JP6816103B2 - 非芳香族性Ｐ２’基を担持する新規大員環の第ＸＩａ因子阻害剤 - Google Patents

非芳香族性Ｐ２’基を担持する新規大員環の第ＸＩａ因子阻害剤 Download PDF

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Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、２０１５年７月２９日に提出された米国仮出願番号６２／１９８,１８８号について優先権が付与されるものであり、引用によりその全体を本明細書中に組み込む。
(発明の分野)
本発明は、一般に、第ＸＩa因子および／または血漿カリクレインの阻害剤である、新規な大員環化合物およびそのアナログ、それらを含有する組成物、ならびに例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防のための、あるいは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療のためのそれらの使用方法に関する。
(発明の背景)
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン(ＣＯＵＭＡＤＩＮ(登録商標))、ヘパリン、低分子量ヘパリン(ＬＭＷＨ)および合成５糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル(ＰＬＡＶＩＸ(登録商標))などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。経口抗凝血剤のワルファリンは、血液凝固第ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ因子、およびプロトロンビンの翻訳後の成熟を阻害し、静脈性および動脈性の両方の血栓症に効果的であることが証明されている。しかしながら、それは治療指数が狭く、治療の効き目が遅く、多くの食物および薬物と相互作用し、モニター観察および用量調整を必要とするため、その利用は制限される。かくして、広範囲に及ぶ血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全で効果的な経口抗凝血剤を見出し、開発することが、ますます重要となっている。
一の解決方法は、血液凝固第ＸＩａ(ＦＸＩａ)因子の阻害を標的とすることでトロンビンの生成を阻害することである。第ＸＩａ因子は、インビボにて、組織因子(ＴＦ)が第ＶＩＩ因子(ＦＶＩＩ)に結合し、第ＶＩＩａ因子(ＦＶＩＩａ)を産生することで始まる血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。得られたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子(ＦＩＸ)および第Ｘ因子(ＦＸ)を活性化し、第Ｘａ因子(ＦＸａ)の産生をもたらす。生成されたＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤(ＴＦＰＩ)によりシャットダウンされる前に、プロトロンビンを少量のトロンビンに変換することを触媒する。血液凝固のプロセスは、次に、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化を介してさらに伝播される(Gailani,D. et al, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27：2507−2513(2007))。その結果として、トロンビンのバーストにより、フィブリノーゲンは、重合して血餅の構造的枠組みを形成して、血液凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化するフィブリンへと変換される(Hoffman, M., Blood Reviews, 17：S1−S5(2003))。従って、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝播にて重要な役割を果たすため、抗血栓療法の魅力的な標的である。
血漿プレカリクレインは、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬの濃度で存在する。遺伝子構造は第ＸＩ因子のそれと類似する。血漿カリクレインの全体としてのアミノ酸配列は第ＸＩ因子と５８％の相同性を有する。血漿カリクレインは多くの炎症障害にてある役割を果たすと考えられる。血漿カリクレインの主たる阻害剤がセルピンＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤にて遺伝的欠損を示す患者は、遺伝性血管浮腫(ＨＡＥ)に罹患しており、それは顔、手、咽喉、消化管および生殖器において間欠的な腫脹をもたらす。急性発症の間に形成される水膨れは高濃度の血漿カリクレインを含有し、それは高分子量のキニノーゲンを切断し、ブラジキニンを遊離させ、血管透過性の増加をもたらす。大きなタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤での治療は、血管透過性の増加を惹起するブラジキニンの放出を妨げることにより、ＨＡＥを効果的に治療することが明らかにされた(A. Lehmann "Ecallantide(DX−88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood lass in on−pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8：1187−1199(2008))。
血漿カリクレイン−キニン系は、進行した糖尿病性黄斑浮腫の患者において異常に多く存在する。血漿カリクレインが糖尿病ラットの網膜血管機能不全に関与することが最近になって公開された(A. Clermont, et al.,「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction およびinduces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes, 2011, 60：1590−1598)。その上、血漿カリクレイン阻害剤ＡＳＰ−４４０の投与は、糖尿病性ラットにおける網膜血管透過性および網膜血流異常性の両方を改善した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を低下させる治療剤としての効用があるはずである。脳出血、腎障害、心筋症、および神経障害などの糖尿病の他の合併症は、そのすべてが血漿カリクレインと関連しており、血漿カリクレイン阻害剤の標的であるとも考えられる。
今日まで、低分子合成の血漿カリクレイン阻害剤が医療用に承認されたことはない。高分子タンパク質である血漿カリクレイン阻害剤は、エカランチド(Ecallantide)で報告されるように、アナフィラキシー反応の危険性を示す。そのため、血漿カリクレインを阻害し、アナフィラキシーを誘発せず、かつ経口的に利用可能な化合物についての必要性が依然として存在する。その上、当該既知の分野における分子は、極性が高く、かつイオン性グアニジンおよびアミジン官能基を特徴とする。かかる官能基は、消化管透過性を制限するため、経口的利用可能性を制限することがよく知られている。
(発明の概要)
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＸＩa因子および／または血漿カリクレインの選択的阻害剤として有用である、新規な大員環化合物、それらのアナログ(その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む)を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防に使用されてもよい。
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療にて使用されてもよい。
本発明の化合物は、治療で使用され得る。
本発明の化合物は、血栓塞栓性疾患を治療および／または予防するための医薬製造のために使用され得る。
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１または２種の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明のこれらの特徴やその他の特徴は、読み進むにつれて、幅広い形態にて示される。
第一態様において、本開示は、特に、式(Ｉ)：

[式中、
Ｌは、独立して、

から選択され；
−−−−は、任意の結合であり；
Ｑは、独立して、Ｏ、ＮＨおよびＣＨ２から選択され；
Ｙは、独立して、ＮおよびＣＲ７から選択され；
環Ａは、

から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、０〜４つのＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、ＯＲｂおよび１〜４つのＲ６で置換されたＣ３−５シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルケニル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルキニル、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｎ−ＣＮ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(ＮＨ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｓ)ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；所望により、カルボサイクリル(carbocyclyl)およびヘテロサイクリル(heterocyclyl)上の２つの隣接するＲ３基は、１〜５つのＲ５で置換された環を形成してもよい；
Ｒ３ａは、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ３ａおよびＲ３は、一緒になって、炭素原子ならびにＯ、ＮＲ３ｂおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成しており、ここで該ヘテロ環式環がＲ３ｃで置換されており；
Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ３ｃは、独立して、Ｈ、ＮＯ２、＝Ｏ、ハロゲン、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルケニル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルキニル、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｎ−ＣＮ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(ＮＨ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｓ)ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、１〜５つのＲ１０で置換されたＣ１−６アルキル、−−(ＣＨ２)ｎＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｎ−ＣＮ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(ＮＨ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｓ)ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−アリール、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜６員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＣ１−４アルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクルから選択され；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａおよび０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５〜６員ヘテロサイクルから選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、０〜５つのＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈおよび０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいは
ＲｆおよびＲｆは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｎは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第二態様において、本開示は、第一態様の範囲内において、
Ｌが、独立して、

から選択され；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲｂおよびＣ３−５シクロアルキルから選択され；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルケニル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｓ)ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；所望により、カルボサイクリルおよびヘテロサイクリル上の２つの隣接するＲ３基は、１〜５つのＲ５で置換された環を形成していてもよい；
Ｒ３ａが、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；あるいは
Ｒ３ａおよびＲ３が、一緒になって、炭素原子および１〜３つのＮＲ３ｂを含んでいるヘテロ環式環を形成しており、ここで該ヘテロ環式環がＲ３ｃで置換されており；
Ｒ３ｂが、独立して、Ｈ、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ３ｃが、独立して、Ｈ、ＮＯ２、＝Ｏ、ハロゲンおよび１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１〜５つのＲ１０で置換されたＣ１−６アルキル、−ＯＲｂ、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−アリール、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜６員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ７が、独立して、Ｈ、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａおよびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒａが、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａが、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、０〜５つのＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒｃが、各々独立して、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆら選択され；
Ｒｆが、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいは
ＲｆおよびＲｆが、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｎが、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；および
ｐが、各々、０、１および２から独立して選択される整数である、
式(Ｉ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第三態様において、本開示は、第一または第二態様の範囲内において、式(ＩＩ)：

[式中、
Ｌは、独立して、
から選択され；
環Ａは、

から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＯＨから選択され；
Ｒ３は、独立して、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ３ａは、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３ａおよびＲ３は、一緒になって、

から選択されるヘテロ環式環を形成しており；
Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ３ｃは、独立して、Ｈ、＝Ｏおよび１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣＨ３Ｆ２、ＯＣＨＦ２、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４〜６員ヘテロサイクルから選択され、ここで前記アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクルは、所望により、Ｒ１０で置換されていてもよい；
Ｒ４ｂは、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択され；
Ｒ４ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピルおよびＯＣＨ３から選択され；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ７は、独立して、ＨおよびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、０〜５つのＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか；あるいは
ＲｆおよびＲｆは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｎは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第四態様において、本開示は、第一、第二または第三態様の範囲内において、
式(ＩＩＩ)：
[式中、
Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ３ｃは、独立して、Ｈおよび＝Ｏから選択され；
Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣＨ３Ｆ２、ＯＣＨＦ２、
から選択され；
Ｒ４ｂは、独立して、ＨおよびＦから選択され；
Ｒ４ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピルおよびＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒｃ、各々、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
ｎは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第五態様において、本開示は、第一、第二、第三または第四態様の範囲内において、
Ｒ３ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａおよび１〜５つのＲ５で置換された−４〜５員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ３ｃが、独立して、Ｈおよび＝Ｏから選択され；
が、独立して、



から選択され；
Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；および
ｎが、各々０、１、２および３から独立して選択される整数である、
式(ＩＩＩ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第六態様において、本開示は、第一、第二または第三態様の範囲内において、
式(ＩＶ)：

[式中、
Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａおよび１〜５つのＲ５で置換された−４〜５員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ３ｃは、独立して、Ｈおよび＝Ｏから選択され；
は、独立して、



から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；および
ｎは、各々０、１、２および３から独立して選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第七態様において、本開示は、第一、第二または第三態様の範囲内において、
式(Ｖ)：
[式中、
Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキルおよび１〜５つのＲ５で置換された−４〜５員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ３ｃは、独立して、Ｈおよび＝Ｏから選択され；
Ｒ４ｂは、独立して、ＨおよびＦから選択され；
Ｒ４ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピルおよびＯＣＨ３から選択され；
Ｒ７は、独立して、ＨおよびＣ１−３アルキルから選択され；および
ｎは、各々０、１、２および３から独立して選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第八態様において、本開示は、第一、第二または第三態様の範囲内において、
Ｌが、独立して、

から選択され；
環Ａが、

であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＯＨから選択され；
Ｒ３が、独立して、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ３ａが、Ｈであるか；あるいは、
Ｒ３ａおよびＲ３が、一緒になって、

から選択されるヘテロ環式環を形成しており；
Ｒ３ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａおよび１〜５つのＲ５で置換された−４〜６員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ３ｃが、独立して、Ｈおよび＝Ｏから選択され；

が、独立して、

から選択され；
Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７が、独立して、ＨおよびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒａが、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルおよびＣＯ２Ｈから選択され；および
ｎが、各々０、１、２および３から独立して選択される整数である、
式(ＩＩＩ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第九態様において、本発明は、例示の実施例から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、第八態様の範囲内における化合物の任意のサブセットリストから選択される化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明の化合物は、本明細書において開示されたアッセイを用いると、第ＸＩａ因子のＫｉ値が＜１０μＭ、好ましくはＫｉ値が＜１μＭ、より好ましくはＫｉ値が＜０.５μＭ、更に好ましくはＫｉ値が＜０.１μＭを有する。
別の実施形態において、本発明の化合物は、本明細書において開示されたアッセイを用いると、血漿カリクレインのＫｉ値が＜１５μＭ、好ましくはＫｉ値が＜１０μＭ、より好ましくはＫｉ値が＜１.０μＭ、更により好ましくはＫｉ値が＜０.５μＭを有する。
ＩＩ．発明の他の実施態様
別の実施形態において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容できる担体、および少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容できる担体および治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、別の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が抗血小板剤またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリンであるか、それらの組み合わせである。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための療法に用いるための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療剤および／または予防剤を製造するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２の治療剤を投与することを特徴とし、ここで第１の治療剤が本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、第２の治療剤が、アピキサバン、リバロキサバン、ベトリキサバン、エドキサバンなどの第Ｘａ因子阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤、ダビガトランなどのトロンビン阻害剤、血栓溶解剤および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である、方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、デスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療剤は、少なくとも１つの抗血小板剤である。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、またはそれらの組み合わせである。
血栓塞栓性障害は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害および静脈性脳血管血栓塞栓性障害を含む。血栓塞栓性障害の例は、例えば、限定されないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血栓症を促進する人造物の表面に血液が曝される医療移植片、装置または操作により生じる血栓症を包含する。
別の実施態様において、本発明は、炎症性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。炎症性障害の例は、限定されないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群および全身性炎症反応症候群である。
別の実施態様において、本発明は、血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状の予防方法であって、そのような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状として、以下に限定されないが、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、腎障害、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、汎発性血管内血液凝固および心肺バイパス手術が挙げられる。
別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための、本発明の化合物および別の治療剤の併用剤を提供する。
別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いるための、本発明の化合物および別の治療剤との併用剤を提供する。
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明の全ての実施態様が任意の他の実施態様との組み合わせにおいてさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマーの)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物に存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはＥ−およびＺ−)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは別々の異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態は、本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。
「Ｒ」および「Ｓ」なる符号は、キラル炭素原子の回りの置換基の配置をいう。異性体の記述子である「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置を示すのに使用され、文献(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193−2222(1996))で定義されるように使用されるものとする。
「キラル」なる語は、一の化合物をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏向面を回転させる程度をいう。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る直鎖または分枝鎖の、１または複数の、好ましくは１〜３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖いずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」(またはアルキニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含するものとする。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ)およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有するアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル ２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、特定数の炭素原子を有し、酸素架橋を介して結合する前記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、特定数の炭素原子を有し、硫黄架橋を介して結合する前記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
本明細書にて使用される「アミノ」なる語は−ＮＨ２をいう。
本明細書にて使用される「置換アミノ」なる語は、「アリールアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」等などの接尾語に「アミノ」を付した下記に示される用語をいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルコキシ基をいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはアルコキシカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「アルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはアルキル基である)をいう。
本明細書にて使用される「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「アルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはアルキルカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「アミノスルホニル」なる語は、−ＳＯ２ＮＨ２をいう。
本明細書にて使用される「アリールアルキル」なる語は、１、２または３個のアリール基で置換されるアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「アリールアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはアリール基である)をいう。
本明細書にて使用される「アリールカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアリール基をいう。
本明細書にて使用される「アリールカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはアリールカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「カルボニル」なる語は、−Ｃ(Ｏ)−をいう。
本明細書にて使用される「シアノ」なる語は−ＣＮをいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはシクロアルキル基である)をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはシクロアルキルカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ジアルキルアミノ」なる語は、ＮＲ２(ここでＲは、各々アルキル基である)をいう。２個のアルキル基は同じであるか、または異なる。
本明細書にて使用される「ハロアルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合したハロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキル」なる語は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されるアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲは、ハロアルキル基である)をいう。
「カルボニル」なる語は、Ｃ(＝Ｏ)をいう。
「カルボキシ」なる語は、Ｃ(＝Ｏ)ＯＨをいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したハロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはハロアルキルカルボニル基である)をいう。
「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニルに結合したアルキルまたは置換アルキルをいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルコキシ基をいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる語は、ＯＨをいう。
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含することを意図とする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書にて使用される「炭素環」または「炭素環基」なる語は、あらゆる安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味することを意図とし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。上記に示されるように、架橋環はまた、炭素環(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」なる語が使用される場合、「アリール」を包含するものとする。架橋環は、１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子からなる。架橋は、単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋される場合、その環にある置換基は架橋上に存在してもよい。
本明細書にて使用される「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち１つの環は、第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は、安定な構造をもたらす任意の炭素原子にてそのペンダント基に結合され得る。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編, Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 第13版, J.Wiley & Sons, Inc., New York(1997)に記載されている。
「Ｃ６またはＣ１０アリール」あるいは「Ｃ６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
本明細書にて使用される「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、所望により１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
本明細書にて使用される「ヘテロ環」または「ヘテロ環式環」なる語は、飽和、部分不飽和または完全不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味することを意図とし；上記のヘテロ環式環が、ベンゼン環に縮合するいずれの多環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されてもよい(すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐであり、ここでｐは０、１または２である)。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい(すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である)。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子にてそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環中の窒素は、所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は、１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は、１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含するものとする。
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も包含される。
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、これには、例えば上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も包含される。
本明細書にて使用される「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子から構成される安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味することを意図する。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環と縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む５または６員の単環式環である(ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である)。
二環式ヘテロ環基は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
本明細書にて使用される「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素等の少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することを意図とする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい(すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい(すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐであり、ここでｐは０、１または２である)。
架橋環もまたヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の原子(すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ)が２個の隣接していない炭素または窒素原子を連結する場合に得られる。架橋環の例として、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基は架橋上に存在してもよい。
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物塩、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
本明細書中で言及されるように、「置換された」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられていることを意味するが、但し通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらす場合である。置換基がケト(すなわち、＝Ｏ)である場合、その場合にはその原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。環系(例えば、炭素環またはヘテロ環系)がカルボニル基または二重結合で置換されるような場合、カルボニル基または二重結合は環の一部(すなわち、環内)であることを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)の間で形成される二重結合である。
本発明の化合物で窒素原子(例えば、アミン)が存在する場合、これらの原子を、酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)で処理することによりＮ−オキシドに変換して、本発明の別の化合物を得てもよい。かくして、特定および請求される窒素原子は特定される窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
任意の可変基が化合物の成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、各々Ｒは、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
置換基への結合が、環内で２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、かかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。ある置換基が、所定の式で示される化合物の残りの原子と結合する原子を明示することなく記載される場合、かかる置換基は、その置換基中のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「医薬的に許容される」なる語は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題が無いか、あるいは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミン等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等)より誘導される塩；有機酸(酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等)から誘導される塩を包含する。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA(1990)に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ)Bundgaard, H. ed, Design of Prodrugs, Elsevier(1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112：309−396, Academic Press(1985)；
ｂ)Bundgaard、H., Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers(1991)；
ｃ)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：138(1992)；
ｄ)Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77：285(1988)；および
ｅ)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32：692(1984)。
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル)ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において使用されるその他の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは、当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
プロドラッグの調製は、当該分野で周知であり、例えば、King, F.D. ed, Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK(1994)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley−VCH, Zurich, Switzerland(2003)；Wermuth, C.G. ed The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA(1999)に記載されている。
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含することを意図とする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。重水素は、その核内に１つの陽子および１つの中性子を有しており、通常の水素の２倍の質量をもつ。重水素は、例えば、「２Ｈ」または「Ｄ」の記号により表され得る。本明細書の用語「重水素」なる語は、それ自体で、または化合物または基を修飾するために使用され、この用語は、炭素原子に結合している１以上の水素原子を、重水素原子で置換することを意味している。炭素の同位体は、１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは通常であれば使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標準物および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するために使用され得る。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、有効な治療薬への製剤化に耐える程に十分に強固である化合物を意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ(Ｏ)２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないことが好ましい。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は、液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ.」は濃縮と、「ＲＣＭ」は、閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ'ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は、超臨界液体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」は二重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は 四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学記号である。



