CN102099340A

CN102099340A - 作为因子ixa抑制剂的杂环化合物

Info

Publication number: CN102099340A
Application number: CN200980128238XA
Authority: CN
Inventors: M.C.克拉斯比; W.J.格林李; S.查卡拉曼尼尔; Y.夏; X.高; M.V.彻利亚; K.A.伊根; H.瓦卡罗; T.陈; B.麦基崔克; L.Y.王; H.普
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2008-05-19
Filing date: 2009-05-18
Publication date: 2011-06-15
Also published as: US20110065682A1; JP5504259B2; CA2724430A1; EP2300435A2; MX2010012635A; PE20091972A1; US8148363B2; EP2805939A1; CL2009001214A1; TW201008930A; WO2009143039A3; WO2009143039A2; EP2805939B1; AR071823A1; JP2011520967A

Abstract

本发明涉及如本文中公开的式I-III的新型杂环化合物：

Description

作为因子IXA抑制剂的杂环化合物

技术领域

本发明涉及可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂、调节剂或调制剂的杂环化合物，特别是凝血级联和/或接触活化系统的丝氨酸蛋白酶；例如凝血酶、因子XIa、因子Xa、因子IXa、因子VIIa和/或血浆激肽释放酶。其特别涉及作为选择性因子IXa抑制剂的化合物、包含该化合物的药物组合物，和使用该化合物和组合物治疗各种血栓栓塞病症，如急性冠脉综合征、心房纤颤、心肌梗塞和动脉粥样硬化的治疗方法。

背景技术

因子IXa是血液凝固的调节中涉及的血浆丝氨酸蛋白酶。尽管血液凝固是有机体体内平衡调节的必要和重要部分，但异常血液凝固也具有有害作用。例如，血栓症是在血管或心腔内形成或存在血块。这种血块会积聚在血管中，从而阻碍循环和引起心脏病发作或中风。血栓栓塞病症是工业化世界中最大的死亡和失能原因。

血液凝固涉及三个明显的阶段：起始期（initiation）、青春期（priming）和繁殖期（propagation）。^1,2,3 起始期涉及组织因子（TF）结合到活化的因子VII（一种循环的凝血因子）上。血液通常不暴露在TF中，TF是血管外细胞上表达的跨膜蛋白质。血管损伤导致带有TF的细胞暴露在血液中并引发凝血过程。¹

TF/VIIa复合物激活因子IX和X。^1,4 因子IXa在血浆中相对不稳定并朝活化的血小板扩散。另一方面，因子Xa在血浆中不稳定并快速被TF途径抑制剂和抗凝血酶III抑制。^1,5,6 因子Xa在带有TF的细胞的表面上结合因子Va。^1.7 Xa/Va复合物又生成少量但足量的凝血酶以造成血小板活化。^1,8,9

在青春期（priming）阶段中，凝血酶激活血小板和凝血因子。^1,2 凝血酶结合并分裂血小板蛋白酶-活化受体（PAR1和PAR4），从而引发催化血小板活化和从血小板α颗粒释放因子V的信号级联。凝血酶还激活因子V、VIII和XI。¹

在繁殖期（propagation）阶段中在血小板表面上使凝血酶生成最大化。该青春期后（primed）的活化血小板结合IXa/VIIIa "tenase"复合物。在血小板表面上由因子XIa生成额外的IXa。¹⁰ 物理上邻近Va的IXa/VIIIa复合物将因子X补充到供活化的血小板表面。保护血小板表面上的Xa/Va复合物免受TF途径抑制剂和抗凝血酶III影响。^11,12

酶学研究已表明，用IXa/VIIIa活化因子X比用因子VIIa/TF活化有效几乎50倍。¹³ 该血小板Xa/Va复合物突发（a “burst” of）生成凝血酶，从而产生稳定的纤维蛋白–血小板凝块。¹

凝血的细胞基模型突显IXa/VIIIa复合物在血块形成中的重要性。因子IXa因此代表用于抗凝血疗法的优异靶。¹需要有效的因子IXa抑制剂以治疗或预防血栓栓塞病症。

Vijaykumar等人, Biorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16 (10), 2796-2799公开了羟基吡唑基因子IXA抑制剂。

所引用的参考文献：

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发明内容

在其许多实施方案中，本发明提供新型杂环化合物、包含一种或多种所述化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗或预防血栓栓塞病症的方法。

相应地，一方面，本发明提供式（I）的化合物：

或其可药用盐、溶剂合物或酯；

其中：

如所示的包含环原子X和Y的环A是杂芳基环；

X是N或NR；

Y是N、NR、O或S；

L选自共价键、-C(=O)N(R)-、–N(R)-C(=O)-、-S(=O)₂NR-和–N(R)S(=O)₂-；

Q是NR、S或O；

各R独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CR⁵R⁶)_nW，其中W选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(=O)NR⁵R⁶、C(=O)OR⁴、-OR⁴、-NR⁵R⁶；

R¹选自环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基（heterocyclenyl）、芳基和杂芳基，其中当所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基。

R²和R³各自独立地选自H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤代、羟基、烷氧基、卤代烷基和芳氧基，其中当所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基或芳氧基的“芳基”部分各自在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基；或

R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，其中当所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环；

n是0-2；且

Z选自H、卤素、烷基、-OR⁴、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶；-NR⁵S(O)₂R⁶、-NR⁵S(O)₂N(R⁶)₂；

各R⁴独立地选自H、烷基、-C(=O)-杂环基、-C(=O)NH烷基和-C(=O)N(烷基)₂；

各R⁵和R⁶独立地选自H烷基和–C(=O)烷基；

条件是式I的化合物不是

或

。

另一方面，本发明提供式（I）的化合物：

或其可药用盐、溶剂合物或酯；

其中：

如所示的包含环原子X和Y的环A是杂芳基环；

X是N或NR；

Y是N、NR、O或S；

Q是NR、S或O；

R¹选自环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基，其中当所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基，

n是0-2；且

Z选自-OR⁴、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶；-NR⁵S(O)₂R⁶、-NR⁵S(O)₂N(R⁶)₂

各R⁴独立地为H或烷基；

各R⁵和R⁶独立地选自H和烷基；

条件是式I的化合物不是

或

。

另一方面，本发明提供式（II）的化合物：

或其可药用盐、溶剂合物或酯；

其中：

如所示的包含环原子X¹和Y¹的环B是杂芳基环；

X¹是N或NR；

Y¹是N、NR、O或S；

L¹选自-C(=O)N(R)-、-N(R)-C(=O)-、-S(=O)₂NR-和–N(R)S(=O)₂-；

各R独立地为H或烷基；

R¹⁰选自环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基，其中当所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基；

R¹¹选自环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基，其中当所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基；

m是0-2；

Z¹选自-OR⁴、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶；-NR⁵S(O)₂R⁶、-NR⁵S(O)₂N(R⁶)₂

R⁴是H或烷基；且

各R⁵和R⁶独立地选自H和烷基；

条件是：（i）当R¹¹是苯基时，所述苯基是未取代的或被–(C=NR)NR₂以外的基团取代和（ii）当L¹是经由氮原子连接到B环上的–N(R)C(=O)-时，R¹¹不是未取代的苯基。

另一方面，本发明提供式（III）的化合物：

或其可药用盐、溶剂合物或酯；

其中：

R¹⁵是芳基，其中当所述芳基在相邻碳原子上含有两个取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基；

R¹⁶选自稠合到苯环上的五或六元杂芳基、喹啉-2-酮和稠合到五或六元杂芳基上的苯基；条件是当R¹⁶是稠合到吡啶环上的苯基时，R¹⁵是未取代的芳基；且

R¹⁷和R¹⁸各自独立地为H或烷基。

另一方面，式I-式III任一项的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯可用于治疗或预防由因子IXa介导的病症或疾病或血栓栓塞病症（各病症均为“病况（Condition）”）。

另一方面，本发明提供包含至少一种式I-III任一项的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯和可药用载体的药物组合物。该组合物可用于治疗或预防病况。

再一方面，本发明提供治疗病况的方法，该方法包括给予患者有效量的至少一种式I-III任一项的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。

发明详述

在一个实施方案中，本发明提供式I-III任一项的化合物和或其可药用盐、溶剂合物、酯和前药。式I的化合物可用于治疗或预防患者的病况。

除非另行指明，上文和本公开通篇所用的下列术语应被理解为具有下列含义：

“患者”包括人和动物。

“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。

“烷基”是指可以是直链或支链并在链中包含大约1至大约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基在链中含有大约1至大约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有大约1至大约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基连接到直链烷基链上。“低级烷基”是指在可以是直链或支链的链中具有大约1至大约6个碳原子的基团。“烷基”可以是未取代的或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、氰基、羟基、烷氧基、烷基硫代、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)₂、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、羧基和–C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。

“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且可以是直链或支链并在链中包含大约2至大约15个碳原子的脂族烃基。优选的链烯基在链中具有大约2至大约12个碳原子；更优选在链中具有大约2至大约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基连接到直链烯基链上。“低级链烯基”是指在可以是直链或支链的链中大约2至大约6个碳原子。“链烯基”可以是未取代的或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、氰基、烷氧基和–S(烷基)。合适的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。

“亚烷基”是指通过从上文定义的烷基中除去氢原子而获得的双官能基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。

“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且可以是直链或支链并在链中包含大约2至大约15个碳原子的脂族烃基。优选的炔基在链中具有大约2至大约12个碳原子；更优选在链中具有大约2至大约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基连接到直链炔基链上。“低级炔基”是指在可以是直链或支链的链中大约2至大约6个碳原子。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可以是未取代的或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。

“芳基”是指包含大约6至大约14个碳原子，优选大约6至大约10个碳原子的芳族单环或多环的环体系。芳基可任选被一个或多个可以相同或不同并如本文定义的“环体系取代基”取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基

“杂芳基”是指包含大约5至大约14个环原子，优选大约5至大约10个环原子的芳族单环或多环的环体系，其中一个或多个环原子是单独或组合的非碳元素，例如氮、氧或硫。优选的杂芳基含有大约5至大约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个可以相同或不同并如本文定义的“环体系取代基”取代。在杂芳基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选氧化成相应的N-氧化物。“杂芳基”也可包括稠合到如上定义的芳基上的如上定义的杂芳基。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮（包括N-取代的吡啶酮）、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还涉及部分饱和的杂芳基部分，例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。

“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如上所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基键合到母体部分上。

“烷基芳基”是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如上所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例是甲苯基。通过芳基键合到母体部分上。

“环烷基”是指包含大约3至大约10个碳原子，优选大约5至大约10个碳原子的非芳族单环或多环的环体系。优选的环烷基环含有大约5至大约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可以相同或不同并如上文定义的“环体系取代基”取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。

“环烷基烷基”是指经由烷基部分（如上定义）连接到母体核上的如上定义的环烷基部分。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。

“环烯基”是指包含大约3至大约10个碳原子，优选大约5至大约10个碳原子并含有至少一个碳-碳双键的非芳族单-或多环的环体系。优选的环烯基环含有大约5至大约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个可以相同或不同并如上文定义的“环体系取代基”取代。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1,3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。

“环烯基烷基”是指经由烷基部分（如上定义）连接到母体核上的如上定义的环烯基部分。合适的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。

“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的是氟、氯和溴。

“环体系取代基”是指连接到芳族或非芳族环体系上的取代基，其例如替代该环体系上可用的氢。环体系取代基可以相同或不同，各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基硫代、芳基硫代、杂芳基硫代、芳烷基硫代、杂芳烷基硫代、环烷基、杂环基、-C(=N-CN)-NH₂、-C(=NH)-NH₂、-C(=NH)-NH(烷基)、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-、Y₁Y₂NSO₂-和-SO₂NY₁Y₂，其中Y₁和Y₂可以相同或不同并独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环体系取代基”也可以是指同时替代环体系上的两个相邻碳原子上的两个可用氢（一个碳上一个H）的单一部分。这类部分的实例是亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH₃)₂-等，其形成如下部分：

和

。

“杂芳基烷基”是指经由烷基部分（如上定义）连接到母体核上的如上定义的杂芳基部分。合适的杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。

“杂环基”是指包含大约3至大约10个环原子，优选大约5至大约10个环原子的非芳族饱和单环或多环的环体系，其中该环体系中的一个或多个原子是单独或组合的非碳元素，例如氮、氧或硫。该环体系中不存在相邻氧和/或硫原子。优选的杂环基含有大约5至大约6个环原子。在杂环基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基环中的任何-NH可以被保护的形式存在，例如，作为-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；这类保护也被视为本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个可以相同或不同并如本文定义的“环体系取代基”取代。该杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”也可以是指同时替代环体系上的相同碳原子上的两个可用氢的单一部分（例如羰基）。这类部分的实例是吡咯烷酮：

。

“杂环基烷基”是指经由烷基部分（如上定义）连接到母体核上的如上定义的杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。

“杂环烯基”是指包含大约3至大约10个环原子，优选大约5至大约10个环原子的非芳族单环或多环的环体系，其中该环体系中的一个或多个原子是单独或组合的非碳元素，例如氮、氧或硫原子，并含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。该环体系中不存在相邻氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有大约5至大约6个环原子。在杂环烯基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少分别存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如上文定义。该杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性实例包括1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-呋喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等。“杂环烯基”也可以是指同时替代环体系上的相同碳原子上的两个可用氢的单一部分（例如羰基）。这类部分的实例是吡咯啉酮（pyrrolidinone）：

。

“杂环烯基烷基”是指经由烷基部分（如上定义）连接到母体核上的如上定义的杂环烯基部分。

应该指出，在本发明的含杂原子的环体系中，在与N、O或S相邻的碳原子上不存在羟基，以及在与另一杂原子相邻的碳上不存在N或S基团。因此，例如，在该环中：

没有-OH直接连接到标作2和5的碳上。

还应指出，互变异构形式，如下列部分：

和

在本发明的某些实施方案中被认为同等。

“炔基烷基”是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如上所述。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。经由烷基键合到母体部分上。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。

“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如上所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。经由烷基键合到母体部分上。

“羟烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基如上定义。优选的羟烷基含有低级烷基。合适的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。

“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如上所述。经由羰基键合到母体部分上。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。

“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中芳基如上所述。经由羰基键合到母体部分上。合适的基团的非限制性实例包括苯酰基和1-萘酰基。

“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如上所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。经由醚氧键合到母体部分上。

“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如上所述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。经由醚氧键合到母体部分上。

“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如上所述。合适的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。经由醚氧键合到母体部分上。

“烷基硫代”是指烷基-S-基团，其中烷基如上所述。合适的烷基硫代基团的非限制性实例包括甲基硫代和乙基硫代。经由硫键合到母体部分上。

“芳基硫代”是指芳基-S-基团，其中芳基如上所述。合适的芳基硫代基团的非限制性实例包括苯基硫代和萘基硫代。经由硫键合到母体部分上。

“芳烷基硫代”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如上所述。合适的芳烷基硫代基团的非限制性实例是苄基硫代。经由硫键合到母体部分上。

“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。经由羰基键合到母体部分上。

“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。经由羰基键合到母体部分上。

“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧基羰基。经由羰基键合到母体部分上。

“烷基磺酰基”是指烷基-S(O₂)-基团。优选的基团是其中的烷基是低级烷基的那些。经由磺酰基键合到母体部分上。

“芳基磺酰基”是指芳基-S(O₂)-基团。经由磺酰基键合到母体部分上。

术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团的选项替代，条件是不超过指定原子在现有情况下的正常价且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定化合物时才是允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够稳固以承受从反应混合物中分离至可用的纯度和配制成有效的治疗剂。

术语“任选取代”是指任选用指定的基团、自由基或部分所取代。

用于化合物的术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指从合成过程（例如从反应混合物）或天然来源或其组合中分离后，所述化合物的物理状态。因此，用于化合物的术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指由本文所述或技术人员公知的一种或多种提纯法（例如色谱法、重结晶等）获取之后，所述化合物的物理状态，其纯度足以通过本文所述或技术人员公知的标准分析技术表征。

还应指出，本文的文本、流程图、实施例和表格中的任何具有不饱和价的碳及杂原子被假定具有足够数量的氢原子以满足其化合价。

当化合物中的官能团被称作“被保护的”时，这是指该基团呈改性形式以在化合物经受反应时在被保护位点处排除不想要的副反应。本领域普通技术人员通过参考标准教科书（例如T. W. Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis，第4版，(2007), Wiley, New York）可以确定合适的保护基。

当任何变量（例如芳基、杂环、R²等）在任何成分或在式I-VI中出现一次以上时，其在每一处的定义独立于其在其它每处的定义。

本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产物。

本文也涵盖本发明的化合物的前药和溶剂合物。在T. Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14，the A.C.S. Symposium Series和在Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche编著, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供前药的论述。术语“前药”是指体内转化产生式（I）的化合物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物的化合物（例如药物前体）。该转化可通过多种机制发生（例如通过代谢或化学过程），例如通过在血液中水解。T. Higuchi和W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series的第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design, 编辑Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987提供前药用途的论述。

例如，如果式（I）的化合物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含通过用如下基团替代酸基的氢原子而形成的酯：例如，(C₁–C₈)烷基、(C₂-C₁₂)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基（如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N,N-二(C₁-C₂)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯啉基(pyrrolidino)-或吗啉代(C₂-C₃)烷基等。

类似地，如果式（I）的化合物含有醇官能团，则可通过用如下基团替代醇基的氢原子来形成前药：例如，(C₁-C₆)烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧基羰氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基（该基团通过除去碳水化合物的半缩醛形式中的羟基而产生）等。

如果式（I）的化合物包含胺官能团，则可通过用如下基团替代胺基团中的氢原子来形成前药：例如，R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基（其中R和R’各自独立地为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基，或R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基）、—C(OH)C(O)OY¹（其中Y¹是H、(C₁-C₆)烷基或苄基）、—C(OY²)Y³（其中Y²是(C₁-C₄)烷基且Y³是(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基或单-N—或二-N,N-(C₁-C₆)烷基氨基烷基）、—C(Y⁴)Y⁵（其中Y⁴是H或甲基且Y⁵是单-N—或二-N,N-(C₁-C₆)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基）等。

一种或多种本发明的化合物可以以未溶剂化以及用可药用溶剂，如水、乙醇等溶剂化的形式存在，本发明旨在涵盖溶剂化和未溶剂化形式。“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，该溶剂合物能够离析，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可离析的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H₂O的溶剂合物。

一种或多种本发明的化合物可任选转化成溶剂合物。溶剂合物的制备是公知的。因此，例如，M. Caira等人, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)描述了在乙酸乙酯中以及由水制备抗真菌的氟康唑的溶剂合物。E. C. van Tonder等人, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004)；和A. L. Bingham等人, Chem. Commun., 603-604 (2001) 描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备。典型的非限制性方法包括在高于环境温度下将本发明的化合物溶解在所需量的所需溶剂（有机溶剂或水或其混合物）中并以足以形成晶体的速率冷却该溶液，随后通过标准方法分离该晶体。分析技术，例如红外光谱法表明在溶剂合物（或水合物）形式的该晶体中存在溶剂（或水）。

“有效量”或“治疗有效量”意在描述有效抑制上述疾病并由此产生所需治疗、改善、抑制或预防作用的本发明的化合物或组合物的量。

式I-VI的化合物可形成也在本发明范围内的盐。除非另外指明，当本文提及式I-VI的化合物时，应理解为包括提及其盐。本文所用的术语“盐”是指与无机和/或有机酸形成的酸式盐、以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I-VI的化合物同时含有碱性部分（例如但不限于吡啶或咪唑）和酸性部分（例如但不限于羧酸）时，可形成两性离子（“内盐”）并包括在本文所用的术语“盐”之内。可药用（即无毒、生理上可接受）的盐是优选的，尽管其它盐也可用。例如，可以通过使式I-VI的化合物与一定量（如当量）的酸或碱在介质（例如盐在其中沉淀的介质）或水性介质中反应并随后冻干来形成式I-VI的化合物的盐。

