JP5342450B2 - 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ - Google Patents

第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ Download PDF

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Description

本発明は概して、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害する新規のアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレア化合物およびそれらのアナログ、それらを含有する組成物、およびそれらの使用方法（例えば、血栓塞栓性疾患の治療または予防のため）に関する。
血栓塞栓性疾患は、先進国において、抗凝固剤（例えばワルファリン(クマジン（Coumadin）（登録商標）)）、ヘパリン、低分子量ヘパリン(LMWH)、および合成五糖類ならびに抗血小板薬（例えばアスピリンおよびクロピドグレル(プラビックス（Plavix）（登録商標）)）の利用可能性にもかかわらず、いまだに主要な死因である。経口抗凝固剤であるワルファリンは、凝固第ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ因子およびプロトロンビンの翻訳後成熟を阻害し、静脈および動脈血栓症の両者において有効であることが分かっている。しかしながら、その治療係数の低さ、治療効果の発現の遅さ、数々の食物および薬物との相互作用、およびモニタリングならびに投与量の調節の必要性により、その使用が制限されている。従って、様々な血栓塞栓性疾患の予防および治療における、安全で有効な経口抗凝固剤の発見と開発がますます重要となっている。
１つの方法は、血液凝固第ＸＩａ因子(FXIa)の阻害を標的とすることによるトロンビン生成の阻害である。第ＸＩａ因子は、血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼであり、組織因子(TF)と第ＶＩＩ因子(FVII)との結合によりin vivoで開始されて、第ＶＩＩａ因子(FVIIa)を生成する。その結果生じたTF:FVIIa複合体は、第ＩＸ因子(FIX)および第Ｘ因子(FX)を活性化し、第Ｘａ因子(FXa)の産生を導く。生成したFXaは、プロトロンビンの少量のトロンビンへの変換を触媒し、その後、この経路は組織因子経路インヒビター(TFPI)により閉鎖される。次いで、凝固のプロセスはさらに、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化を介して伝搬する(Walsh, P. N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242.) 。その結果生じたトロンビンのバーストは、フィブリノーゲンをフィブリンに転換し、重合して血液凝固の構造的な骨組みを形成し、凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化する(Hoffman, M. Blood Reviews 2003, 17, S1-S5)。このように、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝搬において重要な役割を果たしており、従って、抗血栓症治療の魅力的な標的である。
（発明の概要）
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的インヒビターとして有用な新規のアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレア化合物、およびそれらのアナログ、またはそれらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体に関する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物に関する。
本発明はまた、そのような治療または予防が必要な患者に、治療上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、血栓塞栓性疾患の治療または予防方法に関する。
本発明はまた、療法における使用のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
本発明はまた、血栓塞栓性疾患の治療または予防用の医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用に関する。
本発明のこれらおよび他の特徴は、開示が続くにつれて、拡張された形式で記載されるであろう。
（発明の詳細な記載）
I. 本発明の化合物
第１態様において、本発明はとりわけ、式(I):
Figure 0005342450
 (I)
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
上記式中、
Aは、0〜1個のR1および0〜3個のR2で置換されたC3〜10炭素環、または炭素原子およびN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜1個のR1および0〜3個のR2で置換された5-〜12-員ヘテロ環であるが;但し、Aが１個以上の窒素原子を含有するヘテロ環である場合、Aは該A環上の窒素原子のいずれかを介してL1と結合せず;
L1は、-CHR5CH2-、-CH(NR7R8)CH2-、-CR5=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-C(R5R6)NH-、-CH2O-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-、-CH2NR10-、または-NHNH-であるが;但し、L1が-CH2O-である場合、Aは無置換フェニル以外であり;
R1は、各々独立して、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、 -(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、CN、-(CH2)rNR7R8、-C(=NR8) NR8R9、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、または0〜1個のR1aで置換されたC1〜6アルキルであり;
R1aは、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、または-(CF2)rCF3であり;
R2は、各々独立して、=O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0〜1個のR2aで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のR2bで適宜置換された-(CH2)r-3〜7員炭素環、または炭素原子および N、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜2個のR2bで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環であるか;
あるいは、R1基およびR2基が隣接原子上の置換基である場合、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜2個のRgで置換された5-〜7-員炭素環またはヘテロ環を形成してもよく;
R2aは、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、または-(CF2)rCF3であり;
R2bは、各々独立して、=O、F、Br、Cl、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8SO2Rc、C1〜4アルキルまたは-(CF2)rCF3であり;
R3は、0〜3個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜3個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換された-(CH2)r-5-〜12-員ヘテロ環であり;
R3aは、各々独立して、=O、=NR8、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rSR3b、-(CH2)rNR7R8、-NHC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)OR3b、-C(O)C1〜4アルキル、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-(CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8CO2R3c、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pR3c、-NHSO2CF3、-S(O)R3c、-S(O)2R3c、-(CH2)rOC(O)R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ-、R3eにより置換されたC1〜6アルキル、R3eにより置換されたC2-6アルケニル、R3eにより置換されたC1〜6アルキニル、0〜1個のR3dにより置換されたC3〜6シクロアルキル、0〜3個のR3dにより置換された-(CH2)r-C6〜10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であるか;
あるいは、２個のR3a基が隣接原子上で置換されている場合、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、0〜2個のR3dにより置換されたC3〜10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜2個のR3dで置換された5-〜10-員ヘテロ環を形成することができ;
R3bは、各々独立して、H、0〜2個のR3dで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルケニル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルキニル、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-C3〜10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり;
R3cは、各々独立して、0〜2個のR3dで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルケニル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルキニル、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-C3〜10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり;
R3dは、各々独立して、H、=O、F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR7R8、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2〜6アルキニル、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3〜10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり;
R3eは、各々独立して、H、-(CH2)rORa、F、=O、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3〜10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり;
R4は、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-OC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-NR8(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)2Rb、-(CH2)rNR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)2Rc、または0〜2個のR4aで置換されたC1〜4アルキルであり;
R4aは、各々独立して、H、F、=O、C1〜6アルキル、ORa、SRa、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、または-S(O)2Rcであり;
R5は、各々独立して、H、F、CF3、-(CH2)rORa、=O、-(CH2)rNR7R8、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rCO2Ra、-(CH2)rCONR8R9、またはC1〜4アルキルであり;
R6は、各々独立して、H、F、またはC1〜4アルキルであり;
R7は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、-(CH2)n-C3〜10炭素環、-(CH2)n-(5-〜10-員ヘテロアリール)、-C(O)Rc、-CHO、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、-CONR8Rc、-OCONHRc、-C(O)O-(C1〜4アルキル)OC(O)-(C1〜4アルキル)、または-C(O)O-(C1〜4アルキル)OC(O)-(C6〜10アリール)であって、該アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは0〜2個のRfで置換されており、該ヘテロアリールは、炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し;
R8は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、-(CH2)n-フェニル、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)n-5-〜10-員ヘテロ環 であって、該アルキル、フェニルおよびヘテロ環は0〜2個のRfで適宜置換されているか;
あるいは、R7およびR8は、同一の窒素に結合する場合、合わさって、炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を含有する、0〜2個のRfで置換された5-〜10-員ヘテロ環を形成し;
R8aはHまたはC1〜4アルキルであり;
R9は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであって、該アルキルおよびフェニルは0〜2個のRfで適宜置換されているか;
あるいは、R8およびR9は、同一の窒素に結合する場合、合わさって、炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含有する、0〜2個のRdで置換された5-〜12-員ヘテロ環を形成し;
R10は、各々独立して、Hまたは0〜3個のR10aで置換されたC1〜6アルキルであり;
R10aは、各々独立して、H、=O、C1〜4アルキル、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、または-S(O)pRcであり;
R11は、H、C1〜4アルキル、またはベンジルであり;
Raは、各々独立して、H、CF3、C1〜6アルキル、-(CH2)r-C3〜7シクロアルキル、-(CH2)r-C6〜10アリール、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であって、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基は0〜2個のRfで適宜置換されており;
Rbは、各々独立して、CF3、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、0〜2個のRdで置換された-(CH2)r-C3〜10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のRdで置換されている-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり;
Rcは、各々独立して、CF3、0〜2個のRfで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のRfで置換されたC3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5-〜10-員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)-C1〜4アルキル、または(5-〜10-員ヘテロアリール)-C1〜4アルキルであって、該アリールは0〜3個のRfで置換されており、該ヘテロアリールは炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のRfで置換されており;
Rdは、各々独立して、H、=O、=NR8、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1〜4アルキル、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1〜4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、または0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニルであり;
Reは、各々独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1〜4アルキル、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1〜4アルキル、-S(O)p-フェニル、または-(CF2)rCF3であり;
Rfは、各々独立して、H、=O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1〜4アルキル、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1〜4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1〜6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)n-フェニル、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)n-5-〜10-員ヘテロ環であり;
Rgは、各々独立して、H、C1〜6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであり;
nは、各々、0、1、2、3、もしくは4から選択され;
pは、各々、0、1、もしくは2から選択され;および、
rは、各々、0、1、2、3、もしくは4から選択される。
第２態様において、本発明は、第１態様の範囲内の式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
上記式中、
R3は、0〜3個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換されたフェニル、 0〜3個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換されたナフチル、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜3個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換された-(CH2)r-5-〜12-員ヘテロ環であり;
R4は、H、Me、Et、Pr、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rOH、-(CH2)rC(O)ORa、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-(CH2)rNH2、-NR8(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rC(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、または-S(O)2Rcであり;および、
R11は、Hまたはベンジルである。
第３態様において、本発明は、第１態様の範囲内の式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
上記式中、
R1は、各々独立して、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、OCH3、CH3、Et、NH2、-C(=NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2または-SO2NH2であり;
R2は、各々独立して、F、Cl、Br、CF3、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-NR7R8、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0〜1個のR2aで置換されたC1〜6アルキル、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜2個のR2bで置換された5〜7員ヘテロ環であるか;
あるいは、R1およびR2基が隣接原子上の置換基である場合、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜2個のRgで置換された5-〜7-員炭素環またはヘテロ環を形成してもよく;
R3は、0〜2個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換されたフェニル、0〜2個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換されたナフチル、0〜2個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換された1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、または0〜2個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換された5-〜12-員ヘテロ環（該ヘテロ環は、チオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、2-オキシインドール、イソインドリン、インダゾール、7-アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、ベンゾチアジン、ベンゾオキサジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロアザベンゾシクロヘプテン、およびテトラヒドロキノリンから選択される）であり;
R3aは、各々独立して、=O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、-CH2OMe、 CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CH2CO2Et、-CH2CN、NH2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHCOMe、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCH2CH2CO2H、-NHCO2(i-Pr)、-NHCO2(i-Bu)、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、-NHCO2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2OH、-NHCO2CH2CH2NH2、-NHCO2CH2-テトラヒドロフラン-2-イル、-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe、-NHCO2CH2CH2C(O)NH2、-NHC(O)NHCH2CH2-モルホリノ、-NHC(O)NHCH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2-ピリジン-3-イル、-NHCO2CH2-ピリジン-2-イル、-NHCO2CH2-(ピペリジン-4-イル)、-NHC(O)NHCH2CH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2CH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2CH2-モルホリノ、-CH2NHCO2Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHC(O)NHCH2CH2OMe、4-[(1-カルバモイル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHCH2CH2OH、-SO2NHCH2CH2OMe、-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-C(O)NHCH2CH2OMe、-CH2CONH2、-CO(N-モルホリノ)、-NHCH2CH2(N-モルホリノ)、-NR7R8、-NH(1H-イミダゾール-2-イル)、1H-テトラゾール-5-イル、テトラゾール-1-イル、ピリミジン-5-イル、N-モルホリノ、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜1個のR3dで置換された-(CH2)r-5-〜6-員ヘテロ環であり;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、OMe、NH2、Me、Et、CF3、-CH2OH、-C(O)2H、CO2Me、CO2Et、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)N(Me)2、または-CH2CO2Hであり;および、
R11は、Hまたはベンジルである。
第４態様において、本発明は、第１、第２または第３態様の範囲内の式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
上記式中、
Aは、0〜1個のR1および0〜3個のR2で置換され、そしてC3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、3,4-メチレンジオキシ-フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはピラゾリルから選択され;
L1は、-CH2CH2-、-CH(NH2)CH2-、-CH(NHCOMe)CH2-、-CH(NHCOEt)CH2-、-CH(NHCO2(t-Bu))CH2-、-CH=CH-、-C(Me)=CH-、-C≡C-、-CH2NH-、-CH(CH2CO2H)NH-、-CH2O-、-NHNH-、 -SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-または-OCH2-であり;
R1は、各々独立して、F、Cl、Br、CF3、NH2、-CH2NH2、-C(=NH)NH2、-C(O)NH2、-SO2NH2、 SRa、ORa、または0〜1個のR1aで置換されたC1〜6アルキルであり;
R2は、各々独立して、=O、F、Cl、Br、CF3、Me、Et、ORa、CN、NO2、NR7R8、-CH2OMe、-SRa、-CH2SMe、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -CH2NR7R8、-SO2NH2、-SO2Me、-NHSO2Rc、-CH2NHSO2Rc、-C(O)NR8R9、-NHC(O)Rc、-CH2NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-CH2NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-CH2NHC(O)NHRc、または0〜2個のR2bで置換され、ピロリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、およびテトラゾリルから選択される5〜7員ヘテロ環であるか;
あるいは、R1およびR2基が隣接原子上の置換基である場合、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有する5-〜6-員ヘテロ環を形成してもよく;
R3は、0〜2個のR3aで置換されたフェニル、0〜2個のR3aで置換されたナフチル、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、0〜2個のR3aで置換された5-〜12-員ヘテロ環であり;
R3aは、各々独立して、=O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CH2CO2Et、-CH2CN、NH2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHCOMe、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCH2CH2CO2H、-NHCO2(i-Pr)、-NHCO2(i-Bu)、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、-NHCO2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2OH、-NHCO2CH2CH2NH2、-NHCO2CH2-テトラヒドロフラン-2-イル、-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe、-NHCO2CH2CH2C(O)NH2、-NHC(O)NHCH2CH2-モルホリノ、-NHC(O)NHCH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2-ピリジン-3-イル、-NHCO2CH2-ピリジン-2-イル、-NHCO2CH2-(ピペリジン-4-イル)、-NHC(O)NH CH2CH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2CH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2CH2-モルホリノ、-CH2NHCO2Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHC(O)NHCH2CH2OMe、4-[(1-カルバモイル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHCH2CH2OH、-SO2NHCH2CH2OMe、-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-C(O)NHCH2CH2OMe、-CH2CONH2、-CO(N-モルホリノ)、-NHCH2CH2(N-モルホリノ)、-NR7R8、-NH(1H-イミダゾール-2-イル)、1H-テトラゾール-5-イル、テトラゾール-1-イル、ピリミジン-5-イル、またはN-モルホリノ、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜1個のR3dで置換された-(CH2)r-5-〜6-員ヘテロ環であるか;
あるいは、隣接原子上に位置する２個のR3a基は、それらが結合する原子と一緒になって、炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜2個のR3dで置換された5-〜10-員ヘテロ環を形成することができ;
R4は、H、F、Cl、Br、OMe、NH2、CF3、Me、Et、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり;および、
R8aは、H、MeまたはEtである。
第５態様において、本発明は、第１、第２、第３または第４態様の範囲内の式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
上記式中、
Aは、0〜2個のR2で置換され、式：
Figure 0005342450
 R2は、各々独立して、=O、F、Cl、Br、Me、CF3、OMe、OEt、OPh、OBn、SMe、SEt、S(n-Pr)、SBn、-CH2SMe、SO2Me、SO2NH2、NH2、-CH2NH2、NO2、C(O)Me、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、-CH2NHCOPh、-NHCO2Me、-CH2NHCO2Et、-CH2NHCO2(i-Pr)、-CH2NHCO2(t-Bu)、-CH2NHCO2Bn、-CH2NHCO(CH2)2CO2H、-CONHPh、-NHCONHMe、-CH2NHCONHEt、-CH2NHCONH(CH2)2CO2Et、-CH2NHCONHPh、-CH2NHCONH(4-Cl-Ph)、-CH2NHCONHBn、-NHSO2Me、-CH2NHSO2Me、-CH2NHSO2Et、-CH2NHSO2(n-Pr)、-CH2NHSO2(i-Pr)、-CH2NHSO2(n-ペンチル)、-CH2NHSO2Ph、-CH2NHSO2(4-NHCOMe-Ph)、-CH2NHSO2(4-Cl-Bn)、-CH2NHSO2CH2CH2Ph、-CH2NHSO2CH2CH2(2-Cl-Ph)、-CH2NHSO2CH2CH2(3-Cl-Ph)、-CH2NHSO2CH2CH2(4-Cl-Ph)、-CH2NHSO2(3,4-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)、1-ピロリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、3-カルボキシ-N-ピペリジニル、ピラゾール-1-イル、4-カルボキシ-ピラゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-(エトキシカルボニル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル、5-Me-テトラゾール-1-イル、5-CF3-テトラゾール-1-イル、または-OCH2(2-テトラヒドロフラニル)であり;
