JP4307260B2 - トロンビンレセプタアンタゴニストとしてのヒンバシン類似物 - Google Patents
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Description
トロンビンは、異なる細胞型において、種々の活性を有することが知られており、トロンビンレセプタは、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞のような細胞型に存在していることが知られている。従って、トロンビンレセプタアゴニストは、血栓症、炎症、アテローム性動脈硬化症および繊維増殖症だけでなく、トロンビンおよびそのレセプタが病理学的役割を果たす他の障害の処置において有用であると予想される。
本発明は、式Iにより表わされるトロンビンレセプタアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩に関する:
Rは、H、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C6)アルキル−アミノ、(C1〜C6)−ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、−COR16、−COOR17、−SOR16、−SO2R16、−SO2NR17R18、−NR17SO2R18、−NR16COR16a、−NR16COOR16a、−NR16CONR4R5、フルオロ−(C1〜C6)アルキル、ジフルオロ(C1〜C6)アルキル、トリフロオロ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ−(C1〜C6)−アルキル、アリールおよびチオ(C1〜C6)アルキルからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基である;
R1およびR2は、H、C1〜C6アルキル、フルオロ(C1〜C6)アルキル、ジフルオロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロ−(C1〜C6)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、アリール(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキル、アリールおよびチオ(C1〜C6)アルキルからなる群から別個に選択される;またはR1およびR2は、一緒になって、=O基を形成する;
R3は、H、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、アリール(C1〜C6)アルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルオキシ、(C3〜C6)シクロアルキルオキシ、−SOR16、−SO2R17、−SO2NR18R19、−SR18、−SO3H、−C(O)OR17、−C(O)NR18R19、−OC(O)R32、−OC(O)NR33R34、−(CR33R34)nOR32、−NR4R5、−NR33COOR32、−NR33COR32、−NR33S(O)2R32、−NR33CONR33R34、−NR33S(O)2NR33R34、−(CR33R34)nNR4R5、−(CR33R34)nNR33COOR32、−(CR33R34)nNR33COR32、−(CR33R34)nNR33S(O)2R32、−(CR33R34)nNR33CONR33R34、−(CR33R34)nNR33S(O)2NR33R34、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、−CN、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−P(O)(OR7)2または置換(C1〜C6)アルキルであって、ここで、該置換(C1〜C6)アルキルは、ハロゲン、−OH、−NH2、アリール、−COOH、−SO3H、チオおよび(C1〜C6)アルキルチオからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基で置換されている;
nは、1、2、3または4である;
n1およびn2は、別個に、0〜3であるが、但し、両方共に0になることはない;
Hetは、5〜14個の原子の単環式、二環式または三環式のヘテロ芳香族基であり、該ヘテロ芳香族基は、1〜13個の炭素原子および1〜4個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から別個に選択され、ここで、環窒素は、C1〜C4アルキル基と共に、N−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Hetは、炭素原子環メンバーにより、Bに結合され、ここで、該Het基は、1〜4個の置換基Wで置換され、Wは、別個に、以下からなる群から選択される:
C1〜C6アルキル;
−NR4R5;−NHCOR26;−NHSO2R16;
R21−アリール;アリールであって、ここで、隣接炭素は、メチレンジオキシ基と共に、環を形成する;およびR21−ヘテロアリール;
R4およびR5は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から別個に選択されるか、またはR4およびR5は、一緒になって、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)2NR7−(CH2)2−であり、それらが結合する窒素原子と共に、環を形成する;
R7は、Hまたは(C1〜C6)アルキルである;
R8、R10およびR11は、R1および−OR1からなる群から別個に選択される;
R9は、H、OH、−NR4R5、C1〜C6アルコキシ、ハロゲンまたはハロ(C1〜C6)アルキルである;
Bは、−(CH2)n3−またはシスまたはトランス−(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5であり、ここで、n3は、0〜5であり、n4およびn5は、別個に、0〜2であり、そしてR12およびR12aは、H、C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群から別個に選択される;
