NO329349B1 - Himbacinanalogforbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter minst en slik forbindelse, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for hemming av trombinreseptorer - Google Patents

Abstract

Heterosyklisk substituerte trisykliske forbindelser med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der: ni og nuavhengig er 0-2, Het er en eventuelt substituert mono-, di- eller trisyklisk heteroaromatisk gruppe, B er alkyl eller eventuelt substituert alkenyl, Rer -COReller et karboksy-, sulfinyl-, sulfonyl-, sulfonamid- eller aminosyrederivat, Rer haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, sykloalkyl-alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterosykloalkyl eller -COOH og/eller-S0H-substituert alkyl, R, R, R, R,og Rer som definert i beskrivelsen, blir tilkjennegitt i tillegg til farmasøytiske preparater som inneholder dem og en fremgangsmåte for behandling av sykdommer som er assosiert med trombose, aterosklerose, restenose, hypertensjon, angina pectoris, arytmi, hjertesvikt og kreft, ved å administrere nevnte forbindelser.

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Trombin er kjent for å ha en rekke ulike aktiviteter i ulike celletyper, og trombinreseptorer er kjent for å være til stede i slike celletyper som humane plater, vaskulære glatte muskelceller, endotelceller og fibroblaster. Det er derfor forventet at trombinreseptorantagonister vil være nyttige i behandlingen av trombotiske, inflammatoriske og fibroproliferative forstyrrelser, i tillegg til i andre forstyrrelser der trombin og dens reseptor spiller en patologisk rolle.

Trombinreseptorantagonistpeptider har blitt identifisert basert på struktur-aktivitetsundersøkelser som involverer substitusjoner av aminosyrer på trombinreseptorer. I Bernatowicz et al, J. Med. Chem., 39 (1996), s.4879-4887, blir tetra- og pentapeptider beskrevet å være sterke trombinreseptorantagonister, for eksempel N-trans-cinnamoyl-p-fluorPhe-p-guanidinPhe-Leu-Arg-NH2 og N-trans-cinnamoyl-p-fluorPhe-p-guanidinPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. Peptidtrombinreseptorantagonister er også beskrevet i WO 94/03479, som ble publisert 17.februar 1994.

Cannabinoidreseptorer tilhører superfamilien av G-proteinbundne reseptorer. De er klassifisert blant de overveiende nevronale CB preseptorene og de overveiende perifere CB2-reseptorene. Disse reseptorene utøver sine biologiske virkninger ved å modulere adenylatsyklase og Ca - og K -strømninger. I og med at effektene av CB preseptorer hovedsakelig er assosiert med sentralnervesystemet er det antatt at CB2-reseptorer har perifere effekter som er relatert til bronkiesammentrekning, immunmodulering og inflammasjon. Som slike er et selektivt CB2-bindende middel forventet å ha en terapeutisk anvendelse i kontrolleringen av sykdommer som er assosiert med revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, multippel sklerose, diabetes, osteoporose, nyreiskemi, cerebralt slag, cerebral iskemi, nefritt, inflammatoriske forstyrrelser i lungene og i spiserøret, og forstyrrelser i luftveiene slik som reversibel luftveisblokkering, kronisk astma og bronkitt (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635).

Himbacin, som er et piperidinalkaloid med formel

har blitt identifisert som en muskarinreseptorantagonist. Hele syntesen av (+)-himbacin er tilkjennegjort i Chackalamannil et al., J. Am. Chem. Soc, 118 (1996), s.9812-9813. Oppsummering av oppfinnelsen Foreliggende oppfinnelse vedrører trombinreseptorantagonister som er representert med formelen I

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der:

RerH;

R og R uavhengig er valgt fra gruppen som består av H og Ci-C6-alkyl;

R3 er H eller hydroksy;

ni og n2 uavhengig er 0-3, gitt at begge ikke samtidig er 0;

Het er pyridyl som er bundet til B med et karbonatomringmedlem og er substituert med 1 til 2 substituenter, W, som uavhengig er valgt fra gruppen som består av C-Cfi-alkyl,

-NR<4>R<5>, -NHCOR<26>, -NHS02R<16>,

R<2>,-fenyl, R<21->tienyl, R<21->furyl, R<21->pyridyl, R<2l->tiazolyl, R<2l->pyrrolidinyl og R21-azetidinyl;

