, 7-아자인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사졸, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 3H-퀴나졸린-4-온, 프탈라진, 2H-프탈라진-1-온, 2H-3,4-디히드로프탈라진-1-온, 1H-퀴놀린-4-온, 1H-퀴놀린-2-온, 2H-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 1,3-디히드로인돌-2-온, 3H-벤즈옥사졸-2-온, 1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온, 1,4-디히드로-3,1-벤즈옥사진-2-온, 3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온, 1,3-디히드로퀴나졸린-2,4-디온, 1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온, 4H-벤조[1,4]티아진-3-온, 2H-벤조[1,4]티아진-3(4H)-온, 4H-1,4-벤즈옥사진-3-온, 1,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈아제핀-2-온, 1,3,4,5-테트라히드로-1,3-벤조디아제핀-2-온, 8,9-디히드로-5H-7-옥사-5-아자-벤조시클로헵텐-6-온, 벤즈이미다졸-2-온, 1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온, 3H-벤즈옥사졸-2-온, 3H-퀴나졸린-4-온 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린으로부터 선택된 5- 내지 12-원 헤테로사이클이다.
또다른 실시양태에서, R3은 각 경우 독립적으로 페닐, 3-바이페닐, 4-바이페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-N,N-디메틸아미노페닐, 4-페녹시페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-(t-부톡시메틸)-페닐, 4-메틸술포닐페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 3-카르복시메틸페닐, 4-카르복시메틸페닐, 4-메톡시카르보닐메틸페닐, 3-에톡시카르보닐메틸페닐, 4-에톡시카르보닐메틸페닐, 4-에톡시카르보닐에틸페닐, 3-카르바모일페닐, 4-카르바모일페닐, 3-아미노카르보닐메틸페닐, 4-아미노카르보닐메틸페닐, 4-메틸아미노카르보닐페닐, 4-디메틸아미노카르보닐메틸페닐, 4-아미디노페닐, 3-메틸카르보닐아미노페닐, 4-메틸카르보닐아미노페닐, 4-메톡시카르보닐아미노페닐, 4-아미노술포닐페닐, 3-메틸술포닐아미노페닐, 4-메틸술포닐아미노, 2,4-디플루오로페닐, 3-플루오로-4-시아노페닐, 4-아미노-3-카르복시페닐, 4-아미노-3-메톡시카르보닐페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 3-플루오로-4-카르바모일페닐, 3-카르복시-4-시아노페닐, 3-페닐-4-카르바모일페닐, 4-(2-옥소-1-피페리디노)-페닐, 티아졸-2-일, 티엔-2-일, 4-메톡시카르보닐-티아졸-2-일, 4-카르바모일-티아졸-2-일, 1-벤질-피라졸-4-일, 5-페닐-옥사졸-2-일, 5-카르바모일-티엔-2-일, 5-카르복시-티엔-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 6-아미노-피리드-3-일, 벤즈이미다졸-2-일, 6-메톡시-피리드-3-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-6-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-5-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-5-일, 3-히드록시-인다졸-5-일, 3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-1-메틸-인다졸-6-일, 3-아미노-4-플루오로-인다졸-6-일, 3-아미노-5-플루오로-인다졸-6-일, 3-아미노-7-플루오로-인다졸-6-일, 4-이 미노-3,4-디히드로-2H-프탈라진-1-온-7-일, 3-(5-테트라졸릴)-페닐, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-5-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 2,4-디아미노퀴나졸린-7-일, 4-NH2-퀴나졸린-7-일,
Figure 112008050067617-PCT00043
Figure 112008050067617-PCT00044
Figure 112008050067617-PCT00045
이다.
또다른 실시양태에서, R3은 각 경우 독립적으로
Figure 112008050067617-PCT00046
Figure 112008050067617-PCT00047
Figure 112008050067617-PCT00048
Figure 112008050067617-PCT00049
이다.
또다른 실시양태에서, R3은 각 경우 독립적으로
Figure 112008050067617-PCT00050
이다.
또다른 실시양태에서, R3은 각 경우 독립적으로
Figure 112008050067617-PCT00051
이다.
또다른 실시양태에서, R3은 각 경우 독립적으로
Figure 112008050067617-PCT00052
이다.
또다른 실시양태에서, R3은 각 경우 독립적으로
Figure 112008050067617-PCT00053
이다.
또다른 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, Br, OH, OMe, NH2, Me, Et, CF3, -CH2OH, -C(O)2H, CO2Me, CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2 또는 -CH2CO2H이다.
또다른 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, Me, Et, CO2H, CO2Me 또는 CO2Et이다.
또다른 실시양태에서, R4는 H, Me, F, Br, Cl, CF3, CO2H, CO2Me 또는 CO2Et이다.
또다른 실시양태에서, R4는 H, Me 또는 Cl이다.
또다른 실시양태에서, R4는 H 또는 Cl이다.
또다른 실시양태에서, R4는 Cl이다.
또다른 실시양태에서, R11은 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인데닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R11b로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R11은 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1-6 알킬, -CH2OBn, -CH2SBn, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인데닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 0 내지 2개의 R11b로 치환되고 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오페닐로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
또다른 실시양태에서, R11은 메틸, n-프로필, n-부틸, 네오펜틸, 시클로헥실메틸, 카르복시메틸, 벤질아미노카르보닐에틸, N-페네틸아미노카르보닐에틸, N-벤질-N-메틸아미노카르보닐에틸, N-[(피리딘-2-일)메틸]아미노카르보닐에틸, N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]아미노에틸, N-(티아졸-2-일메틸)아미노카르보닐에틸, N-(시클로프로필메틸)아미노카르보닐메틸, 벤질, 페네틸, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-브로모벤질, 3-브로모벤질, 4-브로모벤질, 3-카르복시벤질, 3-카르바모일벤질, 3-(N-메틸카르바모일)-벤질, 3-(N-에틸카르바모일)-벤질, 3-(N,N-디메틸카르바모일)-벤질, 3-테트라졸릴-벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트 리플루오로메틸벤질, 2-아미노벤질, 3-아미노벤질, 2-니트로벤질, 3-니트로벤질, 4-니트로벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 3-디플루오로메톡시벤질, 2-트리플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시벤질, 2-페녹시벤질, 3-페녹시벤질, 2-벤질옥시벤질, 3-벤질옥시벤질, 4-벤질옥시벤질, 4-페닐카르보닐벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 3-메틸카르보닐아미노-벤질, 2-페닐카르보닐아미노-벤질, 2-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-(벤조일-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르보닐아미노-벤질, 2-페닐술포닐아미노-벤질, 3-페닐술포닐아미노-벤질, 3-[N-메틸-N-페닐아미노술포닐]-벤질, 3-[벤젠술포닐-메틸-아미노]-벤질, 3-이소부틸아미노카르보닐-벤질, 3-t-부틸카르보닐아미노-벤질, 3-이소펜틸아미노카르보닐-벤질, 3-(2-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(3-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-플루오로페닐)카르바모일-벤질, 3-(1-나프틸)카르바모일-벤질, 3-벤질카르바모일-벤질, 3-(4-클로로페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(4-메톡시페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르바모일-벤질, 3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(2-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[메틸-(피리딘-2-일에틸)]카르바모일-벤질, 3-(3-페닐프로필)카르바모일-벤질, 3-(에틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소프로필-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소부틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(메틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-[(메틸-(3-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-(4-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-(벤질-메틸-카르바모일)-벤질, 3-[(3-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[(4-클로로벤질)-메틸-카 르바모일]-벤질, 3-[메틸-페네틸-카르바모일)]-벤질, 3-(에틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-(피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(4-페닐-피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일카르보닐)-벤질, 3-[(2-메톡시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(4-메톡시-피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-일카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-일술포닐)-벤질, 3-[(N-(2-메톡시에틸), N-메틸아미노)술포닐]-벤질, 3-(N,N-디메틸아미노술포닐)-벤질, 3-(아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3-메톡시-아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-[(4-테트라히드로피라닐)메틸카르보닐]-벤질, 3-[(2-히드록시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(3-히드록시-아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-[4-(N,N-디메틸아미노)-피페리딘-1-일카르보닐]-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-일카르보닐)-벤질, 3-[3-(N,N-디메틸아미노)-피롤리딘-1-일카르보닐]-벤질, 2-페닐-벤질, 3-페닐-벤질, 4-페닐-벤질, 3-페네틸-벤질, 벤질옥시메틸, 벤질티오메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-벤질-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸, 3-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일카르보닐)-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, (1-메틸피라졸-3-일)메틸, (1-메틸피라졸-4-일)메틸, (1-메틸피라졸-5-일)메틸, (3-메틸피라졸-5-일)메틸, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, (1-n-프로필피라졸-4-일)메틸, (1-이소프로필피라졸-4-일)메틸, 1-에틸피라졸-3-일메틸, 3-피라졸릴메틸, (4-클로로-3-메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,5-디메틸-3-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,3-디메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1-메틸-3-피라졸릴)메틸, [1-(4-메톡 시벤질)-피라졸-3-일]메틸, (1,5-디메틸피라졸-3-일)메틸, (1,3-디메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-피라졸-3-일]메틸, (3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일]메틸, [(1-메틸-5-메톡시카르보닐)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르복시)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르바모일)-피라졸-3-일]메틸, [(5-메톡시카르보닐)-피롤-2-일]메틸, 티아졸-2-일메틸, 티아졸-4-메틸, (2-메톡시피리딘-3-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, (4-(메톡시카르보닐)-옥사졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, (2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, 2-히드록시-인단-5-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸, 피페라진-1-일카르보닐메틸, 4-메틸카르보닐피페라진-1-일카르보닐메틸, 피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 2-메톡시피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 아지리딘-1-일카르보닐메틸, [3-(4-메톡시페녹시)-아제티딘-1-일]카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 2-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 2-에톡시에틸아미노카르보닐메틸, 비스(2-메톡시에틸)아미노카르보닐메틸, 4-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐메틸, (3-페닐-피롤리딘-1-일)카르보닐메틸, (3,3-디메틸-피페리딘-1-일)카르보닐메틸, [2-(4-피리딜)-피롤리딘-1-일]카르보닐메틸, 4-클로로페닐아미노카르보닐메틸, 3-클로로페닐카르보닐메틸, N-메틸-N-벤질아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, 시클로펜틸아미노카르보닐메틸, (트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노에틸아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-3-일)메틸)-아미노카 르보닐메틸, N-((피리딘-4-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)에틸)-아미노카르보닐메틸, N-((6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, (1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, (티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일메틸, 1H-인돌-3-일메틸, 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일메틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 시클로프로필메틸, (4-히드록시)시클로헥실메틸, 4-옥소-시클로헥실메틸, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸, 2-아미노에틸, (1,3-디히드로-이소인돌-2-일)카르보닐메틸, (4-아세틸-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐메틸, (4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐메틸, (6-옥소-7,10-디아자-트리시클로[7.2.1.02,7]도데카-2,4-디엔-10-일카르보닐)메틸, (1,4-디아자-바이시클로[3.2.2]노난-4-카르보닐)메틸, (5-t-부톡시카르보닐-2,5-디아자-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)메틸, (1-메틸-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일카르보닐)메틸,
Figure 112008050067617-PCT00054
이다.
또다른 실시양태에서, R11은 메틸, n-부틸, 카르복시메틸, 시클로프로필메틸, 벤질, 4-플루오로-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, 3-카르복시-벤질, 3-카르바모일-벤질, 3-(N-메틸카르바모일)-벤질, 3-(N,N-디메틸카르바모일)-벤질, (1-메틸피라졸-3-일)메틸, (1-메틸피라졸-4-일)메틸, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, (1-n-프로필피라졸-4-일)메틸, (1-이소프로필피라졸-4-일)메틸, 1-에틸피라졸-3-일메틸, 3-피라졸릴메틸, 1-(4-메톡시벤질)-피라졸-3-일]메틸, (1,5-디메틸피라졸-3-일)메틸, (1,3-디메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-피라졸-3-일]메틸, (3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일]메틸, (3-메틸피라졸-5-일)메틸, (1-메틸피라졸-5-일)메틸, (2-메톡시피리딘-3-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, (4-(메톡시카르보닐)-옥사졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-4-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)에틸)-아미노 카르보닐메틸, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸, 4-메틸카르보닐피페라진-1-일카르보닐메틸, 피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 2-메톡시피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 아지리딘-1-일카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 2-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 비스(2-메톡시에틸)아미노카르보닐메틸, 4-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 4-클로로페닐아미노카르보닐메틸, 3-클로로페닐카르보닐메틸, N-메틸-N-벤질아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, 시클로펜틸아미노카르보닐메틸, (트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노에틸아미노카르보닐메틸, 1-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일메틸, 1H-인돌-3-일메틸, 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일메틸, (4-히드록시)시클로헥실메틸 또는 4-옥소-시클로헥실메틸, 시클로헥실메틸, 페네틸, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-(N-에틸카르바모일)-벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 3-메톡시벤질, 3-디플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 3-메틸카르보닐아미노-벤질, 3-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-(벤조일-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르보닐아미노-벤질, 2-페닐술포닐아미노-벤질, 3-페닐술포닐아미노-벤질, 3-[N-메틸, N-페닐아미노술포닐]-벤질, 3-(벤젠술포닐-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(3-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-플루오로페닐)카르바모일-벤질, 3-(1-나프틸)카르바모일-벤질, 3-벤질카르바모일-벤질, 3-(4-클로로 페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(4-메톡시페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르바모일-벤질, 3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(2-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[메틸-(피리딘-2-일에틸)]카르바모일-벤질, 3-(3-페닐프로필)카르바모일-벤질, 3-(에틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소프로필-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소부틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(메틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-[(메틸-(3-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-(4-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-(벤질-메틸-카르바모일)-벤질, 3-[(3-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[(4-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-페네틸-카르바모일)]-벤질, 3-(에틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-(피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일카르보닐)-벤질, 3-[(2-메톡시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(4-메톡시-피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-일카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-일술포닐)-벤질, 3-[(N-(2-메톡시에틸), N-메틸아미노)술포닐]-벤질, 3-(N,N-디메틸아미노술포닐)-벤질, 3-(아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3-메톡시-아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-[(4-테트라히드로피라닐)메틸카르보닐]-벤질, 3-[(2-히드록시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(3-히드록시-아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-[4-(N,N-디메틸아미노)-피페리딘-1-일카르보닐]-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-일카르보닐)-벤질, 3-[3-(N,N-디메틸아미노)-피롤리딘-1-일카르보닐]-벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일 메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-벤질-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸, 3-[(2,6-디메틸모르폴린-1-일카르보닐)-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, (4-클로로-3-메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,5-디메틸-3-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,3-디메틸-5-피라졸릴)메틸, [(1-메틸-5-메톡시카르보닐)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르복시)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르바모일)-피라졸-3-일]메틸, [(5-메톡시카르보닐)-피롤-2-일]메틸, 티아졸-2-일메틸, 티아졸-4-메틸, 2-히드록시-인단-5-일메틸, 2-에톡시에틸아미노카르보닐메틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, N-((6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, (티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, (2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카르보닐메틸, 피페라진-1-일카르보닐메틸, (4-클로로-1-메틸-3-피라졸릴)메틸,
Figure 112008050067617-PCT00055
이다.
또다른 실시양태에서, R11은 -CH2C(O)NR8R9이다.
또다른 실시양태에서, R11은 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬이다.
또다른 실시양태에서, R11은 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬이다.
또다른 실시양태에서, R11은 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인데닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 0 내지 2개의 R11b로 치환되고 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오페닐로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
또다른 실시양태에서, R11은 0 내지 2개의 R11b로 치환되고 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오페닐로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112008050067617-PCT00056
식 중,
A는 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되되; 단, A가 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클인 경우, A는 A 고리 상의 임의의 질소 원자를 통해 L에 부착되지 않고;
L은 -(CR5R6)2C(O)NR10-, -(CR5R6)2NR10C(O)-, -CR5=CR6C(O)NR10-, -C≡CCONR10-, -SC(R5R6)C(O)NR10-, -OC(R5R6)C(O)NR10-, -NR10CR5R6C(O)NR10-, -SO2C(R5R6)C(O)NR10-, -C(R5R6)OC(O)NR10-, C(R5R6)NHC(O)NR10-, NR10C(O)NR10CR5R6-, -NHNHC(O)NR10-, -C(O)NR10(CR5R6)2- 또는 -NR10C(O)(CR5R6)2-이되; 단,
L이 -C(R5R6)OC(O)NR10-인 경우, A는 비치환된 페닐 이외의 것이고;
M은
Figure 112008050067617-PCT00057
로부터 선택된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, (CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8)NR8R9, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, 또는 0 내지 1개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이고;
R1a는 F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc 또는 -(CF2)rCF3이고;
R2는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORa, (CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 1개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R2b로 임의 치환된 -(CH2)r-3-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R2b로 치환되고;
다르게는, R1 및 R2기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R2a는 F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc 또는 -(CF2)rCF3이고;
R2b는 각 경우 독립적으로 =O, F, Br, Cl, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)ORc, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8SO2Rc, C1 -4 알킬 또는 -(CH2)rCF3이고;
R3은 각 경우 독립적으로 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환되고;
R3a는 각 경우 독립적으로 =O, =NR8, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rCN, NO2, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -NHC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)OR3b, -C(O)C1-4 알킬, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8CO2R3c, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -NHSO2CF3, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, -(CH2)rOC(O)R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, R3e로 치환된 C1 -6 알킬, R3e로 치환된 C2-6 알케닐, R3e로 치환된 C1 -6 알키닐, 0 내지 1개의 R3d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C6 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;
다르게는, 2개의 R3a기가 인접한 원자 상에서 치환되는 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R3d로 치환되고;
R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;
R3c는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;
R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR7R8, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10- 원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;
R3e는 각 경우 독립적으로 H, -(CH2)rORa, F, =O, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;
R4는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -OC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -NR8(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)2Rb, -(CH2)rNR8C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)2Rc, 또는 0 내지 2개의 R4a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1 -6 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이고;
R5는 각 경우 독립적으로 H, F, CF3, -(CH2)rORa, =O, -(CH2)rNR7R8, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rCO2Ra, -(CH2)rCONR8R9 또는 C1 -4 알킬이고;
R6은 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1 -4 알킬이고;
R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이고, 여기서, 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 0 내지 2개의 Rf로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10- 원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
다르게는, R7 및 R8이 동일한 질소에 부착된 경우, 이들은 합하여 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rf로 치환되고;
R8a는 H 또는 C1 -4 알킬이고;
R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고, 여기서, 상기 알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
다르게는, R8 및 R9가 동일한 질소에 부착된 경우, 이들은 합하여 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rd로 치환되고;
R10은 각 경우 독립적으로 H, 또는 0 내지 3개의 R10a로 치환된 C1 -6 알킬이고;
R10a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc 또는 -S(O)pRc이고;
R11은 C1 -4 할로알킬, -C(O)NR8R9, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -C(O)Ra, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -C(O)ORa, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 3개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R11b로 치환된 -(CR14R15)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR14R15)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R11b로 치환되고;
R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0 내지 3개의 Rd로 치환 된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, -CH2ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(CH3)2ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
다르게는, 2개의 R11b기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R11c는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -NR7R8, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
R14 및 R15는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1 -4 알킬이고;
Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클기는 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0 내지 2개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Rf로 치환된 C3 -6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이고, 여기서, 상기 아릴은 0 내지 3개의 Rf로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 0 내지 3개의 Rf로 치환되고;
Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알케닐 또는 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이고;
Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이고;
Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRgRg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, -NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-C1 -4 알킬, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되며;
r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되되; 단,
M이 5-원 헤테로사이클이고, L이 -CHR6CR5R6CONH-이고, R6이 H 또는 C1 -6 알킬 인 경우, R5는 NR7R8 이외의 것이거나;
M이 이미다졸 고리이고, L이 -C(R5R6)NHCONH- 또는 -CH2OC(O)NH-이고, R3이 비치환된 페닐인 경우, R11은 -CH2-(3-인돌릴) 이외의 것이거나; 또는
M이 이미다졸 고리이고, L이 -CR5=CR6C(O)NR10-이고, A가 페닐로 치환된 할로겐이고, R3이 임의 치환된 모르폴릴로 치환된 페닐 또는 피리딜인 경우, R11은 -CH2-(피리딜) 이외의 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 L이 -CH2CH2C(O)NR10-, -CH(NR7R8)CH2C(O)NH-, -CH=CHC(O)NH-, -C(R5)=CHCONH-, -C≡CCONH-, -OCH2C(O)NH-, -CR5R6NHC(O)NH-, -CH2OC(O)NH-, -SCH2C(O)NH-, -SO2CH2C(O)NH-, -CH2NHC(O)NH- 또는 NHNHCONH-인 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 L이 -CH2CH2C(O)NH-, -CH(NR7R8)CH2CONH-, -CH=CHC(O)NH-, -C(Me)=CHCONH-, -C≡CCONH-, -OCH2C(O)NH-, -SCH2C(O)NH-, -SO2CH2CONH-, -C(R5R6)NHCONH-, -CH2OCONH- 또는 NHNHCONH-인 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 L이 -CH2CH2CONH-, -CH(NH2)CH2CONH-, -CH(NHCOMe)CH2CONH-, -CH(NHCOEt)CH2CONH-, -CH(NHCO2(t-Bu))CH2CONH-, -CH=CHCONH-, -C(Me)=CHCONH-, -C≡CCONH-, -CH2NHCONH-, -CH(CH2CO2H)NHCONH-, -CH2OCONH-, -NHNHCONH-, -SCH2CONH-, -SO2CH2CONH- 또는 -OCH2CONH-인 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 L이 -CH2CH2CONH-, -CH=CHCONH-, -C(Me)=CHCONH-, -C≡CCONH-, -CH2NHCONH-, -CH2OCONH-, -NHNHCONH- 또는 -SCH2CONH-인 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 L이 -CH2CH2CONH-, -CH=CHCONH-, -C(Me)=CHCONH-, -C≡CCONH- 또는 -CH2NHCONH-인 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 L이 -CH2CH2CONH- 또는 -CH2NHCONH-인 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 L이 -CH2CH2CONH-인 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 L이 -CH2NHCONH-인 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 L이 -CH=CHCONH- 또는 -C(Me)=CHCONH-인 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 L이 -C≡CCONH-인 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체, 및 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체, 및 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하기 위한 신규 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하기 위한 신규 중간체를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 칼륨 채널 개방제, 칼륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, 나트륨 수소 교환체 억제제, 항부정맥제, 항죽상동맥경화증제, 항응혈제, 항혈전제, 프로혈전용해제, 피브리노겐 길항제, 이뇨제, 항고혈압제, ATPase 억제제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 항당뇨병제, 소염제, 항산화제, 혈관신생 조절제, 항골다공증제, 호르몬 대체 요법제, 호르몬 수용체 조절제, 경구 피임약, 항비만제, 항우울제, 항불안제, 항정신제, 항증식제, 항종양제, 항궤양제 및 위식도 역류 질환 치료제, 성장 호르몬제 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 모방제, 항감염제, 항바이러스제, 항균제, 항진균제, 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로필 요법제, 및 허혈 예비조건형성 및/또는 심근 기절을 모방하는 작용제, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 부가적 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 항부정맥제, 항고혈압제, 항응혈제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 섬유소용해제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 차단제, 콜레스테롤/지질 저하제 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 부가적 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 와르파린, 비분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 오당류, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 디피리다몰, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 시멜라가트란, 디술파토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제 및 스트렙토키나제, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 부가적 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 부가적 치료제가 ACE 억제제, AT-1 수용체 길항제, 베타-아드레날린성 수용체 길항제, ETA 수용체 길항제, 이중 ETA/AT-1 수용체 길항제, 및 바소펩티다제 억제제로부터 선택된 항고혈압제, IKur 억제제로부터 선택된 항부정맥제, 트롬빈 억제제, 항트롬빈-III 활성화제, 헤파린 보조인자 II 활성화제, 다른 인자 XIa 억제제, 다른 칼리크레인 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제 (PAI-1) 길항제, 트롬빈 활성화 피브린용해 억제제 (TAFI) 억제제, 인자 VIIa 억제제, 인자 IXa 억제제 및 인자 Xa억제제로부터 선택된 항응혈제, 또는 GPIIb/IIIa 차단제, 프로테아제 활성화된 수용체 (PAR-I) 길항제, 포스포디에스테라제-III 억제제, P2Y1 수용체 길항제, P2Y12 길항제, 트롬복산 수용체 길항제, 시클로옥시게나제-1 억제제 및 아스피린으로부터 선택된 항혈소판제, 또는 이들의 조합물인 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 부가적 치료제가 항혈소판제 또는 그의 조합물인 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 부가적 치료제가 항혈소판제 클로피도그렐인 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전성 또는 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 혈전성 또는 혈전색전성 장애의 신규 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 혈전색전성 장애가 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 신규 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애가 불안정 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방세동, 최초 심근경색증, 재발 심근경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 말초 폐색성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 의학적 이식물, 장치 또는 절차로 인해 초래된 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 신규 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애가 폐혈증, 급성 호흡 곤란 증후군 및 전신성 염증 반응 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질 체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 혈전성 또는 혈전색전성 장애의 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 환자를 치료하는 신규 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 염증성 장애의 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애의 치료가 필요한 환자를 치료하는 신규 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 혈전색전성 및/또는 염증성 장애의 치료에 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물을 포함하는 신규 제조품을 제공한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 (d) 제2 용기를 더 포함하며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치하는, 신규 제조품을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 제2 치료제와 조합하여 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물을 포함하는 신규 제조품을 제공한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 (d) 제2 용기를 더 포함하며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또 는 외부에 위치하는, 신규 제조품을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 혈전색전성 및/또는 염증성 장애의 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 신규 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하기 위한 요법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 및/또는 염증성 장애 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 이들의 취지 또는 필수 특성으로부터 벗어나지 않는 다른 특정 형태를 포함할 수 있다. 본 발명은 본원에서 명시된 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 실시양태 및 모든 실시양태를 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 취하여, 추가의 보다 바람직한 실시양태를 기재할 수 있다고 이해된다. 또한, 바람직한 실시양태의 각각의 개별 구성요소는 그 자체로 독립적인 바람직한 실시양태가 된다고 이해된다. 추가적으로, 실시양태의 임의의 구성요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 기타 구성요소와 조합하여 추가의 실시양태를 기재하고자 한다.
정의
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질 및 부분입체이성질) 및 라세미 형태가 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 2중 결합 등의 다수의 기하 이성질체 또한 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 안정한 이성질체 모두가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체의 혼합물 또는 개별 이성질체 형태로 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예컨대, 라세미 형태의 분리 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성으로 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태를 구체적으로 나타내지 않는 한, 구조의 모든 키랄 (거울상이성질 및 부분입체이성질) 및 라세미 형태 및 모든 기하 이성질 형태가 고려된다. 화합물 (또는 비대칭 탄소)의 배열 (시스, 트랜스 또는 R 또는 S)에 대한 특정 언급이 없는 경우, 이성질체 중 임의의 하나 또는 하나 초과의 이성질체의 혼합물이 고려된다. 제조 방법에서는 출발 물질로서 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 여기서 제조된 중간체를 제조하는 데 이용된 모든 절차는 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우, 이들을 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별결정화로 분리할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 위치가 바뀌고 분자의 원자 간 화학 결합이 그 결과로서 재배열되는 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물은 유리 또는 수화물 형태일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물의 분자량은 1 몰 당 약 500, 550, 600, 650, 700, 750 또는 800 g 미만이다. 바람직하게는, 분자량은 1 몰 당 약 800 g 미만이다. 보다 바람직하게는, 분자량은 1 몰 당 약 750 g 미만이다. 보다 더 바람직하게는, 분자량은 1 몰 당 약 700 g 미만이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 둘 모두를 포함한다. 예를 들어, "C1 -10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 알킬기를 포함한다. 또한, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬기는 비치환되거나 또는 치환되어, 그의 1개 이상의 수소가 또다른 화학기로 대체될 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배열 중 하나이며, 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 존재할 수 있는 2중 탄소-탄소 결합을 하나 이상 갖는 탄화수소쇄를 포함한다. 예를 들어, "C2 -6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐기를 포함한다. 알케닐의 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세 닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배열 중 하나이며, 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 존재할 수 있는 3중 탄소-탄소 결합을 하나 이상 갖는 탄화수소쇄를 포함한다. 예를 들어, "C2 -6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알키닐기를 포함하며, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬기를 지칭한다. "C1 -6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시) 및 t-부톡시 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기에서 정의된 알킬기, 예를 들어 메틸-S-, 에틸-S- 등을 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 둘 다를 포함한다. 할로알킬의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예에는 또한 1개 이상의 불소 원자로 치환된, 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 둘 다를 포함하는 "플루오로알킬"이 포함된다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 할로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-C6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시기를 포함한다. 할로알콕시의 예로는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 할로알킬기를 나타내며, 예를 들어 트리플루오로메틸-S-, 펜타플루오로에틸-S- 등이 있다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 비롯한 고리화된 알킬기를 지칭한다. C3 -7 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로알킬기를 포함한다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3, 4, 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 바이시클릭, 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13원 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하며, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분적으로 불포화, 불포화되거나 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클 로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]바이시클로옥탄, [4.3.0]바이시클로노난, [4.4.0]바이시클로데칸, [2.2.2]바이시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기에서 나타낸 바와 같이, 가교된 고리 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]바이시클로옥탄). 달리 언급하지 않는 한, 바람직한 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보사이클"을 사용하는 경우, "아릴"을 포함한다. 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우 가교된 고리가 존재한다. 바람직한 가교는 1개 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 변환시킨다는 것이 주목된다. 고리가 가교되는 경우, 고리에 대해 언급된 치환기 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
"아릴"기는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 페난트라닐 등을 비롯한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 잔기는 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. 달리 언급하지 않는 한, "아릴", "C6-C10 아릴" 또는 "방향족 잔기"는 비치환되거나, 또는 H, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H 및 CO2CH3으로부터 선택되는 0 내지 3 개의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭기"는 포화, 부분적으로 불포화 또는 완전히 불포화되며 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진, 안정한 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 바이시클릭 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14원 바이시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하며, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 바이시클릭 고리를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p). 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR (여기서, R은 H이거나, 또는 정의된 경우 또다른 치환기임)). 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 팬던트기에 부착되어 안정한 구조를 얻을 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 얻어진 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클에서의 질소는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우, 헤테로아릴을 포함한다.
헤테로사이클의 예로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸 릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피 로 화합물이 또한 포함된다.
바람직한 5 내지 10원 헤테로사이클로는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 5 내지 6원 헤테로사이클로는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭기" 또는 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클 릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미한다. 헤테로아릴기로는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥산 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR (여기서, R은 H이거나, 또는 정의된 경우 또다른 치환기임)). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p). 방향족 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 개수는 1을 초과하지 않는다는 것이 주목된다. 가교된 고리 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우 가교된 고리가 존재한다. 바람직한 가교로는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소기를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 변환시킨다는 것이 주목된다. 고리가 가교되는 경우, 고리에 대하여 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대이온"은 소형의 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트 등을 나타내는 데 사용된다.
본원에서 지칭된 용어 "치환된"은, 1개 이상의 수소 원자를 비-수소기로 치환하되, 단, 정상 원자가가 유지되는 것을 의미하며, 치환은 안정한 화합물을 유발한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 케토 치환기는 방향족 잔기에 존재하지 않는다. 고리계 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐기 또는 2중 결합으로 치환되는 것으로 언급된 경우, 카르보닐기 또는 2중 결합이 고리의 일부가 됨 (즉, 내에 있음)을 의미한다. 본원에서 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 간에 형성된 이중 결합이다 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N).
본 발명의 화합물 상에 질소 원자가 존재하는 경우 (예를 들어, 아민), 이들을 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리함으로써 N-옥시드로 전환시켜 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 제시된 및 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물 상의 4차 탄소 원자가 존재하는 경우, 이들은 규소 원자로 치환될 수 있되, 단, 이들은 Si-N 또는 Si-O 결합을 형성하지 않는다.
화합물에 대한 임의의 구성 요소 또는 화학식에서 임의의 변형이 1회 이상 발생한 경우, 각각의 경우에 그의 정의는 다른 모든 발생에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 하나의 기가 0 내지 3개의 R3a로 치환되는 것으로 나타나는 경우, 상기 기는 3개 이하의 R3a기로 임의 치환될 수 있고, 각각의 경우에 R3a는 R3a의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변형의 조합 은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다.
치환기에 대한 결합이 고리 내 2개의 원자를 연결하는 결합과 교차하는 것으로 나타난 경우, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합할 수 있다. 치환기가 제시된 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 것을 통해 원자를 나타내지 않고 치환기를 열거한 경우, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변형의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다.
어구 "제약상 허용가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 유익성/위험성 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 타당한 의학적 판단의 범주 내의 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 "제약상 허용가능한 염"은 모 화합물의 산 또는 염기를 제조하여 모 화합물을 개질한 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용가능한 염의 예로는 염기성 기, 예컨대 아민의 무기산 또는 유기산 염; 산성 기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용가능한 염으로는, 예를 들어 비-독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4차 암모늄 염을 들 수 있다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염으로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 염; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코 르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 들 수 있다.
본 발명의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 (일반적으로, 비수성 매질 유사 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직함)에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록은 개시 내용이 인용을 통해 본원에 참고로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990]에서 발견된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생리활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의 화합물이 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예는 문헌
Figure 112008050067617-PCT00058
을 참조한다.
카르복시기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해됨으로써 전구약물로서 작용하는 생리적으로 가수분해가능한 에스테르를 형성하여 화학식 I의 화합물을 그 자체로 생성할 수 있다. 다수의 예에서 가수분해가 소화 효소의 영향 하에 주로 일어나므로, 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구 투여된다. 에스테르가 그 자체로 활성이 있거나, 또는 가수분해가 혈액에서 일어나는 경우에 비경구 투여가 이용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리적으로 가수분해가능한 에스테르의 예로는 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1 -6 알카노일옥시-C1 - 6알킬, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1 - 6알콕시카르보닐옥시-C1 - 6알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸, 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 사용된 널리 공지된 기타 생리적으로 가수분해가능한 에스테르를 들 수 있다. 이러한 에스테르는 당업계에 공지된 통상적인 기술로 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 당업자들에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 그의 전문이 인용을 통해 본원에 참고로 포함된 문헌 [Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994]에 기재되어 있다.
즉, 기재된 하나 이상의 원자가 상기 원자의 방사성 동위원소로 치환된 (예 를 들어, C는 13C 또는 14C로 치환되며, 수소의 동위원소로는 삼중수소 및 중수소를 들 수 있음) 동위원소 표지된 본 발명의 화합물이 또한 본원에서 제공된다. 이러한 화합물은, 예를 들어 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 잠재적 제약의 능력 측정, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물의 조영을 위한 표준 및 시약으로서의 다양한 잠재적 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물을 제조한 후, 바람직하게는 단리 및 정제하여, 본 발명의 화합물을 98 중량％, 바람직하게는 99 중량％ 이상의 양으로 함유하는 ("실질적으로 순수한") 조성물을 얻고, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용하거나 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화합물이 또한 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강력한 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 유기 또는 무기의 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미한다. 이 물리적 결합은 수소 결합을 포함한다. 특정 예에서, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입된 경우, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 용매화물의 예로는 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레 이트, 이소프로판올레이트 등을 들 수 있다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포함한다.
본원에서 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하며, (a) 특히 이러한 포유동물이 질환 상태에 걸렸으나 아직 이를 갖는 것으로 진단되지는 않은 경우에 포유동물에서 발생하는 질환 상태의 예방, (b) 질환 상태의 억제, 즉 이의 심화의 억제, 및/또는 (c) 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태의 퇴행의 유도를 포함한다.
"치료 유효량"은 단독으로 또는 조합하여 투여하는 경우 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 억제하거나 또는 본원에 열거된 장애를 치료하는 데 유효한 본 발명의 화합물의 양을 포함한다. 조합물에 사용되는 경우, 상기 용어는 조합, 연속 또는 동시 투여에 상관없이 치료 효과를 유발하는 활성 성분의 조합량을 지칭한다. 화합물의 조합은 바람직하게는 상승적 조합이다. 예를 들어, 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55]에 기재된 바와 같이 상승 작용은 조합하여 투여한 경우의 화합물의 효과 (이 경우, 혈전증의 예방)가 단일 제제로서 단독으로 투여하였을 경우의 화합물의 상가 효과(additive effect)를 초과하는 경우 발생한다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물의 최적 농도 아래에서 가장 명백히 입증된다. 상승 작용은 개별 성분과 비교하여 조합시 보다 적은 세포독성, 증가된 항혈전성 및/또는 소염 효과, 또는 몇몇 기타 유익한 효과와 관련될 수 있다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 추가의 제약상 허용 가능한 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용가능한 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 속성에 따라 달라지는, 보조제, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동성 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 방향제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제를 포함한 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위한 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용가능한 담체는 당업자의 범위 내에서 다수의 요인에 따라 제제화된다. 이들로는 제제화된 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화된 치료 적응증을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용가능한 담체는 수성 및 비수성 액체 매질 둘 다를 포함할 뿐만 아니라, 다양한 고체 및 반고체 투여 형태도 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 부가적 성분은 당업자에게 익히 공지된 활성제의 안정화제, 결합제 등과 같이 다양한 목적을 위한 제제화에 포함된다. 적합한 제약상 허용가능한 담체, 및 이들의 선택과 관련된 요인에 대한 기재는, 예를 들어 그의 전문이 인용을 통해 본원에 참고로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., 1990]과 같은 용이하게 입수가능한 다양한 공급원에서 발견된다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg" 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말농도, "M"은 몰농도, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm" 은 대기, "psi"는 평방 인치 당 파운드, "conc."는 농도, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량 분석법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분석법, "LC-MS"는 액체 크로마토그래피 질량 분석법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일항, "d"는 이중항, "t"는 삼중항, "q"는 사중항, "m"은 다중항, "br"은 브로드, "Hz"는 헤르츠, "tlc"는 박층 크로마토그래피, 및 "α", "β", "R", "S", "E" 및 "Z"는 당업자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
Me 메틸
Et 에틸
Pr 프로필
i-Pr 이소프로필
Bu 부틸
i-Bu 이소부틸
t-Bu tert-부틸
Ph 페닐
Bn 벤질
AcOH 아세트산
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
i-PrOH 또는 IPA 이소프로판올
HOAc 아세트산
BEMP 2-t-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-
퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린
BOP 시약 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)
포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BBr3 삼브롬화붕소
BINAP rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-
비나프틸
Boc tert-부틸옥시카르보닐
2MeS-ADP 2 메틸티오 아데노신 디포스페이트
cDNA 상보적 DNA
CH2Cl2 디클로로메탄
CH3CN 아세토니트릴
Cs2CO3 탄산세슘
ACN 아세토니트릴
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
DABCO 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄
DBAD 디-tert-부틸아조디카르복실레이트
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE 1,2 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DEAD 디에틸아조디카르복실레이트
DIBAL-H 수소화디이소부틸알루미늄
DIC 또는 DIPCDI 디이소프로필카르보디이미드
DIEA 또는 DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMEM 둘베코 개질된 이글 배지
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DPPA 디페닐 포스포릴 아지드
EDC (또는 EDC.HCl) 또는 EDCI (또는 EDCI.HCl) 또는 EDAC
3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필-
카르보디이미드 히드로클로라이드 (또는
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-
에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
FBS 소 태아 혈청
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-
테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HEPES 4-(2-히드록시에틸)피페락신-1-에탄술폰산
Hex 헥산
HOBt 또는 HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물
후니그 염기(Hunig's base) N,N-디이소프로필에틸 아민
LAH 수소화리튬알루미늄
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드
mCPBA 또는 m-CPBA 메타-클로로퍼벤조산
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
D-PBS 둘베코 포스페이트 완충 염수
Pd/C 탄소 상 팔라듐
PCy3 트리시클로헥실 포스핀
PPA 폴리인산
PPTS 피리디늄 p-톨루엔술포네이트
PS 폴리스티렌
PXPd2 비스[디-tert-부틸 포스피너스 클로라이드-
kP]디-m-클로로디클로로 디팔라듐
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스
포늄 헥사플루오로포스페이트
SCX 강한 양이온 교환기
SEM-Cl 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMSBr 트리메틸실릴 브로마이드
TRIS 트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄
KOAc 아세트산칼륨
K3PO4 인산칼륨
MgSO4 황산마그네슘
NaCl 염화나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO3 아황산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NH3 암모니아
NH4Cl 염화암모늄
NH4OH 수산화암모늄
OTs 토실레이트, 파라-톨루엔술포네이트
PBr3 삼브롬화인
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피
노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물
Pd(Ph3P)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
(Ph3P)2PdCl2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드
(S,S)-EtDuPhosRh(I) (+)-1,2-비스((2S,5S)-2,5-
디에틸포스폴라노)벤젠(시클로옥타디엔)
로듐(I) 트리플루오로메탄술포네이트
합성
본 발명의 화합물은 유기 합성 업자들에게 알려진 여러 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 업계에서 알려진 합성 방법과 함께 하기에 기재된 방법을 이용하거나, 또는 당업자들에게 인정되는 것과 같은 이들의 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법으로는 하기 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절하며 수행되는 변환에 적합한 용매에서 수행한다. 분자에 존재하는 관능기는 제시된 변형과 부합하여야 한다는 것이 유기 합성 업자들에 의해 이해될 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 얻기 위해 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또다른 것들에 대하여 하나의 특정 공정 반응식의 선택을 위한 판단을 요구할 것이다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 기압, 반응 온도, 실험의 지속시간 및 후처리 절차를 포함한 제시된 반응 조건 모두는 이러한 반응에 대하여 표준인 조건이 되도록 선택된다고 이해되며, 이는 당업자들에 의해 쉽게 인정되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제시된 시약 및 반응과 부합하여야 한다는 것이 유기 합성 업자들에 의해 이해된다. 반응 조건과 부합하는 치환기에 대한 이러한 제한은 당업자들에게는 쉽게 명백하게 될 것이며, 따라서 변형 방법을 사용하여야 한다.
이 분야에서 임의 합성 경로의 계획에서의 또다른 주요 고려사항은 본 발명 에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 현명한 선택이라는 것이 또한 인정될 것이다. 숙련된 실무자에게 다수의 별법을 기재한 권위있는 기술은 문헌 [Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3rd Edition, 1999)]이다.
본원에서 언급된 모든 참고문헌은 그의 전문이 인용을 통해 본원에 참고로 포함된다.