示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为tosylate)等。另外，例如在下列文献中论述了通常被认为适用于由碱性药物化合物形成可药用盐的酸：P. Stahl等人, Camille G. (编辑) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich：Wiley-VCH；S. Berge等人, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19；P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217；Anderson等人, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York；和The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. 在其网站上）。这些公开经此引用并入本文。

示例性碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；与有机碱（例如有机胺），如二环己胺、叔丁胺的盐；和与氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可以用如低级烷基卤（例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物）、硫酸二烷基酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯）、长链卤化物（例如癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物）、芳烷基卤（例如苄基溴和苯乙基溴）之类的试剂季铵化。

所有这些酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的可药用盐，而且对本发明目的而言，所有酸式盐和碱式盐都被认为等同于相应化合物的游离形式。

本发明的化合物的可药用酯包括下列类别：（1）通过羟基的酯化获得的羧酸酯，其中该酯类的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基（例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如，甲氧基甲基）、芳烷基（例如，苄基）、芳氧基烷基（例如，苯氧基甲基）、芳基（例如，任选被例如卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基或氨基取代的苯基）；（2）磺酸酯，如烷基-或芳烷基-磺酰基（例如，甲磺酰基）；（3）氨基酸酯（例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基）；（4）膦酸酯和（5）单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可以被例如，C_1-20醇或其反应性衍生物，或被2,3-二(C_6-24)酰基甘油进一步酯化。

式I-VI的化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以以它们的互变异构形式（例如作为酰胺或亚氨基醚）存在。所有这样的互变异构形式在本文中都被视为本发明的一部分。

式（I）的化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。式（I）的化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物预计构成本发明的一部分。此外，本发明涵盖所有的几何和位置异构体。例如，如果式（I）的化合物包含双键或稠环，顺式-和反式-形式以及混合物都涵盖在本发明的范围内。

非对映体混合物可根据它们的物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱法和/或分馏结晶法分成其独立的非对映体。可如下分离对映体：通过与适当的旋光化合物（例如手性助剂，如手性醇或Mosher’s酰基氯）反应来将对映体混合物转化成非对映体混合物、分离非对映体并将独立的非对映体转化（例如水解）成相应的纯对映体。一些式（I）的化合物也可以是阻转异构体（例如取代的联芳基）并被视为本发明的一部分。也可以使用手性HPLC柱分离对映体。

该式（I）的化合物也可以以不同互变异构形式存在，所有这样的形式都涵盖在本发明的范围内。此外，该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包括在本发明中。

本化合物的所有立体异构体（例如几何异构体、光学异构体等）（包括所述化合物的盐、溶剂合物、水合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯的所有立体异构体），例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构形式（即使不存在不对称碳，其也可能存在）、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式均被视为在本发明的范围内，位置异构体（例如4-吡啶基和3-吡啶基）也如此。（例如，如果式（I）的化合物包含双键或稠环，顺式-和反式-形式以及混合物都涵盖在本发明的范围内。例如，该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包括在本发明中）。本发明的化合物的各立体异构体例如可基本不含其它异构体或例如可作为外消旋体混合或与所有其它立体异构体或其它所选的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用同样适用于本发明的化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。

本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，除一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见的原子质量或质量数的原子替代的事实外，其等同于本文叙述的那些。可并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯和碘的同位素，分别例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl和¹²³I。

某些同位素标记的式（I）的化合物（例如用³H和¹⁴C标记的那些）可用在化合物和/或底物组织分布化验法中。氚化（即，³H）和碳-14（即¹⁴C）同位素由于它们易制备和可检测性而特别优选。某些同位素标记的式（I）的化合物可用于医疗成像用途。例如，用发射正电子的同位素，如¹¹C或¹⁸F标记的那些可用于正电子发射层析X射线摄影法（PET），用发射γ射线的同位素，如¹²³I标记的那些可用于单光子发射计算机断层成像术（SPECT）。此外，换成更重的同位素，如氘（即²H）可提供由更高的代谢稳定性（例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求）带来的某些治疗优点，因此在某些情况下是优选的。此外，换成更重的同位素，如氘（即²H）可提供由更高的代谢稳定性（例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求）带来的某些治疗优点，因此在某些情况下是优选的。另外，在发生差向异构化的位置的同位素取代可减缓或减轻差向异构化过程并由此更长时间保持该化合物的更有活性或有效形式。通常可通过遵循与下文的流程图和/或实施例中公开的那些类似的程序，通过用适当的同位素标记的试剂代替未同位素标记的试剂来制备同位素标记的式（I）的化合物，特别是含有半衰期更长（T1/2 >1天）的同位素的那些。

式I-VI的化合物以及式I的化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型形式旨在包括在本发明中。

本发明的杂环化合物

在一个实施方案中，本发明提供式I的化合物：

或其可药用盐、溶剂合物或酯；

其中：

如所示的包含环原子X和Y的环A是杂芳基环；

X是N或NR；

Y是N、NR、O或S；

Q是NR、S或O；

各R独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CR⁵R⁶)_nW，其中W选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(=O)NR⁵R⁶、C(=O)OR⁴、-OR⁴、-NR⁵R⁶；

n是0-2；且

各R⁵和R⁶独立地选自H烷基、–C(=O)烷基和–C(=O)O烷基；

条件是式I的化合物不是

或

。

在另一实施方案中，本发明提供式I的化合物：

或其可药用盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体；其中：

如所示的包含环原子X和Y的环A是杂芳基环；

X是N或NR；

Y是N、NR、O或S；

L选自共价键（即，式I相当于

)、-C(=O)N(R)-、–N(R)-C(=O)-、-S(=O)₂NR-和–N(R)S(=O)₂-；

Q是NR、S或O；

n是0-2；且

各R⁴独立地为H或烷基；

各R⁵和R⁶独立地选自H和烷基；

条件是式I的化合物不是

或

。

在一个实施方案中，在式I中，X是N且Y是NR。

在另一实施方案中，在式I中，X是NR且Y是N。

在另一实施方案中，在式I中，环A是吡唑基。

在另一实施方案中，在式I中，Q是NR。

在另一实施方案中，在式I中，Q是O。

在另一实施方案中，在式I中，L是共价键。

在另一实施方案中，在式I中，n是0。

在另一实施方案中，在式I中，n是1。

在另一实施方案中，在式I中，Z选自-OR⁴、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶；-NR⁵S(O)₂R⁶和-NR⁵S(O)₂N(R⁶)₂。

在另一实施方案中，在式I中，Z是OR⁴。

在另一实施方案中，在式I中，X是N且Y是NR，其中Y选自NH、N(甲基)、N(乙基)、N(苄基)和N(4-甲氧基苄基)。

在另一实施方案中，在式I中，X是NR且Y是N，其中X选自NH、N(甲基)、N(乙基)、N(苄基)和N(4-甲氧基苄基)。

在另一实施方案中，在式I中，Z是OR⁴，其中Z选自OH、甲氧基、乙氧基、4-甲氧基苄氧基、苄氧基、-OC(=O)-N(烷基)₂、-OC(=O)-烷基和-OC(=O)-杂环基。

在另一实施方案中，在式I中，Z是OR⁴，其中Z选自OH、甲氧基、乙氧基、4-甲氧基苄氧基和苄氧基。

在另一实施方案中，在式I中，R选自H、CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂CH₂OCH₃、-CH₂-苯基、-CH₂-(2-氟苯基)、-CH₂-(2-甲氧基苯基)、-CH₂-(4-甲氧基苯基)和-CH₂-苯基-苯基和-CH₂CF₃。

在另一实施方案中，在式I中，R¹是芳基。

在另一实施方案中，在式I中，R¹是芳基，其中所述R¹芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、卤代、烷基、链烯基、-烷基-芳基、氨基烷基、-烷基-NR⁵C(=O)OR⁴、-烷基-S(=O)₂-芳基、-芳基-S(=O)₂-烷基、-NR⁵-C(=O)-烷基、-NR⁵S(=O)₂-芳基、-烷基-NR⁵S(=O)₂-烷基、-烷基-NR⁵C(=O)NR⁵-烷基、-烷基-NR⁵C(=O)NR⁵-芳基、-烷基-杂芳基、-烷基-杂环基、-NR⁵C(=O)NR⁶芳基、-烷基-NR⁵C(=O)烷基、-烷基-NR⁵C(=O)芳基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-NR⁵R⁶、-SR⁴和–C(O)NR⁵R⁶的取代基取代的苯基，其中当所述R¹苯基的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基取代基各自在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。

在另一实施方案中，在式I中，R¹是芳基，其中所述R¹芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、卤代、烷基、氨基烷基、-烷基-NR⁵C(=O)OR⁴、-烷基-S(=O)₂-芳基、-烷基-NR⁵S(=O)₂-烷基、-烷基-NR⁵C(=O)NR⁵-烷基、-烷基-杂芳基、-烷基-杂环基、-烷基-NR⁵C(=O)烷基、-烷基-NR⁵C(=O)芳基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-NR⁵R⁶、-SR⁴和–C(O)NR⁵R⁶的取代基取代的苯基。

在另一实施方案中，在式I中，R¹芳基是苯基，其中所述苯基任选被1至4个独立地选自氰基、溴、氯、甲氧基、-C(=O)NH₂、-CH₂OH、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂NHC(=O)OCH₃、-CH₂S(=O)₂-苯基、-CH₂NHS(=O)₂CH₃、-CH₂NHC(=O)NH(乙基)、-CH₂-(1,2,3-三唑)、-CH₂NHC(=O)CH₃、-CH₂NHC(=O)-苯基、-(2-甲氧基)吡啶基、氟苯基、吡啶基和-CH₂-哌啶的取代基取代。

在另一实施方案中，在式I中，R¹是芳基，其中所述R¹芳基是任选被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氰基、溴、氯、甲氧基、-NH₂、-NH-C(=O)-CH₃、-NHS(=O)₂-苯基、-CH=CH₂、-C(H)(CH₃)(OH)、-C(=O)NH₂、-CH₂OH、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂NHC(=O)OCH₃、-CH₂S(=O)₂-苯基、-CH₂NHS(=O)₂CH₃、-CH₂NHC(=O)NH(乙基)、-NHC(=O)NH(苯基)、-CH₂NHC(=O)NH(苯基)、三唑基、-(1,2,3-三唑基)、-CH₂-(1,2,3-三唑基)、-CH₂NHC(=O)CH₃、-CH₂NHC(=O)-苯基、2-甲氧基吡啶基-、嘧啶基、-吡啶基-C(=O)NHCH₃、-吡啶基-C(=O)NH₂、-吡啶基-CN、二甲氧基吡啶基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、吡啶基、-CH₂-哌啶、苯基、苄基、环丙基、-NHC(=O)CH₃、-CH₂-哌啶基(piperadinyl)、甲基、乙基、正戊基、正丁基、正丙基、环戊基、环己基、3-乙基苯基、3-甲基苯基-、2-甲氧基苯基-、3-甲氧基苯基-、4-甲氧基苯基-、(3-氨基甲基)苯基-、3-三氟甲基苯基-、3,5-二甲基苯基-、4-甲基苯基-、3-氯苯基-、4-氯苯基-、2-氰基苯基-、3-氰基苯基-、4-氰基苯基、2-(C(=O)NH₂)苯基-、3-(C(=O)NH₂)苯基-、4-(C(=O)NH₂)苯基-、3-甲基磺酰基苯基-、4-甲基磺酰基苯基-、3-三氟甲氧基苯基-、4-三氟甲氧基苯基-、2-氯苯基-、3,5-二氯苯基-、3,5-二甲氧基苯基-、3,4-二羟基苯基-、-苯基-(4-(S(O)₂NH₂)、-苯基-(4-(S(O)₂NHCH₃)、-苯基-(4-(S(O)₂CH₃)、-苯基-(4-(S(O)₂N(CH₃)₂)、-苯基-(4-(C=O)NHCH₃)、-苯基-(4-(C=O)N(CH₃)₂)、-CH₂-吡唑基、-CH₂-吗啉基、-CH₂-N(CH₃)CH₂CH₂OCH₃、-CH₂-哌嗪基-C(=O)CH₃、-CH₂-哌嗪基-甲基、-苯基-S(=O)₂-CH₃、-CH₂CH₂苯基（pheyl）、N-哌啶酮、N-吡咯烷酮、

,

, ,

, ,

,

和

。

在另一实施方案中，在式I中，R¹是杂芳基。

在另一实施方案中，在式I中，R¹是杂芳基，其中所述杂芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、卤代、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、–C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基、-SR⁴和-烷基芳基的取代基取代的吡啶基。

在另一实施方案中，在式I中，R¹是杂芳基，其中所述杂芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、溴、氯、甲氧基、苯基、-C(=O)NH₂、-CH₂OH和-CH₂OCH₂CH₃的取代基取代的吡啶基。

在另一实施方案中，在式I中，R¹是杂芳基，其中所述杂芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、溴、氯、甲氧基、-C(=O)NH₂、-CH₂OH和-CH₂OCH₂CH₃的取代基取代的吡啶基。

在另一实施方案中，在式I中，R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起形成六元芳基，其中当所述六元芳基在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。

在另一实施方案中，在式I中，R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起形成六元芳基，其中所述六元芳基是苯基，其中所述苯基在相邻碳原子上含有取代基且其中所述取代基与它们结合的碳原子一起形成五元杂环基。

在另一实施方案中，在式I中，R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起形成六元芳基，其中所述六元芳基是任选被1至4个独立地选自卤代、烷基、氨基烷基、-CR⁵R⁶NR⁵R⁶、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、-C(O)NR⁵R⁶、-C(=NR⁵)N(R⁶)₂和–C(O)OR⁴的取代基取代的苯基。

在另一实施方案中，在式I中，R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起形成六元芳基，其中所述六元芳基是任选被1至4个独立地选自甲基、–C(CH₃)₃、-CH₂NH₂、氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-C(=NH)NH₂、-C(O)OH、-C(O)OCH₂CH₃和-C(O)OCH₃的取代基取代的苯基。

在另一实施方案中，在式I中，R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起形成六元杂芳基，其中当所述六元芳基在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。

在另一实施方案中，在式I中，R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起形成六元杂芳基，其中所述六元杂芳基是任选被1至4个独立地选自卤代、烷基、氨基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、-C(O)NR⁵R⁶、-C(=NR⁵)N(R⁶)₂和–C(O)OR⁴的取代基取代的吡啶基。

在另一实施方案中，在式I中，R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起形成六元杂芳基，其中所述六元芳基是任选被1至4个独立地选自甲基、–C(CH₃)₃、氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-CH₂NH₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-C(=NH)NH₂、-C(O)OH、-C(O)OCH₂CH₃和-C(O)OCH₃的取代基取代的吡啶基。

在另一实施方案中，在式I中，R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起为

。

其中R’选自H、烷基、-C(=O)-烷基、-C(=O)O烷基、-C(=O)烷基-芳基和-C(=O)芳基。

。

。

。

在另一实施方案中，在式I中，R²和R³之一是芳基，另一个是H。

在另一实施方案中，在式I中，R²和R³之一是芳基，另一个是H，其中所述R²或R³芳基是任选卤代的苯基。

在另一实施方案中，在式I中，R²和R³之一是芳基，另一个是H，其中所述R²或R³芳基是任选被氯取代的苯基。

在另一实施方案中，式I的化合物选自：

(IA),

(IB),

(IC)，和

(ID)

或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中各R⁷独立地选自氢、卤代、烷基、氨基烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、-烷基-O-羟烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、-C(O)NR⁵R⁶、-C(=NR⁵)N(R⁶)₂和–C(O)OR⁴、-烷基-NR⁵C(=O)OR⁴、-烷基-S(=O)₂-芳基、-烷基-NR⁵S(=O)₂-烷基、-烷基-NR⁵C(=O)NR⁵-烷基、-烷基-杂芳基、-烷基-杂环基、-烷基-NR⁵C(=O)烷基、-烷基-NR⁵C(=O)芳基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-NR⁵R⁶、-SR⁴和–C(O)NR⁵R⁶。

在另一实施方案中，式I的化合物以式（IE）的化合物为代表

(IE)

或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中各R⁷独立地选自氢、卤代、烷基、氨基烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、-C(O)NR⁵R⁶和–C(O)OR⁴。

在另一实施方案中，式I的化合物选自：

或其可药用盐、溶剂合物或酯，其中Bn=苄基。

在另一实施方案中，式I的化合物是分离和纯化形式。

在另一实施方案中，本发明提供式II的化合物

或其可药用盐、溶剂合物或酯；

其中：

如所示包含环原子X¹和Y¹的环B是杂芳基环；

X¹是N或NR；

Y¹是N、NR、O或S；

L¹选自-C(=O)N(R)-、-N(R)-C(=O)-、-S(=O)₂NR-和–N(R)S(=O)₂-；

各R独立地为H或烷基；

m是0-2；

R⁴是H或烷基；且

各R⁵和R⁶独立地选自H和烷基；

在另一实施方案中，在式II中，X¹是N且Y¹是NR。

在另一实施方案中，在式II中，X¹是NR且Y¹是N。

在另一实施方案中，在式II中，L¹是–N(R)C(=O)-或–C(=O)N(R)-。

在另一实施方案中，在式II中，L¹是–N(R)C(=O)-。

在另一实施方案中，在式II中，L¹是–NHC(=O)-。

在另一实施方案中，在式II中，R¹⁰是芳基。

在另一实施方案中，在式II中，R¹⁰是芳基，其中所述R¹⁰芳基是任选被1至4个选自氰基、卤代、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和–C(O)NR⁵R⁶的取代基取代的苯基。

在另一实施方案中，在式II中，R¹⁰是芳基，其中所述R¹⁰芳基是任选被1至4个选自氯和甲氧基的取代基取代的苯基。

在另一实施方案中，在式II中，X¹是N且Y¹是NR，其中Y¹选自NH和N(苄基)。

在另一实施方案中，在式II中，X¹是NR且Y¹是N，其中X¹选自NH、N(甲基)、N(乙基)、N(苄基)和N(对甲氧基苄基)。

在另一实施方案中，在式II中，m是0。

在另一实施方案中，在式II中，Z¹是OR⁴。

在另一实施方案中，在式II中，Z¹是OR⁴，其中Z¹选自OH、甲氧基、乙氧基、4-甲氧基苄氧基和苄氧基。

在另一实施方案中，在式II中，R¹¹是芳基。

在另一实施方案中，在式II中，R¹¹是芳基，其中所述R¹¹芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、-OR⁴、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-C(=O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(=O)芳基的取代基取代的苯基。

在另一实施方案中，在式II中，R¹¹是芳基，其中所述R¹¹芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、羟基、甲氧基、-NH₂、-NHC(=O)CF₃、-C(=O)NH₂、-NHC(=O)(被苯基、苄基和苄氧基部分所取代的吡唑基)和–NHC(=O)CH₃的取代基取代的苯基。

在另一实施方案中，式II的化合物是式IIA的化合物：

其中：

如所示包含环原子X¹和Y¹的环B是杂芳基环；

X¹是N或NR；

Y¹是N、NR、O或S；

L¹选自-C(=O)N(R)-、-N(R)-C(=O)-、-S(=O)₂NR-和–N(R)S(=O)₂-；

G是OR或NRR’；

各R独立地为H或烷基；

R’选自H、烷基、-C(=O)烷基、-C(=O)卤代烷基和-C(=O)杂芳基；

各R⁷独立地选自氢、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、-C(O)NR⁵R⁶、-C(=NR⁵)N(R⁶)₂和–C(O)OR⁴；

m是0-2；

R⁴是H或烷基；且

R⁵和R⁶各自独立地选自H和烷基。

在另一实施方案中，在式IIA中，L¹是经由L¹的–C(=O)-连接到B环上的–N(R)C(=O)-。

在另一实施方案中，在式IIA中，各R⁷独立地选自甲氧基、氰基和-C(=O)NH₂。

在另一实施方案中，式IIA的化合物选自

或其可药用盐、溶剂合物或酯。

在另一实施方案中，本发明提供式III的化合物

或其可药用盐、溶剂合物或酯；

其中：

R¹⁷和R¹⁸各自独立地为H或烷基。

在另一实施方案中，在式III中，R¹⁷和R¹⁸各自是H。

在另一实施方案中，在式III中，R¹⁵芳基是未取代或被1至4个选自氰基、卤代、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和–C(O)NR⁵R⁶的取代基取代的苯基，其中R⁵和R⁶独立地为H或烷基。