R<4> og R<5> er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og Ci-C6-alkyl;

R8, R1<0> og R<11> er uavhengig valgt fra gruppen som består av R<1> og -OR<1>;

R<9>erH;

B er cis- eller trans-(CH2)„4CR12=CR<12a>(CH2)n5, der n4 og n5 uavhengig er 0-2, og R<12>ogR<12a>erH;

R<16>erC,-C6-alkyl;

R er 1 til 3 substituenter som uavhengig er valgt fra gruppen som består av H, -CF3, halogen, -CN, C,-C6-alkyl og-CR29(=NOR<28>);

R<22> er-COR<23>, -S(0)R<31>, -S(0)2R<31>, -COOR<27> eller CONHR<27>;

R<23> er C3-C7-sykloalkyl, (C3-C7)sykloalkyl(C,-C6)alkyl, Ci-C6-alkyl, NH2, fenyl eller fenyl-CrC6-alkyl;

R<26> er C3-C7-sykloalkyl, fenyl, fenyl-CrC6-alkyl, tienyl, tienyl-C,-C6-alkyl eller (C|-C6)alkylamino;

R<27> er C,-C6-alkyl, benzyl eller (C,-C3)alkoksy(CrC3)-alkyl;

R28 er H eller C,-C6-alkyl;

R er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og Ci-C6-alkyl; og

R<31> er (C,-C6)alkyl, fenyl eller fenyl-C,-C6-alkyl.

Denne oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en forbindelse med formel I for fremstilling av et medikament til hemming av trombinreseptorer.

Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel I for fremstilling av et medikament til behandling av trombose, aterosklerose, restenose, hypertensjon, angina pectoris, arytmi, hjertesvikt, hjerteinfarkt, glomerulonefritt, trombotisk slag, tromboembolytisk slag, perifert vaskulære sykdommer, inflammatoriske sykdommer, respiratoriske sykdommer, cerebral iskemi eller kreft.

I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av minst én forbindelse med formel I i en farmasøytisk akseptabel bærer.

I et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen de nye forbindelsene som er representert med den strukturelle formelen

der W og Z er som definert i den følgende tabellen:

Detaljert beskrivelse

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte trisykliske himbacinderivater som har én eller flere av antitrombotiske, antiplateaggregerings-, antiaterosklerotiske, antirestenotiske og antikoagulerende aktiviteter. Tromboserelaterte sykdommer som blir behandlet med forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen inkluderer trombose, aterosklerose, restenose, hypertensjon, angina pectoris, arytmi, hjertesvikt, hjerteinfarkt, glomerulonefritt, trombotisk og tromboembolytisk slag, perifer vaskulær sykdom, cerebral iskemi, inflammatoriske sykdommer, respiratoriske sykdommer og kreft i tillegg til andre forstyrrelser der trombin og dennes reseptor spiller en patologisk rolle. Trombinreseptorantagonister er også kjent som proteaseaktiverte reseptor (PAR) - antagonister.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen binder også til cannabinoid (CB2) -reseptorer og er nyttige i behandlingen av inflammatoriske sykdommer eller respiratoriske sykdommer slik som én eller flere av revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, multippel sklerose, diabetes, osteoporose, nyreiskemi, cerebralt slag, cerebral iskemi, nefritt, inflammatoriske forstyrrelser i lungene og i spiserøret, og luftveisforstyrrelser slik som reversibel blokkering av luftveiene. Kronisk astma og bronkitt.

Foretrukne definisjoner av variablene i strukturen med formel I er som følger: Summen av ni og n2 er helst 2-3, og aller helst 3. Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I der ni er 1 og n2 er 2, eller der ni er 0 og n2 er 3.

R<1> og R<2> er foretrukket uavhengig valgt fra gruppen som består av H og CrC6-alkyl, mer foretrukket er det at R<1> er CrC6-alkyl og at R<2> er H.

R8, R10 og R<11> er <f>oretrukket å være H eller (C,-C6)alkyl.

B er foretrukket å være trans-CH=CH-.

R<22> er foretrukket å være -COR<23>, -S(0)2R<31> eller -COOR<27>.

R<23> er foretrukket å være C3-C7-sykloalkyl, (C3-C7)sykloalkyl(Ci-C6)alkyl, fenyl og fenyl(C2-C6)alkyl.