本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得るが、これらを章ＶＩにおいてより詳細に説明する。
ＩＶ．生化学
血液凝固は生物の止血を制御するのに不可欠であるが、多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが血液循環を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷を引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいて、血餅が剥がれ、その後、遠位の血管でトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は、総合的に血栓塞栓性障害と称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動、心筋梗塞心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症が挙げられる。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁および血液透析膜においても起こりうる。
いくつかの条件(例えば、血管壁の変化、血流の変化および血管のコンパートメントの組成の変化)が、血栓症を発症するリスクに寄与する。これらの危険因子は、総合的には、ウィルヒョーの３要素(Virchow's triad)と呼ばれる(Colman, R.W. et al., ed, Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p.853, Lippincott Williams & Wilkins(2006))。
抗血栓剤は、ウィルヒョーの３要素の１つまたは複数の素因となる危険因子があるため、閉塞性血栓形成を予防(一次予防)するのに、血栓塞栓性疾患を発症するリスクがある患者に頻繁に投与される。例えば、整形外科手術時(例えば、股関節置換および膝置換)において、抗血栓剤は外科手術に先立って頻繁に投与される。抗血栓剤は、血流の変化(うっ血)により起こる血栓形成促進性の刺激、外科手術により起こる可能性のある血管壁の損傷ならびに外科手術に関連する急性期応答による血液組成の変化を相殺する。一次予防のために抗血栓剤を用いる別の一例が、血栓性循環器疾患を発症するリスクのある患者に対する血小板活性化阻害剤であるアスピリンの投与である。この状況で十分に認識されている危険因子には、例えば年齢、男性、高血圧、糖尿病、脂質の変化および肥満が挙げられる。
抗血栓剤はまた、初回血栓性エピソードの後の二次予防にも適用される。例えば、第Ｖ因子の変異(第Ｖ因子ライデン変異としても公知)およびさらなる危険因子(例えば、妊娠)のある患者には、静脈血栓症の再発を予防するために抗凝固剤が投与される。別の一例は、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の病歴のある患者における心血管イベントの二次予防を含む。臨床の場では、アスピリンとクロピドグレル(または他のチエノピリジン類)の併用が、第二の血栓性イベントを防止するのに用いられ得る。
抗血栓剤はまた、既に発症後の疾患状態を治療するために(即ち、その進行を停止させることで治療するためにも)投与される。例えば、深部静脈血栓症を呈する患者は、静脈閉塞のさらなる進行を防ぐために抗凝固剤(即ち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ)で処置される。これらの薬剤はまた、経時的に、血栓形成促進性因子と抗凝固剤／線維素溶解促進性経路のバランスが後者側に移動することにより、疾患状態の退縮を引き起こす。動脈血管床に関する例として、血管閉塞のさらなる進行を防ぎ、最終的に血栓性閉塞の退縮を引き起こすために、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の患者をアスピリンおよびクロピドグレルで治療することが挙げられる。
かくして、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次予防および二次予防(即ち、予防またはリスクの軽減)ならびに既に存在する血栓形成プロセスの治療に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬物、または抗凝固剤は、「pivotal agents for prevention and treatment of thromboembolic disorders」(Hirsh, J. et al., Blood, 105：453−463(2005))である。
血液凝固を開始する別の経路は、血液が人工物の表面(例えば、血液透析中に、「オンポンプ」心臓血管外科手術の間に、血管移植片、細菌性敗血症の治療の間に)、細胞表面、細胞の受容体、細胞片、ＤＮＡ、ＲＮＡおよび細胞外マトリックス上に曝された場合に作動する。この過程は、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面への吸着により第ＸＩＩ因子の分子内で構造変化が起こり、タンパク分解活性を有する第ＸＩＩ因子分子(第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子)への活性化が促進される。第ＸＩＩａ因子(または第ＸＩＩｆ因子)は、多くの標的タンパク(血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む)を有する。活性な血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化の増幅を引き起こす。あるいは、セリンプロテアーゼであるプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックス表面で形成される多タンパク質複合体における高分子量キニノーゲンと複合体を形成した血漿カリクレインを活性化しうる(Shariat−Madar et al., Blood, 108：192−199(2006))。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に部分的に関与する表面介在性プロセスであり、線維素溶解性の、補体による、キニノーゲン／キニンのおよび他の液性または細胞性経路により少なくとも部分的に媒介される(参照として：Coleman, R., 「Contact Activation Pathway」, Hemostasis and Thrombosis, pp. 103−122, Lippincott Williams & Wilkins(2001)；Schmaier, A.H., 「Contact Activation」, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105−128(1998))。接触活性化のシステムと血栓塞栓性疾患との生物学的関連は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型により支持される。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、数種の血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護されており、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスのものと同じであった(Renne et al., J. Exp. Med., 202：271−281(2005)；Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203：513−518(2006))。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子より下流にあるという事実を、第ＸＩＩ因子および第ＸＩ因子欠損マウスの表現型が同じであることを考え合わせると、接触活性化のシステムがインビボにおいて第ＸＩ因子の活性化に重要な役割を果たすことが示唆される。
第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に比較的低濃度で存在している。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合でのタンパク質分解活性化により、重鎖(３６９個のアミノ酸)および軽鎖(２３８アミノ酸)が生じる。後者は、典型的なトリプシン様の触媒性３要素(Ｈ４１３、Ｄ４６４およびＳ５５７)を含有する。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は、負に帯電した表面、特に活性化血小板の表面で起こると考えられている。血小板は、活性化された第ＸＩ因子に高親和性(０.８ｎＭ)の特異的部位(１３０−５００／血小板)を含む。活性化後、第ＸＩａ因子は表面に結合した状態で留まり、第ＩＸ因子をその正常な高分子基質として認識する(Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10：198−204(2000))。
上記のフィードバック活性化メカニズムに加え、トロンビンは、フィブリンのＣ末端側のリシンおよびアルギニン残基を切断し、フィブリンの組織型プラスミノーゲンアクチベーター(ｔＰＡ)依存性プラスミノーゲン活性化促進能を弱める血漿カルボキシペプチダーゼであるトロンビン活性化線溶阻害因子(ＴＡＦＩ)を活性化する。ＦＸＩａに対する抗体の存在下において、血餅の分解は血漿ＴＡＦＩ濃度に依存することなくより迅速に起こる(Bouma, B. N. et al., Thromb. Res., 101, 329−354(2001))。そのため、第ＸＩａ因子の阻害剤は、抗凝固性および線維素溶解促進性であることが期待される。
第ＸＩ因子を標的とすることによる抗血栓塞栓性効果に関するさらなる証拠は、第ＸＩ因子欠損マウスから得られる。第ＸＩ因子を完全に欠損させることにより、塩化鉄(ＦｅＣｌ３)誘発性頸動脈血栓症からマウスが保護されることが示されている(Rosen et al., Thromb. Haemost., 87：774−777(2002)；Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3：695−702(2005))。また、第ＸＩ因子の欠損により、完全なプロテインＣ欠損の出生時致死性の表現型がレスキューされる(Chan et al., Amer. J. Pathology, 158：469−479(2001))。さらに、ヒト第ＸＩ因子に対するヒヒ交差反応性機能遮断抗体により、ヒヒは、動脈−静脈シャント血栓症から保護される(Gruber et al., Blood, 102：953−955(2003))。第ＸＩａ因子の低分子阻害剤が抗血栓性作用を有する証拠が、米国特許公開番号第２００４／０１８０８５５Ａ１においても開示されている。照らし合わせると、これらの研究は、第ＸＩ因子を標的とすることにより、血栓性および血栓塞栓性疾患の罹患が低減する傾向にあることを示唆する。
遺伝学的証拠により、第ＸＩ因子が正常なホメオスタシスには必要とされないことが示唆されており、競合的な抗血栓性のメカニズムに比べて第ＸＩ因子のメカニズムの優れた安全性プロファイルが暗示される。血友病Ａ(第ＶＩＩＩ因子の欠損)または血友病Ｂ(第ＩＸ因子の欠損)とは反対に、第ＸＩ因子欠損(血友病Ｃ)を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の変異は、術後出血または外傷後出血によって主として特徴付けられるが、特発性出血であることはまれであり、軽度から中等度の出血性素因しか引き起こさない。術後出血は殆どの場合、高濃度の内因性線維素溶解活性を有する組織(例えば、口腔および泌尿生殖器系)において起こる。大半の症例は、幸運なことに、出血の前病歴を伴わなくても術前のａＰＴＴ(内因系)の延長により特定される。
抗凝血療法としての第ＸＩａ因子阻害の高い安全性は、第ＸＩ因子ノックアウトマウス(検出可能な第ＸＩ因子タンパクが存在しない)が正常に発達し、通常の寿命を有するという事実によってさらに支持される。突発性出血の証拠は確認されていない。ａＰＴＴ(内因系)は、遺伝子量依存的様式にて延長される。興味深いことに、血液凝固系の激しい刺激(尾の切断)後でさえ、出血時間は、野生型およびヘテロ接合性同腹仔に比べて有意に延びることはなかった(Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6：201−207(2001)；Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8：134−144(1997))。合わせると、これらの観察結果により、第ＸＩａ因子の高レベルの阻害は十分容認され得ることが示唆される。この事は、第ＸＩＩ因子を除く他の凝固因子の遺伝子を標的とした実験と対照的である。
インビボにおける第ＸＩ因子の活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１アンチトリプシンとの複合体の形成により決定することができる。５０人の急性心筋梗塞(ＡＭＩ)の患者を用いる研究において、約２５％の患者が複合体ＥＬＩＳＡの正常値の上限を上回る値を有していた。この研究は、少なくともＡＭＩ患者の部分集団において、第ＸＩ因子の活性化がトロンビン形成に関与することの証拠であると見做すことができる(Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20：2489−2493(2000))。別の研究により、冠動脈硬化症の程度と、アルファ１アンチトリプシンとの複合体化した第ＸＩａ因子との間で正の相関関係が確立されている(Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15：1107−1113(1995))。別の研究では、患者の中で９０パーセンタイル値を超える第ＸＩ因子レベルが、静脈血栓症について危険性が２.２倍増大したことと関連していた(Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med., 342：696−701(2000))。
また、活性化部分トロンボプラスチン時間(ａＰＴＴ)またはプロトロンビン時間(ＰＴ)アッセイなどのインビトロ凝血アッセイにて、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて改善された活性を有する新たな化合物を見出すことが望ましい(ａＰＴＴおよびＰＴアッセイに関する記載は、Goodnight, S.H. et al., 「Screening Tests of Hemostasis」, Disorders of Thrombin and Hemostasis：A Clinical Guide, 2nd Edition, pp. 41−51, McGraw−Hill, New York(2001)を参照のこと)。
以下に例として挙げた１つまたは複数のカテゴリー：(ａ)経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含めた薬物動態学的特徴；(ｂ)薬理学的特徴；(ｃ)投与必要量；(ｄ)血中濃度の最高最低間特性を減少させる因子；(ｅ)受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；(ｆ)臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を減少させる因子；(ｇ)有害な副作用の可能性を低減する因子(他の生物学的標的に対する選択性を含む)；および(ｈ)製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて有利かつ改善された特徴を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましいが、これらに限定するものではない。
前臨床的な研究により、動脈および静脈血栓症のウサギおよびラットモデルにおいて、止血が維持される用量で、低分子第ＸＩａ因子阻害剤の著しい抗血栓効果が証明された(Wong P.C. et al., Journal of Thrombosis and Thrombolysis, 32(2):129−137(Aug. 2011)；Schumacher, W. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3(Suppl. 1)：P1228(2005)；Schumacher, W.A. et al., Eur. J. Pharmacol., 167−174(2007))。さらに、特異的な第ＸＩａ因子阻害剤によるインビトロでのａＰＴＴの長時間化は、本発明者らの血栓症モデルにおける効果の優れた予測因子である。かくして、インビトロでのａＰＴＴ検査はインビボにおける効果の代替試験として用いることができる。
本明細書中で用いられるように、「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
本明細書中で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、(ａ)疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または(ｂ)疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
本明細書において使用されるように、「予防(prophylaxis)」または「防止(prevention)」は、臨床的な疾患状態が出現する可能性を低減することを目的とした哺乳類、特にヒトにおける亜臨床的な疾患状態の防止的治療にまで及ぶ。患者は、一般的な集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、防止的治療のために選択される。「予防」的治療は、(ａ)一次予防および(ｂ)二次予防に分類できる。一次予防は、未だ臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療と定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的な疾患状態の２回目の出現を防止するものとして定義される。
本明細書中で用いられるように、「リスクの軽減」は、臨床的な疾患状態の発症率を低下させる治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体が、リスクの軽減の例である。
「治療上の有効量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害するため、および／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために、単独でまたは併用して投与された場合に有効である本発明の化合物の量を包含すると意図される。併用に適用される場合、かかる用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されることにより予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。
「血栓症」なる語は、本明細書中で用いられるように、血栓の形成または出現；該血管により血液が供給される組織の虚血または梗塞を引き起こし得るような血管における凝血槐の形成をいう。「塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその堆積拠点に運ばれた凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。「血栓塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその形成場所から運ばれて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害(上と同義)を含意する。
「血栓塞栓性障害」なる語は、本明細書中で用いられるように、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓内腔または末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。「血栓塞栓性障害」なる語はまた、本明細書中で用いられるように、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに血栓症を促進するような人工物の表面に血液が曝露されるような医療用インプラント、デバイス、または手法により生じる血栓症から選択される特定の障害を含むが、これらに限定するものではない。医療用インプラントまたはデバイスは、例えば、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、動脈ライン、心臓補助装置および人工心臓0もしくは人工心内腔、ならびに血管移植片である。該手法は、例えば、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術および血液透析である。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症および肺塞栓症を含む。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害(ここで、該血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される)の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害(ここで、該血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される)の治療方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害(ここで、該血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに血液が血栓症を促進する医療用インプラント、デバイスまたは人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される)の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害(ここで、該血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される)の一次予防のための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害(ここで、該血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに血液が血栓症を促進する医療用インプラント、デバイス、または人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される)の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害(ここで、該血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される)の二次予防のための方法を提供する。
「脳卒中」なる語は、本明細書中で用いられるように、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を意味する。
血栓症には、血管閉塞(例えば、バイパス手術後の)および再狭窄(例えば、経皮的冠動脈形成術中または後)が含まれることに留意されたい。血栓塞栓性障害は、例えば、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、癌、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。
血栓塞栓性障害は、アテローム動脈硬化症の患者に併存することが多い。アテローム動脈硬化症の危険因子は、例えば、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病である。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子でもある。
同様に、心房細動は、しばしば血栓塞栓性障害を伴う。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症である。
真性糖尿病は、アテローム性動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連することが多い。より一般な２型の危険因子には、それだけに限らないが、家族歴、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖異常または耐糖能異常の前歴、妊娠真性糖尿病の病歴もしくは「ビッグ・ベイビー」の分娩歴、高血圧、低ＨＤＬコレステロールおよび多嚢胞性卵巣症候群である。
先天性血栓素因の危険因子は、例えば、血液凝固因子の機能獲得型変異、または抗凝固性経路もしくは線維素溶解性経路の機能喪失型変異である。
血栓症は様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連している。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定の癌タイプの頻度を反映することが示唆された(Levitan, N. et al., Medicine(Baltimore), 78(5)：285−291(1999)；Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11)：677−681(1996)；Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6)：715−722(2005))。即ち、血栓症と関連する大部分の一般の癌は、男性においては、前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍および肺癌であり、女性においては、乳癌、卵巣癌および肺癌である。癌患者において見られる静脈血栓塞栓形成(ＶＴＥ)速度は著しく高い。異なるタイプの腫瘍における様々なＶＴＥ速度は、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクを有する癌患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：(ｉ) 癌のステージ(即ち、転移の存在)、(ｉｉ) 中心静脈カテーテルの存在、(ｉｉｉ) 外科手術および化学療法を含む抗癌療法、ならびに(ｉｖ) ホルモンおよび抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を予防するために進行した癌患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは臨床現場で一般的に行われることである。多くの低分子量ヘパリン製剤がこの目的のためにＦＤＡに認可されている。
医療的な癌患者においてＶＴＥの予防を考慮する際には３つの主要な臨床的状況が存在する：(ｉ)患者が長期間寝たきりであること；(ｉｉ)外来患者が化学療法または放射線療法を受けていること；(ｉｉｉ)患者が中心静脈カテーテルを留置されていること。未分画ヘパリン(ＵＦＨ)および低分子量ヘパリン(ＬＭＷＨ)は、外科手術を受けた患者における有効な抗血栓剤である(Mismetti, P. et al., British Journal of Surgery, 88：913−930(2001))。
Ａ．インビトロアッセイ
血液凝固第ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩＩａ因子、血漿カリクレイン、キモトリプシン、トリプシンまたはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて決定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度を、本発明の化合物の非存在下または存在下において測定した。基質の加水分解によりｐＮＡ(パラニトロアニリン)が放出され、それを４０５ｎｍにおける吸光度の増加を測定することにより分光光度的にモニターするか、あるいはＡＭＣ(アミノメチルクマリン)の放出を、３８０ｎｍでの励起による４６０ｎｍでの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニターした。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者には周知のものである。このアッセイの結果を、阻害定数Ｋｉとして表す。
第ＸＩａ因子の測定は、ｐＨ７.４における５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー(１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌおよび０.１％ ＰＥＧ８０００(ポリエチレングリコール(JT Baker or Fisher Scientific)含有)中で行われた。測定は、最終濃度２５〜２００ｐＭ(Haematologic Technologies)の精製ヒト第ＸＩａ因子および０.０００２〜０.００１Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３６６(pyroGlu−Pro−Arg−pNA；CHROMOGENIX(登録商標)またはAnaSpec)を用いて行った。
第ＶＩＩａ因子の測定は、０.００５Ｍ塩化カルシウム、０.１５Ｍ 塩化ナトリウム、０.０５Ｍ ＨＥＰＥＳバッファー(０.１％ＰＥＧ ８０００含有,ｐＨ７.５)中で行った。測定は、最終濃度０.５〜１０ｎＭの精製ヒト第ＶＩＩａ因子(Haematologic Technologies)または組み換えヒト第ＶＩＩａ因子(Novo Nordisk)、１０〜４０ｎＭの濃度の組み換え可溶性組織因子および０.００１〜０.００７５Ｍの濃度の合成基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ(S−2288；CHROMOGENIX(登録商標)またはBMPM−2；AnaSpec)を用いて行った。
第ＩＸａ因子の測定は、０.００５Ｍ塩化カルシウム、０.１Ｍ塩化ナトリウム、０.００００００１Ｍレフルダン(Berlex)、０.０５Ｍ ＴＲＩＳ塩基および０.５％ ＰＥＧ ８０００(ｐＨ７.４)中で行った。レフルダンは、市販のヒト第ＩＸａ因子製品中の少量のトロンビンを阻害するために加えられた。測定は、最終濃度２０〜１００ｎＭの精製ヒト第ＩＸａ因子(Haematologic Technologies)および０.０００４〜０.０００５Ｍの濃度の合成基質ＰＣＩＸＡ２１００−Ｂ(CenterChem)またはＰｅｆａｆｌｕｏｒ ＩＸａ ３６８８(H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC；CenterChem)を用いて行った。
第Ｘａ因子の測定は、０.１Ｍ リン酸ナトリウムバッファー(ｐＨ７.５、０.２Ｍ 塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ ８０００含有)中で行った。測定は、最終濃度１５０〜１０００ｐＭの精製ヒト第Ｘａ因子(Haematologic Technologies)および０.０００２〜０.０００３５Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２２２２(Bz-Ile-Glu(gamma-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA；CHROMOGENIX(登録商標))を用いて行った。
第ＸＩＩａ因子の測定は、０.０５Ｍ ＨＥＰＥＳバッファー(ｐＨ７.４、０.１４５Ｍ ＮａＣｌ、０.０５Ｍ ＫＣｌおよび０.１％ＰＥＧ８０００含有)中で行った。測定は、最終濃度４ｎＭの精製ヒト第ＸＩＩａ因子(American Diagnostica)および０.０００１５ Ｍの濃度の合成基質ＳＰＥＣＴＲＯＺＹＭＥ(登録商標)＃３１２(H−D−CHT−Gly−L−Arg−pNA.2AcOH；American Diagnostica)を用いて行った。
血漿カリクレインの測定は、０.１ Ｍリン酸ナトリウムバッファー(ｐＨ７.５、０.１〜０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ ８０００含有)中で行った。測定は、最終濃度２００ｐＭの精製ヒト血漿カリクレイン(Enzyme Research Laboratories)および０.００００８〜０.０００４Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３０２(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；CHROMOGENIX(登録商標))を用いて行った。
トロンビンの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー(ｐＨ７.５, ０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ ８０００含有)中で行った。測定は、最終アッセイ濃度２００〜２５０ｐＭの精製ヒトアルファトロンビン(Haematologic Technologies or Enzyme Research Laboratories)および０.０００２〜０.０００４Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３６６(pyroGlu−Pro−Arg−pNA；CHROMOGENIX(登録商標)またはAnaSpec)を用いて行った。
各プロテアーゼによる基質の加水分解のミカエリス定数Ｋｍは、２５℃または３７℃で阻害剤の不存在の下で決定した。Ｋｉ値は、プロテアーゼを阻害剤の存在下において基質と反応させることにより決定した。反応は、２０〜１８０分間(時間はプロテアーゼに依存する)行い、速度(時間に対する吸光度または蛍光変化の割合)を測定した。以下の関係を用いて、Ｋｉ値を算出した：
(Ｖｍａｘ＊Ｓ)／(Ｋｍ＋Ｓ)；
結合部位が１個の場合の競合阻害剤について、
(ｖｏ−ｖｓ)／ｖｓ＝Ｉ／(Ｋｉ＊(１＋Ｓ／Ｋｍ))；または
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ＋((Ｂ−Ａ)／(１＋(ＩＣ５０／(Ｉ))ｎ))であり；および
競合阻害剤については、Ｋｉ＝ＩＣ５０／(１＋Ｓ／Ｋｍ)であり、
式中、
ｖｏは、阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度であり；
ｖｓは、阻害剤の存在下における速度であり；
Ｖｍａｘは、最大反応速度であり；
Ｉは、阻害剤濃度であり；
Ａは、残存最小活性(通常は０に固定)であり；
Ｂは、残存最大活性(通常は１.０に固定)であり；
ｎは、ヒル係数(潜在的な阻害剤結合部位の数および協同性の尺度)であり；
ＩＣ50は、アッセイ条件下において５０％の阻害が得られる阻害剤濃度であり；
Ｋｉは、酵素−阻害剤複合体の解離定数であり；
Ｓは、基質濃度であり；
Ｋｍは基質のミカエリス定数である。
化合物の選択性は、所与のプロテアーゼのＫｉ値と目的とするプロテアーゼのＫｉ値の比を取ることにより評価され得る(即ち、ＦＸＩａ対プロテアーゼＰの選択性＝プロテアーゼＰについてのＫｉ／ＦＸＩａについてのＫｉ)。選択性の比＞２０を有する化合物を選択的であると見做す。
血液凝固の阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、標準的な凝固アッセイまたは改変された凝固アッセイを用いて決定することができる。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の延長は、抗血液凝固作用の指標となる。相対的血液凝固時間は、阻害剤存在下における血液凝固時間を阻害剤非存在下における血液凝固時間で割ったものである。このアッセイの結果は、血液凝固時間をそれぞれ１.５倍または２倍まで延長させるために必要な阻害剤濃度として、各々ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘとして表してもよい。ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘは、ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘに及ぶ阻害剤濃度を用いた相対的血液凝固時間と阻害剤濃度のプロットの線形補間により求められる。
血液凝固時間は、クエン酸塩を添加した正常ヒト血漿および多くの実験動物(例えば、ラットまたはウサギ)から得た血漿を用いて決定する。化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから始めて血漿に希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は２％未満とする。結晶凝固アッセイは、自動血液凝固測定装置(Sysmex, Dade−Behring, Illinois)で行われる。同様に、血液凝固時間は、本発明の化合物を投与した実験動物またはヒトから求めることができる。
活性化部分トロンボプラスチン時間(ａＰＴＴ)は、ＡＣＴＩＮ(登録商標)(Dade−Behring, Illinois)を用いて添付説明書の指示に従い決定する。血漿(０.０５ｍＬ)を３７℃で１分間加熱する。ACTIN(登録商標)(０.０５ｍＬ)を該血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベートする。塩化カルシウム(２５ｍＭ、０.０５ｍＬ)を、反応混合物に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、塩化カルシウムを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間(秒)である。
プロトロンビン時間(ＰＴ)は、トロンボプラスチン(Thromboplastin C Plus or Innovin(登録商標), Dade−Behring, Illinois)を用いて添付説明書の指示に従い決定する。血漿(０.０５ｍＬ)を３７℃で１分間加熱する。トロンボプラスチン(０.１ｍＬ)を該血漿に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、トロンボプラスチンを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間(秒)である。
キモトリプシン測定を、ｐＨ７.４で５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中[１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌおよび０.１％ ＰＥＧ８０００(ポリエチレングリコール；JT Baker or Fisher Scientific)を含有する]で行なった。測定は、終濃度が０.２〜２ｎＭ(Calbiochem)のヒト精製トリプシンおよび０.０００５〜０.００５Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２５８６(メトキシ−スクシニル−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｐＮＡ；Chromogenix)を用いて行なった。
トリプシン測定を、ｐＨ７.５で０.１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液中[０.２Ｍ 塩化ナトリウムおよび０.５％ ＰＥＧ８０００を含有する]でおこなった。測定は、０.１〜１ｎＭの最終アッセイ濃度のヒト精製トリプシン(Sigma)および０.０００５〜０.００５Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２２２２(Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ(γ−ＯＭｅ,５０％)−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Chromogenix)を用いて行なった。
以下に開示される例示の実施例を、前記の第ＸＩａ因子アッセイで評価し、第ＸＩａ因子阻害活性を有することを見出した。＜１.５ μＭ(１５００ ｎＭ)の範囲の第ＸＩａ因子阻害活性(Ｋｉ値)が観察された。
以下に開示される例示の実施例を、前記の血清カリクレインアッセイで評価し、血清カリクレイン阻害活性を有することを見出した。＜１５ μＭ(１５０００ ｎＭ)の範囲の血清カリクレイン阻害活性(Ｋｉ値)が観察された。
インビボアッセイ
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性を、関連するインビボ血栓症モデル(インビボでの電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボでのウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む)を用いて決定した。
ａ．インビボ電気誘発頸動脈血栓症(ＥＣＡＴ)モデル
Wong et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 295：212−218(2000))により記述されたウサギＥＣＡＴモデルを、本研究に用いることができる。雄のニュージーランド白ウサギをケタミン(５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ)およびキシラジン(１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ)で麻酔した。これらの麻酔剤は、必要に応じて補填する。血流をモニターするため、電磁血流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置いた。試験薬またはビヒクルを、血栓症の誘起前または誘起後に投与した(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)。血栓症誘起前の薬剤投与は、試験薬の血栓形成リスクの予防および低減能をモデルとするために用いられ、一方誘起後の薬剤投与は、既存の血栓性疾患の治療能をモデルとするために用いられた。血栓形成は、頸動脈を外部からステンレススチールの複極式電極により４ｍＡで３分間電気刺激することにより誘発した。血栓誘発性の閉塞をモニターするため、頸動脈血流を９０分間継続的に測定した。９０分間の総頸動脈血流を、台形公式により算出した。次いで、９０分間の総頚動脈血流を総コントロール頸動脈血流のパーセントに変換することにより９０分間の平均頸動脈血流を求めたが、これはコントロールの血流が９０分間継続して維持された場合の結果である。化合物のＥＤ５０(９０分間の平均頸動脈血流を、コントロールの５０％増加させる投与量)を、ヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定した(DeltaGraph；SPSS Inc., Chicago, IL)。
ｂ．インビボウサギ動静脈(ＡＶ)シャント血栓症モデル
Wong et. al (Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 292：351-357(2000))により記述されたウサギＡＶシャントモデルを、この研究に用いることができる。雄のニュージーランド白ウサギをケタミン(５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ)およびキシラジン(１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ)で麻酔した。これらの麻酔剤は、必要に応じて補填する。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を、単離し、カテーテル処置した。生理食塩水を満たしたＡＶシャント装置を、大腿動脈および大腿静脈カニューレに連結した。ＡＶシャント装置はタイゴンチューブ(長さ＝８ｃｍ；内径＝７.９ｍｍ)の外部部品およびチューブ(長さ＝２.５ｃｍ；内径＝４.８ｍｍ)の内部部品から構成される。ＡＶシャントはまた、８ｃｍの長さの２−０絹糸(Ethicon, Somervill, NJ)も含んでいる。血流は大腿動脈からＡＶシャントを介して大腿静脈に流れる。血流を絹糸に曝すことにより、著しい血栓の形成が誘発される。４０分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を秤量する。試験薬またはビヒクルは、ＡＶシャント開口前に投与される(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)。血栓形成の阻害パーセントは、各投与群について決定される。ＩＤ５０値(血栓形成の５０％阻害が得られる投与量)は、ヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定される(DeltaGraph；SPSS Inc., Chicago, IL)。
これらの化合物の抗炎症効果は、Ｃ１−エステラーゼインヒビター欠損マウスを用いたエバンスブルー色素の血管外漏出アッセイにより立証することができる。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルー色素を尾静脈投与し、エバンスブルー色素の血管外漏出を組織抽出液の分光光度的解析により測定する。
本発明の化合物の全身性炎症反応症候群(例えば、オンポンプ心血管治療で見られる)の軽減または予防能は、インビトロ灌流システム、またはイヌおよびヒヒを含む大きな動物におけるオンポンプ外科手術法により測定することができる。本発明の化合物による利益を評価するためのリードアウトは、例えば、血小板損失の軽減、血小板／白血球細胞複合体の減少、血漿中の好中球エラスターゼレベルの減少、補体因子活性化の低減、ならびに接触活性化タンパク質(血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼインヒビター)の活性化および／または消費の減少である。
本発明の化合物はまた、別のセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用である可能性がある。それらの阻害作用のため、これらの化合物は生理的反応、例えば、血液凝固、線維素溶解、血圧の制御および炎症、ならびに上記の種類の酵素により触媒される創傷治癒の予防または治療に用いられる。特に、該化合物は上記のセリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇に起因する疾患、例えば、心筋梗塞の治療薬として、ならびに診断および他の商用目的のために血液を血漿に加工する際の抗凝固剤としての有用性を有する。
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体単独で投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存するが、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、即ち、アジュバンド、賦形剤もしくはビヒクル、例えば、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物を投与する対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標である。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該生成物剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition(1990)に見られる。
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果といった周知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害を予防、対抗、またはその進行を停止させるために必要な薬剤の有効量を決定、処方することができる。
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０.００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０.１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、もっとも好ましい用量は持続静注において約０.００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
本発明の化合物はまた、非経口投与(例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下)で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与されてもよい。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発されてもよい。一の実施形態において、医薬組成物は、固体製剤、例えばそのまま使用できる噴霧乾燥組成物、または医師または患者が使用する前に溶媒および／または希釈剤をそこに加えて使用できる噴霧乾燥組成物である。
本発明の化合物は、適切な経鼻用ビヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤およびシロップ剤などに基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体(本明細書中では医薬的担体と総称する)との混合物において投与される。
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与では、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与することができ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬剤成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与することができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ゴム(アカシア粘液、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、例えば、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。
本発明の化合物はまた、小さな単膜小胞、大きな単膜小胞および多重膜小胞などといったリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンといった種々のリン脂質から調製することができる。
本発明の化合物はまた、標的指向化が可能な薬剤単体としての可溶性ポリマーと組み合わせて投与されてもよい。かかるポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な種類の生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせて投与されてもよい。固溶体は固体分散体とも称される。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物を噴霧乾燥分散体(ＳＤＤ)として処方する。ＳＤＤはポリマーマトリックス中の薬物の単相非晶質分子分散体である。それは薬物およびポリマーを溶媒(例えば、アセトン、メタノール等)に溶解させ、該溶液を噴霧乾燥させることにより調製される固溶体である。溶滴から溶媒が速やかに蒸発し、ポリマーと薬物の混合物が固化し、薬物が非晶質分子分散体として非晶質形態中に補捉される。
投与に適した投与剤形(医薬組成物)は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量の約０.１〜９５重量％の量において存在するであろう。
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセル剤は共に、長時間に亘り薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造されてもよい。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするために糖衣またはフィルムコーティングされてもよく、あるいは、胃腸管において選択的に分解されるために腸溶性コーティングが施されてもよい。
経口投与用の液剤の剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および香料を含んでもよい。
一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせにおいて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの防腐剤を含んでいてもよい。
適切な医薬的担体は、この分野の標準的なテキストであるRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。
本発明の化合物が別の抗凝固剤と組み合わされる場合、例えば、１日用量は患者の体重１ｋｇあたり約０.１から約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０.１から約１００ミリグラムの別の抗凝固剤となろう。経口投与錠剤の場合、一般的に、本発明の化合物は約５から約３００ミリグラム／投与単位、第２の抗凝固剤は約１から約５００ミリグラム／投与単位で存在する。
本発明の化合物が抗血小板薬と組み合わせて投与される場合、一般的な指標として、典型的には１日用量は患者の体重１キログラムあたり約０.０１〜約３００ミリグラムの本発明の化合物および約５０から約１５０ミリグラムの抗血小板薬、好ましくは約０.１〜約４ミリグラムの本発明の化合物および約１から約３ミリグラムの抗血小板薬となろう。
本発明の化合物が血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的には、１日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０.１〜約１００ミリグラムの本発明の化合物になり、血栓溶解剤に関しては、本発明の化合物と組み合わされる場合、単独で投与される場合の通常の用量を約５０〜８０％減らしてもよい。
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間の化学的相互作用が起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療薬が、単一の投与単位に組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる(即ち、軽減される)ように単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限となるだけでなく、これらの成分の１つが胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを胃腸管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、胃腸管内を通して持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１つの成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした組み合わせ製品の製剤に関連する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するように機能する。
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらの方法ならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に理解されるであろう。
別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、骨粗鬆症治療薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流症治療薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺ホルモン模倣薬、感染症治療薬、抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル療法ならびに虚血前処理および／または心筋スタニングを模倣する薬剤またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下薬またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選択される治療薬を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤(アリスケリン)およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、ＩＫｕｒ阻害剤類から選択される抗不整脈薬、トロンビン阻害剤、アンチトロンビン−ＩＩＩアクチベーター、ヘパリン補助因子ＩＩアクチベーター、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター(ＰＡＩ−１)アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子(ＴＡＦＩ)阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝固剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、ＧＰＩｂ／ＩＸ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体１(ＰＡＲ−１)アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体４(ＰＡＲ−４)アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤およびアスピリンから選択される抗血小板薬、またはそれらの組み合わせから選択されるものである医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「組み合わせ療法」とは、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に併用されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果を提供するために十分に近接した間隔にて投与されてもよい。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物は、例えば、限定されないが、抗凝固剤、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解促進薬、脂質低下薬、降圧薬および抗虚血薬である。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗凝固剤(または血液凝固阻害剤)は、例えば、ワルファリン、ヘパリン(未分画ヘパリンまたはいずれの市販の低分子量ヘパリン、例えば、LOVENOX(登録商標))、合成５糖類、直接作動性トロンビン阻害剤(ヒルジンおよびアルガトロバン)、ならびに他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤(例えば、ARIXTRA(登録商標)、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、ならびにＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ ０３／０２６６５２、ＷＯ ０１／０４７９１９およびＷＯ ００／０７６９７０で開示されるもの)、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当業者に周知の活性化ＴＡＦＩ阻害剤およびＰＡＩ−１阻害剤である。
「抗血小板薬(または血小板阻害薬)」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することにより血小板の機能を阻害する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、限定されないが、様々な周知の非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)(アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナム酸塩、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク)およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。ＮＳＡＩＤの内、アスピリン(アセチルサリチル酸またはＡＳＡ)およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害薬は、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト(例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブおよびインテグレリン)、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト(例えば、イフェトロバン)、トロンボキサンＡ−シンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ(ＰＤＥ−ＩＩＩ)阻害剤(例えば、ジピリダモール、シロスタゾール)およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤(例えば、シルデナフィル)、プロテアーゼ活性化受容体１(ＰＡＲ−１)アンタゴニスト(例えば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１)、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。
本発明の化合物と組み合わせて用いられるか、または本発明の化合物およびアスピリンと組み合わせて用いられ得る適切な抗血小板薬の例は、ＡＤＰ(アデノシン二リン酸)受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストであり、Ｐ２Ｙ１がより好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロールおよびカングレロール(cangrelor)、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。使用に際し、アスピリンに比べて胃腸管に対する影響が穏やかであることが知られているため、チクロピジンおよびクロピドグレルも好ましい化合物である。クロピドグレルがさらに好ましい薬剤である。
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリンおよび別の１つの抗血小板薬の３つを組み合わせたものである。好ましくは、抗血小板薬はクロピドグレルまたはプラスグレルであり、より好ましくは、クロピドグレルである。
「トロンビン阻害剤(または抗トロンビン薬)」なる語は、本明細書中で用いられるように、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、様々なトロンビンを介したプロセス、例えば、トロンビンを介した血小板の活性化(即ち、例えば、血小板凝集および／またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌)および／またはフィブリンの形成が妨害される。数多くのトロンビン阻害剤が当業者に周知であり、これらの阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて用いられることが意図される。かかる阻害剤は、例えば、限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ならびにＷＯ９８／３７０７５およびＷＯ ０２／０４４１４５で開示されるもの、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、Ｎ−アセチルおよびボロン酸のペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ−末端のａ−アミノボロン酸誘導体およびそれらの対応するイソチオウロニウムアナログを含む。「ヒルジン」なる語は、本明細書中で用いられるように、ジスルファトヒルジンといったヒルジンの適切な誘導体またはアナログ(本明細書中ではヒルログと呼ぶ)を含む。
「血栓溶解(または線維素溶解)薬(または血小板溶解薬もしくは線溶剤)」なる語は、本明細書中で用いられるように、血餅(血栓)を溶解する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター(ＴＰＡ、天然または組み換え)およびその修飾体、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ(ＴＮＫ)、ラノテプラーゼ(ｎＰＡ)、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、ＸａおよびＸＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤(即ち、組織プラスミノーゲンアクチベーターインヒビターの失活剤)、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、アルファ−２−アンチプラスミン阻害剤およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。「アニストレプラーゼ」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、欧州特許出願番号第０２８４８９号に開示されるアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体であり、その開示内容を引用により本明細書中に組み込む。用語「ウロキナーゼ」は、本明細書中で用いられるように、２本鎖および１本鎖のウロキナーゼを意味すると意図され、後者を本明細書中においてプロウロキナーゼと呼ぶ。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル治療薬の例は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよび他のスタチン類)、低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)受容体活性モジュレーター(例えば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤)、胆汁酸捕捉剤(例えば、コレスチラミンおよびコレスチポル)、ニコチン酸またはその誘導体(例えば、NIASPAN(登録商標))、ＧＰＲ１０９Ｂ(ニコチン酸受容体)モジュレーター、フェノフィブル酸誘導体(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート)および他のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(ＰＰＡＲ)アルファモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター(例えば、ＧＷ−５０１５１６)、ＰＰＡＲガンマモジュレーター(例えば、ロシグリタゾン)、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタの様々な組み合わせの活性を調節する複数の機能を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体(例えば、ＡＧＩ−１０６７)、コレステロール吸収阻害剤および／またはニーマン・ピックＣ１様トランスポーター阻害剤(例えば、エゼチミベ)、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤(例えば、ＣＰ−５２９４１４)、スクアレンシンターゼ阻害剤および／またはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはそれらの混合物、アシルＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、デュアルＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤(またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤)、ミクロソーマルトリグリセリド輸送タンパク阻害剤、肝臓Ｘ受容体(ＬＸＲ)アルファモジュレーター、ＬＸＲベータモジュレーター、ＬＸＲデュアルアルファ／ベータモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、オメガ３脂肪酸(例えば、３−ＰＵＦＡ)、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル(例えば、BENECOL(登録商標)マーガリンに用いられるシトスタノールエステル)、内皮リパーゼ阻害剤およびコレステロールの逆輸送を活性化するＨＤＬ機能模倣剤(例えば、ａｐｏＡＩ誘導体またはａｐｏＡＩペプチド模倣剤)である。
本発明の化合物はまた、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの阻害に関連する試験またはアッセイの品質基準またはコントロールとして、標準物または対照化合物として有用である。かかる化合物は、市販のキット、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインに関わる薬学研究に用いるための市販のキットにおいて提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおけるリファレンスとして用いることができる。これにより、そのアッセイが正しく行われたことを実施者が確認し、特に、試験化合物がリファレンス化合物の誘導体である場合、比較の根拠が提供される。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性の評価に用いることができる。
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインが関与する診断アッセイに用いられてもよい。例えば、未知のサンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａおよび／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色性基質(例えば、第ＸＩａ因子の場合はＳ２３６６)および適宜本発明の化合物の１つを一連の試験サンプル含有溶液に加えることにより決定することができる。ｐＮＡの産生が試験サンプルを含む溶液で観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在したと結論づける。
標的プロテアーゼに対し０.００１μＭ以下のＫｉ値を有し、他のプロテアーゼに対し０.１μＭ以上のＫｉ値を有する本発明の非常に強力かつ選択的である化合物は、血清サンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの定量化に関する診断アッセイに用いることもできる。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、本発明の強力な第ＸＩａ因子阻害剤を用い、関連する発色性基質Ｓ２３６６の存在下においてプロテアーゼ活性を注意深く滴定することにより決定することができる。
本発明の化合物は、製品も包含する。本明細書中で用いられるように、製品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含すると意図される。本発明の製品は、(ａ)第１の容器；(ｂ)第１の容器内に位置する医薬組成物(ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む)；(ｃ)該医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性障害(上と同義)の治療に用いることができる旨を記載した添付説明書を含む。別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて(上と同義)、血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療に用いることができる旨が記載される。該製品はさらに、(ｄ)第２の容器(ここで、構成要素(ａ)および(ｂ)は第２の容器内に位置し、構成要素(ｃ)は第２の容器内または容器外に位置する)を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム製剤用のもの)、または医薬製品の製造、保持、貯蔵または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
第２の容器は、第１の容器および適宜添付説明書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱(例えば、ダンボールまたはプラスチック)、木箱、紙箱(carton)、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチおよび布袋(sack)である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキスまたは他の接着方法により第１の容器の外側に物理的に接着していてもよいか、または第１の容器と物理的に接着する手段を用いることなく第２の容器内に置かれていてもよい。あるいは、添付説明書は、第２の容器の外側に置かれていてもよい。第２の容器の外に位置する場合、添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の接着方法により物理的に接着していることが好ましい。あるいは、物理的に接着することなく第２の容器に近接または接触した状態であってもよい。
添付説明書とは、第１の容器内に位置する医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製品が販売される地域を管理する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付説明書は、容器上または容器内に含まれる情報が識別可能な任意の材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、その上に目的の情報を形成できる(例えば、印刷または貼り付ける)印刷可能な材料(例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、片面粘着紙またはプラスチック製のシールなど)である。
本発明の別の特徴は、本発明を説明する目的で提供され、その限定を意図するものではない以下の例示的な実施態様の記載により明らかとなろう。以下の実施例の化合物は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離および特徴付けされた。
ＶＩ．スキームを含めた一般的合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35−37(1981))。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は、当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
一般的スキームに記載の方法により製造される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。ホモキラルな実施例の化合物の調製は、当業者に公知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物は、ラセミ生成物をキラル相分取ＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物を既知の方法により製造して、エナンチオマーに富む生成物を得ることもできる。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変換物質のジアステレオ選択性をコントロールするのに役立つラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の様々な方法において製造され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて既知の合成方法と一緒に用いて、あるいは該方法に当業者が認識しうる改変を加えることにより合成され得る。好ましい方法は、以下に記載した方法を包含するが、これに限定されるものではない。その反応は、変換が行われるのに利用され、その変換に適する試薬および材料に適切な溶媒または混合溶媒において行われる。有機合成分野の当業者であれば、分子上に存在する官能基は、提案される変換に相応しいものでなければならない事は理解されよう。この事は、本発明の目的化合物を得るために、合成工程の順序を改変するか、または一の特定の工程のスキームを別の工程のスキームに優先して選択するための判断が必要な場合もある。
この分野でのいずれかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別の考慮すべき大きな要因が、本発明にて記載される化合物に存在する反応性官能基を保護するために用いられる保護基の賢明な選択にあることも理解されよう。当業者に対して様々な選択肢を提供する信頼できる説明がグリーンらの文献である(Protective Groups in Organic Synthesis, 第４版, Wiley−Interscience(2006))。
一般的なスキーム
本発明の代表的なピリミジノン化合物１ｃを、スキーム１に記述したとおりに製造した。Ｘｉａｏ(Organic Letters, 11：1421(2009))により記述された改変方法を用いて、適切に置換されたピリミジン−４−オール誘導体１ｂを、溶媒、例えばＣＨ３ＣＮ中で、ＨＡＴＵおよびＤＢＵの存在下において、適切に置換された大員環アミン１ａとカップリングさせて、ピリミジノン化合物１ｃを得ることができる。
本発明の代表的なジヒドロピリドン化合物２ｆを、スキーム２に示した通りに製造できる。アルデヒド２ａのビニルグリニャール付加(アリル化アルコール２ｂを得る)から開始して、酸化を行ない、ビニルケトン２ｃを得た。適切に置換された大員環アミン１ａのマイケル付加、次いで２ｄを用いるアシル化に付して、２ｅを得て、これを塩基と共に環化して、ジヒドロピリドン２ｆを得た。