R3は、0〜2個のR3aで置換されたフェニル、0〜2個のR3aで置換されたナフチル、0〜2個のR3aで置換された1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチル、または0〜2個のR3aで置換され、チオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、2-オキシインドール、イソインドリン-1-オン、インダゾール、1H-インダゾール-3-オン、7-アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、3H-キナゾリン-4-オン、フタラジン、2H-フタラジン-1-オン、2H-3,4-ジヒドロフタラジン-1-オン、1H-キノリン-4-オン、1H-キノリン-2-オン、2H-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1,3-ジヒドロインドール-2-オン、3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン、1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン、1,3-ジヒドロ-キナゾリン-2,4-ジオン、1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオン、4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、2H-ベンゾ[1,4]チアジン-3(4H)-オン、4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン、1,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾアゼピン-2-オン、1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、8,9-ジヒドロ-5H-7-オキサ-5-アザ-ベンゾシクロヘプテン-6-オン、ベンゾイミダゾール-2-オン、1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン、3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、3H-キナゾリン-4-オン、もしくは1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから選択される5-〜12-員ヘテロ環であり;
R4は、H、Me、F、Br、Cl、CF3、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり;
R8aは、HまたはMeである。
第６態様において、本発明は、第１態様の範囲内の、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
上記式中、
Aは、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、3-アミノメチルフェニル、4-アミノメチルフェニル、2-カルボキシ-5-クロロフェニル、2-メトキシカルボニル-5-クロロフェニル、2-(N-(メトキシカルボニル)-アミノ)-5-クロロフェニル、2-(N-(エトキシカルボニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(イソプロポキシカルボニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(フェニルカルボニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(ベンゾキシカルボニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-((N-(3-プロパン酸)カルボニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(3-メチルウレイド)-5-クロロフェニル、2-(3-エチルウレイドメチル)-5-クロロフェニル、2-[3-(2-エトキシカルボニル-エチル)-ウレイドメチル]-5-クロロフェニル、2-(3-フェニルウレイド)メチル)-5-クロロフェニル、2-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)メチル)-5-クロロフェニル、2-(3-ベンジルウレイド)メチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(メチルスルホニル)-アミノ)-5-クロロフェニル、2-(N-(メチルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(エチルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(n-プロピルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(イソプロピルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(n-ペンチルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(フェニルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-((N-(4-メチルカルボニルアミノフェニル)スルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(4-クロロベンジルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(フェネチルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(2-クロロフェネチルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(3-クロロフェネチルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(4-クロロフェネチルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(3,4-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(3,4-ジメチル-イソオキサゾール-4-イルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、3-カルバモイル-フェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、5-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、2-メチル-5-クロロフェニル、2-メトキシ-5-クロロフェニル、2-エトキシ-5-クロロフェニル、2-ベンジルオキシ-5-クロロフェニル、2-メチルチオ-5-クロロフェニル、2-エチルチオ-5-クロロフェニル、2-プロピルチオ-5-クロロフェニル、2-ベンジルチオ-5-クロロフェニル、2-メチルチオメチル-5-クロロフェニル、2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)-5-クロロフェニル、3-トリフルオロメチル-2-フルオロフェニル、2-トリフルオロメチル-5-クロロフェニル、5-ブロモ-2-フルオロフェニル、2-アミノ-5-クロロフェニル、2-アミノメチル-5-クロロフェニル、2-メチルスルホニル-5-クロロフェニル、2-メチルスルホンアミド-5-クロロフェニル、2-フェニルカルバモイル-5-クロロフェニル、2-(3-カルボキシ-N-ピペリジニル)-5-クロロフェニル、2,6-ジフルオロ-3-メチルフェニル、2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェニル、2-フルオロ-6-クロロ-3-メチルフェニル、2,6-ジフルオロ-3-クロロフェニル、2,3-ジクロロ-6-アミノフェニル、2,3-ジクロロ-6-ニトロフェニル、2-フェノキシフェニル、2-フェノキシ-5-クロロフェニル、2-(N-ピロリジニル)-5-クロロフェニル、2-(ピラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(4-カルボキシ-ピラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メチルフェニル、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロフェニル、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-[(4-カルボキシ)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-5-メチルフェニル、2-[(4-カルボキシ)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-5-クロロフェニル、2-[(4-エトキシカルボニル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-5-メチルフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-5-イル)-5-クロロフェニル、2-(5-メチル-テトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-3-フルオロ-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-3-フルオロ-5-メチルフェニル、2-(5-メチルテトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(5-トリフルオロメチル-テトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(2-テトラヒドロフラニル-メトキシ)-5-クロロフェニル、3,4-メチレンジオキシ-フェニル、シクロペンチル、2-オキソ-1-ピロリジニル、2-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、5-クロロ-2-チエニル、5-クロロ-3-チエニル、2,5-ジクロロ-3-チエニル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、3-クロロ-5-イソオキサゾリル、4-ピリジル、3-フルオロ-2-ピリジル、2(1H)-オキソ-5-クロロピリジン-1-イル、1-インドリル、3-インドリル、2-ベンゾイミダゾリル、6-クロロベンゾイミダゾール-4-イル、2-メチル-6-クロロベンゾチアゾール-4-イルもしくは2,6-ジクロロベンゾチアゾール-4-イル、2-[(3-カルボキシ)-ピラゾール-1-イル]-5-クロロフェニル、2-[(3-カルボキシ)-ピラゾール-1-イル]-5-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロ-6-(テトラゾール-1-イル)フェニル、2-フルオロ-3-クロロ-6-(メチルカルボニル)フェニル、2-メチルカルボニル-5-クロロフェニル、2-(アミノカルボニル)-5-クロロフェニル、2-(メチルアミノカルボニル)-5-クロロフェニル、または2-(アミノスルホニル)-5-クロロフェニルであり;
L1は、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C(Me)=CH-、-C≡C-、-CH2NH-、-CH2O-、-NHNH-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-または-OCH2-であり;
R3は、フェニル、3-ビフェニル、4-ビフェニル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、3-N,N-ジメチルアミノフェニル、4-フェノキシフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-(t-ブトキシメチル)-フェニル、4-メチルスルホニルフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-カルボキシフェニル、4-カルボキシフェニル、3-メトキシカルボニルフェニル、4-メトキシカルボニルフェニル、3-カルボキシメチルフェニル、4-カルボキシメチルフェニル、4-メトキシカルボニルメチルフェニル、3-エトキシカルボニルメチルフェニル、4-エトキシカルボニルメチルフェニル、4-エトキシカルボニルエチルフェニル、3-カルバモイルフェニル、4-カルバモイルフェニル、3-アミノカルボニルメチルフェニル、4-アミノカルボニルメチルフェニル、4-メチルアミノカルボニルフェニル、4-ジメチルアミノカルボニルメチルフェニル、4-アミジノフェニル、3-メチルカルボニルアミノフェニル、4-メチルカルボニルアミノフェニル、4-メトキシカルボニルアミノフェニル、4-アミノスルホニルフェニル、3-メチルスルホニルアミノフェニル、4-メチルスルホニルアミノ、2,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロ-4-シアノフェニル、4-アミノ-3-カルボキシフェニル、4-アミノ-3-メトキシカルボニルフェニル、2,4-ジクロロフェニル、3-シアノ-5-フルオロフェニル、3-フルオロ-4-カルバモイルフェニル、3-カルボキシ-4-シアノフェニル、3-フェニル-4-カルバモイルフェニル、4-(2-オキソ-1-ピペリジノ)-フェニル、チアゾール-2-イル、チエン-2-イル、4-メトキシカルボニル-チアゾール-2-イル、4-カルバモイル-チアゾール-2-イル、1-ベンジル-ピラゾール-4-イル、5-フェニル-オキサゾール-2-イル、5-カルバモイル-チエン-2-イル、5-カルボキシ-チエン-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、6-アミノ-ピリジン-3-イル、ベンゾイミダゾール-2-イル、6-メトキシ-ピリジン-3-イル、1-メチル-ベンゾイミダゾール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、3-アミノ-ベンゾイソオキサゾール-6-イル、3-アミノ-ベンゾイソオキサゾール-5-イル、インダゾール-5-イル、インダゾール-6-イル、3-アミノ-インダゾール-5-イル、3-ヒドロキシ-インダゾール-5-イル、3-アミノ-インダゾール-6-イル、3-アミノ-1-メチル-インダゾール-6-イル、3-アミノ-4-フルオロ-インダゾール-6-イル、3-アミノ-5-フルオロ-インダゾール-6-イル、3-アミノ-7-フルオロ-インダゾール-6-イル、4-イミノ-3,4-ジヒドロ-2H-フタラジン-1-オン-7-イル、3-(5-テトラゾリル)-フェニル、2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン-6-イル、キノリン-5-イル、キノリン-6-イル、キノリン-8-イル、イソキノリン-5-イル、2H-イソキノリン-1-オン-6-イル、2,4-ジアミノキナゾリン-7-イル、4-NH2-キナゾリン-7-イル、
Figure 0005342450
Figure 0005342450
 であり;
R4は、H、Me、F、Br、Cl、CF3、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり;および、
R8aは、HまたはMeである。
第７態様において、本発明は、第１態様の範囲内の式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
上記式中、
Aは、3-クロロフェニル、3-メチルフェニル、2,5-ジクロロフェニル、5-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、2-メチル-5-クロロフェニル、2-メトキシ-5-クロロフェニル、2-メチルチオ-5-クロロフェニル、2-エチルチオ-5-クロロフェニル、2-プロピルチオ-5-クロロフェニル、2-ベンジルチオ-5-クロロフェニル、2-アミノ-5-クロロフェニル、2-アミノメチル-5-クロロフェニル、2,6-ジフルオロ-3-メチルフェニル、2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェニル、2-フルオロ-6-クロロ-3-メチルフェニル、2,6-ジフルオロ-3-クロロフェニル、2,3-ジクロロ-6-ニトロフェニル、5-クロロ-2-チエニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、2-メトキシカルボニル-5-クロロフェニル、6-クロロベンゾイミダゾール-4-イル、2-[(4-カルボキシ)-ピラゾール-1-イル]-5-クロロフェニル、2-[(4-カルボキシ)-ピラゾール-1-イル]-5-メチルフェニル、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メチルフェニル、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロフェニル、2-[(4-カルボキシ)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-5-クロロフェニル、2-[(4-カルボキシ)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-5-メチルフェニル、2-[(4-エトキシカルボニル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-5-メチルフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-3-フルオロ-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-3-フルオロ-5-メチルフェニル、2-(5-メチルテトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-フルオロ-3-クロロ-6-(テトラゾール-1-イル)フェニル、2-フルオロ-3-クロロ-6-(メチルカルボニル)フェニル、または2-メチルカルボニル-5-クロロフェニルであり;
L1は、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C(Me)=CH-、-C≡C-、または-CH2NH-であり;
R3は、
Figure 0005342450
Figure 0005342450
Figure 0005342450
 であり;
R4は、H、Me、またはClであり;
R8aは、HまたはMeであり;および、
R11は、Hまたはベンジルである。
第８態様において、本発明はとりわけ、式(II):
Figure 0005342450
 (II)
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
上記式中、
Mは、
Figure 0005342450
 であり;
Aは、0〜1個のR1および0〜3個のR2で置換されたC3〜10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜1個のR1および0〜3個のR2で置換された5-〜12-員ヘテロ環であるが;但し、Aが１以上の窒素原子を含有するヘテロ環である場合、AはA環上のいずれかの窒素原子を介してL1に結合しておらず;
L1は、-CHR5CH2-、-CH(NR7R8)CH2-、-CR5=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-C(R5R6)NH-、-CH2O-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-、-CH2NR10-、または-NHNH-であるが;但し、L1が-CH2O-である場合、Aは無置換のフェニル以外であり;
R1は、各々独立して、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、CN、-(CH2)rNR7R8、C(=NR8) NR8R9、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、または0〜1個のR1aで置換されたC1〜6アルキルであり;
R1aは、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、または-(CF2)rCF3であり;
R2は、各々独立して、=O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0〜1個のR2aで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のR2bで適宜置換された-(CH2)r-3〜7員炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜2個のR2bで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環であるか;
あるいは、R1およびR2基が隣接原子上の置換基である場合、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜2個のRgで置換された5-〜7-員炭素環またはヘテロ環を形成してもよく;
R2aは、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、または-(CF2)rCF3であり;
R2bは、各々独立して、=O、F、Br、Cl、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8SO2Rc、C1〜4アルキルまたは-(CF2)rCF3であり;
R3は、各々独立して、0〜3個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換された-(CH2)r-C3〜10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜3個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換された-(CH2)r-5-〜12-員ヘテロ環であり;
R3aは、各々独立して、=O、=NR8、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rSR3b、-(CH2)rNR7R8、-NHC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)OR3b、-C(O)C1〜4アルキル、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-(CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8CO2R3c、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pR3c、-NHSO2CF3、-S(O)R3c、-S(O)2R3c、-(CH2)rOC(O)R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ-、R3eにより置換されたC1〜6アルキル、R3eにより置換されたC2-6アルケニル、R3eにより置換されたC1〜6アルキニル、0〜1個のR3dにより置換されたC3〜6シクロアルキル、0〜3個のR3dにより置換された-(CH2)r-C6〜10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であるか;
あるいは、２個のR3a基が隣接原子上で置換されている場合、それらはそれらの結合する原子と一緒になって、0〜2個のR3dで置換されたC3〜10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜2個のR3dで置換された5-〜10-員ヘテロ環を形成することができ;
R3bは、各々独立して、H、0〜2個のR3dで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルケニル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルキニル、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-C3〜10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり;
R3cは、各々独立して、0〜2個のR3dで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルケニル、0〜2個のR3dで置換されたC2〜6アルキニル、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-C3〜10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり;
R3dは、各々独立して、H、=O、F,Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR7R8、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1〜6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2〜6アルキニル、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3〜10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり;
R3eは、各々独立して、H、-(CH2)rORa、F、=O、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3〜10炭素環、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-5-〜10-員ヘテロ環であり;
R4は、各々独立して、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-OC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-NR8(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)2Rb、-(CH2)rNR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)2Rc、または0〜2個のR4aで置換されたC1〜4アルキルであり;
R4aは、各々独立して、H、F、=O、C1〜6アルキル、ORa、SRa、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、または-S(O)2Rcであり;
R5は、各々独立して、H、F、CF3、-(CH2)rORa、=O、-(CH2)rNR7R8、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rCO2Ra、-(CH2)rCONR8R9、またはC1〜4アルキルであり;
R6は、各々独立して、H、F、またはC1〜4アルキルであり;
R7は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、-(CH2)n-C3〜10炭素環、-(CH2)n-(5-〜10-員ヘテロアリール)、-C(O)Rc、-CHO、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、-CONR8Rc、-OCONHRc、-C(O)O-(C1〜4アルキル)OC(O)-(C1〜4アルキル)、または-C(O)O-(C1〜4アルキル)OC(O)-(C6〜10アリール) であって、該アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは0〜2個のRfで置換されており、該ヘテロアリールは炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しており;
R8は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、-(CH2)n-フェニル、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)n-5-〜10-員ヘテロ環であって、該アルキル、フェニルおよびヘテロ環は0〜2個のRfで適宜置換されているか;
あるいは、R7およびR8は、同一の窒素に結合する場合、合わさって、炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を含有する、0〜2個のRfで置換された5-〜10-員ヘテロ環を形成し;
R9は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであって、該アルキルおよびフェニルは0〜2個のRfで適宜置換されているか;
あるいは、R8およびR9は、同一の窒素に結合する場合、合わさって、炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含有する、0〜2個のRdで置換された5-〜12-員ヘテロ環を形成し;
R10は、各々独立して、Hまたは0〜3個のR10aで置換されたC1〜6アルキルであり;
R10aは、各々独立して、H、=O、C1〜4アルキル、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、または-S(O)pRcであり;
R11は、H、C1〜4アルキル、またはベンジルであり;
該変数Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、n、p、およびrは、各々独立して、第１態様に記載するのと同じであるが;
但し、
Mがピリジル環であり、L1が-CH=CH-であり、そしてR3が無置換のフェニルである場合、Aは置換フェニル以外であり;
Mがピリジル環であり、L1が-CH2O-であり、そしてR3がカルボキシル置換ピリジルである場合、Aは9H-フルオレン-9-イル以外であるか;あるいは、
Mがピリミジニル環であり、L1が-CH2CH2-である場合、Aは窒素含有ヘテロ環以外である。
第９態様において、本発明は、第８態様の範囲内の式(II)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
上記式中、
R3は、各々独立して、0〜3個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換されたフェニル、0〜3個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換されたナフチル、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜3個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換された -(CH2)r-5-〜12-員ヘテロ環であり;
R4は、各々独立して、H、Me、Et、Pr、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rOH、-(CH2)rC(O)ORa、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-(CH2)rNH2、-NR8(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rC(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、または-S(O)2Rcであり;および、
R11は、Hである。
第１０態様において、本発明は、第８態様の範囲内の式(II)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
上記式中、
R1は、各々独立して、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、OCH3、CH3、Et、NH2、-C(=NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2または-SO2NH2であり;
R2は、各々独立して、F、Cl、Br、CF3、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra 、-C(O)ORa、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-NR7R8、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0〜1個のR2aで置換されたC1〜6アルキル、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜2個のR2bで置換された5〜7員ヘテロ環であるか;
あるいは、R1およびR2基が隣接原子上の置換基である場合、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜2個のRgで置換された5-〜7-員炭素環またはヘテロ環を形成してもよく;
R3は、各々独立して、0〜2個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換されたフェニル、0〜2個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換されたナフチル、0〜2個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換された1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、または0〜2個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換された5-〜12-員ヘテロ環（該ヘテロ環は、チオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、2-オキシインドール、イソインドリン、インダゾール、7-アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、ベンゾチアジン、ベンゾオキサジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロアザベンゾシクロヘプテン、もしくはテトラヒドロキノリンから選択される）であり;
R3aは、各々独立して、=O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、-CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CH2CO2Et、-CH2CN、NH2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHCOMe、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCH2CH2CO2H、-NHCO2(i-Pr)、-NHCO2(i-Bu)、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、-NHCO2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2OH、-NHCO2CH2CH2NH2、-NHCO2CH2-テトラヒドロフラン-2-イル、-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe、-NHCO2CH2CH2C(O)NH2、-NHC(O)NHCH2CH2-モルホリノ、-NHC(O)NHCH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2-ピリジン-3-イル、-NHCO2CH2-ピリジン-2-イル、-NHCO2CH2-(ピペリジン-4-イル)、-NHC(O)NHCH2CH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2CH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2CH2-モルホリノ、-CH2NHCO2Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHC(O)NHCH2CH2OMe、4-[(1-カルバモイル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHCH2CH2OH、-SO2NHCH2CH2OMe、-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-C(O)NHCH2CH2OMe、-CH2CONH2、-CO(N-モルホリノ)、-NHCH2CH2(N-モルホリノ)、-NR7R8、-NH(1H-イミダゾール-2-イル)、1H-テトラゾール-5-イル、テトラゾール-1-イル、ピリミジン-5-イル、N-モルホリノ、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜1個のR3dで置換された-(CH2)r-5-〜6-員ヘテロ環であり;