Mer foretrukket er det at R<23> er C3-C7-sykloalkyl, (C3-C7)sykloalkyl(CrC6)alkyl eller fenyl-(C2-C6)alkyl, spesielt syklopropyl, syklopropylmetyl og benzyl.

Hvis ikke annet er definert betyr uttrykket "alkyl" eller "lavere alkyl" rette eller forgrenede alkylkjeder med 1 til 6 karbonatomer og "alkoksy" refererer likeledes til alkoksygrupper som har 1 til 6 karbonatomer.

"Fluoralkyl", "difluoralkyl" og "trifluoralkyl" betyr alkylkjeder der det siste karbonet er substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, for eksempel -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2 eller -CH2CH2F. "Haloalkyl" betyr en alkylkjede som er substituert med 1 til 3 halogenatomer.

"Alkenyl" betyr rette eller forgrenede karbonkjeder med 1 til 6 karbonatomer som har én eller flere dobbeltbindinger i kjeden som er konjugerte eller ukonjugerte.

Likeledes betyr "alkynyl" rette eller forgrenede karbonkjeder med 1 til 6 karbonatomer som har én eller flere trippelbindinger i kjeden. Der en alkyl-, alkenyl- eller alkynylkjede henger sammen med to andre variable, og dermed er bivalent, blir uttrykkene "alkylen", "alkenylen" og "alkynylen" benyttet. "Haloalkenyl" betyr en alkenylkjede som er substituert med 1 til 3 halogenatomer.

"Sykloalkyl" betyr en mettet karbonring med 3 til 6 karbonatomer, mens "sykloalkylen" refererer til en tilsvarende divalent ring der punktene for binding til andre grupper inkluderer alle posisjonelle isomerer og stereoisomerer. "Halosykloalkyl" betyr en sykloalkylring som er substituert med 1 til 3 halogenatomer.

"Halogen" refererer til fluorid-, klorid-, bromid- eller jodidradikaler.

Redegjørelsene ovenfor, der for eksempel R<4> og R<5> er sagt å være uavhengig valgt fra en gruppe av substituenter, betyr at R<4> og R<5> er uavhengig valgt, men også at der en

R<4-> eller R<5->variabel forekommer mer enn én gang i et molekyl, så er disse forekomstene valgt uavhengig. Fagfolk på området vil være på det rene med at størrelsen og typen av substituent(er) vil påvirke antallet substituenter som kan være til stede.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen har minst ett asymmetrisk karbonatom og derfor er alle isomerer, inkludert diastereoisomerer og rotasjonsisomerer, ansett for å være en del av denne oppfinnelsen. Oppfinnelsen inkluderer (+)- og (-)-isomerer i både ren form og i blanding, inkludert rasemiske blandinger. Isomerer kan bli fremstilt ved å benytte konvensjonelle teknikker, enten ved å reagere optisk rene eller optisk anrikede utgangsmaterialer eller ved å separere isomerer av en forbindelse med formel I.

Typisk foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har følgende stereokjemi:

der forbindelser som har denne absolutte stereokjemien er mest foretrukket.

Fagfolk på området vil forstå at det for noen forbindelser med formel I er slik at én isomer vil utvise større farmakologisk aktivitet enn andre isomerer.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen med en basisk gruppe kan danne farmasøytisk akseptable salter med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på passende syrer til saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malon-syre, salisylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og andre mineralsyrer og karboksylsyrer som er velkjente for fagfolk på området. Saltet blir fremstilt ved å kontakte den frie baseformen med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syren for å få et salt. Den frie baseformen kan bli regenerert ved å behandle saltet med en passende fortynnet vandig baseløsning slik som fortynnet vandig natriumbi-karbonat. Den frie baseformen skiller seg noe frå sin respektive saltform ved visse fysiske egenskaper slik som ved løselighet i polare løsningsmidler, men saltet er ellers ekvivalent med sin respektive frie baseform i forhold til formålene med oppfinnelsen.

Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen er sure (for eksempel de forbindelsene som har en karboksylgruppe). Disse forbindelsene danner farmasøytisk akseptable salter med uorganiske og organiske baser. Eksempler på slike salter er natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, litium-, gull- og sølvsaltene. Også inkludert er salter som er dannet med farmasøytisk akseptable aminer slik som ammoniakk, alkylaminer, hydroksyalkylaminer, N-metylglukamin og liknende.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse blir generelt fremstilt ved prosesser som er kjent på fagområdet, for eksempel ved prosessene som er beskrevet nedenfor. I de generelle prosedyrene og eksemplene som er tilveiebrakt nedenfor blir de følgende forkortelsene benyttet: Et er etyl, Me er metyl, Bn er benzyl, Ac er acetyl, AcOH er eddiksyre, THF er tetrahydrofuran, DMF er dimetylformamid, rt er romtemperatur, Davies reagens er (lS)-(+)-(10-kamfersulfonyl)-oxaziridin, LHMDS er litiumbis(trimetyl-silyl)amid, 4-dimetylaminopyridin er DMAP, l,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en er DBU, 1,3-disykloheksylkarbodiimid er DCC og trimetylsilyljodid er TMSI.

Forbindelser med formel I-A der B er -CH=CH-, der Het er W-substituert pyridyl, der R, R1, R3, R8, R9, R1<0> og R<11> hver er hydrogen, der R<2> er metyl og der R<22> er

-C02Et kan bli fremstilt som vist i reaksjonsskjema 1:

Reaksionsskiema 1:

Aldehydet 1 ble konvertert til dienolsyren 2 med en to-trinns-transformering. Syren ble konvertert til sitt syreklorid ved å benytte oxalylklorid, som deretter ble koplet til alkohol 3 for å tilveiebringe ester 4. Alkynet ble selektivt redusert til cis-alken 5, som med termisk syklisering ga produktet 6. Debenzylering etterfulgt av dobbeltbindingsreduksjon ga den trisykliske syren 7. Syren ble konvertert til aldehyd IIB via sitt syreklorid som ble koplet til fosfonat III for å tilveiebringe I-A.

I forbindelser med formel I-A kan etylkarbamatgruppen bli kløyvd for å tilveiebringe aminet IA-1, som kan bli behandlet med en rekke elektrofiler slik som syreklorider, sulfonylklorider, isocyanater, kloroformater o.s.v. for å tilveiebringe amider, sulfonamider, ureaer og karbamater o.s.v. som vist i reaksjonsskjema 2.

Reaksjonsskjema 2:

Aldehydene med formel IIB kan også bli koplet med fosfonat 8 for å tilveiebringe IA-3 som kan bli transformert til karbamat I-A4 som vist i reaksjonsskjema 3. Både I-A3 og I-A4 kan bli konvertert til diverse analoger ved å benytte metodikker slik som Suzuki-kopling, Stille-kopling, Buchwald-aminering o.s.v. (reaksjonsskjema 4).

Reaksjonsskjema 3:

Reaksjonsskjema 4:

Arylbromidet I-A3 kan også bli konvertert til anilin I-A5 som kan bli behandlet med mange lett tilgjengelige elektrofiler slik som syreklorider, sulfonamider, isocyanater o.s.v. for å tilveiebringe de tilsvarende derivatene I-A6 som vist i reaksjonsskjema 5.

Reaksjonsskjema 5:

A-posisjonen på laktondelen kan bli funksjonalisert, for eksempel kan forbindelser med formel I-A der R<3> er hydrogen bli konvertert til de tilsvarende forbindelsene der R er OH ved behandling med Davies reagens ((lS)-(+)-(10-kamfersulfonyl)-oxaziridin) og LHMDS.

Tilsvarende prosesser som er kjent for fagfolk på området kan bli benyttet for å fremstille forbindelser som omfatter andre eventuelt substituerte Het-grupper og andre "R"-variable. Fagfolk på området vil også være på det rene med at prosessene er like anvendbare til å fremstille optisk aktive eller rasemiske forbindelser.

Forbindelser med formel I der R<9> er hydrogen kan bli konvertert til den tilsvarende forbindelsen der R<9> er hydroksy ved å varme opp sammen med et oksiderende middel slik som Se02.

