JP2010513562A

JP2010513562A - 抗凝血剤として有用な二環状ラクタム第ｖｉｉａ因子阻害剤

Info

Publication number: JP2010513562A
Application number: JP2009543109A
Authority: JP
Inventors: ニコラス・ロナルド・ワーツ; エルドン・スコット・プリーストリー; ダニエル・エル・チェニー; シャオジュン・ジャン; ブランドン・パークハースト; ウラジミール・ラジアタ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2007-12-17
Publication date: 2010-04-30
Also published as: US20100041664A1; EP2099783A1; US8039506B2; CN101631784A; WO2008079759A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：

（Ｉ）
の新規二環状ラクタム誘導体およびその類似体、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する［式中、変数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ、Ｙ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、Ｒ⁸、およびＲ⁹は、本明細書中に定義したとおりである］。これらの化合物は、医薬品として使用することができる第ＶＩＩａ因子の選択的阻害剤である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、本明細書中に参照により組み込まれている、２００６年１２月２０日出願の米国特許仮出願第６０／８７０，８６７号の優先権を主張するものである。

本発明は、セリンプロテアーゼ血液凝固因子ＶＩＩａの選択的阻害剤である新規二環状ラクタム誘導体およびその類似体を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物およびその使用方法にも関する。

血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、および合成五糖などの抗凝血剤ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにもかかわらず、依然として先進国における主要な死因である。経口抗凝血剤ワルファリンは、凝固因子ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘおよびプロトロンビンの翻訳後成熟を阻害し、静脈および動脈の血栓症のどちらに対しても有効性が証明されている。しかし、その治療指数が狭いこと、治療効果の発現が遅いこと、数々の食事および薬物と相互作用すること、ならびに監視および用量調節が必要なことが原因で、その使用は制限されている。したがって、広範囲の血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全かつ有効な経口抗凝血剤を発見および開発することがますます重要となっている。

その一手法は、凝固因子ＶＩＩａ（ＦＶＩＩａ）の阻害を標的とすることによって、トロンビンの産生を阻害することである。第ＶＩＩ因子は、凝血カスケードの開始に関与している血漿セリンプロテアーゼである。これはヒト血液中に約５００ｎｇ／ｍＬの濃度で存在し、合計量の約１％がタンパク質分解活性型の第ＶＩＩａ因子である（Morrissey, J. H. et al. Blood 1993, 81, 734-744）。第ＶＩＩａ因子は、カルシウムイオンの存在下で、その補因子である組織因子と高い親和性で結合して、タンパク質分解活性が増強された複合体を形成する（Carson, S.D. and Brozna, J..P. Blood Coag. Fibrinol. 1993, 4, 281-292）。組織因子は通常、血管構造を包囲する細胞中で発現され、血管傷害またはアテローム硬化斑の破裂によって血液中の第ＶＩＩａ因子に露出される。形成された後、組織因子／第ＶＩＩａ因子の複合体は、第Ｘ因子から第Ｘａ因子、第ＩＸ因子から第ＩＸａ因子へのタンパク質分解的切断、およびさらなる第ＶＩＩ因子から第ＶＩＩａ因子への自己活性化によって、血液凝固を開始する。組織因子／第ＶＩＩａ因子によって直接、または第ＩＸａ因子の作用によって間接的に産生される第Ｘａ因子は、プロトロンビンからトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンへと変換し、これが重合して血餅の構造的フレームワークを形成し、凝血の主要な細胞成分である血小板を活性化させる（Hoffman, M. Blood Reviews 2003, 17, S1-S5）。さらに、組織因子が、恐らくは、血餅形成中には翻訳される暗号化された形態で血液中に存在するという証拠もある。（Giesen, P. L. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 2311-2315；Himber, J. et al. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 889-895）。血液由来の組織因子に由来する組織因子／第ＶＩＩａ因子の複合体は、凝血カスケードの伝播（血餅の成長）および血管壁傷害のない血栓形成（すなわち、深部静脈血栓症または敗血症によって誘発される鬱血）において重要な役割を果たし得る。血液由来の組織因子の供給源は積極的な研究分野である（Morrissey, J. H. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 878-880）。したがって、第ＶＩＩａ因子はこの増幅ループの伝播に主要な役割を果たし、したがって抗血栓治療の魅力的な標的である。

（発明の概要）
本発明は、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含めた、第ＶＩＩａ因子の選択的阻害剤として有用な二環状ラクタム誘導体およびその類似体を提供する。

本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを作製するためのプロセスおよび中間体も提供する。

本発明はまた、医薬的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを含む医薬組成物も提供する。

本発明はまた、そのような治療または予防を必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを投与することを含む、血栓塞栓性障害を治療または予防する方法も提供する。

本発明はまた、治療で使用するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグも提供する。

本発明はまた、血栓塞栓性障害を治療または予防する医薬品を製造するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用も提供する。

本発明のこれらおよび他の特長を、続けて以下の開示に広範に記載する。

（発明の詳細な説明）
第１の態様では、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物：

（Ｉ）
またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する
［式中、
Ｚ¹は、ＣまたはＮであり；
Ｚ²は、ＣまたはＮであり；
ただし、Ｚ¹がＮである場合、Ｚ²はＣであるか；またはＺ²がＮである場合、Ｚ¹はＣであり；
Ｚ³の定義については、左から右に記載し、原子の結合は−ＮＨ−Ｚ³−Ｚ²−の順序であり；
Ｚ³は、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＮＲ¹²−、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）_p−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＲ¹¹＝ＣＲ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＮＲ¹²−、−ＮＲ¹²ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＳＯ₂−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹＝ＣＲ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹＝ＣＲ¹¹−、−Ｎ＝ＣＲ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹＝Ｎ−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｏ−、−ＮＲ¹²ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＮＲ¹²−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ¹¹＝ＣＲ¹¹Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹＝ＣＲ¹¹−、−Ｎ＝ＣＲ¹¹Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｏ−、−ＮＲ¹²Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²−、−ＮＲ¹²ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＮＲ¹²−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²ＣＲ¹¹Ｒ¹¹、−ＳＯ₂ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＳＯ₂ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＳＯ₂−、−ＣＲ¹¹＝ＣＲ¹¹ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹¹＝ＣＲ¹¹−、−Ｎ＝ＣＲ¹¹ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹¹＝Ｎ−、−ＳＯ₂ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｏ−、−ＮＲ¹²ＳＯ₂ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹²−、−ＮＲ¹²ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＮＲ¹²−、または−ＳＯ₂−ＮＲ¹²ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−であり；
Ｚ⁴は、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ¹³Ｒ¹³またはＳＯ₂であり；
環Ａと縮合した２個の原子Ｚ¹およびＺ²が含まれる環Ｂは、０〜３個のＲ⁶で置換されたフェニル、または炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる、５〜６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、０〜２個のＲ⁶で置換されており；
環Ｃは、環中に示す窒素原子、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜１個の追加のヘテロ原子、０〜１個のカルボニル、０〜２個の二重結合を含む４〜８員のヘテロ環であり、前記へテロ環は、０〜２個のＲ⁷で置換されており；
Ｗは、ＮＲ^j、ＯまたはＳであり；
Ｙは、以下から選択され：

；
Ｒ¹は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_1〜5アルキル、Ｃ_1〜5ハロアルキル、Ｃ_2〜5アルケニル、Ｃ_2〜5アルキニル、−Ｏ−Ｃ_1〜5アルキル、−Ｏ−Ｃ_1〜5ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ_1〜5アルキル、またはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_sＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_sＳＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_sＣＮ、−（ＣＨ₂）_sＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^bＲ^c、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳ（Ｏ）_pＲⁱ、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＨＣＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯＮＨＳＯ₂Ｒⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4ハロアルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルキニル、−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）、０〜３個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_sＣ_3〜10炭素環、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_s−（５〜１０員のヘテロ環）であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されているか；
あるいは、Ｒ²とＲ³は、一体となって５〜７員の炭素環または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく、前記炭素環およびヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されているか；
あるいは、Ｒ³とＲ⁴は、一体となって５〜７員の炭素環または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく、前記炭素環およびヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ⁶は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ₃、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4ハロアルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、またはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ⁷は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_rＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_rＳＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_sＣＮ、−（ＣＨ₂）_sＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^bＲ^c、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）₂Ｒ^b、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^b、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、テトラゾール、０〜３個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_r−フェニル、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜６員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ⁸は、Ｈ、ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、テトラゾリル、または０〜２個のＲ^8aで置換されたＣ_1〜4アルキルであり；
Ｒ^8aは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＲ^a、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＲ^b、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＨＦ₂、−ＯＣＨ₂Ｆ、−ＮＲ^bＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^a、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^b、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲⁱ、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、テトラゾール、０〜３個のＲ^fで置換されたＣ_3〜6シクロアルキル、０〜３個のＲ^fで置換されたフェニル、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ⁹は、１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ¹⁰は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_rＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_rＳＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_sＣＮ、−（ＣＨ₂）_sＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_sＳＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^bＲ^c、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_r−ＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＯＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳ（Ｏ）_pＲⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4ハロアルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルキニル、０〜３個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_3〜10炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ¹¹は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4ハロアルキル、Ｃ_2〜4アルケニル、Ｃ_2〜4アルキニル、またはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ¹²は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルケニル、またはＣ_2〜4アルキニルであり；
Ｒ¹³は、各々独立して、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4ハロアルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜２個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）、−ＮＲ^c−（５〜６員のヘテロ環）、または−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^fで置換されており；
Ｒ¹⁴は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＯＭｅであり；
Ｒ^aは、各々独立して、Ｈ、０〜４個のＲ^hで置換されたＣ_1〜6アルキル、フルオロアルキル、０〜４個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_3〜7炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記へテロ環は、０〜４個のＲ^fで置換されており；
Ｒ^bは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜6アルキル、フルオロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、（Ｃ_1〜6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_3〜6シクロアルキル）−Ｃ_0〜4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_6〜10アリール）−（Ｃ_0〜4アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ_0〜4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_1〜6アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ_1〜6アルキル）₂−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ_6〜10アリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ_1〜6アルキル）−ＳＯ₂−、（Ｃ_6〜10アリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＳＯ₂−、または（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＳＯ₂−であり、前記フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲ^fで置換されており；
Ｒ^cは、各々独立して、Ｈ、０〜３個のＲ^hで置換されたＣ_1〜6アルキル、フルオロアルキル、０〜３個のＲ^hで置換された−（ＣＨ₂）_n−Ｃ_3〜7シクロアルキル、または０〜３個のＲ^hで置換された−（ＣＨ₂）_n−フェニルであるか；
あるいは、Ｒ^bとＲ^cは、同一の窒素原子と結合している場合、窒素原子と一緒になって、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員のヘテロ環を形成してもよく、ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ^dは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜6アルキル、フルオロアルキル、０〜３個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_3〜10炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜１２員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されているか；
あるいは、Ｒ^cとＲ^dは、同一の窒素原子と結合している場合、窒素原子と一緒になって、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員のヘテロ環を形成してもよく、ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ^eは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＲ^a、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＳＲ^a、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ^bＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^a、−ＮＲ^dＣ（Ｏ）ＯＲ^a、−ＮＲ^dＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^a、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒⁱ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒⁱ、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、０〜３個のＲ^fで置換されたＣ_3〜10炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ^fは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＲ^g、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＳＲ^g、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^g、−ＣＯ₂Ｒ^g、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^g、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^g、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^g、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^c、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^c、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒⁱ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒⁱ、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、０〜３個のＲ^hで置換されたＣ_3〜10炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員のヘテロ環であり、かつ０〜３個のＲ^hで置換されており；
Ｒ^gは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜6アルキル、または−（ＣＨ₂）_n−フェニルであり；
Ｒ^hは、各々独立して、＝Ｏ、−（ＣＨ₂）_rＯＲ^g、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ^gＲ^g、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^g、−ＣＯ₂Ｒ^g、−ＮＲ^gＣ（Ｏ）Ｒ^g、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^gＲ^g、−ＳＯ₂ＮＲ^gＲ^g、−ＮＲ^gＳＯ₂ＮＲ^gＲ^g、−ＮＲ^gＳＯ₂−Ｃ_1〜4アルキル、−ＮＲ^gＳＯ₂ＣＦ₃、−ＮＲ^gＳＯ₂−フェニル、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）_p−フェニル、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、（Ｃ_1〜6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_3〜6シクロアルキル）−Ｃ_0〜4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_6〜10アリール）−（Ｃ_0〜4アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ_0〜4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_1〜6アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ_1〜6アルキル）₂−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ_6〜10アリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ_1〜6アルキル）−ＳＯ₂−、（Ｃ_6〜10アリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＳＯ₂−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＳＯ₂−、−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_3〜10炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜１２員のヘテロ環であり；
Ｒⁱは、各々独立して、Ｈ、０〜３個のＲ^hで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜３個のＲ^hで置換されたＣ_3〜6シクロアルキル、０〜３個のＲ^hで置換された−（ＣＨ₂）_n−フェニル、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記へテロ環は、０〜３個のＲ^hで置換されており；
Ｒ^jは、各々独立して、ＨまたはＣ_1〜3アルキルであり；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々、０、１、および２から選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３、および４から選択され；
ｓは、各々、０、１、および２から選択される］。

第２の態様では、本発明には、

が、

であり；
Ｚ¹＝Ｃである場合、Ｘが、ＣＲ⁶、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるか；または、Ｚ¹＝Ｎである場合、ＸがＣＲ⁶である、
第１の態様の範囲内にある式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

第３の態様では、本発明には、

が、以下から選択され：

；
環Ａが、０〜２個のＲ¹¹で置換されており；環Ｂが、０〜２個のＲ⁶で置換されており；
環Ｃが、環中に示す窒素原子、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環であり、前記へテロ環は、０〜２個のＲ⁷で置換されており；
Ｗが、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ¹が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_1〜3アルキル、Ｃ_1〜3ハロアルキル、Ｃ_2〜3アルケニル、Ｃ_2〜3アルキニル、−Ｏ−Ｃ_1〜3アルキル、またはＣ_3〜5シクロアルキルである、
第１の態様の範囲内にある式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

第４の態様では、本発明には、式（ＩＩ）の化合物：

（ＩＩ）
またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる
［式中：

は、以下から選択され：

；
環Ａは、０〜２個のＲ¹¹で置換されており；環Ｂは、０〜２個のＲ⁶で置換されており；
Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_1〜2アルキル、Ｃ_1〜2ハロアルキル、Ｃ_2〜3アルケニル、Ｃ_2〜3アルキニル、−Ｏ−Ｃ_1〜2アルキル、またはＣ_3〜5シクロアルキルであり；
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^a、ＳＲ^a、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＮＲ^bＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^a、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4ハロアルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルキニル、０〜３個のＲ^fで置換されたＣ_3〜10炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されているか；
あるいは、Ｒ²とＲ³は、一体となって５〜７員の炭素環または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく、前記炭素環およびヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されているか；
あるいは、Ｒ³とＲ⁴は、一体となって５〜７員の炭素環または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく、前記炭素環およびヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ⁶は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ₃、Ｃ_1〜2アルキル、またはＣ_1〜2アルコキシであり；
Ｒ⁷は、各々独立して、ＯＲ^a、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ^bＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^b、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、テトラゾール、０〜３個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_r−フェニル、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜６員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ⁹は、以下から選択され：

；
Ｒ^10aおよびＲ^10bは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_r−ＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_r−ＳＲ^a、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_r−ＮＲ^bＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_r−ＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_r−ＮＲ^cＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_r−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＯＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルキニル、０〜３個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_3〜10炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
ｔは、１および２から選択され；
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ^h、Ｒⁱ、ｎ、ｐ、およびｒは、それぞれ第１の態様に定義したものと同じである］。

第５の態様では、本発明には、

が、以下から選択され：

；
環Ａが、０〜２個のＲ¹¹で置換されており；環Ｂが、０〜２個のＲ⁶で置換されている
第４の態様の範囲内にある式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

第６の態様では、本発明には、

が、以下から選択され：

；
環Ｂが、０〜１個のＲ⁶で置換されており；
Ｒ⁶が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＭｅまたはＥｔである、
第４の態様の範囲内にある式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

第７の態様では、本発明には、

が、以下から選択され：

；
Ｒ¹が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ビニル、２−プロペニル、エチニル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、シクロプロピル、−ＯＣＨＦ₂、または−ＯＣＦ₂ＣＨＦ₂であり；
Ｒ²が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、または−ＯＣＨＦ₂であり；
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、またはＣ_1〜4アルコキシであり；
Ｒ⁴が、ＨまたはＦであり；
Ｒ⁷が、Ｈ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｍｅ、ＣＯ₂Ｅｔ、またはＣＯＮＭｅ₂であり；
Ｒ⁹が、以下から選択され：

；
Ｒ^10aが、各々独立して、Ｈ、−ＳＯ₂Ｍｅ、−ＳＯ₂Ｅｔ、−ＳＯ₂Ｐｒ、−ＳＯ₂（ｉ−Ｐｒ）、−ＳＯ₂（ｉ−Ｂｕ）、−ＳＯ₂−シクロプロピル、−ＳＯ₂−シクロブチル、−ＳＯ₂−シクロペンチル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−（１−ピロリジニル）、−ＳＯ₂−（１−ピペリジル）、−ＳＯ₂−（１−アゼパニル）、−ＳＯ₂−（４−モルホリニル）、−ＳＯ₂−（４−チアモルホリニル）、−ＳＯ₂−（４−Ｍｅ−１−ピペラジニル）、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＭｅ、−ＳＯ₂ＮＨＥｔ、−ＳＯ₂ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＳＯ₂ＮＨ−シクロプロピル、−ＳＯ₂ＮＨ−シクロヘキシル、−ＳＯ₂ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｍｅ）Ｂｎ、−ＳＯ₂ＮＭｅ₂、−ＯＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、Ｐｈ、４−Ｆ−Ｐｈ、１−ピペリジル、４−モルホリニル、３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ＮＯ₂、または−Ｂ（ＯＨ）₂であり；
Ｒ^10bが、各々独立して、Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨ₂、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ₂、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＰｒ、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ−シクロプロピル、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ₂Ｍｅ、−ＮＨＣＯ₂Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＭｅ₂、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ−（１−アゼチジニル）、−ＮＨＣＯ−（１−ピロリジニル）、または−ＮＨＣＯ−（３−チアゾリジニル）である、
第４の態様の範囲内にある式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

第８の態様では、本発明には、

が、以下から選択され：

第９の態様では、本発明には、
Ｒ¹が、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、またはＯＥｔであり；
Ｒ²が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、またはＯ（ｉ−Ｐｒ）であり；
Ｒ³が、Ｈであり；
Ｒ⁴が、ＨまたはＦであり；
Ｒ⁷が、Ｈ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｍｅ、またはＣＯ₂Ｅｔであり；
Ｒ⁹が：

であり；
Ｒ^10aが、各々独立して、Ｈ、−ＳＯ₂−Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂−シクロプロピル、−ＳＯ₂−シクロブチル、−ＳＯ₂−シクロペンチル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−（１−ピロリジニル）、−ＳＯ₂−（１−ピペリジル）、−ＳＯ₂−（１−アゼパニル）、−ＳＯ₂ＮＨ−Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂ＮＨ−シクロプロピル、−ＳＯ₂ＮＭｅ₂、ＣＯＮＭｅ₂、ＣＯ（１−ピロリジニル）、ＣＯ（１−ピペリジニル）、１−ピペリジル、４−モルホリニル、または３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルであり；
Ｒ^10bが、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯ₂Ｍｅ、−ＮＨＣＯ₂Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＭｅ₂、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ−（１−アゼチジニル）、−ＮＨＣＯ−（１−ピロリジニル）、−ＮＨＣＯ−（３−チアゾリジニル）、−ＯＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、またはＮＯ₂であり；
ｔが、１である、
第４、第５、または第６の態様の範囲内にある式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

第１０の態様では、本発明には、式（ＩＩａ）の化合物：

（ＩＩａ）
またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる［式中、環Ａ−環Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷およびＲ⁹は、第４の態様に定義したものと同じである］。

第１１の態様では、本発明は、例示した実施例ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグから選択される化合物を提供する。

別の実施形態では、本発明には、

であり；
環Ａが、０〜２個のＲ¹¹で置換されており；環Ｂが、０〜２個のＲ⁶で置換されている、
第４の態様の範囲内にある式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

別の実施形態では、本発明には、
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^a、ＳＲ^a、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＮＲ^bＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^a、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4ハロアルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルキニル、０〜３個のＲ^fで置換されたＣ_3〜10炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されている、
第４の態様の範囲内にある式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

別の実施形態では、本発明には、
Ｒ¹¹が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4ハロアルキル、Ｃ_2〜4アルケニル、またはＣ_2〜4アルキニルである、
第１または第４の態様の範囲内にある式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

ＩＩ．本発明の他の実施形態
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、医薬的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上有効な量の、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを作製するためのプロセスを提供する。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを作製するための中間体を提供する。

別の実施形態では、本発明は、追加の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、追加の治療剤（複数可）が抗血小板剤またはその組合せである医薬組成物を提供する。好ましくは、抗血小板剤（複数可）は、クロピドグレルおよび／もしくはアスピリン、またはその組合せである。

別の実施形態では、本発明は、そのような治療または予防を必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを投与することを含む、血栓塞栓性障害を治療または予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害を治療または予防する治療で使用するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。別の実施形態では、本発明はまた、血栓塞栓性障害を治療または予防する医薬品を製造するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用も提供する。好ましくは、これらの実施形態において、血栓塞栓性障害は、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、動脈脳血管血栓塞栓性障害、および静脈脳血管血栓塞栓性障害からなる群から選択される。好ましくは、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に露出される医療用移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される。

別の実施形態では、本発明は、治療で使用するための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、治療上有効な量の第１および第２の治療剤を投与することを含む、血栓塞栓性障害を治療する方法を提供し、第１の治療剤は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、第２の治療剤は、Ｘａ阻害剤、抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である。別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害を治療するために使用する第１および第２の治療剤を提供し、第１の治療剤は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、第２の治療剤は、Ｘａ阻害剤、抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、これらの実施形態において、第２の治療剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバナス、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン（ｄｉｓｕｌｆａｔｏｈｉｒｕｄｉｎ）、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療剤は、少なくとも１つの抗血小板剤である。好ましくは、抗血小板剤（複数可）は、クロピドグレルおよび／もしくはアスピリン、またはその組合せである。

別の実施形態では、本発明は、治療において同時、別々または逐次的に使用するための、本発明の化合物および追加の治療剤（複数可）の組み合わせた調製を提供する。

別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または予防において同時、別々または逐次的な使用に使用するための、本発明の化合物および追加の治療剤（複数可）の組み合わせた調製を提供する。

本発明は、その精神または重要な特質から逸脱せずに、他の具体的な形態で具現化し得る。本発明には、本明細書中で言及する本発明の好ましい態様のすべての組合せが包含される。本発明の任意かつすべての実施形態は、任意の他の実施形態または複数の実施形態と併せて、さらなるより好ましい実施形態を説明し得ることを理解されたい。また、好ましい実施形態のそれぞれの個々の要素は、その独自の独立した好ましい実施形態であることも理解されたい。さらに、１つの実施形態の任意の要素は、任意の実施形態の任意かつすべての他の要素と組み合わせてさらなる実施形態を説明することを意図する。

ＩＩＩ．化学
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離し得る。ラセミ体の分割によってまたは光学活性出発物質もしくは光学活性触媒を用いた合成によってなど、光学活性型の調製方法は当分野で周知である。オレフィンおよびＣ＝Ｎ二重結合などの二重結合の幾何異性体も、本明細書中に記載した化合物中に存在することができ、すべてのそのような安定な異性体が本発明に企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離し得る。特定の立体化学または異性体が具体的に示されていない限りは、１つの構造のすべてのキラル、（鏡像異性およびジアステレオマー）ラセミ体ならびにすべての幾何異性体が意図される。化合物（または不斉炭素）の立体配置（シス、トランスまたはＲもしくはＳ）について具体的に言及しない場合は、任意の１つの異性体または複数の異性体の混合物が意図される。調製のプロセスでは、出発物質としてラセミ体、鏡像異性体、またはジアステレオマーを使用することができる。本発明の化合物を調製するために使用するすべてのプロセスおよびそこで作製する中間体は、本発明の一部であるとみなされる。鏡像異性体またはジアステレオマー生成物が調製される場合、これらは慣用方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶化によって分離することができる。本発明の化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転位し、その結果、分子の原子間の化学結合が再配置されている、複数の互変異性体で存在し得る。すべての互変異性体が、存在し得る限りは、本発明に含まれることを理解されたい。

本発明の化合物の分子量は、好ましくは約８００グラム／モル未満である。

本明細書中で使用する用語「アルキル」または「アルキレン」には、指定した数の炭素原子を有する分枝鎖状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基がどちらも含まれることを意図する。たとえば、「Ｃ_1〜10アルキル」（またはアルキレン）には、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉、およびＣ₁₀アルキル基が含まれることを意図する。さらに、たとえば、「Ｃ_1〜6アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、未置換または少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられている置換であることができる。アルキルの例には、それだけには限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（たとえば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（たとえば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（たとえば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、ならびに４−メチルペンチルが含まれる。

「アルケニル」または「アルケニレン」には、指定した数の炭素原子および鎖に沿った任意の安定した点で起こり得る１つまたは複数の不飽和の炭素−炭素結合を有する、直鎖状または分枝鎖状のどちらかの立体配置の炭化水素鎖が含まれることを意図する。たとえば、「Ｃ_2〜6アルケニル」（またはアルケニレン）には、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、およびＣ₆アルケニル基が含まれることを意図する。アルケニルの例には、それだけには限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３、ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどが含まれる。

「アルキニル」または「アルキニレン」には、鎖に沿った任意の安定した点で起こり得る１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖状または分枝鎖状のどちらかの立体配置の炭化水素鎖が含まれることを意図する。たとえば、「Ｃ_2〜6アルキニル」（またはアルキニレン）には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどのＣ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、およびＣ₆アルキニル基が含まれることを意図する。

「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、酸素橋を介して結合した、示した数の炭素原子を有する上記定義したアルキル基を表す。たとえば、「Ｃ_1〜6アルコキシ」（またはアルキルオキシ）には、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、およびＣ₆アルコキシ基が含まれることを意図する。アルコキシの例には、それだけには限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが含まれる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄橋を介して結合した、示した数の炭素原子を有する上記定義したアルキル基、たとえば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−、を表す。

本明細書中で使用する「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。「ハロアルキル」には、１つまたは複数のハロゲンで置換された、指定した数の炭素原子を有する分枝鎖状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基がどちらも含まれることを意図する。ハロアルキルの例には、それだけには限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが含まれる。ハロアルキルの例にはまた、１つまたは複数のフッ素原子で置換された、指定した数の炭素原子を有する分枝鎖状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基がどちらも含まれることを意図する、「フルオロアルキル」も含まれる。

「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、酸素橋を介して結合した、示した数の炭素原子を有する上記定義したハロアルキル基を表す。たとえば、「Ｃ_1〜6ハロアルコキシ」、には、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、およびＣ₆ハロアルコキシ基が含まれることを意図する。ハロアルコキシの例には、それだけには限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトキシが含まれる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」とは、硫黄橋を介して結合した、示した数の炭素原子を有する上記定義したハロアルキル基、たとえば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。

用語「シクロアルキル」とは、モノ−、ビ−またはポリ−環系を含めた環状アルキル基をいう。Ｃ_3〜7シクロアルキルには、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、およびＣ₇シクロアルキル基が含まれることを意図する。シクロアルキル基の例には、それだけには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが含まれる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝鎖状シクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。

本明細書中で使用する「炭素環」とは、すべて飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得る、任意の安定な３、４、５、６、７、もしくは８員の単環もしくは二環または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員の二環もしくは三環を意味することを意図する。そのような炭素環の例には、それだけには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれる。上に示したように、架橋環も炭素環の定義に含まれる（たとえば［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、別段に指定しない限りは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」を使用する場合、これには「アリール」が含まれることを意図する。架橋環は、１つまたは複数の炭素原子が２つの隣接していない炭素原子を連結する場合に起こる。好ましい橋は、１つまたは２つの炭素原子である。橋は常に単環を三環へと変換することに注意されたい。環が架橋である場合、環について列挙した置換基は橋上にも存在し得る。

本明細書中で使用する用語「二環状炭素環」または「二環状炭素環基」とは、２つの縮合環を含み、炭素原子からなる安定な９または１０員の環状炭素系を意味することを意図する。２つの縮合環のうち、一方の環は、第２の環と縮合したベンゾ環であり、第２の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和の５または６員の炭素環である。二環状炭素環基は、安定な構造をもたらす任意の炭素原子上でそのペンダント基と結合していてよい。本明細書中に記載した二環状炭素環基は、生じる化合物が安定であれば、任意の炭素上で置換されていてよい。二環状炭素環基の例は、それだけには限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。

「アリール」基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、およびフェナントラニルを含めた、単環または多環の芳香族炭化水素をいう。アリール部分は周知であり、たとえば、Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13 ed.)、R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)に記載されている。「Ｃ_6〜10アリール」とは、フェニルまたはナフチルをいう。別段に指定しない限りは、「アリール」、「Ｃ_6〜10アリール」または「芳香族残基」は、未置換またはＨ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｎ（ＣＨ₃）Ｈ、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃、ＳＣＨ₃、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ₃、Ｓ（＝Ｏ）₂ＣＨ₃、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＯ₂Ｈ、およびＣＯ₂ＣＨ₃から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。

本明細書中で使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」とは、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなり、上記定義したヘテロ環のうちの任意のものがベンゼン環と縮合している任意の多環基を含めた、安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環もしくは多環または７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４員の多環ヘテロ環を意味することを意図する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により−ＮＯ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ₂−に酸化されていてもよい。ヘテロ環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子上でそのペンダント基と結合していてよい。本明細書中に記載したヘテロ環は、生じる化合物が安定であれば、炭素または窒素原子上で置換されていてよい。具体的に注記した場合は、ヘテロ環中の窒素は所望により第四級化されていてよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合は、これらのヘテロ原子が互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」を使用する場合、これにはヘテロアリールが含まれることを意図する。

ヘテロ環の例には、それだけには限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、フェナントリジニル、フェナントリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。また、たとえば上記ヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。

５〜１０員のヘテロ環の例には、それだけには限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが含まれる。

５〜６員のヘテロ環の例には、それだけには限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが含まれる。

本明細書中で使用する用語「二環状ヘテロ環」または「二環状ヘテロ環基」とは、２つの縮合環を含み、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなる、安定な９または１０員のヘテロ環系を意味することを意図する。２つの縮合環のうち、一方の環は、それぞれ第２の環と縮合した、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環の芳香環である。第２の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和の５または６員の単環であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第２の環が炭素環である場合は、第１の環はベンゾではない）。

二環状ヘテロ環基は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子上でそのペンダント基と結合していてよい。本明細書中に記載した二環状ヘテロ環基は、生じる化合物が安定であれば、炭素または窒素原子上で置換されていてよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合は、これらのヘテロ原子が互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超えないことが好ましい。

二環状ヘテロ環基の例は、それだけには限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。

本明細書中で使用する用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの硫黄、酸素、または窒素などのヘテロ原子環メンバーが含まれる、安定な単環および多環の芳香族炭化水素を意味することを意図する。ヘテロアリール基には、それだけには限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルインダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが含まれる。ヘテロアリール基は置換または未置換である。

架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１つまたは複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接していない炭素または窒素原子を連結する場合に起こる。架橋環の例には、それだけには限定されないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素−窒素基が含まれる。橋は常に単環を三環へと変換することに注意されたい。環が架橋である場合、環について列挙した置換基は橋上にも存在し得る。

用語「対イオン」とは、クロライド、ブロマイド、水酸基、酢酸基、および硫酸基などの小さな負荷電の種を表すために使用する。

環構造中で点線の環を使用した場合、これは、環構造が飽和、部分的に飽和または不飽和であり得ることを示す。

本明細書中で使用する用語「置換された」とは、指定した原子上の任意の１つまたは複数の水素が示した基から選択したもので置き換えられることを意味する（ただし、指定した原子の正常な結合価を超えず、置換により安定な化合物がもたらされる）。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。環系（たとえば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されたと記載した場合は、カルボニル基の炭素原子または二重結合の１つの炭素原子が環の一部（すなわち中）にあることを意図する。本明細書中で使用する環二重結合とは、２つの隣接環原子間で形成された二重結合である（たとえば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。