L이 -CH2NHC(O)NH-인 본 발명의 화합물을 하기 반응식 1에 약술된 바와 같이 제조될 수 있다. 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 염화메틸렌에서 적합하게 관능화된 아민 중간체 1a와 적합하게 치환된 벤질이소시아네이트 1b와의 축합으로 화학식 1c의 우레아를 제공한다. 별법으로, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드에서 아민 중간체 1a와 카르보닐 디이미다졸과의 축합 후에, 반응계내에서 적합하게 치환된 벤질 아민 1d로 처리하여 본 발명의 화학식 1c의 우레아를 제조할 수 있다. 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 아민 중간체 1a와 p-니트로페닐클로로포르메이트와의 축합 후, 얻어진 p-니트로페닐카르바메이트를 적합하게 치환된 아민 1d로 처리하여 화학식 1c의 본 발명의 우레아 연결된 화합물을 또한 제조할 수 있다.
Figure 112008050067617-PCT00059
상기 반응식 1에서 사용된 화학식 1b의 이소시아네이트는 시판되거나, 또는 상응하는 아민 1d로부터 포스겐으로 처리하거나 또는 당업계에 공지된 다양한 기타 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [H. Eckert & B. Forster, Angew. Chem. Int. Ed. 1987, 26, 894; H. Knolker & T. Braxmeier, Synlett, 1997, 925; S. Porwanski et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5027] 참조). 화학식 1d의 아민도 또한 시판되거나, 또는 당업자에 의해 용이하게 수득가능한 다양한 출발 물질, 예컨대 니트릴, 알데히드, 알코올, 할라이드, 산 및 에스테르로부터 하기 반응식 2에 약술된 방법 (이에 제한되지는 않음)에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008050067617-PCT00060
L이 화학식 3c의 -NHNHC(O)NH-인 본 발명의 화합물은 하기 반응식 3에 약술된 바와 유사하게, 적합하게 관능화된 아민 중간체 1a를 상기에 기재된 p-니트로클로로포르메이트로 처리한 후, 얻어진 p-니트로페닐카르바메이트 3a를 화학식 3b의 적합하게 치환된 히드라진으로 처리하여 합성할 수 있다.
Figure 112008050067617-PCT00061
반응식 3에서 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용된 화학식 3b의 히드라진 시약은 시판되거나, 또는 유기 합성 업자들에 의해 기타 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, A가 아릴기 또는 헤테로아릴기인 경우, 필요한 히드라진 시약은 하기 반응식 4에 예시된 바와 같이 출발 아릴 또는 헤테로아릴아민 4a의 디아조화, 및 이어서 염화주석을 이용한 얻어진 디아조늄 염의 상응하는 아릴히드라진 4b로의 환 원을 통해 용이하게 이용가능하다.
Figure 112008050067617-PCT00062
L이 -(CH2)2CONH-, -CH=CHCONH-, -C≡CCONH-, OCH2CONH- 또는 -SCH2CONH-인 본 발명의 화합물은 화학식 1에 나타낸 아민 중간체 1a를 당업계에 공지된 표준 아미드 결합 형성 조건을 이용하여 적합하게 치환된 카르복실산 클로라이드, 혼합 카르복실산 무수물 또는 카르복실산과 축합하여 수득될 수 있다. 화학식 1a의 아민과 적합하게 치환된 카르복실산의 커플링에 사용될 수 있는 시약 조합으로는 BOP-시약 및 트리에틸아민, EDCI, HOBt 및 N-메틸모르폴린, 또는 HATU 및 후니그 염기 (DIPEA)를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 변환에 적합한 용매로는 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 1a의 아민과 적합하게 치환된 카르복실산 클로라이드 또는 혼합 무수물과의 커플링은 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 탄화칼륨의 존재하에 용매, 예컨대 염화메틸렌 또는 테트라히드로푸란에서 수행될 수 있다. 적합하게 치환된 카르복실산 (A-(CH2)2CO2H) 5a는 시판되거나, 또는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 상응하는 브로마이드, 알코올, 알데히드 또는 에스테르로부터 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
Figure 112008050067617-PCT00063
본 발명의 아미드 화합물의 제조에 유용한 화학식 6a, 6b, 6c 및 6d의 추가 카르복실산 중간체는 하기 반응식 6 및 6A에 약술된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112008050067617-PCT00064
Figure 112008050067617-PCT00065
M이 하기 화학식 IIa의 치환된 이미다졸인, 상기 반응식에 약술된 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 화학식 1a의 아민의 합성은 그의 전문이 인용을 통해 본원에 참고로 포함된 2005년 12월 22일에 공개된 미국 특허 출원 제2005/282805호에 기재되어 있다. M이 하기 화학식 IIb 또는 IIc의 치환된 피리딘 또는 피리돈인 화학식 1a의 추가 아민은 그의 전문이 인용을 통해 본원에 참고로 포함된 2005년 12월 29일에 공개된 미국 특허 출원 제WO2005/123680호에 기재되어 있다. 피리미딘 유사체와 함께 화학식 IIb의 다른 피리딘 위치이성질체는 또한 그의 전문이 인용을 통해 본원에 참고로 포함된 2005년 12월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 제60/750416호에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008050067617-PCT00066
본 발명의 화합물의 일부 대표예의 합성은 하기 반응식 7 내지 10A에 나타나있다. 하기 반응식 7에서 Boc-Phe 또는 Boc-Asp(OBn)-OH 대신 다른 N-보호된 아미노산의 대응, 및 반응식 8 내지 10A는 본 발명의 추가 화합물을 제공할 것이다.
Figure 112008050067617-PCT00067
Figure 112008050067617-PCT00068
Figure 112008050067617-PCT00069
Figure 112008050067617-PCT00070
Figure 112008050067617-PCT00071
다르게는, 본 발명의 이미다졸 화합물은 팔라듐-매개된 커플링을 통해 R3기의 중간체를 하기 반응식 11에서 나타낸 바와 같이 제조된 4-브로모-5-클로로이미다졸 중간체로 도입하여 제조될 수 있다. 시판되거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 용이하게 합성된 다른 보론산 또는 보론산 에스테르 커플링 파트너를 팔라듐-매개된 단계에서 사용하여 본 발명의 추가 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112008050067617-PCT00072
본 발명의 이미다졸 화합물의 합성에 유용한 키랄 아미노산은 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 임의의 여러 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 반응식 12에 나타낸 바와 같이, 화학식 12c의 디데히드로아미노산 유도체를 키랄 촉매, 예컨대 (S,S)-EtDuPhosRh(I)의 존재하에 문헌 [Burk (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 8518)]의 변형된 절차를 이용한 수소화로 환원하여 화학식 12d의 보호된 (S)-아미노산을 제공할 수 있다. 화학식 12c의 디데히드로아미노산 유도체는 여러 방법, 예를 들어 문헌 [Carlstroem, et al. (Synthesis, 1989, 414)]의 변형된 절차를 이용한 화학식 12a의 아릴 요오다이드, 브로마이드 또는 토실레이트와 Boc 디데히드로알라닌 벤질 에스테르 사이의 헤크(Heck) 커플링을 통해 제조될 수 있다. 별법으로, 화학식 12c의 보호된 디데히드로아미노산을 문헌 절차 [Wang, et al. Tetrahedron, 2002, 58, 3101]의 변형을 이용하여 화학식 12b의 알데히드와 Boc-메틸-2-(디메틸포스포노)글리시네이트와의 호르너-엠몬스(Horner-Emmons) 유형 축합으로 제조할 수 있다. 화학식 12d의 보호된 아미노산은 또한 문헌 [O'Donnell, et al. (Tetrahedron, 1999, 55, 6347)]에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 적합한 용매, 예컨대 염화메틸렌 에서 키랄 신코니디늄 촉매의 존재하에 메틸 2-(디페닐메틸렌아미노)아세테이트를 적합하게 치환된 벤질브로마이드로 알킬화하고, 이어서 약한 산성 후처리 및 당업계에 공지된 방법에 따라 아미노 관능성을 Boc기로 재보호하여 제조될 수 있다. 하기 반응식 12에서 화학식 12a 대신 헤테로아릴 브로마이드 또는 요오다이드, 화학식 12b 대신 헤테로아릴 또는 알킬 알데히드, 및 화학식 12c 대신 헤테로아릴알킬 또는 알킬 브로마이드의 대용은 본 발명의 이미다졸 화합물의 합성에 유용한 추가의 키랄 아미노산을 생성할 것이다. 예를 들어, 임의 치환된 피라졸 카르브알데히드를 벤즈알데히드 12b 대신 사용하여 R11이 임의 치환된 피라졸릴메틸기인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112008050067617-PCT00073
본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 유용한 매우 다양한 치환된 피리딘 및 피리돈 화합물의 합성 방법이 당업계에 공지되어 있으며, 광범위하게 검토되어 왔다 (피리딘 및 피리돈 출발 물질의 제조에 유용한 방법의 예는 하기 문헌을 참조한다:
Figure 112008050067617-PCT00074
).
본 발명의 대표적인 피리딘 화합물은 하기 반응식 13에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 용매, 예컨대 메탄올 또는 THF에서 염기, 예컨대 무수 탄산칼륨의 존재하에 촉매, 예컨대 PXPd2를 이용하여 적합하게 관능화된 피리딘, 예컨대 13a와 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 13b를 스즈키 커플링하여 비아릴 화합물을 제공한다. 슐로저(Schlosser)에 의해 기재된 절차 (문헌 [Schlosser, M. and Cottet, F. Eur. J. Org. Chem.', 2002, 24, 4181-4184])의 변형을 이용하여, 마이크로웨이브 내 승온에서 2-클로로피리딘 유도체를 프로피오니트릴 중 트리메틸실릴 브로마이드로 처리하여 2-브로모피리딘 유도체 13c를 수득한다. n-부틸리튬으로 금속-할로겐 교환하고, 중간체 음이온을 적합한 포르밀 공급원, 예컨대 1-포르밀 피페리딘 또는 DMF로 켄칭하여 알데히드 13d를 제공한다. 하트(Hart)에 의해 기재된 절차 (문헌 [Hart, DJ. et al. J. Org. Chem., 1983, 48(3), 289-294])의 변형을 이용하여, 13d 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로부터 N-트리메틸실릴알디민을 반응계내에서 생성하고, 이어서 그리나르 또는 알킬리 튬 시약을 첨가하여 수성 후처리 후 1차 아민 13e를 수득한다. 13e와 반응식 1에 따른 1b 또는 1d 사이의 커플링으로 13f를 수득한다. 별법으로, 13e와 반응식 3에 따른 3b 사이의 커플링으로 13g를 수득한다. 별법으로, 적합한 커플링 시약, 예컨대 EDCI, HOBt 및 염기를 사용하여 13e와 5a, 6b, 6c 또는 6d 사이의 아미드 커플링으로 13h, 13i 및 13n를 생성한다. (여러 커플링 시약에 대해서는 문헌 [Han, S-Y; Kim, Y-A. Tetrahedron, 2004, 60, 2447] 참조). 피리딘 N-옥시드 유도체 13j-m 및 13o는 13f-i 및 13n을 적합한 산화제, 예컨대 클로로포름 중 m-클로로퍼벤조산으로 산화하여 제조될 수 있다. 유기 합성 업자들에게 공지된 방법을 이용한 A, R3 및 R4 상의 관능기의 추가 처리는 본 발명의 추가 화합물을 제공할 것이다.
Figure 112008050067617-PCT00075
별법으로, R3 잔기를 하기 반응식 14에 나타낸 바와 같이 합성 후에 스즈키 커플링 방법을 통해 도입할 수 있다. 화합물 14c는 네기(Negi)에 의해 기재된 변형된 절차 (문헌 [Negi, S. et al. Synthesis, 1996, 991])에 따라 3 단계로 제조될 수 있다. 그리나르 또는 리튬 시약을 적합하게 치환된 에스테르 또는 와인렙(Weinreb) 아미드 14a에 첨가하여 케톤 14b를 수득한다. 14b와 히드록실아민 히드로클로라이드를 축합하여 옥심을 생성하고, 이는 아연 분진 및 TFA를 사용하여 1차 아민 14c로 환원할 수 있다. 14c의 Boc 보호로 14d를 수득한다. 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트, 또는 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물을 사용하여 용매, 예컨대 디옥산, 디메틸술폭시드 또는 디메틸포름아미드에서 염기, 예컨대 무수 탄산세슘, 불화칼륨 또는 인산칼륨의 존재하에 4-클로로피리딘 14d와 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 13b 사이의 스즈키 커플링으로 비아릴 화합물을 제공한다. TFA로 Boc 탈보호하여 13e를 수득한다. 13e와 반응식 1에 따른 1b 또는 1d 간의 커플링으로 13f를 수득한다. 별법으로, 13e와 반응식 3에 따른 3b 간의 커플링으로 13g를 수득한다. 별법으로, 적합한 커플링 시약, 예컨대 EDCI, HOBt 및 염기를 사용하여 13e와 5a, 6b, 6c 또는 6d 사이의 아미드 커플링으로 13h, 13i 및 13n을 생성한다 (또다른 커플링 시약에 대해 문헌 [Han, S-Y; Kim, Y-A. Tetrahedron, 2004, 60, 2447] 참조). 13f-i 및 13n을 적합한 산화제, 예컨대 클로로포름 중 m-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 피리딘 N-옥시드 유도체 13j-m 및 13o를 제조할 수 있다. 유기 합성 업자들에게 공지된 방법을 이용하여 A, R3 및 R4 상의 관능기를 추가로 조작하여 본 발명의 추가 화합물을 수득할 것이다.
Figure 112008050067617-PCT00076
적합하게 치환된 보론산이 시판되지 않는 경우, 상기 방법의 변형을 택할 수 있으며, 여기서 이시야마, 티.(Ishiyama, T.) 등의 방법 (문헌 [J. Org. Chem. 1995, 60(23), 7508-7510])을 이용하여 아릴 할라이드를 이붕소 종, 예컨대 비스(피나콜라토) 이붕소와 팔라듐 매개된 커플링을 하여 상응하는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 중간체를 제공한다. 별법으로, 무라따(Murata) 등에 의해 기재된 바와 같이 (문헌 [J. Org. Chem. 1997, 52(19), 6458-6459]), 중간체 할라 이드와 상응하는 디알콕시히드로보란과의 반응으로 상기 동일한 중간체를 제조할 수 있다. 붕소 피나콜레이트 중간체를 아릴/헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트에 커플링하기 위해 보론산 대신 사용할 수 있거나, 또는 붕소 피나콜레이트 중간체를 보론산으로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 아릴/헤테로아릴 할라이드를 금속-할로겐 교환하고, 트리알콕시보레이트 시약으로 켄칭하고, 수성 후처리함으로써 상응하는 보론산을 제조하여, 보론산을 제공할 수 있다 (문헌 [Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457]).
상기에 기재된 전구체 아릴 할라이드 또는 트리플레이트 또한 스틸(Stille), 네기시(Negishi), 히야마(Hiyama) 및 구마다(Kumada)-형 교차 커플링 방법론 (문헌 [Tsuji, J. Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2000; Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1996])에 대한 전구체이기 때문에, 중간체 합성의 범주를 스즈키 방법론의 이용 밖으로 추가로 확장할 수 있다는 것 또한 이해된다.
본 발명의 대표적인 피리돈 화합물을 하기 반응식 15에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 15d는 레스미니(Resmini)에 의해 기재된 변형된 절차 (문헌 [Resmini, M. et al, Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1847])에 따라 2 단계로 제조될 수 있다. 적합하게 치환된 아미노 에스테르 15a를 리튬 디메틸메틸포스포네이트로 처리하여 상응하는 β-케토포스포네이트 15b로 전환시킬 수 있다. 용매, 예컨대 에탄올 또는 테트라히드로푸란에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 15b와 적합하게 치환된 알데히드 15c를 호르너-워즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응시켜 α,β-불포화 케톤 15d를 수득한다. 용매, 예컨대 에탄올 또는 빙초산에서 암모늄 아세테이트의 존재하에 15d와 1-(에톡시카르보닐메틸)-피리디늄 클로라이드 또는 1-(카르바모일메틸)-피리디늄 클로라이드를 축합하여 피리돈 15e를 생성한다. TFA로 Boc 탈보호하여 15f를 수득한다. 15f와 반응식 1에 따른 1b 또는 1d와의 커플링으로 15 g을 수득한다. 별법으로, 15f와 반응식 3에 따른 3b와의 커플링으로 15h를 수득한다. 별법으로, 적합한 커플링 시약, 예컨대 EDCI, HOBt 및 염기를 사용한 15f와 5a, 6b, 6c 또는 6d 사이의 아미드 커플링으로 15i, 15j 또는 15k를 생성한다 (또다른 커플링 시약에 대해서는 문헌 [Han, S-Y; Kim, Y-A. Tetrahedron, 2004, 60, 2447] 참조). 유기 합성 업자들에게 공지된 방법을 이용하여 A 및 R3 상의 관능기를 추가로 조작하여 본 발명의 추가 화합물을 수득할 것이다.
Figure 112008050067617-PCT00077
당업계에 공지된 방법을 이용한, 상기 반응식 1 내지 15를 통해 얻어진 화합물의 추가 탈보호 단계 및 추가 관능기 조작이 본 발명의 추가 화합물을 제공할 것이라는 점을 알아야 한다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 예를 들어, 하기에 나타낸 바와 같이 화학식 I에서 키랄 탄소 원자는 S 또는 R 배열로 존재한다.
Figure 112008050067617-PCT00078
예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 하기 2종의 입체이성질체 배열이 가능하 지만, 이에 제한되지는 않는다.
Figure 112008050067617-PCT00079
이들은 개별적일 뿐만 아니라 집합적이며, 본 발명의 일부로 고려된다. 바람직한 입체이성질체 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I에 대한 이성질체-1의 입체이성질체 배열 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 제공한다.
본 발명의 다른 특징은 하기 예시적인 실시양태의 기재 중에서 명백해질 것이며, 이는 본 발명을 설명하는 것이지 제한하려는 것은 아니다.
하기 실험 절차에서, 용액 비는 달리 언급하지 않는 한 부피 관계로 표시한다. NMR 화학적 변위 (δ)를 백만분율 (ppm)로 보고한다.
방법 A [100％ A 내지 100％ B (A: 10％ 메탄올, 89.9％ 물, 0.1％ TFA; B: 10％ 물, 89.9％ 메탄올, 0.1％ TFA, UV 220 nm)의 2, 4 또는 8분 농도구배를 이용하여 4 mL/분으로 용리하는 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 칼럼 (4.6 x 50 mm 또는 4.6 x 75 mm)] 또는 방법 B [100％ A 내지 100％ B (A: 10％ 아세토니트릴, 89.9％ 물, 0.1％ TFA; B: 10％ 물, 89.9％ 아세토니트릴, 0.1％ TFA, UV 220 nm)의 4분 농도구배를 이용하여 4 mL/분으로 용리하는 페노메넥스 루나 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm)]를 이용하여 디스커버리(Discovery)VP 소프트웨어를 작동시킨 시마 즈 분석(Shimadzu Analytical) HPLC 시스템 상에서 수행된 역상 분석 HPLC로 생성물을 분석하였다. 정상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 중간체 및 최종 생성물의 정제를 수행하였다. ISCO 콤비플래시(CombiFlash, 상표명) 시스템 상에서 헥산 및 에틸 아세테이트 또는 염화메틸렌 및 메탄올의 농도구배로 용리하는 미리 포장된 SiO2 카트리지를 이용하여 정상 크로마토그래피를 수행하였다. 방법 A [100％ A 내지 100％ B (A: 10％ 메탄올, 89.9％ 물, 0.1％ TFA; B: 10％ 물, 89.9％ 메탄올, 0.1％ TFA, UV 220 nm)의 10분 농도구배를 40 mL/분으로 이용하는 YMC 선파이어(Sunfire) 5 ㎛ C18 30 x 100 mm 칼럼], 방법 B [100％ A 내지 100％ B (A: 10％ 아세토니트릴, 89.9％ 물, 0.1％ TFA; B: 10％ 물, 89.9％ 아세토니트릴, 0.1％ TFA, UV 220 nm)의 10분 농도구배를 40 mL/분으로 이용하는 페노메넥스 AXIA 루나 5 ㎛ C18 30 x 75 mm 칼럼], 방법 C [100％ A 내지 100％ B (A: 10％ 아세토니트릴, 89.9％ 물, 0.1％ TFA; B: 10％ 물, 89.9％ 아세토니트릴, 0.1％ TFA, UV 220 nm)의 10분 농도구배를 40 mL/분으로 이용하는 페노메넥스 루나 5 ㎛ C18 30 x 100 mm 칼럼] 또는 방법 D [100％ A 내지 100％ B (A: 10％ 메탄올, 89.9％ 물, 0.1％ TFA; B: 10％ 물, 89.9％ 메탄올, 0.1％ TFA, UV 220 nm)의 10분 농도구배를 40 mL/분으로 이용하는 페노메넥스 루나 5 ㎛ C18 30 x 100 mm 칼럼]를 이용하여 디스커버리VP 소프트웨어를 작동시킨 시마즈 정제용 HPLC 시스템을 이용하여 역상 정제용 HPLC를 수행하였다. 별법으로, 방법 E [10％B 내지 100％ B (A 98％ 물, 2％ 아세토니트릴, 0.05％ TFA; B: 98％ 아세토니트릴, 2％ 물, 0.05％ TFA, UV 254 nm)의 30분 농도구배를 30 mL/분으로 이용하는 다이나맥스(Dynamax) 10 ㎛ C18 41.4 x 250 mm 칼럼]를 이용하여 스타 6.2 크로마토그래피 워크스테이션(Star 6.2 Chromatography Workstation) 소프트웨어를 작동시킨 배리안 프로스타(Varian ProStar) 정제용 HPLC 시스템을 이용하여 역상 정제용 HPLC를 수행하였다. 상기에 기재된 분석을 위해 이용된 바와 동일한 칼럼 및 조건을 이용하여, 매스링스(MassLynx) 버젼 3.5 소프트웨어를 작동시킨 워터스(Waters) ZQ 질량 분석기와 함께 디스커버리 VP 소프트웨어를 작동시킨 시마즈 HPLC 시스템 상에서 LCMS 크로마토그램을 얻었다.
실시예 1
N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-페닐프로판아미드
1A: 4-시아노-3-플루오로벤조산: 4-브로모-3-플루오로벤조산 (7.5 g, 0.034 mol), Zn(CN)2 (4.0 g, 0.034 mol) 및 Pd(PPh3)4 (3.95 g, 0.0034 mol)를 DMF (탈기됨) 60 mL와 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2하 90 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 불용성 무기염을 여과 제거 (폐기)하였다. 여액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 상기 EtOAc 혼합물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 순도 90％의 목적 생성물 4.5 g을 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.
Figure 112008050067617-PCT00080
1B: 4-(2-브로모아세틸)-2-플루오로벤조니트릴: 1A (4.0 g of 90％ 순수 물질, 0.02 mol)를 CH2Cl2 (50 mL)에 용해하였다. 여기에 옥살릴 클로라이드를 15분에 걸쳐 적가하였다 (2.3 mL, 0.026 mol). 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 N2하 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH3CN (50 mL)에 재용해하였다. 상기 용액을 -15 ℃로 냉각하고, 여기에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (헥산 중 2.0 M 11.5 mL)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 N2하 -15 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 HOAc 중 HBr 용액 (33 중량％ 4.25 mL)을 20분에 걸쳐 적가하고, 상기 반응 혼합물을 -15 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 목적 생성물 3.2 g을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00081
1C: tert-부틸 (S)-1-(4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸카르바메이트: 1B (3.2 g 0.013 mol), L-Boc-페닐알라닌 (3.5 g, 0.013 mol) 및 Cs2CO3 (2.6 g, 0.008 mol)을 DMF (20 mL)와 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2하 15 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc 100 mL로 용해하고, 물, 염수로 세 척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (120 g x 2 실리카, 헥산 중 10-55％)로 정제하여 목적 에스테르 3.5 g을 수득하였다. LC/MS: 425.3. 이어서, 상기 물질을 암모늄 아세테이트 (12 g)와 합하고, 크실렌 (100 mL)에 현탁하였다. 상기 혼합물을 딘-스탁 트랩이 구비된 플라스크에서 N2하 150 ℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 크실렌을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (120 g x 2 실리카, 헥산 중 15-70％ EtOAc)로 정제하여 목적 이미다졸 2.2 g을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00082
1D: tert-부틸 (S)-1-(5-클로로-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸카르바메이트: 1C (2.2 g, 5.4 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.80 g, 6.7 mmol)를 CH3CN (100 mL)과 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2하 7시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 물, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 포움 2.4 g을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00083
1E: 4-(2-((S)-1-아미노-2-페닐에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴: 1D (0.20 g, 0.45 mmol)를 CH2Cl2 (6 mL) 및 TFA (1.5 mL)와 함께 N2 하 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 진공하 건조하여 비스-TFA 염 0.26 g을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00084
1F. 실시예 1: 1E (0.09 g, 0.26 mmol) 및 (E)-3-(3-클로로페닐)아크릴산 (0.04 g, 0.26 mmol)의 THF (2 mL) 용액에 BOP 시약 (0.12 g, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 NaOH (1 N, 50 mL)로 켄칭하고, 유기물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. 상기 오일을 n-부탄올 (2 mL)에 용해하고, 마이크로파 플라스크로 이동시켰다. 상기 혼합물에 히드라진 (0.1 mL)을 첨가하고, 플라스크를 캡핑하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 오븐 내 150 ℃에서 15분 동안 조사하고, 냉각하고, 정제용 역상 HPLC (아세토니트릴:물:0.05％ TFA)로 바로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조하여 무색 분말 (0.02 g)을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00085
실시예 2
(E)-N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(3-클로로페닐)아크릴아미드
2A. (E)-N-((S)-1-(5-클로로-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(3-클로로페닐)아크릴아미드: 1E (0.07 g, 0.2 mmol) 및 (E)-3-(3-클로로페닐)아크릴산 (0.036 g, 0.2 mmol)의 THF (10 mL) 용액에 BOP 시약 (0.91 g, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 NaOH (1 N, 50 mL)로 켄칭하고, 유기물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 오일 (0.13 g)을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00086
2B. 실시예 2: 2A (0.07 g)를 n-부탄올 (2 mL)에 용해하고, 마이크로파 플라스크로 이동시켰다. 상기 혼합물에 히드라진 (0.1 mL)을 첨가하고, 플라스크를 캡핑하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 내 150 ℃에서 15분 동안 조사하고, 정제용 역상 HPLC (아세토니트릴:물:0.05％ TFA)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조하여 무색 분말 (0.02 g)을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00087
실시예 3
N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(3-메톡시페닐)프로판아미드
3A. N-((S)-1-(5-클로로-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2- 페닐에틸)-3-(3-메톡시페닐)프로판아미드: 1E (0.2 g, 0.59 mmol) 및 3-(3-메톡시페닐)프로판산 (0.10 g, 0.58 mmol)의 THF (5 mL) 용액에 BOP 시약 (0.26 g, 0.58 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 담황색 오일 (0.135 g)을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00088
3B. 실시예 3: 3A로부터의 조 생성물 (0.05 g)을 n-부탄올 (2 mL) 중 히드라진 (0.1 mL)으로 처리하고, 상술한 바와 같은 마이크로파 오븐에서 조사하고, 역상 HPLC (아세토니트릴:물:0.05％ TFA)로 정제하고, 동결건조하여 목적하는 생성물을 무색 고체로 수득하였다 (0.05 g).
Figure 112008050067617-PCT00089
실시예 4
N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-m-톨릴프로판아미드
상기 실시예 3에 기재된 바와 유사한 방식으로 실시예 4를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00090
실시예 5
N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(3-클로로페닐)프로판아미드
상기 실시예 3에 기재된 바와 유사한 방식으로 실시예 5를 제조하였다.
무색 고체
Figure 112008050067617-PCT00091
무수 THF (2 mL) 중 1E (약 40 mg) 및 동량의 적합한 산, BOP 시약 및 트리에틸아민 (0.4 mL)으로부터 병렬 라이브러리 방식(parallel library fashion)으로 하기 표 1의 실시예 6 내지 12를 제조하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리 및 이어서 히드라진 처리 및 상기 실시예에 기재된 바와 같이 정제하여 표적 화합물을 수득하였다.
실시예 6
N-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(2,4-디플루오로-페닐)-프로피온아미드
실시예 7
N-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(2-메톡시-페닐)-프로피온아미드
실시예 8
N-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(2-클로로-페닐)-프로피온아미드
실시예 9
N-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(3-브로모-페닐)-프로피온아미드
실시예 10
N-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(2-플루오로-페닐)-프로피온아미드
실시예 11
N-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(2,5-디클로로-페닐)-프로피온아미드
실시예 12
N-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(2-브로모-페닐)-프로피온아미드
실시예 13
N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-2-(3-클로로페닐티오)아세트아미드
시판되는 2-(3-클로로페닐티오)아세트산과 1E의 커플링 (BOP 시약/TEA, THF) 및 이어서 상기 실시예 2에 기재된 바와 같이 마이크로웨이브 내에서 히드라진 처리하여 실시예 13을 제조하였다. 역상 크로마토그래피를 통한 정제 및 동결건조 후 목적 생성물을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00092
실시예 14
N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-2-(3-클로로페닐술포닐)아세트아미드
상기 실시예 13을 디클로로메탄 중 mCPBA (2.5 당량)로 처리하여 실시예 14를 수득하였다. 역상 HPLC 정제, 및 이어서 순수한 분획을 동결건조하여 목적 생성물을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00093
실시예 15
N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-2-(3-클로로페녹시)아세트아미드
실시예 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-(3-클로로페녹시)아세트산 및 1E로부터 실시예 15를 제조하여 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00094
실시예 16
1-(3-클로로벤질)-3-((S)-1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)우레아
1E의 유리염기 (0.075 g, 0.22 mmol)의 THF (3 mL) 용액에 p-니트로페닐클로로포르메이트 (0.044 g, 0.22 mmol) 및 3-클로로페닐벤질아민 (0.031 g, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. LCMS m/z 508.31 (M+H)+. 상기 오일을 메탄올 (2 mL)에 재용해하고, 상기 용액에 히드라진 (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파 플라스크로 이동시키고, 마이크로파 오븐 내 150 ℃에서 0.15시간 동안 조사하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴:물:0.05％ TFA)를 통해 정제하고, 동결건조한 후 실시예 16을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00095
실시예 16에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 하기 표 1의 실시예 17 내지 31을 동시에 제조하였다.
실시예 17
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(2,5-디클로로-벤질)-우레아
실시예 18
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(3,5-디클로로-벤질)-우레아
실시예 19
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(3-메틸-벤질)-우레아
실시예 20
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-피리딘-4-일메틸-우레아
실시예 21
(S)-N-(1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-2-(3-클로로페닐)히드라진카르복사미드
실시예 22
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-메틸-벤질)-우레아
실시예 23
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐 -에틸}-3-(5-클로로-2-플루오로-벤질)-우레아
실시예 24
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질)-우레아
실시예 25
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질)-우레아
실시예 26
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(3-클로로-4-메틸-벤질)-우레아
실시예 27
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸-벤질)-우레아
실시예 28
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(2,6-디플루오로-3-메틸-벤질)-우레아
실시예 29
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤질)-우레아
실시예 30
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-우레아
실시예 31
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(2,3-디클로로-6-니트로-벤질)-우레아
실시예 32
(E)-N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(티오펜-3-일)아크릴아미드
1E (0.045 g, 0.13 mmol)의 THF (10 mL) 용액에 BOP 시약 (0.058 g, 0.13 mmol), (E)-3-(티오펜-3-일)아크릴산 (0.02 g, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 NaOH (1 N, 50 mL)로 켄칭하고, 유기물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 조질의 커플링된 오일 생성물 (0.07 g)을 수득하였다. 상기 생성물을 n-부탄올 (2 mL)에 용해하고, 마이크로파 플라스크로 이동시켰다. 상기 혼합물에 히드라진 (0.1 mL)을 첨가하고, 플라스크를 캡핑하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 오븐 내 150 ℃에서 0.15분 동안 조사하고, 냉각하고, 정제용 역상 HPLC를 통해 바로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조하여 무색 분말 (0.02 g)을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00096
실시예 33
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(3-아미노메틸-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 약술된 절차에 따라 시판되는 tert-부틸 3-(아미노메틸)-벤질카르바메이트로부터 실시예 33을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00097
실시예 34
1-(6-아미노-2,3-디클로로-벤질)-3-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 시판되는 (2,3-디클로로-6-니트로페닐)메탄아민 히드로클로라이드로부터 실시예 34를 제조하였다. 니트로기를 염화주석으로 환원한 후, 아미노인다졸로 전환시키고, 실시예 16에 기재된 바와 같이 정제하였다.
Figure 112008050067617-PCT00098
실시예 35
(S)-1-(1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 시판되는 (5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민으로부터 실시예 35를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00099
실시예 36
3-(3-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-우레이도메틸)-벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 시판되는 3-(아미노메틸)벤즈아미드로부터 실시예 36을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00100
실시예 37
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(2-아미노메틸-5-클로로-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
tert-부틸 2-(아미노메틸)-4-클로로벤질-카르바메이트-3-(아미노메틸)벤즈아미드 (문헌 [Morissette, M.M. et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4161-4164])로부터 실시예 16에 대해 기재된 절차를 따른 후, 이어서 Boc 보호기를 염화메틸렌 중 TFA로 제거하여 실시예 37을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00101
실시예 38
1-(2-아미노-5-클로로-벤질)-3-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 2-(아미노메틸)-4-클로로아닐린으로부터 실시예 38을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00102
실시예 39
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-피라졸-1-일-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 (5-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐)-메탄아민 (문헌 [Young, M. B. et. al J. Med. Chem. 2004, 47, 2995]의 유사한 절차에 따라 제조)으로부터 실시예 39를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00103
실시예 40
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐 -에틸}-3-(5-클로로-2-에톡시-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
40A. (5-클로로-2-메톡시페닐)메탄아민: 2-에톡시-5-클로로벤조니트릴의 LAH/THF 환원으로 40A를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00104
40B. 실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 40A로부터 실시예 40을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00105
실시예 41
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(2-벤질옥시-5-클로로-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
41A. (2-(벤질옥시)-5-클로로페닐)메탄아민: 2-플루오로-5-클로로벤조니트릴을 벤질알코올로 친핵 방향족 치환한 후, 니트릴을 무수 THF 중 LAH로 환원하여 41A를 제조하였다. 상기 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 1:1)를 통해 정제하여 생성물을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00106
41B. 실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 41A로부터 실시예 41을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00107
실시예 42
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-메틸술파닐-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
42A. (5-클로로-2-(메틸티오)페닐)메탄아민: 2-플루오로-5-클로로벤조니트릴을 나트륨 티오메톡시드로 친핵 방향족 치환한 후, 니트릴을 무수 THF 중 LAH로 환원하여 42A를 제조하였다. 상기 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 황색 오일을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00108
42B. 실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 42A로부터 실시예 42를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00109
실시예 43
{4-[2-((S)-1-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-5-클로로-벤질]-우레 이도}-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
43A. {4-[2-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염: 84C 대신 Boc-Phe로부터 출발하여 89A, 89B, 89C, 89F, 89G 및 89H와 유사한 절차로 43A를 제조하였다.
43B. tert-부틸 2-(아미노메틸)-4-클로로벤질카르바메이트 및 43A로부터 실시예 16에 대해 기재된 우레아 형성 절차에 따라 실시예 43을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00110
실시예 44
[4-(2-{(S)-1-[3-(2-아미노메틸-5-클로로-벤질)-우레이도]-2-페닐-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르, 비스 트리플루오로아세트산 염
TFA를 이용해서 실시예 43으로부터 Boc 보호기를 제거한 후, 역상 HPLC (아세토니트릴/물/0.05 TFA) 정제 및 동결건조하여 실시예 44를 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00111
실시예 45
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레이도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 (5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)메탄아민 (문헌 [Young, M. B. et. al J. Med. Chem. 2004, 47, 2995]) 및 43A로부터 실시예 45를 제조하였다. 역상 HPLC 정제 및 동결건조하여 실시예 45를 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00112
실시예 46
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-메틸술파닐-벤질)-우레이도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
실시예 45에 대해 기재된 절차에 따라 (5-클로로-2-(메틸티오)페닐)메탄아민으로부터 실시예 46을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00113
실시예 47
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐 -에틸}-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 (5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)메탄아민으로부터 실시예 47을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00114
실시예 48
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-에틸술파닐-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 (5-클로로-2-(에틸티오)페닐)메탄아민으로부터 실시예 48을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00115
실시예 49
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-프로필술파닐-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 (5-클로로-2-(프로필티오)페닐) 메탄아민으로부터 실시예 49를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00116
실시예 50
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(3-플루오로-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 3-플루오로벤질아민으로부터 실시예 50을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00117
실시예 51
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(2,5-디플루오로-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 1E 및 p-니트로페닐-클로로포르메이트와 함께 용이하게 수득가능한 3,5-플루오로벤질아민을 이용하여 실시예 51을 제조하였다. 150 ℃에서 메탄올 중 히드라진으로 처리한 후, 이어서 TFA로 처리하고, 역상 HPLC (아세토니트릴/물 및 0.05％ TFA)를 통해 정제하고, 순수한 분획을 동결건조하여 실시예 51을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00118
실시예 52
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레이도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
52A. {4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 0 ℃에서 DMF (350 mL) 중 82D (4.66 g, 0.017 mol) 및 L-Boc-Phe-OH (3.78 g, 0.14 mol)의 혼합물에 Cs2CO3 (10.2 g, 0.31 mol)을 나누어서 첨가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 실온에서 N2하 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트(Celite, 등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 진공에서 건조하여 조질의 케토 에스테르를 제공하고, 이를 톨루엔 (250 mL)에 용해하고, 상기 용액에 NH4OAc (1.65 g, 0.21 mol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 온도에서 N2하 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 교반하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 실리카 겔 (5％ 내지 50％ EtOAc/헥산, 농도구배) 상에서 크로마토그래피 정제하여 52A를 밝은 갈색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 437.0 (M+H)+.
52B. {4-[2-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염: CHCl3 (60 mL) 중 52A (436 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NCS (134 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 N2하 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물, 1 N HCl, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 정제용-TLC (40 ％ EtOAc/헥산)로 정제하여 목적 생성물을 밝은 갈색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 471.4 (M+H)+. 상기 중간체를 DCM 중 TFA로 탈보호하여 52B를 수득하였다. LCMS m/z 371.2 (M+H)+.
52C. 실시예 16에서 우레아 형성에 대해 기재된 절차에 따라 (5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)메탄아민 (문헌 [Young, M. B. et al. J. of Med. Chem. 2004, 47, 2995]의 유사한 절차에 따라 제조)과 52B 및 p-니트로페닐-클로로포르메이트를 커플링하여 실시예 52를 제조하였다. 역상 HPLC 정제 및 동결건조하여 실시예 52를 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00119
실시예 53
1-[6-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레이도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-3-(5-클로로-2-펜타졸-1-일-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 우레아 형성 절차에 따라 과량의 (5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)메탄아민 및 (S)-6-(2-(1-아미노-2-페닐에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-아민을 사용하여 실시예 53을 제조하였다. 역상 HPLC 정제 및 동결건조하여 비스우레아 생성물을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00120
실시예 54
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 (5-클로로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민으로부터 실시예 54를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00121
실시예 55
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-메탄술포닐-벤질)-우레이도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
실시예 46을 디클로로메탄 중 mCPBA로 산화하여 실시예 55를 제조하였다. 역상 HPLC 정제 및 동결건조하여 실시예 55를 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00122
실시예 56
[4-(2-{(S)-1-[3-(2-벤질술파닐-5-클로로-벤질)-우레이도]-2-페닐-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 (2-(벤질티오)-5-클로로페닐)메탄아민 및 52B로부터 실시예 56을 제조하였다. 역상 HPLC 정제 및 동결건조하여 실시예 56을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00123
실시예 57
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-메탄술포닐아미노-벤질)-우레이도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 N-(2-(아미노메틸)-4-클로로페닐)메탄술폰아미드 히드로클로라이드 및 43A로부터 실시예 57을 제조하였다. 역상 HPLC 정제 및 동결건조하여 실시예 57을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00124
실시예 58
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(2-벤질술파닐-5-클로로-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 (2-(벤질티오)-5-클로로페닐)메탄아민으로부터 실시예 58을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00125
실시예 59
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-티오펜-3-일메틸)-우레이도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
59A. (5-클로로-티오펜-3-일)-메탄올: 보란-테트라히드로푸란 착물 (2.306 mL, 2.306 mmol)을 5-클로로티오펜-3-카르복실산 (250 mg, 1.538 mmol) 중 THF (4 mL) 용액에 주사기로 투입하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 HCl (0.5 N, 10 mL)로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)로 추가 켄칭하였다. 유기물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, NaOH (1 N, 20 mL) 및 염수 (2 x 15 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc-Hex: 0-50％ EtOAc 15분 농도구배)로 정제하여 59A (188 mg)를 오일로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00126
59B. 4-브로모메틸-2-클로로-티오펜: PBr3 (0.140 mL, 1.487 mmol)을 DCM (5 mL) 중 59A (170 mg, 1.144 mmol)의 투명 용액에 주사기로 투입하였다. 얻어진 혼 합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기물을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 무색 오일 (224 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112008050067617-PCT00127
59C. 4-아지도메틸-2-클로로-티오펜: 59B (220 mg, 1.040 mmol)를 DMF (4 mL)에 용해하였다. 나트륨 아지드 (0.366 mL, 10.40 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 유기물을 EtOAc (25 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 무색 오일 (168 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112008050067617-PCT00128
59D. 5-클로로-(티오펜-3-일)-메틸아민: 탄소 상 10％ 팔라듐을 MeOH (5 mL) 중 59C (80 mg, 0.415 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 수소 벌룬하 40분 동안 교반하였다. 셀라이트 (등록상표)를 통해 결정을 여과 제거하였다. 여액을 농축하여 무색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 HCl (0.5 N, 7 mL)에 용해하고, EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 수성층을 NaOH (1 N)로 염기화하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 무색 오일 (32 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112008050067617-PCT00129
59E. 실시예 16에 대해 기재된 우레아 형성 절차에 따라 59D와 52B를 커플링하여 실시예 59를 제조하였다. 역상 HPLC (아세토니트릴/물 및 0.05％ TFA)를 통해 정제하고, 순수한 분획을 동결건조하여 실시예 59를 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00130
실시예 60
(4-{5-클로로-2-[(S)-2-페닐-1-(3-티오펜-3-일메틸-우레이도)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에서 우레아 형성에 대해 기재된 절차에 따라 티오펜-3-일메탄아민 및 52B로부터 실시예 60을 제조하였다. 역상 HPLC (아세토니트릴/물 및 0.05％ TFA)를 통해 정제하고, 순수한 분획을 동결건조하여 실시예 60을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00131
실시예 61
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-(3-1H-이미다졸-4-일-프로피오닐아미노)-2-페닐-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
3A에 대해 기재된 절차에 따라 시판되는 3-(1H-이미다졸-4-일)프로판산 및 52B로부터 실시예 61을 제조하였다. 역상 HPLC (아세토니트릴/물 및 0.05％ TFA)를 통해 정제하고, 순수한 분획을 동결건조하여 실시예 61을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00132
실시예 62
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
62A. (E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르: THF (27.3 mL) 중 NaH (0.262 g, 6.56 mmol)의 냉각 (0 ℃) 현탁액에 메틸 2-(디메톡시포스포릴)-아세테이트 (1.150 mL, 7.10 mmol)를 적가하였다. 얻어진 진한 백색 현탁액을 추가 THF (15 mL)로 희석하여 혼합을 용이하게 하고, 실온으로 가온하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, THF (8 mL) 중 하워드(Howard)에 의해 기재된 절차 (문헌 [J. Med. Chem., 2006, 49, 1346.])의 변형에 따라 제조된 5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤즈알데히드 (1.14 g, 5.46 mmol)의 다소 탁한 청색 용액을 첨가하였다. 황색/녹색 현탁액을 격렬히 교반하였다. 30분 후, 상기 반응물을 냉각된 포화 염화암모늄에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 녹색/청색 고체 (1.76 g)를 수득하였다. 상기 고체를 EtOAc에 용해하고, EtOAc로 용리하면서 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다. 녹색 여액을 농축하여 녹색 고체 (1.36 g)를 수득하였다. EtOAc로부터 재결정화하여 회백색 고체 (0.476 g)를 수득하였다. 재결정화로부터의 여액을 농축하고, 메탄올을 첨가하고, 초음파 처리하고, 고체 생성물을 여과 수집하여 추가 생성물을 수득하였다. 총 0.829 g (57％)의 62A를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00133
62B. (E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴산: MeOH (3.0 mL) 중 62A (0.140 g, 0.529 mmol)의 백색 현탁액에 1.0 M 수산화나트륨 (1.587 ml, 1.587 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 2.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 황색 현탁액을 1.0 N HCl (1.60 mL)로 중화하고, 농축하여 베이지색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 1.0 N HCl 및 EtOAc 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 62B 0.137 g (100％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00134
별법으로, 62B를 하기와 같이 제조할 수 있다. 트리메틸 오르토포르메이트 (13.08 mL, 118 mmol) 중 4-클로로-2-요오도아닐린 (10.0 g, 39.5 mmol) 및 나트륨 아지드 (7.95 g, 122 mmol)의 냉각 (0-5 ℃) 현탁액에 아세트산 (150 mL)을 첨가하였다. 얻어진 투명한 다소 갈색인 용액을 0 내지 5 ℃에서 30분 동안 격렬히 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 베이지색 침전물이 초과 시간 동안 형성되었고, 이어서 이를 재용해하여 투명한 갈색 용액을 수득하였다. 22시간 후, 물 (400 mL)을 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 고체를 여과 수집하고, 물로 세정하고, 공기 건조하고, 진공하에 건조하여 1-(4-클로로-2-요오도-페닐)-1H-테트라졸 11.16 g (92％)을 베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 307.0. (M+H)+. 상기 중간체 (0.250 g, 0.816 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.018 g, 0.082 mmol)를 함유한 화염 건조된 밀봉 튜브 용기를 아르곤으로 수 분 동안 퍼징하였다. 이어서, 탈기된 아세토니트릴 (3.26 mL)을 첨가한 후, 에틸 아크릴레이트 (0.133 mL, 1.224 mmol) 및 트리에틸아민 (0.171 mL, 1.224 mmol)을 첨가하였다. 상기 용기를 밀봉하고, 오렌지색 갈색 용액을 85 ℃로 가온하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 21시간 후, 상기 반응을 중지하고, 실온으로 냉각하였다. 반응물을 아세토니트릴로 세정하면서 0.45 ㎛ 유리미세섬유 (GMF)를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 갈색 잔여물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피하여 (E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 0.098 g (43％)을 담황색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 279.1 (M+H)+ 및 281 (M+2+H)+. 상기에 기재된 비누화로 62B를 수득하였다.
