CN101137412B - 用作凝血因子XIa抑制剂的取代的二芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中变量A、L、Z、R3和环B如本申请中所定义。式I的化合物可用作凝血级联系统和/或接触激活系统的丝氨酸蛋白酶酶类的选择性抑制剂；例如凝血酶，凝血因子Xa，凝血因子XIa，凝血因子IXa，凝血因子VIIa和/或血浆激肽释放酶。具体地，本发明涉及作为选择性凝血因子XIa抑制剂的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及利用它治疗血栓栓塞症和/或炎症的方法。

Description

用作凝血因子XIa抑制剂的取代的二芳基化合物
相关申请的相互引用
本申请要求2005年1月13日提交的美国临时申请60/643759的优先权权益，该临时申请明确地全部引入本申请作为参考。
技术领域
本发明涉及抑制丝氨酸蛋白酶的化合物。具体地，本发明涉及下面式I的新的取代二芳基化合物：
Figure S2006800081248D00011
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其可用作凝血级联系统和/或接触激活系统的丝氨酸蛋白酶酶类的选择性抑制剂；例如凝血酶，凝血因子XIa，凝血因子Xa，凝血因子IXa和/或凝血因子VIIa和/或血浆激肽释放酶(plasma kallikrein)。具体地，本发明涉及作为选择性凝血因子XIa抑制剂的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及使用它们的方法。
背景技术
凝血因子XIa为血浆丝氨酸蛋白酶，牵涉在血液凝固的调节终。尽管血液凝固是调节有机体体内内环境稳定的必需和重要的部分，但是异常血液凝固同样具有有害作用。例如，血栓形成(thrombosis)是在血管或心脏腔室内形成或出现血凝块。这种血凝决可集聚在血管中，阻断循环，并诱发心脏病发作或中风。在工业化世界中，血栓栓塞症(thromboembolic disorder)是引起死亡和丧失劳动能力的最大原因。
血液凝固在体内是通过凝血激酶(TF)与凝血因子VII(FVII)的结合而开始生成凝血因子VIIa(FVIIa)。所得到的TF:FVIIa复合物激活凝血因子IX(FIX)和凝血因子X(FX)，其导致产生凝血因子Xa(FXa)。在该途径被凝血激酶途径抑制剂(TFPI)关闭之前，所生成的Fxa催化凝血酶原到少量凝血酶的转化。然后凝固过程通过催化剂量的凝血酶，借助于凝血因子V、VIII和XI的反馈激活作用进一步地拓展(Walsh，P.N.Thromb.Haemostasis.1999，82，234-242)。凝血因子XIa在拓展这种扩增回路中起关键作用，因而是抗血栓治疗中引人注目的目标。
血液暴露于人造表面(如透析期间、‘带泵’心血管外科手术(‘on-pump’cardiovascular surgery)、脉管移植物、细菌性脓毒症)时，是引起血凝固的最有效替代方式。该过程也称之为接触激活。凝血因子XII的表面吸附导致凝血因子XII分子构象变化，进而促进对蛋白水解活性的凝血因子XII分子(凝血因子XIIa和凝血因子XIIf)的激活。凝血因子XIIa(或XIIf)具有很多靶蛋白，包括血浆前激肽释放酶和凝血因子XI。被激活的血浆激肽释放酶(plasmakallikrein)进一步激活凝血因子XII，导致接触激活的扩增。被激活的FXI作用于FIX，其通过凝血级联发挥作用以产生凝血酶。因而，预期血浆激肽释放酶的抑制剂在接触激活条件下发挥抗血栓形成的作用。接触激活是表面调节的过程，其部分是造成调节血栓形成和炎症，并且接触激活至少部分地通过溶解纤维蛋白-，补体-，激肽原/激肽-，及其它体液和细胞的途径介导(参见，Coleman，R.Contact Activation Pathway，pages 103-122 in Hemostasis andThrombosis，Lippincott Williams & Wilkins 2001；Schmaier A.H.ContactActivation，pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage，1998)。
凝血因子XI为类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶的酶原，并且以较低的浓度存在于血浆中。内R369-I370带的蛋白水解激活产生重链(369个氨基酸)和轻链(238个氨基酸)。后者包含典型的类胰蛋白酶催化的三联体(H413、D464和S557)。据信，凝血因子XI通过凝血酶的激活发生在荷负电的表面，最可能发生在被激活的血小板表面。血小板包含对被激活的凝血因子XI具有高亲合力(0.8nM)的特异位点(130-500/血小板)。激活之后，凝血因子XIa保持表面约束并识别凝血因子IX作为其正常的大分子底物(Galiani，D.TrendsCardiovasc.Med.2000，10，198-204)。
除了上述的反馈激活机理之外，凝血酶激活凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)，即断裂纤维蛋白上C端赖氨酸和精氨酸的血浆羧肽酶，同时降低纤维蛋白的活性，以增强依从于纤维蛋白溶酶原激活作用的组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)。在FXIa的抗体存在下，可迅速发生血块溶解，与血浆TAFI浓度无关(Bouma，B.N.et al.Thromb.Res.2001，101，329-354)。因而，预期凝血因子XIa的抑制剂是抗凝血的和溶解纤维蛋白的。
遗传证据表面，凝血因子XI不是正常内环境稳定所必需的，暗示凝血因子XI机理比竞争性抗血栓机理更安全的前景。与血友病A(凝血因子VIII缺陷)或血友病B(凝血因子IX缺陷)相比，导致凝血因子XI缺陷(血友病C)的凝血因子XI基因突变仅造成轻度至中度的出血素质，主要特征是术后或创伤后出血，但很少是自发性出血。术后出血多发生于具有高浓度内源性纤维蛋白溶解活性的组织中(如口腔和泌尿生殖系统)。大多数情况偶然地鉴定为术前的APTT(内在系统)拓展，没有任何先前出血历史。
作为抗凝结疗法，安全性增加的XIa抑制进一步得到下列事实的支持，即凝血因子XI的基因敲除小鼠，其没有任何可检测的凝血因子XI蛋白，经过正常发育，并具有正常的生存期。没有任何有关自发性出血的证据的记录。APTT(内在系统)以基因剂量依赖的方式拓展。有趣的是，与野生型杂合子同窝仔相比，即使在剧烈刺激凝固系统(尾部横切面)之后，出血时间也不显著地延长(Gailani，D.Frontiers in Bioscience 2001，6，201-207；Gailani，D.et al.Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997，8，134-144)。总之，这些观察暗示，高水平的凝血因子XIa的抑制应当可以很好地耐受。这与采用其它凝血因子的基因靶向实验相反。
凝血因子XI的体内激活，可通过与C1抑制因子或α1抗胰蛋白酶之一形成复合物来测定。在50位患有急性心肌梗塞(AMI)的患者的研究中，大约25％的患者具有高于复合物ELISA的正常范围上限的数值。该研究可以看作至少在AMI患者的亚群中凝血因子XI激活对凝血酶形成有贡献的证据(Minnema，M.C.et al.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2000，20，2489-2493)。第二研究在冠状动脉硬化的程度和与α1抗胰蛋白酶复合的凝血因子XIa之间确立了正相关(Murakami，T.et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995，15，1107-1113)。在另一研究中，凝血因子XI水平在90％以上的患者中与增加2.2倍的静脉血栓形成危险相关(Meijers，J.C.M.et al.N.Engl.J.Med.2000，342，696-701)。
血浆激肽释放酶为类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶的酶原，并且在血浆中以35～50μg/mL的量存在。基因结构与凝血因子XI的类似。总体上，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与凝血因子XI具有58％的同源性。凝血因子XIIa在内部I389-R390带的蛋白水解激活，产生重链(371个氨基酸)和轻链(248个氨基酸)。激肽释放酶的活性位点包含在轻链中。血浆激肽释放酶的轻链与蛋白酶抑制剂(包括α2巨球蛋白和C1抑制因子)反应。令人感兴趣的是，在高分子量激肽原(HMWK)存在下，肝素(heparin)显著地加速抗凝血酶III对血浆激肽释放酶的抑制。在血液中，大多数血浆激肽释放酶以与HMWK的复合物的形式循环。激肽释放酶使HMWK断裂，从而释放缓激肽。缓激肽释放导致血管渗透性和血管舒张的增加(参见，Coleman，R.ContactActivation Pathway，pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis，LippincottWilliams & Wilkins 2001；Schmaier A.H.Contact Activation，pages 105-128 inThrombosis and Hemorrhage，1998)。
据说抑制凝血因子XIa的蛋白质或肽，公开于WO 01/27079中。然而，在制药中使用小的有机化合物是具有优点的，例如，与大的蛋白质或肽相比，小的化合物一般具有更好的口服生物利用度以及为有助于药物递送的配制中的相容性。凝血因子XIa的小分子抑制剂公开于美国专利申请出版物US20040235847A1、US 20040220206A1和US 20050228000A1，以及美国专利申请US 11/151627和US 11/151667中。
另外，还需要寻求比已知的丝氨酸蛋白酶抑制剂具有改进的药理特性的新化合物。例如，优选发现比其它丝氨酸蛋白酶具有改进的凝血因子XIa抑制活性和对凝血因子XIa的选择性的新化合物。此外，还优选发现比其它丝氨酸蛋白酶具有改进的血浆激肽释放酶抑制活性和对血浆激肽释放酶的选择性的新化合物。而且，优选发现在体内凝集试验中具有改进的活性的新化合物，所述凝集试验的例子有凝血酶原时间(PT)试验或激活部分凝血激酶时间试验(APTT)(关于PT和APTT试验的说明，参见Goodnight，S.H.；Hathaway，W.E.Screening Tests of Hemostasis.Disorders of Thrombosis and Hemostasis：aclinical guide，2nd edition，McGraw-Hill：New York，2001 pp.41-51)。还需要和优选发现在下列一或多个范畴中具有有利和改进的特性的化合物，这些范畴是作为举例给出的而不是限制性的：(a)药物性质；(b)剂量要求；(c)降低血药浓度峰-谷特性的因素；(d)增加活性药物在受体处的浓度的因素；(e)降低临床药物间相互作用的容易性的因素；(f)降低不利副作用的可能性的因素；及(g)改善制造成本或可行性的因素。
发明内容
本发明提供新的取代的二芳基化合物，及其类似物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们可用作丝氨酸蛋白酶酶类，特别是凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。
本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体以及治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供调整凝血级联系统和/或接触激活系统(coagulation cascadeand/or the contact activation system)的方法，包括对需要所述治疗的主体给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供治疗血栓栓塞症的方法，包括对需要所述治疗的主体给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供治疗炎性疾病或症状的方法，包括对需要所述治疗的主体给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供用于治疗的新的取代二芳基化合物及其类似物。
本发明还提供取代的二芳基化合物及其类似物在制备用于治疗血栓栓塞症的药物中的用途。
本发明还提供取代的二芳基化合物及其类似物在制备用于治疗炎性病症的药物中的用途。
本发明的这些及其它特征将以展开的形式阐述，作为本公开内容的继续。
具体实施方式
第一方面，本发明特别提供下面式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure S2006800081248D00061
式中：
A被0-1个R1和0-3个R2取代，且选自：C3-7环烷基，C3-7环烯基，苯基，萘基和5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；条件是A不为被CN取代的C3-7环烷基；
环B为苯基，其任选被0-3个R4进一步取代；
Z为-CHR11-或NR12；
L为-(CH2)rC(O)NR10-，-(CH2)rNR10C(O)-，-CH＝CHC(O)NR10-，-S(O)pCH2C(O)NR10-，-OCH2C(O)NR10-，-NHNHC(O)NR10-，或者-CH2NR10C(O)NR10-；条件是当L为-(CH2)rNR10C(O)-或-NHNHC(O)NR10-时，Z不为NR12；
R1每次出现时独立地为H，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rNR7C(O)OR9，-CH(C1-4烷基)NH2，-CH(C1-4烷基)2NH2，-N(C1-3烷基)2，-C(＝NH)NH2，-C(O)NH2，-CH2NH2，-CH2NH(C1-3烷基)，-CH2N(C1-3烷基)2，-CH2CH2NH2，-CH2CH2NH(C1-3烷基)，-CH2CH2N(C1-3烷基)2，-C(＝NR8a)NR8R9，-NR8CR8(＝NR8a)，-C(O)NR7R8，-S(O)pNR8R9，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，ORa，SRa，CN，或者被0-1个R1a取代的C1-6烷基；
R1a为-C(＝NR8a)NR8R9，-NHC(＝NR8a)NR8R9，-NR8CH(＝NR8a)，-ONHC(＝NR8a)NR8R9，-NR7R8，-C(O)NR7R8，F，OCF3，CF3，ORa，SRa，CN，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2Rc，或者-(CF2)rCF3；
R2每次出现时独立地为H，＝O，F，Cl，Br，CF3，OCF3，CHF2，CN，NO2，ORa，SRa，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR7R8，-C(O)NR7R8，-NR7C(O)Rb，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，被0-2个R2a取代的C1-6烷基，被0-2个R2a取代的C2-6烯基，被0-2个R2a取代的C2-6炔基，被0-2个R2a取代的C3-7环烷基，被0-2个R2b取代的-(CH2)r-苯基，或者-(CH2)r-5-至6-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且该杂环被0-3个R2b取代；
R2a每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，＝O，＝NR8，CN，OCF3，CF3，ORa，SRa，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR7C(O)Rb，-S(O)pNR8R9，-NR8SO2Rc，-S(O)Rc，或者-S(O)2Rc；
R2b每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，＝O，＝NR8，CN，NO2，ORa，SRa，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR7R8，-C(O)NR7R8，-NR7C(O)Rb，-S(O)pNR8R9，-SO2Rc，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2Rc，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，或者C1-4卤代烷氧基；
或者，当R1和R2取代于相邻的环原子上时，它们可与其相连的环原子一起形成5-至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述碳环或杂环被0-2个R2b取代；
R3为被0-3个R3a和0-1个R3d取代的苯基，被0-3个R3a和0-1个R3d取代的萘基，或者-(CH2)r-5-至12-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且被0-3个R3a和0-1个R3d取代；
R3a每次出现时独立地为＝O，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，-(CH2)rCN，NO2，-(CH2)rOR3b，-(CH2)r-SR3b，-(CH2)rNR7R8，-C(＝NR8a)NR8R9，-NHC(＝NR8a)NR8R9，-C(O)C1-4烷基，-SO2NHR3b，-SO2NHCOR3c，-SO2NHCO2R3c，-CONHSO2R3c，-NR8CR8(＝NR8a)，-NHC(O)NR8R9，-(CH2)rNR8C(O)R3b，-(CH2)rNR8CO2R3b，-(CH2)rS(O)pNR8R9，-(CH2)rNR8S(O)pR3c，-NHSO2CF3，-S(O)R3c，-S(O)2R3c，-(CH2)rCO2R3b，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rOC(O)NR8R9，-NHCOCF3，-NHSO2R3c，-CONHOR3b，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，被R3e取代的C1-6烷基，被R3e取代的C2-6烯基，被R3e取代的C1-6炔基，被0-1个R3d取代的C3-6环烷基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C6-10碳环，或者-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述杂环被0-3个R3d取代；
或者，当两个R3a基团取代于相邻的原子上时，它们可与其相连的原子一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环，或者a5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述杂环被0-2个R3d取代；
R3b每次出现时独立地为H，被0-2个R3e取代的C1-6烷基，被0-2个R3e取代的C2-6烯基，被0-2个R3e取代的C2-6炔基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述杂环被0-3个R3d取代；
R3c每次出现时独立地为被0-2个R3d取代的C1-6烷基，0-2个R3d取代的C2-6烯基，0-2个R3d取代的C2-6炔基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述杂环被0-3个R3d取代；
R3d每次出现时独立地为H，＝O，F，Cl，Br，CN，NO2，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rORa，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR7C(O)Rb，-C(O)NR8R9，-S(O)2NR8R9，-NR7R8，-NR8S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2Rc，-S(O)pRc，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述杂环被0-3个Rd取代；
R3e每次出现时独立地为H，-(CH2)rORa，F，＝O，CN，NO2，-(CH2)rNR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR7C(O)Rb，-C(O)NR8R9，-S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2Rc，-S(O)pRc，-(CF2)rCF3，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述杂环被0-3个Rd取代；
R4每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，CN，NO2，ORa，SRa，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rb，-NR8C(O)ORb，-NR8C(O)NR8，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，被0-2个R4a取代的C1-6烷基，被0-2个R4a取代的C2-6烯基，被0-2个R4a取代的C2-6炔基，被0-3个R4b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且被0-3个R4b取代；
R4a每次出现时独立地为H，F，＝O，C1-4烷基，ORa，SRa，CF3，CN，NO2，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR7C(O)Rb，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)Rc，或者-S(O)2Rc；
R4b每次出现时独立地为H，＝O，＝NR8，ORa，SRa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7C(O)Rb，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-S(O)2Rc，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，或者C1-4卤代烷氧基；
R7每次出现时独立地为H，C1-4烷基，-C(O)(C1-4烷基)，-C(O)-CH2-(C3-6环烷基)，-C(O)-苄基，-C(O)CH2(C6-10芳基)，-C(O)O(C1-4烷基)，-C(O)OCH2(C6-10芳基)，-CONHRc，-CON(C1-6烷基)2，-S(O)2Rc，-(CH2)n-C3-7环烷基，-(CH2)n-苯基，或者-(CH2)n-5-至10-元杂芳基，该杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R8每次出现时独立地为H，C1-6烷基，-(CH2)n-苯基，或者-(CH2)n-5至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、苯基和杂环任选被0-2个Rf取代；
或者，R7和R8当其与同一氮原子相连时，一起形成5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和0-2个选自N、O和S(O)p的额外杂原子，其中所述杂环被0-2个Rd取代；
R8a每次出现时独立地为R7，OH，C1-4烷氧基，(C6-10芳基)-C1-4烷氧基，其中所述芳基任选被0-2个Rf取代；
R9每次出现时独立地为H，C1-6烷基，或者-(CH2)n-苯基，其中所述烷基和苯基任选被0-2个Rf取代；
或者，R8和R9当其与同一氮原子相连时，一起形成5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和0-2个选自N、O和S(O)p的额外杂原子，其中所述杂环被0-2个Rd取代；
R10每次出现时独立地为H，被0-2个R10a取代的C1-6烷基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-苯基，或者-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且被0-3个Rd取代；
R10a每次出现时独立地为H，＝O，C1-4烷基，ORa，SRa，F，CF3，CN，NO2，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NR7R8，-NR7C(O)Rb，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，或者-S(O)pRc；
R11为-(CH2)rC(O)NR8R9，C1-4卤代烷基，被0-3个R11a取代的C1-4烷基，被0-3个R11a取代的C2-4烯基，被0-3个R11a取代的C2-4炔基，被0-2个R11b取代的-(CH2)s-C3-7环烷基，被0-3个R11b取代的-(CH2)s-苯基，被0-3个R11b取代的-(CH2)s-萘基，或者-(CH2)s-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R11b取代；
R11a每次出现时独立地为H，＝O，ORa，SRa，F，CF3，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NR7R8，-NR7C(O)Rb，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C3-6环烷基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基-，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且被0-3个Rd取代；
R11b每次出现时独立地为H，＝O，＝NR8，ORa，SRa，F，Cl，Br，CN，NO2，CF3，OCF3，OCHF2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NR7R8，-CH2ORa，-CH2NR7R8，-NR8C(O)Rb，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基-，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且被0-3个Rd取代；
或者，当两个R11b基团为相邻原子上的取代基时，它们与其相连的原子一起形成5-至7-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且被0-2个Rg取代；
R12为C1-6烷基，-(CH2)s-环烷基，-(CH2)s-苯基，-(CH2)s-萘基，-(CH2)rNR8C(O)Ra，-C(O)Rc，-C(O)ORc，-CONR8Rc，-S(O)2Rc，-C(O)O-(C1-4烷基)-OC(O)-(C1-4烷基)，-C(O)O-(C1-4烷基)-OC(O)-(C6-10芳基)，或者-(CH2)s-5-至10-元杂芳基，该杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，其中所述烷基、苯基、芳基和杂芳基任选被0-3个Rf取代；
Ra每次出现时独立地为H，CF3，C1-6烷基，-(CH2)r-C3-7环烷基，-(CH2)r-C6-10芳基，或者-(CH2)r-5-至10-元杂芳基，该杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂芳基基团任选被0-2个Rf取代；
Rb每次出现时独立地为CF3，OH，C1-4烷氧基，C1-6烷基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且被0-3个Rd取代；
Rc每次出现时独立地为CF3，被0-2个Rf取代的C1-6烷基，被0-2个Rf取代的C3-6环烷基，C6-10芳基，5-至10-元杂芳基，(C6-10芳基)-C1-4烷基，或者(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述芳基被0-3个Rf取代，以及所述杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且被0-3个Rf取代；
Rd每次出现时独立地为H，＝O，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR8C(O)Ra，-C(O)NR7R8，-SO2NR8R9，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2-C1-4烷基，-NR8SO2CF3，-NR8SO2-苯基，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-苯基，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，或者被0-2个Re取代的C2-6炔基；
Re每次出现时独立地为＝O，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NR8R9，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR8C(O)Ra，-C(O)NR7R8，-SO2NR8R9，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2-C1-4烷基，-NR8SO2CF3，-NR8SO2-苯基，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-苯基，或者-(CF2)rCF3；
Rf每次出现时独立地为H，＝O，-(CH2)rORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NRgRg，-C(O)Rg，-C(O)ORg，-NRgC(O)Rg，-C(O)NRgRg，-SO2NRgRg，-NRgSO2NRgRg，-NRgSO2-C1-4烷基，-NRgSO2CF3，-NRgSO2-苯基，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-苯基，-(CH2)n-苯基，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，或者C2-6炔基；
或者，当两个Rf基团为相邻原子上的取代基时，它们与其相连的原子一起形成5-7-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且被0-2个Rg取代；
Rg每次出现时独立地为H，C1-6烷基，或者-(CH2)n-苯基；
n每次出现时选自0，1，2，3和4；
p每次出现时选自0，1和2；
r每次出现时选自0，1，2，3和4；以及
s每次出现时选自1，2，3和4；
条件是当R11为-CH2CO2H时，A不为任选取代的5-至10-元完全或部分饱和的且包含至少一个N的环。
第二方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
A被0-1个R1和0-3个R2取代，且选自：C3-7环烷基，苯基，萘基，吡啶基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并异
Figure 2006800081248_17
唑基，喹啉基，异喹啉基，1H-4-氧代-喹唑啉基，2H-1-氧代-异喹啉基，3H-4-氧代-喹唑啉基，3，4-二氢-2H-1-氧代-异喹啉基，2，3-二氢-异吲哚啉酮(2，3-dihydro-isoindolinone)，1，2，3，4-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，5，6，7，8-四氢异喹啉基，喹唑啉基(quinazolinyl)和酞嗪基(phthalazinyl)；
Z为CHR11；
L为-C(O)NR10-，-NR10C(O)-，或者-CH2NHC(O)NH-；
R3为被0-3个R3a取代的苯基，被0-3个R3a取代的萘基，或者-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述杂环被0-3个R3a取代；
R3a每次出现时独立地为F，Cl，Br，Me，CN，OH，OMe，-CH2OH，-CH2OMe，CF3，COMe，CO2H，CO2Me，-CH2CO2H，-(CH2)2CO2H，-CH2CO2Me，-CH2CO2Et，-CH2CN，-NHC(O)Me，-NHC(O)R3b，-NHSO2R3c，-NHCO2R3c，-CH2NHCO2R3c，-NHC(O)NR8R9，-NR7R8，-CH2NR7R8，-S(O)pNR8R9，-C(O)NR8R9，-CH2C(O)NR8R9，-C(O)NHOR3b，-C(＝NH)NH2，或者-(CH2)r-5-至6-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述杂环被0-1个R3d取代；以及