R4は、各々独立して、H、F、Cl、Br、OH、OMe、NH2、Me、Et、CF3、-CH2OH、-C(O)2H、CO2Me、CO2Et、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)N(Me)2、または-CH2CO2Hであり;
R8は、各々独立して、H、C1〜6アルキルまたは-(CH2)n-フェニルであり;および、
R11は、Hである。
第１１態様において、本発明は、第８、第９、第１０態様の範囲内の式(II)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
上記式中、
Aは、0〜1個のR1および0〜3個のR2で置換されており、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、3,4-メチレンジオキシ-フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、もしくはピラゾリルから選択され;
L1は、-CH2CH2-、-CH(NH2)CH2-、-CH(NHCOMe)CH2-、-CH(NHCOEt)CH2-、-CH(NHCO2(t-Bu))CH2-、-CH=CH-、-C(Me)=CH-、-C≡C-、-CH2NH-、-CH(CH2CO2H)NH-、-CH2O-、-NHNH-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-または-OCH2-であり;
R1は、各々独立して、F、Cl、Br、CF3、NH2、-CH2NH2、-C(=NH)NH2、-C(O)NH2、-SO2NH2、SRa、ORa、または0〜1個のR1aで置換されたC1〜6アルキルであり;
R2は、各々独立して、=O、F、Cl、Br、CF3、Me、Et、ORa、CN、NO2、NR7R8、-CH2OMe、-SRa、-CH2SMe、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-CH2NR7R8、-SO2NH2、-SO2Me、-NHSO2Rc、-CH2NHSO2Rc、-C(O)NR8R9、-NHC(O)Rc、-CH2NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-CH2NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-CH2NHC(O)NHRc、または0〜2個のR2bで置換されており、ピロリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、もしくはテトラゾリルから選択される5〜7員ヘテロ環であるか;
あるいは、R1およびR2基が隣接原子上の置換基である場合、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有する5-〜6-員ヘテロ環を形成してもよく;
R3は、各々独立して、0〜2個のR3aで置換されたフェニル、0〜2個のR3aで置換されたナフチル、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、0〜2個のR3aで置換された5-〜12-員ヘテロ環であり;
R3aは、各々独立して、=O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CH2CO2Et、-CH2CN、NH2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHCOMe、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCH2CH2CO2H、-NHCO2(i-Pr)、-NHCO2(i-Bu)、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、-NHCO2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2OH、-NHCO2CH2CH2NH2、-NHCO2CH2-テトラヒドロフラン-2-イル、-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe、-NHCO2CH2CH2C(O)NH2、-NHC(O)NHCH2CH2-モルホリノ、-NHC(O)NHCH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2-ピリジン-3-イル、-NHCO2CH2-ピリジン-2-イル、-NHCO2CH2-(ピペリジン-4-イル)、-NHC(O)NH CH2CH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2CH2-ピリジン-4-イル、-NHCO2CH2CH2-モルホリノ、-CH2NHCO2Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHC(O)NHCH2CH2OMe、4-[(1-カルバモイル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHCH2CH2OH、-SO2NHCH2CH2OMe、-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-C(O)NHCH2CH2OMe、-CH2CONH2、-CO(N-モルホリノ)、-NHCH2CH2(N-モルホリノ)、-NR7R8、-NH(1H-イミダゾール-2-イル)、1H-テトラゾール-5-イル、テトラゾール-1-イル、ピリミジン-5-イル、またはN-モルホリノ、または炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜1個のR3dで置換された-(CH2)r-5-〜6-員ヘテロ環であるか;
あるいは、隣接原子上に位置する２個のR3a基は、それらが結合する原子と一緒になって、炭素原子およびN、OもしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、0〜2個のR3dで置換された5-〜10-員ヘテロ環を形成することができ;
R4は、各々独立して、H、F、Cl、Br、OMe、NH2、CF3、Me、Et、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり;および、
R8は、各々独立して、HまたはC1〜4アルキルである。
第１２態様において、本発明は、第８、第９、第１０または第１１態様の範囲内の式 (II)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
上記式中、
Aは、0〜2個のR2で置換されており、式:
Figure 0005342450
 から選択され：
R2は、各々独立して、=O、F、Cl、Br、Me、CF3、OMe、OEt、OPh、OBn、SMe、SEt、S(n-Pr)、SBn、-CH2SMe、SO2Me、SO2NH2、NH2、-CH2NH2、NO2、C(O)Me、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、-CH2NHCOPh、-NHCO2Me、-CH2NHCO2Et、-CH2NHCO2(i-Pr)、-CH2NHCO2(t-Bu)、-CH2NHCO2Bn、-CH2NHCO(CH2)2CO2H、-CONHPh、-NHCONHMe、-CH2NHCONHEt、-CH2NHCONH(CH2)2CO2Et、-CH2NHCONHPh、-CH2NHCONH(4-Cl-Ph)、-CH2NHCONHBn、-NHSO2Me、-CH2NHSO2Me、-CH2NHSO2Et、-CH2NHSO2(n-Pr)、-CH2NHSO2(i-Pr)、-CH2NHSO2(n-ペンチル)、-CH2NHSO2Ph、-CH2NHSO2(4-NHCOMe-Ph)、-CH2NHSO2(4-Cl-Bn)、-CH2NHSO2CH2CH2Ph、-CH2NHSO2CH2CH2(2-Cl-Ph)、-CH2NHSO2CH2CH2(3-Cl-Ph)、-CH2NHSO2CH2CH2(4-Cl-Ph)、-CH2NHSO2(3,4-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)、1-ピロリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、3-カルボキシ-N-ピペリジニル、ピラゾール-1-イル、4-カルボキシ-ピラゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-カルボキシ-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4-(エトキシカルボニル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル、5-Me-テトラゾール-1-イル、5-CF3-テトラゾール-1-イル、または-OCH2(2-テトラヒドロフラニル)であり;
R3は、各々独立して、0〜2個のR3aで置換されたフェニル、0〜2個のR3aで置換されたナフチル、0〜2個のR3aで置換された1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチル、または0〜2個のR3aで置換された、チオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、2-オキシインドール、イソインドリン-1-オン、インダゾール、1H-インダゾール-3-オン、7-アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、3H-キナゾリン-4-オン、フタラジン、2H-フタラジン-1-オン、2H-3,4-ジヒドロフタラジン-1-オン、1H-キノリン-4-オン、1H-キノリン-2-オン、2H-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1,3-ジヒドロインドール-2-オン、3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン、1,4-ジヒドロ-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン、1,3-ジヒドロ-キナゾリン-2,4-ジオン、1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオン、4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、2H-ベンゾ[1,4]チアジン-3(4H)-オン、4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン、1,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾアゼピン-2-オン、1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、8,9-ジヒドロ-5H-7-オキサ-5-アザ-ベンゾシクロヘプテン-6-オン、ベンゾイミダゾール-2-オン、1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン、3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、3H-キナゾリン-4-オン、もしくは1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから選択される5-〜12-員ヘテロ環であり;
R4は、各々独立して、H、Me、F、Br、Cl、CF3、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり;および、
R8は、各々独立して、HまたはMeである。
第１３態様において、本発明は、第８態様の範囲内の式(II)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
上記式中、
Aは、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、3-アミノメチルフェニル、4-アミノメチルフェニル、2-カルボキシ-5-クロロフェニル、2-メトキシカルボニル-5-クロロフェニル、2-(N-(メトキシカルボニル)-アミノ)-5-クロロフェニル、2-(N-(エトキシカルボニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(イソプロポキシカルボニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(フェニルカルボニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(ベンゾキシカルボニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-((N-(3-プロパン酸)カルボニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(3-メチルウレイド)-5-クロロフェニル、2-(3-エチルウレイドメチル)-5-クロロフェニル、2-[3-(2-エトキシカルボニル-エチル)-ウレイドメチル]-5-クロロフェニル、2-(3-フェニルウレイド)メチル)-5-クロロフェニル、2-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)メチル)-5-クロロフェニル、2-(3-ベンジルウレイド)メチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(メチルスルホニル)-アミノ)-5-クロロフェニル、2-(N-(メチルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(エチルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(n-プロピルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(イソプロピルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(n-ペンチルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(フェニルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-((N-(4-メチルカルボニルアミノフェニル)スルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(4-クロロベンジルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(フェネチルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(2-クロロフェネチルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(3-クロロフェネチルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(4-クロロフェネチルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(3,4-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、2-(N-(3,4-ジメチル-イソオキサゾール-4-イルスルホニル)-アミノメチル)-5-クロロフェニル、3-カルバモイル-フェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、 3,5-ジクロロフェニル、5-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、2-メチル-5-クロロフェニル、2-メトキシ-5-クロロフェニル、2-エトキシ-5-クロロフェニル、2-ベンジルオキシ-5-クロロフェニル、2-メチルチオ-5-クロロフェニル、2-エチルチオ-5-クロロフェニル、2-プロピルチオ-5-クロロフェニル、2-ベンジルチオ-5-クロロフェニル、2-メチルチオメチル-5-クロロフェニル、2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)-5-クロロフェニル、3-トリフルオロメチル-2-フルオロフェニル、2-トリフルオロメチル-5-クロロフェニル、5-ブロモ-2-フルオロフェニル、2-アミノ-5-クロロフェニル、2-アミノメチル-5-クロロフェニル、2-メチルスルホニル-5-クロロフェニル、2-メチルスルホンアミド-5-クロロフェニル、2-フェニルカルバモイル-5-クロロフェニル、2-(3-カルボキシ-N-ピペリジニル)-5-クロロフェニル、2,6-ジフルオロ-3-メチルフェニル、2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェニル、2-フルオロ-6-クロロ-3-メチルフェニル、2,6-ジフルオロ-3-クロロフェニル、2,3-ジクロロ-6-アミノフェニル、2,3-ジクロロ-6-ニトロフェニル、2-フェノキシフェニル、2-フェノキシ-5-クロロフェニル、2-(N-ピロリジニル)-5-クロロフェニル、2-(ピラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(4-カルボキシ-ピラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メチルフェニル、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロフェニル、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-[(4-カルボキシ)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-5-メチルフェニル、2-[(4-カルボキシ)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-5-クロロフェニル、2-[(4-エトキシカルボニル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-5-メチルフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-5-イル)-5-クロロフェニル、2-(5-メチル-テトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-3-フルオロ-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-3-フルオロ-5-メチルフェニル、2-(5-メチルテトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(5-トリフルオロメチル-テトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(2-テトラヒドロフラニル-メトキシ)-5-クロロフェニル、3,4-メチレンジオキシ-フェニル、シクロペンチル、2-オキソ-1-ピロリジニル、2-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、5-クロロ-2-チエニル、5-クロロ-3-チエニル、2,5-ジクロロ-3-チエニル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、3-クロロ-5-イソオキサゾリル、4-ピリジル、3-フルオロ-2-ピリジル、2(1H)-オキソ-5-クロロピリジン-1-イル、1-インドリル、3-インドリル、2-ベンゾイミダゾリル、6-クロロベンゾイミダゾール-4-イル、2-メチル-6-クロロベンゾチアゾール-4-イルもしくは2,6-ジクロロベンゾチアゾール-4-イル、2-[(3-カルボキシ)-ピラゾール-1-イル]-5-クロロフェニル、2-[(3-カルボキシ)-ピラゾール-1-イル]-5-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロ-6-(テトラゾール-1-イル)フェニル、2-フルオロ-3-クロロ-6-(メチルカルボニル)フェニル、2-メチルカルボニル-5-クロロフェニル、2-(アミノカルボニル)-5-クロロフェニル、2-(メチルアミノカルボニル)-5-クロロフェニル、または2-(アミノスルホニル)-5-クロロフェニルであり;
L1は、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C(Me)=CH-、-C≡C-、-CH2NH-、-CH2O-、-NHNH-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-または-OCH2-であり;
R3は、各々独立して、フェニル、3-ビフェニル、4-ビフェニル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、3-N,N-ジメチルアミノフェニル、4-フェノキシフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-(t-ブトキシメチル)-フェニル、4-メチルスルホニルフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-カルボキシフェニル、4-カルボキシフェニル、3-メトキシカルボニルフェニル、4-メトキシカルボニルフェニル、3-カルボキシメチルフェニル、4-カルボキシメチルフェニル、4-メトキシカルボニルメチルフェニル、3-エトキシカルボニルメチルフェニル、4-エトキシカルボニルメチルフェニル、4-エトキシカルボニルエチルフェニル、3-カルバモイルフェニル、4-カルバモイルフェニル、3-アミノカルボニルメチルフェニル、4-アミノカルボニルメチルフェニル、4-メチルアミノカルボニルフェニル、4-ジメチルアミノカルボニルメチルフェニル、4-アミジノフェニル、3-メチルカルボニルアミノフェニル、4-メチルカルボニルアミノフェニル、4-メトキシカルボニルアミノフェニル、4-アミノスルホニルフェニル、3-メチルスルホニルアミノフェニル、4-メチルスルホニルアミノ、2,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロ-4-シアノフェニル、4-アミノ-3-カルボキシフェニル、4-アミノ-3-メトキシカルボニルフェニル、2,4-ジクロロフェニル、3-シアノ-5-フルオロフェニル、3-フルオロ-4-カルバモイルフェニル、3-カルボキシ-4-シアノフェニル、3-フェニル-4-カルバモイルフェニル、4-(2-オキソ-1-ピペリジノ)-フェニル、チアゾール-2-イル、チエン-2-イル、4-メトキシカルボニル-チアゾール-2-イル、4-カルバモイル-チアゾール-2-イル、1-ベンジル-ピラゾール-4-イル、5-フェニル-オキサゾール-2-イル、5-カルバモイル-チエン-2-イル、5-カルボキシ-チエン-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、6-アミノ-ピリジン-3-イル、ベンゾイミダゾール-2-イル、6-メトキシ-ピリジン-3-イル、1-メチル-ベンゾイミダゾール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、3-アミノ-ベンゾイソオキサゾール-6-イル、3-アミノ-ベンゾイソオキサゾール-5-イル、インダゾール-5-イル、インダゾール-6-イル、3-アミノ-インダゾール-5-イル、3-ヒドロキシ-インダゾール-5-イル、3-アミノ-インダゾール-6-イル、3-アミノ-1-メチル-インダゾール-6-イル、3-アミノ-4-フルオロ-インダゾール-6-イル、3-アミノ-5-フルオロ-インダゾール-6-イル、3-アミノ-7-フルオロ-インダゾール-6-イル、4-イミノ-3,4-ジヒドロ-2H-フタラジン-1-オン-7-イル、3-(5-テトラゾリル)-フェニル、2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン-6-イル、キノリン-5-イル、キノリン-6-イル、キノリン-8-イル、イソキノリン-5-イル、2H-イソキノリン-1-オン-6-イル、2,4-ジアミノキナゾリン-7-イル、4-NH2-キナゾリン-7-イル、
Figure 0005342450
Figure 0005342450
Figure 0005342450
 であり;
R4は、各々独立して、H、Me、F、Br、Cl、CF3、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり;および、
R8は、各々独立して、HまたはMeである。
第１４態様において、本発明は、第８態様の範囲内の式(II)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
上記式中、
Aは、3-クロロフェニル、3-メチルフェニル、2,5-ジクロロフェニル、5-クロロ-2-フルオロフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、2-メチル-5-クロロフェニル、2-メトキシ-5-クロロフェニル、2-メチルチオ-5-クロロフェニル、2-エチルチオ-5-クロロフェニル、2-プロピルチオ-5-クロロフェニル、2-ベンジルチオ-5-クロロフェニル、2-アミノ-5-クロロフェニル、2-アミノメチル-5-クロロフェニル、2,6-ジフルオロ-3-メチルフェニル、2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェニル、2-フルオロ-6-クロロ-3-メチルフェニル、2,6-ジフルオロ-3-クロロフェニル、2,3-ジクロロ-6-ニトロフェニル、5-クロロ-2-チエニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、2-メトキシカルボニル-5-クロロフェニル、6-クロロベンゾイミダゾール-4-イル、2-[(4-カルボキシ)-ピラゾール-1-イル]-5-クロロフェニル、2-[(4-カルボキシ)-ピラゾール-1-イル]-5-メチルフェニル、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-メチルフェニル、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロフェニル、2-[(4-カルボキシ)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-5-クロロフェニル、2-[(4-カルボキシ)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-5-メチルフェニル、2-[(4-エトキシカルボニル)-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-5-メチルフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-3-フルオロ-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-3-フルオロ-5-メチルフェニル、2-(5-メチルテトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-フルオロ-3-クロロ-6-(テトラゾール-1-イル)フェニル、2-フルオロ-3-クロロ-6-(メチルカルボニル)フェニル、または2-メチルカルボニル-5-クロロフェニルであり;
L1は、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C(Me)=CH-、-C≡C-、または-CH2NH-であり;
R3は、各々独立して、
Figure 0005342450
Figure 0005342450
Figure 0005342450
 であり;
R4は、各々独立して、H、Me、またはClであり;
R8は、各々独立して、HまたはMeであり;および、
R11は、Hである。
別の実施態様において、Mは、
Figure 0005342450
 である。
別の実施態様において、Mは、
Figure 0005342450
 である。
別の実施態様において、Mは、
Figure 0005342450
 である。
別の実施態様において、Mは、
Figure 0005342450
 である。
別の実施態様において、Mは、
Figure 0005342450
 である。
別の実施態様において、Mは、
Figure 0005342450
 である。
別の実施態様において、Mは、
Figure 0005342450
 である。
別の実施態様において、Mは、
Figure 0005342450
 である。
II.発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含有する組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬をさらに含有する医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が抗血小板薬またはそれらの組み合わせである、医薬組成物を提供する。該抗血小板薬は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、またはそれらの組み合わせであることが好ましい。
別の実施態様において、本発明は、そのような治療または予防が必要な患者に、治療上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、血栓塞栓性疾患の治療または予防方法を提供する。該血栓塞栓性疾患は、動脈性心血管血栓塞栓性疾患、静脈性心血管血栓塞栓性疾患、動脈性脳血管血栓塞栓性疾患、および静脈性脳血管血栓塞栓性疾患からなる群から選択されることが好ましい。該血栓塞栓性疾患は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症（kidney embolism）、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝露される医用インプラント、デバイス、または方法が原因の血栓症から選択されることが好ましい。
別の実施態様において、本発明は、療法における使用のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の治療または予防の療法における使用のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。該血栓塞栓性疾患は、動脈性心血管血栓塞栓性疾患、静脈性心血管血栓塞栓性疾患、動脈性脳血管血栓塞栓性疾患、および静脈性脳血管血栓塞栓性疾患からなる群から選択されることが好ましい。該血栓塞栓性疾患は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝露される医用インプラント、デバイス、または方法が原因の血栓症から選択されることが好ましい。
別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性疾患の治療または予防用の医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療が必要な患者に、治療上有効な量の第１および第２治療薬（該第１治療薬は本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、該第２治療薬は第２の第Ｘａ因子インヒビター、抗凝固剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血小板溶解薬、および線維素溶解薬から選択される、少なくとも１つの薬物である）を投与することを含む、血栓塞栓性疾患の治療方法を提供する。 該第２治療薬は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン（argatrobanas）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート（mefenamate）、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバジド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルフェートヒルジン（disulfatohirudin）、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される、少なくとも１つの薬剤であることが好ましい。該第２治療薬は、少なくとも１つの抗血小板薬であることが好ましい。該抗血小板薬は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、あるいはそれらの組み合わせであることが好ましい。
別の実施態様において、本発明は、そのような治療または予防が必要な患者に、治療上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、炎症性疾患の治療または予防の方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、敗血症、急性呼吸促迫症候群、および全身性炎症反応症候群からなる群から選択される炎症性疾患の治療または予防の方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、療法における同時、別々または連続使用のための、本発明の化合物およびさらなる治療薬の併用医薬を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の治療または予防における同時、別々または連続使用のための、本発明の化合物およびさらなる治療薬の併用医薬を提供する。
本発明は、本発明の精神またはそれに帰する本質から逸脱することなく、他の具体的な形態で具体化することができる。本発明は、本明細書中に記載する本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれかおよび全ての実施態様は、いずれかの他の実施態様と組み合わせてさらなる実施態様を記載することができると理解する。また、該実施態様の各々個々の要素はそれぞれの独立した実施態様であるとも理解する。さらに、実施態様のいずれかの要素は、いずれかの実施態様からのいずれかおよび全ての他の要素を組み合わせてさらなる実施態様を記載すると意味する。
III. 化学
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有してよい。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体が、本発明に包含される。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体もまた、該化合物に存在することができ、全てのそのような安定な異性体が本発明において意図される。本発明の化合物のシスおよびトランスの幾何異性体が記載され、異性体の混合物または分離された異性体として単離することができる。本化合物は、光学活性体またはラセミ体に単離することができる。光学活性体を製造する方法（例えば、ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成による）は当分野において周知である。特定の立体化学または異性体が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体、並びに全ての幾何異性体を意図する。化合物(または不斉炭素)の配置(シス、トランス、またはRもしくはS)が具体的に言及されない場合、該異性体のいずれか１つまたは１つ以上の異性体の混合物を意図する。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを用いることができる。本発明の化合物製造に用いられる全ての方法およびそこで製造される中間体は、本発明の一部であるとみなす。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物を製造する場合、通常の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶法）により分離することができる。本発明の化合物およびその塩は、多数の互変異性体（ここでは、水素原子が分子の他の部分に転置され、該分子の原子間の化学結合が結果的に再構成される）に存在し得る。全ての互変異性体は、それらが存在し得る限り、本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