62C. 실시예 62: 62B (0.030 g, 0.120 mmol), 52B의 유리염기 (0.044 g, 0.120 mmol), EDC (0.029 g, 0.150 mmol) 및 HOBt (0.023 g, 0.150 mmol)를 함유한 바이알에 DMF (0.399 mL) 및 후니그 염기 (0.042 mL, 0.239 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 투명한 황색 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하여 현탁액을 수득하고, 이어서 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 1.0 N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 정제용 역상 HPLC (MeOH:물:0.1％ TFA)로 정제하고, 동결건조하여 실시예 62 (0.053 g, 62％)를 솜털모양의(fluffy) 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00135
실시예 63
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
63A. 3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피온산: MeOH (5.0 mL) 중 62B (0.030 g, 0.120 mmol)의 현탁액에 산화백금 (0.005 g, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 벌룬으로부터의 수소를 상기 반응물을 통해 1 내지 2분 동안 버블링하고, 이어서 상기 반응물을 수소 분위기하에 격렬히 교반하였다. 추가량의 산화백금 (0.010 g, 0.044 mmol)을 반응 과정 중에 첨가하였다. 27시간 후, 상기 반응물을 여과하고, 여액을 농축하여 갈색 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 MeOH에 용해하고, 재여과하고, 여액을 농축하여 63A 0.025 g (83％)을 투명한 무색 잔류물로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00136
63A의 또다른 합성은 다음과 같다. EtOAc (46.6 mL) 중 62A (0.617 g, 2.331 mmol)의 투명한 다소 녹색의 용액에 산화백금 (IV) (0.106 g, 0.466 mmol)을 첨가하였다. 일련의 진공 플러싱 후, 수소를 이용하여 용기를 60 psi로 가압하고, 현탁액을 격렬히 교반하였다. 24시간 후, 상기 반응을 멈추고, 압력을 방출하였다. EtOAc로 용리하는 셀라이트 (등록상표)/실리카 겔 플러그를 통해 상기 반응물을 여과하여 담녹색 용액을 수득하였다. 농축하여 흑녹색 오일 (0.705 g)을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피하여 3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 0.572 g (92％)을 투명한 무색 점성 오일로 수득하였다. LCMS m/z 267.1 (M+H)+. 62B의 절차에 따른 비누화로 63A를 수득하였다.
63B. 62C에 대한 절차에 따라 63A와 52B의 유리염기를 커플링하여 실시예 63을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00137
실시예 64
[4-(6-{1-[3-(5-메틸-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레이도]-2-페닐-에틸}-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
64A. {1-[4-(4-니트로-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 에탄올 (60 mL) 중 ((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-부틸)-포스폰산 디메틸 에스테르 (1.114 g, 3 mmol, 문헌 [Resmini, M. et al., Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1847.]), 4-니트로벤즈알데히드 (0.453 g, 3 mmol) 및 탄산칼륨 (0.415 g, 3 mmol)의 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 [(E)-(S)-1-벤질-4-(4-니트로-페닐)-2-옥소-부트-3-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.276 g을 황색 고체로 수득하였다. 상기 황색 고체를 에탄올 (30 mL)에 현탁하고, 이어서 1-에톡시카르보닐메틸-피리디늄 클로라이드 (0.605 g, 3 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (4.63 g, 60 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 80 ℃에서 5시간 동안 가열하여 백색 현탁액을 수득하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과 수집하고, 메탄올로 세척하고, 진공에서 (50 ℃) 건조하여 64A 0.85 g (62％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00138
64B. {4-[6-(1-아미노-2-페닐-에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: MeOH (44 mL) 중 64A (0.956 g, 2.2 mmol)의 현탁액에 아연 분진 (1.436 g, 22 mmol) 및 염화암모늄 (0.235 g, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 농축하여 아닐린을 수득하였다. LC/MS m/z 406.3 (M+H)+. 상기 아닐린을 디클로로메탄 (10 mL)에 현탁하고, 이어서 피리딘 (0.35 mL, 4.4 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.25 mL, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. MeOH (10 mL) 중 상기 잔류물의 냉각 (0 ℃) 용액에 1 N NaOH (2 mL)를 첨가하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 1 N HCl (2.4 mL)로 켄칭하여 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 (50 ℃) 건조하였다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 총 0.7 g의 고체를 수득하였다. LC/MS m/z 464.4 (M+H)+. 상기 고체를 50％ TFA/DCM (10 mL)으로 실온에서 1시간 동안 처리하고, 농축하였다. 역상 HPLC로 정제하여 고체 를 수득하였다. 상기 고체를 25％ i-PrOH/CHCl3에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 64B 0.45 g (56％)을 수득하였다. 64B의 거울상이성질체를 키랄 HPLC (키랄셀(Chiralcel) OD)로 분리할 수 있다.
Figure 112008050067617-PCT00139
64C. 실시예 16에서 기재된 우레아 형성에 대한 절차에 따라 64B (거울상이성질체 A)와 168D를 커플링하여 실시예 64를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00140
실시예 65
(S)-1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-3-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
65A. (S)-2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로파노에이트: DMF (100 mL) 중 N-Boc-(S)-페닐알라닌 (12.16 g, 47.5 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (6.60 g, 47.5 mmol) 및 2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄온 (11.6 g, 47.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 감압하에 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 제거하여 밝은 황색 고체를 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00141
65B. (S)-tert-부틸 1-(4-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸카르바메이트: m-크실렌 (250 mL) 중 65A (21.6 g, 47.5 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트 (18.3 g, 238 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 140 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 0-50％ 농도구배)로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00142
65C. (S)-tert-부틸 1-(5-클로로-4-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸카르바메이트: 클로로포름 (400 mL) 중 65B (11.24 g, 27.5 mmol)의 용액에 NCS (3.68 g, 27.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 0-30％ 농도구배)로 정제하여 65C를 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00143
65D. (S)-tert-부틸 1-(4-(4-아미노페닐)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸카르바메이트: EtOH/MeOH/EtOAc (150 mL/100 mL/50 mL) 중 65C (7.86 g, 17.8 mmol)의 탈기된 용액에 레이니-Ni 슬러리 (물 중 알드리치(Aldrich) 2400 슬러리, 3 mL)를 첨가하였다. 수소를 수소 벌룬으로 공급하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 약 8시간 후, LCMS 결과 상기 반응이 완료된 것으로 나타났다. 상기 반응물을 탈기하고, 질소로 퍼징하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 제거하여 65D를 갈색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 413.04 (M+H)+.
65E. (S)-메틸 3-(4-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-페닐에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트: CH2Cl2 (200 mL) 중 65D (8.15 g, 19.74 mmol)의 용액에 TEA (4.13 ml, 29.6 mmol) 및 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (2.96 g, 21.71 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하 0 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 1 M HCl (2 x 50 mL), 포화 NaHCO3 (1 x 50 mL) 및 포화 NaCl (1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 밝은 오렌지색 고체 (10.1 g, 100％)를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00144
65F. (S)-3-(4-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-페닐에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)페닐아미노)-3-옥소프로판산: MeOH (120 mL) 및 물 (30 mL) 중 65E (10.1 g, 19.69 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (3.13 g, 29.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 적색 반응 혼합물을 질소하 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 M HCl (60 mL)로 중화하고, 물 (약 1000 mL)에 첨가하여 백색 침전물을 형성하고, 이를 여과 수집하여 65F (8.11 g, 83％)를 제공하였다. LCMS m/z 499.02 (M+H)+.
65G. (S)-6-(2-(1-아미노-2-페닐에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-4-히드록시퀴놀린-2(1H)-온: 65F의 미세하게 분쇄된 분말 (2.60 g, 5.21 mmol)에 PPA (24.27 mL, 5.21 mmol)를 첨가하고, 점성 현탁액을 130 ℃에서 5시간 동안 교반하여 투명한 반응 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙수 200 mL에 조심스럽게 부어 침전물을 형성하고, 이를 여과 수집하여 65G (2.20 g)를 제공하였다. LCMS m/z 381.08 (M+H)+.
65H. (S)-6-(5-클로로-2-(1-이소시아네이토-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)-4-히드록시퀴놀린-2(1H)-온: DMF (100 mL) 중 65G (1.98 g, 5.21 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (2.76 g, 26.1 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.26 g, 6.25 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 또다른 분량의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.26 g, 6.25 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M HCl (2 x 50 mL) 및 포화 NaCl (1 x 50 mL)로 희석하였다. 용매를 유기상으로부터 제거하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/CH2Cl2 0％ 내지 20％ 농도구배)로 정제하였다. 용매를 제거하여 백색 고체를 제공하였다. LCMS m/z 407.18 (M+H)+.
65I. 실시예 65: DMF (1 ml) 중 (3-클로로-2-플루오로페닐)메탄아민 (70 mg, 0.439 mmol)의 용액에 피리딘 (0.1 mL, 1.236 mmol) 및 65H (40 mg, 0.098 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 HPLC (0.1％ TFA를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하였다. 용매를 목적 분획으로부터 제거하고, 생성물을 동결건조하여 실시예 65 (43.8 mg, 65.5％)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00145
실시예 66
(S)-1-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)우레아, 트리 플루오로아세트산 염
실시예 65에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라 실시예 66을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00146
실시예 67
1-(5-브로모-2-플루오로-벤질)-3-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 65에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라 실시예 67을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00147
실시예 68
(S)-1-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(3-메틸페네틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 65에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라 실시예 68을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00148
실시예 69
(S)-1-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(3-메톡시벤질)우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 65에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라 실시예 69를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00149
실시예 70
(S)-1-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤질)-3-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 65에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라 실시예 70을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00150
실시예 71
(S)-1-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸벤질)우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 65에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라 실시예 71을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00151
실시예 72
2-(2-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-에틸)-4-클로로-N-페닐-벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
72A. 3-(5-클로로-2-페닐카르바모일-페닐)-프로피온산: 에틸 3-(5-클로로-2-(페닐카르바모일)페닐)프로파노에이트 (0.287 g, 0.865 mmol) 및 수산화리튬 (21 mg, 0.865 mmol)을 물 (0.5 mL)과 함께 THF (10 mL)에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 세척하였다. 수성층을 1 N HCl로 산성화하고, EtOAc (2x)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 72A (0.21 g, 정량)를 수득하였다. LCMS m/z 304.3 (M+H)+.
72B. 실시예 16에 대해 약술된 절차에 따라 72A 및 1E로부터 실시예 72를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00152
실시예 73
(S)-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-3-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 65에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라 실시예 73을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00153
실시예 74
(S)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 65에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라 실시예 74를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00154
실시예 75
(S)-1-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 65에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라 실시예 75를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00155
실시예 76
(S)-1-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-3-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(3-클로로벤질)우레아, 트리플루오로아세트산 염
76A. 4-니트로페닐 3-클로로벤질카르바메이트: CH2Cl2 (10 mL) 중 (3-클로로페닐)메탄아민 (600 mg, 4.24 mmol)의 용액에 피리딘 (0.377 mL, 4.66 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (854 mg, 4.24 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하 0 ℃에서 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 0-20％ 농도구배)로 정제하였다. 감압하에 용매를 제거하여 76A (1235 mg, 95％)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00156
76B. N-{4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-2-메틸-말로남산 에틸 에스테르: DMF (20 mL) 중 65D (2.0 g, 4.84 mmol)의 용액에 3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로판산 (0.849 g, 5.81 mmol), DIEA (1.692 mL, 9.69 mmol) 및 BOP (2.57 g, 5.81 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 투명한 갈색 혼합물을 N2하 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1.0 N HCl (2 x 20 mL), 포화 NaHCO3 (1 x 20 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 76B (1.98 g, 76％)를 황갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00157
76C. N-{4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-2-메틸-말로남산: MeOH 및 물 중 76B (1.98 g, 3.66 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (0.582 g, 5.49 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 N2하 실온에서 밤새 교반하였다. HCl (1.0 M, 15 mmol)을 첨가하여 상기 혼합물을 약 pH 4로 중화하였다. 일부 침전물이 형성되었고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 조질의 산 생성물을 제공하고, 이를 건조하여 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z 512.99 (M+H)+.
76D. 6-[2-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-4-히드록시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온: 고체 76C (1.878 g, 3.66 mmol)에 PPA (9.71 ml, 0.00 μmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 N2하 120 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 상기 혼합물을 빙수 (150 mL)에 붓고, 50％ NaOH로 약 pH 5로 중화하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 점성 잔류물을 진공에서 제거하여 담색 고체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS m/z 395.03 (M+H)+.
76E. 실시예 76: DMF (3 mL) 중 76D (50 mg, 0.127 mmol)의 용액에 피리딘 (0.053 mL, 0.652 mmol) 및 76A (40 mg, 0.130 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하 60 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 바로 역상 HPLC (0.1％ TFA를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하였다. 용매를 제거하고, 목적 분획을 동결건조하여 실시예 76 (29.7 mg, 33.7％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00158
실시예 77
(S)-1-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(3-클로로벤질)우레아, 트리플루오로아세트산 염
76E에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 65G 및 76A로부터 실시예 77을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00159
실시예 78
(S)-1-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)-3-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 76에 대해 기재된 유사한 절차를 이용하여 실시예 78을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00160
실시예 79
(S)-N-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
DMF (5 mL) 중 65G (50 mg, 0.131 mmol)의 용액에 3-(1H-이미다졸-4-일)프로판산 (18.40 mg, 0.131 mmol), DIEA (0.115 mL, 0.656 mmol) 및 BOP 시약 (69.7 mg, 0.158 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 N2하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1％ TFA를 갖는 MeOH/H2O)로 정제하였다. 용매의 대부분을 목적 분획으로부터 제거하고, 생성물을 동결건조하여 실시예 79를 백색 고체로 수득하였다 (7.6 mg, 7.92％).
Figure 112008050067617-PCT00161
실시예 80
(S,E)-N-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(1H-이미다졸-4-일)아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
실시예 79에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 65G로부터 실시예 80을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00162
실시예 81
(S)-N-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(3-클로로페닐)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
실시예 79에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 65G로부터 실시예 81을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00163
실시예 82
(S)-메틸 4-(5-클로로-2-(1-(3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)우레이도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트
82A. (E)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르: Boc-메틸-2-(디메틸포스포노)글리시네이트 (1.620 g, 5.45 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL)에 용해하고, 질소하 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 DBU (0.753 mL, 4.99 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 이어서 CH2Cl2 (10 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (0.5 g, 4.54 mmol)의 용액을 15 내지 20분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc의 혼합물에 용해하고, 5％ 시트르산 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 염화메틸렌에 용해하고, 헥산 중 0-60％ EtOAc의 농도구배로 30분간 용리하는 실리카 겔 카트리지 120 g에 충전하여 올레핀 생성물 (0.95 g, 74.4％)을 진한 점성 오일로 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00164
82B. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르: 82A (0.95 g, 3.38 mmol)를 MeOH (15 mL)에 용해하고, 250 mL 수소화 플라스크로 이동시켰다. 상기 용액을 증발시키고, 질소로 3회 플러싱하고, 이어서 (S,S)-EtDuPhosRh(I) (0.1 g, 0.138 mmol)를 첨가하였다. 상기 플라스크를 수소화 다기관에 연결하고, 내용물을 증발시키고, 질소로 3회 플러싱하고, 이어서 실온에서 45 내지 50 psi H2하 3 내지 3.5시간 동안 교반하였다. 추가 촉매 20 mg을 상기에 기재된 바와 같이 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 55 psi H2하 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH를 회전 증발기 상에서 제거하고, 조 생성물을 염화메틸렌에 용해하고, 헥산 중 0-60％ EtOAc의 농도구배로 20분간 용리하는 실리카 겔 카트리지 80 g에 충전하여 82B (0.928 g, 97％)를 무색 오일로 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00165
82C. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온산: 82B (0.92 g, 3.25 mmol)를 THF (20 mL) 및 1 M 수산화리튬 (5.0 mL, 5.00 mmol)에 용해하고, 소량의 MeOH를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 질소하 교반하였다. 상기 반응물을 소량의 물로 희석하여 소량의 고체를 용해하고, THF를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 수성물을 5％ 시트르산 용액으로 희석하여 pH를 5 미만으로 낮추고, 이어서 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출 물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 82C (0.79 g, 90％)를 백색 결정성 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00166
82D. 메틸 4-(2-브로모아세틸)페닐카르바메이트: 4-아미노아세토페논을 디옥산 및 물의 1:1 혼합물 (150 mL)에 현탁하고, NaOH (4.4 g, 0.11 mol)를 첨가하였다. NaOH가 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하고, 이어서 0 ℃로 냉각한 후, 메틸클로로포르메이트 (8.5 mL, 0.11 mol)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 추가의 10분 동안 및 이어서 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 밤새 방치하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔여 고체를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성물을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 황갈색 분말을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc에 현탁하고, 1 N HCl로 3회 세척하여 비반응된 아닐린을 제거하고, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 메틸-4-아세틸페닐카르바메이트를 오렌지색/황갈색 고체로 수득하였다 (11.2 g, 53％). 상기 물질의 일부 (3 g, 15.53 mmol)를 CHCl3 (60 mL)에 현탁하고, 브롬 (0.960 mL, 18.63 mmol)을 적은 분량으로 나누어서 첨가하였다. 대략 첨가의 중간쯤에 대부분의 출발 물질이 어두운 오렌지색 반응 혼합물에 용해하였다. 이 시점에 상기 혼합물은 급속히 황갈색 침전물을 형성하면서 탈색되었다. 남은 브롬을 약 5분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 약 30분 후, 고체 생성물을 여과 수집하고, CHCl3으로 세척하고, 밤새 공기 건조하여 브로모케톤 (3.25 g, 77％)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008050067617-PCT00167
82E. (4-{2-[(S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르: 82C (0.79 g, 2.93 mmol)를 DMF (10 mL)에 용해하고, KHCO3 (0.352 g, 3.52 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소하 0.5 내지 1시간 동안 교반하고, 이어서 DMF 5 mL 중 82D (0.958 g, 3.52 mmol)의 용액을 적가하면서 빙조에서 냉각하였다. 빙조에서 약 2시간 동안 교반을 계속하고, 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 에스테르를 크실렌 (8 mL)에 용해하고, 20 mL 마이크로파 용기로 이동시켰다. 암모늄 아세테이트 (2.261 g, 29.3 mmol)를 첨가하고, 상기 튜브를 캡핑하고, 혼합물을 엠리스 퍼스날 마이크로웨이브(Emrys Personal Microwave) 내 160 ℃에서 30분 동안 교반하면서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 상들을 분리하였다. 유기층 을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물 (크실렌 함유)을 염화메틸렌 및 소량의 MeOH에 용해하고, 염화메틸렌 내지 염화메틸렌 중 10％ MeOH의 농도구배로 30분간 용리하는 실리카 겔 카트리지 120 g에 충전하여 82E (0.685 g, 53.0％)를 어둔운 황갈색 고체로 제공하였다. LCMS m/z 441.3 (M+H)+.
82F. (4-{2-[(S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-5-클로로-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르: 82E (0.68 g, 1.544 mmol)를 클로로포름 (10 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL)의 혼합물에 용해하였다. 상기 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.247 g, 1.852 mmol)를 첨가하였다. 상기 플라스크에 환류 응축기 및 질소 주입구를 장착하고, 상기 반응물을 60 ℃ 오일조에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 이어서 물 (2x) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해하고, 염화메틸렌 내지 염화메틸렌 중 10％ MeOH의 농도구배로 20분간 용리하는 실리카 겔 카트리지 80 g에 충전하여 82F (0.625 g, 85％)를 오렌지색-갈색 포움으로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00168
82G. (4-{2-[(S)-1-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-5-클로로-1H-이 미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 비스 HCl 염: 82F (0.625 g, 1.316 mmol)를 디옥산 (5 mL)에 용해하고, 디옥산 (5 ml, 20.00 mmol) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 진한 고무성 침전물이 형성되었다. 충분한 MeOH를 첨가하여 균질 용액을 달성하고, 이어서 실온에서 질소하 밤새 교반하였다. 밝은 황색 현탁액을 수득하고, 에테르로 희석하고, 15 내지 20분 동안 교반하고, 이어서 고체를 여과 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하여 82G (0.57 g, 97％)를 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00169
82H. 실시예 82: (5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)메탄아민 (24.5 mg, 0.117 mmol)을 THF 0.5 mL에 용해하고, TEA 40 μL 및 이어서 THF 1 mL 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (26 mg, 0.129 mmol)의 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소하 약 30분 동안 교반하였다. 그동안, 82G (50 mg, 0.112 mmol)를 THF 1 mL에 현탁하고, TEA 40 μL를 DMF 약 0.1 mL와 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 완전히 혼합하고, 이어서 현탁액으로서 4-니트로페닐카르바메이트 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물에 또한 첨가된 추가의 THF 0.5 mL로 바이알을 세정하였다. 이어서, 전체를 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x), 0.1 N NaOH 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 재용해하고, 여과 하고, 역상 HPLC로 정제하였다. 주요 피크로부터의 분획을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 EtOAc 및 포화 NaHCO3의 혼합물에 용해하고, 상들을 분리하였다. 유기층을 추가의 NaHCO3 용액 및 이어서 염수로 재세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 소량의 EtOAc/CH2Cl2/MeOH 혼합물에 용해하고, 2 mm 실리카 겔 회전기에 충전하여, 건조하고 이어서 회전 정제용 tlc로 CH2Cl2/EtOAc/EtOH 10:10:1을 이용하여 용리하였다. 주요 UV 밴드로부터의 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 진공 펌프 상에서 밤새 건조하여 실시예 82 (11 mg, 16.14％)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00170
실시예 83
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레이도]-2-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
83A. 1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-카르브알데히드: 오일 (0.229 g, 5.72 mmol) 중 수소화나트륨 60％를 0 ℃에서 질소하에 교반하면서 DMF (5 mL)에 현탁하였다. DMF (5 mL) 중 1H-피라졸-3-카르브알데히드 (0.5 g, 5.20 mmol)의 용액을 주사기를 통해 5 내지 10분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 10 내지 15분 동안 교반하고, 이어서 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.815 mL, 5.98 mmol)를 첨가하였다. 얼음 용액이 녹아 반응물이 실온이 되도록 밤새 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해하고, 헥산 중 0-40％ EtOAc의 농도구배로 30분간 용리하는 실리카 겔 카트리지 120 g에 충전하였다. 주요 생성물은 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (0.768 g, 68.3％)이고, 이를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00171
소수 피크로부터의 분획을 증발시켜 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카르브알데히드를 결정성 고체로 수득하였다 (0.138 g, 12.26％).
Figure 112008050067617-PCT00172
83B. 실시예 83: 83A를 상기 실시예 82에 대해 기재된 절차에 따라 수행하여 실시예 83을 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00173
실시예 84
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레이도]-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
84A. 2-tert-부톡시카르보닐아미노-아크릴산 벤질 에스테르: 디옥산 (500 mL) 중 Rac-세린 (50 g, 0.475 mol)을 물 (200 mL) 중 수산화나트륨 (38 g, 0.98 mol)과 합하고, 0 ℃로 냉각하였다. Boc 무수물 (105 g, 0.48 mol)을 적가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 디옥산을 제거하고, 수성층을 석유 에테르로 세척하였다. 시트르산을 이용하여 수성층을 pH 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 농축하여 N-boc-dl-세린 (79 g, 81％)을 수득하였다. DMF (140 mL) 중 상기 중간체 (14 g, 0.068 mol)에 탄산세슘 (13.2 g, 0.041 mol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 벤질 브로마이드 (11.7 g, 0.07 mol)를 0 ℃에서 적가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수고 세척하고, 농축하였다. 수득한 조 생성물을 용리액으로서 클로로포름을 사용하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로로 정제하여 벤질 에스테르 중간체 (17 g, 85％)를 수득하였다. 0 ℃에서 질소 분위기하 DCM (150 mL) 중 벤질 에스테르 (10 g, 0.0339 mol)에 메실 클로라이드 (5 g, 0.0435 mol)를 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (10 g, 0.0990 mol)을 적가하고, 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1％ 나트륨 비술페이트 용액으 로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 84A (10 g)를 수득하였다.
84B. 3-((E)-2-벤질옥시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐아미노-비닐)-벤조산 메틸 에스테르: DMF (100 mL)에 용해된 84A (10 g, 0.036 mol)에 메틸 3-요오도벤조에이트 (9.5 g, 0.036 mol), 팔라듐 아세테이트 (0.25 g, 1.08 mmol), 테트라부틸염화암모늄 (11 g, 0.039 mol) 및 트리에틸아민 (15 mL, 0.108 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 1시간 동안 플러싱하고, 이어서 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 석유 에테르 중 10％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 84B (10 g, 67.5％)를 수득하였다.
84C. 3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-에틸)-벤조산 메틸 에스테르: 메탄올 (10 mL) 중 84B (1 g, 0.0024 mol)를 오토클레이브에 두고, 상기 반응 혼합물을 질소로 플러싱하여 탈기하였다. (-)-1,2-비스((2S,5S)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(시클로옥타디엔)로듐(I) 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg, 10 mol％)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소로 플러싱하여 재탈기하였다. 상기 반응물을 수소 55 psi하에 두고, 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 농축하여 생성물 0.7 g (70％)을 수득하였다. 질소 기체로 용액을 퍼징하면서 메탄올 (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 중 키랄 중간체 (0.6 g, 0.0014 mol)에 수산화팔라듐 (0.06 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 농축하여 84C (0.4 g, 86％)를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00174
84D. 3-{(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[2-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-2-옥소-에톡시카르보닐]-에틸}-벤조산 메틸 에스테르: 84C (4.0 g, 12.37 mmol) 및 중탄산칼륨 (1.49 g, 14.85 mmol)을 DMF (30 mL)에 용해하고, 질소하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙조에서 0 ℃로 냉각하고, DMF (20 mL)에 용해된 82D (4.04 g, 14.85 mmol)를 수 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 이어서 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 케토에스테르를 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 513.2 (M-H)-; 515.1 (M+H)+.
84E. 3-{(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-벤조산 메틸 에스테르: 84D (6.36 g, 12.37 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (19.07 g, 247 mmol)를 o-크실렌 (60 mL)에 현탁하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 딘-스탁 트랩으로 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 상기 반응물을 염수로 희석하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물이 적색/갈색 고체가 되게 하였다. 상기 잔류물을 염화 메틸렌에 용해하고, 염화메틸렌 중 트리에틸아민으로 미리 처리되고 염화메틸렌 중 0-20％ 메탄올의 농도구배로 30분간 용리되는 실리카 겔 카트리지 80 g 상에 충전하여 생성물 (2.76 g, 45.2％)을 핑크색/갈색 고체로 제공하였다. LCMS m/z 493.3 (M-H)-; 495.4 (M+H)+.
84F. 3-{(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-벤조산 메틸 에스테르: 84E를 클로로포름 (40 mL) 및 아세토니트릴 (30 mL)의 혼합물에 용해하여 핑크색/적색 용액을 수득하였다. N-클로로숙신이미드 (1.12 g, 8.38 mmol)를 첨가한 후, 상기 핑크색/적색 용액이 흑색/갈색으로 변하였다. 목적 생성물로의 전환을 LCMS로 확인하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해하고, 실리카 겔 (염화메틸렌 중 0-10％ 메탄올) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 염소화 생성물 (2.40 g, 80％)을 수득하였다. LCMS m/z 527.3 (M-H)-; 529.4 (M+H)+.
84G. 3-{(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-벤조산: 84F (1.28 g, 2.43 mmol)를 에탄올 (12 mL)에 용해하고, 1 M 수산화나트륨 (6 mL, 6.00 mmol)과 함께 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1 N 수성 염산을 이용하여 pH 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 묽은 수성 염산 및 염수 로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 산 (1.16 g, 92％)을 제공하였다. LCMS m/z 515.4 (M+H)+; 513.3 (M-H)-.
84H. [4-(2-{(S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르: 84G (0.75 g, 1.42 mmol), N-메틸모르폴린 (0.78 mL, 7.09 mmol) 및 모르폴린 (0.124 mL, 1.42 mmol)을 DMF에서 합하고, 수 분 동안 교반하였다. EDC (0.33 g, 1.70 mmol) 및 HOBt (0.26 g, 1.70 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소하 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 아미드 생성물을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS m/z 584.4 (M+H)+; 582.3 (M-H)-.
84I. [4-(2-{(S)-1-아미노-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염: 84H (0.828 g, 1.418 mmol)를 염화메틸렌 (6 mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산 (6 mL, 78 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 회전 증발기 상에서 제거하고, 조 생성물을 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합물로 수 회 처리하여 84I를 갈색 고체로 수득하였다 (0.69 g, 67.9％). LCMS m/z 482.2 (M-H)-; 484.1 (M+H)+.
84J. 실시예 84: THF (0.5 mL)에 용해된 5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질아민 (0.022 g, 0.107 mmol) 및 트리에틸아민 (0.150 mL, 1.07 mmol)을 THF (1 mL)에 용해된 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.022 g, 0.107 mmol)로 처리하여 탁한 담황색 용액을 수득하고, 이를 15분 동안 교반하였다. 84I를 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하고, 이어서 EtOAc로 추출하여 상응하는 유리염기 (0.052 g, 0.107 mmol)를 수득하고, 이를 THF (2 mL)에 용해하고, 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 회전 증발기로 제거하여 조 생성 혼합물을 황색 고체가 되게 하였다. 잔류물을 역상 HPLC (H2O/CH3CN/TFA 98:2:0.05)로 정제하였다. 용매를 증발시킨 후 목적 화합물을 황색 고체로 단리하였다 (0.0275 g, 30.7％).
Figure 112008050067617-PCT00175
실시예 84에 대해 기재된 절차를 이용하여 하기 표 1의 실시예 85 내지 87을 유사하게 제조하였다.
실시예 85
[4-(2-{(S)-2-(3-카르바모일-페닐)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레이도]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 86
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레이도]-2-(3-디메틸카르바모일-페닐)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 87
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레이도]-2-(3-메틸카르바모일-페닐)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 88
3-{(S)-2-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레이도]-에틸}-벤조산, 트리플루오로아세트산 염
88A. 3-{(S)-2-아미노-2-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-벤조산 메틸 에스테르: 트리플루오로아세트산 (3 ml, 38.9 mmol)을 염화메틸렌 (6 mL)에 용해된 84F (0.7345 g, 1.389 mmol)에 첨가하여 암갈색 용액을 수득하였다. 30분 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 회전 증발로 제거하여 흑색/갈색 고체를 남겼다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 88A (0.4166 g, 70.0％)를 암갈색 고체로 제공하였다. LCMS m/z 427.2 (M-H)-; 429.1 (M+H)+.
88B. 3-{(S)-2-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2- 일]-2-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레이도]-에틸}-벤조산 메틸 에스테르: 5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질아민 (0.204 g, 0.971 mmol)을 트리에틸아민 (1.354 mL, 9.71 mmol)을 갖는 THF (2 mL)에 용해하였다. THF (3.5 mL)에 용해된 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.196 g, 0.971 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15분 동안 교반하여 탁한 담황색 현탁액을 수득하였다. THF (5 mL)에 용해된 88A (0.4166 g, 0.971 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 묽은 수성 NaOH로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 묽은 수성 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 우레아 (0.5383 g, 83％)을 암갈색 포움으로 제공하였다. LCMS m/z 662.3 (M-H)-; 664.2 (M+H)+.
88C. 84G에 대해 기재된 절차를 이용하여 88B로부터 메틸 에스테르의 가수분해로 실시예 88을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00176
실시예 89
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레이도]-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
89A. 3-{(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[2-(4-니트로-페닐)-2-옥소-에톡시카르보닐]-에틸}-벤조산 메틸 에스테르: DMF (50 mL) 중 84C (5.75 g, 17.78 mmol)의 용액에 탄산세슘 (6.95 g, 21.34 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 질소 분위기하 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙조에서 0 ℃로 냉각하고, DMF (8 mL) 중 4-니트로펜아실 브로마이드 (5.21 g, 21.34 mmol)를 주사기를 통해 수 분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가의 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 디틀로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 어두운 색의 고체를 남겼다. 디클로로메탄/메탄올로부터 여과하여 일부 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. 남은 잔류물을 염화메틸렌에 용해하고, 디클로로메탄 중 0-10％ 메탄올의 농도구배로 30분간 용리하는 실리카 겔 카트리지 상에 충전함으로써 추가 생성물을 정제하여 89A (8.5363 g, 99％)를 제공하였다. LCMS m/z 485.1 (M-H)-.
89B. 3-{(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-벤조산 메틸 에스테르: o-크실렌 (75 mL) 중 89A (8.5363 g, 17.55 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (27 g, 350 mmol)의 현탁액을 145 ℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 상기 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발 시켜 89B (8.19 g, 100％)를 제공하였다. LCMS m/z 467.4 (M+H)+; 465.4 (M-H)-.
89C. 3-{(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[5-클로로-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-벤조산 메틸 에스테르: 89B (8.19 g, 17.55 mmol) 및 N-클로로숙신아미드 (2.80 g, 20.97 mmol)를 디클로로메탄 및 아세토니트릴의 1:1 혼합물 100 mL에 용해하고, 상기 반응물을 60 ℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌에 용해하고, 디클로로메탄 중 0-10％ 메탄올의 농도구배로 30분간 용리하는 실리카 겔 카트리지 120 g 상에 충전하여 89C (5.45 g, 62％)를 제공하였다. LCMS m/z 499.2 (M-H)-; 501.1 (M+H)+.
89D. 3-{(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[5-클로로-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-벤조산: 89C (3.0 g, 5.99 mmol) 및 1 M 수산화나트륨 (18 mL, 18.00 mmol)을 에탄올 (36 mL)에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 1 N 수성 염산을 이용하여 pH 2로 산성화하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 89D (2.41 g, 83％)를 수득하였다. LCMS m/z 485.2 (M-H)-; 487.1 (M+H)+.
89E. {(S)-1-[5-클로로-4-(4-니트로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 89D (2.41 g, 4.95 mmol), 모르폴린 (0.431 ml, 4.95 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (2.72 ml, 24.75 mmol)을 DMF (30 mL)에서 합하였다. EDC (1.139 g, 5.94 mmol) 및 HOBt (0.910 g, 5.94 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 N2 분위기하에 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 89E (2.75 g, 100％)를 수득하였다. LCMS m/z 554.3 (M-H)-; 556.2 (M+H)+.
89F. {(S)-1-[4-(4-아미노-페닐)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 에탄올 (150 mL) 중 89E (2.75 g, 4.95 mmol) 및 아연 분말 (3.24 g, 49.5 mmol)의 슬러리에 물 (6 mL) 용해된 염화암모늄 (0.794 g, 14.85 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 플러그를 통해 여과하고, 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌에 용해하고, 헥산 중 0-60％ 에틸 아세테이트의 농도구배로 25분간 용리하는 실리카 겔 카트리지 80 g 상에 충전하여 89F (0.6645 g, 25.5％)를 제공하였다. LCMS m/z 524.3 (M-H)-; 526.2 (M+H)+.
89G. [4-(2-{(S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르: 89F (0.6645 g, 1.263 mmol)를 THF (20 mL)에 용해하고, 탄산칼륨 (0.436 g, 3.16 mmol)과 함께 수 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙조에서 0 ℃로 냉각하고, 2-메톡시에틸클로로포르메이트 (0.323 ml, 2.78 mmol)를 적가하였다. 30분 후, 상기 반응물을 실온으로 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, PS 트리스-아민 수지 (200 mg) 상에서 밤새 교반하여 과량의 클로로포르메이트를 제거하였다. 셀라이트 (등록상표) 플러그를 통해 여과하고, 증발시켜 생성물의 혼합물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 (10 mL) 및 피리딘 (0.202 mL, 2.500 mmol)에 재용해하였다. 2-메톡시에틸클로로포르메이트 (0.232 mL, 2.000 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1.25시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 얻어진 잔류물을 메탄올 (12 mL)에 용해하고, 1 N NaOH (4 mL)와 함께 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 암적색 오일을 수득하고, 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 89G를 수득하였다. LCMS m/z 626.3 (M-H)-; 628.3 (M+H)+.
89H. [4-(2-{(S)-1-아미노-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염: 89G (0.628 g, 1 mmol)를 디클로로메탄 (8 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (0.077 mL, 1.000 mmol)과 함께 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 얻어진 갈색 잔류물을 에테르 및 헥산의 혼합물로 수 회 처리하여 89H 를 비스TFA 염 (0.5756 g, 76％)으로 수득하였다. LCMS m/z 526.3 (M-H)-; 538.2 (M+H)+.
89I. 실시예 89: THF (0.5 mL)에 용해된 5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질아민 (.025 g, 0.119 mmol)에 트리에틸아민 (0.166 mL, 1.193 mmol) 및 이어서 THF (1 mL)에 용해된 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.024 g, 0.119 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그동안, 89H (0.098 g, 0.130 mmol)를 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, EtOAc로 추출하여 유리염기를 수득하였다. 얻어진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 유리염기를 남기고, 이를 THF (1.5 mL)에 용해하고, 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 상기 반응물을 묽은 수성 수산화나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 묽은 수성 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 메탄올에 재용해하고, 역상 HPLC (HCH3CN/H20/TFA)로 정제하여 실시예 89 (33.4 mg, 31.9％)를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00177
84D, 84E, 84F 및 84I에 대해 기재된 절차에 따라 명시된 시판되는 Boc-보호된 아미노산으로부터 하기 표 1의 실시예 90 및 91을 제조하였다.
실시예 90
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레이도]-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
(Boc-NVa-OH로부터):
Figure 112008050067617-PCT00178
실시예 91
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레이도]-펜틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
(Boc-NLe-OH로부터):
Figure 112008050067617-PCT00179
실시예 92
(S)-메틸 4-(5-클로로-2-(1-(3-(5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)벤질)우레이도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트, 트리플루오로아세트산 염
92A. 5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)벤조니트릴: 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (0.25 g, 1.607 mmol), 탄산칼륨 (0.44 g, 3.18 mmol) 및 피롤리딘 (0.2 mL, 2.418 mmol)을 DMF (1.5 ml)에서 합하고, 72시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc/물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 92A를 백색 고체로 수득하였다 (0.33 g, 94％).
Figure 112008050067617-PCT00180
92B. (5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페닐)메탄아민: MeOH 중 2 M NH3 20 mL 중 92A에 레이니 니켈 슬러리를 첨가하고, 상기 반응물을 50 psi H2하 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 건조하였다 (MgSO4). 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르/1 N HCl 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 중탄산나트륨으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하여 (MgSO4) 92B를 황색 오일로 수득하였다 (0.23 g).