Fosfonater med formel III, der W er aryl eller R *? 1-aryl, kan bli fremstilt med en prosess som er tilsvarende til den som er beskrevet rett nedenfor for fremstilling av den trifluormetyl-fenyl-substituerte forbindelsen Illa. ;Kommersielt tilgjengelig hydroksypyridinderivat blir konvertert til det tilsvarende triflatet ved å benytte triflisk anhydrid, som deretter blir koplet til kommersielt tilgjengelig borsyre i nærværet av Pd(0) under Suzuki-betingelser. Det resulterende produktet blir konvertert til fosfonatet ved behandling med n-butyllitium etterfulgt av stopping av reaksjon med dietylklorfosfat. ;Utgangsmaterialer for prosessene ovenfor er enten kommersielt tilgjengelige, kjent på fagområdet eller fremstilt ved prosedyrer som er velkjente på fagområdet. ;Reaktive grupper som ikke er involvert i prosessene ovenfor kan bli beskyttet under reaksjonene med konvensjonelle beskyttelsesgrupper som kan bli fjernet ved hjelp av standardprosedyrer etter reaksjonen. Tabell A nedenfor viser noen typiske beskyttelsesgrupper: ;Nedenfor vises eksempler på fremstillinger av utgangsmaterialer og forbindelser med formel I: ;Fremstilling 1 ;;Trinn 1: ;Til en løsning av 5,6-dihydro-2H-pyridin-l,3-dikarboksylsyre-l-etylester-3-metylester (35,4 g, 166 mmol) i CH2C12 (600 ml) ved -78 °C ble en løsning av IM DIBAL (365 ml, 365 mmol, 2,2 eq.) i CH2C12 sakte tilsatt, og blandingen ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsettingen av 1 liter med mettet aq. Rochelles salt og den organiske fasen ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med 2x250 ml CH2C12 og den kombinerte organiske fasen ble vasket med 500 ml saltlake, tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og det resulterende urensede stoffet ble kromatografert med 40 % EtOAc-hex for å tilveiebringe 17 g (55 %) alkohol som en olje. ;Til en løsning av alkoholen ovenfor (17,0 g, 92 mmol) i 150 ml CH2C12 ved romtemperatur ble NaHC03 (15,4 g, 183 mmol, 2 eq.) og Dess-Martin-reagens (46,7 g, 110 mmol, 2 eq.) tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 45 minutter. Til dette ble det tilsatt 300 ml Et20 og en løsning av Na2S203.5H20 (70 g, 282 mmol, 2 eq.) og NaHC03 (15,4 g, 183 mmol, 2 eq.) i 160 ml H20. Blandingen ble rørt kraftig til de to fasene ble klare. Den organiske fasen ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med 2x150 ml E20. Den kombinerte organiske fasen ble vasket med 300 ml av hver av aq. Na2S203/NaHC03 og saltlake, tørket over MgS04, filtrert og avdampet for å gi 15,3 g (91 %) av en olje. HRMS: 184,0966 (MH<+>). ;Trinn 2: ;;Til en suspensjon av 60 % NaH (4,35 g, 109 mmol, 1,3 eq.) i THF (300 ml) ved 0 °C ble trietylfosfonacetat (20 ml, 109 mmol, 1,3 eq.) tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt ved 0 °C i 30 min. Til dette ble en løsning av produktet fra trinn 1 (15,3 g, 83,5 mmol) tilsatt, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved 0 °C. Reaksjonen ble stoppet ved tilsettingen av 600 ml med aq. NH4C1, THF ble dampet av og den vandige vellingen ble ekstrahert med 3x200 ml Et20. Den kombinerte organiske fasen ble vasket med 200 ml saltlake, tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og kromatografert med 15 % EtOAc-hex for å tilveiebringe 19,9 g (94 %) av en olje. MS 254 (MH<+>). ;Trinn 3: ;;Til en løsning av produktet fra trinn 2 (19,9 g, 79 mmol) i 100 ml av hver av CH3OH, THF og H20 ble KOH (13,3 g, 237 mmol, 3 eq.) tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med 