R4每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，CF3，OCF3，CN，NO2，ORa，SRa，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rb，-NR8C(O)ORb，-NR8C(O)NR8，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，被0-2个R4a取代的C1-6烷基，被0-2个R4a取代的C2-6烯基，被0-2个R4a取代的C2-6炔基，被0-3个R4b取代的-(CH2)r-苯基，或者-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述杂环被0-3个R4b取代。
第三方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R1每次出现时独立地为F，Cl，Br，Me，Et，CF3，OMe，OH，-NH2，-C(＝NH)NH2，-C(O)NH2，或者-CH2NH2；
R3为被0-2个R3a取代的苯基，被0-2个R3a取代的萘基，或者被0-2个R3a取代的5-至10-元杂环，其中所述杂环选自：噻吩，呋喃，噻唑，四唑，吡啶，吡啶酮(pyridinone)，嘧啶，吡咯，吡唑，吲哚，2-氧代吲哚(2-oxoindole)，异吲哚啉-1-酮，吲唑，苯并呋喃，笨并噻吩，苯并咪唑，苯并异
Figure 2006800081248_18
唑，喹唑啉，酞嗪，喹啉，异喹啉，3H-喹唑啉-4-酮，2H-酞嗪-1-酮(2H-phthalazin-1-one)，2H-3，4-二氢酞嗪-1-酮，1H-喹啉-4-酮，2H-3，4-二氢异喹啉-1-酮，3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，1H-喹啉-2-酮，1，3-二氢吲哚-2-酮，3H-苯并唑-2-酮，1，3-二氢苯并咪唑-2-酮，1，4-二氢-3，1-苯并
Figure 2006800081248_20
嗪-2-酮，3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮，4H-苯并噻嗪-3-酮，4H-1，4-苯并
Figure 2006800081248_21
嗪-3-酮，1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
Figure 2006800081248_22
-2-酮，1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
Figure 2006800081248_23
-2-酮，8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮，1，3-二氢吲哚-2-酮，苯并咪唑-2-酮，1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，3H-苯并
Figure 2006800081248_24
唑-2-酮和1，2，3，4-四氢喹啉；
R3a每次出现时独立地为F，Cl，Br，Me，CN，OH，OMe，-CH2OH，-CH2OMe，CF3，COMe，CO2H，CO2Me，-CH2CO2H，-(CH2)2CO2H，-CH2CO2Me，-CH2CO2Et，-CH2CN，NH2，-CH2NH2，-CH2NMe2，-NHC(O)Me，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCO2Bn，-NHCO2iBu，-CH2NHCO2Me，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NHMe，-NHC(O)N(Me)2，-NHSO2Me，-SO2NH2，-SO2NHMe，-CONH2，-CONHMe，-CON(Me)2，-CH2CONH2，-C(＝NH)NH2，-NH(1H-咪唑-2-基)，1H-四唑-5-基，或者N-吗啉基；
R4每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，OH，OMe，NH2，Me，Et，CF3，-CH2OH，-(CH2)2OH，-(CH2)3OH，-CH2NH2，-(CH2)2NH2，-(CH2)3NH2，-C(O)2H，-C(O)NH2，-C(O)NHMe，-C(O)N(Me)2，-CH2CO2H，-CH2C(O)NH2，-NHC(O)Me，-NHCO2Me，-NHC(O)NHMe，-NHC(O)N(Me)2，-NHSO2Me，-SO2NH2，-SO2NHMe，-SO2N(Me)2，Ph，或者4-NHCO2Me-Ph；以及
R11为-(CH2)rC(O)NR7R8，被0-2个R11a取代的C1-4烷基，被0-1个R11b取代的-(CH2)s-环己基，被0-2个R11b取代的-(CH2)s-苯基，被0-2个R11b取代的-(CH2)s-萘基，或者被0-2个R11b取代的-(CH2)s-杂芳基，其中所述杂芳基选自：噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吲唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并异唑基，苯并唑基，喹唑啉基，酞嗪基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，
Figure 2006800081248_27
唑基，异
Figure 2006800081248_28
唑基，三唑基，喹啉基和异喹啉基。
第四方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R11为-(CH2)rC(O)NR7R8，被0-2个R11a取代的C1-4烷基，被0-1个R11b取代的-CH2-环己基，被0-2个R11b取代的-CH2-苯基，被0-2个R11b取代的-CH2-萘基，或者被0-2个R11b取代的-(CH2)s-杂芳基，其中所述杂芳基选自：咪唑-4-基，噻唑-4-基，三唑-3-基，唑-2-基，吡啶-2-基，比啶-3-基，吡啶-4-基，苯并噻唑-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基，吲唑-6-基，吲唑-5-基，苯并咪唑-6-基和苯并咪唑-2-基；以及
R11b每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，OMe，C1-4烷基，OCF3，OCHF2，OPh，OBn，NO2，-NH2，-CO2H，-CO2Me，-CONH2，-C(O)Ph，-C(O)NMePh，-C(O)NHPh，-NHC(O)Me，-NHC(O)CH2Ph，-NMeC(O)Ph，-NHC(O)CH2CH2Ph，-NHS(O)2Ph，-NMeS(O)2Ph，-S(O)2NMePh，CF3，Ph，Bn，被0-2个Rd取代的-C(O)-5-至10-元杂环，
Figure S2006800081248D00141
或者其中每个苯基任选被0-2个Rd取代；
或者，当两个R11b基团为相邻原子上的取代基时，它们与其相连的原子一起形成5-至7-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且被0-2个Rg取代。
第五方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
A为4-氨基甲基-环己基，4-脒基-苯基(4-amidino-phenyl)，4-甲基-环己基，4-氨基甲基-苯基，4-氨基甲基-萘-1-基，4-氨基甲基-2-氟-苯基，2-氟-4-甲基-苯基，4-氨基-2-氟-苯基，2，6-二氟-4-甲氧基-苯基，2，6-二氟-4-甲基-苯基，4-氨基-2，6-二氟-苯基，4-氨甲酰基-2-氟-苯基，3-氯-苯基，3-氯-2，6-二氟-苯基，2-氨基-吡啶-5-基，1-氨基异喹啉-6-基，1-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-基，3-氨基-苯并异
Figure 2006800081248_30
唑-6-基，3-氨基-吲唑-6-基，喹啉-2-基，1-氨基-异喹啉-6-基，或者1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；以及
R3为Ph，3-F-Ph，4-F-Ph，4-Br-Ph，3-CF3-Ph，3-NH2-Ph，4-NH2-Ph，2-CH2NH2-Ph，3-CH2NH2-Ph，4-CH2NH2-Ph，2-CH2NMe2-Ph，3-CH2NMe2-Ph，4-CH2NMe2-Ph，3-OH-Ph，4-OH-Ph，3-OMe-Ph，4-OMe-Ph，3-CH2OH-Ph，4-CH2OH-Ph，3-CH2OMe-Ph，4-CH2OMe-Ph，4-COMe-Ph，3-CO2H-Ph，4-CO2H-Ph，3-CH2CO2H-Ph，4-CH2CO2H-Ph，2-(CH2)2CO2H-Ph，3-(CH2)2CO2H-Ph，4-(CH2)2CO2H-Ph，3-CH2CO2Et-Ph，4-CH2CO2Et-Ph，3-CN-Ph，4-CN-Ph，3-CH2CN-Ph，4-CH2CN-Ph，3-CONH2-Ph，4-CONH2-Ph，3-CH2CONH2-Ph，4-CH2CONH2-Ph，3-CONHMe-Ph，4-CONHMe-Ph，3-NHCOMe-Ph，4-NHCOMe-Ph，2-NHCO2Me-Ph，3-NHCO2Me-Ph，4-NHCO2Me-Ph，4-NHCO2Et-Ph，4-NHCO2Bn-Ph，4-CH2NHCO2Me-Ph，2-NHSO2Me-Ph，3-NHSO2Me-Ph，4-NHSO2Me-Ph，3-(1H-四唑-5-基)-Ph，4-(N-吗啉基)-Ph，4-[(1H-咪唑-2-基)氨基)]-Ph，2，4-二氟-Ph，3，4-二氯-Ph，3-CN-4-F-Ph，4-CN-3-F-Ph，3-CO2H-4-NH2-Ph，3-CO2H-5-NH2-Ph，3-CO2Me-4-NH2-Ph，3-CO2H-4-NHCOMe-Ph，3-CO2H-4-NHCO2Me-Ph，2-萘基，2-CO2H-噻吩-5-基，2-CO2Me-噻吩-5-基，2-CONH2-噻吩-5-基，2-(1H-四唑-5-基)-噻吩-5-基，吡咯-3-基，2-NH2-噻唑-4-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，2-NH2-吡啶-3-基，2-NH2-吡啶-5-基，2-NH2-吡啶-6-基，2-CONH2-吡啶-5-基，2-NHCO2Me-吡啶-5-基，3-NH2-苯并异唑-5-基，3-NH2-苯并异
Figure 2006800081248_32
唑-6-基，3-NH2-吲唑-5-基，3-NH2-吲唑-6-基，3-OH-吲唑-5-基，3-OH-吲唑-6-基，喹啉-5-基，1-NH2-酞嗪-6-基，4-NH2-喹唑啉-7-基，2-Me-4-NH2-喹唑啉-7-基，2，4-二-NH2-喹唑啉-7-基，
Figure S2006800081248D00151
第六方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
A为4-氨基甲基-环己基，2-氨基-吡啶-5-基，或者喹啉-2-基；
R3为Ph，3-CF3-Ph，3-NH2-Ph，4-CH2NH2-Ph，2-CH2NMe2-Ph，3-OH-Ph，3-OMe-Ph，4-OMe-Ph，4-CH2OH-Ph，4-CH2OMe-Ph，4-COMe-Ph，3-CO2H-Ph，4-CO2H-Ph，4-CH2CO2H-Ph，2-(CH2)2CO2H-Ph，3-(CH2)2CO2H-Ph，4-(CH2)2CO2H-Ph，3-CN-Ph，4-CH2CN-Ph，3-CONH2-Ph，4-CONH2-Ph，3-CH2CONH2-Ph，4-CH2CONH2-Ph，3-NHCOMe-Ph，4-NHCOMe-Ph，2-NHCO2Me-Ph，3-NHCO2Me-Ph，4-NHCO2Me-Ph，4-CH2NHCO2Me-Ph，2-NHSO2Me-Ph，3-NHSO2Me-Ph，4-NHSO2Me-Ph，3-(1H-四唑-5-基)-Ph，4-(N-吗啉基)-Ph，4-[(1H-咪唑-2-基)氨基)]-Ph，3，4-二氯-Ph，3-CO2H-4-NH2-Ph，3-CO2H-5-NH2-Ph，3-CO2Me-4-NH2-Ph，3-CO2H-4-NHCOMe-Ph，3-CO2H-4-NHCO2Me-Ph，2-NH2-吡啶-5-基，2-NHCO2Me-吡啶-5-基，2-CO2H-噻吩-5-基，2-CO2Me-噻吩-5-基，2-CONH2-噻吩-5-基，2-(1H-四唑-5-基)-噻吩-5-基，2-NH2-噻唑-4-基，吡咯-3-基，吡啶-4-基，3-NH2-吲唑-6-基，3-NH2-苯并异
Figure 2006800081248_33
唑-6-基，2-萘基，喹啉-5-基，3-OH-吲唑-5-基，
或者
Figure S2006800081248D00161
R4每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，OH，OMe，NH2，Me，Et，或者4-NHCO2Me-Ph；以及
R11为苄基，-C(O)NHCH2-吡啶-2-基，或者3-[C(O)NMePh]-苄基。
第七方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的(S)-对映异构体。
第八方面，本发明提供选自示例的实施例的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
A被0-1个R1和0-3个R2取代，且选自：C3-7环烷基，苯基，萘基，1，2，3，4-四氢萘基，吡啶基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并异唑基，喹啉基，异喹啉基，1H-4-氧代-喹唑啉基，2H-1-氧代-异喹啉基，3H-4-氧代-喹唑啉基，3，4-二氢-2H-1-氧代-异喹啉基，2，3-二氢-异吲哚啉酮，1，2，3，4-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，5，6，7，8-四氢异喹啉基，喹唑啉基和酞嗪基；
R3为被0-3个R3a取代的苯基，被0-3个R3a取代的萘基，或者-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且被0-3个R3a取代；以及
R11为被0-1个R11b取代的-(CH2)s-环己基，被0-2个R11b取代的-(CH2)s-苯基，被0-2个R11b取代的-(CH2)s-萘基，或者被0-2个R11b取代的-(CH2)s-杂芳基，其中所述杂芳基选自：噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吲唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并异唑基，苯并
Figure 2006800081248_36
唑基，喹唑啉基，酞嗪基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，唑基，异
Figure 2006800081248_38
唑基，三唑基，喹啉基和异喹啉基。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：A被0-1个R1和0-3个R2取代，且选自：C3-7环烷基，苯基，萘基，1，2，3，4-四氢萘基，吡啶基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并异唑基，喹啉基，异喹啉基，1H-4-氧代-喹唑啉基，2H-1-氧代-异喹啉基，3H-4-氧代-喹唑啉基，3，4-二氢-2H-1-氧代-异喹啉基，2，3-二氢-异吲哚啉酮，1，2，3，4-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，5，6，7，8-四氢异喹啉基，喹唑啉基和酞嗪基。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：A为4-氨基甲基-环己基，4-脒基-苯基，4-甲基-环己基，4-氨基甲基-苯基，4-氨基甲基-萘-1-基，4-氨基甲基-2-氟-苯基，2-氟-4-甲基-苯基，4-氨基-2-氟-苯基，2，6-二氟-4-甲氧基-苯基，2，6-二氟-4-甲基-苯基，4-氨基-2，6-二氟-苯基，4-氨甲酰基-2-氟-苯基，3-氯-苯基，3-氯-2，6-二氟-苯基，2-氨基-吡啶-5-基，1-氨基异喹啉-6-基，1-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-基，3-氨基-苯并异
Figure 2006800081248_40
唑-6-基，3-氨基-吲唑-6-基，喹啉-2-基，1-氨基-异喹啉-6-基，或者1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：A为4-氨基甲基-环己基，2-氨基-吡啶-5-基，或者喹啉-2-基。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：A为4-氨基甲基-环己基。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：L为-C(O)NR10-，-NR10C(O)-。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：L为-C(O)NR10-。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R10为H。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R3为被0-3个R3a和0-1个R3d取代的苯基，或者为-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R3a和0-1个R3d。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R3为被0-2个R3a取代的苯基，被0-2个R3a取代的萘基，或者被0-2个R3a取代的5-至10-元杂环，其中所述杂环选自：噻吩，呋喃，噻唑，四唑，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡唑，吲哚，2-氧代吲哚，异吲哚啉-1-酮，吲唑，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并异
Figure 2006800081248_41
唑，喹唑啉，酞嗪，喹啉，异喹啉，3H-喹唑啉-4-酮，2H-酞嗪-1-酮，2H-3，4-二氢酞嗪-1-酮，1H-喹啉-4-酮，2H-3，4-二氢异喹啉-1-酮，3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，1H-喹啉-2-酮，1，3-二氢吲哚-2-酮，3H-苯并
Figure 2006800081248_42
唑-2-酮，1，3-二氢苯并咪唑-2-酮，1.4-二氢-3，1-苯并
Figure 2006800081248_43
嗪-2-酮，3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮，4H-苯并噻嗪-3-酮，4H-1，4-苯并嗪-3-酮，1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
Figure 2006800081248_45
-2-酮(1，3，4，5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one)，1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
Figure 2006800081248_46
-2-酮，8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮，1，3-二氢-吲哚-2-酮，苯并咪唑-2-酮，1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，3H-苯并
Figure 2006800081248_47
唑-2-酮和1，2，3，4-四氢喹啉。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R3为Ph，3-F-Ph，4-F-Ph，4-Br-Ph，3-CF3-Ph，3-NH2-Ph，4-NH2-Ph，2-CH2NH2-Ph，3-CH2NH2-Ph，4-CH2NH2-Ph，2-CH2NMe2-Ph，3-CH2NMe2-Ph，4-CH2NMe2-Ph，3-OH-Ph，4-OH-Ph，3-OMe-Ph，4-OMe-Ph，3-CH2OH-Ph，4-CH2OH-Ph，3-CH2OMe-Ph，4-CH2OMe-Ph，4-COMe-Ph，3-CO2H-Ph，4-CO2H-Ph，3-CH2CO2H-Ph，4-CH2CO2H-Ph，2-(CH2)2CO2H-Ph，3-(CH2)2CO2H-Ph，4-(CH2)2CO2H-Ph，3-CH2CO2Et-Ph，4-CH2CO2Et-Ph，3-CN-Ph，4-CN-Ph，3-CH2CN-Ph，4-CH2CN-Ph，3-CONH2-Ph，4-CONH2-Ph，3-CH2CONH2-Ph，4-CH2CONH2-Ph，3-CONHMe-Ph，4-CONHMe-Ph，3-NHCOMe-Ph，4-NHCOMe-Ph，2-NHCO2Me-Ph，3-NHCO2Me-Ph，4-NHCO2Me-Ph，4-NHCO2Et-Ph，4-NHCO2Bn-Ph，4-CH2NHCO2Me-Ph，2-NHSO2Me-Ph，3-NHSO2Me-Ph，4-NHSO2Me-Ph，3-(1H-四唑-5-基)-Ph，4-(N-吗啉基)-Ph，4-[(1H-咪唑-2-基)氨基)]-Ph，2，4-二氟-Ph，3，4-二氯-Ph，3-CN-4-F-Ph，4-CN-3-F-Ph，3-CO2H-4-NH2-Ph，3-CO2H-5-NH2-Ph，3-CO2Me-4-NH2-Ph，3-CO2H-4-NHCOMe-Ph，3-CO2H-4-NHCO2Me-Ph，2-萘基，2-CO2H-噻吩-5-基，2-CO2Me-噻吩-5-基，2-CONH2-噻吩-5-基，2-(1H-四唑-5-基)-噻吩-5-基，吡咯-3-基，2-NH2-噻唑-4-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，2-NH2-吡啶-3-基，2-NH2-吡啶-5-基，2-NH2-吡啶-6-基，2-CONH2-吡啶-5-基，2-NHCO2Me-吡啶-5-基，3-NH2-苯并异
Figure 2006800081248_48
唑-5-基，3-NH2-苯并异
Figure 2006800081248_49
唑-6-基，3-NH2-吲唑-5-基，3-NH2-吲唑-6-基，3-OH-吲唑-5-基，3-OH-吲唑-6-基，喹啉-5-基，1-NH2-酞嗪-6-基，4-NH2-喹唑啉-7-基，2-Me-4-NH2-喹唑啉-7-基，2，4-二-NH2-喹唑啉-7-基，
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R3为Ph，3-CF3-Ph，3-NH2-Ph，4-CH2NH2-Ph，2-CH2NMe2-Ph，3-OH-Ph，3-OMe-Ph，4-OMe-Ph，4-CH2OH-Ph，4-CH2OMe-Ph，4-COMe-Ph，3-CO2H-Ph，4-CO2H-Ph，4-CH2CO2H-Ph，2-(CH2)2CO2H-Ph，3-(CH2)2CO2H-Ph，4-(CH2)2CO2H-Ph，3-CN-Ph，4-CH2CN-Ph，3-CONH2-Ph，4-CONH2-Ph，3-CH2CONH2-Ph，4-CH2CONH2-Ph，3-NHCOMe-Ph，4-NHCOMe-Ph，2-NHCO2Me-Ph，3-NHCO2Me-Ph，4-NHCO2Me-Ph，4-CH2NHCO2Me-Ph，2-NHSO2Me-Ph，3-NHSO2Me-Ph，4-NHSO2Me-Ph，3-(1H-四唑-5-基)-Ph，4-(N-吗啉基)-Ph，4-[(1H-咪唑-2-基)氨基)]-Ph，3，4-二氯-Ph，3-CO2H-4-NH2-Ph，3-CO2H-5-NH2-Ph，3-CO2Me-4-NH2-Ph，3-CO2H-4-NHCOMe-Ph，3-CO2H-4-NHCO2Me-Ph，2-NH2-吡啶-5-基，2-NHCO2Me-吡啶-5-基，2-CO2H-噻吩-5-基，2-CO2Me-噻吩-5-基，2-CONH2-噻吩-5-基，2-(1H-四唑-5-基)-噻吩-5-基，2-NH2-噻唑-4-基，吡咯-3-基，吡啶-4-基，3-NH2-吲唑-6-基，3-NH2-苯并异
Figure 2006800081248_50
唑-6-基，2-萘基，喹啉-5-基，3-OH-吲唑-5-基，或者
Figure S2006800081248D00201
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R3a每次出现时独立地为F，Cl，Br，Me，CN，OH，OMe，CH2OH，CH2OMe，CF3，COMe，CO2H，CO2Me，-CH2CO2H，-(CH2)2CO2H，-CH2CO2Me，-CH2CO2Et，-CH2CN，-NHC(O)Me，-NHC(O)R3b，-NHSO2R3c，-NHCO2R3c，-CH2NHCO2R3c，-NHC(O)NR8R9，-NR7R8，-CH2NR7R8，-S(O)pNR8R9，-C(O)NR8R9，-CH2C(O)NR8R9，-C(O)NHOR3b，-C(＝NH)NH2，或者-(CH2)r-5-至6-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-1个R3d取代。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R3a每次出现时独立地为F，Cl，Br，Me，CN，OH，OMe，CH2OH，CH2OMe，CF3，COMe，CO2H，CO2Me，-CH2CO2H，-(CH2)2CO2H，-CH2CO2Me，-CH2CO2Et，-CH2CN，NH2，-CH2NH2，-CH2NMe2，-NHC(O)Me，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCO2Bn，-NHCO2iBu，-CH2NHCO2Me，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NHMe，-NHC(O)N(Me)2，-NHSO2Me，-SO2NH2，-SO2NHMe，-CONH2，-CONHMe，-CON(Me)2，-CH2CONH2，-C(＝NH)NH2，-NH(1H-咪唑-2-基)，1H-四唑-5-基，或者N-吗啉基。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R4每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，CF3，OCF3，CN，NO2，ORa，SRa，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rb，-NR8C(O)ORb，-NR8C(O)NR8，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，被0-2个R4a取代的C1-6烷基，被0-2个R4a取代的C2-6烯基，被0-2个R4a取代的C2-6炔基，被0-3个R4b取代的-(CH2)r-苯基，或者-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且被0-3个R4b取代。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R11为-(CH2)rC(O)NR7R8，被0-2个R11a取代的-C1-6烷基，被0-1个R11b取代的-(CH2)s-环己基，被0-2个R11b取代的-(CH2)s-苯基，被0-2个R11b取代的-(CH2)s-萘基，或者被0-2个R11b取代的-(CH2)s-杂芳基，其中所述杂芳基选自：噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吲唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并异
Figure 2006800081248_51
唑基，苯并
Figure 2006800081248_52
唑基，喹唑啉基，酞嗪基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，
Figure 2006800081248_53
唑基，异
Figure 2006800081248_54
唑基，三唑基，喹啉基和异喹啉基。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R11为-(CH2)rC(O)NR7R8，被0-2个R11a取代的C1-4烷基，被0-1个R11b取代的-CH2-环己基，被0-2个R11b取代的-CH2-苯基，被0-2个R11b取代的-CH2-萘基，或者被0-2个R11b取代的-(CH2)s-杂芳基，其中所述杂芳基选自：咪唑-4-基，噻唑-4-基，三唑-3-基，
Figure 2006800081248_55
唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，苯并噻唑-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基，吲唑-6-基，吲唑-5-基，苯并咪唑-6-基和苯并咪唑-2-基。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R11为被0-1个R11b取代的-(CH2)s-环己基，被0-2个R11b取代的-(CH2)s-苯基，被0-2个R11b取代的-(CH2)s-萘基，或者被0-2个R11b取代的-(CH2)b-杂芳基，其中所述杂芳基选自：噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吲唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并异唑基，苯并
Figure 2006800081248_57
唑基，喹唑啉基，酞嗪基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，
Figure 2006800081248_58
唑基，异
Figure 2006800081248_59
唑基，三唑基，喹啉基和异喹啉基。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R11为被0-2个R11b取代的-CH2-苯基，被0-2个R11b取代的-CH2-萘基，或者0-2个R11b被取代的-(CH2)s-杂芳基，其中所述杂芳基选自：咪唑-4-基，噻唑-4-基，三唑-3-基，
Figure 2006800081248_60
唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，苯并噻唑-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基，吲唑-6-基，吲唑-5-基，苯并咪唑-6-基和苯并咪唑-2-基。
另一方面，本发明包括式I的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R11为苄基，-C(O)NHCH2-吡啶-2-基，或者3-[C(O)NMePh]-苄基。
在另一实施方案中，本发明提供新的药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的新方法。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的新中间体。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自下列的其它治疗剂：钾通道开放剂，钾通道阻滞剂，钙通道阻滞剂，钠氢交换抑制剂(sodium hydrogen exchanger inhibitors)，抗心律不齐药，抗动脉粥样硬化剂，抗凝血药，抗血栓形成剂，前血栓溶解剂(prothrombolytic agent)，纤维蛋白原拮抗剂，利尿剂，抗高血压剂，ATP酶抑制剂，盐皮质激素受体拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂，抗糖尿病药，抗炎药，抗氧化剂，血管生成调节剂，抗骨质疏松剂，激素替代治疗剂，激素受体调节剂，口服避孕药，减肥药，抗抑郁药，抗焦虑药，抗精神病药，抗增殖剂，抗肿瘤剂，抗溃疡和胃食管返流疾病的药剂，生长激素药和/或生长激素促分泌剂，拟甲状腺药(thyroidmimetics)，抗感染药，抗病毒剂，抗细菌药，抗真菌药，降胆固醇/脂质药和脂质形态治疗剂和模仿缺血预适应和/或心肌顿抑的药剂，或者它们的组合。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自下列的其它治疗剂：抗心律不齐药，抗高血压剂，抗凝血药，抗血小板剂，凝血酶抑制剂，血栓溶解剂，纤维蛋白溶解剂，钙通道阻滞剂，钾通道阻滞剂，降胆固醇/脂质药，或者它们的组合。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自下列的其它治疗剂：华法林，未分级肝素，低分子量肝素，合成戊多糖，水蛭素，阿加曲班，阿斯匹林，布洛芬，萘普生，舒林酸，吲哚美辛，甲灭酸盐(mefenamate)，双嘧达莫，卓喜康，双氯芬酸，磺吡酮，吡罗昔康，噻氯匹定，氯吡格雷，替罗非班，依替巴肽，阿昔单抗，美拉加群，ximelagatran，disulfatohirudin，组织纤维蛋白溶酶原激活剂，改性的组织纤维蛋白溶酶原激活剂，阿尼普酶，尿激酶和链激酶，或者它们的组合。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述其它治疗剂为选自ACE抑制剂，AT-1受体拮抗剂，ET受体拮抗剂，双ET/AII受体拮抗剂和血管肽酶抑制剂的抗高血压药；选自IKur抑制剂的抗心律不齐药；选自抗凝血药的抗血栓形成剂，所述抗凝血药选自凝血酶抑制剂、其它凝血因子XIa抑制剂、其它激肽释放酶抑制剂、凝血因子VIIa抑制剂和凝血因子Xa抑制剂；以及选自GPIIb/IIIa阻滞剂，P2Y1和P2Y12拮抗剂，血栓烷受体拮抗剂和阿司匹林的抗血小板剂；或者它们的组合。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述其它治疗剂为抗血小板剂或其组合。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述其它治疗剂为抗血小板剂氯吡格雷。