R16およびR16aは、C1〜C6アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から別個に選択される;
R17、R18およびR19は、H、C1〜C6アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から別個に選択される;
R21は、H、−CF3、−OCF3、ハロゲン、−NO2、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、(C1〜C6)−アルキル−アミノ、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)−アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ−((C1〜C6)アルキル)−アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、−COOR17、−COR17、−CONR24R25、−NHCOR16、−NHSO2R16、−NHSO2CH2CF3、−SO2NR24R25、−NR29C(O)NR24R25、−SO2R30、−P(O)(OR29)2、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−CR29(=NOR28)からなる群から別個に選択される1〜3個の置換基である;
R22は、−COR23、−S(O)R31、−S(O)2R31、−SO2NR24R25または−COOR27である;
R23は、ハロ(C1〜C6)アルキル;C2〜C6アルケニル;ハロ(C2〜C6)アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7−シクロアルキル;(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル;置換(C3〜C7)シクロアルキルであって、該置換(C3〜C7)シクロアルキルは、ハロ、(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C6アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されている;アリール;アリール(C2〜C6)アルキル;ヘテロアリール;ヘテロシクロアルキル;置換(C1〜C6)アルキルであって、該置換(C1〜C6)アルキルは、−COOHおよび−SO3Hから別個に選択される1〜3個の置換基で置換されている;または
R24およびR25は、H、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、C2〜C6アルケニル、ハロ(C2〜C6)アルキル、C2〜C6アルキニル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ハロ(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C6アルコキシからなる群から別個に選択される;
R26は、C3〜C7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルキルアミノである;
R27は、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジル、(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、スルホ(C1〜C6)アルキルまたは置換(C1〜C6)アルキルであって、該置換(C1〜C6)アルキルは、NR18R19およびカルボキシで置換されている;
R28は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジルまたは(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)アルキルである;
R29およびR30は、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から別個に選択される;
R31は、(C1〜C6)アルキル;ハロ(C1〜C6)アルキル;C2〜C6アルケニル;ハロ(C2〜C6)アルキル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7−シクロアルキル;置換(C3〜C7)シクロアルキルであって、該置換(C3〜C7)シクロアルキルは、ハロ、(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C6アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されている;アリール;アリール(C1〜C6)アルキル;ヘテロアリール;ヘテロシクロアルキル;置換(C1〜C6)アルキルであって、該置換(C1〜C6)アルキルは、−COOHおよび−SO3Hから別個に選択される1〜3個の置換基で置換されている;または(C1〜C6)アルコキシである;
R32は、R35−(C1〜C6)アルキル、R35−(C3〜C7)シクロアルキル、R35−(C2〜C6)アルケニル、R35−(C2〜C6)−アルキニルまたはR35−アリールであり、ここで、R35は、H、−COOH、−NH2、−SO3H、=Oおよび=NOR28からなる群から別個に選択される1個または2個の置換基である;そして
R33およびR34は、H、(C1〜C6)アルキルおよびC3〜C7−シクロアルキルからなる群から別個に選択される。
本発明は、置換した三環式のヒンバシン誘導体に関し、これは、抗血栓活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム硬化活性、抗再狭窄活性および抗血液凝固活性の1つまたはそれ以上を有する。本発明の化合物で治療される血栓症関連疾患には、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性発作および血栓塞栓発作、末梢血管病、他の心臓血管疾患、脳虚血、炎症性疾患、神経変性疾患および癌だけでなく、トロンビンおよびそのレセプタが病理学的役割を果たす他の障害が挙げられる。トロンビンレセプタアンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性化レセプタ(PAR)アンタゴニストとして、知られている。