200 ml H20, forsuret med IN HC1 til ~pH 2 og ekstrahert med 3x200 ml EtOAc. Den kombinerte organiske fasen ble vasket med 200 ml av hver av H20 og saltlake, tørket over MgS04, filtrert og avdampet for å gi 17,0 g (96 %) av et blekt, gult fast stoff. HRMS: 226,1083 (MH<+>). ;Trinn 4: ;;Til en løsning av dienolsyre (17,0 g, 76 mmol) i 400 ml CH2C12 ved romtemperatur ble oxalylklorid (13,3 ml, 151 mmol, 2 eq.) og DMF (120 ul, 1,6 mmol, 2 mol%) tilsatt. Blandingen ble rørt i 1 time, konsentrert og avdampet med 100 ml vannfri toluen for å tilveiebringe syrekloridet. ;Til en løsning av syrekloridet ovenfor i 200 ml CH2C12 ved 0 °C ble DMAP (925 mg, 7,6 mmol, 0,1 eq.), en løsning av produktet fra trinn 3 (15,4 g, 75 mmol, 1,0 eq.) i 15 ml CH2C12 fulgt av Et3N (12,7 ml, 91 mmol, 1,2 eq.) tilsatt. Blandingen ble rørt i 1,5 timer ved 0 °C og deretter fortynnet med 600 ml Et20. Løsningen ble vasket suksessivt med 200 ml H20,2x200 ml IN HC1,200 ml aq. NaHC03 og 200 ml saltlake. Det ble tørket over vannfri MgS04, filtrert, konsentrert og kromatografert med 20 % EtOAc-hex for å tilveiebringe 20 g (78 %) av et resin. HRMS: 412,1764 (MH<+>). ;Trinn 5: ;;En suspensjon av produktet fra trinn 4 (10 g, 29 mmol), kinolin (700 ul, 5,9 mmol, 2 eq.) og Lindlar-katalysator (1,0 g, 10 vektprosent) i 150 ml THF ble rørt under 1 atmosfære H2 i 2,5 timer. En annen ladning med 10 g av produktet fra trinn 4 ble tilsvarende redusert med Lindlar-katalysator. Ladningene ble kombinert, filtrert gjennom kiselgur, avdampet og resten ble løst på nytt i 600 ml EtOAc. Det ble vasket med 3x200 ml IN HC1 og 200 ml saltlake, tørket over MgS04, filtrert og avdampet for å gi 20 g med resin som straks ble benyttet i Diels-Alder-reaksjonen i trinn 6. HRMS: 414,1919 (MH<+>). ;Trinn 6: ;En løsning av produktet fra trinn 5 (20,0 g) i 500 ml toluen ble varmet opp i en trykkbeholder til 185 °C i 6 timer. Det ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med DBU (1,8 ml, 12 mmol, 0,2 eq.) i 1 time, konsentrert og kromatografert med 25 % EtOAc-hex for å tilveiebringe 11,3 g (56 %) av det sykliserte exo-produktet. HRMS: 414,1923 ;(MH<+>). ;Trinn 7: ;;En suspensjon av produktet fra trinn 6 (11,2 g, 27 mmol), 10 % Pd-C (1,2 g, 10 vektprosent) i 200 ml EtAc ble rørt under 1 atmosfære H2 til reaksjonen var fullstendig. Det ble filtrert gjennom kiselgur, konsentrert og løst på nytt i 200 ml CH3OH. Til dette ble det tilsatt 900 mg Pt02 og suspensjonen ble ristet under 50 atmosfærer H2 i en parr-beholder. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur og konsentrert for å tilveiebringe 8,5 g resin. HRMS: 326,100 (MH<+>). ;Trinn 8: ;Til en løsning av produktet fra trinn 7 (415 mg, 1,28 mmol) i 10 ml CH2C12 ved romtemperatur ble oxalylklorid (225 ul, 2,58 mmol, 2 eq.) tilsatt etterfulgt av 1 dråpe DMF. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, da det ikke lenger ble utviklet gass. Den ble konsentrert og azeotropert med vannfri toluen for å gi syrekloridet. Syrekloridet ble løst i 6 ml vannfri toluen, avkjølt til 0 °C og Pd(PPh3)4 (74 mg, 0,064 mmol, 5 mol%) ble tilsatt, etterfulgt av Bu3SnH (520 ul, 1,93 mmol, 1,5 eq.). Blandingen ble rørt ved 0 °C i 3 timer, konsentrert og kromatografert med 50 % EtOAc-hex for å tilveiebringe 360 mg (91 %) av tittelforbindelsen som et resin. MS: 310,1 (MH<+>). Fremstilling 2 ;3-formyl-5,6-dihydro-2H-pyran ble konvertert til det trisykliske aldehydet ved å benytte liknende prosedyrer som beskrevet ovenfor for de tilsvarende