本発明の化合物上に窒素原子（たとえばアミン）が存在する場合、これらを酸化剤（たとえば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによってＮ−オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得ることができる。したがって、示した特許請求した窒素原子は、示した窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体のどちらにも及ぶとみなされる。本発明の化合物上に第四級炭素原子が存在する場合は、Ｓｉ−ＮまたはＳｉ−Ｏ結合を形成しない限りはこれらをケイ素原子で置き換えてもよい。

任意の変数が化合物の任意の構成要素または式中で複数回出現する場合、その定義は各々、その他の出現箇所でのその定義と独立している。したがって、たとえば、ある基が０〜３個のＲ^fで置換されていると示されている場合、前記基は、３個までのＲ^f基で適宜置換されていてよく、Ｒ^fは、Ｒ^fの定義から各々独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

置換基との結合が、環中の２つの原子を連結している結合と交差するように示した場合、そのような置換基は、環状の任意の原子と結合していてよい。そのような置換基がどの原子を介して所定の式の化合物の残りの部分と結合しているかを示さずに置換基を記載した場合、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合してよい。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

本明細書中で用いる語句「医薬的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、および／または他の問題もしくは合併症なしに人間および動物の組織と接触させて使用するために適しており、合理的な利益／危険性の比が釣り合っている、化合物、材料、組成物、および／または剤形をいう。

本明細書中で使用する「医薬的に許容される塩」とは、その酸または塩基の塩を作製することによって親化合物を改変する、開示した化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例には、それだけには限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が含まれる。医薬的に許容される塩には、たとえば無毒性の無機または有機酸から形成した、親化合物の慣用の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、そのような慣用の無毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来する塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から調製した塩が含まれる。

本発明の医薬的に許容される塩は、慣用の化学方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒、または２つの混合物中理論量の適切な塩基または酸と反応させることによって、調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、その開示が本明細書中に参照により組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990中に見つかる。

さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有し得る。インビボで変換されて生物活性剤（すなわち式Ｉの化合物）をもたらす任意の化合物が、本発明の範囲および精神内にあるプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態が当分野で周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例には、以下を参照されたい：
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, K. Widder, et. al.編 (Academic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard編, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991)；
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988)；ならびに
ｅ）N. Kakeya, et. al., Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984)。

カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることによって式Ｉの化合物自体を与えるプロドラッグとして役割を果たす、生理的に加水分解性のエステルを形成することができる。加水分解は多くの場合、消化酵素の影響の下で主に起こるのでそのようなプロドラッグは経口投与することが好ましい。エステル自体が活性である場合、または加水分解が血液中で起こる場合に、非経口投与を使用し得る。式Ｉの化合物の生理的に加水分解性のエステルの例には、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_1〜6アルカノイルオキシ−Ｃ_1〜6アルキル（たとえば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ_1〜6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_1〜6アルキル、たとえば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、ならびにたとえばペニシリンおよびセファロスポリンの分野で使用される他の周知の生理的に加水分解性のエステルが含まれる。そのようなエステルは、当分野で知られている慣用技術によって調製し得る。

プロドラッグの調製は当分野で周知であり、たとえば、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994に記載されている。

本発明の同位体標識した化合物、すなわち、記載した原子のうちの１つまたは複数をその原子の同位体で置き換えた化合物（たとえば、¹²Ｃを¹³Ｃまたは¹⁴Ｃで置き換えたもの；水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる）も、本明細書中で提供する。そのような化合物には、たとえば、潜在的な医薬化合物が標的タンパク質もしくは受容体と結合する能力を決定するための標準物質および試薬として、生物学的受容体と結合した本発明の化合物をインビボもしくはインビトロでイメージングするためなど、様々な潜在的な使用がある。

本発明の化合物は、その調製に続いて、好ましくは単離および精製して、９８重量％以上、好ましくは９９重量％の量の本発明の化合物を含む組成物（「実質的に純粋」）を得る。その後、これを本明細書中に記載したように使用または配合する。そのような「実質的に純粋」な化合物も、本発明の一部として本明細書に企図される。

「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な度合の純度まで単離し、有効な治療剤へと配合した後に残存するほど十分に頑強な化合物を示すことを意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。

用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、有機であれ無機であれ、１つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。特定の場合では、溶媒和物は、たとえば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に取り込まれている場合に、単離が可能である。「溶媒和物」には、溶液相および単離可能な溶媒和物がどちらも包含される。例示的な溶媒和物には、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物などが含まれる。溶媒和の方法は一般に当分野で知られている。

本明細書中で使用する略記は以下のとおりに定義する：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」は摂氏、「ｅｑ」は当量（複数可）、「ｇ」はグラム（複数可）、「ｍｇ」はミリグラム（複数可）、「Ｌ」はリットル（複数可）、「ｍＬ」はミリリットル（複数可）、「μＬ」はマイクロリットル（複数可）、「Ｎ」は規定濃度、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｍｏｌ」はミリモル（複数可）、「ｍｉｎ」は分（複数可）、「ｈ」は時間（複数可）、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ａｔｍ」は気圧、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃縮、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ＭＳ」または「ＭａｓｓＳｐｅｃ」は質量分析、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高解像度、「ＨＲＭＳ」は高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光分析、「¹Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」は一重線、「ｄ」は二重線、「ｔ」は三重線、「ｑ」は四重線、「ｍ」は多重線、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者が精通した立体化学的な指定である。
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃは酢酸であり、
ＡＩＢＮは２，２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリルであり、
ＢＨ₃・ＳＭｅ₂はボラン−硫化ジメチル錯体であり、
ＢＨ₃・ＴＨＦはボラン−テトラヒドロフラン錯体であり、
ＢＨＴはブチル化ヒドロキシトルエンであり、
ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレンであり、
Ｂｎはベンジルであり、
Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
Ｂｕはブチルであり、
ｉＢｕまたはｉ−Ｂｕはイソブチルであり、
ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｃｂｚはカルボニルベンジルオキシであり、
ＣｂｚＳｅｒＯｔＢｕは（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであり、
ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾールであり、
ＣＨ₂Ｃｌ₂はジクロロメタンであり、
ＣＨ₃ＣＮはアセトニトリルであり、
デービス（Ｄａｖｉｓ）オキサジリジンは２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジンであり、
ＤＡＢＣＯは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり、
ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、
ＤＣＥは１，２−ジクロロエタンであり、
ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルであり、
ＤＩＢＡＬはジイソブチルアルミニウムであり、
ＤＩＢＡＨは水素化ジイソブチルアルミニウムであり、
ＤＩＣは１，３−ジイソプロピルカルボジイミドであり、
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、
ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンであり、
ＤＭＥはジメチルエーテルであり、
ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＰＵは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドンであり、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、
ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドであり、
ＥＤＣＩまたはＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドであり、
Ｅｔはエチルであり、
ＥｔＯＨはエタノールであり、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、
Ｅｔ₂Ｏはジエチルエーテルであり、
ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムであり、
ＨＢＴＵはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ＨＣｌは塩酸であり、
ＨＯＡｔまたはＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
Ｈ₃ＰＯ₄はリン酸であり、
Ｋ₂ＣＯ₃は炭酸カリウムであり、
ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムであり
ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、
ＬｉＨＭＤＳはビス（トリメチルシリル）アミドであり、
ＬｉＯＨは水酸化リチウムであり、
ｍＣＰＢＡまたはＭＣＰＢＡはメタ−クロロ過安息香酸であり、
Ｍｅはメチルであり、
ＭｅＯＨはメタノールであり、
ＭｇＳＯ₄は硫酸マグネシウムであり、
ＭｎＯ₂は二酸化マンガンであり、
ＭｏＯＰＨはオキソジペルオキシモリブデン（ピリジン）（ヘキサメチルリン酸トリアミド）であり、
ＭｓＣｌは塩化メタンスルホニルであり、
Ｎａはナトリウムであり、
ＮａＨは水素化ナトリウムであり、
ＮａＨＣＯ₃は炭酸水素ナトリウムであり、
ＮａＨＳＯ₃はナトリウムチオサルファイトであり、
ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムであり、
ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、
Ｎａ₂ＳＯ₄は硫酸ナトリウムであり、
ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり、
ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドであり、
Ｎｉはニッケルであり、
ＯＡｃはアセテートであり、
Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウムであり、
Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムであり、
Ｐｈはフェニルであり、
Ｐｒはプロピルであり、
ｉＰｒまたはｉ−Ｐｒはイソプロピルであり、
ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡはイソプロパノールであり、
ＰｙＢｒｏＰまたはＰｙ−ＢｒｏＰはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）は［１（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）］であり、
ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムであり、
ＴＢＡＩはヨウ化テトラブチルアンモニウムであり、
ｔＢＭＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、
ＴＥＡはトリエチルアミンであり、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、
ＴＦＡＡは無水トリフルオロ酢酸であり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランである。

本発明の化合物は、有機合成分野の技術者に知られているいくつかの方法で調製することができる。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野で知られている合成方法と一緒に用いて、または当業者によって理解されているそれの変形によって、合成することができる。好ましい方法には、それだけには限定されないが、以下に記載のものが含まれる。反応は、用いる試薬および材料に適しており、かつもたらす変換に適した溶媒または溶媒混合物中で行う。有機合成分野の技術者には、分子上に存在する官能基が提案する変換と一貫性のあるものであるべきことが理解されよう。これには、時折、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更する判断または１つの特定のプロセススキームを別のスキームの代わりに選択する判断を要する。

本発明の化合物の調製において適用し得る、合成方法の特に有用な概要は、Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH: New York, 1989中に見つけ得る。好ましい方法には、それだけには限定されないが、以下に記載のものが含まれる。本明細書中で言及するすべての参考文献は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれている。

また、この分野において任意の合成経路を計画するにあたって、別の重要な考慮事項は、本発明に記載した化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択であることも理解されたい。Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3nd Edition, 1999)が、数多くの代替物を記載している権威ある詳細を当業者に説明している。

一般式（Ｉ）を有する化合物：

（Ｉ）
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ、Ｙ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、Ｒ⁸、およびＲ⁹は、それぞれ上記定義したとおりである］は、式（Ｉａ）の酸：

（Ｉａ）
と式（Ｉｂ）のアミン：

（Ｉｂ）
とを、酸とアミンとの間でアミド結合を形成するために適した条件下でカップリングさせることによって調製することができる。カップリング条件は、Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis, Second Edition" Springer Verlag Ed, Berlin (1993)中に見つけることができる。カップリング試薬には、ＣＤＩ、ＤＩＣ、およびＥＤＣＩが含まれる。所望により、１当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを加えることによって中間体の活性エステルを調製することができる。他のカップリング試薬には、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、およびＰｙ−Ｂｒｏｐが含まれ、これらは通常、１当量のＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの第３級塩基の存在下で反応させる。式（Ｉ）の化合物を得るために、アミド形成工程の前または後に官能基の保護および脱保護が必要であり得る。

式（Ｉａ）の中間体酸は、いくつかの異なる方法で調製することができる。たとえば、これは、スキーム１に記載の工程に従って調製することができる。したがって、アミン１（後のスキームおよび実施例中に示す方法に従って調製）は、塩基性条件下でフェニルまたはピリジルアセテート誘導体２（Ｙは置換されたフェニルまたはピリジル）と反応して、３が得られる。Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ₂ＭｅまたはＯＳＯ₂ＣＦ₃などの脱離基であり、Ｐは、メチルまたはベンジルなどの保護基である。加水分解または水素化による３のＰの脱保護により、酸中間体Ｉａが得られる。

Ｙが置換されたフェニルであり、ＷがＮＨである酸Ｉａは、スキーム２に示すペタシスボロン酸マンニッヒ反応（J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 445-446）によって調製することができる。アミン１は、フェニルボロン酸誘導体４およびグリオキシル酸５と、１，２−ジクロロエタンおよびトルエンまたはアセトニトリルおよびＤＭＦなどの適切な溶媒中で反応して、酸６が直接得られる。多くのフェニルボロン酸誘導体が市販されている。また、これらは当分野で知られている方法によって調製することもできる。

また、酸６は、スキーム３に示すように、アミン１を用いたα−ケト酸７の還元性アミノ化（Tetrahedron, 1996, 52, 9777-9784）によっても調製することができる。

スキーム４に例示するように、スキーム２および３の代わりに、酸６はアミノ−エステル９から調製することができる。アミノ−エステル９は、ストレッカー型合成によって、アンモニアの存在下におけるアルデヒド８とトリメチルシリルシアニドとの縮合、次いでＭｅＯＨ中の塩酸で処理することによって、達成することができる。化合物９は、当分野で知られている方法によるハロゲン化アリールまたはスルホネート１０とのカップリングによって１１に変換することができる（Huang, X. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653 - 6655）。たとえば、アミノ−エステル９を、パラジウム触媒、適切なリガンド、たとえばＢＩＮＡＰ、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下でハロゲン化アリール１０とカップリングさせて、エステル１１が得られ得る。制御された条件下での１１の脱保護により６が得られる。

式（Ｉｂ）のアミンは、環の大きさおよび置換基に応じて様々な方法で調製し得る。式ＩｂのＮ−ヘテロ環を調製する一般的な方法は、スキーム５に示すように、パラジウムに触媒されるラクタム由来のケテンアミナールとアリールボロン酸とのカップリングによるものであり得る。したがって、適切に保護したラクタム１２を、ＬＤＡなどの塩基で、低温で処理して、エノラートを塩化ジフェニルホスホリルで捕捉することにより、ケテンアミナールジフェニルホスフェート１３が得られる。ジフェニルホスフェート１３は、パラジウムに触媒されるアリールボロン酸１４とのカップリングを受けて、カップリングした中間体１５が得られる。１５における二重結合の水素化および１６における保護基の除去により、α−アリール置換のＮ−ヘテロ環１７が生じるはずである。スキーム５に記載のシーケンスは、５、６、７および８員のＮ−ヘテロ環の調製に特に有用である。

スキーム６は、式（Ｉｂ）のＮ−ヘテロ環を調製する、特にα−アリール置換のピロリジンおよびピペリジンを調製する別の一般的な方法を例示する。ベンジルアミン１８とジフェニルケトンとの縮合によりシッフ塩基１９が得られる。シッフ塩基１９を１．０当量のＬＤＡなどの塩基で処理し、二重求電子剤２０でモノアルキル化することにより、酸加水分解後に中間体アミン２１が得られる。Ｋ₂ＣＯ₃などの塩基の存在下における２１の分子内環化により、α−アリール置換のＮ−ヘテロ環２２が生じるはずである。

官能化フェニルピロリジンは、スキーム７〜１１に記載の手順によって調製することができる。スキーム７では、Ｂｏｃ保護２−ピロールボロン酸２３と置換されたハロゲン化フェニル２４（Ｘ＝ＢｒまたはＩ）とのパラジウムに触媒されるカップリングにより、α−アリールピロール２５が得られる。アリールピロール２５を、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ₂／ＣおよびＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃなどの触媒を用いて、ＭｅＯＨなどの溶媒中で水素化して、Ｂｏｃ−保護アリールピロリジン２６にすることができる。この段階で、Ｒ^10aおよびＲ^10b基を所望の官能基に操作することができる。Ｂｏｃ保護２−アリールピロリジン２６を、ジオキサンまたはＴＦＡ中のＨＣｌなどの酸で処理することにより、ピロリジン２７が得られる。

スキーム８では、クロロケトン２８の還元によりヒドロキシクロライド２９が得られる。ヒドロキシクロライド２９は、たとえばＤＰＰＡ／ＤＢＵの作用によってアジド３０に変換することができる。ＰＰｈ₃を用いてアジドをアミン３１に還元し、次いで塩基に促進される分子内環化により、官能化されたフェニルピロリジン２７が得られる。２８などのアリールケトンの還元は、キラルボラン、たとえばＢ−クロロジイソピノカンフェニルボランを用いて、エナンチオ選択的に行うことができることが知られている（Dip-Cl, Brown, H. C. et al, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2141-2144）。２７のどちらの鏡像異性体も、キラルボラン試薬の適切な選択によって調製することが可能である。

スキーム９は、アリールピロリジンカルボキシレートの調製を例示する。アリールアルデヒド３２とγ−アミノ酪酸エステル３３（Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ）との縮合により、イミン３４が得られる。ＴｉＣｌ₄などの触媒および塩基Ｅｔ₃Ｏの存在下における３４の分子内環化により、アリールピロリジンカルボキシレート３５が生じる。

スキーム１０は、官能化したフェニルピロリジン誘導体４３への閉環メタセシス（ＲＣＭ）経路を例示する。チタンテトラエトキシドの存在下におけるアルデヒド３２とスルフィンアミド３６（ラセミまたはキラル、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｐ−トリルである）との縮合により、活性化イミン３７が得られる。その後、スルフイニミン（ｓｕｌｆｉｎｉｍｉｎｅ）３７をビニルグリニャール試薬で処理して中間体３８が得られる。３８寄りの高いジアステレオ選択性は、キラルスルフィンアミド３６および適切な反応条件の選択で達成し得る。置換臭化アリル３９を用いた３８のＮ−アリル化によりジエン中間体４０が得られ、これは閉環メタセシス（ＲＣＭ）を受けてジヒドロピロール４１が得られ得る。４１のスルフィンアミドは酸性条件下で除去し、ジヒドロピロールをより一般的な保護基、たとえばＢｏｃで再保護して、中間体４２にすることができる。４２の水素化および脱保護により官能化されたフェニルピロリジン４３が生じる。

スキーム１１は、ＲＣＭを用いてベイリス−ヒルマン付加物４６からフェニルピロリジン誘導体５０を合成する、スキーム１０の変形を例示する。したがって、塩基、たとえばＤＡＢＣＯの存在下における、アルデヒド３２、スルホンアミド４４（Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｐ−トリルである）およびアクリレートまたはビニルケトン４５の三要素縮合により、ベイリス−ヒルマン付加物４６が得られる。臭化アリルを用いた４６のＮ−アリル化によりジエン中間体４７が得られ、これは閉環メタセシス（ＲＣＭ）を受けてジヒドロピロール４８が得られ得る。４８のスルホンアミドを除去し、ジヒドロピロールをより一般的な保護基、たとえばＢｏｃで再保護して、中間体４９にすることができる。４９の水素化および脱保護により官能化されたフェニルピロリジン５０が生じる。

本明細書中に記載する本発明の化合物は不斉中心を有し得る。たとえば、以下に示す式（Ｉ）のキラル炭素原子は、ＳまたはＲ立体配置のどちらかで存在する。

（Ｉ）

したがって、本発明のそれぞれの化合物の立体異性配置は、本発明の一部であるとみなされる。たとえば、それだけには限定されないが、式（ＩＩ）の化合物では、以下の４つの立体異性配置が可能である：

これらは、全体として、かつ個別に、本発明の一部であるとみなされる。好ましい立体異性の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）、またはその互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ形態のすべての実施形態の異性体−１の立体異性配置を提供する。

以下の実験手順では、別段に指定しない限りは、溶液比は容量関係を表す。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。

生成物は、以下を用いた、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＶＰソフトウェアを実行中のＳｈｉｍａｄｚｕ分析用ＨＰＬＣシステムで実施した逆相分析用ＨＰＬＣによって分析した：方法Ａ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍまたは４．６×７５ｍｍ）、４ｍＬ／分、１００％のＡ〜１００％のＢの４もしくは８分間の勾配で溶出（Ａ：１０％のメタノール、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のメタノール、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）、または方法Ｂ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）、４ｍＬ／分、１００％のＡ〜１００％のＢの４分間の勾配で溶出（Ａ：１０％のアセトニトリル、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）。中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのどちらかで実施した。順相クロマトグラフィーは、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムで実施し、充填済みＳｉＯ₂カートリッジを用いて、ヘキサンおよび酢酸エチルの勾配で溶出させた。逆相調製用ＨＰＬＣは、以下を用いた、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＶＰソフトウェアを実行中のＳｈｉｍａｄｚｕ調製用ＨＰＬＣシステムを用いて実施した：方法Ａ：ＹＭＣＳｕｎｆｉｒｅ５μｍＣ１８３０×１００ｍｍカラム、１０分間の勾配、４０ｍＬ／分、１００％のＡ〜１００％のＢ（Ａ：１０％のメタノール、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のメタノール、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）、方法Ｂ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡＸＩＡＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×７５ｍｍカラム、１０分間の勾配、４０ｍＬ／分、１００％のＡ〜１００％のＢ（Ａ：１０％のアセトニトリル、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）、方法Ｃ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×１００ｍｍカラム、１０分間の勾配、４０ｍＬ／分、１００％のＡ〜１００％のＢ（Ａ：１０％のアセトニトリル、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）、または方法Ｄ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×１００ｍｍカラム、１０分間の勾配、４０ｍＬ／分、１００％のＡ〜１００％のＢ（Ａ：１０％のメタノール、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のメタノール、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）。ＬＣＭＳクロマトグラムは、上述の分析用で利用したものと同一のカラムおよび条件を用いて、ＭａｓｓＬｙｎｘバージョン３．５ソフトウェアを実行中のＷａｔｅｒｓＺＱ質量分析装置と接続した、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＶＰソフトウェアを実行中のＳｈｉｍａｄｚｕＨＰＬＣシステムで得た。

ＩＶ．生物学
血液凝固は生物の止血の制御に必須であるが、これは多くの病的状態にも関与している。血栓症では、血餅または血栓が形成されて循環を局所的に閉塞させ、虚血および臓器障害を引き起こし得る。あるいは、塞栓形成として知られるプロセスでは、血餅が外れ、その後、遠位の血管で捕捉され、ここで再度虚血および臓器障害を引き起こし得る。病理学的な血栓の形成から生じる疾患は血栓塞栓性障害と総称され、急性冠血管症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心腔の血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、一過性虚血性発作、および肺塞栓症が含まれる。さらに、血栓症は、カテーテル、ステント、および人工心臓弁を含めた、血液と接触する人工表面で生じる。

一部の条件は、血栓症を発生する危険性に寄与する。たとえば、血管壁の変質、血液流の変化、および血管区画の組成の変化がある。これらの危険因子は、総合的にウィルヒョウ三徴候として知られている。（Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical practice, page 853, 5^th Edition, 2006, Colman, R.W. et al.編Published by Lippincott Williams & Wilkins）

抗血栓剤は、しばしば、ウィルヒョウ三徴候の危険因子の素因が１つまたは複数存在することが原因で血栓塞栓性疾患を発生する危険性にある患者に、閉塞性血栓の形成を予防するために与える（一次予防）。たとえば、整形外科手術の設定（たとえば、股関節および膝関節の置換術）では、しばしば抗血栓剤を外科的処置の前に投与する。抗血栓剤は、血管流の変化（静止）、潜在的な外科的血管壁傷害、および手術に関連する急性期反応による血液組成の変化によって発揮される血管形成促進性刺激を均衡する。一次予防のために抗血栓剤を使用する別の例は、血栓性心血管病を発生する危険性にある患者における、血小板活性化阻害剤であるアスピリンの投薬である。十分に認識されているこの設定の危険因子には、年齢、男性、高血圧、真性糖尿病、脂質変化、および肥満症が含まれる。

抗血栓剤はまた、最初の血栓の発症後の二次予防にも効能が示されている。たとえば、第Ｖ因子（第Ｖ因子ライデンとしても知られる）に突然変異を有し、さらなる危険因子（たとえば妊娠）を有する患者に、静脈血栓症の再発を予防するために抗凝血剤を投薬する。別の例は、急性心筋梗塞または急性冠血管症候群の病歴を有する患者における心血管イベントの二次予防を内含する。臨床的設定では、アスピリンおよびクロピドグレル（または他のチエノピリジン）の組合せを用いて、２回目の血栓イベントを予防し得る。

抗血栓剤は、病状が開始した後にそれを治療するためにも与える（すなわち、その発達を停止させることによる）。たとえば、深部静脈血栓症を示す患者は、静脈閉塞のさらなる成長を防止するために抗凝血剤（すなわち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ）で治療する。徐々に、血管形成促進因子と抗凝血／線維素溶解促進経路との間のバランスが、後者を支持する形で変化するため、これらの薬剤は病状の回帰ももたらす。動脈血管床の例には、血管閉塞のさらなる成長を防止し、最終的に血栓閉塞の回帰をもたらすために、急性心筋梗塞または急性冠血管症候群に罹患している患者をアスピリンおよびクロピドグレルで治療することが含まれる。

したがって、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次および二次予防（すなわち、予防または危険性の軽減）、ならびに既に存在する血栓プロセスの治療に幅広く使用されている。血液凝固を阻害する薬物、すなわち抗凝血剤は、「血栓塞栓性障害を予防および治療するための中心的な薬剤」である（Hirsh, J. et al. Blood 2005, 105, 453-463）。

凝血カスケードにおけるその主要な役割ゆえ、研究者らは、第ＶＩＩａ因子の阻害が血栓塞栓性疾患を治療または予防するために使用できると想定している。（Girard, T. J.; Nicholson, N. S. Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 159-163；Lazarus, R. A., et al. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 2275-2290；Frederick, R. et al. Curr. Med. Chem. 2005, 12, 397-417。）いくつかの研究により、第ＶＩＩａ因子の様々な生物学的阻害剤および小分子阻害剤が、インビボで出血傾向が低い抗血栓性の有効性を有することが確認されている。たとえば、第Ｘ因子の軽鎖と組織因子経路阻害剤の第１クニッツドメインとのハイブリッドを含む第ＶＩＩａ生物学的因子阻害剤ＸＫ１が、動脈血栓症のラットモデルにおいて、出血時間または全血液損失の変化なしに血栓の形成を予防することが実証されている（Szalony, J. A. et al. J. Thrombosis and Thrombolysis 2002, 14, 113-121）。さらに、小分子活性部位に向けられた第ＶＩＩａ因子阻害剤は、動脈血栓症（Suleymanov, O., et al. J Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 306, 1115-1121；Olivero, A. G. et al. J. Biol. Chem. 2005, 280, 9160-9169；Young, W. B., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2037-2041；Zbinden, K. G. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5357-5369）および静脈血栓症（Szalony, J. A., et al. Thrombosis Research 2003, 112, 167-174；Arnold, C. S., et al. Thrombosis Research 2006, 117, 343-349）の動物モデルにおいて、出血時間または血液損失に対する影響が僅かな、抗血栓性の有効性が実証されている。さらに、第ＶＩＩａ生物学的因子阻害剤組換え線虫抗凝血タンパク質ｃ２（ｒＮＡＰｃ２）が、現在、急性冠血管症候群の治療について臨床調査されている。最初の臨床治験の結果により、ｒＮＡＰｃ２が、膝関節全置換を受けている患者において深部静脈血栓症を予防すること（Lee, A., et al. Circulation 2001, 104, 74-78）、冠血管形成術を受けている患者において全身性トロンビン産生を減少させること（Moons, A. H. M. J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41, 2147-2153）、ならびに急性冠血管症候群に罹患している患者において虚血イベントの規模および期間を減少させること（Giugliano, R. P. et al. World Congress of Cardiology 2006, Barcelona, Poster #3897）が実証されている。

したがって、第ＶＩＩａ因子阻害剤を同定および最適化するための研究が行われている。たとえば、米国特許ＵＳ５，８６６，５４２号は、第ＶＩＩａ因子を阻害する組換え線虫抗凝血タンパク質を記載している。米国特許ＵＳ５，８４３，４４２号は、第ＶＩＩａ因子阻害活性を保有するモノクローナル抗体または抗体断片を開示しており、米国特許ＵＳ５，０２３，２３６号は、第ＶＩＩａ因子を阻害するトリペプチドおよびトリペプチド誘導体を提示している。

いくつかの第ＶＩＩａ因子阻害剤が当分野で記述されているが、血栓塞栓性障害を治療するための、セリンプロテアーゼの改善された阻害剤、特に非ペプチド阻害剤は常に望ましい。本発明は、第ＶＩＩａ凝固因子の阻害剤としての二環状ラクタム誘導体およびその類似体、ひいては血栓塞栓性障害の治療におけるその有用性を開示する。

また、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤と比較して、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイなどのインビトロ凝固アッセイにおける活性が改善された新しい化合物を見い出すことが好ましい。（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイの説明については、Goodnight, S. H.; Hathaway, W. E. Screening Tests of Hemostasis. Disorders of Thrombosis and Hemostasis: a clinical guide, 2^nd edition, McGraw-Hill: New York, 2001 pp. 41-51を参照されたい）。

また、既知の第ＶＩＩａ因子阻害剤と比較して改善された薬理学的特徴を有する新しい化合物を見い出すことも望ましい。たとえば、他のセリンプロテアーゼと比較して、改善された第ＶＩＩａ因子阻害活性および第ＶＩＩａ因子に対する改善された選択性を有する新しい化合物を見い出すことが好ましい。また、例として示し、限定することを意図しない以下の分類のうちの１つまたは複数において有利かつ改善された特徴を有する化合物を見い出すことも、望ましいかつ好ましい：（ａ）経口生体利用度、半減期、およびクリアランスを含めた薬物動態学特性；（ｂ）医薬特性；（ｃ）必要用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間を減少させる要素；（ｅ）受容体の場所で活性薬物の濃度を増加させる要素；（ｆ）臨床的薬物間相互作用の傾向を軽減させる要素；（ｇ）他の生物学的標的に対する選択性を含めた有害な副作用の潜在性を減少させる要素；ならびに（ｈ）製造コストまたは実行可能性を改善させる要素。

本明細書中で使用する用語「患者」には、すべての哺乳動物種が包含される。

本明細書中で使用する「治療すること」または「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療に及び、（ａ）疾患状態を阻害すること、すなわちその発達を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減させること、すなわち病状の回帰をもたらすことが含まれる。

本明細書中で使用する「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」とは、臨床的疾患状態の発生率の確率を低下させることを目的とした、哺乳動物、特にヒトにおける無症候性疾患状態の予防的治療に及ぶ。患者は、一般集団と比較して臨床病状を患う危険性を増加させることが知られている要素に基づいて、予防的治療について選択する。「予防」治療は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防とは、臨床病状をまだ提示していない対象における治療と定義され、一方、二次予防は、同一または同様の臨床病状の２回目の発生の予防と定義される。

本明細書中で使用する「危険性の軽減」とは、臨床病状の発達の発生率を低下させる治療に及ぶ。したがって、一次および二次予防治療は危険性の軽減の例である。

「治療上有効な量」には、単独でまたは他の活性成分と組み合わせて投与した場合に、第ＶＩＩａ因子を阻害するまたは本明細書中に記載した障害を予防もしくは治療するために有効な、本発明の化合物の量が含まれることを意図する。組合せに適用した場合、この用語は、組み合わせて、連続的にまたは同時に投与するかにかかわらず、予防的または治療的効果をもたらす、合わせた量の活性成分をいう。

本明細書中で使用する用語「血栓症」、血栓（複数可）、すなわち、その血管によって供給される組織の虚血または梗塞を引き起こし得る血管内の凝固の形成または存在をいう。本明細書中で使用する用語「塞栓症」とは、血流によってその滞在部位に運ばれた血餅または外来物質による、動脈の突発的な遮断をいう。本明細書中で使用する用語「血栓塞栓症」とは、血管の閉塞をいい、血栓物質が血流によって発生部位から運ばれて、別の血管を塞ぐ。用語「血栓塞栓性障害」は、「血栓性」および「塞栓性」障害をどちらも内含する（上記に定義）。

本明細書中で使用する用語「血栓塞栓性障害（または状態）」には、動脈もしくは静脈の心血管または脳血管の血栓塞栓性障害、および心室または末梢循環内の血栓塞栓性障害が含まれる。本明細書中で使用する用語「血栓塞栓性障害」にはまた、それだけには限定されないが、不安定狭心症または他の急性冠血管症候群、心房細動、最初または再発性の心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に露出される医療用移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される特定の障害も含まれる。医療移植片または装置には、それだけには限定されないが、人工弁（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃｖａｌｖｅ）、人工弁（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌｖａｌｖｅ）、留置カテーテル、ステント、血液酸素供給器（ｂｌｏｏｄｏｘｙｇｅｎａｔｏｒ）、シャント、血管アクセス口、および血管移植片が含まれる。この手順には、それだけには限定されないが、心肺バイパス、経皮冠動脈インターベンション、および血液透析が含まれる。別の実施形態では、用語「血栓塞栓性障害」には、急性冠血管症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症が含まれる。