本発明の化合物の分子量は、モル当たり約800グラム未満であることが好ましい。
本明細書で用いる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。例えば、「C1〜10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキル基を包含することを意図する。さらに、例えば、「C1〜C6アルキル」は1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、無置換であるか、あるいは、少なくとも１つの水素が別の化学基により置き換えられて置換され得る。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル (例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられる。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子および鎖に沿ったいずれか安定な位置で生じ得る１つ以上の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖または分枝のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含することを意図する。例えば、「C2〜6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を包含することを意図する。アルケニルの例としては、限定はされないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、および4-メチル-3-ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったいずれか安定な位置で生じ得る１つ以上の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖または分枝のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含することを意図する。例えば、「C2〜6アルキニル」(またはアルキニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキニル基（例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル）を包含することを意図する。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、-O-アルキル基を意味する。「C1〜6アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルコキシ基を包含することを意図する。アルコキシ基の例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシおよびイソプロポキシ)、およびt-ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、表示された数の炭素原子を有する、上記のアルキル基（例えば、メチル-S-、およびエチル-S-）を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。ハロアルキルの例としては、限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、１個以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する「フルオロアルキル」が挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋により結合した表示された数の炭素原子を有する、上記のハロアルキル基を示す。例えば、「C1〜6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6ハロアルコキシ基を包含することを意図する。ハロアルコキシの例としては、限定はされないが、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシ（pentafluorothoxy）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋により結合した表示された数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル-S-、およびペンタフルオロエチル-S-）を示す。
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式または多環式環系を含む環状アルキル基を意味する。C3-7シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6、およびC7シクロアルキル基を包含することを意図する。シクロアルキル基の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。分枝シクロアルキル基（例えば1-メチルシクロプロピルおよび2-メチルシクロプロピル）は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書中で使用する「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定な3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-員の単環式もしくは二環式、または7-、8-、9-、10-、11-、12-、もしくは13-員の二環式または三環式（それらのいずれかは、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であり得る）を意味することを意図する。そのような炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。上に示す通り、架橋環もまた、炭素環の定義に包含される(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)。特に断らない限り、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」を用いる場合は、「アリール」を包含することを意図する。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環を三環に変換することに留意する。環が架橋されている場合、該環に関して記載した置換基もまた、該架橋上に存在し得る。
本明細書で用いる用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」は、２つの縮合環を有し、炭素原子から成る安定な9または10-員炭素環系を意味することを意図する。２つの縮合環のうち、１つの環は第２の環に縮合したベンゾ環であり;第２の環は、飽和、部分不飽和、もしくは不飽和の5または6員炭素環である。該二環式炭素環基は、いずれの炭素原子でそのペンダント基に結合し、その結果安定な構造をもたらし得る。本明細書に記載の該二環式炭素環基は、得られた化合物が安定である場合、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、限定はされないが、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
「アリール」基は、単環式または多環式の芳香族炭化水素（例えば、フェニル、ナフチル、およびフェナントラニルを含む）を意味する。アリール分子は周知であり、例えば、Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)に記載されている。「C6〜10アリール」は、フェニルおよびナフチルを意味する。特に断らない限り、「アリール」、「C6〜10アリール」または「芳香族残基」は、無置換であるか、またはOH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H、もしくはCO2CH3から選択される1〜3個の基で置換されていてよい。
本明細書で用いる用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和、または完全不飽和であって、炭素原子、並びにN、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有する、安定な3-、4-、5-、6-、もしくは7-員の単環式もしくは二環式、または7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-、もしくは14-員の多環式ヘテロ環を意味することを意図し;上記のヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合するいずれの多環式基をも包含する。該窒素および硫黄のヘテロ原子は適宜酸化され得る(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここでpは0、1または2である)。該窒素原子は、置換または無置換であり得る(すなわち、定義するならば、NまたはNR、ここで、RはHまたは別の置換基である)。該ヘテロ環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合し、その結果安定な構造をもたらし得る。本明細書に記載のヘテロ環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換され得る。該ヘテロ環中の窒素は、適宜四級化され得る。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数は１以下であることが好ましい。用語「ヘテロ環」を用いる場合、ヘテロアリールを包含することを意図する。
ヘテロ環の例としては、限定はされないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3 b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2-ピロリドニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記ヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も挙げられる。
5-〜10-員ヘテロ環の例としては、限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロゾロピリジニルが挙げられる。
5-〜6-員ヘテロ環の例としては、限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も挙げられる。
本明細書で用いる用語 「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２つの縮合環を含有し、炭素原子並びにN、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子から成る、安定な9または10-員ヘテロ環系を意味することを意図する。２つの縮合環のうち１つの環は、各々第２の環に縮合した、5員ヘテロアリール環、6-員ヘテロアリール環もしくはベンゾ環を含有する5または6-員の単環式芳香環である。第２の環は、飽和、部分不飽和、または不飽和であり、5員ヘテロ環、6員ヘテロ環もしくは炭素環(ただし、第２の環が炭素環である場合、第１の環はベンゾでない)を含有す る、5または6員の単環である。
該二環式ヘテロ環基は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合し、その結果安定な構造をもたらし得る。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換され得る。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数は１以下であることが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例は、限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、1H-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、クロマニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリニル、および1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリニルである。
本明細書で用いる用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子環要素（例えば、硫黄、酸素、または窒素）を含む、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することを意図する。ヘテロアリール基としては、制限されることなく、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換または無置換である。該窒素原子は、置換または無置換である(すなわち、定義するならば、NまたはNR、ここで、RはHまたは別の置換基である)。該窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化され得る(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここでpは0、1または2である)。
架橋環もまた、ヘテロ環の定義に包含される。架橋環は、１個以上の原子(すなわち、C、O、N、またはS)が２個の非隣接炭素原子または窒素原子と結合する場合に生じる。架橋環の例としては、限定はされないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素-窒素基が挙げられる。架橋は常に単環を三環に変換することに留意する。環が架橋されている場合、該環に関して記載した置換基もまた、該架橋上に存在し得る。
用語「対イオン」は、負電荷の種（例えばクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびスルフェート）を示すために用いる。
環状構造内で用いられる点線の環は、該環状構造が飽和、部分飽和または不飽和であり得ることを示す。
本明細書に記載の通り、用語「置換」は、少なくとも１つの水素原子が非水素基で置き換えられる（但し、正常な原子価が維持され、該置換により安定な化合物がもたらされる）ことを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、該原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環系(例えば、炭素環またはヘテロ環)がカルボニル基または二重結合で置換されるという場合、該カルボニル基または二重結合は該環の一部(すなわち、該環内)であることを意図する。本明細書で用いる環二重結合は、２個の隣接環内原子間で形成される二重結合(例えば、C=C、C=N、またはN=N)である。
窒素原子(例えば、アミン)が本発明の化合物上に存在する場合、これらを酸化剤(例えば、mCPBAおよび／または 過酸化水素)で処理することによりN-オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得ることができる。従って、示しまた主張する窒素原子は、示された窒素およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方を包含すると考える。本発明の化合物中に四級炭素原子が存在する場合、これらはケイ素原子により置換されることができる（但し、Si-NまたはSi-O結合を形成しない）。
いずれかの変数が、化合物についてのいずれかの組成または式中に１回以上現れる場合、各々のその定義は、他の全ての場合における定義から独立している。従って例えば、基が0〜3個のR3aで置換されていると示す場合、該基は適宜、最大３個のR3a基で置換されてよく、各R3aはR3aの記載から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容され得る。
置換基に対する結合が、環中の２個の原子をつなげる結合と交差すると示す場合、該置換基は、該環上のいずれかの原子と結合し得る。置換基が、それが所定の式の残りの化合物と結合する原子を示すことなく記載されている場合、該置換基は該置換基中のいずれかの原子を介して結合し得る。置換基および／または変数の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容され得る。
本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、および／または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適しており、妥当な利益/リスク比に見合った、化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味する。
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」は、該親化合物がその酸塩または塩基塩の形成により修飾される、開示する化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、塩基性基（例えばアミン）の無機酸塩または有機酸塩;および、酸性基（例えばカルボン酸）のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。該医薬的に許容される塩としては、例えば非毒性の無機酸または有機酸から製造される親化合物の、通常の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、該通常の非毒性塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸）から誘導される塩;および、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸）から製造される塩が挙げられる。
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的手法により、塩基性または酸性部分を有する親化合物から合成することができる。通常、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を化学量論量の適当な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒、または該２つの混合液（通常は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）の中で反応させることによって製造することができる。好ましい塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990にあり、該開示は引用により本明細書に援用される。
加えて、式Iの化合物はプロドラッグ形態を有し得る。in vivoで変換されて生理活性薬物(すなわち、式Iの化合物)を与え得るいずれの化合物も本発明の範囲と精神内のプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが当分野では周知である。そのようなプロドラッグ誘導体は、例えば:
a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, Vol. 42, at pp. 309-396, edited by K. Widder, et. al. (Academic Press, 1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, at pp. 113-191 (1991);
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992);
d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988);および、
e)N. Kakeya, et. al., Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984)、
を参照のこと。
カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されて式Iの化合物自体を生じるプロドラッグとして機能する、生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下で生じることから、そのようなプロドラッグは経口投与することが好ましい。該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血液中で生じる場合に、非経口投与を用いてもよい。式Iの化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例としては、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1〜6 アルカノイルオキシ-C1〜6アルキル(例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、C1〜6アルコキシカルボニルオキシ-C1〜6アルキル(例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチル)、および、例えばペニシリンおよびセファロスポリン分野で用いる、他の周知の生理的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当分野で公知の通常の技法により製造され得る。
プロドラッグの製造は当分野で周知であり、例えば、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994に記載されている。
同位体で標識された本発明の化合物（すなわち、記載された原子の１個以上が該原子の同位体により置き換えられる(例えば、12Cは13Cまたは14Cにより置き換えられる）;水素の同位体にはトリチウムおよびジュウテリウムが含まれる)）もまた本明細書中に提供する。そのような化合物は、様々な利用可能性（例えば、潜在的な医薬化合物の標的タンパク質または受容体への結合能力の測定における標準物質および試薬として、あるいは、in vivoまたはin vitroで生物学的な受容体と結合した本発明の化合物の造影のため）を有する。
本発明の化合物を、それらの製造後に、好ましくは単離および精製して、98％以上、好ましくは99％以上(「実質的に純粋」)の重量比の量の本発明の化合物を含有する組成物を得て、次いで、本明細書に記載の通り用いるか、あるいは製剤化する。該「実質的に純粋」な化合物もまた、本発明の一部として本明細書中に意図する。
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度までの単離、および有効な治療薬への製剤化に耐え得る、十分に頑強な化合物を示すことを意味する。本発明の化合物は、N-ハロ、S(O)2H、またはS(O)H基を含有しないことが好ましい。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１個以上の溶媒分子（有機であろうと無機であろうと）との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合が含まれる。ある場合において、該溶媒和物は、例えば、１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれる場合に、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例としては、限定はされないが、水和物、エタノール付加物、メタノール付加物、およびイソプロパノール付加物が挙げられる。溶媒和の方法は、当分野では広く知られている。
本明細書で用いる略号は、以下の通り:１回は「1 x」、２回は「2 x」、３回は「3 x」、摂氏度は「℃」、当量は「eq」、グラムは「g」、ミリグラムは「mg」、リットルは「L」、ミリリットルは「mL」、マイクロリットルは「μL」、規定は「N」、モル濃度は「M」、ミリモルは「mmol」、分は「min」、時間は「h」、室温は「rt」、保持時間は「RT」、気圧は「atm」、ポンド／平方インチは「psi」、濃は「conc.」、飽和は「sat」または「sat’d」、分子量は「MW」、融点は「mp」、質量分析は「MS」または「Mass Spec」、エレクトロスプレーイオン化質量分析は「ESI」、高分解能は「HR」、高分解能質量分析は「HRMS」、液体クロマトグラフィー質量分析は「LCMS」、高速液体クロマトグラフィー（high pressure liquid chromatography）は「HPLC」、逆相HPLCは「RP HPLC」、薄層クロマトグラフィーは「TLC」または「tlc」、核磁気共鳴分光法は「NMR」、プロトンは「1H」、デルタは「δ」、一重線は「s」、二重線は「d」、三重線は「t」、四重線は「q」、多重線は「m」、ブロードは「br」、ヘルツは「Hz」と定義し、「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は当業者に周知の立体化学の記号表示である。
Me；メチル
Et；エチル
Pr；プロピル
i-Pr；イソプロピル
Bu；ブチル
i-Bu；イソブチル
t-Bu；tert-ブチル
Ph；フェニル
Bn；ベンジル
AcOH；酢酸
MeOH；メタノール
EtOH；エタノール
EtOAc；酢酸エチル
Et2O；ジエチルエーテル
i-PrOHまたはIPA；イソプロパノール
HOAc；酢酸
BEMP；2-t-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン
BOP試薬；ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
BBr3；三臭化ホウ素
BINAP；rac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1，1’-ビナフチル
Boc；tert-ブチルオキシカルボニル
2MeS-ADP；2 メチルチオアデノシンジホスフェート
cDNA；相補DNA
CH2Cl2；ジクロロメタン
CH3CN；アセトニトリル
Cs2CO3；炭酸セシウム
ACN；アセトニトリル
CDI；1,1'-カルボニルジイミダゾール
DABCO；1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DBAD；アゾジカルボン酸 ジ-tert-ブチル
DBU；1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCE；1,2-ジクロロエタン
DCM；ジクロロメタン
DCC；ジシクロへキシルカルボジイミド
DEAD；アゾジカルボン酸ジエチル
DIBAL-H；水素化ジイソブチルアルミニウム
DICまたはDIPCDI；ジイソプロピルカルボジイミド
DIEAまたはDIPEA；N,N,-ジイソプロピルエチルアミン
DMEM；ダルベッコ変法イーグル培地
DME；1,2-ジメトキシエタン
DMF；ジメチルホルムアミド
DMSO；ジメチルスルホキシド
DPPA；ジフェニルホスホリルアジド
EDC(もしくはEDC.HCl)またはEDCI(もしくはEDCI.HCl)またはEDAC；3-エチル-3’-(ジメチルアミノ)プロピル-カルボジイミド塩酸塩(または1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩)
EDTA；エチレンジアミン四酢酸
FBS；ウシ胎仔血清
HATU；O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HCl；塩酸
HEPES；4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラキシン-1-エタンスルホン酸
Hex；ヘキサン
HOBtまたはHOBT；1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ヒューニッヒ塩基；N, N-ジイソプロピルエチルアミン
LAH；水素化リチウムアルミニウム
LDA；リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS；リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
mCPBAまたはm-CPBA；メタ−クロロ過安息香酸
NBS；N-ブロモコハク酸イミド
NCS；N-クロロコハク酸イミド
D-PBS；ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
Pd/C；パラジウム炭素
PCy3；トリシクロヘキシルホスフィン
PPA；ポリリン酸
PPTS；ピリジニウム p-トルエンスルホネート
PS；ポリスチレン
PXPd2；ビス[ジ-tert-ブチルホスホナスクロリド-kP]ジ-m-クロロジクロロジパラジウム
PyBOP；(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
SCX；強カチオン交換体
SEM-Cl；2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
TEA；トリエチルアミン
TFA；トリフルオロ酢酸
THF；テトラヒドロフラン
TMSBr；トリメチルシリルブロミド
TRIS；トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
KOAc；酢酸カリウム
K3PO4；リン酸カリウム
MgSO4；硫酸マグネシウム
NaCl；塩化ナトリウム
NaH；水素化ナトリウム
NaHCO3；炭酸水素ナトリウム
NaOH；水酸化ナトリウム
Na2SO3；亜硫酸ナトリウム
Na2SO4；硫酸ナトリウム
NH3；アンモニア
NH4Cl；塩化アンモニウム
NH4OH；水酸化アンモニウム
OTs；トシレート、パラ-トルエンスルホネート
PBr3；三臭化リン
Pd2(dba)3；トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2；[1，1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)，ジクロロメタン錯体
Pd(Ph3P)4；テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
(Ph3P)2PdCl2；ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド
(S,S)-EtDuPhosRh(I)；(+)-1,2-ビス((2S,5S)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゼン
(シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載の方法を用いて、有機合成化学の分野で公知の合成方法と一緒に、あるいは当業者に認められているそれらの改変法により、合成することができる。好ましい方法としては、限定はされないが、以下に記載するものが挙げられる。この反応は、使用される試薬および物質に適当であり、また該変換の達成に適した溶媒または溶媒混合物中で実施される。該分子上に存在する官能性が提示された変換と一致することが、有機合成の分野の当業者により理解されるであろう。このことは時折、本発明の目的の化合物を得るために合成工程の順序を改変するか、あるいはある特定の製法スキームを別のものから選択するという判断を必要とするであろう。
本分野におけるいずれかの合成経路の計画における別の主な考察が、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択であることもまた、認識されるであろう。当業者にとっての多くの代替方法を記載する正式な文献はGreene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3rd Edition, 1999)である。
L1が-CH2NH-である、本発明のイミダゾール化合物は、スキーム1に概説される通り製造することができる。適当に官能化されたアミン中間体1aと適当な置換ベンジルイソシアネート1bを、溶媒（例えばテトラヒドロフランまたは塩化メチレン）中、塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下で縮合して、式1cのウレアを得ることができる。別法として、本発明の式1cのウレアは、アミン中間体1aとカルボニルジイミダゾールとを溶媒中（例えばテトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミド）で縮合し、その後、in situにおいて適当に置換されたベンジルアミン1dにより処理することで、製造することができる。式1cの本発明の化合物に結合したウレアもまた、アミン中間体1aとp-ニトロフェニルクロロホルメートを適当な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で縮合した後、得られたp-ニトロフェニルカルバメートを適当な置換アミン1dで処理することにより、製造することができる。
スキーム1
Figure 0005342450
上記スキーム1で用いられる式1bのイソシアネートは、市販であるか、あるいはホスゲンでの処理または当分野で公知の様々な他の方法(例えば、H. Eckert & B. Forster, Angew. Chem. Int. Ed. 1987, 26, 894; H. Knolker & T. Braxmeier, Synlett, 1997, 925; S. Porwanski et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5027を参照)により、対応するアミン1dから容易に製造することができる。式1dのアミンもまた、市販であるか、あるいは当業者により、限定はされないが、スキーム2に概説されるものなどを含む方法で、容易に入手可能な様々な出発物質（例えば ニトリル、アルデヒド、アルコール、ハライド、酸およびエステル）から製造され得る。
スキーム2
Figure 0005342450
L1が-NHNH-である、本発明のイミダゾール化合物である式3cは、上記の通り適当に官能化されたアミン中間体1aをp-ニトロクロロホルメートで処理した後、 得られたp-ニトロフェニルカルバメート3aを式3bの適当な置換ヒドラジンで処理することにより、スキーム3における概説と同様に製造することができる。
スキーム3
Figure 0005342450