Figure 112008050067617-PCT00181
92C. [(S)-1-(1H-이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: -78 ℃에서 톨루엔 (1 L) 중 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (100.0 g, 0.35 mol)에 DIBAL-H (톨루엔 중 2 M 용액, 322 mL, 0.64 mol)를 적가하고, 상기 반응물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반 응물을 메탄올 (40 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 NH4Cl (물 100 mL 중 350 g)와 함께 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 암모늄 염을 냉각된 에틸 아세테이트 및 물로 세척하였다. 여액의 층들을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 35 ℃ 미만의 온도에서 합하여 ((S)-1-벤질-2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (93 g)를 제공하였다. 메탄올 (1 L) 중 상기 중간체 (93 g, 0.37 mol)에 글리옥살 트리메릭 디히드레이트 (39.2 g, 0.18 mol) 및 이어서 메탄올 (838 mL) 중 2 M NH3을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 및 이어서 헥산으로부터의 결정화로 정제하여 92C를 회색 고체로 제공하였다 (23 g, 23％).
Figure 112008050067617-PCT00182
92D. {(S)-1-[5-브로모-1-(4-메톡시-벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃에서 DMF (1400 mL) 중 92C (115.0 g, 0.49 mol)의 용액에 p-메톡시벤질 클로라이드 (100.4 g, 0.64 mol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 {(S)-1-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로 수득하 였다 (120 g, 74％).
Figure 112008050067617-PCT00183
-20 ℃에서 아세토니트릴 중 상기 중간체 (25 g, 60 mmol)에 N-브로모숙신이미드 (8.7 g, 49 mmol)를 나누어서 첨가하고, 상기 반응물을 -20 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 92D를 백색 고체로 수득하였다 (11 g, 38％).
Figure 112008050067617-PCT00184
92E. [(S)-1-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 아니솔 (100 mL) 중 92D (30 g)의 용액에 TFA (250 mL)를 첨가하고, 상기 반응물을 100 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 완전히 증발시키고, 5％ NaOH 용액으로 염기화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 헥산으로부터 재결정화하여 (S)-1-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸아민을 백색 고체 6으로 수득하였다 (11 g, 67％).
Figure 112008050067617-PCT00185
클로로포름 (250 mL) 중 상기 중간체 (10 g, 37 mmol)에 Boc 무수물 (8.6 g, 39 mmol)을 -15 ℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 15 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 헥산으로부터의 재결정화로 정제하여 92E를 회백색 고체로 수득하였다 (12.5 g, 91％).
Figure 112008050067617-PCT00186
92F. {4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 92E (4.5 g, 12.2 mmol)에 4-( 메톡시카르보닐아미노)-페닐 보론산 (2.97 g, 15.0 mmol) 및 탄산칼륨 (5 g, 36 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 N2로 탈기된 4:1 DME/물 (100 mL)을 첨가하였다. 테트라키스[(트리페닐)포스핀]팔라듐 (0.7 g, 0.61 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 80 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 여과 및 농축하여 {4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르를 황색 포움 (8.1 g)으로 수득하였다. LCMS m/z 437.02 (M+H)+. 아세토니트릴 (60 mL) 중 상기 중간체 (5.3 g, 12.2 mmol)에 N-클로로숙신이미드 (1.8 g, 13.4 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물 을 24시간 동안 55 ℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/포화 수성 탄산나트륨 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 92F (1.92 g, 2 단계에 걸쳐 33.6％)를 황색 포움으로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00187
92G. (S)-메틸 4-(2-(1-아미노-2-페닐에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트: DCM (75 mL) 중 92F (2 g, 4.25 mmol)에 TFA (32 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 물로 켄칭하고, 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 유기층을 농축하여 황갈색 포움 (0.35 g)을 수득하였다. 상기 에테르 층을 또한 수성 NaHCO3으로 염기화하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 92G를 황갈색 포움으로 수득하였다 (유리염기 1.5 g).
Figure 112008050067617-PCT00188
92H. 실시예 92: THF (2 mL) 중 92G (36 mg, 0.097 mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (17.32 mg, 0.107 mmol) 및 TEA (0.041 mL, 0.291 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 92B (22.50 mg, 0.107 mmol)를 첨가하고, 24시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 상들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 역상 HPLC (MeOH, H2O, TFA)로 정제하고, 이어서 목적 분획을 농축하고, 동결건조하여 92H (18 mg, 22％)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00189
실시예 92에 대해 기재된 절차를 이용하여 하기 표 1의 실시예 93 내지 98을 유사하게 제조하였다.
실시예 93
(4-{2-[(S)-1-(3-아미노메틸-벤조일아미노)-2-페닐-에틸]-5-클로로-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
무색 고체.
Figure 112008050067617-PCT00190
실시예 94
(4-{2-[(S)-1-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤조일아미노)-2-페닐-에틸]-5-클로로-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
무색 고체.
Figure 112008050067617-PCT00191
실시예 95
(4-{2-[(S)-1-(3,6-디클로로-2-플루오로-벤조일아미노)-2-페닐-에틸]-5-클로로-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
무색 고체.
Figure 112008050067617-PCT00192
실시예 96
(4-{2-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤조일아미노)-2-페닐-에틸]-5-클로로-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
무색 고체.
Figure 112008050067617-PCT00193
실시예 97
{4-[2-((S)-1-벤조일아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008050067617-PCT00194
실시예 98
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-(5-클로로-2-플루오로-벤조일아미노)-2-페닐-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008050067617-PCT00195
실시예 99
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-(5-클로로-2-피롤리딘-1-일-벤조일아미노)-2-페닐-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에서 약술된 절차에 따라 실시예 99를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00196
실시예 100
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-우레이도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 우레아 형성 절차에 따라 (1H-이미다졸-2-일)메탄아민 비스-히드로클로라이드 염 및 52B로부터 실시예 100을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00197
실시예 101
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-우레이도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염
101A. C-(3-플루오로-피리딘-2-일)-메틸아민, 비스-히드로클로라이드 염: 버게이(Burgey) 등의 절차 (문헌 [J.Med.Chem., 2003, 46, 461-473])에 따라, 3-플루오로피콜리노니트릴 (0.2 g, 1.638 mmol) 및 탄소상 10％ 팔라듐 (50 mg, 0.470 mmol)에 에탄올 (20 ml) 및 진한 HCl 몇 방울을 첨가하였다. 상기 반응물을 수소 35 psi하 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 농축하여 101A를 백색 고체로 수득하였다 (0.37 g). LCMS m/z 127.1 (M+H)+.
101B. 실시예 16에 대해 기재된 우레아 형성 절차에 따라 101A 및 52B로부터 실시예 101을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00198
실시예 102
1-[4-클로로-2-(3-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-우레이도메틸)-페닐]-피페리딘-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염
102A. 1-(4-클로로-2-시아노-페닐)-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르: 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (0.2 g, 1.286 mmol), 에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (0.300 ml, 1.929 mmol) 및 탄산칼륨 (0.355 g, 2.57 mmol)을 DMF (1 mL)에서 합하고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc/물/염수 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 102A를 투명한 오일로 수득하였다 (0.3 g). LCMS m/z 293.2 (M+H)+.
102B. 1-(2-아미노메틸-4-클로로-페닐)-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르: 102A (0.37 g, 1.327 mmol), MeOH (20 mL) 중 2 M NH3 및 피펫 하나 분량의 레이니 니켈 슬러리를 수소 50 psi하에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 증발시키고, EtOAc에 재용해하고, 건조하였다 (MgSO4). 여과 및 증발하여 102B를 투명한 오일로 수득하였다 (0.278 g). LCMS m/z 297.3 (M+H)+; 280.2 (M+H-NH3)+.
102C. 1-[4-클로로-2-(3-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-우레이도메틸)-페닐]-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 16에 대해 기재된 우레아 형성 절차에 따라 102B 및 52B로부터 102C를 제조하였다. LCMS m/z 693.4 (M+H)+.
102D. 실시예 102: THF (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (2 mL) 중 102C (8.3 mg, 0.012 mmol)에 수산화리튬 수화물 (2.51 mg, 0.060 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 실시예 102를 HPLC (MeOH, H2O, TFA)로 정제하였다.
Figure 112008050067617-PCT00199
실시예 103
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(2,5-디클로로-티오펜-3-일메틸)-우레이도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
103A. 3-브로모메틸-2,5-디클로로-티오펜: 보란-THF 착물 (6.009 mL, 6.01 mmol)을 2,5-디클로로티오펜-3-카르복실산 (296 mg, 1.502 mmol)의 THF (5 mL) 용액으로 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 아르곤하 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 묽은 HCl (12 mL)로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, NaOH 용액 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 (2,5-디클로로-티오펜-3-일)-메탄올 을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS m/z 183.2 (M+H)+. DCM (7 mL) 중 상기 중간체 (215 mg, 1.175 mmol)의 용액에 PBr3 (0.144 mL, 1.527 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 아르곤하 15분 동안 교반하고, 이어서 물 (18 mL)로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성층을 DCM (2 x 10 ml)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 103A (250 mg)를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00200
103B. C-(2,5-디클로로-티오펜-3-일)-메틸아민: DMF (4 mL) 중 103A (250 mg, 1.016 mmol)에 나트륨 아지드 (661 mg, 10.16 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 3-아지도메틸-2,5-디클로로-티오펜 (135 mg)을 수득하였다. 메탄올 (5 mL) 중 상기 중간체 (135 mg, 0.519 mmol)의 용액에 탄소상 10％ 팔라듐을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 수소 벌룬하 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 촉매를 MeOH로 세척하였다. 합한 여액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 0.25 N HCl (2 mL)에 용해하고, EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 수성층을 1 N NaOH로 염기화하고, EtOAc (5 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 103B (41 mg)를 수득하였다. LCMS m/z 182.1 (M+H)+.
103C. 실시예 16에 대해 기재된 우레아 형성 절차에 따라 103B 및 52B로부터 실시예 103을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00201
실시예 104 및 105
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-페녹시-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염 및 1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(2-페녹시-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
104A. 5-클로로-2-페녹시-벤조니트릴: DMF (2 mL) 중 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (0.318 g, 2.044 mmol), 페놀 (0.192 g, 2.044 mmol) 및 탄산칼륨 (1.515 g, 10.96 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 104A를 수득하였다. LCMS m/z 230.2 (M+H)+.
104 B 및 105C. 5-클로로-2-페녹시-벤질아민 및 2-페녹시-벤질아민: LAH (76 mg, 1.99 mmol)를 104A (457 mg, 1.99 mmol)의 THF (5 mL) 용액에 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올 (5 mL) 및 수산화나트륨 용액 (20 mL)으로 상기 반응물을 켄칭한 후, 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 104B의 혼합물을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00202
104D 및 104E. 실시예 104 및 105: 실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 상기에 기재된 104B/104C 및 1E의 혼합물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 상기 화합물을 분리하고, 정제용 HPLC로 정제하였다.
Figure 112008050067617-PCT00203
실시예 106
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-메틸술파닐메틸-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 5-클로로-2-메틸술파닐메틸-벤질아민 및 1E로부터 실시예 106을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00204
실시예 107
1-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐 -에틸}-3-[5-클로로-2-(테트라히드로-푸란-2-일메톡시)-벤질]-우레아, 트리플루오로아세트산 염
107A. 5-클로로-2-(테트라히드로-푸란-2-일메톡시)-벤조니트릴: DMF (5 mL) 중 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (0.29 g, 1.86 mmol), (테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (0.19 g, 1.86 mmol) 및 탄산칼륨 (0.81 g, 5.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 NaH (100 mg)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 107A (0.35 g, 75％)를 수득하였다. LCMS m/z 238.2 (M+H)+.
107B. 5-클로로-2-(테트라히드로-푸란-2-일메톡시)-벤질아민: 소량의 레이니 니켈을 MeOH/암모니아 (30 mL) 용액 중 107A (0.35 g, 1.47 mmol)에 첨가하고, 상기 반응물을 수소 60 psi하에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 농축하여 107B를 수득하였다. LCMS m/z 242.2 (M+H)+.
107C. 실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 107B 및 1E로부터 실시예 107을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00205
실시예 108
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-우레이도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
108A. C-(5-클로로-티오펜-2-일)-메틸아민, 트리플루오로아세트산 염: 디클로로에탄 (10 mL) 중 5-클로로티오펜-2-카르브알데히드 (1.0 g, 6.82 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트 (1.052 g, 13.64 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.590 g, 7.50 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응물을 MeOH 및 물로 켄칭하고, 이어서 증발시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 108A (142 mg, 7.96％)를 수득하였다. LCMS m/z 148.04 (M+H)+.
108B. 실시예 16에 대해 기재된 절차에 따라 108A 및 52B로부터 실시예 108을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00206
실시예 109
[2-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-1-(3-클로로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
DMF (1.5 mL) 중 65G (50 mg, 0.131 mmol)의 용액에 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-클로로페닐)프로판산 (50 mg, 0.167 mmol), PyBOP (100 mg, 0.192 mmol) 및 DIEA (0.1 ml, 0.573 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소하 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 메탄올로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하여 109 (24 mg, 23.54％)를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00207
실시예 110
N-{(S)-1-[5-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피온아미드, 트리플루오로아세트산 염
110A. 6-[2-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-1H-인다졸-3-일아민, 비스 트리플루오로아세트산 염: n-부탄올 (35 mL) 중 1D (3.0 g, 6.8 mol) 및 히드라진 일수화물 (3.5 mL, 72.2 mmol)의 혼합물을 120 ℃의 오일조에서 3시간 동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 회백색 고체를 수득하였다. LCMS m/z 453 (M+H)+. 상기 고체를 TFA (5 mL) 및 디클로로메탄 (7 mL)의 혼합물에 재용해하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 2회, 헥산으로 2회 처리하였다. 얻어진 밝은 황 색-오렌지색 고체를 여과 수집하고, 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조하여 탈보호된 아민을 그의 비스 TFA 염으로 수득하였다 (4 g, 2단계에 걸쳐 99％). LCMS m/z 353 (M+H)+.
110B. 62C에 대해 기재된 절차에 따라 63A와 110A의 유리염기를 커플링하여 실시예 110을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00208
실시예 112
3-아미노-N-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(3-클로로-페닐)-프로피온아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
실시예 109를 CH2Cl2 중 TFA로 처리하고, 이어서 정제용 HPLC로 정제하여 실시예 112를 제조하였다. LCMS m/z 562.27 (M+H)+.
Figure 112008050067617-PCT00209
실시예 113
N-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)-1H-이 미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피온아미드, 트리플루오로아세트산 염
실시예 109에 대해 기재된 절차에 따라 63A 및 65G로부터 실시예 113을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00210
실시예 114
{4-[5-클로로-2-((S)-1-{3-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-벤질]-우레이도}-2-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
114A. 5-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-트리틸-1H-테트라졸: DMF (20 mL) 중 4-클로로-2-메틸-벤조니트릴 (4 g, 26.4 mmol)에 나트륨 아지드 (5.15 g, 79 mmol) 및 염화암모늄 (4.23 g, 79 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 추가의 나트륨 아지드 (3.4 g) 및 NH4Cl (2.8 g)을 첨가하였다. 상기 반응물을 24시간 동안 110 ℃에서 가열하고, 이어서 Et2O/1 N NaOH/물 사이에 분배하고, Et2O로 추출하였다. 수성층을 산성화하고, 5-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1H-테트라졸을 여과 수집하여 백색 침전물을 수득하였다 (3.45 g). LCMS m/z 195.2 (M+H)+. 상기 중간체 (3.45 g)에 DMF (20 mL), 트 리틸 클로라이드 (5.45 g, 19.55 mmol) 및 TEA (3.68 mL, 26.4 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc/물/염수 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 114A (8 g)를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00211
114B. 5-(2-아지도메틸-4-클로로-페닐)-1-트리틸-1H-테트라졸: 클로로포름 (20 mL) 중 114A (4 g, 9.15 mmol)에 NBS (1.711 g, 9.61 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (30 mg, 0.124 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 추가 NBS 및 퍼옥시드를 첨가하고, 상기 반응물을 추가의 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-(2-브로모메틸-4-클로로-페닐)-1-트리틸-1H-테트라졸 (3.5 g, 74.1％)을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00212
DMF (8 mL) 중 상기 중간체 (1.57 g, 3.04 mmol) 및 나트륨 아지드 (0.198 g, 3.04 mmol)를 2일 동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc/물/염수 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 플래시 크로마토그래피로 정제하여 114B를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00213
114C. 5-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아민: 2 M NH3/MeOH (5 mL) 중 114B (0.153 g, 0.649 mmol)에 소량의 레이니 니켈 슬러리를 첨가하고, 상기 반응물을 25 psi H2하에서 3시간 동안 및 50 psi H2하에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 농축하여 114C를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00214
114D. 실시예 16에 대해 기재된 우레아 형성 절차에 따라 114C 및 52B로부터 실시예 114를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00215
실시예 115
(4-{5-클로로-2-[(S)-2-페닐-1-(3-티오펜-3-일-프로피오닐아미노)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
문헌 [Bonini, et al., Eur. J. Org. Chem., 2004, 21, 4442-4451]의 절차에 따라 (E)-3-티오펜-3-일-아크릴산으로부터 3-티오펜-3-일-프로피온산을 합성하였다. 상기 중간체를 62C에 대해 기재된 절차에 따라 52B와 커플링하여 실시예 115를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00216
실시예 116
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-시클로프로필-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
116A. {4-[2-((S)-1-아미노-2-시클로프로필-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염: 84D, 84E, 84F 및 84I에 대해 기재된 절차에 따라 시판되는 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-시클로프로필-프로피온산으로부터 116A를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00217
116B. 62C에 대해 기재된 절차에 따라 63A와 116A를 커플링하여 실시예 116을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00218
실시예 117
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-메틸-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미 노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
117A. 1-(2-브로모-4-메틸-페닐)-1H-테트라졸: AcOH (20 mL) 중 2-브로모-4-메틸아닐린 (7.50 g, 40.3 mmol)의 용액에 트리메틸 오르토포르메이트 (4.71 g, 44.3 mmol) 및 나트륨 아지드 (3.93 g, 60.5 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 실온으로 밤새 가온하면서 질소하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O (2x), 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (7.90 g, 수율 82％). LCMS m/z 241.11 (M+H)+.
117B. 3-(5-메틸-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피온산: DMF (22 mL) 중 117A (956 mg, 4.00 mmol), 3,3-디에톡시프로프-1-엔 (1562 mg, 12.00 mmol) 및 Bu4NCl (1110 mg, 4.00 mmol)의 혼합물에 Bu3N (1480 mg, 8.00 mmol)을 첨가하였다. N2하 상기 혼합물에 Pd(OAc)2 (26.9 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90 ℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 1 N HCl (10 mL)로 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 증발시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-(5-메틸-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (695 mg, 66.8％)를 수득하였다. LCMS m/z 261.2 (M+H)+. THF (10 mL) 중 상기 중간체 (690 mg, 2.65 mmol)의 용액에 1 N LiOH (10 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 0 ℃에서 1 N HCl을 사용하여 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 상기 혼합물을 농축하고, EtOAc (5 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 정제용 HPLC로 정제하여 117B (567 mg, 92％)를 수득하였다. LCMS m/z 233.2 (M+H)+.
117C. 62C에 대해 기재된 절차에 따라 117B와 52B를 커플링하여 실시예 117을 제조하였다. LCMS m/z 585.3 (M+H)+.
실시예 118
N-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-메틸-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피온아미드, 트리플루오로아세트산 염
109에 대해 기재된 절차에 따라 117B 및 65G로부터 실시예 118을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00219
실시예 119
1-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질)-3-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-우레아, 트리플루오로아세트산 염
119A. 6-[5-클로로-2-((S)-1-이소시아네이토-2-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온: DMF 중 65G (3.81 g, 10 mmol)의 용액에 피리딘 (2.426 mL, 30.0 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (2.419 g, 12.00 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하 0 ℃ 내지 실온에서 4일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 119A (0.52 g, 12.78％)를 수득하였다. LCMS m/z 409.22 (M+H)+.
119B. 실시예 119: DMF (1 mL) 중 (3-클로로-2,6-디플루오로페닐)메탄아민 (50 mg, 0.282 mmol)의 용액에 119A (30 mg, 0.074 mmol) 및 피리딘 (0.1 mL, 1.236 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하에 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 실시예 119를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00220
실시예 120 및 121
3-(3-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)- 1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-우레이도)-3-(3-클로로-페닐)-프로피온산
119B에 대해 기재된 절차에 따라 3-아미노-3-(3-클로로페닐)프로판산 및 119A로부터 표제 화합물을 제조하였다. 2종의 부분입체이성질체를 정제용 HPLC로 분리하였다.
실시예 120: 부분입체이성질체 A (RT = 1.85분, 칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 30 x 4.6 mm, 5μ, 유속: 5 mL/분, 2분 동안 0.1％ TFA를 갖는 MeOH/물 0％ 내지 100％ 농도구배).
Figure 112008050067617-PCT00221
실시예 121: 부분입체이성질체 B (RT = 1.91분, 칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 30 x 4.6 mm, 5μ, 유속: 5 mL/분, 2분 동안 0.1％ TFA를 갖는 MeOH/물 0％ 내지 100％ 농도구배).
Figure 112008050067617-PCT00222
실시예 122
{(S)-1-[5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-카르밤산 3-클로로-2,6-디플루오로-벤질 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
122A. 탄산 3-클로로-2,6-디플루오로-벤질 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르: CH2Cl2 (25 mL) 중 (3-클로로-2,6-디플루오로페닐)메탄올 (1.50 g, 8.40 mmol)의 용액에 피리딘 (0.747 mL, 9.24 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.693 g, 8.40 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하 0 ℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 냉각된 1％ NaOH, 1 M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 122A (2.82 g, 98％)를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00223
122B. 실시예 122: DMF (3 mL) 중 65G (75 mg, 0.197 mmol)의 용액에 피리딘 (0.159 mL, 1.969 mmol) 및 122A (67.7 mg, 0.197 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 분위기하 50 ℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 실시예 122 (58.6 mg, 42.5％)를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00224
실시예 123
2,2-디메틸-프로피온산 6-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(3-클로로-2-플루오로-벤 질)-우레이도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-4-일 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
CH2Cl2 (2 mL) 중 실시예 65 (20.4 mg, 0.030 mmol)의 용액에 피리딘 (0.024 mL, 0.300 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (5.42 mg, 0.045 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH/물 (1:1)에 용해하고, 실온에서 10분 동안 방치하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 실시예 123 (17.5 mg, 76％)을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00225
실시예 124
N-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(3-클로로-페닐)-3-프로피오닐아미노-프로피온아미드, 트리플루오로아세트산 염
CH2Cl2 (2 mL) 중 실시예 112 (11.2 mg, 0.014 mmol)의 용액에 피리딘 (0.011 ml, 0.142 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드 (3.93 mg, 0.043 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 물 2 방울을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 실시예 124 (7.2 mg, 69.4％)를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00226
실시예 125
{4-[5-클로로-2-((S)-1-{3-[5-클로로-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-우레이도}-2-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
125A. 1-(2-아미노메틸-4-클로로-페닐)-피롤리딘-2-온: DMF (5 mL) 중 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (0.3 g, 1.929 mmol) 및 피롤리딘-2-온 (0.246 g, 2.89 mmol)에 NaH (0.116 g, 2.89 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc/물/염수 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 5-클로로-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조니트릴 (0.42 g)을 수득하였다. LCMS m/z 221.2 (M+H)+. 상기 중간체를 102B에 대해 기재된 절차에 따라 125A로 전환시켯다.
Figure 112008050067617-PCT00227
125B. 실시예 16에 대해 기재된 우레아 형성 절차에 따라 125A 및 52B로부터 실시예 125를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00228
실시예 126
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(3-클로로-벤질)-우레이도]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
126A. N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-브로모-5-클로로벤질아민: CCl4 (30 mL) 중 1-브로모-4-클로로-2-메틸벤젠 (3.3 g, 16.06 mmol)에 NBS (3.43 g, 19.27 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (10 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 80 ℃에서 밤새 가열하고, 이어서 여과하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-브로모-2-브로모메틸-4-클로로-벤젠 (4.5 g)을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00229
상기 중간체를 DMF (16 mL)에서 디-tert-부틸 이미노카르보네이트 (3.49 g, 16.06 mmol) 및 탄산세슘 (5.23 g, 16.06 mmol)과 합하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc/물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 126A (3.4 g)를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00230
126B. 2-브로모-5-클로로-벤질아민, 염산 염: 126A (3.4 g, 8.08 mmol)에 디옥산 (10 mL, 40.0 mmol) 중 4 N HCl을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 Et2O로 희석하고, 여과하고, 증발시켜 126B (1.47 g)를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00231
126C. [4-(2-{(S)-1-[3-(2-브로모-5-클로로-벤질)-우레이도]-2-페닐-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르: 실시예 16에 대해 기재된 우레아 형성 절차에 따라 126B 및 52B로부터 126C를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00232
126D. 실시예 126: 126C (50 mg, 0.081 mmol)에 3,3-디에톡시프로프-1-엔 (31.6 mg, 0.243 mmol), Bu3N (30.0 mg, 0.162 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (26.1 mg, 0.081 mmol), DMF (1 mL) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.546 mg, 2.430 μmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 3,3-디에톡시프로프-1-엔, Bu3N, 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 팔라듐(II) 아세테이트의 추가 분취액을 첨가하고, 가열을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 이어서 플래시 크로마토그래피 및 정제용 HPLC로 정제하여 실시예 126을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00233
실시예 127
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
62C에 대해 기재된 절차에 따라 63A를 82G와 커플링하여 실시예 127을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00234
실시예 128
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
128A. [4-(2-{(S)-1-아미노-2-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 디-염산 염: 82A 내지 G에 대해 기재된 절차에 따라 83A로부터 128A를 제조하였다. LCMS m/z 481.3 (M+H)+.
128B. 62C에 대해 기재된 절차에 따라 63A와 128A를 커플링하여 실시예 128을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00235
실시예 129
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
82A 내지 G에 대해 기재된 절차에 따라 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드로부터 (4-{2-[(S)-1-아미노-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-5-클로로-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염을 제조하였다. 상기 중간체를 62C에 대해 기재된 절차에 따라 63A와 커플링하여 실시예 129를 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00236
실시예 130
(4-{2-[1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(1-메틸 -1H-피라졸-4-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
130A. (E)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아크릴산 벤질 에스테르: 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸 (0.750 g, 3.61 mmol) 및 2-tert-부톡시카르보닐아미노-아크릴산 벤질 에스테르 (1.00 g, 3.61 mmol)를 DMF (10 mL)에 용해하였다. 상기 용액에 테트라-n-부틸염화암모늄 (1.102 g, 3.97 mmol) 및 TEA (1.508 mL, 10.82 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 배출 및 N2 (3x)로 플러싱하여 탈기하였다. 팔라듐(II) 아세테이트 (0.040 g, 0.180 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상술한 바와 같이 탈기하고, 이어서 N2하 밤새 85 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 물, 5％ 시트르산 및 염수로 세척하고, 이어서 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 암갈색 오일을 남기고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 130A를 황색/오렌지색 오일로 수득하였다 (0.37 g, 29％).
130B. 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-프로피온산: 130A (0.374 g, 1.046 mmol)를 MeOH (20 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 배출 및 질소로 3회 플러싱하고, 이어서 (S,S)-EtDuPhosRh(I) (0.038 g, 0.052 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 3일 동안 55 psi H2 압력하에 교반하였다. MeOH를 회전 증발기 상에 제거하였다. 생성물 및 출발 물질의 혼합물을 수득하였다. 상기 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 촉매로부터 분리하여 무색의 점성 오일을 제 공하고, 이는 NMR 측정 결과 출발 물질 대 생성물의 약 3:1 혼합물이었다. 상기 물질을 MeOH 20 ml에 재용해하고, 질소하 10％ Pd/C (습윤, 데구사(Degussa)) 90 mg을 함유한 플라스크에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 배출하고, 질소로 플러싱하고 (3x), 이어서 H2 벌룬하에 밤새 교반하였다. 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 촉매를 여과 제거하고, MeOH로 세척하고, 폐기하였다. 여액을 증발시켰다. 진공에서 밤새 건조한 후, 130B (0.187 g, 수율 66.4％)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00237
130C. (4-{2-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르: 130B (0.185 g, 0.687 mmol)를 DMF (4.5 mL)에 용해하고, KHCO3 (0.083 g, 0.824 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20분 내지 30분 동안 교반하고, 이어서 DMF (1.5 mL) 중 82D (0.224 g, 0.824 mmol)의 용액을 적가하면서 빙조에서 냉각하였다. 약 1시간 후 빙조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x), 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 케토에스테르를 크실렌 (6 mL) 및 EtOH (1 mL)의 혼합물에 재용해하고, 20 mL 마이크로파 바이알로 이동시켰다. 암모늄 아세테이트 (0.530 g, 6.87 mmol)를 첨가하고, 상기 바이알을 캡핑하였다. 반응물을 160 ℃의 마이크로파 반응기에서 30분 동안 교반하면서 가열하고, 이어서 실온에서 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피하여 이미다졸 생성물 (0.203 g, 67.1％)을 밝은 오렌지색 고체로 제공하였다. LC/MS m/z 441.5 (M+H)+.
130D. 실시예 130: 130C (60 mg, 0.136 mmol)를 CH2Cl2 (1 mL)에 용해하고, TFA (0.25 mL, 3.24 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 질소하 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 증발 건조하고, 정제 없이 사용하였다. 탈보호된 아민의 조질의 TFA 염을 DMF (1.5 mL)에 용해하고, 63A (34.4 mg, 0.136 mmol), HOBT (25.03 mg, 0.163 mmol), N-메틸모르폴린 (0.075 mL, 0.681 mmol) 및 EDC (31.3 mg, 0.163 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 아르곤 블랭킷하 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 130 (32 mg, 수율 34.1％)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00238
실시예 131
(4-{5-클로로-2-[1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미 노]-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
131A. (E)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-아크릴산 메틸 에스테르: Boc-메틸-2-(디메틸포스포노)글리시네이트 (0.718 g, 2.417 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해하고, 질소하 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 DBU (0.334 mL, 2.215 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 이어서 CH2Cl2 (5 mL) 중 1-에틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.25 g, 2.014 mmol)의 용액을 15분 내지 20분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5％ 수성 시트르산 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 131A (0.434 g, 수율 73.0％)를 무색의 점성 검으로 수득하였다.
131B. 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르: 131A (0.434 g, 1.470 mmol)를 MeOH (20 mL)에 용해하고, 200 mL 수소화 플라스크로 이동시켰다. 상기 용액을 배출하고, 질소로 3회 플러싱하고, 이어서 (S,S)-EtDuPhosRh(I) (0.053 g, 0.073 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주말 동안 55 psi H2 압력하에서 교반하였다. MeOH를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 소량의 염화메틸렌에 용해하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1H-NMR에 의한 출발 물질과 생성물의 약 1:1 혼합물을 제공하였다 (0.286 g, 수율 65.5％). 상기 혼합물을 MeOH (20 mL)에 재용해하고, 질소하 10％ Pd/C (습윤, 데구사) 90 mg을 함유한 플라스크에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 배출하고, 질소로 플러싱하고 (3x), 이어서 H2 벌룬하에 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과 제거하고, MeOH로 세척하고, 폐기하였다. 진공에서 밤새 건조한 후, 여액을 증발시켜 포화 아미노 에스테르 (0.284 g, 수율 65.0％)를 무색 시럽으로 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00239
131C. 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-프로피온산: 131B (0.28 g, 0.942 mmol)를 THF (5.6 mL)에 용해하고, 1 M 수산화리튬 (1.412 mL, 1.412 mmol)을 소량의 MeOH와 함께 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 질소하 약 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 5％ 시트르산 수용액으로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 진공에서 건조 후 산 (0.257 g, 수율 96％)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00240
131D. (4-{2-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르: 130C에 대해 기재된 절차를 이용하여 131C로부터 상기 중간체를 65％의 수율로 제조하였다. LCMS m/z 455.4 (M+H)+.
131E. (4-{2-[(S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-5-클로로-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르: 131D (0.205 g, 0.451 mmol)를 클로로포름 (10 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL)의 혼합물에 용해하고, NCS (0.072 g, 0.541 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 65 ℃ 오일조에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 131E (0.199 g, 수율 90％)를 오렌지색-갈색 고체로 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00241
131F. 130D에 대해 기재된 절차를 이용하고, 이어서 역상 HPLC로 정제하여 131E 및 62B로부터 실시예 131을 67％의 수율로 제조하였다.
실시예 132
(4-{5-클로로-2-[1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(1-n-프로필-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
실시예 131에 대해 기재된 단계를 이용하여 시판되는 1-n-프로필피라졸-4-카르복스알데히드로부터 출발하여 실시예 132를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00243
실시예 133
(4-{2-[(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
133A. (E)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-아크릴산 메틸 에스테르: 131A에 대해 기재된 절차에 따라 1-이소프로필-4-피라졸 카르복시알데히드로부터 올레핀 생성물을 86％의 수율로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00244
133B. 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르: 133A (0.58 g, 1.875 mmol)를 MeOH (10 mL)에 용해하고, 100 mL 수소화 플라스크로 이동시켰다. 상기 용액을 다기관 상에서 배출 및 질소 플러싱하여 (3x) 탈기하였다. 이어서, (S,S)-EtDuPhosRh(I) (60 mg, 0.083 mmol) 를 상기 플라스크에 첨가하고, 내용물을 55 psi H2 압력하에 밤새 교반하였다. 반응물을 상기와 같이 탈기하고, 촉매의 신규 분취액 (약 35 mg)을 첨가하였다. 이어서, 상기 반응물을 55 psi H2 압력하에 3 내지 4시간 더 교반하였다. 플래시 크로마토그래피하여 생성물 대 출발 물질의 약 3:1 혼합물을 제공하였다 (306 mg). 상기 혼합물을 MeOH (15 mL)에 재용해하고, (S,S)-EtDuPhosRh(I) (0.036 g, 0.050 mmol) 상에서의 수소화를 상술한 바와 같이 반복하였다. 메탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 133B (0.178 g, 수율 57.2％)를 무색 오일로 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00245
133C. 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-프로피온산: 132C에 대해 기재된 절차에 따라 133B를 비누화하여 133C를 수득하였다.
133D. 130C 및 130D에 대해 기재된 절차를 이용하여 133C로부터 실시예 133을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00246
실시예 134
(4-{5-클로로-2-[1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에 스테르, 트리플루오로아세트산 염
134A. (4-{2-[(S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-5-클로로-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르: 131E에 대해 기재된 절차를 이용하여 130C를 NCS로 처리함으로써 134A를 79％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00247
134B. 130D에 대해 기재된 절차를 이용하고, 역상 HPLC로 정제하여 134A 및 62B로부터 실시예 134를 64％의 수율로 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00248
실시예 135
(4-{2-[1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
130D에 기재된 절차를 이용하여 131D로부터 실시예 135를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00249
실시예 136
(4-{5-클로로-2-[1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
DMF (1 mL) 중 82G (51 mg, 0.114 mmol), 62B (28.5 mg, 0.114 mmol), HOBT (20.93 mg, 0.137 mmol), N-메틸모르폴린 (65 μL, 0.591 mmol) 및 EDC (26.2 mg, 0.137 mmol)의 혼합물을 아르곤하 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x), 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 재용해하고, 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여 실시예 136 (45 mg, 수율 54.8％)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00250
실시예 137
(4-{5-클로로-2-[1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
137A. (4-{2-[(S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-5-클로로-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르: 82A-C 및 82E-F에 대해 기재된 절차에 따라 1-에틸-3-피라졸 카르복스알데히드로부터 클로로이미다졸 중간체를 5단계로 제조하였다. LC/MS m/z 389.3 (M+H)+.
137B. 실시예 137: 137A (0.2 g, 0.409 mmol)를 CH2Cl2 (2.5 mL)에 용해하고, TFA (0.6 mL, 7.79 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 아르곤하 약 5시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 증발 건조하고, 에테르/헥산으로 처리하여 고체를 수득하고, 이를 에테르에 재현탁하고, 디캔팅하고, 진공에서 건조하여 탈보호된 아민의 비스-TFA 염 (0.101 g, 수율 40.0％)을 고체로 제공하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. LC/MS m/z 389.3 (M+H)+. 상기 중간체 (50 mg, 0.081 mmol)를 DMF (1.5 mL)에 용해하고, 62B (22.5 mg, 0.090 mmol), HOBT (16 mg, 0.104 mmol), N-메틸모르폴린 (0.050 mL, 0.455 mmol) 및 EDC (20 mg, 0.104 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤 블랭킷하 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x), 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 재용해하 고, 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여 실시예 137 (20 mg, 수율 33.5％)을 회백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00251
실시예 138
4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
138A. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온산: 82A-C에 대해 기재된 절차를 이용하여 1,5-디메틸-3-피라졸카르복스알데히드로부터 키랄 아미노산을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00252
138B. [(S)-1-[4-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 138A (0.25 g, 0.882 mmol)를 DMF (5 mL)에 용해하고, KHCO3 (0.106 g, 1.059 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소하 실온에서 약 20분 동안 교반하고, 이어서 DMF (2 mL) 중 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 (0.237 g, 1.059 mmol)의 용액을 적가하면서 빙조에서 냉각하였다. 상기 반응물을 빙조 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온을 나타내도록 하였 다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 조질의 케토에스테르 중간체를 수득하였다. 상기 물질을 크실렌 (5 mL) 및 EtOH (1 mL)의 혼합물에 용해하고, 20 mL 마이크로파 바이알로 이동시켰다. 암모늄 아세테이트 (0.680 g, 8.82 mmol)를 첨가하고, 상기 바이알을 밀봉하였다. 얻어진 혼합물을 마이크로파 반응기 내 160 ℃에서 30분 동안 교반하면서 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 두었다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 이미다졸을 오렌지색 포움으로 제공하였다 (0.254 g, 수율 70.8％). LCMS m/z 407.1 (M+H)+.
138C. [(S)-1-[5-클로로-4-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 138B (0.25 g, 0.615 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL)에 용해하고, NCS (0.099 g, 0.738 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80 ℃의 오일조 내 환류 온도에서 4시간 동안 N2하에 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2종의 소수 불순물로 오염된 목적 생성물 (0.248 g, 수율 91％)을 오렌지색 포움으로 제공하였다. 생성물에 대한 LCMS: m/z 441.0 (M+H)+.
138D. 실시예 138: 138C (0.245 g, 0.556 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL)에 용해하고, TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 진한 용액을 실온에서 질소하 밤새 교반하였다. 상기 용액을 증발 건조하였다. 잔류물을 에테르로 처리하여 황갈색 고체를 제공하고, 이를 진공에서 건조하여, 이전 단계로부터의 일부 디클로로생성물로 오염된 목적 아민의 비스-TFA 염 (0.18 g, 수율 56.9％)을 수득하였다. 상기 중간체 (90 mg, 0.158 mmol)의 일부를 DMF (2 mL)에 용해하고, 62B (39.7 mg, 0.158 mmol), HOBT (29.1 mg, 0.190 mmol), N-메틸모르폴린 (0.087 mL, 0.791 mmol) 및 EDC (36.4 mg, 0.190 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤 블랭킷하 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 DMSO (2 mL)에 재용해하고, K2CO3 (65.6 mg, 0.475 mmol) 및 이어서 30％ H2O2 (0.194 mL, 1.899 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 실온에서 질소하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 138 (9.4 mg, 수율 8.42％)을 밝은 황색 고체로 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00253
실시예 139
(E)-메틸 2-(2-(3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)아크릴아미도)-2-(4-클로로-5-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)옥사졸-4-카르복실레이트
139A. 메틸 2-(3-tert-부톡시-2-(디페닐메틸렌아미노)-3-옥소프로필)옥사졸-4-카르복실레이트: 무수 DCM (25 mL) 중 tert-부틸 2-(디페닐메틸렌아미노)아세테이트 (1.0 g, 3.39 mmol), 메틸 2-(클로로메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 (0.594 g, 3.39 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.109 g, 0.339 mmol)의 혼합물을 -78 ℃에서 아르곤 분위기하 교반하고, 이어서 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로디아자포스포린 (1.208 g, 4.40 mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 26시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하면서 교반을 계속하였다. 용매를 진공에서 제거하여 밝은 갈색 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 139A를 담황색 오일로 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00254
139B. 메틸 2-(2-아미노-3-tert-부톡시-3-옥소프로필)옥사졸-4-카르복실레이 트: 139A (620 mg, 1.427 mmol), 15％ 시트르산 (25 mL) 및 THF (25 mL)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 분별깔때기에 붓고, Et2O로 3회 추출하였다. 수성층을 1 N NaOH를 이용하여 pH 9로 염기화하고, 이어서 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 진공에서 여액으로부터 용매를 제거하여 139B를 탁한 오일로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00255
139C. 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(메톡시카르보닐)옥사졸-2-일)프로판산: 139B (380 mg, 1.406 mmol) 및 TFA (2 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 탁한 용액을 진공에서 농축하여 황색 왁스 고체를 수득하였다. 상기 조질의 중간체를 물 (2 mL) 및 THF (2 mL)에 용해하고, 디-t-부틸디카르보네이트 (0.307 g, 1.406 mmol)를 첨가하고, 중탄산나트륨 (591 mg, 7.03 mmol)을 나누어서 적가할 때 소량의 기체 발생이 일어났다. 탁한 백색 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1 N HCl로 조심스럽게 중화하였다. EtOAc로 3회 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 139C를 황색 오일로 제공하였다 (440 mg).
Figure 112008050067617-PCT00256
139D. 메틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-(4-(메톡시카르보닐아미 노)페닐)-2-옥소에톡시)-3-옥소프로필)옥사졸-4-카르복실레이트: DMF (5 mL) 중 139C (440 mg, 1.400 mmol), 82D (381 mg, 1.400 mmol) 및 탄산세슘 (228 mg, 0.700 mmol)의 혼합물을 실온에서 16.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (70 mL)로 희석하고, 혼합물을 10％ LiCl 용액으로 3회 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 139D를 황색 오일로 수득하였다 (540 mg).
Figure 112008050067617-PCT00257
139E. 메틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(5-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)옥사졸-4-카르복실레이트: 크실렌 (10 ml) 중 139D (540 mg, 1.068 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (412 mg, 5.34 mmol)의 혼합물을 140 ℃로 미리 가열된 오일조에 침수시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하여 황색 갈색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피하여 목적 이미다졸 생성물을 옅은 황갈색 고체로 수득하였다 (103 mg, 20％).
Figure 112008050067617-PCT00258
139F. 메틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-클로로-5-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)옥사졸-4-카르복실레이트: 아세토니트릴 (6 mL) 중 139E (103 mg, 0.212 mmol) 및 NCS (34.0 mg, 0.255 mmol)의 혼합물 을 환류 온도에서 3시간 동안 아르곤하 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황갈색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피하여 139F를 담황색 분말로 수득하였다 (90 mg).