本発明の代表的なアゾール化合物３ｂを、ＤＭＦ中でＨＡＴＵおよびヒューニッヒ塩基を用いて、中間体３ａおよび適切に置換された大員環アミン１ａをカップリングすることにより、スキーム３に示したとおりに製造できる。

本発明の代表的な大員環アミン４ｇを、スキーム４に示されたとおりに製造できる。４ａから開始して、ヨウ化銅(Ｉ)およびＫ２ＣＯ３／ＤＭＳＯを用いる４ｂとのカップリングにより、４ｃを得た。Ｔ３Ｐを用いる、４ｃと４ｄとのカップリングにより、４ｅを得て、これをグラブスＩＩ条件により行い、大員環４ｆを形成した。次いで、二重結合および保護基Ｃｂｚを、水素化条件下で除いて、大員環アミン４ｇを得ることができる。
幾つかの場合において、保護基（例えば、Ｂｏｃ）を担持する大員環アミンを、スキーム１〜３を用いて先ずカップリンして、５ａを得た。次いで、Ｂｏｃ基を、ＨＣｌ／ジオキサンを用いて除去して、５ｂを得た。次いで、様々なＲ３ｂ基を導入して、５ｃを得た。
本発明の代表的な大員環アミン６ｈを、スキーム６に示したとおりに製造できる。６ａから開始して、ヨウ化銅(Ｉ)およびＣｓＦ／ＤＭＳＯを用いる６ｂとのカップリングにより、６ｃを得た。６ｃの塩基性加水分解により、６ｄを得た。Ｔ３Ｐを用いる６ｄと６ｅとのカップリングにより、６ｆを得て、これをＧｒｕｂｂＩＩ反応条件下において、大員環６ｇを形成させた。次いで、二重結合および保護Ｂｏｃ基を、水素化の下にて除去して、次いで酸性条件下におき、その後塩基を除いて、大員環アミン６ｈを得る。
中間体および最終生成物の精製を、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかにより実施した。順相クロマトグラフィーを、別段の記載が無ければ、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨのグラジエントのいずれかで溶出するプレパックＳｉＯ２カートリッジを用いて精製した。逆相分取ＨＰＬＣを、溶媒Ａ(９０％水，１０％ＭｅＯＨ，０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(１０％水，９０％ＭｅＯＨ，０.１％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエントあるいは溶媒Ａ(９０％水，１０％ＡＣＮ，０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(１０％水，９０％ＡＣＮ，０.１％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエント、または溶媒Ａ(９８％水，２％ＡＣＮ，０.０５％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９８％ＡＣＮ，２％水，０.０５％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエントを用いて溶出するＣ１８カラム(または)Sunfire Prep C18 OBD 5u 30x100mm, ２５分間のグラジエント０〜１００％Ｂ．Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１．Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２０／ＴＦＡ ９０：１０：０.１で行なった。
別段の記載が無ければ、最終生成物の分析を、逆相ＨＰＬＣ分析により行った。
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ カラム(３.５μｍ Ｃ１８，３.０ ｘ １５０ ｍｍ)。１２分間１０〜１００％溶媒Ｂのグラジエント溶出(０.５ｍＬ／ｍｉｎ)、次いで３分間１００％溶媒Ｂを使用した。溶媒Ａは(９５％水，５％アセトニトリル，０.０５％ＴＦＡ)であり、溶媒Ｂは(５％水，９５％アセトニトリル，０.０５％ＴＦＡ，ＵＶ ２５４ ｎｍ)である。
方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２.１ｘ５０ ｍｍ，１.７μｍ 粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分保持；流量：１.１１ｍＬ／ｍｉｎ。
方法Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２.１ｘ５０ ｍｍ，１.７μｍ 粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１.１１ｍＬ／ｍｉｎ.
方法Ｘ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ(２.０ｘ５０ｍｍ)。４分間０〜１００％溶媒Ｂのグラジエント溶出(０.８ｍＬ／ｍｉｎ)、次いで２分間１００％溶媒Ｂを使用した。溶媒Ａは(９０％水，１０％ＭｅＯＨ，０.１％ＴＦＡ)、および溶媒Ｂは(１０％水，９０％ＭｅＯＨ，０.１％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)である。
中間体１．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]カルバメートの製造

１Ａ．(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−(３−ブロモフェニル)メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの製造
３−ブロモベンズアルデヒド(７.８ｇ，４２.２ｍｍｏｌ)に、ＤＣＭ(２１１ｍｌ)中で(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(５.１１ｇ，４２.２ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(２０.６０ｇ，６３.２ｍｍｏｌ)を加えて、得られる反応混合物を、５日間攪拌した。次いで、反応混合物を、塩水(５０ｍｌ)およびＤＣＭ(５０ｍｌ)に分配した。水層を、ＤＣＭ(２ｘ５０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(２５ｍｌ)で洗い、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過して、濃縮した。ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを溶離液として用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−(３−ブロモフェニル)メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１１.８ｇ，９７％)を琥珀色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.５３(ｓ，１Ｈ)，８.０２(ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.７４(ｄｔ，Ｊ＝７.７，１.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.６４(ｄｄｄ，Ｊ＝８.０，２.０，１.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.３６(ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.３４−１.２２(ｍ，９Ｈ)．ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２９０(Ｍ＋Ｈ)＋.
１Ｂ．(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの製造
３首フラスコ内において０℃に冷却した(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−(３−ブロモフェニル)メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１１.８ｇ，４０.９ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１９０ｍｌ)に、臭化アリル(３.９０ｍｌ，４５.０ｍｍｏｌ)および中間体(６.５８ｇ，５７.３ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１８時間攪拌した後に、反応溶液を、５０℃に６時間加熱して、次いで１８時間攪拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ(登録商標)を通して濾過して、濾液を水(１００ｍｌ)でクエンチした。厚く透明なゼラチン様物質が、水層中に形成した。有機相を、ＥｔＯＡｃ(４ｘ７５ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(９.６ｇ，７１％)を透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.４８(ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.４１(ｄｔ，Ｊ＝７.６，１.６Ｈｚ，１Ｈ)，７.２６−７.１８(ｍ，２Ｈ)，５.７９−５.６６(ｍ，１Ｈ)，５.２３−５.１６(ｍ，２Ｈ)，４.４６(ｄｄｄ，Ｊ＝８.１，５.６，２.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.６９(ｓ，１Ｈ)，２.６３−２.５３(ｍ，１Ｈ)，２.５３−２.４０(ｍ，１Ｈ)，１.２３−１.１９(ｍ，９Ｈ).
１Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]カルバメートの製造

(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(９.６ｇ，２９.１ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(３００ｍｌ)に、濃ＨＣｌ(４ｍｌ)を加えた。３時間後に、反応溶液を濃縮して、残留物をＤＣＭ(３００ｍｌ)に溶解して、０℃に冷却して、次いでＤＣＭ(２０ｍｌ)中のＴＥＡ(１６.２０ｍｌ，１１６ｍｍｏｌ)およびＢｏｃ２Ｏ(６.７５ｍｌ，２９.１ｍｍｏｌ)を加えた。１８時間後に、更なるＢｏｃ２Ｏ(１ｇ)を加えて、反応溶液を４時間攪拌した。反応溶液を水(１００ｍｌ)でクエンチして、ＤＣＭ(３ｘ５０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過して、濃縮した。溶離液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]カルバメート(７.３ｇ，７７％)を、白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３２６.０８(Ｍ＋Ｈ)＋.
中間体２．ベンジル(Ｓ)−(１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル)カルバメートの製造

丸底フラスコに、ジオキサン中で(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル)カルバメート(５ｇ，１５.３３ｍｍｏｌ)、ジオキサン(１０ｍＬ)および４Ｎ ＨＣｌ(７.６６ｍＬ，３０.７ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮して、乾燥させた。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)、ヒューニッヒ塩基(８.０３ｍＬ，４６.０ｍｍｏｌ)およびＣｂｚ−Ｃｌ(２.１８８ｍＬ，１５.３３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。次いで反応溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍｌ)で希釈して、水(５０ｍｌ)および塩水(５０ｍｌ)で洗った。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、(Ｓ)−ベンジル(１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル)カルバメート(５.０３ｇ，１３.９６ｍｍｏｌ，９１％収率)を、白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３６０.０(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.４８−７.３０(ｍ，７Ｈ)，７.２２(ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ)，５.６７(ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１，１０.１，７.０Ｈｚ，１Ｈ)，５.２１−５.０５(ｍ，５Ｈ)，４.７９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.６５−２.３９(ｍ，２Ｈ).
中間体５．６−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]ピリミジン−４−オールの製造

５Ａ．４−クロロ−２−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリンの製造

２０ｍＬのマイクロウェーブバイアルにおいて、２−ブロモ−４−クロロアニリン(３ｇ，１４.５３ｍｍｏｌ)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(５.５３ｇ，２１.８０ｍｍｏｌ)、ＫＯＡｃ(３.６６ｇ，３７.３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.３２ｇ，０.４４ｍｍｏｌ)およびＤＭＳＯ(９ｍＬ)を加えた。得られる懸濁液を、Ｎ２でパージして、ふたを閉めて、８０℃で２２時間加熱した。反応溶液を、ｒｔに冷却した。水を加えて、その塩を溶解して、次いで反応溶液を濾過した。残っている固体を、ＤＣＭに懸濁して、不溶性固体を濾過した。濾液を濃縮して、次いで順相クロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−２−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(３.１５ｇ，８６％収率)を、白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：１７２.３(Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.５４(ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ)，７.１３(ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.５２(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)，４.７２(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，１.３４(ｓ，１２Ｈ)．
５Ｂ．４−クロロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)アニリンの製造

４−クロロ−６−メトキシピリミジン(３.１３ｇ，２１.６２ｍｍｏｌ)、４−クロロ−２−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(７.３１ｇ，２１.６２ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３(２.２９ｇ，２１.６２ｍｍｏｌ)、ＤＭＥ(８６ｍｌ)、ＥｔＯＨ(１０.８１ｍｌ)および水(１０.８１ｍｌ)を入れたＲＢＦに、コンデンサーを取り付けた。混合物を、Ａｒで数分パージして、次いでＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.７７ｇ，２.１６ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、９０℃で５時間加熱した。反応溶液を、室温まで冷却して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗い、濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)アニリン(２.８６ｇ，５６.１％収率)を、黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２３６.０(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.７８(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.４９(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.１５(ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.９９(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，６.６７(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.８９(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，４.０３(ｓ，３Ｈ)．
５Ｃ．４−{５−クロロ−２−[４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}−６−メトキシピリミジンの製造

４−クロロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)アニリン(１.５ｇ，６.３６ｍｍｏｌ)／ＡＣＮ(９０ｍｌ)の溶液に、０℃で、３−メチルブチルナイトレート(１.２８ｍｌ，９.５５ｍｍｏｌ)、次いでＴＭＳＮ３(１.２６ｍｌ，９.５５ｍｍｏｌ)を滴加した。ガスの発生を観察した。１０分後に、氷浴を外して、反応溶液を、室温まで昇温させた。１時間後に、エチニルトリメチルシラン(２.７２ｍｌ，１９.０９ｍｍｏｌ)およびＣｕ２Ｏ(０.０９ｇ，０.６４ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、更に１時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌに分配して、層を分離した。有機層を、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、４−{５−クロロ−２−[４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}−６−メトキシピリミジン(２.１３ｇ，５.９２ｍｍｏｌ，９３％収率)を、黄色の固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３６０.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.７１(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.８２(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.６１−７.５６(ｍ，１Ｈ)，７.５４−７.４８(ｍ，２Ｈ)，６.２０(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.９２(ｓ，３Ｈ)，０.３２−０.２８(ｍ，９Ｈ)．
５Ｄ．４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−メトキシピリミジンの製造

４−{５−クロロ−２−[４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}−６−メトキシピリミジン(１.５６ｇ，４.３３ｍｍｏｌ)／ＡＣＮ(２８.９ｍｌ)の溶液に、ＮＣＳ(２.０３ｇ，１５.１７ｍｍｏｌ)およびシリカゲル(６.５１ｇ，１０８ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を８０℃で１時間攪拌した。次いで、この反応溶液を濾過して、シリカゲルを除去して、集めたシリカゲルを、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を、水(２ｘ)、塩水で洗い、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−メトキシピリミジン(０.９０ｇ，６４.５％収率)を、黄色の泡状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３２２.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.７０(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.７５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.６６−７.５５(ｍ，２Ｈ)，７.５０(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.５２(ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.９８(ｓ，３Ｈ)．
５Ｅ．６−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]ピリミジン−４−オールの製造

４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−メトキシピリミジン(９００ｍｇ，２.７９ｍｍｏｌ)／ＡｃＯＨ(６ｍｌ)の溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液(３ｍｌ，２６.５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、８５℃で１時間攪拌した。反応溶液を、濃縮乾固して、次いでＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。混合物を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した(２ｘ)。有機層を合わせて、濃縮して、次いで残留物を、順相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏに懸濁して、濾過して、Ｅｔ２Ｏで洗い、６−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]ピリミジン−４−オール(６１０ｍｇ，７０.９％収率)を、白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３０８.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.９６(ｓ，１Ｈ)，７.７４−７.６７(ｍ，２Ｈ)，７.６２(ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.４７(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.４４(ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ).
中間体６．６−{５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}ピリミジン−４−オールの製造

６Ａ．４−{５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}−６−メトキシピリミジンの製造

４−クロロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)アニリン(１.０ｇ，４.２４ｍｍｏｌ)／ＡＣＮ(６０.６ｍｌ)の溶液に、０℃で、３−メチルブチルナイトレート(０.８６ｍｌ，６.３６ｍｍｏｌ)を加えて、次いでＴＭＳＮ３(０.８４ｍｌ，６.３６ｍｍｏｌ)を滴加した。ガスの発生が観察された。１０分後に、氷浴を除去して、反応溶液を、室温まで昇温させた。２時間後、Ｃｕ２Ｏ(６１ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ)を、３,３,３−トリフルオロプロパ−１−インのガスでゆっくりとバブリングを５分間かけて行なった。更なる１０分間後に、反応溶液を、ＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌに分配して、次いで層を分離した。有機層を、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、４−{５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}−６−メトキシピリミジン(１.４６ｇ，９７％収率)を、黄色の固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３５６.１(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.６２(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，８.００(ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.７５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.６６−７.６０(ｍ，１Ｈ)，７.５２(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.６０(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.９８(ｓ，３Ｈ)．１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ−６１.１０(ｓ)．
６Ｂ．６−{５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}ピリミジン−４−オールの製造