別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害を治療する方法を提供し、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に露出される医療用移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される。別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害を治療する方法を提供し、血栓塞栓性障害は、急性冠血管症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療移植片および装置から生じる血栓症から選択される。

別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害の一次予防の方法を提供し、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に露出される医療用移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される。別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害の一次予防の方法を提供し、血栓塞栓性障害は、急性冠血管症候群、脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療移植片および装置から生じる血栓症から選択される。

別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害の二次予防の方法を提供し、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に露出される医療用移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される。別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害の二次予防の方法を提供し、血栓塞栓性障害は、急性冠血管症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される。

本明細書中で使用する用語「脳卒中」とは、総頸動脈、頸動脈内、または脳内動脈の閉塞性血栓症から生じる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中をいう。

血栓症には、血管閉塞（たとえばバイパス後）および再閉塞（たとえば、経皮的経管的冠血管形成術中またはその後）が含まれることに注目されたい。血栓塞栓性障害は、それだけには限定されないが、アテローム性動脈硬化症、手術または手術の合併症、長期不動、心房細動、先天性血栓形成傾向、癌、糖尿病、医薬品またはホルモン剤の影響、および妊娠の合併症が含まれる状態から生じ得る。

血栓塞栓性障害は、アテローム性動脈硬化症に罹患している患者としばしば関連づけられる。アテローム性動脈硬化症の危険因子には、それだけには限定されないが、男性、年齢、高血圧、脂質障害、および真性糖尿病が含まれる。アテローム性動脈硬化症の危険因子は、同時にアテローム性動脈硬化症、すなわち血栓塞栓性障害の合併症の危険因子でもある。

同様に、動脈細動は、血栓塞栓性障害としばしば関連づけられる。動脈細動および続く血栓塞栓性障害の危険因子には、心血管病、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性心血管病、慢性肺疾患、および様々な種々の心臓異常ならびに甲状腺中毒症が含まれる。

真性糖尿病は、アテローム性動脈硬化症および血栓塞栓性障害としばしば関連づけられる。より一般的な２型の危険因子には、それだけには限定されないが、家族歴、肥満症、運動不足、人種／民族性、以前から障害性の空腹時血糖またはグルコース負荷試験、妊娠糖尿病の病歴または「大きな赤ん坊」の出産、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群が含まれる。

先天性血栓形成傾向の危険因子には、凝固因子の機能の突然変異の獲得または抗凝血もしくは線維素溶解経路の機能喪失の突然変異が含まれる。

血栓症は、様々な腫瘍種、たとえば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃腸管系悪性疾患、およびホジキンまたは非ホジキンリンパ腫と関連づけられている。最近の研究により、血栓症に罹患している患者における癌の頻度は、一般集団における特定の癌種の頻度を反映していることが示唆されている。（Levitan, N. et al. Medicine (Baltimore) 1999, 78(5):285-291；Levine M. et al. N Engl J Med 1996, 334(11):677-681；Blom, J. W. et al. JAMA: 2005, 293(6):715-722。）したがって、男性において血栓症に関連づけられている最も一般的な癌は、前立腺、結腸直腸、脳、および肺の癌であり、女性では乳房、卵巣、および肺の癌である。癌患者における静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の観察率は顕著である。様々な腫瘍種間のＶＴＥの割合の変動は、患者集団の選択に関連している可能性が最も高い。血栓症の危険性にある癌患者は、以下の危険因子の任意のものまたはすべてを保有し得る：（ｉ）癌の段階（すなわち転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテルの存在、（ｉｉｉ）手術および化学療法を含めた抗癌治療、ならびに（ｉｖ）ホルモン剤および抗血管形成薬。したがって、血栓塞栓性障害を予防するために進行腫瘍を有する患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投薬することは、一般的な臨床的実施である。いくつかの低分子ヘパリン調製物がこれらの適応症用にＦＤＡによって認可されている。

医療的癌患者においてＶＴＥの予防を考慮する際には、３つの主要な臨床的状況が存在する：（ｉ）患者が長期間寝たきりである；（ｉｉ）外来患者が化学療法または放射線を受けている；および（ｉｉｉ）患者は留置中心静脈カテーテルを有している。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、手術を受けている癌患者において有効な抗血栓剤である。（Mismetti, P. et al. British Journal of Surgery 2001, 88:913-930。）

Ａ．インビトロアッセイ
第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、ＸＩＩａ凝固因子またはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼおよび適切な合成基質を用いて決定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる発色基質の加水分解速度を、本発明の化合物が存在しない場合および存在する場合のどちらでも測定した。基質の加水分解によりパラ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）の放出がもたらされ、これを４０５ｎＭの吸光度の増加を測定することによって分光光度観察するか、またはアミノメチルクマリン（ＡＭＣ）の放出がもたらされ、これを３８０ｎＭで励起させて４６０ｎＭで発光の増加を測定することによって分光蛍光分析観察した。阻害剤が存在する場合の４０５ｎＭで吸光度変化の速度の低下は、酵素阻害の指標である。そのような方法は当業者に知られている。このアッセイの結果は阻害定数Ｋ_iとして表す。

第ＶＩＩａ因子の決定は、０．５％のＰＥＧ８０００を含む０．００５Ｍの塩化カルシウム、０．１５Ｍの塩化ナトリウム、０．０５ＭのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．５中で行った。決定は、精製ヒト第ＶＩＩａ因子（ＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）または組換えヒト第ＶＩＩａ因子（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ）を１〜５ｎＭの最終アッセイ濃度、組換え可溶性組織因子を１０〜４０ｎＭ濃度、および合成基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（Ｓ−２２８８；ＣｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘまたはＢＭＰＭ−２；ＡｎａＳｐｅｃ）を０．００１〜０．００７５Ｍの濃度で使用して行った。

第ＩＸａ因子の決定は、０．００５Ｍの塩化カルシウム、０．１Ｍの塩化ナトリウム、０．０００１ＭのＲｅｆｌｕｄａｎ（Ｂｅｒｌｅｘ）、０．０５Ｍのトリス塩基および０．５％のＰＥＧ８０００、ｐＨ７．４中で行った。Ｒｅｆｌｕｄａｎは、ヒト第ＩＸａ因子の市販の調製物中の少量のトロンビンを阻害するために加えた。決定は、精製ヒト第ＩＸａ因子（ＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を２０〜１００ｎＭの最終アッセイ濃度、および合成基質ＰＣＩＸＡ２１００−Ｂ（ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）またはＰｅｆａｆｌｕｏｒＩＸａ３６８８（Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ；ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）を０．０００４〜０．０００５Ｍの濃度で使用して行った。

第Ｘａ因子の決定は、０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％のＰＥＧ８０００を含む０．１Ｍのリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ７．４中で行った。決定は、精製ヒト第Ｘａ因子（ＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を１５０〜１０００ｐＭの最終アッセイ濃度、および合成基質Ｓ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（γ−ＯＭｅ、５０％）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を０．０００２〜０．０００３５Ｍの濃度で使用して行った。

第ＸＩａ因子の決定は、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、および０．１％のＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；ＪＴＢａｋｅｒまたはＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．４中で行った。決定は、精製ヒト第ＸＩａ因子を７５〜２００ｐＭの最終濃度（ＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を０．０００２〜０．００１Ｍの濃度で使用して行った。

第ＸＩＩａ因子の決定は、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、および０．１％のＰＥＧ８０００を含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．４中で行った。決定は、精製ヒト第ＸＩＩａ因子を４ｎＭの最終濃度（ＡｍｅｒｉｃａｎＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）および合成基質Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ＃３１２（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；ＡｍｅｒｉｃａｎＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）を０．０００１５Ｍの濃度で使用して行った。

トロンビンの決定は、０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％のＰＥＧ８０００を含む０．１Ｍのリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ７．５中で行った。決定は、精製ヒトαトロンビン（ＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＥｎｚｙｍｅＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を２００〜２５０ｐＭの最終アッセイ濃度および合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を０．０００２〜０．０００２６Ｍの濃度で使用して行った。

それぞれのプロテアーゼによる基質の加水分解のミカエリス定数Ｋ_mは、２５℃で、ラインウィーバーおよびバークの方法を用いて決定した。Ｋ_iの値は、阻害剤の存在下でプロテアーゼを基質と反応させることによって決定した。反応を２０〜１８０分間の期間（プロテアーゼに応じて）進行させ、速度（吸光度の変化対時間の割合）を測定した。以下の関係性を用いてＫ_i値を計算した：
１つの結合部位を有する競合的阻害剤について（ｖ_o−ｖ_s）／ｖ_s＝Ｉ／（Ｋ_i（１＋Ｓ／Ｋ_m））；または
競合的阻害剤についてｖ_s／ｖ_o＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（ＩＣ₅₀／（Ｉ）ⁿ）））および
Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／（１＋Ｓ／Ｋ_m）
［式中：
ｖ_oは、阻害剤が存在しない場合の対照の速度であり；
ｖ_sは、阻害剤が存在する場合の速度であり；
Ｉは、阻害剤の濃度であり；
Ａは、最小残存活性であり（通常は０に固定）；
Ｂは、最大残存活性であり（通常は１．０に固定）；
ｎは、ヒル係数、すなわち潜在的な阻害剤結合部位の数および協同性尺度であり；
ＩＣ₅₀は、アッセイ条件下において５０％の阻害を生じる阻害剤の濃度であり；
Ｋ_iは、酵素：阻害剤の複合体の解離定数であり；
Ｓは、基質の濃度であり；
Ｋ_mは、基質のミカエリス定数である］。

化合物の選択性は、所定のプロテアーゼのＫ_i値と目的のプロテアーゼのＫ_i値との比をとることによって評価し得る（すなわち、ＦＶＩＩａ対プロテアーゼＰの選択性＝プロテアーゼＰのＫ_i／ＦＶＩＩａのＫ_i）。＞２０の選択性の比を有する化合物が選択的であるとみなされる。＞１００の選択性の比を有する化合物が好ましく、＞５００の選択性の比を有する化合物がより好ましい。

凝血阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、標準または改変凝固アッセイを用いて決定することができる。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の増加は、抗凝血の指標である。相対凝固時間とは、阻害剤が存在する場合の凝固時間を阻害剤が存在しない場合の凝固時間で除算したものである。このアッセイの結果は、凝固時間を５０または１００％延長するために必要な阻害剤の濃度をそれぞれＩＣ１．５×またはＩＣ２×として表し得る。ＩＣ１．５×またはＩＣ２×は、相対凝固時間対阻害剤濃度のプロットから、ＩＣ１．５×またはＩＣ２×に全体にわたる阻害剤の濃度を用いて直線補間によって判明する。

凝固時間は、クエン酸添加正常ヒト血漿およびいくつかの実験動物種（たとえば、ラット、またはウサギ）から得た血漿を用いて決定する。１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から開始して、化合物を血漿中に溶かす。ＤＭＳＯの最終濃度は２％未満である。血漿凝固アッセイは自動凝血分析機（Ｓｙｓｍｅｘ、Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ、イリノイ州）で行う。同様に、凝固時間を、本発明の化合物を投薬した実験動物種またはヒトから決定することができる。

活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、Ａｌｅｘｉｎ（ＴｒｉｎｉｔｙＢｉｏｔｅｃｈ、アイルランド）を用いて、添付文書の指示に従って決定する。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃まで１分間温める。Ａｌｅｘｉｎ（０．０５ｍＬ）を血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベーションする。塩化カルシウム（２５ｍＭ、０．０５ｍＬ）を反応に加えて凝血を開始させる。凝固時間は、塩化カルシウムを加えた時点から血餅が検出されるまでの時間の秒数である。

プロトロンビン時間（ＰＴ）は、トロンボプラスチン（ＴｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎＣＰｌｕｓ、Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ、イリノイ州）を用いて、添付文書の指示に従って決定する。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃まで１分間温める。トロンボプラスチン（０．１ｍＬ）を血漿に加えて凝血を開始させる。凝固時間は、トロンボプラスチンを加えた時点から血餅が検出されるまでの時間の秒数である。

Ｂ．インビボアッセイ
抗血栓剤としての本発明の化合物の有効性は、インビボ電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含めた、関連するインビボ血栓症モデルを用いて決定することができる。

ａ．インビボ電気誘発頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデル
Wong et al. (J Pharmacol Exp Ther 2000, 295, 212-218)によって記載されているウサギＥＣＡＴモデルを本研究で使用することができる。雄のニュージーランドホワイトラビットをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／時間、筋肉内注射）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／時間、筋肉内注射）で麻酔する。これらの麻酔剤は、必要に応じて追加する。血流を監視するために、電磁気流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に配置する。試験薬剤またはビヒクルは、血栓症を開始させる前または後に与える（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓症を開始させる前の薬物治療を用いて、血栓形成を予防およびその危険性を軽減させる試験薬剤の能力をモデリングし、一方で、開始後の投薬は、既存の血栓性疾患を治療する能力をモデリングするために使用する。血栓形成は、外部のステンレス鋼双極電極を用いた３分間、４ｍＡの頸動脈の電気刺激によって誘発する。頸動脈血流を９０分間の期間にわたって連続的に測定して、血栓誘発性の閉塞を監視する。９０分間にわたる全頸動脈血流は、台形公式によって計算する。その後、９０分間にわたる全頸動脈血流を、対照血流を連続的に９０分間維持した場合にもたらされる全対照頸動脈血流の割合に変換することによって、９０分間にわたる平均頸動脈流を決定する。化合物のＥＤ₅₀（９０分間にわたる平均頸動脈血流を対照の５０％まで増加させた用量）は、ヒルのＳ字形Ｅ_max方程式を用いて、非線形最小二乗回帰プログラムによって推定する（ＤｅｌｔａＧｒａｐｈ；ＳＰＳＳＩｎｃ．、イリノイ州Ｃｈｉｃａｇｏ）。

ｂ．インビボウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデル
Wong et al. (Wong, P. C. et al. J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357)によって記載されているウサギＡＶシャントモデルを本研究で使用することができる。雄のニュージーランドホワイトラビットをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／時間、筋肉内注射）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／時間、筋肉内注射）で麻酔する。これらの麻酔剤は、必要に応じて追加する。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテル挿入する。生理食塩水を満たしたＡＶシャント装置を、大腿動脈および大腿静脈のカニューレの間に接続する。ＡＶシャント装置は、タイゴンチューブの外部品（長さ＝８ｃｍ；内径＝７．９ｍｍ）およびチューブの内部品（長さ＝２．５ｃｍ；内径＝４．８ｍｍ）からなる。ＡＶシャントはまた、長さ８ｃｍの２−０絹糸も含む（Ｅｔｈｉｃｏｎ、ニュージャージー州Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ）。血液は、大腿動脈からＡＶ−シャントを介して大腿静脈内へと流れる。血流が絹糸に曝されることで、顕著な血栓の形成が誘発される。４０分後、シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸を秤量する。試験薬剤またはビヒクルは、ＡＶシャントを開く前に与える（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓形成の％阻害をそれぞれの治療群について決定する。ＩＤ₅₀値（血栓形成の５０％の阻害を生じる用量）は、ヒルのＳ字形Ｅ_max方程式を用いて、非線形最小二乗回帰プログラムによって推定する（ＤｅｌｔａＧｒａｐｈ；ＳＰＳＳＩｎｃ．、イリノイ州Ｃｈｉｃａｇｏ）。

Ｖ．医薬組成物、配合物および組合せ
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（そのそれぞれに持続放出または徐放配合物が含まれる）、丸薬、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ、および乳剤などの経口剤形で投与することができる。これらはまた、すべて医薬分野の技術者に周知の剤形を用いて、静脈内（ボーラスもしくはインフュージョン）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態でも投与し得る。これらは単独で投与することができるが、一般的には、選択した投与経路および標準の医薬的実施に基づいて選択された医薬担体と共に投与する。

用語「医薬組成物」とは、本発明の化合物を少なくとも１つの追加の医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」とは、生物活性剤を動物、特に哺乳動物にデリバリーするための当分野で一般に許容される媒体をいい、すなわち、投与様式および剤形の性質に応じて、アジュバント、希釈剤などの賦形剤またはビヒクル、保存料、充填剤、流れ調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味料、香料、抗細菌剤、抗真菌剤、潤滑剤および分注剤が含まれる。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の視野内にあるいくつかの要素に従って配合する。これらには、それだけには限定されないが、配合する活性剤の種類および性質；薬剤を含む組成物を投与する対象；組成物の意図する投与経路；ならびに標的とする治療適応症が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の液体媒体がどちらも含まれ、また、様々な固体および半固体剤形も含まれる。そのような担体には、活性剤に加えていくつかの異なる成分および添加剤が含まれることができ、そのような追加の成分は、当業者に周知の様々な理由、たとえば、活性剤、結合剤などの安定化のために配合物に含められる。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関連する要素の記載は、たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, 1990などの様々な容易に入手可能な情報源中に見つかる。

本発明の化合物の投薬レジメンは、もちろん、特定の薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与の様式および経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、病状、および重量；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、ならびに所望する効果などの既知の要素に応じて変化する。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害の進行の予防、対抗、または停止を行うために必要な薬物の有効量を決定および処方することができる。

一般的な指針として、それぞれの活性成分の１日経口用量は、示した効果のために使用した場合、１日あたり約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ、最も好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内では、最も好ましい用量は、定速インフュージョン中に約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１回の１日用量で投与してもよく、または合計１日用量を１日２、３、または４回の分割用量で投与し得る。

本発明の化合物は、非経口投与（たとえば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下）でも投与することができる。静脈内または動脈内投与した場合、用量を連続的にまたは断続的に与えることができる。さらに、活性医薬成分の徐放性を確実にするために、配合物を筋肉内および皮下デリバリー用に開発することができる。

本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用を介して鼻腔内形態で、または経皮皮膚パッチを用いた経皮経路を介して投与することができる。経皮デリバリー系の形態で投与した場合、用量の投与は、もちろん、投薬レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的となる。

化合物は、典型的には、意図する投与形態、たとえば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関して適切に選択され、かつ慣用の医薬的実施に一貫した、適切な医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書中で医薬担体と総称する）と混合して投与する。

たとえば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与では、活性薬物の構成成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口、無毒性の医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができ；液剤形態の経口投与では、経口薬の構成成分を、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口、無毒性の医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望または必要に応じて、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色料も混合物中に取り込ませることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトース等の天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形中で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、それだけには限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。

本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多重膜ベシクルなどのリポソームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。

本発明の化合物はまた、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の徐放性を達成するために有用な生分解性ポリマーのクラス、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋結合または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。

投与に適した剤形（医薬組成物）は、１単位用量あたり約１ミリグラム〜約１０００ミリグラムの活性成分を含み得る。これらの医薬組成物では、活性成分は通常、組成物の全重量に基づいて約０．１〜９５重量％の量で存在する。

ゼラチンカプセルは、活性成分およびラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含み得る。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作製することができる。錠剤およびカプセルはどちらも、時間単位の一定期間にわたって医薬品の連続放出をもたらすために、持続放出生成物として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味が存在する場合は隠し、錠剤を大気から保護するために糖でコーティングもしくはフィルムでコーティングするか、または胃腸管内での選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。

経口投与用の液剤剤形は、患者の承諾を増加させるために着色料および香味料を含むことができる。

一般に、水、適切な油、生理食塩水、デキストロース水溶液（グルコース）、ならびに関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが、非経口液剤用の適切な担体である。非経口投与用の液剤は、好ましくは、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合は、バッファー物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤が、単独でまたは組み合わせて、適切な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなどの保存料を含むことができる。

適切な医薬担体は、当分野の標準の参考書籍であるRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載されている。

本発明の化合物を他の抗凝血剤と組み合わせる場合、たとえば、１日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０．１〜約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０．１〜約１００ミリグラムであり得る。錠剤剤形には、一般に、本発明の化合物は１単位用量あたり約５〜約１００ミリグラムの量で存在し、第２の抗凝血剤は１単位用量あたり約１〜約５０ミリグラムの量で存在し得る。

本発明の化合物を抗血小板剤と組み合わせて投与する場合、一般的な指針として、典型的には、１日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０．０１〜約２５ミリグラムの本発明の化合物および約５０〜約１５０ミリグラムの抗血小板剤、好ましくは約０．１〜約１ミリグラムの本発明の化合物および約１〜約３ミリグラムの抗血小板剤であり得る。

本発明の化合物を血栓溶解剤と組み合わせて投与する場合、典型的には、１日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０．１〜約１ミリグラムの本発明の化合物であってよく、血栓溶解剤の場合は、本発明の化合物と共に投与した場合、単独で投与した場合の血栓溶解剤の通常用量を約５０〜８０％減少してもよい。

特に単一の単位用量として提供した場合、合わせた活性成分間の化学的相互作用の潜在性が存在する。このため、本発明の化合物と第２の治療剤とを単一の単位用量中で組み合わせた場合、活性成分を単一の単位用量中で組み合わせるが、活性成分間の物理的接触を最小限にする（すなわち減少させる）ように配合する。たとえば、１つの活性成分を腸溶コーティングし得る。活性成分の１つを腸溶コーティングすることによって、合わせた活性成分間の接触を最小限にすることが可能となるだけでなく、これらの構成成分のうちの１つが胃ではなく腸管で放出されるように、これらの構成成分のうちの１つを胃腸管内で放出させることが制御可能となる。また、活性成分のうちの１つを、胃腸管全体にわたる持続放出に影響を与え、かつ合わせた活性成分間の物理的接触を最小限にする役割をも果たす物質でコーティングしてもよい。さらに、持続放出される構成成分を、この構成成分の放出が腸管内でのみ起こるように、さらに腸溶コーティングすることができる。さらに別の手法は、活性構成成分をさらに分離するために、一方の構成成分を持続放出および／または腸内放出ポリマーでコーティングし、他の構成成分も低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマーまたは当分野で知られている他の適切な物質でコーティングする、組合せ生成物の配合を含む。ポリマーコーティングは、他の構成成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成する役割を果たす。

単一の剤形で投与するか別々の形態で投与するかにかかわらないが同時に同一の様式で投与する本発明の組合せ生成物の構成成分間の接触を最小限にするこれらおよび他の方法は、本開示によって当業者に容易に明らかであろう。

別の実施形態では、本発明は、カリウムチャネル開口剤、カリウムチャネル遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝血剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲン拮抗剤、利尿剤、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、鉱質コルチコイド受容体拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、抗酸化剤、血管形成モジュレーター、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充治療、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊剤、抗肥満剤、抗鬱剤、抗不安剤、抗精神病剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍および胃食道逆流剤、成長ホルモン剤および／もしくは成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣体、抗感染剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質降下剤および脂質プロフィール治療、ならびに虚血性プレコンディショニングおよび／もしくは心筋気絶を模倣する薬剤、またはその組合せから選択される追加の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、抗不整脈剤、降圧剤、抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解剤、カルシウムチャネル遮断剤、カリウムチャネル遮断剤、コレステロール／脂質低下剤、またはその組合せから選択される追加の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはその組合せから選択される追加の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、追加の治療剤が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗剤、β−アドレナリン作動性受容体拮抗剤、ＥＴＡ受容体拮抗剤、二重ＥＴＡ／ＡＴ−１受容体拮抗剤、レニン阻害剤（アリスケリン(alliskerin)）および血管ペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧剤、イクル（ＩＫｕｒ）阻害剤から選択される抗不整脈剤、トロンビン阻害剤、抗トロンビン−ＩＩＩ活性化剤、ヘパリン補因子ＩＩ活性化剤、他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲン活性化阻害剤（ＰＡＩ−１）拮抗剤、トロンビン活性化可能線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＸＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝血剤、もしくはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断剤、ＧＰＩｂ／ＩＸ遮断剤、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）拮抗剤、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）拮抗剤、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３拮抗剤、コラーゲン受容体拮抗剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ₁受容体拮抗剤、Ｐ２Ｙ₁₂拮抗剤、トロンボキサン受容体拮抗剤、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、およびアスピリンから選択される抗血小板剤、またはその組合せである、医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、追加の治療剤（複数可）が抗血小板剤またはその組合せである医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、追加の治療剤が抗血小板剤クロピドグレルである医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は、単独で、または１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与」または「組合せ療法」とは、本発明の化合物および１つまたは複数の追加の治療剤を治療する哺乳動物に同時に投与することを意味する。組み合わせて投与した場合、それぞれの構成成分を同時または異なる時点で任意の順序で逐次的に投与し得る。したがって、それぞれの構成成分を別々であるが十分に近い時間に投与して、所望の治療効果をもたらし得る。

本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物には、それだけには限定されないが、抗凝血剤、抗トロンビン剤、抗血小板剤、線維素溶解性、抗高脂血症剤、降圧剤、および抗虚血剤が含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて使用し得る他の抗凝血剤（または凝血阻害剤）には、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたは任意の市販の低分子量ヘパリン、たとえばＬＯＶＥＮＯＸ（登録商標））、合成五糖、ヒルジンおよびアルガトロバンを含めた直接作用性トロンビン阻害剤、他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（たとえば、Ａｒｉｘｔｒａ（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、および国際公開公報ＷＯ９８／５７９５１号、国際公開公報ＷＯ０３／０２６６５２号、国際公開公報ＷＯ０１／０４７９１９号、および国際公開公報ＷＯ００／０７６９７０号に開示されているもの）、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当分野で知られている活性ＴＡＦＩおよびＰＡＩ−１の阻害剤が含まれる。

本明細書中で使用する用語、抗血小板剤（または血小板阻害剤）とは、たとえば血小板の凝集、接着または顆粒成分の分泌を阻害することによって、血小板の機能を阻害する薬剤を示す。そような薬剤には、それだけには限定されないが、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、メフェナメート、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグなどの、様々な知られている非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。ＮＳＡＩＤのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害剤には、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤（たとえば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗剤（たとえばイフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ−合成酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（たとえば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤（シルデナフィルなど）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）拮抗剤（たとえば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）、ならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。

アスピリンを用いてまたは用いずに本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な抗血小板剤の他の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体拮抗剤、好ましくはプリン作動性受容体Ｐ₂Ｙ₁およびＰ₂Ｙ₁₂の拮抗剤であり、Ｐ₂Ｙ₁₂がより一層好ましい。好ましいＰ₂Ｙ₁₂受容体拮抗剤には、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、およびＡＺＤ−６１４０、カングレロール、ならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。アスピリンよりも使用時に胃腸管に穏やかであることが知られているので、チクロピジンおよびクロピドグレルも好ましい化合物である。クロピドグレルがより一層好ましい薬剤である。

好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の抗血小板剤の３つ組の組み合わせである。好ましくは、抗血小板剤はクロピドグレルまたはプラスグレル、より好ましくはクロピドグレルである。

本明細書中で使用する用語、トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）とは、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を示す。トロンビンを阻害することによって、トロンビン媒介性血小板活性化（すなわち、たとえば、血小板の凝集、および／もしくはセロトニンを含めた血小板顆粒成分の分泌）ならびに／またはフィブリン形成などの様々なトロンビン媒介性プロセスが乱される。いくつかのトロンビン阻害剤が当業者に知られており、これらの阻害剤は、本化合物と組み合わせて使用することが企図される。そのような阻害剤には、それだけには限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、および国際公開公報ＷＯ９８／３７０７５号や国際公開公報ＷＯ０２／０４４１４５号に開示されているもの、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、たとえばリシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ末端ａ−アミノボロン酸誘導体ならびにその対応するイソチオウロニウム類似体が含まれる。本明細書中で使用する用語、ヒルジンには、ジスルファトヒルジンなどの、本明細書中でヒルログと呼ぶヒルジンの適切な誘導体または類似体が含まれる。

本明細書中で使用する用語、血栓溶解剤（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃａｇｅｎｔ）（もしくは線維素溶解剤（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃａｇｅｎｔ））（または血栓溶解剤（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｓ）もしくは線維素溶解剤（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃｓ））とは、血餅（血栓）を溶解する薬剤を示す。そのような薬剤には、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを含めた、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ、天然または組換え）およびその変形、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、Ｘａ、およびＸＩａ因子の阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（すなわち組織プラスミノーゲン活性化因子阻害剤の失活剤）、活性ＴＡＦＩの阻害剤、α−２−抗プラスミン阻害剤、ならびにアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤の複合体が含まれる。本明細書中で使用する用語、アニストレプラーゼとは、たとえば、その開示が本明細書中に参照により組み込まれている欧州特許出願第０２８，４８９号に記載されている、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤の複合体をいう。本明細書中で使用する用語、ウロキナーゼとは、二本鎖および単鎖ウロキナーゼをどちらも示すことを意図し、後者は本明細書中でプロウロキナーゼとも呼ぶ。

本発明の化合物と組み合わせて使用する適切なコレステロール／脂質降下剤および脂質プロフィール治療の例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（たとえば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（たとえば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（たとえば、コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸またはその誘導体（たとえばＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標））、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブリン酸誘導体（たとえば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）ならびに他のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）αモジュレーター、ＰＰＡＲδモジュレーター（たとえばＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲγモジュレーター（たとえばロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの様々な組合せの活性を変調する複数の機能を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（たとえばＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤および／またはニーマン−ピックＣ１様トランスポーター阻害剤（たとえばエゼチミベ）、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤（たとえばＣＰ−５２９４１４）、スクワレン合成酵素阻害剤および／もしくはスクワレンエポキシダーゼ阻害剤またはその混合物、アシル補酵素Ａ：コレステリルアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、二重ＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（または頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤、肝臓−Ｘ−受容体（ＬＸＲ）αモジュレーター、ＬＸＲβモジュレーター、ＬＸＲ二重α／βモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ω３脂肪酸（たとえば３−ＰＵＦＡ）、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（たとえば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンに使用されるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、および逆コレステロール輸送を活性化するＨＤＬ機能的模倣体（たとえば、ａｐｏＡＩ誘導体またはａｐｏＡＩペプチド模倣体）が含まれる。

本発明の化合物は、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害に関連する試験またはアッセイにおいて、標準または参照化合物、たとえば品質基準または対照としても有用である。そのような化合物は、たとえば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインに関連する医薬研究で使用するための市販のキット中で提供し得る。たとえば、本発明の化合物は、その既知の活性を、未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおいて参照として使用することができる。これにより、特に試験化合物が参照化合物の誘導体である場合、実験者はアッセイが適切に行われていることを確認し、比較の基準を提供することができる。新しいアッセイまたはプロトコルを開発する際、本発明による化合物を使用してその有効性を試験することができる。

本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインに関連する診断的アッセイにおいても使用し得る。たとえば、未知の試料中のトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色基質、たとえば第ＶＩＩａ因子にはＳ２２８８を、試験試料および所望により本発明の化合物のうちの１つを含む一連の溶液に加えることによって、決定することができる。ｐＮＡの生成が試験試料を含む溶液中では観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＶＩａ因子が存在していたと結論付けられる。

また、非常に強力かつ選択的な本発明の化合物、すなわち、標的プロテアーゼに対するＫ_i値が０．００１μＭ以下であり、他のプロテアーゼに対するＫ_i値が０．１μＭ以上であるものを、血清試料中のトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量に関連する診断的アッセイで使用し得る。たとえば、血清試料中の第ＶＩａ因子の量は、関連する発色基質Ｓ２２８８の存在下で、本発明の強力かつ選択的な第ＶＩａ因子阻害剤を用いたプロテアーゼ活性の注意深い滴定によって決定することができる。

本発明には製品も包含される。本明細書中で使用する製品には、それだけには限定されないが、キットおよびパッケージが含まれることを意図する。本発明の製品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩形態を含む第１の治療剤を含む医薬組成物；ならびに（ｃ）医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性の障害を治療するために使用できること（上記定義のとおり）を記述した添付文書を含む。別の実施形態では、添付文書には、血栓塞栓性および／または炎症性の障害を治療するために医薬組成物を第２の治療剤と組み合わせて使用できること（上記定義のとおり）が記述されている。製品は、（ｄ）第２の容器であって、構成成分（ａ）および（ｂ）が第２の容器内に位置し、構成成分（ｃ）が第２の容器内または外に位置する容器をさらに含むことができる。第１および第２の容器内に位置するとは、それぞれの容器がその境界内に物品を保持していることを意味する。

第１の容器は入れ物であり、医薬組成物を保持するために使用する。この容器は、製造、保管、輸送、および／または個別／バルク販売用であることができる。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（たとえばクリーム調製物用）、または医薬生成物の製造、保持、保管、もしくは分配に使用される任意の他の容器に及ぶことを意図する。

第２の容器は、第１の容器および所望により添付文書を保持するために使用するものである。第２の容器の例には、それだけには限定されないが、箱（たとえば、ボール紙またはプラスチック）、クレート、カートン、袋（たとえば、紙またはプラスチックの袋）、パウチ、およびサックが含まれる。添付文書は、テープ、糊、ステープル、もしくは別の付着方法によって第１の容器の外側に物理的に付着させるか、または、第１の容器と物理的にまったく付着させずに第２の容器内に置くことができる。あるいは、添付文書は第２の容器の外側に位置する。第２の容器の外側に位置する場合、添付文書はテープ、糊、ステープル、または別の付着方法によって物理的に付着していることが好ましい。あるいは、添付文書は物理的に付着させずに第２の容器の外側に隣接または接触していることができる。

添付文書は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関する情報を列挙したラベル、タグ、マーカーなどである。列挙する情報は、通常、製品を販売する地域を統治している規制機関（たとえば米国食品薬品局）によって決定される。好ましくは、添付文書は、医薬組成物が認可された適応症を具体的に列挙する。添付文書は、それ内または上に記載されている情報を読むことができる任意の物質で作製し得る。好ましくは、添付文書は、それ上に所望の情報を形成した（たとえば、印刷または塗布した）印刷可能な物質（たとえば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、裏面粘着式の紙またはプラスチックなど）である。

本発明の他の特長は、本発明を例示するために提示し、それだけには限定されないことを意図する、以下の例示的な実施形態の説明の過程で明らかとなろう。

（実施例）
本明細書で開示される方法を用いて、以下の実施例を製造し、単離し、および評価した。以下の実施例は、本発明の範囲を部分的に説明したものであり、本発明の範囲を制限するためのものではない。

中間体１：（Ｒ）−（４−（イソプロピルスルホニル）−３−（ピロリジン−２イル）フェニル）カルバミン酸メチル塩酸塩

中間体１Ａ：

３−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および２−チオプロパン（２．３ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、炭酸カリウム（３．４４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜５０℃に加熱した。冷却した後、クルードの反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、水（３×）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。多少の黄色固形物（２．５３ｇ）が沈殿した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、中間体１Ａ（３．６５ｇ、全収率９８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.41 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 3.69 (m, 1 H) 7.50 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=8.80, 2.45 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.45 Hz, 1 H).