在另一实施方案中，在式III中，R¹⁵芳基是未取代的苯基。

在另一实施方案中，在式III中，R¹⁶是苯并咪唑基。

在另一实施方案中，在式III中，式III的化合物是式IIIA的化合物：

或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中：

R是H或烷基；

各R⁷独立地选自氢、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、-C(O)NR⁵R⁶、-C(=NR⁵)N(R⁶)₂和–C(O)OR⁴，其中R⁴是H或烷基，且R⁵和R⁶各自独立地为H或烷基；且

R¹⁷和R¹⁸各自独立地为H或烷基。

在另一实施方案中，在式IIIA中，各R⁷独立地选自氢、氯、氰基、氟、三氟甲基、甲氧基、-C(=O)NH₂、-C(=O)OCH₂CH₃和-C(=NH)NH₂。

在另一实施方案中，式III的化合物是式IIIB的化合物：

或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中：

R是H或烷基；

R¹⁷和R¹⁸各自独立地为H或烷基。

在另一实施方案中，式III的化合物是式IIIC的化合物：

或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中：

R是H或烷基；

各R⁷独立地选自氢、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、-C(O)NR⁵R⁶、-C(=NR⁵)N(R⁶)₂和–C(O)OR⁴，其中R⁴是H或烷基，且R⁵和R⁶各自独立地为H或烷基；

R¹⁷和R¹⁸各自独立地为H或烷基；且

R¹⁹是烷基。

在另一实施方案中，式III的化合物是式IIID的化合物：

或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中：

R¹⁷和R¹⁸各自独立地为H或烷基。

在另一实施方案中，式III的化合物选自：

或其可药用盐、溶剂合物或酯。

制造本发明的化合物的方法

一般方法

所用缩写

μW 微波

10% Pd(C) 10%载钯碳

Ac 乙酰基

AcOH 乙酸

Ag₂CO₃ 碳酸银

BBr₃ 三溴化硼

BF₃ ^.OEt₂ 三氟化硼醚合物

BH₃ ^.SMe₂ 硼烷二甲硫络合物

n-BuOH 正丁醇

t-BuOH 叔丁醇

t-BuOK 叔丁醇钾

CH₂Cl₂或DCM 二氯甲烷

Cs₂CO₃ 碳酸铯

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMAP 二甲基氨基吡啶

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物

EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

Et 乙基

Et₃N 三乙胺

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

H₂O 水

HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲鎓

HCl 氯化氢

HPLC 高效液相色谱法

hr或h 小时

KOH 氢氧化钾

LiOH 氢氧化锂

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MeI 碘甲烷

MgSO₄ 硫酸镁

NaHCO₃ 碳酸氢钠

NaH 氢化钠

NaN₃ 叠氮化钠

NaOAc 乙酸钠

Na₂CO₃ 碳酸钠

NaOEt 乙醇钠

NH₄OAc 乙酸铵

NH₃ 氨

NH₄Cl 氯化铵

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0))

PhSNa 硫代苯酚钠

PMB 对甲氧基苄基

RT或rt 室温

SGC 硅胶色谱法

TBAF 四丁基氟化铵

TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

市售溶剂、试剂和中间体按来样使用。非市售试剂和中间体以下述方式制备。在Varian AS-400 (400 MHz)上获得¹H NMR谱并用在括号中指出的质子数、多重性和以Hz计的偶联常数作为距离Me₄Si的ppm下移域（ppm down field）报道。在列出LC/MS数据时，使用Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱进行分析：Altech platinum C18, 3微米, 33mm x 7mm ID；梯度流：0 min – 10% CH₃CN, 5 min – 95% CH₃CN, 7 min – 95% CH₃CN, 7.5 min – 10% CH₃CN, 9 min – 停止。使用Agilent Technologies LC/MSD SL或1100 系列LC/MSD质谱仪获得MS数据。

下面在各种流程图中阐述可用于制造式I-III的化合物的方法。

可由a通过活化和随后缩合成b来合成式I的化合物。这种化合物随后用亲电子的杂原子源进一步官能化以产生c，其在标准条件下环化产生杂环核d。将化合物类型d水解和在标准酰胺偶联条件下偶联以产生f。化合物类型f随后在酸性条件下环化以产生式I的化合物。

可由g通过活化和随后缩合成h来合成式II的化合物。这种化合物随后用亲电子的杂原子源进一步官能化以产生i，其在标准条件下环化产生杂环核j。将化合物类型j水解以产生类型k，对其施以官能团控制以产生式II的化合物。

可以由m通过亲核加成到I上并接着用羰基源（不限于羰基二咪唑）处理产生III来合成式III的化合物。类似地，可以用o将p烷基化以产生式III的化合物。

实施例 1

步骤 1

在0℃下将吡啶（10.46毫升，129.37毫摩尔，2当量）和2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮（Meldrum’s Acid)（9.3克，1当量）溶解在CH₂Cl₂（140毫升）中。缓慢加入2-苯基乙酰基氯（10克，64.68毫摩尔）；使该混合物升温至室温并搅拌整夜。该混合物用10% HCl（2 x 100毫升）、水（2 x 100毫升）洗涤，干燥（MgSO₄）并减压浓缩。将残留物溶解在EtOH中并在回流下加热4小时。冷却至室温后，减压除去挥发物，残留物通过硅胶色谱法提纯（SGC，0-10% EtOAc在己烷中）以产生6.4克产物。

步骤 2

在0℃下将化合物P1（5.4克，26.18毫摩尔）和4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮（6.29，1当量）溶解在CH₂Cl₂（131毫升）中，加入Et₃N（109毫升，3当量）并将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤除去所形成的沉淀物并将滤液减压浓缩以产生油，其通过硅胶色谱法提纯（SGC，0-10% EtOAc在己烷中）以产生4.9克P2。

步骤 3

在0℃下将在THF（54毫升）中的化合物P2（5克，21.53毫摩尔）缓慢添加到NaH（4.3克，5当量，在矿物油中的60%分散体）在THF（54毫升）中的悬浮液中。使该混合物升温至室温并搅拌整夜。冷却至0℃后，加入AcOH（4.1毫升，3.3当量），浓缩该混合物并将残留物溶于水（100毫升）。追加AcOH以中和该溶液，通过过滤收集所得沉淀物并干燥产生5克产物。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.438 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.46 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。

步骤 4

将化合物P3（50毫克，0.22毫摩尔）、4-叔丁基苯-1,2-二胺（35毫克，1当量）和DMAP（26毫克，1当量）在间二甲苯中混合在一起并在200℃下加热整夜。在冷却至室温后，用EtOAc稀释该混合物，用NH₄Cl（饱和）洗涤，干燥（MgSO₄）并减压浓缩。残留物通过反相HPLC提纯（C18 89.91:9.99:0.1至9.99:89.91:0.1 H₂O:MeCN:HCO₂H）以产生14毫克化合物1。LCMS：MH⁺=333.2。

实施例 2-11

使用类似程序合成下列化合物。

实施例 12

步骤 1

将化合物P3 3（5.3克，22.83毫摩尔）溶解在DMF中，加入NaH（2.01克在矿物油中的60%分散体，2.2当量）。在搅拌10分钟后，加入4-甲氧基苄基溴（7.21毫升，2.2当量）并将该混合物搅拌整夜。加入饱和氯化铵并用EtOAc萃取该混合物。萃取物用水洗涤，干燥（MgSO₄）和通过硅胶色谱法提纯（SGC，0-30% EtOAc在己烷中），从而以洗脱次序产生P4 (5.87 g)和P5 (1.28 g)。

步骤 2

将来自步骤1的产物P4（4.3克，9.1毫摩尔）溶解在MeOH（45.5毫升）中，加入2M KOH水溶液（16毫升，3.5当量）并将该混合物在70℃下搅拌2小时。减压除去大部分MeOH并在冰水浴中用浓HCl将该水性残留物酸化至pH 1。用EtOAc萃取该混合物，萃取物用水洗涤，干燥（MgSO₄）并减压浓缩以产生3.8克P6。

步骤 3

使用Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 2019-2022中阐述的程序制备P7。

步骤 4

将化合物P6（1克，2.25毫摩尔）和来自步骤3的产物（P7）（340毫克，1当量）溶解在DMF（11.25毫升）中。加入HATU（1.28克，1.5当量），接着DIPEA（0.59毫升，1.5当量）并将该混合物搅拌整夜。用EtOAc稀释该混合物，用NH₄Cl_(sat)洗涤，干燥（MgSO₄）并减压浓缩。通过硅胶色谱法提纯（SGC，0-40% EtOAc在己烷中）产生942毫克中间体，将其溶解在TFA（20毫升）中并在90℃下加热整夜。冷却至室温后，减压除去溶剂。该残留物用NaHCO_3(sat)处理并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥（MgSO₄）并减压浓缩。通过硅胶色谱法提纯（SGC，0-100% EtOAc在己烷中）产生310毫克12。LCMS：MH⁺=320.2。

实施例 13-22

使用与实施例12类似的程序合成下列实施例。

使用J. Med. Chem. 2005, 48, 1873-1885中阐述的程序制备P8并用于合成实施例23。

实施例 24

将化合物P6（0.35克，0.79毫摩尔）和P8（119毫克，1.2当量）溶解在DMF（3.94毫升）中，加入HATU（449毫克，1.5当量）和DIPEA（0.21毫升，1.5当量）并将该混合物搅拌整夜。用EtOAc稀释该混合物，用NH₄Cl_(sat)洗涤，干燥（MgSO₄）并减压浓缩。通过硅胶色谱法提纯（SGC，0-100% EtOAc在己烷中）产生458毫克中间体，将其中348毫克溶解在AcOH（20毫升）中并在135℃下加热5小时。冷却至室温后，随后将该混合物浓缩并通过反相HPLC提纯（C18 89.91:9.99:0.1至9.99:89.91:0.1 H₂O:MeCN:HCO₂H）以产生26毫克24。LCMS：MH⁺=440.2。

实施例 25

步骤 1

在0℃下向P3（2.5克，10.76毫摩尔）、四-正丁基碘化铵（800毫克，2.17毫摩尔，0.2当量）在30毫升DMF中的溶液中加入NaH在矿物油中的60%分散体（1.3克，32.50毫摩尔，3当量）。将该混合物搅拌10分钟，加入苄基溴（3.9毫升，32.79毫摩尔，3当量），在0℃下搅拌30分钟和在室温下搅拌1小时。通过添加NH₄Cl水溶液将其猝灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO₄干燥。使用在己烷中的0%至20%乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法提纯粗产物以提供2.6克P9和0.54克P10。P9的MS：m/e = 413.2 (MH⁺) P10的MS：m/e = 413.2 (MH⁺)。

步骤 2

将P9（1.03克，2.50毫摩尔）和KOH（420毫克，7.49毫摩尔）在各4毫升THF、甲醇和水中的溶液在70℃下加热2小时。该溶液用水稀释，用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取3次。该合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤和浓缩以提供0.86克酸。在0℃下向这种酸（700毫克，1.82毫摩尔）和3,4-二氨基苄腈（270毫克，2.03毫摩尔，1,1当量）在10毫升DMF中的溶液中加入HATU（760毫克，2.00毫摩尔，1.1当量），接着三乙胺（0.51毫升，3.66毫摩尔，2当量）。将该混合物在室温下搅拌整夜并用乙酸乙酯稀释。该混合物用水、盐水洗涤3次，经MgSO₄干燥，过滤和浓缩。使用在己烷中的0%至50%乙酸乙酯通过色谱法提纯该粗产物以提供0.56克P11。MS：m/e = 500.3 (MH⁺)。

步骤 3

在密封管中在130℃下加热P11（0.83克，1.66毫摩尔）在20毫升冰醋酸中的溶液3小时。蒸发溶剂并将残留物悬浮在Na₂CO₃水溶液中，用乙酸乙酯萃取4次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤和浓缩以产生粗产物。使用200毫克5进行另一批反应。合并来自这两批的粗产物并作为在二乙醚中的悬浮液使用。滤出固体，用醚漂洗并在真空中干燥以提供0.73克25。MS：m/e = 482.3 (MH⁺)。

实施例 26

将25（105毫克，0.218毫摩尔）和10% Pd-C（20毫克）在各2毫升THF和甲醇中的混合物在氢气囊下搅拌2小时。其经硅藻土垫过滤并蒸发以提供85毫克26。MS：m/e = 392.2 (MH⁺)。

实施例 27

将26（65毫克，0.166毫摩尔）和KOH（47毫克，0.838毫摩尔，5当量）在各0.5毫升THF、甲醇和水中的混合物在密封管中在80℃下加热14小时，接着在100℃下加热4小时。该混合物用水稀释，用1N HCl酸化和用乙酸乙酯萃取3次。该合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并使用在二氯甲烷中的10%甲醇作为洗脱剂通过制备TLC提纯该残留物以提供19毫克27。MS：m/e = 410.2 (MH⁺)。

实施例 28

使用用于制备25的类似程序由P6和2-氨基-5-甲氧基-酚制备实施例28。

实施例 29

在室温下向13（30毫克，0.078毫摩尔）在1毫升二氯甲烷中的悬浮液中加入纯BBr₃（37微升，0.388毫摩尔，5当量）且该悬浮液立即变成清澈溶液。在室温下搅拌2小时后，将该混合物倒在NaHCO₃水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。该合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并用乙酸乙酯色谱分离以提供27毫克29。

MS：373.2 (MH⁺)。

实施例 30

将29（40毫克）和10% Pd-C（20毫克）在各1毫升乙酸乙酯和甲醇中的悬浮液在氢气囊下搅拌整夜。该混合物经硅藻土垫过滤，浓缩并使用在二氯甲烷中的10% 7N氨-甲醇通过色谱法提纯以提供15毫克30。

MS：293.2 (MH⁺)。

实施例 31

将实施例12（50毫克，0.16毫摩尔）溶解在nBuOH（1.57毫升）中，加入肼（0.49毫升，100当量）并将该混合物在120℃下搅拌整夜。将该混合物冷却至室温，浓缩且残留物通过反相HPLC提纯（C18 89.91:9.99:0.1至9.99:89.91:0.1 H₂O:MeCN:HCO₂H）以产生8毫克31。LCMS：MH⁺=332.2。

实施例 32

步骤 1

以与P4和P5类似的方式但用MeI代替4-甲氧基苄基溴，制备化合物P12和P13。

步骤 2

使用与P6类似的程序由P13合成P14。

步骤 3

将化合物P14（0.1克，0.43毫摩尔）和P8（78毫克，1.2当量）溶解在DMF（2.15毫升）中，加入HATU（246毫克，1.5当量）和DIPEA（0.11毫升，1.5当量）并将该混合物搅拌整夜。用EtOAc稀释该混合物，用NH₄Cl_(sat)洗涤，干燥（MgSO₄）并减压浓缩。通过硅胶色谱法提纯（SGC，0-5% MeOH在EtOAc中）产生140毫克中间体，将其溶解在AcOH（4毫升）中并在微波中在150℃下加热40分钟。冷却至室温后，随后将该混合物浓缩并通过反相HPLC提纯（C18 89.91:9.99:0.1至9.99:89.91:0.1 H₂O:MeCN:HCO₂H）以产生84毫克32。LCMS：MH⁺=348.2。

实施例 33

步骤 1

使用与P6类似的程序由P12合成P15。

步骤 2

将P15（150毫克，0.646毫摩尔）溶解在DMF中，加入3,4-二氨基苯甲酸甲酯（161毫克，1.5当量）、DIPEA（0.169毫升，1.5当量）和HATU（368毫克，1.5当量）。该混合物在室温下搅拌整夜。用EtOAc稀释该混合物，加入饱和NH₄Cl并用EtOAc萃取该混合物。萃取物用饱和NaHCO₃、盐水洗涤，经MgSO₄干燥并通过硅胶色谱法提纯（SGC，0-60% EtOAc在己烷中）以产生205毫克中间体，将其悬浮在AcOH（3.8毫升）中并在90℃下加热整夜。将该悬浮液冷却至室温并用EtOAc稀释。缓慢加入饱和NaHCO₃直至pH ~ 7。该萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并通过硅胶色谱法提纯（SGC，0-60% EtOAc在己烷中）以产生161毫克33。ESI-MS (m/z)：363 [M+H]⁺。

实施例 34-36

使用与33类似的程序，使用适当的二氨基苯由P15合成下列化合物。

实施例 37

将实施例33（720毫克，1.99毫摩尔）溶解在MeOH（8.0毫升）中，加入2.0 M KOH水溶液（3.48毫升，3.5当量）并将该混合物在80℃下搅拌整夜。减压除去大部分MeOH并在冰水浴中用0.1 N HCl将该水性残留物酸化至pH ~ 1。用EtOAc萃取该混合物，萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并减压浓缩以产生645毫克37。ESI-MS (m/z)：349 [M+H]⁺。

实施例 38

将实施例37（100毫克，0.287毫摩尔）溶解在DMF中，加入NH₄Cl（23毫克，1.5当量）、DIPEA（0.125毫升，2.5当量）和HATU（164毫克，1.5当量）。该混合物在室温下搅拌整夜。用EtOAc稀释，加入饱和NH₄Cl并用EtOAc萃取该混合物。萃取物用饱和NaHCO₃、盐水洗涤，经MgSO₄干燥并通过硅胶色谱法提纯（SGC，0-100% EtOAc在己烷中）以产生82毫克38。ESI-MS (m/z)：348 [M+H]⁺。

使用与38类似的程序，使用适当的胺盐酸盐由37合成下列实施例。

实施例 41

在0℃下向在CH₂Cl₂中的实施例38（71毫克，0.203毫摩尔）中加入BBr₃（87微升，4.5当量）。在4小时后，连续加入H₂O并将该混合物搅拌15分钟。该混合物用EtOAc萃取，萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并通过反相HPLC提纯（10:90 - 90:10 MeCN/H₂O）以产生11毫克41。ESI-MS (m/z)：334 [M+H]⁺。

实施例 42

将实施例32（80毫克，0.23毫摩尔）溶解在冷却至0℃的CH₂Cl₂（9.21毫升）中，加入BBr₃（0.1毫升，4.5当量）并将该混合物在室温下搅拌整夜。该混合物用NaHCO_3(sat)处理，用CH₂Cl₂萃取并减压浓缩。通过反相HPLC提纯（C18 89.91:9.99:0.1至9.99:89.91:0.1 H₂O:MeCN:HCO₂H）产生43毫克42。LCMS：MH⁺=334.2。

实施例 43

由实施例39以与实施例41类似的方式合成实施例43。ESI-MS ( m/z )：348 [M+H]⁺。

实施例 44

由实施例40以与实施例41类似的方式合成实施例44。ESI-MS ( m/z )：362 [M+H]⁺。

实施例 45

由实施例34以与实施例41类似的方式合成实施例45。ESI-MS ( m/z )：307 [M+H]⁺。

实施例 46

由实施例36以与实施例41类似的方式合成实施例46。ESI-MS ( m/z )：305 [M+H]⁺。

实施例 47-57

使用与上文阐述的那些类似的程序制备下列化合物。

实施例 58

在-78℃下向在75毫升乙醇中的288毫克52中鼓入HCl气体大约10分钟。用橡胶隔片密封该烧瓶并在搅拌的同时使其升温至室温。在大约16小时后，将反应混合物蒸发至干。向该残留物中加入15毫升在甲醇中的7N NH₃并用橡胶隔片密封该烧瓶和将其搅拌大约16小时。将反应混合物蒸发至干，随后通过反相HPLC提纯粗产物以产生30毫克58。MS：m/e = 367.2 (MH⁺)。

实施例 59

将实施例37（82毫克，0.235毫摩尔）悬浮在^tBuOH /PhMe（1:1，1.4毫升）中，并在室温下在搅拌下加入Et₃N（0.164毫升，5当量）。向所得溶液中加入DPPA并将该混合物在室温下搅拌30分钟，随后升温至100℃整夜。随后使该混合物冷却并用EtOAc稀释，用盐水洗涤并用EtOAc萃取水相。有机相经MgSO₄干燥并通过硅胶色谱法提纯（SGC，0-100% EtOAc在己烷中）以产生85毫克59。ESI-MS (m/z)：420 [M+H]⁺。