Figure 112008050067617-PCT00259
139G. 메틸 2-(2-아미노-2-(4-클로로-5-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)옥사졸-4-카르복실레이트: 139F (90 mg, 0.173 mmol) 및 TFA (1 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 포화 Na2CO3 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 139G를 황색 오일로 수득하고, 방치시 고체화되었다 (76 mg).
Figure 112008050067617-PCT00260
139H. 실시예 139: DMF (0.5 mL) 중 62B (45.4 mg, 0.181 mmol), HOBT (30.5 mg, 0.199 mmol), EDC (38.2 mg, 0.199 mmol) 및 DIEA (0.158 ml, 0.905 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. DMF (1 mL) 중 139F (76 mg, 0.181 mmol)의 용액을 첨가하고, 19시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 얻어진 혼합물을 10％ LiCl 용액으로 3회 세척하였다. 유기 용 액을 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 적색 오일을 수득하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 139를 황갈색 고체로 수득하였다 (100 mg).
Figure 112008050067617-PCT00261
실시예 140
(S,E)-메틸 4-(5-클로로-2-(1-(3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)아크릴아미도)-2-(4-옥소시클로헥실)에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트
140A. 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 톨루엔 (25 mL) 중 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (2 g, 11.75 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.655 mL, 11.75 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.020 g, 0.118 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 밝은 황색 액체를 제공하고, 진공 증류로 정제하여 140A를 투명한 액체로 수득하였다 (1.31 g).
Figure 112008050067617-PCT00262
140B. 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올: 수소화리튬알루미늄 (0.251 mL, 6.07 mmol)을 THF (15 mL) 중 140A (1.3 g, 6.07 mmol)의 용액에 아르곤하에 나누어서 첨가하였다. 강한 기체 발생이 일어났다. 27시간 동안 교반을 계속하 고, 이어서 현탁액을 물 0.25 mL, 1 N NaOH 0.25 mL 및 물 0.75 mL로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 백색 현탁액이 형성되었다. 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 여액으로부터 용매를 제거하여 140B를 투명한 무색 액체로 수득하였다 (1.01 g).
Figure 112008050067617-PCT00263
140C. 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르브알데히드: 피리디늄 디크로메이트 (3.31 g, 8.80 mmol)를 DCM (5 mL) 중 140B (1.01 g, 5.86 mmol)의 용액에 나누어서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에테르 (100 mL)로 희석하고, 크로뮴 염을 미세 과립을 분쇄하였다. 갈색 현탁액을 셀라이트 (등록상표) 상의 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 상기 패드를 추가 에테르 50 mL로 세척하였다. 진공에서 여액으로부터 용매를 제거하여 140C를 투명한 무색 액체로 수득하였다 (490 mg).
Figure 112008050067617-PCT00264
140D. (2S)-2-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-2-옥소에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로파노에이트: 단계 82E에서 KHCO3 대신 Cs2CO3을 사용하면서 82A-82E와 유사한 일련의 단계로 140C로부터 140D를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00265
140E. (S)-메틸 4-(2-(1-아미노-2-(4-옥소시클로헥실)에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트: (S)-메틸 4-(2-(1-t-부톡시카르보닐아미노-2-(4-옥소시클로헥실)에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트를 82F와 유사한 절차로 140D로부터 제조하였다. 상기 중간체 (109 mg, 0.204 mmol) 및 TFA (2 mL)를 실온에서 1.25시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 포화 Na2CO3 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 140E를 담황색 고체로 수득하였다 (67 mg).
Figure 112008050067617-PCT00266
140F. 62C와 유사한 절차에 따라 140E 및 62B로부터 실시예 140을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00267
실시예 141
(S,E)-3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(1-(5-클로로-4-(3-시아노-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
141A. 6-브로모-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보니트릴: DMF (20 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (2.420 g, 10 mmol), 에틸 2-시아노아세테이트 (1.064 mL, 10.00 mmol) 및 TEA (2.79 mL, 20.00 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 8시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 이어서 1 N HCl을 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 얻어진 고체를 DCM (20 mL)에 현탁하고, 1시간 동안 교반하면서 초음파 처리하고, 이어서 여과하였다. 상기 고체를 50 ℃의 진공에서 밤새 건조하여 141A (2.266 g, 79％)를 제공하였다. LC/MS m/z 265.0 (M+H)+.
141B. 3-시아노-2,4-디히드록시퀴놀린-6-일보론산: DMSO (27.4 mL) 중 141A (1.09 g, 4.11 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1.393 g, 6.17 mmol), 아세트산칼륨 (1.211 g, 12.34 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM 착물의 혼합물을 10분간 용액을 통한 아르곤 버블링으로 탈기하고, 이어서 85 ℃에서 10시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 역상 HPLC로 정제하여 141B (0.492 g, 49％)를 수득하였다. LC/MS m/z 231.1 (M+H)+.
141C. [(S)-1-(1H-이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: -78 ℃에서 톨루엔 (1 mL) 중 Boc-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 (100.0 g, 0.35 mol)에 DIBAL-H (322 mL, 0.64 mol, 톨루엔 중 2 M 용액)를 적가하고, 상기 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 메탄올 (40 mL)로 켄칭하고, 물 (100 mL)에서 NH4Cl (350 g)과 함께 10분 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, EtOAc 및 물로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 35 ℃ 미만의 온도에서 농축하였다. 여기에 메탄올 (1 L) 중 조질의 알데히드 (93 g, 0.37 mmol), 글리옥살 트리메릭 디히드레이트 (39.2 g, 0.18 mol), 및 이어서 메탄올 중 NH3 (838 mL, 2 M 용액)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 얻어진 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 및 이어서 헥산으로부터의 결정화로 정제하여 141C (23 g, 23％)를 회색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00268
141D. [(S)-1-(4-브로모-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃에서 아세토니트릴 (400 mL) 중 141C (5.0 g, 17 mmol)의 현탁액에 NCS (2.3 g, 17 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안, 및 이어서 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 조 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [(S)-1-(4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (2 g, 36％)로 수득하였다. LCMS m/z 321 (M+H)+. 클로로포름 중 상기 중간체 (2 g, 6.20 mmol)의 용액에 NBS (1.2 g, 6.8 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합 물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 헥산으로부터의 결정화로 정제하여 141D를 회백색 고체로 수득하였다 (1.7 g, 71％).
Figure 112008050067617-PCT00269
141E. 실시예 141: DME (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 141D (100 mg, 0.250 mmol), 141B (86 mg, 0.374 mmol), 탄산칼륨 (138 mg, 0.998 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (12.75 mg, 0.025 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기 내 140 ℃에서 30분 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 합한 여액을 농축하고, DCM (3 mL) 중 30％ TFA로 30분 동안 처리하고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다. 합한 분획을 농축하고, DMF (2 mL)에 용해하였다. 상기 용액에 62B (0.024 g, 0.095 mmol), EDC (0.036 g, 0.189 mmol), HOBt (0.029 g, 0.189 mmol) 및 TEA (0.066 ml, 0.473 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 실시예 141을 회백색 고체로 수득하였다 (8 mg, 수율 4.2％).
Figure 112008050067617-PCT00270
실시예 142
6-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-4-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염
142A. 메틸 6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-카르복실레이트: 141B와 유사한 절차로 메틸 6-브로모-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-카르복실레이트로부터 142A를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00271
142B. (S)-6-(2-(1-아미노-2-페닐에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-카르복실산: 141E의 최초 2 단계와 유사한 절차 (아민의 TFA 탈보호 후 중단)로 142A로부터 142B를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00272
142C. 실시예 142: DMF (0.5 mL) 중 63A (7.54 mg, 0.030 mmol)의 용액에 EDC (0.011 g, 0.060 mmol), HOBT (9.14 mg, 0.060 mmol) 및 TEA (0.021 mL, 0.149 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 DMF (0.5 mL) 중 142B (0.019 g, 0.030 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 실시예 142 (9 mg, 40％)를 녹색/황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00273
실시예 143
6-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-4-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염
63A 대신 62B를 사용하여 실시예 142와 유사한 절차로 실시예 143을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00274
실시예 144
(S)-5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질 1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸카르바메이트, 트리플루오로아세트산 염
122A와 유사한 절차로 5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질 4-니트로페닐 카르보네이트를 제조하였다. 122B와 유사한 절차로 상기 중간체 및 65G로부터 실시예 144를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00275
실시예 145
(S)-3-(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
145A. tert-부틸 3-(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트: 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 아크릴레이트 (1.187 g, 9.26 mmol)의 용액에 5-클로로피리딘-2-올 (1.0 g, 7.72 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하 100 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 145A를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00276
145B. 3-(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판산: DCM (5.0 mL) 중 145A (0.36 g, 1.397 mmol)의 용액에 TFA (2.0 mL, 26.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 진공에서 제거하여 145B를 고체로 수득하였다. LC/MS m/z 202.14 (M+H)+.
145C. 실시예 109와 유사한 절차로 65G 및 145B로부터 실시예 145를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00277
실시예 146
(S)-6-(5-클로로-2-(1-(3-(5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)프로판아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-일 피발레이트, 트리플루오로아세트산 염
DCM (5.0 mL) 중 실시예 118 (194 mg, 0.326 mmol)의 용액에 피발로일 클로라이드 (79 mg, 0.652 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소하 0 ℃에사 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1:1 MeOH/물에 용해하고, TFA (0.5 mL)와 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 146을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00278
실시예 147
(S)-N-(1-(5-클로로-4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
148B와 유사한 커플링 절차로 148A 및 117B로부터 실시예 147을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00279
실시예 148
(S,E)-3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(1-(5-클로로-4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
148A. (S)-6-(2-(1-아미노-2-페닐에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온, 비스-트리플루오로아세트산 염: 82D 대신 6-(2-브로모아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온, Cs2CO3 대신 K2CO3을 사용하여 52A 및 52B와 유사한 일련의 단계로 148A를 제조하였다. LC/MS m/z 367.46 (M+H)+.
148B. 실시예 148: DMF (10 mL) 중 148A (637 mg, 1.071 mmol)의 용액에 62B (268 mg, 1.071 mmol), DIEA (0.935 mL, 5.36 mmol) 및 EDC (246 mg, 1.285 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 실시예 148 (408.3 mg, 수 율 53.4％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00280
실시예 149
(S,E)-메틸 4-(5-클로로-2-(1-(3-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)아크릴아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트, 트리플루오로아세트산 염
3A와 유사한 절차로 (E)-3-(3-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-아크릴산 및 52B로부터 실시예 149를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00281
실시예 150
(S,E)-3-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-N-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
실시예 109와 유사한 절차로 65G 및 (E)-3-(3-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-아크릴산으로부터 실시예 150을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00282
실시예 151
(S,E)-3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(1-(5-클로로-4-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
실시예 109와 유사한 절차로 65G 및 62B로부터 실시예 151을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00283
실시예 152
(S)-메틸 4-(5-클로로-2-(1-(3-((6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)우레이도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트, 트리플루오로아세트산 염
152A. 5-클로로-3-메틸벤젠-1,2-디아민: MeOH (35 mL) 중 2 M NH3 중 4-클로로-2-메틸-6-니트로아닐린 (1.3 g, 6.97 mmol)을 레이니 촉매의 존재하에 5시간 동안 50 psi H2에서 수소화하였다. 상기 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과 하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 152A (1.1 g)를 어두운색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00284
152B. tert-부틸 6-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트: 152A (0.45 g, 2.87 mmol)를 마이크로파 반응기 내 포름산 (3 mL)에서 130 ℃로 15분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 EtOAc/포화 NaHCO3 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 여과 및 농축하여 갈색 고체를 수득하고, 이를 DCM (15 mL)에 용해하고, 디-tert부틸디카르보네이트 (0.667 mL, 2.87 mmol) 및 트리에틸아민 (0.801 mL, 5.75 mmol)으로 처리하고, 상기 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, EtOAc/물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (MgSO4), 플래시 크로마토그래피로 정제하여 152B (0.74 g, 97％)를 황갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00285
152C. tert-부틸 4-(아지도메틸)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트: CCl4 (20 mL) 중 152D (0.74 g, 2.77 mmol)에 NBS (0.494 g, 2.77 mmol) 및 촉매량의 벤조일 퍼옥시드를 첨가하였다. 상기 반응물을 환류 온도에서 24시간 동 안 가열하고, 이어서 냉각하고, 여과하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오일성 고체 1.1 g을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00286
DMF (10 mL) 중 상기 중간체에 나트륨 아지드 (0.180 g, 2.77 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc/물/염수 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 플래시 크로마토그래피로 정제하여 152C (0.49 g, 57％)를 황색 오일로 수득하였다. LC/MS m/z 308.3 (M+H)+.
152D. tert-부틸 4-(아미노메틸)-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트: MeOH (10 mL) 중 염화제1주석 이수화물 (0.539 g, 2.388 mmol)에 MeOH (10 mL) 중 152C (0.49 g, 1.592 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 추가의 염화제1주석 이수화물 (0.6 g)을 첨가하고, 상기 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고, 10 N NaOH를 이용하여 염기화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하여 (MgSO4) 152D (0.3 g, 66％)를 수득하였다. LC/MS m/z 282.3 (M+H)+.
152E. 실시예 16과 유사한 절차로 152D 및 52B를 커플링하고, 이어서 DCM 중 30％ TFA로 Boc 보호기를 제거하고, 역상 HPLC로 정제하여 실시예 152를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00287
실시예 153
(S)-메틸 4-(5-클로로-2-(1-(3-((2,6-디클로로벤조[d]티아졸-4-일)메틸)우레이도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트, 트리플루오로아세트산 염
152C-E에 기재된 절차와 유사한 절차로 시판되는 2,6-디클로로-4-메틸벤조[d]티아졸로부터 출발하여 실시예 153을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00288
실시예 154
메틸 4-(5-클로로-2-((1S)-1-(3-(5-클로로-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)프로판아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트, 트리플루오로아세트산 염
154A. 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-메틸-1H-테트라졸: 톨루엔 (50 mL) 중 N-(2-브로모-4-클로로페닐)아세트아미드 (5.1 g, 20.52 mmol)에 PCl5 (4.27 g, 20.52 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 100 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 농축하고, 잔류물을 DMF (25 mL)에 용해하고, DMF (25 mL) 중 나트륨 아지드 (2.67 g, 41.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 실온으 로 가온하고, 2일 동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc/물/염수 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 플래시 크로마토그래피로 정제하여 154A (5 g, 89％)를 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00289
154B. 에틸 3-(5-클로로-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)프로파노에이트: 154A (3 g, 10.97 mmol)에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (3.2 g, 9.93 mmol), 팔라듐(II)아세테이트 (0.985 g, 4.39 mmol), 3,3-디에톡시프로프-1-엔 (3.36 mL, 21.94 mmol), 트리부틸아민 (5.22 mL, 21.94 mmol) 및 DMF (15 mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 90 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 1 N HCl과 함께 15분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc/염수 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 플래시 크로마토그래피로 정제하여 154B (2.3 g, 71％)를 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00290
154C. 3-(5-클로로-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)프로판산: 154B (2.3 g, 7.80 mmol)를 THF (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 수산화리튬 수화물 (0.327 g, 7.80 mmol)로 24시간 동안 처리하였다. 상기 반응물을 농축하고, 잔류물을 Et2O/물 사이 에 분배하였다. 수성층을 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 154C (1.74 g, 84％)를 황갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00291
154D. 후니그 염기 대신 TEA를 사용하여 62C와 유사한 절차로 154D 및 52B를 커플링하여 실시예 154를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00292
실시예 155
N-((S)-1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(5-클로로-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
후니그 염기 대신 TEA를 사용하여 62C와 유사한 절차로 110A 및 154C를 커플링하여 실시예 155를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00293
실시예 156
메틸 4-(5-클로로-2-((1S)-1-((E)-3-(3-클로로페닐)아크릴아미도)-2-(2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트, 트리플루오로아세트산 염
156A. (2S)-3-(2-아세톡시-인단-5-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-프로판산: 상기 중간체를 하기의 5 단계로 제조하였다: 2-인단올 10 g (0.075 mol)을 질소하 0 ℃로 냉각하였다. 여기에 아세틸 클로라이드 30 mL를 30분에 걸쳐 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 펌프를 사용하여 상기 반응물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 10％ NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 농축하여 2-아세톡시인단 (13 g, 99％)을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00294
상기 중간체 (5 g, 0.0284 mol)의 일부를 질소하 건조 아세토니트릴 150 mL에 용해하고, NBS (15.15 g, 0.085 mol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 9일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, DCM에 용해하고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 농축하였다. 생성물을 플래시 칼럼으로 정제하여 2-아세톡시-5-브로모-인단 (3.75 g, 52％)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00295
건조 DMF 35 ml 중 브로마이드 (3.5 g, 0.0137 mol), 2-tert-부톡시카르보닐아미노-아크릴산 벤질 에스테르 (4.94 g (0.0178 mol), 트리-o-톨릴 포스핀, (0.68 g, 0.00226 mol), 팔라듐 아세테이트 (0.16 g, 0.00075 mol) 및 트리에틸아민 (4.57 g, 0.045 mol)의 혼합물을 1시간 동안 탈기하고, 이어서 밤새 110 ℃로 가열하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 농축하였다. 화합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-(2-아세톡시-인단-5-일)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-아크릴산 벤질 에스테르 (1.7 g, 27.5％)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00296
올레핀 (14 g, 0.031 mol)을 메탄올 350 mL에 용해하였다. 상기 용액을 질소로 탈기하고, 촉매량의 (S,S)-Et-DUPHOS-Rh 촉매 (0.67 g)를 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 탈기하고, 70 psi 수소 압력하에 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 농축하였다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 환원된 생성물 (12 g, 85％)을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00297
상기 물질을 1:1 에틸 아세테이트:메탄올 혼합물에 용해하고, 및 수산화팔라듐 (1 g, 10％)을 질소하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 psi 수소 압력에서 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 산 (2 g, 25％)을 점성 액체로 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00298
156B. 5-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일 아세테이트: DMF (7 mL) 중 156A (1.4 g, 3.85 mmol)에 탄산세슘 (0.628 g, 1.926 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤하 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 82D (1.048 g, 3.85 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 아르곤하 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 무기 고체를 제거하였다. 유기 여액을 감압하에 농축하고, 진공에서 건조하여 조질의 케토에스테르를 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00299
응축기 및 딘-스탁 트랩이 구비된 100 mL 플라스크를 케토에스테르 중간체 (2.135 g, 3.85 mmol), 암모늄 아세테이트 (6.53 g, 85 mmol) 및 크실렌 (50 mL)으로 충전하였다. 상기 혼합물을 환류 온도 (150 ℃)에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 밝은 오렌지색-오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 156B (1.6 g)를 황색 포움으로 수득하였다. LCMS m/z 535.4 (M+H)+.
156C. 5-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(5-클로로-4-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일 아세테이트: 아세토니트릴 (20 mL) 중 156B (1.6 g, 2.99 mmol) 및 NCS (0.520 g, 3.89 mmol)의 혼합물을 실온에서 아르곤하에 5.5시간 동안 교반하고, 이어서 0 ℃에서 밤새 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 오일성 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (1.43 g, 84％)을 포움으로 제공하였다. LCMS m/z 569.4 (M+H)+.
156D. 5-((S)-2-아미노-2-(5-클로로-4-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일 아세테이트, 비스-트리플루오로아세트산 염: 156C (285 mg, 0.501 mmol)를 DCM/TFA (7:1) 8 mL에 용해하고, 아르곤하 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 조질의 탈보호된 아민 염을 정제하지 않고 사용하였다. LCMS m/z: 469.3 (M+H)+.
156E. 5-((S)-2-(5-클로로-4-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-((E)-3-(3-클로로페닐)아크릴아미도)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일 아세테이트: DMF (4 mL) 중 (E)-3-(3-클로로페닐)아크릴산 (36.8 mg, 0.201 mmol)의 용액에 BOP 시약 (89 mg, 0.201 mmol) 및 TEA (234 μL, 1.679 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤하 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 156D (117 mg, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤하 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 156E (99 mg, 93％)를 수득하였다. LCMS m/z 633.4(M+H)+.
156F. 실시예 156: MeOH (4 mL) 중 156E (84 mg, 0.133 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (200 μL, 0.200 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤하 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축하였다. 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조하여 실시예 156 (0.070 g, 75％)을 솜털모양의 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00300
실시예 157
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
157A. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일)-프로피온산 벤질 에스테르: 상기 중간체를 하기의 5 단계로 제조하였다: 4-브로모-o-크실렌 (50 g, 0.2703 mL)을 사염화탄소 (500 mL)에 용해하고, NBS (100 g, 0.5676 mol) 및 이어서 AIBN (0.89 g. 0.02 당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 환류하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-1,2-비스-브로모메틸-벤젠 (35 g, 38％)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00301
디브로마이드 (35 g, 0.1021 mol)를 무수 에탄올 700 mL에 용해하고, 황화나트륨 (98 g, 0.4082 mol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1,3-디히드로-벤조[c]티오펜 (7 g, 32％)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00302
건조 DCM 350 mL 중 상기 중간체 (7 g, 0.0326 mol)의 용액을 -25 ℃로 냉각하였다. 여기에 m-mCPBA (23 g, 0.1302 mol)를 첨가하고, 상기 반응물이 서서히 실온이 되게하고, 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10％ NaOH 용액, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 농축하여 5-브로모-1,3-디히드로-벤조[c]티오펜 2,2-디옥시드 (6.8 g, 85％)를 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00303
건조 DMF (115 mL) 중 상기 브로모 중간체 (10 g, 0.0405 mol), 2-tert-부톡시카르보닐아미노-아크릴산 벤질 에스테르 (10 g, 0.0405 mol), 팔라듐 아세테이트 (0.3 g, 0.0012 mol), 테트라부틸 염화암모늄 (2.4, 0.0446 mol) 및 트리에틸아민 (5.3 g, 0.0528 mol)의 혼합물을 1시간 동안 탈기하고, 이어서 85 ℃로 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피하여 (E)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일)-아크릴산 벤질 에스테르 (6 g, 33％)를 황색 고체로 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00304
올레핀 (0.5 g, 0.0011 mol)을 메탄올 (50 mL) 및 DCM (25 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 질소로 탈기하고, (S,S)-Et-DUPHOS-Rh 촉매 (0.075 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 탈기하고, 이어서 70 psi 압력하 4일 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 농축하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 157A (0.2 g, 40％)를 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00305
157B. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일)-프로피온산: MeOH (25 mL)-EtOAc(35 mL) 중 157A의 용액에 탄소 상 수산화팔라듐 (100 mg, 0.712 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1 atm H2하 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하고, 진공에서 건조하여 탈보호된 산을 정량적 수율로 제공하였다. LCMS m/z 256.2 (M+H-Boc)+.
157C. (4-{2-[(S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르: 156B에 기재된 절차를 이용하여 157B 및 82D로부터 157C를 61％의 수율로 제조하였다. LCMS m/z 527.4 (M+H)+.
157D. (4-{2-[(S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일)-에틸]-5-클로로-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르: 156C에 대해 기재된 절차를 이용하여 157C를 NCS로 처리하여 염소화된 생성물을 92％의 수율로 제공하였다. LCMS m/z 561.3 (M+H)+.
157E. (4-{2-[(S)-1-아미노-2-(2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일)-에틸]-5-클로로-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염: 157D를 156D에 기재된 바와 같이 DCM 중 TFA로 탈보호하여 아민을 그의 비스-트리플루오로아세트산 염으로 제공하였다. LCMS m/z 461.2 (M+H)+.
157F. 실시예 157: DMF (4 mL) 중 63A (37.8 mg, 0.150 mmol)의 용액에 HOAt (24.45 mg, 0.180 mmol), EDCI (34.4 mg, 0.180 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (165 μL, 1.497 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 아르곤하에 50분 동안 교반하고, 이어서 157E (69 mg, 0.150 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 아르곤하 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 DMF를 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 157 (21 mg, 17％)을 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00306
실시예 158
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
158A. (4-{2-[(S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-클로로-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르: 156B 및 156C에 대해 기재된 절차를 이용하여 82D 및 시판되는 Boc-4-플루오로페닐알라닌으로부터 출발하여 상기 중간체를 제조하였다. LCMS m/z 489.3 (M+H)+.
158B. 156D 및 156E에 대해 기재된 절차를 이용하여 158A로부터 TFA를 이용하여 탈보호하고, 이어서 63A와 커플링하여 실시예 156을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00307
실시예 159
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
158B에 대해 기재된 바와 같이 158A 및 62B로부터 실시예 159를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00308
실시예 160
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
160A. {4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: Boc기의 TFA 탈보호를 수행하지 않았다는 점을 제외하고는 52A-B에 대해 기재된 절차를 이용하여 84D 및 Boc-페닐알라닌으로부터 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00309
160B. {4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: DMF (7 mL) 중 160A (300 mg, 0.637 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (132 mg, 0.956 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 이어서 요오도메탄 (48 μl, 0.769 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 아르곤하 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 160B를 수득하였다. LCMS m/z 485.3 (M+H)+.
160C. 실시예 160: DMF (4 mL) 중 63A (105 mg, 0.418 mmol)의 용액에 HOAt (56.8 mg, 0.418 mmol), EDCI (80 mg, 0.418 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (383 μL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 아르곤하 20분 동안 교반하고, 이어서 160B의 TFA/DCM 탈보호로부터 얻어진 아민의 비스-TFA 염 (142 mg, 0.232 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 아르곤하 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 160을 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00310
실시예 161
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2- 페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
실시예 110과 유사한 절차로 110A 및 62B로부터 실시예 161을 제조하였다. LCMS m/z 585.2 (M+H)+.
실시예 162
[4-(2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-페닐-에틸}-피리딘-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
162A. 4-클로로-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (바르렛, 디.(Varlet, D.) 등에 의해 기재된 변형 절차 (문헌 [Heterocycles, 2000, 53(4), 797])에 따름): 염화티오닐 (200 mL) 중 2-피콜린산 (50.0 g, 406 mmol)의 녹색 현탁액을 환류 온도로 가온하였다. 41시간 후, 투명한 적색-오렌지색 용액을 실온으로 냉각하고, 과량의 염화티오닐을 회전 증발기를 통해 제거하여 소량의 고체를 함유하는 적색-오렌지색 액체를 수득하였다. 디클로로에탄 (200 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 농축하였다. 상기 방법을 다시 반복하여 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 디에틸 에테르 (1.4 L)를 첨가하여 현탁액을 수득하고, 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 메탄올 (200 mL)을 적가하면서 격렬히 교반하였다. 얻어진 황색 현탁액을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 황색 고체를 제공하고, 이를 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조하고, 이어서 진공하에 건조하여 순도 95％의 생성물 21.20 g을 수득하였다. 여액을 농 축 건조하고, 디에틸 에테르 (500 mL)를 첨가하였다. 초음파 처리로 미세현탁액을 수득하고, 이를 여과하여 황색 고체를 제공하고, 이를 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조하고, 이어서 진공하에 건조하여 50％ 순수 생성물 35.5 g을 추가로 생성하였다. CH2Cl2 (500 mL) 중 상기 물질 (35.5 g)의 냉각 (0 ℃) 현탁액에 포화 NaHCO3 (300 mL)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 격렬히 교반하여 대부분의 고체를 용해하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 오렌지색 액체 (28 g)를 수득하였다. 실리카 겔 (CH2Cl2 중 0-10％ 에틸 아세테이트, 및 이이서 15:1 CH2Cl2:에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 목적 생성물 13.0 g을 백색 고체로 수득하였다. 상기에서 단리된 제1 고체를 중화하고, 유리염기를 동일한 방식으로 추출하여 총 30.4 g (44％)의 162A에 대해 추가의 17.4 g을 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00311
162B. 1-(4-클로로-피리딘-2-일)-2-페닐-에탄온: THF (192 mL) 중 162A (14.5 g, 84.5 mmol)의 냉각된 (-40 ℃) 용액에 THF 중 0.6 M 벤질마그네슘 클로라이드 (142 mL, 84.5 mmol)의 냉각된 (-40 ℃) 담갈색 용액을 카눌라를 통해 신속히 첨가하였다. 얻어진 투명한 오렌지색 용액을 -40 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 상기 반응물을 빙초산 (5.4 mL, 93 mmol)으로 켄칭하였다. 상기 반응물을 실 온으로 가온하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 적색-갈색 액체 21.6 g을 수득하였다. 실리카 겔 (1.5:1 CH2Cl2:헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 162B (10.1 g, 52％)를 오렌지색 액체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00312
162C. 1-(4-클로로피리딘-2-일)-2-페닐에탄아민: 메탄올 (34 mL) 중 162B (3.96 g, 17.1 mmol)의 투명한 황색 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.56 g, 51.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 교반하였다. 이 시간에 걸쳐 히드록실아민 히드로클로라이드가 용액이 되었다. 14시간 후, 상기 반응물을 농축하여 황색 고체를 생성하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 옥심을 핑크색 고체로 수득하였다 (4.13 g).
162D. [(S)-1-(4-클로로-피리딘-2-일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 디클로로메탄 (150 mL) 중 162C (15 g, 0.064 mol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 DMAP (0.78 g, 0.0064 mol)를 첨가하고, 이어서 Boc2O (16.9 g, 0.0775 mol)를 나누어서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하였다. 플래시 크로마토그래피하여 162D (9.0 g, 43％)를 백색 고체로 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄팩 AS를 이용하여 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)로 분리하였다. Boc-탈보호 및 아민의 o-메틸만델산 아미드로의 전환 후, 거울상이성질체 B를 1HNMR로 측정한 결과 이들은 (S)-절대 배열을 가졌다.
Figure 112008050067617-PCT00313
162E. {4-[2-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-피리딘-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 화염-건조된 둥근 바닥 플라스크에 162D (0.300 g, 0.901 mmol), 4-(메톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (0.264 g, 1.352 mmol), Cs2CO3 (0.441 g, 1.352 mmol), Pd2dba3 (0.041 g, 0.045 mmol) 및 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.031 g, 0.108 mmol)를 첨가하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 수 분 동안 퍼징하고, 이어서 탈기하였다. 1,4-디옥산 (4.51 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 90 ℃로 가온하였다. 3.5시간 후, 상기 반응을 중지하고, 실온으로 냉각하였다. 얻어진 회색/흑색 현탁액을 0.45 ㎛ GMF를 통해 여과하여 오렌지색 여액을 수득하였다. 농축하고, 이어서 플래시 크로마토그래피하여 백색 포움 (0.363 g)을 수득하였다. LCMS m/z 448.3 (M+H)+. 상기 중간체를 15％ TFA/CH2Cl2 (20 mL)에 용해하여 투명한 다소 황색 용액을 수득하였다. 1시간 후, 상기 반응물을 농축하고, CH2Cl2에 재용해하고, 농축하여 투명한 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 CH2Cl2에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 162E (0.248 g, 79％)를 백색 포움으로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00314
162F. 62C에 대해 기재된 절차에 따라 162E와 63A를 커플링하여 실시예 162를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00315
실시예 163
[4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-피리딘-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
62C에 대해 기재된 절차에 따라 162C와 62B를 커플링하여 실시예 163을 제조 하였다.
Figure 112008050067617-PCT00316
실시예 164
1-[4-클로로-2-((E)-2-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-비닐)-페닐]-1H-피라졸-4-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염
164A. 1-(4-클로로-2-포르밀-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르: DMSO (5.99 mL) 중 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (0.950 g, 5.99 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.840 g, 5.99 mmol) 및 탄산세슘 (1.952 g, 5.99 mmol)의 현탁액을 75 ℃에서 가열하였다. 30분 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 용리하면서 0.45 ㎛ GMF 여과기를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체 (1.80 g)를 수득하였다. EtOAc로 처리하여 164A (0.649 g, 39％)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00317
164B. 1-[2-((E)-2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-4-클로로-페닐]-1H-피라졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르: THF (0.404 mL) 중 NaH (9.04 mg, 0.226 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (0.048 mL, 0.242 mmol)를 적가하였다. 다소 탁한 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 이어서 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, THF (2 mL) 중 164A (0.045 g, 0.161 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, 상기 반응을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피하여 164B (0.0248 g, 41％)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00318
164C. 1-[2-((E)-2-카르복시-비닐)-4-클로로-페닐]-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르: 디클로로메탄 (2.55 mL) 및 TFA (0.30 mL, 3.89 mmol) 중 164B (0.024 g, 0.064 mmol)의 투명한 무색 용액을 실온에서 교반하였다. 6시간 후, 상기 반응물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z 321.2 (M+H)+.
164D. 1-[4-클로로-2-((E)-2-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-비닐)-페닐]-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르: 62C에 대해 기재된 절차에 따라 164C와 52B의 유리염기를 커플링하여 상기 아미드를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00319
164E. 62B에서 기재된 절차에 따라 164D의 비누화로 실시예 164를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00320
실시예 165
2-아미노-5-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염
165A. 2-아미노-5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-벤조산 메틸 에스테르: 응축기가 설비된 화염-건조된 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-5-브로모-벤조산 메틸 에스테르 (0.7 g, 3.0 mmol), Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 착물 (0.106 g, 0.130 mmol), KOAc (1.28 g, 13.0 mmol) 및 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론 (1.08 g, 4.78 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 탈기된 DMSO (29 mL)를 첨가하고, 상기 반응물을 80 ℃에서 교반하였다. 5시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하 였다. 실리카 겔 (농도구배 용리 0-20％ EtOAc/헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 165A (0.858 g, 75％)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00321
165B. 2-아미노-5-[2-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-벤조산 메틸 에스테르, 트리스-트리플루오로아세트산 염: DME (3.99 mL) 및 물 (0.998 mL) 중 141D (0.300 g, 0.749 mmol), 165A (0.394 g, 1.497 mmol), 탄산칼륨 (0.414 g, 2.99 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.019 g, 0.037 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기 내 140 ℃에서 15분 동안 가열하여 갈색 2상 혼합물을 수득하였다. 상기 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피하여 옅은 오렌지색 포움 (0.116 g)을 수득하고, 이를 30％ TFA/CH2Cl2 (5 mL)에 용해하여 투명한 오렌지색 갈색 용액을 수득하였다. 30분 후, 상기 반응물을 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 역상 HPLC 및 이어서 아세토니트릴/물로부터 동결건조로 정제하여 165B (0.119 g, 22％)를 회백색 동결건조물로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00322
165C. 62C에 기재된 절차에 따라 165B와 62B를 커플링하여 실시예 165를 제 조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00323
실시예 166
2-아미노-5-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}1H-이미다졸-4-일)-벤조산, 비스-트리플루오로아세트산 염
166A. 2-아미노-5-[2-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-벤조산, 트리-염산 염: MeOH (1.248 mL) 중 165B (0.089 g, 0.125 mmol)의 투명한 황색 용액에 1.0 N NaOH (0.749 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안, 및 이어서 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 물에 재용해하고, 1.0 N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 166A를 정략적 수율로 오렌지색/갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z 357.1 (M+H)+.
166B. 62C에 기재된 절차에 따라 166A와 62B를 커플링하여 실시예 166을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00324
실시예 167
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-3-플루오로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
167A. 1-(4-클로로-2-플루오로-6-요오도-페닐)-1H-테트라졸: 트리메틸 오르토포르메이트 (1.832 mL, 16.58 mmol) 중 4-클로로-2-플루오로-6-요오도아닐린 (1.50 g, 5.53 mmol) 및 나트륨 아지드 (1.114 g, 17.13 mmol)의 냉각 (0 내지 5 ℃) 현탁액에 아세트산 (21.01 mL)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 0 내지 5 ℃에서 30분 동안 격렬히 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 투명한 밝은 갈색 용액을 형성하였다. 7일 후, 물 (100 mL)을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 1시간 동안 교반한 후, 고체를 수집하고, 물로 세정하고, 공기 건조하고, 이어서 진공하에 건조하여 회백색 고체를 수득하였다. CH2Cl2로 처리하여 167A (0.380 g, 21％)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00325
167B. (E)-3-(5-클로로-3-플루오로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴산: 헤크(Heck) 커플링 및 62B에 기재된 비누화 절차에 따라 167A로부터 167B를 제조하였 다. LCMS m/z 269 (M+H)+.
167C. 62C에 기재된 절차에 따라 167B와 110A의 유리염기를 커플링하여 실시예 167을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00326
실시예 168
(S)-1-(1-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)-3-(5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)우레아
168A. 5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)벤조산: 아세트산 (56 mL) 중 2-아미노-5-메틸벤조산 (2.5 g, 16.54 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (5.48 mL, 49.6 mmol) 및 나트륨 아지드 (3.23 g, 49.6 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 백색 고체를 아세트산으로 세척하고, 공기 건조하여 168A (2.73 g, 81％)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00327
168B. (5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)메탄올: THF (1 M, 20 mL) 중 보란을 168A (2.73 g, 13.37 mmol)의 THF (50 mL) 용액에 주사기로 투입하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 탁한 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하 고, 1 N HCl (50 mL)로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 여과하고, 여액을 1 N NaOH 용액 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 168B를 백색 고체로 수득하였다 (1.35 g, 53％).
Figure 112008050067617-PCT00328
168C. 1-(2-(아지도메틸)-4-메틸페닐)-1H-테트라졸: PBr3 (0.870 mL, 9.23 mmol)을 DCM (47 mL) 중 168B (1.35 g, 7.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 탁한 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 물 (50 mL)로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 백색 고체를 수득하였다. DMF (47 mL)에 용해된 상기 중간체에 나트륨 아지드 (4.61 g, 71.0 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물 (200 mL)로 켄칭하고, 백색 고체가 상기 용액으로부터 침전되었다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 오일을 DMF (5 mL)에 용해하였다. 물 (50 mL)을 첨가하여 백색 침전물을 수득하고, 이를 여과 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 168C (1.2 g, 79％)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00329
168D. (5-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)메탄아민: 에탄올 (28 mL) 중 168C (1.2 g, 5.58 mmol)의 용액에 탄소상 5％ 팔라듐을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 H2 벌룬하에 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 고체를 MeOH로 세척하고, 합한 여액을 농축하였다. 얻어진 오일을 1 N HCl (25 mL)에 용해하고, EtOAc로 세척하였다. 수성층을 NaOH (1.5 g)를 이용하여 염기화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체를 수득하고, 이를 EtOAc에 용해하고, 1 N NaOH로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 168D (0.300 g, 28％)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00330
168E. 실시예 16과 유사한 절차로 168D 및 110A로부터 실시예 168을 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 TFA 염을 수득하고, 이를 MeOH에 용해하고, NH4OH로 염기화하고, 농축하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 실시예 168 (0.03 g, 25％)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00331
실시예 169
(S,E)-벤질 3-(3-(5-클로로-2-(IH-테트라졸-1-일)페닐) 아크릴아미도)-3-(5-클로로-4-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)프로파노에이트
169A. (S)-4-벤질 1-(2-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-2-옥소에틸) 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)숙시네이트: DMF (60 mL) 중 Boc-Asp(OBn)-OH (10 g, 30.9 mmol), 82D (8.42 g, 30.9 mmol) 및 탄산세슘 (5.04 g, 15.46 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10％ LiCl 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (13.4 g, 84％)을 수득하였다. LC/MS m/z 515.3 (M+H)+.
169B. (S)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(4-(메톡시카르보닐 아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)프로파노에이트: 크실렌 (60 mL) 중 169A (13.4 g, 26.0 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (20.07 g, 260 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 169B (7.8 g, 61％)를 수득하였다. LC/MS m/z 495.4 (M+H)+.
169C. (S)-벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(5-클로로-4-(4-(메톡시 카르보닐 아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)프로파노에이트: 아세토니트릴 (300 mL) 중 169B (7.64 g, 15.45 mmol) 및 NCS (2.063 g, 15.45 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 아르곤하 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 169C (6.8 g, 83％)를 수득하였다. LC/MS m/z 529.2 (M+H)+.
169D. (S)-벤질 3-아미노-3-(5-클로로-4-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)프로파노에이트: DCM (총 부피 25 mL) 중 50％ TFA 용액을 169C (3.0 g, 5.67 mmol)에 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하여 169D (2.4 g, 99％)를 수득하였다. LC/MS m/z 429.3 (M+H)+.
169E. 실시예 169: DMF (50 mL) 중 62B (1.286 g, 5.13 mmol)의 용액에 EDC (1.967 g, 10.26 mmol), HOBT (1.571 g, 10.26 mmol) 및 DIEA (3.58 mL, 20.52 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용액에 169D (2.2 g, 5.13 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 아르곤하 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10％ LiCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 169 (3.1 g, 91％)를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00332
실시예 170
(S,E)-3-(3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)아크릴아미도)-3-(5-클로로-4-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)프로판산
THF (12 mL) 및 물 (10 mL) 중 실시예 169 (1.8 g, 2.72 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.130 g, 5.44 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하 였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 염수로 희석하고, 2 N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 170 (450 mg, 29％)을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00333
실시예 171
(S)-벤질 3-(3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)프로판아미도)-3-(5-클로로-4-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)프로파노에이트
DMF (20 mL) 중 63A (500 mg, 1.979 mmol)의 용액에 EDC (759 mg, 3.96 mmol), HOBT (606 mg, 3.96 mmol) 및 DIEA (1.383 mL, 7.92 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 아르곤하에 교반하였다. 상기 혼합물에 169D (849 mg, 1.979 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 아르곤하에 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10％ LiCl로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 171 (280 mg, 22％)을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00334
실시예 172
(S)-3-(3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)프로판아미도)-3-(5-클로로- 4-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)프로판산
실시예 170과 유사한 절차로 실시예 171로부터 실시예 172를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00335
실시예 173
(S)-메틸 4-(5-클로로-2-(1-(3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)프로판아미도)-3-((5-메틸피라진-2-일)메틸아미노)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-4-일)페닐 카르바메이트
DMF (5 mL) 중 실시예 172 (100 mg, 0.174 mmol)의 용액에 EDC (66.9 mg, 0.349 mmol), HOBT (53.4 mg, 0.349 mmol) 및 DIEA (0.122 mL, 0.698 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 아르곤하 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 (5-메틸피라진-2-일)메탄아민 (21.48 mg, 0.174 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 아르곤하에 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10％ LiCl로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 173 (15 mg, 13％)을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00336
실시예 174
(S)-메틸 4-(5-클로로-2-(1-(3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)프로판아미도)-3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-4-일)페닐 카르바메이트, 트리플루오로아세트산 염
DMF (5 mL) 중 실시예 172 (50 mg)의 용액에 pyBOP (46 mg) 및 DIEA (0.061 mL)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 아르곤하에 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10％ LiCl로 세척하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 174를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00337
실시예 175
(S,E)-메틸 4-(5-클로로-2-(1-(3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)아크릴아미도)-3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트, 트리플루오로아세트산 염
실시예 174와 유사한 절차로 실시예 170으로부터 실시예 175를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00338
실시예 176
(S,E)-메틸 4-(5-클로로-2-(1-(3-(5-클로로-2-(1H 테트라졸-1-일)페닐)아크 릴아미도)-3-((5-메틸피라진-2-일)메틸아미노)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-4-일)페닐 카르바메이트, 트리플루오로아세트산 염
실시예 173과 유사한 절차로 실시예 170으로부터 실시예 176을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00339
실시예 177
(S,E)-3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(1-(5-클로로-4-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-((5-메틸피라진-2-일)메틸아미노)-3-옥소프로필)아크릴아미드
177A: (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[5-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산 벤질 에스테르: 건조 DMF (25 mL) 중 Boc-Asp(OBn)-OH (5 g, 0.015 mol) 및 탄산세슘 (5 g, 0.015 mol)의 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0 ℃로 냉각하고, 건조 DMF (12.5 mL) 중 2-브로모-4'-시아노아세토페논 (3.5 g, 0.015 mol)을 적가하고, 30분 동안 0 ℃에서 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 케토에스테르 중간체 (5.5 g, 76％)를 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00340
크실렌 (160 mL) 중 케토에스테르 (5.5 g, 0.012 mol) 및 NH4OAc (18.2 g, 0.23 mol)의 혼합물을 딘 스탁 기기를 이용하여 170 ℃에서 4시간 동안 환류하였다. 상기 반응물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조질의 이미다졸 생성물 (3.9 g, 75％)을 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00341
177B: (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[5-클로로-4-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산 벤질 에스테르: 건조 아세토니트릴 (70 mL) 중 177A (2.8 g, 6.2 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.85 g, 6.3 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 95 ℃에서 밤새 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 177B (2 g, 66％)를 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00342
177C: (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[5-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-프로피온산: THF (20 mL) 중 177B (2 g, 4.15 mmol)의 용액에 물 (20 mL) 중 LiOH (0.4 g, 0.016 mol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 수성층을 시트르산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산을 이용하여 결정화하여 산 (1.2 g, 75％)을 제공하였다.