中間体１Ｂ：

中間体１Ａ（１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７ｍＬ）に、オキソン（登録商標）（１０．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。反応液をＮａＨＳＯ₃（５％）でクエンチし、次いでＮａＯＨ（１Ｍ）で中和した。有機溶媒を蒸発させ、水層をジクロロメタン（３×）で抽出した。抽出液を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、クルードの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、中間体１Ｂ（１．３５ｇ、収率７６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.25 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 3.92 (m, 1 H) 8.30 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.39 (m, 1 H) 8.64 (d, J=1.96 Hz, 1 H).

中間体１Ｃ：

中間体１Ｂ（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、Synthesis, 1991, 613-615における方法に従って製造）および炭酸ナトリウム（１９．５ｍＬ、２Ｍ、３８．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン混合溶液（１００ｍＬ、窒素を流して脱気（３×））に、窒素下でＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（２．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間９５℃に加熱した。触媒をセライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、クルードの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、中間体１Ｃ（３．６８ｇ、収率９６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.01 (d, J = 6.85 Hz, 3 H) 1.15 (d, J = 6.85 Hz, 3 H) 1.20 (d, J = 7.83 Hz, 9 H) 3.00 (m, 1 H) 6.29 (m, 2 H) 7.41 (dd, J = 3.18, 1.71 Hz, 1 H) 8.20 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 8.25 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J = 8.68 Hz, 2.32 Hz, 1 H).

中間体１Ｄ：

酸化白金（０．５ｇ）に、中間体１Ｃのエタノール溶液および塩化水素（０．４５ｍＬ）を窒素下で加えた。反応液を水素下（４０ｐｓｉ）に置いた。１．５時間後、反応は半分終わり、追加の酸化白金（２００ｍｇ）を加え、反応液を水素下（４０ｐｓｉ）で２時間攪拌した。触媒をセライト（登録商標）で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液をジエチルアミンで中和した。溶媒を蒸発させ、クルードの残渣をジクロロメタンに再溶解した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、白色固形物の中間体１Ｄ（１．６ｇ、８８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.24 (m, 15 H) 1.84 (m, 3 H) 2.37 (m, 1 H) 3.15 (m, 1 H) 3.62 (m, 2 H) 5.28 (s, 1 H) 6.53 (d, J=19.56 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.56 Hz, 1 H).

中間体１Ｅ：

キラルパック（登録商標）ＡＤカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μ）を備えた分取ＨＰＬＣを用いて、ラセミ体の中間体１Ｄを分離した。流速５０ｍＬ／分で１００分間、０．１％ジエチルアミンを有する１５％イソプロパノール／ヘプタンのアイソクラティック法を用いて分離を行った。第１ピークは中間体１Ｅである：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.20 (m, 15 H) 1.83 (s, 3 H) 2.44 (s, 1 H) 3.26 (m, 1 H) 3.64 (m, 2 H) 5.29 (s, 1 H) 6.57 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H).

中間体１
中間体１Ｅ（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１ｍＬ）に、０℃で、クロロギ酸メチル（５７（μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．０時間攪拌した後、反応液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３〜４に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒が蒸発した後、粗生成物を酢酸エチル（１．５ｍＬ）に再溶解し、塩化水素（２ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、凍結乾燥器上に置いて、白色固形物の中間体１（０．１５ｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.25 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.37 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 2.13 - 2.31 (m, 1 H) 2.31 - 2.47 (m, 2 H) 2.47 - 2.63 (m, 1 H) 3.36 - 3.56 (m, 3 H) 3.73 - 3.91 (m, 3 H) 5.43 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=1.96 Hz, 1 H).

中間体２：（２Ｒ，３Ｓ）−メチル２−（２−（イソプロピルスルホニル）−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸ＨＣｌ塩

中間体２Ａ：

２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（５．８ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）および２−チオプロパン（３．５ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、炭酸カリウム（５．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で終夜攪拌した。クルードの反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、水（３×）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィで精製を行って、黄色油の中間体２Ａ（６．７ｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.36 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 3.73 - 3.93 (m, 1 H) 7.77 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 8.36 (dd, J=9.05, 2.69 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 10.20 (s, 1 H).

中間体２Ｂ：

アミノ酪酸メチルエステル（３．９５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、トリエチルアミン（５．４ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで中間体２Ａ（５．８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）および４Å モレキュラ・シーブス（５．０ｇ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過して、モレキュラ・シーブスを除去し、溶媒を蒸発させて、トリエチルアミンＨＣｌ塩と共に、固形物の中間体２Ｂ（１２．０ｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.37 (t, J=6.24 Hz, 6 H) 1.93 - 2.11 (m, 2 H) 2.45 (t, J=7.21 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=8.80, 2.69 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=1.47 Hz, 1 H).

中間体２Ｃ：

中間体２Ｂ（１２．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８６ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、−１０℃で、アルゴン下で塩化チタン（１１３ｍＬ、１Ｍジクロロメタン溶液）を滴下して加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、次いで飽和炭酸カリウムでクエンチした。セライト（登録商標）を通して混合物を濾過し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、クルードのピロリジン中間体２Ｃ（７．３ｇ）を得た。

中間体２Ｄ：

および中間体２Ｅ：

クルードの中間体２Ｃ（７．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、トリエチルアミン（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加え、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、クルードの残渣を酢酸エチルに再溶解した。溶液を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、クルードの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、黄色半固形物の中間体２Ｄおよび中間体２Ｅ（４．３ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ分析によって、おおよそ２：１のシス：トランス比が示された。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）を用いたトリチュレーションを繰り返す（３×）ことによって、中間体２Ｄおよび中間体２Ｅを純度９５％で分離した。集めた固形物が中間体２Ｄであり、濾液が中間体２Ｅであることを確認した。
中間体２Ｄ： ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 100℃) δ ppm 1.24 (s, 9 H) 1.33 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.36 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 2.92 (ddd, J=7.28, 3.85, 3.71 Hz, 1 H) 3.50 - 3.61 (m, 1 H) 3.67 - 3.73 (m, 4 H) 3.73 - 3.82 (m, 1 H) 5.35 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.07 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H).
中間体２Ｅ： ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 100℃) δ ppm 1.19 (s, 9 H) 1.34 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.39 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.17 (q, J=6.96 Hz, 2 H) 3.17 - 3.24 (s, 3 H) 3.56 - 3.67 (m, 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 3.77 - 3.83 (m, 1 H) 5.45 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H).

中間体２Ｆ：

中間体２Ｅ（５．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１００ｍＬ）に、ＮａＨＣＯ₃（３．２８ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（純度７５％、７．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４．０時間攪拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去した後、グラジエントのＣＨ₂Ｃｌ₂のヘキサン溶液を用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィでクルードを精製して、中間体２Ｆ（５．７ｇ、収率９５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, 100 ℃) δ ppm 1.18 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.27 (s, 9 H) 1.35 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.18 (dd, J=17.86, 6.87 Hz, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.61 - 3.72 (m, 3 H) 3.83 (m, 1 H) 5.82 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.13 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.23 - 8.31 (m, 1 H).

中間体２Ｇ：

１０％パラジウム炭素（１．３ｇ）に、中間体２Ｆ（５．７ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を窒素流下で加えた。容器に窒素ガス（３×）を流して脱気し、水素ガスを含む風船を導入した。反応液を室温で４．０時間攪拌した。セライト（登録商標）を通して触媒を濾過し、メタノールで数回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせたものを蒸発させ、乾燥して、中間体２Ｇ（５．５ｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 100 ℃) δ ppm 1.10 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.21 - 1.30 (m, 12 H) 2.01 - 2.13 (m, 2 H) 3.20(s, 3 H) 3.29 - 3.40 (m, 1 H) 3.44 - 3.53 (m, 1 H) 3.65 (ddd, J=10.17, 7.97, 5.50 Hz, 1 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 5.64 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.46 - 6.55 (m, 2 H) 7.41 (d, J=7.70 Hz, 1 H).

中間体２Ｈ：

キラルパック（登録商標）ＡＤカラムを備えた半分取(semi-preparative HPLC)ＨＰＬＣを用いて、ｃｉｓ異性体の中間体２Ｇのエナンチオマーを分離した。流速１５ｍＬ／分で３０分間、０．１％ジエチルアミンを有する１５％イソプロパノール／ヘプタンのアイソクラティック法を用いて分離を行った。第１ピークは中間体２Ｈに対応する：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.06 - 1.53 (m, 15 H) 1.96 - 2.26 (m, 3 H) 3.19 - 3.31 (m, 3 H) 3.52 - 4.01 (m, 3 H) 5.69 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 6.41 - 6.67 (m, 2 H) 7.66 (d, J=8.31 Hz, 1 H).

中間体２
中間体２Ｈ（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１ｍＬ）に、０℃で、クロロギ酸メチル（３２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．０時間攪拌した後、反応液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３〜４に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒が蒸発した後、粗生成物を酢酸エチル（１．５ｍＬ）に再溶解し、塩化水素（２ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、凍結乾燥器上に置いて、固形物の中間体２Ｉ（０．１１ｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.22 - 1.40 (m, 6 H) 2.43 - 2.60 (m, 1 H) 2.62 - 2.80 (m, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.45 - 3.65 (m, 2 H) 3.67 - 3.77 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.83 - 3.96 (m, 1 H) 5.84 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.55 - 7.67 (m, 1 H) 7.81 - 7.90 (m, 1 H) 7.94 (d, J=8.80 Hz, 1 H).

中間体３：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−（エチルスルホニル）−５−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
中間体４：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（エチルスルホニル）−５−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩

中間体３Ａ：

２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（２５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）およびエチルチオール（１５．１ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、炭酸カリウム（３５．８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で８．０時間攪拌した。室温に冷却した後、冷水（２００ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した。沈殿を濾過で集め、水で洗浄した。乾燥した後、黄色固形物として、中間体３Ａ（２５ｇ）を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、クルードをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）でトリチュレートして、２回目(second crop)の中間体３Ａ（３ｇ、全収率９０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 3.08 (q, J=7.47 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 10.25 (s, 1 H).

中間体３Ｂ：

アミノ酪酸エチルエステル（３．９２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、トリエチルアミン（４．５ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで中間体３Ａ（４．９４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）および４Å モレキュラ・シーブス（３．０ｇ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、濾過して、モレキュラ・シーブスを除去した。溶媒を蒸発させて、トリエチルアミンＨＣｌ塩と共に固形物の中間体３Ｂを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.10 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H) 2.29 (t, J=7.47 Hz, 2 H) 2.92 (q, J=7.47 Hz, 2 H) 3.56 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 3.98 (q, J=7.32 Hz, 2 H) 7.99 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H).

中間体３Ｃ：

および中間体３Ｄ：

中間体３Ｂ（２３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（２００ｍＬ）に、−１５℃で、Ｅｔ₃Ｎ（５．７ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴｉＣｌ₄（１．０ＭＣＨ₂Ｃｌ₂溶液、４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１５℃から室温まで３．０時間かけて攪拌し、次いでそれを０℃で飽和Ｋ₂ＣＯ₃（２００ｍＬ）を用いてクエンチし、室温で１．０時間攪拌した。湿ったセライト（登録商標）のパッドを通して混合物を濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。少量の乾燥した有機層を濃縮して、クルードの２−（２−（エチルチオ）−５−ニトロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルを得た：¹ＨＮＭＲによって、約１：１の比でシスおよびトランス異性体の混合物が示された，LC-MS 325 (M + H)。上記の２−（２−（エチルチオ）−５−ニトロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルのＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、Ｅｔ₃Ｎ（３．３ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ＭＴＨＦ溶液、２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３．０時間攪拌し、次いでそれをＨＣｌ（０．５Ｎ、５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。最初に粗生成物をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿を濾過で集め、ＥｔＯＡｃで洗浄して、トランス中間体３Ｃ（１．７ｇ）を得た。濾液を濃縮し、グラジエントのＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに精製して、主としてｃｉｓ異性体の中間体３Ｄを得た（¹ＨＮＭＲによって、３０％トランス異性体の存在が示された）。このシス異性体に、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）の混合物を加え、沈殿を集め、同じＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）の混合物で洗浄して、２回目のトランス中間体３Ｃ（０．８ｇ、全２．５ｇ、収率２５％）を得た。濾液を濃縮して、濃縮したｃｉｓ異性体の中間体３Ｄ（３．０ｇ、純度＞９２％、収率３０％）を得た。
中間体３Ｃ：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, 90 ℃) δ ppm 1.20 および 1.23 (m, 12 H) 1.33 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 2.90 (br s, 1 H) 3.15 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 3.70 (m, 1 H) 4.10 - 4.19 (m, 2 H) 5.31 (br s, 1 H) 7.58 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H). LC-MS 425 (M + H).
中間体３Ｄ：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, 90 ℃) δ ppm 0.86 (t, J=6.87 Hz, 3 H) 1.18 (s, 9 H) 1.34 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 3.09 - 3.17 (m, 2 H) 3.56 - 3.67 (m, 3 H) 3.69 - 3.83 (m, 2 H) 5.43 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 8.03 (d, J=8.79 Hz, 1 H); LC-MS 425 (M + H).

中間体３Ｅ：

中間体３Ｃ（２．１５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１００ｍＬ）に、ＮａＨＣＯ₃（１．２８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（純度７５％、２．９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去した後、グラジエントのＥｔＯＡｃのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィでクルードを精製して、中間体３Ｅ（２．１ｇ、収率９５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, 100 ℃) δ ppm 1.16 - 1.25 (m, 6 H) 1.30 (s, 9 H) 2.07 (m, 1 H) 2.27 (m, 1 H) 2.97 (br s, 2 H) 3.45 (m, 3 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 4.14 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 5.80 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.19 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.80 Hz, 1 H); LC-MS 401 (M - tert-Bu).

中間体３Ｆ：

中間体３Ｄ（２．７４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１００ｍＬ）に、ＮａＨＣＯ₃（１．６３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（純度７５％、３．７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去した後、グラジエントのＥｔＯＡｃのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィでクルードを精製して、中間体３Ｆ（２．１ｇ、収率９５％）を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, 100 ℃) δ ppm 0.82 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.19 - 1.27 (m, 12 H) 2.13 - 2.23 (m, 2 H) 3.39 - 3.49 (m, 2 H) 3.62 - 3.73 (m, 4 H) 3.79 - 3.87 (m, 1 H) 5.86 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.15 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=8.79 Hz, 1 H); LC-MS 401 (M - tert-Bu).

中間体３Ｇ：

中間体３Ｅ（２．２ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を加えた。混合物を水素風船で６．０時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、濾液を濃縮して、中間体３Ｇ（２．１ｇ、収率９５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, 100 ℃) δ ppm 1.13 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.16 - 1.23 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.31 (s, 9 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 2.17 (m,1 H) 2.78 (br s, 1 H) 3.14 (br s, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.66 (t, J=8.52 Hz, 1 H) 4.10 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 5.60 (s, 1 H) 5.83 (br s, 1 H) 6.51 - 6.58 (m, 2 H) 7.49 (d, J=9.34 Hz, 1 H); LC-MS 427 (M + H).

中間体３Ｈ：

中間体３Ｆ（２．２ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５８０ｍｇ）を加えた。混合物を水素風船で６．０時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、濾液を濃縮して、中間体３Ｈ（２．１ｇ、収率９５％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, 100 ℃) δ ppm 0.88 (t, J=6.87 Hz, 3 H) 1.16 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.26 (s, 9 H) 2.07 - 2.13 (m, 2 H) 3.13 - 3.21 (m, 2 H) 3.49 (br s, 1 H) 3.63 - 3.75 (m, 4 H) 5.69 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.50 - 6.55 (m, 2 H) 7.44 (d, J=8.79 Hz, 1 H); LC-MS 427 (M + H).

中間体３Ｉ：

および中間体３Ｊ：

キラルパック（登録商標）ＡＤカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μ）を備えた分取ＨＰＬＣを用いて、中間体３Ｉおよび中間体３Ｊを中間体３Ｇから分離した。流速５０ｍＬ／分で、０．１％ジエチルアミンを有する５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ／ヘプタンのアイソクラティック法を用いて分離を行った。あるいは、キラルパック（登録商標）ＡＤカラム（２５ｃｍ×３ｃｍ、１０μ）を備えたバーガー(Berger) ＳＦＣによって異性体を分離した。３５℃で、流速６５ｍＬ／分で、ＣＯ₂／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ：９０／１０／０．１のアイソクラティック法を用いて分離を行った。
第１ピークは中間体３Ｉである：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.15 - 1.34 (m, 12 H) 1.46 (s, 3 H) 1.96 - 2.11 (m, 1 H) 2.18 - 2.43 (m, 1 H) 2.80 - 3.00 (m, 1 H) 3.07 - 3.23 (m, 1 H) 3.24 - 3.34 (m, 1 H) 3.40 - 3.59 (m, 1 H) 3.77 (t, J=9.73 Hz, 1 H) 4.06 - 4.26 (m, 2 H) 5.61 (d, J=20.97 Hz, 1 H) 6.52 - 6.69 (m, 2 H) 7.53 - 7.66 (m, 1 H). LC-MS 327 (M - Boc).
第２ピークは中間体３Ｊである：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.14 - 1.33 (m, 12 H) 1.45 (s, 3 H) 1.97 - 2.08 (m, 1 H) 2.15 - 2.41 (m, 1 H) 2.78 - 3.00 (m, 1 H) 3.08 - 3.22 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.38 - 3.58 (m, 1 H) 3.70 - 3.83 (m, 1 H) 4.18 (q, J=6.74 Hz, 2 H) 5.60 (d, J=21.22 Hz, 1 H) 6.51 - 6.68 (m, 2 H) 7.58 (dd, J=8.46, 5.43 Hz, 1 H). LC-MS 327 (M - Boc).

中間体３Ｋ：

および中間体３Ｌ：

キラルパック（登録商標）ＡＤカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μ）を備えた分取ＨＰＬＣを用いて、中間体３Ｋおよび中間体３Ｌを中間体３Ｈから分離した。流速５０ｍＬ／分で、０．１％ジエチルアミンを有する１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ／ヘプタンのアイソクラティック法を用いて分離を行った。
第１ピークは中間体３Ｋである：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.89 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.04 - 1.58 (m, 12 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 2.15 - 2.31 (m, 1 H) 3.13 - 3.29 (m, 2 H) 3.57 - 3.69 (m, 2 H) 3.69 - 3.80 (m, 2 H) 3.82 - 3.98 (m, 1 H) 5.70 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.48 - 6.70 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.59 Hz, 1 H). LC-MS 327 (M - Boc).
第２ピークは中間体３Ｌである：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.89 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.07 - 1.56 (m, 12 H) 1.96 - 2.14 (m, 1 H) 2.22 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 3.17 - 3.28 (m, 2 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 3.69 - 3.81 (m, 2 H) 3.81 - 3.94 (m, 1 H) 5.70 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.48 - 6.68 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.59 Hz, 1 H). LC-MS 327 (M - Boc).

中間体３Ｉおよびクロロギ酸メチルを用いて、中間体１の方法に類似する方法で中間体３を製造した。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.17 - 1.33 (m, 6 H) 2.33 - 2.50 (m, 1 H) 2.63 - 2.79 (m, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 2 H) 3.46 - 3.61 (m, 2 H) 3.75 - 3.89 (m, 4 H) 4.10 - 4.27 (m, 2 H) 5.74 (dd, J=8.84, 1.52 Hz, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 1 H) 7.95 - 8.04 (m, 1 H) 8.09 (d, J=1.77 Hz, 1 H), LC-MS 385 (M + H).

中間体３Ｋおよびクロロギ酸メチルを用いて、中間体１の方法に類似する方法で中間体４を製造した。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.89 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.25 - 1.33 (m, 3 H) 2.45 - 2.60 (m, 1 H) 2.63 - 2.79 (m, 1 H) 3.31 - 3.41 (m, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 3.67 - 3.75 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.83 - 3.96 (m, 3 H) 5.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.96 - 8.02 (m, 1 H), LC-MS 385 (M + H).

中間体５：６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

中間体５Ａ：

２ｍＬマイクロ波バイアルに、ホルムアミド（１．５ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）および５−ニトロアントラニル酸（９１７ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を入れて、黄色懸濁液を得た。混合物をマイクロ波下６０分間１５０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃（飽和２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、中間体５Ａ（７６０ｍｇ、収率７９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 7.85 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.54 (dd, J=9.23, 2.64 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 12.77 (s, 1 H).

中間体５
１Ｌフラスコに、中間体５Ａ（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５００ｍＬ）を加えて、黄色懸濁液を得た。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５６ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素風船下室温で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、黄色固形物（０．８４ｇ、１００％）に濃縮した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.60 (s, 2 H) 7.05 (dd, J=8.80, 2.75 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 11.80 (s, 1 H).

中間体６：６−アミノイソインドリン−１−オン

中間体６Ａ：

２−シアノ安息香酸メチル（９．２ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（〜１ｇ）のＭｅＯＨ溶液（２００ｍＬ）をＨ₂下（６０ｐｓｉ）で１６時間攪拌した。セライト（登録商標）を通して反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、白色固形物として、中間体６Ａ（７．５ｇ、収率９９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.53 (s, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, J=7.42, 7.42 Hz, 1 H) 7.55 - 7.66 (m, 2 H) 7.78 (d, J=7.70 Hz, 1 H).

中間体６Ｂ：

硝酸カリウム（１．２１５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）を、中間体６Ａ（１．６ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）の硫酸溶液（２４ｍＬ）に、０℃で１０分かけて、何回かに分けて加えた。反応混合物を周囲温度で３時間まで攪拌した。反応混合物を氷の上に注ぎ、生じた沈殿を水で洗浄し、減圧乾燥して、ベージュ色の固形物として、中間体６Ｂ（１．８５ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.53 (s, 2 H) 7.86 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.45 (dd, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H) 8.97 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 179.0 (M+H)⁺.

中間体６
中間体６Ｂ（１．６ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１８ｇ）のＭｅＯＨ懸濁溶液（１００ｍＬ）をＨ₂下（１ａｔｍ）で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮した。クルードの固形物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でトリチュレートし、減圧乾燥して、ベージュ色の固形物として、中間体６（８００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、収率６０．１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.15 (s, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 6.77 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 7.16 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 149.2 (M+H)⁺.

中間体７：７−アミノイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

中間体７Ａ：

２−メチル−５−ニトロ安息香酸（２．６９ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（４０ｍＬ）に、塩化チオニル（５．４２ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃（油浴）で３．５時間攪拌した。それを室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣をトルエンと共沸させた。クルードの固形物の塩化アシルを、２０分間減圧乾燥した。次いでそれをＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒が蒸発した後、白色固形物として、中間体７Ａ（２．８ｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.70 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 7.42 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 8.22 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
それを精製せずに次のステップに用いた。

中間体７Ｂ：

中間体７Ａ（２．３８ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（５．７９ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃（溶媒なし）で３．５時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１）でトリチュレートした。室温で終夜静置した後、沈殿を濾過で集めて、固形物の中間体７Ｂ（２．７３ｇ、収率９０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.99 (s, 6 H) 3.89 (s, 3 H) 6.39 (d, J=13.18 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=13.62 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=9.23, 2.64 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.64 Hz, 1 H).

中間体７Ｃ：

中間体７Ｂ（３．０ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１８ｍＬ）に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２．４７６ｍＬ、１６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２５℃（油浴）で３．５時間攪拌した。色が深紅色から黄色に変化した。混合物を室温に冷却した後、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）でトリチュレートし、終夜静置しておいた。黄色沈殿を濾過で集めて、中間体７Ｃ（３．９２ｇ、収率９６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.79 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 5.13 (s, 2 H) 6.47 - 6.51 (m, 3 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.58 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 9.29 (d, J=2.64 Hz, 1 H).

中間体７Ｄ：

中間体７Ｃ（１．２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（２０．０ｍＬ）を８５℃で２．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、ＴＦＡを減圧留去した。クルードを一度メタノールでチェイス(chase)し、高真空下で乾燥して、濃い紫色の固形物を得た。固形物をＥｔＯＡｃでさらにトリチュレートし、濾過で集めて、ＴＦＡ溶媒和物として、中間体７Ｄ（１．０ｇ、１００％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.72 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 11.77 (s, 1 H).

中間体７
中間体７Ｄ（７１０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ、２５ｐｐｍＢＨＴで安定化）および水（０．９５ｍＬ）を加えた。溶液を超音波処理して、完全な溶解に近づけ、１０％Ｐｄ／Ｃ（２９０ｍｇ）を加えた。次いでこの溶液を、水素風船で５０分間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、濾液を濃縮して、わずかに黄色の固形物中間体７（５７０ｍｇ、収率９５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.47 (s, 2 H) 6.32 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 10.81 (s, 1 H); LC-MS 161 (M + H).

一般的なカップリング法
実施例に記載された最終的な化合物の大部分を、以下の一般的なカップリングスキームに従って製造した：

中間体の酸（１当量、実施例に与えられる製造）、アミン（１．２〜１．７５当量、実施例に与えられる製造）、ＥＤＣＩ（１．５〜２．５当量）、ＨＯＡＴ（０．４〜１．０当量）、ＤＩＥＡ（０〜５当量）のＣＨ₂Ｃｌ₂（０．０１Ｍ）またはＣＨ₂Ｃｌ₂／ＤＭＦ（０．０３Ｍ、１０：１）混合溶液を、終夜まで室温で４時間攪拌した。反応生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡまたはＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ）によって精製して、目的のアミドを得た。用いられるアミンが鏡像異性的に純粋である場合、該カップリングによって２つのジアステレオ異性体の混合物が得られ、それを分取ＨＰＬＣによってキラルに純粋な画分に分離した。ジアステレオマーが得られた実施例の各々の場合において、より効果的なＦＶＩＩａ阻害剤を最初に記載する。いくつかの場合において、活性の低いジアステレオマーは実際にＦＶＩＩａに対して不活性であり、分光学的データの比較を通して、より活性なジアステレオマーの正確な同定を可能とすることが含まれる。

実施例１：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

１Ａ：

中間体６（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（３７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（２２４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ＤＭＦ溶液（４ｍＬ、４：１）をマイクロ波中１０分間１００℃で加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（０％〜２０％ＭｅＯＨのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液）で精製して、黄色固形物として、化合物１Ａ（６００ｍｇ、８７％）を得た。
MS (ESI) m/z 343.2 (M+H)⁺.

実施例１
一般的なカップリング条件を用いて化合物１Ａ（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および中間体１を反応させて、実施例１（２４ｍｇ）およびそのジアステレオマー（２８ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.15 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.40 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 2.01 - 2.15 (m, 2 H) 2.83 - 2.90 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 4.14 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 5.35 (s, 1 H) 5.61 - 5.71 (m, J=8.21, 4.93 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.88 - 6.92 (m, 1 H) 6.93 - 6.97 (m, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 3 H) 7.23 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 9.35 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 651.4 (M+H)⁺.

実施例２：（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）アセチル）−２−（２−（イソプロピルスルホニル）−５−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル

一般的なカップリング条件を用いて化合物１Ａ（１００ｍｇ、０．２９ｍｇ）および中間体２を反応させて、実施例２（５０ｍｇ）およびそのジアステレオマー（３０ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.15 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.39 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.17 - 2.47 (m, 2 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.84 - 3.90 (m, 3 H) 4.30 (s, 2 H) 5.35 (s, 1 H) 5.97 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.86 - 6.91 (m, 2 H) 6.95 - 6.99 (m, 2 H) 7.08 (dd, J=5.94, 1.89 Hz, 2 H) 7.25 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 9.41 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 709.3 (M+H)⁺.

実施例３：（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）アセチル）−２−（２−（イソプロピルスルホニル）−５−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸

ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、１ｍＬ）を、実施例２（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に加え、生じた混合物を周囲温度で３時間攪拌した。ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、４．０Ｍジオキサン溶液）を加え、反応混合物を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、実施例３（１６ｍｇ、５５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.41 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.20 - 2.50 (m, 3 H) 2.85 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 3.82 - 3.83 (m, 3 H) 3.84 - 3.96 (m, 3 H) 3.96 - 4.10 (m, 1 H) 4.33 (s, 2 H) 5.38 (s, 1 H) 6.04 (s, 1 H) 6.84 - 6.97 (m, 3 H) 7.03 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.24 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 9.47 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 695.65 (M+H)⁺.

実施例４：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

４Ａ：

反応の内部温度を１０℃未満に維持しながら、クロロギ酸エチル（２０．８ｇ、０．１９２ｍｏｌ）を、フェネチルアミン（１５．５ｇ、０．１２８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８０ｍＬ）のジエチルエーテル溶液（５００ｍＬ）に滴下して加えた。反応混合物を周囲温度でさらに２時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を減圧濃縮し、生じた油をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して、化合物４Ａ（２３．１ｇ、９４％）を得た。
MS (ESI) m/z 193.4 (M+H)⁺.

４Ｂ：

化合物４Ａ（４ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、五酸化リン（５ｇ）およびオキシ塩化リン（２５ｍＬ）の混合物中で２時間還流した。反応混合物を油に減圧濃縮し、ウェットアイス(wet ice)で注意してクエンチし、続いて炭酸水素ナトリウムで中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機物を合わせて、水（２×５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して、化合物４Ｂ（１．１ｇ、３８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.97 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.44 - 3.53 (t, J=6.52 Hz, 2 H) 7.26 - 7.30 (m, J=7.91 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 1 H) 7.92 (dd, J=7.69, 1.10 Hz, 1 H)

４Ｃ：

化合物４Ｂ（１．１ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を、０℃で攪拌しながら、硫酸（１ｍＬ）および発煙硝酸（５ｍＬ）の混合物に何回かに分けて加えた。反応液を周囲温度に加温し、２．５時間攪拌し、次いで氷の上に注いだ。沈殿を濾過で集め、減圧乾燥して、白色固形物として、７７０ｍｇの化合物４Ｃ（７７０ｍｇ、収率５５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.81 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.42 (t J=6.52 Hz, 2 H) 6.84 (dd, J=8.13, 2.42 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=2.64 Hz, 1 H).