４−{５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}−６−メトキシピリミジン(１.４６ｇ，４.１０ｍｍｏｌ)／ＡｃＯＨ(１０ｍｌ)の溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液(５ｍｌ，４４.２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を８５℃で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮乾固させて、次いでＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、幾らか固体が形成し始めるまで、溶媒を真空下で減少させた。得られる懸濁液を、Ｅｔ２Ｏで磨砕した。固体を濾過して、Ｅｔ２Ｏで洗い、６−{５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}ピリミジン−４−オール(１ｇ，７１.３％収率)を、淡黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３４２.０(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.８３(ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.９９(ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.８７(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.７９−７.７２(ｍ，１Ｈ)，７.７０−７.６２(ｍ，１Ｈ)，６.４５(ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ)．１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ−６２.６１(ｓ).
中間体７．６−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)ピリミジン−４−オールの製造

７Ａ．Ｎ−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｅｔ２Ｏ(３００ｍＬ)中の４−クロロ−３−フルオロアニリン(１０.６７ｇ，７３.３ｍｍｏｌ)およびＮａ２ＣＯ３(２４.５ｇ，１２５ｍｍｏｌ)の懸濁液に、−１０℃でＮ２下において、ＴＦＡＡ(１２.２３ｍＬ，８８ｍｍｏｌ)を滴加した。混合物を、ｒｔまで昇温させて、次いで１８時間攪拌した。反応混合液を、ヘキサン(３００ｍＬ)で希釈して、濾過した。濾液を、氷水、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。淡黄色固体が、Ｎ−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(１７ｇ，９６％収率)として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２４２.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
７Ｂ．(６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル)ボロン酸の製造
Ｎ−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(５ｇ，２０.７０ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(６９.０ｍｌ)の、冷却した(−７８℃)透明で無色の溶液に、１５分かけて２.５Ｍ ＢｕＬｉ／ヘキサン(１６.５６ｍｌ，４１.４ｍｍｏｌ)を滴加して、−６０℃以下に内部温度を保持した。得られる透明な黄色溶液を、−７８℃で１０分間攪拌して、次いで反応溶液を１時間かけて−５０℃まで昇温させた。得られる透明な褐色溶液を−７８℃に冷却して、次いでＢ(Ｏ−ｉＰｒ)３(１０.５１ｍｌ，４５.５ｍｍｏｌ)を滴加した。反応溶液を−７８℃で１０分間攪拌して、次いで氷浴を外して、反応溶液を、室温まで昇温させた。得られる橙色の懸濁液を、室温で２時間攪拌して、次いで氷浴内で冷却して、１Ｎ ＨＣｌ(４０ｍｌ)でクエンチした。反応混合物を、１時間かけて４０℃まで上げて、次いでｒｔに冷却した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、層を分離した。有機層を塩水で洗い、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、(６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル)ボロン酸(３ｇ，７６.６％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：１９０.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
７Ｃ．４−クロロ−３−フルオロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)アニリンの製造
反応は、３５０ｍｌの圧力ビン内で行なわれた。トルエン(２５ｍｌ)およびＥｔＯＨ(２５ｍｌ)中の４−クロロ−６−メトキシピリミジン(１.７８４ｇ，１２.３４ｍｍｏｌ)、(６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル)ボロン酸(３.３ｇ，１２.３４ｍｍｏｌ)の溶液に、数分間、Ｎ２を用いてパージした。ＤＩＥＡ(４.３１ｍｌ，２４.６８ｍｍｏｌ)に続いてＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(１.４２６ｇ，１.２３４ｍｍｏｌ)を加えた。フラスコのフタを閉めて、反応溶液を１２０℃で２時間加熱して、次いでｒｔに冷却して、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、４−クロロ−３−フルオロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)アニリン(２ｇ，４５.２％収率)を、黄色の固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２５４.０(Ｍ＋Ｈ)＋．
７Ｄ．４−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−メトキシピリミジンの製造

４−クロロ−３−フルオロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)アニリン(２.１ｇ，８.２８ｍｍｏｌ)／ＡＣＮ(１１８ｍｌ)の冷却した(０℃)透明な黄色溶液に、硝酸イソアミル(１.６７ｍｌ，１２.４２ｍｍｏｌ)を加えて、その後ＴＭＳＮ３(１.６３ｍｌ，１２.４２ｍｍｏｌ)を滴加した。１０分後に、冷浴を外して、反応溶液を、室温まで昇温させた。２時間後に、エチニルトリメチルシラン(３.５４ｍｌ，２４.８４ｍｍｏｌ)およびＣｕ２Ｏ(０.１１８ｇ，０.８３ｍｍｏｌ)を添加して、反応溶液をｒｔで１.５時間攪拌した。反応溶液を、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色油状物を得た。順相クロマトグラフィーによる精製により、４−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−メトキシピリミジン(２.７１ｇ，８７％収率)を褐色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３７８.１(Ｍ＋Ｈ)＋.
７Ｅ．４−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)−６−メトキシピリミジンの製造

攪拌棒およびコンデンサーを備えたＲＢＦに、４−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−メトキシピリミジン(２.７１ｇ，７.１７ｍｍｏｌ)、ＮＣＳ(３.３５ｇ，２５.１ｍｍｏｌ)およびシリカゲル(１０.７７ｇ，１７９ｍｍｏｌ)、次いでＡＣＮ(４７.８ｍｌ)を加えた。反応溶液を８０℃で１時間加熱して、次いで室温に冷却した。反応溶液を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗い、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、４−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)−６−メトキシピリミジン(１.０５ｇ，４３.０％収率)を、黄色の固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３４０.０(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.６８(ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.７１−７.６２(ｍ，２Ｈ)，７.３７(ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.８４(ｓ，１Ｈ)，４.０２(ｓ，３Ｈ).
７Ｆ．６−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)ピリミジン−４−オールの製造

４−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)−６−メトキシピリミジン(１.０５ｇ，３.０９ｍｍｏｌ)／ＨＯＡｃ(１５.４３ｍｌ)および４８％ＨＢｒ水溶液(１７.４６ｍｌ，１５４ｍｍｏｌ)の透明な黄色溶液を、３時間６５℃まで温めて、次いでｒｔまで冷却して、濃縮した。黄色のガム状物を、ＥｔＯＡｃに懸濁して、飽和ＮａＨＣＯ３(２ｘ)、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物に、Ｅｔ２Ｏ(１０ｍｌ)を加えて、得られる懸濁液を超音波処理して、濾過した。固体を、Ｅｔ２Ｏ(２ｍｌ)で洗い、吸引により風乾させて、６−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)ピリミジン−４−オール(０.７９ｇ，７８％収率)を、白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３２６.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.３５(ｓ，１Ｈ)，８.０８(ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.８５(ｄｄ，Ｊ＝８.７，７.６Ｈｚ，１Ｈ)，７.５４(ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.５７(ｓ，１Ｈ).
中間体８．１−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル)プロパ−２−エン−１−オンの製造

８Ａ．２−アジド−５−クロロベンズアルデヒドの製造
ＤＭＦ(４ｍＬ)中の５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド(１.３８ｇ，８.７０ｍｍｏｌ)およびアジ化ナトリウム(０.５８ｇ，８.９２ｍｍｏｌ)の溶液を、５５℃で８時間攪拌して、次いで室温に冷却した。反応混合物を、ジエチルエーテルおよび水で洗い、次いでこれを１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。エーテル層を、水(３ｘ)、次いで塩水(３ｘ)で洗い、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過した。次いで有機層を真空濃縮して、２−アジド−５−クロロベンズアルデヒド(９３％)(１.４７ｇ)を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ １０.３０(ｓ，１Ｈ)，７.８６(ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ)，７.５８(ｄｄ，Ｊ＝８.７，２.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.２４(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)．
８Ｂ．５−クロロ−２−(４−(トリブチルスタンニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ベンズアルデヒドの製造
トルエン(５ｍＬ)中の２−アジド−５−クロロベンズアルデヒド(３８６ｍｇ，２.１２６ｍｍｏｌ)およびトリブチルスタニルアセチレン(０.６４６ｍＬ，２.１２６ｍｍｏｌ)の溶液を、１００℃で５時間加熱して、その後室温に冷却した。５時間後に、反応混合物を、濃縮して、順相クロマトグラフィーを用いて直接精製して、５−クロロ−２−(４−(トリブチルスタンニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ベンズアルデヒド(４３％)(４９５ｍｇ)を淡黄色油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４９８.１(Ｍ＋Ｈ)＋.
８Ｃ．５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ベンズアルデヒドの製造
５−クロロ−２−(４−(トリブチルスタンニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ベンズアルデヒド(４５９ｍｇ，０.９２４ｍｍｏｌ)／ＡＣＮ(５ｍＬ)の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(１８５ｍｇ，１.３８６ｍｍｏｌ)を加えて、次いで反応溶液を６０℃で１５時間加熱した。１５時間後に、反応混合物を、濃縮して、順相クロマトグラフィーを用いて直接精製して、５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ベンズアルデヒド(５２％)(１１７ｍｇ)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２４２.０(Ｍ＋Ｈ，塩素同位体ピーク)＋．
８Ｄ．１−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル)プロパ−２−エン−１−オンの製造
１−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル)プロパ−２−エン−１−オンを、中間体１の製造のために使用した方法と類似した方法を用いて、３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒドを、５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ベンズアルデヒドで置き換えて製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２６８.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.７１−７.６６(ｍ，１Ｈ)，７.６２−７.５２(ｍ，２Ｈ)，７.４４(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.２９(ｄｄ，Ｊ＝１７.６，１０.６Ｈｚ，１Ｈ)，５.９８−５.７９(ｍ，２Ｈ).
中間体１１．１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造

１１Ａ．エチル １−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの製造
ＥｔＯＨ(２.５４ｍＬ)およびＴＥＡ(０.７０７ｍＬ，５.０８ｍｍｏｌ)中のエチル ２−((ジメチルアミノ)メチレン)−３−オキソブタノエート(０.５１７ｇ，２.７９ｍｍｏｌ)、(３−クロロ−２−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(０.５００ｇ，２.５４ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で１０分後に攪拌して、反応混合物を、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。目的とする生成物であるエチル １−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(２００ｍｇ，２８％)を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２８３.１(Ｍ＋Ｈ)＋.
中間体１１．１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造
エチル １−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(５０ｍｇ，０.１７７ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(０.８８４ｍＬ)の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(水溶液)(１.０６１ｍＬ，１.０６１ｍｍｏｌ)を加えて、この反応溶液を、密封バイアル内において５０℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却して、濃縮した。次いで、残留物を、１Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、濃縮して、中間体２５(４８ｍｇ，１０７％)をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２５５.０(Ｍ＋Ｈ)＋.
中間体１３．５−クロロ−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造

１３Ａ．エチル ５−アミノ−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの製造
(３−クロロ−２−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(０.６７ｇ，３.４０ｍｍｏｌ)、(Ｅ)−エチル ２−シアノ−３−エトキシアクリレート(０.６３３ｇ，３.７２ｍｍｏｌ)および酢酸ナトリウム(０.５８６ｇ，７.１２ｍｍｏｌ)の混合物に、室温にて、ＡｃＯＨおよびＨ２Ｏを加えると、スラリーが形成した。反応混合物を、室温で０.２５時間、攪拌し続けて、次いで１００℃で終夜加熱した。終夜攪拌後に、反応混合物をＨ２Ｏ(２００ｍＬ)でクエンチして、黄褐色固体を分離した。固体を濾過して、Ｈ２Ｏを用いて完全に洗った。残留物をＤＣＭに再溶解して、蒸発乾燥させて、目的の生成物(０.７６ｇ，７８％)を褐色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２８４.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.７６(ｓ，１Ｈ)，７.５１−７.２９(ｍ，２Ｈ)，７.２７−７.０３(ｍ，１Ｈ)，５.３０−５.０６(ｍ，２Ｈ)，４.２４(ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，１.３８−１.０４(ｍ，３Ｈ)ｐｐｍ.
１３Ｂ．アセトニトリル(７ｍｌ)に、硝酸ブチル(０.３８１ｍｌ，３.２５ｍｍｏｌ)、次いでＣｕＣｌ２(０.４３７ｇ，３.２５ｍｍｏｌ)を加えた。０.５時間、ピラゾール エチル ５−アミノ−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(０.６１５ｇ，２.１６８ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(３ｍｌ)を攪拌した後に、シリンジを介して滴加した。反応混合物を、次いで、室温で２時間攪拌した。水(１００ｍｌ)でクエンチして、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１００ｍｌ)を用いて有機物質を抽出して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、黄色の油状物となるまで蒸発させた。４０ｇのシリカゲルＩＳＣＯカラムにより精製して、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出した。純粋な生成物を約２０％ＥｔＯＡｃで溶出した。濃縮して、黄褐色の油状物(０.６１ｇ，９３％)へと蒸発させた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０３.０(Ｍ＋Ｈ)．
１３．５−クロロ−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造
中間体１３Ｂ(０.６１ｇ，２.０１ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１０ｍｌ)に溶解して、この溶液に、ＬｉＯＨ(０.２ｇ)およびメタノール(５ｍｌ)を連続的に加え、水(７ｍｌ)を加えて、反応混合物を、室温で２時間攪拌した。蒸留水ＨＣｌ(１Ｎ，１００ｍｌ)を用いてクエンチして、有機層をＥｔＯＡｃ(２ｘ１００ｍｌ)で抽出して、白色固体となるまで蒸発乾燥させた。分取ＨＰＬＣにより精製して、目的とする生成物(０.２６ｇ，４６％)を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７５.１(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ８.２４(ｓ，１Ｈ)，７.５３−７.４６(ｍ，１Ｈ)，７.４１−７.３６(ｍ，１Ｈ)，７.２３−７.１９(ｍ，１Ｈ)．
実施例１．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートの製造

１Ａ．(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−３−(ブタ−３−エン−１−イルカルバモイル)ピペラジン−１−カルボキシレートの製造

密封管に、中間体２に記述した通りに製造したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]カルバメート、(Ｓ)−ベンジル(１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル)カルバメート(０.８ｇ，２.２２１ｍｍｏｌ)、(Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸(０.５６２ｇ，２.４４３ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０.９２１ｇ，６.６６ｍｍｏｌ)およびＤＭＳＯ(２.２２ｍｌ)を加えた。反応溶液を、Ａｒでパージして、次いでＣｕＩ(０.０２１ｇ，０.１１１ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を密封して、１１０℃で終夜攪拌した。反応溶液を、水(４０ｍｌ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)の間に分配した。有機層を分離して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(４０ｍｌ)、水(４０ｍｌ)および塩水(４０ｍｌ)で洗った。層を分離して、有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製(Ｓ)−１−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸を緑色がかったゴム状物として得た。次いで、この粗製物質に、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)、ブタ−３−エン−１−アミン(１１２ｍｇ，１.５７ｍｍｏｌ)およびピリジン(０.２５４ｍＬ，３.１４ｍｍｏｌ)、次いで２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド(１ｇ，１.５７０ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で終夜攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)で希釈して、反応溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２０ｍｌ)、水(３０ｍｌ)および塩水(３０ｍｌ)で洗った。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−３−(ブタ−３−エン−１−イルカルバモイル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１８０ｍｇ，０.３２０ｍｍｏｌ，２０.４％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５６３.４(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.３６(ｂｒ.ｓ.，４Ｈ)，７.２７−７.２３(ｍ，１Ｈ)，６.８５(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.７３(ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ)，６.６５(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.７８−５.５４(ｍ，２Ｈ)，５.２１−５.０６(ｍ，５Ｈ)，５.０３−４.９２(ｍ，２Ｈ)，４.７６(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.２３−４.１０(ｍ，１Ｈ)，３.９９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.７８−３.６４(ｍ，２Ｈ)，３.５５(ｄｄｄ，Ｊ＝１３.０，９.７，３.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.４９−３.４２(ｍ，１Ｈ)，３.４１−３.２３(ｍ，３Ｈ)，２.６２−２.４４(ｍ，２Ｈ)，２.２４−２.０９(ｍ，２Ｈ)，１.５２−１.４８(ｍ，９Ｈ).
１Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１２Ｅ,１５Ｓ)−１５−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１２,１６,１８−テトラエン−５−カルボキシレートの製造

ＲＢＦに、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−３−(ブタ−３−エン−１−イルカルバモイル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１７０ｍｇ，０.３０２ｍｍｏｌ)およびＤＣＥ(４０ｍＬ)を加えた。反応溶液を、Ａｒで５分間パージして、次いでグラブスＩＩ(１０３ｍｇ，０.１２１ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を５０℃で５時間Ａｒ下において攪拌した。反応溶液を濃縮して、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１２Ｅ,１５Ｓ)−１５−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１２,１６,１８−テトラエン−５−カルボキシレート(１５０ｍｇ，０.２８１ｍｍｏｌ，９３％収率)を、淡く色づいた固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５３５.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.４３−７.３２(ｍ，５Ｈ)，７.３０−７.２７(ｍ，４Ｈ)，６.９０−６.８２(ｍ，２Ｈ)，６.６０(ｓ，１Ｈ)，６.０４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.５８−５.４７(ｍ，１Ｈ)，５.２９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.９５−４.８３(ｍ，１Ｈ)，４.７９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.０４(ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ)，３.７４(ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ)，３.６２(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，３.４１−３.２５(ｍ，３Ｈ)，３.０５(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.５４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.４５(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，２.２０−２.０５(ｍ，１Ｈ)，１.５０(ｓ，９Ｈ).
１Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−アミノ−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートの製造

３首ＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１２Ｅ,１５Ｓ)−１５−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１２,１６,１８−テトラエン−５−カルボキシレート(１５０ｍｇ，０.２８１ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(５ｍＬ)およびＰｄ／Ｃ(５９.７ｍｇ，０.０５６ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、水素バルーン下にて２時間攪拌した。反応溶液を、次いでＣｅｌｉｔｅを通して注意深く濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−アミノ−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(１１０ｍｇ，０.２８６ｍｍｏｌ，９９％収率)を、淡く色づいた固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４０３.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例１．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートの製造

ＲＢＦに、中間体５において記述した通りに製造した６−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]ピリミジン−４−オール、(６−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル)ピリミジン−４−オール)(９７ｍｇ，０.３１４ｍｍｏｌ)、ＡＣＮ(５ｍＬ)、ＨＡＴＵ(１４１ｍｇ，０.３７１ｍｍｏｌ)およびＤＢＵ(０.０６５ｍＬ，０.４２９ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液は、ＤＢＵを加えた後に溶液に変化した。反応溶液を室温で１０分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−アミノ−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(１１５ｍｇ，０.２８６ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、室温で終夜攪拌した。反応溶液を、ＲＰ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(１１５ｍｇ，０.１６６ｍｍｏｌ，５８.０％収率)を、肌色の固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６９３.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.２２(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，７.７０(ｓ，１Ｈ)，７.６８(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.６１(ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.４６(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.３７−７.３１(ｍ，１Ｈ)，７.０４(ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.８５(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，６.５３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，６.４４(ｓ，１Ｈ)，５.７８(ｄｄ，Ｊ＝１２.１，３.１Ｈｚ，１Ｈ)，４.０２(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，３.８７(ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.６８−３.５９(ｍ，２Ｈ)，３.５６−３.４７(ｍ，２Ｈ)，３.３５(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，１.９８(ｄｄ，Ｊ＝８.０，４.７Ｈｚ，１Ｈ)，１.９２−１.７８(ｍ，１Ｈ)，１.５０(ｓ，１１Ｈ)，１.４３(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ)，１.１１(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ) ＲＴ＝３.７８８分，純度＝９６％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝９５５ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝３４７３ｎＭ.
実施例２．(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン塩酸塩の製造

ＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(１１０ｍｇ，０.１５９ｍｍｏｌ)、ジオキサン(１ｍＬ)および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(０.１４５ｍＬ，４.７６ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン塩酸塩(８５ｍｇ，０.１２５ｍｍｏｌ，７９％収率)を、肌色の固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５９３.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.７６(ｄ，Ｊ＝１９.１Ｈｚ，１Ｈ)，８.４０−８.３６(ｍ，１Ｈ)，７.９１−７.８７(ｍ，１Ｈ)，７.７８−７.７５(ｍ，１Ｈ)，７.７０−７.６６(ｍ，１Ｈ)，７.４５−７.３９(ｍ，１Ｈ)，７.２４−７.１８(ｍ，２Ｈ)，６.９４(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.４１(ｓ，１Ｈ)，５.６０(ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ)，４.３７−４.２８(ｍ，１Ｈ)，３.８５−３.７４(ｍ，２Ｈ)，３.７２−３.６６(ｍ，２Ｈ)，３.６３−３.３８(ｍ，５Ｈ)，２.７８−２.６７(ｍ，１Ｈ)，２.４２−２.２６(ｍ，１Ｈ)，２.１５−２.０５(ｍ，１Ｈ)，１.６８−１.５６(ｍ，１Ｈ)，１.４９(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，１.０１(ｄｔ，Ｊ＝１３.８，７.０Ｈｚ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ) ＲＴ＝２.８８０分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝５４２ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝７２９２ｎＭ.
実施例３．メチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートの製造

ＲＢＦに、(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン塩酸塩(１３ｍｇ，０.０２１ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(１４.３８μｌ，０.１０３ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(０.５ｍｌ)およびメチルカルボノクロリデート(２.１４５ｍｇ，０.０２３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で１０分間攪拌した。反応溶液を濃縮して、次いでＭｅＯＨに溶解して、ＲＰ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、メチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(１０.７ｍｇ，０.０１６ｍｍｏｌ，７６％収率)を、肌色の固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６５１.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.７１(ｓ，１Ｈ)，８.４６(ｓ，１Ｈ)，８.０４(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.８９(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.８１(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.７５−７.７０(ｍ，１Ｈ)，７.２１−７.１６(ｍ，１Ｈ)，７.０１(ｓ，１Ｈ)，６.９３(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.７２(ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.４４(ｓ，１Ｈ)，５.７１(ｄｄ，Ｊ＝１２.８，３.４Ｈｚ，１Ｈ)，４.２４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.８４(ｄｄ，Ｊ＝１３.３，４.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.７７−３.７２(ｍ，１Ｈ)，３.６８(ｄｄ，Ｊ＝１３.４，４.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.６１(ｂｒ.ｓ.，３Ｈ)，３.５５−３.４９(ｍ，１Ｈ)，２.９３(ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ)，２.６３(ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，２Ｈ)，１.６２(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，１.５３(ｂｒ.ｓ.，３Ｈ)，１.３１−１.１２(ｍ，５Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ｃ) ＲＴ＝１.６８９分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝６４３ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝４１１１ｎＭ.
実施例４および５．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートの製造
４Ａ．(Ｒ)−メチル ３−((２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル)アミノ)−２−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエートの製造

ＲＢＦに、(Ｒ)−３−アミノ−２−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸(２.６ｇ，１０.９１ｍｍｏｌ)およびＭｅＯＨ(５０ｍＬ)を加えた。反応溶液を０℃に冷却した。次いで、ＳＯＣｌ２(５.５８ｍＬ，７６ｍｍｏｌ)に、１０分かけて滴加して、反応溶液を、ｒｔまでゆっくりと昇温させて、ｒｔで終夜攪拌した。反応溶液を、濃縮して、(Ｒ)−メチル ３−アミノ−２−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート塩酸塩(３.１５ｇ，１０.９１ｍｍｏｌ，１００％収率)を、白色固体として得た。次いで、この固体に、ＴＨＦ(４０ｍＬ)およびヒューニッヒ塩基(５.７２ｍＬ，３２.７ｍｍｏｌ)を加えた。溶液をｒｔで１０分間攪拌して、次いでベンジル ２−ブロモアセテート(３.４６ｍＬ，２１.８２ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、ｒｔで４時間攪拌した。反応溶液を、水(４０ｍｌ)およびＥｔＯＡｃ(６０ｍｌ)に分配した。有機層を分離して、水(２ｘ４０ｍｌ)および塩水(２ｘ４０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、(Ｒ)−メチル ３−((２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル)アミノ)−２−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート(１.９２ｇ，４.７９ｍｍｏｌ，４３.９％収率)を透明な油状物として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４０１.１(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ３) δ ７.４３−７.３３(ｍ，１０Ｈ)，５.７８(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ)，５.２０−５.１３(ｍ，４Ｈ)，４.５６−４.３９(ｍ，１Ｈ)，３.７７(ｓ，３Ｈ)，３.５０−３.３９(ｍ，２Ｈ)，３.１５(ｄｄ，Ｊ＝１２.４，４.７Ｈｚ，１Ｈ)，３.００(ｄｄ，Ｊ＝１２.５，４.３Ｈｚ，１Ｈ)．
４Ｂ．(Ｒ)−メチル ３−((２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエートの製造

ＲＢＦに、(Ｒ)−メチル ３−((２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル)アミノ)−２−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート(３.１９ｇ，７.９７ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(４０ｍＬ)、ヒューニッヒ塩基(４.１７ｍＬ，２３.９０ｍｍｏｌ)、次いでＢＯＣ無水物(３.７０ｍＬ，１５.９３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で終夜攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)および水(４０ｍｌ)に分配した。有機層を分離して、水(４０ｍｌ)および塩水(４０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ系(０〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ グラジエント)を用いて精製して、(Ｒ)−メチル ３−((２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート(２.２５ｇ，４.５０ｍｍｏｌ，５６.４％収率)を透明な油状物として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５０１.１(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.４４−７.３０(ｍ，１０Ｈ)，６.１７−５.６９(ｍ，１Ｈ)，５.２３−５.０５(ｍ，４Ｈ)，４.６４−４.４２(ｍ，１Ｈ)，４.００−３.９１(ｍ，２Ｈ)，３.８７−３.７９(ｍ，１Ｈ)，３.７７−３.５２(ｍ，４Ｈ)，１.４９−１.３５(ｍ，９Ｈ).
４Ｃ．(Ｒ)−２−((２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸の製造

３首ＲＢＦに、(Ｒ)−メチル ３−((２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート(２.２５ｇ，４.５０ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(３０ｍＬ)およびＰｄ／Ｃ(０.０２４ｇ，０.２２５ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、水素(バルーン)雰囲気下で２時間攪拌した。反応溶液を、注意深く濾過して、濾液を濃縮して、(Ｒ)−２−((２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(８５０ｍｇ，３.０８ｍｍｏｌ，６８.４％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２７７.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ４.３４(ｄｄ，Ｊ＝９.７，４.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.９１(ｄｄ，Ｊ＝１４.９，４.３Ｈｚ，１Ｈ)，３.８７−３.８５(ｍ，３Ｈ)，３.８３−３.７２(ｍ，１Ｈ)，３.７０−３.６０(ｍ，１Ｈ)，１.５１−１.４１(ｍ，９Ｈ).
４Ｄ．(Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ５−オキソピペラジン−１,３−ジカルボキシレートの製造