在另一实施方案中，本发明提供调节凝血级联系统和/或接触激活系统的方法，该方法包括将治疗有效量的至少一种本发明化合物给药于需要所述治疗的患者。
在另一实施方案中，本发明提供新的治疗血栓栓塞症的方法，该方法包括将治疗有效量的至少一种本发明化合物给药于需要所述治疗的患者。
在另一实施方案中，本发明提供新的治疗血栓栓塞症的方法，其中所述血栓栓塞症选自动脉心血管血栓栓塞症(arterial cardiovascularthromboembolic disorder)，静脉心血管血栓栓塞症(venous cardiovascularthromboembolic disorder)，动脉脑血管血栓栓塞症和静脉脑血管血栓栓塞症。
在另一实施方案中，本发明提供新的治疗血栓栓塞症的方法，其中所述血栓栓塞症选自不稳定型心绞痛，急性冠状动脉综合征，心房纤维性颤动，原发性心肌梗塞，复发性心肌梗塞，缺血性猝死，短暂性缺血发作，中风，动脉粥样硬化，外周闭塞性动脉病，静脉血栓形成，深部静脉血栓形成，血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，脑动脉血栓形成，脑栓塞，肾栓塞，肺栓塞，以及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的植入物、装置或过程而引起的血栓症。
在另一实施方案中，本发明提供治疗炎性病症的方法，该方法包括将治疗有效量的至少一种本发明化合物给药于需要所述治疗的患者。
在另一实施方案中，本发明提供治疗炎性病症的方法，其中所述炎性病症选自脓毒症，急性呼吸难应激综合征和全身炎症应答综合征。
在另一实施方案中，本发明为需要血栓栓塞症治疗的患者提供新的治疗方法，该方法包括以治疗血栓栓塞症的有效量给药本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明为需要炎性病症治疗的患者提供新的治疗方法，该方法包括以治疗炎性病症的有效量给药本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供新的制品，包括：(a)第一容器；(b)置于第一容器中的药物组合物，其中该组合物含有包括本发明化合物的第一治疗剂；及(c)包装说明书，说明该药物组合物可用于治疗血栓栓塞症和/或炎症。
在另一优选实施方案中，本发明提供新的制品，其进一步包括：(d)第二容器；其中组分(a)和(b)置于第二容器内，以及组分(c)置于第二容器内或第二容器外。
在另一实施方案中，本发明提供新的制品，包括：(a)第一容器；(b)置于第一容器内的药物组合物，其中该药物组合物含有包括本发明化合物的第一治疗剂；及(c)包装说明书，说明该药物组合物可与第二治疗剂组合用于治疗血栓栓塞症和/或炎症。
在另一优选实施方案中，本发明提供新的制品，其进一步包括：(d)第二容器；其中组分(a)和(b)置于第二容器内，以及组分部分(c)置于第二容器内或第二容器外。
在另一实施方案中，本发明提供新方法，该法法包括以治疗血栓栓塞症和/或炎症的有效量给药本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明还提供本发明化合物在制备用于治疗血栓栓塞症和/或炎症的药物中的用途。
本发明可以其它具体方式实施而不脱离其构思或基本属性。本发明包括本申请提及的发明的各个优选方面的所有组合。应当理解，本发明的任何或所有实施方案均可与任何其它实施方案结合，以说明其它更优选的实施方案。还应当理解，优选实施方案的每个单独的要素均为其特有的独立的优选实施方案。而且，实施方案的任何要素是指与任何其它实施方案的任何和所有要素结合，以说明另外的实施方案。
定义
本发明化合物可具有一或多个不对称中心。除非另外指明，本发明化合物的所有手性(对映异构体和非对映异构体)以及外消旋形式均包括在本发明中。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体同样可以出现在化合物中，本发明包括所有这些稳定的异构体。因此，本发明化合物可以旋光或外消旋的形式分离。制备旋光形式在本领域中是公知的，例如借助于外消旋形式的拆分，或者由旋光原料进行合成。所有手性(对映异构和非对映异构)以及外消旋形式和几何异构形式的结构均包括在本发明的范围内，除非明确指出的特殊立体化学或异构体。所描述或显示的化合物的所有互变异构体同样被视为本发明的一部分。
优选本发明化合物的分子量小于约500，550，600，650，700，750，或者800克/摩尔。优选该分子量小于约800克/摩尔。更优选该分子量小于约750克/摩尔。最优选该分子量小于约700克/摩尔。
本申请中所用术语“烷基”或“亚烷基”是指包括具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)，是指包括C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”代表具有1～6个碳原子的烷基。烷基可以是未取代的或取代的，以便其一个或多个氢被其它化学基团代替。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如正丙基和异丙基)，丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)，戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)等。
“烯基”或“亚烯基”是指包括直链或支链构型并且在链中任何稳定点处具有一或多个碳碳双键的烃链。例如，“C2-6烯基”(亚烯基)是指包括C2，C3，C4，C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，3，戊烯基，4-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，2-甲基-2-丙烯基，4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”是指包括直链或支链构型并且在链中任何稳定点处具有一或多个碳碳叁键的烃链。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)是指包括C2，C3，C4，C5和C6炔基，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。
“卤代”或“卤素”包括氟，氯，溴和碘。“卤代烷基”是指支链和直链的具有一或多个卤素取代基的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于CF3，C2F5，CHF2，CCl3，CHCl2，C2Cl5等。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)是指包括C1，C2，C3，C4，C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基(如正丙氧基和异丙氧基)，叔丁氧基等。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”代表通过硫桥连接的具有指定碳原子数的如上定义的烷基，例如甲基-S-，乙基-S-等。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”代表通过氧桥连接的具有指定碳原子数的如上定义的卤代烷基，例如，“C1-6卤代烷氧基”，是指包括C1，C2，C3，C4，C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基等。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”代表通过硫桥连接的具有指定碳原子数的如上定义的卤代烷基，例如三氟甲基-S-，五氟乙基-S-等。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、二环或多环环系。C3-7环烷基是指包括C3，C4，C5，C6和C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，降冰片基(norbornyl)等。
本申请中所使用的“碳环”或“碳环残基”意指任何稳定的3、4、5、6或7-元的单环或二环，或者7、8、9、10、11、12或13-元的二环或三环，它们中的任何环可以是饱和的、部分饱和的或者芳香性的。这种碳环的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环庚烯基，金刚烷基，环辛基，环辛烯基，环辛二烯基，[3.3.0]二环辛烷，[4.3.0]二环壬烷，[4.4.0]二环癸烷，[2.2.2]二环辛烷，芴基，苯基，萘基，茚满基(indanyl)，金刚烷基，蒽基和四氢萘基(萘满)。如上所示，在碳环的定义中也包括桥环(如，[2.2.2]二环辛烷)。优选的碳环，除非另外说明，为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基和茚满基。当使用术语“碳环”时，是指包括“芳基”。当一或两个碳原子连接两个不相邻碳原子时存在桥环。优选的桥为一或两个碳原子。应当注意到，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，提及的环取代基也可以是出现在桥上。
“芳基”是指单环或多环芳烃，包括，例如，苯基，萘基，菲基等。芳基部分是公知的，并且记载在例如Hawley′s Condensed Chemical Dictionary(13ed.)，R.J.Lewis，ed.，J.Wiley & Sons，Inc.，New York(1997)中。芳基可以是取代的或未取代的。
本申请所用的术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的5、6或7-元单环或二环，或者7、8、9、10、11、12、13或14-元二环杂环，其可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，其由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O、S的杂原子构成；包括任何如上定义的杂环稠合到苯环上的二环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p)。氮原子可以是取代或未取代的(即N或NR，其中R为H或其它取代基，如果定义时)。杂环可以在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上连接其侧基(pendant group)。本申请中所定义的杂环可取代于碳或氮原子上，条件是所得化合物是稳定的。杂环中的氮任选被季铵化。优选的是，当杂环中S和O的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S和O的总数不超过1。当使用术语“杂环”时，是指包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于，吖啶基，氮杂环辛四烯基(azocinyl)，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基(benzothiofuranyl)，苯并
Figure 2006800081248_61
唑基，苯并
Figure 2006800081248_62
唑啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异
Figure 2006800081248_63
唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基(carbolinyl)，苯并二氢吡喃基(chromanyl)，苯并吡喃基(chromenyl)，噌啉基，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，假吲哚基(indolenyl)，二氢吲哚基，中氮茚基(indolizinyl)，吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚二酮基(isatinoyl)，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑并吡啶基，异
Figure 2006800081248_64
唑基，异
Figure 2006800081248_65
唑并吡啶基，亚甲二氧基苯基，吗啉基，二氮杂萘基(naphthyridinyl)，八氢异喹啉基，
Figure 2006800081248_66
二唑基，1，2，3-
Figure 2006800081248_67
二唑基，1，2，4-
Figure 2006800081248_68
二唑基，1，2，5-
Figure 2006800081248_69
二唑基，1，3，4-
Figure 2006800081248_70
二唑基，
Figure 2006800081248_71
唑烷基，
Figure 2006800081248_72
唑基，羟吲哚基(oxindolyl)，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噻
Figure 2006800081248_73
基(phenoxathinyl)，吩
Figure 2006800081248_74
嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，胡椒基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2-吡咯烷酮基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基和夹氧杂蒽基(xanthenyl)。还包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
优选的5-至10-元杂环包括但不限于，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，哌嗪基，哌啶基，咪唑基，咪唑烷基，吲哚基，四唑基，异
Figure 2006800081248_77
唑基，吗啉基，唑基，
Figure 2006800081248_79
二唑基，
Figure 2006800081248_80
唑烷基，四氢呋喃基，噻二嗪基，噻二唑基，噻唑基，三嗪基，三唑基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并四唑基，苯并三唑基，苯并异
Figure 2006800081248_81
唑基，苯并
Figure 2006800081248_82
唑基，羟吲哚基，苯并唑啉基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，二氢吲哚二酮基，异喹啉基，八氢异喹啉基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，异
Figure 2006800081248_84
唑并吡啶基，喹唑啉基，喹啉基，异噻唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，
Figure 2006800081248_85
唑并吡啶基，咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
优选的5-至6-元杂环包括但不限于，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，哌嗪基，哌啶基，咪唑基，咪唑烷基，吲哚基，四唑基，异
Figure 2006800081248_86
唑基，吗啉基，
Figure 2006800081248_87
唑基，
Figure 2006800081248_88
二唑基，
Figure 2006800081248_89
唑烷基，四氢呋喃基，噻二嗪基，噻二唑基，噻唑基，三嗪基和三唑基。还包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
本申请所用的术语“芳族杂环基”或“杂芳基”意指稳定的单环和多环芳族烃，其包括至少一个成环杂原子如硫、氧或氮。杂芳基包括但不限于吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吲哚基，吡咯基，
Figure 2006800081248_90
唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，异
Figure 2006800081248_91
唑基，吡唑基，噻唑基，四唑基，吲唑基，1，2，4-噻二唑基，异噻唑基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基，二氢吲哚基，苯并二氧戊环基，苯并二氧己环基等。杂芳基可以是取代或未取代的。所述氮原子可以被取代或未被取代(即，N或NR，其中R为H或其它取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即，N→O和S(O)p)。应当注意，芳杂环中S和O原子的总数不大于1。杂环的定义中也包括桥环(bridged ring)。当一或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳或氮原子时出现桥环。优选的桥包括但不限于一个碳原子，两个碳原子，一个氮原子，两个氮原子和碳-氮基团。应当注意，桥往往将单环转化成三环。当环为桥环时，所提及的环的取代基也可以出现在桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电的小物质如氯、溴、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。
本申请提及的术语“取代的”意指一或多个氢原子被非氢基团代替，只要保持正常的价键，只要取代生成稳定的化合物。当取代基为酮(即＝O)时，则该原子上的两个氢被代替。酮取代基不出现在芳族部分。当述及环系(如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，意图是羰基或双键成为环的一部分(即环内的一部分)。环双键，如本申请中所使用的，是指两个相邻的环原子之间形成的双键(如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(如胺)的情况下，它们可以通过用氧化剂处理(如mCPBA和/或过氧化氢)转化成N-氧化物，从而得到本发明的其它化合物。因而，所显示和要求的氮原子被视为既包括所显示的氮又包括其N-氧化物(N→O)衍生物。当本发明化合物上存在四级碳原子时，这些化合物可以被硅原子取代，条件是它们不形成Si-N或Si-O键。
当任何变量在化合物的任何构成或化学式中出现不止一次时，其每次出现时的定义均与其在任何其它出现时的定义无关。因而，例如，如果给出基团被0-3个R2取代，则所述基团可任选被至多3个R2基团所取代，而且R2每次出现时均独立地选自R2的定义。此外，取代基和/或变量的组合也是可能的，只要这种组合产生稳定的化合物。
当取代基的键被显示成与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可与环上的任何原子相连。当列出取代基而没有指出该取代基与给定化学式的化合物其余部分相连的原子时，则该取代基可以通过此取代基中的任何原子相连。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这种组合产生稳定的化合物。
本申请中采用的短语“药学上可接受的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，与合理的益处/危险比例相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本申请所述化合物的酸或碱加成盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱金属或有机盐；等。本发明化合物的药学上可接受的盐，可以通过这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的适宜碱或酸于水或有机溶剂或者二者的混合物中进行反应来制备；一般地，优选非水介质如醚类、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的列表参见Remington′sPharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，其公开内容整体引入本申请作为参考。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性残基(如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱金属或有机盐等。药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如，由无毒的无机或有机酸形成的盐。这种常规的无毒盐包括：源于无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等的盐；以及由下列有机酸制备的盐：例如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙二醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，棕榈酸(pamoic)，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，羟乙磺酸等。
另外，式I的化合物可具有前药形式。在本发明的范围和构思内，任何在体内转化以提供生物活性剂(即式I的化合物)的化合物均为前药。在本领域内各种形式的前药是众所周知的。例如这种前药衍生物可参见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)，andMethods in Enzymology，Vol.42，at pp.309-396，edited by K.Widder，et.al.(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，edited by Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5，“Design and Application of Prodrugs，”byH.Bundgaard，at pp.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，Vol.8，p.1-38(1992)；
d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.77，p.285(1988)；以及
e)N.Kakeya，et.al.，Chem Phar Bull.，Vol.32，p.692(1984)。
前药的制备是本领域中公知的，例如参见Medicinal Chemistry：Principlesand Practice，ed.F.D.King，the Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK，1994，其整体引入本申请作为参考。
本申请中还提供同位素标记的本发明化合物，即其中所述的一个或多个原子被该原子的同位素代替的化合物(如C被13C或14C代替；及氢的同位素包括氚和氘)。这种化合物具有多种潜在的用途，例如，作为标准和试剂，用于确定潜在药物与靶蛋白或受体结合的能力，或者用于体内或体外本发明化合物与生物受体结合的影像。
本发明化合物在其制备之后优选进行分离和纯化，以得到本发明化合物的含量等于或大于98％(优选99％，“基本上纯净的”)的组成，然后将其按本申请中所述那样进行使用或配制。这种“基本上纯净的”化合物同样作为本发明的一部分包括在本申请中。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指化合物足够坚固，经受得起从反应混合物分离到可用纯度并且配制成有效治疗剂。优选的是，本发明化合物不包含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
还应当理解，本发明化合物的溶剂化物(如水合物)同样包括在本发明的范围内。溶剂化的方法一般是本领域中公知的。
本申请所使用的“进行治疗”或“治疗”包括治疗哺乳动物包括人的病症，并且包括：(a)防止哺乳动物出现病症，特别是当哺乳动物易患病症但尚未诊断为患有这种病症时；(b)抑制病症，即阻止其发展；和/或(c)缓解病症，即促成病症的消退。
“治疗有效量”意指单独或联合给药时可有效抑制凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶的本发明化合物的量。“治疗有效量”还意图包括可有效抑制凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶的所要求的化合物的联合用量。化合物的联合优选为协同联合。当化合物联合给药时的效果(此情形下为凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制)大于单独给药或以单一药剂给药时化合物的累加效果时，出现协同作用，例如如Chou and Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55所述。一般地，协同作用在化合物的亚适浓度(suboptimalconcentration)下得到最清楚的证实。与单独的组分相比，协同作用可以表现在联合给药的更低的细胞毒性，增强的抗血栓形成和/或抗炎效果，或者某些其它有益效果。
本发明还包括包含一种或多种本发明化合物以及药学上可接受的载体的组合物。
“药学上可接受的载体”是指本领域中公认的用于递送生物活性剂给哺乳动物(特别是人)的媒介物。药学上可接受的载体依据本领域的普通技术人员公知的许多因素配制。这些因素包括但不限于：要配制的活性剂的类型和性质；含活性剂的组合物要施用的对象；所述组合物的预期给药途径；以及作为目标的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及各种固体和半固体剂型。这种载体除了活性剂之外还可以包括很多不同的成分和添加剂，所述额外的添加剂因为各种原因包含在制剂中，例如本领域的普通技术人员公知的活性剂、粘结剂等的稳定化。关于适宜的药学上可接受的载体及其选择中所涉及的因素的说明，可参见很多容易得到的原始资料，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，其整体引入本申请作为参考。
“α”，“β”，“R”，“S”，“E”和“Z”是本领域的技术人员熟悉的立体化学标记。式I的化合物的立体异构体之一可具有比其它立体异构体更优异的活性。因而，式I的化合物的每个立体异构体均视为本发明的一部分。需要时，可利用手性柱通过HPLC，或者利用拆分试剂(如Wilen，S.H.Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions 1972，308中所述)通过拆分，或者利用对映异构体纯的酸或碱，实现外消旋材料的分离。对映异构体纯的本发明化合物可通过不对称合成法制备。
本申请所用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”当量浓度，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“atm”表示大气压，“psi”表示磅每平方英寸，“conc.”表示浓的，“sat”或“sat′d”表示饱和的，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LC-MS”表示液相色谱-质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振谱，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”表示单峰，“d”表示双峰，“t”表示三峰，“q”表示四峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹和“tlc”表示薄层色谱。
Me           甲基
Et           乙基
AcOH         乙酸
MeOH         甲醇
EtOH         乙醇
EtOAc        乙酸乙酯
Et2O         乙醚
i-PrOH或IPA  异丙醇
HOAc             乙酸
Ph               苯基
Bn               苄基
t-Bu             叔丁基
BOP试剂          苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)
Figure 2006800081248_92
六氟磷酸盐
BBr3             三溴化硼
BINAP            rac-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘
Boc              叔丁氧基羰基
2MeS-ADP         2-甲硫基二磷酸腺苷
cDNA             互补DNA
CH2Cl2           二氯甲烷
CH3CN            乙腈
Cs2CO3           碳酸铯
DBAD             偶氮二羧酸二叔丁酯
DCE              1，2-二氯乙烷
DCM              二氯甲烷
DCC              二环己基碳二亚胺
DEAD             偶氮二羧酸二乙酯
DIBAL-H          二异丁基氢化铝
DIC或DIPCDI      二异丙基碳二亚胺
DIEA             二乙基丙胺
DIPEA            N，N-二异丙基乙胺
DMEM             Dulbecco改进的Eagle培养基
DME              1，2-二甲氧基乙烷
DMF              二甲基甲酰胺
DMSO             二甲亚砜
EDC(或EDC·HCl)或者EDCI(或EDCI·HCl)或者EDAC
                 3-乙基-3′-(二甲氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-(3-二
                 甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)
EDTA             乙二胺四乙酸
FBS              胎牛血清
HCl                  盐酸
HEPES                4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸
Hex                  己烷
HOBt                 1-羟基苯并三唑水合物
Hunig碱              N，N-二异丙基乙胺
LDA                  -二异丙基氨基锂
LiHMDS               二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
mCPBA                间-氯过苯甲酸
D-PBS                Dulbecco氏磷酸盐缓冲的盐水
Pd/C                 钯/碳
PCy3                 三环己基膦
SCX                  强阳离子交换剂
TFA                  三氟乙酸
THF                  四氢呋喃
TRIS                 三(羟甲基)氨基甲烷
KOAc                 乙酸钾
K3PO4                磷酸钾
LiHMDS               六甲基二硅氮烷化锂
MgSO4                硫酸镁
Na2SO3               亚硫酸钠
Na2SO4               硫酸钠
NH4Cl                氯化铵
NH4OH                氢氧化铵