スキーム3において本発明の化合物を製造するのに用いられる式3bのヒドラジン試薬は、市販であるか、あるいは有機合成分野の当業者により他の方法で製造され得る。例えば、Aがアリール基またはヘテロアリール基である場合、必要なヒドラジン試薬は、スキーム4に例示する通り、出発アリールまたはヘテロアリールのアミン4aのジアゾ化に続いて、得られたジアゾニウム塩を塩化スズを用いて対応するアリールヒドラジン4bに還元することにより、容易に入手可能である。
スキーム4
Figure 0005342450
L1が-(CH2)2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、または-SCH2-である、式5bの本発明のイミダゾール化合物は、スキーム5に概説される通り、当業者に公知の標準的なアミド結合形成条件を用いて、スキーム1に示されるアミン中間体1aと適当に置換されたカルボン酸5aを縮合させることにより得ることができる。式1aのアミンと適当に置換されたカルボン酸のカップリングに用いることができる試薬の組み合わせとしては、限定はされないが:BOP-試薬とトリエチルアミン、EDCI、HOBt、およびN-メチルモルホリン、またはHATUとヒューニッヒ塩基(DIPEA)が挙げられる。この変換に適した溶媒としては、限定はされないが、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。スキーム5に示す通り、式1aのアミンと式5aのカルボン酸由来の適当に置換されたカルボン酸塩化物または混合酸無水物とのカップリングは、溶媒（例えば、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)または炭酸カリウム）の存在下において実施することができる。アミド結合形成方法の選択は5aの基A上の置換基の性質に影響され得ること、あるいは、最終的なR1および／またはR2基は、これらの基がスキーム5に示されるアミド結合の形成に用いられるカップリング方法に適合しない場合、合成の後期で環A上に導入される必要があり得ることを、当業者により認識されるべきである。
スキーム5
Figure 0005342450
L1が-(CH2)2-である適当に置換されたカルボン酸5aは、市販であるか、あるいはスキーム6に示す通り、当業者に公知の方法を用いて、対応するブロミド、アルコール、アルデヒド、またはエステルから製造することができる。
スキーム6
Figure 0005342450
本発明のアミド化合物の製造に有用な、式6f、6g、6h、および6iのさらなるカルボン酸中間体は、スキーム6Aおよび6Bに概説する通り製造することができる。
スキーム6A
Figure 0005342450
 スキーム6B
Figure 0005342450
スキーム6Aおよび6Bにおいて、フェノール、ブロモおよびヨードベンゼン出発物質を、適当に置換されたヘテロアリールのアルコール、ブロミドおよびヨージドで置き換えることにより、Aがヘテロアリール部分（例えば、ピリジン、チオフェン、インドールまたはベンゾチアゾール部分）である、本発明の化合物の製造に有用なさらなるカルボン酸を得ることができる。
本発明の化合物の合成に有用なイミダゾール化合物は、スキーム7に概説される通り、Contour-Galcera et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11(5), 741-745)による記載の方法の改変法に従って合成することができる。適当なN-保護グリジン誘導体7aをα-ブロモケトン7bと、適した不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中、塩基（例えば、炭酸セシウムまたは炭酸水素カリウム）の存在下で反応させて、ケトエステル7cを得ることができ、それを過剰量の酢酸アンモニウムの存在下、適した溶媒（例えば、キシレン）中、加熱還流して水を除去することで、式7dのイミダゾールが得られる。イミダゾールの製造はまた、密閉チューブにおいて、適した溶媒（例えば、キシレン、またはキシレンとエタノールの混合物）中、マイクロ波加熱を用いて、ケトエステル7cと酢酸アンモニウムを結合させることにより、実施することもできる。次いで、脱保護により、アミノメチルイミダゾール化合物7eが得られる。別法として、適した溶媒（例えば、アセトニトリルまたはクロロホルム）中において、室温から還流の温度で、臭素化剤または塩素化剤（例えば、N-ブロモコハク酸イミドまたはN-クロロコハク酸イミド）でイミダゾール7dを処理し、続いてアミン保護基を除去することにより、ブロモまたはクロロイミダゾールの式7fが得られる。
スキーム7
Figure 0005342450
本発明の化合物の製造に有用なイミダゾール化合物の別の合成をスキーム8に示す。適当に保護されたアミノアセトアルデヒド8a、グリオキサール三量体二水和物およびアンモニアの混合物を、適した溶媒（例えば、メタノール）中で合わせて、室温で撹拌しながら反応させた。得られたイミダゾール8bを、適した溶媒（例えば、クロロホルム）中に溶解し、例えば、N-ブロモコハク酸イミドを用いて臭素化する。他の臭素化試薬（例えば、臭素）を用いてもよく、そして、臭素化条件に適した他の溶媒（例えば、塩化メチレンまたは四塩化炭素）を用いてもよい。得られた4,5-ジブロモイミダゾール8cを、例えば1,4-ジオキサン、および水および相間移動触媒（例えば、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩）から成る二相溶媒系を用いて、還元剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム）で処理して、モノ-ブロモイミダゾール8dを得る。スズキカップリング条件の下、適した溶媒（例えば、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタンまたはトルエン）中、高温で触媒（例えば、パラジウム(I) トリ-tert-ブチルホスフィンブロミド二量体）および塩基（例えば、無水三塩基リン酸カリウム）の存在下において、Zhong et al. (Org. Lett. 2004, 6, 929)およびBellini et al. (Synthesis 2004, 15, 2419)の改変方法に従って、このブロモ中間体を適当に官能化されたアリールボロン酸もしくはエステルまたはヘテロアリールボロン酸もしくはエステルと反応させて、式8eの化合物が得られる。スズキカップリング方法に有用であり得る他の試薬の組み合わせは、パラジウム トリス-(ジベンジリデン-アセトン)パラジウム(0)、トリ-(tert-ブチル)-ホスホニウム テトラ-フルオロボレート、および三塩基リン酸カリウムである。8eの脱保護により、式8fのアミノメチルイミダゾールが得られる。別法として、イミダゾール8eを、必要に応じてスキーム7に記載の方法を用いて塩素化または臭素化し、その後、該アミン保護基を除去して化合物8gを得ることができる。
スキーム8
Figure 0005342450
別法として、パラジウム-媒介カップリングを介して、R3基を、スキーム9に示す通り製造した中間体4-ブロモ-5-クロロイミダゾール中間体に導入することにより、本発明のイミダゾール化合物を製造できる。
スキーム9
Figure 0005342450
市販であるか、あるいは当業者に公知の方法により容易に合成される別のボロン酸またはボロン酸エステルカップリングパートナーをこのパラジウム-媒介工程で用いて、さらなる本発明の化合物を得ることができる。適当に置換されたボロン酸が市販でない場合、Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem. 1995, 60(23), 7508-7510)の方法を用いてアリールハライドをジボロン種（例えば、ビス(ピナコラート)ジボロン）でパラジウム媒介カップリング処理し、対応する4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン中間体を得ることができる、この方法の改変法を適用してもよい。別法として、Murata et al. (J. Org. Chem. 1997, 62(19), 6458-6459)による記載の通り、該中間体ハライドと対応するジアルコキシハイドロボランとの反応により、この同じ中間体を製造することができる。該ボロンピナコラート中間体は、ボロン酸の代わりとして、アリール/ヘテロアリールハライドまたはトリフレートへのカップリングに用いることができるか、あるいはボロンピナコラート中間体はボロン酸に変換することができる。あるいは、該対応するボロン酸をアリール/ヘテロアリールハライドの金属-ハロゲン交換、トリアルコキシボレート試薬でのクエンチ、および水によるワークアップ（aqueous workup）により製造して、ボロン酸を得ることができる(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457)。
また、中間体合成の範囲は、上記の前駆体アリールハライドまたはトリフレートもまたStille、Negishi、Hiyama、およびKumada-タイプのクロスカップリング方法論の前駆体であることから、スズキ方法論の使用以外にまでさらに拡張することができると認められる(Tsuji, J. Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2000; Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1996.)。
上記スキーム7、8および9で用いるR3は、上述した基、または上の本発明の詳細な説明に記載のR3基に対する適当な官能化前駆体を意味する。本発明の化合物に存在するある種の官能基は、スキーム7〜9に示すイミダゾールの形成には適合しないことから、イミダゾール環が形成された後の最終化合物に組み込む必要があることを、当業者により認識されるべきである。そのような官能基の例としては、限定はされないが、カルバモイル、アミノインダゾリル、アミノベンゾイソオキサゾリル、および4-ヒドロキシキノリニルが挙げられる。カルバモイル基を導入するためのR3基の修飾の例がスキーム10に例示してあり、ここで、Katritzky et al. (Synthesis 1989, 12, 949-50)の方法に従って、溶媒としてのDMSO中における、例えば炭酸カリウム、過酸化水素を用いたニトリル前駆体10aの加水分解により、対応するカルボキサミド10bが得られる。
スキーム10
Figure 0005342450
R3が4-アミノキナゾリン基、3-アミノインダゾール基または3-アミノベンゾイソオキサゾール基である、本発明の化合物は、スキーム11に示すようなオルトフルオロベンゾニトリル置換体を有する共通のイミダゾール前駆体11aから製造することができる。通常の手段またはマイクロ波照射のいずれかにより、80〜160℃の温度で、11aとヒドラジンまたはヒドラジン一水和物を適した溶媒（例えばn-ブタノールまたはエタノール）中で加熱することにより、アミノ-インダゾール化合物11bを得る。該アミノキナゾリン11cは、11aと酢酸ホルムアミジン、または他の適当な塩形態を適した溶媒（例えば、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド）中で混合し、約140℃に加熱することにより、製造することができる。 同様に、該アミノベンゾイソオキサゾール11dは、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、適した溶媒（例えば、湿DMF）中においてアセトキシヒドロキサム酸で処理することにより、フルオロニトリル前駆体11aから製造することができる。場合によっては、潜在的な副反応を回避するかあるいは該変換の収量が向上するように、イミダゾールNHの保護後にR3上の官能性を操作することが有利であり得ることもまた認識される。イミダゾールNHに適した保護基としては、限定はされないが、4-メトキシベンジル基、メトキシメチル基、またはトリメチルシリルエトキシメチル基が挙げられる。
スキーム11
Figure 0005342450
本発明のイミダゾール化合物の製造に有用な2-ブロモアセトフェノン出発物質は、市販であるか、あるいは容易に入手可能な出発物質から合成され得る。例えば、4-(2-ブロモアセチル)-2-フルオロ-ベンゾニトリルの合成をスキーム12に示す。4-ブロモ-3-フルオロ-安息香酸12aのパラジウム触媒シアノ化により、ニトリル12bが得られる。従って、製造されたニトリル12bを、適した溶媒（例えば、数滴のDMFを含有するジクロロメタン）中で、塩化オキサリルにより連続的に処理し、次いで、適した溶媒または溶媒の組み合わせ（例えば、アセトニトリルおよびヘキサン）中で、トリメチルシリルジアゾメタンにより処理する。該中間体ジアゾケトンを単離し、酢酸中において臭化水素酸で処理して、αブロモケトン12cを得る。シアン化物試薬によるアリールブロミドの置換、およびカルボン酸から同族体化αブロモケトンへの変換に関する様々な他の方法が文献において知られており、本発明の化合物の合成に有用なさらなる出発物質の製造に適用することができる。
スキーム12
Figure 0005342450
別法として、適した溶媒（例えば、トルエン）中で、適当に置換されたアリールまたはヘテロアリールブロミド（例えば13a）、トリブチル-(1-エトキシビニル)スタンナンおよびパラジウム触媒（例えば、ビス-(トリフェニルホスフィン)-ジクロロ-パラジウム(II)）で連続的に処理し、加熱還流し、続いて塩酸水溶液（通常は5％(w/v)濃度）で処理することにより、本発明のイミダゾール化合物の合成に適したブロモケトンを製造することができる。適した溶媒（例えば、クロロホルムまたは塩化メチレン）中で、得られたメチルケトン13bを臭素または別の適した臭素化試薬と混合して、ブロモケトン13cを製造する。
スキーム13
Figure 0005342450
本明細書に記載の全ての文献は、その全般が引用により本明細書に援用される。本発明の化合物の製造のための出発物質として有用な多種多様の置換ピリジンおよびピリドン化合物の合成方法が、当分野において周知であり、広く概説されている(ピリジンおよびピリドン出発物質の製造に有用な方法の例として: Krohnke, F. Synthesis, 1976, 1.; Pyridine and Its Derivatives. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Abramovitch, R.A., Ed.; John Wiley and Sons: New York, 1974; Vol 14; Supplemental 1-4.; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 2, Boulton, A.J. and McKillop, A, Eds. Pergamon Press, New York, 1984, pp 165-524; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, McKillop, A, Ed. Pergamon Press, New York, 1996, pp 1-300を参照)。本発明の化合物の製造のための出発物質として有用な多種多様の置換ピリミジンおよびピリミドン化合物の合成方法が当分野において周知であり、広く概説されている(ピリミジンおよびピリミドン出発物質の製造に有用な方法の例として: The Pyrimidines. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Taylor, E.C., Ed.; John Wiley and Sons: New York, 1993; Vol 52を参照)。
本発明のピリジン化合物の製造に有用なアミノメチルピリジン化合物は、市販であるか、あるいはPyrが、
Figure 0005342450
 であるスキーム14に示す通り、容易に入手可能な出発物質から容易に製造される。
スキーム14
Figure 0005342450
スキーム15に概説する通り、次いで、14fのアミノ基を例えばBoc誘導体として保護し、該ブロモピリジンを適当なボロン酸またはボロン酸誘導体でスズキクロスカップリング反応処理して、アリールまたはヘテロアリールピリジン中間体を得る。アミン保護基の除去により、各々、式15b、15cもしくは15dの置換アミノメチルピリジン中間体を得て、それを上記の方法を用いた本発明のアミド、ウレア、カルバメートおよびヒドラジドの合成に用いることができる。
スキーム15
Figure 0005342450
別法として、スキーム14および15に記載のケミストリーは、式14a〜eの適当に置換されたブロモピリジン化合物がスズキまたは同様のビアリールカップリング方法を介して最初にカップリングし、適当なR3基を導入して式15b〜dのアミノメチルピリジンへ変換できるように、順序を入れ換えることができる。次いで、上記スキーム1、3および5のアミノメチルイミダゾール化合物1aを式15b、15cまたは15dのアミノメチルピリジン中間体で置換することにより本発明のピリジン化合物が得られる。これらの本発明のピリジン化合物を溶媒（例えば塩化メチレンまたはクロロホルム）中において、メタ−クロロ過安息香酸で酸化させて、対応する本発明のピリジン N-オキシド化合物を得ることができる。
本発明の代表的なアミノメチルピリドン化合物は、スキーム16に示す通り製造することができる。化合物16dは、Resmini(Resmini, M. et al., Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1847)に記載の改変方法に従って、２工程で製造することができる。適当に保護されたアミノエステル16aを、リチウムジメチルメチルホスホネートでの処理により、対応するβ-ケトホスホネート16bに変換することができる。塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、エタノールまたはテトラヒドロフラン）中における、16bおよび適当な置換アルデヒド16cのホーナー-ワズワース-エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）反応により、α,β-不飽和ケトン16dを得る。酢酸アンモニウムの存在下、溶媒（例えばエタノールまたは氷酢酸）中における、16dと1-(エトキシカルボニルメチル)-ピリジニウムクロリドまたは1-(カルバモイルメチル)-ピリジニウムクロリドの縮合により、ピリドン16eを得る。TFAでの脱保護により16fを得る。有機合成分野の当業者に公知の方法を用いたR3上の官能基のさらなる操作により、本発明のさらなる化合物を得る。
スキーム16
Figure 0005342450
別法として、本発明の代表的なアミノメチルピリドン化合物は、スキーム17〜19に示す通り、式17a、18aおよび19aのヒドロキシピリジンまたは保護ヒドロキシピリジンのいずれかから製造することができる。該保護基R（例えばMeまたはBn）を、三臭化ホウ素かHClのいずれかを用いて除去して、対応する本発明のピリドン化合物を得ることができる。式16f、17f、18f、または19fの置換アミノメチルピリドン中間体を、上記の方法を用いた本発明のアミド、ウレア、カルバメートおよびヒドラジドの合成に用いることができる。
スキーム17
Figure 0005342450
 スキーム18
Figure 0005342450
 スキーム19
Figure 0005342450
本発明の代表的なアミノメチルピリミジン化合物は、スキーム20に示す通り製造することができる。
スキーム20
Figure 0005342450
別法として、本発明の代表的なアミノメチルピリミジン化合物は、スキーム21に示す通り製造することができる。塩基性条件(例えば、ホルムアミジンおよびナトリウムメトキシド／メタノール）下における、β-ケトエステル21b（Maibaum (J. Org. Chem., 1988, 53, 869.)の改変方法に従って製造）とアミジンの縮合により、ピリミドン21cを得る。該ピリミドンは、オキシ塩化リン、次いでBoc-無水物によるアミンの再保護の２工程で、クロロピリミジン21dに変換することができる。別法として、該ピリミドンを水素化ナトリウムおよびN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドにより、対応するトリフレート21eに変換することができる。適当な官能化ピリミジン21d/21eと適当な置換アリールまたはヘテロアリールボロン酸もしくはエステル間のスズキカップリングにより21fを得る。TFAでのBoc基の除去により21gを得る。式20dおよび21gの置換アミノメチルピリミジン中間体は、上記の方法を用いた本発明のアミド、ウレア、カルバメートおよびヒドラジドの合成に用いることができる。有機合成分野の当業者に公知の方法を用いた、R3、およびR4上の官能基のさらなる操作により、本発明のさらなる化合物を得る。
スキーム21
Figure 0005342450
本発明の化合物のいくつかのさらなる代表例の合成を、スキーム22〜25に表す。
スキーム22
Figure 0005342450
 スキーム22b (別法)
Figure 0005342450
 スキーム23
Figure 0005342450
 スキーム24
Figure 0005342450
 スキーム25
Figure 0005342450
上記スキーム1〜25を介して得られる化合物の、当分野で公知の方法を用いたさらなる脱保護工程およびさらなる官能基操作により、さらなる本発明の化合物が得られることが認識されるべきである。
以下の実験手順において、特に指定のない限り、溶液比は量関係を表す。NMR化学シフト(δ)は、100万分の1(ppm)で報告する。
生成物を、メソッドA: Phenomenex Luna C18カラム(4.6 x 50 mmもしくは4.6 x 75 mm)、100％A〜100％B(A: 10％メタノール、89.9％水、0.1％TFA; B: 10％水、89.9％メタノール、0.1％TFA、UV 220 nm)の2、4または8分グラジエントを用いて4 mL/分で溶出、あるいはメソッドB: Phenomenex Luna C18カラム(4.6 x 50 mm)、100％A〜100％B(A: 10％ アセトニトリル、89.9％水、0.1％TFA; B: 10％水、89.9％アセトニトリル、0.1％TFA、UV 220 nm)の4分グラジエントを用いて4 mL/分で溶出、あるいはメソッドC: Phenomenex Luna C18カラム(4.6 x 50 mmもしくは4.6 x 75 mm) 100％A〜100％B(A: 10％メタノール、89.9％水、0.1％H3PO4; B: 10％水、89.9％メタノール、0.1％H3PO4、UV 220 nm)の2、4もしくは8分グラジエントを用いて4 mL/分で溶出、を用いて、DiscoveryVPソフトウェアを稼働する島津分析HPLCシステムで実施される逆相分析HPLCにより分析した。
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかにより行った。 順相クロマトグラフィーは、ヘキサンと酢酸エチルまたは塩化メチレンとメタノールのグラジエントで溶出するプレパックSiO2カートリッジを用いて実施した。逆相 プレパラティブHPLCは、DiscoveryVPソフトウェアを稼働する島津プレパラティブHPLCシステムにより、メソッド A: YMC Sunfire 5 μm C18 30x100 mmカラム、100％A〜100％B(A: 10％メタノール、89.9％水、0.1％TFA; B: 10％水、89.9％メタノール、0.1％TFA、UV 220 nm)の40 mL/分で10分グラジエント、メソッドB: Phenomenex AXIA Luna 5 μm C18 30 x 75 mmカラム、100％A〜100％B(A: 10％アセトニトリル、89.9％水、0.1％TFA; B: 10％水、89.9％アセトニトリル、0.1％TFA、UV 220 nm) の40 mL/分で10分グラジエント、メソッドC: Phenomenex Luna 5 μm C18 30 x 100 mmカラム、100％A〜100％B(A: 10％アセトニトリル、89.9％水、0.1％TFA; B: 10％水、89.9％アセトニトリル、0.1％TFA、UV 220 nm)の40 mL/分で10分グラジエント、あるいはメソッドD: Phenomenex Luna 5 μm C18 30 x 100 mmカラム、100％A〜100％B(A: 10％メタノール、89.9％水、0.1％TFA; B: 10％水、89.9％メタノール、0.1％TFA、UV 220 nm) の40 mL/分で10分グラジエント、を用いて実施した。また、逆相プレパラティブHPLCは、Star 6.2 Chromatography Workstationソフトウェアを稼働するVarian ProStarプレパラティブHPLCシステムにより、メソッドE: Dynamax 10 μm C18 41.4 x 250 mmカラム、10％B〜100％B(A 98％水、2％アセトニトリル、0.05％TFA; B: 98％アセトニトリル、2％水、0.05％TFA、UV 254 nm)の30 mL/分で30分グラジエントを用いて実施した。MassLynx version 3.5ソフトウェアを稼働するWaters ZQ 質量分析計と一体となった、DiscoveryVPソフトウェアを稼働する島津HPLCシステムにより、上記の分析に有用なものと同様のカラムおよび条件を用いて、LCMSクロマトグラムを得た。
IV. 生物学
血液凝固は生物の止血の制御にとって不可欠である一方、多くの病態に関与する。血栓症においては、血液凝固または血栓が形成されて血行を局所的に妨げ、虚血および臓器障害を引き起こす。また、塞栓症として知られるプロセスにおいては、血塊がはずれ、続いて末梢血管で捕捉され得て、そこで再び虚血および臓器障害を引き起こす。病的血栓の形成から生じる疾病は、血栓塞栓性疾患と総称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心臓の腔中での血栓症、虚血性卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈疾患、一過性脳虚血発作、および肺塞栓症が含まれる。加えて、血栓症は血液と接触する人工表面（カテーテル、ステント、および人工心臓弁が含まれる）上で生じる。
血栓症を進行させるリスクの一員となる条件がいくらかある。例えば、血管壁の変化、血流の変化、および血管コンパートメント（vascular compartment）の組成の変化である。これらのリスク因子は、Virchowの三原則としてまとめて知られている (Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical practice, page 853, 5th Edition, 2006, edited by Colman, R.W. et al. Published by Lippincott Williams & Wilkins)。
Virchowの三原則のうちの１つ以上の誘発リスク因子が存在する故に血栓塞栓性疾患進行のリスクがある患者に、抗血栓薬を高い頻度で与えることで閉塞性血栓の形成を妨げる(一次予防)。例えば、整形外科手術硬化(例えば、臀部および膝の代替手術)において、外科手術の前に、抗血栓薬を高頻度で投与する。該抗血栓薬は、外科関連の急性期反応に起因する血流の変化(閉塞)、外科的な血管壁損傷の可能性、並びに血液組成の変化によりもたらされる、血管形成促進性刺激（prothrombotic stimulus）に拮抗する。一次予防としての抗血栓薬の使用の別の例は、血栓性循環器疾患の進行リスクのある患者に、アスピリン、血小板活性化インヒビターと共に投与することである。該硬化における周知のリスク因子としては、年齢、雄性、高血圧、糖尿病、脂質変化、および肥満が挙げられる。
抗血栓薬は、最初の血栓症発症後の二次予防としても用いられる。例えば、第Ｖ因子(第Ｖ因子ライデンとしても知られる)における変異およびさらなるリスク因子(例えば、妊娠)を有する患者に抗凝固剤を投与して、静脈血栓症の再発を防ぐ。別の例としては、急性心筋梗塞または急性冠症候群の病歴を有する患者における心血管イベントの二次予防がある。臨床の場において、アスピリンとクロピドグレル(または他のチエノピリジン)の組み合わせは、血栓性イベントの二次予防に用いることができる。
抗血栓薬はまた、すでに発症した後の病態の治療(すなわち、その進行を止めることにより)にも用いられる。例えば、深部静脈血栓症を呈する患者を抗凝固剤(すなわち、ヘパリン、ワルファリン、またはLMWH)で治療して静脈閉塞のさらなる進行を防ぐ。時間と共に、これらの薬剤はまた、血管形成促進性因子と抗凝固剤/線維素溶解促進性経路の間のバランスが変化して後者が有利となることから、病態の軽減をもたらす。動脈血管床での例には、アスピリンおよびクロピドグレルによる急性心筋梗塞または急性冠症候群の患者の治療が含まれ、血管閉塞のさらなる進行を防ぎ、その結果、血栓性閉塞の軽減をもたらす。
従って、抗血栓薬は、血栓塞栓性疾患の一次および二次予防(即ち、予防またはリスク低減)、並びに既に存在する血栓症プロセスの治療に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬剤、または抗凝固剤は「血栓塞栓性疾患の予防および治療用の中枢的薬剤」(Hirsh, J. et al. Blood 2005, 105, 453-463)である。
血液が、細胞表面、細胞受容体、細胞片、DNA、RNA、および細胞外マトリックス上の人工表面へ曝露される場合(例えば、血液透析の間、「オンポンプ」心臓血管手術、血管移植片、細菌性敗血症)に、血液凝固の開始の別の経路が作動する。このプロセスは、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子が表面吸収されて、第ＸＩＩ因子分子における構造変化が引き起こされ、その結果、タンパク質分解性活性第ＸＩＩ因子分子(第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子)への活性化を促進する。第ＸＩＩａ因子(または第ＸＩＩｆ因子)は、多くの標的タンパク質（血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子が含まれる）を有する。活性血漿カリクレインは、さらに第XII因子を活性化し、接触活性化の増幅をもたらす。また、該セリンプロテアーゼプロリルカルボキシペプチダーゼは、細胞およびマトリックスの表面上で形成される多タンパク質複合体において、高分子キニノーゲンと複合体形成した血漿カリクレインを活性化することができる(Shariat-Madar et al. Blood 2006, 108, 192-199)。接触活性化は、血栓症および炎症の制御にいくらか関与する表面媒介プロセスであり、少なくともいくらかは、線維素溶解性-、補体-、キニノーゲン/キニン-、および他の体液性経路ならびに細胞経路により媒介される(概説として、Coleman, R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A.H. Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998)。血栓塞栓性疾患に対する接触活性化システムの生物学的関連性は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型により裏付けられる。より具体的に言うと、第ＸＩＩ因子欠損マウスはいくつかの血栓症モデル並びに卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護され、該第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスと同一であった(Renne et al. J. Exp. Medicine 2005, 202, 271-281; Kleinschmitz et al. J. Exp.l Medicine, 2006, 203, 513-518)。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子の下流であるという事実は、第XII因子および第XI因子欠損マウスが同一の表現型あることと合わさって、該接触活性化システムがin vivoでの第ＸＩ因子活性化において主要な役割を果たし得ることを示唆する。
第XI因子はトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、比較的低い濃度で血漿中に存在している。内部R369-I370結合でのタンパク質分解活性化により、重鎖(369アミノ酸)および軽鎖(238アミノ酸)が生じる。後者は、代表的なトリプシン様触媒の３トライアド(H413、D464、およびS557)を含む。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は、負に荷電した表面上で、最もふさわしくは活性化血小板の表面上で生じると考えられている。血小板は、活性化第XI因子に対する高親和性(0.8 nM)特異的部位(130〜500/血小板)を含有する。活性化後、第ＸＩａ因子は表面結合したままで、その通常の高分子基質として第ＩＸ因子を認識する(Galiani, D. Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204.)。
上記のフィードバック活性化メカニズムに加えて、トロンビンは、トロンビン活性化線維素溶解インヒビター(TAFI)、フィブリン上のC-末端リジンおよびアルギニン残基を切断する血漿カルボキシペプチダーゼを活性化し、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)依存性のプラスミノーゲン活性化を増進するフィブリンの能力を低下させる。FXIaに対する抗体の存在下において、血塊溶解は、血漿TAFI濃度とは関係なくより速く生じ得る (Bouma, B. N. et al. Thromb. Res. 2001, 101, 329-354.)。従って、第ＸＩａ因子のインヒビターは、抗凝固および線維素溶解促進性であることが予想される。
第ＸＩ因子を標的とすることについての抗血栓閉塞効果におけるさらなる証拠は、第ＸＩ因子欠損マウスから導かれる。完全なfＸＩ欠損は、マウスを塩化第二鉄(FeCl3)-誘発性頚動脈血栓症から保護することが示されている(Rosen et al. Thromb Haemost 2002, 87, 774-77; Wang et al., J Thromb Haemost 2005, 3, 695-702)。また、第ＸＩ因子欠損は、完全なプロテインC欠損の周産期致死表現型を救済する(Chan et al., Amer. J. Pathology 2001, 158, 469-479)。さらに、ヒヒ交差反応性のヒト第XI因子に対する抗体を阻害する機能は、ヒヒの動脈-静脈シャント血栓症から保護する(Gruber et al., Blood 2003, 102, 953-955)。第ＸＩａ因子の小分子インヒビターの抗血栓効果についての証拠はまた、米国特許出願公開第20040180855A1号に開示されている。以上のことから、これらの研究により、標的第ＸＩ因子は血栓症および血栓塞栓性疾患の傾向を低下させることが示唆される。
遺伝学的な証拠により、第XI因子は正常なホメオスタシスには必要とされず、第XI因子メカニズムは競合抗血栓メカニズムに比べて優れた安全性特性を暗に有することが示される。血友病A(第VIII因子欠損)または血友病B(第ＩＸ因子欠損)と対照的に、第XI因子欠損(血友病 C)を引き起こす第XI因子遺伝子の変異は、手術後または外傷後に主に特徴づけられる軽度から中等度の出血性素因のみをもたらすが、まれにしか自然出血しない。術後出血は主に、内因性線維素溶解活性を高濃度有する組織(例えば、口腔、および秘尿生殖器系)において生じる。該症例の大部分は、いずれの前出血歴を伴わないaPTT(内因性システム)の術前延長により偶発的に同定されている。