ＲＢＦに、(Ｒ)−２−((２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(８５０ｍｇ，３.０８ｍｍｏｌ)およびＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)を加えた。反応溶液を０℃に冷却して、ＤＣＣ(９５２ｍｇ，４.６１ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、４時間氷水浴内で攪拌して、次いでＥｔ３Ｎ(０.８５８ｍＬ，６.１５ｍｍｏｌ)を反応溶液に加えて、この反応溶液を、週末にかけて室温で攪拌した。反応溶液を濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)中で攪拌した。懸濁液を、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、(Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ５−オキソピペラジン−１,３−ジカルボキシレート(７００ｍｇ，２.７１ｍｍｏｌ，８８％収率)を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ６.４３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.３０−４.００(ｍ，４Ｈ)，３.９０−３.８０(ｍ，３Ｈ)，３.７０(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，１.５３−１.４４(ｍ，９Ｈ).
４Ｅ．(Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−５−オキソピペラジン−１,３−ジカルボキシレートの製造

ＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]カルバメート(０.６５ｇ，１.８０４ｍｍｏｌ)、(Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ５−オキソピペラジン−１,３−ジカルボキシレート(０.６９９ｇ，２.７１ｍｍｏｌ)、ＣｓＦ(１.３７０ｇ，９.０２ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(３.６１ｍｌ)およびＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(０.０３９ｍｌ，０.３６１ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液をＡｒでパージして、次いでＣｕＩ(０.０３４ｇ，０.１８０ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液にフタをして、室温で２日間攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)および水(２０ｍｌ)に分配した。有機層を分離して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(３０ｍｌ)、水(３０ｍｌ)および塩水(３０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、(Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−５−オキソピペラジン−１,３−ジカルボキシレート(２８０ｍｇ，０.５２１ｍｍｏｌ，２８.９％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５３８.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.４６−７.２９(ｍ，６Ｈ)，７.２５(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.１９(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ)，５.７９−５.６１(ｍ，１Ｈ)，５.２０−５.０２(ｍ，５Ｈ)，４.８３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.６２(ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，２Ｈ)，４.３８(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.０２(ｄ，Ｊ＝１８.７Ｈｚ，１Ｈ)，３.７７−３.６９(ｍ，３Ｈ)，３.５３(ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ)，２.６５−２.４３(ｍ，２Ｈ)，１.５０(ｓ，９Ｈ).
４Ｆ．(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−３−(ブタ−３−エン−１−イルカルバモイル)−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの製造

ＲＢＦに、(Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル４−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−５−オキソピペラジン−１,３−ジカルボキシレート(２８０ｍｇ，０.５２１ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(５ｍＬ)を加えた。次いで、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２２.９５ｍｇ，０.５４７ｍｍｏｌ)／水(１ｍＬ)を、この反応に加えて、反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、(Ｒ)−１−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸(２７０ｍｇ，０.５１６ｍｍｏｌ，９９％収率)をリチウム塩として得た。この物質に、(Ｒ)−１−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−オキソピペラジン−２−カルボン酸(２７０ｍｇ，０.５１６ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(５ｍＬ)、ヒューニッヒ塩基(０.２７０ｍＬ，１.５４７ｍｍｏｌ)、ブタ−３−エン−１−アミン(７３.４ｍｇ，１.０３１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(３９２ｍｇ，１.０３１ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で４時間攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)および水(３０ｍｌ)の間に分配した。有機層を分離して、水(３０ｍＬ)および塩水(３０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−３−(ブタ−３−エン−１−イルカルバモイル)−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート(２８０ｍｇ，０.４８６ｍｍｏｌ，９４％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５７７.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.４４−７.３２(ｍ，５Ｈ)，７.２５−７.１１(ｍ，３Ｈ)，５.７９−５.５８(ｍ，２Ｈ)，５.２４−５.０４(ｍ，６Ｈ)，４.８０(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.６４−４.３５(ｍ，２Ｈ)，４.３２−４.１６(ｍ，１Ｈ)，４.０９(ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈｚ，１Ｈ)，３.６１(ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.３０(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，２.６８−２.４２(ｍ，２Ｈ)，２.２７−２.１０(ｍ，２Ｈ)，１.５７−１.４５(ｍ，１０Ｈ).
４Ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１２Ｅ,１５Ｓ)−１５−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１２,１６,１８−テトラエン−５−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１２Ｅ,１５Ｓ)−１５−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１２,１６,１８−テトラエン−５−カルボキシレートの製造

ＲＢＦに、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−３−(ブタ−３−エン−１−イルカルバモイル)−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート(２７５ｍｇ，０.４７７ｍｍｏｌ)およびＤＣＥ(５０ｍＬ)を加えた。反応溶液を、Ａｒで５分間パージして、次いでグラブスＩＩ(１２１ｍｇ，０.１４３ｍｍｏｌ)を加えて、この反応溶液を、５０℃でＡｒ下にて２時間攪拌した。反応溶液を濃縮して、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１２Ｅ,１５Ｓ)−１５−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１２,１６,１８−テトラエン−５−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１２Ｅ,１５Ｓ)−１５−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１２,１６,１８−テトラエン−５−カルボキシレート(２００ｍｇ，０.３６５ｍｍｏｌ，７６％収率)の混合物を、淡く色づいた固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５４９.１(Ｍ＋Ｈ)＋.
４Ｈ．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−アミノ−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−アミノ−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートの製造

２首ＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１２Ｅ,１５Ｓ)−１５−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１２,１６,１８−テトラエン−５−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１２Ｅ,１５Ｓ)−１５−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１２,１６,１８−テトラエン−５−カルボキシレート(１９０ｍｇ，０.３４６ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)およびＰｄ／Ｃ(７３.７ｍｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)の混合物を加えた。反応溶液を水素(バルーン)雰囲気下で２時間攪拌した。反応溶液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して注意深く濾過して、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−アミノ−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−アミノ−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(１４０ｍｇ，０.３３６ｍｍｏｌ，９７％収率)を、肌色の固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４１７.４(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例４および５．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートの製造

ＲＢＦに、６−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]ピリミジン−４−オール(１１０ｍｇ，０.３５７ｍｍｏｌ)、ＡＣＮ(３ｍｌ)、ＨＡＴＵ(１６０ｍｇ，０.４２１ｍｍｏｌ)およびＤＢＵ(７３.３μｌ，０.４８６ｍｍｏｌ)を加えた。この懸濁液は、ＤＢＵを加えた後に溶液に変わった。反応溶液を室温で１０分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−アミノ−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−アミノ−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(１３５ｍｇ，０.３２４ｍｍｏｌ)の混合物を加えて、反応溶液を、室温で終夜攪拌した。反応溶液を、ＲＰ ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製した。２つのジアステレオマーを分離した。最初に溶出したピークは(短い保持時間を示したもの)、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(６２ｍｇ，０.０８３ｍｍｏｌ，２５.７％収率)であった。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：７０７.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.５２(ｓ，１Ｈ)，８.３３(ｓ，１Ｈ)，８.０７(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.８８(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.７８−７.７２(ｍ，１Ｈ)，７.６９−７.６４(ｍ，１Ｈ)，７.５４−７.４８(ｍ，１Ｈ)，７.３９−７.３２(ｍ，２Ｈ)，７.２３(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.４５(ｓ，１Ｈ)，５.７２(ｄｄ，Ｊ＝１１.７，３.３Ｈｚ，１Ｈ)，４.６６−４.４４(ｍ，１Ｈ)，４.３３−４.０１(ｍ，３Ｈ)，３.９１−３.８３(ｍ，１Ｈ)，３.６７(ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.９１(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.３１−２.１９(ｍ，１Ｈ)，２.１８−２.０５(ｍ，１Ｈ)，１.６３(ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ)，１.５１(ｂｒ.ｓ.，９Ｈ)，１.４３−１.３４(ｍ，４Ｈ)，１.１３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ) ＲＴ＝３.５６３分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝９０２０ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝３１３６ｎＭ．二番目に溶出したピーク(より長い保持時間を示したもの)は、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(６２ｍｇ，０.０８３ｍｍｏｌ，２５.７％収率)であった。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：７０７.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.４２−８.３０(ｍ，３Ｈ)，７.８９−７.８５(ｍ，１Ｈ)，７.７６−７.７０(ｍ，１Ｈ)，７.６４(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.５３−７.４８(ｍ，１Ｈ)，７.４３(ｓ，１Ｈ)，７.４０−７.３６(ｍ，１Ｈ)，７.３３(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.３８(ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.８５(ｄｄ，Ｊ＝１２.４，３.０Ｈｚ，１Ｈ)，４.６９−４.４４(ｍ，１Ｈ)，４.３１−３.９９(ｍ，３Ｈ)，３.９３−３.７８(ｍ，１Ｈ)，３.６４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.８８(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.４７(ｄｔ，Ｊ＝１３.０，６.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.９０(ｄｄ，Ｊ＝１３.４，３.１Ｈｚ，２Ｈ)，１.５１(ｂｒ.ｓ.，１０Ｈ)，１.４４−１.３８(ｍ，１Ｈ)，１.３３(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ) ＲＴ＝３.６３３分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝２７６ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝６００１ｎＭ．
実施例６．(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−３,８−ジオン塩酸塩の製造

ＲＢＦに、実施例４で記述したとおりに製造したｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(６２ｍｇ，０.０８８ｍｍｏｌ)、次いでＭｅＯＨ(０.５ｍＬ)、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(０.２６６ｍＬ，８.７６ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１５分間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−３,８−ジオン塩酸塩塩(４０ｍｇ，０.０５９ｍｍｏｌ，６７.３％収率)を、オフホワイトの固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６０７.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.７１(ｓ，１Ｈ)，８.４０−８.３２(ｍ，１Ｈ)，８.１９(ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.８８(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.７９−７.７３(ｍ，１Ｈ)，７.７１−７.６５(ｍ，１Ｈ)，７.６３−７.５３(ｍ，１Ｈ)，７.４４−７.２９(ｍ，３Ｈ)，６.４１(ｓ，１Ｈ)，５.６４(ｄｄ，Ｊ＝１２.３，３.５Ｈｚ，１Ｈ)，４.４９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.２４−４.０４(ｍ，２Ｈ)，３.８９(ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，２Ｈ)，３.７６−３.５９(ｍ，３Ｈ)，２.８３(ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ)，２.３６−２.１２(ｍ，２Ｈ)，１.６６−１.５１(ｍ，１Ｈ)，１.４７−１.４２(ｍ，１Ｈ)，１.１４−１.０１(ｍ，１Ｈ)，０.７１−０.４８(ｍ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ) ＲＴ＝２.７３５分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝６００４ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝１３０２０ｎＭ．
実施例７．(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−３,８−ジオン塩酸塩の製造

ＲＢＦに、実施例５(６２ｍｇ，０.０８８ｍｍｏｌ)に記述したように製造したｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート、ＭｅＯＨ(０.５ｍＬ)、次いで４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(０.２６６ｍＬ，８.７６ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１５分間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−３,８−ジオン塩酸塩(４０ｍｇ，０.０５９ｍｍｏｌ，６７.３％収率)を、オフホワイトの固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６０７.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.６５−８.５４(ｍ，１Ｈ)，８.４０(ｓ，１Ｈ)，８.３４(ｓ，１Ｈ)，７.８６(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.７７−７.７０(ｍ，１Ｈ)，７.６７−７.６１(ｍ，１Ｈ)，７.６０−７.５４(ｍ，１Ｈ)，７.５２−７.４６(ｍ，２Ｈ)，７.４１(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ)，６.３６(ｓ，１Ｈ)，５.８４(ｄｄ，Ｊ＝１２.３，２.６Ｈｚ，１Ｈ)，４.４６−４.４０(ｍ，１Ｈ)，４.２２−４.０９(ｍ，２Ｈ)，３.９２−３.８７(ｍ，２Ｈ)，３.８０−３.５７(ｍ，９Ｈ)，２.７４−２.５７(ｍ，２Ｈ)，２.０２−１.８３(ｍ，２Ｈ)，１.６８−１.５５(ｍ，２Ｈ)，１.３５−１.３０(ｍ，１Ｈ)，１.０５−０.９１(ｍ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ) ＲＴ＝２.８０６分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝９７ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝４７８０ｎＭ.
実施例８．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートの製造

８Ａ．(Ｒ)−１−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸の製造

密封管に、中間体２に記述したとおりに製造したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]カルバメート(１ｇ，２.７８ｍｍｏｌ)、(Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸(０.７６７ｇ，３.３３ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１.１５１ｇ，８.３３ｍｍｏｌ)およびＤＭＳＯ(２.７８ｍｌ)を加えた。反応溶液を、Ａｒでパージして、次いでＣｕＩ(０.０２６ｇ，０.１３９ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を密封して、１１０℃で３０時間攪拌した。反応溶液を水(４０ｍｌ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)の間に分配した。有機層を分離して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(４０ｍｌ)、水(４０ｍｌ)および塩水(４０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製混合物を緑色がかったガム状物として得た。残留物を、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、(Ｒ)−１−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸(４００ｍｇ，０.７８５ｍｍｏｌ，２８.３％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５１０.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.４３−７.３０(ｍ，５Ｈ)，７.２３(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.８７−６.７１(ｍ，３Ｈ)，５.６８(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.１９−４.９９(ｍ，５Ｈ)，４.７６(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.６６−４.３３(ｍ，２Ｈ)，４.１６−３.９９(ｍ，１Ｈ)，３.５９−３.４７(ｍ，１Ｈ)，３.３９(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，３.１６(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.５４(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，１.４８(ｓ，９Ｈ)．
８Ｂ．(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−３−(ブタ−３−エン−１−イルカルバモイル)ピペラジン−１−カルボキシレートの製造

ＲＢＦに、(Ｒ)−１−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸(２２０ｍｇ，０.４３２ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(５ｍＬ)、ヒューニッヒ塩基(０.２２６ｍＬ，１.２９５ｍｍｏｌ)、ブタ−３−エン−１−アミン(６１.４ｍｇ，０.８６４ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(３２８ｍｇ，０.８６３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を３時間室温で攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)および水(３０ｍｌ)の間に分配した。有機層を分離して、水(３０ｍＬ)および塩水(３０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−３−(ブタ−３−エン−１−イルカルバモイル)ピペラジン−１−カルボキシレート(２２０ｍｇ，０.３９１ｍｍｏｌ，９１％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５６３.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.３６(ｂｒ.ｓ.，４Ｈ)，７.２７−７.２３(ｍ，１Ｈ)，６.８５(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.７９−６.７０(ｍ，２Ｈ)，６.６２(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.７８−５.４９(ｍ，２Ｈ)，５.２２−５.０３(ｍ，５Ｈ)，５.０３−４.９０(ｍ，２Ｈ)，４.７７(ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ)，４.１３(ｄｄ，Ｊ＝１３.４，４.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.９９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.７２(ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ)，３.６０−３.２２(ｍ，５Ｈ)，２.６２−２.４５(ｍ，２Ｈ)，２.２４−２.０６(ｍ，２Ｈ)，１.５０(ｓ，９Ｈ)，１.３４−１.２４(ｍ，１Ｈ).
８Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１２Ｅ,１５Ｓ)−１５−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１２,１６,１８−テトラエン−５−カルボキシレートの製造

ＲＢＦに、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−３−(ブタ−３−エン−１−イルカルバモイル)ピペラジン−１−カルボキシレート(２２０ｍｇ，０.３９１ｍｍｏｌ)およびＤＣＥ(４０ｍＬ)を加えた。反応溶液を、Ａｒで５分間パージして、次いでグラブスＩＩ(６６.４ｍｇ，０.０７８ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、５０℃でＡｒ下にて５時間攪拌した。反応溶液を濃縮して、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１２Ｅ,１５Ｓ)−１５−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１２,１６,１８−テトラエン−５−カルボキシレート(１７０ｍｇ，０.３１８ｍｍｏｌ，８１％収率)を、淡く色づいた固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５３５.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.４４−７.３０(ｍ，６Ｈ)，６.８５(ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.９Ｈｚ，１Ｈ)，６.８１(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.５１(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.９５(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.４７−５.３５(ｍ，１Ｈ)，５.２８(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.１６−５.０７(ｍ，２Ｈ)，４.８６(ｄｔ，Ｊ＝１４.３，７.２Ｈｚ，１Ｈ)，４.６６(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.２５−４.１０(ｍ，１Ｈ)，４.０５(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.７６(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.６２(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，３.５３(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.４４−３.３６(ｍ，１Ｈ)，３.３３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.８８(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.６６−２.５０(ｍ，２Ｈ)，２.２１−２.１２(ｍ，１Ｈ)，２.０８(ｄｄ，Ｊ＝１３.９，４.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.５１(ｓ，９Ｈ).
８Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−アミノ−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートの製造

２首ＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１２Ｅ,１５Ｓ)−１５−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１２,１６,１８−テトラエン−５−カルボキシレート(１６５ｍｇ，０.３０９ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)およびＰｄ／Ｃ(６５.７ｍｇ，０.０６２ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、水素(バルーン)雰囲気下で２時間攪拌した。反応溶液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して注意深く濾過して、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−アミノ−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(１２０ｍｇ，０.２９８ｍｍｏｌ，９７％収率)を、肌色の固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４０３.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例８．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートの製造

ＲＢＦに、中間体５に記述したとおりに製造した６−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]ピリミジン−４−オール、ＡＣＮ(５ｍＬ)、ＨＡＴＵ(１４７ｍｇ，０.３８８ｍｍｏｌ)およびＤＢＵ(０.０６７ｍＬ，０.４４７ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液は、ＤＢＵを加えた後に、溶液に変わった。反応溶液を室温で１０分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−アミノ−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(１２０ｍｇ，０.２９８ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、室温で終夜攪拌した。反応溶液を、ＲＰ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(５０ｍｇ，０.０６８ｍｍｏｌ，２２.９７％収率)を、肌色の固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６９３.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.７１−８.６５(ｍ，１Ｈ)，８.３５(ｓ，１Ｈ)，８.２５(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.９０(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.７９−７.７２(ｍ，１Ｈ)，７.６９−７.６５(ｍ，１Ｈ)，７.３１(ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.０９−６.９９(ｍ，２Ｈ)，６.５７(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ)，６.４４−６.３７(ｍ，１Ｈ)，５.７０(ｄｄ，Ｊ＝１３.０，２.６Ｈｚ，１Ｈ)，４.１７(ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.８９−３.５２(ｍ，６Ｈ)，３.２３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.９３(ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.４０−２.２４(ｍ，１Ｈ)，２.０３−１.８９(ｍ，１Ｈ)，１.８８−１.７３(ｍ，２Ｈ)，１.６６−１.５４(ｍ，１Ｈ)，１.４９(ｓ，９Ｈ)，１.３８−１.２９(ｍ，１Ｈ)，１.２６−１.１８(ｍ，１Ｈ)，１.１２(ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ) ＲＴ＝３.７５８分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝２１ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝１０８７ｎＭ．
実施例９．(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン塩酸塩の製造

ＲＢＦに、実施例８に記述した通りに製造したｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(５０ｍｇ，０.０７２ｍｍｏｌ)、ＭｅＯＨ(０.５ｍＬ)、ジオキサン(１ｍＬ)および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(１.８０２ｍＬ，７.２１ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１５分間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン塩酸塩(４０ｍｇ，０.０６２ｍｍｏｌ，８５％収率)を、肌色の固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５９３.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.８１−８.７４(ｍ，１Ｈ)，８.４２−８.３６(ｍ，１Ｈ)，７.９３−７.８４(ｍ，２Ｈ)，７.８０−７.７２(ｍ，１Ｈ)，７.６９−７.５９(ｍ，１Ｈ)，７.４４−７.３４(ｍ，１Ｈ)，７.２２−７.１３(ｍ，２Ｈ)，７.０４(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.４５(ｓ，１Ｈ)，５.６８(ｄｄ，Ｊ＝１２.８，２.９Ｈｚ，１Ｈ)，４.２６(ｔ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.９３−３.８１(ｍ，１Ｈ)，３.７９−３.５６(ｍ，５Ｈ)，３.４４−３.３８(ｍ，１Ｈ)，２.６６−２.４７(ｍ，２Ｈ)，２.０５−１.８７(ｍ，１Ｈ)，１.６８−１.４９(ｍ，２Ｈ)，１.４８−１.３６(ｍ，２Ｈ)，１.０５(ｄｄ，Ｊ＝８.０，３.９Ｈｚ，１Ｈ)，０.９７−０.８３(ｍ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ) ＲＴ＝２.８８３分，純度＝９７％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝１１ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝１８２１ｎＭ．
実施例１０．メチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートの製造

ＲＢＦに、実施例９に記述したとおりに製造した(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン塩酸塩(１２ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(０.５ｍＬ)、Ｅｔ３Ｎ(０.０１３ｍＬ，０.０９５ｍｍｏｌ)およびメチルカルボノクロリデート(１.８００ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、ＲＰ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、メチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(６ｍｇ，８.７５μｍｏｌ，４５.９％収率)を、肌色の固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６５１.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.６９(ｓ，１Ｈ)，８.３７−８.３４(ｍ，１Ｈ)，７.８９(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.７７−７.７３(ｍ，１Ｈ)，７.６９−７.６５(ｍ，１Ｈ)，７.３１(ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.０８−６.９９(ｍ，２Ｈ)，６.５９(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.４２(ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ)，５.７０(ｄｄ，Ｊ＝１３.０，２.６Ｈｚ，１Ｈ)，４.１８(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.９１(ｄｄ，Ｊ＝１３.６，４.２Ｈｚ，１Ｈ)，３.７７−３.６９(ｍ，６Ｈ)，３.６３−３.５６(ｍ，１Ｈ)，３.５５−３.４５(ｍ，１Ｈ)，３.２７−３.１６(ｍ，１Ｈ)，２.９７−２.８４(ｍ，１Ｈ)，２.３９−２.２４(ｍ，１Ｈ)，２.００−１.９０(ｍ，１Ｈ)，１.８５−１.７２(ｍ，２Ｈ)，１.６２−１.５３(ｍ，１Ｈ)，１.３８−１.２７(ｍ，１Ｈ)，１.２２(ｔ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.１３(ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝７.６６６分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝５ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝８６２ｎＭ．
実施例１１．ｔｅｒｔ−ブチル ２−[(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−イル]アセテート トリフルオロメチルアセテートの製造

ＲＢＦに、実施例９に記述したとおりに製造した(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン塩酸塩(１８ｍｇ，０.０２９ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１９.７４ｍｇ，０.１４３ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(０.５ｍＬ)およびｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート(６.６９ｍｇ，０.０３４ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で５時間攪拌した。次いで、Ｅｔ３Ｎ(３０ｕｌ)およびＤＭＦ(０.３ｍｌ)を加えて、反応溶液を、室温で終夜攪拌した。反応溶液を、ＲＰ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−[(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−イル]アセテート トリフルオロメチルアセテート(１４ｍｇ，０.０１７ｍｍｏｌ，５７.８％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：７０７.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.７３(ｓ，１Ｈ)，８.４０(ｓ，１Ｈ)，７.９６(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，７.８７(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.７７−７.７１(ｍ，１Ｈ)，７.６７−７.６１(ｍ，１Ｈ)，７.４２−７.３５(ｍ，１Ｈ)，７.２２−７.１５(ｍ，２Ｈ)，７.１０(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ)，６.４７(ｓ，１Ｈ)，５.６７(ｄｄ，Ｊ＝１２.８，２.６Ｈｚ，１Ｈ)，４.２９(ｔ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ)，４.０４−３.９４(ｍ，１Ｈ)，３.８６(ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.７４(ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.６７(ｄｄ，Ｊ＝１２.２，３.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.５８−３.４７(ｍ，１Ｈ)，３.４２−３.３６(ｍ，１Ｈ)，２.６７−２.４６(ｍ，２Ｈ)，１.９２(ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.６６−１.４９(ｍ，１２Ｈ)，１.３４(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，１.０１(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ)，０.７１(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝６.６１３分，純度＝９７％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝１１ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝４６０ｎＭ．
実施例１２．(７Ｒ,１５Ｓ)−５−アセチル−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オンの製造

ＲＢＦに、実施例９に記述した通りに製造した(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン塩酸塩(１２ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(０.５ｍＬ)、Ｅｔ３Ｎ(０.０１３ｍＬ，０.０９５ｍｍｏｌ)および塩化アセチル(１.４９５ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を、ＲＰ分取ＨＰＬＣ系を用いて精製して、(７Ｒ,１５Ｓ)−５−アセチル−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン(６ｍｇ，８.９７μｍｏｌ，４７.１％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６３５.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.７３−８.６０(ｍ，１Ｈ)，８.３５(ｓ，１Ｈ)，７.８９(ｓ，１Ｈ)，７.７７−７.７３(ｍ，１Ｈ)，７.６８(ｓ，１Ｈ)，７.３６−７.２７(ｍ，１Ｈ)，７.０９−６.９９(ｍ，２Ｈ)，６.６４−６.５２(ｍ，１Ｈ)，６.４４−６.３８(ｍ，１Ｈ)，５.７５−５.６６(ｍ，１Ｈ)，４.２８−４.１４(ｍ，１Ｈ)，４.０３−３.５６(ｍ，６Ｈ)，３.５５−３.４４(ｍ，１Ｈ)，３.０２−２.８２(ｍ，１Ｈ)，２.３８−２.２３(ｍ，１Ｈ)，２.１５(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，３Ｈ)，２.０１−１.８９(ｍ，１Ｈ)，１.８７−１.７３(ｍ，２Ｈ)，１.６５−１.５１(ｍ，１Ｈ)，１.４３−１.０５(ｍ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝６.８９８分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝６ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝１０５３ｎＭ．
実施例１３．(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−５−メチル−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン，トリフルオロメチルアセテートの製造

ＲＢＦに、実施例９に記述した通りに製造した(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン塩酸塩(１２ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ)、ＤＣＭ(０.５ｍＬ)、ＡｃＯＨ(５.４５μｌ，０.０９５ｍｍｏｌ)、パラホルムアルデヒド(５.７２ｍｇ，０.１９０ｍｍｏｌ)および三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６.０６ｍｇ，０.０２９ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で終夜攪拌した。ＨＰＬＣは、出発物質が依然として残っていることを示していたので、追加量のパラホルムアルデヒド(５.７２ｍｇ，０.１９０ｍｍｏｌ)および三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６.０６ｍｇ，０.０２９ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を室温で更に５時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、ＲＰ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−５−メチル−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン トリフルオロメチルアセテート(６.５ｍｇ，８.８３μｍｏｌ，４６.３％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６０７.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.７２(ｓ，１Ｈ)，８.４０−８.３８(ｍ，１Ｈ)，７.９０−７.８５(ｍ，１Ｈ)，７.７８−７.７３(ｍ，１Ｈ)，７.６８−７.６３(ｍ，１Ｈ)，７.４３−７.３６(ｍ，１Ｈ)，７.２１−７.１４(ｍ，２Ｈ)，７.０９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，６.４５(ｓ，１Ｈ)，５.６７(ｄｄ，Ｊ＝１２.８，２.９Ｈｚ，１Ｈ)，４.２９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.０２−３.４７(ｍ，６Ｈ)，３.３８(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.０１(ｓ，３Ｈ)，２.７１−２.３８(ｍ，２Ｈ)，１.９５(ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.６９−１.２３(ｍ，４Ｈ)，１.０４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，０.７６−０.５１(ｍ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝５.２５６分，純度＝９８％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝１０ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝４４１ｎＭ．
実施例１４．２−[(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−イル]酢酸 トリフルオロメチルアセテートの製造