４Ｄ：

化合物４Ｃ（７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、Ｈ₂下（６０ｐｓｉ）で１時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒）と共にＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で攪拌した。セライト（登録商標）を通して反応液を濾過し、減圧濃縮して、化合物４Ｄ（５００ｍｇ、収率８６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.81 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.42 (t, J=6.55 Hz, 2 H) 6.84 (dd, J=8.13, 2.42 Hz, 26 H) 7.02 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=2.64 Hz, 1 H).

４Ｅ：

製造１Ａに用いられる方法に類似する方法を用いて、化合物４Ｄ（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸一水和物と反応させて、化合物４Ｅ（２９０ｍｇ、８０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.80 (t, J=6.81 Hz, 2 H) 3.40 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 5.02 (s, 1 H) 6.80 (dd, J=8.35, 2.64 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.20 Hz, 1 H).

実施例４
一般的なカップリング条件を用いて、化合物４Ｅ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および中間体１を反応させて、実施例４（１２ｍｇ）およびそのジアステレオマー（１１ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.17 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.42 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.59 - 2.59 (m, 3 H) 2.87 (t, 2 H) 3.44 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.86 - 4.14 (m, 2 H) 5.40 (s, 1 H) 5.62 - 5.70 (m, J=8.35, 4.83 Hz, 1 H) 6.79 - 6.85 (m, 1 H) 6.88 - 6.91 (m, 2 H) 6.97 (dd, J=8.13, 2.42 Hz, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 1 H) 7.14 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 665.7 (M+H)⁺.

実施例５：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

５Ａ：

製造１Ａに用いられる方法に類似する方法を用いて、中間体７（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸一水和物と反応させて、化合物５Ａ（７５ｍｇ、１７％）を得た。
MS (ESI) m/z 355.3 (M+H)⁺.

実施例５
一般的なカップリング条件を用いて、化合物５Ａ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および中間体１を反応させて、実施例５（１８ｍｇ）およびそのジアステレオマー（１４ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 663.5 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.13 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.38 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.63 - 1.78 (m, 1 H) 2.02 - 2.15 (m, 2 H) 2.44 - 2.58 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.85 - 4.02 (m, 2 H) 4.12 - 4.25 (m, 1 H) 5.41 (s, 1 H) 5.63 - 5.74 (m, J=7.91, 4.83 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.87 - 6.92 (m, 2 H) 6.93 - 7.00 (m, 2 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 7.17 - 7.28 (m, 2 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.73 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 9.37 (s, 1 H).

実施例６：３−（（２Ｒ）−１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（７−フルオロ−１−オキソイソインドリン−４−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

６Ａ：

５０ｍＬ丸底フラスコ中、６−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）および硫酸（１５ｍＬ）を０℃に冷却し、次いで発煙硝酸（２ｍＬ、２２．８３ｍｍｏｌ、９０％）を１０分かけて滴下して加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を氷の上に注ぎ、固形物を濾過によって単離した。クルードの固形物をＳｉＯ₂（０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製して、位置異性体２−ブロモ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸および６−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸の１：１混合物として、化合物６Ａ（３．７ｇ、収率６３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.48 (dd, J=9.23, 7.47 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=7.91, 2.64 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J=9.23, 4.39 Hz, 1 H) 8.35 - 8.40 (m, 1 H).

６Ｂ：

および６Ｃ：

化合物６Ａを、塩化チオニル（１５ｍＬ）中で１時間還流し、油に濃縮した。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を残渣にゆっくりと加え、混合物を１時間還流した。反応液を乾燥するまで濃縮した。生じたクルードの残渣を、Ｆｅ粉末（６３８ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）と共に酢酸（２０ｍＬ）中、４時間９０℃で加熱した。室温に冷却して、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を通して、生じた混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、油に濃縮した。クルードの油を分取ＨＰＬＣ(preparatory HPLC)で精製した。Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ（３．４５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を生成物のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に加え、生じた混合物をアルゴン下１５分間１６０℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、５０／５０混合物ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、５分攪拌し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせて、水（３×１００ｍＬ）、食塩水で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾液を油に濃縮した。生成物をＥｔＯＨ／ヘキサンから再結晶し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、固形物として、化合物６Ｂ（１．２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）および化合物６Ｃ（６７０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を得た。
MS (ESI) m/z 195.19 (M+H).

６Ｄ：

化合物６Ｂ（４５０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の中に溶解し、水素下（６０ｐｓｉ）で１８時間、触媒量のラネーＮｉと共に攪拌した。セライト（登録商標）を通して反応液を濾過し、油に濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、油として、明確に(explicitly)化合物６Ｄ（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.44 (s, 2 H) 7.25 (t, J=8.79 Hz, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H), MS (ESI) M/Z 167.2 (M+H).

６Ｅ：

化合物６Ｄ（３００ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（３６１ｍｇ、１．９８６ｍｍｏｌ）および一水和物グリオキシル酸（１４７ｍｇ、１．９８６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＤＭＦ（各２ｍＬ）で希釈した。反応液をマイクロ波中１０分間１１０℃で加熱した。

反応液を油に濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、化合物６Ｅ（２２０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMF-d₇) δ ppm 3.79 (s, 6 H) 4.60 - 4.77 (m, J=18.46 Hz, 2 H) 6.08 (s, 1 H) 6.74 - 6.82 (m, J=8.35, 3.08 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, J=2.20 Hz, 1 H), MS (ESI) M/Z 361.3 (M+H).

実施例６
一般的なカップリング条件を用いて、化合物６Ｅ（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および中間体１を反応させて、油として、ジアステレオマー１（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および実施例６（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、全収率２０％）を得た。
MS (ESI) m/z 669.4 (M+H).

実施例７：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−６−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

７Ａ：

３−ヒドロキシ−６−ニトロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、prepared as in JOC 50(21) 2140, 1985））を、ヒドラジン水和物（５００μＬ）のイソプロパノール加熱溶液（６ｍＬ）に９０℃でゆっくりと加えた。溶液を終夜８０℃で加熱した。室温に冷却した後、橙色沈殿を集め、イソプロパノールで洗浄し、乾燥した。固形物（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液を、Ｈ₂下（５５ｐｓｉ）で７時間攪拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮して、オフホワイトの固形物として、化合物７Ａ（１１８ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 162.1 (M+H)⁺.

７Ｂ：

３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（６２．１ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、化合物７Ａ（５５ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（３１．４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＤＭＦ（各１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波中１０分間１００℃で加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（０％〜２０％ＭｅＯＨのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液）で精製して、黄色固形物として、化合物７Ｂ（１２０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
MS (ESI) m/z 356.3 (M+H)⁺.

実施例７
一般的なカップリング条件を用いて、化合物７Ｂ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および中間体１を反応させて、油として実施例７（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。
MS (ESI) M/Z 664.3 (M+H) ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.09 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 1.36 - 1.41 (m, 3 H) 2.40 (dd, J=12.52, 6.81 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=2.64 Hz, 3 H) 2.99 (s, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 5 H) 3.77 - 3.82 (m, 5 H) 3.82 - 3.88 (m, 7 H) 5.43 - 5.47 (m, 1 H) 7.02 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.29 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.75 - 7.81 (m, 2 H) 8.06 - 8.12 (m, 1 H).

実施例８：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

８Ａ：

３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（９２ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（４６．３ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／アセトニトリル（各２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波中１０分間１００℃で加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（０％〜１５％ＭｅＯＨのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液）で精製して、黄色油として、化合物８Ａ（２２０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
MS (ESI) m/z 443.4 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.66 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 3.49 - 3.60 (m, 2 H) 4.33 - 4.51 (m, 2 H) 4.97 (s, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 6.51 (dd, J=8.24, 2.75 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H).

実施例８
一般的なカップリング条件を用いて、化合物８Ａ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および中間体１を反応させて、油として、実施例８（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。
MS (ESI) m/z 651.4 (M+H) ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.16 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.42 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.05 (dd, J=13.62, 7.03 Hz, 2 H) 2.69 (s, 4 H) 2.94 - 2.99 (m, 6 H) 3.42 (t, J=6.37 Hz, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.67 - 3.71 (m, 3 H) 3.81 - 3.85 (m, 4 H) 3.89 - 3.97 (m, 1 H) 4.22 (s, 1 H) 6.86 - 6.96 (m, 2 H) 6.99 - 7.06 (m, 2 H) 7.20 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.35 Hz, 1 H).

実施例９：３−（（２Ｒ）−１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（７−フルオロ−３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

９Ａ：

５０ｍＬ丸底フラスコ中、２−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）および硫酸（１５ｍＬ）を０℃で攪拌し、次いで発煙硝酸（２ｍＬ、２２．８３ｍｍｏｌ、９０％）を１０分かけて滴下して加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を氷の上に注ぎ、固形物を濾過によって単離した。クルードの固形物をＳｉＯ₂（０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製して、位置異性体９Ａおよび２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ安息香酸の１：１混合物（３．７ｇ、収率６３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.48 (dd, J=9.23, 7.47 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=7.91, 2.64 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J=9.23, 4.39 Hz, 1 H) 8.35 - 8.40 (m, 1 H).

９Ｂ：

化合物９Ａ（３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１５ｍＬ）中で１時間還流し、油に濃縮した。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を残渣にゆっくりと加え、混合物を１時間還流した。反応液を乾燥するまで濃縮した。残渣を、Ｆｅ粉末（３６５ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）と共に酢酸（２０ｍＬ）中、４時間９０℃で加熱した。室温に冷却して、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を通して、生じた混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、位置異性体を有する１：１混合物で、化合物９Ｂ（２．０ｇ、収率５４％）を得た。
MS (ESI) m/z 248.1 (M+H)

９Ｃ：

化合物９Ｂ（０．９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）の中に溶解した。Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ（３．４５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物をアルゴン下１５分間１６０℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、５０／５０混合物ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、５分攪拌し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機物を合わせて、水（３×１００ｍＬ）、食塩水で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。有機物を合わせて、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、位置異性体を有する１：１混合物で、化合物９Ｃ（５７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
MS (ESI) M/Z 195.2 (M+H)

９Ｄ：

化合物９Ｃ（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をto ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の中に溶解し、水素下（６０ｐｓｉ）で１８時間、触媒量のラネーＮｉと共に攪拌した。セライト（登録商標）を通して反応液を濾過し、油に濃縮した。分取ＨＰＬＣを用いて、収率７８％で、位置異性体である化合物９Ｄ（１６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および７−アミノ−４−フルオロイソインドリン−１−オン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を精製および分離した。
MS (ESI) m/z 167.2 (M+H). ¹H NMR (400 MHz, アセトン) δ ppm 4.30 (s, 2 H) 6.67 (dd, J=11.42, 1.76 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=1.76 Hz, 1 H).

９Ｅ：

化合物９Ｄ（１５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１８１ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）および一水和物グリコール酸（９１ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＤＭＦ（各２ｍＬ）に溶解した。反応液をマイクロ波中１０分間１１０℃で加熱した。反応液を油に濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物９Ｅ（１１５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, 溶媒) δ ppm 3.76 - 3.81 (m, 6 H) 4.24 (s, 2 H) 4.91 (s, 1 H) 6.39 (dd, J=11.21, 1.98 Hz, 1 H) 6.71 - 6.83 (m, 2 H) 6.88 - 6.96 (m, 1 H) 7.00 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H), MS (ESI) M/Z 361.3 (M+H).

実施例９
一般的なカップリング条件を用いて、化合物９Ｅ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および中間体１を反応させて、油として、実施例９（４３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。
MS (ESI) m/z 669.6 (M+H). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.38 (t, J=6.81 Hz, 4 H) 1.69 (dd, J=12.08, 5.93 Hz, 1 H) 2.08 (dt, J=13.62, 6.81 Hz, 2 H) 2.49 (dd, J=12.74, 7.91 Hz, 1 H) 3.64 - 3.67 (m, 3 H) 3.68 - 3.72 (m, 4 H) 3.80 - 3.84 (m, 6 H) 4.29 - 4.35 (m, 3 H) 5.29 - 5.35 (m, 1 H) 5.66 (dd, J=8.35, 4.83 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=11.42, 1.76 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.68 - 7.78 (m, 2 H).

実施例１０：３−（（２Ｒ）−１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（７−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

１０Ａ：

５０ｍＬ丸底フラスコ中、２−ブロモ−３−メチル−安息香酸（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）および硫酸（１５ｍＬ）を０℃で攪拌し、次いで発煙硝酸（２ｍＬ、２２．８３ｍｍｏｌ、９０％）を１０分かけて滴下して加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を氷の上に注ぎ、固形物を濾過によって単離した。クルードの固形物をＳｉＯ₂（０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製した。残渣を塩化チオニル（１５ｍＬ）中で１時間還流し、油に濃縮した。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を油にゆっくりと加え、混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮して、９：１の比の目的の位置異性体１０Ａ（３．８５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および別の位置異性体を収率６５％で単離した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 7.45 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H).

１０Ｂ：

化合物１０Ａ（３．４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、Ｆｅ粉末と共に（６．７ｍｍｏｌ、３６５ｍｇ）、酢酸（２０ｍＬ）中、４時間９０℃で加熱した。室温に冷却して、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を通して、生じた混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、油として、５−アミノ−２−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルを得た。残渣をＤＭＦ（２５ｍＬ）の中に溶解した。Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ（３．４５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物をアルゴン下１５分間１６０℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）の５０／５０混合物でクエンチし、５分攪拌し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機物を合わせて、水（３×１００ｍＬ）、食塩水で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾液を油に濃縮し、ＥｔＯＨ／ヘキサンから再結晶した。分取ＨＰＬＣでさらに精製して、固形物として、目的の位置異性体対不要な位置異性体を９：１の比で、化合物１０Ｂ（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を全収率５６％で得た。
MS (ESI) m/z 191.3 (M+H).

１０Ｃ：

化合物１０Ｂ（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（６ｍＬ）溶液を、水素下（６０ｐｓｉ）で１８時間、触媒量のラネーＮｉと共に攪拌した。セライト（登録商標）を通して反応液を濾過し、油に濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、単一の位置異性体として、化合物１０Ｃ（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。
MS (ESI) m/z 163.2 (M+H). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 6.73 (s, 1 H) 7.12 (d, J=2.20 Hz, 1 H).

１０Ｄ：

化合物１０Ｃ（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（６１７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および一水和物グリコール酸（２５１ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＤＭＦ（各２ｍＬ）で希釈した。反応液をマイクロ波中１０分間１１０℃で加熱した。反応液を油に濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１０Ｄ（収率５％）を得た。
MS (ESI) m/z 357.4 (M+H). ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 3.80 (d, J=4.40 Hz, 6 H) 4.24 (s, 2 H) 5.10 (s, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.91 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, J=2.20 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H).

実施例１０
一般的なカップリング条件を用いて、化合物１０Ｄ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および中間体１を反応させて、油として、実施例１０（３７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。
MS (ESI) m/z 665.6 (M+H). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.12 - 1.21 (m, 4 H) 1.26 - 1.37 (m, 1 H) 1.39 - 1.48 (m, 4 H) 1.70 (dd, J=12.52, 5.49 Hz, 1 H) 2.06 (td, J=13.29, 8.57 Hz, 2 H) 2.24 - 2.33 (m, 2 H) 2.84 - 2.87 (m, 1 H) 2.98 (s, 1 H) 3.66 (s, 2 H) 3.69 - 3.70 (m, 2 H) 3.83 (t, J=3.52 Hz, 4 H) 3.89 - 3.99 (m, 1 H) 4.09 (dd, J=6.81, 3.30 Hz, 1 H) 4.27 - 4.30 (m, 2 H) 5.67 (dd, J=8.13, 5.05 Hz, 1 H) 6.83 - 6.93 (m, 3 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 1 H) 7.72 - 7.77 (m, 1 H).

実施例１１：３−（（２Ｒ）−１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロ−３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

１１Ａ：

化合物６Ｃ（４００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液を、水素下（６０ｐｓｉ）で１８時間、触媒量のラネーＮｉと共に攪拌した。セライト（登録商標）を通して反応液を濾過し、油に濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、油として、化合物１１Ａ（２７５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
MS (ESI) m/z 167.1 (M+H).

１１Ｂ：

化合物１１Ａ（１５０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１６３ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）および一水和物グリコール酸（８３ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＤＭＦ（各２ｍＬ）に溶解した。溶液をマイクロ波中１０分間１１０℃で加熱した。反応液を油に濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１１Ｂ（収率１１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMF-d₇) δ ppm 3.61 - 3.66 (m, 6 H) 4.30 - 4.62 (m, 2 H) 5.06 - 5.11 (m, 1 H) 5.90 - 5.94 (m, 1 H) 6.63 (d, 1 H) 6.81 (d, 1 H) 6.84 - 6.92 (m, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H), MS (ESI) m/z 361.3 (M+H).

実施例１１
一般的なカップリング条件を用いて、化合物１１Ｂ（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および中間体１を反応させて、油として、ピーク１で化合物（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）, ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.41 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 2.42 - 2.54 (m, J=7.91 Hz, 1 H) 2.85 (d, J=3.08 Hz, 2 H) 2.98 (s, 1 H) 3.68 (d, J=10.11 Hz, 3 H) 3.81 - 3.85 (m, 6 H) 4.09 - 4.17 (m, J=10.11 Hz, 1 H) 4.18 - 4.38 (m, 2 H) 5.37 (s, 1 H) 5.65 (dd, J=8.35, 4.83 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.79, 3.52 Hz, 1 H) 6.85 - 6.91 (m, 2 H) 6.93 - 6.99 (m, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 9.38 (s, 1 H) MS (ESI) M/Z 669.5 (M+H)、および実施例１１（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ），¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 - 1.21 (m, 3 H) 1.35 - 1.52 (m, 3 H) 1.68 - 1.97 (m, 4 H) 2.26 - 2.44 (m, 1 H) 2.76 - 3.04 (m, 3 H) 3.59 - 3.96 (m, 6 H) 4.07 - 4.39 (m, 2 H) 5.44 (s, 1 H) 5.52 - 5.77 (m, 1 H) 6.71 - 7.21 (m, 7 H) 7.65 - 7.85 (m, 1 H), MS (ESI) M/Z 669.5 (M+H)を全収率１５％で得た。

実施例１２：３−（（２Ｒ）−１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（イソインドリン−５−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

１２Ａ：

５−アミノイソインドリンe−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１５５ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）および一水和物グリコール酸（６３ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＤＭＦ（各２ｍＬ）に溶解した。反応液をマイクロ波中、１０分間１１０℃で加熱した。反応液を油に濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１２Ａ（３０９ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.45 - 1.51 (m, 9 H) 3.84 - 3.88 (m, 6 H) 4.48 - 4.56 (m, 4 H) 4.99 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 6.36 - 6.55 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 429.4 (M+H).

実施例１２
化合物１２Ａ（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＢＴ（３２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１６３ｍＬ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４９ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および中間体１（４２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応液をアルゴン下、室温で１８時間攪拌し、ＭｅＯＨで希釈し、油に濃縮した。反応混合物を暗色油に濃縮し、ジオキサン／４ＭＨＣｌジオキサンの１：１混合物に溶解し、４０℃で２時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、固形物として、実施例１２（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ），¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.06 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.33 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.53 - 1.64 (m, 1 H) 1.81 - 1.97 (m, 2 H) 2.28 - 2.41 (m, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.26 (d, J=5.27 Hz, 4 H) 4.96 (s, 1 H) 5.48 (dd, J=8.13, 5.05 Hz, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 6.46 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 1 H) 6.55 - 6.58 (m, J=1.76 Hz, 1 H) 6.69 - 6.74 (m, 2 H) 6.82 (dd, J=8.13, 1.98 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.35 Hz, 1 H), MS (ESI) m/z 637.5 (M+H) およびピーク２（１０ｍｇ、０．０１６），¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.01 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.32 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.56 - 1.79 (m, 2 H) 1.91 - 2.06 (m, 1 H) 2.10 - 2.26 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 3.65 - 3.76 (m, 6 H) 4.22 (d, J=15.38 Hz, 4 H) 5.42 - 5.54 (m, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 6.46 (d, 1 H) 6.67 - 6.88 (m, 3 H) 7.04 - 7.24 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.79 Hz, 2 H), MS (ESI) m/z 637.5 (M+H)を全収率４０％で得た。

実施例１３および実施例１４：３−（（２Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル（ジアステレオマー対）

１３Ａ：

２０ｍＬマイクロ波バイアルに、２−アセチル安息香酸（１．８ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エタンアミン（２ｍＬ、１３．２３ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）を加えた。反応液をマイクロ波中２５分２００℃で加熱した。粗反応液を濃縮し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離するＳｉＯ₂で精製して、油として、化合物１３Ａ（３．０ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.82 (d, J=7.47 Hz, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 4.60 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 5.07 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 5.87 (q, J=7.47 Hz, 1 H) 6.85 (d, 2 H) 7.50 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=6.81 Hz, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.85 (d, J=7.47 Hz, 1 H), MS (ESI) m/z 280.3 (M+H).

１３Ｂ：

化合物１３Ａ（３ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、Ｈ₂下（５０ｐｓｉ）室温で２時間攪拌した。セライト（登録商標）を通して粗反応液を濾過し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ₂で精製した。分取ＨＰＬＣによってジアステレオマーの分離を遂行して、固形物として、等量混合物のジアステレオマー（８００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を収率２７％で得た。化合物１３Ｂピーク１についての評価 (¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.10 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.78 (d, J=7.70 Hz, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 4.70 (q, J=6.60 Hz, 1 H) 5.64 (q, J=7.15 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.33 - 7.38 (m, 3 H) 7.46 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=7.70 Hz, 1 H), MS (ESI) m/z 282.3 (M+H))および化合物１３Ｂピーク２についての評価(¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.42 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.75 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.26 (q, J=7.15 Hz, 1 H) 5.67 (q, J=7.15 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.26 - 7.32 (m, J=8.24, 8.24 Hz, 3 H) 7.43 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.51 (t, 1 H) 7.86 (d, J=7.15 Hz, 1 H), MS (ESI) m/z 282.3 (M+H))。

１３Ｃピーク１：

化合物１３Ｂピーク１（２００ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（８ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離するＳｉＯ₂で精製して、固形物として、化合物１３Ｃ（７５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.50 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 4.70 (q, J=6.59 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.55 (t, J=6.81 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H), MS (ESI) m/z 148.2 (M+H).

１３Ｃピーク２：

化合物１３Ｂピーク２（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（８ｍＬ）中、室温で２時間を攪拌した。反応液を濃縮し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ₂で精製して、固形物として、３−メチルイソインドリン−１−オン（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率８１％）を単離した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.50 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 4.70 (q, J=6.59 Hz, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 7.55 (t, J=7.47 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H), MS (ESI) M/Z 148.2 (M+H).

１３Ｄピーク１：

化合物１３Ｃピーク１（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、硫酸（２ｍＬ）中０℃で５分間攪拌し、次いで硝酸カリウム（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。反応混合物を１時間かけて室温に加温し、氷でクエンチし、生じた沈殿を濾過して、白色固形物として、化合物１３Ｄピーク１（１７０ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.58 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 4.85 (q, J=6.59 Hz, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 8.48 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=1.76 Hz, 1 H), MS (ESI) M/Z 193.1 (M+H).

１３Ｄピーク２：

化合物１３Ｃピーク２（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、硫酸（２ｍＬ）中０℃で５分間攪拌した。次いで硝酸カリウム（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。反応液を１時間かけて室温に加温し、氷でクエンチし、生じた沈殿を濾過して、白色固形物として、化合物１３Ｄピーク２（１７０ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.59 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 4.86 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 8.48 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H), MS (ESI) M/Z 193.1 (M+H)

１３Ｅピーク１：

化合物１３Ｄピーク１（１７０ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃと共に、水素下（１ａｔｍ）で２時間攪拌した。反応液を濾過し、濃縮して、固形物として、化合物１３Ｅピーク１（１３５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 1.44 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 4.74 (q, J=6.59 Hz, 1 H) 4.93 (s, 3 H) 7.65 (d, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H), MS (ESI) m/z 163.2 (M+H).

１３Ｅピーク２：

化合物１３Ｄピーク２（１７０ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃと共に、水素下（１ａｔｍ）で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、固形物として、化合物１３Ｅピーク２（１３０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 1.44 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 4.74 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 5.01 (s, 2 H) 7.66 (d, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.74 (d, 1 H). MS (ESI) m/z 163.3 (M+H).

１３Ｆ：

化合物１３Ｅピーク１（１５０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１６８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）および一水和物グリコール酸（６８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＤＭＦ（各２ｍＬ）に溶解した。溶液をマイクロ波中１０分間１１０℃で加熱した。反応混合物を黄色油に濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶離するシリカゲルで精製して、固形物として、化合物１３Ｆピーク１（２１０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.34 (dd, J=6.59, 1.76 Hz, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.50 (q, J=6.59, 1.76 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.08 (dd, 1 H) 7.13 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.35 Hz, 1 H), MS (ESI) M/Z 357.2 (M+H).

１３Ｆピーク２：

化合物１３Ｅピーク２（１５０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１６８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）および一水和物グリコール酸（６８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＤＭＦ（各２ｍＬ）で希釈した。反応液をマイクロ波中１０分間１１０℃で加熱した。反応液を黄色油に濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶離するシリカゲルで精製して、固形物として、化合物１３Ｆピーク２（２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.34 (dd, J=6.59, 1.76 Hz, 3 H) 3.75 - 3.78 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.50 (q, J=6.59, 1.76 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.35 Hz, 1 H), MS (ESI) m/z 357.2 (M+H).

実施例１３
一般的なカップリング条件を用いて、化合物１３Ｆピーク１（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および中間体１を反応させて、実施例１３（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３２％），¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.39 (dd, J=12.52, 6.81 Hz, 6 H) 1.70 (dd, J=11.64, 6.37 Hz, 1 H) 1.99 - 2.14 (m, 2 H) 2.48 (dd, J=12.96, 7.69 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.82 - 3.85 (m, 3 H) 3.90 - 4.00 (m, 1 H) 4.06 - 4.16 (m, 1 H) 4.57 (q, J=6.59 Hz, 1 H) 5.67 (dd, J=7.91, 4.83 Hz, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 6.90 - 6.93 (m, 2 H) 7.02 - 7.08 (m, 4 H) 7.22 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H), MS (ESI) m/z 665.4 (M+H) およびジアステレオマーＢ（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率２２％），¹H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 1.14 (d, 3 H) 1.37 (d, 3 H) 1.41 (d, 3 H) 1.71 - 1.79 (m, 1 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 1.98 - 2.18 (m, 2 H) 2.35 (dd, J=13.18, 7.03 Hz, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.12 - 4.20 (m, 1 H) 4.53 - 4.63 (m, 1 H) 5.43 (s, 1 H) 5.59 (q, J=8.35, 3.95 Hz, 1 H) 6.99 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.09 (m, 2 H) 7.10 - 7.13 (m, J=2.20 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.79 Hz, 1 H), MS (ESI) m/z 665.3 (M+H) を得た。

実施例１４
一般的なカップリング条件を用いて、化合物１３Ｆピーク２（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および中間体１を反応させて、任意にラベル付けした異性体Ａ（１３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２８％），¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.38 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.40 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.65 - 1.76 (m, 1 H) 2.00 - 2.13 (m, 2 H) 2.48 (dd, J=13.18, 7.91 Hz, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.82 - 3.84 (m, 3 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 4.06 - 4.17 (m, 1 H) 4.57 (q, J=6.74 Hz, 1 H) 5.37 (s, 1 H) 5.67 (dd, J=8.35, 4.83 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.88 - 6.92 (m, 2 H) 7.02 - 7.06 (m, 2 H) 7.06 - 7.09 (m, 1 H) 7.22 (dd, 1 H) 7.32 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.74 (d, 1 H), MS (ESI) m/z 665.4 (M+H)およびジアステレオマーＢ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率１７％），¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.13 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.40 (dd, 3 H) 1.70 - 1.79 (m, 1 H) 1.82 - 1.92 (m, J=7.03 Hz, 1 H) 2.07 - 2.19 (m, 1 H) 2.36 (dd, J=12.74 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.11 - 4.21 (m, J=7.03 Hz, 1 H) 4.56 (q, J=6.59 Hz, 1 H) 5.42 (s, 1 H) 5.58 (dd, J=8.35, 4.39 Hz, 1 H) 6.95 - 7.01 (m, 2 H) 7.07 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H) 7.09 - 7.13 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.50 (dd, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.35 Hz, 1 H), MS (ESI) m/z 665.3 (M+H)の２つのジアステレオマーの混合物として、実施例１４を得た。

実施例１５：３−（（２Ｒ）−１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

１５Ａ：

Ｓ（−） β−メチルフェニルエチルアミン（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１５ｍＬ）に、０℃で、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、続いてクロロギ酸エチル（０．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。形成した白色沈殿を３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を合わせて、濃縮して、化合物１５Ａを得て、さらに精製せずに次のステップに用いた。収率：０．４ｇ、５３％。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.16-7.3 (m, 5H), 4.5 (s, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 1.4 (m, 3H). LCMS-(M +1)⁺ 208.

１５Ｂ：

Ｐ₂Ｏ₅（１．０ｇ）のメタンスルホン酸溶液（１０ｍＬ）を室温で１２時間攪拌することによって、イートン試薬(Eaton’s reagent)を製造した。化合物１５Ａ（２ｇ）をイートン試薬に加え、２時間１２０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、１０％ＮａＨＣＯ₃溶液（２×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）、食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。溶離液としてヘキサン：酢酸エチルを用い、シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製して、化合物１５Ｂ（１．５ｇ、収率７５％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.05 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 1.3 (d, 3H). LCMS-(M+1)⁺ 162.

１５Ｃ：

濃Ｈ₂ＳＯ₄を化合物１５Ｂ（４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）に０℃で滴下して加え、１０分間攪拌した。ＫＮＯ₃（２．７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、３０分間攪拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（１×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。収率：３ｇ、６０％。得られた化合物１５Ｃは純粋であり、それ自体を次のステップに用いた。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8.5 (d, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.2 (bs, 1H), 7.6 (d, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 1.3 (d, 3H). LCMS-(M+1)⁺ 207.

１５Ｄ：

化合物１５Ｃ（０．５ｇ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加え、３Ｋｇの圧力で２時間水素化した。セライトベッド(Celiete bed)を通して触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、溶離液としてＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨを用い、中性アルミナを用いたフラッシュクロマトグラフィで精製して、化合物１５Ｄ（０．３ｇ、７０％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.7 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 6.7 (m, 1H), 5.2 (d, 2H), 3.17 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 1.2 (d, 3H). LCMS-(M+1)⁺ 177.

１５Ｅ：

化合物１５Ｄ（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（３１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および一水和物グリコール酸（１２６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／ＤＭＦ（各１ｍＬ）中で攪拌し、マイクロ波中１０分間１１０℃で加熱した。反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶離して、シリカゲルで精製した。化合物１５Ｅ（５１０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を固形物として収率８１％で単離した。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.21 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.91 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 3.08 - 3.16 (m, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 5.03 (s, 1 H) 6.83 (dd, J=8.24, 2.75 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H), MS (ESI) m/z 371.3 (M+H).