Pd2(dba)3            三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷
                       的络合物
Pd(Ph3P)4            四(三苯基膦)钯(0)
(Ph3P)2PdCl2         二(三苯基膦)二氯化钯
除非另外声明，溶液比表示成体积关系。NMR化学位移(δ)以ppm报告。快速色谱根据Still方法(Still，W.C.et al.J.Org.Chem.1978，43，2923)于硅胶上进行。
合成
本发明化合物可以按有机合成领域的技术人员公知的很多方法制备。本发明化合物可以利用下述方法，连同合成有机化学领域公知的合成方法，或者通过本领域的技术人员所理解的这些方法的变化形式进行合成。优选的方法包括但不限于下述的方法。反应在对所采用的试剂和材料合适的并且适于实现转换的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员应当理解的是，存在于分子中的官能团应当与预期的转换相一致。这有时会需要判断，以改变合成步骤的顺序，或者在另一工艺方案之外选择一个特殊的工艺方案，以得到所需的本发明化合物。此外，在下述合成方法的说明中应当理解，选择所有提议的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理方法(work-up procedure)，使之为该反应的标准条件，这应当是本领域的技术人员容易认识到的。有机合成领域的技术人员应当理解的是，分子各部分上存在的官能团必须与所提议的试剂和反应相容。这种对与所述反应条件相容的取代基的限制是本领域的技术人员容易明白的，然后需采用可替代的方法。
还应当认识到，本领域中在任何合成途径的设计中的另一主要考虑是明智地选择保护本发明中所述的化合物中存在的反应性官能团的保护基。描述了很多可供受训从业者选择的方案的权威记载是Greene and Wuts(ProtectiveGroups In Organic Synthesis，Wiley-Interscience，3rd Edition，1999)。
本申请中引用的所有参考文献均整体引入本申请作为参考。
本发明的代表性的二芳基化合物可按方案1中所示制备。采用改进的Hart，D.J.et al.(J.Org.Chem.，1983，48(3)，289-294)中所述的方法，由适当取代的苯甲醛(1a)和二(三甲基甲硅烷基)氨基锂就地制备N-三甲基甲硅烷基醛亚胺，接着加入格氏试剂(Grignard’s reagent)或烷基锂试剂(1b)，在含水处理(aqueous work)之后，得到伯胺1c。或者，可以使用有机锌试剂，用于加到N-三甲基甲硅烷基醛亚胺中(参见Miginiac，L.et al.，J.Organometallic Chem.，1997，548，269.，Miginiac，L.et al.，J.Organometallic Chem.，1991，420，155；Katritzky，A.R.et al.，J.Org.Chem.，1995，60，3405.；Umani-Ronchi，A.et al.，J.Org.Chem.，1994，59，7766.；Villieras，J.et al.，Tetrahedron Asymmetry，1996，7(6)，1835.；and Staas，D.D.et al.，J.Org.Chem.，2002，67，8276)。1c与适当取代的羧酸(1d)如Boc-氨甲环酸(Boc-tranexamic acid)之间的酰胺偶联，采用适当的偶联试剂如EDCI、HOBt和碱，生成1e(其它合适的偶联条件参见：Han，S-Y；Kim，Y-A.Tetrahedron，2004，60，2447)。1e和适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯1f之间的Suzuki偶联在碱(如无水磷酸钾、碳酸铯、含水碳酸钠或含水碳酸钾)存在下，在溶剂(如DMSO、二氧己环、DME或甲苯)中，利用催化剂(如Pd2(dba)3/四氟硼酸三叔丁基
Figure 2006800081248_93
、Pd(Ph3P)4或Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)进行，得到式1g的二芳基化合物。利用有机合成领域的技术人员公知的方法进一步处理A上的官能团，得到本发明的其它化合物1g。例如，当A为Boc-氨甲环酸部分时，Boc基团可用TFA去保护，得到氨基甲基环己基衍生物。同样地，利用有机合成领域的技术人员已知的方法进一步处理R3和R4上的官能团，则会得到本发明的其它化合物。
方案1
Figure S2006800081248D00361
或者，R3部分可以在合成中较早地引入，如方案2中所示。适当取代的苯甲醛1a与适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯1f之间的Suzuki偶联，采用上述有关1e到1g的转换条件，得到式2a的化合物，其可利用有关1a到1c的转化方法转化成伯胺2b。2b与适当取代的羧酸(1d)之间的酰胺偶联，采用如前面关于1c到1e的转化中所述的适当的偶联试剂，生成式1g的化合物。还应当理解，利用有机合成领域的技术人员已知的方法进一步处理A、R3和R4上的官能团，可得到本发明的其它化合物。
方案2
Figure S2006800081248D00371
其中R11为-C(O)NR7R8的本发明的代表性的二芳基化合物可按方案3中所示制备。在用二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)保护适当取代的氨基酸3a之后，酸部分可采用前面关于1c到1e的转化中所述的适当的偶联试剂与适当取代的胺(3b)偶联，得到酰胺3c。用TFA去保护，并采用前面关于1c到1e的转化中所述的适当的偶联试剂，使所得到的胺与适当取代的羧酸(1d)偶联，得到3d。利用上述关于1e到1g的转化条件，使3d与适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯1f之间进行Suzuki偶联，得到式3e的化合物。利用有机合成领域的技术人员已知的方法进一步处理A、R3和R4上的官能团，可得到本发明的其它化合物。
方案3
如果适当取代的醛不能商够，则可以通过本领域的技术人员已知的各种直接化学转化方法，得到方案1和2的化合物合成中所用的其它的醛。如方案4中所示，适用于制备本发明化合物的醛4c可通过氧化相应的醇或卤化物4a得到，如“Advanced Organic Chemistry”(Jerry March，Wiley Interscience，4th Edition，p 1167-1171，1190，and 1193及其中的参考文献)中所教导的。或者，适当的醛可在钯络合物和叔戊酸酐存在下通过氢化相应的羧酸4b(Nagayamaet al.Chemistry Letters 1998，27，1143-1144)来制备，也可以通过用硼烷还原相应的羧酸4b接着用二氧化锰或戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)氧化中间体醇来制备。另外，酯(4b；R＝烷基)可用DIBAL-H(Chandrasekhar etal.Tetrahedron Letters 1998，39，909-910)还原，得到醛4c。其它的芳基醛可通过直接氧化或者两步法由相应的甲苯衍生物4d得到，所述两步法包括二溴化物中间体的形成，以及接下来的采用银盐、六亚甲基四胺或吗啉转化为醛(采用银：Demir，A.S.；Reis，O.Tetrahedron，2004，60，3803；采用六亚甲基四胺：Tidwell，R.R.；et al.J.Med.Chem.，1978，21(7)，613；采用吗啉：已经出版的PCT申请WO 2002/32884)。其它适宜的醛可通过芳环4e的甲酰化制备如“Advanced Organic Chemistry”(Jerry March，Wiley Interscience，4th Edition，p 542-546及其中的参考文献)中所教导的。
方案4
Figure S2006800081248D00381
在方案1～3中所示的酰胺偶联中使用适当取代的羧酸(A-CO2H，1d)。很多这些羧酸可商够获得。在这些羧酸不能商够的情况下，它们可利用本领域中已知的方法制备(方案5)。适用于制备本发明化合物的羧酸可通过氧化相应的醇5a或醛5b得到，如“Advanced Organic Chemistry”(Jerry March，WileyInterscience，4th Edition，p 1196 and 701-703及其中的参考文献)中所教导的。或者，5c中芳族侧链的氧化，得到芳族羧酸，如“Advanced Organic Chemistry”(Jerry March，Wiley Interscience，4th Edition，p 1183-1184及其中的参考文献)中所教导的。或者，酯5d或腈5e的水解，产生羧酸，如“Advanced OrganicChemistry”(Jerry March，Wiley Interscience，4th Edition，p 378-383 and 887-889及其中的参考文献)中所教导的。或者，溴化物5f的酰化，得到羧酸，如“Advanced Organic Chemistry”(Jerry March，Wiley Interscience，4th Edition，p484-486，546-547，and 664-665及其中的参考文献)中所教导的。R1和R2基团可利用本领域中已知的方法进一步处理，得到本发明的其它化合物。例如，当R1为氰基时，其可以用合适的还原剂还原，得到CH2NH2。氰基还可以通过与羟胺反应接着用钯催化剂在氢气氛下氢化，或者通过Pinner反应接着进行氨解，而转化成脒。
方案5
Figure S2006800081248D00391
方案6和7描述了用于制备本发明化合物的A-CO2H(1d)的具体实例的合成。当A为异喹啉部分时，遵照由出版的美国专利申请US 2004/77865改进的方法。于适当溶剂如DMF中加热2-甲基苄腈衍生物6a与1-(叔丁氧基)-N，N，N′，N′-四甲基甲烷二胺(1-(t-butoxy)-N，N，N’，N’-tetramethylmethanediamine)，得到烯胺6b。在高温下于DMPU中缩合烯胺6b和2，4-二甲氧基苄胺，得到1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉骨架，接着进行水解，得到6c。在高温下于TFA中用茴香醚使6c进行脱苄(debenzylation)，得到1-氨基-异喹啉6d。当A为5，6，7，8-四氢异喹啉部分时，遵守McEachern所述的改进方法(McEachern，E.J.et al.J.Org.Chem.2002，67，7890)。将酸6c转化成酯6e。在高温下于TFA中用茴香醚使6e脱苄，并用乙酰氯和三乙胺进行乙酰化，得到6f。通过氧化铂在TFA存在下进行氢化，得到1-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉。酯用NaOH进行皂化以及在酸性条件下对酰胺进行水解，得到6g。
方案6
Figure S2006800081248D00401
方案7描述了当A为4-氨基-喹唑啉部分时A-CO2H(1d)的具体实例的合成。根据Lam等人所述的改进方法，在DMA中加热适当取代的邻-氟苄腈如7a与乙酸甲脒或者乙酸乙脒(J.Med.Chem.2003，46，4405)，分别得到4-氨基喹唑啉7b和7c。所述酯在碱性条件下皂化，得到7d和7e。
方案7
在适当取代的硼酸不能商够的情况下，可以采用该方法的改进，其中采用Ishiyama，T.等人的方法(J.Org.Chem.1995，60(23)，7508-7510)，使芳基卤与二硼类物质如二(频哪醇合)二硼进行钯调节的偶联，得到相应的4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环中间体。或者，该相同的中间体可按Murata，M.等人(J.Org.Chem.1997，62(19)，6458-6459)所述，通过中间体卤化物与相应的二烷氧基氢化硼烷(dialkoxyhydroborane)反应制备。可以使用频哪醇合硼中间体代替硼酸，以与芳基卤或三氟甲磺酸酯偶联，也可以将频哪醇合硼中间体转化成相应的硼酸。或者，所需的硼酸可制备如下：进行适当取代的芳基卤的金属-卤素交换，接着用三烷氧基硼酸酯试剂淬灭，然后进行水处理(aqueous workup)，得到硼酸(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Review，1995，95，2457)。
同样可以实现的是，中间体合成的范围可进一步延伸至超出使用Suzuki方法，因为上述的前体芳基卤或三氟甲磺酸酯同样是Stille，Negishi，Hiyama，及Kumada-型交叉偶联法的前体(Tsuji，J.Transition Metal Reagents andCatalysts：Innovations in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，2000；Tsuji，J.Palladium Reagents and Catalysts：Innovations in Organic Synthesis，John Wiley& Sons，1996)。
本发明的二芳基化合物的具体实例的合成记述于方案8～10中。由适当取代的苯甲醛8a和二(三甲基甲硅烷基)氨基锂就地生成N-三甲基甲硅烷基醛亚胺，接着加入苄基氯化镁，经水处理后，得到伯胺8b。利用EDCI、HOBt和碱在DMF中进行8b与Boc-氨甲环酸之间的酰胺偶联，生成8c。8c与4-氰基-3-氟苯基硼酸，或者4-CO2Me-3-氟苯基硼酸，或者4-CO2H-3-氟苯基硼酸之间的Suzuki偶联，得到二芳基骨架。用TFA去保护，得到8d-f。在正丁醇中加热8d和8e/8f与一水合肼，分别得到3-氨基吲唑8g和3-羟基吲唑8h。根据Palermo，M.G.所述的改进方法(Tetrahedron Letters，1996，37(17)，2885)，使8d与乙酰氧肟酸和叔丁醇钾于DMF中反应，得到3-氨基苯并异唑8i。或者，根据Lam(Lam，P.Y.S.et al，J.Med.Chem.2003，46，4405)所述的改进方法，加热8d的Boc-保护前体与乙酸甲脒(formamidine acetate)或乙酸乙脒(acetamidine acetate)于DMA中，然后用TFA去保护，得到4-氨基喹唑啉8i和8k。或者，根据专利申请EP 30156中所述的改进方法，加热8m与甲酰胺，得到8j。喹唑啉酮81可类似地按Aexandre等人(Tetrahedron.Lett.2002 43，3911)所述，通过加热相应的邻氨基苯甲酸衍生物8n与甲酰胺，然后用TFA去保护而制备。或者，喹唑啉酮81可分两步骤制备，即根据已出版的PCT申请WO 2005/012264中所述的改进方法加热8o与乙酸铵和原甲酸三甲酯，接着用TFA去保护。
方案8
Figure S2006800081248D00421
或者，由取代的3-苯基苯甲醛9a和二(三甲基甲硅烷基)氨基锂就地生成N-三甲基甲硅烷基醛亚胺(方案9)，接着加入苄基氯化镁，并在水处理之后，得到伯胺9b。采用EDCI、HOBt和碱，使9b与Boc-氨甲环酸在DMF中进行酰胺偶联，生成9c。用TFA去保护，得到9d。
方案9
Figure S2006800081248D00431
其中R11为-C(O)NR7R8的本发明化合物的具体制备方法记述于方案10中。在用二碳酸二叔丁酯保护氨基酸10a之后，利用EDCI、HOBt和Hunig碱于DMF中使酸部分与2-氨基甲基吡啶偶联，得到10b。用TFA去保护并按上面所述使所得胺与Boc-氨甲环酸偶联，得到酰胺10c。使10c与4-氰基-3-氟苯基硼酸在Pd(Ph3P)4和碳酸钠水溶液存在下于二甲氧基乙烷中进行Suzuki偶联，得到二芳基骨架。用TFA去保护，得到10d。加热10d和一水合肼的正丁醇溶液，得到3-氨基吲唑10e。2-氟苄腈10d也可以转化成3-氨基苯并异
Figure 2006800081248_95
唑和4-氨基喹唑啉部分，如前面的方案8中所述。
方案10
Figure S2006800081248D00441
其中L为-CH2NHC(O)NH-的本发明化合物可按方案11中所述制备。适当官能化的胺中间体1c与适当取代的异氰酸苄酯11a在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中在碱如三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸钾存在下缩合，得到式11c的脲。或者，本发明的式11c的脲可通过胺中间体1c与碳酰二咪唑在溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中的缩合，接着用适当取代的苄胺11b就地处理中间体咪唑甲酰胺来制备。本发明的式11c的脲连接的化合物还可以通过胺中间体1c与氯甲酸对硝基苯酯在适当的碱如三乙胺存在下的缩合，接着用适当取代的胺11b处理所得的氨基甲酸对硝基苯酯来制备。应当理解，胺中间体1c可被胺中间体2b或者3c的Boc-去保护衍生物代替，以得到本发明的其它化合物。
方案11
上述方案11中使用的式11a的异氰酸酯可商够获得，也可以由相应的胺11b通过用光气处理或者通过本领域中已知的各种其它方法(例如参见H.Eckert & B.Forster，Angew.Chem.Int.Ed.1987，26，894；H.Knolker & T.Braxmeier，Synlett，1997，925；S.Porwanski et al.Tetrahedron Lett.2004，45，5027)容易地制备。式11b的胺也可商够获得，也可以由本领域的技术人员从各种容易得到的原料如腈、醛、醇、卤化物、酸和酯，借助于包括但不限于方案12中所述的方法制得。
方案12
Figure S2006800081248D00452
在下面的示例性实施方案的说明过程中，本发明的其它特征会更加清楚，给出所述示例性实施方案的目的是解释本发明而不是对本发明的限制。
下面的实施例已经利用本申请所公开的方法制备、分离和检定。下面的实施例表明本发明的部分范围，而不是对本发明的范围的限制。
实施例
实施例1
4-氨基甲基-环己烷羧酸(1-联苯-3-基-2-苯基-乙基)-酰胺
1A.1-联苯-3-基-2-苯基-乙胺：向3-苯基苯甲醛(0.500g，2.74mmol)于THF(5.5mL)中的冷却(0℃)、澄清、无色的溶液中滴加1.0M LiHMDS(3.0mL，3.01mmol)于THF中的溶液。15分钟之后，滴加2.0M苄基氯化镁(1.6mL，3.30mmol)于THF中的溶液。15分钟之后，将反应用饱和NH4Cl淬灭，并将反应物升温至室温。将反应物用乙醚萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到0.930g的化合物1A，其为澄清的黄色油状物。经制备型HPLC[Phenomenex Luna 30×250mm；20分钟梯度液；40-100％B；30mL/分钟；溶剂A：90％H2O，10％甲醇，0.1％TFA；溶剂B：10％H2O，90％甲醇，0.1％TFA]，得到0.636g(60％，澄清的无色油状物)的苄胺，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOD4)δ：7.65-7.62(m，1H)，7.56-7.54(m，3H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，7.15-7.13(m，2H)，4.60(dd，J＝8.8，6.6Hz，1H)，3.35(dd，J＝13.6，7.2Hz，1H)，3.24(dd，J＝13.6，8.8Hz，1H)。C20H2ON(M+H)+的HRMS m/z计算值：274.1596。实测值：274.1604。
1B.实施例1：向化合物1A(0.228g，0.59mmol)于DMF(1.96mL)中的冷却(0℃)、澄清、无色的溶液中加入Hunig碱(0.22mL，1.3mmol)。接着依次加入Boc-氨甲环酸(0.166g，0.65mmol)，HOBt(0.119g，0.88mmol)和EDC(0.169，0.88mmol)。15分钟之后，将反应物升温至室温。6小时之后，向反应物中加水(4mL)，得到白色悬浮液，并将反应物用CH2Cl2(2X)萃取。合并的有机层用1.0N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。加入二氯甲烷(7mL)，得到白色悬浮液，然后加入TFA(3mL)。将所得澄清无色的溶液在室温搅拌30分钟，然后浓缩。经制备型HPLC[Phenomenex Luna 21.2×100mm；8分钟梯度液；40-100％B；20mL/分钟；溶剂A：90％H2O，10％甲醇，0.1％TFA；溶剂B：10％H2O，90％甲醇，0.1％TFA]，得到0.206g(66％，白色固体)的实施例1化合物，其为TFA盐。1H NMR(500MHz，MeOD4)δ：8.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，2H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.25-7.20(m，4H)，7.18-7.15(m，1H)，5.24-5.19(m，1H)，3.12(dd，J＝13.8，6.6Hz，1H)，3.04(dd，J＝13.8，9.4Hz，1H)，2.75(d，7.2Hz，2H)，2.18(tt，J＝12.0，3.30Hz，1H)，1.83-1.75(m，3H)，1.65-1.62(m，1H)，1.57-1.52(m，1H)，1.44-1.29(m，2H)，1.06-0.99(m，2H)。C28H33N2O(M+H)+的HRMS m/z计算值：413.2593。实测值：413.2595。
实施例2
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[3-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
2A.1-(3-溴-苯基)-2-苯基-乙胺：按照化合物1A的方法，通过用3-溴苯甲醛代替3-苯基苯甲醛，制备苄胺。将1.0g的该苄胺在Chiralcel OJ(5％IPA的庚烷溶液)上进行手性分离，得到0.414g(99％ee)的对映异构体A和0.393g(97％ee)的对映异构体B。各对映异构体根据Trost所述(Trost，B.M.et al.，J.Org.Chem.1994，59，4202)分别与(S)-(+)-α-甲氧基苯基乙酸反应，以测定各自的绝对立体化学构型。对映异构体A具有(R)-绝对立体化学构型，对映异构体B具有(S)-绝对立体化学构型。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.54(t，J＝1.6Hz，1H)，7.38-7.37(m，1H)，7.30(t，J＝7.2Hz，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，2H)，4.16(dd，J＝8.8，5.0Hz，1H)，2.98(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，2.78(dd，J＝13.2，8.8Hz，1H)，1.46(bs，2H)。LCMS m/z(M-NH3+H)+＝259.1和(M+2-NH3+H)+＝261.1。对映异构体A：[α]D 25＝-13.7(c＝1.04；CHCl3)。对映异构体B：[α]D 25＝+12.8(c＝1.01；CHCl3)。
2B.{4-[1-(3-溴-苯基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯：向得自2A的外消旋苄胺(1.0g，3.62mmol)于DMF(12mL)中的冷却(0℃)、澄清、无色的溶液中加入Boc-氨甲环酸(1.02g，3.98mmol)，HOBt(0.734g，5.43mmol)和EDC(1.04g，5.43mmol)。15分钟之后，将反应物升温至室温。4小时之后，向反应物中加水(25mL)，得到白色悬浮液，并将反应物用CH2Cl2(2X)萃取。合并的有机层用1.0 N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体，称重为2.0g。将粗产物用MeOH研磨。收集固体，得到1.51g(80％)的化合物2B，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.38-7.35(m，2H)，7.27-7.19(m，3H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝6.6Hz，2H)，5.71(d，J＝7.7Hz，1H)，5.23(q，J＝7.7Hz，1H)，4.59-4.55(m，1H)，3.11(dd，J＝14.0，6.4Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.0，8.0Hz，1H)，2.95(t，J＝6.3Hz，2H)，1.96(tt，J＝12.1，3.4Hz，1H)，1.83-1.72(m，4H)，1.43(s，9H)，1.43-1.29(m，3H)，0.94-0.87(m，2H)。LCMS m/z(M-C4H9+H)+＝459和(M+2-C4H9+H)+＝461.1。
2C.4-氨基甲基-环己烷羧酸[1-(4′-氰基-3′-氟-联苯-3-基)-2-苯基-乙基]-酰胺：向火焰干燥的1打兰小瓶(dram vial)中放入化合物2B(0.250g，0.485mmol)，Pd2(dba)3(0.0220g，0.024mmol)，四氟硼酸三叔丁基
Figure 2006800081248_96
(0.0168g，0.058mmol)，Cs2CO3(0.316g，0.97mmol)和4-氰基-3-氟苯基硼酸(0.199g，0.97mmol)。将该小瓶用氩气吹洗几分钟，然后加入脱气过的二氧己环(2.5mL)。将小瓶用特氟隆衬里的帽密封。将该悬浮液在室温搅拌1小时，然后将小瓶置于预热的油浴(90℃)中。22小时之后，将反应物冷却至室温，并用CH2Cl2稀释。反应物通过尼龙过滤器(0.45μm)过滤，并浓缩滤液。将剩余物溶于CH2Cl2，加入28％NH4OH，并将两相混合物剧烈搅拌15分钟。分离各层，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到联苯化合物，其为黄色的固体。
Boc-去保护：将该黄色固体溶于30％TFA的CH2Cl2溶液(15mL)中，得到橙色溶液。30分钟之后，将反应物浓缩。通过制备型HPLC[PhenomenexLuna 30×250mm；20分钟梯度液；30-100％B；30mL/分钟；溶剂A：90％H2O，10％甲醇，0.1％TFA；溶剂B：10％H2O，90％甲醇，0.1％TFA]进行纯化，得到0.020g(7.2％，白色固体)的联苯环己基甲基胺衍生物，其为TFA盐。1H NMR(500MHz，MeOD4)δ：8.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.0，6.9Hz，1H)，7.59-7.53(m，4H)，7.47-7.42(m，2H)，7.25-7.22(m，2H)，7.20-7.16(m，3H)，5.25-5.20(m，1H)，3.11(dd，J＝13.7，6.6Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.7，9.4Hz，1H)，2.76(d，J＝7.1Hz，2H)，2.19(tt，J＝12.1，3.6Hz，1H)，1.84-1.75(m，3H)，1.67-1.64(m，1H)，1.60-1.52(m，1H)，1.44-1.30(m，2H)，1.07-0.99(m，2H)。LCMS m/z(M+H)+＝456.4。
2D.实施例2：吲唑形成：将化合物2C(0.020g，0.035mmol)，正丁醇(0.35mL)和一水合肼(0.13mL，4.2mmol)的悬浮液在Personal ChemistryEmrysTM Optimizer微波中于150℃微波处理10分钟。将所得澄清无色的溶液浓缩，得到实施例2化合物，其为白色固体。通过制备型HPLC[PhenomenexLuna 21.2×100mm；8分钟梯度液；20-100％B；20mL/分钟；溶剂A：90％H2O，10％甲醇，0.1％TFA；溶剂B：10％H2O，90％甲醇，0.1％TFA]进行纯化，得到0.0183g(90％，白色固体)的标题化合物，其为TFA盐。1H NMR(500MHz，MeOD4)δ：8.51(d，J＝8.25Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57-7.54(m，3H)，7.47-7.41(m，3H)，7.26-7.16(m，5H)，5.26-5.21(m，1H)，3.13(dd，J＝14.0，6.9 Hz，1H)，3.08(dd，J＝14.0，9.1Hz，1H)，2.76(d，J＝7.1Hz，2H)，2.20(tt，J＝12.0，3.3Hz，1H)，1.84-1.76(m，3H)，1.68-1.65(m，1H)，1.59-1.53(m，1H)，1.45-1.31(m，2H)，1.07-0.99(m，2H)。C29H34N5O(M+H)+的HRMS m/z计算值：468.2763。实测值：468.2754。
实施例3
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[3-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-溴-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
3A.{4-[1-(3，5-二溴-苯基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯。按照1A的方法，通过用3，5-二溴苯甲醛代替3-苯基苯甲醛，制备苄胺。依照2B的方法，将该苄胺与Boc-氨甲环酸偶联，得到酰胺。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ：7.52(t，J＝1.6Hz，1H)，7.29-7.21(m，5H)，7.04(d，J＝7.2Hz，2H)，5.78(d，J＝7.7Hz，1H)，5.16(dd，J＝14.3，7.7Hz，1H)，4.58(bs，1H)，3.08(dd，J＝14.3，6.0Hz，1H)，2.95-2.88(m，3H)，1.95(tt，J＝12.1，3.3Hz，1H)，1.78-1.76(m，3H)，1.71-1.66(m，1H)，1.42(s，9H)，1.41-1.24(m，3H)，0.93-0.84(m，2H)。LCMS m/z(M-C4H9+H)+＝537.2及(M+2-C4H9+H)+＝539.2和(M+4-C4H9+H)+＝541.2。
3B.{4-[1-(5-溴-4′-氰基-3′-氟-联苯-3-基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯：向火焰干燥的烧瓶中加入化合物1A(0.750g，1.26mmol)，Pd(Ph3P)4(0.0728g，0.063mmol)和4-氰基-3-氟苯基硼酸(0.208g，1.26mmol)。将该烧瓶用氩气吹洗几分钟，然后加入脱气过的甲苯(6.4mL)和脱气过的2.0M Na2CO3(3.8mL)。将该悬浮液加热回流，得到两相溶液。30分钟之后，反应物变成粘性、乳状的白色悬浮液，故加入另外的脱气甲苯(3.2mL)和脱气过的2.0M Na2CO3(1.9mL)。18.5小时之后，将反应物冷却至室温，并用水和EtOAc稀释。分离各层，并将含有固体的有机层通过布氏漏斗过滤。将固体用EtOAc洗涤，得到灰色固体，称重为0.450g。用CH2Cl2(20mL)研磨，得到0.387g联苯化合物，其为灰色固体。粗产物没有进一步纯化就使用。LCMS m/z(M+H)+＝578.3和(M+2+H)+＝580.3。
3C.实施例3：Boc-去保护和吲唑形成：将化合物3B(0.0257g，0.040mmol)溶于30％TFA的CH2Cl2溶液(4mL)中，得到澄清无色的溶液。1小时之后，将反应物浓缩，得到澄清、棕色的油状物。将该棕色油状物，一水合肼(0.4mL)和正丁醇(1.0mL)的混合物在Personal Chemistry EmrysTMOptimizer微波中于150℃微波处理10分钟。将反应物浓缩。通过制备型HPLC[Phenomenex Luna 21.2×100mm；8分钟梯度液；30-100％B；20mL/分钟；溶剂A：90％H2O，10％甲醇，0.1％TFA；溶剂B：10％H2O，90％甲醇，0.1％TFA]进行纯化，得到0.0147g(55％，白色固体)的实施例3化合物，其为TFA盐。1H NNR(500MHz，MeOD4)δ：8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(s，1H)，7.50(s，1H)，7.39(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.27-7.24(m，2H)，7.21-7.18(m，3H)，5.22-5.17(m，1H)，3.13-3.05(m，2H)，2.76(d，J＝7.2Hz，2H)，2.20(tt，J＝12.1，3.4Hz，1H)，1.85-1.77(m，3H)，1.68-1.65(m，1H)，1.59-1.53(m，1H)，1.46-1.30(m，2H)，1.09-1.00(m，2H)。C29H33N5OBr(M+H)+的HRMS m/z计算值：546.1868。实测值：546.1874.