实施例 60

由实施例59以与实施例41类似的方式合成实施例60。ESI-MS (m/z)：306 [M+H]⁺。

实施例 61

步骤 1

在室温下向4-(羟基甲基)苯基乙酸（20克，0.12摩尔）和咪唑（41克，0.602摩尔，5当量）在500毫升DMF中的溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷（45.5克，0.302摩尔，2.5当量）。将该混合物在室温下搅拌整夜并用NH₄Cl水溶液猝灭。在室温下搅拌1.5小时后，使用1N HCl将pH调节至~3并用乙酸乙酯萃取3次。该合并的有机层用0.5N HCl、盐水洗涤两次，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残留物在保持在80℃下的真空炉中干燥以产生36.4克油。将上述产物、2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮（Meldrum’s Acid，17.3克，0.12摩尔，1当量）和DMAP（2.9克，0.024摩尔，0.2当量）在400毫升二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，加入EDCI（25.3克，0.132摩尔，1.1当量）接着三乙胺（33.5毫升，0.24摩尔，2当量）。将该混合物在室温下搅拌整夜，用二氯甲烷稀释，并相继用3x 1N HCl、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩以提供Meldrum’s酸酯。将其溶解在300毫升甲醇中，在回流下加热4小时，浓缩并使用100%己烷至己烷中50%乙酸乙酯作为洗脱剂通过色谱法提纯以提供13.8克P16。MS：m/e = 205.1 (M-OTBS⁺)。

步骤 2

使用对上述P12和P13的制备描述的类似程序将中间体P16转化成P17和P18。

步骤 3

向P17（1.85克，4.74毫摩尔）在15毫升甲醇和5毫升水中的溶液中加入LiOH（230毫克，9.58毫摩尔，2当量）并在回流下加热1小时，此时加入另外2当量LiOH并在回流下再加热1小时。在冷却至室温后，蒸发THF，用水稀释，在冰浴中冷却并用1N HCl酸化。该浆料用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干以提供1.6克酸。在0℃下向这种酸（1.6克，4.25毫摩尔）和3,4-二氨基-苯甲酰胺（710毫克，1.1当量）在20毫升DMF中的溶液中加入HATU（1.8克，4.73毫摩尔，1.1当量），接着三乙胺（1.2毫升，8.61毫摩尔，2当量）。将该混合物在室温下搅拌两天，随后用乙酸乙酯稀释。将其用水、盐水洗涤3次，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩以提供粗产物。使用100%二氯甲烷至在二氯甲烷中的10%甲醇作为洗脱剂通过色谱法将其提纯以提供1.29克固体状的P19。MS：510.3 (MH⁺)。

步骤 4

将P19（1.28克，2.51毫摩尔）在15毫升冰醋酸中的溶液在微波反应器中在150℃下加热30分钟。将该混合物蒸发至干，溶解在10毫升THF中，并向其中加入5毫升TBAF在THF中的1M溶液（2当量）。将该混合物在室温下搅拌整夜，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤3次，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并使用在二氯甲烷中的0%至10%甲醇作为洗脱剂通过色谱法提纯以提供503毫克固体状的61。

MS：420.2 (MH⁺)。

实施例 62-63

在室温下向实施例61（90毫克，0.238毫摩尔）在3毫升二氯甲烷中的悬浮液中加入BBr₃（115微升，1.22毫摩尔，5当量）并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。将其用水猝灭，蒸发溶剂并过滤和干燥固体。将其溶解在1.5毫升乙醇中，加入2滴乙醇钠的乙醇溶液并在微波反应器中在100℃下加热10分钟。蒸发溶剂且残留物通过反相HPLC提纯以获得14毫克62和23毫克63。62的MS：364.2 (MH⁺) 63的MS：392.2 (MH⁺)。

实施例 64

将P19（~22.6毫摩尔）在100毫升冰醋酸中的溶液在密封管中在140℃下加热5小时。将该溶液浓缩并使用在二氯甲烷中的5%甲醇通过色谱法提纯以提供5.86克P20。

MS：420.2 (MH⁺)。

在0℃下向P20（1.15克，2.74毫摩尔）在30毫升二氯甲烷中的溶液中加入BBr₃（1.3毫升，13.75毫摩尔，5当量）。将所得浆料在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌4小时。通过添加水将其猝灭，蒸发二氯甲烷，过滤沉淀物并用水洗涤。固体在保持在~40℃下的真空炉中干燥整夜以提供1.19克P21。

向P21（45毫克）在0.5毫升乙二醇中的溶液中加入tBuOK（10毫克）并将该混合物在微波反应器中在100℃下加热20分钟。该混合物通过RPHPLC提纯以提供4毫克64。

MS：m/e = 408.2 (MH⁺)。

实施例 65

在H₂气囊下搅拌62（15毫克）和10% Pd-C（15毫克）在3毫升甲醇中的悬浮液，经硅藻土垫过滤，浓缩并使用在二氯甲烷中的10%甲醇通过制备TLC提纯以提供1.5毫克65。

MS：m/e = 348.2 (MH⁺)。

实施例 66

步骤 1

使用与P6类似的程序由P5合成P22。

步骤 2

将化合物P22（456毫克，1.03毫摩尔）悬浮在EtOH（5毫升）中，加入Cs₂CO₃（334毫克，1当量）并在70℃下加热该混合物直至其产生清澈溶液。减压除去EtOH，将残留物溶解在DMF中并加入2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮（240毫克，1当量）。将所得混合物搅拌整夜。用EtOAc稀释该混合物，用水洗涤，干燥（MgSO₄）并浓缩。将所得残留物通过硅胶色谱法提纯（SGC，在己烷中0-40% EtOAc）以产生271毫克P23。

步骤 3

将来自步骤2的产物（P23）（271毫克，0.46毫摩尔）溶解在AcOH（14毫升）中，加入NH₄OAc（800毫克，30当量）并将该混合物在135℃下加热整夜。将该混合物冷却至室温，减压浓缩，用NaHCO₃中和并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥（MgSO₄），减压浓缩，残留物通过硅胶色谱法提纯（SGC，在己烷中0-40% EtOAc），从而以洗脱次序产生P24 26毫克和B P25毫克。

步骤 4

将产物P24（来自步骤2）（26毫克，0.056毫摩尔）溶解在TFA（3毫升）中并在90℃下加热整夜。冷却至室温后，减压浓缩该混合物，用NaHCO_3(sat)处理并用EtOAc萃取。通过硅胶色谱法提纯（SGC，在己烷中0-30% EtOAc）产生4毫克66。LCMS：MH⁺=338.2。

实施例 67

使用与实施例66类似的程序由P25制备实施例67。LCMS：MH⁺=337.2。

实施例 68-72

使用对实施例66和67阐述的程序制备下列化合物。

实施例 73

将化合物P6（0.3克，0.67毫摩尔）和1H-苯并[d]咪唑-2-胺（108毫克，0.81摩尔，1.2当量）溶解在DMF（3.37毫升）中。加入HATU（385毫克，1.5当量）和DIPEA（0.18毫升，1.5当量）并将该混合物搅拌整夜。加入NH₄Cl_(sat)，收集所得固体并通过硅胶色谱法提纯（SGC，在己烷中0-100% EtOAc）以产生234毫克73。LCMS：MH⁺=560.3。

实施例 74

将实施例73（50毫克，0.09毫摩尔）溶解在AcOH（5毫升）中并在90℃下加热整夜。冷却至室温后，浓缩该混合物并通过反相HPLC提纯（C18 89.91:9.99:0.1至9.99:89.91:0.1 H₂O:MeCN:HCO₂H）以产生23毫克74。LCMS：MH⁺=440.2。

实施例 75

将实施例73（100毫克，0.18毫摩尔）溶解在TFA（5毫升）中并在90℃下加热2小时。冷却至室温后，浓缩该混合物并用CH₂Cl₂研制，收集固体以产生21毫克75。LCMS：MH⁺=320.2。

实施例 76

以与实施例73类似的方式由P15合成实施例76。LCMS：MH⁺=348.2。

实施例 77

以与实施例42类似的方式由实施例76合成实施例77。LCMS：MH⁺=334.2。

实施例 78

以与实施例73相同的方式但换成以5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-胺作为胺，合成实施例78。LCMS：MH⁺=594.3。

实施例 79

以与实施例74类似的方式由实施例78合成实施例79。LCMS：MH⁺=474.3。

实施例 80

以与实施例75类似的方式由实施例78合成实施例80。LCMS：MH⁺=354.2。

实施例 81

以与实施例76类似的方式，换成以5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-胺作为胺，由P15合成实施例81。LCMS：MH⁺=382.2。

实施例 82

以与实施例42类似的方式由实施例81合成实施例82。LCMS：MH⁺=368.2

实施例 83

在密封管中将2,5-二氯-1H-苯并咪唑（150毫克，0602毫摩尔）、N-苯基乙二胺（110毫克，0.808毫摩尔，1当量）和N,N-二异丙基乙胺（210毫升，1.21毫摩尔，1.5当量）的净混合物在110℃下加热整夜。将该混合物直接加载到硅胶柱上并用在二氯甲烷中的5%甲醇洗脱以提供144毫克N1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N2-苯基乙烷-1,2-二胺。

将上述产物（50毫克，0.174毫摩尔）、羰基二咪唑（37毫克，0.228毫摩尔，1.3q）在1毫升THF中的溶液在密封管中在70℃下加热整夜。浓缩该混合物并使用在二氯甲烷中的5%甲醇通过制备色谱法提纯以提供32毫克83。MS：m/e = 313.2 (MH⁺)。

实施例 84-87

使用类似程序制备下列化合物：

R	实施例	MS m/e (MH⁺)
			CN	84	304.2
F	85	297.2
			CF₃	86	347.2
OMe	87	309.2

实施例 88-90

向在0℃下的实施例84（90毫克）在5毫升无水乙醇中的溶液中鼓入HCl(g) 30分钟。将该烧瓶塞住并将该混合物在室温下搅拌整夜。浓缩溶剂并用醚稀释。过滤沉淀物并用醚洗涤以提供110毫克固体。将该固体溶于5毫升无水乙醇并用碳酸铵（115毫克，1.49毫摩尔，5当量）搅拌整夜。将该混合物过滤，浓缩至干并使用9:1二氯甲烷 – 在甲醇中的7N氨通过制备TLC提纯以提供2毫克88（MS：m/e = 351.2 (MH⁺)）、20毫克89（MS：m/e = 322.2 (MH⁺)）和47毫克90（MS m/e = 321.2 (MH⁺)）。

实施例 91

步骤 1

向在100毫升乙酸中的1克6-氯-1H-喹啉-2-酮 (1)中加入1.43毫升溴和365毫克乙酸钠。在压力管中将该混合物加热至80℃历时16小时，随后蒸发至干。在沸腾乙醇中研制该粗产物，随后过滤，提供1.51克白色固体状的P26。MS：m/e = 260.1 (MH⁺)。

步骤 2

向在甲苯中的450毫克P26中加入433微升碘甲烷、960毫克碳酸银并在用橡胶隔片密封和用箔覆盖的烧瓶中搅拌该混合物。在14天后，将反应混合物蒸发至干并通过快速色谱法提纯以产生269毫克P27。MS：m/e = 274.2 (MH⁺)。

步骤 3

使用Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 1486-1490中阐述的程序制备P28。

向在2毫升无水二氧杂环己烷中的200毫克P27中加入120毫克P28、560毫克碳酸铯、21毫克Xantphos和17毫克Pd₂(dba)₃。在用氩气鼓泡1分钟后，在压力管中将反应混合物加热至100℃历时12小时。将反应混合物倒在水上并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发至干。通过快速色谱法提纯产生86毫克白色固体状的P29。MS：m/e = 354.2 (MH⁺)。

步骤 4

向在3毫升甲醇中的40毫克P29中加入16微升浓HCl水溶液并在压力管上将该混合物加热至70℃历时16小时随后蒸发至干。在沸腾异丙醇中研制该粗产物并通过过滤收集7毫克91。MS：m/e = 340.2(MH⁺)。

实施例 92

步骤 1

在室温下在氮气下将4-溴苯基乙酸（7.46克，34.7毫摩尔）、EDCI（6.66克，1当量）和4-二甲基氨基吡啶（1.06克，0.25当量）溶解在CH₂Cl₂（125毫升）中。将该溶液冷却至0℃，一次性加入2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮（Meldrum’s Acid)（5.00克，1当量），随后升温至室温并搅拌整夜。将该溶液减压浓缩，将残留物溶解在乙酸乙酯中并用1N HCl (3x)、盐水 (1x)洗涤，干燥（Na₂SO₄）并减压浓缩。将残留物溶解在MeOH（100毫升）中并在回流下加热16小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，残留物通过硅胶色谱法提纯（SGC，0-50% EtOAc在己烷中）以产生5.98克P30。

步骤 2

使用与P2类似的程序由P30合成P31。

步骤 3

使用与P3类似的程序由P31合成P32。MS：(m/z) = 399.2 (M+H)。

步骤 4

以与P4和P5类似的程序但用甲基碘取代4-甲氧基苄基溴，制备化合物P33和P34。P33：MS：(m/z) = 325.2 (M+H) P34：MS：(m/z) = 325.2 (M+H)。

步骤 5

将P33（77.0毫克，0.237毫摩尔）和LiOH ^. H₂O（84.2，8.5当量）的MeOH（2毫升）溶液在微波中在100℃下加热15分钟。将该溶液减压浓缩，将残留物溶解在乙酸乙酯中并用1N HCl (3x)、盐水 (1x)洗涤，干燥（Na₂SO₄）并减压浓缩以提供71.7毫克白色固体状的P35。MS：(m/z) = 311.2 (M+H)。

步骤 6

在室温下，在氮气下向P35（71.7毫克，0.23毫摩尔）、3,4-二氨基苄腈（34.2毫克，1.1当量）和二异丙基乙胺（84微升，2当量）的DMF（2毫升）溶液中加入HATU（105.7毫克，1.2当量）。在搅拌16小时后，加入乙酸乙酯和1N NaOH。搅拌15分钟，随后分离两层并用乙酸乙酯（2x）反萃取水层。该合并的有机层随后用水（2x）、盐水（1x）洗涤，干燥（Na₂SO₄）并减压浓缩以提供偶联产物。随后将该产物溶解在乙酸（3毫升）中并在微波中在150℃下加热45分钟。随后将该溶液减压浓缩以提供43.5毫克P36。MS：(m/z) = 408.2 (M+H)。

步骤 7

使用与实施例41类似的程序由P36合成92。MS：(m/z)：394.2 (M+H)。

实施例 93

步骤 1

在0℃下在氮气下将乙酰基氯（1.62毫升，213当量）逐滴添加到92（42毫克，0.107毫摩尔）的乙醇（2毫升，320当量）悬浮液中。密封该反应并在室温下搅拌3天。将该反应减压浓缩以产生灰色固体，其在冷却至0℃后用在甲醇（3毫升）中的7N氨处理。再密封该反应并在室温下搅拌整夜。随后将该溶液减压浓缩。随后再加入甲醇并再将该溶液减压浓缩。这重复总共3次，随后通过反相HPLC提纯该残留物以获得17.6毫克93。MS：(m/z)：411.2 (M+H)。

实施例 94

步骤 1

将P33（97.6毫克，0.300毫摩尔）、苯基硼酸（43.9毫克，1.2当量）、碳酸钾（50.2毫克，1.2当量）和聚合物键合的二(乙酰)二环己基苯基膦钯（II）（~5% Pd，90毫克）的(10:1)乙醇-水（2.2毫升）悬浮液在微波中在110℃下加热30分钟。随后加入LiOH ^. H₂O（83毫克，6.6当量）并将该混合物在微波中在100℃下加热15分钟。过滤产物，减压除去溶剂且残留物通过反相HPLC提纯以产生46.1毫克P37。MS：(m/z)：309.2 (M+H)。

步骤 2

使用与P36类似的程序由P37合成P38。MS：(m/z) = 406.2 (M+H)。

步骤 3

使用与实施例41类似的程序由P38合成94。MS：(m/z)：392.2 (M+H)。

实施例 95

步骤 1

使用与实施例93类似的程序由94合成95。MS：(m/z)：409.2 (M+H)。

实施例 96

步骤 1

使用与P37类似的程序由P33合成P39。MS：(m/z) = 310.2 (M+H)。

步骤 2

使用与P36类似的程序由P39合成P40。MS：(m/z) = 407.2 (M+H)。

步骤 3

在0℃下在氮气下将BBr₃在二氯甲烷（0.4毫升，6当量）中的1M溶液逐滴添加到P40（27.0毫克，0.0665毫摩尔）的二氯甲烷（2.5毫升）溶液中。在0℃下搅拌15分钟后，将该悬浮液升温至室温并搅拌2小时。用水（1毫升）猝灭该反应，随后减压浓缩。将该残留物溶于在甲醇（3毫升）中的2N氨中并搅拌10分钟。随后减压浓缩溶剂。使残留物在乙酸乙酯和水之间分相。坠出黄色固体，其通过过滤收集并被发现为P41。随后分离两层，水层用乙酸乙酯反萃取（2x）。随后将合并的有机层干燥（Na₂SO₄）并减压浓缩以提供P41。随后合并两批P41。MS：(m/z)：393.2 (M+H)。

步骤 4

使用与实施例93类似的程序由P41合成96。MS：(m/z)：410.2 (M+H)。

实施例 97

步骤 1

在室温下在氮气下向2-氯吡啶-5-乙酸（10.00克，58.28毫摩尔）的THF（250毫升）溶液中加入N,N-羰基二咪唑（10.87克，1.15当量）。将该混合物在室温下搅拌整夜，随后加入3-乙氧基-3-氧代丙酸镁（20.04克，1.2当量）并将所得混合物在室温下搅拌3天。加入乙酸乙酯和1N NaOH并在室温下搅拌15分钟。随后分离两层，水层用乙酸乙酯反萃取（2x）。随后合并有机层，干燥（Na₂SO₄）并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯（SGC，0-5% 2N NH₃/MeOH在二氯甲烷中）以产生11.09克P42。MS：(m/z) = 242.1 (M+H)。

步骤 2

使用与P2类似的程序由P42合成P43。

步骤 3

使用与P3类似的程序由P43合成P44。MS：(m/z) = 268.1 (M+H)。

步骤 4

以与P4和P5类似的方式，用甲基碘取代4-甲氧基苄基溴，制备化合物P45和P46。P45：MS：(m/z) = 396.2 (M+H) P46：MS：(m/z) = 396.2 (M+H)。

步骤 5

使用与实施例P35类似的程序由P45合成P47。MS：(m/z)：268.1 (M+H)。

步骤 6

使用与实施例P36类似的程序由P47合成P48。MS：(m/z)：365.2 (M+H)。

步骤 7

使用与P41类似的程序由P48合成P49。MS：(m/z)：351.2 (M+H)。

步骤 8

使用与实施例93类似的程序由P49合成97。MS：(m/z)：368.2 (M+H)。

实施例98-99

向在3毫升1:1乙醇/DME中的25毫克98（以与之前描述的化合物类似的方式合成）中加入11毫克3-氟苯基硼酸、25毫克碳酸铯和25毫克聚合物键合的二(乙酰)二环己基苯基膦钯(II)。在用氩气鼓泡1分钟后，在密封管中使用微波反应器将反应混合物加热至110℃历时50分钟。经500毫克硅胶过滤该反应混合物，其用甲醇洗涤。滤液随后蒸发至干并通过反相HPLC提纯该残留物以产生7毫克99。

MS：428.2 (MH⁺)。

实施例100-101

向在1.5毫升DME中的100毫克100（以与之前描述的化合物类似的方式合成）中加入27毫克四(三苯膦)钯和103微升三丁基乙烯基锡烷。在用氩气鼓泡1分钟后，在密封管中使用微波反应器将反应混合物加热至100℃历时60分钟。经250毫克C-18树脂过滤该反应混合物，其用甲醇洗涤。滤液随后蒸发至干并通过反相HPLC提纯该残留物以产生7毫克101。