ＲＢＦに、実施例１１(１４ｍｇ，０.０２０ｍｍｏｌ)に記述したとおりに製造したｔｅｒｔ−ブチル ２−[(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−イル]アセテート トリフルオロメチルアセテート、ＣＨ２Ｃｌ２(０.２ｍＬ)およびＴＦＡ(０.１５２ｍＬ，１.９７８ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮して、残留物を、ＲＰｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、２−[(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−イル]酢酸トリフルオロメチルアセテート(８ｍｇ，９.９３μｍｏｌ，５０.２％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６５１.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.７２(ｓ，１Ｈ)，８.３９−８.３７(ｍ，１Ｈ)，７.９９−７.９０(ｍ，１Ｈ)，７.８７(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.７７−７.７３(ｍ，１Ｈ)，７.６７−７.６３(ｍ，１Ｈ)，７.４３−７.３７(ｍ，１Ｈ)，７.２１−７.１６(ｍ，２Ｈ)，７.１１(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.４６(ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ)，５.６８(ｄｄ，Ｊ＝１２.８，２.９Ｈｚ，１Ｈ)，４.３０(ｔ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ)，４.１８(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ)，４.０４−３.９６(ｍ，１Ｈ)，３.８８(ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ)，３.７８(ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.７２(ｄｄ，Ｊ＝１２.３，３.５Ｈｚ，１Ｈ)，３.６９−３.６３(ｍ，１Ｈ)，３.６０−３.５２(ｍ，１Ｈ)，３.４２−３.３６(ｍ，１Ｈ)，２.６５−２.５０(ｍ，２Ｈ)，１.９７−１.８９(ｍ，１Ｈ)，１.６８−１.４９(ｍ，３Ｈ)，１.３７(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，１.１１−０.９５(ｍ，１Ｈ)，０.７４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝５.３２１分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝５ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝１０７ｎＭ．
実施例１５．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１４Ｓ)−１４−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１３.３.１.０ ２ , ７ ]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−５−カルボキシレート，トリフルオロメチルアセテートの製造
実施例１５Ａ．(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−(アリルカルバモイル)−４−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)ピペラジン−１−カルボキシレートの製造

ＲＢＦに、実施例８Ａに記述したとおりに製造した(Ｒ)−１−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸(２２０ｍｇ，０.４３２ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(３ｍＬ)、Ｅｔ３Ｎ(０.１２０ｍＬ，０.８６３ｍｍｏｌ)、プロパ−２−エン−１−アミン(４９.３ｍｇ，０.８６３ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(３２８ｍｇ，０.８６３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、３時間室温で攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)および水(３０ｍｌ)の間に分配した。有機層を分離して、水(３０ｍＬ)および塩水(３０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−(アリルカルバモイル)−４−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１７０ｍｇ，０.３１０ｍｍｏｌ，７１.８％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５４９.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.３６(ｂｒ.ｓ.，５Ｈ)，７.３０−７.２４(ｍ，１Ｈ)，６.８６(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.７７(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，６.６６(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.７７−５.５８(ｍ，２Ｈ)，５.２４−４.９２(ｍ，７Ｈ)，４.７６(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.１４(ｄｄ，Ｊ＝１３.３，４.５Ｈｚ，１Ｈ)，４.０３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.８５(ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.８０−３.６７(ｍ，２Ｈ)，３.６０−３.４５(ｍ，２Ｈ)，３.４２−３.３０(ｍ，１Ｈ)，２.５９−２.４２(ｍ，２Ｈ)，１.５２−１.４６(ｍ，９Ｈ)，１.３６−１.３０(ｍ，１Ｈ).
実施例１５Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ)−１４−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１３.３.１.０ ２ , ７ ]ノナデカ−１(１９),１１,１５,１７−テトラエン−５−カルボキシレートの製造

ＲＢＦに、実施例１５Ａに記述したとおりに製造した(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−(アリルカルバモイル)−４−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１５０ｍｇ，０.２７３ｍｍｏｌ)およびＤＣＥ(３０ｍＬ)を加えた。反応溶液を、Ａｒで５分間パージして、次いでグラブスＩＩ(４６.４ｍｇ，０.０５５ｍｍｏｌ)を加えて、この反応溶液を、Ａｒ下にて５０℃で５時間攪拌した。反応溶液を濃縮して、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ)−１４−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１３.３.１.０２,７]ノナデカ−１(１９),１１,１５,１７−テトラエン−５−カルボキシレート(５５ｍｇ，０.１０６ｍｍｏｌ，３８.６％収率)を、淡く色づいた固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５２１.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ７.５１−７.２１(ｍ，５Ｈ)，７.１３−６.９３(ｍ，２Ｈ)，６.８７−６.７２(ｍ，１Ｈ)，６.５８(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.８３−５.６３(ｍ，１Ｈ)，５.１７−４.９４(ｍ，２Ｈ)，４.７０(ｄｄ，Ｊ＝１６.１，８.６Ｈｚ，２Ｈ)，４.０８(ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ)，４.０３−３.９０(ｍ，１Ｈ)，３.６６−３.４０(ｍ，３Ｈ)，３.０２−２.９１(ｍ，１Ｈ)，２.５２−２.２７(ｍ，２Ｈ)，２.１８(ｄ，Ｊ＝１９.１Ｈｚ，１Ｈ)，１.５７−１.３７(ｍ，９Ｈ).
実施例１５Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１４Ｓ)−１４−アミノ−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１３.３.１.０ ２ , ７ ]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−５−カルボキシレートの製造

３首ＲＢＦに、実施例１５Ｂに記述した通りに製造したｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ)−１４−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１３.３.１.０２,７]ノナデカ−１(１９),１１,１５,１７−テトラエン−５−カルボキシレートを加えた(５３ｍｇ，０.１０２ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(５ｍＬ)およびＰｄ／Ｃ(１０.８３ｍｇ，１０.１８μｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、水素雰囲気下(バルーン)にて３時間攪拌した。反応溶液を、注意深く、Ｃｅｌｉｔｅを濾過して濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１４Ｓ)−１４−アミノ−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１３.３.１.０２,７]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−５−カルボキシレート(２５ｍｇ，０.０６４ｍｍｏｌ，６３.２％収率)を、オフホワイトの固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３８９.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例１５．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１４Ｓ)−１４−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１３.３.１.０ ２ , ７ ]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−５−カルボキシレート トリフルオロメチルアセテートの製造

ＲＢＦに、中間体５に製造した６−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]ピリミジン−４−オール(２１.８１ｍｇ，０.０７１ｍｍｏｌ)、ＡＣＮ(１ｍＬ)、ＨＡＴＵ(３１.８ｍｇ，０.０８４ｍｍｏｌ)およびＤＢＵ(０.０１５ｍＬ，０.０９７ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液は、ＤＢＵを加えた後に、溶液に変わった。反応溶液を室温で１０分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１４Ｓ)−１４−アミノ−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１３.３.１.０２,７]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−５−カルボキシレート(２５ｍｇ，０.０６４ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、室温で終夜攪拌した。反応溶液を、ＲＰ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１４Ｓ)−１４−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１３.３.１.０２,７]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−５−カルボキシレート，トリフルオロメチルアセテート(１２ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ，２２.３２％収率)を、肌色の固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６７９.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.４８(ｓ，１Ｈ)，８.３８−８.３５(ｍ，１Ｈ)，７.８９(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.７８−７.７３(ｍ，１Ｈ)，７.６８−７.６３(ｍ，１Ｈ)，７.３６−７.２８(ｍ，１Ｈ)，７.１９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，７.１０(ｄｄ，Ｊ＝８.３，２.１Ｈｚ，１Ｈ)，６.６３(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.４４(ｓ，１Ｈ)，５.７０(ｄｄ，Ｊ＝１１.８，３.２Ｈｚ，１Ｈ)，４.１０−３.９７(ｍ，１Ｈ)，３.９１(ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ)，３.８１(ｄｄ，Ｊ＝８.５，３.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.７０−３.５５(ｍ，２Ｈ)，３.５２−３.４２(ｍ，２Ｈ)，３.１３(ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.８９(ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ)，２.１４−２.０６(ｍ，１Ｈ)，２.０２−１.９４(ｍ，１Ｈ)，１.６０−１.５４(ｍ，１Ｈ)，１.５０(ｓ，９Ｈ)，１.４５−１.２９(ｍ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝１２.６１６分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝４９２ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝３４３２ｎＭ．
実施例１６．(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−５−(オキセタン−３−イル)−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン トリフルオロメチルアセテートの製造

ＲＢＦに、実施例９に記述した通りに製造した(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン塩酸塩(１０ｍｇ，０.０１６ｍｍｏｌ)、ＤＣＭ(０.５ｍＬ)、ＡｃＯＨ(４.５４μｌ，０.０７９ｍｍｏｌ)、オキセタン−３−オン(１１.４４ｍｇ，０.１５９ｍｍｏｌ)および三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３３.６ｍｇ，０.１５９ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、ＲＰｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−５−(オキセタン−３−イル)−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン トリフルオロメチルアセテート(６.５ｍｇ，８.０９μｍｏｌ，５０.９％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６４９.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.７４−８.６５(ｍ，１Ｈ)，８.４０−８.３１(ｍ，１Ｈ)，８.０３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，７.９１−７.８４(ｍ，１Ｈ)，７.７９−７.７２(ｍ，１Ｈ)，７.７０−７.６１(ｍ，１Ｈ)，７.４３−７.３３(ｍ，１Ｈ)，７.２３−７.１１(ｍ，２Ｈ)，７.０４−６.９４(ｍ，１Ｈ)，６.４６−６.３９(ｍ，１Ｈ)，５.６８(ｄｄ，Ｊ＝１２.９，３.０Ｈｚ，１Ｈ)，４.９９−４.９０(ｍ，２Ｈ)，４.８９−４.８２(ｍ，４Ｈ)，４.５６−４.４７(ｍ，１Ｈ)，４.３４−４.２５(ｍ，１Ｈ)，３.９３−３.７８(ｍ，１Ｈ)，３.６７−３.５６(ｍ，２Ｈ)，３.５５−３.４７(ｍ，１Ｈ)，３.４５−３.３８(ｍ，１Ｈ)，２.８０−２.６３(ｍ，１Ｈ)，２.５８−２.４３(ｍ，１Ｈ)，１.９６(ｄｄ，Ｊ＝１２.７，１０.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.６９−１.４６(ｍ，３Ｈ)，１.４２−１.３０(ｍ，１Ｈ)，１.０９(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝８.０４９分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝１３ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝５２８ｎＭ．
実施例１７．エチル ２−[(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−イル]−１,３−オキサゾール−５−カルボキシレート トリフルオロメチルアセテートの製造

ＲＢＦに、実施例９に記述した通りに製造した(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン塩酸塩(１２ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(０.２ｍＬ)、Ｅｔ３Ｎ(０.０１３ｍＬ，０.０９５ｍｍｏｌ)およびエチル ２−クロロオキサゾール−５−カルボキシレート(６.６９ｍｇ，０.０３８ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、８０℃で終夜攪拌した。反応溶液を、ＲＰ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、エチル ２−[(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−イル]−１,３−オキサゾール−５−カルボキシレート トリフルオロメチルアセテート(５ｍｇ，５.６１μｍｏｌ，２９.５％収率)を、淡褐色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：７３２.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.６９(ｓ，１Ｈ)，８.３６(ｓ，１Ｈ)，８.３１(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.９０(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.７７−７.７３(ｍ，１Ｈ)，７.６９−７.６５(ｍ，１Ｈ)，７.６４−７.５９(ｍ，１Ｈ)，７.３２(ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.１２−７.０３(ｍ，２Ｈ)，６.６２(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.４２(ｓ，１Ｈ)，５.７１(ｄｄ，Ｊ＝１３.０，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，４.３３(ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ)，４.２９−４.２３(ｍ，１Ｈ)，４.０９−４.０１(ｍ，１Ｈ)，３.９７−３.８２(ｍ，３Ｈ)，３.７３−３.６３(ｍ，１Ｈ)，３.５５−３.４４(ｍ，１Ｈ)，２.９４−２.８４(ｍ，１Ｈ)，２.３８−２.２７(ｍ，１Ｈ)，２.００−１.９０(ｍ，１Ｈ)，１.８４−１.７１(ｍ，２Ｈ)，１.６３−１.５４(ｍ，１Ｈ)，１.３６(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，５Ｈ)，１.２３(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.１２(ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝１２.２１４分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝１６ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝１２１８ｎＭ．
実施例１８．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−[１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド]−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート，トリフルオロメチルアセテートの製造

ＲＢＦに、実施例８Ｄに記述した通りに製造したｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−アミノ−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(１７ｍｇ，０.０３６ｍｍｏｌ)、中間体１１に記述したとおりに製造した１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(９.１０ｍｇ，０.０３６ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(２０.３９ｍｇ，０.０５４ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(０.０３１ｍＬ，０.１７９ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(０.５ｍＬ)を加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌した。反応溶液を、ＭｅＯＨで希釈して、数滴の水、ＲＰ分取ＨＰＬＣ系を用いて精製した。目的の生成物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−[１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド]−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート トリフルオロメチルアセテート(１５ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ，５３.５％収率)を、オフホワイトの固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６３９.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.３０(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ)，８.２５(ｓ，１Ｈ)，７.７３(ｄｄｄ，Ｊ＝８.３，６.７，１.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.４８(ｄｄｄ，Ｊ＝８.１,６.５，１.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.４４−７.３０(ｍ，２Ｈ)，７.１２−６.９９(ｍ，３Ｈ)，５.０１(ｄｄ，Ｊ＝１０.６，５.３Ｈｚ，１Ｈ)，４.２１(ｄｄ，Ｊ＝７.５，４.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.６８−３.５７(ｍ，３Ｈ)，３.５６−３.４４(ｍ，２Ｈ)，３.２４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.９０(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.３９(ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，３Ｈ)，１.８９(ｔｄ，Ｊ＝９.７，５.０Ｈｚ，２Ｈ)，１.８４−１.６８(ｍ，２Ｈ)，１.５９−１.５２(ｍ，１Ｈ)，１.５０(ｓ，１０Ｈ)，１.２６−１.１１(ｍ，２Ｈ)，１.０２−０.８６(ｍ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ) ＲＴ＝３.７７０分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝３３１４ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝３８２７ｎＭ．
実施例１９．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート トリフルオロメチルアセテートの製造

(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート，トリフルオロメチルアセテート(４ｍｇ，４.５１μｍｏｌ，２２.６７％収率)を、実施例１に記述した方法と同様の方法において、中間体７に記述したとおりに製造した(６−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル)ピリミジン−４−オール)を、６−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)ピリミジン−４−オールで置き換えることにより製造した。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：７１１.６(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.６９(ｓ，１Ｈ)，８.３４(ｓ，１Ｈ)，８.２５(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ)，７.９１−７.８５(ｍ，１Ｈ)，７.５８(ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.３２(ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.０７−６.９７(ｍ，２Ｈ)，６.６３(ｓ，１Ｈ)，６.５１(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，５.７１(ｄｄ，Ｊ＝１３.０，２.６Ｈｚ，１Ｈ)，４.１７(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.９４−３.４９(ｍ，８Ｈ)，２.９４(ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ)，２.３４−２.２５(ｍ，１Ｈ)，１.９７(ｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.８７−１.７６(ｍ，２Ｈ)，１.６３−１.５６(ｍ，１Ｈ)，１.４９(ｓ，９Ｈ)，１.３７−１.０８(ｍ，４Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝１２.８４４分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝５ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝３４５ｎＭ．
実施例２０．１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−Ｎ−[(７Ｒ,１５Ｓ)−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−１５−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の製造

ＲＢＦに、実施例１８に記述した通りに製造したｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−[１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド]−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート，トリフルオロメチルアセテート(１３ｍｇ，０.０２０ｍｍｏｌ)および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(０.２５４ｍＬ，１.０１７ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−Ｎ−[(７Ｒ,１５Ｓ)−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−１５−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，塩酸塩(１０ｍｇ，０.０１７ｍｍｏｌ，８１％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５３９.２(Ｍ＋Ｈ)＋．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝７.８０１分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝１３０６ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝２５５０ｎＭ．
実施例２１．メチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−[１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド]−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート，トリフルオロメチルアセテートの製造

ＲＢＦに、実施例２０に記述したとおりに製造した１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−Ｎ−[(７Ｒ,１５Ｓ)−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−１５−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩(１５ｍｇ，０.０２５ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(０.０１７ｍＬ，０.１２３ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(０.５ｍＬ)、次いでメチルクロロホルメート(２.２７８μｌ，０.０２９ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で１０分間攪拌した。反応溶液を、ＭｅＯＨで希釈して、ＲＰ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−[１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド]−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート，トリフルオロメチルアセテート(５ｍｇ，６.６１μｍｏｌ，２７.０％収率)を、オフホワイトの固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５９７.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.４４−８.３７(ｍ，１Ｈ)，８.３１(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，７.９０−７.７６(ｍ，２Ｈ)，７.６０−７.４２(ｍ，３Ｈ)，７.２５−７.０９(ｍ，３Ｈ)，５.２２−５.０９(ｍ，２Ｈ)，４.３２−４.１４(ｍ，２Ｈ)，４.０１−３.９４(ｍ，１Ｈ)，３.９３−３.８７(ｍ，３Ｈ)，３.８３−３.６２(ｍ，４Ｈ)，３.２８(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.０９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.６３−２.５３(ｍ，３Ｈ)，２.０９−１.８２(ｍ，４Ｈ)，１.６８(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，１.３３(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，１.０９(ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝１１.０１９分，純度＝９４％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝１０５９ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝９１６８ｎＭ.
実施例２２．メチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート トリフルオロメチルアセテートの製造

２２Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−(Ｎ−{３−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−３−オキソプロピル}−２−(ジエトキシホスホリル)アセトアミド)−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートの製造

ＲＢＦに、実施例８Ｄに記述したとおりに製造したｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−アミノ−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(１５ｍｇ，０.０３２ｍｍｏｌ)、ＤＣＭ(１.５ｍＬ)およびＤＩＥＡ(０.０３９ｍＬ，０.２２１ｍｍｏｌ)、次いで中間体８、即ち１−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル)プロパ−２−エン−１−オンにおいて製造した１−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル)プロパ−２−エン−１−オン(８.４６ｍｇ，０.０３２ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で５０分間攪拌した。反応溶液を、次いで０℃に冷却して、ピリジン(０.０１３ｍＬ，０.１５８ｍｍｏｌ)、次いで２−(ジエトキシホスホリル)酢酸(１８.５６ｍｇ，０.０９５ｍｍｏｌ)を加えた。次いで、ＰＯＣｌ３(５.８８μｌ，０.０６３ｍｍｏｌ)を滴加して、反応溶液を、０℃で１０分間攪拌した。次いで、反応溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２(１５ｍｌ)で希釈して、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３(１０ｍｌ)で洗った。有機層を分離して、水(１０ｍｌ)および塩水(１０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ系(０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２グラジエント)を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−(Ｎ−{３−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−３−オキソプロピル}−２−(ジエトキシホスホリル)アセトアミド)−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(２５ｍｇ，０.０２９ｍｍｏｌ，９３％収率)を、淡褐色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：８４８.３(Ｍ＋Ｈ)＋．
２２Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート トリフルオロメチルアセテートの製造

ＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−(Ｎ−{３−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−３−オキソプロピル}−２−(ジエトキシホルホリル)アセトアミド)−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート(２８ｍｇ，０.０３３ｍｍｏｌ)およびＭｅＯＨ(０.５ｍＬ)を加えた。反応溶液を、０℃に冷却して、次いでＮａＯＭｅ(２１.３９ｍｇ，０.０９９ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、０℃で３０分間攪拌した。反応溶液を、次いで１Ｎ ＨＣｌ(０.０６６ｍＬ，０.０６６ｍｍｏｌ)で中和した。反応溶液を、ＭｅＯＨで希釈して、ＲＰ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート，トリフルオロメチルアセテート(１５ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ，５６.２％収率)を、褐色フィルムとして得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６９４.７(Ｍ＋Ｈ)＋．
２２Ｃ．(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン塩酸塩の製造

ＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート，トリフルオロメチルアセテート(１５ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ)および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(０.２３２ｍＬ，０.９２７ｍｍｏｌ)およびＭｅＯＨ(０.２ｍＬ)を加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン，塩酸塩(１０ｍｇ，０.０１６ｍｍｏｌ，８５％収率)を、肌色の固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５９４.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例２２．メチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート トリフルオロメチルアセテートの製造

ＲＢＦに、(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン塩酸塩(１５ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(０.５ｍＬ)、Ｅｔ３Ｎ(０.０１６ｍＬ，０.１１２ｍｍｏｌ)、次いでメチルクロロホルメート(２.６１μｌ，０.０３４ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で１０分間攪拌した。反応溶液を、ＭｅＯＨで希釈して、ＲＰ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、メチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートトリフルオロメチルアセテート(５ｍｇ，６.３９μｍｏｌ，２８.４％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６５２.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.４９−８.４４(ｍ，１Ｈ)，８.２２(ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.６９−７.５７(ｍ，３Ｈ)，７.３４−７.２７(ｍ，１Ｈ)，７.０４(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ)，６.９７(ｓ，１Ｈ)，６.９３(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，５.８０(ｓ，１Ｈ)，５.４０(ｄｄ，Ｊ＝１２.３，３.１Ｈｚ，１Ｈ)，４.０７(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.９４(ｄｄ，Ｊ＝１３.５，４.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.７６−３.６８(ｍ，８Ｈ)，３.５７(ｄｄ，Ｊ＝１１.４，４.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.４３(ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ)，３.１９(ｄｄｄ，Ｊ＝１１.７，７.３，４.１Ｈｚ，１Ｈ)，２.９３−２.７７(ｍ，１Ｈ)，２.３７−２.２２(ｍ，２Ｈ)，２.１６−２.０４(ｍ，１Ｈ)，１.７９−１.５０(ｍ，４Ｈ)，１.３５−１.２５(ｍ，１Ｈ)，１.２３−１.１２(ｍ，１Ｈ)，１.０９−０.９３(ｍ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝１１.６４１分，純度＝９８％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝５ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝１８９ｎＭ.
実施例２３．メチル Ｎ−{[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]メチル}カルバメート トリフルオロメチルアセテートの製造

２３Ａ．(Ｒ)−２−((３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)アミノ)−３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸の製造

密封管に、中間体２，(Ｓ)−ベンジル(１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル)カルバメート(１，２.７８ｍｍｏｌ)、(Ｒ)−２−アミノ−３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(６８０ｍｇ，３.３３ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１１５１ｍｇ，８.３３ｍｍｏｌ)およびＤＭＳＯ(５５５２μｌ)を加えた。反応溶液を、アルゴンでパージして、次いでＣｕＩ(２６.４ｍｇ，０.１３９ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を密封して、１１０℃で３０時間攪拌した。反応溶液を、水(４０ｍｌ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)の間に分配した。有機層を分離して、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ(４０ｍｌ)、水(４０ｍｌ)および塩水(４０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(Ｒ)−２−((３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)アミノ)−３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(８００ｍｇ，１.６５４ｍｍｏｌ，５９.６％収率)を緑がかったガム状物として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４８４.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
２３Ｂ．ベンジル Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−{[(１Ｒ)−１−[(ブタ−３−エン−１−イル)カルバモイル]−２−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル]アミノ}フェニル)ブタ−３−エン−１−イル]カルバメートの製造

ＲＢＦに、(Ｒ)−２−((３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)アミノ)−３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(８００ｍｇ，１.６５４ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(１５ｍＬ)、ヒューニッヒ塩基(０.８６７ｍＬ，４.９６ｍｍｏｌ)、ブタ−３−エン−１−アミン(２３５ｍｇ，３.３１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１２５８ｍｇ，３.３１ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で３時間攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)および水(３０ｍｌ)の間に分配した。有機層を分離して、水(３０ｍＬ)および塩水(３０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、ベンジル Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−{[(１Ｒ)−１−[(ブタ−３−エン−１−イル)カルバモイル]−２−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル]アミノ}フェニル)ブタ−３−エン−１−イル]カルバメート(４４０ｍｇ，０.８２０ｍｍｏｌ，４９.６％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５３７.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７.９７(ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.７１(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.４２−７.２４(ｍ，５Ｈ)，７.０３(ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.８７(ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.５９(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.５１(ｓ，１Ｈ)，６.３７(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，５.８２−５.６４(ｍ，２Ｈ)，５.６０(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.１３−４.８６(ｍ，６Ｈ)，４.５５−４.３４(ｍ，１Ｈ)，３.８３−３.６１(ｍ，１Ｈ)，３.３２−３.２６(ｍ，１Ｈ)，３.２５−２.９９(ｍ，３Ｈ)，２.４４−２.２５(ｍ，２Ｈ)，２.１９−２.０１(ｍ，２Ｈ)，１.４３−１.３２(ｍ，９Ｈ)．
２３Ｃ．ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,８Ｅ,１１Ｓ)−３−({[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),８,１２,１４−テトラエン−１１−イル]カルバメートの製造

ＲＢＦに、ベンジル Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−{[(１Ｒ)−１−[(ブタ−３−エン−１−イル)カルバモイル]−２−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル]アミノ}フェニル)ブタ−３−エン−１−イル]カルバメート(３８５ｍｇ，０.７１７ｍｍｏｌ)、ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ(１３６ｍｇ，０.７１７ｍｍｏｌ)およびＤＣＥ(７０ｍＬ)を加えた。反応溶液を、Ａｒで１５分間パージして、次いでグラブスＩＩ(１２２ｍｇ，０.１４３ｍｍｏｌ)を加えて、この反応をＡｒ下にて５０℃で５時間攪拌した。反応溶液を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２０ｍｌ)を加えて、反応溶液を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を分離した。有機層を、水(３０ｍＬ)および塩水(３０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ系(０〜１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨグラジエント)を用いて精製して、生成物を得た。残留物を、次いでＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍｌ)／ＭｅＯＨ(１０ｍｌ)／ＥｔＯＡｃ(５ｍｌ)／ヘプタン(１５ｍｌ)を用いて磨砕した。固体を濾過により回収して、ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,８Ｅ,１１Ｓ)−３−({[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),８,１２,１４−テトラエン−１１−イル]カルバメート(１３５ｍｇ，０.２６５ｍｍｏｌ，３７.０％収率)を、淡く色づいた固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５０９.３(Ｍ＋Ｈ)＋．
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.３８(ｂｒ.ｓ.，５Ｈ)，７.１６(ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.７０(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，６.６４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，６.５９(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.１５(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.５６(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.４４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.２３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.１２(ｓ，２Ｈ)，５.０５−４.９２(ｍ，２Ｈ)，４.５９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.８３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.７２−３.６４(ｍ，３Ｈ)，２.９０−２.７９(ｍ，１Ｈ)，２.７５−２.６４(ｍ，２Ｈ)，２.１４−２.０５(ｍ，１Ｈ)，１.９８(ｑ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ)，１.４８(ｓ，９Ｈ).
２３Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−アミノ−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]メチル}カルバメートの製造