Figure 112008050067617-PCT00343
177D. (S)-tert-부틸 1-(5-클로로-4-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-((5-메틸피라진-2-일)메틸아미노)-3-옥소프로필카르바메이트: 실시예 173과 유사한 절차로 177C로부터 177D를 제조하였다. LC/MS m/z 496.3 (M+H)+.
177E. (S)-3-아미노-3-(5-클로로-4-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-2-일)-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)프로판아미드: 169D와 유사한 절차로 177D로부터 177E를 제조하였다. LC/MS m/z 396.0 (M+H)+.
177F. 169E와 유사한 절차로 177E 및 62B로부터 실시예 177을 제조하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112008050067617-PCT00344
82A-F 및 82H와 유사한 절차로 62B 및 명시된 시판되는 알데히드로부터 하기 표 1의 실시예 178, 179 및 180을 제조하였다.
실시예 178
(S,E)-메틸 4-(5-클로로-2-(1-(3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)아크릴아미도)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트
(6-메톡시피리딘-3-카르복시알데히드).
Figure 112008050067617-PCT00345
실시예 179
(S,E)-tert-부틸 3-(2-(3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)아크릴아미도)-2-(5-클로로-4-(4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트
(N-Boc-인돌-3-카르복스알데히드).
Figure 112008050067617-PCT00346
실시예 180
(S,E)-메틸 4-(5-클로로-2-(1-(3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)아크릴아미도)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트
(2-메톡시피리딘-3-카르복시알데히드).
Figure 112008050067617-PCT00347
실시예 181
1-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-벤질)-우레아, 트리플루오로아세트산 염
181A. (S)-4-(2-(1-아미노-2-페닐에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)벤조니트릴, 비스 TFA 염: 52A-B에 기재된 절차에 따라 L-Boc-Phe-OH 및 4-(2-브로모-아세틸)-벤조니트릴로부터 상기 물질을 제조하였다. LCMS m/z 323.3 (M+H)+.
181B. 실시예 16에서 기재된 우레아 형성 절차를 이용하여 (5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)메탄아민 (문헌 [Young, M. B. et. al J. Med. Chem. 2004, 47, 2995]) 및 181A의 유리염기로부터 실시예 181을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00348
실시예 182
4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
182A. N-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에 틸}-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피온아미드: 63B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차로 63A 및 181A로부터 상기 중간체 니트릴을 제조하였다.
182B. 실시예 182: 182A를 DMSO에 용해하고, 과량의 탄산칼륨 (5 g) 및 이어서 과산화수소 (4 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 182를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00349
실시예 183
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-페닐카르바모일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
183A. 3-(5-클로로-2-페닐카르바모일-페닐)-프로피온산: DMF (25 mL) 중 팔라듐 아세테이트 (0.022 g, 0.1 mmol), 2-요오도-4-클로로벤즈아미드 (0.954 g, 2.67 mmol), 3,3-디에톡시프로프-1-엔 (0.693 g, 5.32 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.86 g, 2.67 mmol) 및 트리부틸아민 (0.984 g, 5.32 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응을 1 N HCl (50 mL)로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 1 N HCl 로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-(5-클로로-2-페닐카르바모일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (0.287 g, 32％)를 수득하였다. LC/MS m/z 332.3 (M+H)+. 상기 중간체 (0.278 g, 0.865 mmol)를 THF (10 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 LiOH (21 mg, 0.865 mmol)와 함께 2일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성층을 1 N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 역상 HPLC로 정제하여 183A를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00350
183B. 실시예 183: 1F에 대해 기재된 절차와 유사한 절차로 183A와 52B를 커플링하여 실시예 183을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00351
실시예 184
4-클로로-2-((E)-2-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-비닐)-벤조산 메틸 에스테르
184A. (E)-3-(5-클로로-2-(메톡시카르보닐)페닐)아크릴산: 183A와 유사한 절차, 및 이어서 DCM 중 TFA로 처리하여 메틸-2-요오도-4-클로로-벤조에이트 및 tert-부틸 아세테이트로부터 184A를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00352
184B. 실시예 184: 1F에 대해 기재된 절차와 유사한 절차로 184A를 52B로 커플링하였다. 상기 실시예 184를 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112008050067617-PCT00353
실시예 185
4-클로로-2-((E)-2-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-비닐)-벤조산
실시예 184를 LiOH/THF/메탄올 및 물로 가수분해하여 실시예 185를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00354
실시예 186
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
186A 및 186B. (E)-3-(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-아크릴산 및 (E)-3-(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-아크릴산: 1H-1,2,3-트리아졸 (0.684 g, 9.84 mmol)을 DMF (20 mL)에 용해하였다. 상기 용액에 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (1.56 g, 9.84 mmol) 및 과량의 탄산칼륨 (4.26 g, 30.84 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, 유기물을 EtOAc (2 X 100 mL)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 트리아졸 첨가 생성물을 분리가 불가능한 기하이성질체 혼합물로 수득하였다. 조질의 혼합물을 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (1.078 g, 4.27 mmol) 및 NaH (0.103 g, 4.07 mmol)로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2 X 100 mL)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. DCM (2 mL)에 재용해하고, 헥산 중 10％ EtOAc 및 헥산 중 10-50％ EtOAc의 농도구배로 용리하는 실리카 겔 플래시 칼럼에 충전하였다. 빠르게 용리된 생성물은 2-치환된 트리아졸 유사체이고, 이는 무색 오일로 수득되어 서서히 고체화되었다 (909 mg).
Figure 112008050067617-PCT00355
상기 에스테르를 TFA로 처리하여 (E)-3-(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-아크릴산 186A를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00356
상술한 플래시 칼럼으로부터 보다 느리게 용리된 생성물은 1-치환된 1,2,3-트리아졸 tert-부틸 에스테르 유사체 (60 mg 고체)에 해당하였다.
Figure 112008050067617-PCT00357
상기 화합물을 TFA로 처리하여 (E)-3-(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-아크릴산 유도체 186B를 수득하였다.
186C. 1F에 대해 기재된 절차와 유사한 절차로 186B와 52B를 커플링하여 실시예 186을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00359
실시예 187
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
1F에 대해 기재된 절차와 유사한 커플링 절차를 이용하여 186B 및 110A로부터 실시예 87을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00360
실시예 188
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
1F에 대해 기재된 절차와 유사한 아미드 커플링 절차로 186A 및 110A로부터 실시예 188을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00361
실시예 189
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피노일아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
189A. 3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)프로피온산: 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 디이소프로필아민 (0.68 mL, 4.82 mmol) 및 THF (20 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 질소하에 교반하고, -78 ℃로 냉각하였다. 상기 용액에 nBuLi (2.5 N, 1.98 mL, 0.482 mmol)를 주사기를 통해 첨가하고, 상기 용액을 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (2 mL) 중 에틸프로피올레이트의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, ZnBr2 (1 N, 0.48 mmol)의 THF (10 mL) 용액을 첨가하였다. 상기 반응물이 적색으로 변하였다. 별개로, 1-(4-클로로-2-요오도페닐)-1H-테트라졸 (1.17 g, 3.82 mmol)을 THF (10 mL)에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. 상기 용액에 상기에서 생성된 에틸프로피올레이트 진케이트를 카눌라로 투입하고, 이어서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 촉매 0.03 g을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 온도에서 교반하고, 서서히 실온으로 가온하고, 이어서 24시간 동안 교반하였다. 묽은 HCl (1 N, 100 mL) 수성 켄칭 후, 유기물을 EtOAc (2 X 100 mL)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 적갈색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물을 에틸 에스테르로 수득하였다 (150 mg, 11％).
Figure 112008050067617-PCT00362
상기 에스테를 LiOH/THF/MeOH/물로 가수분해하여 목적 산 189A (97 mg)를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00363
189B. 1F에 대해 기재된 절차와 유사한 절차로 189A와 52B를 커플링하여 실시예 189를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00364
실시예 190
3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피노산 {(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, 트리플루오로아세트산 염
1F에 기재된 절차와 유사한 절차로 189A 및 110A로부터 실시예 190을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00365
실시예 191
3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피노산 {(S)-1-[5-클로로-4-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, 트리플루오로아세트산 염
1F에 대해 기재된 절차와 유사한 절차로 63A 및 181A로부터 실시예 191을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00366
실시예 192
(S)-메틸 4-(2-(1-(3-(2-아미노-5-클로로벤질)우레이도)-2-페닐에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트, 비스-트리플루오로아세트산 염
192A. tert-부틸 2-(아미노메틸)-4-클로로페닐카르바메이트: 0 ℃에서 건조 톨루엔 (100 mL) 중 Boc-2-아미노-5-클로로벤질알코올 (5.0 g, 19.40 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (4.18 mL, 19.40 mmol)의 용액에 DBU (3.22 mL, 21.34 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다 (문헌 [J. Med. Chem. 2002, 45, 2388-2409]). 농축 후, 얻어진 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 상기 아지드 중간체를 MeOH (75 mL)에 용해하고, 염화제1주석 (8.76 g, 38.8 mmol)으로 질소 분위기하에 처리하였다. 48시간 동안 교반한 후, 과량의 MeOH를 감압하에 제거하고, 잔류물을 냉수 (75 mL)로 희석하였다. 이어서, 상기 혼합물을 1 N NaOH 용액으로 염기화하고, 15분 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 192A (2.55 g, 51.2％)를 호박색 오일로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00367
192B. 실시예 192: 실시예 16에 기재된 우레아 커플링 절차에 따라 192A 및 52B로부터 Boc-보호된 표제 화합물을 제조하였다. 상기 중간체를 1:1 TFA/DCM으로 1시간 동안 처리하여 Boc기를 제거하고, 실시예 192를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00368
실시예 193
(S)-메틸 4-(5-클로로-2-(1-(3-(5-클로로-2-(3-메틸우레이도)벤질)우레이도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트, 트리플루오로아세트산 염
실온에서 THF (5 mL) 중 실시예 192 (100 mg, 0.181 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (19.87 μL, 0.181 mmol)의 용액에 메틸 이소시아네이트 (10.31 mg, 0.181 mmol)를 첨가하였다. 15시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 실시예 193을 담황색 고체로 수득하였다 (23 mg, 20％).
Figure 112008050067617-PCT00369
실시예 194
[4-클로로-2-(3-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-우레이도메틸)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
실온에서 THF (5 mL) 중 실시예 192 (100 mg, 0.181 mmol) 및 피리딘 (29.2 μL, 0.361 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (34.1 mg, 0.361 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 MeOH (3 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하고, 1 N NaOH (0.5 mL)로 처리하였다. 30분 후, 염수 (5 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 역상 HPLC로 정제하여 실시예 194를 담황색 고체로 수득하였다 (27 mg, 23％).
Figure 112008050067617-PCT00370
실시예 195
(S)-메틸 4-(5-클로로-2-(1-(3-(5-클로로-2-(메틸술폰아미도)벤질)우레이도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트, 트리플루오로아세트산 염
실온에서 THF (5 mL) 중 실시예 192 (100 mg, 0.181 mmol) 및 피리딘 (29.2 μL, 0.361 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (41.4 mg, 0.361 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 15시간 후, 상기 혼합물을 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 실시예 195를 담황색 고체로 수득하였다 (24 mg, 21％).
Figure 112008050067617-PCT00371
하기 표 1의 실시예 196 내지 204를 하기 일반적인 절차에 따라 제조하였다: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14.42 mg, 0.012 mmol)을 아르곤 블랭킷하 141D (50 mg, 0.125 mmol), 적합한 보론산 또는 보로네이트 (0.187 mmol), 및 탄산칼륨 (69.0 mg, 0.499 mmol)을 함유한 DME/H2O (4:1, 3 mL)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 이 어서, 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 분리된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 50％ TFA/DCM으로 1시간 동안 후속 처리하여 Boc-탈보호를 수행하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 포화 중탄산나트륨 용액과 함께 교반하였다. 15분 후, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 이에 따라 수득된 유리아민, 62B (31.3 mg, 0.125 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (20.23 mg, 0.150 mmol)을 실온에서 교반하면서 DMF (3 mL)에 용해하였다. 이어서, EDCI (35.9 mg, 0.187 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (27.4 μL, 0.250 mmol)을 각각 첨가하고, 교반을 계속하였다. 14시간 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수/물의 2상 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 최종 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다.
실시예 196
4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
실시예 197
(E)-N-((S)-1-{5-클로로-4-[6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-일}-2-페닐-에틸)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 비스 트리플루오로아세트산 염
실시예 198
(E)-N-((S)-1-{5-클로로-4-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-일}-2-페닐-에틸)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 비스 트리플루오로아세트산 염
실시예 199
(E)-N-[(S)-1-(4-1,3-벤조디옥솔-5-일-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
실시예 200
4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
실시예 201
3-[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
실시예 202
3-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
실시예 203
(E)-N-{(S)-1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 비스 트리플루오로아세트산 염
실시예 204
(E)-N-{(S)-1-[5-클로로-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 비스 트리플루오로아세트산 염
실시예 205
(S,E)-2-메톡시에틸 5-(5-클로로-2-(1-(3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)아크릴아미도)-2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)피리딘-2-일카르바메이트, 트리플루오로아세트산 염
205A. 2-메톡시에틸 5-브로모피리딘-2-일카르바메이트: 2-아미노-5-브로모피리딘 (5.0 g, 28.9 mmol) 및 피리딘 (3.51 mL, 43.3 mmol)을 DCM (50 mL)에 0 ℃에서 첨가하였다. 2-메톡시에틸 클로로포르메이트 (6.01 g, 34.7 mmol)를 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 실온이 되게 하고, 48시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 포화 중탄산나트륨 용액에 교반하면서 부었다. 고체를 여과 수집하고, 물로 수 회 세척하고, 진공하에 건조하여 205A를 백색 고체로 수득하였다 (6.38 g, 80％).
Figure 112008050067617-PCT00372
205B. 2-메톡시에틸 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘-2-일카르바메이트: 206A (1.0 g, 3.64 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1.232 g, 5.45 mmol), 아세트산칼륨 (1.070 g, 10.91 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.150 g, 0.182 mmol)를 디옥산 (36.4 mL)에 교반하면서 첨가하였다. 아르곤을 상기 혼합물을 통해 15분 동안 버블링한 후, 85 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 베이지 색 고체를 남겼다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 205B를 밝은 베이지색 고체로 수득하였다 (509 mg, 45％).
Figure 112008050067617-PCT00373
205C. 상기 실시예 196 내지 204에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라 205B로부터 실시예 205를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00374
실시예 206
(S)-메틸 4-(2-(1-(3-(2-(아미노메틸)-5-클로로페닐)프로판아미도)-2-페닐에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트, 비스-트리플루오로아세트산 염
206A. (4-클로로-2-요오도페닐)메탄올: 보란-테트라히드로푸란 착물 (52.0 mL, 52 mmol)을 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가깔때기를 통해 1시간에 걸쳐 THF (60 mL) 중 4-클로로-2-요오도벤조산 (8.47 g, 30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반한 후, 1 M HCl (75 mL)로 켄칭하였다. 1시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 물 (75 mL)로 추가 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 N NaOH 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 206A (8.0 g, 99％)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00375
206B. tert-부틸 4-클로로-2-요오도벤질카르바메이트: 0 ℃에서 건조 톨루엔 (50 mL) 중 206A (8.0 g, 29.8 mmol) 및 DPPA (9.84 g, 35.8 mmol)의 교반 용액에 DBU (4.94 mL, 32.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 서서히 실온이 되게 하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 5％ HCl로 세척하였다. 유기층을 염수로 추가 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 무색 오일이 되게 하였다. MeOH (15 mL) 중 상기 중간체를 메탄올 (40 mL) 중 염화제1주석 이수화물 (10.09 g, 44.7 mmol)의 현탁액에 격렬히 교반하면서 적가하였다. 5시간 후, 과량의 MeOH를 제거하고, 빙수를 첨가하고, 1 N NaOH를 이용하여 현탁액을 염기화하였다. 상기 혼합물을 Et2O 및 EtOAc로 추출하였다. NaCl을 수성층에 첨가하고, E2O로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 벤질 아민 중간체를 백색 고체로 제공하였다. LC/MS m/z 267 (M+H)+. 상기 중간체를 THF (75 mL)에 용해하고, DMAP (0.364 g, 2.98 mmol) 및 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.80 g, 35.8 mmol)로 0 ℃에서 처리하였다. 15시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 오일을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 206B를 호박색 오일로 수득하였다 (4.8 g, 44％). LC/MS m/z 368 (M+H)+.
206C. 3-(2-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-5-클로로페닐)프로판산: DMF (50 mL) 중 206B (4.70 g, 12.79 mmol), 3,3-디에톡시프로프-1-엔 (1.958 ml, 12.79 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.287 g, 1.279 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (4.12 g, 12.79 mmol)의 혼합물에 트리부틸아민 (3.04 ml, 12.79 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 1 M HCl (20 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 상기 용액을 EtOAc와 염수/물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 추가 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 갈색 오일이 되게 하였다. 상기 중간체를 THF (50 mL)에 용해하고, 물 (10 mL)에 용해된 수산화리튬 일수화물 (1.610 g, 38.4 mmol)로 처리하였다. 상기 반응물을 60 ℃에서 36시간 동 안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축 건조하여 206C를 수득하였다. LC/MS m/z 314 (M+H)+.
206D. 실시예 206: 206C (3.0 g, 9.56 mmol), 52B (3.55 g, 9.56 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.292 g, 9.56 mmol)을 DMF (50 mL)에 첨가하였다. 이어서, EDCI (2.199 g, 11.47 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (2.102 mL, 19.12 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 염수/물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 추가 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 물질을 50％ TFA/DCM으로 1시간 동안 처리한 후, 농축하였다. 역상 HPLC로 정제하여 실시예 206을 백색 고체로 수득하였다 (366 mg, 68％).
Figure 112008050067617-PCT00376
실시예 207
1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-비닐)-4-클로로-페닐]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
207A: 1-아지도-4-클로로-2-요오도벤젠. 2-아미노-5-클로로-요오도벤젠 (1.75 g, 6.71 mmol)을 냉각된 (0 ℃) TFA (10 ml)에 첨가하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 아질산나트륨 (0.5 g, 0.5 mmol)의 수용액을 적가하였다. 상기 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반한 후, 과량의 나트륨 아지드 (2 g)의 수용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 잔류물을 과량의 물 (500 mL)로 세척하고, 질소하에 건조하여 목적 생성물을 회백색 고체로 수득하였다 (1.45 g).
Figure 112008050067617-PCT00377
207B. 1-(4-클로로-2-요오도-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르: 207A (1.45 g)를 톨루엔 (5 mL) 및 과량의 에틸 프로피올레이트 (7 mL)를 갖는 밀봉된 튜브에서 교반하고, 마이크로파 조사하에 100 ℃에서 약 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 용기를 냉각하고, 내용물을 에틸아세테이트 (50 ml)에 용해하고, 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 4-에틸에스테르 기하이성질체를 주요 생성물로 수득하였다 (1.047 g).
Figure 112008050067617-PCT00378
207C. 1-[2-((E)-2-카르복시-비닐)-4-클로로-페닐]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르: 207B (0.28 g)를 DMF 1 mL에 용해하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 탈기하고, 이어서 tert-부틸아크릴레이트 (4 mL), 트리부틸아민 (0.214 mL), 탄소상 팔라듐 (10％, 0.5 g) 및 촉매량의 Pd(OAc)2를 첨가하였다. 상 기 반응 용기를 밀봉하고, 100 ℃로 밤새 가열하고, 이어서 냉각하고, 에틸아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물 (100 mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, 농축하여 목적 생성물 (0.31 g)을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00379
조질의 에스테르를 DCM (5 mL)에 용해하고, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축하고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, DCM (2 X 100 mL)으로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 산을 무색 고체로 수득하였다 (0.206 g).
Figure 112008050067617-PCT00380
207D. 1F에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 207C 및 110A로부터 실시예 207을 제조하고, 역상 HPLC 및 이어서 동결건조를 통해 정제하여 실시예 207을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00381
실시예 208
1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-비닐)-4-클로로-페닐]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산
메탄올 (5 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 LiOH (0.1 g)를 이용하여 207D를 가수분해하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 역상 HPLC를 통해 바로 정제하고, 동결건조하여 실시예 208을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00382
실시예 209
1-[4-클로로-2-((E)-2-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-비닐)-페닐]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
1F에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 52B 및 207C로부터 실시예 209를 제조하였다. 역상 HPLC를 통해 정제 및 동결건조하여 목적 생성물을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00383
실시예 210
1-[4-클로로-2-((E)-2-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-비닐)-페닐]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산
실시예 208에 대해 기재된 절차를 이용하여 실시예 209로부터 실시예 210을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00384
실시예 211
6-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-4-카르복실산 메틸아미드, 트리플루오로아세트산 염
211A. 6-[2-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-4-카르복실산 메틸아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염: DMF (0.3 mL) 중 142B에 대한 Boc-보호된 전구체의 갈색 현탁액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.013 g, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 85 ℃로 30분 동안 가온하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.027 mL, 0.195 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (4.38 mg, 0.065 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 반응물을 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 공기 건조하여 아미드 0.020 g을 갈색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 522.4 (M+H)+. 상기 갈색 고체를 30％ TFA/DCM (1 mL)으로 30분 동안 처리하고, 이어서 농축하였다. 역상 HPLC (MeOH, 물, 0.1％ TFA)로 정제하여 211A (0.025 g, 59％)를 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00385
211B. 62C에서 기재된 절차에 따라 211A와 62B를 커플링하여 실시예 211을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00386
하기 일반적인 절차에 따라 라이브러리 포맷(library format)으로 하기 표 1의 실시예 212 내지 219를 제조하였다: 실시예 206 (15.9 mg, 0.020 mmol)을 DCM에 용해하고, 1 드램 바이알 내 미리-칭량된 적합한 이소시아네이트, 클로로포르메이트, 술포닐 클로라이드 또는 무수물 (2.5 eq., 0.050 mmol)에 첨가하였다. DIPEA (3 eq., 0.060 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 스피드백(SpeedVac)에서 용매를 제거하고, 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다.
실시예 212
{4-[5-클로로-2-((S)-1-{3-[5-클로로-2-(에톡시카르보닐아미노-메틸)-페닐]- 프로피오닐아미노}-2-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 213
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-(3-{5-클로로-2-[(3-에틸-우레이도)-메틸]-페닐}-프로피오닐아미노)-2-페닐-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 214
N-[4-클로로-2-(2-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-에틸)-벤질]-숙신암산
실시예 215
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-(3-{5-클로로-2-[(프로판-2-술포닐아미노)-메틸]-페닐}-프로피오닐아미노)-2-페닐-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 216
{4-[5-클로로-2-((S)-1-{3-[5-클로로-2-(메탄술포닐아미노-메틸)-페닐]-프로피오닐아미노}-2-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 217
{4-[5-클로로-2-((S)-1-{3-[5-클로로-2-(에탄술포닐아미노-메틸)-페닐]-프로피오닐아미노}-2-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 218
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-(3-{5-클로로-2-[(프로판-1-술포닐아미노)-메틸]-페닐}-프로피오닐아미노)-2-페닐-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스 테르
실시예 219
3-{3-[4-클로로-2-(2-{(S)-1-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-에틸)-벤질]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르
하기 절차를 이용하여 카르복실산 실시예 170 및 적합한 시판되는 아민으로부터 라이브러리 포맷으로 하기 표 1의 실시예 220 내지 242를 제조하였다. 산을 건조 DMF (20 mL)에 용해하고, HATU 및 DIPEA를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2분 동안 교반하고, 이어서 상기 용액을 아민에 첨가하였다. 상기 반응물을, LC-MS 결과 반응이 완료된 것으로 나타나는 시점인 6시간 동안 교반하였다. 상기 샘플을 96 딥-웰 플레이트에 이동시키고, 역상 HPLC로 정제하였다.
실시예 220
[4-(5-클로로-2-{(S)-2-(4-클로로-벤질카르바모일)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 221
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(2-메톡시-에틸카르바모일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 222
[4-(5-클로로-2-{(S)-2-(3-클로로-벤질카르바모일)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 223
[4-(2-{(S)-3-아제티딘-1-일-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-옥소-프로필}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 224
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로필}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 225
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 226
[4-(2-{(S)-2-(벤질-메틸-카르바모일)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 227
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-((R)-2-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 228
[4-(2-{(S)-2-[비스-(2-메톡시-에틸)-카르바모일]-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-에틸}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 229
[4-(2-{(S)-3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-옥소-프로필}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 230
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 231
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 232
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-시클로프로필카르바모일-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 233
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-시클로펜틸카르바모일-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 234
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(시클로프로필메틸-카르바모일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 235
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-((1S,2R)-2-페닐-시클로프로필카르바모일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 236
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(2-에톡시-에틸카르바모일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 237
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(2-히드록시-에틸카르바모일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 238
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-에틸]1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 239
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-[(피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 240
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-[(피리딘-3-일메틸)-카르바모일]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 241
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 242
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-3-옥소-프로필]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 243
(S,E)-메틸 4-(4-클로로-2-(1-(3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)아크릴아미도)-2-(4-히드록시시클로헥실)에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트
에탄올 (1 mL) 중 실시예 140 (20 mg, 0.032 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (2.4 mg, 0.064 mmol)을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 1 N NaOH 용액으로 처리하고, EtOAc로 3회 처리하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일성 고체를 수득하였다. 정상 정제용 HPLC (0 내지 100％ EtOAc-헥산)하여 실시예 243을 담황색 고체로 수득하였다 (7.9 mg).
Figure 112008050067617-PCT00387
실시예 244
3-[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-프로피온산
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.014 g, 0.012 mmol)을 아르곤 블랭킷하 141D (0.1 g, 0.250 mmol), 4-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐보론산 (0.111 g, 0.499 mmol) 및 탄산칼륨 (0.207 g, 1.497 mmol)을 함유하는 DME/H2O (4:1, 4 mL)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 150 ℃에서 마이크로파 조사하에 30분 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 EtOAc (10 mL)와 H2O (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 및 플로로실(Florosil, 상표명)로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질의 갈색 오일이 되게 하였다. 상기 물질을 50％ TFA/DCM으로 1시간 동안 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하고, 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 DMF (3 mL)에 용해하고, 62B (0.094 g, 0.374 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.057 g, 0.374 mmol), EDC (0.072 g, 0.374 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.055 mL, 0.499 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물/염수 (1:1) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. MeOH (5 mL)에 용해하고 1 M 수산화나트륨 (0.499 mL, 0.499 mmol)으로 처리하여 에스테르를 가수분해하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 물 (5 mL)로 추가 희석하고, 1.0 M HCl (2.0 mL)로 산성화하였다. 현탁액을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 역상 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조하여 실시예 244를 TFA 염 (6.32 mg, 수율 3.49％)으로 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00388
실시예 245
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피노일아미노]-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
1F의 합성에 대해 기재된 절차를 이용하여 189A 및 82G로부터 실시예 245를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00389
실시예 246
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 129의 절차에서 63A 대신 62B를 사용하여 실시예 129에 기재된 바와 같이 실시예 246을 62％의 수율로 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00390
실시예 247
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-메틸-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
62B 대신 (E)-3-(5-메틸-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴산을 사용하여 실시예 246에 기재된 바와 같이 실시예 247을 67％의 수율로 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00391
실시예 248
(E)-N-{(S)-1-[5-클로로-4-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
248A. (S)-1-[5-클로로-4-(2-플루오로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸아민: K2CO3 대신 K3PO4, DME/물 대신 디옥산을 사용하여 141E에 대해 기재된 절차와 유사한 절차로 141D 및 시판되는 2-플루오로피리딘-4-일보론산으로부터 248A를 제조하였다. LC/MS m/z 317.2 (M+H)+.
248B. 4-[2-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-올: 1 N 수산화나트륨 (4.0 mL, 4.00 mmol) 중 248A (110 mg, 0.202 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기 내 160 ℃에서 25분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하여 248B (63.6 mg, 100％)를 제공하였다. LC/MS m/z 315.2 (M+H)+.
248C. 62C와 유사한 절차로 248B 및 62B로부터 실시예 248을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00392
141E에 대해 기재된 절차와 유사한 절차, 및 이어서 62C에 대해 기재된 절차에 따른 얻어진 아민과 62B와의 반응으로, 141D 및 적합한 시판되는 보론산 또는 보론산 에스테르로부터 실시예 249 내지 253을 제조하였다.
실시예 249
4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008050067617-PCT00393
실시예 250
(E)-N-{(S)-1-[5-클로로-4-(2,4-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐- 에틸}-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008050067617-PCT00394
실시예 251
4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008050067617-PCT00395
실시예 252
(E)-N-[(S)-1-(5-클로로-4-피리딘-3-일-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
Figure 112008050067617-PCT00396
실시예 253
(E)-N-{(S)-1-[5-클로로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
Figure 112008050067617-PCT00397
실시예 254
(S,E)-메틸 4-(5-클로로-2-(1-(3-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)아크릴아미도)에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트, 트리플루오로아세트산 염
254A. {4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르:
KHCO3 대신 Cs2CO3을 사용하여 82E에 대해 기재된 절차와 유사한 절차로 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 및 82D로부터 254A를 제조하였다. LC/MS m/z 361 (M+H)+.
254B. (S)-메틸 4-(2-(1-아미노에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)페닐카르바메이트, 비스-트리플루오로아세트산 염: 52B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차로 254A로부터 254B를 제조하였다. LC/MS m/z 295 (M+H)+.
254C. 62C와 유사한 절차로 254B 및 62B로부터 실시예 254를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00398
실시예 255
1-[4-클로로-2-((E)-2-{(S)-1-[5-클로로-4-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-비닐)-페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
62C와 유사한 절차로 248B와 207C를 커플링하여 실시예 255를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00399
실시예 256
1-[4-클로로-2-((E)-2-{(S)-1-[5-클로로-4-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-비닐)-페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염
실시예 255를 1 N NaOH (1.0 mL)로 2시간 동안 처리하여 실시예 256을 제조하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 1.0 M HCl로 산성화하였다. 현탁액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 반응 물질을 MeOH로 희석하고, 역상 HPLC로 정제하였다.
Figure 112008050067617-PCT00400
실시예 257
(E)-N-[(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-(4-클로로 -1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
257A. [(S)-1-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 82A-C와 유사한 절차에 따라 시판되는 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드로부터 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온산을 제조하였다. 상기 중간체를 1B와 함께 축합하고, 얻어진 중간체를 1C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 의해 NH4OAc로 처리하여 257A를 수득하였다. LC/MS m/z 425.4 (M+H)+.
257B. 6-{2-[(S)-1-아미노-2-(4-클로로-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-1H-인다졸-3-일아민, 비스-트리플루오로아세트산 염: 257A (0.495 g, 1.166 mmol)를 ACN (20 mL)에 용해하고, NCS (0.171 g, 1.283 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 질소하 80 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 에탄올 (5 mL)에 재용해하고, 히드라진 (0.5 mL, 15.93 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 진한 용액을 마이크로파 반응기 내에서 20분 동안 150 ℃에서 20분 동안 가열하고, 이어서 증발시켜 EtOH를 제거하였다. 조 생성물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 상기 용액을 여과하고, 증발시키고, 얻어진 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 [(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-(4-클로로-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00401
상기 중간체를 DCM 중 TFA로 처리하여 257B를 회백색 고체로 수득하였다. LC/MS m/z 371.1 (M+H)+.
257C. 62C와 유사한 절차로 62B 및 257B로부터 실시예 257을 제조하였다. LC/MS m/z 603.0 (M+H)+.
실시예 258
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-[5-클로로-2-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
258A. (E)-3-[5-클로로-2-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃로 냉각된 PPh3 (2.483 g, 9.47 mmol) 및 CCl4 (15 mL) 에 TEA (0.605 mL, 4.34 mmol) 및 TFA (0.274 mL, 3.55 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 10분 동안 교반한 후, 4-클로로-2-요오도아닐린 (1 g, 3.95 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 헥산에 용해하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 황색 오일을 AcOH (15 mL)에 용해하고. 나트륨 아지드 (0.7 g, 10.77 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 70 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-클로로-2-요오도-페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-테트라졸 및 N-(4-클로로-2-요오도-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 혼합물을 수득하였다. 테트라졸 중간체의 경우,
Figure 112008050067617-PCT00402
상기 1-(4-클로로-2-요오도-페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-테트라졸 (0.4 g, 1.068 mmol) 및 N-(4-클로로-2-요오도-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (0.2 g, 0.572 mmol)의 혼합물을 DMF (2 mL)에 용해하고, 탈기하였다. K2CO3 (0.4 g, 2.89 mmol), DABCO (4.55 mg, 0.041 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (4.80 mg, 0.021 mmol) 및 tert-부틸 아크릴레이트 (1 mL, 6.89 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밀봉 튜브 내 110℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 258A를 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00403
258B. (E)-3-[5-클로로-2-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산: 디옥산 (4 mL) 중 258A (0.35 g, 0.934 mmol)에 디옥산 (8 mL) 중 4 N HCl을 첨가하고, 상기 용액을 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 258B를 황갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00404
258C. 62C와 유사한 절차로 258B 및 110A로부터 실시에 258을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00405
실시예 259
(E)-N-{(S)-1-[5-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드, 트리플루오로아세트산 염
259A. {(S)-1-[5-클로로-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: DMF (4.54 mL) 중 수소화나트륨 (60％ 분산액; 0.091 g, 2.268 mmol)의 현탁액에 1D (1.0 g, 2.268 mmol)를 20분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 기체 발생이 관찰되고, 얻어진 오렌지색-갈색 현탁액을 1.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 얻어진 투명한 오렌지색 용액에 SEM-Cl (0.421 mL, 2.382 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 30분 후, 상기 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 담황색 고체 (1.26 g)를 수득하였다. 실리카 겔 (농도구배 용리 0-25％ EtOAc/Hex) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 259A 0.929 g (72％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00406
259B. {(S)-1-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-6-일)-5-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 팔레르모(Palermo)에 의해 기재된 절차 (문헌 [Tetrahedron Letters, 1996, 37 (17), 2885.])의 변형을 이용하였다. DMF (16.27 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (0.913 g, 8.13 mmol)의 현탁액을 함유하는 화염-건조된 플라스크에 아세토히드록사민산 (0.610 g, 8.13 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 40분 동안 격렬히 교반하고, 이어서 259A (0.929 g, 1.627 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 황색 현탁액을 실온에서 19시간 동안 격렬히 교반하였다. 상기 반응물을 얼음에 붓고, 물 및 포화 NH4Cl로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 EtOAc 약 100 mL를 수득하였다. 메탄올 (50 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축하여 투명한 점성 오일 (1.10 g)을 수득하였다. 실리카 겔 (농도구배 용리 0-100％ EtOAc:Hex) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 259B 0.712 g (75％)을 백색 포움으로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00407
259C. 6-[2-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-1,2-벤즈이속사졸-3-일아민: MeOH (1.873 mL) 중 259B (0.547 g, 0.936 mmol) 및 PPTS (0.259 g, 1.030 mmol)의 투명한 무색 용액을 8시간 동안 60 ℃로 가온하였다. 상기 반응물을 농축하여 백색 고체를 수득하고, 상기 고체를 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 투명한 무색 잔류물 0.525 g을 수득하였다. LCMS m/z 454.4 (M+H)+. 상기 잔류물을 20％ TFA/CH2Cl2 (40 mL)에 용해하여 투명한 무색 용액을 수득하였다. 30분 후, 상기 반응물을 농축하였다. 정제용 역상 HPLC (MeOH:물:0.1％ TFA)로 정제하여 투명한 잔류물 (0.339 g)을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00408
상기 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건 조하고, 여과하고, 농축하여 259C 0.213 g (64％)을 담황색 포움으로 수득하였다.
259D. 62C에 기재된 절차에 따라 62B와 259C를 커플링하여 실시예 259를 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00409
실시예 260
N-{(S)-1-[5-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피온아미드, 트리플루오로아세트산 염
62C에 기재된 절차에 따라 63A와 259C를 커플링하여 실시예 260을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00410
당업자에게 명백해야 하는, 상술한 방법과 유기 합성 업자에게 공지된 기타 방법의 조합을 이용하여 하기 표 1의 추가 실시예를 제조하였다.
실시예 261
(E)-N-{(S)-1-[5-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸- 2-일]-2-페닐-에틸}-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴아미드
실시예 262
6-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-4-카르복실산 아미드
실시예 263
[4-(5-클로로-2-{1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-티아졸-2-일-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 264
(4-{5-클로로-2-[1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 265
(4-{5-클로로-2-[1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 266
[4-(5-클로로-2-{2-(4-클로로-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 267
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-에틸]-3H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
267A. 82A-F와 유사한 절차로 시판되는 6-메톡시피리딘-3-카르복시알데히드로부터 (4-{2-[(S)-1-아미노-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에틸]-5-클로로-3H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르를 제조하였다. CHCl3 (5 mL) 중 상기 중간체 (50 mg, 0.124 mmol)의 용액에 TMS-I (0.017 mL, 0.124 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 60 ℃에서 72시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 아황산나트륨으로 세척하고, 역상 HPLC로 정제하여 267A를 수득하였다. LC/MS m/z 388.2 (M+H)+.
267B. 실시예 267: 62E와 유사한 절차로 267A 및 62B로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS m/z 620.3 (M+H)+.
실시예 268
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-옥소-3-피페라진-1-일-프로필}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
모르폴린 대신 피페라진을 사용하여 실시예 174와 유사한 절차로 실시예 170 으로부터 실시예 268을 제조하였다. LC/MS m/z 639.2 (M+H)+.
실시예 269
6-(5-클로로-2-{(S)-2-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-4-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염
실시예 270을 MeOH 중 NaOH로 가수분해하여 실시예 269를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00411
실시예 270
6-(5-클로로-2-{(S)-2-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-4-카르복실산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
하기 순서에 따라 실시예 270을 TFA 염으로 제조하였다. 82D 대신 271B를 사용하여 82E에 기재된 절차에 따라 이미다졸 형성. 82F와 유가한 절차로 이미다졸 및 피라졸 고리의 염소화. 1E에 기재된 절차에 따라 Boc기의 탈보호. 62C에 기재된 절차에 따란 아미드 커플링으로 실시예 270 수득.
Figure 112008050067617-PCT00412
실시예 271
6-{2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-4-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염
271A. 6-아세틸-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-4-카르복실산 메틸 에스테르: 1-(4-클로로-2-요오도페닐)-1H-테트라졸 대신 6-브로모-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-4-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 274A에 기재된 절차에 따라 271A를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00413
271B. 6-(2-브로모-아세틸)-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-4-카르복실산 메틸 에스테르: 에틸 아세테이트 (6.0 mL) 중 브롬화구리(II) (0.730 g, 3.27 mmol)의 환류 현탁액에 클로로포름 (6.0 mL) 중 271A (0.444 g, 1.635 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 5시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 DMF에 용해하고, 이어서 물을 첨가하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조하였다. 상기 고체를 클로로포름에 현탁하고, 초음파 처리하고, 여과하여 271B (0.43 g, 60％, HPLC 결과 순도 74％)를 갈색 고 체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00414
271C. 하기 순서에 따라 실시예 271을 TFA 염으로 제조하였다. 82D 대신 271B를 사용하여 82E에 기재된 절차에 따라 이미다졸 형성. 1E에 기재된 절차에 따라 Boc기의 탈보호. 62B에 기재된 절차에 따라 에스테르의 가수분해. 62C에 기재된 절차에 따라 아미드 커플링하여 실시예 271 수득.
Figure 112008050067617-PCT00415
실시예 164와 유사한 절차로 하기 표 1의 실시예 272 및 273을 제조하였다.