実施例１５
一般的なカップリング条件を用いて、化合物１５Ｅ（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および中間体１を反応させて、固形物として、実施例１５（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ），¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.17 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.41 (d, 3 H) 1.64 - 1.76 (m, J=12.96, 5.05 Hz, 1 H) 1.97 - 2.13 (m, 2 H) 2.41 - 2.54 (m, J=13.18, 7.91 Hz, 1 H) 2.96 - 3.05 (m, 1 H) 3.18 (dd, J=12.52, 6.37 Hz, 1 H) 3.52 (dd, J=12.74, 4.83 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.82 - 3.84 (m, 3 H) 3.91 - 4.00 (m, 1 H) 4.01 - 4.10 (m, 1 H) 5.38 - 5.41 (m, 1 H) 5.66 (dd, J=7.91, 4.83 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.89 (s, 2 H) 7.01 (dd, J=8.35, 2.64 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.19 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H), MS (ESI) m/z 679.5 (M+H) およびジアステレオマー２（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ），¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.13 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.21 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.41 (d, 3 H) 1.69 - 1.92 (m, 2 H) 2.07 - 2.20 (m, 1 H) 2.31 - 2.43 (m, 1 H) 2.92 - 3.00 (m, 1 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.15 - 4.25 (m, 1 H) 5.39 (s, 1 H) 5.57 (dd, J=8.35, 4.39 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=8.35, 2.64 Hz, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 3 H) 7.34 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.68 (dd, 1 H) 7.77 (d, 1 H), MS (ESI) m/z 679.4 (M+H) を収率２１％で得た。

実施例１６：３−（（２Ｒ）−１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

１６Ａ：

化合物１５Ｄについて用いられる方法に類似する方法を用いて、化合物１６Ａを（Ｒ）−２−フェニルプロパン−１−アミンから合成した。

１６Ｂ：

化合物１６Ａ（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（３１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および一水和物グリコール酸（１２６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／ＤＭＦ（各１ｍＬ）中で攪拌し、マイクロ波中１０分間１１０℃で加熱した。反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶離して、シリカゲルで精製した。化合物１６Ｂを固形物として収率８２％で単離した。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.22 (d, J=4.95 Hz, 3 H) 2.90 - 2.96 (m, 1 H) 3.09 - 3.17 (m, 1 H) 3.48 (dd, J=14.29, 4.95 Hz, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 5.04 (s, 1 H) 6.83 (dd, J=8.25, 2.75 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H), MS (ESI) m/z 371.3 (M+H).

実施例１６
一般的なカップリング条件を用いて、化合物１６Ｂ（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および中間体１を反応させて、固形物として、実施例１６（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ），¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.17 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.26 (d, 3 H) 1.41 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.69 (dd, J=12.74, 5.27 Hz, 1 H) 1.97 - 2.13 (m, 2 H) 2.40 - 2.53 (m, J=12.96, 7.69 Hz, 1 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 3.18 (dd, J=12.74, 6.15 Hz, 1 H) 3.48 - 3.56 (m, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 3.82 - 3.84 (m, 3 H) 3.99 - 4.10 (m, 1 H) 5.40 (s, 1 H) 5.66 (dd, J=8.35, 4.83 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.89 (s, 2 H) 7.01 (dd, J=8.35, 2.64 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 7.46 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H), MS (ESI) M/Z 679.4 (M+H) およびジアステレオマー２（６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ），¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.12 (d, J=5.93 Hz, 3 H) 1.24 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.40 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.70 - 1.81 (m, 1 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 2.08 - 2.21 (m, 1 H) 2.27 - 2.42 (m, 1 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 3.11 - 3.19 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 1 H) 5.37 - 5.41 (m, 1 H) 5.59 (dd, J=8.35, 3.95 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=8.35, 2.64 Hz, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.37 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.79, 1.76 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.79 Hz, 1 H), MS (ESI) M/Z 679.4 (M+H)
を収率１７％で得た。

実施例１７：３−（（２Ｒ）−１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−４−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

１７Ａ：

Ｓ（＋）−２−フェニル酪酸（０．５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＨＯＢｔ（０．４５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。ＮＨ₃水（１０ｍＬ）を滴下して加え、室温で１２時間攪拌した。過剰な水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、化合物１７Ａ（０．４ｇ、収率８０％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.4-7.2 (m, 5H), 5.8 (bs, 1H), 5.5 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 0.9 (m, 3H). LCMS-(M+1)⁺ 163.

１７Ｂ：

化合物１７Ａ（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、０℃で、ＢＨ₃．（ＣＨ₃）₂Ｓ複合体（０．１８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで１２時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（数滴）および１．５ＮＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦを蒸発させ、水層をＮａＨＣＯ₃で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、化合物１７Ｂ（０．１３ｇ、収率７０％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 3H), 2.9 (bs, 1H), 2.5 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 0.8 (m, 3H).

１７Ｃ：

Ｓ（−） β−メチルフェニルエチルアミンから化合物１５Ｄを製造するのに用いられる方法に類似する方法を用いて、化合物１７Ｂを化合物１７Ｃに変換した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.6 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 5.6 (bs, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 1.5 (m, 2H) 0.8 (m, 3H). LCMS - (M+1)⁺ 191.

１７Ｄ：

化合物１７Ｃ（７５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（７２ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）および一水和物グリコール酸（２９ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＤＭＦ（各１ｍＬ）中で攪拌し、マイクロ波中１０分間１１０℃で加熱した。反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶離して、シリカゲルで精製した。化合物１７Ｄ（１２５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を固形物として収率８１％で単離した。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.20 - 1.27 (m, 3 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H) 2.85 - 2.97 (m, 1 H) 3.62 - 3.66 (m, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 4.11 (d, J=2.20 Hz, 3 H) 4.13 (d, J=2.20 Hz, 3 H) 5.37 (s, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 2.75 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.55 (dd, J=15.39, 2.75 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H), MS (ESI) m/z 386.3 (M+H).

実施例１７
一般的なカップリング条件を用いて、化合物１７Ｄ（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および中間体１を反応させて、固形物として、実施例１７（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ），¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.92 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.17 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.41 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.57 - 1.66 (m, 2 H) 1.66 - 1.75 (m, J=12.09, 6.05 Hz, 1 H) 1.98 - 2.13 (m, 2 H) 2.41 - 2.54 (m, J=13.19, 7.70 Hz, 1 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 3.36 (dd, J=12.64, 3.30 Hz, 1 H) 3.56 (dd, J=12.92, 4.67 Hz, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.91 - 4.00 (m, 1 H) 4.06 (dd, J=6.60, 3.30 Hz, 1 H) 5.40 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.89 (s, 2 H) 7.00 (dd, J=8.24, 2.75 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.15 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.79 Hz, 1 H), MS (ESI) M/Z 693.4 (M+H) およびピーク２（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ），¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.92 (t, 3 H) 1.12 (d, 3 H) 1.39 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.43 - 1.66 (m, 4 H) 1.74 (dd, J=12.09, 5.50 Hz, 1 H) 1.80 - 1.91 (m, 1 H) 2.07 - 2.19 (m, 1 H) 2.37 (dd, J=12.92, 6.87 Hz, 1 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 3.36 - 3.43 (m, 1 H) 3.54 - 3.65 (m, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.21 (dd, J=5.77, 3.02 Hz, 1 H) 5.37 (s, 1 H) 5.55 (dd, J=8.24, 4.95 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 6.96 - 7.08 (m, 3 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 7.30 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.71 - 7.78 (m, 2 H), MS (ESI) m/z 693.4 (M+H) を収率３６％で得た。

実施例１８：３−（（２Ｒ）−１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−４−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

１８Ａ：

Ｓ（＋）−２−フェニル酪酸を化合物１７Ｃに変換するのに用いられる方法に類似する方法を用いて、化合物１８Ａを（Ｒ）−（−）−２−フェニル酪酸から合成した。

１８Ｂ：

化合物１８Ａ（３００ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２８７ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）および一水和物グリコール酸（１１７ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中１０分間１１０℃で加熱しながら、アセトニトリル／ＤＭＦ（各１ｍＬ）中で攪拌した。反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶離して、シリカゲルで精製した。化合物１８Ｂ（５６０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を固形物として収率９２％で単離した。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.52 - 1.63 (m, 3 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 3.78 (d, J=1.76 Hz, 3 H) 3.80 (d, J=1.76 Hz, 3 H) 3.82 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.78 - 6.84 (m, 1 H) 7.00 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=15.82, 2.64 Hz, 1 H),MS (ESI) m/z 384.4 (M+H).

実施例１８
一般的なカップリング条件を用いて、化合物１８Ｂ（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および中間体１を反応させて、固形物として、実施例１８（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ），¹H NMR (400 MHz, 溶媒) δ ppm 0.94 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.19 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.43 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.59 - 1.66 (m, 2 H) 1.71 (s, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 2 H) 2.48 (s, 1 H) 2.67 - 2.74 (m, 1 H) 3.38 (dd, J=12.92, 3.02 Hz, 1 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.94 - 4.06 (m, 2 H) 5.43 (s, 1 H) 5.68 (dd, J=7.97, 5.22 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.91 (s, 2 H) 7.02 (dd, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.19 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.79 Hz, 1 H), MS (ESI) m/z 695.5 (M+H) およびジアステレオマー２（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ） ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.93 (ddd, J=10.72, 7.70, 7.42 Hz, 4 H) 1.10 - 1.17 (m, 4 H) 1.42 (t, J=6.05 Hz, 3 H) 1.56 - 1.67 (m, 2 H) 1.74 (td, J=11.41, 5.77 Hz, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 2.34 (dd, J=12.64, 7.15 Hz, 1 H) 2.61 - 2.70 (m, 1 H) 3.49 - 3.59 (m, 2 H) 3.62 (s, 1 H) 3.68 - 3.76 (m, 2 H) 3.78 - 3.84 (m, 7 H) 5.37 - 5.41 (m, 1 H) 5.61 (dd, J=8.25, 4.40 Hz, 1 H) 6.83 - 6.91 (m, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 3 H) 7.06 - 7.11 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.79 Hz, 1 H), MS (ESI) M/Z 695.5 (M+H) を収率１８％で得た。

実施例１９：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチルトリフルオロ酢酸塩

１９Ａ：

２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（５．０００ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１２．０８ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３．５時間１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＨＣｌ（１２Ｎ）でｐＨ〜５．０に酸性化した。生じた明黄色固形物を濾過し、水（２×）、エーテルで洗浄し、乾燥して、明黄色固形物として、化合物１９Ａ（３．９６８ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（フェノメネクスルナＣ１８３０×４．６ｍｍ５μ；溶媒Ａ１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速５ｍＬ／分；グラジエント時間２分；開始％Ｂ＝０％、最終％Ｂ＝１００％）０．５０３分、[M+1]⁺ = 198.0. 純度 >95%. ¹H-NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.38 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=9.34, 2.75 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 9.53 (s, 1 H). ¹³C-NMR: (101 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 107.30, 111.70, 128.63, 129.13, 134.22, 156.51, 168.47.

１９Ｂ：

化合物１９Ａ（８．５１５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を水（３２５ｍＬ）と混合し、次いで塩酸（１２Ｎ）（１６５ｍＬ）を加えた。生じた溶液／懸濁液を還流させた（油浴１５０℃）。〜１５分後、透明な溶液を得た。還流を２．５時間続けた後、反応混合物を０℃に冷却した。結晶性沈殿を濾去し、少量の冷水（１×）、エーテル（３×）で洗浄し、減圧乾燥して、黄色針状晶として、化合物１９Ｂ（６．４６９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（フェノメネクスルナＣ１８３０×４．６ｍｍ５ｕ；溶媒Ａ１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速５ｍＬ／分；グラジエント時間２分；開始％Ｂ＝０％、最終％Ｂ＝１００％）０．５５０分、[M+1]⁺ = 180.0. 純度 >95%. ¹H-NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.47 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=9.34, 2.20 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 12.44 (s, 1 H).

１９Ｃ：

化合物１９Ｂ（０．５００ｇ、２．３１９ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）と混合した。この溶液／懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（０．２１４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。混合物を３０分間攪拌した。ＢＯＣ−無水物（０．７００ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃に加熱し、この温度で３０分間攪拌した。追加の炭酸水素ナトリウム（総量１．５ｇ）およびＢｏｃ₂Ｏ（総量１ｇ）を加え、混合物を４５℃で終夜攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、水（２×５０ｍＬ）、食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過した後、溶媒を減圧留去し、生じた固形物をエーテル／ヘキサン（３×）で洗浄し、乾燥して、黄色がかった固形物として、化合物１９Ｃ（０．３９５ｇ、１．４１５ｍｍｏｌ、収率６１．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（フェノメネクスルナＣ１８３０×４．６ｍｍ５ｕ；溶媒Ａ１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速５ｍＬ／分；グラジエント時間２分；開始％Ｂ＝０％、最終％Ｂ＝１００％）１．２１７分、[M+1]⁺ = 280.02. 純度 >95%. ¹H-NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.61 (s, 9 H) 8.13 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 8.40 (dd, J=9.34, 2.20 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 12.60 (s, 1 H). ¹³C-NMR: (101 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 27.69, 84.56, 114.97, 116.99, 117.24, 124.60, 143.02, 148.21, 158.48.

１９Ｄ：

化合物１９Ｃ（０．１００ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）に部分的に溶解し、次いで混合物を脱気した（３×Ａｒ／減圧）。この溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％）（０．０５７ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再び脱気し（３×Ａｒ）、水素下（１ａｔｍ）室温で２時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過し、溶媒を減圧留去して、黄色がかったガラスとして、化合物１９Ｄ（０．０８０ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（フェノメネクスルナＣ１８３０×４．６ｍｍ５ｕ；溶媒Ａ１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速５ｍＬ／分；グラジエント時間２分；開始％Ｂ＝０％、最終％Ｂ＝１００％）０．５６２分、[M+1]⁺ = 250.1. 純度 >95% ¹H-NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.55 (s, 9 H) 5.15 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.70 Hz, 1 H).

１９Ｅ：

マイクロ波反応バイアル中、化合物１９Ｄ（０．０７７ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．０６２ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（０．０２８ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４．５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で懸濁させた。マイクロ波反応器中１０分間１００℃で混合物を照射し、次いでそれを濃縮した。粗生成物を２〜３滴のＭｅＯＨを有するジクロロメタンに溶解し、１２ｇカラムにロードし、１〜２０％メタノール／塩化メチレンのグラジエントで溶離した。溶離（〜１０％ＭｅＯＨ）したピークを含む生成物を濃縮して、黄色ガラスとして、化合物１９Ｅ（０．１２０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（フェノメネクスルナＣ１８３０×４．６ｍｍ５ｕ；溶媒Ａ１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速５ｍＬ／分；グラジエント時間２分；開始％Ｂ＝０％、最終％Ｂ＝１００％）１．０２８分、[M+1]⁺ = 444.1. 純度 >95%. ¹H-NMR: (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.62 (s, 9 H) 3.80 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 5.03 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.92 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 3 H) 7.68 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H).

実施例１９
化合物１９Ｅ（０．０６０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０１８ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、および中間体１（０．０４９ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０４５ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣ（０．０５２ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。水および飽和塩化ナトリウムの混合物を反応液に加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、溶媒を除去した。クルードの残渣をＴＦＡに溶解した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いでそれを濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（フェノメネクスルナ５μ Ｃ１８３０×２５０ｍｍカラム；溶媒Ａ１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速４０ｍＬ／分；グラジエント時間２０分；開始％Ｂ＝０％、最終％Ｂ＝５０％）で１７．５分精製した。単離した物質を、ＨＰＬＣ精製（フェノメネクスシナジー４ｕＰｏｌａｒ−ＲＰ８０Ａ２１．２×１５０ｍｍカラム；溶媒Ａ１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速２０ｍＬ／分；グラジエント時間１０分；開始％Ｂ＝０％、最終％Ｂ＝５０％、保持時間＝８．１０分）に再び供して(resubmitted)、実施例１９（０．０２０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率３８．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（フェノメネクスルナＣ１８３０×４．６ｍｍ５ｕ；溶媒Ａ１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速５ｍＬ／分；グラジエント時間２分；開始％Ｂ＝０％、最終％Ｂ＝１００％）０．８３５分、[M+1]⁺ = 652.2. ¹H NMR: (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.21 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.44 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.67 - 1.78 (m, 1 H) 1.95 - 2.12 (m, 2 H) 2.42 - 2.54 (m, J=12.64, 7.70 Hz, 1 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.63 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.76 (d, J=10.44 Hz, 1 H) 3.80 - 3.90 (m, 3 H) 3.93 - 4.06 (m, 4 H) 5.46 (s, 1 H) 5.71 (dd, J=8.24, 4.95 Hz, 1 H) 6.76 - 6.84 (m, 2 H) 6.88 - 6.94 (m, 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 9.53 (s, 1 H).

実施例２０：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチルトリフルオロ酢酸塩

２０Ａ：

密封したマイクロ波容器中、２−アミノ−５−ニトロ安息香酸（１．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．５５０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（１．３１６ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中５分間１６０℃で加熱し、続いて５分間１８０℃で加熱した。反応混合物をＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。生じた黄色固形物をＥｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させ、次いで濾過で集めた。生じた６００ｍｇの固形物（〜１：１生成物／不純物ＬＣＭＳ保持時間＝１．２８分）を、ＥｔＯＡｃ（〜６０ｍＬ）から再結晶した。フラスコを室温に冷却し、次いでそれを冷蔵庫の中に入れた。沈殿を濾過で集め、吸引乾燥して(sucked dry)、黄褐色固形物として、化合物２０Ａ（２２５ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ、１９．収率９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（フェノメネクスルナＣ１８３０×４．６ｍｍ５ｍ；Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速５ｍＬ／分；グラジエント時間２分；０〜１００％Ｂ）０．６１分、[M+H]⁺ = 206.0. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.97 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.55 (dd, J=8.79, 2.75 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 2.49 (s, 3 H).

２０Ｂ：

化合物２０Ａ（１０５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排除し、Ｈ₂を流し（３×）、次いでそれをＨ₂風船下で２．５時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して、白色固形物として、化合物２０Ｂ（９０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（フェノメネクスルナＣ１８３０×４．６ｍｍ５ｍ；Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速５ｍＬ／分；グラジエント時間２分；０〜１００％Ｂ）０．１７分、[M+H]⁺ = 176.0. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.38 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H).

２０Ｃ：

化合物２０Ｂ（６４ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（６９．８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（１．５ｍＬ）懸濁溶液に、グリオキシル酸一水和物（３３．６ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を超音波処理して、微細懸濁液(fine suspension)を得て、次いでそれをマイクロ波反応器中１０分間１００℃で加熱した。反応液を室温に冷却すると、白色沈殿が形成した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）で希釈し、次いでそれを濾過した。集めた沈殿をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、吸引乾燥し、減圧乾燥して、白色固形物として、化合物２０Ｃ（１２５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（フェノメネクスルナＣ１８３０×４．６ｍｍ５ｍ；Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速５ｍＬ／分；グラジエント時間２分；０〜１００％Ｂ）０．６２分、[M+H]⁺ = 370.0. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.88 (s, 1 H) 11.87 (s, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 2 H) 6.94 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 5.05 (s, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H).

２０Ｄ：

中間体１Ｄ（４９４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）に、４ＮＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、次いでそれを濃縮した。生じた残渣をＫＯＨで減圧乾燥して、化合物２０Ｄ（４２０ｍｇ）を得た。

２０Ｅ：

化合物２０Ｃ（６０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）および化合物２０Ｄ（６１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２６．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１３ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３４．３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を室温で攪拌した。１時間後、追加のＥＤＣＩ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１６．５時間攪拌し、次いでそれをＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、水、飽和ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、橙色ガラスとして、化合物２０Ｅ（９６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（フェノメネクスルナＣ１８３０×４．６ｍｍ５μ；Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速５ｍＬ／分；グラジエント時間２分；０〜５０％Ｂ）１．２６分、[M+H]⁺ = 620.2 (主要なジアステレオマー) 1.34分, [M+H]⁺ = 620.2 (主要でないジアステレオマー) (~2:1の比)。

実施例２０
化合物２０Ｅ（９６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３０ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、０℃で、クロロギ酸メチル（０．０１８ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いでそれを水でクエンチし、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（フェノメネクスルナ５μ Ｃ１８３０×２５０（２０％〜６０％Ｂ、２０分グラジエント、３０ｍＬ／分）；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ₃ＣＮ／９０％Ｈ₂Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ₃ＣＮ／１０％Ｈ₂Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製して、白色粉末として、実施例２０（２９．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率２７．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（フェノメネクスルナＣ１８３０×４．６ｍｍ５μ；Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速５ｍＬ／分；グラジエント時間２分；０〜１００％Ｂ）０．９１分、[M+H]⁺ = 678.2. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.36 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.25 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=10.44 Hz, 2 H) 6.89 - 6.93 (m, 2 H) 5.67 (dd, J=8.25, 4.95 Hz, 1 H) 5.40 (s, 1 H) 4.14 - 4.23 (m, 1 H) 3.92 (dt, J=13.74, 6.87 Hz, 1 H) 3.81 - 3.86 (m, 3 H) 3.72 - 3.78 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 2.44 - 2.55 (m, 1 H) 2.10 (dq, J=13.88, 6.73 Hz, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 1 H) 1.40 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.15 (d, J=6.60 Hz, 3 H).

実施例２１：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（６−フルオロ−３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

２１Ａ：

硝酸カリウム（１１．５４ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分かけて、２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（２５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の硫酸溶液（２２８ｍＬ）に何回かに分けて加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物を氷の上に注いだ。生じた沈殿を水で洗浄し、減圧乾燥して、白色固形物として、化合物２１Ａおよび２−Ｂｒ−４−Ｆ−６−ニトロ安息香酸（９：１）の混合物（１９．５ｇ）を得た。この固形物（７ｇ）を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ、３５％〜６０％）で精製して、白色固形物として、化合物２１Ａ（５．６ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）を得た。
MS (ESI) m/z 262.1/264.1 (M-H)^-. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.91 (d, J=10.44 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=8.25 Hz, 1 H).

２１Ｂ：

塩化チオニル（１．６７３ｍＬ、２２．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に０℃で加え、３０分間攪拌した。化合物２１Ａ（５．５ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間６０℃で加熱した。反応混合物を白色固形物に濃縮し、カラムクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、１２０ｇカラム）で精製して、白色固形物として、化合物２１Ｂ（５．０３ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
MS (ESI) m/z 279.0/281.0 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.97 (s, 3 H) 7.67 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=7.70 Hz, 1 H).

２１Ｃ：

鉄（５．０２ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、化合物２１Ｂ（５．０ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（１３８ｍＬ）／水（３４．６ｍＬ）／ＡｃＯＨ（６．９２ｍＬ）溶液に、１１０℃（浴温）で何回かに分けて加えた。反応混合物を１時間還流した。反応混合物をＮａＨＣＯ₃（水、飽和）で中和し、Ｈ₂Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、白色固形物として、化合物２１Ｃ（２．４５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、収率５４．９％）を得た。
MS (ESI) m/z 248.1/250.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 7.26 - 7.35 (m, 2 H).

２１Ｄ：

シアン化銅（Ｉ）（０．８１２ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）および化合物２１Ｃ（１．５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２４．１９ｍＬ）を２つの容器に分け、１０分間１８０℃でマイクロ波照射した。反応混合物をＮＨ₄ＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×２００ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製することによって、黄色固形物として、化合物２１Ｄ（６５０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を得た。
MS (ESI) m/z 195.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 7.43 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.79 Hz, 1 H).

２１Ｅ：

化合物２１Ｄ（２００ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉのＭｅＯＨおよびＮＨ₃（２０ｍＬ、７．０Ｍ）混合溶液を、Ｈ₂下（５０ｐｓｉ）で１６時間攪拌した。反応混合物をアセトン（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。生じた固形物をＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）でトリチュレートし、減圧乾燥して、白色固形物として、化合物２１Ｅ（１００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、収率５８．４％）を得た。
MS (ESI) m/z 166.9 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, dmso-d₆) δ ppm 5.14 - 5.43 (m, 2 H) 6.92 - 7.11 (m, 1 H) 7.10 - 7.28 (m, 1 H) 8.17 - 8.46 (m, 1 H).

２１Ｆ：

化合物２１Ｅ（８５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（９３ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（５１．８ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）／アセトニトリル（１．３ｍＬ）溶液を、１０分間１００℃でマイクロ波照射した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（１２ｇカラム、５％〜２０％ＭｅＯＨのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液）で精製して、黄色ガラスとして、化合物２１Ｆ（１４１ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
MS (ESI) m/z 361.3 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.80 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 5.12 (s, 1 H) 6.86 - 6.96 (m, 2 H) 7.07 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=10.86 Hz, 1 H).

実施例２１
中間体１（４７．３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０９ｍＬ、０．７８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦの濁った溶液（１ｍＬ）を、化合物２１Ｆ（４７ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１７．７５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に加えた。１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（５０．０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。クルードの混合物を分取ＨＰＬＣ（フェノメネクスアクシア(AXIA) ルナ、７５×３０ｍｍ、５ミクロン、流速４０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ₂Ｏ／アセトニトリル（９：１）、Ｂ：Ｈ₂Ｏ／アセトニトリル（１：９）、０．１％ＴＦＡ、２０〜４０％Ｂ、１０分グラジエント）で精製して、実施例２１（１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率４３．７％）およびそのジアステレオマー（１１ｍｇ）を得た。実施例２１についての評価：MS (ESI) m/z 669.4 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.13 - 1.22 (m, 3 H) 1.41 - 1.46 (m, 3 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.91 - 2.15 (m, 3 H) 2.42 - 2.57 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 - 3.76 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.91 - 4.03 (m, 1 H) 4.11 - 4.24 (m, 1 H) 4.27 (s, 2 H) 5.39 (s, 1 H) 5.66 (dd, J=8.24, 4.95 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.89 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 2 H) 7.11 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 9.33 (s, 1 H). 分析ＨＰＬＣ：７．６１分、純度９９％（サンファイア(SunFire) Ｃ１８；３．５ｕｍ；４．６×１５０ｍｍ；Ｈ₂Ｏ／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ、１０分かけて１０％〜９５％、５分保持、波長２２０および２５４ｎＭ）；７．５１分、純度９９％（ＸＢｒｉｄｇｅＰｈｅｎｙｌ３．５ｕｍ；４．６×１５０ｍｍ；Ｈ₂Ｏ／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ、１０分かけて１０％〜９５％、５分保持、波長２２０および２５４ｎＭ）。

実施例２２：４−（シクロプロピルスルホニル）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）フェニルカルバミン酸メチル

２２Ａ：

製造してすぐのシクロプロピルチオールのＴＨＦ／ジエチルエーテル溶液（J. Am. Chem. Soc. 1992, 114(9), 3497）を、２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ₂ＣＯ₃（４．８３ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に加えた。混合物を４５℃で１．０時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、クルードをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７０／１２０）でトリチュレートした。固形物を集めて、化合物２２Ａ（３．２ｇ）を得た。濾液を濃縮し、再びトリチュレートして、２回目の化合物２２Ａ（０．５ｇ、全収率８５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.74 - 0.83 (m, 2 H) 1.20 - 1.28 (m, 2 H) 2.13 - 2.19 (m, 1 H) 7.95 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 8.33 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 10.15 (s, 1 H).

２２Ｂ：

化合物２２Ａ（２．０２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（４０ｍＬ）に、Ｔｉ（ＯＥｔ）₄（１０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６．０時間７３℃で加熱した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させた。この懸濁液に食塩水を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いでウェットセライト（登録商標）のパッドを通してそれを濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去した後、固形物として、化合物２２Ｂ（３．０ｇ、収率１００％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.72 - 0.81 (m, 2 H) 1.21 (m, 2 H) 1.28 (s, 9 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H).

２２Ｃ：

化合物２２Ｂ（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ビニルマグネシウムブロミド（１．０ＭＴＨＦ溶液、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１．０時間攪拌し、次いでそれを−７８℃で飽和ＮＨ₄Ｃｌ（５０ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去した後、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液のグラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィでクルードを精製して、化合物２２Ｃ（２．４５ｇ、収率７８％）を得た。ＨＰＬＣおよび¹ＨＮＭＲによって、化合物２２Ｃが、５：１の比の２つのジアステレオ異性体の混合物であることが示された。主要な異性体：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.70 - 0.81 (m, 2 H) 1.17 - 1.24 (m, 2 H) 1.26 (s, 9 H) 2.17 (m, 1 H) 3.53 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 5.21 - 5.32 (m, 3 H) 5.91 (m, 1 H) 7.72 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.64 Hz, 1 H), LC-MS 355 (M + H).

２２Ｄ：

化合物２２Ｃ（２．４６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、−２０℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭＴＨＦ溶液、１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−２０℃で２０分間攪拌し、続いて臭化アリル（３．０ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃で１．０時間攪拌した後、反応液を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、室温に加温した。それをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去した後、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液のグラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィでクルードを精製して、化合物２２Ｄ（２．２ｇ、収率８０％）を得た。ＨＰＬＣおよび¹ＨＮＭＲによって、化合物２２Ｄが、５：１の比の２つのジアステレオ異性体の混合物であることが示された。主要な異性体：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.67 - 0.76 (m, 2 H) 1.15 - 1.20 (m, 2 H) 1.25 (s, 9 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 3.02 (dd, J=17.14, 6.59 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=17.14, 4.83 Hz, 1 H) 5.06 - 5.26 (m, 5 H) 6.00 (ddd, J=17.03, 10.22, 7.03 Hz, 1 H) 7.70 (t, J=8.13 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.64 Hz, 1 H), LC - MS 395 (M + H).

２２Ｅ：

化合物２２Ｄ（２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（２００ｍＬ）を、アルゴンを８分間バブリングすることによって脱気した。この溶液に、グラブス触媒（第２世代、３８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５．０時間７２℃で加熱した。溶媒を除去した後、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液のグラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィでクルードを精製して、主生成物として、化合物２２Ｅ（１．６６ｇ、収率８２％）を得た：
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.71 - 0.80 (m, 2 H) 1.15 - 1.19 (s, 9 H) 1.19 - 1.25 (m, 2 H) 2.14 - 2.22 (m, 1 H) 3.78 (dt, J=14.50, 2.64 Hz, 1 H) 4.69 (dd, J=14.50, 2.64 Hz, 1 H) 5.73 (dd, J=6.15, 2.20 Hz, 1 H) 5.85 (dd, J=5.05, 2.42 Hz, 1 H) 5.88 (ddd, J=4.06, 2.20, 2.09 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.20 Hz, 1 H), LC-MS 367 (M + H).

２２Ｆ：

化合物２２Ｅ（１．６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）に、室温で、４．０ＮＨＣｌのジオキサン溶液（４．３７ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、クルードの（Ｒ）−２−（２−（シクロプロピルチオ）−５−ニトロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールＨＣｌ塩（ＬＣ−ＭＳ２６３）を高真空下で１．０時間乾燥した。クルードのＨＣｌ塩のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ＭＴＨＦ溶液、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．０時間攪拌した。それを希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨＣｌ（０．５Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液のグラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィでクルードを精製して、固形物として、化合物２２Ｆ（１．５２ｇ、収率９５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.73 - 0.80 (m, 2 H) 1.15 (s, 9 H) 1.18 - 1.27 (m, 2 H) 2.13 - 2.20 (m, 1 H) 4.33 - 4.42 (m, 2 H) 5.68 - 5.90 (m, 3 H) 7.68 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.13, 2.42 Hz, 1 H) 8.05 (td, J=8.90, 2.42 Hz, 1 H), LC - MS 307 (M - tert-Bu).

２２Ｇ：

化合物２２Ｆ（１．５２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５６０ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）を、４５ｐｓｉ下で３．５時間水素化した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって、生成物への完全な変換が示された。セライト（登録商標）のパッドを通して、Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去した。濾液を濃縮して、固形物として化合物２２Ｇ（１．３７ｇ、収率９７％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.52 - 0.64 (m, 2 H) 0.85 - 0.95 (m, 2 H) 1.16 - 1.24 (s, 7 H) 1.45 (s, 2 H) 1.71 (m, 1 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 2.32 (m, 1 H) 3.47 - 3.57 (m, 1 H) 3.59 - 3.69 (m, 1 H) 5.18 - 5.25 (m, 1 H) 6.48 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=8.13, 2.42 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=8.35 Hz, 1 H), LC-MS 235 (M - Boc).

２２Ｈ：

化合物２２Ｇ（１．２５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（８．０ｍＬ）に、０℃で、クロロギ酸メチル（０．４ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応液をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）でクエンチした。ピリジンを高真空下で除去した。クルードをＥｔＯＡｃに懸濁させ、１．０ＮＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、固形物として、化合物２２Ｈ（１．６ｇ、収率９５％）を得て、精製せずに次のステップに用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 100℃) δ ppm 0.52 - 0.64 (m, 2 H) 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 1.17 - 1.28 (s, 9 H) 1.54 - 1.63 (m, 1 H) 1.77 - 1.86 (m, 2 H) 2.18 - 2.29 (m, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 2 H) 3.62 - 3.68 (s, 3 H) 5.05 (dd, J=7.70, 3.85 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 9.26 (s, 1 H), LC-MS 293 (M - Boc).