２首ＲＢＦに、ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,８Ｅ,１１Ｓ)−３−({[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),８,１２,１４−テトラエン−１１−イル]カルバメート(１３５ｍｇ，０.２６５ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)およびＰｄ／Ｃ(５６.５ｍｇ，０.０５３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、水素(バルーン)雰囲気下で６時間攪拌した。反応溶液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して注意深く濾過して、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−アミノ−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]メチル}カルバメート(９９ｍｇ，０.２６３ｍｍｏｌ，９９％収率)を、肌色の固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３７７.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
２３Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]メチル}カルバメートの製造

実施例１に記述した方法と同様の方法で製造したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]メチル}カルバメート(７５ｍｇ，０.１１２ｍｍｏｌ，４２.７％収率)を、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−アミノ−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−アミノ−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]メチル}カルバメートで置き換えることにより製造した。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６６７.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.６４(ｓ，１Ｈ)，８.３６(ｓ，１Ｈ)，７.９０(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.７８−７.７２(ｍ，１Ｈ)，７.６９−７.６６(ｍ，１Ｈ)，７.１３(ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.７５−６.６５(ｍ，２Ｈ)，６.４４(ｓ，１Ｈ)，６.２７(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，５.６９(ｄｄ，Ｊ＝１３.０，２.９Ｈｚ，１Ｈ)，４.１４(ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ)，３.６１−３.３７(ｍ，４Ｈ)，３.００(ｄｔ，Ｊ＝１３.８，４.５Ｈｚ，１Ｈ)，２.２５(ｔ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.００−１.８０(ｍ，３Ｈ)，１.６４−１.５４(ｍ，１Ｈ)，１.４８(ｓ，９Ｈ)，１.２６−１.１５(ｍ，２Ｈ).
２３Ｆ．(３Ｒ,１１Ｓ)−３−(アミノメチル)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−４−オン塩酸塩の製造

ＲＢＦに、(３Ｒ,１１Ｓ)−３−(アミノメチル)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−４−オン塩酸塩(１５ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ)、ＭｅＯＨ(０.２ｍＬ)および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(０.０３４ｍＬ，１.１２３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で３０分間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、(３Ｒ,１１Ｓ)−３−(アミノメチル)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−４−オン，三塩酸塩(１５ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ，９９％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５６７.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例２３．メチル Ｎ−{[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]メチル}カルバメート トリフルオロメチルアセテートの製造

ＲＢＦに、(３Ｒ,１１Ｓ)−３−(アミノメチル)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−４−オン塩酸塩(９.５ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(０.３ｍＬ)、Ｅｔ３Ｎ(９.７８μｌ，０.０７０ｍｍｏｌ)およびメチルクロロホルメート(１.０８７μｌ，０.０１４ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で１０分間攪拌した。反応溶液を、ＲＰ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、メチル Ｎ−{[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]メチル}カルバメートトリフルオロメチルアセテート(２ｍｇ，２.６０μｍｏｌ，１８.５０％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６２５.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.６４(ｓ，１Ｈ)，８.３５(ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.９１−７.８７(ｍ，１Ｈ)，７.７９−７.７３(ｍ，１Ｈ)，７.６９−７.６５(ｍ，１Ｈ)，７.１３(ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.７３−６.６７(ｍ，２Ｈ)，６.４３(ｓ，１Ｈ)，６.２９(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，５.６９(ｄｄ，Ｊ＝１２.９，２.５Ｈｚ，１Ｈ)，４.１７(ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.６９(ｓ，３Ｈ)，３.５６−３.４６(ｍ，３Ｈ)，３.００(ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ)，２.３０−２.１９(ｍ，１Ｈ)，１.９９−１.７７(ｍ，３Ｈ)，１.６４−１.５４(ｍ，１Ｈ)，１.３８−１.３５(ｍ，１Ｈ)，１.２３−１.１２(ｍ，２Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝１０.７８４分，純度＝９６％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝２７ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝２７１５ｎＭ．
実施例２４．Ｎ−{[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロメチルアセテートの製造


ＲＢＦに、(３Ｒ,１１Ｓ)−３−(アミノメチル)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−４−オン塩酸塩(９.５ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ)、ニコチン酸(１.７２８ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(０.５ｍＬ)、Ｅｔ３Ｎ(９.７８μｌ，０.０７０ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(５.３４ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌した。反応溶液を、ＲＰ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｎ−{[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド トリフルオロメチルアセテート(８ｍｇ，７.９３μｍｏｌ，５６.５％収率)を、オフホワイトの固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６７２.１(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ９.１１(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，８.８１(ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ)，８.６４(ｓ，１Ｈ)，８.５２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，８.３９(ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ)，８.３５(ｓ，１Ｈ)，７.９４−７.８７(ｍ，１Ｈ)，７.８２−７.７２(ｍ，２Ｈ)，７.７０−７.６２(ｍ，１Ｈ)，７.１４(ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.７９−６.６９(ｍ，２Ｈ)，６.４２(ｓ，１Ｈ)，６.３２(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，５.６８(ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ)，４.３５(ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.９０−３.７６(ｍ，２Ｈ)，３.５４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.０１(ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.２５(ｔ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ)，１.９８−１.９１(ｍ，１Ｈ)，１.８３(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，１.５９(ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.４０−１.１０(ｍ，４Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝８.８４４分，純度＝９８％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝６２ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝５２０３ｎＭ．
実施例２５．(１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−４,８−ジオンの製造

２５Ａ．１−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−５−オキソピペラジン−２−カルボン酸の製造

密封管に、中間体２の通りに製造したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]カルバメート、(Ｓ)−ベンジル(１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル)カルバメート(０.９２ｇ，２.５５ｍｍｏｌ)、５−オキソピペラジン−２−カルボン酸(０.４４２ｇ，３.０６ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１.０５９ｇ，７.６６ｍｍｏｌ)およびＤＭＳＯ(５.１１ｍｌ)を加えた。反応溶液をＡｒでパージして、次いでＣｕＩ(２４ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を密封して、１１０℃で４８時間攪拌した。反応溶液を水(４０ｍｌ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)の間に分配した。水層を分離して、ｐＨが４以下となるまで、１Ｎ ＨＣｌで処理した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ(２ｘ３０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(３０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、１−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−５−オキソピペラジン−２−カルボン酸(３００ｍｇ，０.７０８ｍｍｏｌ，２７.７％収率)を、淡緑色油状物として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４２４.５(Ｍ＋Ｈ)＋.
２５Ｂ．ベンジル((１Ｓ)−１−(３−(２−(ブタ−３−エン−１−イルカルバモイル)−５−オキソピペラジン−１−イル)フェニル)ブタ−３−エン−１−イル)カルバメートの製造

ＲＢＦに、１−(３−((Ｓ)−１−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)フェニル)−５−オキソピペラジン−２−カルボン酸(３００ｍｇ，０.７０８ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(１５ｍＬ)、ヒューニッヒ塩基(０.３７１ｍＬ，２.１２５ｍｍｏｌ)、ブタ−３−エン−１−アミン(２３５ｍｇ，３.３１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(５３９ｍｇ，１.４１７ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で３.５時間攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)および水(３０ｍｌ)の間に分配した。有機層を分離して、水(３０ｍＬ)および塩水(３０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、ベンジル((１Ｓ)−１−(３−(２−(ブタ−３−エン−１−イルカルバモイル)−５−オキソピペラジン−１−イル)フェニル)ブタ−３−エン−１−イル)カルバメート(３０ｍｇ，０.０６３ｍｍｏｌ，８.８９％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４７７.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.３７(ｂｒ.ｓ.，５Ｈ)，７.３１−７.２６(ｍ，１Ｈ)，６.８６(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.７２(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，６.６５(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.６０(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，６.２４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.７８−５.５８(ｍ，２Ｈ)，５.３７(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.２２−４.８８(ｍ，７Ｈ)，４.７８(ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ)，４.２１(ｄｄ，Ｊ＝４.０，２.０Ｈｚ，１Ｈ)，４.０９−３.９０(ｍ，３Ｈ)，３.６４(ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ)，３.３４(ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ)，２.５３(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，２.２１(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ).
２５Ｃ．ベンジル Ｎ−[(１２Ｅ,１５Ｓ)−４,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−(２０),１２,１６,１８−テトラエン−１５−イル]カルバメートの製造

ＲＢＦに、ベンジル((１Ｓ)−１−(３−(２−(ブタ−３−エン−１−イルカルバモイル)−５−オキソピペラジン−１−イル)フェニル)ブタ−３−エン−１−イル)カルバメート(３０ｍｇ，０.０６３ｍｍｏｌ)およびＤＣＥ(７ｍＬ)を加えた。反応溶液を、Ａｒで５分間パージして、次いでグラブスＩＩ(１０.６９ｍｇ，０.０１３ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、アルゴン下にて５０℃で２.５時間攪拌した。反応溶液を濃縮して、ＩＳＣＯ系(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエント)を用いて精製して、ベンジル Ｎ−[(１２Ｅ,１５Ｓ)−４,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−(２０),１２,１６,１８−テトラエン−１５−イル]カルバメート(２５ｍｇ，０.０５６ｍｍｏｌ，８９％収率)を、淡く色づいた固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４７７.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.３８−７.２０(ｍ，６Ｈ)，６.７３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，６.６５−６.４７(ｍ，２Ｈ)，６.３２(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，６.１８(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.５２(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，５.０７−４.８８(ｍ，３Ｈ)，４.８１(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.２３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.０４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.９６−３.８１(ｍ，２Ｈ)，３.５６(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，２.７７(ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ)，２.６７(ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ)，２.５１(ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ)，２.２１−１.９６(ｍ，２Ｈ)．
２５Ｄ．(１５Ｓ)−１５−アミノ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−４,８−ジオンの製造

三つ首のＲＢＦに、肌色の固体としてベンジル Ｎ−[(１２Ｅ,１５Ｓ)−４,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−(２０),１２,１６,１８−テトラエン−１５−イル]カルバメート(２５ｍｇ，０.０５６ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(３ｍＬ)およびＰｄ／Ｃ(１１.８６ｍｇ，０.０１１ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、水素雰囲気下にて(バルーン)１時間攪拌した。反応溶液を、注意深く濾過して、濾液を濃縮して、(１５Ｓ)−１５−アミノ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−４,８−ジオン(１０ｍｇ，０.０３２ｍｍｏｌ，５６.７％収率)を、肌色の固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３１７.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例２５．(１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２ , ７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−４,８−ジオンの製造

(１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−４,８−ジオン トリフルオロメチルアセテート(４ｍｇ，５.２７μｍｏｌ，１６.６６％収率)を、実施例１に記述した方法と同様の方法において、ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−アミノ−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレートを、(１５Ｓ)−１５−アミノ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０２,７]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−４,８−ジオンで置き換えることにより製造した。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６０７.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.３２−８.３０(ｍ，１Ｈ)，８.２４(ｓ，１Ｈ)，７.８６−７.８３(ｍ，１Ｈ)，７.７５−７.７１(ｍ，１Ｈ)，７.６５−７.６１(ｍ，１Ｈ)，７.３３(ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６−６.８９(ｍ，２Ｈ)，６.７９(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.４４(ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.８２(ｄｄ，Ｊ＝１２.４，３.２Ｈｚ，１Ｈ)，４.４２(ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ)，４.２１−４.０７(ｍ，２Ｈ)，３.８８−３.７２(ｍ，２Ｈ)，３.２２−３.１１(ｍ，１Ｈ)，２.５１(ｄｔ，Ｊ＝１３.０，６.５Ｈｚ，１Ｈ)，１.９０−１.７２(ｍ，２Ｈ)，１.５７(ｄｄ，Ｊ＝１２.５，６.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.５０−１.４２(ｍ，２Ｈ)，１.４１−１.３２(ｍ，２Ｈ)，１.１８−０.９２(ｍ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝１０.１０６分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝５１ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝６７４８ｎＭ．
実施例２６．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{２−[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート トリフルオロメチルアセテートの製造

ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{２−[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート，トリフルオロメチルアセテート(４５ｍｇ，０.０５３ｍｍｏｌ)を、実施例２３Ｅに記述した方法と同様の方法において、(Ｒ)−２−アミノ−３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸を、(Ｒ)−２−アミノ−４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸で置き換えることにより製造した。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６８１.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.６５(ｓ，１Ｈ)，８.３５(ｓ，１Ｈ)，８.３１−８.２５(ｍ，１Ｈ)，７.９０(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.７８−７.７３(ｍ，１Ｈ)，７.７０−７.６６(ｍ，１Ｈ)，７.１３(ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.７８−６.７０(ｍ，２Ｈ)，６.４３(ｓ，１Ｈ)，６.３１(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，５.７０(ｄｄ，Ｊ＝１３.０，２.９Ｈｚ，１Ｈ)，４.０８(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ)，３.６１−３.４６(ｍ，１Ｈ)，３.２９−３.１９(ｍ，２Ｈ)，２.９８(ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ)，２.２７(ｔ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ)，２.００−１.８１(ｍ，６Ｈ)，１.６９−１.５５(ｍ，１Ｈ)，１.４８(ｓ，９Ｈ)，１.２５−１.１４(ｍ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ) ＲＴ＝３.８３１分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝２４ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝４３０ｎＭ．
実施例２７．(３Ｒ,１１Ｓ)−３−(２−アミノエチル)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−４−オン塩酸塩の製造

ＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{２−[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート トリフルオロメチルアセテート(４５ｍｇ，０.０６６ｍｍｏｌ)および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(０.８２５ｍＬ，３.３０ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１５分間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、(３Ｒ,１１Ｓ)−３−(２−アミノエチル)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−４−オン塩酸塩(４５ｍｇ，０.０６１ｍｍｏｌ，９３％収率)をオフホワイトの固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５８１.４(Ｍ＋Ｈ)＋．分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ) ＲＴ＝３.１４５分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝８７１ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝１４０３０ｎＭ．
実施例２８．メチル Ｎ−{２−[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート トリフルオロメチルアセテートの製造

メチル Ｎ−{２−[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート,トリフルオロメチルアセテート(８.５ｍｇ，１０.７２μｍｏｌ，７４.０％収率)を、実施例２３に記述した方法と同様の方法において、(３Ｒ,１１Ｓ)−３−(アミノメチル)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−４−オン塩酸塩を、実施例２７に記述したとおりに製造した(３Ｒ,１１Ｓ)−３−(２−アミノエチル)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−４−オン塩酸塩で置き換えることにより製造した。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６３９.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.６５(ｓ，１Ｈ)，８.３５(ｓ，１Ｈ)，７.８９(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.７７−７.７３(ｍ，１Ｈ)，７.６９−７.６５(ｍ，１Ｈ)，７.２０(ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.８８−６.８０(ｍ，２Ｈ)，６.４９(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.４３−６.３７(ｍ，１Ｈ)，５.６９(ｄｄ，Ｊ＝１２.８，２.９Ｈｚ，１Ｈ)，４.１１(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ)，３.６８(ｓ，３Ｈ)，３.５９−３.４７(ｍ，１Ｈ)，３.３２−３.２３(ｍ，２Ｈ)，２.９９−２.８７(ｍ，１Ｈ)，２.３１(ｔｄ，Ｊ＝１２.４，４.１Ｈｚ，１Ｈ)，２.０４−１.９２(ｍ，３Ｈ)，１.８４−１.７０(ｍ，２Ｈ)，１.６８−１.５９(ｍ，１Ｈ)，１.４１−１.３２(ｍ，１Ｈ)，１.２７−１.１３(ｍ，２Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝１０.９５６分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝５ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝８３ｎＭ．
実施例２９．Ｎ−{２−[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}−１−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド トリフルオロメチルアセテートの製造

ＲＢＦに、(３Ｒ,１１Ｓ)−３−(２−アミノエチル)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−４−オン塩酸塩(９.５ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ)、１−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(２.２２９ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(０.５ｍＬ)、Ｅｔ３Ｎ(９.５８μｌ，０.０６９ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(５.２３ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌した。反応溶液を、ＲＰ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｎ−{２−[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}−１−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド トリフルオロメチルアセテート(６ｍｇ，６.７９μｍｏｌ，４９.４％収率)を、オフホワイトの固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：７２５.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.６４(ｓ，１Ｈ)，８.３４(ｓ，１Ｈ)，８.１８−８.１４(ｍ，１Ｈ)，７.８９(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.７８−７.７３(ｍ，１Ｈ)，７.６９−７.６５(ｍ，１Ｈ)，７.６０−７.５８(ｍ，１Ｈ)，７.１５(ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.８０−６.７４(ｍ，２Ｈ)，６.４２(ｓ，１Ｈ)，６.３５(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，５.６９(ｄｄ，Ｊ＝１３.０，２.６Ｈｚ，１Ｈ)，４.１５(ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.６８−３.４９(ｍ，３Ｈ)，２.９９−２.９１(ｍ，１Ｈ)，２.３４−２.２２(ｍ，１Ｈ)，２.１７−２.０２(ｍ，２Ｈ)，１.９７−１.７８(ｍ，３Ｈ)，１.６４−１.５３(ｍ，１Ｈ)，１.３９−１.３０(ｍ，１Ｈ)，１.２７−１.１１(ｍ，２Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ) ＲＴ＝３.５１５分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝５ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝４９ｎＭ．
実施例３０．メチル Ｎ−{２−[(３Ｓ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート トリフルオロメチルアセテートの製造

実施例２８に記述した方法と同様の方法で製造したメチル Ｎ−{２−[(３Ｓ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート，トリフルオロメチルアセテート(６.５ｍｇ，８.１１μｍｏｌ)を、(Ｒ)−２−アミノ−４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸を、(Ｓ)−２−アミノ−４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸で置き換えることにより製造した。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６３９.４(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.３６−８.３２(ｍ，２Ｈ)，８.１９(ｄｄ，Ｊ＝７.８，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.８５(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.７５−７.７１(ｍ，１Ｈ)，７.６６−７.６１(ｍ，１Ｈ)，７.２４−７.１５(ｍ，１Ｈ)，６.９１(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ)，６.８４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，６.７８−６.７１(ｍ，１Ｈ)，６.４１(ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ)，５.７３(ｄｄ，Ｊ＝１２.４，３.２Ｈｚ，１Ｈ)，３.９６(ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.７０−３.６４(ｍ，３Ｈ)，３.４０−３.２７(ｍ，３Ｈ)，３.２３−３.０９(ｍ，１Ｈ)，２.４４(ｄｔ，Ｊ＝１２.９，６.４Ｈｚ，１Ｈ)，２.０２(ｄｄｔ，Ｊ＝１７.６，１３.８，６.９Ｈｚ，２Ｈ)，１.９５−１.８３(ｍ，１Ｈ)，１.８０−１.６４(ｍ，１Ｈ)，１.６２−１.５０(ｍ，１Ｈ)，１.４５(ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ)，１.３１−１.１２(ｍ，２Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝９.９３７分，純度＝９４％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝５１５ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝５６８２ｎＭ．
実施例３１．メチル Ｎ−{２−[(３Ｓ,１１Ｓ)−１１−[５−クロロ−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド]−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート，トリフルオロメチルアセテートの製造

３１Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{２−[(３Ｓ,１１Ｓ)−１１−アミノ−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメートの製造

ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{２−[(３Ｓ,１１Ｓ)−１１−アミノ−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート(９５ｍｇ，０.１８２ｍｍｏｌ)を、実施例２３Ｄに記述した方法と同様の方法において(Ｒ)−２−アミノ−３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸を、(Ｓ)−２−アミノ−４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸で置き換えて製造した。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３９１.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
３１Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{２−[(３Ｓ,１１Ｓ)−１１−[５−クロロ−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド]−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート トリフルオロメチルアセテートの製造

ＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{２−[(３Ｓ,１１Ｓ)−１１−アミノ−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート(１３ｍｇ，０.０３３ｍｍｏｌ)、中間体１３(９.１６ｍｇ，０.０３３ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１８.９９ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(０.０１２ｍＬ，０.０６７ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(０.５ｍＬ)を加えた。反応溶液を、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を、ＭｅＯＨで希釈して、数滴の水、ＲＰ分取ＨＰＬＣ系を用いて精製した。目的とするピークを濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{２−[(３Ｓ,１１Ｓ)−１１−[５−クロロ−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド]−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート，トリフルオロメチルアセテート(１７ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ，６７.１％収率)を、オフホワイトの固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６６９.４(Ｍ＋Ｎａ)＋．
３１Ｃ．Ｎ−[(３Ｓ,１１Ｓ)−３−(２−アミノエチル)−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−１１−イル]−５−クロロ−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，塩酸塩の製造

ＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{２−[(３Ｓ,１１Ｓ)−１１−[５−クロロ−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド]−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート トリフルオロメチルアセテート(１７ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ)、ジオキサン(０.５ｍＬ)およびＨＣｌ(０.６５６ｍＬ，２.６３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１５分間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、Ｎ−[(３Ｓ,１１Ｓ)−３−(２−アミノエチル)−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−１１−イル]−５−クロロ−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，三塩酸塩(１７ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ，９９％収率)を、オフホワイトの固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５４７.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例３１．メチル Ｎ−{２−[(３Ｓ,１１Ｓ)−１１−[５−クロロ−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド]−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート トリフルオロメチルアセテートの製造

ＲＢＦに、Ｎ−[(３Ｓ,１１Ｓ)−３−(２−アミノエチル)−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−１１−イル]−５−クロロ−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド,塩酸塩(１７ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(０.５ｍＬ)、Ｅｔ３Ｎ(０.０１８ｍＬ，０.１２９ｍｍｏｌ)を加えて、次いでメチルクロロホルメート(２.００５μｌ，０.０２６ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で１０分間攪拌した。反応溶液を、ＲＰ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、メチル Ｎ−{２−[(３Ｓ,１１Ｓ)−１１−[５−クロロ−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド]−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート トリフルオロメチルアセテート(７ｍｇ，９.２４μｍｏｌ，３５.７％収率)を、白色固体として得た。(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６０５.４(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.２４(ｓ，１Ｈ)，７.９４(ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.７７(ｄｄｄ，Ｊ＝８.２,６.８，１.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.５２(ｄｄｄ，Ｊ＝８.０，６.５，１.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.４６−７.３５(ｍ，２Ｈ)，７.２３−７.１０(ｍ，２Ｈ)，６.９８(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.９０(ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.９４(ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.６７(ｓ，３Ｈ)，３.４１−３.２６(ｍ，３Ｈ)，３.０９(ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ)，２.２０−２.０２(ｍ，３Ｈ)，１.９９−１.８３(ｍ，１Ｈ)，１.５４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，１.４１(ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.３８−１.３１(ｍ，２Ｈ)，０.８３−０.６９(ｍ，１Ｈ)，０.５９(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝６.５１６分，純度＝９５％．第ＸＩａ因子のＫｉ＝１８３４ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝９４９４ｎＭ．
実施例３２．(６Ｒ,１３Ｓ)−１３−{４−[３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−１６−フルオロ−２,８−ジアザトリシクロ[１２.３.１.０ ２ , ６ ]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−３,７−ジオンの製造
３２Ａ．(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−(３−ブロモ−５−フルオロフェニル)メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの製造

ＤＣＭ(２００ｍｌ)に溶解した３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド(２５ｇ，１２３ｍｏｌ)に、(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１４.９６ｇ，１２３ｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(４０.２ｇ，１２３ｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。この時点の後に、反応混合物を、濾過して、濃縮して、黄色油状物として得た。黄色油状物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルＩＳＣＯカラム(１２０ｇ)を用いて精製して、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−(３−ブロモ−５−フルオロフェニル)メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(３５ｇ，９３％)を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.５８−８.５５(ｍ，１Ｈ)，８.０５−７.９８(ｍ，１Ｈ)，７.８４−７.７６(ｍ，２Ｈ)，１.２０(ｓ，９Ｈ)．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０６.１(Ｍ＋Ｈ).
３２Ｂ．(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモ−５−フルオロフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの製造

Ｎ−[(１Ｅ)−(３−ブロモ−５−フルオロフェニル)メチリデン]−２,２−ジメチルプロパンアミド(３５ｇ，１１４ｍｏｌ)を、大きな３首ＲＢＦ内でＴＨＦ(５００ｍｌ)に溶解して、Ａｒでフラッシュした。溶液を０℃に冷却して、Ｉｎ粉末(１８.４ｇ，１６０ｍｏｌ)に続いて、臭化アリル(１５.２ｇ，１２６ｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、０℃で２時間冷却して、次いで氷浴を、除去して、反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応溶液を水(２Ｌ)でクエンチして、ゼラチン様物質を、Ｃｅｌｉｔｅ(登録商標)を通して濾過した。濾液を、油状物質へと真空濃縮した。粗製物質を、水(２Ｌ)に溶解して、有機相を、ＥｔＯＡｃ(４ｘ２００ｍｌ)で抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、油状物質を得た。油状液体を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカゲルＩＳＣＯカラムにより精製して、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモ−５−フルオロフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(３４.９ｇ，８８％収率)を半固体物質として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４８.２(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７.４４−７.３８(ｍ，２Ｈ)，７.２６−７.２０(ｍ，１Ｈ)，５.７９−５.６５(ｍ，１Ｈ)，５.４６−５.４２(ｍ，１Ｈ)，５.０４−４.９８(ｍ，２Ｈ)，４.４１−４.３４(ｍ，１Ｈ)，２.６９−２.５９(ｍ，１Ｈ)，２.４９−２.４３(ｍ，１Ｈ)，１.０９(ｓ，９Ｈ).
３２Ｃ．ｔｅｒｔ ブチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモ−５−フルオロフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]カルバメートの製造