실시예 272
1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-비닐)-4-클로로-페닐]-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 273
1-[2-(2-{(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸카르바모일}-에틸)-4-클로로-페닐]-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 274
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-부트-2-에 놀아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
274A. 1-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-에탄온: 62B의 또다른 합성으로부터의 1-(4-클로로-2-요오도페닐)-1H-테트라졸 (2.15 g, 7.01 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.246 g, 0.351 mmol)를 함유하는 화염-건조된 플라스크를 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 탈기된 톨루엔 (23.38 mL) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (2.61 mL, 7.72 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 환류 온도로 가온하여 투명한 황색-오렌지색 용액을 수득하였다. 1.5시간 후, 탁한 현탁액을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 용리하면서 0.45 ㎛ 유리막 여과기를 통해 여과하고, 농축하여 투명한 오렌지색-갈색 액체를 수득하였다. 1:1 THF:1.0 N HCl (100 mL) 중 상기 액체의 불균질 혼합물을 격렬히 교반하였다. 3시간 후, EtOAc를 첨가하고, 상기 층들을 분리하였다. 유기층을 포화 KF로 세척하고, 얻어진 현탁액을 정제하여 고체를 제거하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 흑색 고체를 수득하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 274A (1.14 g, 73％)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00416
274B. (E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-부트-2-에노산: 62A에 대한 절차에 따라 274A와 tert-부틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트를 반응시켜 역상 hplc로 분리가능한 3:1 E-에놀레이트:Z-에놀레이트 혼합물을 제조하였다. 1E에 대한 절차에 따라 E-에놀레이트를 탈보호하여 274B를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00417
274C. 62C에 대해 기재된 절차에 따라 274B와 52B의 유리염기의 커플링으로 실시예 274를 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00418
실시예 275
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(Z)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-부트-2-에놀아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
274B에서 생성된 Z-에놀레이트를 사용하여 274B 및 274C에 대해 기재된 절차로 실시예 275를 제조하였다. LCMS m/z 617.2 (M+H)+.
실시예 276
[4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
276A. [(S)-1-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: MeOH 20 mL 중 ((S)-1-벤질-2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.25 g, 29.0 mmol), 피루브산 알데히드 (물 중 40％, 15 mL, 98 mmol) 및 7 N 암모니아 (50 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 갈색 고체로 수득하였다. LC/MS m/z 302.3 (M+H)+.
276B. [(S)-1-(4-브로모-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
클로로포름 (250 mL)에 용해된 276A로부터의 조 생성물에 NBS (5.22 g, 29 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 3:7 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카 겔 패드를 통과시켜 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00419
276C. {4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: DME (15 mL) 중 276B (510 mg, 1.341 mmol)의 용액에 4-(메톡시카르보닐아미노)-페닐보론산 (392 mg, 2.012 mmol) 및 탄산나트륨 (355 mg, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (34.3 mg, 0.067 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하에 85 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액으로부터 용매를 제거하여 276C를 조 생성물로 수득하 였다. LC/MS m/z 451.2 (M+H)+.
276D. {4-[2-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염: 1E와 유사한 절차로 276C로부터 276D를 제조하였다. LC/MS m/z 351.2 (M+H)+.
276E. 실시예 276: 62E와 유사한 절차로 276D 및 62B로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00420
실시예 277
[4-(2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-페닐-에틸}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
62C와 유사한 절차로 276D 및 63A로부터 실시예 277을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00421
실시예 278
[4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
{4-[2-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염을 52A의 TFA/DCM 탈보호로 제조하였다. 62C와 유사한 절차에 따라 상기 중간체 및 62B로부터 실시예 278을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00422
실시예 279
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-프로피노일아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
62C와 유사한 절차로 189A 및 254B로부터 실시예 279를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00423
실시예 280
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르, 트리플 루오로아세트산 염
280A. [4-(2-브로모-아세틸)-페닐]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르: THF (20 mL) 중 1-(4-아미노페닐)에탄온 (1.0 g, 7.40 mmol) 및 피리딘 (0.898 mL, 11.10 mmol)의 교반 용액에 2-메톡시에틸 카르보노클로리데이트 (1.128 g, 8.14 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc에 용해하고, 물 및 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황갈색 고체를 수득하였다. 상기 물질을 클로로포름에 용해하고, 실온에서 브롬 (0.457 mL, 8.88 mmol)으로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축하고, LC/MS 결과 목적 생성물 및 비스-브롬화 부-생성물이 모두 나타났다. 상기 물질을 정제 없이 이월하였다.
280B. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 2-[4-(2-메톡시-에톡시카르보닐아미노)-페닐]-2-옥소-에틸 에스테르: 실온에서 DMF (15 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (1.317 g, 6.96 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.360 g, 4.18 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, DMF (10 mL)에 용해된 280A (2.2 g, 3.48 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물:염수 (1:1) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체를 수득하였다. LC/MS m/z 351 (M-H)-.
280C. 실시예 280: 82E에 대해 기재된 절차와 유사한 절차로 280B로부터 이 미다졸 형성, 1D와 유사한 절차로 염소화, 1E와 유사한 절차로 TFA/DCM을 사용하여 Boc기 제거, 및 이어서 62C와 유사한 절차로 62B와 아미드 커플링하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00424
실시예 281
(4-{5-클로로-2-[1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-(1H-피라졸-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
시판되는 1H-피라졸-3-카르브알데히드로부터 출발하여 실시예 131에 기재된 단계를 이용하여 실시예 281을 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00425
실시예 282
(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-부트-2-에노산 {(S)-1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, 트리플루오로아세트산 염
62C와 유사한 절차로 274B와 110A를 커플링하여 실시예 282를 제조하였다. LC/MS m/z 599.2 (M+H)+.
실시예 283
[4-(6-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-2-페닐-에틸}-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
62C와 유사한 절차로 64B (거울상이성질체 A)와 62B를 커플링하여 실시예 283을 제조하였다. LC/MS m/z 596.3 (M+H)+.
실시예 284
[4-(2-{(S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-프로필}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
284A. {(S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-클로로-5-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 82E-F와 유사한 절차로 82D 및 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산으로부터 284A를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00426
284B. {4-[2-((S)-1-아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-5-클로로-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 284A (1.42 g, 2.54 mmol)의 탈 기된 용액에 탄소상 팔라듐 (0.014 g, 0.127 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 수소 벌룬하 5분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 284B를 수득하였다.
Figure 112008050067617-PCT00427
284C. 62C와 유사한 절차로 284B 및 62B로부터 실시예 284를 제조하였다.
Figure 112008050067617-PCT00428
실시예 285
[4-(2-{(S)-3-아미노-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-프로필}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염
DCM 중 TFA로 처리하여 Boc 보호기를 제거함으로써 실시예 284로부터 실시예 285를 제조하였다. LC/MS m/z 556.2 (M+H)+.
하기 절차를 이용하여 카르복실산 실시예 170 및 적합한 시판되는 아민으로부터 하기 표 1의 실시예 286 내지 299를 라이브러리 포맷으로 제조하였다. 산을 건조 DMF (20 mL)에 용해하고, HATU 및 DIPEA를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2분 동안 교반하고, 이어서 상기 용액을 아민에 첨가하였다. 반응물을, LC-MS 결과 반 응이 완료되는 시점인 6시간 동안 교반하였다. 샘플을 96 딥-웰 플레이트로 이동시키고, 역상 HPLC로 정제하였다.
실시예 287
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-3-옥소-프로필]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 288
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-옥소-3-티오모르폴린-4-일-프로필}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 289
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 290
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 291
[4-(2-{(S)-3-(4-아세틸-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-1-[(E)-3-(5-클로로- 2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-옥소-프로필}-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 292
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-옥소-3-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일)-프로필]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 293
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-[3-(4-메톡시-페녹시)-아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 294
(1S,4S)-5-{(S)-3-[5-클로로-4-(4-메톡시카르보닐아미노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피오닐}-2,5-디아자-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 295
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-옥소-3-(8-옥소-1,5,6,8-테트라히드로-2H,4H-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일)-프로필]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 296
[4-(5-클로로-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일 아미노]-3-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]-3-옥소-프로필}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 297
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-(1-메틸-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-옥소-프로필]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 298
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-옥소-3-((1S,5R)-8-옥소-1,5,6,8-테트라히드로-2H,4H-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일)-프로필]-3H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
실시예 299
(4-{5-클로로-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-클로로-2-테트라졸-1-일-페닐)-아크릴로일아미노]-3-(1,4-디아자-바이시클로[3.2.2]논-4-일)-3-옥소-프로필]-1H-이미다졸-4-일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르
상술한 바와 같이 합성된 본 발명의 화합물의 대표적인 실시예를 하기 표 1에 요약하였다.
Figure 112008050067617-PCT00429
Figure 112008050067617-PCT00430
Figure 112008050067617-PCT00431
Figure 112008050067617-PCT00432
Figure 112008050067617-PCT00433
Figure 112008050067617-PCT00434
Figure 112008050067617-PCT00435
Figure 112008050067617-PCT00436
Figure 112008050067617-PCT00437
Figure 112008050067617-PCT00438
Figure 112008050067617-PCT00439
Figure 112008050067617-PCT00440
Figure 112008050067617-PCT00441
Figure 112008050067617-PCT00442
Figure 112008050067617-PCT00443
Figure 112008050067617-PCT00444
Figure 112008050067617-PCT00445
Figure 112008050067617-PCT00446
Figure 112008050067617-PCT00447
Figure 112008050067617-PCT00448
Figure 112008050067617-PCT00449
Figure 112008050067617-PCT00450
Figure 112008050067617-PCT00451
Figure 112008050067617-PCT00452
Figure 112008050067617-PCT00453
Figure 112008050067617-PCT00454
Figure 112008050067617-PCT00455
Figure 112008050067617-PCT00456
Figure 112008050067617-PCT00457
Figure 112008050067617-PCT00458
Figure 112008050067617-PCT00459
Figure 112008050067617-PCT00460
Figure 112008050067617-PCT00461
Figure 112008050067617-PCT00462
Figure 112008050067617-PCT00463
Figure 112008050067617-PCT00464
Figure 112008050067617-PCT00465
Figure 112008050067617-PCT00466
Figure 112008050067617-PCT00467
Figure 112008050067617-PCT00468
Figure 112008050067617-PCT00469
Figure 112008050067617-PCT00470
Figure 112008050067617-PCT00471
Figure 112008050067617-PCT00472
Figure 112008050067617-PCT00473
유용성
본 발명의 화합물은 인자 XIa의 억제제이며, 포유동물에서 혈전색전성 장애 (즉, 인자 XIa-관련 장애)의 치료 또는 예방을 위한 항응고제로서 유용하다. 일반적으로, 혈전색전성 장애는 응혈로 인한 순환계 질환 (즉, 피브린 형성, 혈소판 활성화 및/또는 혈소판 응집을 수반하는 질환)이다. 본원에서 사용되는 용어 "혈전색전성 장애"로는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애를 들 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "혈전색전성 장애"로는 또한 불안정 협심증 또는 기타 급성 관상동맥 증후군, 심방세동, 최초 또는 재발 심근경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 죽상경화증, 말초 폐색성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 의학적 이식물, 장치 또는 절차로 인해 초래된 혈전증으로부터 선택된 특정 장애를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 의학적 이식물 또는 장치로는 보철판막, 인공판막, 유치 카테터, 스텐트, 혈액 산소공급기, 션트, 혈관 접근 포트, 심실 보조 장치 및 인공 심장 또는 심실, 및 혈관 이식을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 절차로는 심폐 우회술, 경피적 관상동맥 중재술 및 혈액투석을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
혈전증은 혈관 폐색 (예를 들어, 우회술 이후) 및 재폐색 (예를 들어, 경피 경혈관 관상동맥 확장술 도중 또는 이후)을 포함한다는 것에 주의한다. 혈전색전성 장애는 죽상경화증, 수술 또는 수술 합병증, 장기간의 부동(prolonged immobilization), 심방세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨, 의약 또는 호르몬의 작용, 및 임신 합병증을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 상태로부터 유래할 수 있다. 본 발명의 화합물의 항응고 작용은 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템에 관여하는 세린 프로테아제의 억제, 보다 구체적으로는 응고 인자: 인자 XIa, 인자 VIIa, 인자 IXa, 인자 Xa, 혈장 칼리크레인 또는 트롬빈의 억제 때문이라고 여겨진다.
본원에서 사용된 용어 "혈전증"은 혈관에 의해 공급되는 조직의 허혈 또는 경색을 야기할 수 있는 혈관 내 응고인 혈전의 형성 또는 존재를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "색전증"은 혈류에 의해 침전 부분을 초래하는 응혈 또는 외부 물질에 의한 동맥의 갑작스러운 차단을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전증"은 원위치로부터 혈류에 의해 운반되어 다른 혈관을 막는 혈전성 물질로 혈관을 방해하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "뇌졸중"은 총목동맥, 내목동맥 또는 뇌내동맥에서 폐색성 혈전증으로부터 야기되는 색전 뇌졸중 또는 죽상혈전성 뇌졸중을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 또한 혈장 칼리크레인의 억제제이며, 접촉 활성화 시스템의 활성화와 관련된 질환 (즉, 혈장 칼리크레인 관련 장애)의 치료 또는 예방을 위한 소염제로서 유용하다. 일반적으로, 접촉 활성화 시스템 장애는 보철판막 또는 기타 이식물, 유치 카테터, 스텐트, 심폐 우회로, 혈액투석, 미생물 (예를 들어, 세균, 바이러스), 또는 접촉 활성화를 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되어 혈액이 응고하는 기타 절차를 비롯한 인공물 표면 상에서의 혈액의 활성화로 인한 질환 (즉, 피브린 형성, 혈소판 활성화 및/또는 혈소판 응집을 수반하는 질환)이다. 접촉 활성화는 또한 세포 표면, 세포 수용체 또는 세포외 기질 상에서 발생할 수 있다. 접촉 활성화 시스템의 질환으로는 전신성 염증 반응 증후군, 폐혈증, 급성 호흡곤란 증후군, 유전성 혈관부종, 또는 접촉 활성화 성분 또는 그의 억제제 (혈장 칼리크레인, 인자 XIIa, 고분자량 키니노겐, C1-에스테라제 억제제)의 선천성 또는 후천성 결핍증을 들 수 있다. 또한, 관절, 혈관 또는 기타 포유동물 기관의 급성 및 만성 염증을 들 수 있다.
응고 인자 XIa, VIIa, IXa, Xa, 혈장 칼리크레인 또는 트롬빈의 억제제로서 본 발명의 화합물의 효능은 각각의 해당 정제된 세린 프로테아제 및 적절한 합성 기질을 사용하여 측정할 수 있다. 해당 세린 프로테아제에 의한 색 발생 또는 형광 발생 기질의 가수분해율을 본 발명의 화합물의 부재 및 존재시 모두 측정하였다. 기질의 가수분해 결과 405 nm에서 흡광도의 증가 측정에 의해 분광 광도법으로 모니터링되는 pNA (파라 니트로아닐린)의 방출, 또는 380 nm에서 여기하는 460 nm에서의 방출 증가 측정에 의해 분광 광도법으로 모니터링되는 AMC (아미노 메틸코우마린)의 방출이 일어났다. 억제제의 존재하에서의 흡광도 또는 형광 변화의 비율의 감소는 효소 억제를 나타낸다. 이러한 방법은 당업자들에게 알려져 있다. 이러한 분석의 결과는 억제 상수 Ki로 나타낸다.
인자 XIa를 145 mM NaCl, 5 mM KCl 및 0.1％ PEG 8000 (폴리에틸렌 글리콜; JT 베이커(JT Baker) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))을 함유하는 pH 7.4에서의 50 mM HEPES 완충액에서 측정하였다. 75 내지 200 pM의 최종 농도에서의 정제된 인간 인자 XIa (헤마톨로직 테크놀로지스(Haematologic Technologies))및 0.0002 내지 0.00025 M의 농도에서의 합성 기질 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; 크로모제닉스(Chromogenix))을 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 본 발명의 바람직한 화합물, 예컨대 상기 실시예에 개시된 특정 화합물이 인자 XIa 분석에서 활성이며 15 μM 이하의 Ki를 나타낸다고 확인되었으며, 이에 의해 응고 인자 XIa의 특히 효과적인 억제제로서 본 발명의 화합물의 유용성을 입증한다. 보다 바람직한 화합물은 5 μM 이하, 바람직하게는 1 μM 이하, 보다 바람직하게는 0.5 μM 이하의 Ki를 갖는다.
인자 VIIa를 0.005 M 염화칼슘, 0.15 M 염화나트륨, pH 7.4에서 0.5％ PEG 8000을 함유하는 0.05 M HEPES 완충액에서 측정하였다. 2 내지 5 nM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 인자 VIIa (헤마톨로직스 테크놀로지스) 또는 재조합 인간 인자 VIIa (노보 노르디스크(Novo Nordisk)), 18 내지 35 nM의 농도에서의 재조합 가용성 조직 인자 및 0.001 M의 농도에서의 합성 기질 H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; 크로모제닉스 또는 BMPM-2; 아나스펙(AnaSpec))를 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 인자 VIIa 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.
인자 IXa를 pH 7.4에서 0.005 M 염화칼슘, 0.1 M 염화나트륨, 0.05 M 트리스 염기(TRIS base) 및 0.5％ PEG 8000에서 측정하였다. 20 내지 100 nM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 인자 IXa (헤마톨로직스 테크놀로지스) 및 0.0004 내지 0.0005 M의 농도에서의 합성 기질 PCIXA2100-B (센터켐(CenterChem)) 또는 페파플루오르(Pefafluor) IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; 센터켐)을 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 인자 IXa 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.
인자 Xa를 0.2 M 염화나트륨 및 0.5％ PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.1 M 인산나트륨 완충액에서 측정하였다. 150 내지 1000 pM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 인자 Xa (헤마톨로직스 테크놀로지스) 및 0.0002 내지 0.0003 M의 농도에서의 합성 기질 S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50％)-Gly-Arg-pNA; 크로모제닉스)를 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 인자 Xa 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.
혈장 칼리크레인을 0.2 M 염화나트륨 및 0.5％ PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.1 M 인산나트륨 완충액에서 측정하였다. 200 pM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 칼리크레인 (엔자임 리서치 라보라토리즈(Enzyme Research Laboratories)) 및 0.00008 내지 0.0004 M의 농도에서의 합성 기질 S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; 크로모제닉스)를 사용하여 측정하였다. Ki의 계산에 사용된 Km 값은 0.00005 내지 0.00007 M이었다. 일반적으로, 혈장 칼리크레인 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.
트롬빈을 0.2 M 염화나트륨 및 0.5％ PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.1 M 인산나트륨 완충액에서 측정하였다. 200 내지 250 pM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 알파 트롬빈 (헤마톨로직스 테크놀로지스 또는 엔자임 리서치 라보라토리즈) 및 0.0002 M의 농도에서의 합성 기질 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; 크로모제닉스)을 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 트롬빈 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.
일반적으로, 본 발명의 바람직한 화합물은 상기 분석 중 적어도 하나에서 15 μM 이하의 Ki 값을 나타내어, 이에 의해 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템의 효과적인 억제제로서, 및 포유동물에서의 혈전색전성 장애의 예방 또는 치료를 위한 항응고제 및/또는 포유동물에서의 염증성 장애의 예방 또는 치료를 위한 소염제로서 유용한 본 발명의 화합물의 유용성을 입증한다.
각각의 프로테아제에 의한 기질 가수분해에 대한 미카엘리스 상수(Michaelis constant) Km을 25 ℃에서 라인위버(Lineweaver) 및 버크(Burk)의 방법을 이용하여 측정하였다. 억제제의 존재하에 프로테아제를 기질과 반응시켜 Ki 값을 측정하였다. 반응을 20 내지 180분 동안 (프로테아제에 따라 좌우됨) 계속하고, 속도 (시간에 대한 흡광도 또는 형광 변화의 비)를 측정하였다. 하기 관계식을 사용하여 Ki 값을 계산하였다.
하나의 결합 부위를 갖는 경쟁적 억제제에 대해 (vo-vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km)); 또는
경쟁적 억제제에 대해 vs/vo = A + ((B-A)/1 + IC50(Ⅰ)n))) 및 Ki = IC50/(1 + S/Km)
식 중,
vo는 억제제 부재하의 대조군의 속도이며;
vs는 억제제 존재하의 속도이며;
I는 억제제의 농도이며;
A는 잔류 최소 활성 (보통 0에서 고정됨)이며;
B는 잔류 최대 활성 (보통 1.0에서 고정됨)이며;
n은 잠재 억제제 결합 부위의 개수 및 협동성(cooperativity)의 척도인 힐 계수이며;
IC50은 분석 조건 하에서 50％ 억제를 나타내는 억제제의 농도이며;
Ki는 효소:억제제 복합체의 해리 상수이며;
S는 기질의 농도이며;
Km은 기질에 대한 미카엘리스 상수이다.
항혈전제로서 본 발명의 화합물의 효능은 생체내 전기 유도된 경동맥 혈전증 모델 및 생체내 토끼 동정맥 단락 혈전증 모델을 비롯한 관련 생체내 혈전증 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
생체내 전기적 유도 경동맥 혈전증 ( ECAT ) 모델:
웡(Wong) 등 (문헌 [J Pharmacol Exp Ther 2000, 295, 212-218])에 의해 기재된 토끼 ECAT 모델이 이 연구에서 사용될 수 있다. 뉴질랜드 화이트 토끼 수컷을 케타민 (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) 및 크실라진 (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)으로 마취시켰다. 이들 마취제를 필요한 만큼 보충하였다. 전자기류 프로브를 단리된 경동맥의 절편 상에 두어 혈류를 모니터링하였다. 혈전증의 개시 전에 시험 제제 또는 비히클을 제공할 것이다 (정맥내, 복강내, 피하 또는 경구). 외부 스테인레스-스틸 양극 전극을 사용하여 4 mA에서 3분 동안 경동맥을 전기 자극하여 혈전 형성을 유도하였다. 경동맥 혈류를 90분에 걸쳐 지속적으로 측정하여 혈전-유도된 폐색을 모니터링하였다. 90분에 걸친 총 경동맥 혈류를 사다리꼴 공식에 의해 계산하였다. 이어서, 90분에 걸친 총 경동맥 혈류를, 대조 혈류가 90분 동안 지속적으로 유지되는 경우에 초래될 총 대조 경동맥 혈류의 백분율로 전환시킴으로써, 90분에 걸친 평균 경동맥류를 측정하였다. 화합물의 ED50 (90분에 걸친 평균 경동맥 혈류가 대조군의 50％로 증가된 투여량)을 힐 시그모이드(Hill sigmoid) Emax 방정식 (델타그래프(DeltaGraph); SPSS 인크.(SPSS Inc., 일리노이주 시카고 소재))을 이용하여 비선형 최소 자승 회귀 프로그램으로 계산하였다.
생체내 토끼 동정맥 ( AV ) 단락 혈전증 모델:
웡 등의 문헌 [Wong, P. C. et al. J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357]에 기재된 토끼 동정맥 단락 모델을 이 연구에서 사용할 수 있다. 뉴질랜드 화이트 토끼 수컷을 케타민 (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) 및 크실라진 (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)으로 마취시켰다. 이들 마취제를 필요한 만큼 보충하였다. 대퇴 동맥, 경정맥 및 대퇴 정맥을 단리하고 카테터를 꽂았다. 염수 충전된 동정맥 단락 장치를 대퇴 동맥 및 대퇴 정맥 캐뉼라 사이로 연결하였다. 동정맥 단락 장치는 타이곤 튜브의 외부 단편 (길이 = 8 cm; 내부 직경 = 7.9 mm) 및 튜브의 내부 단편 (길이 = 2.5 cm; 내부 직경 = 4.8 mm)으로 이루어져 있다. 동정맥 단락은 또한 8-cm-길이의 2-0 실크 실 (에티콘(Ethicon, Somerville, NJ))을 함유한다. 혈류는 대퇴 동맥으로부터 AV-단락을 통해 대퇴 정맥으로 흐른다. 실크 실을 혈류에 노출시키자 상당한 혈전 형성이 유도되었다. 40분 후, 단락을 단절시키고, 혈전으로 덮인 실크 실을 칭량하였다. 시험 제제 또는 비히클을 동정맥 단락의 개방 전에 제공할 것이다 (정맥내, 복강내, 피하 또는 경구). 혈전 형성의 억제율을 각각의 치료 군에 대해 측정하였다. ID50 값 (혈전 형성의 50％ 억제를 야기하는 투여량)을 힐 시그모이드 Emax 방정식 (델타그래프; SPSS 인크.)을 이용하여 비선형 최소 자승 회귀 프로그램으로 계산하였다.
이들 화합물의 소염 효과는 C1-에스테라제 억제제 결핍 마우스를 사용하여 에반스 블루(Evans Blue) 염료 혈관외유출 분석법으로 측정할 수 있다. 상기 모델에서, 마우스에 본 발명의 화합물을 투여하고, 에반스 블루를 꼬리 정맥을 통해 주사하고, 청색 염료의 혈관밖유출을 조직 추출물로부터의 분광광학적 방법에 의해 측정하였다.
예를 들어, 온-펌프 심혈관 시술 중에 관찰되는 것과 같은 전신성 염증 반응 증후군의 감소 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 능력은 시험관내 관류 시스템에서 또는 개 및 개코원숭이를 비롯한 보다 큰 포유동물에서의 온-펌프 수술 절차에 의해 시험할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이점을 평가하기 위한 정보 해독으로는, 예를 들어 감소된 혈소판 손실, 감소된 혈소판/백혈구 세포 복합체, 감소된 혈장에서의 호중구 엘라스타제 수준, 감소된 보체 인자의 활성, 및 감소된 접촉 활성화 단백질 (혈장 칼리크레인, 인자 XII, 인자 XI, 고분자량 키니노겐, C1-에스테라제 억제제)의 활성 및/또는 소모를 들 수 있다.
폐혈증에 의한 이환율 및/또는 사망율의 감소 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 유용성은 세균 또는 바이러스, 또는 이들의 추출물, 및 본 발명의 화합물을 포유동물 숙주에 주사하여 평가할 수 있다. 효능의 통상적인 정보 해독에는 LD50의 변화 및 혈압 보존이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 추가의 세린 프로테아제, 특히 인간 트롬빈, 인간 혈장 칼리크레인 및 인간 플라스민의 억제제로서 유용하다. 이들의 억제 작용 때문에, 이들 화합물은 혈액 응고, 피브린용해, 혈압 조절 및 염증을 비롯한 생리학상 반응의 예방 또는 치료, 및 상기에서 언급된 계열의 효소에 의해 촉매되는 상처 치유에 사용될 것이다. 구체적으로, 상기 화합물은 상기에서 언급된 세린 프로테아제의 증가된 트롬빈 활성으로부터 일어나는 질환, 예컨대 심근경색증의 치료용 약물, 및 진단 및 기타 상업적 목적을 위한 혈장으로의 혈액의 처리시 항응고제로서 사용되는 시약으로서 유용성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이들로는 기타 항응고제 또는 응고 억제제, 항혈소판제, 혈소판 억제제, 소염제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제 또는 피브린용해제를 들 수 있다.
상기 화합물은 포유동물에게 치료 유효량으로 투여된다. "치료 유효량"은, 단독으로 또는 추가 치료제와 조합하여 포유동물에게 투여하는 경우, 혈전색전성 및/또는 염증성 질환 상태의 치료 (즉, 예방, 억제 또는 완화) 또는 숙주에서의 질환 진행의 치료에 유효한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
"조합하여 투여하다" 또는 "조합 요법"은 치료할 포유동물에게 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가 치료제를 동시에 투여하는 것을 의미한다. 조합하여 투여하는 경우, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 이에 따라, 각각의 성분은 별도로 투여하지만, 바람직한 치료 효과를 제공하기에 시간적으로 충분히 근접하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 화합물로는 항응고제, 항트롬빈제, 항혈소판제, 피브린용해제, 지질강하제, 항고혈압제 및 항허혈제를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 기타 항응고제 (또는 응고 억제제)로는 와파린, 헤파린 (미분획 헤파린 또는 임의의 시판되는 저분자량 헤파린, 예를 들어 로베녹스(LOVENOX, 상표명)), 합성 5당류, 히루딘 및 아르가트로반을 비롯한 직접 작용 트롬빈 억제제, 및 또한 다른 인자 VIIa 억제제, 인자 IXa 억제제, 인자 Xa 억제제 (예를 들어, 아릭스트라(Arixtra, 상표명), 아픽사반, 리바록사반, LY-517717, DU-176b, DX-9065a, 및 제WO 98/57951호, WO 03/026652호, WO 01/047919호 및 WO 00/076970호에 개시된 것들), 인자 XIa 억제제, 및 당업계에 공지된 활성화된 TAFI 및 PAI-1의 억제제를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는, 예를 들어 혈소판의 응집, 부착 또는 과립-함유물 분비를 억제하여 혈소판 작용을 억제하는 작용제를 의미한다. 이러한 작용제로는 여러 알려진 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 예컨대 아세타미노펜, 아스피린, 코데인, 디클로페낙, 드록시캄, 펜타이닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토로락, 메페나메이트, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 수펜타닐, 술핀피라존, 술린닥, 및 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. NSAIDS 중에서 아스피린 (아세틸살리실산 또는 ASA) 및 피록시캄이 바람직하다. 기타 적합한 혈소판 억제제로는 IIb/IIIa 길항제 (예를 들어, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙 및 인테그렐린), 트롬복산-A2-수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), 트롬복산-A2-합성효소 억제제, 포스포디에스테라제-III (PDE-III) 억제제 (예를 들어, 디피리다몰, 실로스타졸) 및 PDE-V 억제제 (예컨대, 실데나필), 프로테아제-활성화된 수용체 1 (PAR-1) 길항제 (예를 들어, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153 및 SCH-205831), 및 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 들 수 있다.
아스피린의 존재 또는 부재하에 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항혈소판제의 다른 예로는 P2Y12 길항제 및 다른 P2Y1 길항제를 비롯한 ADP (아데노신 디포스페이트) 수용체 길항제, 바람직하게는 퓨린성 수용체 P2Y1 및 P2Y12, 보다 더 바람직하게는 P2Y12가 있다. 바람직한 P2Y12 수용체 길항제로는 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐 및 AZD-6140, 및 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 들 수 있다. 티클로피딘 및 클로피도그렐은 또한 위장관에서 사용시 아스피린 보다 더 순한 것으로 공지되어 있으므로, 바람직한 화합물이다. 클로피도그렐이 보다 더 바람직한 작용제이다.
본원에 사용된 용어 트롬빈 억제제 (또는 항트롬빈제)는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 나타낸다. 트롬빈을 억제함으로써, 다양한 트롬빈-매개 과정, 예컨대 트롬빈-매개 혈소판 활성화 (즉, 예를 들어, 혈소판의 응집 및/또는 세로토닌을 포함한 혈소판 과립 함유물 분비) 및/또는 피브린 형성을 방해한다. 다수의 트롬빈 억제제가 당업자에게 공지되어 있으며, 이들 억제제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되도록 고려된다. 이러한 억제제로는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘, 아르가트로반, 다비가트란, AZD-0837, 및 WO 98/37075호 및 WO 02/044145호에 개시된 것들, 및 이들의 제약상 허용가능한 염 및 전구약물을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드로는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예컨대 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌의 C-말단 a-아미노보론산 유도체 및 이들의 상응하는 이소티오우로늄 유사체를 들 수 있다. 본원에 사용된 용어 히루딘에는 디술파토히루딘과 같은 히룰로그(hirulog)로 본원에서 지칭된 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 혈전용해작용제 (또는 피브린용해작용제) (또는 혈전용해제 또는 피브린용해제)는 응혈 (혈전)을 용해시키는 작용제를 나타낸다. 이러한 작용제로는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는, 조직 플라스미노겐 활성화제 (TPA, 천연 또는 재조합) 및 이들의 변형된 형태, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 인자 VIIa 억제제, 트롬빈 억제제, 인자 IXa, Xa 및 XIa의 억제제, PAI-1 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 불활성화제), 활성화된 TAFI의 억제제, 알파-2-항플라스민 억제제, 및 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 착체를 들 수 있다. 본원에 사용된 용어 아니스트레플라제는, 예를 들어 그의 개시 내용이 인용을 통해 본원에 참고로 포함된 유럽 특허 출원 제028,489호에 기재된 바와 같은 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 착체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 우로키나제는 이중 및 단일 쇄 우로키나제 둘 다를 나타내며, 후자는 또한 본원에서 프로우로키나제로 지칭된다.
본 발명 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항부정맥제의 예로는 제I 작용제 (예컨대, 프로파페논); 제II 작용제 (예컨대, 카르바디올 및 프로프라놀롤); 제III 작용제 (예컨대, 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지미리드 및 이부틸리드); 제IV 작용제 (예컨대, 딜티아젬 및 베라파밀); IAch 억제제 및 IKur 억제제와 같은 K+ 통로 개방제 (예를 들어, WO 01/40231호에 개시된 것들과 같은 화합물)를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항고혈압제의 예로는 알파 아드레날린 차단제; 베타 아드레날린 차단제; 칼슘 통로 차단제 (예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 마이베프라딜); 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤); 레닌 억제제; 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 리시노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴); 안지오텐신 AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 이르베사르탄, 로사르탄, 발사르탄); ET-A 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁스센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 제5,612,359호 및 제6,043,265호에 개시된 화합물); 2중 ET-A/AT-1 길항제 (예를 들어, WO 00/01389호에 개시된 화합물); 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩티다제 억제제 (2중 ACE/NEP 억제제, 예를 들어 오마파트릴라트, 게모파트릴라트, 니트레이트); 및 β-차단제 (예를 들어, 프로파놀롤, 나돌롤 또는 카르베딜롤)를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 칼슘 채널 차단제 (L-유형 또는 T-유형)의 예로는 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 강심 배당체의 예로는 디기탈리스 및 오우아바인을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 이뇨제의 예로는 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드 및 스피로놀락톤을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 무기질코르티코이드 수용체 길항제의 예로는 스피로놀락톤 및 에플리리논을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항당뇨제의 예로는 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민); 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스); 인슐린 (인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 증감제를 포함함); 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드); 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드); 비구아니드/글리부리드 조합물 (예를 들어, 글루코반스), 티오졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 아고니스트, PPAR-감마 아고니스트, PPAR 알파/감마 이중 아고니스트, SGLT2 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, 예컨대 WO00/59506호에 개시된 것, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항우울제의 예로는 네파조돈 및 세르트랄린을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 소염제의 예로는 프레드니손; 덱사메타손; 엔브렐; 단백질 티로신 키나제 (PTK) 억제제; 시클로옥시게나제 억제제 (NSAID, 및 COX-1 및/또는 COX-2 억제제를 포함함); 아스피린; 인도메타신; 이부프로펜; 프리옥시캄; 나프록센; 셀레콕시브; 및/또는 로페콕시브를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항골다공증제의 예로는 알렌드로네이트 및 랄록시펜을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 호르몬 대체 요법의 예로는 에스트로겐 (예를 들어, 공액 에스트로겐) 및 에스트라디올을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항비만제의 예로는 오를리스타트, aP2 억제제 (예컨대, WO00/59506호에 개시된 것들) 및 카나비노이드 수용체 CB1 길항제 (예를 들어, 리모나반트, AVE-1625, SR-147778 및 CP-945598)를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항불안제의 예로는 디아제팜, 로라제팜, 부스피론 및 히드록시진 파모에이트를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항증식제의 예로는 시클로스포린 A, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 에피틸론, 시스플라틴 및 카르보플라틴을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로필 요법의 예로는 HMG-CoA 환원효소 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 기타 스타틴), 격리제 (예를 들어, 콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브린산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤즈아피브레이트), 프로부콜, 콜레스테롤 흡수 억제제 및 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 억제제 (예를 들어, CP-529414)를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항궤양 및 위식도 역류 질환 작용제의 예로는 파모티딘, 라니티딘 및 오메프라졸을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (즉, 제1 치료제)의 1종 이상의 부가적 치료제 (즉, 제2 치료제)와의 조합 투여는, 바람직하게는 각각을 낮은 투여량으로 사용가능하게 하면서, 바람직하게는 화합물 및 제제를 단독으로 사용하는 것보다 높은 효능을 제공한다. 낮은 투여량은 잠재적인 부작용을 최소로 하고, 이에 따라 안전 경계선의 확장을 제공한다. 1종 이상의 치료제가 치료용량 이하로 투여되는 것이 바람직하다. 모든 치료제가 치료용량 이하로 투여되는 것이 보다 더 바람직하다. 치료용량 이하는 그 자체로 치료할 증상 또는 질환에 대해 목적하는 치료 효과를 가져오지 않는 치료제의 양을 의미한다. 상승 조합은 조합의 관찰된 효과가 단독 투여되는 개별 작용제의 총합보다 크다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 억제를 수반하는 시험 또는 분석에서, 예를 들어 품질 표준 또는 대조군과 같은 표준 또는 참조 화합물로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 포함하는 제약 연구에 사용하기 위한 시판 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성과 공지되지 않은 활성을 갖는 화합물을 비교하기 위한 분석시 참고로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 분석을 정확하게 수행하도록 보장하며, 특히, 시험 화합물이 참고 화합물의 유도체인 경우 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 분석법 또는 프로토콜의 개발시, 본 발명에 따른 화합물은 이들의 효능을 시험하기 위해 사용될 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 포함하는 진단 분석에 사용될 수 있다. 예를 들어, 알려지지 않은 샘플 내 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 존재는 적절한 발색성 기질, 예를 들어 인자 XIa에 대해서는 S2366을 시험 샘플 및 임의로 본 발명의 화합물 중 하나를 함유하는 일련의 용액에 첨가하여 측정할 수 있다. 시험 샘플을 함유하지만, 본 발명의 화합물은 존재하지 않는 용액에서 pNA의 생성이 관찰되는 경우, 인자 XIa가 존재하였다고 결론지을 것이다.
표적 프로테아제에 대하여 0.001 μM 이하이며, 기타 프로테아제에 대하여 0.1 μM 이상인 Ki 값을 갖는 본 발명의 매우 강력하며 선택적인 화합물은 또한 혈청 샘플 중 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 정량화를 포함하는 진단 분석에 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈청 샘플 중 인자 XIa의 양은 적절한 발색성 기질 S2366의 존재하에 본 발명의 강력하며 선택적인 인자 XIa 억제제로 프로테아제 활성을 조심스럽게 적정하여 측정할 수 있다.
또한, 본 발명은 제조품을 포함한다. 본원에서 사용된 것과 같은 제조품으로는 키트 및 패키지를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 제조품은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물 (상기에서 정의된 것과 같음)을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 제2 치료제와 조합하여 (상기에서 정의된 것과 같음) 사용되어 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료할 수 있다는 것을 명시한다. 추가적으로, 제조품은 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하며, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 이의 경계 내에 상기 항목을 수용한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 수용하기 위해 사용되는 용기이다. 상기 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 낱개/대량 판매용일 수 있다. 제1 용기는 제약품의 제조, 수용, 저장 또는 유통에 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 주사기, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 기타 용기를 포함한다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 수용하는데 사용되는 용기이다. 제2 용기의 예로는 상자 (예를 들어, 보드지 또는 플라스틱), 나무상자, 판지상자, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 쌕을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착되거나, 또는 제1 용기로의 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 둘 수 있다. 다르게는, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치할 수 있다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우, 패키지 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착시키는 것이 바람직하다. 다르게는, 임의의 물리적 부착 없이 제2 용기의 외부에 인접하게 하거나 접촉시킬 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 언급하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 언급된 정보는 제조품이 판매되는 지역을 관리하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약국)에 의해 일반적으로 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인된 증세를 구체적으로 언급한다. 패키지 삽입물은 사람이 이들 내 또는 이들 상에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 원하는 정보를 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 도포)시킬 수 있는 인쇄가능한 재료 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 보드지, 호일, 후면-접착성 종이 또는 플라스틱 등)이다.
투여량 및 제제화
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제 (이들 각각은 지속 방출 또는 시한 방출 제제를 포함함), 환제, 산제, 입제, 엘릭시르제, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여할 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여할 수 있으며, 사용하는 모든 투여 형태는 제약 업자들에게 잘 알려져 있다. 이들은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로는 시행 및 표준 제약 관행 중 선택된 경로의 기준에서 선택된 제약 담체와 함께 투여할 것이다.
본 발명의 화합물의 투여 요법은 물론 알려진 요인, 예컨대 특정 작용제 및 이의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강 상태, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 병행 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로로부터의 약역학 특성, 환자의 신장 및 간 기능, 및 원하는 효능에 따라 다양할 것이다. 내과의사 또는 수의사는 혈전색전성 장애의 진행의 예방, 대응 또는 억제에 필요한 약물의 유효량을 결정 및 처방할 수 있다.
일반적 지침에 의해, 명시된 효능을 위해 사용되는 경우의 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1000 mg, 바람직하게는 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 20 mg/kg/일 사이의 범위일 것이다. 정맥내에서, 가장 바람직한 투여량은 정속 주입 동안 약 0.001 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일의 1일 투여량으로 투여할 수 있거나, 또는 총 1일 투여량을 1일 2회, 3회 또는 4회 분할된 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통해 비내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우, 투여량 투여는 물론 투여 요법을 통해 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
화합물은 전형적으로 원하는 투여 형태, 즉, 경구용 정제, 캡슐제, 엘릭시르제, 시럽제 등에 대하여 적합하게 선택되며, 통상적인 제약 관행에 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로, 본원에서 제약 담체로 언급됨)와 혼합하여 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여하기 위해, 활성 약물 성분을 경구용 비-독성 제약상 허용가능한 불활성 담체, 예컨대 락토오스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산제2칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합할 수 있으며, 액상 형태로 경구 투여하기 위해, 경구 약물 성분을 임의의 경구용 비-독성 제약상 허용가능한 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합할 수 있다. 게다가, 목적하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 또한 상기 혼합물에 혼입할 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸스 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 들 수 있다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제로는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 들 수 있다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단층 소포, 거대 단층 소포 및 다층 소포로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적성 약물 담체와 같은 가용성 중합체와 커플링할 수 있다. 이러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 들 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 약물의 방출 조절을 달성하기에 유용한 생분해성 중합체류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리클리콜산의 공중합체, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위 당 약 1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 대개 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 95 중량％의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐제는 활성 성분 및 분말화된 담체, 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축된 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐제 모두를 지속 방출 제품으로서 제조하여, 일정 시간 동안 약물의 연속적인 방출을 제공할 수 있다. 압축된 정제는 임의의 불쾌한 맛을 차폐하며 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 또는 위장관에서의 선택적인 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액상 투여 형태는 착색제 또는 착향제를 함유하여, 환자 수용성을 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액제에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 액제는 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요한 경우, 완충액 물질을 함유한다. 단독으로 또는 조합된 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 이외에도, 비경구 액제는 보존제, 예컨대 염화벤즈알코늄, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 이 분야에서의 표준 참조 교본인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물을 기타 항응고제와 조합하는 경우, 예를 들어 1일 투여량은 환자 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 100 밀리그램 및 제2 항응고제 약 0.1 내지 7.5 밀리그램일 수 있다. 정제 투여 형태를 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 투여 단위 당 약 5 내지 100 밀리그램의 양으로 존재할 수 있으며, 제2 항응고제는 투여 단위 당 약 1 내지 50 밀리그램의 양으로 존재할 수 있다.
일반적 지침에 의해, 본 발명의 화합물을 항혈소판제와 조합하여 투여하는 경우, 1일 투여량은 전형적으로 환자 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 25 밀리그램 및 항혈소판제 약 50 내지 150 밀리그램, 바람직하게는 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 1 밀리그램 및 항혈소판제 약 1 내지 3 밀리그램일 수 있다.