MS：374.2 (MH⁺)。

实施例102

步骤1

将P21（0.98克，2.30毫摩尔）和NaN₃（1.5克，23.0毫摩尔，10当量）在10毫升DMSO中的混合物在70℃下加热10小时。该混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤该合并的有机层并蒸发至干。将该粗产物干加载到硅胶上并使用在二氯甲烷中的0%至20% MeOH色谱分离以提供310毫克产物P50。

MS：389.2 (MH⁺)。

步骤2

向P50（0.88克，2.26毫摩尔）在20毫升乙酸乙酯和1毫升水中的溶液中加入三甲基膦在THF中的1M溶液（6.8毫升，6.8毫摩尔，3当量）并将该混合物在室温下搅拌整夜。蒸发溶剂至干并通过反相HPLC提纯该残留物以提供365毫克102。

MS：363.2 (MH⁺)。

实施例103

在室温下向102（30毫克，0.083毫摩尔）在0.5毫升吡啶中的溶液中加入异氰酸乙酯（8微升，0.102毫摩尔，1.2当量）。将该混合物在室温下搅拌3小时，浓缩至干并通过反相HPLC提纯以提供10毫克103。

MS：434.2 (MH⁺)。

使用与上述类似的程序，制备下列化合物：

。

实施例108

将P50（250毫克）在5毫升DMF和0.5毫升三甲基甲硅烷基乙炔中的溶液在密封管中在100℃下加热大约24小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤3次，经MgSO₄干燥，过滤并干燥以产生粗产物。用TBAF在THF中的1M溶液（1.4毫升，1.4毫摩尔，3当量）搅拌该粗产物。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤3次，干燥，过滤并蒸发以产生100毫克产物108。过滤含有一些不可溶材料的水相，并将固体在真空炉下干燥以提供另外65毫克108。

MS：415.2 (MH⁺)。

实施例109

向108（95毫克，0.229毫摩尔）在5毫升THF中的溶液中加入BH₃.SMe₂络合物在THF中的2M溶液（1.15毫升，2.3毫摩尔，10当量），接着加入BF₃.OEt₂络合物（0.28毫升，2.27毫摩尔，10当量）。将该混合物在回流下加热6小时，冷却至室温，用MeOH猝灭并浓缩至干。该残留物在用2毫升6N HCl回流下加热1小时，并通过反相HPLC提纯以提供47毫克109。

MS：401.2 (MH⁺)。

实施例110-111

使用上述还原条件，将90毫克62还原产生14毫克110和2毫克111。

实施例112

用氮气鼓泡61（540毫克，1.43毫摩尔）和PhSNa（950毫克，7.12毫摩尔）在10毫升DMF中的混合物并在密封管中在160℃下加热整夜。将该混合物冷却至室温，用20毫升过氧化氢水溶液搅拌大约2分钟并用水稀释。用1N HCl酸化该溶液，用乙酸乙酯萃取4次，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。该粗产物先通过硅胶色谱法使用0%至20% 7N NH₃/MeOH和二氯甲烷提纯，接着通过反相HPLC提纯以提供9毫克112。

MS：488.3 (MH⁺)。

使用对实施例33步骤2和实施例41描述的方法由P15合成原料化合物P51。

实施例113

在环境温度下在6毫升MeOH/NH₃中在阮内镍（550毫克）存在下在50 psi下氢化P51（60毫克，0.19毫摩尔）。在2小时后，过滤该催化剂并真空浓缩滤液。将残留物溶解在乙腈、DMSO中，并加入2滴甲酸以助于使该样品成为清澈溶液以用于HPLC提纯。反相HPLC（10:90 - 90:10 MeCN/H₂O）产生13毫克113。ESI-MS (m/z )：320 [M+H]⁺。

实施例114

通过对实施例41描述的方法由37合成原料化合物P52。

在0℃下将P52（80毫克，0.239）添加到在2.0毫升THF中的硼烷（在THF中1.0M，0.598毫升，2.5当量）中。将该溶液在室温下搅拌2小时并冷却至0℃。缓慢加入H₂O，并通过旋转蒸发将所得溶液浓缩。用EtOAc稀释该残留物并用稀氢氧化钠洗涤该有机相，用CH₂Cl₂萃取水层。将合并的萃取物经MgSO₄干燥并通过反相HPLC提纯（10:90 - 90:10 MeCN/H₂O）以产生7.0毫克114。ESI-MS (m/z )：321 [M+H]⁺。

实施例115-116

步骤1

向P53（0.5克，2.82毫摩尔）和P15（0.65克，2.80毫摩尔）在DMF（25毫升）中的溶液中加入HATU（1.30克，3.38毫摩尔）和DIPEA（0.74毫升，4.23毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌整夜。减压除去溶剂。用乙酸乙酯稀释该粗产物。用1 N氢氧化钠溶液和饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。该粗产物不经进一步提纯即用于下一步骤。

步骤2

向P54样品（0.56克，1.43毫摩尔）中加入乙酸（30毫升）。将反应混合物在微波反应器中在150℃下加热1小时。过滤固体粗产物并用甲醇，接着二氯甲烷的甲醇溶液（1:9 v/v）洗涤。该粗产物不经进一步提纯即用于下一步骤。

步骤3

在0℃下向P55（0.23克，0.62毫摩尔）在二氯乙烷（30毫升）中的悬浮液中加入三溴化硼的DCM溶液（1.0 M，4.8毫升）。使反应混合物升温至室温。将该反应混合物在80℃下加热2小时。减压蒸发溶剂。该粗产物不经进一步提纯即用于下一步骤。

步骤4

在0℃下向115（0.15克，0.42毫摩尔）在无水THF（2毫升）中的样品中加入硼烷-二甲硫的THF溶液（2.0 M，20毫升）。使反应混合物升温至室温。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在80℃下加热2小时。使反应混合物冷却至室温并加入甲醇（50毫升）。将反应混合物在室温下搅拌整夜。加入盐酸（12 N，20毫升）。该反应混合物在80℃下加热1小时。减压蒸发溶剂。用甲醇（50毫升）和二氯甲烷（50毫升）稀释该粗产物。用氢氧化铵碱化该粗产物溶液。减压蒸发溶剂。粗产物通过RP-HPLC提纯以提供所需116（0.045克，0.14毫摩尔）。LCMS MH⁺=332.2。

使用与上文阐述的那些类似的程序合成下列化合物。

其它实验细节：

（注：使用本申请中描述的程序制备M1)。

将M1（100毫克，0.304毫摩尔）、N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)（160毫克，0.448毫摩尔，1.5当量）和三乙胺（85微升，0.610毫摩尔，2当量）在各1.5毫升二氯甲烷和乙腈中的溶液在室温下搅拌2天。将其用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤两次，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。使用在二氯甲烷中的5%甲醇通过色谱法提纯该残留物以提供70毫克三氟甲磺酸盐衍生物。

在密封管中向上述三氟甲磺酸盐（68毫克，0.147毫摩尔）在1.5毫升DMF中的溶液中加入甲酸（28微升，0.742毫摩尔，5当量）、三乙胺（103微升，0.739毫摩尔，5当量）和Pd(Ph₃P)₄。将该混合物用氩气鼓泡，在110℃下加热整夜，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤两次，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并使用在二氯甲烷中的3%甲醇通过制备TLC提纯以提供31毫克还原产物。

将上述产物溶解在5毫升在甲醇中的2N NH₃中，并在H-Cube氢化器中通过Ra-Ni筒（60 psi H₂，50℃，0.5毫升/分钟流速）。该产物通过RPHPLC提纯以提供19毫克甲酸盐形式的M2。

LCMS：318.2 (MH⁺)。

（注：使用本专利中描述的程序制备M3)。

将M3（650毫克）在15毫升三氟乙酸中的溶液在密封管中在110℃下加热整夜。浓缩该反应混合物；将残留物溶于NaHCO₃水溶液并用乙酸乙酯萃取3次。该合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并使用在二氯甲烷中的20% 7N NH₃/MeOH通过色谱法提纯。所得产物通过RP-HPLC再提纯以提供110毫克M4。

LCMS：34.2 (MH⁺)。

使用用于制备109的类似程序由M4制备这种化合物。

LCMS：334.2 (MH⁺)。

当对化合物26施以所述用于制备109的还原条件时，作为产物获得化合物M6和M7。类似地由48制备M8。

M6的LCMS：396.2 (MH⁺)。

M7的LCMS：306.2 (MH⁺)。

M8的LCMS：396.2 (MH⁺)。

在RB烧瓶中用氮气吹扫26（100毫克，0.256毫摩尔）在乙醇（0.75毫升，12.85毫摩尔）中的溶液并隔片加盖。将该溶液冷却至0℃，随后逐滴加入乙酰基氯（0.61毫升，8.58毫摩尔）。将该混合物搅拌整夜，同时使其升温至室温。将其浓缩，用醚稀释，并将沉淀的固体过滤并干燥以提供亚氨酸乙酯衍生物。用2毫升二甲胺在THF中的2M溶液将该固体搅拌整夜。将该溶液浓缩并通过RPHPLC提纯以提供20毫克M9。

LCMS：437.2 (MH⁺)。

使用类似程序制备下列化合物：

。

在室温下向M15（3.0克，12.18毫摩尔）在各20毫升二氯甲烷和乙腈中的溶液中加入N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)（5.3克，14.8毫摩尔，1.2当量）和三乙胺（3.4毫升，24.39毫摩尔）。将该混合物在室温下搅拌整夜，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤2次，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并通过用己烷中的30%乙酸乙酯洗脱的色谱法提纯以提供4.4克M16。

LCMS：379.2 (MH⁺)。

在室温下向M16（4.3克，11.37毫摩尔）和K₂CO₃（3.1克，22.78毫摩尔，2当量）在30毫升DMF中的混合物中加入碘甲烷（1.4毫升，22.49毫摩尔，2当量）并在室温下搅拌3小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤2次，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并使用在己烷中的20%乙酸乙酯通过色谱法提纯以提供2.97克M17和0.98克M18。

M17的LCMS：393.2 (MH⁺)

M18的LCMS：393.2 (MH⁺)。

将M17（2.0克，5.10毫摩尔）、三丁基乙烯基锡（3.0毫升，10.27毫摩尔，2当量）和Pd(Ph₃P)₄（295毫克，0.255毫摩尔，5摩尔%）在25毫升甲苯中的混合物用氩气鼓泡并在密封管中在100℃下加热6小时。在5小时后加入另外295毫克催化剂并加热整夜。将该溶液浓缩并使用在己烷中的10%乙酸乙酯通过色谱法提纯以提供1.02克M19。

LCMS：271.1 (MH⁺)。

使用上述程序将M19转化成M20。

LCMS：340.2 (MH⁺)。

在室温下向M20（100毫克，0.295毫摩尔）在4毫升丙酮和3毫升水中的溶液中加入锇酸钾。经1小时向其中加入高碘酸钠。在搅拌2小时后，过滤该浆料并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水、盐水洗涤2次，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩以提供粗制醛。将其溶于各2毫升的四氢呋喃、甲醇和水中，冷却至0℃并用过量硼氢化钠处理。搅拌20分钟后，将其用NH₄Cl水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并使用在二氯甲烷中的3%甲醇通过色谱法提纯以提供74毫克M21。

LCMS：344.2 (MH⁺)。

在0℃下向M21（50毫克）在乙醇（1.4毫升）中的溶液中加入乙酰基氯（1.1毫升）。将该混合物在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌2天。将其浓缩并用3毫升在甲醇中的7N NH₃溶液搅拌整夜。浓缩该混合物并通过RPHPLC提纯以提供3.5毫克M22。

LCMS：360.2 (MH⁺)。

在0℃下向在3毫升无水DCM中的60毫克41中加入91微升（3当量）BBr₃并将该混合物在N₂下搅拌10分钟，随后升温至室温。在3小时后，将该混合物冷却至0℃并用10毫升H₂O猝灭，随后在室温下搅拌整夜。通过真空蒸馏除去DCM，并将剩下的混合物过滤，收集49毫克白色固体。通过RP-HPLC提纯产生4毫克M24和16毫克M23。

M24的LCMS：MH⁺ 378.2 (LCMS)。

M24的LCMS：MH⁺ 360.2 (LCMS)。

向在3毫升甲醇中的15毫克M23中加入15毫克10% Pd/C并将该混合物在H₂气囊下搅拌30分钟，随后经250毫克C-18树脂过滤。将滤液蒸发至干以产生13.5毫克M25。

LCMS：362.2 (MH⁺)。

使用用于制备109的相同程序由52制备M26。

LCMS：337.2 (MH⁺)。

原材料

PX1

使用与化合物P12类似的程序合成化合物PX1。

PX2和PX3

使用与化合物P12类似的程序合成化合物PX2和PX3。

PX4和PX5

使用与Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 2019-2022中所述的那些类似的程序制备PX4和PX5。

实施例X2-X6

。

使用与化合物33类似的程序由X1合成实施例X2 (LCMS, MH⁺ = 393.2)。

使用与化合物37类似的程序由X2合成实施例X3 (LCMS, MH⁺ = 379.2)。

使用与化合物38类似的程序由X3合成实施例X4 (LCMS, MH⁺ = 378.2)。

使用与化合物41类似的程序由X4合成实施例X5 (LCMS, MH⁺ = 350.2)。

使用与化合物113类似的程序由X5合成实施例X6 (LCMS, MH⁺ = 336.2)。

实施例X7

使用与化合物75类似的程序由P15合成实施例X7 (LCMS, MH⁺ = 319.2)。

实施例X8

使用与化合物113类似的程序由X7合成实施例X8 (LCMS, MH⁺ = 306.2 (M-17))。

实施例X9

使用对实施例27描述的程序由实施例12合成实施例X9 (LCMS, MH⁺ = 338.2)。

实施例P10-P11

使用上文阐述的方法由P7和P12合成实施例X10 (LCMS, MH⁺ = 366.2)和实施例X11 (LCMS, MH⁺ = 352.2)。

实施例X12

使用上文对实施例94阐述的方法由PX5和P12合成实施例X12 (LCMS, MH⁺ = 330.2)。

实施例X13

使用上文对实施例94阐述的方法由PX4和P12合成实施例X13 (LCMS, MH⁺ = 350.2)。

实施例X14

使用上文对实施例94阐述的方法由P7和PX2合成实施例X14 (LCMS, MH⁺ = 348.2)。

实施例X15

使用上文对实施例113阐述的方法由实施例X12合成实施例X15 (LCMS, MH⁺ = 335.2)。

实施例X16

使用上文对实施例113阐述的方法由实施例X14合成实施例X16 (LCMS, MH⁺ = 352.2)。

实施例X17

。

步骤1

将PX3（2克，0.0081摩尔）溶解在DMF（16毫升）中，加入水合LiOH（0.681克，2当量），接着加入PMBBr（1.4毫升，1.2当量）并将该混合物搅拌50分钟。加入饱和氯化铵并用EtOAc萃取该混合物。将萃取物干燥并浓缩以产生残留物，其通过硅胶色谱法提纯（0-50% EtOAc/己烷）以产生2.39克PX6。

步骤2

将PX6溶解在DMF（16毫升）中，加入LiOH-H2O（0.547克，2当量），接着加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（1.8毫升，2当量），搅拌1小时。加入饱和氯化铵并用EtOAc萃取该混合物。将萃取物干燥并浓缩以产生残留物，其通过硅胶色谱法提纯（0-30% EtOAc/己烷）以产生1.91克PX7。

步骤3

将PX7（0.5克，0.0011摩尔)溶解在MeOH（5.58毫升）中，加入2M KOH（1.95毫升，3.5当量）并将该混合物在70℃下加热3小时。冷却至室温，加入水并将该混合物酸化至PH3，过滤收集固体以产生400毫克PX8。

步骤4

将PX 8（0.3克，0.000714摩尔）和3,4-二氨基苄腈（0.104克，1.1当量）溶解在DMF（3.57毫升）中，加入DIPEA（0.249，2当量）和HATU（0.353克，1.3当量）。搅拌3小时。加入饱和氯化铵并用CH₂Cl₂萃取该混合物。将萃取物干燥并浓缩以产生残留物，其通过硅胶色谱法提纯（己烷/EtOAc）以产生中间体，将其溶解在TFA中并在90℃下加热整夜。将该混合物冷却至室温，加入饱和氯化铵并用EtOAc萃取该混合物。将萃取物干燥，浓缩并通过硅胶色谱法提纯（0-50% EtOAc/己烷）以产生30毫克PX 9。

步骤5

使用上文对实施例113阐述的方法由PX9合成实施例X17 (LCMS, MH⁺ = 402.2)。

制备例1

N⁵,2- 双 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 异吲哚啉 -5,6- 二胺 T-04 的制备

。

步骤 1

向4-氯-5-硝基邻苯二甲酰亚胺T-01（4.8克，21毫摩尔）在无水1,4-二氧杂环己烷（80毫升）和三氟甲基苯（16毫升）中的溶液中加入2,4-二甲氧基苄胺（7.1毫升，46毫摩尔）和二异丙基乙胺（8.0毫升，46毫摩尔）。将反应混合物在微波反应器中在160℃下加热1小时。减压除去溶剂。用乙酸乙酯稀释该粗产物。用饱和氯化铵溶液、水和饱和盐水洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过快速色谱法提纯该粗产物以提供所需2-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-6-硝基异吲哚啉-1,3-二酮T-02（6.1克，12毫摩尔）。

步骤 2

向在冰浴中冷却的2-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-6-硝基异吲哚啉-1,3-二酮T-02（6.1克，12毫摩尔）在无水四氢呋喃（50毫升）中的溶液中逐滴加入硼烷二甲硫络合物（10 M，36毫升，360毫摩尔）。将反应混合物在回流下加热4小时。在冰浴中冷却该反应混合物并逐滴加入甲醇（75毫升）。向该反应混合物中加入三乙胺（6毫升）、乙酸（9毫升）和在无水四氢呋喃（5毫升）中的碘（1克）溶液。将反应混合物在室温下搅拌整夜。减压除去溶剂。用乙酸乙酯稀释该粗产物。用1 N氢氧化钠溶液、水和饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过快速色谱法提纯该粗产物以提供所需N,2-双(2,4-二甲氧基苄基)-6-硝基异吲哚啉-5-胺T-03（2.7克，5.6毫摩尔）。

步骤 3

向N,2-双(2,4-二甲氧基苄基)-6-硝基异吲哚啉-5-胺T-03（2.7克，5.6毫摩尔）和连二亚硫酸钠（15.6克，90毫摩尔）的混合物中加入四氢呋喃（40毫升）、水（40毫升）和氢氧化铵（40毫升）的溶液。将反应混合物在室温下搅拌整夜。将该反应混合物用氢氧化钠碱化和用氯化钠饱和。过滤该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂以提供所需N⁵,2-双(2,4-二甲氧基苄基)异吲哚啉-5,6-二胺T-04（2.5克，5.6毫摩尔）。该粗产物不经进一步提纯即用于下一步骤。

制备例2

5-(4-(4- 羟基 -1- 甲基 -5-(1,5,6,7- 四氢咪唑并 [4,5-f] 异吲哚 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯基 )-N- 甲基吡啶酰胺 T-16 的制备

。

步骤 1

向在冰浴中冷却的3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苄氧基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯T-11（10克，24毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（100毫升）中的溶液中加入一水合氢氧化锂（3克，71毫摩尔）和甲基碘（10克，70毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释该粗产物。用水和饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。用己烷洗涤该粗制固体产物以提供所需3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯T-12（7克，16毫摩尔）。

步骤 2

向3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯T-12（400毫克，0.96毫摩尔）在乙醇（10毫升）和水（1毫升）中的溶液中加入2-(N-甲基酰氨基羧基)-5-吡啶硼酸频哪醇酯（254毫克，0.97毫摩尔）、碳酸钾（138毫克，1.0毫摩尔）和聚乙烯载钯催化剂（FibreCat FC 1007, 3 % Pd, 300毫克）。该反应混合物在微波反应器中在115℃下加热15分钟。向该反应混合物中加入一水合氢氧化锂（127毫克，3.0毫摩尔）。该反应混合物在微波反应器中在115℃下加热20分钟。过滤该反应混合物并减压蒸发滤液。粗产物通过RP-HPLC提纯以提供所需4-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基-3-(4-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸T-13（304毫克，0.64毫摩尔）。