抗血液凝固療法としての第XIa因子の阻害における安全性の増大は、検出可能な第XI因子タンパク質を有しない第XI因子ノックアウトマウスが正常な成長を経て正常な寿命を有する事実により、さらに裏付けられる。自然出血の証拠についての記載はない。該aPTT(内因性システム)は、遺伝子用量依存的方法で延長される。興味深いことに、血液凝固システムの重度の刺激(尾切断)の後でさえも、出血時間は野生型およびヘテロ接合性の同腹仔と比べて有意に延長されない(Gailani, D. Frontiers in Bioscience 2001, 6, 201-207; Gailani, D. et al. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997, 8, 134-144.)。以上のことから、これらの所見により、高レベルの第ＸＩａ因子の阻害は良好な耐容性を示すことが示唆される。このことは、第XII因子を除いた他の血液凝固因子を伴う遺伝子ターゲティング実験とは対照的である。
第XI因子のin vivo活性化は、C1インヒビターかα1抗トリプシンのいずれかとの複合体形成により測定され得る。急性心筋梗塞(AMI)である50患者における研究では、該患者の約25％が複合体ELISAの正常範囲の上限を超える値を有した。この研究は、少なくともAMIの患者の亜集団において、第XI因子活性化がトロンビン形成に寄与することの証拠であると見なすことができる(Minnema, M.C. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 2489-2493)。第２の研究は、冠動脈硬化症の程度とα1抗トリプシンとの複合体形成における第ＸＩａ因子の間の、正の相関関係を確証する(Murakami, T. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995, 15, 1107-1113.)。別の研究では、患者において、90パーセンタイルを超える第XI因子レベルは、静脈血栓症のリスクを2.2倍増大させることに関与していた(Meijers, J. C. M. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 696-701.)。
血漿カリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に35〜50 μg/mLで存在している。該遺伝子構造は第XI因子のそれに類似している。全体として、血漿カリクレインのアミノ酸配列は、第XI因子と58％の相同性を有する。内部I389-R390結合での第XIIa因子によるタンパク質分解活性化により、重鎖(371アミノ酸)および軽鎖(248アミノ酸)が生じる。血漿カリクレインの活性部位は、該軽鎖に含まれる。血漿カリクレインの軽鎖は、プロテアーゼインヒビター（α2マクログロブリンおよびC1-インヒビターが含まれる）と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子量キニノーゲン(HMWK)の存在下において、抗トロンビンIIIによる血漿カリクレインの阻害を有意に促進する。血液中において、血漿カリクレインの大部分はHMWKと複合体形成して循環する。血漿カリクレインはHMWKを切断してブラジキニンを放出する。ブラジキニンの放出により、血管透過性および血管拡張の増大がもたらされる(概説として、Coleman, R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A.H. Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998)。
また、公知のセリンプロテアーゼインヒビターと比べて、in vitro凝固アッセイ（例えば、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)またはプロトロンビン時間(PT)アッセイ）における活性が向上した、新しい化合物を見つけることが好ましい(aPTTおよびPTアッセイに関する記載として、Goodnight, S. H.; Hathaway, W. E. Screening Tests of Hemostasis. Disorders of Thrombosis and Hemostasis: a clinical guide, 2nd edition, McGraw-Hill: New York, 2001 pp. 41-51を参照)。
例として挙げるが、限定することを意図しない以下のカテゴリー: (a) 薬物動態学的特性（経口バイオアベイラビリティー、半減期、およびクリアランスが含まれる）; (b) 医薬的特性; (c) 必要用量; (d) 血中濃度の最高最低間特性を低下する因子; (e) 受容体での活性薬物の濃度を増大する因子; (f) 臨床的な薬物-薬物相互作用の傾向を低下する因子; (g) 有害な副作用の可能性を低下する因子（他の生物学的標的に対する選択性が含まれる）; および (h) 製造コストまたは製造の実現可能性を改善する因子、の１つ以上において、公知のセリンプロテアーゼインヒビターよりも有利かつ改善された特性を有する化合物を見いだすこともまた望ましくそして好ましい。
前臨床研究により、止血を維持する用量での、動脈血栓症のウサギおよびラットモデルにおける小分子第ＸＩａ因子インヒビターの有意な抗血栓効果が示された(Wong P. C. et al. American Heart Association Scientific Sessions, November 12-15, 2006, Abstract 6118; Schumacher, W. et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005; Volume 3, Supplement 1: P1228; Schumacher, W. A. et al. European Journal of Pharmacology, in press)。さらに、特異的XIaインヒビターによるaPTTのin vitro延長は、発明者らの血栓症モデルにおける効果を十分に予測させるものであることが認められた。従って、in vitroにおけるaPTT試験は、in vivoでの効果の代わりとして用いることができる。
本明細書で用いる用語「患者」は、全ての哺乳類種を包含する。
本明細書で用いる「治療する」または「治療」は、哺乳類（特に、ヒト）における病態の治療を包含し、そして: (a) 病態の抑制（すなわち、その進行を抑止すること）; および／または (b) 病態の軽減（すなわち、病態の後退をもたらすこと）を含む。
本明細書で用いる「予防（prophylaxis）」または「予防（prevention）」は、哺乳類（特に、ヒト）における、臨床的病態の出現可能性を低下させることを目的とする潜在的な病態の予防的治療を包含する。一般集団に比べて臨床的病態に罹るリスクを増大すると知られる要因に基づいて、患者に対する予防的療法を選択する。「予防」療法は、(a) 一次予防および(b) 二次予防に分けることができる。一次予防は、まだ臨床的病態を呈していない患者における治療として定義される一方、二次予防は、同一または同様の臨床的病態の再発を予防することと定義される。
本明細書で用いる「リスク低減」は、臨床的病態の進行の発生を低下させる療法を包含する。そのように、一次および二次予防療法はリスク低減の例である。
「治療上有効な量」とは、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害するために、および／または本明細書に記載の疾患を予防または治療するために、単独でまたは組み合わせて投与する場合に有効である、本発明の化合物の量を含むことを意図する。組み合わせに対して用いる場合に該用語は、組み合わせて、連続的に、または同時に投与するいずれの場合においても予防または治療効果をもたらす、活性成分の組み合わせた量を意味する。
本明細書で用いる用語「血栓症」は、血栓の形成または存在; その血管が注ぎ込む組織の虚血または梗塞を引き起こし得る血管内での血液凝固を意味する。本明細書で用いる用語「塞栓症」は、血流によってその沈積部位にもたらされた血塊または異物による動脈の突然の遮断を意味する。本明細書で用いる該用語「血栓塞栓症」は、発生部位から血流により運ばれて別の血管を塞ぐ血栓物質による血管の閉塞を意味する。該用語「血栓塞栓性疾患」は、「血栓性」および「塞栓性」疾患(上記参照)の療法を含有する。
本明細書で用いる用語「血栓塞栓性疾患」としては、動脈性心血管血栓塞栓性疾患、静脈性心血管または脳血管血栓塞栓性疾患、および心室または末梢循環における血栓塞栓性疾患が挙げられる。本明細書で用いる用語「血栓塞栓性疾患」としてはまた、限定はされないが、不安定狭心症または他の急性冠症候群、心房細動、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓形成を促進する人工表面に曝露される医用インプラント、デバイス、または方法に起因する血栓症から選択される具体的な疾患が挙げられる。該医用インプラントまたはデバイスとしては、限定はされないが: 人工弁（prosthetic valves／artificial valve）、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、血管アクセスポート、心室補助装置および人工心臓または心腔および 血管移植片が挙げられる。該方法としては、限定はされないが: 心肺バイパス、経皮冠動脈インターベンション、および血液透析が挙げられる。別の実施態様において、該用語「血栓塞栓性疾患」としては、急性冠症候群、卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症が挙げられる。
別の実施態様において、本発明は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓形成を促進する人工表面に曝露される医用インプラント、デバイス、または方法に起因する血栓症から選択される血栓塞栓性疾患の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、急性冠症候群、卒中、静脈血栓症、心房細動、および医用インプラントおよびデバイスに起因する血栓症から選択される血栓塞栓性疾患の治療方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓形成を促進する人工表面に曝露される医用インプラント、デバイス、または方法に起因する血栓症から選択される血栓塞栓性疾患の一次予防方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、急性冠症候群、卒中、静脈血栓症、および医用インプラントおよびデバイスに起因する血栓症から選択される血栓塞栓性疾患の一次予防方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、 不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓形成を促進する人工表面に曝露される医用インプラント、デバイス、または方法に起因する血栓症から選択される血栓塞栓性疾患の二次予防方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、急性冠症候群、卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される血栓塞栓性疾患の二次予防方法を提供する。
本明細書で用いる用語「卒中」は、総頚動脈、内頚動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓症から生じる塞栓性卒中またはアテローム血栓性卒中を意味する。
血栓症には、血管閉塞(例えば、バイパス後)および再閉塞(例えば、経皮経管冠動脈形成術の間または後)が含まれることに留意する。血栓塞栓性疾患は、限定はされないが、アテローム硬化症、手術または手術合併症、長時間の拘束、心房細動（arterial fibrillation）、先天性血栓形成傾向、癌、糖尿病、投薬またはホルモンの影響、および妊娠合併症などの状態に起因し得る。
血栓閉塞性疾患は、アテローム硬化症を有する患者にしばしば付随する。アテローム硬化症のリスク因子としては、限定はされないが、雄性、年齢、高血圧、脂質傷害、および糖尿病が挙げられる。アテローム硬化症のリスク因子は、同時に、アテローム硬化症合併症（すなわち、血栓塞栓性疾患）のリスク因子である。
同様に、心房細動は血栓塞栓性疾患にしばしば付随する。心房細動および付随する血栓塞栓性疾患のリスク因子としては、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、および様々な種々の心臓異常並びに甲状腺中毒症が挙げられる。
糖尿病は、アテローム硬化症および血栓塞栓性疾患にしばしば付随する。より一般的な２型に対するリスク因子は、限定はされないが、家系、肥満、運動不足、人種/民族、生来の（previously）空腹時血糖異常またはブドウ糖負荷試験異常、妊娠糖尿病歴または「大きな新生児」の出産歴、高血圧、低HDLコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群である。
先天性血栓形成傾向のリスク因子としては、血液凝固因子における機能獲得型変異、あるいは抗凝固経路または線維素溶解性経路における機能喪失型変異が挙げられる。
血栓症は、様々な腫瘍タイプ、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃腸悪性腫瘍、およびホジキンまたは非ホジキンリンパ腫に付随している。最近の研究により、血栓症を有する患者における癌の頻度は、一般集団における特定の癌タイプの頻度を反映することが示唆されている(Levitan, N. et al. Medicine (Baltimore) 1999, 78(5):285-291; Levine M. et al. N Engl J Med 1996, 334(11):677-681; Blom, J. W. et al. JAMA: 2005, 293(6):715-722.)。それ故に、男性において血栓症に付随する最も一般的な癌は、前立腺、結腸直腸、脳、および肺の癌であり、女性においては乳房、卵巣、および肺の癌である。癌患者において認められる静脈性血栓塞栓症(VTE)の率は著しい。異なる腫瘍タイプ間でのVTEの変動率は、患者集団の選択に関与している可能性が高い。血栓症のリスクのある癌患者は、以下のリスク因子: (i) 癌のステージ(すなわち、転移の存在)、(ii) 中心静脈カテーテルの存在、(iii) 手術および化学療法を含む抗癌治療、および(iv) ホルモンおよび血管新生抑制薬のいずれかまたは全てを有し得る。従って、進行性腫瘍を有する患者に、ヘパリンまたは低分子量ヘパリンを一緒に投与して、血栓塞栓性疾患を防ぐことが一般的な診療である。多くの低分子量ヘパリン製造が、これらの適応症のためにFDAにより認可されている。
医学上の癌患者におけるVTEの予防を考慮すると、３つの主要な臨床的状況: (i) 該患者が長期間にわたって寝たきりである; (ii) 該通院患者は化学療法または放射線療法を受けている; および(iii) 該患者は留置中心静脈カテーテルを有する、がある。未分画ヘパリン(UFH)および低分子量ヘパリン(LMWH)は、手術を経験した癌患者において有効な抗血栓薬である(Mismetti, P. et al. British Journal of Surgery 2001, 88:913-930.)。
A. In Vitroアッセイ
血液凝固第XIa因子、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIIa因子、血漿カリクレインまたはトロンビンのインヒビターとしての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼ、および適当な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる発色基質または蛍光基質の加水分解速度を、本発明の化合物の存在下および非存在下の両方で測定した。基質の加水分解は、pNA(パラニトロアニリン)の放出（これは、405 nmでの吸光度の増加を測定することによる分光測定でモニターした）、またはAMC(アミノメチルクマリン)の放出（これは、励起波長380 nmで、460 nmにおける発光の増加を測定することによる分光蛍光測定によりモニターした）をもたらした。インヒビターの存在下における吸光度または蛍光の変化速度の低下は、酵素阻害を示す。そのような方法は当業者には公知である。このアッセイの結果は、阻害定数Kiとして表される。
第XIa因子の測定は、145 mM NaCl、5 mM KCl、および0.1％ PEG 8000(ポリエチレングリコール; JT BakerまたはFisher Scientific)を含有する、pH 7.4の50 mM HEPESバッファー中で行った。測定は、最終濃度75〜200 pMの精製ヒト第XIa因子(Haematologic Technologies)および濃度0.0002〜0.001 Mの合成基質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA; ChromogenixまたはAnaSpec)を用いて行った。
第VIIa因子の測定は、0.005 M 塩化カルシウム、0.15 M 塩化ナトリウム、0.1 ％ PEG 8000を含有する0.05 M HEPESバッファー中、pH 7.5で行った。測定は、最終アッセイ濃度1〜5 nMの精製ヒト第VIIa因子(Haematologic Technologies)または組換えヒト第VIIa因子(Novo Nordisk)、濃度10〜40 nMの組換え可溶性組織因子および濃度0.001〜0.0075 Mの合成基質 H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288; ChromogenixまたはBMPM-2; AnaSpec)を用いて行った。
第IXa因子の測定は、0.005 M 塩化カルシウム、0.1 M 塩化ナトリウム、0.0001 M レフルダン（Refludan）(Berlex)、0.05 M トリス塩基および0.5％ PEG 8000中、pH 7.4で行った。ヒト第IXa因子の市販製剤中の少量のトロンビンを阻害するためにレフルダンを添加した。測定は、最終アッセイ濃度20〜100 nMの精製ヒト第IXa因子(Haematologic Technologies)および濃度0.0004〜0.0005 Mの合成基質 PCIXA2100-B (CenterChem)またはPefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; CenterChem)を用いて行った。
第Xa因子の測定は、0.2 M 塩化ナトリウムおよび0.5％ PEG 8000を含有するpH 7.5の0.1 M リン酸ナトリウムバッファー中で行った。測定は、最終アッセイ濃度150〜1000 pMの精製ヒト第Xa因子(Haematologic Technologies)および濃度0.0002〜0.00035 Mの合成基質 S-2222 (Bz-Ile-Glu (γ-OMe, 50％)-Gly-Arg-pNA; Chromogenix)を用いて行った。
第XIIa因子の測定は、145 mM NaCl、5 mM KCl、および0.1％ PEG 8000を含有するpH 7.4の50 mM HEPESバッファー中で行った。測定は、最終濃度4 nMの精製ヒト第XIIa因子(American Diagnostica)および濃度0.00015 Mの合成基質 Spectrozyme #312 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; American Diagnostica)を用いて行った。
血漿カリクレインの測定は、0.1〜0.2 M 塩化ナトリウムおよび0.5％ PEG 8000を含有するpH 7.5の0.1 M リン酸ナトリウムバッファー中で行った。測定は、最終アッセイ濃度200 pMの精製ヒトカリクレイン(Enzyme Research Laboratories)および濃度0.00008〜0.0004 Mの合成基質 S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; Chromogenix)を用いて行った。該Kiの算出に用いたKm値は0.00005〜0.00007 Mであった。
トロンビンの測定は、0.2 M塩化ナトリウムおよび0.5％ PEG 8000を含有するpH 7.5の0.1 M リン酸ナトリウムバッファー中で行った。測定は、最終アッセイ濃度200〜250 pMの精製ヒトαトロンビン(Haematologic TechnologiesまたはEnzyme Research Laboratories)および濃度0.0002〜0.00026 Mの合成基質 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix)を用いて行った。
各プロテアーゼによる基質加水分解におけるミカエリス定数Kmは、ラインウィーバー・バークの方法を用いて、25℃で決定した。Ki値は、インヒビターの存在下においてプロテアーゼと基質を反応させることにより決定した。反応を20〜180分間(プロテアーゼに応じて)持続させ、該速度(時間に対する吸光度または蛍光の変化率)を測定した。以下の関係式：
１つの結合部位を有する競合インヒビターについて、
(vo-vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km)); または、
vs/vo = A + ((B-A)/1 + ((IC50/(I)n)))および、
競合インヒビターについて、
Ki = IC50/(1 + S/Km)
（式中、
voは、インヒビターの非存在下における対照の速度であり;
vsは、インヒビターの存在下における速度であり;
Iは、インヒビターの濃度であり;
Aは、最小残存活性(通常は0に固定)であり;
Bは、最大残存活性(通常は1.0に固定)であり;
nは、ヒル係数（潜在的インヒビター結合部位の数および協同性の尺度）であり;
IC50は、アッセイ条件下において50％阻害をもたらすインヒビターの濃度であり;
Kiは、酵素:インヒビター複合体の解離定数であり;
Sは、基質の濃度であり;および、
Kmは基質のミカエリス定数である）
を用いてKi値を算出した。
化合物の選択性は、既知のプロテアーゼのKi値と興味のあるプロテアーゼのKi値の比をとることにより評価することができる（すなわち、プロテアーゼPに対するFXIaの選択性 = プロテアーゼPのKi/ FXIaのKi)。選択性率＞20の化合物は選択性であると見なされる。 選択性率＞100の化合物が好ましく、選択性率＞500の化合物がより好ましい。
血液凝固のインヒビターとしての本発明の化合物の有効性は、標準または改変の凝固アッセイを用いて測定することができる。インヒビターの存在下における血漿凝固時間の増大は、抗血液凝固の指標である。相対的凝固時間は、インヒビターの存在下における凝固時間／インヒビターの非存在下における凝固時間である。このアッセイの結果はIC1.5xまたはIC2x（各々、凝固時間を50または100パーセント増大させるのに必要とされるインヒビター濃度）として表される。該IC1.5xまたはIC2xは、IC1.5xまたはIC2xに及ぶインヒビター濃度を用いたインヒビター濃度プロットに対する相対的凝固時間から、線形補間により見いだされる。
凝固時間は、クエン酸正常ヒト血漿並びに多くの実験動物種(例えば、ラット、またはウサギ)から得た血漿を用いて測定する。化合物を、10 mMのDMSO原液から始めて、血漿中に希釈する。DMSOの最終濃度は2％未満である。血漿凝固アッセイを、全自動血液凝固分析装置(Sysmex, Dade-Behring, Illinois)において実施する。同様に、凝固時間を本発明の化合物を投与された実験動物種またはヒトから測定することができる。
活性化部分トロンボスチン時間(aPTT)は、アレキシン（Alexin）(Trinity Biotech, Ireland)を用いて、添付文書の説明に従って測定する。血漿(0.05 mL)を37℃に1分間加温する。アレキシン(0.05 mL)を血漿に添加してさらに2〜5分間インキュベートする。塩化カルシウム(25 mM, 0.05 mL)を該反応液に添加して凝固を開始させる。塩化カルシウムの添加から血塊が検出されるまでの時間（秒）が凝固時間である。
プロトロンビン時間(PT)は、トロンボプラスチン(トロンボプラスチンCプラス, Dade-Behring, Illinois)を用いて、添付文書の説明に従って測定する。血漿(0.05 mL)を37℃に1分間加温する。トロンボプラスチン(0.1 mL)を該血漿に添加して凝固を開始させる。トロンボプラスチンの添加から血塊が検出されるまでの時間（秒）が凝固時間である。
B. In Vivoアッセイ
抗血栓薬としての本発明の化合物の有効性は、関連in vivo血栓症モデル（In Vivo電気誘発頚動脈血栓症モデルおよびIn Vivoウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む）を用いて測定することができる。
a. In Vivo電気誘発頚動脈血栓症(ECAT)モデル
この研究では、Wong et al. (J Pharmacol Exp Ther 2000, 295, 212-218)により記載されたウサギECATモデルを用いることができる。雄ニュージーランド白ウサギを、ケタミン(50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM)およびキシラジン(10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)で麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて補充する。電磁流量計のプローブ（electromagnetic flow probe）を分離した頚動脈のセグメントに設置して、血流をモニターする。血栓形成の開始に先だってまたはその後に、試験薬剤またはビヒクルを投与する(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)。血栓形成の開始前の薬物療法は、血栓形成のリスクを抑制および減少させる試験薬剤の能力のモデルとして用いる一方、開始後の投与は、発症している血栓性疾患を治療する能力のモデルとして用いる。外部ステンレス-スチール双極電極を用いて4 mAで3分間、頚動脈電気刺激を刺激することにより、血栓形成を誘発する。頚動脈血流量を90分間にわたって連続的に測定し、血栓-誘発閉塞をモニターする。90分間の総頚動脈血流量を、台形公式により算出する。次いで、90分間の総頚動脈血流量を、対照血流量が90分間連続して維持された場合に得られるであろう総対照頚動脈血流量のパーセントに変換することにより、90分間の平均頚動脈流量を決定する。化合物のED50(90分間の平均頚動脈血流量を対照の50％まで増加させた用量)を、HillシグモイドEmax式を用いて、非線形最小二乗回帰プログラムにより推定する(DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL)。
b. In Vivoウサギ動静脈(AV)シャント血栓症モデル
この研究では、Wong et al. (Wong, P. C. et al. J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357)により記載されたウサギAVシャントモデルを用いることができる。雄ニュージーランド白ウサギを、ケタミン(50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM)およびキシラジン(10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)で麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて補充する。大腿動脈、頚静脈および大腿静脈を分離してカテーテル処置する。生理食塩水を満たしたAVシャントデバイスを、大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレの間に接続する。該AVシャントデバイスは、外側部分のタイゴンチューブ(長さ= 8 cm; 内径= 7.9 mm)と内側部分のチューブ(長さ= 2.5 cm; 内径= 4.8 mm)から成る。該AVシャントはまた、8cm長の2-0絹糸(Ethicon, Somerville, NJ)も有する。血液は、大腿動脈からAVシャントを介して大腿静脈へと流れる。流れる血液が絹糸に曝露することにより、著しい血栓の形成が誘発される。40分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。試験薬剤またはビヒクル投与(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)した後、AVシャントを開く。血栓形成の阻害パーセントを各処置群について決定する。該ID50値(血栓形成の50％阻害をもたらす用量)を、HillシグモイドEmax式を用いて、非線形最小二乗回帰プログラム により推定する(DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL)。
これらの化合物の抗炎症作用は、C1-エステラーセインヒビター欠損マウスを用いたエバンスブルー色素血管外遊出アッセイにおいて示すことができる。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルー色素を、尾静脈を介して注入し、該青色色素の血管外遊出を組織抽出物から分光測光法により測定する。
例えばオンポンプ心臓血管手術の間に観察されるような全身性炎症反応症候群を、軽減または阻止する本発明の化合物の能力は、in vitro灌流システムにおいて、または大型哺乳類（イヌおよびヒヒを含む）におけるオンポンプ外科手術により試験することができる。本発明の化合物の利点を評価するための読出し情報（read-outs）としては、例えば、血小板喪失の低減、血小板/白血球複合体の低減、血漿中の好中球エステラーゼレベルの低減、補体因子の活性化の低減、および接触活性化タンパク質(血漿カリクレイン、第XII因子、第XI因子、高分子キニノーゲン、C1-エステラーセインヒビター)の活性化および／または消費の低減が挙げられる。
本発明の化合物はまた、さらなるセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンのインヒビターとしても有用である。それらの阻害作用のため、それら化合物は、生理的反応（血液凝固、線維素溶解、血圧制御および炎症を含む）および前述の種類の酵素により触媒される創傷治癒の予防または治療における使用が示唆される。具体的には、該化合物は、前述のセリンプロテアーゼの高トロンビン活性に起因する疾病（例えば心筋梗塞）の治療用薬物として、および診断や他の商業目的で血液を血漿に処理する際に抗凝固剤として用いる試薬としての有用性を有する。
V. 医薬組成物、製剤および組み合わせ
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤 (そのそれぞれが徐放性または持続放出製剤を含有する)、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエマルション剤のような経口剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋肉内形式で、全て医薬分野の当業者に周知の剤形を用いて投与することもできる。それらは単独で投与することができるが、一般的には、選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選択された医薬担体とともに投与され得る。
該用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」とは、投与様式および剤形の性質に応じて、生物活性薬剤の動物（特に、哺乳類）への送達に関する分野において通常許容されている媒体（すなわち、アジュバント、賦形剤またはビヒクル（例えば、希釈剤、保存剤、充填剤、流動調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤）を含む）を意味する。医薬的に許容される担体は、十分に当分野の通常の技術の範囲内である多くの因子に従って製剤化される。これらには、制限されることなく: 製剤化される活性薬剤の種類および性質; 該薬剤含有組成物を投与する対象; 該組成物の目的の投与経路; および標的とする治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体としては、水性および非水性の両方の液体媒体、並びに様々な固体および半固体剤形が含まれる。そのような担体は、活性薬剤に加えて多くの異なる成分および添加物を含むことができ、そのような追加成分は様々な理由（例えば、活性薬剤、結合剤などの安定化）のために該製剤に含まれ、 当業者に周知である。適当な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に付随する因子の記載が、様々な容易に入手可能な出典、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, 1990において認められる。
本発明の化合物の投与レジメンは、当然、例えば、特定の薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与様式および経路; レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重; 症状の性質および程度; 併用療法の種類; 治療の頻度; 投与経路、患者の腎機能および肝機能、並びに目的の効果といった、既知の因子に応じて変化し得る。医師または獣医師は、血栓塞栓性疾患の進行を予防し、阻止し、または停止させるのに必要な薬物の有効量を決定し、処方することができる。
一般的指針として、各活性成分の経口1日量は、表示の効果のために使用される場合、1日あたり約0.001〜約1000 mg/kg体重、好ましくは約0.01〜約100 mg/kg体重、最も好ましくは約0.1〜約20 mg/kg/日の範囲であり得る。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は、定速注入中、約0.001〜約10 mg/kg/分の範囲であり得る。本発明の化合物は、１日量を１回で投与するか、あるいは総１日量を１日に２、３、または４回の分割量で投与してもよい。
本発明の化合物はまた、非経口投与(例えば、静脈内, 動脈内、筋肉内、または皮下により投与することができる。静脈内または動脈内投与の場合、連続的または断続的に投与することができる。さらに、製剤を、活性医薬成分の徐放を確実にする筋肉内および皮下送達のために開発することができる。
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して、または経皮皮膚パッチを用いた経皮経路を介して、鼻腔内形式により投与することができる。経皮送達システムの形で投与する場合、投薬は、当然、投与レジメンを通して断続的よりむしろ連続的であり得る。
化合物は通常、目的の投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤に関して適切に選択され、通常の薬務に合致する、適当な医薬的希釈剤、賦形剤、または担体(本明細書では医薬担体と総称する)と混合して投与される。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与する場合は、該活性薬物成分は、経口で、無毒の、医薬的に許容される、不活性担体（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース（methyl callulose）、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と合わせることができ; 液体の形で経口投与する場合は、該経口薬物成分は、いずれかの経口で、無毒の、医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と合わせることができる。さらに、所望または必要であれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤をまた、該混合物に組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン, 天然糖類、例えばグルコースまたはβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの剤形で用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、制限されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。