n1およびn2の合計は、好ましくは、2〜3、さらに好ましくは、3である。n1が1であり、そしてn2が2であるか、またはn1が0であり、そしてn2が3である式Iの化合物は、特に好ましい。
図式1:
図式5:
(表A)
工程7の生成物(415mg、1.28mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液に、rtで、塩化オキサリル(225μl、2.58mmol、2当量)を加え、続いて、DMF(1滴)を加えた。その溶液を、rtで、1時間攪拌し、その時点で、気体は発生しなかった。それを濃縮し、そして無水トルエンと共沸蒸留して、その酸塩化物を得た。この酸塩化物を6mlの無水トルエンに溶解し、0℃まで冷却し、そしてPd(PPh3)4(74mg、0.064mmol、5mol%)を加え、続いて、Bu3SnH(520μl、1.93mmol、1.5当量)を加えた。その混合物を、0℃で、3時間攪拌し、濃縮し、そして50%EtOAc−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、樹脂として、360mg(91%)の表題化合物を得た。MS:310.1(MH+)。
工程8の生成物(97mg、0.36mmol)のCH2Cl2(4ml)溶液に、塩化オキサリル(94μl)を加え、続いて、DMF(1滴)を加えた。その溶液を、rtで、1時間攪拌し、そして濃縮して、粗酸塩化物を得、これをトルエン(3ml)に溶解し、そして0℃まで冷却した。Pd(PPh3)4(42mg、0.04mmol、0.1当量)を加え、続いて、Bu3SnH(94μl)を加えた。その混合物を、0℃で、3時間攪拌し、濃縮し、そして25%EtOAc−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として、73mg(80%)のアルデヒドを得た。
スルホキシド異性体2:
(実施例4)
一般手順:
調製3または4の生成物およびW−B(OH)2(ここで、Wは、必要に応じて置換したフェニルまたはヘテロアリールである)、K2CO3(4当量)およびPd(PPh3)4(5〜10mol%)のPhMe−EtOH−H2O(4:2:1v/v/v)溶液を、100℃で、その反応が完結するまで加熱した。その反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。これらの化合物は、さらに誘導体化できる。
類似の手順を使用して、以下の化合物6Aを調製した:
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した:
実施例8の化合物を求電子試薬(例えば、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートなど)で処理して、以下の化合物を得た。
適切なミキサー中にて、10〜15分間にわたって、品目番号1および2を混合する。この混合物を品目番号3で顆粒化する。もし必要なら、湿った顆粒を粗い篩い(例えば、1/4インチ、0.63cm)に通して粉砕する。湿った顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒を、もし必要なら、篩い分けし、そして品目番号4と混合し、10〜15分間混合する。品目番号5を加え、1〜3分間混合する。この混合物を、適切な錠剤機にて、適切な大きさおよび重量に圧縮する。
適切なブレンダー中にて、10〜15分間にわたって、品目番号1、2および3を混合する。品目番号4を加え、1〜3分間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機にて、適切なツーピース硬質ゼラチンカプセルに充填する。式Iの化合物の活性は、以下の手順により、決定できる。
([3H]haTRAPの調製)
A(pF−F)R(ChA)(hR)(I2−Y)−NH2(1.03mg)および10%Pd/C(5.07mg)をDMF(250μl)およびジイソプロピルエチルアミン(10μl)に懸濁した。その容器をトリチウムラインに装着し、液体窒素中で凍結し、そして脱気した。次いで、そのフラスコにトリチウムガス(342mCi)を加え、これを、室温で、2時間攪拌した。この反応が完結すると、過剰なトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をDMF(0.5ml)で希釈し、そして濾過して、その触媒を除去した。回収した粗ペプチドのDMF溶液を水で希釈し、そして凍結乾燥して、不安定なトリチウムを除去した。その固形ペプチドを水に再溶解し、凍結乾燥プロセスを繰り返した。トリチウム化したペプチド([3H]haTRAP)を0.1%TFA水溶液0.5mlに溶解し、そして以下の条件を使用して、HPLCで精製した:カラム、Vydac C18、25cm×9.4mm I.D.;移動相、(A)水中の0.1%TFA、(B)CH3CN中の0.1%TFA;勾配、30分間で100/0〜40/60の(A/B);流速、5ml/分;検出、215nmでのUV。[3H]haTRAPの放射化学純度は、HPLCで分析した場合、99%であった。18.4Ci/mmolの比活性で14.9mCiのバッチを得た。
North Jersey Blood Center(East Orange,NJ)から得た血小板濃縮物20単位から、48時間以内の収集で、Natarajanらの方法(Natarajanら、Int.J.Peptide Protein Res.45:145〜151(1995))の改変を使用して、血小板膜を調製した。全ての工程は、認可されたバイオハザード安全条件下にて、4℃で、実行した。血小板を、100×gで、4℃で、20分間遠心分離して、赤血球を除去した。その上澄み液をデカントし、そして3000×gで、15分間遠心分離して、血小板をペレット状にした。血小板を10mM Tris−HCI、pH7.5、150mM NaCl、5 mM EDTAに再懸濁して、200mlの全容量にし、そして4400×gで、10分間遠心分離した。この工程をさらに2回繰り返した。血小板を5mM Tris−HCI、pH 7.5、5mM EDTAに再懸濁して、約30mlの最終容量にし、そしてDounceホモジナイザー中にて、20ストロークで、ホモジナイズした。