步骤 3

向4-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基-3-(4-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸T-13（304毫克，0.64毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（4毫升）中的溶液中加入N⁵,2-双(2,4-二甲氧基苄基)异吲哚啉-5,6-二胺T-04（347毫克，0.77毫摩尔）、HATU（318毫克，0.84毫摩尔）和二异丙基乙胺（0.34毫升，2.0毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释该粗产物。用水和饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过快速色谱法提纯该粗产物以提供所需5-(4-(5-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(2,4-二甲氧基苄基氨基)异吲哚啉-5-基氨甲酰基)-4-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-甲基吡啶酰胺T-14（410毫克，0.45毫摩尔）。

步骤4

将5-(4-(5-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(2,4-二甲氧基苄基氨基)异吲哚啉-5-基氨甲酰基)-4-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-甲基吡啶酰胺T-14（410毫克，0.45毫摩尔）在乙酸（4毫升）中的溶液在微波反应器中在150℃下加热50分钟。减压蒸发溶剂并加入三氟乙酸（4毫升）。该反应混合物在微波反应器中在120℃下加热30分钟。减压蒸发溶剂。粗产物通过RP-HPLC提纯以提供所需5-(4-(4-羟基-1-甲基-5-(1,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-f]异吲哚-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-甲基吡啶酰胺T-15（143毫克，0.31毫摩尔）。

制备例3

二乙基氨基甲酸 1- 甲基 -3-(4-(6-( 甲基氨甲酰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-5-(1,5,6,7- 四氢咪唑并 [4,5-f] 异吲哚 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 酯 T-17 的制备

。

步骤 1

向5-(4-(4-羟基-1-甲基-5-(1,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-f]异吲哚-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-甲基吡啶酰胺T-15（113毫克，0.24毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（3毫升）中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯（106毫克，0.48毫摩尔）和二异丙基乙胺（0.1毫升，0.6毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物。用水和饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将残留固体溶解在甲醇（4毫升）中并加入氢氧化钠（30毫克，0.75毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物。用水和饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。粗产物通过RP-HPLC提纯以提供所需2-(4-羟基-1-甲基-3-(4-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-5,7-二氢咪唑并[4,5-f]异吲哚-6(1H)-羧酸叔丁酯T-16（63毫克，0.11毫摩尔）。

步骤 2

向2-(4-羟基-1-甲基-3-(4-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-5,7-二氢咪唑并[4,5-f]异吲哚-6(1H)-羧酸酯T-16（63毫克，0.11毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（2毫升）中的溶液中加入叔丁醇钾（25毫克，0.22毫摩尔）和二乙基氨甲酰基氯（21毫克，0.15毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物。用水和饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。向该残留物中加入三氟乙酸在二氯甲烷中的30%溶液（4毫升）。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂。粗产物通过RP-HPLC提纯以提供所需二乙基氨基甲酸1-甲基-3-(4-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)苯基)-5-(1,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-f]异吲哚-2-基)-1H-吡唑-4-酯T-17（48毫克，0.085毫摩尔）。

制备例4

2-(4- 羟基 -1- 甲基 -3-(4-(2- 氧代哌啶 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲脒（ carboximidamide ） T-24 的制备

。

步骤 1

在氮气下向3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯T-12（0.5克，1.2毫摩尔）在无水1,4-二氧杂环己烷（10毫升）中的溶液中加入2-哌啶酮（0.17克，1.7毫摩尔）、碳酸铯（0.755克，2.3毫摩尔）、Xantphos（0.15克，0.26毫摩尔）和Pd₂dba₃（0.05克，0.055毫摩尔）。将反应混合物在微波反应器中在120℃下加热1小时。过滤该反应混合物并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤。减压蒸发滤液。用乙酸乙酯稀释该残留物。用水和饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过快速色谱法提纯该粗产物以提供所需4-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基-3-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯T-21（0.44克，1.0毫摩尔）。

步骤 2

向4-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基-3-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯T-21（440毫克，1.0毫摩尔）在甲醇（10毫升）中的溶液中加入一水合氢氧化锂（124毫克，3.0毫摩尔）。将反应混合物在微波反应器中在120℃下加热20分钟。减压除去溶剂。加入乙酸乙酯和0.1 N盐酸。用饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。粗产物通过RP-HPLC提纯以提供所需4-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基-3-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸T-22（100毫克，0.23毫摩尔）。

步骤 3

向4-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基-3-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸T-22（180毫克，0.42毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（4毫升）中的溶液中加入3,4-二氨基苄腈（66毫克，0.5毫摩尔）、HATU（204毫克，0.54毫摩尔）和二异丙基乙胺（0.22毫升，1.3毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌整夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物。用水和饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过快速色谱法提纯该残留物。向该纯化馏分（155毫克，0.28毫摩尔）中加入乙酸（4毫升）。将反应混合物在微波反应器中在150℃下加热55分钟。减压蒸发溶剂。向该残留物中加入三氟乙酸（4毫升）。将反应混合物在微波反应器中在120℃下加热30分钟。减压蒸发溶剂。通过快速色谱法提纯该粗产物以提供所需2-(4-羟基-1-甲基-3-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈T-23（110毫克，0.27毫摩尔）。

步骤 4

向在冰浴中冷却的2-(4-羟基-1-甲基-3-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈T-23（110毫克，0.27毫摩尔）在乙醇（5毫升）中的悬浮液中逐滴加入乙酰基氯（4.0毫升）。将反应混合物在室温下搅拌整夜。减压蒸发溶剂。向该残留物中加入氨在甲醇中的7N溶液（20毫升）。将反应混合物在室温下搅拌整夜。减压蒸发溶剂。粗产物通过RP-HPLC提纯以提供所需2-(4-羟基-1-甲基-3-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒T-24（37毫克，0.086毫摩尔）。

也使用与上文阐述的那些类似的程序合成下列化合物。上文已单独显示下表中的一些化合物的合成。

用途

本发明的化合物是因子IXa的抑制剂并可用作治疗或预防哺乳动物的血栓栓塞病症（即，因子IXa-相关性病症）用的抗凝血剂。通常，血栓栓塞病症是由血块引起的循环疾病（即，涉及纤维蛋白形成、血小板活化和/或血小板聚集的疾病）。

本文所用的术语“血栓栓塞病症”包括动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞病症和心室中的血栓栓塞病症。本文所用的术语“血栓栓塞病症”还包括选自，但不限于不稳定心绞痛或其它急性冠脉综合征、初发性或再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓症、深静脉血栓症、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓症、脑动脉血栓症、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由（a）人工瓣膜或其它植入物、（b）留置导管、（c）支架、（d）心肺分流术、（e）血液透析或（f）使血液暴露在促进血栓症的人造表面下的其它程序造成的血栓症的特定病症。要指出，血栓症包括梗塞（例如在分流后）和再梗塞（例如在经皮腔内冠状动脉成形术之中或之后）。

血栓栓塞病症可能由包括，但不限于动脉粥样硬化、外科手术或手术并发症、延长的固定（prolonged immobilization）、动脉纤维性颤动、先天血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物治疗或激素的影响和妊娠合并症的病况引起。本发明的化合物的抗凝作用被认为归因于抑制凝血级联和/或接触活化系统中所涉及的丝氨酸蛋白酶，更具体地，抑制凝血因子：因子XIa、因子VIIa、因子IXa、因子Xa、血浆激肽释放酶或凝血酶。

本发明的化合物也是血浆激肽释放酶的抑制剂并可用作治疗或预防与接触活化系统的活化相关的疾病（即，血浆激肽释放酶相关性病症）用的抗炎剂。通常，接触活化系统病症是由人造表面，包括人工瓣膜或其它植入物、留置导管、支架上的血液活化、心肺分流术、血液透析、微生物（例如细菌、病毒）或使血液暴露在促进接触活化的人造表面下的其它程序、血块造成的疾病（即，涉及纤维蛋白形成、血小板活化和/或血小板聚集的疾病）。其还包括全身炎症反应综合征、脓毒症、急性呼吸窘迫综合征、遗传性血管水肿或接触活化组分或它们的抑制剂（血浆激肽释放酶、因子XIIa、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制剂）的其它遗传性或获得性缺乏。其还包括关节、血管或其它哺乳动物器官的急性和慢性炎症。

可以分别使用相关的纯化丝氨酸蛋白酶和适当的合成底物测定本发明的化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制剂的效力。在不存在和存在本发明的化合物的情况下测量相关的丝氨酸蛋白酶造成的发色或荧光底物的水解速率。底物水解造成pNA（对硝基苯胺）释放（其通过测量405纳米吸光度提高来分光光度监测）或AMC（氨基甲基香豆素）释放（其通过在380纳米激发下测量460纳米下的发射提高来分光光度监测）。在抑制剂存在下的吸光度或荧光变化速率的降低表明酶抑制。此类方法是本领域技术人员已知的。这种检测的结果以抑制常数K_i表示。

在含有145 mM NaCl、5 mM KCl和0.1% PEG 8000（聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific）的pH 7.4的50 mM HEPES缓冲剂中进行因子XIa测定。可以使用最终浓度为75-200 pM的纯化人因子XIa（Haematologic Technologies）和浓度为0.0002-0.00025 M 的合成底物S-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix）进行测定。在该因子XIa检测法中测试的化合物如果表现出等于或小于15 μM的K_i，则被认为是活性的。本发明的优选化合物具有等于或小于1 μM的K_i's。本发明的更优选化合物具有等于或小于0.1 μM的K_i's。本发明的再更优选化合物具有等于或小于0.01 μM的K_i's。

可以在0.005 M氯化钙、0.15 M氯化钠、含0.5% PEG 8000的0.05 M HEPES缓冲剂中在pH 7.4下进行因子VIIa测定。可以使用最终检测浓度为2-5 nM的纯化人因子VIIa（Haematologic Technologies）或重组人因子VIIa（Novo Nordisk）、浓度为18-35 nM的重组可溶组织因子和浓度为0.001M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA（S-2288；Chromogenix或BMPM-2；AnaSpec）进行测定。在该因子VIIa检测中测试的化合物如果表现出等于或小于15 μM的K_i，则被认为是活性的。

根据下列检测程序进行因子IXa测定：

缓冲剂：

50 mM Tris pH 8.0

5 mM CaCl₂•2H₂O

100 mM NaCl

15% vol/vol 乙二醇

酶：

人血浆因子IXa. (American Diagnostica Inc.产品)

酶在缓冲剂中稀释1:800以获得用于检测的0.0057微克/毫升工作储液。翻转混合。

底物：

Spectrozyme因子IXa荧光底物 (American Diagnostica Inc.)。

底物（10微摩尔冻干）用1毫升水重构以产生10mM储液。该底物随后在缓冲剂中进一步稀释至300 uM以用于检测。翻转混合。

在 384 孔板中的程序：

添加10微升赋形剂或化合物

添加10微升因子IXa酶。

添加10微升荧光底物。

在室温下培养反应2小时。

用5微升50%乙酸猝灭。

读取荧光 – 吸光度360nm；发射440nm

根据下列检测程序进行因子Xa测定：

缓冲剂：

20 mM Tris pH 8.0

2.5 mM CaCl₂•2H₂O

200 mM NaCl

酶：

人血浆因子Xa. (American Diagnostica Inc.)。

将酶再悬浮在水中至80微克/毫升。

将酶在缓冲剂中稀释至0.133微克/毫升。翻转混合。

底物：

Spectrozyme因子IXa荧光底物 (American Diagnostica Inc.)。

用1毫升水重构以产生10mM储液。该底物随后在缓冲剂中进一步稀释至300 uM以用于检测。翻转混合。

在 384 孔板中的程序 :

添加10微升赋形剂或化合物

添加10微升因子Xa酶。

添加10微升荧光底物。

在室温下培养反应2小时。

用5微升50%乙酸猝灭。

读取荧光 – 吸光度360nm；发射440nm

对下述本发明的化合物进行因子IXa和Xa的IC50测定。

IC50 计算

在以100 uM开始并以对开时间间隔递减的多个浓度下测试化合物。随后使用ActivityBase内的非线性曲线拟合软件（IDBS软件）生成在各凝血因子下的化合物的IC50值。在至少2个独立检测（每个实验4个复制品）中测试各受试化合物。所得的最终IC50值代表所有测定的平均值。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有小于0.1 (<0.1 μM)至大于100 (>100 μM)的因子IXa IC50 (μM；微摩尔浓度)值。在另一实施方案中，对一些化合物而言，该值为小于0.1 μM (<0.1 μM)至50 μM，在另一实施方案中为小于0.1 μM至30 μM，在另一实施方案中为小于0.1 μM至20 μM，在另一实施方案中为小于0.1 μM至10 μM，在另一实施方案中为小于0.1 μM至5 μM。

在另一实施方案中，本发明的化合物具有小于1 (1 μM)至大于100 (>100 μM)的因子Xa IC50 (μM；微摩尔浓度)值。在另一实施方案中，对一些化合物而言，该值为小于1 μM (<1 μM)至50 μM，在另一实施方案中为小于1 μM至30 μM，在另一实施方案中为小于1 μM至20 μM，在另一实施方案中为小于1 μM至10 μM，在另一实施方案中为小于1 μM至小于10 μM。

在一个实施方案中，本发明的化合物是选择性因子IXA抑制剂，即对因子IXa的选择性高于其它凝血因子，如因子Xa。

选择性计算

可以通过下列计算法测定对因子IXa活性高于因子Xa活性的选择性：(IC50因子Xa) / (IC50因子IXa)。可以对化合物对因子IX与其它凝血因子相比的选择性进行类似计算。

可以在含有0.2 M氯化钠和0.5% PEG 8000的pH 7.4的0.1 M磷酸钠缓冲剂中进行血浆激肽释放酶测定。可以使用最终检测浓度为200 pM的纯化人激肽释放酶（Enzyme Research Laboratories）和浓度为0.00008-0.0004 M的合成底物S-2302（H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix）进行测定。可用于计算K_i的Km值为0.00005至0.00007 M。血浆激肽释放酶检测中测试的化合物如果表现出等于或小于15 μM的K_i，则被认为是活性的。本发明的优选化合物具有等于或小于1 μM的K_i's。本发明的更优选化合物具有等于或小于0.1 μM的K_i's。本发明的再更优选化合物具有等于或小于0.01 μM的K_i's。

可以在含有0.2 M氯化钠和0.5% PEG 8000的pH 7.4的0.1 M磷酸钠缓冲剂中进行凝血酶测定。使用最终检测浓度为200-250 μM的纯化人α凝血酶（Haematologic Technologies或Enzyme Research Laboratories）和浓度为0.0002 M的合成底物S-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix）进行测定。凝血酶检测中测试的化合物如果表现出等于或小于15 μM的K_i，则被认为是活性的。

本发明的化合物可用作凝血级联和/或接触活化系统的有效抑制剂并可用作预防或治疗哺乳动物的血栓栓塞病症用的抗凝血剂和/或可用作预防或治疗哺乳动物的炎性病症用的抗炎剂。

可以使用Lineweaver and Burk的方法在25℃下测定各蛋白酶造成的底物水解的米氏常数K_m。通过在抑制剂存在下使蛋白酶与底物反应，测定K_i的值。使反应进行20-180分钟（取决于蛋白酶）并测量速度（对照时间的吸光度或荧光变化速率）。使用下列关系式计算K_i值：

○ 对于带有一个结合位点的竞争性抑制剂，(v_o-v_s)/v_s=I/ (K_i(1+ S/K_m))；或

○ v_s/v_o=A+((B-A)/1+((IC₅₀/(I) ⁿ)))和

○ 对于竞争性抑制剂，K_i=IC₅₀/ (1+S/K_m)

○ 其中：

○ v_o是在不存在抑制剂的情况下的对照物速度；

○ v_s是在抑制剂存在下的速度；

○ I是抑制剂浓度；

○ A是残余最小活性（通常锁定在0）；

○ B是残余最大活性（通常锁定在1.0）；

○ n是希尔系数，潜在抑制剂结合位点的数量和协同效应的衡量标准；

○ IC₅₀是在检测条件下产生50%抑制的抑制剂浓度；

○ K_i是酶:抑制剂复合物的离解常数；

○ S是底物浓度；和

○ K_m是对底物的米氏常数。

可以使用相关的体内血栓症模型，包括体内电诱发的颈动脉血栓症模型和体内兔子动静脉分流性血栓症模型测定本发明的化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa或凝血酶的抑制剂的效力。

体内电诱发的颈动脉血栓症模型：可以在兔子中的电诱发的颈动脉血栓症（ECAT）模型中验证本发明的化合物的抗血栓形成作用。在这种模型中，用氯胺酮（50毫克/千克，肌肉注射）和甲苯噻嗪（10毫克/千克，肌肉注射）的混合物将兔子麻醉。分离股静脉和股动脉并插入导管。也分离颈动脉，以便可以用连接到流量计上的校准流量探针测量其血流。在颈动脉上放置不锈钢双极钩电极并作为施加电刺激的手段放置在流量探针后方。为了保护周围组织，在该电极下方放置一块Parafilm。

受试化合物被认为基于它们在由电刺激诱发血栓症后保持颈动脉中的血流的能力而有效作为抗凝血剂。以连续静脉注入形式经由股静脉给予受试化合物或赋形剂，在电刺激前1小时开始并持续至该试验结束。通过使用恒定电流装置和d.c.刺激器对动脉外表面施加4 mA的直流电流3分钟，诱发血栓症。监测颈动脉血流并记录以分钟为单位的达到栓塞的时间（在诱发血栓症后血流降至0）。作为诱发血栓症之前的血流的百分比，计算观察到的血流的变化，并用于衡量与不施加化合物的情况相比时受试化合物的作用。这种信息用于评估ED₅₀值——将血流提高至对照物（诱发血栓症前的血流）的50%的剂量，并通过非线性最小二乘方回归实现。

体内兔子动静脉分流性血栓症模型：可以在兔子动静脉（AV）分流性血栓症模型中验证本发明的化合物的抗血栓形成作用。在这种模型中，使用用甲苯噻嗪（10毫克/千克，肌肉注射）和氯胺酮（50毫克/千克，肌肉注射）的混合物麻醉的重2-3千克的兔子。在股动脉和股静脉套管之间连接盐水填充的AV分流装置。AV分流装置由含有一条丝线的一根6厘米聚乙烯管构成。血液经由AV分流从股动脉流入股静脉。流动的血液暴露在丝线中会诱发显著血栓的形成。在40分钟后，断开该分流装置，并称重被血栓覆盖的丝线。在打开AV分流装置之前给予试验剂或赋形剂（静脉注射、腹腔注射、皮下注射或口服）。测定各处理组的血栓形成抑制百分比。通过线性回归评估ID₅₀值（产生50%的血栓形成抑制的剂量）。

可以在伊文思蓝染料外渗检测中使用缺乏C1-酯酶抑制剂的小鼠验证这些化合物的抗炎作用。在这种模型中，给予小鼠本发明的化合物，经由尾静脉注射伊文思蓝并通过分光光度方式由组织提取物测定蓝色染料的外渗。

可以在体外灌注系统中或通过在较大哺乳动物，包括狗和狒狒中的体外循环手术程序测试如在体外循环心血管程序中观察到的本发明的化合物减轻或预防全身炎症反应综合征的能力。用于评估本发明的化合物的益处的读数包括例如降低的血小板损失、减少的血小板/白血球复合物、血浆中降低的中性粒细胞弹性蛋白酶含量、降低的补体因子活化和降低的接触活化蛋白质（血浆激肽释放酶、因子XII、因子XI、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制剂）的活化和/或消耗。

可以通过用细菌或病毒或其提取物和本发明的化合物注射哺乳动物宿主来评估本发明的化合物用于降低或防止脓毒症的发病率和/或死亡率的用途。典型的效力读数包括LD50的变化和血压保持。