本発明の化合物はまた、例えば小単層膜ビヒクル（small unilamellar vesicle）、大単層膜ビヒクル（large unilamellar vesicle）、および多重膜ビヒクル（multilamellar vesicle）といったリポソーム送達システムの形で投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質（例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン）から形成することができる。
本発明の化合物はまた、ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることができる。そのようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成に有用な種類の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングされてもよい。
投与に適した剤形(医薬組成物)は、用量単位あたり約1ミリグラム〜約1000ミリグラムの活性成分を含有し得る。これらの医薬組成物では、該活性成分は通常、組成物の総重量に対して約0.1〜95重量％の量で存在し得る。
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末状の担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有し得る。同様の希釈剤を用いて、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセル剤の両方とも、何時間にもわたって医薬の持続的放出を供する徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を隠し、雰囲気から錠剤を守るために糖衣またはフィルムコートするか、または消化管で選択的に崩壊するように腸溶性にすることができる。
経口投与用の液体剤形は、患者受容性の向上のために着色剤および香味剤を含むことができる。
一般に、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液、および関連糖溶液ならびにグリコール（例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）が非経口液剤に適した担体である。非経口投与用の溶液剤は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および必要ならば、緩衝物質を含有する。抗酸化剤（例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸）は、単独でまたは組み合わされてのいずれかで、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩ならびにEDTAナトリウムも用いられる。加えて、非経口溶液剤は、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、メチル-またはプロピル-パラベン、およびクロロブタノール）を含有することができる。
適当な医薬担体が、当分野の基本書である、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載されている。
本発明の化合物を他の抗凝固剤と組み合わせる場合、例えば1日量は、患者の体重1キログラムあたり約0.1〜約100ミリグラムの本発明の化合物であり得る。錠剤剤形の場合、本発明の化合物は通常、用量単位あたり約5〜約100ミリグラムの量で存在し得、第２の抗凝固剤は用量単位あたり約1〜約50ミリグラムの量で存在し得る。
本発明の化合物を抗血小板薬と組み合わせて投与する場合、一般的指針として、通常、1日量は、患者の体重1キログラムあたり、約0.01〜約25ミリグラムの本発明の化合物および約50〜約150ミリグラムの抗血小板薬、好ましくは約0.1〜約1ミリグラムの本発明の化合物および約1〜約3ミリグラムの抗血小板薬であり得る。
本発明の化合物を血小板溶解薬と組み合わせて投与する場合、通常、1日量は、患者の体重1キログラムあたり、約0.1〜約1ミリグラムの本発明の化合物であってもよく、血栓溶解薬については、本発明の化合物とともに投与する場合は、単独で投与される場合の該血栓溶解薬の通常の投与量を約50〜80％減少させてもよい。
特に単一の用量単位として供する場合、組み合わせた活性成分の間に化学的相互作用が生じる可能がある。このことから、本発明の化合物および第２の治療薬を単一の用量単位に組み合わせる場合、活性成分は単一の用量単位に組み合わされるけれども、活性成分間の物理的接触は最小化される(すなわち、軽減される)ように製剤化される。例えば、１つの活性成分に腸溶性のコーティングを施してもよい。活性成分の１つに腸溶性コーティングを施すことにより、組み合わせた活性成分間の接触を最小化するだけでなく、これらの成分の１つが胃で放出されず腸で放出されるように、消化管におけるこれらの成分の１つの放出を制御することもできる。また、消化管全体にわたる持続放出に影響を及ぼし、かつ組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小化する役割を果たす物質で、活性成分の１つをコーティングすることもできる。さらに、持続放出成分に、この成分の放出が腸だけで生じるように、さらに腸溶性コーティングを施すことができる。さらに別のアプローでは、活性成分がさらに分離されるように、１つの成分が徐放性および／または腸溶性ポリマーでコーティングされており、また他の成分は、例えば、低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) のようなポリマーまたは当分野では公知な他の適当な物質でコーティングされた複合製品の製剤も包含し得る。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアを形成する役割を果たす。
単一剤形で投与される場合、あるいは別個の剤形だが同時に同一の様式で投与される場合のいずれにおいても、本発明の複合製品の成分間の相互作用を最小化するこれら並びに他の方法は、本明細書を参照すれば、当業者にとっては容易に明白となり得る。
別の実施態様において、本発明は、 カリウムチャンネル開口薬、カリウムチャンネル遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、Na+/H+交換輸送体インヒビター、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗凝固薬、抗血栓薬、プロ血栓溶解薬、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧薬、ATPアーゼインヒビター、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーセインヒビター、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化薬、血管新生モジュレーター、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満症薬、抗うつ薬、抗不安症薬、統合失調症治療薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍および胃食道逆流症の薬、成長ホルモン薬および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺模倣薬、抗感染症薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール/脂質低下薬および脂質プロフィール治療薬（lipid profile therapies）、虚血プレコンディショニングおよび／または 心筋収縮不全を模倣する薬剤、あるいはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬をさらに含有する医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血小板溶解薬、線維素溶解薬、カルシウムチャンネル遮断薬、カリウムチャンネル遮断薬、コレステロール/脂質低下薬、あるいはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬をさらに含有する医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバジド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン（disulfatohirudin）、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、あるいはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬をさらに含有する医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、ACEインヒビター、AT-1受容体アンタゴニスト、β-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ETA受容体アンタゴニスト、二重ETA/AT-1受容体アンタゴニスト、レニンインヒビター(アリスキレン（alliskerin）)およびバソペプチダーゼ（vasopepsidase）インヒビター、IKurインヒビターから選択される抗不整脈薬、トロンビンインヒビター、抗トロンビン-III活性化因子、ヘパリン補因子II活性化因子、他の第ＸＩａ因子インヒビター、他のカリクレインインヒビター、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター(PAI-1)アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子(TAFI)インヒビター、第ＶＩＩａ因子インヒビター、第ＩＸａ因子インヒビター、もしくは第Ｘａ因子インヒビターから選択される抗凝固薬、またはGPIIb/IIIa遮断薬、GP Ib/IX遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体1(PAR-1)アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体4(PAR-4)アンタゴニスト、プロスタグランジンE2受容体EP3アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ-IIIインヒビター、P2Y1受容体アンタゴニスト、P2Y12アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ-1インヒビター、もしくはアスピリンから選択される抗血小板薬、あるいはそれらの組み合わせから選択される降圧薬である、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が抗血小板薬、クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、単独で、または１つ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物および１つ以上のさらなる治療薬を、治療される哺乳類に同時的に投与することを意味する。組み合わせて投与する場合、各成分を同時に投与してもよいし、異なる時点に任意の順序で連続的に投与してもよい。従って、各成分は別個に、しかし目的の治療効果が得られるように、時間内に十分接近して投与してもよい。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物としては、制限はされないが、抗凝固剤、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解性、脂質低下薬、降圧薬、および抗虚血薬が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい他の抗凝固薬(または凝固阻害薬)としては、ワルファリン、ヘパリン(未分画ヘパリンまたは任意の市販低分子量ヘパリンのいずれか、例えばLOVENOX（商標）)、合成五糖類、直接作用性トロンビンインヒビター（ヒルジンおよびアルガトロバンを含む）、並びに他の第ＶＩＩａ因子インヒビター、第ＩＸａ因子インヒビター、第Ｘａ因子インヒビター(例えば、Arixtra（商標）、アピキサバン、リバロキサバン、LY-517717、DU-176b、DX-9065a、ならびにWO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919、およびWO 00/076970に開示のもの)、第ＸＩａ因子インヒビター、および当分野で公知の活性化TAFIおよびPAI-1のインヒビターが挙げられる。
本明細書で用いる用語、抗血小板薬(または血小板阻害薬)は、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒成分分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬を意味する。そのような薬剤としては、限定はされないが、様々な公知の 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)、例えば アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル（fentaynl）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナメート、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル（sufentanyl）、スルフィンピラゾン、スリンダク、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。NSAIDSのうち、アスピリン(アセチルサリチル酸またはASA)およびピロキシカムが好ましい。他の適した血小板阻害薬としては、糖タンパク質IIb/IIIaアンタゴニスト(例えば、チロフィバン、エプチフィバジド、アブシキシマブ、およびインテグリリン（integrelin）)、トロンボキサン-A2-受容体アンタゴニスト(例えば、イフェトロバン（ifetroban）)、トロンボキサンA-合成酵素インヒビター、ホスホジエステラーゼ-III(PDE-III)インヒビター(例えば、ジピリダモール、シロスタゾール)、およびPDE-Vインヒビター(例えばシルデナフィル)、プロテアーゼ活性化受容体1(PAR-1)アンタゴニスト(例えば、E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153およびSCH-205831)、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。
アスピリンの有無に関わらず、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗血小板薬の他の例は、ADP(アデノシン ジホスフェート)受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体P2Y1およびP2Y12（P2Y12がさらに好ましい）アンタゴニストである。好ましいP2Y12受容体アンタゴニストとしては、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、およびAZD-6140、カングレロル（cangrelor）、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。使用時に消化管においてアスピリンよりも穏やかであると知られていることから、チクロピジンおよびクロピドグレルがまた、好ましい化合物である クロピドグレルがさらに好ましい薬剤である。
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の抗血小板薬の３剤併用である。好ましくは、該抗血小板薬はクロピドグレルまたはプラスグレル、より好ましくはクロピドグレルである。
本明細書で用いる用語トロンビンインヒビター(または抗トロンビン薬)は、セリンプロテアーゼトロンビンのインヒビターを意味する。トロンビンを阻害することにより、様々なトロンビン媒介プロセス、例えば、トロンビン媒介血小板活性化(すなわち、例えば、血小板の凝集、および／またはセロトニンを含む血小板顆粒成分の分泌)および／または フィブリン形成を妨害する。多くのトロンビンインヒビターが当業者に公知であり、これらのインヒビターは、本発明の化合物と組み合わせて使用することが意図される。そのようなインヒビターとしては、限定はされないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、AZD-0837、およびWO 98/37075およびWO 02/044145に開示のもの、並びにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、N-アセチルおよびボロン酸のペプチド誘導体、例えばリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのC-末端a-アミノボロン酸誘導体、およびその対応するイソチオウロニウムアナログが挙げられる。本明細書で用いる用語ヒルジンは、本明細書においてヒルログ（hirulog）と呼ぶ、ヒルジンの適切な誘導体またはアナログ、例えばジスルファトヒルジンを包含する。
本明細書で用いる用語、血栓溶解(または線維素溶解)剤(または血栓溶解薬もしくは線維素溶解薬)は、凝血(血栓)を溶解する薬剤を意味する。そのような薬剤としては、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA、天然または組換え)およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ(TNK)、ラノテプラーゼ(nPA)、第ＶＩＩａ因子インヒビター、トロンビンインヒビター、第IXa因子、第Xa因子、および第XIa因子のインヒビター、PAI-Iインヒビター(すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子インヒビターの不活性化剤)、活性化TAFIのインヒビター、α-2-アンチプラスミンインヒビター、およびアニソイル化（anisoylated）プラスミノーゲン ストレプトキナーゼ活性化因子複合体、（その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを含む）が挙げられる。本明細書で用いる用語アニストレプラーゼ、例えば、欧州特許出願第028,489号に記載のアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を意味し、その開示は引用により本明細書に援用される。本明細書で用いる用語ウロキナーゼは、二本鎖および単鎖ウロキナーゼの両方を意味することを意図し、後者はまた本明細書中でプロウロキナーゼとも呼ぶ。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したコレステロール/脂質低下薬および脂質状態治療薬の例としては、HMG-CoA還元酵素インヒビター(例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン（atorvsatatin）、ロスバスタチン、および他のスタチン類)、低密度リポタンパク質 (LDL)受容体活性化モジュレーター(例えば、HOE-402、PCSK9インヒビター)、胆汁酸捕捉剤(例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール)、ニコチン酸またはその誘導体(例えば、NIASPAN（登録商標）)、GPR109B(ニコチン酸受容体)モジュレーター、フェノフィブリン酸誘導体(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよび ベンザフィブラート)および他の ペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体(PPAR)αモジュレーター、PPARδモジュレーター(例えば、GW-501516)、PPARγモジュレーター(例えば、ロシグリタゾン)、PPARα、PPARγおよびPPARδの様々な組み合わせの活性を調節する多数の機能性を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体(例えば、AGI-1067)、コレステロール吸収インヒビターおよび／または ニーマン・ピックC1-様トランスポーターインヒビター(例えば、エゼチミブ)、コレステロールエステル転送タンパク質インヒビター(例えば、CP-529414)、スクアレン合成酵素インヒビターおよび／または スクアレンエポキシダーゼインヒビターまたはその混合物、アシル補酵素A: コレステリルアシルトランスフェラーゼ(ACAT)1インヒビター、ACAT2インヒビター、二重ACAT1/2インヒビター、回腸胆汁酸輸送インヒビター(または頂膜ナトリウム相互依存胆汁酸輸送インヒビター)、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質インヒビター、肝臓X受容体(LXR)αモジュレーター、LXRβモジュレーター、LXR二重α/βモジュレーター、FXRモジュレーター、ω3脂肪酸(例えば、3-PUFA)、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル(例えば、BENECOL（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステル)、内皮リパーゼインヒビター、およびコレステロール逆輸送を活性化する HDL機能模倣薬（functional mimetic）(例えば、アポAI誘導体またはアポAIペプチド模倣薬)が挙げられる。
本発明の化合物はまた、トロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および／または血漿カリクレインの阻害を含む試験または評価において、例えば品質基準または品質コントロールにように、標準物質または基準化合物として有用である。そのような化合物は、例えば、トロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および／または血漿カリクレインを含む薬学研究で使用するための市販キット中に提供され得る。 XIa. 例えば、本発明の化合物は、その既知の活性と未知の活性の化合物を比較するアッセイにおける基準として用いられ得る。このことは、特に試験化合物が基準化合物の誘導体である場合に、アッセイが適切に実施され、比較の基盤が得られることを確実にする。新しいアッセイまたは方法を開発する場合、本発明に記載の化合物を、それらの有効性の試験のために用いることができる。
本発明の化合物はまた、トロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および／または血漿カリクレインを含む診断検査において用いることもできる。例えば、未知の試料中のトロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および／または血漿カリクレインの有無を、試験試料および適宜１つの本発明の化合物を含有する一連の溶液に、関連発色基質（例えば第XIa因子に対するS2366）を添加することにより決定することができる。pNAの産生が、試験試料を含有する溶液中では認められるが本発明の化合物の存在下では認められない場合、第XIa因子の存在が結論づけられるであろう。
標的プロテアーゼに対して0.001 μM以下で、他のプロテアーゼに対して0.1 μM以上のKi値を有する、非常に有効で選択的な本発明の化合物もまた、血清試料中のトロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および／または血漿カリクレインの定量を含む診断検査において用いることができる。例えば、血清中の第XIa因子の量は、関連発色基質（S2366）の存在下において、プロテアーゼ活性を有効で選択的な本発明の第XIa因子インヒビターで慎重に滴定することにより決定することができる。
本発明はまた、製品も包含する。本明細書で用いる製品は、限定はしないが、キットおよびパッケージを包含することを意図する。本発明の製品は: (a) 第１容器; (b) 第１容器内に配置された、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩形態を含有する第１の治療薬を含む医薬組成物、および(c)該医薬組成物を血栓塞栓症および／または炎症性疾患(前述)の治療に用いることができると記載された添付文書を含む。別の実施態様において、該添付文書は、医薬組成物を血栓塞栓症および／または炎症性疾患の治療のために第２の治療薬と組み合わせて（前述）用いることができると記載する。該製品は、構成部分(a)および(b)が第２容器内に配置され、構成部分(c)が第２容器内または第２容器の外に配置される、(d)第２容器をさらに含むことができる。第１および第２容器内に配置されるとは、各容器が該アイテムをその境界内に保持することを意味する。
第１容器は、医薬組成物を保持するために用いられる入れ物である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別/バルク販売用であることができる。第１容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム製剤用)、または医薬品を製造、保持、貯蔵、または配送するために用いられるいずれか他の容器を包含することを目的とする。
第２容器は、第１容器および、適宜、添付文書を保持するために用いられるものである。第２容器の例としては、限定はされないが、ボックス(例えば、厚紙またはプラスチック)、クレート、カートン、バッグ(例えば、紙製またはプラスチック製バッグ)、ポーチ、およびサックが挙げられる。添付文書は、第１容器の外側に、テープ、のり、ステープル、または別の貼付方法で物理的に貼付するか、あるいは、第１容器への物理的貼付手段なしで第２容器の内側に入れておくことができる。あるいは、添付文書を第２容器の外側に配置する。第２容器の外側に配置する場合は、添付文書を、テープ、のり、ステープル、または別の貼付方法で物理的に貼付することが好ましい。また、物理的に貼付けずに、第２容器の外側に隣接または接触させておくことができる。
添付文書は、第１容器内に配置された医薬組成物に関する情報を説明するラベル、タグ、マーカーなどである。説明される情報は通常、製品が販売される地域を管理する規制当局(例えば、米国食品医薬局)により決定される。好ましくは、添付文書には、医薬組成物が承認されている適応症が具体的に記載されている。添付文書は、人がそこに含まれた情報を読み取ることができるいずれかの材料で作られ得る。好ましくは、添付文書は、そこに目的の情報を形成させた(例えば、印刷または貼付けた)、印刷可能な材料(例えば、紙、プラスチック、厚紙、ホイル、接着剤付きの紙またはプラスチックなど)である。
本発明の他の特徴は、以下の例示的な実施態様（これは本発明の例示のためのものであり、それらに限定することを意図しない）の記載の中で明らかとなるであろう。
（実施例）
以下の実施例は、本明細書に記載の方法を用いて、製造、単離およびキャラクタライズした。以下の実施例は本発明の一部を説明するものであり、本発明の範囲を限定することを意味するのではない。
実施例1
[4-(5-クロロ-2-{[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル, トリフルオロ酢酸塩
1A. 4-(2-ブロモアセチル)フェニルカルバミン酸メチル: 1:1 ジオキサン/水(150 mL)中の4-アミノアセトフェノン懸濁液に、NaOH(4.4 g, 0.11 mol)を添加した。該混合液をNaOHが溶解するまで撹拌し、次いで、0 ℃に冷却した後、メチルクロロホルメート(8.5 mL, 0.11 mol)を滴下した。得られた混合液を0 ℃でさらに10分間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した後、終夜置いた。該溶媒をエバポレーションにより除去し、該残渣をEtOAcと水に分配した。該層を分離し、該水層をEtOAcで抽出した。該有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして黄褐色の粉末状物質を得た。該粗生成物をEtOAcに懸濁し、1N HClで洗浄して、未反応のアニリンを除去し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過およびエバポレートして、メチル-4-アセチルフェニルカルバメートをオレンジ/黄褐色の固形物として得た(11.2 g, 53％)。この粗物質の一部(3 g, 15.53 mmol)をCHCl3(60 mL)に懸濁して臭素(0.960 mL, 18.63 mmol)を少量ずつ添加した。添加の約半分のところで、ほとんどの出発物質が濃いオレンジ色の反応混合液中に溶解した。ここで該混合液は、素早く脱色されるとともに黄褐色の沈殿物が形成された。残った臭素を〜5分かけて添加し、該混合液を室温で撹拌した。〜30分後、該固形生成物を濾過により集めて、CHCl3で洗浄し、終夜風乾させて1Aを得た(3.25 g, 77％)。1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (1 H, s), 7.95 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (2 H, d, J=8.8 Hz), 4.83 (2 H, s), 3.57 - 3.83 (3 H, m).
1B. {4-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル: Boc-グリシン(0.644 g, 3.68 mmol)および1A(1 g, 3.68 mmol)に、Cs2CO3(1.197 g, 3.68 mmol)およびDMF(5 mL)を添加し、該混合液を室温で24時間撹拌した。該反応混合液をEtOAc/水で分配し、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(20 mL)、食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。得られた粗エステルを、マイクロ波反応装置内において、密閉チューブ中、160℃で15分間、キシレン(8 mL)およびα,α,α-トリフルオロトルエン(2 mL)の混合液の中で、酢酸アンモニウム(0.95 g, 12.8 mmol)で処理した。冷却後、該反応液をEtOAc/水間で分配した。該有機層を水(20 mL)、食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1B(1.1g, 73％)を暗色油状物として得た。LC/MS m/z 347.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (s, 9 H) 3.78 (s, 3 H) 4.35 (d, J = 6.05 Hz, 2 H) 5.41 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.39 (d, J = 8.25 Hz, 2 H) 7.61 (d, J = 8.25 Hz, 2 H).
1C. [4-(2-アミノメチル-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル: 1B(1.1 g, 3.18 mmol)に、NCS(0.445 g, 3.33 mmol)およびアセトニトリル(20 mL)を添加し、該混合液を60℃に1時間加熱した。該溶媒を除去し、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、クロロイミダゾール誘導体(0.79g, 65.8％)を黄褐色の泡状物質として得た。LC/MS m/z 381.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (s, 9 H) 3.79 (s, 3 H) 4.23 - 4.35 (d, J= 6.05Hz, 2 H) 5.57 (t, J=6.05 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.44 (d, J= 8.24 Hz, 2 H) 7.49 - 7.67 (d, J= 8.24 Hz, 2 H) 8.74 (brd s, 1 H) 10.70 (brd s, 1 H).
この物質をTFA／DCM(20 mL)で24時間処理し、濃縮して飽和NaHCO3(100 mL)でクエンチし、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて水(20 mL)、食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、1C(0.39g, 43％)を赤色の油状固形物として得た。 1HNMR (400 MHz, MeOD) δ: 3.75 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.51(d, J = 8.75 Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.75 Hz, 2H).
1D. (E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル: 冷却した(0℃)NaH(0.262 g, 6.56 mmol)／THF(27.3 mL)懸濁液に、2-(ジメトキシホスホリル)-酢酸メチル(1.150 mL, 7.10 mmol)を滴下した。得られた濃い、白色の懸濁液をさらなるTHF(15 mL)で希釈して混合を促進し、次いで、室温に加温して室温で45分間撹拌した。次に、Howard(J. Med. Chem., 2006, 49, 1346.)により記載された方法の改変法に従って製造した、わずかに濁った青色の5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンズアルデヒド(1.14 g, 5.46 mmol)／THF(8 mL)溶液を添加した。該黄色/緑色懸濁液を激しく撹拌した。30分後、該反応液を冷飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、緑色/青色固形物を得た(1.76 g)。該固形物をEtOAcに再溶解し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、EtOAcで溶離した。該濾過物を濃縮して、緑色がかった固形物を得た(1.36 g)。EtOAcから再結晶化して、オフ-ホワイトの固形物を得た(0.476 g)。該濾過物の濃縮、メタノールの添加、超音波処理、および得られた固形物の濾過による収集により、さらなる生成物を得た。 総量0.829 g(57％)の1Dを得た。LCMS m/z 265.1 (M+H)+; 287.2 (M+Na)+. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) d: 8.80 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).