본 발명의 화합물을 혈전용해제와 조합하여 투여하는 경우에, 전형적으로 1일 투여량은 환자 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 1 밀리그램이고, 혈전용해제의 경우에는, 단독 투여되는 경우에 혈전용해제의 일반적인 투여량은 본 발명의 화합물과 조합하여 투여되는 경우의 약 50 내지 80％까지 감소될 수 있다.
2종 이상의 상기 제2 치료제를 본 발명의 화합물과 조합하여 투여하는 경우에, 일반적으로 전형적인 1일 투여량 및 전형적인 투여 형태에서 각각의 성분의 양은 조합되어 투여되는 경우에, 치료제의 상가 또는 상승 효과의 관점에서, 단독 투여되는 경우의 제제의 일반적인 투여량에 비해 감소할 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합된 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합되지만, 활성 성분 간의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 한 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 간의 접촉이 최소화될 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나는 위에서 방출되지 않고 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 하나의 방출을 조절하는 것이 가능하다. 활성 성분 중 하나는 또한 위장관을 통해 지속 방출로 작용하고, 또한 조합된 활성 성분 간의 물리적 접촉을 최소화시키는 물질로 코팅될 수 있다. 또한, 지속 방출 성분은 이 성분의 방출이 장에서만 일어나도록 추가로 장용 코팅될 수 있다. 또다른 접근법으로는 한 성분은 지속 방출 및/또는 장 방출 중합체로 코팅되고, 기타 성분은 또한 활성 성분을 추가로 분리하기 위해 중합체, 예컨대 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 당업계에 공지된 바와 같은 기타 적합한 물질로 코팅될 수 있는 조합 생성물의 제제화를 포함한다. 중합체 코팅은 기타 성분과 상호작용하는 것에 대한 추가의 장벽을 형성한다.
이들 뿐만 아니라 본 발명의 조합 생성물의 성분 간의 접촉을 최소화하는 다른 방법은, 단일 투여 형태로 투여하든지, 또는 동일한 시간에 동일한 방식에 의해 개별 형태로 투여하든지 간에, 본 개시물을 전달받은 경우 당업자들에게 용이하게 명백할 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 Ι의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112008050067617-PCT00474
    식 중,
    A는 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되되, 단, A가 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클인 경우, A는 A 고리 상의 임의의 질소 원자를 통해 L1에 부착되지 않고;
    L1은 -CH(R5)CH2-, -CH(NR7R8)CH2-, -C(R5)=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -CR5R6NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NR10- 또는 -NHNH-이되; 단,
    L1이 -CH2O-인 경우, A는 비치환된 페닐 이외의 것이고;
    M은
    Figure 112008050067617-PCT00475
    이고;
    R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8)NR8R9, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, 또는 0 내지 1개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R1a는 F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc 또는 -(CF2)rCF3이고;
    R2는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORa, (CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 1개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R2b로 임의 치환된 -(CH2)r-3-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R2b로 치환되고;
    다르게는, R1 및 R2기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    R2a는 F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc 또는 -(CF2)rCF3이고;
    R2b는 각 경우 독립적으로 =O, F, Br, Cl, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)ORc, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8SO2Rc, C1 -4 알킬 또 는 -(CH2)rCF3이고;
    R3은 각 경우 독립적으로 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환되고;
    R3a는 각 경우 독립적으로 =O, =NR8, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rCN, NO2, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -NHC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)OR3b, -C(O)C1-4 알킬, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8CO2R3c, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -NHSO2CF3, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, -(CH2)rOC(O)R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬옥시-, R3e로 치환된 C1-6 알킬, R3e로 치환된 C2-6 알케닐, R3e로 치환된 C1-6 알키닐, 0 내지 1개의 R3d로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C6-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;
    다르게는, 2개의 R3a기가 인접한 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R3d로 치환되고;
    R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;
    R3c는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개 의 R3d로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;
    R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR7R8, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;
    R3e는 각 경우 독립적으로 H, -(CH2)rORa, F, =O, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;
    R4는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -OC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -NR8(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)2Rb, -(CH2)rNR8C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)2Rc, 또는 0 내지 2개의 R4a로 치환된 C1 -4 알킬이고;
    R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1-6 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이고;
    R5는 각 경우 독립적으로 H, F, CF3, -(CH2)rORa, =O, -(CH2)rNR7R8, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rCO2Ra, -(CH2)rCONR8R9 또는 C1-4 알킬이고;
    R6은 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1-4 알킬이고;
    R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이고; 여기서, 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 0 내지 2개의 Rf로 치환되고; 여기서, 상기 헤테로아릴은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
    R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
    다르게는, R7 및 R8이 동일한 질소에 부착된 경우, 이들이 합하여 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rf로 치환되고;
    R8a는 H이고;
    R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고, 여기서, 상기 알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
    다르게는, R8 및 R9가 동일한 질소에 부착된 경우, 이들은 합하여 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rd로 치환되고;
    R10은 각 경우 독립적으로 H, 또는 0 내지 3개의 R10a로 치환된 C1 -6 알킬이고;
    R10a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1-4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc 또는 -S(O)pRc이고;
    R11은 C1-4 할로알킬, -C(O)NR8R9, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -C(O)Ra, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -C(O)ORa, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 3개의 R11c로 치환된 C1 -2 알킬, 0 내지 3개의 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R11b로 치환되고;
    R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
    R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, -CH2ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(CH3)2ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
    다르게는, 2개의 R11b기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    R11c는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -NR7R8, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
    Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클기는 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
    Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
    Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0 내지 2개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Rf로 치환된 C3 -6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이고, 여기서, 상기 아릴은 0 내지 3개의 Rf로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 0 내지 3개의 Rf로 치환되고;
    Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 또는 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이고;
    Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이고;
    Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRgRg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, -NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-C1 -4 알 킬, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
    Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
    n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되며;
    r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되되; 단,
    M이 이미다졸 고리이고, L1이 -C(R5R6)NH- 또는 -CH2O-이고, R3이 비치환된 페닐인 경우, R11은 -CH2-(3-인돌릴) 이외의 것이고;
    M이 이미다졸 고리이고, L1이 -CH=CH-이고, A가 할로겐 치환된 페닐이고, R11이 -CH2-(피리딜)인 경우, R3a는 임의 치환된 모르폴릴 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3이 각 경우 독립적으로 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 페 닐, 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 나프틸, 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 H, Me, Et, Pr, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOH, -(CH2)rC(O)ORa, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -(CH2)rNH2, -NR8(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rC(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc 또는 -S(O)2Rc이고;
    R11이 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -2 알킬, 0 내지 2개의 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 3개의 R11b로 치환된,
    화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, OCH3, CH3, Et, NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2 또는 -SO2NH2이고;
    R2가 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, CF3, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -NR7R8, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 1개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R2b로 치환되고;
    다르게는, R1 및 R2기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부 착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    R3이 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 나프틸, 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 또는 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 티오펜, 푸란, 티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리돈, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 인돌, 2-옥신돌, 이소인돌린, 인다졸, 7-아자인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사졸, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 디히드로프탈라진, 디히드로이소퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 디히드로퀴놀리논, 디히드로인돌, 디히드로벤즈이미다졸, 디히드로벤즈옥사진, 디히드로퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 벤조티아진, 벤즈옥사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 디히드로아자벤조시클로헵텐 및 테트라히드로퀴놀린으로부터 선택되고;
    R3a가 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -OC(O)(t-Bu), -CH2OMe, CF3, COMe, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -CH2CH2CO2Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCH2CH2CO2H, -NHCO2(i-Pr), -NHCO2(i-Bu), -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -NHCO2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2OH, -NHCO2CH2CH2NH2, -NHCO2CH2-테트라히드로푸란-2-일, -NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe, -NHCO2CH2CH2C(O)NH2, -NHC(O)NHCH2CH2-모르폴리노, -NHC(O)NHCH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2-피리드-3-일, -NHCO2CH2-피리드-2-일, -NHCO2CH2-(피페리딘-4-일), -NHC(O)NHCH2CH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2CH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2CH2-모르폴리노, -CH2NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHC(O)NHCH2CH2OMe, 4-[(1-카르바모일-시클로프로판카르보닐)-아미노]-, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHCH2CH2OH, -SO2NHCH2CH2OMe, -CONH2, -CONHMe, -CON(Me)2, -C(O)NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -CO(N-모르폴리노), -NHCH2CH2(N-모르폴리노), -NR7R8, -NH(1H-이미다졸-2-일), 1H-테트라졸-5-일, 테트라졸-1-일, 피리미딘-5-일, N-모르폴리노, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 1개의 R3d로 치환되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, OMe, NH2, Me, Et, CF3, -CH2OH, -C(O)2H, CO2Me, CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2 또는 -CH2CO2H이며;
    R11이 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -2 알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인데닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R11b로 치환된,
    화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    A가 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되고, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피롤리디닐, 피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 이 미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되고;
    L1이 -CH2CH2-, -CH(NH2)CH2-, -CH(NHCOMe)CH2-, -CH(NHCOEt)CH2-, -CH(NHCO2(t-Bu))CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C≡C-, -CH2NH-, -CH(CH2CO2H)NH-, -CH2O-, -NHNH-, -SCH2-, -SO2CH2- 또는 -OCH2-이고;
    M이
    Figure 112008050067617-PCT00476
    이고;
    R1이 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, CF3, NH2, -CH2NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -SO2NH2, SRa, ORa, 또는 0 내지 1개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이고;
    R2가 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, CF3, Me, Et, ORa, CN, NO2, NR7R8, -CH2OMe, -SRa, -CH2SMe, -C(O)ORa, -CH2NR7R8, -SO2NH2, -SO2Me, -NHSO2Rc, -CH2NHSO2Rc, -C(O)NR8R9, -NHC(O)Rc, -CH2NHC(O)Rc, -NHC(O)ORc, -CH2NHC(O)ORc, -NHC(O)NHRc, -CH2NHC(O)NHRc, 또는 0 내지 2개의 R2b로 치환되고 피롤리디닐, 2-옥 소-1-피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 5- 내지 7-원 헤테로사이클이고;
    다르게는, R1 및 R2기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    R3이 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R3a로 치환된 나프틸, 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R3a로 치환되고;
    R3a가 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -OC(O)(t-Bu), CH2OMe, CF3, COMe, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -CH2CH2CO2Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCH2CH2CO2H, -NHCO2(i-Pr), -NHCO2(i-Bu), -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -NHCO2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2OH, -NHCO2CH2CH2NH2, -NHCO2CH2-테트라히드로푸란-2-일, -NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe, -NHCO2CH2CH2C(O)NH2, -NHC(O)NHCH2CH2-모르폴리노, -NHC(O)NHCH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2-피리드-3-일, -NHCO2CH2-피리드-2-일, -NHCO2CH2-(피페리딘-4-일), -NHC(O)NHCH2CH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2CH2-피리드-4-일, -NHCO2CH2CH2-모르폴리노, -CH2NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHC(O)NHCH2CH2OMe, 4-[(1-카르바모일-시클로프로판카르보닐)-아미노]-, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHCH2CH2OH, -SO2NHCH2CH2OMe, -CONH2, -CONHMe, -CON(Me)2, -C(O)NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -CO(N-모르폴리노), -NHCH2CH2(N-모르폴리노), -NR7R8, -NH(1H-이미다졸-2-일), 1H-테트라졸-5-일, 테트라졸-1-일, 피리미딘-5-일, 또는 N-모르폴리노, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 1개의 R3d로 치환되고;
    다르게는, 2개의 R3a기가 인접한 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R3d로 치환되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, Me, Et, CO2H, CO2Me 또는 CO2Et이고;
    R8a가 H이고;
    R11이 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -2 알킬, -CH2OBn, -CH2SBn, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인데닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 0 내지 2개의 R11b로 치환되고 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오페닐로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    R11b가 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, CF3, OH, OMe, OEt, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OMe, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, NO2, NH2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 알킬, 또는 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클이고;
    다르게는, 2개의 R11b기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는,
    화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    A가 0 내지 2개의 R2로 치환되고,
    Figure 112008050067617-PCT00477
    로부터 선택되고;
    R2가 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CF3, OMe, OEt, OPh, OBn, SMe, SEt, S(n-Pr), SBn, -CH2SMe, SO2Me, NH2, -CH2NH2, NO2, CO2H, CO2Me, CONH2, -CH2NHCOPh, -NHCO2Me, -CH2NHCO2Et, -CH2NHCO2(i-Pr), -CH2NHCO2(t-Bu), -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO(CH2)2CO2H, -CONHPh, -NHCONHMe, -CH2NHCONHEt, -CH2NHCONH(CH2)2CO2Et, -CH2NHCONHPh, -CH2NHCONH(4-Cl-Ph), -CH2NHCONHBn, -NHSO2Me, -CH2NHSO2Me, -CH2NHSO2Et, -CH2NHSO2(n-Pr), -CH2NHSO2(i-Pr), -CH2NHSO2(n-펜틸), -CH2NHSO2Ph, -CH2NHSO2(4-NHCOMe-Ph), -CH2NHSO2(4-Cl-Bn), -CH2NHSO2CH2CH2Ph, -CH2NHSO2CH2CH2(2-Cl-Ph), -CH2NHSO2CH2CH2(3-Cl-Ph), -CH2NHSO2CH2CH2(4-Cl-Ph), -CH2NHSO2(3,4-디메틸-이속사졸-4-일), 1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-카르복시-N-피페리디닐, 피라졸-1-일, 4-카르복시-피라졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 4-카르복시-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-(에톡시카르보닐)- 1,2,3-트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일, 5-Me-테트라졸-1-일, 5-CF3-테트라졸-1-일 또는 -OCH2(2-테트라히드로푸라닐)이고;
    R3이 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R3a로 치환된 나프틸, 0 내지 2개의 R3a로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 0 내지 2개의 R3a로 치환되고 티오펜, 푸란, 티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리디논, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 인돌, 2-옥신돌, 이소인돌린-1-온, 인다졸, 1H-인다졸-3-온, 7-아자인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사졸, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 3H-퀴나졸린-4-온, 프탈라진, 2H-프탈라진-1-온, 2H-3,4-디히드로프탈라진-1-온, 1H-퀴놀린-4-온, 1H-퀴놀린-2-온, 2H-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 1,3-디히드로인돌-2-온, 3H-벤즈옥사졸-2-온, 1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온, 1,4-디히드로-3,1-벤즈옥사진-2-온, 3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온, 1,3-디히드로-퀴나졸린-2,4-디온, 1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온, 4H-벤조[1,4]티아진-3-온, 2H-벤조[1,4]티아진-3(4H)-온, 4H-1,4-벤즈옥사진-3-온, 1,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈아제핀-2-온, 1,3,4,5-테트라히드로-1,3-벤조디아제핀-2-온, 8,9-디히드로-5H-7-옥사-5-아자-벤조시클로헵텐-6-온, 벤즈이미다졸-2-온, 1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온, 3H-벤즈옥사졸-2-온, 3H-퀴나졸린-4-온 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린으로부터 선택된 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고;
    R4가 각 경우 독립적으로 H, Me, F, Br, Cl, CF3, CO2H, CO2Me 또는 CO2Et인,
    화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    A가 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 3-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-아미노메틸페닐, 4-아미노메틸페닐, 2-카르복시-5-클로로페닐, 2-메톡시카르보닐-5-클로로페닐, 2-(N-(메톡시카르보닐)-아미노)-5-클로로페닐, 2-(N-(에톡시카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(이소프로폭시카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(페닐카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(벤즈옥시카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-((N-(3-프로판산)카르보닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(3-메틸우레이도)-5-클로로페닐, 2-(3-에틸우레이도메틸)-5-클로로페닐, 2-[3-(2-에톡시카르보닐-에틸)-우레이도메틸]-5-클로로페닐, 2-(3-페닐우레이도)메틸)-5-클로로페닐, 2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)메틸)-5-클로로페닐, 2-(3-벤질우레이도)메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(메틸술포닐)-아미노)-5-클로로페닐, 2-(N-(메틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(에틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(n-프로필술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(이소프로필술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N- (n-펜틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(페닐술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-((N-(4-메틸카르보닐아미노페닐)술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(4-클로로벤질술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(페네틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(2-클로로페네틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(3-클로로페네틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(4-클로로페네틸술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(3,4-디메틸-이속사졸-4-일)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 2-(N-(3,4-디메틸-이속사졸-4-일술포닐)-아미노메틸)-5-클로로페닐, 3-카르바모일-페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 2-메틸-5-클로로페닐, 2-메톡시-5-클로로페닐, 2-에톡시-5-클로로페닐, 2-벤질옥시-5-클로로페닐, 2-메틸티오-5-클로로페닐, 2-에틸티오-5-클로로페닐, 2-프로필티오-5-클로로페닐, 2-벤질티오-5-클로로페닐, 2-메틸티오메틸-5-클로로페닐, 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)-5-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸-2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸-5-클로로페닐, 5-브로모-2-플루오로페닐, 2-아미노-5-클로로페닐, 2-아미노메틸-5-클로로페닐, 2-메틸술포닐-5-클로로페닐, 2-메틸술폰아미드-5-클로로페닐, 2-페닐카르바모일-5-클로로페닐, 2-(3-카르복시-N-피페리디닐)-5-클로로페닐, 2,6-디플루오로-3-메틸페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-6-클로로-3-메틸페닐, 2,6-디플루오로-3-클로로페닐, 2,3-디클로로-6-아미노페닐, 2,3-디클로로-6-니트로페닐, 2-페녹시페닐, 2-페녹시-5-클로로페닐, 2-(N-피롤리디닐)-5-클로로페닐, 2-(피라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(4-카르복시-피라졸- 1-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-[(4-카르복시)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-메틸페닐, 2-[(4-카르복시)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐, 2-[(4-에톡시카르보닐)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-5-메틸페닐, 2-(테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-5-일)-5-클로로페닐, 2-(5-메틸-테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-3-플루오로-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-3-플루오로-5-메틸페닐, 2-(5-메틸테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(2-테트라히드로푸라닐-메톡시)-5-클로로페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 시클로펜틸, 2-옥소-1-피롤리디닐, 2-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 5-클로로-3-티에닐, 2,5-디클로로-3-티에닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-클로로-5-이속사졸릴, 4-피리딜, 3-플루오로-2-피리딜, 2(1H)-옥소-5-클로로피리딘-1-일, 1-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤즈이미다졸릴, 6-클로로벤즈이미다졸-4-일, 2-메틸-6-클로로벤조티아졸-4-일 또는 2,6-디클로로벤조티아졸-4-일이고;
    L1이 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C≡C-, -CH2NH-, -CH2O-, -NHNH-, -SCH2-, -SO2CH2- 또는 -OCH2-이고;
    R3이 각 경우 독립적으로 페닐, 3-바이페닐, 4-바이페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-N,N-디메틸아미노페닐, 4-페녹시페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-(t-부톡시 메틸)-페닐, 4-메틸술포닐페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 3-카르복시메틸페닐, 4-카르복시메틸페닐, 4-메톡시카르보닐메틸페닐, 3-에톡시카르보닐메틸페닐, 4-에톡시카르보닐메틸페닐, 4-에톡시카르보닐에틸페닐, 3-카르바모일페닐, 4-카르바모일페닐, 3-아미노카르보닐메틸페닐, 4-아미노카르보닐메틸페닐, 4-메틸아미노카르보닐페닐, 4-디메틸아미노카르보닐메틸페닐, 4-아미디노페닐, 3-메틸카르보닐아미노페닐, 4-메틸카르보닐아미노페닐, 4-메톡시카르보닐아미노페닐, 4-아미노술포닐페닐, 3-메틸술포닐아미노페닐, 4-메틸술포닐아미노, 2,4-디플루오로페닐, 3-플루오로-4-시아노페닐, 4-아미노-3-카르복시페닐, 4-아미노-3-메톡시카르보닐페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 3-플루오로-4-카르바모일페닐, 3-카르복시-4-시아노페닐, 3-페닐-4-카르바모일페닐, 4-(2-옥소-1-피페리디노)-페닐, 티아졸-2-일, 티엔-2-일, 4-메톡시카르보닐-티아졸-2-일, 4-카르바모일-티아졸-2-일, 1-벤질-피라졸-4-일, 5-페닐-옥사졸-2-일, 5-카르바모일-티엔-2-일, 5-카르복시-티엔-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 6-아미노-피리드-3-일, 벤즈이미다졸-2-일, 6-메톡시-피리드-3-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-6-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-5-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-5-일, 3-히드록시-인다졸-5-일, 3-아미노-인다졸-6- 일, 3-아미노-1-메틸-인다졸-6-일, 3-아미노-4-플루오로-인다졸-6-일, 3-아미노-5-플루오로-인다졸-6-일, 3-아미노-7-플루오로-인다졸-6-일, 4-이미노-3,4-디히드로-2H-프탈라진-1-온-7-일, 3-(5-테트라졸릴)-페닐, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-5-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 2,4-디아미노퀴나졸린-7-일, 4-NH2-퀴나졸린-7-일,
    Figure 112008050067617-PCT00478
    Figure 112008050067617-PCT00479
    Figure 112008050067617-PCT00480
    이고;
    R4가 각 경우 독립적으로 H, Me, F, Br, Cl, CF3, CO2H, CO2Me 또는 CO2Et이고;
    R11이 메틸, 시클로헥실메틸, 카르복시메틸, 벤질아미노카르보닐에틸, N-페네틸아미노카르보닐에틸, N-벤질-N-메틸아미노카르보닐에틸, N-[(피리딘-2-일)메틸]아미노카르보닐에틸, N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]아미노에틸, N-(티아졸-2-일메틸)아미노카르보닐에틸, N-(시클로프로필메틸)아미노카르보닐메틸, 벤질, 페네틸, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-브로모벤질, 3-브로모벤질, 4-브로모벤질, 3-카르복시벤질, 3-카르바모일벤질, 3-(N-메틸카르바모일)-벤질, 3-(N-에틸카르바모일)-벤질, 3- (N,N-디메틸카르바모일)-벤질, 3-테트라졸릴-벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 2-아미노벤질, 3-아미노벤질, 2-니트로벤질, 3-니트로벤질, 4-니트로벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 3-디플루오로메톡시벤질, 2-트리플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시벤질, 2-페녹시벤질, 3-페녹시벤질, 2-벤질옥시벤질, 3-벤질옥시벤질, 4-벤질옥시벤질, 4-페닐카르보닐벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 3-메틸카르보닐아미노-벤질, 2-페닐카르보닐아미노-벤질, 2-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-(벤조일-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르보닐아미노-벤질, 2-페닐술포닐아미노-벤질, 3-페닐술포닐아미노-벤질, 3-[N-메틸-N-페닐아미노술포닐]-벤질, 3-[벤젠술포닐-메틸-아미노]-벤질, 3-이소부틸아미노카르보닐-벤질, 3-t-부틸카르보닐아미노-벤질, 3-이소펜틸아미노카르보닐-벤질, 3-(2-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(3-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-플루오로페닐)카르바모일-벤질, 3-(1-나프틸)카르바모일-벤질, 3-벤질카르바모일-벤질, 3-(4-클로로페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(4-메톡시페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르바모일-벤질, 3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(2-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[메틸-(피리딘-2-일에틸)]카르바모일-벤질, 3-(3-페닐프로필)카르바모일-벤질, 3-(에틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소프로필-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소부틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(메틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-[(메틸-(3-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-(4-메틸페 닐)-카르바모일]-벤질, 3-(벤질-메틸-카르바모일)-벤질, 3-[(3-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[(4-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-페네틸-카르바모일)]-벤질, 3-(에틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-(피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(4-페닐-피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일카르보닐)-벤질, 3-[(2-메톡시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(4-메톡시-피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-일카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-일술포닐)-벤질, 3-[(N-(2-메톡시에틸), N-메틸아미노)술포닐]-벤질, 3-(N,N-디메틸아미노술포닐)-벤질, 3-(아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3-메톡시-아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-[(4-테트라히드로피라닐)메틸카르보닐]-벤질, 3-[(2-히드록시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(3-히드록시-아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-[4-(N,N-디메틸아미노)-피페리딘-1-일카르보닐]-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-일카르보닐)-벤질, 3-[3-(N,N-디메틸아미노)-피롤리딘-1-일카르보닐]-벤질, 2-페닐-벤질, 3-페닐-벤질, 4-페닐-벤질, 3-페네틸-벤질, 벤질옥시메틸, 벤질티오메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-벤질-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸, 3-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일카르보닐)-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, (1-메틸피라졸-3-일)메틸, (1-메틸피라졸-4-일)메틸, (1-메틸피라졸-5-일)메틸, (3-메틸피라졸-5-일)메틸, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, (1-n-프로필피라졸-4-일)메틸, (1-이소프로필피라졸-4-일)메틸, 1-에틸피라졸-3-일메틸, 3-피라졸릴메틸, (4-클로로-3-메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,5-디메틸-3-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,3-디메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1-메틸-3-피라졸릴)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-피라졸-3-일]메틸, (1,5-디메틸피라졸-3-일)메틸, (1,3-디메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-피라졸-3-일]메틸, (3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일]메틸, [(1-메틸-5-메톡시카르보닐)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르복시)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르바모일)-피라졸-3-일]메틸, [(5-메톡시카르보닐)-피롤-2-일]메틸, 티아졸-2-일메틸, 티아졸-4-메틸, (2-메톡시피리딘-3-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, (4-(메톡시카르보닐)-옥사졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, (2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, 2-히드록시-인단-5-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸, 피페라진-1-일카르보닐메틸, 4-메틸카르보닐피페라진-1-일카르보닐메틸, 피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 2-메톡시피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 아지리딘-1-일카르보닐메틸, [3-(4-메톡시페녹시)-아제티딘-1-일]카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 2-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 2-에톡시에틸아미노카르보닐메틸, 비스(2-메톡시에틸)아미노카르보닐메틸, 4-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐메틸, (3-페닐-피롤리딘-1-일)카르보닐메틸, (3,3-디메틸-피페리딘-1-일)카르보닐메틸, [2-(4-피리딜)-피롤리딘-1-일]카르보닐메틸, 4-클로로페닐아미노카르보닐메틸, 3-클로로페닐카르보닐메틸, N-메틸-N-벤질아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, 시클로펜틸아미노카르보닐메틸, (트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노에틸아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-4-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)에틸)-아미노카르보닐메틸, N-((6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, (1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, (티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일메틸, 1H-인돌-3-일메틸, 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일메틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 시클로프로필메틸, (4-히드록시)시클로헥실메틸, 4-옥소-시클로헥실메틸, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸, 2-아미노에틸, (1,3-디히드로-이소인돌-2-일)카르보닐메틸, (4-아세틸-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐메틸, (4-(2-N,N-디에틸아미노에틸)-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐메틸, (6-옥소-7,10-디아자-트리시클로[7.2.1.02,7]도데카-2,4-디엔-10-일카르보닐)메틸, (1,4-디아자-바이시클로[3.2.2]노난-4-카르보닐)메틸, (5-t-부톡시카르보닐-2,5-디아자-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)메틸, (1-메틸-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일카르보닐)메틸,
    Figure 112008050067617-PCT00481
    인,
    화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서,
    A가 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 2,5-디클로로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 5-브로모-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-메틸-5-클로로페닐, 2-메톡시-5-클로로페닐, 2-메틸티오-5-클로로페닐, 2-에틸티오-5-클로로페닐, 2-프로필티오-5-클로로페닐, 2-벤질티오-5-클로로페닐, 2-아미노-5-클로로페닐, 2-아미노메틸-5-클로로페닐, 2,6-디플루오로-3-메틸페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-6-클로로-3-메틸페닐, 2,6-디플루오로-3-클로로페닐, 2,3-디클로로-6-니트로페닐, 5-클로로-2-티에닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-메톡시카르보닐-5-클로로페닐, 6-클로로벤즈이미다졸-4-일, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,4-트리아졸- 1-일)-5-클로로페닐, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)-5-클로로페닐, 2-[(4-카르복시)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐, 2-[(4-카르복시)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-메틸페닐, 2-[(4-에톡시카르보닐)-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-5-메틸페닐, 2-(테트라졸-1-일)-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-3-플루오로-5-클로로페닐, 2-(테트라졸-1-일)-3-플루오로-5-메틸페닐 또는 2-(5-메틸테트라졸-1-일)-5-클로로페닐이고;
    L1이 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C≡C- 또는 -CH2NH-이고;
    M이
    Figure 112008050067617-PCT00482
    이고;
    R3이 각 경우 독립적으로
    Figure 112008050067617-PCT00483
    Figure 112008050067617-PCT00484
    Figure 112008050067617-PCT00485
    이고;
    R4가 H, Me 또는 Cl이며;
    R11이 메틸, 카르복시메틸, 시클로프로필메틸, 벤질, 4-플루오로-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, 3-카르복시-벤질, 3-카르바모일-벤질, 3-(N-메틸카르바모일)-벤질, 3-(N,N-디메틸카르바모일)-벤질, (1-메틸피라졸-3-일)메틸, (1-메틸피라 졸-4-일)메틸, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, (1-n-프로필피라졸-4-일)메틸, (1-이소프로필피라졸-4-일)메틸, 1-에틸피라졸-3-일메틸, 3-피라졸릴메틸, 1-(4-메톡시벤질)-피라졸-3-일]메틸, (1,5-디메틸피라졸-3-일)메틸, (1,3-디메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-피라졸-3-일]메틸, (3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일]메틸, (3-메틸피라졸-5-일)메틸, (1-메틸피라졸-5-일)메틸, (2-메톡시피리딘-3-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, (4-(메톡시카르보닐)-옥사졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-4-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)에틸)-아미노카르보닐메틸, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸, 4-메틸카르보닐피페라진-1-일카르보닐메틸, 피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 2-메톡시피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 아지리딘-1-일카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 2-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 비스(2-메톡시에틸)아미노카르보닐메틸, 4-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 4-클로로페닐아미노카르보닐메틸, 3-클로로페닐카르보닐메틸, N-메틸-N-벤질아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, 시클로펜틸아미노카르보닐메틸, (트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노에틸아미노카르보닐메틸, 1-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일메틸, 1H-인돌-3-일메틸, 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일메틸, (4-히드록시)시클로헥실메틸 또는 4-옥소-시클로헥실메틸, 시클로헥실메틸, 페네틸, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-(N-에틸카르바모일)-벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 3-메톡시벤질, 3-디플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 3-메틸카르보닐아미노-벤질, 3-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-(벤조일-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르보닐아미노-벤질, 2-페닐술포닐아미노-벤질, 3-페닐술포닐아미노-벤질, 3-[N-메틸, N-페닐아미노술포닐]-벤질, 3-(벤젠술포닐-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(3-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-플루오로페닐)카르바모일-벤질, 3-(1-나프틸)카르바모일-벤질, 3-벤질카르바모일-벤질, 3-(4-클로로페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(4-메톡시페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르바모일-벤질, 3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(2-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[메틸-(피리딘-2-일에틸)]카르바모일-벤질, 3-(3-페닐프로필)카르바모일-벤질, 3-(에틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소프로필-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소부틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(메틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-[(메틸-(3-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-(4-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-(벤질-메틸-카르바모일)-벤질, 3-[(3-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[(4-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-페네틸-카르바모일)]-벤질, 3-(에틸-페닐- 카르바모일)-벤질, 3-(피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일카르보닐)-벤질, 3-[(2-메톡시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(4-메톡시-피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-일카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-일술포닐)-벤질, 3-[(N-(2-메톡시에틸), N-메틸아미노)술포닐]-벤질, 3-(N,N-디메틸아미노술포닐)-벤질, 3-(아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3-메톡시-아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-[(4-테트라히드로피라닐)메틸카르보닐]-벤질, 3-[(2-히드록시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(3-히드록시-아제티딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일카르보닐)-벤질, 3-[4-(N,N-디메틸아미노)-피페리딘-1-일카르보닐]-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-일카르보닐)-벤질, 3-[3-(N,N-디메틸아미노)-피롤리딘-1-일카르보닐]-벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-벤질-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸, 3-[(2,6-디메틸모르폴린-1-일카르보닐)-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, (4-클로로-3-메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,5-디메틸-3-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,3-디메틸-5-피라졸릴)메틸, [(1-메틸-5-메톡시카르보닐)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르복시)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르바모일)-피라졸-3-일]메틸, [(5-메톡시카르보닐)-피롤-2-일]메틸, 티아졸-2-일메틸, 티아졸-4-메틸, 2-히드록시-인단-5-일메틸, 2-에톡시에틸아미노카르보닐메틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, N-((6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, (티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, (2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카르보닐메틸, 피페라진-1-일카르보닐메틸, (4-클로로-1-메틸-3-피 라졸릴)메틸,
    Figure 112008050067617-PCT00486
    인,
    화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서, 예시된 예로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 불활성 용매에서, 적합한 경우, 활성화제 또는 커플링제 및/또는 염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이들의 HCl 또는 TFA 염을 하기 화학식 V, VI 또는 VII의 카르복실산과 접촉시키거나, 별법으로 화학식 IV의 화합물을 화학식 V, VI 또는 VII의 카르복실산의 상응하는 카르보닐 할라이드, 바람직하게는 카르보닐 클로라이드, 또는 상응하는 혼합 카르복실산 무수물과 접촉시켜 각각 하기 화학식 VIII, IX 또는 X의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112008050067617-PCT00487
    <화학식 V>
    A-(CH2)2CO2H
    <화학식 VI>
    A-CH=CH-CO2H
    <화학식 VII>
    A-C≡C-CO2H
    <화학식 VIII>
    Figure 112008050067617-PCT00488
    <화학식 IX>
    Figure 112008050067617-PCT00489
    <화학식 X>
    Figure 112008050067617-PCT00490
    식 중, A, R3, R4 및 R11은 각각 제1항에서 정의된 바와 동일하다.
  10. 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 HCl 또는 TFA 염을 불활성 용매에서 p-니트로클로로포르메이트 또는 카르보닐 디이미다졸과 접촉시켜 활성화된 아실아민 종을 형성하고, 이를 반응계내에서(in situ) 또는 단리 후에 불활성 용매에서, 적합한 경우 염기의 존재하에 화학식 ACH2NH2 (식 중, A는 제1항에서 정의된 바와 동일함)의 아민과 추가 반응시키거나, 별법으로 화학식 IV의 화합물을 화학식 ACH2N=C=O (식 중, A는 제1항에서 정의된 바와 동일함)의 이소시아네이트 시약과 접촉시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 XII의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112008050067617-PCT00491
    <화학식 XII>
    Figure 112008050067617-PCT00492
    식 중, A, R3, R4 및 R11은 제1항에서 정의된 바와 동일하다.
  11. 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 HCl 또는 TFA 염을 화학식 ACH2OC(O)Cl (식 중, A는 제1항에서 정의된 바와 동일함)의 클로로포르메이트 시약과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112008050067617-PCT00493
    <화학식 XI>
    Figure 112008050067617-PCT00494
    식 중, A, R3, R4 및 R11은 각각 제1항에서 정의된 바와 동일하다.
  12. 제약상 허용가능한 담체, 및 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또 는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  14. 혈전색전성 장애 치료용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 혈전색전성 장애가 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 및 심실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  16. 제14항에 있어서, 혈전색전성 장애가 불안정 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방세동, 최초 심근경색증, 재발 심근경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 말초 폐색성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 의학적 이식물, 장치 또는 절차로 인해 초래된 혈전증으로부터 선택되는 것인 용도.
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Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2006076575A2 (en) * 2005-01-13 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor xia inhibitors
US8466295B2 (en) * 2005-12-14 2013-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor XIa inhibitors
EP1966141A1 (en) * 2005-12-14 2008-09-10 Brystol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
CN101605779B (zh) * 2006-12-15 2013-11-20 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物
US8367709B2 (en) * 2007-06-13 2013-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Dipeptide analogs as coagulation factor inhibitors
CN102026996B (zh) * 2008-03-13 2015-01-07 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的哒嗪衍生物
JP2012524119A (ja) * 2009-04-20 2012-10-11 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｃ−ピラジン−メチルアミンの調製
TW201117809A (en) * 2009-09-25 2011-06-01 Astellas Pharma Inc Substituted amide compounds
JP5841547B2 (ja) 2010-02-11 2016-01-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環
LV14606B (lv) 2011-05-17 2013-01-20 Tetra, Sia Jauns XII faktora inhibitors
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
TWI586651B (zh) 2011-10-14 2017-06-11 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之經取代四氫異喹啉化合物
IN2014CN02805A (ko) 2011-10-14 2015-07-03 Bristol Myers Squibb Co
GB2497806A (en) * 2011-12-21 2013-06-26 Ono Pharmaceutical Co Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor XIa inhibitors
SG11201403402VA (en) 2011-12-21 2015-01-29 Ono Pharmaceutical Co Compounds
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
GB201209138D0 (en) 2012-05-24 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co Compounds
GB201212081D0 (en) * 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
HUE031582T2 (en) 2012-08-03 2017-07-28 Bristol Myers Squibb Co Dihydropyridone as xia factor inhibitors
PL2880026T3 (pl) 2012-08-03 2017-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropirydon P1 jako inhibitory czynnika XIA
WO2014059202A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014059214A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014059203A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of a factor xia inhibitor
GB201300304D0 (en) * 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9738655B2 (en) 2013-03-25 2017-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor XIa inhibitors
EA201300843A1 (ru) * 2013-08-01 2015-04-30 Арсений Валерьевич Айбушев Карбамоилфенильные производные для остановки, предотвращения и профилактики кровотечений или усиления системы гемостаза
GB2517908A (en) * 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
WO2015054087A1 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
NO2760821T3 (ko) 2014-01-31 2018-03-10
CN110845498B (zh) 2014-01-31 2023-02-17 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物
EP3104702B1 (en) * 2014-02-11 2022-08-10 Merck Sharp & Dohme LLC Factor xia inhibitors
EP3104703B1 (en) 2014-02-11 2020-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor xia inhibitors
JP2017508788A (ja) * 2014-02-25 2017-03-30 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体媒介障害の治療のためのエーテル化合物
EP3131897B8 (en) 2014-04-16 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC Factor ixa inhibitors
EP3134408B1 (en) 2014-04-22 2020-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
US10214520B2 (en) 2014-07-15 2019-02-26 Gruenenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
US9868727B2 (en) 2014-07-28 2018-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
PT3177642T (pt) 2014-08-07 2022-02-14 Novartis Ag Anticorpos semelhantes a angiopoietina 4 e métodos de uso
WO2016020882A2 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Novartis Ag Angiopoetin-like 4 (angptl4) antibodies and methods of use
WO2016036893A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles that are fxia inhibitors
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
WO2016094260A1 (en) * 2014-12-10 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
US10065955B2 (en) 2014-12-10 2018-09-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydroindolizinone derivative
CN107708419B (zh) * 2015-05-26 2021-08-27 高雄医学大学 具抑制细菌葡萄糖醛酸酶活性的吡唑并[4，3-c]喹啉衍生物
JP6742348B2 (ja) 2015-06-19 2020-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジアミド大員環
JOP20200312A1 (ar) 2015-06-26 2017-06-16 Novartis Ag الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام
CN107849026B (zh) 2015-07-29 2021-01-01 百时美施贵宝公司 携带烷基或环烷基p2′部分的因子xia大环抑制剂
ES2871111T3 (es) 2015-07-29 2021-10-28 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que contienen un grupo P2' no aromático
WO2017074833A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
EP3368036B1 (en) 2015-10-29 2022-07-20 Merck Sharp & Dohme LLC Macrocyclic pyridine-n-oxide derivatives as factor xia inhibitors
US10472344B2 (en) 2015-12-02 2019-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
WO2017123518A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 The Rockefeller University Aminotriazole immunomodulators for treating autoimmune diseases
TW201802121A (zh) 2016-05-25 2018-01-16 諾華公司 抗因子XI/XIa抗體之逆轉結合劑及其用途
KR102180740B1 (ko) 2016-08-19 2020-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 유용한 치료 화합물
TW201808908A (zh) 2016-08-22 2018-03-16 美商默沙東藥廠 因子XIa抑制劑
IL308980A (en) 2016-12-23 2024-01-01 Novartis Ag Antibodies against factor XI and methods of their use
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
JP7083398B2 (ja) 2018-02-15 2022-06-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用
KR102587504B1 (ko) 2018-02-16 2023-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
TW202425967A (zh) 2018-07-16 2024-07-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
JP2023502530A (ja) 2019-11-26 2023-01-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ予防のためのカプシド阻害剤
US11680064B2 (en) 2020-06-25 2023-06-20 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of HIV
WO2022109161A1 (en) * 2020-11-19 2022-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Plasma kallikrein inhibitors
KR20240117588A (ko) 2021-12-03 2024-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
CA3235937A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998027108A2 (en) 1996-12-16 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors
US6593291B1 (en) 1997-02-06 2003-07-15 Entremed, Inc. Compositions and methods of use of ligands that bind components of the blood coagulation/clotting pathway for the treatment of cancer and angiogenic-based disease
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
CZ20004568A3 (cs) * 1998-06-12 2001-11-14 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Sloučenina imidazolylu, farmaceutický prostředek a způsob výroby
RU2242481C2 (ru) * 1998-06-16 2004-12-20 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик Сас Аналоги циклического соматостатина
AUPQ142599A0 (en) * 1999-07-05 1999-07-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds
US20040132788A1 (en) 1999-10-11 2004-07-08 Chabrier De Lassauniere Pierre-Etienne Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
WO2002010140A2 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Imidazolyl derivatives
ATE377017T1 (de) * 2002-01-31 2007-11-15 Morphochem Ag Komb Chemie Verbindungen, die faktor xa-aktiv t inhibieren
US20040186151A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-23 Mjalli Adnan M.M. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
US20040180855A1 (en) * 2003-02-19 2004-09-16 Schumacher William A. Methods of treating thrombosis with reduced risk of increased bleeding times
US7138412B2 (en) * 2003-03-11 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
ME02221B (me) * 2004-03-15 2016-02-20 Janssen Pharmaceutica Nv Postupak za proizvodnju intermedijara jedinjenja korisnih kao modulatori opioidnih receptora
US7417063B2 (en) * 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1757591A4 (en) * 2004-05-26 2010-05-05 Eisai R&D Man Co Ltd ZIMTSÄUREAMIDVERBINDUNG
US7453002B2 (en) * 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7429604B2 (en) * 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1828171B1 (en) 2004-12-10 2014-03-12 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Heterocycle derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors
WO2006076575A2 (en) 2005-01-13 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor xia inhibitors
US8466295B2 (en) 2005-12-14 2013-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor XIa inhibitors
EP1966141A1 (en) 2005-12-14 2008-09-10 Brystol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors

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