本发明的化合物也可用作其它丝氨酸蛋白酶，尤其是人凝血酶、人血浆激肽释放酶和人血纤维蛋白溶酶的抑制剂。由于它们的抑制作用，将这些化合物用于预防或治疗由前述类别的酶催化的生理反应，包括凝血、纤维蛋白溶解、血压调节和炎症和伤口愈合。具体而言，该化合物可用作治疗由上述丝氨酸蛋白酶的升高的凝血酶活性引起的疾病，如心肌梗塞的药物，和出于诊断和其它商业目的用作在血液转化成血浆中的抗凝血剂的试剂。

本发明的化合物可以单独或与一种或多种附加治疗剂联合给药。这些包括其它抗凝血剂或凝血抑制剂、抗血小板或血小板抑制剂、抗炎药、凝血酶抑制剂或溶血栓或溶纤维蛋白药。

该化合物以治疗有效量给药于哺乳动物。“治疗有效量”是指在单独或与附加治疗剂联合给药于哺乳动物时有效治疗（即预防、抑制或改善）血栓栓塞和/或炎症或治疗该疾病在宿主体内的发展的本发明的化合物的量。

本发明的化合物优选以治疗有效量单独给药于哺乳动物。但是，本发明的化合物也可以以治疗有效量与如下规定的附加治疗剂联合给药于哺乳动物。当联合给药时，化合物的组合优选但不必需是协同组合。当联合给药时化合物的作用（在这种情况下为对所需靶的抑制）大于作为单一药剂单独给药时化合物的作用的相加时，存在例如如Chou和Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55所述的协同作用。通常，在化合物的次最佳浓度下最清楚表现出协同作用。协同作用可以为与独立成分相比较该组合的较低细胞毒性、提高的抗凝作用或一些其它有益作用。

“联合给药”或“联合疗法”是指本发明的化合物和一种或多种附加治疗剂同时给药于被治疗的哺乳动物。当联合给药时，各组分可以同时给药或在不同时间点以任何次序相继给药。因此，各组分可以分开但在时间上足够接近地给药以提供所需治疗作用。

可以与本发明的化合物联合给药的化合物包括，但不限于，抗凝血剂、抗凝血酶剂、抗血小板剂、溶纤维蛋白药、降血脂药、抗高血压药和抗缺血药。

可以与本发明的化合物联合使用的其它抗凝血剂（或凝血抑制剂）包括华法林、肝素（未分级肝素或任何市售低分子量肝素，例如LOVANOX®）、抑肽酶、合成戊多糖、直接作用凝血酶抑制剂，包括水蛭素和阿加曲班，以及本领域中已知的其它因子VIIa、VIIIa、IXa、Xa、XIa、凝血酶、TAFI和血纤蛋白原抑制剂。与式I-III的化合物不同的因子IXa抑制剂包括单克隆抗体、合成活性位点阻断竞争性抑制剂、口服抑制剂和RNA适体。这些描述在之前引用的Howard等人的参考文献（Howard, EL, Becker KC, Rusconi, CP, Becker RC. Factor IXa Inhibitors as Novel Anticoagulents. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007；27：722–727.）中。

本文所用的术语抗血小板剂（或血小板抑制剂）是指例如通过抑制血小板的聚集、粘合或颗粒分泌来抑制血小板功能的药剂。此类药剂包括，但不限于，各种已知的非甾族抗炎药（NSAIDS），如阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、消炎痛、mefenamate、屈恶昔康、双氯芬酸、磺吡酮和吡罗昔康，包括其可药用盐或前药。在NSAIDS中，阿司匹林（乙酰基水杨酸或ASA）和吡罗昔康是优选的。其它合适的血小板抑制剂包括IIb/IIIa拮抗剂（例如，替罗非班、埃替非巴肽和阿昔单抗）、血栓烷-A2-受体拮抗剂（例如，伊非曲班）、血栓烷-A2-合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III（PDE-III）抑制剂（例如，双嘧达莫、西洛他唑）和PDE V抑制剂（如西地那非）及其可药用盐或前药。

本文所用的术语抗血小板剂（或血小板抑制剂）也旨在包括ADP（二磷酸腺苷）受体拮抗剂，优选嘌呤能受体P₂Y₁和P₂Y₁₂的拮抗剂，P₂Y₁₂更优选。优选的P₂Y₁₂受体拮抗剂包括噻氯匹定和氯吡格雷，包括其可药用盐或前药。氯吡格雷是更优选的药剂。噻氯匹定和氯吡格雷也是优选的化合物，因为它们已知在使用中对胃肠道温和。本发明的化合物也可以与抑肽酶联合给药。

本文所用的术语凝血酶抑制剂（或抗凝血酶剂）是指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，干扰各种凝血酶介导的过程，如凝血酶介导的血小板活化（即，例如，血小板聚集和/或纤溶酶原激活物抑制剂-I和/或5-羟色胺的颗粒分泌）、内皮细胞活化、炎性反应和/或纤维蛋白形成。许多凝血酶抑制剂是本领域技术人员已知的，考虑与本发明的化合物联合使用这些抑制剂。此类抑制剂包括，但不限于，boroarginine衍生物、boropeptides、肝素、水蛭素和阿加曲班，包括其可药用盐和前药。Boroarginine衍生物和boropeptides包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸和它们的相应异硫脲

（isothiouronium）类似物的C-末端α-氨基硼酸衍生物。本文所用的术语水蛭素包括合适的水蛭素衍生物或类似物，在本文中被称作水蛭肽，如disulfatohirudin。

术语“凝血酶受体拮抗剂”，也称作蛋白酶激活受体（PAR）拮抗剂或PAR-1拮抗剂可用于治疗血栓形成、炎性、动脉粥样硬化和纤维增生病症，以及凝血酶及其受体在其中发挥病理学作用的其它病症。

已经基于涉及凝血酶受体上的氨基酸取代的结构活性研究来确认凝血酶受体拮抗剂肽。在Bernatowicz等人, J. Med. Chem., 第39卷, 第4879-4887页 (1996)中，公开了四肽和五肽作为有力的凝血酶受体拮抗剂，例如N-反式-肉桂酰基-对-氟Phe-对-胍基Phe-Leu-Arg-NH₂和N-反式-肉桂酰基-对-氟Phe-对-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH₂。在1994年2月17日公开的WO 94/03479中也公开了肽凝血酶受体拮抗剂。

在美国专利Nos. 6,063,847、6,326,380和WO 01/96330和10/271,715中公开了取代的三环凝血酶受体拮抗剂。

其它凝血酶受体拮抗剂包括美国专利Nos. 7,304,078；7,235,567；7,037920；6,645,987；和欧洲专利Nos. EP1495018和EP1294714中公开的那些。

本文所用的术语血栓溶解（或纤维蛋白溶解）药（或溶血栓药或溶纤维蛋白药）是指溶解血块（血栓块）的药剂。此类药剂包括组织纤溶酶原激活物（TPA，天然或重组的）及其改性形式、anistreplase、尿激酶、链激酶、tenecteplase（TNK）、兰替普酶（nPA）、因子VIIa抑制剂、PAI-I抑制剂（即，组织纤溶酶原激活物抑制剂的灭活剂）、α-2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂和对茴香酰纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括其可药用盐或前药。本文所用的术语anistreplase是指如例如欧洲专利申请No. 028,489（其公开内容经此引用并入本文）中所述的对茴香酰纤溶酶原链激酶活化剂复合物。本文所用的术语尿激酶意在表示双链和单链尿激酶，后者在本文中也是指尿激酶原。

与本发明的化合物联合使用的合适的anti-arrythmic药剂的实例包括：I类药剂（如普罗帕酮）；II类药剂（如carvadiol和普萘洛尔）；III类药剂（如索他洛尔、多非利特、胺碘酮、阿齐利特和伊布利特）；IV类药剂（如硫氮卓酮和维拉帕米）；K⁺通道开放剂，如I_Ach抑制剂和I_Kur抑制剂（例如，如WO01/40231中公开的化合物）。

本文所用的术语抗高血压药包括：α肾上腺素能受体阻断剂；β肾上腺素能受体阻断剂；钙通道阻断剂（例如，地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、amlopidine和mybefradil）；利尿剂（例如，氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、利尿酸tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、triamtrenene、阿米洛利、安体舒通）；肾素抑制剂；血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（例如，卡托普利、赖诺普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、cilazopril、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利）；血管紧张素-II受体拮抗剂（例如，依贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦）；ET受体拮抗剂（例如，sitaxsentan、atrsentan和美国专利Nos. 5,612,359和6,043,265中公开的化合物）；双重ET/AII拮抗剂（例如，WO 00/01389中公开的化合物）；中性肽链内切酶（NEP）抑制剂；血管肽酶抑制剂（双重ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、gemopatrilat、硝酸盐）；和β-阻断剂（例如，心得安、纳多洛尔或卡维地洛）。

适合与本发明的化合物联合使用的强心苷的实例包括洋地黄和哇巴因。

适合与本发明的化合物联合使用的盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括sprionolactone和eplirinone。

适合与本发明的化合物联合使用的降胆固醇/降脂药和血脂状况疗法包括：HMG-CoA还原酶抑制剂（例如，普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、NK-104（也称作伊伐他汀或尼伐他汀或nisbastatin）和ZD-4522（也称作瑞舒伐他汀或atavastatin或visastatin））；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆汁酸螯合剂（如消胆胺）；ACAT抑制剂；MTP抑制剂；脂氧化酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；和胆固醇酯转运蛋白抑制剂（例如，CP-529414）。

适合与本发明的化合物联合使用的抗糖尿病药的实例包括：双胍类（例如，二甲双胍）；葡糖苷酶抑制剂（例如，阿卡波糖；胰岛素类（包括胰岛素促泌素或胰岛素增敏剂）；格列奈类（例如，瑞格列奈）；磺酰脲（例如，格列美脲、格列本脲和格列吡嗪）；双胍/格列本脲组合（例如，glucovance）、噻唑烷二酮类（例如，曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮）、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR α/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、脂肪酸结合蛋白（aP2）抑制剂，如WO00/59506中公开的那些、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和二肽基肽酶IV（DP4）抑制剂。

适合与本发明的化合物联合使用的抗抑郁药的实例包括奈法唑酮和舍曲林。

适合与本发明的化合物联合使用的抗炎药的实例包括：强的松；地塞米松；enbrel；蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂；环氧合酶抑制剂（包括NSAIDs和COX-1和/或COX-2抑制剂）；阿司匹林；消炎痛；布洛芬；吡罗昔康；萘普生；塞来昔布；和/或罗非昔布。

适合与本发明的化合物联合使用的抗骨质疏松症药的实例包括阿仑膦酸钠和雷洛昔芬。

适合与本发明的化合物联合使用的激素取代疗法的实例包括雌激素（例如，congugated雌激素）和雌二醇。

适合与本发明的化合物联合使用的抗肥胖药的实例包括奥利司他和aP2抑制剂（如WO00/59506中公开的那些）。

适合与本发明的化合物联合使用的抗焦虑药的实例包括地西泮、劳拉西泮、丁螺环酮和双羟萘羟嗪。

适合与本发明的化合物联合使用的抗增殖药的实例包括环孢菌素A、紫杉醇、阿霉素；epithilones、顺铂和卡铂。

适合与本发明的化合物联合使用的抗溃疡药和胃食管反流药的实例包括法莫替丁、雷尼替丁和奥美拉唑。

本发明的化合物（即第一治疗剂）与至少一种附加治疗剂（即第二治疗剂）的联合给药优选提供优于单独的该化合物和药剂的效力优点，优选同时允许各自使用较低剂量。较低剂量将副作用的可能性减至最低，由此提供更高的安全裕度。优选至少一种治疗剂以亚治疗剂量给药。甚至更优选所有治疗剂均以亚治疗剂量给药。亚治疗是指本身不对所治疗的病况或疾病产生所需治疗作用的治疗剂的量。协同组合意在表示所观察到的组合效果大于独自给药的单药剂之和。

本发明的化合物也可在涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制的试验或检测中用作标准或基准化合物，例如作为质量标准或对照。此类化合物可以以商业试剂盒的形式提供，例如用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶XIa的药物研究。例如，本发明的化合物可用作检测法中的基准以将它的已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。这可确保实验人员恰当进行该检测法并提供比较基础，尤其是如果受试化合物是基准化合物的衍生物。当开发新的检测法或规程时，本发明的化合物可用于测试它们的效力。

本发明的化合物也可用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断检测法。例如，可以通过向含有试样和任选本发明的化合物之一的一系列溶液中加入相关的发色底物（例如用于因子XIa的实例S2366）来测定未知样品中凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa XIa和/或血浆激肽释放酶的存在。如果在含有试样的溶液中观察到生成pNA但在本发明的化合物存在下没有观察到生成，则推断存在因子XIa。

极有力和选择性的本发明的化合物（对靶蛋白酶的K_i值小于或等于0.001 μM且对其它蛋白酶大于或等于0.1 μM的那些）也可用于涉及血清样品中凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的量化的诊断检测法。例如，可以通过在相关的发色底物S2366存在下用有力和选择性的本发明的因子IXa抑制剂仔细滴定蛋白酶活性来测定血清样品中因子IXa的量。

本发明还包括一种制品。本文所用的制品意在包括，但不限于，药盒和包装。本发明的制品包括：（a）第一容器；（b）位于所述第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明的化合物或其可药用盐形式；和（c）陈述该药物组合物可用于治疗血栓栓塞性和/或炎性病症（如上定义）的包装插页。在另一实施方案中，该包装插页陈述，该药物组合物可以与第二治疗剂联合（如上定义）用于治疗血栓栓塞性和/或炎性病症。该制品可进一步包含：（d）第二容器，其中部件（a）和（b）位于第二容器内，部件（c）位于第二容器内或外。位于第一和第二容器内是指各容器将物品容纳在其边界内。

所述第一容器是用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制造、储存、运输和/或零售/批发。第一容器旨在包括瓶、罐、管瓶、烧瓶、注射器、管（例如，用于霜剂）或用于制造、容纳、储存或分配药品的任何其它容器。

第二容器是用于容纳所述第一容器和任选包装插页的容器。第二容器的实例包括，但不限于，盒（例如纸板或塑料）、板条箱、硬纸箱、袋（例如，纸或塑料袋）、囊袋和大袋。该包装插页可以通过胶带、胶水、钉书钉或另一附接方法物理附接到第一容器外，或其可位于第二容器内且不通过任何物理方式附接到第一容器上。或者，该包装插页位于第二容器外。当位于第二容器外时，该包装插页优选通过胶带、胶水、钉书钉或另一附接方式物理附接。或者，其可以在无物理附接的情况下邻接或接触第二容器外侧。

该包装插页是位于第一容器内的叙述与该药物组合物相关的信息的标签、签条、标记等。通常由管理该制品销售地区的管理机构（例如，the United States Food and Drug Administration）确定所述信息。该包装插页优选具体叙述该药物组合物的核准适应征。该包装插页可以由人可阅读其中或其上所含的信息的任何材料制成。该包装插页优选是已在其上形成（例如印刷或施加）所需信息的适印材料（例如纸、塑料、纸板、箔、粘合剂背衬纸或塑料等）。

剂量和制剂

本发明的化合物可以以如片剂、胶囊剂（其各自包括缓释或定时释放制剂）、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆和乳剂之类的口服剂型给药。它们也可以以静脉内（推注或输液）、腹膜内、皮下或肌肉内形式给药，所有这些都使用药物领域普通技术人员公知的剂型。这些可以独自给药，但通常用基于所选给药途径和标准制药实践选择的药物载体给药。

本发明的化合物的给药方案当然随已知因素而变，如特定药剂的药效学特征及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗条件和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能及所需效果。内科医生或兽医可确定和指示预防、对抗或抑制血栓栓塞病症的进展所需的药物的有效量。

作为一般指导，用于所指示的效果时，各活性成分的每日口服剂量为大约0.001至1000毫克/千克体重，优选大约0.01至100毫克/千克体重/天，最优选大约1.0至20 mg/kg/天。静脉内最优选的剂量为在恒速输液过程中大约1至大约10 mg/kg/分钟。本发明的化合物可以每日单剂给药，或总日剂量可以以每天两次、三次或四次的分剂量给药。

本发明的化合物可以通过局部使用合适的鼻内赋形剂以鼻内形式给药或使用透皮贴剂通过透皮途径给药。当以透皮输递系统形式给药时，在整个给药方案过程中，给药当然是连续而非间歇的。

该化合物通常与根据预期给药形式（即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆等）适当选择并与常规制药实践一致的合适的药物稀释剂、赋形剂或载体（在本文中统称为药物载体）混合给药。

例如，为了以片剂或胶囊剂形式口服给药，可以将活性药物组分与口服的、无毒、可药用的惰性载体，如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等合并；为了以液体形式口服给药，可以将口服药物组分与任何口服的、无毒、可药用的惰性载体，如乙醇、甘油、水等合并。此外，如果需要或必要，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入该混合物。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶质，如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

本发明的化合物也可以以脂质体输递系统，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡形式给药。脂质体可以由各种磷脂，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

本发明的化合物也可以与作为可靶向药物载体的可溶聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟乙基天冬酰胺酚或聚环氧乙烷-被棕榈酰残基取代的聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以偶联到可用于实现药物受控释放的一类可生物降解的聚合物，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物上。

适用于给药的剂型（药物组合物）可含有每单位剂型大约1毫克至大约100毫克活性成分。在这些药物组合物中，活性成分通常以该组合物总重量的大约0.5-95重量%的量存在。

明胶胶囊可含有活性成分和粉状载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用类似的稀释剂制造压缩片剂。片剂和胶囊剂都可作为缓释产品制造以实现药剂经数小时连续释放。压缩片剂可以是糖包衣或膜包衣的以遮蔽任何不合意的味道和将该片剂与大气隔离，或肠溶性包衣以便在胃肠道中选择性崩解。

口服用液体剂型可含有着色剂和调味剂以提高患者接受度。

通常，水、合适的油、盐水、右旋糖（葡萄糖）和相关糖的水溶液以及二醇，如丙二醇或聚乙二醇是适合肠道外溶液的载体。肠道外给药用的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂，和如果必要，缓冲物质。抗氧化剂，如单独或结合的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸是合适的稳定剂。也使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，肠道外溶液可含有防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。

在Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company（本领域中的标准参考教科书）中描述了合适的药物载体。

当本发明的化合物与其它抗凝血剂结合时，例如，日剂量可以为每千克患者体重大约0.1至100毫克本发明的化合物和大约1至7.5毫克第二抗凝血剂。对于片剂剂型，本发明的化合物通常可以每单位剂型大约5至10毫克的量存在，第二抗凝血剂以每单位剂型大约1至5毫克的量存在。

当本发明的化合物与抗血小板剂联合给药时，作为一般指导，日剂量通常可以为每千克患者体重大约0.01至25毫克本发明的化合物和大约50至150毫克抗血小板剂，优选大约0.1至1毫克本发明的化合物和大约1至3毫克抗血小板剂。

当本发明的化合物以血栓溶解剂联合给药时，日剂量通常可以为每千克患者体重大约0.1至1毫克本发明的化合物，在血栓溶解剂的情况下，在与本发明的化合物一起给药时，可以将独自给药的血栓溶解剂的一般剂量降低大约70-80%。

当两种或更多种前述第二治疗剂与本发明的化合物一起给药时，考虑到联合给药时治疗剂的加成或协同作用，与独自给药时的药剂一般剂量相比，通常可降低典型的日剂量和典型的日剂型的各组分的量。

特别是在作为单剂量单位提供时，在合并的活性成分之间存在化学相互作用可能性。因此，式I的化合物和第二治疗剂直到配制它们时才合并在单剂量单位中以便尽管活性成分合并在单剂量单位中，但活性成分之间的物理接触减至最低（即降低）。例如，一种活性成分可以被肠溶性包衣。通过将活性成分之一肠溶性包衣，不仅可以将合并的活性成分之间的接触减至最低，还可以控制这些组分之一在胃肠道中的释放以使这些组分之一不在胃中释放，而是在肠中释放。活性成分之一也可用影响整个胃肠道中的持续释放并且也将合并的活性成分之间的物理接触减至最低的材料包衣。此外，缓释组分可以另外肠溶性包衣以使这种组分仅在肠中释放。另一方法涉及配制组合产品，其中一种组分用缓释和/或肠释聚合物包衣，另一组分也用聚合物，如低粘度级羟丙基甲基纤维素（HPMC）或本领域中已知的其它适当材料包衣，以进一步分离活性组分。该聚合物包衣用于形成附加阻隔以防止与另一组分相互作用。