２２Ｉ：

化合物２２Ｈ（１．６０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（５０ｍＬ）に、ＮａＨＣＯ₃（１．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（純度７５％、２．１５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５．０時間攪拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去した後、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液のグラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィでクルードを精製して、化合物２２Ｉ（１．６４ｇ、９６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 100℃) δ ppm 0.95 - 1.00 (m, 1 H) 1.03 - 1.11 (m, 2 H) 1.20 (s, 9 H) 1.17 - 1.28 (m, 1 H) 1.72 (m, 1 H) 1.81 - 1.92 (m, 2 H) 2.83 (m, 1 H) 3.52 - 3.64 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 5.56 (dd, J=8.24, 4.40 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 9.80 (s, 1 H); LC-MS 425 (M + H).

２２Ｊ：

化合物２２Ｉ（１．６３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１５．０ｍＬ）に、室温で、４．０ＮＨＣｌのジオキサン溶液（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４．０時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって、生成物の完全な形成が示された。溶媒を蒸発させた後、白色固形物として、化合物２２Ｊ（１．３１ｇ、収率９５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.98 - 1.10 (m, 3 H) 1.21 - 1.33 (m, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 2.24 - 2.34 (m, 2 H) 2.41 - 2.50 (m, 1 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 3.31 - 3.41 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 5.45 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.20 Hz, 1 H), LC-MS 325 (M + H).

２２Ｋ：

４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、ＷＯ２００７００２３１３）、中間体５（９５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（５９．６ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）を加えた。混合物を２分間超音波処理し、２．０時間６５℃で加熱し、次いで室温で終夜攪拌した。溶媒を高真空で除去し、クルードを分取ＨＰＬＣ精製で精製した：２５４ｎｍに設定したＵＶ検出器を有するＣ１８フェノメネクスルナアクシアカラム（３０ｍｍ×１００ｃｍ、５μ）。グラジエント法を用いて分離を行った：流速４０ｍＬ／分で、１５分間１５〜８０％Ｂ；次いで２分間８０％Ｂ。溶媒Ｂは９０％アセトニトリル−１０％水−０．１％ＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％アセトニトリル−９０％水−０．１％ＴＦＡである。目的の画分を集めて、凍結乾燥後に、固形物として、化合物２２Ｋ（６８ｍｇ、収率３４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.83 (s, 3 H) 5.23 (s, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 1 H) 7.13 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=11.43, 8.35 Hz, 1 H) 7.37 (td, J=5.60, 2.42 Hz, 2 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 8.17 (s, 1 H); LC-MS 343 (M + H)

実施例２２
化合物２２Ｋ（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、化合物２２Ｊ（４６．２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１９．０３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に、ＴＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４４．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３．０時間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。ＤＭＦを高真空下で除去した。２５４ｎｍに設定したＵＶ検出器を有するＣ１８フェノメネクスルナアクシアカラム（３０ｍｍ×１００ｃｍ、５μ）を備えた分取ＨＰＬＣを用いて、クルードの残渣を精製した。グラジエント法を用いて分離を行った：流速４０ｍＬ／分で、１５分間１５〜８０％Ｂ；次いで２分間８０％Ｂ。溶媒Ｂは９０％アセトニトリル−１０％水−０．１％ＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％アセトニトリル−９０％水−０．１％ＴＦＡである。第１ピークからの画分（２５ｍｇ）を集めて、実施例２２を得た：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.89 - 0.93 (m, 1 H) 0.94 - 1.01 (m, 3 H) 1.27 - 1.38 (m, 1 H) 1.72 (dd, J=12.64, 5.50 Hz, 1 H) 2.09 (dd, J=11.27, 6.87 Hz, 2 H) 2.51 (dd, J=12.92, 7.97 Hz, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.73 - 3.77 (m, 1 H) 4.20 (dd, J=6.87, 3.57 Hz, 1 H) 5.47 (s, 1 H) 5.87 (dd, J=7.97, 5.22 Hz, 1 H) 7.01 - 7.12 (m, 5 H) 7.25 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.45 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, 溶媒) δ ppm -137.6; LC-MS 650 (M + H).
第２ピークからの画分は、実施例２２のジアステレオ異性体である：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm ２つの回転異性体の混合物: 0.85 - 1.25 (m, 4 H), 1.25 - 1.45 (m, 2 H), 1.71 - 2.12 (m, 3 H), 2.30 - 3.00 (m, 2 H), 3.56 - 3.81 (m, 1 H), 3.70 3.74 and 3.81 (s, 6 H), 4.18 (m, 1 H), 5.33 and 5.48 (s, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 6.41 - 6.70 (m, 2 H), 7.04 - 7.24 (m, 7 H), 7.65 - 7.73 (m, 2 H), 8.44 and 8.60 (s, 1 H); LC-MS 650 (M + H).

実施例２３：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

２３Ａ：

２５ｍＬフラスコ中、グリオキシル酸一水和物（３８．４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、中間体５（５６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、および３，４−ジメトキシベンゼンボロン酸（７６ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．１ｍＬ）／ＤＭＦ（０．１２２ｍＬ）溶液を加えて、茶色懸濁液を得た。反応液を６０℃で終夜攪拌した。溶媒を除去し、クルードの残渣を少量のアセトニトリル／水に溶解し、９０％水〜１０％水のアセトニトリル溶液（０．１％ＴＦＡを含む）で溶離するアクシアカラム（２注入）を用いた分取ＨＰＬＣで精製した。固形物として化合物２３Ａ（５０ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 5.14 (s, 1 H) 6.94 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=9.01, 2.86 Hz, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 8.47 (s, 1 H). LCMS 356 (M+H).

実施例２３
１０ｍＬフラスコに、化合物２３Ａ（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、中間体１（１５．４６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（０．５８０ｍｇ、４．２６μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を加えて、黄色溶液を得た。ＤＩＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１６．３４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下、室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した。粗生成物を少量のアセトニトリル／水に溶解し、９０％水〜１０％水のアセトニトリル溶液（０．１％ＴＦＡを含む）で２２分間溶離するアクシアカラムを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。第１ピーク（ＲＴ＝８．０２分）からの画分が実施例２３（１０ｍｇ）であることを確認した：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.00 (t, J=6.81 Hz, 3 H) 1.27 (t, J=6.81 Hz, 3 H) 1.58 (dd, J=13.18, 5.27 Hz, 1 H) 1.91 - 2.06 (m, 2 H) 2.37 (dd, J=13.18, 7.91 Hz, 1 H) 3.55 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 3.60 - 3.64 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.75 - 3.84 (m, 1 H) 3.97 - 4.15 (m, 1 H) 5.28 (s, 1 H) 5.55 (dd, J=7.91, 4.83 Hz, 1 H) 6.76 - 6.80 (m, 2 H) 6.86 - 6.91 (m, 2 H) 7.09 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.33 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.24 (s, 1 H). LCMS 663 (M+H).
第２ピークからの画分は、実施例２３のジアステレオ異性体である：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.98 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.60 - 1.69 (m, 1 H) 1.70 - 1.82 (m, 1 H) 1.96 - 2.11 (m, 1 H) 2.16 - 2.30 (m, 1 H) 3.49 - 3.54 (m, 1 H) 3.63 - 3.69 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.05 - 4.18 (m, 1 H) 5.33 (s, 1 H) 5.48 (dd, J=8.13, 4.17 Hz, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 1 H) 6.96 - 7.00 (m, 1 H) 7.03 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.10 - 7.14 (m, 1 H) 7.19 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.62 - 7.69 (m, 1 H) 8.24 (s, 1 H). LCMS 663 (M+H).

実施例２４：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

２４Ａ：

中間体６（０．１ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（０．１１５ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．８ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液に、２−オキソ酢酸（０．０６２ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を混合物を５分間超音波処理し、バイオタージマイクロ波において２０分間９０℃に加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに入れて、それを０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの４０分のグラジエント時間で溶離した。生成物のピークを単離し、乾燥して、茶色固形生成物の化合物２４Ａ（０．０８６ｇ、３９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 3.82 - 3.88 (m, 3 H) 4.25 - 4.31 (m, 2 H) 5.10 (s, 1 H) 6.88 - 7.01 (m, 2 H) 7.02 - 7.13 (m, 2 H) 7.23 - 7.32 (m, 2 H); MS (ESI) (m/z) 331.3 [M+H]⁺ .

実施例２４
化合物２４Ａ（０．０５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０２１ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、および中間体１（０．０５５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０５０ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣ（０．０５８ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。水および飽和塩化ナトリウムの混合物を反応液に加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、溶媒を除去した。Ｃ１８フェノメネクスルナカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ、５μ）を備えた分取ＨＰＬＣを用いて、クルードの残渣を精製し、ジアステレオマーを分離した。グラジエント法を用いて分離を行った：流速４０ｍＬ／分で、１２分間２０〜６０％Ｂ；次いで３分間６０％Ｂ。溶媒Ｂは９０％アセトニトリル−１０％水−０．１％ＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％アセトニトリル−９０％水−０．１％ＴＦＡである。第１ピークからの画分が実施例２４（１７ｍｇ、収率３５％）であることを確認した：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm
生成物の画分を合わせて、溶媒を除去し、凍結乾燥して、白色非結晶固形物の第１のジアステレオマー１，０．０１７ｇ（３５％）を得た。
1.07 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.33 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.57 - 1.70 (m, 1 H) 1.93 - 2.09 (m, 2 H) 2.36 - 2.51 (m, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 3.65 - 3.70 (m, 1 H) 3.79 - 3.93 (m, 1 H) 4.05 - 4.16 (m, 1 H) 4.22 (s, 2 H) 5.31 (s, 1 H) 5.59 (dd, J=8.21, 5.18 Hz, 1 H) 6.86 - 7.00 (m, 5 H) 7.02 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.59 Hz, 1 H). MS (ESI) (m/z) 639.3 [M+H]⁺ .
第２ピークからの画分は、実施例２４のジアステレオ異性体である：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.05 (t, J=6.32 Hz, 3 H) 1.28 - 1.43 (m, 3 H) 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 1.78 - 1.88 (m, 1 H) 2.01 - 2.17 (m, 1 H) 2.23 - 2.41 (m, 1 H) 3.31 (dd, J=13.52, 6.69 Hz, 1 H) 3.69 - 3.74 (m, 3 H) 3.77 - 3.81 (m, 3 H) 4.09 - 4.18 (m, 1 H) 4.18 - 4.26 (m, 2 H) 5.26 - 5.42 (m, 1 H) 5.51 (dd, J=8.21, 4.17 Hz, 1 H) 6.83 - 7.08 (m, 4 H) 7.08 - 7.30 (m, 2 H) 7.44 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.63 - 7.74 (m, 1 H) 9.45 (s, 1 H); MS (ESI) (m/z) 639.2 [M+H]⁺.

実施例２５：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

２５Ａ：

中間体７（０．１２５ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（０．１０６ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、２−オキソ酢酸（０．０５７ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をマイクロ波中２０分間９０℃に加熱した。溶媒を濃縮し、クルードの残渣を４０ｇＩＳＣＯカラムの中にロードし、それを０〜１５％メタノール／ジクロロメタンの４０分のグラジエント時間で溶離した。目的の画分を合わせて、蒸発させて、茶色固形物として化合物２５Ａ（０．０８６ｇ、４０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 3.80 - 3.85 (m, 3 H) 5.17 (s, 1 H) 6.35 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=6.82, 5.81 Hz, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 3 H) 7.32 - 7.41 (m, 2 H); MS (ESI) (m/z) 343.0 [M+H]⁺ .

実施例２５
化合物２５Ａ（０．０３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０１２ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、および中間体１（０．０３２ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０２９ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣ（０．０３４ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。水および飽和塩化ナトリウムの混合物を反応液に加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、溶媒を除去した。Ｃ１８フェノメネクスルナカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ、５μ）を備えた分取ＨＰＬＣを用いて、クルードの残渣を精製し、ジアステレオマーを分離した。グラジエント法を用いて分離を行った：流速４０ｍＬ／分で、１２分間２０〜１００％Ｂ；次いで３分間１００％Ｂ。溶媒Ｂは９０％アセトニトリル−１０％水−０．１％ＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％アセトニトリル−９０％水−０．１％ＴＦＡである。第１ピークからの画分が実施例２５（３８ｍｇ、収率６７％）であることを確認した：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.07 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.32 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.59 - 1.71 (m, 1 H) 2.04 (dd, J=10.61, 6.57 Hz, 2 H) 2.38 - 2.52 (m, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 3.68 (dd, J=6.95, 3.41 Hz, 1 H) 3.81 - 3.92 (m, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 1 H) 5.36 (s, 1 H) 5.61 (dd, J=8.08, 5.05 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.92 - 7.00 (m, 3 H) 7.04 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.30 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 9.37 (s, 1 H). MS (ESI) (m/z) 651.3 [M+H]⁺ .
第２ピークからの画分（１６ｍｇ、収率２８％）は、実施例２５のジアステレオ異性体である：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.07 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 1.36 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.66 - 1.80 (m, 1 H) 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 2.07 - 2.23 (m, 1 H) 2.28 - 2.45 (m, 1 H) 3.60 - 3.76 (m, 5 H) 3.85 (s, 3 H) 4.24 - 4.41 (m, 1 H) 5.33 - 5.43 (m, 1 H) 5.47 - 5.59 (m, 1 H) 6.56 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.96 (d, 1 H) 7.02 - 7.15 (m, 3 H) 7.33 (s, 3 H) 7.38 - 7.48 (m, 1 H) 7.66 - 7.84 (m, 2 H) 9.47 (s, 1 H); MS (ESI) (m/z) 651.3 [M+H]⁺ .

実施例２６：（２Ｒ，３Ｓ）−エチル２−（２−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−１−（（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−カルボン酸

化合物２５Ａ（０．０４ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０１６ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、および（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（０．０４２ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、ＷＯ２００６０７６２４６）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３９ｍＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣ（０．０４５ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を週末にかけて室温で攪拌した。水および飽和塩化ナトリウムの混合物を反応液に加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、溶媒を除去した。Ｃ１８フェノメネクスルナカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ、５μ）を備えた分取ＨＰＬＣを用いて、クルードの残渣を精製した。グラジエント法を用いて分離を行った：流速４０ｍＬ／分で、１２分間２０〜８０％Ｂ；次いで３分間８０％Ｂ。溶媒Ｂは９０％アセトニトリル−１０％水−０．１％ＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％アセトニトリル−９０％水−０．１％ＴＦＡである。第１ピークからの画分が実施例２６（２２ｍｇ、収率５８％）であることを確認した：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.86 - 0.99 (m, 1 H) 1.04 (dd, J=19.71, 4.55 Hz, 1 H) 1.21 (s, 1 H) 1.32 - 1.43 (m, 1 H) 2.12 - 2.36 (m, 2 H) 2.82 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 2.97 - 3.14 (m, 1 H) 3.68 - 3.84 (m, 3 H) 3.85 - 3.93 (m, 1 H) 3.93 - 4.13 (m, 1 H) 5.40 (s, 1 H) 6.20 (s, 1 H) 6.48 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.74 - 6.87 (m, 1 H) 6.98 - 7.18 (m, 4 H) 7.23 - 7.48 (m, 4 H) 7.81 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H); MS (ESI) (m/z) 648.3 [M+H]⁺.

実施例２７：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−１−（（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−カルボン酸

実施例２６（０．０１９ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．２９３ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。Ｃ１８フェノメネクスルナカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ、５μ）を備えた分取ＨＰＬＣを用いて、クルードの残渣を精製した。グラジエント法を用いて分離を行った：流速４０ｍＬ／分で、１２分間１０〜１００％Ｂ；次いで３分間１００％Ｂ。溶媒Ｂは９０％アセトニトリル−１０％水−０．１％ＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％アセトニトリル−９０％水−０．１％ＴＦＡである。生成物の画分を合わせて、溶媒を除去し、凍結乾燥して、白色非結晶固形物として、実施例２７（３ｍｇ、収率１８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.86 - 0.99 (m, 1 H) 1.04 (dd, J=19.71, 4.55 Hz, 1 H) 1.21 (s, 1 H) 1.32 - 1.43 (m, 1 H) 2.12 - 2.36 (m, 2 H) 2.82 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 2.97 - 3.14 (m, 1 H) 3.68 - 3.84 (m, 3 H) 3.85 - 3.93 (m, 1 H) 3.93 - 4.13 (m, 1 H) 5.40 (s, 1 H) 6.20 (s, 1 H) 6.48 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.74 - 6.87 (m, 1 H) 6.98 - 7.18 (m, 4 H) 7.23 - 7.48 (m, 4 H) 7.81 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H); MS (ESI) (m/z) 620.2 [M+H]⁺ .

実施例２８：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−１−（（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−カルボン酸

２８Ａ：

化合物２４Ａ（０．０８ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０３３ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（０．０８７ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００６０７６２４６）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０８０ｍＬ、０．７２７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣ（０．０９３ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３日間攪拌した。水および飽和塩化ナトリウムの混合物を反応液に加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、溶媒を除去した。クルードの残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに入れ、それを０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの４０分のグラジエント時間で溶離した。生成物のピークを単離し、乾燥して、オフホワイトの固形物として、化合物２８Ａ（０．１３８ｇ、収率９０％）を得た。
MS (ESI) (m/z) 636.3 [M+H]⁺.

実施例２８
化合物２８Ａ（０．１３ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（４．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。溶媒を除去し、Ｃ１８フェノメネクスルナカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ、５μ）を備えた分取ＨＰＬＣを用いて、クルードの残渣を精製し、ジアステレオマーを分離した。グラジエント法を用いて分離を行った：流速４０ｍＬ／分で、１２分間０〜１００％Ｂ；次いで３分間１００％Ｂ。溶媒Ｂは９０％アセトニトリル−１０％水−０．１％ＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％アセトニトリル−９０％水−０．１％ＴＦＡである。生成物の画分を合わせて、溶媒を除去し、凍結乾燥して、白色非結晶固形物として、実施例２８（０．０３６ｇ、収率２７％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.87 - 0.99 (m, 2 H) 1.00 - 1.12 (m, 1 H) 1.19 - 1.43 (m, 1 H) 2.10 - 2.36 (m, 2 H) 2.81 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 2.98 - 3.09 (m, 1 H) 3.63 - 3.89 (m, 4 H) 3.93 - 4.08 (m, 1 H) 4.13 - 4.27 (m, 2 H) 5.00 - 5.38 (m, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 6.55 - 6.67 (m, 1 H) 6.84 - 7.12 (m, 5 H) 7.17 - 7.47 (m, 4 H) 7.76 - 7.91 (m, 1 H); MS (ESI) (m/z) 608.2 [M+H]⁺.

実施例２９：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

２９Ａ：

２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（０．３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）のメトキシエタノール溶液（２．０ｍＬ）を、マイクロ波容器中２０分間２１０℃で照射した。冷却後、白色結晶を観察した。試料を濃縮し、アンモニア（０．０１Ｍ）で希釈した。白色固形物を濾過し、アンモニア（０．０１Ｍ）で洗浄した。茶色固形物を集め、乾燥して、化合物２９Ａ（０．２４ｇ、収率７５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.31 - 7.50 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.17 (dd, J=8.84, 6.32 Hz, 1 H) 12.33 (s, 11 H); 1.475分でのＬＣＭＳによって、(ESI) (m/z) 164.9 [M+H]⁺ が示された。２５４ｎｍで設定したＵＶ検出器を有するＣ１８フェノメネクスルナカラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５μ）を備えたＬＣＭＳを用いて、試料を分析した。グラジエント法を用いて分析を行った：流速４ｍＬ／分で、４分間０〜１００％Ｂ；次いで１分間１００％Ｂ。溶媒Ｂは９０％メタノール−１０％水−０．１％ＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％メタノール−９０％水−０．１％ＴＦＡである。

２９Ｂ：

化合物２９Ａ（０．２ｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）の硫酸溶液（４．８７ｍＬ、１．２１８ｍｍｏｌ）に、０℃で、硝酸カリウム（０．０５８ｍＬ、１．２１８ｍｍｏｌ）を１０分かけて何回かに分けて加えた。次いで反応液を室温に加温し、終夜攪拌した。ＬＣＭＳによって主として出発物質が示され、約１０％の生成物が示された。さらに硝酸カリウム（０．０５８ｍＬ、１．２１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間８０℃に加熱した。ＬＣＭＳによって、主として生成物が示された。飽和炭酸水素ナトリウムを冷却した反応液（氷水浴）にゆっくり加え、黄色固形物沈殿を観察した。これを濾過し、水で洗浄した。固形物を乾燥して、黄色固形物として、化合物２９Ｂ（０．１４ｇ、収率５５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.78 (d, J=12.09 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.72 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 12.79 (s, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, 溶媒) δ ppm -111.75 (s, 1 F); 1.695分でのＬＣＭＳによって、(ESI) (m/z) 209.9[M+H]⁺ が示された。２５４ｎｍで設定したＵＶ検出器を有するＣ１８フェノメネクスルナカラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５μ）を備えたＬＣＭＳを用いて、試料を分析した。グラジエント法を用いて分析を行った：流速４ｍＬ／分で、４分間０〜１００％Ｂ；次いで１分間１００％Ｂ。溶媒Ｂは９０％メタノール−１０％水−０．１％ＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％メタノール−９０％水−０．１％ＴＦＡである。

２９Ｃ：

数滴のＨＣｌを有する化合物２９Ｂ（０．１２ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を、水素下大気圧になるまで、パラジウム炭素（０．０２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）と共に１．５時間攪拌した。触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、終夜減圧乾燥して、黄色固形物として、化合物２９Ｃ（０．１ｇ、収率９７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.39 - 7.51 (m, 2 H) 8.57 (s, 1 H), 0.85分でのＬＣＭＳによって、(ESI) (m/z) 180 [M+H]⁺ が示された。２５４ｎｍで設定したＵＶ検出器を有するＣ１８フェノメネクスルナカラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５μ）を備えたＬＣＭＳを用いて、試料を分析した。グラジエント法を用いて分析を行った：流速４ｍＬ／分で、４分間０〜１００％Ｂ；次いで１分間１００％Ｂ。溶媒Ｂは９０％メタノール−１０％水−０．１％ＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％メタノール−９０％水−０．１％ＴＦＡである。

２９Ｄ：

アセトニトリル（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１００ｍＬ）（部分的に可溶性）に溶解した化合物２９Ｃ（０．１ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．１０２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）および２−オキソ酢酸（０．０５１ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を終夜５５℃に加熱した。溶媒を高真空で除去した。粗生成物を少量のジクロロメタンに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに入れ、それを０％〜２０％ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨのグラジエントで溶離した。生成物を含む画分を集め、それらを合わせて、溶媒を除去して、黄色固形物として、化合物２９Ｄ（０．１１ｇ、収率５７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.73 (d, J=7.07 Hz, 6 H) 5.21 (s, 1 H) 6.93 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.21, 1.89 Hz, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.43 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H); 1.928分でのＬＣＭＳによって、(ESI) (m/z) 374 [M+H]⁺ が示された。２５４ｎｍで設定したＵＶ検出器を有するＣ１８フェノメネクスルナカラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５μ）を備えたＬＣＭＳを用いて、試料を分析した。グラジエント法を用いて分析を行った：流速４ｍＬ／分で、４分間０〜１００％Ｂ；次いで１分間１００％Ｂ。溶媒Ｂは９０％メタノール−１０％水−０．１％ＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％メタノール−９０％水−０．１％ＴＦＡである。

実施例２９
化合物２９Ｄ（０．０６ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０２２ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、および中間体１（０．０５８ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０５３ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣ（０．０６２ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。水および飽和塩化ナトリウムの混合物を反応液に加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｃ１８フェノメネクスルナカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた分取ＨＰＬＣを用いて、試料を精製し、ジアステレオマーを分離した。ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定した。グラジエント法を用いて分離を行った：流速４０ｍＬ／分で、１５分間１５〜４５％Ｂ；次いで５分間４５％Ｂ。溶媒Ｂは９０％アセトニトリル−１０％水−０．１％ＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％アセトニトリル−９０％水−０．１％ＴＦＡである。第１ピークからの画分が実施例２９（４８ｍｇ、収率８８％）であることを確認した：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.19 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.43 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.70 (dd, J=12.88, 5.81 Hz, 1 H) 2.08 (dd, J=14.91, 7.58 Hz, 2 H) 2.50 (dd, J=13.01, 7.96 Hz, 1 H) 3.64 - 3.75 (m, 7 H) 3.79 - 3.86 (m, 3 H) 3.91 - 4.03 (m, 1 H) 4.07 - 4.26 (m, J=10.36 Hz, 1 H) 5.45 (s, 1 H) 5.67 (dd, J=8.21, 5.43 Hz, 1 H) 6.84 - 6.96 (m, 2 H) 6.96 - 7.08 (m, 2 H) 7.21 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 9.32 (s, 1 H); 2.678分でのＬＣＭＳによって、(ESI) (m/z) 682.2 [M+H]⁺ が示された。２５４ｎｍで設定したＵＶ検出器を有するＣ１８フェノメネクスルナカラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５μ）を備えたＬＣＭＳを用いて、試料を分析した。グラジエント法を用いて分析を行った：流速４ｍＬ／分で、４分間０〜１００％Ｂ；次いで１分間１００％Ｂ。溶媒Ｂは９０％メタノール−１０％水−０．１％ＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％メタノール−９０％水−０．１％ＴＦＡである。
第２ピークからの画分は、実施例２９のジアステレオ異性体である：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.14 - 1.22 (m, 3 H) 1.37 - 1.56 (m, 3 H) 1.69 - 1.94 (m, 2 H) 1.96 - 2.21 (m, 1 H) 2.26 - 2.41 (m, 1 H) 3.68 - 3.76 (m, 3 H) 3.77 - 3.82 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.18 - 4.30 (m, 1 H) 5.46 - 5.53 (m, 1 H) 5.60 (dd, J=8.34, 4.04 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.51 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 7.73 - 7.85 (m, 1 H) 8.01 - 8.18 (m, 1 H) 9.22 - 9.37 (m, 1 H); LCMS at 2.718分でのＬＣＭＳによって、(ESI) (m/z) 682.2 [M+H]⁺ が示された。２５４ｎｍで設定したＵＶ検出器を有するＣ１８フェノメネクスルナカラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５μ）を備えたＬＣＭＳを用いて、試料を分析した。グラジエント法を用いて分析を行った：流速４ｍＬ／分で、４分間０〜１００％Ｂ；次いで１分間１００％Ｂ。溶媒Ｂは９０％メタノール−１０％水−０．１％ＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％メタノール−９０％水−０．１％ＴＦＡである。

実施例３０：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

３０Ａ：

２−エチル−５−ニトロ安息香酸メチル（７８５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１．７８ｍＬ、８．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間４０分１１５℃で加熱した。室温に冷却した後、ヘキサンを加え、油状ゴム質を分離した。上澄みを濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン（７０：３０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣を精製した。橙色固形物として化合物３０Ａ（４７７ｍｇ、６２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.69 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H), 9.16 (d, J=2.64 Hz, 1 H). LC/MS RT = 1.34分, [M+H]⁺ = 206.1.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。

３０Ｂ：

化合物３０Ａ（２１４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および飽和アンモニアのエチレングリコール混合溶液（４ｍＬ、〜８Ｍ）を、過度の圧力を避けるため（最大圧力１９バール）、マイクロ波中で１００℃〜１７０℃を１０℃ずつ増加させて、各温度で１０分間加熱した。生じた赤色懸濁液に水を加えた。固形物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥して、黄色固形物として、化合物３０Ｂ（１７３ｍｇ、８１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm 2.35 (s, 3 H), 7.11 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J=9.01, 2.42 Hz, 1 H), 9.30 (d, J=2.64 Hz, 1 H). LC/MS: RT = 1.33分, [M+H]⁺ = 205.0.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。

３０Ｃ：

化合物３０Ｂ（２０４ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（〜１５ｍＬ、２５ｐｐｍＢＨＴで安定化）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の混合懸濁液を、パラジウム（１０％炭素上、８１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）で５５分間水素化した（２０ｐｓｉ）。濾液の濾過および濃縮によって、わずかに黄色の固形物として、化合物３０Ｃ（１８３ｍｇ、１００％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.11 (s, 3 H), 5.48 (s, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 7.02 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H), 7.18 - 7.53 (m, 2 H), 10.66 (s, 1 H). LC/MS: RT = 0.57分, [M+H]⁺ = 175.0.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。

３０Ｄ：

３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（５２．２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、化合物３０Ｃ（５０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸（２６．４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）懸濁溶液を、マイクロ波によって１０分間１００℃で加熱した。生じた透明な橙色溶液を分取ＨＰＬＣ（グラジエント：２０〜１００％溶媒Ｂを１０分。流速：４０ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：ＹＭＣサンファイア５ミクロンＣ１８、３０×１００ｍｍ、ＲＴ＝６．６７分）で精製して、黄色固形物として、化合物３０Ｄ（８２ｍｇ、７８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 2.22 - 2.24 (m, 3 H), 3.79 - 3.82 (m, 3 H), 3.82 - 3.84 (m, 3 H), 5.13 - 5.15 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.93 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.13, 1.98 Hz, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.27 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.79 Hz, 1 H). LC/MS: RT = 1.42分, [M+H]⁺ = 369.0.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。

実施例３０
ＤＩＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を、化合物３０Ｄ（３３．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、中間体１（３３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（３４．９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（１ｍＬ）に加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水でトリチュレートし、次いで分取ＨＰＬＣ（第１の実行：方法Ａ、但し、グラジエント：２０〜１００％溶媒Ｂ、化合物３０についてのＲＴ＝１３．１、不要なジアステレオマーについてのＲＴ＝１４．４；第２の実行：方法Ｂ、但し、グラジエント：２０〜９０％溶媒Ｂ、化合物３０についてのＲＴ＝７．１分、不要なジアステレオマーについてのＲＴ＝１０．４分）で精製して、黄色非結晶固形物として、実施例３０（１１ｍｇ、１８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.15 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.39 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.67 - 1.79 (m, 1 H), 2.05 - 2.17 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.51 (dd, J=13.18, 7.91 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.71 - 3.77 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.89 - 3.99 (m, 1 H), 4.17 - 4.25 (m, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 5.69 (dd, J=8.35, 4.83 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 2 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.48 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 9.36 (s, 1 H). LC/MS: RT = 1.70分, [M+H]⁺ = 677.0.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ９．９２分、純度９４％、ＸｂｒｉｄｇｅＰｈｅｎｙｌ３．５ミクロン、４．６×１５０ｍｍ、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ；ＲＴ１０．０７分、純度９９％、サンファイアＣ１８３．５ミクロン、４．６×１５０ｍｍ、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、グラジエント：１０〜１００％溶媒Ｂを１５分。流速：１ｍＬ／分。溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０．０５％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０．０５％トリフルオロ酢酸。

実施例３１：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

３１Ａ：

中間体７Ｄ（２９９．７ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（２３５ｍｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（４．５ｍＬ）を、１０分間２００℃でマイクロ波によって加熱した。反応混合物を水（４０ｍＬ）の中に注いだ。生成物を濾過によって単離し、空気乾燥し、次いで減圧乾燥して、黄緑色固形物として、化合物３１Ａ（３２８．３ｍｇ、９３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, THF-d₈) δ ppm 7.60 (s, 1 H) 8.02 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.55 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 11.02 (br. s., 1 H). LC/MS: RT = 0.99分, [M+H]⁺ = 225.1, 227.1.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。ＵＶ：２２０ｎｍ。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ、５ミクロン。

３１Ｂ：

塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．２５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を、化合物３１Ａ（３１２ｍｇ、１．３８９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３７０ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁溶液（１０ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で７時間攪拌した。次いで反応混合物を終夜５０℃の油浴中に置いた。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチル（４×）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いで減圧濃縮して、茶色固形物として、化合物３１Ｂ（２４４ｍｇ、９０％）を得た。
LC/MS: RT = 0.84分, [M+H]⁺ = 195.2, 197.1.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。ＵＶ：２２０ｎｍ。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ、５ミクロン。

３１Ｃ：

化合物３０Ｄの製造について記載した方法に類似する方法を用いて、化合物３１Ｂ（４７ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸と反応させて、赤色固形物として、化合物３１Ｃ（４１ｍｇ、４３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 5.14 (s, 1 H), 6.92 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=8.13, 1.98 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.29 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.79 Hz, 1 H).