实施例4
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[3-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
向火焰干燥的1打兰小瓶中放入化合物3B(0.075g，0.118mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0048g，0.0059mmol)，K3PO4(0.100g，0.472mmol)和甲基硼酸(0.0282g，0.472mmol)。将该小瓶用氩气吹洗几分钟，然后加入脱气过的DMSO(0.78mL)。将该小瓶用特氟隆衬里的帽密封，并将该小瓶置于预热的油浴(85℃)中。8小时之后，将反应物冷却至室温。将反应物用CH2Cl2(75mL)稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄棕色剩余物，称重为0.071g。Boc-去保护之后，依照3C进行吲唑形成，得到0.0172g(24％，白色固体)的实施例4化合物，其为TFA盐。1H NMR(500MHz，MeOD4)δ：8.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.45(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.36(s，1H)，7.28-7.16(m，6H)，5.22-5.18(m，1H)，3.11(dd，J＝13.7，6.6Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.7，9.4Hz，1H)，2.76(d，J＝6.6Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.20(tt，J＝12.0，3.3Hz，1H)，1.84-1.76(m，3H)，1.67-1.64(m，1H)，1.60-1.52(m，1H)，1.46-1.30(m，2H)，1.08-0.99(m，2H)。C30H36N5O(M+H)+的HRMS m/z计算值：482.2920。实测值：482.2906。
实施例5
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[3-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
从化合物3B开始，依照实施例4的方法，用三乙基硼烷代替甲基硼酸，制备实施例5化合物，为TFA盐。1H NMR(500MHz，MeOD4)δ：8.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.44(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.38(s，1H)，7.26-7.23(m，3H)，7.21-7.16(m，3H)，5.22-5.18(m，1H)，3.12-3.04(m，2H)，2.76(d，J＝7.1Hz，2H)，2.72(q，J＝7.7Hz，2H)，2.24-2.16(m，1H)，1.84-1.76(m，3H)，1.67-1.64(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.46-1.34(m，2H)，1.28(t，J＝7.7Hz，3H)，1.09-0.99(m，2H)。C31H38N5O(M+H)+的HRMSm/z计算值：496.3076。实测值：496.3064。
实施例6
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[3-氨基-5-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
向火焰干燥的1打兰小瓶中放入化合物3B(0.075g，0.118mmol)，乙酸钯(0.0026g，0.0118mmol)，BINAP(0.0110g，0.0177mmol)和Cs2CO3(0.0992g，0.283mmol)。将该小瓶用氩气吹洗几分钟，然后加入脱气过的DMSO(0.80mL)，接着加入二苯甲酮亚胺(0.040mL，0.236mol)。将该小瓶用特氟隆盖密封，并置于预热的油浴(85℃)中。16.5小时之后，中止反应，冷却至室温，倒入水中，并用CH2Cl2(5×10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.118g的亚胺，其为黄色剩余物。将该剩余物溶于THF(1mL)并加入4.0M HCl的二氧己环溶液(1.0mL)，接着加水(0.5mL)。17.5小时之后，将反应物浓缩，得到粗苯胺衍生物。将剩余物溶于30％TFA的CH2Cl2溶液(5mL)，得到澄清的黄色溶液。1小时之后，将反应物浓缩。通过制备型HPLC[Phenomenex Luna 21.2×100mm；8分钟梯度液；30-100％B；20mL/分钟；溶剂A：90％H2O，10％甲醇，0.1％TFA；溶剂B：10％H2O，90％甲醇，0.1％TFA]进行纯化，得到0.034g(灰白色固体)的环己基甲基胺衍生物，其为TFA盐。LCMS m/z(M+H)+＝471.4。依照2D的方法完成吲唑形成，得到0.0204g(24％，灰白色固体)的实施例6化合物，其为二-TFA盐。1H NMR(500MHz，MeOD4)δ：8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝1.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.54(d，J＝1.6Hz，1H).7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝1.6Hz，1H)，7.26-7.18(m，5H)，5.24(t，J＝7.7Hz，1H)，3.14(d，J＝7.7Hz，2H)，2.76(d，J＝7.2Hz，2H)，2.23(tt，J＝12.1，3.3Hz，1H)，1.85-1.77(m，3H)，1.70-1.67(m，1H)，1.60-1.54(m，1H)，1.45-1.31(m，2H)，1.08-1.00(m，2H)。C29H35N6O(M+H)+的HRMS m/z计算值：483.2872。实测值：483.2883。
实施例7
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[3-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-羟基-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
向火焰干燥的1打兰小瓶中放入化合物3B(0.075g，0.118mmol)，Pd(dpPf)Cl2·CH2Cl2(0.0048g，0.0059mmol)，KOAc(0.0347g，0.354mmol)和二(频哪醇合)二硼(0.0329g，0.130mmol)。将该小瓶用氩气吹洗几分钟，然后加入脱气过的DMSO(0.80mL)，将该小瓶用特氟隆衬里的帽密封，然后置于预热的油浴(85℃)中。8小时之后，中止反应，冷却至室温，倒入水中并用CH2Cl2(5x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.107g的硼酸酯，其为棕色固体。
根据Maleczka的改进方法(Maleczka et al.J.Am.Chem.Soc.，2003，125，7792)，将该硼酸酯氧化成苯酚。加入丙酮(0.80mL)，得到棕色溶液。加入少许Oxone
Figure 2006800081248_97
于水中的悬浮液(0.0725g于0.40mL的水中)。观察到放热。在1小时内加入另外的Oxone
Figure 2006800081248_98
于水中的悬浮液(2×0.0725g于0.40mL的水中)。将反应用饱和Na2SO3淬灭，并用CH2Cl2(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.075g粗苯酚，其为棕色的剩余物。
依照3C的方法，完成Boc-去保护和吲唑形成，得到0.0174g(31％，灰白色固体)的实施例7化合物，其为TFA盐。1H NMR(500MHz，MeOD4)δ：8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.42(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.26-7.16(m，5H)，7.05(s，1H)，6.97(s，1H)，6.86(s，1H)，5.17-5.14(m，1H)，3.12(dd，J＝13.8，6.0Hz，1H)，3.04(dd，J＝13.8，9.4Hz，1H)，2.76(d，J＝6.6Hz，2H)，2.22-2.17(m，1H)，1.84-1.78(m，3H)，1.66-1.63(m，1H)，1.57-1.54(m，1H)，1.44-1.33(m，2H)，1.07-1.00(m，2H)。LCMS m/z(M+H)+＝484.5。
实施例8
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[5-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-2-甲氧基-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
8A.{4-[1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯：依照1A的方法，通过用5-溴-2-甲氧基苯甲醛替换3-苯基苯甲醛，制备苄胺。依照2B的方法，将该苄胺与Boc-氨甲环酸偶联，得到酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(d，J＝2.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.25(t，J＝7.4Hz，2H)，7.18-7.15(m，3H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(t，J＝5.5Hz，1H)，5.30-5.26(m，1H)，3.80(s，3H)，2.87(dd，J＝13.8，3.8Hz，1H)，2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67(dd，J＝13.8，10.4Hz，1H)，2.03(t，J＝12.1Hz，1H)，1.67-1.61(m，3H)，1.49-1.47(m，1H)，1.35(s，9H)，1.22-1.08(m，3H)，0.85-0.76(m，2H)。LCMS m/z(M+H)+＝545和(M+2+H)+＝547.4。
8B.4-氨基甲基-环己烷羧酸[1-(4′-氰基-3′-氟-4-甲氧基-联苯-3-基)-2-苯基-乙基]-酰胺：根据2C的方法，将化合物8A转化成联苯环己基甲基胺衍生物的TFA盐，其中Pd2(dba)3，四氟硼酸三叔丁基
Figure 2006800081248_99
，Cs2CO3和二氧己环被Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2，K3PO4和DMSO代替。LCMS m/z(M+H)+＝486.4。
8 C.实施例8：按照2D的方法，将化合物8B转化成TFA盐形式的实施例8化合物。1H NMR(500MHz，MeOD4)δ：8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.44(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，7.25-7.20(m，4H)，7.18-7.15(m，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，5.53-5.50(m，1H)，3.94(s，3H)，3.17(dd，J＝13.8，5.5Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.8，9.4Hz，1H)，2.75(d，J＝7.1Hz，2H)，2.22(tt，J＝12.0，3.3Hz，1H)，1.83-1.76(m，3H)，1.67-1.65(m，1H)，1.57-1.53(m，1H)，1.45-1.30(m，2H)，1.07-0.99(m，2H)。C30H36N5O2(M+H)+的HRMS m/z计算值：498.2869。实测值：498.2848。
实施例9
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[5-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-2-羟基-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
向化合物8B(0.034g，0.070mmol)于CH2Cl2(1.4mL)中的冷却的(0℃)的悬浮液中加入BBr3(0.066mL，0.70mmol)。加入之后，将反应物升温至室温。1小时之后，将反应物冷却至0℃并用MeOH淬灭。将该澄清的黄色溶液浓缩，得到粗苯酚，其为黄棕色的剩余物。按照2D的方法，完成吲唑形成，得到0.0207g(50％，灰白色固体)的实施例9化合物，其为TFA盐。1HNMR(500MHz，MeOD4)δ：8.25(d，J＝9.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.42(m，3H)，7.41(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.25-7.22(m，4H)，7.17-7.15(m，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，5.46-5.43(m，1H)，3.26(dd，J＝13.8，5.5Hz，1H)，2.98(dd，J＝13.8，9.4Hz，1H)，2.75(d，J＝7.1Hz，2H)，2.23-2.18(m，1H)，1.83-1.78(m，3H)，1.68-1.65(m，1H)，1.57-1.54(m，1H)，1.42-1.32(m，2H)，1.07-1.00(m，2H)。C29H34N5O2(M+H)+的HRMS m/z计算值：484.2713。实测值：484.2714。
实施例10
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[3-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-4-甲氧基-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
10A.{4-[1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯：按照1A的方法，通过用3-溴-对甲氧基苯甲醛代替3-苯基苯甲醛，制备苄胺。依照2B的方法，将该苄胺与Boc-氨甲环酸偶联，得到酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.39(d，J＝2.2Hz，1H)，7.23(t，J＝7.2Hz，2H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，2H)，6.78(d，J＝9.1Hz，1H)，5.83(d，J＝7.7Hz，1H)，5.16(q，J＝7.4Hz，1H)，4.60(bs，1H)，3.84(s，3H)，3.05(dd，J＝14.0，6.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.8，7.7Hz，1H)，2.94-2.92(m，2H)，1.94(tt，J＝12.1，3.3Hz，1H)，1.80-1.70(m，4H)，1.42(s，9H)，1.41-1.28(m，3H)，0.92-0.83(m，2H)。LCMS m/z(M-C4H9+H)+＝489.3 and(M+2-C4H9+H)+＝491.3.
10B.{4-[1-(4′-氰基-3′-氟-6-甲氧基-联苯-3-基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-环己基甲基}-氢基甲酸叔丁酯：依照3B的方法，将化合物10A转化成联苯衍生物。粗产物没有进一步纯化就进行下一步骤。
10C.实施例10：依照3C的方法，将化合物10B转化成TFA盐形式的实施例10化合物。1H NMR(500MHz，MeOD4)δ：8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.36(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，7.25-7.22(m，3H)，7.19-7.16(m，3H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，5.16-5.12(m，1H)，3.80(s，3H)，3.10-3.02(m，2H)，2.75(d，J＝7.1Hz，2H)，2.19-2.14(m，1H)，1.83-1.75(m，3H)，1.66-1.64(m，1H)，1.57-1.53(m，1H)，1.43-1.33(m，2H)，1.06-0.99(m，2H)。C30H36N5O2(M+H)+的HRMS m/z计算值：498.2869。实测值：498.2855。
实施例11
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[3-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-4-羟基-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
向化合物10B(0.039g，0.066mmol)于CH2Cl2(0.70mL)中的冷却(0℃)的悬浮液中加入1.0M BBr3的二氯甲烷溶液(0.070mL，0.070mmol)。将所得澄清的黄色溶液在0℃进行搅拌。加入另外的1.0M BBr3的二氯甲烷溶液(0.070mL，0.070mmol)，并将反应物升温至室温。3小时之后，将反应物冷却至0℃，并加入净BBr3(0.10mL，1.0mmol)，得到棕色的悬浮液。30分钟之后，加入30％TFA的CH2Cl2溶液(2mL)。30分钟之后，将反应物升温至室温并浓缩。通过制备型HPLC[Phenomenex Luna 21.2×100mm；8分钟梯度液；30-100％B；20mL/分钟；溶剂A：90％H2O，10％甲醇，0.1％TFA；溶剂B：10％H2O，90％甲醇，0.1％TFA]进行纯化，得到0.0160g(白色固体)的粗苯酚，其为TFA盐。按照2D的方法，完成吲唑形成，得到0.0129g(32％，灰白色固体)的实施例11化合物，其为TFA盐1H NMR(500MHz，MeOD4)δ：7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.40(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.24-7.15(m，7H)，6.89(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)，5.11(t，J＝7.7Hz，1H)，3.09-3.00(m，2H)，2.75(d，J＝7.2Hz，2H)，2.16(tt，J＝12.1，3.6Hz，1H)，1.83-1.74(m，3H)，1.65-1.63(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.45-1.29(m，2H)，1.05-0.98(m，2H)。C29H34N5O2(M+H)+的HRMS m/z计算值：484.2713。实测值：484.2701。
实施例12
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[3-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-4-氯-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
12A.3-溴-4-氯-苯甲醛：向3-溴-4-氯苯甲酸(1.0g，4.25mmol)于THF(43mL)中的冷却(0℃)的、澄清的无色溶液中滴加1.0M硼烷-THF络合物(12.7mL，12.7mmol)。15分钟之后，将反应物升温至室温，然后升温至回流。2小时之后，将反应物冷却至室温，然后冷却至0℃，接着用MeOH(10mL)淬灭。将反应物升温至室温，并于15分钟之后将反应物浓缩。将剩余物溶于EtOAc，用1.0N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到澄清的无色液体。将该液体溶于CH2Cl2(17mL)并冷却至0℃。接着加入戴斯-马丁高碘剂(2.16g，5.10mmol)。将所得混浊的淡橙色悬浮液搅拌30分钟，然后用Et2O(50mL)稀释。将反应物通过硅胶塞过滤，并浓缩滤液，得到灰白色固体。通过硅胶柱色谱(梯度洗脱液0-25％EtOAc/Hex)，得到0.815g(87％)的醛，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.94(s，1H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)。
12B.实施例12：依照1A的方法，通过用12A的醛代替3-苯基苯甲醛，制备苄胺。依照2B的方法，将该苄胺与Boc-氨甲环酸偶联，得到酰胺。根据2C的方法，将该酰胺衍生物转化成联苯环己基甲基胺衍生物的TFA盐，其中Pd2(dba)3，四氟硼酸三叔丁基
Figure 2006800081248_100
，Cs2CO3和二氧己环被Pd(dPPf)Cl2·CH2Cl2，K3PO4和DMSO代替。根据2D的方法，将该联苯环己基甲基胺衍生物转化成TFA盐形式的实施例12化合物。1H NMR(400MHz，MeOD4)δ：8.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.26-7.23(m，3H)，7.20-7.16(m，4H)，5.19-5.14(m，1H)，3.07(d，J＝7.9Hz，2H)，2.76(d，J＝7.0Hz，2H)，2.19(tt，J＝12.1，3.5Hz，1H)，1.85-1.75(m，3H)，1.68-1.64(m，1H)，1.60-1.52(m，1H)，1.46-1.29(m，2H)，1.07-0.98(m，2H)。C29H33N5OCl(M+H)+的HRMS m/z计算值：502.2374。实测值：502.2391。
实施例13
4-氨基甲基-环己烷羧酸{(S)-1-[3-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
13A.{4-[(S)-1-(3-溴-苯基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯。根据2B的方法，将得自2A的苄胺的对映异构体B与Boc-氨甲环酸偶联，得到酰胺。[α]D 25＝-12.66(c＝0.89；CHCl3)。
13B.实施例13：向火焰干燥的密封试管装置中放入化合物13A(0.344g，0.667mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0545g，0.0667mmol)，K3PO4(0.283g，1.33mmol)和3-氟-4-氰基苯基硼酸(0.220g，l.33mmol)。将该试管用氩气吹洗几分钟，然后加入脱气过的DMSO(4.4mL)，将该试管用特氟隆帽密封，并将其置于预热的油浴(90℃)中。14.5小时之后，中止反应，并冷却至室温。将反应物用CH2Cl2(300mL)稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到红棕色固体，称重为0.671g。
Boc-去保护：将该固体溶于30％TFA的CH2Cl2溶液(30mL)中。1小时之后，将反应物浓缩。通过制备型HPLC[Phenomenex Luna 30×250mm；30分钟梯度液；30-100％B；30mL/分钟；溶剂A：90％H2O，10％甲醇，0.1％TFA；溶剂B：10％H2O，90％甲醇，0.1％TFA]进行纯化，得到灰白色固体，称重为0.117g。
吲唑形成：将该固体于正丁醇(3.0mL)和一水合肼(1.0mL)中的悬浮液在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波中于150℃微波处理10分钟。将所得澄清的两相溶液浓缩。通过制备型HPLC[Phenomenex Luna 21.2×100mm；8分钟梯度液；20-100％B；20 mL/分钟；溶剂A：90％H2O，10％甲醇，0.1％TFA；溶剂B：10％H2O，90％甲醇，0.1％TFA]进行纯化，得到0.0725g(19％，灰白色固体)的实施例13化合物，其为TFA盐。1H NMR(500MHz，MeOD4)δ：8.51(d，J＝8.25Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57-7.54(m，3H)，7.47-7.41(m，3H)，7.26-7.16(m，5H)，5.26-5.21(m，1H)，3.13(dd，J＝14.0，6.9Hz，1H)，3.08(dd，J＝14.0，9.1Hz，1H)，2.76(d，J＝7.1Hz，2H)，2.20(tt，J＝12.0，3.3Hz，1H)，1.84-1.76(m，3H)，1.68-1.65(m，1H)，1.59-1.53(m，1H)，1.45-1.31(m，2H)，1.07-0.99(m，2H)。C29H34N5O(M+H)+的HRMS m/z计算值：468.2763。实测值：468.2754。[α]D 23.7＝+7.68(c＝0.8；MeOH)。
实施例14
4-氨基甲基-环己烷羧酸{(R)-1-[3-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
14A.{4-[(R)-1-(3-溴-苯基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯：根据2B的方法，将得自2A的苄胺的对映异构体A与Boc-氨甲环酸偶联，得到酰胺。[α]D 25＝+13.13(c＝0.78；CHCl3)。
14B.实施例14：按照的13B方法，通过用实施例14的A部分的化合物代替化合物13A，制备TFA盐形式的标题化合物。
实施例15
4-氨基甲基-环己烷羧酸{[3-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-苯基]-[(吡啶-2-基甲基)-氨甲酰基]-甲基}-酰胺
15A.(3-溴-苯基)-叔丁氧基羰基氨基-乙酸：将α-氨基-3-溴苯乙酸(1.35g，5.9mmol)，Et3N(3.42g，4.71mL，33.8mmol)，水(20mL)和二氧己环(20mL)在环境温度搅拌。逐份地加入二碳酸二叔丁酯(1.84g，8.44mmol)于二氧己环(5mL)中的溶液。接着发生温和的放热。继续搅拌39小时。在真空至除去溶剂，得到黄色油状物。将该油状物溶于EtOAc(100mL)，并将该溶液用0.01N HCl溶液(10mL)洗涤三次。用MgSO4干燥，过滤并于真空至除去溶剂，得到1.72g(88％，黄色油状物)的酸，该酸没有纯化就使用。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.55(s，1H)，7.37(t，2H，J＝8)，7.17(t，1H，J＝8)，5.13(d，1H，J＝7)，2.9(m，2H)，1.42(s，9H)。LCMS m/z(M-H)-＝328和(M+2-H)-＝330。
15B.{(3-溴-苯基)-[(吡啶-2-基甲基)-氨甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯：将化合物15A(1.72g，5.23mmol)，HOBt(0.76g，5.64mmol)，EDC(1.08g，5.64mmol)和DMF(10mL)在室温搅拌。逐份地加入Hunig碱(3.64g，4.91mL，28.2mmol)，并继续搅拌15分钟。滴加2-氨基甲基吡啶(0.61g，5.64mmol)于DMF(10mL)中的溶液。继续搅拌27小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并将所得溶液用10％LiCl溶液(35mL)洗涤三次，用饱和Na2CO3溶液(30mL)洗涤三次。用MgSO4干燥，过滤并于真空至除去溶剂，得到0.600g(27％，黄色油状物)的酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.51(d，1H，J＝4)，7.64(t，1H，J＝8)，7.56(s，1H)，7.44(d，1H，J＝8)，7.23(m，4H)，7.06(s，1H)，5.86(s，1H)，5.21(s，1H)，4.59(dd，1H，J＝17，5)，4.51(dd，1H，J＝17，5)，1.42(s，9H)。LCMS m/z(M+H)+＝420和(M+2+H)+＝422。