将本发明的组合产品（无论是在单剂型中给药还是在分开剂型中通过相同方式同时给药）的组分之间的接触减至最低的这些以及其它方式是本领域技术人员在掌握本公开后显而易见的。

本发明在范围上不受实施例中公开的用于例示本发明的若干方面的具体实施方案的限制，在功能上相当的任何实施方案都在本发明的范围内。实际上，除了本文所示和所述的那些外，本发明的各种修改是相关领域技术人员显而易见的并意图落在所附权利要求书的范围内。

已经引用了许多参考文献，它们的整个公开内容全文经此引用并入本文。

Claims

1.式I的化合物

或其可药用盐、溶剂合物或酯；

其中：

如所示的包含环原子X和Y的环A是杂芳基环；

X是N或NR；

Y是N、NR、O或S；

Q是NR、S或O；

n是0-2；且

各R⁵和R⁶独立地选自H烷基、–C(=O)烷基和–C(=O)O烷基；

条件是式I的化合物不是

或

。

2.权利要求1的化合物，其中X是N和Y是NR。

3.权利要求1的化合物，其中X是NR和Y是N。

4.权利要求1的化合物，其中环A是吡唑基。

5.权利要求1的化合物，其中Q是NR。

6.权利要求1的化合物，其中Q是O。

7.权利要求1的化合物，其中L是共价键。

8.权利要求1的化合物，其中n是0。

9.权利要求1的化合物，其中n是1。

10.权利要求1的化合物，其中Z选自-OR⁴、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶；-NR⁵S(O)₂R⁶和-NR⁵S(O)₂N(R⁶)₂。

11.权利要求10的化合物，其中Z是-OR⁴。

12.权利要求2的化合物，其中Y选自NH、N(甲基)、N(乙基)、N(苄基)和N(4-甲氧基苄基)。

13.权利要求3的化合物，其中X选自NH、N(甲基)、N(乙基)、N(苄基)和N(4-甲氧基苄基)。

14.权利要求11的化合物，其中Z选自OH、甲氧基、乙氧基、4-甲氧基苄氧基、苄氧基、-OC(=O)-N(烷基)₂、-OC(=O)-烷基和-OC(=O)-杂环基。

15.权利要求1的化合物，其中R选自H、CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂-CF₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂CH₂OCH₃、-CH₂-苯基、-CH₂-(2-氟苯基)、-CH₂-(2-甲氧基苯基)、-CH₂-(4-甲氧基苯基)和-CH₂-苯基-苯基和-CH₂CF₃。

16.权利要求1的化合物，其中R¹是芳基。

17.权利要求16的化合物，其中所述R¹芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、卤代、烷基、链烯基、-烷基-芳基、氨基烷基、-烷基-NR⁵C(=O)OR⁴、-烷基-S(=O)₂-芳基、-芳基-S(=O)₂-烷基、-NR⁵-C(=O)-烷基、-NR⁵S(=O)₂-芳基、-烷基-NR⁵S(=O)₂-烷基、-烷基-NR⁵C(=O)NR⁵-烷基、-烷基-NR⁵C(=O)NR⁵-芳基、-烷基-杂芳基、-烷基-杂环基、-NR⁵C(=O)NR⁶芳基、-烷基-NR⁵C(=O)烷基、-烷基-NR⁵C(=O)芳基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-NR⁵R⁶、-SR⁴和–C(O)NR⁵R⁶的取代基取代的苯基，其中当所述R¹苯基的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基取代基各自在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。

18.权利要求14的化合物，其中所述R¹苯基任选被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、溴、氯、甲氧基、-NH₂、-NH-C(=O)-CH₃、-NHS(=O)₂-苯基、-CH=CH₂、-C(H)(CH₃)(OH)、-C(=O)NH₂、-CH₂OH、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂NHC(=O)OCH₃、-CH₂S(=O)₂-苯基、-CH₂NHS(=O)₂CH₃、-CH₂NHC(=O)NH(乙基)、-NHC(=O)NH(苯基)、-CH₂NHC(=O)NH(苯基)、三唑基、-(1,2,3-三唑基)、-CH₂-(1,2,3-三唑基)、-CH₂NHC(=O)CH₃、-CH₂NHC(=O)-苯基、2-甲氧基吡啶基-、嘧啶基、-吡啶基-C(=O)NHCH₃、-吡啶基-C(=O)NH₂、-吡啶基-CN、二甲氧基吡啶基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、吡啶基、-CH₂-哌啶、苯基、苄基、环丙基、-NHC(=O)CH₃、-CH₂-哌啶基、甲基、乙基、正戊基、正丁基、正丙基、环戊基、环己基、3-乙基苯基、3-甲基苯基-、2-甲氧基苯基-、3-甲氧基苯基-、4-甲氧基苯基-、(3-氨基甲基)苯基-、3-三氟甲基苯基-、3,5-二甲基苯基-、4-甲基苯基-、3-氯苯基-、4-氯苯基-、2-氰基苯基-、3-氰基苯基-、4-氰基苯基、2-(C(=O)NH₂)苯基-、3-(C(=O)NH₂)苯基-、4-(C(=O)NH₂)苯基-、3-甲基磺酰基苯基-、4-甲基磺酰基苯基-、3-三氟甲氧基苯基-、4-三氟甲氧基苯基-、2-氯苯基-、3,5-二氯苯基-、3,5-二甲氧基苯基-、3,4-二羟基苯基-、-苯基-(4-(S(O)₂NH₂)、-苯基-(4-(S(O)₂NHCH₃)、-苯基-(4-(S(O)₂CH₃)、-苯基-(4-(S(O)₂N(CH₃)₂)、-苯基-(4-(C=O)NHCH₃)、-苯基-(4-(C=O)N(CH₃)₂)、-CH₂-吡唑基、-CH₂-吗啉基、-CH₂-N(CH₃)CH₂CH₂OCH₃、-CH₂-哌嗪基-C(=O)CH₃、-CH₂-哌嗪基-甲基、-苯基-S(=O)₂-CH₃、-CH₂CH₂苯基、N-哌啶酮、N-吡咯烷酮、

、

、

、

、、

、和

。

19.权利要求1的化合物，其中R¹是杂芳基。

20.权利要求19的化合物，其中所述R¹杂芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、卤代、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、–C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基、-SR⁴和-烷基芳基的取代基取代的吡啶基。

21.权利要求20的化合物，其中所述R¹吡啶基任选被1至4个独立地选自氰基、溴、氯、甲氧基、苯基、-C(=O)NH₂、-CH₂OH和-CH₂OCH₂CH₃的取代基取代。

22.权利要求1的化合物，其中R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起形成六元芳基，其中当所述六元芳基在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。

23.权利要求22的化合物，其中所述六元芳基是苯基，其中所述苯基在相邻碳原子上含有取代基且其中所述取代基与它们结合的碳原子一起形成五元杂环基。

24.权利要求22的化合物，其中所述六元芳基是任选被1至4个独立地选自卤代、烷基、氨基烷基、-CR⁵R⁶NR⁵R⁶、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、-C(O)NR⁵R⁶、-C(=NR⁵)N(R⁶)₂和–C(O)OR⁴的取代基取代的苯基。

25.权利要求24的化合物，其中所述苯基任选被1至4个选自甲基、–C(CH₃)₃、-CH₂NH₂、氯、氟、溴、羟基、羟基甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-C(=NH)NH₂、-C(O)OH、-C(O)OCH₂CH₃和-C(O)OCH₃的取代基取代。

26.权利要求1的化合物，其中R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起形成六元杂芳基，其中当所述六元杂芳基在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。

27.权利要求26的化合物，其中所述六元杂芳基是任选被1至4个独立地选自卤代、烷基、氨基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、-C(O)NR⁵R⁶、-C(=NR⁵)N(R⁶)₂和–C(O)OR⁴的取代基取代的吡啶基。

28.权利要求27的化合物，其中所述吡啶基任选被1至4个选自甲基、–C(CH₃)₃、氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-CH₂NH₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-C(=NH)NH₂、-C(O)OH、-C(O)OCH₂CH₃和-C(O)OCH₃的取代基取代。

29.权利要求1的化合物，其中R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起为

。

30.权利要求1的化合物，其中R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起为

31.权利要求1的化合物，其中R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起为

。

32.权利要求1的化合物，其中R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起为

。

33.权利要求1的化合物，其中R²和R³与所示的它们结合的碳原子一起为

。

34.权利要求1的化合物，其中R²和R³之一是芳基，另一个是H。

35.权利要求34的化合物，其中所述R²或R³芳基是任选卤代的苯基。

36.权利要求35的化合物，其中所述R²或R³芳基是任选被氯取代的苯基。

37.权利要求1的化合物，其中式I的化合物选自：

(IA),

(IB),

(IC),和

(ID)

或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中各R⁷独立地选自氢、卤代、烷基、氨基烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、-烷基-O-羟烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、-C(O)NR⁵R⁶、-C(=NOR⁵)N(R⁶)₂、-C(=NR⁵)N(R⁶)₂和–C(O)OR⁴、-烷基-NR⁵C(=O)OR⁴、-烷基-S(=O)₂-芳基、-烷基-NR⁵S(=O)₂-烷基、-烷基-NR⁵C(=O)NR⁵-烷基、-烷基-杂芳基、-烷基-杂环基、-烷基-NR⁵C(=O)烷基、-烷基-NR⁵C(=O)芳基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-NR⁵R⁶、-SR⁴和–C(O)NR⁵R⁶。

38.权利要求1的化合物，其中式I的化合物以式（IE）的化合物为代表

(IE)

39.权利要求1的化合物，选自：

或其可药用盐、溶剂合物或酯，其中Bn=苄基。

40.权利要求1的化合物，其是分离和纯化形式。

41.包含至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯和至少一种可药用载体的药物组合物。

42.治疗由因子IXa介导的病症或疾病的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。

43.权利要求42的方法，其中所述病症或疾病是血栓栓塞病症。

44.治疗血栓栓塞病症的方法，包括：给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。

45.权利要求44的方法，其中所述血栓栓塞病症选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症和心室中的血栓栓塞病症。

46.权利要求44的方法，其中所述血栓栓塞病症选自不稳定心绞痛、急性冠脉综合征、心房纤颤、初发性心肌梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓症、深静脉血栓症、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓症、脑动脉血栓症、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由（a）人工瓣膜或其它植入物、（b）留置导管、（c）支架、（d）心肺分流术、（e）血液透析或（f）使血液暴露在促进血栓症的人造表面下的其它程序造成的血栓症。

47.权利要求44的方法，进一步包括给予所述患者独立地选自凝血酶抑制剂、凝血酶受体（PAR-1）拮抗剂、不同于权利要求1的化合物的因子IXa抑制剂、因子VIIa抑制剂、因子VIIIa抑制剂、因子Xa抑制剂、Aspirin®和Plavix®的一种或多种抗凝剂。

48.权利要求47的方法，其中所述因子IXa抑制剂选自单克隆抗体、合成活性位点阻断竞争性抑制剂、口服抑制剂和RNA适体。

49.式II的化合物

或其可药用盐、溶剂合物或酯；

其中：

如所示包含环原子X¹和Y¹的环B是杂芳基环；

X¹是N或NR；

Y¹是N、NR、O或S；

L¹选自-C(=O)N(R)-、-N(R)-C(=O)-、-S(=O)₂NR-和–N(R)S(=O)₂-；

各R独立地为H或烷基；

m是0-2；

R⁴是H或烷基；且

各R⁵和R⁶独立地选自H和烷基；

50.权利要求49的化合物，其中X¹是N且Y¹是NR。

51.权利要求49的化合物，其中X¹是NR且Y¹是N。

52.权利要求49的化合物，其中L¹是–N(R)C(=O)-或–C(=O)N(R)-。

53.权利要求52的化合物，其中L¹是–N(R)C(=O)-。

54.权利要求53的化合物，其中L¹是–NHC(=O)-。

55.权利要求49的化合物，其中R¹⁰是芳基。

56.权利要求55的化合物，其中所述R¹⁰芳基是任选被1至4个选自氰基、卤代、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和–C(O)NR⁵R⁶的取代基取代的苯基。

57.权利要求56的化合物，其中所述R¹⁰苯基任选被1至4个选自氯和甲氧基的取代基取代。

58.权利要求50的化合物，其中Y¹选自NH和N(苄基)。

59.权利要求51的化合物，其中X¹选自NH、N(甲基)、N(乙基)、N(苄基)和N(对甲氧基苄基)。

60.权利要求49的化合物，其中m是0。

61.权利要求49的化合物，其中Z¹是OR⁴。

62.权利要求61的化合物，其中Z¹选自OH、甲氧基、乙氧基、4-甲氧基苄氧基和苄氧基。

63.权利要求52的化合物，其中R¹¹是芳基。

64.权利要求63的化合物，其中所述R¹¹芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、烷基、-烷基氨基、-OR⁴、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-C(=O)NR⁵R⁶和-NR⁵C(=O)芳基的取代基取代的苯基。

65.权利要求64的化合物，其中所述R¹¹芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、-CH₂NH₂、羟基、甲氧基、-NH₂、-NHC(=O)CF₃、-C(=O)NH₂、-NHC(=O)(被苯基、苄基和苄氧基部分所取代的吡唑基)和–NHC(=O)CH₃的取代基取代的苯基。

66.权利要求49的化合物，其中式II的化合物是式IIA的化合物：

其中：

如所示包含环原子X¹和Y¹的环B是杂芳基环；

X¹是N或NR；

Y¹是N、NR、O或S；

L¹选自-C(=O)N(R)-、-N(R)-C(=O)-、-S(=O)₂NR-和–N(R)S(=O)₂-；

G是OR或NRR’；

各R独立地为H或烷基；

R’选自H、烷基、-C(=O)烷基、-C(=O)卤代烷基和-C(=O)杂芳基；

各R⁷独立地选自氢、卤代、烷基、氨基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、-C(O)NR⁵R⁶、-C(=NR⁵)N(R⁶)₂和–C(O)OR⁴；

m是0-2；

R⁴是H或烷基；且

R⁵和R⁶各自独立地选自H和烷基。

67.权利要求66的化合物，其中L¹是经由L¹的–C(=O)-连接到B环上的–N(R)C(=O)-。

68.权利要求66的化合物，其中各R⁷独立地选自甲氧基、氰基和-C(=O)NH₂。

69.权利要求49的化合物，选自

或其可药用盐、溶剂合物或酯。

70.权利要求49的化合物，其是分离和纯化形式。

71.包含至少一种权利要求49的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯和至少一种可药用载体的药物组合物。

72.治疗由因子IXa介导的病症或疾病的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求49的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。

73.权利要求72的方法，其中所述病症或疾病是血栓栓塞病症。

74.治疗血栓栓塞病症的方法，包括：给予需要其的患者治疗有效量的权利要求49的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。

75.权利要求74的方法，其中所述血栓栓塞病症选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症和心室中的血栓栓塞病症。

76.权利要求74的方法，其中所述血栓栓塞病症选自不稳定心绞痛、急性冠脉综合征、心房纤颤、初发性心肌梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓症、深静脉血栓症、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓症、脑动脉血栓症、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由（a）人工瓣膜或其它植入物、（b）留置导管、（c）支架、（d）心肺分流术、（e）血液透析或（f）使血液暴露在促进血栓症的人造表面下的其它程序造成的血栓症。

77.权利要求74的方法，进一步包括给予所述患者独立地选自凝血酶抑制剂、凝血酶受体（PAR-1）拮抗剂、不同于权利要求1的化合物的因子IXa抑制剂、因子VIIa抑制剂、因子VIIIa抑制剂、因子Xa抑制剂、Aspirin®和Plavis®的一种或多种抗凝剂。

78.权利要求77的方法，其中所述因子IXa抑制剂选自单克隆抗体、合成活性位点阻断竞争性抑制剂、口服抑制剂和RNA适体。

79.式III的化合物

或其可药用盐、溶剂合物或酯；

其中：

R¹⁶选自稠合到苯环上的五或六元杂芳基、喹啉-2-酮和稠合到五或六元杂芳基上的苯基；条件是当R¹⁶是稠合到吡啶环上的苯基时，则R¹⁵是未取代的芳基；且

R¹⁷和R¹⁸各自独立地为H或烷基。

80.权利要求79的化合物，其中R¹⁷和R¹⁸各自是H。

81.权利要求80的化合物，其中所述R¹⁵芳基是未取代或被1至4个选自氰基、卤代、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和–C(O)NR⁵R⁶的取代基取代的苯基，其中R⁵和R⁶独立地为H或烷基。

82.权利要求81的化合物，其中所述R¹⁵芳基是未取代的苯基。

83.权利要求79的化合物，其中R¹⁶是苯并咪唑基。

84.权利要求79的化合物，其中式III的化合物是式IIIA的化合物：

或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中：

R是H或烷基；

各R⁷独立地选自氢、卤代、烷基、氨基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、-C(O)NR⁵R⁶、-C(=NR⁵)N(R⁶)₂和–C(O)OR⁴，其中R⁴是H或烷基，且R⁵和R⁶各自独立地为H或烷基；且

R¹⁷和R¹⁸各自独立地为H或烷基。

85.权利要求84的化合物，其中各R⁷独立地选自氢、氯、氰基、氟、三氟甲基、甲氧基、-C(=O)NH₂、-C(=O)OCH₂CH₃和-C(=NH)NH₂。

86.权利要求79的化合物，其中式III的化合物是式IIIB的化合物：

或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中：

R是H或烷基；

R¹⁷和R¹⁸各自独立地为H或烷基。

87.权利要求79的化合物，其中式III的化合物是式IIIC的化合物：

或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中：

R是H或烷基；

各R⁷独立地选自氢、卤代、烷基、氨基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、-C(O)NR⁵R⁶、-C(=NR⁵)N(R⁶)₂和–C(O)OR⁴，其中R⁴是H或烷基，且R⁵和R⁶各自独立地为H或烷基；

R¹⁷和R¹⁸各自独立地为H或烷基；且

R¹⁹是烷基。

88.权利要求79的化合物，其中式III的化合物是式IIID的化合物：

或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中：

R¹⁷和R¹⁸各自独立地为H或烷基。

89.权利要求79的化合物，选自：

或其可药用盐、溶剂合物或酯。

90.权利要求79的化合物，其是分离和纯化形式。

91.包含至少一种权利要求79的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯和至少一种可药用载体的药物组合物。

92.治疗由因子IXa介导的病症或疾病的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求79的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。

93.权利要求92的方法，其中所述病症或疾病是血栓栓塞病症。

94.治疗血栓栓塞病症的方法，包括：给予需要其的患者治疗有效量的权利要求79的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。

95.权利要求94的方法，其中所述血栓栓塞病症选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症和心室中的血栓栓塞病症。

96.权利要求94的方法，其中所述血栓栓塞病症选自不稳定心绞痛、急性冠脉综合征、心房纤颤、初发性心肌梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓症、深静脉血栓症、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓症、脑动脉血栓症、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由（a）人工瓣膜或其它植入物、（b）留置导管、（c）支架、（d）心肺分流术、（e）血液透析或（f）使血液暴露在促进血栓症的人造表面下的其它程序造成的血栓症。

97.权利要求94的方法，进一步包括给予所述患者独立地选自凝血酶抑制剂、凝血酶受体（PAR-1）拮抗剂、不同于权利要求1的化合物的因子IXa抑制剂、因子VIIa抑制剂、因子VIIIa抑制剂、因子Xa抑制剂、Aspirin®和Plavix®的一种或多种抗凝剂。

98.权利要求97的方法，其中所述因子IXa抑制剂选自单克隆抗体、合成活性位点阻断竞争性抑制剂、口服抑制剂和RNA适体。