1E. (E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリル酸: 1D(0.140 g, 0.529 mmol)／MeOH(3.0 mL)の白色懸濁液に、1.0 M水酸化ナトリウム(1.587 ml, 1.587 mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で2.5時間激しく撹拌した。該黄色懸濁液を1.0 N HCl(1.60 mL)で中和し、濃縮してベージュの固形物を得た。該固形物を1.0 N HClおよびEtOAc間で分配し、該層を分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、0.137 g(100％)の1Eを白色固形物として得た。 LCMS m/z 251.1 (M+H)+. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.72 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
別法として、1Eを以下のように製造することができる。冷却した(0〜5℃) 4-クロロ-2-ヨードアニリン(10.0 g, 39.5 mmol)およびアジ化ナトリウム(7.95 g, 122 mmol)／オルトギ酸トリメチル(13.08 mL, 118 mmol)の懸濁液に、酢酸(150 mL)を添加した。得られた澄明な、わずかに茶色の溶液を、0〜5℃で30分間激しく撹拌し、次いで室温に加温した。ベージュの沈殿物が時間がたつと生じ、次いで、再溶解して澄明な茶色の溶液を得た。22時間後、水(400 mL)を添加して該懸濁液を1時間激しく撹拌した。固形物を濾過により集め、水ですすぎ、風乾し、減圧下で乾燥させて11.16 g(92％)の1-(4-クロロ-2-ヨード-フェニル)-1H-テトラゾールをベージュの固形物として得た。LCMS m/z, 307.0. (M+H)+. この中間体(0.250 g, 0.816 mmol)および酢酸パラジウム(0.018 g, 0.082 mmol)の入った、フレーム乾燥させた密閉チューブ容器を数分間アルゴンでパージした。次に脱気アセトニトリル(3.26 mL)を添加した後、アクリル酸エチル(0.133 mL, 1.224 mmol)およびトリエチルアミン(0.171 mL, 1.224 mmol)を添加した。該容器を密封し、該橙褐色の溶液を85℃に加温して茶色の懸濁液を得た。21時間後、該反応を停止させ、室温に冷却した。該反応液を、0.45ミクロンのガラスマイクロファイバー(GMF)を通してアセトニトリルですすぎながら濾過し、該濾過物を濃縮して茶色の残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、0.098 g(43％)の(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリル酸エチルエステルを、淡黄色固形物として得た。LCMS m/z 279.1 (M+H)+ および281 (M+2+H)+. 上記のけん化により1Eを得た。
1F. 実施例1: 1E(71 mg, 0.283 mmol)、1C(80 mg, 0.283 mmol)、EDC(81 mg, 0.425 mmol)、HOBT(65.1 mg, 0.425 mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.198 mL, 1.133 mmol)をDMF(1 mL)中で混合して24時間撹拌した。得られた混合液をEtOAc/水で分配し、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて水(20 mL)、食塩水(20 mL)で洗浄し乾燥させた(MgSO4)。逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて実施例1(62.6 mg, 43％)を得た。LC/MS m/z 513.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3.75 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H) 6.71 (d, J = 15.66 Hz, 1 H) 7.17 (d, J =15.66 Hz, 1 H) 7.49 - 7.70 (m, 6 H) 7.99 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H).
実施例2
[4-(5-クロロ-2-{[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル, トリフルオロ酢酸塩
2A. 3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオン酸: 1E(0.030 g, 0.120 mmol)／MeOH(5.0 mL)懸濁液に、酸化白金(0.005 g, 0.022 mmol)を添加した。バルーンからの水素を、反応液に1〜2分バブルし、ついで該反応液を水素雰囲気下で激しく撹拌した。さらなる量の酸化白金(0.010 g, 0.044 mmol)を、反応の間に添加した。27時間後、該反応液を濾過し、該濾過物を濃縮して茶色の残渣を得た。該残渣をMeOHに溶解し、再濾過し、該濾過物を濃縮して2A(0.025 g, 83％)を澄明な無色の残渣として得た。 LCMS m/z 253.1 (M+H)+. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) d: 9.51 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
2Aの別の合成方法は以下の通りである。澄明な1D(0.617 g, 2.331 mmol)／EtOAc(46.6 mL)溶液に、酸化白金(0.106 g, 0.466 mmol)を添加した。一連の真空フラッシュの後、該容器を水素で60 psiに加圧し、該懸濁液を激しく撹拌した。24時間後、該反応を停止させ、圧を解除した。該反応液を、セライト（登録商標）/シリカゲルのプラグを通して濾過し、EtOAcで溶離し、淡い、緑色の溶液を得た。濃縮して、重量0.705 gの緑色がかった黒色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(0.572 g, 92％)を澄明な、無色の粘稠な油状物として得た。 LCMS m/z 267.1 (M+H)+. 1Eの方法に従って、けん化により2Aを得た。
2B. 実施例2: 2A(0.072 g, 0.285 mmol)のDMF(2 mL)溶液に、1C(0.08 g, 0.285 mmol)、EDC(0.082 g, 0.427 mmol)、HOBT(0.065 g, 0.427 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.199 ml, 1.140 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で24時間撹拌した。該反応液を水(10 mL)でクエンチし、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。逆相HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥させて、表題の化合物を白色固形物として得た(62.5 mg, 34.8％)。 LC/MS m/z 515.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.53 (t, J = 7.33 Hz, 2 H), 2.76 (t, J = 7.45 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.37 (s, 2 H), 7.34 - 7.46 (m, 2 H), 7.50 - 7.63 (m, 5 H), 9.51 (s, 1 H).
実施例3
(E)-N-[5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド, トリフルオロ酢酸塩
3A. tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸 2-オキソ-2-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチルエステル: Boc-グリシン(0.137 g, 0.783 mmol)／乾燥DMF(5 mL)に、市販の7-(2-ブロモ-アセチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(0.21 g, 0.783 mmol)およびCs2CO3(0.255 g, 0.783 mmol)を添加し、該反応混合液を室温で24時間撹拌した。該反応液を水(100 mL)でクエンチし、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3Aを得た。 LC/MS m/z 363.3 (M+H)+.
3B. [4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル: 粗生成物3A、トルエン (8 mL)、α,α,α-トリフルオロトルエン(2 mL)、および酢酸アンモニウム(0.423 g, 5.48 mmol)の混合液を、密閉チューブ中、160℃で15分間、マイクロ波加熱処理した。該反応液を水(50 mL)でクエンチし、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3Bを黄褐色の固形物として得た(0.109g, 40.6％)。 LC/MS m/z 343.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (s, 9 H), 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.36 (d, J = 6.06 Hz, 2 H), 5.29 (bs, 1 H), 6.74 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.08 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.76 (bs, 1 H), 10.00 (bs, 1 H).
3C. [5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル: 3B(0.1 g, 0.292 mmol)／アセトニトリル(5 mL)に、NCS(0.041 g, 0.307 mmol)を添加し、該反応混合液を60℃に加熱した。2時間後、該反応液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して3Cを黄色固形物として得た(52 mg, 47.7％)。 LC/MS m/z 377.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (s, 9 H), 2.65 (t, 2 H), 2.98 (t, J = 7.45 Hz, 2 H), 4.33 (d, J = 5.81 Hz, 2 H), 5.83 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 2 H), 9.09 (s, 1 H), 11.09 (s, 1 H).
3D. 6-(2-アミノメチル-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン, ビス-塩酸塩: ジオキサン(3 mL)に溶解させた3C(52 mg)に、4N HCl(3 mL)を添加し、該反応液を24時間撹拌した。該反応液を濃縮して3Dを黄色固形物として得た(53 mg, 57.9％)。 LC/MS m/z 277.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.93 (t, J = 7.45 Hz, 2 H), 3.46 - 3.67 (m, 2 H), 3.87 - 4.14 (m, 2 H), 6.96 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H), 8.45 (s, 2 H), 10.24 (s, 1 H).
3E. 実施例3: DMF(3 mL)に、1E(41.6 mg, 0.166 mmol)、3D(52 mg, 0.166 mmol)、EDC(47.7 mg, 0.249 mmol)、HOBT(38.1 mg, 0.249 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.116 mL, 0.664 mmol)を添加した。該反応混合液を、室温で24時間撹拌した。該反応液を水(10 mL)でクエンチし、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。該粗生成物を3:1 MeOH/DCM(10 mL)中で加熱し、冷却して濾過した。該固形物をCH3CN/H2Oに再懸濁し、凍結乾燥させて表題の化合物を白色固形物として得た(23.7mg, 22.9％)。 LC/MS m/z 509.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.37 - 2.43 (m, 2 H), 2.85 (t, J = 7.58 Hz, 2 H), 4.30 (d, J = 5.56 Hz, 2 H), 6.72 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, 2 H), 7.34 - 7.46 (m, 2 H), 7.61 - 7.72 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 8.61 (t, J = 5.18 Hz, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H), 12.54 (s, 1 H).
実施例5
[4-(5-{[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル, トリフルオロ酢酸塩
5A. 4-(5-(アミノメチル)ピリジン-3-イル)フェニルカルバミン酸メチル: テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.063 g, 0.055 mmol)を、アルゴン下で、5-ブロモニコチノニトリル(0.200 g, 1.09 mmol)、4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(0.43 g, 2.19 mmol)、および炭酸カリウム(0.91 g, 6.56 mmol)を含有する4:1 DME/H2O(8 mL)の脱気溶液に添加した。該混合液を、150℃で15分間、マイクロ波反応装置において加熱した。冷却した溶液をH2O(20 mL)に懸濁し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、黄色固形物が残った。この残渣をTHF(10 mL)に溶解し、0℃に冷却し、アルゴン下でボラン-テトラヒドロフラン複合体(1639 μL, 1.639 mmol)で滴下処理した。該反応液を徐々に室温に加温し、周囲条件下で16時間撹拌した。次いで、該反応混合液を0℃に冷却し、1.0 M HCl(10 mL)で処理し、30分間加熱還流した。該混合液を0℃に冷却し戻し、1.0 N NaOHで塩基性化した。該溶液をNaClで飽和し、THF(3 x 50 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を精製せずに次の反応に用いた。 LC/MS m/z 258 (M+H)+.
5B. 実施例5: 5A(0.13 g, 0.50 mmol)、1E(0.19 g, 0.75 mmol)、HOBt(0.077 g, 0.50 mmol)、EDCI(0.096 g, 0.50 mmol)、およびN-メチルモルホリン(0.055 mL, 0.50 mmol)をDMF(2.0 mL)に添加し、室温で撹拌した。2時間後、該反応混合液をEtOAcおよびH2O/食塩水(1:1)で分配した。該有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗物質を逆相HPLCにより精製した。ロータリーエバポレーションにより、該生成画分を有機物から遊離し、凍結乾燥させて、実施例5を琥珀色の固形物として得た(18 mg, 7％)。 LC/MS m/z 490 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.68 (s, 3 H), 4.49 (d, J = 5.71 Hz, 2 H), 6.72 - 6.80 (m, 1 H), 6.89 - 6.96 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 7.67 - 7.76 (m, 4 H), 8.00 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.79 - 8.85 (m, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H).
実施例6
[4-(5-{[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル, トリフルオロ酢酸塩
実施例6を、実施例5と同様の方法で、1Eを2Aで置き換えて製造し、琥珀色の固形物を得た(30 mg, 13％)。 HRMS m/z 492.1542 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.42 (t, J=7.47 Hz, 2 H), 2.63 (t, J=7.47 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 4.35 (d, J=5.71 Hz, 2 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.59 - 7.64 (m, 3 H), 7.66 - 7.71 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.45 - 8.54 (m, 2 H), 8.88 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H).
実施例7
[4-(2-{[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-メチル}-ピリジン-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル, トリフルオロ酢酸塩
7A. [4-(2-アミノメチル-ピリジン-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル: テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.063g, 0.055 mmol)を、アルゴンのブランケット下で、4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(0.32 g, 1.64 mmol)、4-ブロモピコリノニトリル(0.20 g, 1.09 mmol)および炭酸カリウム(0.906 g, 6.56 mmol)を含有するDME/H2O(4:1, 8 mL)の脱気溶液に添加した。該混合液を、150℃のマイクロ波条件で15分間照射した。該冷却した溶液をEtOAc(20 mL)およびH2O(20 mL)で分配した。該層を分離して該水層をEtOAcで(2 x 10 mL)抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して黄褐色の固形物が残った。該残渣を2.0 M NH3/MeOH(20 mL)に溶解し、ラネーニッケル(水中)のスラリーで処理し、水素雰囲気(50 psi)下で14時間撹拌した。該懸濁液を、セライト（登録商標）のプラグを通して濾過し、該濾過ケーキをMeOHですすぎ、濾過物を合わせて濃縮し、7Aを黄褐色の固形物として得た。該粗生成物を、精製せずに次の反応に用いた。LC/MS m/z 258 (M + H)+.
7B. 実施例7を、実施例5Bに記載の方法に従って、7Aと1Eを反応させることにより製造し、白色固形物を得た(66 mg, 10％収率)。 LC/MS m/z 490 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.68 (s, 3 H) 4.57 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 6.81 - 6.88 (m, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 7.63 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.70 - 7.85 (m, 6 H) 8.01 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 8.82 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 9.86 (s, 1 H) 9.97 (s, 1 H).
実施例8
[4-(5-{[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-メチル}-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
実施例8を、実施例7に記載の方法に従って、5-ブロモニコチノニトリルを5-ブロモ-2-ヒドロキシニコチノニトリルで置き換えることにより、製造した。 LC/MS m/z 506 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.70 - 3.77 (m, 3 H), 4.37 (s, 2 H), 6.75 (d, J=15.39 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.94 Hz, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.49 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.99 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H).
実施例9
(E)-N-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド, トリフルオロ酢酸塩
9A. 4-(2-ブロモ-アセチル)-2-フルオロ-ベンゾニトリル: 4-アセチル-2-フルオロ-ベンゾニトリル(2.2 g, 13.48 mmol)／CHCl3(50 mL)に、70℃で、臭化銅(II)(3.61 g, 16.18 mmol)／EtOAc(50.0 mL)のスラリーを添加し、該反応液を24時間加熱した。該反応液を冷却し固形物を濾過して取り除いた。該濾過物を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、9A(2.2g, 41％)を淡黄色固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 (s, 2 H) 7.74 - 7.91 (m, 3 H).
9B. tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸2-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチルエステル: Boc-グリシン(0.507 g, 2.89 mmol)／DMF(5 mL)に、Cs2CO3(0.942 g, 2.89 mmol)を添加し、該反応液を30分撹拌した。次いで、9A(0.7 g, 2.89 mmol)を添加した。該反応を水(30 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせて水(10 mL)、食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.4 gの9Bを明黄色の固形物として得た。 LC/MS m/z 237.2 (M+H-tブチル)+. 該粗物質を次の工程に用いた。
9C. [4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル: 9Bを、NH4OAc(1.338 g, 17.35 mmol)とともにキシレン(50 mL)に入れ、130℃に18時間加熱した。該反応液を冷却し、水(30 mL)でクエンチして、酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて水(20 mL)、食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、9C(0.6g, 65.6％)を茶色の泡状物質として得た。 LC/MS m/z 317.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9 H), 4.34 (d, J=6.05 Hz, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 3 H), 10.22 (s, 1 H).
9D. [5-クロロ-4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル: 9C(0.313 g, 0.989 mmol)／アセトニトリル(15 mL)に、NCS(0.145 g, 1.088 mmol)を添加し、該反応液を60℃で72時間加熱した。該反応液を冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、9D(0.144g, 41.5％)を茶色の泡状物質として得た。 LC/MS m/z 295.2 (M+H-tブチル)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9 H), 4.37 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 6.23 (t, J=5.50 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.54 - 7.67 (m, 1 H), 11.74 (s, 1 H).
9E. [4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル: 9D(0.144 g, 0.411 mmol)／MeOH(10 mL)に、ヒドラジン水和物(0.077 mL, 2.463 mmol)を添加し、該反応液をマイクロ波で11分間加熱した。MSは該反応が未完了であることを示した。さらなるヒドラジンを添加し、該反応液を11分間再加熱した。該反応液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、9E(84mg, 56.7％)を澄明な油状物として得た。 LC/MS m/z 363.2 (M+H)+.
9F. 6-(2-アミノメチル-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イルアミン: 9Eの生成物を、ジオキサン(2 mL)に入れ、4M HCl／ジオキサン(3 mL)で処理し、24時間撹拌した。該溶媒を除去して、9F(85mg, 61.7％)を淡黄色固形物として得た。LC/MS m/z 263.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 (d, J=5.81 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.04 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=2.27 Hz, 2 H).
9G. 実施例9: 9F(63 mg, 0.188 mmol)、1E(47.0 mg, 0.188 mmol)、BOP(83 mg, 0.188 mmol)／THF(12 mL)に、ヒューニッヒ塩基(0.164 ml, 0.939 mmol)に添加した。2時間後、該反応液を水(15 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。逆相HPLCにより精製して、凍結乾燥させ、実施例9(12mg, 12.9％)を白色固形物として得た。 LC/MS m/z 495.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.36 - 4.47 (m, 2 H), 6.63 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 2 H), 7.56 (d, J=8.59Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H).
実施例10
{4-[2-({ベンジル-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイル]-アミノ}-メチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル, トリフルオロ酢酸塩
10A. (ベンジル-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-酢酸: 2-(ベンジルアミノ)酢酸、HCl(3 g, 14.88 mmol)／DCM(40 mL)に、二炭酸ジ-tert-ブチル(3.25 g, 14.88 mmol)およびTEA (6.22 mL, 44.6 mmol)を添加し、6日間撹拌した。該反応液をDCM/希HClで分配し、DCM(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて水(20 mL)、食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、いくらかのトリエチルアミン塩酸塩不純物を含有する10A(5g, 125％)を澄明な無色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.46 (d, 9 H), 3.71 (s, 1 H), 3.86 (s, 1 H), 4.54 (d, J=12.38 Hz, 2 H), 7.07 - 7.37 (m, 5 H). さらなる精製は行わずに用いた。
10B. (4-{2-[(ベンジル-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル: 10A(0.244 g, 0.919 mmol)および1A(0.25 g, 0.919 mmol)／DMF(1 mL)に、炭酸セシウム(0.299 g, 0.919 mmol)を添加し、該反応液を24時間撹拌した。該反応を水(10 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して粗エステルを得た。該粗エステルを、NH4OAc(0.425 g, 5.51 mmol)／エタノール(5 mL)およびトルエン(5 mL)とともに、160℃で15分間、マイクロ波内で加熱した。該反応液を水(10 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。クロマトグラフィーにより精製して、10B(0.337g, 84％)を黄褐色の固形物として得た。 LC/MS m/z 437.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9 H), 3.77 (s, 3 H), 4.41 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 4 H), 7.29 - 7.35 (m, 2 H), 7.40 (d, J=7.70 Hz, 2 H), 7.59 (s, 2 H).
10C. 実施例10を、1Cおよび1Fに記載の方法に従って、1Bを10Bで置き換えることにより製造した。 LC/MS m/z 603.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s, 3 H), 4.53(s,1H), 4.60 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=15.16, 4.29 Hz, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.33 Hz, 1 H), 7.50 - 7.63 (m, 4 H), 7.70 - 7.78 (m, 2 H), 8.36 (dd, J=22.61, 1.89 Hz, 1 H), 9.79 (d, J=6.32 Hz, 1 H), 9.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H).
Figure 0005342450
Figure 0005342450
以下の表1は、上記の第XIa因子アッセイにおいて測定された上の実施例の第XIa因子Ki値を記載する。
Figure 0005342450
先の詳述は本発明の本質を教示するが、実施例は例示目的で供するものであり、当然のことながら、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲および均等物の範囲内である通常の変形、適応および／または改変の全てを包含する。

Claims (8)

  1. 式(I):
    Figure 0005342450
     (I)
    で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
    ［式中、
    Aは、2-(テトラゾール-1-イル)-5-メチルフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-3-フルオロ-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-3-フルオロ-5-メチルフェニル、2-(5-メチルテトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、および2-フルオロ-3-クロロ-6-(テトラゾール-1-イル)フェニルからなる群から選ばれ；
    L1は、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C(Me)=CH-、または-C≡C-であり;
    R3は、
    Figure 0005342450
    Figure 0005342450
    Figure 0005342450
     であり;
    R4は、H、F、Cl、Br、I、またはC1〜4アルキルであり;
    R8aは、HまたはC1〜4アルキルであり;および
    R11は、H、C1〜4アルキル、またはベンジルである］
  2. 式(II):
    Figure 0005342450
     (II)
    の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
    ［式中、
    Mは、
    Figure 0005342450
     であり;
    Aは、2-(テトラゾール-1-イル)-5-メチルフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-3-フルオロ-5-クロロフェニル、2-(テトラゾール-1-イル)-3-フルオロ-5-メチルフェニル、2-(5-メチルテトラゾール-1-イル)-5-クロロフェニル、および2-フルオロ-3-クロロ-6-(テトラゾール-1-イル)フェニルからなる群から選ばれ；
    L1は、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C(Me)=CH-、または-C≡C-であり;
    R3は、
    Figure 0005342450
    Figure 0005342450
    Figure 0005342450
     であり;
    R4は、各々独立して、H、F、Cl、Br、I、またはC1〜4アルキルであり;
    R8は、各々独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;および
    R11は、H、C1〜4アルキル、またはベンジルである］。
  3. 医薬的に許容される担体、および請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含有する、医薬組成物。
  4. 血栓閉塞性疾患または炎症性疾患の治療または予防のための、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 治療上有効な量の請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物、および少なくとも１つのさらなる治療薬を組み合わせて含む、血栓閉塞性疾患または炎症性疾患の治療または予防のための剤。
  6. 治療上有効な量の請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、同時に、別々にまたは連続して該さらなる治療薬を投与することを特徴とする、請求項５に記載の剤。
  7. 該さらなる治療薬が、第２の第Ｘａ因子インヒビター、抗凝固剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血小板溶解薬、線維素溶解薬、脂質低下薬、降圧薬、または抗虚血薬から選択される、請求項５または６に記載の剤。
  8. 下記式からなる群から選ばれる化合物：
    Figure 0005342450
    Figure 0005342450
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