15C.2-氨基-2-(3-溴-苯基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺：将化合物15B(600mg，1.43mmol)，三氟乙酸(2mL)和DCM(2mL)在室温搅拌22.5小时。真空除去溶剂，得到棕色的油状物。将该油状物用饱和的Na2CO3溶液(20mL)处理，并用EtOAc萃取三次(20mL)。合并的有机层通过MgSO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到0.460g(100％，淡黄色油状物)的胺1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.56(d，1H，J＝5)，8.1(s，1H)，7.63(m，2H)，7.42(d，1H，J＝8)，7.38(d，1H，J＝8)，7.20(m，2H)，4.58(s，2H)，1.78(s，4H)。LCMS m/z(M+H)+＝320和(M+2+H)+＝322。
15D.[4-({(3-溴-苯基)-[(吡啶-2-基甲基)-氨甲酰基]-甲基}-氨甲酰基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯：将化合物15C(460mg，1.43mmol)，N-Boc-氨甲环酸(420mg，1.62mmol)，HOBt(240mg，1.78mmol)，EDC(340mg，1.78mmol)，Hunig碱(950mg，1.28mL，7.36mmol)和DMF(4mL)在环境温度搅拌19.5小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并将所得溶液用10％LiCl溶液(20mL)洗涤三次。有机层用MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂，得到暗棕褐色固体。用大量的乙醚研磨。过滤并真空干燥，得到0.322g(40％，灰白色粉末)的酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.88(t，1H，J＝6)，8.47(dd，2H，J＝8.5)，7.68(m，2H)，7.48(dd，1H，J＝8)，7.42(d，1H，J＝8)，7.30(t，1H，J＝8)，7.26(dd，1H，J＝8，5)，7.11(d，1H，J＝8)，6.79(m，1H)，5.51(d，1H，J＝8)，4.34(d，2H，J＝6)，2.74(t，2H，J＝6)，2.27(m，1H)，1.68(m，4H)，1.35(s，9H)，1.24(m，3H)，0.82(m，2H)。LCMS m/z(M+H)+＝559和(M+2+H)+＝561。
15E.[4-({(4′-氰基-3′-氟-联苯-3-基)-[(吡啶-2-基甲基)-氨甲酰基]-甲基}-氨甲酰基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯：将化合物15D(322mg，0.58mmol)，3-氟-4-氰基苯硼酸(96mg，0.58mmol)，Na2CO3(307mg，2.9mmol)，Pd(PPh3)4(69mg，0.06mmol)，水(2mL)和DME(2mL)在室温进行搅拌。使反应物经受适度的真空，然后引入氮气气氛。将该过程重复两次。将反应混合物加热至80℃并搅拌15小时。待冷却至室温之后，将反应混合物分配于EtOAc(10mL)和水(10mL)之间。分离各层，并将有机层用EtOAc萃取三次。合并的有机层用MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂，得到棕褐色固体。用丙酮重结晶，过滤并真空干燥，得到0.067g(19％，棕褐色固体)的联苯衍生物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：8.87(t，1H，J＝6)，8.47(m，2H)，8.07(t，1H，J＝7)，7.90(s，1H)，7.86(d，1H，J＝11)，7.74(m，2H)，7.65(m，1H)，7.51(m，2H)，7.23(t，1H，J＝6)，7.11(d，1H，J＝9)，6.79(m，1H)，5.62(d，1H，J＝6)，4.37(d，2H，J＝6)，2.77(t，2H，J＝7)，2.31(m，1H)，1.73(m，4H)，1.37(s，9H)，1.3(m，4H)，0.86(m，2H)。C34H39FN5O4(M+H)+的HRMS m/z计算值：600.2986。实测值：600.2983。
15F.4-氨基甲基-环己烷羧酸{(4′-氰基-3′-氟-联苯-3-基)-[(吡啶-2-基甲基)-氨甲酰基]-甲基}-酰胺：将化合物15E(30mg，0.05mmol)，三氟乙酸(0.3mL)和DCM(0.7mL)在室温搅拌15小时。真空除去溶剂，得到0.080g(100％，棕色油状物)的胺，其为二-TFA盐。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：8.92(t，1H，J＝6)，8.50(m，2H)，8.07(t，1H，J＝7)，7.89(d，1H，J＝10)，7.85(dd，1H，J＝11，2)，7.75(m，2H)，7.74(m，2H)，7.70(s，1H)，7.33(m，1H)，7.18(d，1H，J＝8)，5.61(d，1H，J＝8)，4.40(d，2H，J＝6)，2.67(m，2H)，2.55(m，3H)，2.35(m，1H)，1.79(m，4H)，1.35(M，2H)，0.95(m，2H)。C29H31FN5O2(M+H)+的HRMS计算值：500.2462。实测值：500.2450。
15G.实施例15：使化合物15F(80mg，0.11mmol)，水合肼(0.8mL)和正丁醇(2mL)在密封试管中于150℃经受微波辐射10分钟。待冷却至室温之后，分层。真空浓缩有机层，得到淡黄色的粘性油状物。用乙醚研磨，过滤并真空干燥，得到0.075g(93％，淡黄色固体)的实施例15化合物，其为二-TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.89(t，1H，J＝7)，8.53(d，1H，J＝8)，8.45(d，1H，J＝4)，7.77(m，2H)，7.43(m，4H)，7.16(m，5H)，5.58(d，1H，J＝8)，5.39(s，2H)，4.36(m，3H)，3.37(m，3H)，2.65(d，2H，J＝6)，1.75(m，4H)，1.37(m，4H)。C29H34N7O2(M+H)+的HRMS计算值：512.2774。实测值：512.2788。
实施例16
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[3-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-2-羟基-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
16A.3-溴-2-甲氧基-苯甲醛：(WO 2004/050637以及Duffy，K.J.et al.，J.Med.Chem.，2002，45(17)，3573)向2-溴苯酚(2.0g，11.56mmol)于CH3CN(25.7mL)中的澄清无色溶液中加入无水MgCl2(4.40g，46.2mmol)，接着加入Et3N(12.1mL，86.7mmol)。5分钟之后，加入多聚甲醛(2.77g，92.5mmol)，并将反应物加热至平缓地回流。1.5小时之后，将该黄色悬浮液冷却至室温，并倒入Et2O(400mL)/5％柠檬酸(500mL)的混合物中。手工搅拌，得到两层。分离各层，并将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2.12g澄清的桔黄色液体，该液体静置时固化。
向上述固体于DMF(58mL)中的溶液中加入MeI(0.86mL，13.9mmol)和K2CO3(4.80g，34.7mmol)。18小时之后，将反应物过滤，将滤液倒入水(250mL)中，并将化合物16A用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到澄清的淡棕色液体。经过硅胶柱色谱(梯度洗脱液0-20％EtOAc/Hex)，得到1.58g(64％)的醛，其为澄清无色的液体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：10.35(d，J＝1.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，3.98(s，3H)。
16B.4-氨基甲基-环己烷羧酸[1-(4′-氰基-3′-氟-2-甲氧基-联苯-3-基)-2-苯基-乙基]-酰胺：依照1A的方法，通过用16A的醛代替3-苯基苯甲醛，制备苄胺。依照2B的方法，将该苄胺与Boc-氨甲环酸偶联，得到酰胺。依照2C的方法，将该酰胺衍生物转化成联苯环己基甲基胺衍生物的TFA盐，其中Pd2(dba)3，四氟硼酸三叔丁基
Figure 2006800081248_101
，Cs2CO3和二氧己环被Pd(dppf)Cl2·H2Cl2，K3PO4和DMSO代替。1H NMR(500MHz，MeOD4)δ：8.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(t，J＝7.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.27-7.16(m，6H)，5.62-5.57(m，1H)，3.38(s，3H)，3.09(dd，J＝13.7，5.5Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.7，9.9Hz，1H)，2.76(d，J＝7.2Hz，2H)，2.22-2.17(m，1H)，1.85-1.76(m，4H)，1.68-1.65(m，1H)，1.58-1.53(m，1H)，1.44-1.31(m，2H)，1.08-1.00(m，2H)。C30H33N3O2F(M+H)+的HRMS计算值：486.2557。实测值：486.2545。
16C.实施例16：根据实施例9的方法，通过用化合物16B代替得自8B的化合物，制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz，MeOD4)δ：7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.41(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.30-7.23(m，5H)，7.19(t，J＝7.1Hz，1H)，7.00(t，J＝7.7Hz，1H)，5.48(dd，J＝10.4，4.9Hz，1H)，3.25(dd，J＝13.8，4.9Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.8，10.4Hz，1H)，2.75(d，J＝6.5Hz，2H)，2.18-2.14(m，1H)，1.83-1.74(m，3H)，1.59-1.52(m，2H)，1.39(dq，J＝12.6，3.3Hz，1H)，1.28(dq，J＝12.6，3.3Hz，1H)，1.05-0.98(m，2H)。C29H34N5O2(M+H)+的HRMS计算值：484.2713。实测值：494.2733。
实施例17
4-氨基甲基-环己烷羧酸{(S)-1-[3-(3-氨基-1，2-苯并异
Figure 2006800081248_102
唑-6-基)-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
向乙酰氧肟酸(0.0133g，0.18mmol)于DMF(0.5mL)中的澄清溶液中加入t-BuOK(0.020g，0.18mmol)。将所得白色悬浮液搅拌30分钟，然后加入得自13B中Boc-去保护步骤的化合物(0.0180g，0.032mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。24小时之后，将反应用水淬灭，然后加入盐水。将反应物用乙酸乙酯(3x)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC[Phenomenex Luna 21.2×100mm；8分钟梯度液；30-100％B；20mL/分钟；溶剂A：90％H2O，10％甲醇，0.1％TFA；溶剂B：10％H2O，90％甲醇，0.1％TFA]进行纯化，得到0.0025g(13％，白色固体)的实施例17化合物，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOD4)δ：8.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.53(m，3H)，7.48(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.26-7.18(m，5H)，5.27-5.21(m，1H)，3.14(dd，J＝13.6，6.4Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.6，9.2Hz，1H)，2.75(d，J＝7.0Hz，2H)，2.22-2.16(m，1H)，1.84-1.77(m，3H)，1.67-1.64(m，1H)，1.56-1.52(m，1H)，1.43-1.33(m，2H)，1.07-1.01(m，2H)。LCMS m/z(M+H)+＝469.3。
实施例24
(3′-{1-[(4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-联苯-4-基)-氨基甲酸甲酯
在20mL螺帽小瓶中，向于Ar脱气过的4∶1 DME/H2O(2mL)中的化合物2B(50mg，0.097mmol)中加入K2CO3(53mg，0.38mmol)，(4-甲氧基羰基氨基苯基)硼酸(24mg，0.123mmol)和Pd(Ph3P)4(11mg，0.0096mmol)。将小瓶密封并在60℃加热48小时。浓缩溶剂，将剩余物悬浮于Et2O中，并且过滤以除去三苯基膦氧化物。将收集的固体剩余物用25％TFA/CH2Cl2(10ml)处理1小时，然后浓缩。将粗产物吸收于CH3CN/H2O中，过滤并通过反相HPLC(CH3CN∶H2O∶TFA)进行纯化，冻干，得到27mg(46.5％，白色固体)的实施例24化合物，其为TFA盐。1H NMR(MeOD 400)δ7.50(5H，s)，7.47-7.45(1H，d，J＝7.58Hz)，7.38(1H，t，J＝7.59Hz)，7.27-7.15(6H，m)，5.22(1H，m)，3.75(3H，s)，3.15-3.02(2H，m)，2.76(2H，d，J＝7Hz)，2.21-2.15(1H，m)，1.84-1.76(3H，m)，1.68(1H，d，J＝13.69Hz)，1.56-1.54(1H，m)，1.43-1.37(2H，m)，1.07-1.01(2H，m)。C23H36N3O3的HRMS m/z计算值：486.2757。实测值：486.2762。
实施例41
4-氨基甲基-环己烷羧酸{2-苯基-1-[3′-(1H-四唑-5-基)-联苯-3-基]-乙基}-酰胺
41A.{4-[1-(3′-氰基-联苯-3-基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯：根据实施例24中所述的方法，通过用3-氰基苯基硼酸代替4-(甲氧基-羰基氨基)苯基硼酸，将化合物2B转化成41A。LC/MS m/z(M+H-C4H8)+482.4。
41B.实施例41：将化合物41A(60mg，0.111mmol)与NaN3(18mg，0.27mmol)在DMF(2mL)中于85℃加热72小时。将反应物冷却，用EtOAc/H2O进行分配，分离并用EtOAc萃取，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。粗产物用25％TFA的CH2Cl2溶液(15ml)处理3小时。将反应物浓缩，并通过反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)进行纯化，将所需馏份浓缩，得到52mg(78％，白色固体)的实施例41化合物，其为TFA盐。1H NMR(MeOD 400)δ 8.0-7.82(2H，m)，7.68-7.6(4H，m)，7.5-7.38(2H，m)，7.24-7.15(5H，m)，5.27-5.21(m，1H)，3.11-3.0(2H，m)，2.77-2.75(2H，d，J＝7.1Hz)，2.24-2.18(1H，m)，1.85-1.81(3H，m)，1.67-1.65(1H，d，J＝12.3Hz)，1.54(1H，brds)，1.41-1.35(2H，m)，1.07-0.99(2H，m)。C29H32N6O的HRMS m/z计算值：481.2707。实测值：481.2707。
实施例62
4-氨基-3′-{1-[(4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-联苯-3-羧酸
62A.4-氨基-3′-(1-{[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己烷羰基]-氨基}-2-苯基-乙基)-联苯-3-羧酸甲酯：根据实施例24中所述的方法，通过用2-氨基-5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂己环(dioxaborinan)-2-基)-苯甲酸甲酯代替4-(甲氧基-羰基氨基)苯基硼酸，将化合物2B转化成化合物62A。LC/MS m/z(M+H-tBoc)+486.41。
62B.实施例62：将化合物62A和过量LiOH搅拌18小时。将反应物浓缩，用TFA酸化，并通过反相HPLC(CH3CN/H2O/TFA)进行纯化，得到2.87mg(5％)的实施例62化合物，其为二-TFA盐。1H NMR(MeOD 400)δ8.07(1H，s)，7.52-7.50(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.46(1H，s)，7.43-7.41(1H，d，J＝8.6Hz)，7.34-7.32(1H，t，J＝7.6Hz)，7.24-7.14(6H，m)，6.83-6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，5.22-5.18(1H，m)，3.11-3.0(2H，m)，2.76-2.75(2H，d，J＝6.8Hz)，2.19(1H，m)，1.86-1.81(3H，m)，1.67-1.64(1H，m)，1.54(1H，m)，1.41-1.35(2H，m)，1.07-0.98(2H，m)。C29H34N3O3的HRMS m/z计算值：472.2600。实测值：472.2596。
实施例66
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
66A.(4-{1-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-2-苯基-乙基氨甲酰基}-环己基甲基)-氢基甲酸叔丁酯：根据实施例24中所述的方法，通过用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-吡啶-2-基胺代替4-(甲氧基-羰基氨基)苯基硼酸，将化合物2B转化成化合物66A。LC/MS m/z(M+H)+＝529.4。
实施例66.向化合物66A(30mg，0.056mmol)中加入30％TFA/CH2Cl2(2mL)，并将反应物搅拌30分钟。将反应物浓缩，溶于CH3CN中并过滤。通过反相HPLC进行纯化，冻干，得到8mg(26％)的实施例66化合物，其为二-TFA盐。1H NMR(MeOD 400)δ8.13-8.10(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，7.95(1H，s)，7.40-7.34(4H，m)，7.17-7.10(5H，m)，7.03-7.01(1H，d，J＝9.23Hz)，5.15-5.09(1H，m)，3.04-2.97(2H，m)，2.69-2.67(2H，d，J＝7.03Hz)，2.11-2.10(1H，m)，1.76-1.73(2H，d，J＝11.43Hz)，1.72-1.70(1H，d，J＝13.19Hz)，1.69-1.66(1H，d，J＝12.3Hz)，1.48-1.46(1H，m)，1.33-1.20(2H，m)，1.00-0.93(2H，m)。C27H33N4O的HRMS m/z计算值：429.2654。实测值：429.2645。
实施例67
[5-(3-{1-[(4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-苯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸甲酯
在分液漏斗中，向于CH2Cl2(50mL)和1N NaOH(10mL)中的化合物66A(90mg，0.13mmol)中加入氯甲酸甲酯(0.5mL，5.3mmol)。将漏斗摇动10分钟并分层。将CH2Cl2层用水和盐水洗涤，然后浓缩。剩余物用30％TFA/CH2Cl2(10mL)处理30分钟并浓缩，得到二-氨基甲酸酯。用EtOH(10mL)和1N NaOH(5mL)进行水解18小时。除去溶剂，剩余物用TFA酸化，溶于CH3CN/H2O中并过滤。通过反相HPLC(CH3CN/H2O/TFA)进行纯化，冻干，得到18mg(19％)的实施例67化合物，其为二-TFA盐。1H NMR(MeOD 400)δ8.49(1H，s)，8.47-8.45(1H，m)，8.22-8.20(1H，dd，J＝2.2，9.2Hz)，7.78-7.75(1H，d，J＝9.2Hz)，7.51-7.45(4H，m)，725-7.10(4H，m)，5.25-5.15(m，1H)，3.85(3H，s)，3.18-3.0(2H，m)，2.69-2.67(2H，d，J＝7.03Hz)，2.11-2.10(1H，m)，1.76-1.73(2H，d，J＝11.43Hz)，1.72-1.70(1H，d，J＝13.19Hz)，1.69-1.66(1H，d，J＝12.3Hz)，1.48-1.46(1H，m)，1.33-1.20(2H，m)，1.00-0.93(2H，m)。C29H35N4O3的HRMS m/z计算值：487.2709。实测值：487.2704。
实施例72
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[3-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
72A.{4-[1-(3-乙酰基-苯基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯：向化合物2B(0.47g，0.91mmol)于二氧己环(8mL)中的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.46mL，1.36mmol)和(Ph3P)2PdCl2(15mg)，并将反应物在100℃加热2小时。将反应物冷却，用EtOAc/1N HCl分配。EtOAc层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到0.28g(67％)的化合物72A，其为暗色的固体。LC/MS m/z(M+H-tBoc)+379.37和(M+Na)+501.39。
72B.实施例72：将化合物72A(0.2g，0.417mmol)用溴(70mg，0.44mmol)的CHCl3(10mL)溶液进行空气敞开处理18小时。TLC表明仍然存在原料。另外加入溴滴并搅拌1小时，没有效果。将反应物浓缩。向粗溴化物中加入EtOH(5mL)，硫脲(50mg，0.65mmol)和吡啶(0.05mL)。将反应物加热回流2小时。将反应物浓缩，并将剩余物吸收于CH2Cl2(w/1 mL MeOH)中，用H2O、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将MgSO4饼用EtOAc/MeOH洗涤，以回收产物。LC/MS表明，Boc保护基已在反应中除去。将该物质通过HPLC(CH3CN/H2O/TFA，2X)进行纯化，得到18mg(7.8％，白色固体)的实施例72化合物，其为二-TFA盐1H NMR(MeOD 400)δ8.35-8.33(1H，d，J＝8.06Hz)，7.62(1H，s)，7.57-7.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43-7.41(2H，m)，7.25-7.17(5H，m)，6.95(1H，s)5.24-5.20(1H，m)，3.13-3.0(2H，m)，2.76-2.75(2H，d，J＝6.6Hz)，2.20-2.16(1H，m)，1.84-1.81(2H，d，J＝10.7Hz)，1.77-1.74(1H，d，J＝13.21Hz)，1.66-1.63(1H，d，J＝13.94Hz)，1.58(1H，m)，1.42-1.35(2H，m)，1.07-1.01(2H，m)。C25H31N4OS的HRMS m/z计算值：435.2219。实测值：435.2225。
实施例75
4-氨基甲基-环己烷羧酸{(S)-1-[3-(3-羟基-1H-吲唑-5-基)-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
根据实施例24中所述的方法，使化合物2B与3-羧基-4-氟苯基硼酸反应。将反应物浓缩，并将粗产物吸收于含有水合肼(0.25ml)的正丁醇(2ml)中，且于微波中在150℃加热2小时。将反应物浓缩，并将剩余物用30％TFA/CH2Cl2处理24小时。通过用PLC(CH3CN/H2O/TFA)进行纯化，冻干，得到8mg(14％，白色固体)的实施例75化合物，其为TFA盐。1H NMR(MeOD400)δ7.84(1H，s)，7.65-7.63(1H，d，J＝8.84Hz)，7.48(1H，s)，7.43-7.41(1H，d，J＝7.83Hz)，7.31-7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28-7.25(1H，d，J＝8.6Hz)，7.2-7.18(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15-7.07(5H，m)，5.16-5.12(1H，dd，J＝6.31，9.35Hz)，3.06-3.03(1H，dd，J＝6.31，13.69Hz)，2.99-2.94(1H，dd，J＝9.34，13.89Hz)，2.67-2.65(2H，d，J＝7.1Hz)，2.11-2.07(1H，m)，1.77-1.74(3H，m)，1.58-1.56(1H，d，J＝13.65Hz)，1.48-1.44(1H，m)，1.34-1.20(2H，m)，0.95-0.89(2H，m)。C29H33N4O2的HRMS m/z计算值：469.2604。实测值：469.2619。
实施例77
3-{2-[3-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-苯基]-2-[(4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙基}-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺
77A：3-(2-氨基-2-(3-溴苯基)乙基)苯甲酸甲酯：根据1A的方法，通过用苄基溴化锌试剂代替苄基氯化镁，制备化合物77A，为TFA盐，所述苄基溴化锌试剂是由3-溴甲基苯甲酸甲酯和锌金属制得。1H NMR(CDCl3 400)：7.70(2H，m)，7.30(1H，s)，7.21(5H，m)，4.08(1H，t)，3.73(3H，s)，2.86(2H，m)。LC/MS m/z 356.16(M+Na)，317.19(M-NH3)。
77B：3-[2-叔丁氧基羰基氨基-2-(4′-氰基-3′-氟-联苯-3-基)-乙基]-苯甲酸甲酯：将化合物77A(0.54g，1.62mmol)用二碳酸二叔丁酯(0.35g，1.62mmol)和三乙胺(1mL)在无水THF(10mL)中进行处理。将反应混合物在室温搅拌4小时，用水(100mL)淬灭，有机相用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到3-(2-(3-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基)乙基)苯甲酸甲酯(油状物，0.48g)。将该油状物重新溶于二氧己环(25mL)，并向该溶液中加入2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄腈(0.25g)，磷酸钾(0.5g)，并脱气0.5小时。加入四(三苯基膦)钯(0)催化剂，并将反应混合物在100℃加热过夜。将反应混合物用水(100mL)稀释，有机相用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发成黄色油状物。通过硅胶柱色谱(梯度洗脱液10-100％乙酸乙酯∶己烷)进行纯化，得到0.20g的化合物77B，其为无色固体。1HNMR(CDCl3 400)：7.83(1H，J＝6.4Hz，d)，7.80(1H，s)，7.60(1H，t)，7.40-7.17(6H，m)，6.60(2H，m)，5.10(1H，bs)，4.90(1H，bs)，3.85(3H，s)，3.07(2H，J＝7.1Hz，d)，1.34(9H，s)。LC/MS m/z 497.30(M+H)+。