実施例３１
実施例３０の製造について記載した方法に類似する方法を用いて、化合物３１Ｃ（３６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を中間体１と反応させて、桃色非結晶固形物として、そのジアステレオマーと共に実施例３１（１５ｍｇ、２３％）を得た。方法Ｃ（但し、グラジエント：２０〜９０％溶媒Ｂ）を用いた分取ＨＰＬＣ化合物３１についてのＲＴ＝１０．４分、そのジアステレオマーについてのＲＴ＝１０．９〜１１．７分。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.11 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.37 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.71 (dd, J=12.74, 4.83 Hz, 1 H), 2.04 - 2.18 (m, 2 H), 2.51 (dd, J=13.18, 7.91 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.72 - 3.81 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.87 - 3.99 (m, 1 H), 4.15 - 4.28 (m, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.69 (dd, J=7.91, 4.83 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.03 - 7.06 (m, 1 H), 7.23 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 9.34 (s, 1 H). LC/MS: RT = 1.81分, [M+H]⁺ = 697.0.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ１０．４２分、純度９６％、ＸｂｒｉｄｇｅＰｈｅｎｙｌ３．５ミクロン、４．６×１５０ｍｍ、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ；ＲＴ１０．６９分、純度９４％、サンファイアＣ１８３．５ミクロン、４．６×１５０ｍｍ、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、グラジエント：１５分間１０〜１００％溶媒Ｂ。流速：１ｍＬ／分。溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０．０５％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０．０５％トリフルオロ酢酸。

実施例３２：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（４−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

３２Ａ：

ＮＢＳ（９４ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液を、中間体７Ｄ（１００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（０．５ｍＬ）に加えた。混合物を１０分間２００℃でマイクロ波によって加熱した。生じた暗緑色溶液に水を加えた。沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥して、からし色の固形物として、化合物３２Ａ（１１７ｍｇ、８３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.84 (d, J=3.08 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=9.23 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 12.10 (s, 1 H). LC/MS: RT = 1.56分, [M+H]⁺ = 271.0.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。

３２Ｂ：

化合物３１Ｂの製造について記載した方法に類似する方法を用いて、化合物３２Ａ（１１２ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を塩化スズ（ＩＩ）二水和物と反応させて、橙色非結晶固形物として、化合物３２Ｂ（８８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.76 (s, 2 H), 7.07 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=5.71 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 11.11 (d, J=3.96 Hz, 1 H).

３２Ｃ：

化合物３０Ｄの製造について記載した方法に類似する方法を用いて、化合物３２Ｂ（４７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を３，４−ジメトキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸と反応させて、黄色固形物として化合物３２Ｃ（７０ｍｇ、８２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 3.83 (s, 3 H), 5.15 (s, 1 H), 6.94 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.10 - 7.13 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.17 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=9.23 Hz, 1 H). LC/MS: RT = 1.60分, [M+H]⁺ = 435.0.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。

実施例３２
実施例３０の製造について記載した方法に類似する方法を用いて、化合物３２Ｃ（４３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を中間体１と反応させて、黄色非結晶固形物として、そのジアステレオマーと共に実施例３２（１９ｍｇ、２６％）を得た。方法Ｂ（但し、グラジエント：３０〜９０％溶媒Ｂ）を用いた分取ＨＰＬＣ化合物３２についてのＲＴ＝９．７分、そのジアステレオマーについてのＲＴ＝１２．３分。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.09 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.36 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.68 - 1.77 (m, 1 H), 2.05 - 2.16 (m, 2 H), 2.51 (dd, J=13.18, 7.91 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.72 - 3.78 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 4.15 - 4.26 (m, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.69 (dd, J=8.35, 4.83 Hz, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 2 H), 6.96 - 7.06 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.40 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 9.35 (s, 1 H). LC/MS: RT = 1.83分, [M+H]⁺ =742.6.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ１０．５４分、純度９８％、ＸｂｒｉｄｇｅＰｈｅｎｙｌ３．５ミクロン、４．６×１５０ｍｍ、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ；ＲＴ１０．８分、純度９９％、サンファイアＣ１８３．５ミクロン、４．６×１５０ｍｍ、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、グラジエント：１０〜１００％溶媒Ｂを１５分。流速：１ｍＬ／分。溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０．０５％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０．０５％トリフルオロ酢酸。

実施例３３：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−エチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

３３Ａ：

２−メチル安息香酸（０．５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ｓｅｃ−ブチルリチウム（９．６２ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ、０．８４Ｍシクロヘキサン／ヘキセン溶液）を滴下して加えた。生じた橙赤色溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いでヨードエタン（２．０８ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、終夜攪拌した。次いで溶液を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌでクエンチした。揮発性橙色溶媒を減圧留去し、残渣をＨＣｌ（１Ｍ）で希釈し、エーテル（３×）で抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、茶色油として、化合物３３Ａ（０．６８ｇ、１００％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.98 (t, J=7.47 Hz, 3 H), 1.60 - 1.72 (m, 2 H), 2.90 - 3.10 (m, 2 H), 7.21 - 7.34 (m, 2 H), 7.47 (t, J=6.81 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=7.03 Hz, 1 H).

３３Ｂ：

硝酸カリウム（３６９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を、化合物３３Ａ（６００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の硫酸溶液（７ｍＬ）に、０℃で５分かけて少しずつ加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで氷水の中に注いだ。固形物を濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。クルードの固形物（５５９ｍｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．３８ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５〜１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液のグラジエント）で精製して、化合物３３Ｂ（２４１ｍｇ、３０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.86 - 1.06 (m, 3 H), 1.59 - 1.80 (m, 2 H), 2.95 - 3.16 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 7.40 - 7.52 (m, 1 H), 8.06 - 8.37 (m, 1 H), 8.74 (d, J=2.64 Hz, 1 H).

３３Ｃ：

化合物３３Ｂ（３８０ｍｇ、１．７０２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（８０９μＬ、３．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、３．５時間１１５℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、ヘキサンを加えて、ゴム性の沈殿を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ₃Ｎ７０：３０：１）で精製して、橙色泡として、化合物３３Ｃ（３４６ｍｇ、９３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.32 (t, J=7.47 Hz, 3 H), 2.68 (q, J=7.47 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H), 9.17 (d, J=2.64 Hz, 1 H). LC/MS: RT = 1.57分, [M+H]⁺ = 220.1.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。

３３Ｄ：

化合物３０Ｂの製造について記載した方法に類似する方法を用いて、化合物３３Ｃ（３４０ｍｇ、１．５５１ｍｍｏｌ）を、飽和アンモニアのエチレングリコール溶液と反応させて、黄色固形物として、化合物３３Ｄ（２００ｍｇ、５９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.18 (t, J=7.25 Hz, 3 H), 2.70 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.94 (d, J=9.23 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J=9.23, 2.64 Hz, 1 H), 8.92 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 11.03 (s, 1 H). LCMS. RT = 1.52分, [M+H]⁺ = 219.1.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。

３３Ｅ：

化合物３３Ｄ（２００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（安定化）および水の懸濁溶液に、パラジウム（７９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１０％炭素上）を加えた。懸濁液を２０ｐｓｉで水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固形物として化合物３３Ｅ（１７０ｍｇ、９９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 2.56 (q, J=7.70 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.58 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 10.67 (d, J=4.40 Hz, 1 H). LC/MS: RT = 0.75分, [M+H]⁺ = 189.2.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。

３３Ｆ：

化合物３０Ｄの製造について記載した方法に類似する方法を用いて、化合物３３Ｅ（５０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸と反応させて、白色固形物として、化合物３３Ｆ（７０ｍｇ、６９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 2.57 (d, J=7.15 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 5.08 (s, 1 H), 6.94 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 10.78 (d, J=5.50 Hz, 1 H). LC/MS: RT =1.56分, [M+H]⁺ = 383.1.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。

実施例３３
実施例３０の製造について記載した方法に類似する方法を用いて、化合物３３Ｆ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を中間体１と反応させて、黄色非結晶固形物として、そのジアステレオマーと共に実施例３３（１９ｍｇ、２６％）を得た。方法Ｂ（但し、グラジエント：２０〜９０％溶媒Ｂ）を用いた分取ＨＰＬＣ化合物３３についてのＲＴ＝８．３分、そのジアステレオマーについてのＲＴ＝１１．２分。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.12 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.22 (t, J=7.47 Hz, 3 H), 1.37 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.65 - 1.78 (m, 1 H), 2.02 - 2.15 (m, 2 H), 2.45 - 2.57 (m, 1 H), 2.67 (q, J=7.32 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.68 - 3.74 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.88 - 3.98 (m, 1 H), 4.13 - 4.23 (m, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 5.69 (dd, J=7.91, 4.83 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 6.92 - 7.00 (m, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.24 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 2 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 7.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 9.39 (s, 1 H). LC/MS: RT = 1.79分, [M+H]⁺ = 691.0.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ１０．３２分、純度９８％、ＸｂｒｉｄｇｅＰｈｅｎｙｌ３．５ミクロン、４．６×１５０ｍｍ、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ；ＲＴ１０．５６分、純度９９％、サンファイアＣ１８３．５ミクロン、４．６×１５０ｍｍ、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、グラジエント：１５分間１０〜１００％溶媒Ｂ。流速：１ｍＬ／分。溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０．０５％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０．０５％トリフルオロ酢酸。

実施例３４：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

３４Ａ：

２０ｍＬマイクロ波管に、中間体７Ｄ（１．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、セレクトフルオル(Selectflor)（１．８６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）を入れ、茶色溶液を１５分間１５０℃でマイクロ波照射した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＡを高真空下で除去した。１．０ｇスケールの反応を２０回実行し、分取ＨＰＬＣで精製して、黄色固形物として、化合物３４Ａ（５．０ｇ、収率２３％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H). LCMS-(M+1)⁺ 208.8.

３４Ｂ：

化合物３４Ａ（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のメタノールおよびＴＨＦ混合溶液（１：１、２０ｍＬ）に、パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、生じた混合物を袋(bladder)の水素圧で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、黄色固形物として、化合物３４Ｂを得た。収率：１．２ｇ、８８％。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.7 (s,1H), 7.5 (d,1H), 7.3 (d,1H), 7.2 (d,1H), 6.9 (d,1H), 5.8 (s,1H). LCMS-(M+1)⁺ 178.8.

３４Ｃ：

化合物３０Ｄの製造について記載した方法に類似する方法を用いて、化合物３４Ｂ（４７ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸と反応させて、赤色固形物として、化合物３４Ｃ（４１ｍｇ、４２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 5.15 (s, 1 H), 6.90 (d, J=5.71 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.13, 1.98 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.34 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.79 Hz, 1 H).

実施例３４
実施例３０の製造について記載した方法に類似する方法を用いて、化合物３４Ｃ（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を中間体１と反応させて、黄色非結晶固形物として、そのジアステレオマーと共に実施例３４（２０ｍｇ、２２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.14 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.39 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.71 (dd, J=12.08, 5.93 Hz, 1 H), 2.04 - 2.21 (m, 2 H), 2.52 (dd, J=13.18, 7.91 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.73 - 3.79 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.91 - 3.97 (m, 1 H), 4.19 - 4.24 (m, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.69 (dd, J=8.13, 4.61 Hz, 1 H), 6.87 - 6.93 (m, 3 H), 7.01 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 2 H), 7.18 - 7.29 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.58 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 9.35 (s, 1 H). LC/MS: RT = 1.73分, [M+H]⁺ = 681.1.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ１０．０７分、純度９８％、ＸｂｒｉｄｇｅＰｈｅｎｙｌ３．５ミクロン、４．６×１５０ｍｍ、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ；ＲＴ１０．２０分、純度９７％、サンファイアＣ１８３．５ミクロン、４．６×１５０ｍｍ、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、グラジエント：１５分間１０〜１００％溶媒Ｂ。流速：１ｍＬ／分。溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０．０５％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０．０５％トリフルオロ酢酸。

実施例３５：３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（４−シクロプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセチル）ピロリジン−２−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニルカルバミン酸メチル

３５Ａ：

化合物３２Ａ（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１４４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８３０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）混合溶液を、窒素でスパージすること(sparging)によって脱酸素化した。酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１０分間１４０℃でマイクロ波によって加熱した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、濃縮して、クルードの橙色固形物として、化合物３５Ａ（２４０ｍｇ）を得た。LC/MS: RT = 1.53分, [M+H]⁺ = 231.2.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。

３５Ｂ：

化合物３５Ａ（２４０ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）およびパラジウム（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１０％炭素上）のＴＨＦ（４０ｍＬ、安定化）および水（０．２５ｍＬ）懸濁溶液を、３時間水素化した（２０ｐｓｉ）。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、但し、２０〜１００％Ｂのグラジエント、ＲＴ＝３．４５分）で精製して、白色固形物として、化合物３５Ｂ（２５ｍｇ、収率１２％）を得た。

３５Ｃ：

化合物３０Ｄの製造について記載した方法に類似する方法を用いて、化合物３５Ｂ（２５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸と反応させて、固形物として、化合物３５Ｃ（２３ｍｇ、４６％）を得た。
MS: [M+H]⁺ = 395.1.

実施例３５
実施例３０の製造について記載した方法に類似する方法を用いて、化合物３５Ｃ（２３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を中間体１と反応させて、淡黄色非結晶固形物として、そのジアステレオマーと共に実施例３５（６ｍｇ、１５％）を得た。分取ＨＰＬＣ方法Ａ（但し、グラジエント：２０分かけて３０〜１００％溶媒Ｂ）。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.44 - 0.57 (m, 2 H), 0.86 - 0.97 (m, 2 H), 1.14 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.39 (d, J=6.96 Hz, 3 H), 1.71 (dd, J=12.08, 5.86 Hz, 1 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H), 2.10 (dd, J=11.17, 6.77 Hz, 2 H), 2.51 (dd, J=13.00, 7.87 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.93 (dd, J=13.55, 6.59 Hz, 1 H), 4.12 - 4.25 (m, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 5.69 (dd, J=8.06, 4.76 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 2 H), 6.95 - 7.00 (m, 2 H), 7.06 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 2 H), 7.50 (d, J=2.56 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 9.38 (s, 1 H). LC/MS: RT = 1.81分, [M+H]⁺ = 703.1.
グラジエント：２分間０〜１００％溶媒Ｂ、１分保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸。カラム：フェノメネクスルナＣ１８、３０×４．６ｍｍ。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ１０．７２分、純度９７％、ＸｂｒｉｄｇｅＰｈｅｎｙｌ３．５ミクロン、４．６×１５０ｍｍ、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ；ＲＴ１０．５３分、純度９８％、サンファイアＣ１８３．５ミクロン、４．６×１５０ｍｍ、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、グラジエント：１５分間１０〜１００％溶媒Ｂ。流速：１ｍＬ／分。溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０．０５％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０．０５％トリフルオロ酢酸。

以下の表１は、上記の第ＶＩＩａ因子アッセイで測定した本発明の以下の実施例についての第ＶＩＩａ因子Ｋｉ値を列挙する。
表１

上述の明細書は本発明の原則を記載し、その実施例は例示の目的で提供されるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内に入るすべての通常の変形、適応および／または修正が含まれることが理解される。

Claims

式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中、
Ｚ¹は、ＣまたはＮであり；
Ｚ²は、ＣまたはＮであるが；
ただし、Ｚ¹がＮである場合、Ｚ²はＣであるか；またはＺ²がＮである場合、Ｚ¹はＣであり；
Ｚ³の定義については、左から右に記載し、原子の結合は−ＮＨ−Ｚ³−Ｚ²−の順序であり；
Ｚ³は、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＮＲ¹²−、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）_p−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＲ¹¹＝ＣＲ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＮＲ¹²−、−ＮＲ¹²ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＳＯ₂−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹＝ＣＲ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹＝ＣＲ¹¹−、−Ｎ＝ＣＲ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹＝Ｎ−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｏ−、−ＮＲ¹²ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＮＲ¹²−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ¹¹＝ＣＲ¹¹Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹＝ＣＲ¹¹−、−Ｎ＝ＣＲ¹¹Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｏ−、−ＮＲ¹²Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²−、−ＮＲ¹²ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＮＲ¹²−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²ＣＲ¹¹Ｒ¹¹、−ＳＯ₂ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＳＯ₂ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＳＯ₂−、−ＣＲ¹¹＝ＣＲ¹¹ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹¹＝ＣＲ¹¹−、−Ｎ＝ＣＲ¹¹ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹¹＝Ｎ−、−ＳＯ₂ＣＲ¹¹Ｒ¹¹Ｏ−、−ＮＲ¹²ＳＯ₂ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹²−、−ＮＲ¹²ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＮＲ¹²−、または−ＳＯ₂−ＮＲ¹²ＣＲ¹¹Ｒ¹¹−であり；
Ｚ⁴は、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ¹³Ｒ¹³またはＳＯ₂であり；
環Ａと縮合した２個の原子Ｚ¹およびＺ²が含まれる環Ｂは、０〜３個のＲ⁶で置換されたフェニル、または炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる、５〜６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、０〜２個のＲ⁶で置換されており；
環Ｃは、環中に示す窒素原子、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜１個の追加のヘテロ原子、０〜１個のカルボニル、および０〜２個の二重結合を含む４〜８員のヘテロ環であり、前記へテロ環は、０〜２個のＲ⁷で置換されており；
Ｗは、ＮＲ^j、ＯまたはＳであり；
Ｙは、以下から選択され：

；
Ｒ¹は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_1〜5アルキル、Ｃ_1〜5ハロアルキル、Ｃ_2〜5アルケニル、Ｃ_2〜5アルキニル、−Ｏ−Ｃ_1〜5アルキル、−Ｏ−Ｃ_1〜5ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ_1〜5アルキル、またはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_sＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_sＳＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_sＣＮ、−（ＣＨ₂）_sＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^bＲ^c、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳ（Ｏ）_pＲⁱ、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＨＣＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯＮＨＳＯ₂Ｒⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4ハロアルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルキニル、−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）、０〜３個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_sＣ_3〜10炭素環、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_s−（５〜１０員のヘテロ環）であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されているか；
あるいは、Ｒ²とＲ³は、一体となって５〜７員の炭素環または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく、前記炭素環およびヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されているか；
あるいは、Ｒ³とＲ⁴は、一体となって５〜７員の炭素環または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく、前記炭素環およびヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ⁶は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ₃、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4ハロアルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、またはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ⁷は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_rＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_rＳＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_sＣＮ、−（ＣＨ₂）_sＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^bＲ^c、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）₂Ｒ^b、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^b、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、テトラゾール、０〜３個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_r−フェニル、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜６員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ⁸は、Ｈ、ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、テトラゾリル、または０〜２個のＲ^8aで置換されたＣ_1〜4アルキルであり；
Ｒ^8aは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＲ^a、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＲ^b、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＨＦ₂、−ＯＣＨ₂Ｆ、−ＮＲ^bＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^a、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^b、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲⁱ、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、テトラゾール、０〜３個のＲ^fで置換されたＣ_3〜6シクロアルキル、０〜３個のＲ^fで置換されたフェニル、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ⁹は、１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ¹⁰は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_rＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_rＳＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_sＣＮ、−（ＣＨ₂）_sＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_sＳＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^bＲ^c、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_r−ＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＯＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳ（Ｏ）_pＲⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4ハロアルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルキニル、０〜３個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_3〜10炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ¹¹は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4ハロアルキル、Ｃ_2〜4アルケニル、Ｃ_2〜4アルキニル、またはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ¹²は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルケニル、またはＣ_2〜4アルキニルであり；
Ｒ¹³は、各々独立して、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4ハロアルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜２個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）、−ＮＲ^c−（５〜６員のヘテロ環）、または−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^fで置換されており；
Ｒ¹⁴は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＯＭｅであり；
Ｒ^aは、各々独立して、Ｈ、０〜４個のＲ^hで置換されたＣ_1〜6アルキル、フルオロアルキル、０〜４個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_3〜7炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記へテロ環は、０〜４個のＲ^fで置換されており；
Ｒ^bは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜6アルキル、フルオロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、（Ｃ_1〜6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_3〜6シクロアルキル）−Ｃ_0〜4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_6〜10アリール）−（Ｃ_0〜4アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ_0〜4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_1〜6アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ_1〜6アルキル）₂−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ_6〜10アリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ_1〜6アルキル）−ＳＯ₂−、（Ｃ_6〜10アリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＳＯ₂−、または（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＳＯ₂−であり、前記フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲ^fで置換されており；
Ｒ^cは、各々独立して、Ｈ、０〜３個のＲ^hで置換されたＣ_1〜6アルキル、フルオロアルキル、０〜３個のＲ^hで置換された−（ＣＨ₂）_n−Ｃ_3〜7シクロアルキル、または０〜３個のＲ^hで置換された−（ＣＨ₂）_n−フェニルであるか；
あるいは、Ｒ^bとＲ^cは、同一の窒素原子と結合している場合、窒素原子と一緒になって、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員のヘテロ環を形成してもよく、ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ^dは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜6アルキル、フルオロアルキル、０〜３個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_3〜10炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜１２員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されているか；
あるいは、Ｒ^cとＲ^dは、同一の窒素原子と結合している場合、窒素原子と一緒になって、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員のヘテロ環を形成してもよく、ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ^eは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＲ^a、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＳＲ^a、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ^bＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^a、−ＮＲ^dＣ（Ｏ）ＯＲ^a、−ＮＲ^dＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^a、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒⁱ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒⁱ、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、０〜３個のＲ^fで置換されたＣ_3〜10炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ^fは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＲ^g、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＳＲ^g、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^g、−ＣＯ₂Ｒ^g、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^g、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^g、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^g、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^c、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^c、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒⁱ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒⁱ、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、０〜３個のＲ^hで置換されたＣ_3〜10炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員のヘテロ環であり、かつ０〜３個のＲ^hで置換されており；
Ｒ^gは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜6アルキル、または−（ＣＨ₂）_n−フェニルであり；
Ｒ^hは、各々独立して、＝Ｏ、−（ＣＨ₂）_rＯＲ^g、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ^gＲ^g、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^g、−ＣＯ₂Ｒ^g、−ＮＲ^gＣ（Ｏ）Ｒ^g、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^gＲ^g、−ＳＯ₂ＮＲ^gＲ^g、−ＮＲ^gＳＯ₂ＮＲ^gＲ^g、−ＮＲ^gＳＯ₂−Ｃ_1〜4アルキル、−ＮＲ^gＳＯ₂ＣＦ₃、−ＮＲ^gＳＯ₂−フェニル、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）_p−フェニル、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、（Ｃ_1〜6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_3〜6シクロアルキル）−Ｃ_0〜4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_6〜10アリール）−（Ｃ_0〜4アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ_0〜4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_1〜6アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ_1〜6アルキル）₂−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ_6〜10アリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ_1〜6アルキル）−ＳＯ₂−、（Ｃ_6〜10アリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＳＯ₂−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ_0〜4アルキル−ＳＯ₂−、−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_3〜10炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜１２員のヘテロ環であり；
Ｒⁱは、各々独立して、Ｈ、０〜３個のＲ^hで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜３個のＲ^hで置換されたＣ_3〜6シクロアルキル、０〜３個のＲ^hで置換された−（ＣＨ₂）_n−フェニル、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^g、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記へテロ環は、０〜３個のＲ^hで置換されており；
Ｒ^jは、各々独立して、ＨまたはＣ_1〜3アルキルであり；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々、０、１、および２から選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３、および４から選択され；並びに
ｓは、各々、０、１、および２から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
が、

であり；
Ｚ¹＝Ｃである場合、Ｘが、ＣＲ⁶、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるか；または、Ｚ¹＝Ｎである場合、ＸがＣＲ⁶である、
請求項１に記載の化合物。
が、以下から選択され：

；
環Ａが、０〜２個のＲ¹¹で置換されており；環Ｂが、０〜２個のＲ⁶で置換されており；
環Ｃが、環中に示す窒素原子、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環であり、前記へテロ環は、０〜２個のＲ⁷で置換されており；
Ｗが、ＮＨまたはＯであり；並びに
Ｒ¹が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_1〜3アルキル、Ｃ_1〜3ハロアルキル、Ｃ_2〜3アルケニル、Ｃ_2〜3アルキニル、−Ｏ−Ｃ_1〜3アルキル、またはＣ_3〜5シクロアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
式（ＩＩ）：

（ＩＩ）
を有し、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物であり、

が、以下から選択され：

；
環Ａが、０〜２個のＲ¹¹で置換されており；環Ｂが、０〜２個のＲ⁶で置換されており；
Ｒ¹が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_1〜2アルキル、Ｃ_1〜2ハロアルキル、Ｃ_2〜3アルケニル、Ｃ_2〜3アルキニル、−Ｏ−Ｃ_1〜2アルキル、またはＣ_3〜5シクロアルキルであり；
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^a、ＳＲ^a、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＮＲ^bＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^a、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4ハロアルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルキニル、０〜３個のＲ^fで置換されたＣ_3〜10炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されているか；
あるいは、Ｒ²とＲ³が、一体となって５〜７員の炭素環または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく、前記炭素環およびヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されているか；
あるいは、Ｒ³とＲ⁴が、一体となって５〜７員の炭素環または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく、前記炭素環およびヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ⁶が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ₃、Ｃ_1〜2アルキル、またはＣ_1〜2アルコキシであり；
Ｒ⁷が、各々独立して、ＯＲ^a、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ^bＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^b、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、テトラゾール、０〜３個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_r−フェニル、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜６員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；
Ｒ⁹が、以下から選択され：

；
Ｒ^10aおよびＲ^10bが、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_r−ＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_r−ＳＲ^a、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_r−ＮＲ^bＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_r−ＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_r−ＮＲ^cＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^dＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_r−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＯＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒⁱ、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲⁱ、−（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜6アルキニル、０〜３個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_3〜10炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ^fで置換されており；並びに
ｔが、１および２から選択される、
請求項１に記載の化合物。
が、以下から選択され：

；
環Ａが、０〜２個のＲ¹¹で置換されており；環Ｂが、０〜２個のＲ⁶で置換されている、
請求項４に記載の化合物。
が、以下から選択され：

；
環Ｂが、０〜１個のＲ⁶で置換されており；並びに
Ｒ⁶が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＭｅまたはＥｔである、
請求項４に記載の化合物。
が、以下から選択され：

；
Ｒ¹が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ビニル、２−プロペニル、エチニル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、シクロプロピル、−ＯＣＨＦ₂、または−ＯＣＦ₂ＣＨＦ₂であり；
Ｒ²が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、または−ＯＣＨＦ₂であり；
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、またはＣ_1〜4アルコキシであり；
Ｒ⁴が、ＨまたはＦであり；
Ｒ⁷が、Ｈ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｍｅ、ＣＯ₂Ｅｔ、またはＣＯＮＭｅ₂であり；
Ｒ⁹が、以下から選択され：

；
Ｒ^10aが、各々独立して、Ｈ、−ＳＯ₂Ｍｅ、−ＳＯ₂Ｅｔ、−ＳＯ₂Ｐｒ、−ＳＯ₂（ｉ−Ｐｒ）、−ＳＯ₂（ｉ−Ｂｕ）、−ＳＯ₂−シクロプロピル、−ＳＯ₂−シクロブチル、−ＳＯ₂−シクロペンチル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−（１−ピロリジニル）、−ＳＯ₂−（１−ピペリジル）、−ＳＯ₂−（１−アゼパニル）、−ＳＯ₂−（４−モルホリニル）、−ＳＯ₂−（４−チアモルホリニル）、−ＳＯ₂−（４−Ｍｅ−１−ピペラジニル）、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＭｅ、−ＳＯ₂ＮＨＥｔ、−ＳＯ₂ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＳＯ₂ＮＨ−シクロプロピル、−ＳＯ₂ＮＨ−シクロヘキシル、−ＳＯ₂ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｍｅ）Ｂｎ、−ＳＯ₂ＮＭｅ₂、−ＯＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、Ｐｈ、４−Ｆ−Ｐｈ、１−ピペリジル、４−モルホリニル、３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ＮＯ₂、または−Ｂ（ＯＨ）₂であり；並びに
Ｒ^10bが、各々独立して、Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨ₂、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ₂、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＰｒ、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ−シクロプロピル、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ₂Ｍｅ、−ＮＨＣＯ₂Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＭｅ₂、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ−（１−アゼチジニル）、−ＮＨＣＯ−（１−ピロリジニル）、または−ＮＨＣＯ−（３−チアゾリジニル）である、
請求項４に記載の化合物。
が、以下から選択され：

；
Ｒ¹が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ビニル、２−プロペニル、エチニル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、シクロプロピル、−ＯＣＨＦ₂、または−ＯＣＦ₂ＣＨＦ₂であり；
Ｒ²が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、または−ＯＣＨＦ₂であり；
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、またはＣ_1〜4アルコキシであり；
Ｒ⁴が、ＨまたはＦであり；
Ｒ⁷が、Ｈ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｍｅ、ＣＯ₂Ｅｔ、またはＣＯＮＭｅ₂であり；
Ｒ⁹が、以下から選択され：

；
Ｒ^10aが、各々独立して、Ｈ、−ＳＯ₂Ｍｅ、−ＳＯ₂Ｅｔ、−ＳＯ₂Ｐｒ、−ＳＯ₂（ｉ−Ｐｒ）、−ＳＯ₂（ｉ−Ｂｕ）、−ＳＯ₂−シクロプロピル、−ＳＯ₂−シクロブチル、−ＳＯ₂−シクロペンチル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−（１−ピロリジニル）、−ＳＯ₂−（１−ピペリジル）、−ＳＯ₂−（１−アゼパニル）、−ＳＯ₂−（４−モルホリニル）、−ＳＯ₂−（４−チアモルホリニル）、−ＳＯ₂−（４−Ｍｅ−１−ピペラジニル）、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＭｅ、−ＳＯ₂ＮＨＥｔ、−ＳＯ₂ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＳＯ₂ＮＨ−シクロプロピル、−ＳＯ₂ＮＨ−シクロヘキシル、−ＳＯ₂ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｍｅ）Ｂｎ、−ＳＯ₂ＮＭｅ₂、−ＯＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、Ｐｈ、４−Ｆ−Ｐｈ、１−ピペリジル、４−モルホリニル、３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ＮＯ₂、または−Ｂ（ＯＨ）₂であり；並びに
Ｒ^10bが、各々独立して、Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨ₂、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ₂、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＰｒ、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ−シクロプロピル、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ₂Ｍｅ、−ＮＨＣＯ₂Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＭｅ₂、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ−（１−アゼチジニル）、−ＮＨＣＯ−（１−ピロリジニル）、または−ＮＨＣＯ−（３−チアゾリジニル）である、
請求項４に記載の化合物。
Ｒ¹が、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、またはＯＥｔであり；
Ｒ²が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、またはＯ（ｉ−Ｐｒ）であり；
Ｒ³が、Ｈであり；
Ｒ⁴が、ＨまたはＦであり；
Ｒ⁷が、Ｈ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｍｅ、またはＣＯ₂Ｅｔであり；
Ｒ⁹が：

であり；
Ｒ^10aが、各々独立して、Ｈ、−ＳＯ₂−Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂−シクロプロピル、−ＳＯ₂−シクロブチル、−ＳＯ₂−シクロペンチル、−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−（１−ピロリジニル）、−ＳＯ₂−（１−ピペリジル）、−ＳＯ₂−（１−アゼパニル）、−ＳＯ₂ＮＨ−Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂ＮＨ−シクロプロピル、−ＳＯ₂ＮＭｅ₂、ＣＯＮＭｅ₂、ＣＯ（１−ピロリジニル）、ＣＯ（１−ピペリジニル）、１−ピペリジル、４−モルホリニル、または３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルであり；
Ｒ^10bが、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯ₂Ｍｅ、−ＮＨＣＯ₂Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＭｅ₂、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）Ｅｔ、−ＮＨＣＯＮ（Ｍｅ）（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ−（１−アゼチジニル）、−ＮＨＣＯ−（１−ピロリジニル）、−ＮＨＣＯ−（３−チアゾリジニル）、−ＯＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、またはＮＯ₂であり；並びに
ｔが、１である、
請求項４、請求項５または請求項６に記載の化合物。
式（ＩＩａ）：

（ＩＩａ）
を有し、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項４に記載の化合物。
実施例１〜３５のいずれか１つ、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
医薬的に許容される担体および請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。