膜を41,000×gでペレット化し、40〜50mLの20mM Tris−HCl、pH7.5、1mM EDTA、0.1mMジチオトレイトールに再懸濁し、そして10mlアリコートを液体N2中で凍結し、そして−80℃で保存した。膜調製を完結するために、アリコートを解凍し、プールし、そして5ストロークのDounceホモジナイザーでホモジナイズした。膜をペレット化し、そして10mMトリエタノールアミン−HCl、pH 7.4、5mM EDTAで3回洗浄し、そして20〜25mL 50mM Tris−HCl、pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTAおよび1%DMSOに再懸濁した。膜のアリコートを液体N2中で凍結し、そして−80℃で保存した。膜は、少なくとも3ヶ月間、安定であった。20単位の血小板濃縮物から、典型的には、250mgの膜タンパク質が得られた。タンパク質濃度は、Lowryアッセイ(Lowryら、J.Biol.Chem.、193:265〜275(1951))で決定した。
トロンビンレセプタアンタゴニストを、Ahnらのトロンビンレセプタ放射性リガンド結合アッセイ(Ahnら、Mol.Pharmacol.、51:350〜356(1997))の改変を使用して、スクリーニングした。このアッセイは、96ウェルNuncプレート(Cat.No.269620)にて、200μlの最終アッセイ容量で、実行した。血小板膜および[3H]haTRAPを、結合緩衝液(50mM Tris−HCl、pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.1%BSA)中にて、それぞれ、0.4mg/mlおよび22.2nMまで希釈した。試験化合物のストック溶液(100%DMSO中で10mM)を、100%DMSO中にて、さらに希釈した。特に明記しない限り、各ウェルに、希釈化合物溶液10μlおよび放射性リガンド(5%DMSO中で10nMの最終濃度)90μlを加え、そして100μlの膜(40μgのタンパク質/ウェル)を加えることにより、その反応を開始した。この結合は、5%DMSOによっても、それ程阻害されなかった。化合物を、3つの濃度(0.1、1および10μM)で試験した。それらのプレートを覆い、Lab−Line Titer Plate Shakerにて、室温で、1時間にわたって、穏やかにボルテックス混合した。Packard UniFilter GF/Cフィルタープレートを、0.1%ポリエチレンイミン中にて、少なくとも1時間にわたって、浸漬した。インキュベートした膜を、Packard FilterMate Universal Harvesterを使用して収穫し、そして300μlの氷冷した50mM Tris−HCl、pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTAで、4回、迅速に洗浄した。各ウェルに、MicroScint 20シンチレーションカクテル(25μl)を加え、それらのプレートをPackard TopCount Microplate Scintillation Counterで数えた。その特異的結合は、全結合−非特異的結合として定義され、これは、過剰の(50μM)未標識haTRAPの存在下にて、観察した。[3H]haTRAPの化合物がトロンビンレセプタに結合することによって阻害される%は、以下の関係から計算した:
阻害%=
全結合−試験化合物の存在下での結合 × 100
全結合−非特異的結合
(物質)
A(pF−F)R(ChA)(hR)Y−NH2およびA(pF−F)R(ChA)(hR)(I2−Y)−NH2は、AnaSpec Inc.(San Jose、CA)から特注合成した。これらのペプチドの純度は、>95%であった。トリチウムガス(97%)は、EG & G Mound、Miamisburg Ohioから購入した。このガスを引き続いて装填し、そしてIN/US Systems Inc.で保存した。Trisorber.MicroScint 20シンチレーションカクテルを、Packard Instrument Co.から得た。
椅子に座らせた意識のあるカニクイザルを30分間平衡化する。試験薬剤を注入するために、上腕静脈に、針カテーテルを挿入する。他の上腕静脈または伏在静脈には、他の針カテーテルを挿入し、そして血液サンプリングに使用する。その化合物を経口投与する実験では、1本のカテーテルだけを使用する。真空採血管(vacutainer tube)(これは、抗凝固剤として、トロンビン阻害剤CVS 2139(100μg/0.1ml生理食塩水)を含有する)にて、ベースライン血液試料(1〜2ml)を集める。次いで、薬剤を、30分間にわたって、静脈内から注入する。この薬剤注入中の5、10、20、30分および薬剤注入が終了した30、60、90分後に、血液試料(1ml)を集める。PO実験では、これらの動物に、胃管栄養法カニューレを使用して、この薬剤を投薬する。投薬の0、30、60、90、120、180、240、300、360分後、血液試料を集める。この血液0.5mlを全血凝集に使用し、そして他の0.5mlを、薬剤またはその代謝物の血漿濃度を決定するために使用する。この血液試料を下記のように収集した直後に、凝集を実行する。
血液試料0.5mlを生理食塩水0.5mlに加え、そしてChronolog全血血小板凝集計にて、37℃まで暖める。同時に、そのインピーダンス電極を、生理食塩水中にて、37℃まで暖める。この血液試料を、攪拌棒と共に、加熱ブロックウェルに入れ、このインピーダンス電極を血液試料に入れ、収集ソフトウェアを開始する。このソフトウェアをベースラインが安定化するまで実行し、次いで、20Ω較正検査を実行する。20Ωは、このコンピューターソフトウェアで作成されるグラフの4ブロックに等しい。調節可能容量ピペット(5〜25μl)により、アゴニスト(haTRAP)を加え、その凝集曲線を10分間記録する。アゴニストに続く6分の最大凝集は、記録した値である。