77C.3-[2-{[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己烷羰基]-氨基}-2-(4′-氰基-3′-氟-联苯-3-基)-乙基]-苯甲酸甲酯：向化合物77B(0.18g)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，并将该溶液静置2小时，然后浓缩。LCMS375.21(M+H)+。
将该油状物重新溶于无水THF，并向该溶液中加入Boc-氨甲环酸(0.07g)，BOP试剂(0.1g)和三乙胺(0.2mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水(25mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发成油状物。该化合物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱液20-100％乙酸乙酯∶己烷)进行纯化，得到化合物77C，其为无色固体。1HNMR(CDCl3 400)：7.81(1H，J＝7.6Hz，d)，7.72(1H，s)，7.60(1H，m)，7.40-7.20(9H，m)，5.71(1H，J＝6.5Hz，d)，5.29(1H，m)，4.60(1H，bs)，3.83(3H，s)，3.15(2H，m)，2.92(4H，m)，2.00(2H，m)，1.65(2H，m)，1.55(3H，m)，1.36(9H，s)，1.49(2H，m)。LC/MS m/z 636.52(M+Na)+。
77D.(4-{1-(4′-氰基-3′-氟-联苯-3-基)-2-[3-(甲基-苯基-氨甲酰基)-苯基]-乙基氨甲酰基}-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯：将大约0.1g的化合物77C溶于甲醇/THF溶液(1∶1，10mL)中，并向该溶液中加入LiOH(0.1g)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水淬灭，并用乙酸乙酯(20mL)萃取，以除去未反应的有机物。水层用HCl(1N)酸化，并将有机物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发成无色固体(0.06g)。LC/MS m/z(543，M-55)。
然后将该固体在BOP试剂(0.08g)和三乙胺(0.5mL)存在下与N-甲基苯胺(0.02g)偶联。LCMS测定产物在室温搅拌24小时之后形成。浓缩之后，通过制备型TLC(己烷∶乙酸乙酯1∶1，洗脱几次)进行纯化，得到化合物77D。LC/MS m/z 711.63(M+Na)+，689.62(M+H)+，633.51(M-55)+，589.49(M-Boc)+。1HNMR(CDCl3 400)：7.62(1H，t)，7.40-6.85(15H，m)，5.68(1H，J＝7.5Hz，d)，5.30(1H，bs)，5.10(1H，m)，4.49(1H，bs)，3.40(3H，s)，3.35-3.20(3H，m)，2.92(6H，m)，1.90(2H，m)，1.75(2H，m)，1.36(9H，s)，0.98(2H，m)。LC/MS m/z711.63(M+Na)+，689.62(M+H)+。
77E.实施例77：由化合物77D开始，按照2D的方法，制备标题化合物，为TFA盐。1HNMR(MeOD 400)：8.45(1H，d)，7.96(2H，d).7.70-7.10(14H，m)，5.10(1H，m)，3.45(3H，s)，3.20(1H，m)，3.10(2H，m)，2.20(2H，m)，2.00-1.05(10H，m)。LC/MS m/z 601.56(M+H)+。
实施例78
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[3-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-苯基]-2-苯基-乙基}-酰胺
78A.6-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂己环-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮：向经氩气脱气过的MeOH(65mL)中的6-溴-1，2，3，4-四氢-2-喹啉酮(3g，13.0mmol)中，加入二(新戊基乙二醇合)硼(3.29g，14.5mmol)，KOAc(3.25g，33.0mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.32g，0.39mmol)，并将反应物加热回流24小时。将反应物浓缩，用水淬灭，用EtOAc(2×25mL)萃取，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过在硅胶(己烷/EtOAc，然后CH2Cl2/EtOAc)上进行纯化，得到0.45g的硼酸酯，其为白色固体。LC/MS m/z(M+H-C5H8)+＝192。
78B.实施例78：根据实施例24中所述的方法，通过用化合物78A代替4-(甲氧基-羰基氨基)苯基硼酸，将化合物2B转化成实施例78化合物。1HNMR(MeOD 400)δ8.40-8.37(1H，d，J＝8.50Hz)，7.48-7.20(10H，m)，6.95-6.93(1H，d，J＝8.01Hz)，5.15-5.09(1H，m)，3.13-3.08(2H，m)，3.06-3.05(2H，d，J＝7.57Hz)，2.78-2.77(2H，d，J＝7.02Hz)，2.62-2.60(2H，d，J＝7.80Hz)，2.23-2.20(1H，m)，1.86-1.83(3H，m)，1.69-1.66(1H，d，J＝13.07Hz)，1.60(1H，m)，1.45-1.39(2H，m)，1.09-1.03(2H，m)。C31H36N3O2的HRMS m/z计算值：482.2808。实测值：482.281
实施例79
4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[4′-(1H-咪唑-2-基氨基)-联苯-3-基]-2-苯基-乙基}-酰胺
79A.{4-[1-(4′-氨基-联苯-3-基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯：根据实施例24中所述的方法，通过用4-氨基苯基硼酸代替4-(甲氧基-羰基氨基)苯基硼酸，将化合物2B转化成化合物79A。LC/MS m/z(M+H-C4H8)+＝472.4。
79B.实施例79：向化合物79A(70mg，0.132mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入溴化氰(20mg)和氨基乙醛二乙缩醛(20mg)的混合物以及2滴甲磺酸，并将反应物加热回流24小时。加入6N HCl(15mL)，并将反应物搅拌24小时，然后加热回流6小时。将反应物浓缩，并通过HPLC(MeOH/H2O/TFA，然后CH3CN/H2O/TFA)进行纯化(4X)，得到2.4mg(3％)的实施例79化合物，其为二-TFA盐。1H NMR(MeOD 400)δ8.49-8.47(1H，d，J＝8.40Hz)，7.81-7.79(2H，d，J＝8.80Hz)，7.59-7.57(1H，d，J＝8.80Hz)，7.55-7.40(3H，m)，7.24-7.17(5H，m)，7.07-7.06(1H，d，J＝2.6Hz)，7.03-7.02(1H，d，J＝2.7Hz)，5.23-5.22(1H，m)，3.13-3.08(2H，m)，3.12-3.08(2H，m)，2.76-2.75(2H，d，J＝7.0Hz)，2.19(1H，m)，1.84-1.81(3H，m)，1.64(1H，d，J＝13.07Hz)，1.60(1H，m)，1.40-1.33(2H，m)，1.05-1.01(2H，m)。LC/MS m/z(M+H)+＝494.2。
实施例80
6-氨基-N-{1-[3-(3-氨基-苯并[d]异唑-6-基)-苯基]-2-苯基-乙基}-烟酰胺80A.4-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂己环-2-基)-2-氟-苄腈：向4-溴-2-氟苄腈(15g，75.0mmol)的MeOH(250mL)溶液中加入二(新戊基乙二醇合)二硼(18.6g，82.5mmol)，KOAc(11.0g，112.5mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。将反应物加热回流18小时。将反应物冷却，用Et2O稀释，通过Celite
Figure 2006800081248_104
过滤，并将滤液浓缩。将剩余物重新溶于Et2O，用水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤和浓缩之后，得到16.89g(97％)橙色固体，其没有纯化就使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.65-7.58(m，3H)，3.78(s，4H)，1.02(s，6H)。
80B.3′-(1-氨基-2-苯基-乙基)-3-氟-联苯-4-甲腈：向得自2A的外消旋化合物(15g，54.3mmol)的二氧己环(500mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(23.7g，108.6mmol)和1N NaOH(65mL，65.2mmol)，并将反应物搅拌24小时。除去溶剂，并将剩余物溶于Et2O，用1N HCl洗涤，并干燥(MgSO4)。得到28.8g的[1-(3-溴-苯基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。LC/MSm/z(M-C4H8-CO2-NH3+H)+＝259。
向[1-(3-溴-苯基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(13.6g，36.0mmol)中加入化合物80A(16.8g，72.1mmol)，K3PO4(15.3g，72.1mmol)，DMSO(240mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.6g，3.6mmol)。将反应物在90℃加热18小时。将反应物冷却，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。在过滤和浓缩之后，得到棕色油状物。用CH2Cl2/MeOH研磨该油状物，并过滤灰色沉淀物，浓缩之后，得到34.6g的棕色油状物，其没有纯化就使用。LC/MS m/z(M-C4H8-CO2-NH3+H)+＝300.3。
向该棕色油状物(34.6g，83.1mmol)中加入30％TFA的CH2Cl2溶液(160mL)，并将反应物搅拌24小时。将反应物浓缩，并将剩余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤和浓缩之后，得到15.4g的80B，其为棕色固体，并带到下一步骤。LC/MS m/z (M+H-NH3)+＝300.1。
80C.6·[3-(1-氨基-2-苯基·乙基)·苯基]-苯并[d]异唑-3-基胺：根据实施例17中所述方法，将化合物80B转化成化合物80C。LC/MS m/z(M+H-NH3)+＝313。
80D.实施例80：在2打兰小瓶中，向6-氨基烟酸(34.5mg，0.25mmol)，EDCI(67mg，0.35mmol)和HOBt(47mg，0.35mmol)中加入化合物80C(49.4mg，0.15mmol)，TEA(35μL，0.25mmol)和DMF(1mL)。将反应物摇动24小时。将反应物通过硅胶色谱(ISCO)进行纯化，得到实施例80化合物。LC/MSm/z(M+H)+450。
下面的表1和表2总结了本发明化合物的代表性实施例，其合成如上面所述。实施例18-23，25-40，42-61，63-65，68-71，73-74，76和81按类似于上述的方法制备。
表1
Figure S2006800081248D00701
Figure S2006800081248D00702
Figure S2006800081248D00721
Figure S2006800081248D00731
Figure S2006800081248D00751
Figure S2006800081248D00761
Figure S2006800081248D00781
表2
Figure S2006800081248D00791
Figure S2006800081248D00792
实用性
本发明化合物是凝血因子XIa的抑制剂，并且可用作治疗或预防哺乳动物血栓栓塞症(即凝血因子XIa相关的病症)的抗凝血药。一般地，血栓栓塞症是血凝块导致的循环系统疾病(即，涉及纤维蛋白形成、血小板激活和/或血小板凝集的疾病)。本申请所用的术语“血栓栓塞症”包括动脉心血管血栓栓塞症，静脉心血管或脑血管血栓栓塞症和心脏腔室中的血栓栓塞症(thromboembolic disorders in the chambers of the heart)。本申请所用的术语“血栓栓塞症”还包括选自但不限于下列的具体病症：不稳定型心绞痛(unstableangina)或其它急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome)，心房纤维性颤动(atrial fibrillation)，原发性或复发性心肌梗塞(first or recurrent myocardialinfarction)，缺血性猝死(ischemic sudden death)，短暂性缺血发作(transientischemic attack)，中风(stroke)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，外周闭塞性动脉病(peripheral occlusive arterial disease)，静脉血栓形成(venous thrombosis)，深部静脉血栓形成(deep vein thrombosis)，血栓性静脉炎(thrombophlebitis)，动脉栓塞(arterial embolism)，冠状动脉血栓形成(coronary arterial thrombosis)，脑动脉血栓形成(cerebral arterial thrombosis)，脑栓塞(cerebral embolism)，肾栓塞(kidney embolism)，肺栓塞(pulmonary embolism)，以及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物装置或过程而引起的血栓症(thrombosis resulting from medical implants，devices，or procedures in whichblood is exposed to an artificial surface that promotes thrombosis)。
医疗植入物或装置包括但不限于：人工瓣膜，留置导管，支架和脉管移植物(vessel graft)。所述过程包括但不限于：心肺分流术和血液透析。需要注意的是，血栓形成包括闭塞(如分流术之后)和再闭塞(如经皮穿腔冠状动脉血管成形术期间或之后)。本申请所用的术语“中风”是指栓塞性中风或粥样硬化血栓形成性中风，它们起因于颈总动脉、颈内动脉或大脑内动脉中的闭塞性血栓形成。血栓栓塞症可起因于下列症状，但不限于此：动脉粥样硬化，手术或手术并发症，长期不活动(prolonged immobilization)，动脉纤维性颤动，先天性血栓形成倾向，癌症，糖尿病，药疗法或激素的作用，以及怀孕的并发症。本发明化合物的抗凝血作用被认为归因于对凝血级联系统和/或接触激活系统中涉及的丝氨酸蛋白酶的抑制作用；更具体地，归因于对下列凝血因子的抑制：凝血因子XIa，凝血因子VIIa，凝血因子IXa，凝血因子Xa，血浆激肽释放酶或凝血酶。
本发明化合物也是血浆激肽释放酶的抑制剂，并且可以用作抗炎剂，用于治疗或预防接触激活系统的激活相关的疾病(即血浆激肽释放酶相关的病症)。一般地，接触激活系统病症为人造表面上血液的激活导致的疾病，所述人造表面包括人工瓣膜或其它植入物，留置导管，支架，心肺分流术，血液透析，微生物(如细菌、病毒)，或者血液暴露于促进接触激活的人造表面的其它过程，血凝块(即涉及纤维蛋白形成、血小板激活和/或血小板凝集的疾病)。它还包括全身炎症反应综合征，脓毒症，急性呼吸窘迫综合征，遗传性血管水肿或者接触激活组分或其抑制剂(血浆激肽释放酶、凝血因子XIIa，高分子量激肽原，C1-酯酶抑制因子)的遗传或获得性缺陷。它还可以包括关节、脉管或其它哺乳动物器官的急慢性炎症。
利用各自相关的纯化丝氨酸蛋白酶和适当的合成底物，可以测定本发明化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制剂的功效。在存在和不存在本发明化合物的情况下，测量发色或产生荧光的底物被相关丝氨酸蛋白酶水解的速度。所述底物的水解释放出pNA(对硝基苯胺)，这可通过测量405nm处的吸光度的增加进行分光光度监测，或者释放出AMC(氨基甲基香豆素)，这可通过以380nm波长激发并测量460nm处的发射增加进行荧光光谱监测。吸光率或荧光变化率在抑制剂存在的情况下降低，这指示着酶抑制。这些方法是本领域的技术人员公知的。该试验的结果以抑制常数Ki表示。
凝血因子XIa测定在50mM HEPES缓冲液中于pH7.4下进行，其包含145mM NaCl，5mM KCl和0.1％PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或FisherScientific)。所述测定采用最终浓度为75～200pM的纯化人凝血因子XIa(Haematologic Technologies)和浓度为0.0002～0.00025M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)。一般地，本发明的优选化合物，如上述实施例中公开的具体化合物，已经在凝血因子XIa试验中被验证为活性的并且呈现出等于或小于15μM的Ki，从而证实本发明化合物作为凝血因子XIa的特别有效的抑制剂的实用性。更优选的化合物的Ki等于或小于5μM，优选等于或小于1μM，更优选等于或小于0.5μM。
凝血因子VIIa测定在0.005M氯化钙，0.15M氯化纳，含0.5％PEG 8000的0.05M HEPES缓冲液中于7.4的pH下进行。所述测定采用最终试验浓度为2～5nM的纯化人凝血因子VIIa(Haematologic Technologies)或重组人凝血因子VIIa(Novo Nordisk)，浓度为18～35nM的重组可溶性凝血激酶和浓度为0.001M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；Chromogenix或BMPM-2；AnaSpec)。一般地，凝血因子VIIa试验中所试验的化合物被认为是活性的，如果它们的Ki等于或小于15μM。
凝血因子IXa测定在0.005M氯化钙，0.1M氯化纳，0.05M TRIS碱和0.5％PEG 8000于7.4的pH下进行。所述测定采用最终试验浓度为20～100nM的纯化人凝血因子IXa(Haematologic Technologies)和浓度为0.0004～0.0005M的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或Pefafluor IXa 3688(H-D-Leu-Ph′Gly-Arg-AMC；CenterChem)。一般地，凝血因子IXa试验中所试验的化合物被认为是活性的，如果它们的Ki等于或小于15μM。
凝血因子Xa测定在0.1M磷酸钠缓冲液中于7.4的pH下进行，其包含0.2M氯化纳和0.5％PEG 8000。所述测定采用最终试验浓度为150～1000pM的纯化人凝血因子Xa(Haematologic Technologies)和浓度为0.0002～0.0003M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe，50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix)。一般地，凝血因子Xa试验中所试验的化合物被认为是活性的，如果它们的Ki等于或小于15μM。
血浆激肽释放酶测定在0.1M磷酸钠缓冲液中于7.4的pH下进行，其包含0.2M氯化纳和0.5％PEG 8000。所述测定采用最终试验浓度为200pM的纯化人激肽释放酶(Enzyme Research Laboratories)和浓度为0.00008～0.0004M的合成底物S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix)。用于计算Ki的Km值为0.00005～0.00007M。一般地，血浆激肽释放酶试验中所试验的化合物被认为是活性的，如果它们的Ki等于或小于15μM。
凝血酶测定在0.1M磷酸钠缓冲液中于7.4的pH下进行，其包含0.2M氯化纳和0.5％PEG 8000。所述测定采用最终试验浓度为200～250pM的纯化人α凝血酶(Haematologic Technologies或Enzyme Research Laboratories)和浓度为0.0002M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)。一般地，凝血酶试验中所试验的化合物被认为是活性的，如果它们的Ki等于或小于15μM。
一般地，本发明的优选化合物在至少一个上述试验中证实具有等于或小于15μM的Ki值，从而确认了本发明化合物作为凝血级联系统和/或接触激活系统的有效抑制剂，以及用作预防或治疗哺乳动物血栓栓塞症的抗凝血药和/或预防或治疗哺乳动物炎性病症的抗炎剂的实用性。
底物被各蛋白酶水解的Michaelis常数Km在25℃利用Lineweaver和Burk的方法测定。Ki的值通过使蛋白酶在抑制剂存在下与底物反应而测定。使反应进行20～180分钟(取决于蛋白酶)并测量反应速度(随时间的吸光率或荧光变化率)。利用下面的关系式计算Ki值：
对于具有一个结合点的竞争性抑制剂而言，(vo-vs)/vs＝I/(Ki(1+S/Km))；或者
对于竞争性抑制剂而言，vs/vo＝A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))，以及
Ki＝IC50/(1+S/Km)，
式中：
vo是不存在抑制剂时的对照速度；
vs是存在抑制剂时的速度；
I是抑制剂的浓度；
A是最小活性保留(通常锁定为0)；
B是最大活性保留(通常锁定为1.0)；
n为Hill系数，潜在抑制剂结合位点的数目和协同性(cooperativity)的量度；
IC50是在试验条件下产生50％抑制的抑制剂的浓度；
Ki是酶：抑制剂复合物的解离常数；
S是底物的浓度；以及
Km是底物的Michaelis常数。
本发明化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa或凝血酶的抑制剂的功效，可利用相关的体内血栓形成模型测定，所述模型包括体内电诱导颈动脉血栓形成模型和体内兔动静脉分流血栓形成模型(In Vivo RabbitArterio-venous Shunt Thrombosis Model)。
体内电诱导颈动脉血栓形成模型：
本发明化合物的抗凝血作用可以在兔电诱导的颈动脉血栓形成(ECAT)模型中得到证实。在该模型中，将兔用氯胺酮(50mg/kg i.m.)和甲苯噻嗪(10mg/kg i.m.)的混合物麻醉。将股静脉和股动脉分离并插入导管。还将颈动脉分离，使得其血流量可以用连接有流量计的校准的流量探测器测量。将不锈钢双极钧电极置于颈动脉上，并邻近流量探测器尾部定位，作为施加电刺激的手段。为了保护外围组织，将一片石蜡膜置于电极下。
根据其在电刺激诱导血栓形成之后保持颈动脉中血流量的能力，试验化合物被认为是有效的抗凝血药。借助于股静脉，试验化合物或载体以连续静脉输注的方式给予，启动1小时之后施用电刺激并继续直至试验结束。采用恒流设备和直流(d.c.)刺激器，通过向外部颈动脉表面施加4mA的直流电3分钟，诱导血栓形成。监测颈动脉血流量，并以分钟为单位记录到达闭塞(诱导血栓形成之后血流量降低至零)的时间。计算观测到的血流量的变化，作为诱导血栓形成之前的血流量的百分数，并通过与不施用任何化合物的情形相比，为试验化合物的效果提供量度。该信息用于评估ED50值，即增加血流量至50％对照(诱导血栓形成之前的血流量)的剂量，并通过非线性最小二乘法回归实现。
体内兔动静脉分流血栓形成模型：
本发明化合物的抗凝血作用可在兔动静脉(AV)分流血栓形成模型中得到证实。在该模型中，使用以甲苯噻嗪(10mg/kg i.m.)和氯胺酮(50mg/kg i.m.)的混合物麻醉的重为2～3kg的兔。盐水充满的AV分流装置连接在股动脉和股静脉套管之间。该AV分流装置由一根6-cm聚乙烯管构成，所述聚乙烯管包含一条丝线。血液借助于AV-分流装置从股动脉流入股静脉。流动的血液暴露于丝线，这将诱导显著的血栓形成。40分钟之后，断开分流装置并称重被血栓覆盖的丝线。在打开AV分流装置之前，给药(静脉注射、腹腔注射、皮下或者经口)试验药剂或载体。对于每个治疗组，计算血栓形成抑制的百分数。通过线性回归评估ID50值(产生50％血栓形成抑制的剂量)。
这些化合物的抗炎效果可以利用C1-酯酶抑制因子缺陷小鼠，于伊文思蓝(Evans Blue)染料外渗试验中得到证实。在该模型中，对鼠施用本发明化合物，通过尾静脉注射依文思蓝，并通过分光光度法由组织抽提物测定蓝色染料的外渗。
本发明化合物减轻或预防全身炎症反应综合征的能力，例如，在带泵心血管操作中所观察到的，可在体外灌注系统中，或者通过较大哺乳动物(包括狗和狒狒)的带泵手术操作进行实验。用于评价本发明化合物的益处的读数(Read-out)包括例如降低的血小板损失，降低的血小板/白细胞复合物，降低的血浆中性白细胞弹性蛋白酶水平，降低的补体因子激活，以及降低的接触激活蛋白(血浆激肽释放酶、凝血因子XII、凝血因子XI、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制因子)的激活和/或消耗。
本发明化合物降低或预防脓毒症发病率和/或死亡率的效用，可通过给哺乳动物主体注射细菌或病毒或其提取物以及本发明化合物进行评价。功效的典型读数包括LD50和血压保存的变化。
本发明化合物还可用作其它丝氨酸蛋白酶，显著的人凝血酶，人血浆激肽释放酶和人纤溶酶的抑制剂。因为它们的抑制作用，这些化合物适用于预防或治疗生理反应，包括血液凝固、纤维蛋白溶解、血压调节和炎症，以及由前述类型的酶催化的创伤愈合。具体地，所述化合物具有这样的效用：用作治疗因前述丝氨酸蛋白酶的凝血酶活性增加而引起的疾病如心肌梗塞的药物，以及以抗凝血药的方式用作诊断及其它商业用途而将血液处理为血浆的试剂。
本发明化合物可以单独给药，或者与一种或多种其它治疗剂联合给药。这些治疗剂包括其它的抗凝血药或凝固抑制剂，抗血小板药或血小板抑制剂，抗炎剂，凝血酶抑制剂，或者血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂。
该化合物以治疗有效量给药于哺乳动物。“治疗有效量”意指，在单独或与其它治疗剂联合给药于哺乳动物时，本发明化合物有效治疗(即预防、抑制或缓解)血栓栓塞症和/或炎症或者处理主体疾病发展的量。
本发明化合物优选以治疗有效量单独给药于哺乳动物。然而，本发明化合物也可以治疗有效量与其它治疗剂一起联合给药于哺乳动物，如下面所述。当联合给药时，化合物的联合优选为但不是必须为协同性联合。在化合物联合给药时的效果(此时为对所要目标的抑制)大于化合物作为单一药剂单独给药时的累加效果时，出现协同作用，如Chou and Talalay，Adv.EnzymeRegul.1984，22，27-55中所述。一般地，协同作用在化合物的亚适浓度(suboptimal concentration)下得到最清楚的证实。协同作用可是指，与单独的组分相比，联合给药具有更低的细胞毒性，增强的抗凝血作用，或者某些其它有益效果。
“联合给药”或“联合治疗”意指本发明化合物与一种或多种其它治疗剂共同给药于要治疗的哺乳动物。当联合给药时，各组分可以同时给药，也可以在不同的时间点以任何顺序依次给药。因而，各组分可以单独给药，但是在时间上必须足够接近，以提供所需的治疗效果。
可与本发明化合物联合给药的化合物包括但不限于，抗凝血药，抗凝血酶药，抗血小板剂，纤溶剂，降血脂药(hypolipidemic agent)，抗高血压剂和抗局部缺血药剂。
可与本发明化合物联合使用的其它抗凝血药剂(或凝固抑制剂)包括华法林，肝素(或者未分级肝素或者任何可商够的低分子量肝素如LOVENOXTM)，抑肽酶，合成戊多糖，直接作用的凝血酶抑制剂(包括水蛭素和阿加曲班)，以及本领域中公知的其它凝血因子VIIa、VIIIa、IXa、Xa、XIa、凝血酶、TAFI和纤维蛋白原抑制剂。