ＭｅＯＨ(１００ｍｌ)に溶解した(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモ−５−フルオロフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(２１.９ｇ，１００ｍｏｌ)の冷却した０℃の溶液に、濃ＨＣｌ(５０ｍｌ)を滴加して、次いで０℃で４８時間攪拌した。この時間後に、反応混合物を濃縮して、白色固体を得た。残留物を、水(１０００ｍｌ)に溶解して、有機相を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ２００ｍｌ)で抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色油状物(１１.５ｇ)を得た。水層を、ＮａＯＨを用いて塩基性として、有機相を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ３００ｍｌ)で抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色油状物(１８ｇ)を得た。油状物を合わせて、ＤＣＭ(５００ｍｌ)に溶解して、これにＢｏｃ２Ｏ(２２ｇ)、次いでＴＥＡ(１５ｍｌ)を加えて、反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル Ｉｓｃｏ ｃｏｌｕｍｎ(３３０ｇ)を介して精製して、白色固体を得た。白色固体をヘキサンで磨砕して、沈殿物を濾過により集めて、Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモ−５−フルオロフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]カルバメート(２９.５ｇ，８７％収率)を得た。
３２Ｄ．メチル(２Ｒ)−１−{３−[(１Ｓ)−１−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−３−エン−１−イル]−５−フルオロフェニル}−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートの製造

ＴＨＦ(２.９１ｍｌ)中の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−(３−ブロモ−５−フルオロフェニル)ブタ−３−エン−１−イル)カルバメート(０.５ｇ，１.４５３ｍｍｏｌ)、(Ｒ)−メチル ５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート(０.２５０ｇ，１.７４３ｍｍｏｌ)、ＣｓＦ(０.５５２ｇ，３.６３ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレン ジアミン(０.０１６ｍｌ，０.１４５ｍｍｏｌ)の混合物を、Ａｒで脱気した。ＣｕＩ(０.０１４ｇ，０.０７３ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を７２時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過して、濃縮した。粗製残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。画分を集めて、濃縮して、白色固体(３６６ｍｇ(６２％))を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５１.４(Ｍ＋Ｈ−ｔブチル)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ) δ ７.３６−７.２９(ｍ，１Ｈ)，７.１２(ｓ，１Ｈ)，６.７９(ｄｔ，Ｊ＝９.０，１.７Ｈｚ，１Ｈ)，５.６４(ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１，１０.２，７.０Ｈｚ，１Ｈ)，５.１７−５.０７(ｍ，２Ｈ)，４.８６(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.７６−４.６５(ｍ，２Ｈ)，３.７７−３.７３(ｍ，３Ｈ)，２.７６(ｄｔ，Ｊ＝１６.７，９.５Ｈｚ，１Ｈ)，２.６２−２.５５(ｍ，１Ｈ)，２.５３−２.４２(ｍ，３Ｈ)，２.１８(ｄｄｔ，Ｊ＝１２.６，９.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.４８(ｂｒ.ｓ.，９Ｈ)．
３２Ｅ．(２Ｒ)−１−{３−[(１Ｓ)−１−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−３−エン−１−イル]−５−フルオロフェニル}−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸の製造

０℃に冷却したＴＨＦ(５ｍｌ)／水(２ｍｌ)中の(Ｒ)−メチル １−(３−((Ｓ)−１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)−５−フルオロフェニル)−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート(０.３６６ｇ，０.９００ｍｍｏｌ)の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(０.１５１ｇ，３.６０ｍｍｏｌ)を加えた。２時間後に、反応溶液を、１Ｎ ＨＣｌ(５ｍｌ)およびＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(２ｘ２０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(１５ｍｌ)で洗い、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。濾過および濃度により、０.３５ｇ(９９％)を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７.４(Ｍ＋Ｈ−ｔブチル)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ) δ ７.０２−６.８３(ｍ，１Ｈ)，６.７４(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，５.７２−５.５４(ｍ，１Ｈ)，５.０６(ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ)，４.７７(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.９１−２.７２(ｍ，１Ｈ)，２.６２−２.４７(ｍ，２Ｈ)，２.４１(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，２.２９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，１.５１−１.２５(ｍ，９Ｈ).
３２Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ)−１−{３−フルオロ−５−[(５Ｒ)−２−オキソ−５−[(プロパ−２−エン−１−イル)カルバモイル]ピロリジン−１−イル]フェニル}ブタ−３−エン−１−イル]カルバメートの製造

０℃に冷却した(Ｒ)−１−(３−((Ｓ)−１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ−３−エン−１−イル)−５−フルオロフェニル)−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸(０.３５７ｇ，０.９１０ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(５ｍｌ)に、プロパ−２−エン−１−アミン(０.０５２ｇ，０.９１０ｍｍｏｌ)、ピリジン(０.３６８ｍｌ，４.５５ｍｍｏｌ)およびＰＯＣｌ３(０.０８５ｍｌ，０.９１０ｍｍｏｌ)を加えた。３０分後に、この反応溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５ｍｌ)で、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(５ｍｌ)で洗い、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。粗製残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。画分を集めて、濃縮して、白色固体(２４８ｍｇ(６３％))を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７６.４(Ｍ＋Ｈ−ｔブチル).＋
３２Ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(６Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ)−１６−フルオロ−３,７−ジオキソ−２,８−ジアザトリシクロ[１２.３.１.０ ２ , ６ ]オクタデカ−１(１８),１０,１４,１６−テトラエン−１３−イル]カルバメートの製造

Ａｒで脱気したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ)−１−{３−フルオロ−５−[(５Ｒ)−２−オキソ−５−[(プロパ−２−エン−１−イル)カルバモイル]ピロリジン−１−イル]フェニル}ブタ−３−エン−１−イル]カルバメート／ＤＣＥ(３７ｍｌ)に、グラブスＩＩ(０.１０２ｇ，０.１２１ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を４０℃に加熱した。４８時間後に、反応溶液を濃縮して、残留物を、ＤＣＭ／０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。物質を、逆相ＨＰＬＣにより再精製して、白色固体(６ｍｇ(４.９％))を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４８.３(Ｍ＋Ｈ−ｔブチル).＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＨ３Ｃｌ−ｄ) δ ７.８３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，６.８３(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.２９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.８４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.７４(ｄｔ，Ｊ＝１５.４，７.６Ｈｚ，１Ｈ)，５.１３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.９１(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.６２(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.４４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.７８(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.６１(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.８０−２.５９(ｍ，２Ｈ)，２.５０(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ)，２.２１−２.１２(ｍ，１Ｈ)，２.０５(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，１.５６−１.２０(ｍ，９Ｈ).
３２Ｆ．(６Ｒ,１３Ｓ)−１３−アミノ−１６−フルオロ−２,８−ジアザトリシクロ[１２.３.１.０ ２ , ６ ]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−３,７−ジオンの製造

ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(６Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ)−１６−フルオロ−３,７−ジオキソ−２,８−ジアザトリシクロ[１２.３.１.０２,６]オクタデカ−１(１８),１０,１４,１６−テトラエン−１３−イル]カルバメート(６ｍｇ，０.０１５ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＨ(５ｍｌ)を、５５ｐｓｉの水素雰囲気下に、ＰｔＯ２(３ｍｇ)存在下においた。５時間後に、反応混合物を、濾過して、濾液を濃縮した。還元された生成物を、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ(２ｍｌ)中で脱保護した。２４時間後に、反応混合物を、濃縮乾燥させて、生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に移しとり、塩基性カートリッジを通して濾過して、濾液を濃縮して、遊離塩基(４ｍｇ，８８％)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０６.０８(Ｍ＋Ｈ).＋
実施例３２．((６Ｒ,１３Ｓ)−１３−{４−[３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−１６−フルオロ−２,８−ジアザトリシクロ[１２.３.１.０ ２ , ６ ]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−３,７−ジオンの製造
小さなバイアル内で、６−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)ピリミジン−４−オール、中間体７において製造した６−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)ピリミジン−４−オール(４.２７ｍｇ，０.０１３ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(６.４８ｍｇ，０.０１７ｍｍｏｌ)に、ＤＢＵ(２.９６μｌ，０.０２０ｍｍｏｌ)／ＡｃＮ(０.２ｍｌ)を加えた。３０分間後に、(６Ｒ,１３Ｓ)−１３−アミノ−１６−フルオロ−２,８−ジアザトリシクロ[１２.３.１.０２,６]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−３,７−ジオン(０.００４ｇ，０.０１３ｍｍｏｌ)に、ＤＭＦ(０.２ｍｌ)を加えて、反応溶液を２４時間攪拌した。反応混合物を、濾過して、逆相ＨＰＬＣにより精製して、(６Ｒ,１３Ｓ)−１３−{４−[３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−１６−フルオロ−２,８−ジアザトリシクロ[１２.３.１.０２,６]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−３,７−ジオン(１.８ｍｇｓ，２１％)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１４.４(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.７３(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ)，８.７０(ｓ，１Ｈ)，８.６５(ｓ，１Ｈ)，８.０１(ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.７７−７.６４(ｍ，２Ｈ)，７.１９−７.０９(ｍ，１Ｈ)，６.６８(ｓ，１Ｈ)，６.４６(ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ)，５.５７(ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ)，４.８７(ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，２.７２−２.６０(ｍ，３Ｈ)，２.３６−２.２５(ｍ，２Ｈ)，２.１０(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.０３−１.９７(ｍ，１Ｈ)，１.５５−１.４４(ｍ，２Ｈ)，１.２０(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，１.０５(ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ｃ) ＲＴ＝１.４７５分，純度＝９６％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝７７.５ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ ５３０４ｎＭ．
実施例３３．(６Ｒ,１４Ｓ)−１４−(４−{５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル)−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０ ２ , ６ ]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−３,７−ジオン

３３Ａ．(６Ｒ,１４Ｓ)−１４−アミノ−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０ ２ , ６ ]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−３,７−ジオンの製造

(６Ｒ,１４Ｓ)−１４−アミノ−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０２,６]ノナデカ−１(１９)、１５,１７−トリエン−３,７−ジオンを、(６Ｒ,１３Ｓ)−１３−アミノ−１６−フルオロ−２,８−ジアザトリシクロ[１２.３.１.０２,６]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−３,７−ジオンと類似した手法において、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル)カルバメートおよび中間体１に記述したとおりに製造したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ブロモフェニル)ブタ−３−エン−１−イル]カルバメートを、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−(３−ブロモ−５−フルオロフェニル)ブタ−３−エン−１−イル)カルバメートに置き換えて、またブタ−３−エン−１−アミンをプロパ−２−エン−１−アミンに置き換えることにより製造して、暗色固体として得た(４１ｍｇ，５０％)。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０２.０８(Ｍ＋Ｈ).＋
実施例３３．(６Ｒ,１４Ｓ)−１４−(４−{５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル)−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０ ２ , ６ ]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−３,７−ジオンの製造
小さなバイアル内において、中間体６に記述したとおりに製造した６−{５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}ピリミジン−４−オール(０.０１８ｇ，０.０５３ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０２６ｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)に、ＤＢＵ(０.０１２ｍｌ，０.０８０ｍｍｏｌ)／ＡｃＮ(０.４ｍｌ)を加えた。３０分後、ＤＭＦ(０.２ｍｌ)中の(６Ｒ,１４Ｓ)−１４−アミノ−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０２,６]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−３,７−ジオン(０.０１６ｇ，０.０５３ｍｍｏｌ)を加えた。２４時間後に、反応混合物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥して、白色固体(７.８ｍｇ，２２％)として得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６２６.０８(Ｍ＋Ｈ).＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ ７.９７−７.８９(ｍ，２Ｈ)，７.８２−７.７６(ｍ，１Ｈ)，７.７５−７.６９(ｍ，１Ｈ)，７.４０(ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.２１−７.１５(ｍ，１Ｈ)，６.９９−６.８７(ｍ，１Ｈ)，６.５２−６.４４(ｍ，１Ｈ)，５.７４(ｄｄ，Ｊ＝１３.２，３.１Ｈｚ，１Ｈ)，５.０２−４.９４(ｍ，１Ｈ)，３.６８−３.５４(ｍ，１Ｈ)，２.９３−２.８４(ｍ，１Ｈ)，２.７７−２.６８(ｍ，２Ｈ)，２.５５−２.４２(ｍ，２Ｈ)，２.３８−２.３３(ｍ，２Ｈ)，２.２１−２.１１(ｍ，１Ｈ)，２.０３−１.９２(ｍ，２Ｈ)，１.８９−１.７９(ｍ，２Ｈ)，１.７２−１.６４(ｍ，１Ｈ)，１.４５−１.３２(ｍ，２Ｈ)，１.１４−１.０５(ｍ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝８.１８分，純度＝９５％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝１２ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ ３１９.２ｎＭ.
実施例３４．(６Ｒ,１４Ｓ)−１４−{４−[３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０ ２ , ６ ]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−３,７−ジオンの製造

(６Ｒ,１４Ｓ)−１４−{４−[３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０２,６]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−３,７−ジオン(１０.９ｍｇ，２８％)を、６−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)ピリミジン−４−オールを、６−{５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}ピリミジン−４−オールに置き換えることにより、(６Ｒ,１４Ｓ)−１４−(４−{５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル)−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０２,６]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−３,７−ジオンと同様の方法で製造した。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６１０.３(Ｍ＋Ｈ).＋
１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.６８(ｓ，１Ｈ)，８.４３−８.２９(ｍ，１Ｈ)，７.９５(ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.８７(ｄｄ，Ｊ＝８.７，７.６Ｈｚ，１Ｈ)，７.６３−７.５５(ｍ，１Ｈ)，７.４４(ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.１８(ｓ，１Ｈ)，６.８７(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.６２(ｓ，１Ｈ)，５.７５(ｄｄ，Ｊ＝１３.１，２.９Ｈｚ，１Ｈ)，４.９５(ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.８０(ｓ，１Ｈ)，３.６９−３.５７(ｍ，１Ｈ)，２.８９(ｄｔ，Ｊ＝１３.８，４.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.７７−２.６４(ｍ，２Ｈ)，２.５２−２.４１(ｍ，１Ｈ)，２.４１−２.３４(ｍ，１Ｈ)，２.２３−２.０９(ｍ，１Ｈ)，２.００−１.９３(ｍ，１Ｈ)，１.８６−１.７５(ｍ，２Ｈ)，１.７１−１.６１(ｍ，１Ｈ)，１.４９−１.２８(ｍ，２Ｈ)，１.０８(ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ｃ) ＲＴ＝１.５３分，純度＝１００％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝６ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ １３３.５ｎＭ．
実施例３５．(６Ｓ,１４Ｓ)−１４−{４−[３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０ ２ , ６ ]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−３,７−ジオンの製造

(６Ｓ,１４Ｓ)−１４−{４−[３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０２,６]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−３,７−ジオン(１４ｍｇ，２７.９％)を、(６Ｒ,１４Ｓ)−１４−{４−[３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０２,６]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−３,７−ジオンと同様の方法において、(Ｓ)−エチル ５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートを、(Ｒ)−エチル ５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートに置き換えることにより製造した。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６１０.０８(Ｍ＋Ｈ).＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.４２−８.３４(ｍ，１Ｈ)，８.３４−８.２８(ｍ，２Ｈ)，８.０９(ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.９３−７.８２(ｍ，１Ｈ)，７.６０−７.５３(ｍ，１Ｈ)，７.４４(ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.２２(ｓ，１Ｈ)，７.１４(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.６９−６.６０(ｍ，１Ｈ)，５.８１(ｄｄ，Ｊ＝１２.４，３.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.６９−３.５５(ｍ，１Ｈ)，３.５２−３.４５(ｍ，１Ｈ)，３.１０−２.９７(ｍ，１Ｈ)，２.８６−２.７１(ｍ，１Ｈ)，２.７１−２.５９(ｍ，１Ｈ)，２.５３−２.４３(ｍ，２Ｈ)，２.２１−２.１１(ｍ，１Ｈ)，２.０１−１.９２(ｍ，１Ｈ)，１.７５−１.６１(ｍ，２Ｈ)，１.４１−１.３３(ｍ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝７.５４分，純度＝９７％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝５１６８ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ １１,１４０ｎＭ．
実施例３６．(６Ｒ,１４Ｓ)−１４−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０ ２ , ６ ]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−７−オンの製造

(６Ｒ,１４Ｓ)−１４−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０２,６]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−７−オン(５.１ｍｇ，８％)を、(６Ｒ,１４Ｓ)−１４−(４−{５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル)−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０２,６]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−３,７−ジオンと同様の方法において、Ｋ２ＣＯ３をＣｓＦに置き換えて、(Ｒ)−ピロリジン−２−カルボン酸を(Ｒ)−メチル ５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートに置き換えて、そして中間体５において製造した６−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]ピリミジン−４−オールを、６−{５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}ピリミジン−４−オールに置き換えて製造した。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５７８.３(Ｍ＋Ｈ).＋ １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.５９(ｓ，１Ｈ)，８.３６(ｓ，１Ｈ)，８.２４(ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.９３−７.８９(ｍ，１Ｈ)，７.８０−７.７５(ｍ，１Ｈ)，７.７２−７.６７(ｍ，１Ｈ)，７.２１(ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ)，６.６９−６.６０(ｍ，２Ｈ)，６.４５(ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ)，６.１８(ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ)，５.７３(ｄｄ，Ｊ＝１２.５，２.６Ｈｚ，１Ｈ)，４.３７(ｄｄ，Ｊ＝８.４，４.８Ｈｚ，１Ｈ)，３.６６−３.５２(ｍ，２Ｈ)，３.５０−３.４２(ｍ，１Ｈ)，３.１３−３.０２(ｍ，１Ｈ)，２.４７−２.３７(ｍ，１Ｈ)，２.２８−２.１６(ｍ，２Ｈ)，２.１１−２.０３(ｍ，２Ｈ)，１.９６−１.８４(ｍ，２Ｈ)，１.６１(ｄｄ，Ｊ＝９.８，５.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.４１−１.２５(ｍ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ) ＲＴ＝８.８９分，純度＝９５％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝８ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ １３３.２ｎＭ．

Claims (14)

  1. 式(Ｉ)：
    [式中、
    Ｌは、独立して、

    から選択され；
    −−−−は、任意の結合であり；
    Ｑは、独立して、Ｏ、ＮＨおよびＣＨ２から選択され；
    Ｙは、独立して、ＮおよびＣＲ７から選択され；
    環Ａは、

    から独立して選択され；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、０〜４つのＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、ＯＲｂおよび１〜４つのＲ６で置換されたＣ３−５シクロアルキルから選択され；
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルケニル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルキニル、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｎ−ＣＮ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(ＮＨ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｓ)ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ３ａは、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいは
    Ｒ３ａおよびＲ３は、それらに結合している炭素および窒素と一緒になって、
    から選択されるヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ３ｃは、独立して、Ｈ、ＮＯ２、＝Ｏ、ハロゲン、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルケニル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルキニル、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｎ−ＣＮ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(ＮＨ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｓ)ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、１〜５つのＲ１０で置換されたＣ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｎ−ＣＮ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(ＮＨ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｓ)ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−アリール、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜６員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＣ１−４アルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクルから選択され；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａおよび０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
    Ｒ８は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５〜６員ヘテロサイクルから選択され；
    Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
    ＲａおよびＲａは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、０〜５つのＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒｃは、各々独立して、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒｄは、各々独立して、Ｈおよび０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
    Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
    ｎは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；および
    ｐは、各々、０、１および２から独立して選択される整数である]
    の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  2. Ｌが、独立して、

    から選択され；
    Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲｂおよびＣ３−５シクロアルキルから選択され；
    Ｒ３が、独立して、Ｈ、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルケニル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｓ)ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ３ａが、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいは、
    Ｒ３ａおよびＲ３が、それらに結合している炭素および窒素と一緒になって、
    から選択されるヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒ３ｂが、独立して、Ｈ、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ３ｃが、独立して、Ｈ、ＮＯ２、＝Ｏ、ハロゲンおよび１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ４が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１〜５つのＲ１０で置換されたＣ１−６アルキル、−ＯＲｂ、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−アリール、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜６員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ７が、独立して、Ｈ、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａおよびＣ１−３アルキルから選択され；
    Ｒ１０が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒａが、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、０〜５つのＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒｃが、各々独立して、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
    Ｒｆが、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
    ｎが、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；および
    ｐが、各々、０、１および２から独立して選択される整数である、
    請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  3. 式(ＩＩ)：

    [式中、
    Ｌは、独立して、

    から選択され；
    環Ａは、

    から独立して選択され；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＯＨから選択され；
    Ｒ３は、独立して、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａから選択され；
    Ｒ３ａは、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいは、
    Ｒ３ａおよびＲ３は、それらに結合している炭素および窒素と一緒になって、

    から選択されるヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ３ｃは、独立して、Ｈ、＝Ｏおよび１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣＨ３Ｆ２、ＯＣＨＦ２、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４〜６員ヘテロサイクルから選択され、ここで前記アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクルは、所望により、Ｒ１０で置換されていてもよい；
    Ｒ４ｂは、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択され；
    Ｒ４ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピルおよびＯＣＨ３から選択され；
    Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ７は、独立して、ＨおよびＣ１−３アルキルから選択され；
    Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、 ＲａおよびＲａは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、０〜５つのＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒｃは、各々独立して、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択される；
    Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それら双方に結合している窒素原子と共に一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
    ｎは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；および
    ｐは、各々、０、１および２から独立して選択される整数である]
    請求項２記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  4. 式(ＩＩＩ)：
    [式中、
    Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ３ｃは、独立して、Ｈおよび＝Ｏから選択され；
    Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ ３ 、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣＨ３Ｆ２、ＯＣＨＦ２、
    から選択され；
    Ｒ４ｂは、独立して、ＨおよびＦから選択され；
    Ｒ４ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピルおよびＯＣＨ３から選択され；
    Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒｃは、各々０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキルであり；
    Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
    Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
    ｎは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；および
    ｐは、各々、０、１および２から独立して選択される整数である]
    請求項３記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ３ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａおよび１〜５つのＲ５で置換された−４〜５員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ３ｃが、独立して、Ｈおよび＝Ｏから選択され；

    が、独立して、
    から選択され；
    Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；および
    ｎが、各々、０、１、２および３から独立して選択される整数である、
    請求項４記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  6. 式(ＩＶ)：

    ［式中、
    Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａおよび１〜５つのＲ５で置換された−４〜５員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ３ｃは、独立して、Ｈおよび＝Ｏから選択され；

    は、独立して、

    から選択され；
    Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロサイクリルから選択される；および
    ｎは、各々０、１、２および３から独立して選択される整数である］
    請求項３記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  7. 式(Ｖ)：

    ［式中、
    Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキルおよび１〜５つのＲ５で置換された−４〜５員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ３ｃは、独立して、Ｈおよび＝Ｏから選択され；
    Ｒ４ｂは、独立して、ＨおよびＦから選択され；
    Ｒ４ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピルおよびＯＣＨ３から選択され；
    Ｒ７は、独立して、ＨおよびＣ１−３アルキルから選択され；および
    ｎは、各々、０、１、２および３から独立して選択される整数である］
    請求項３記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  8. Ｌが、独立して、
    から選択され；
    環Ａは、

    であり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＯＨから選択され；
    Ｒ３は、独立して、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａから選択され；
    Ｒ３ａは、Ｈであるか；あるいは、
    Ｒ３ａおよびＲ３は、それらに結合している炭素および窒素と一緒になって、
    から選択されるヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａおよび１〜５つのＲ５で置換された−４〜６員ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ３ｃは、独立して、Ｈおよび＝Ｏから選択され；
    は、独立して

    から選択され；
    Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ７は、独立して、ＨおよびＣ１−３アルキルから選択され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ １−４ )アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロサイクリルおよびＣＯ２Ｈから選択され；および
    ｎは、各々、０、１、２および３から独立して選択される整数である］
    請求項３記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  9. ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート；
    (７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン；
    メチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−３,８−ジオキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート；
    (７Ｓ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−３,８−ジオン；
    (７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−３,８−ジオン；
    ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート；
    (７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン；
    メチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ２−[(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−イル]アセテート；
    (７Ｒ,１５Ｓ)−５−アセチル−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン；
    (７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−５−メチル−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン；
    ２−[(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−イル]酢酸；
    ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１４Ｓ)−１４−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１３.３.１.０ ２,７ ]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−５−カルボキシレート；
    (７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−ｌ−イル}−５−(オキセタン−３−イル)−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−８−オン；
    エチル ２−[(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−イル]−１,３−オキサゾール−５−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−[１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド]−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−ｌ−イル}−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート；
    １−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−Ｎ−[(７Ｒ,１５Ｓ)−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−１５−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    メチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−[１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド]−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート；
    メチル(７Ｒ,１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−ｌ−イル１−８−オキソ−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−５−カルボキシレート；
    メチル Ｎ−{[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]メチル}カルバメート；
    Ｎ−{[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド；
    (１５Ｓ)−１５−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−ｌ−イル }−２,５,９−トリアザトリシクロ[１４.３.１.０ ２,７ ]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−４,８−ジオン；
    ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{２−[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート；
    (３Ｒ,１１Ｓ)−３−(２−アミノエチル)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−ｌ−イル}−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−４−オン；
    メチル Ｎ−{２−[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート；.
    Ｎ−{２−[(３Ｒ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}−１−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    メチル Ｎ−{２−[(３Ｓ,１１Ｓ)−１１−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート；
    メチル Ｎ−{２−[(３Ｓ,１１Ｓ)−１１−[５−クロロ−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド]−４−オキソ−２,５−ジアザビシクロ[１０.３.１]ヘキサデカ−１(１６),１２,１４−トリエン−３−イル]エチル}カルバメート；
    (６Ｒ,１３Ｓ)−１３−{４−[３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−１６−フルオロ−２,８−ジアザトリシクロ[１２.３.１.０ ２,６ ]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−３,７−ジオン；
    (６Ｒ,１４Ｓ)−１４−(４−{５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]フェニル}−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル)−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０ ２,６ ]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−３,７−ジオン；
    (６Ｒ,１４Ｓ)−１４−{４−[３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０ ２,６ ]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−３,７−ジオン；
    (６Ｓ,１４Ｓ)−１４−{４−[３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０ ２,６ ]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−３,７−ジオン；および
    (６Ｒ,１４Ｓ)−１４−{４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル}−２,８−ジアザトリシクロ[１３.３.１.０ ２,６ ]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−７−オン；
    から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。
  10. 血栓塞栓性疾患を治療するための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む、薬剤。
  11. 請求項１〜９のいずれか１項記載の１以上の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでいる、医薬組成物。
  12. 請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む、血栓塞栓性疾患を治療および／または予防するための薬剤であって、該血栓塞栓性疾患が、動脈性心血管血栓塞栓性疾患、静脈性心血管血栓塞栓性疾患および心臓の心室心房中または末梢循環血中の血栓塞栓性疾患から選択される、薬剤。
  13. 該血栓塞栓性が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈性塞栓症、冠状動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および医療プラント、装置または血液が血栓症を促進する人工表面に暴露される手順により生じる血栓症から選択される、請求項１２記載の薬剤。
  14. 血栓塞栓性疾患を治療するための医薬製造のための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の使用。
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JP6816103B2 (ja) 非芳香族性Ｐ２’基を担持する新規大員環の第ＸＩａ因子阻害剤

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