Bednarらの方法(Bednar、B.、Condra、C.、Gould、R.J.、and Connolly、T.M.、Throm.Res.、77:453−463(1995))に従って、血小板凝集研究を実行した。健康なヒト被験体(これは、少なくとも7日間、アスピリンを摂取しなかった)から、抗凝固剤としてACDを使用する静脈穿刺により、血液を得た。富血小板血漿は、15℃で、100×gで、15分間にわたって遠心分離することにより、調製した。血小板を3000×gでペレット化し、そして緩衝化生理食塩水(これは、1mM EGTAおよび20μg/mlアピラーゼを含有する)中で、2回洗浄して、凝集を阻止した。凝集は、室温で、緩衝化生理食塩水(これは、0.2mg/mlヒトフィブリノーゲンを補充した)中にて、実行した。試験化合物および血小板を、96ウェルの平底プレートにて、60分間プレインキュベートした。0.3μM haTRAPまたは0.1U/mlトロンビンを加えることにより、そしてLab Line Titer Plate Shaker(7速)を使用して、この混合物を急速にボルテックスすることにより、凝集を開始した。凝集割合は、Spectromax Plate Readerにて、405nmで、光透過率の増加として、モニターした。
S.Even−Ramら、Nature Medicine,4,8(1988),p.909〜914で報告された手順に従って、ヌードマウスにおけるヒト乳癌モデルの試験を行う。
Claims (8)
- 以下の構造式により表わされる化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
Rは、H、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C6)アルキル−アミノ、(C1〜C6)−ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、−COR16、−COOR17、−SOR16、−SO2R16、−SO2NR17R18、−NR17SO2R18、−NR16COR16a、−NR16COOR16a、−NR16CONR4R5、フルオロ−(C1〜C6)アルキル、ジフルオロ(C1〜C6)アルキル、トリフロオロ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ−(C1〜C6)−アルキル、アリールおよびチオ(C1〜C6)アルキルからなる群から別個に選択される1〜3個の置換基である;
R1およびR2は、H、およびC1〜C6アルキルからなる群から別個に選択される;
R3は、Hである;
n1およびn2は、別個に、1〜2である;
Hetは、ピリジル基であり、ここで、Hetは、炭素原子環メンバーにより、Bに結合され、ここで、該Het基は、1〜4個の置換基Wで置換され、Wは、別個に、以下からなる群から選択される:R21−アリール;
R4およびR5は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から別個に選択されるか、またはR4およびR5は、一緒になって、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)2NR7−(CH2)2−であり、それらが結合する窒素原子と共に、環を形成する;
R7は、Hまたは(C1〜C6)アルキルである;
R8、R10およびR11は、R1からなる群から別個に選択される;
R9は、Hである;
Bは、−(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5であり、ここで、n3は、0〜5であり、n4およびn5は、別個に、0〜1であり、そしてR12およびR12aは、H、C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群から別個に選択される;
R16およびR16aは、C1〜C6アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から別個に選択される;
R17およびR18は、H、C1〜C6アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から別個に選択される;
R21は、H、−CF3、ハロゲン、−NO2、−CN、C1〜C6アルキル、および−CR29(=NOR28)からなる群から別個に選択される1〜3個の置換基である;
R22は、−COR23、−S(O)2R31、または−COOR27である;
R23は、ハロ(C1〜C6)アルキル;C3〜C7−シクロアルキル;(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル;フェニル;フェニル(C2〜C6)アルキル;または
R27は、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジル、または(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)−アルキルである;
R28は、H、またはC1〜C6アルキルである;
R29は、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択される;そして
R31は、(C1〜C6)アルキル;フェニル;またはベンジルである、
化合物。 - n1およびn2の合計が、3である、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR8が、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
- Rが、H、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたはアミノである、請求項1に記載の化合物。
- Bが、−CH=CH−であり、そしてR21が、H、−CF3、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、および−CR29(=NOR28)からなる群から別個に選択される1〜3個の置換基である、請求項1に記載の化合物。
- R23が、C3〜C7−シクロアルキル;(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル;フェニル;またはフェニル(C2〜C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
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