本申请所用的术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)，代表例如通过抑制血小板的聚集、粘附和颗粒状分泌抑制血小板功能的药剂。这种药剂包括但不限于，各种已知的非甾体抗炎药(NSAIDS)如阿斯匹林，布洛芬，萘普生，舒林酸，吲哚美辛，甲灭酸盐，卓喜康，双氯芬酸，磺吡酮和吡罗昔康，包括它们的药学上可接受的盐或前药。在NSAIDS当中，优选阿斯匹林(乙酰水杨酸或ASA)和吡罗昔康。其它适宜的血小板抑制剂包括IIb/IIIa拮抗剂(如替罗非班、依替巴肽和阿昔单抗)，血栓烷-A2-受体拮抗剂(如伊非曲班)，血栓烷-A2-合成酶抑制剂，磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(如双嘧达莫、西洛他唑)和PDE V抑制剂(如昔多芬)，以及它们的药学上可接受的盐或前药。
本申请所用的术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)，还包括ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选嘌呤能受体P2Y1和P2Y12的拮抗剂，更优选P2Y12的拮抗剂。优选的P2Y12受体拮抗剂包括噻氯匹定和氯吡格雷，包括它们的药学上可接受的盐或前药。氯吡格雷是更优选的药剂。噻氯匹定和氯吡格雷同样是优选的化合物，因为它们使用时对胃肠道温和。本发明化合物也可以与抑肽酶联合给药。
本申请所用的术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)，代表丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，可以中断各种凝血酶调节的过程，如凝血酶调节的血小板激活(即例如血小板的聚集和/或纤维蛋白酶原激活剂抑制因子-1和/或血清素的颗粒状分泌)，上皮细胞激活，炎性反应和/或纤维蛋白形成。许多凝血酶抑制剂是本领域的技术人员已知的，并且将这些抑制剂与本发明化合物联合使用。这种抑制剂包括但不限于，硼酸精氨酸(boroarginine)衍生物，硼酸肽(boropeptide)，肝素，水蛭素和阿加曲班，包括它们的药学上可接受的盐或前药。硼酸精氨酸衍生物和硼酸肽包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其异硫
Figure 2006800081248_106
类似物的C-端α-氨基硼酸衍生物。本申请所用的术语“水蛭素”，包括水蛭素的适宜的衍生物或类似物，本申请中称之为二价水蛭素如二硫酸根合水蛭素。
本申请所用的术语“血栓溶解剂(或纤维蛋白溶解剂)(或者溶栓剂或纤溶剂)”，代表溶解血凝块(血栓)的药剂。这种药剂包括组织纤维蛋白溶酶原激活剂(TPA，天然或重组的)及其改性形式，复合纤溶酶原链激酶(anistreplase)，尿激酶，链激酶，替奈普酶(TNK)，拉诺替普酶(nPA)，凝血因子VIIa抑制剂，PAI-I抑制剂(即组织纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂的灭活剂)，α-2-抗血纤维蛋白酶抑制剂和茴香酰化的纤溶酶原链激酶激活剂复合物，包括它们的药学上可接受的盐或前药。本申请所用的术语“复合纤溶酶原链激酶”，是指茴香酰化的纤溶酶原链激酶激活剂复合物，例如，参见欧洲专利申请EP028489，其公开内容引入本申请作为参考。本申请所用的术语“尿激酶”意指双链或单链的尿激酶，后者在本申请中也称之为尿激酶原。
与本发明化合物联合使用的适宜抗心律不齐药剂的实例包括：I类药物(如普罗帕酮)；II类药物(如carvadiol和普萘洛尔)；III类药物(如索他洛尔、多非利特、胺碘酮、阿齐利特和伊布利特)；IV类药物(如地尔硫卓和维拉帕米)；K+通道开放剂如IAch抑制剂，以及IKur抑制剂(例如WO 01/40231中公开的化合物)。
本申请所用的术语“抗高血压剂”包括：α-肾上腺素能神经阻断药；β-肾上腺素能神经阻断药；钙通道阻滞剂(如地尔硫卓，维拉帕米，硝苯地平，氨氯地平和咪拉地尔(mybefradil))；利尿剂(diruetics)(如氯噻嗪，氢氯噻嗪，氟甲噻嗪，氢氟噻嗪，苄氟噻嗪，甲基氯噻嗪，三氯噻嗪，泊利噻嗪，苄噻嗪，依地尼酸，氯噻苯氧酸(tricrynafen)，氯噻酮，呋塞米，莫唑胺(musolimine)，布美他尼，氨苯喋啶(triamtrenene)，阿米洛利，螺内酯)；肾素抑制剂；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(如卡托普利，赖诺普利，福辛普利，依那普利，西纳普利(ceranopril)，cilazopril，地拉普利，喷托普利，喹那普利，雷米普利，赖诺普利)；血管紧张素II受体拮抗剂(如irbestatin，氯沙坦，缬沙坦)；ET受体拮抗剂(如sitaxsentan，atrsentan及美国专利US 5612359和US6043265中公开的化合物)；双ET/AII拮抗剂(如WO 00/01389中公开的化合物)；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(Dual ACE/NEP抑制剂，如奥马曲拉，gemopatrilat，硝酸酯)；以及β-阻滞剂(如心得安(propanolol)，纳多洛尔，或者卡维地洛)。
与本发明化合物联合使用的适宜的强心苷的实例包括洋地黄和乌本苷。
与本发明化合物联合使用的适宜的盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括螺内酯和eplirinone。
与本发明化合物联合使用的适宜的降胆固醇/脂质剂和脂质形态治疗剂的实例包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(如帕伐他丁，洛伐他汀，阿伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀，NK-104(另外的名字伊伐他汀或者nisvastatin或nisbastatin)和ZD-4522(另外的名字罗苏伐他汀或者atavastatin或visastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆汁酸多价螯合剂(如消胆胺)；ACAT抑制剂；MTP抑制剂；脂肪氧合酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；以及胆固醇酯转移蛋白抑制剂(如CP-529414)。
与本发明化合物联合使用的适宜的抗糖尿病药剂的实例包括：双胍(如二甲双胍)；葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)；胰岛素(包括促胰岛素分泌剂和胰岛素敏化剂)；氯茴苯酸类(如瑞格列奈)；磺脲类(如格列美脲，格列本脲和格列吡嗪)；双胍/格列本脲联用药(如glucovance)；噻唑烷二酮类(如曲格列酮，罗格列酮和吡格列酮)；PPAR-α激动剂；PPAR-γ激动剂；PPARα/γ双激动剂；SGLT2抑制剂；脂肪酸结合蛋白(aP2)的抑制剂(如WO 00/59506中公开的)；类高血糖素肽-1(GLP-1)；以及二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂。
与本发明化合物联合使用的适宜的抗抑郁剂的实例包括奈法唑酮和舍曲林。
与本发明化合物联合使用的适宜的抗炎剂的实例包括：泼尼松；地塞米松；依纳西普(enbrel)；蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂；环氧合酶抑制剂(包括NSAID，以及COX-1和/或COX-2抑制剂)；阿斯匹林；吲哚美辛；布洛芬；吡罗昔康(prioxicam)；萘普生；塞来考昔；和/或罗非考昔。
与本发明化合物联合使用的适宜的抗骨质疏松药剂的实例包括阿伦膦酸盐和雷洛昔芬。
与本发明化合物联合使用的适宜的激素代替疗法的实例包括雌激素(如共轭雌激素)和雌二醇。
与本发明化合物联合使用的适宜的减肥药的实例包括奥利司他和aP2抑制剂(如WO 00/59506中公开的)。
与本发明化合物联合使用的适宜的抗焦虑药的实例包括地西泮，劳拉西泮，丁螺环酮和双羟萘酸羟嗪。
与本发明化合物联合使用的适宜的抗增殖药的实例包括环孢霉素A，紫杉醇，阿霉素；环硫酮(epithilone)，顺铂和碳铂。
与本发明化合物联合使用的适宜的抗溃疡和胃食管返流疾病的药剂的实例包括法莫替丁，雷尼替丁和奥美拉唑。
本发明化合物(即第一治疗剂)与至少一种其它治疗剂(即第二治疗剂)的联合给药，优选提供比单独的化合物和药剂更有利的功效，同时优选各自使用较低的剂量。较低的剂量使潜在的副作用最小化，从而提供增加了的安全范围。优选的是，至少一种治疗剂以次治疗剂量(sub-therapeutic dose)给药。更优选的是，所有治疗剂以次治疗剂量给药。次治疗剂量意指治疗剂本身对要治疗的症状或疾病不给出所需治疗效果的量。协同性联合意指观察到的联合效果大于单独给药的各药剂的效果的总和。
本发明化合物还可用作标准或参考化合物，例如，在涉及凝血酶，凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制的试验和分析中用作质量标准或对照。这种化合物可以商品化试剂盒的形式提供，例如，用于涉及凝血酶，凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的药学研究中。例如，本发明化合物可在已知的活性与活性未知的化合物进行比较的分析中用作参照。这将确保实验者，试验可以适当地进行并为比较提供基础，特别是当试验化合物为参考化合物的衍生物时。当开展新的试验或试验方案时，可以使用本发明化合物试验其功效。
本发明化合物还可以用于涉及凝血酶，凝血因子VIIa，IXa，Xa，XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断分析中。例如，在未知样品中是否存在凝血酶，凝血因子VIIa，IXa，Xa XIa和/或血浆激肽释放酶，可以通过将相关的发色底物(如凝血因子XIa的底物S2366)加到包含试样及任选一种本发明化合物的系列溶液中来测定。如果在含有试样的溶液中观察到pNA的产生，但不是在存在本发明化合物的情况下，则可以推断存在凝血因子XIa。
在极具强效和选择性的本发明化合物中，那些对靶蛋白酶的Ki值小于或等于0.001μM且对其它蛋白酶的Ki值大于或等于0.1μM的化合物，还可用于涉及血清样品中凝血酶，凝血因子VIIa，IXa，Xa，XIa和/或血浆激肽释放酶定量化的诊断分析中。例如，血清样品中凝血因子XIa的量，可以利用本发明的强效和选择性凝血因子XIa抑制剂，通过在相关发色底物S2366存在下小心滴定蛋白酶活性来测定。
本发明还包括制品(article of manufacture)。本申请所用的术语“制品”是指包括但不限于试剂盒和包装(package)。本发明的制品包括：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含第一治疗剂，所述第一治疗剂包括本发明化合物或其药学上可接受的盐；及(c)包装说明书，说明该药物组合物可用于治疗血栓栓塞症和/或炎症(如前面所定义的)。在另一实施方案中，该包装说明书说明，该药物组合物可与第二治疗剂联合使用(如前面所定义的)，用于治疗血栓栓塞症和/或炎症。该制品可进一步包括：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内而组分(c)位于第二容器内或第二容器外。位于第一和第二容器内，是指各容器将所列项目容纳在其边界之内。
第一容器是用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制造，储存，运输和/或零售/批发。第一容器包括瓶，罐，小瓶(vial)，长颈瓶，注射管，试管(如用于乳膏制剂)，或者用于制造、保存、贮存或分装制药产品的任何其它容器。
第二容器是用于容纳第一容器以及任选的包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒子(如厚纸板或塑料盒)，板条箱，硬纸盒，袋子(如纸袋或塑料袋)，小药袋和大药袋(sack)。包装说明书可通过带、胶水、钉书钉或其它附着方法物理附着在第一容器的外部，其也可以搁在第二容器内，不用任何物理手段附着在第一容器上。或者，包装说明书可以位于第二容器的外部。当位于第二容器的外部时，优选包装说明书通过带、胶水、钉书钉或其它附着方法物理附着。或者，其可以邻近或者接触第二容器的外部而不物理附着。
包装说明书是记载与第一容器内的药物组合物有关的信息的标签，标识，标记等。要记载的信息通常由管辖制品销售区域的管理机构(如美国食品与药品管理局)决定。优选的是，该包装说明书明确记载该药物组合物被批准的标记。包装说明书可由任何材料制成，人们可以读出该材料中或该材料上所包含的信息。优选的是，该包装说明书为其上形成(如印制或涂布)有所需信息的可印刷材料(如纸张，塑料，纸板，箔，衬有胶粘剂的纸张或塑料等)。
剂量和制剂
本发明化合物可以下列的口服剂型给药，如片剂，胶囊剂(每种胶囊包括缓释或定时释放制剂)，丸剂，粉剂，颗粒，酏剂，酊剂，混悬剂，糖浆剂和乳剂。它们也可以静脉内(大丸剂或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，所有给药形式均采用药物领域的普通技术人员公知的剂型。它们可以单独给药，但是一般与药物载体一起给药，所述药物载体根据所选择的给药途径以及标准的制药惯例进行选取。
当然，本发明化合物的给药方案会依据各种已知的因素而变化，如特定药剂的药效特性及其给药方式和途径；人种，年龄，性别，健康状态，医疗条件，接受者的体重；症状的性质和程度；并行治疗的类型；治疗的频率；给药途径；患者的肾肝功能；以及所需要的效果。医师或兽医可以决定或建议预防、抵抗或阻止血栓栓塞症发展所需药物的有效量。
作为一般性指导，当用于各适用的效果时，各活性成分的每日口服剂量可以为约0.001～1000mg/kg体重，优选为每日约0.01～100mg/kg体重，最优选为每日约1.0～20mg/kg。对于静脉内给药，恒速输注期间的最优选剂量为约1～10mg/kg/分钟。本发明化合物可以单个的日剂量给药，也可以将总的日剂量以每日两次、三次或四次的分份剂量给药。
本发明化合物可通过局部使用适合鼻内的载体以鼻内剂型给药，或者利用经皮的皮肤贴剂通过经皮途径给药。当以经皮递送系统的形式给药时，剂量给药在给药方案中当然自始至终是连续而不是间断的。
化合物通常与合适的药学稀释剂、赋形剂或载体(本申请中统称为药学载体)混合给药，根据预期的给药形式(即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等)以及与常规制药实践相一致地合适地选择药学稀释剂、赋形剂或载体。
例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药而言，活性药物组分可与下列口服、无毒、药学上可接受的惰性载体联合使用，如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等；对于液体形式的口服给药而言，该口服药物组分可与下列任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体联合使用，如乙醇，甘油，水等。而且，当渴望或需要时，还可以在混合物中掺入适宜的粘结剂，润滑剂，崩解剂和着色剂。适宜的粘结剂包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米增甜剂，天然或合成胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，腊等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化纳等。崩解剂包括但不限于淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶等。
本发明化合物也可以脂质体递送系统，如小型单层囊泡(vesicle)、大型单层囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷酯形成。
本发明化合物可以与作为可靶向的药物载体的合适聚合物联合。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基异丁烯酰胺-苯酚，聚羟乙基天冬氨酰胺-苯酚，或者被棕榈酰基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。而且，本发明化合物还可以与用于实现药物受控释放的可生物降解类型的聚合物联合，例如，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚ε-己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)可每剂量单位包含约1～100毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分通常以约0.5～95％重量的量存在，基于组合物的总重量。
明胶胶囊可包含活性成分和粉末载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用类似的稀释剂制备压制片剂。片剂和胶囊二者均可制成持续释放产物，以在数小时的期间内提供药物的连续释放。压制片剂可包有糖衣或覆膜，以掩盖令人不愉快的味道并保护药片免受空气破坏，或者为了在胃肠道选择性崩解而包覆肠溶衣。
口服给药的液体剂型可包含着色剂和调味剂，以增强患者的接受性。
一般地，水、适当的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液以及相关的糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇，是注射溶液的合适载体。用于注射给药的溶液优选包含活性成分的水溶性盐，适宜的稳定剂，以及需要时的缓冲物质。抗氧剂如或者单独或者联合的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，是合适的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐以及EDTA钠盐。另外，注射溶液可包含防腐剂，如苯扎氯铵，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和三氯叔丁醇。
适宜的药物载体，记载在Mack出版公司的Remington′s PharmaceuticalSciences，其为本领域的标准参考文献。
如果本发明化合物与其它的抗凝血药联合使用，例如，日剂量可以为每千克患者体重约0.1～100毫克的本发明化合物以及约1～7.5毫克的第二抗凝血药。对于片剂剂型而言，本发明化合物一般可以每剂量单位约5～10毫克的量存在和第二抗凝血药以每剂量单位约1～5毫克的量存在。
如果本发明化合物与抗血小板剂联合给药，作为一般性指导，日剂量通常可以为每千克患者体重约0.01～25毫克的本发明化合物和约50～150毫克的抗血小板剂，优选约0.1～1毫克的本发明化合物和约1～3毫克的抗血小板剂。
如果本发明化合物与血栓溶解剂联合给药，日剂量通常可以为每千克患者体重约0.1～1毫克的本发明化合物，而且，对于血栓溶解剂而言，当其与本发明化合物一起给药时，血栓溶解剂单独给药时的平常剂量降低约70～80％。
如果两种或多种前述第二治疗剂与本发明化合物一起给药，鉴于各治疗剂联合给药时的累加或协同作用，各组分按通常日剂量于通常剂型中的量一般可以较单独给药时的平常剂量降低。
特别是以一个剂量单位的形式提供时，在联合给药的各活性成分之间存在发生化学相互作用的可能性。为此，当式I的化合物和第二治疗剂以一个剂量单位混合时，它们的配制使得尽管各活性成分以一个剂量单位混合，但是各活性成分之间的物理接触最小化(即减少)。例如，可以将活性成分之一包覆肠溶衣。通过将活性成分之一包覆肠溶衣，不仅可以使混合的活性成分之间的接触最小化，而且可以控制这些组分之一在胃肠道的释放，使得这些组分之一不在胃中释放却在肠中释放。活性成分之一还可以包衣影响在整个胃肠道中持续释放并且用于使混合活性成分之间的物理接触最小化的材料。而且，持续释放组分还可以另外包衣肠溶衣，使得该组分的释放仅发生于肠中。再一个途径涉及联合产物的配制，其中一个组分包衣持续和/或肠溶性释放的聚合物，另一组分同样包衣聚合物如低粘度级别的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或者本领域公知的其它适宜材料，以进一步地分隔各活性组分。聚合物包衣的作用是对与另一组分的相互作用形成额外的阻挡层。
一旦用本公开内容武装起来，使本发明之联合产物的各组分之间的接触最小化的这些以及其它方式，无论是以一个剂型给药，还是以单独的各剂型和相同的方式同时给药，这对本领域的技术人员是容易明白的。

Claims (12)

1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000870863800011
其中：
A为任选被-CH2NH2取代的环己基、任选被-NH2取代的吡啶基或喹啉基；
环B为苯基，其任选进一步被0-3个R4取代；
Z为-CHR11-；
L为-C(O)NH-；
R3为被0-3个R3a取代的苯基，被0-3个R3a取代的萘基，或者-(CH2)r-5-至10-元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个R3a取代；
R3a每次出现时独立地为F，Cl，Br，Me，CN，OH，OMe，-CH2OH，-CH2OMe，CF3，COMe，CO2H，CO2Me，-CH2CO2H，-(CH2)2CO2H，-CH2CO2Me，-CH2CO2Et，-CH2CN，NH2，-CH2NH2，-CH2NMe2，-NHC(O)Me，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCO2Bn，-NHCO2iBu，-CH2NHCO2Me，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NHMe，-NHC(O)N(Me)2，-NHSO2Me，-SO2NH2，-SO2NHMe，-CONH2，-CONHMe，-CON(Me)2，-CH2CONH2，-C(＝NH)NH2，-NH(1H-咪唑-2-基)，1H-四唑-5-基，或者N-吗啉基；
R4每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，OH，OMe，NH2，Me，Et，或者4-NHCO2Me-Ph；
R11为苄基，-C(O)NHCH2-吡啶-2-基，或者3-[C(O)NMePh]-苄基；
r每次出现时选自0，1，2，3和4；及
p每次出现时选自0，1和2。
2.权利要求1的化合物，其中：
R3为被0-2个R3a取代的苯基，被0-2个R3a取代的萘基，或者被0-2个R3a取代的5-至10-元杂环，其中所述杂环选自噻吩，噻唑，吡啶，吡咯，吲哚，吲唑，苯并异
Figure FSB00000870863800021
唑，喹啉，异喹啉，和1，2，3，4-四氢喹啉。
3.权利要求1的化合物，其中：
R3为Ph，3-F-Ph，4-F-Ph，4-Br-Ph，3-CF3-Ph，3-NH2-Ph，4-NH2-Ph，2-CH2NH2-Ph，3-CH2NH2-Ph，4-CH2NH2-Ph，2-CH2NMe2-Ph，3-CH2NMe2-Ph，4-CH2NMe2-Ph，3-OH-Ph，4-OH-Ph，3-OMe-Ph，4-OMe-Ph，3-CH2OH-Ph，4-CH2OH-Ph，3-CH2OMe-Ph，4-CH2OMe-Ph，4-COMe-Ph，3-CO2H-Ph，4-CO2H-Ph，3-CH2CO2H-Ph，4-CH2CO2H-Ph，2-(CH2)2CO2H-Ph，3-(CH2)2CO2H-Ph，4-(CH2)2CO2H-Ph，3-CH2CO2Et-Ph，4-CH2CO2Et-Ph，3-CN-Ph，4-CN-Ph，3-CH2CN-Ph，4-CH2CN-Ph，3-CONH2-Ph，4-CONH2-Ph，3-CH2CONH2-Ph，4-CH2CONH2-Ph，3-CONHMe-Ph，4-CONHMe-Ph，3-NHCOMe-Ph，4-NHCOMe-Ph，2-NHCO2Me-Ph，3-NHCO2Me-Ph，4-NHCO2Me-Ph，4-NHCO2Et-Ph，4-NHCO2Bn-Ph，4-CH2NHCO2Me-Ph，2-NHSO2Me-Ph，3-NHSO2Me-Ph，4-NHSO2Me-Ph，3-(1H-四唑-5-基)-Ph，4-(N-吗啉基)-Ph，4-[(1H-咪唑-2-基)氨基)]-Ph，2，4-二氟-Ph，3，4-二氯-Ph，3-CN-4-F-Ph，4-CN-3-F-Ph，3-CO2H-4-NH2-Ph，3-CO2H-5-NH2-Ph，3-CO2Me-4-NH2-Ph，3-CO2H-4-NHCOMe-Ph，3-CO2H-4-NHCO2Me-Ph，2-萘基，2-CO2H-噻吩-5-基，2-CO2Me-噻吩-5-基，2-CONH2-噻吩-5-基，2-(1H-四唑-5-基)-噻吩-5-基，吡咯-3-基，2-NH2-噻唑-4-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，2-NH2-吡啶-3-基，2-NH2-吡啶-5-基，2-NH2-吡啶-6-基，2-CONH2-吡啶-5-基，2-NHCO2Me-吡啶-5-基，3-NH2-苯并异
Figure FSB00000870863800022
唑-5-基，3-NH2-苯并异
Figure FSB00000870863800023
唑-6-基，3-NH2-吲唑-5-基，3-NH2-吲唑-6-基，3-OH-吲唑-5-基，3-OH-吲唑-6-基，喹啉-5-基，
Figure FSB00000870863800024
4.权利要求3的化合物，其中：
A为4-氨基甲基-环己基，2-氨基-吡啶-5-基，或者喹啉-2-基；
R3为Ph，3-CF3-Ph，3-NH2-Ph，4-CH2NH2-Ph，2-CH2NMe2-Ph，3-OH-Ph，3-OMe-Ph，4-OMe-Ph，4-CH2OH-Ph，4-CH2OMe-Ph，4-COMe-Ph，3-CO2H-Ph，4-CO2H-Ph，4-CH2CO2H-Ph，2-(CH2)2CO2H-Ph，3-(CH2)2CO2H-Ph，4-(CH2)2CO2H-Ph，3-CN-Ph，4-CH2CN-Ph，3-CONH2-Ph，4-CONH2-Ph，3-CH2CONH2-Ph，4-CH2CONH2-Ph，3-NHCOMe-Ph，4-NHCOMe-Ph，2-NHCO2Me-Ph，3-NHCO2Me-Ph，4-NHCO2Me-Ph，4-CH2NHCO2Me-Ph，2-NHSO2Me-Ph，3-NHSO2Me-Ph，4-NHSO2Me-Ph，3-(1H-四唑-5-基)-Ph，4-(N-吗啉基)-Ph，4-[(1H-咪唑-2-基)氨基)]-Ph，3，4-二氯-Ph，3-CO2H-4-NH2-Ph，3-CO2H-5-NH2-Ph，3-CO2Me-4-NH2-Ph，3-CO2H-4-NHCOMe-Ph，3-CO2H-4-NHCO2Me-Ph，2-NH2-吡啶-5-基，2-NHCO2Me-吡啶-5-基，2-CO2H-噻吩-5-基，2-CO2Me-噻吩-5-基，2-CONH2-噻吩-5-基，2-(1H-四唑-5-基)-噻吩-5-基，2-NH2-噻唑-4-基，吡咯-3-基，吡啶-4-基，3-NH2-吲唑-6-基，3-NH2-苯并异唑-6-基，2-萘基，喹啉-5-基，3-OH-吲唑-5-基，
或者
Figure FSB00000870863800032
R4每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，OH，OMe，NH2，Me，Et，或者4-NHCO2Me-Ph。
5.权利要求1的化合物，其中该化合物为(S)-对映异构体。
6.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
Figure FSB00000870863800033
Figure FSB00000870863800034
Figure FSB00000870863800051
Figure FSB00000870863800061
Figure FSB00000870863800091
Figure FSB00000870863800101
Figure FSB00000870863800111
Figure FSB00000870863800121
和
Figure FSB00000870863800122
7.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及治疗有效量的权利要求1～6中任一项的化合物。
8.权利要求1～6中任一项的化合物，用于治疗。
9.权利要求1～6中任一项的化合物在制备用于治疗血栓栓塞症的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述血栓栓塞症选自：动脉心血管血栓栓塞症，静脉心血管血栓栓塞症和心脏腔室中的血栓栓塞症。
11.权利要求9的用途，其中所述血栓栓塞症选自：急性冠状动脉综合征，心房纤维性颤动，原发性心肌梗塞，复发性心肌梗塞，缺血性猝死，短暂性缺血发作，中风，动脉粥样硬化，周围闭塞性动脉病，静脉血栓形成，血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，脑动脉血栓形成，以及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓症。
12.权利要求9的用途，其中所述血栓栓塞症选自：不稳定型心绞痛，深部静脉血栓形成，脑栓塞，肾栓塞和肺栓塞。
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