aminanalogene. ;Fremstilling 3 ;;Reaksj onsskj erna: ;Til en løsning av fosfonatet (3,49 g, 11,3 mmol, 2 eq.) i THF (50 ml) ved 0 °C ble en 1M-Iøsning av LHMDS i THF (11,3 ml, 11,3 mmol, 2 eq.) tilsatt. Etter røring i 10 minutter ble Ti(0'Pr)4 (3,4 ml, 11,3 mmol, 2 eq.) tilsatt, etterfulgt av en løsning av fremstilling 1 (1,75 g, 5,7 mmol, 1 eq.) i THF (10 ml), og blandingen ble rørt i 1 time under N2. Reaksjonsblandingen ble helt over i 5 % vandig vinsyreløsning (100 ml) og ekstrahert med EtOAc (3x100 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltlake (150 ml), tørket med MgS04, filtrert og avdampet til det var tørt. Rensing med silisiumoksidgelkromatografi der det ble eluert med 5 % CH30H-CH2C12 gav 1,80 g (70 %) av tittelforbindelsen som et blekt, gult skum. ;"H NMR (400 MHz, CDC13): 8,59 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=3 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J=9,6 Hz, 15,2 Hz, 1H), 6,45 (d, J=15,2 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,35-4,05 (m, 2H), 4,12 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,73-2,69 (m, 2H), 2,47-2,35 (m, 3H), ;1,96 (q, 6,0 Hz, 1H), 1,74 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,41 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,35-1,18 (ra, 7H), 1,10-0,98 (m, 1H). ;Fremstilling 4 ;;Til en løsning av fremstilling 3 (0,270 g, 0,58 mmol) i CH2C12 (15 ml) ble TMSI (624 ul, 4,4 mmol, 7,5 eq.) tilsatt, og blandingen ble varmet opp til refluks. Etter 6 timer ble blandingen helt over i vandig NaHC03 (30 ml) og ekstrahert med CH2C12 (3x15 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltlake, tørket med MgSC>4, filtrert og avdampet til det var tørt, noe som resulterte i 209 mg amin (92 %). ;Produktet ovenfor i CH2C12 (15 ml) ved 0 °C ble tilsatt Et3N (97 ul, 0,69 mmol, 1,3 eq.) og kloroformsyre-2-metoksyetylester (68 ul, 5,9 mmol, 1,1 eq.), og blandingen ble tillatt å sakte bli varmet opp til romtemperatur mens det ble rørt under N2. Etter 1 time ble blandingen helt over i vann (30 ml) og ekstrahert med CH2C12 (3x15 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltlake (30 ml), tørket med MgS04, filtrert og avdampet til det ble tørt. Rensing med silisiumoksidgelkromatografi der det ble eluert med 3 % CH30H-CH2C12 ga 183 mg av tittelforbindelsen som ett hvitt fast stoff (69 %). ;'H NMR (400 MHz, CDC13): 8,59 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=2,4, 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,3 Hz, 1H) 6,56 (dd, J=9,6, 15,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J=15,4 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,1-4,28 (m, 4H), 3,59 (t, J=4,49 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,32-2,51 (m, 3H), 1,96 (dd, J=6,3, 12,8 Hz, 1H), 1,73 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,41 (d, J=5,95 Hz, 3H), 1,37-1,00 (m, 4H). ;Fremstilling 5 ;Trinn 1 ;Tiopyranenalet ble fremstilt i overensstemmelse med prosedyren i McGinnis og Robinson, J. Chem. Soc., 404 (1941), 407. ;Trinn 2: ;;Til en suspensjon med 60 % NaH (6,3 g, 158 mmol, 1,3 eq.) i THF (200 ml) ved 0 °C ble metyldietylfosfonacetat (29 ml, 158 mmol, 1,3 eq.) tilsatt, og blandingen ble rørt ved 0 °C i 30 min. Løsningen ble deretter overført til en løsning av produktet fra trinn 1 (15,6 g, 122 mmol) i THF (100 ml) og rørt ved 0 °C i 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved tilsettingen av aq. NH4C1 (500 ml) og THF ble dampet av. Den vandige fasen ble ekstrahert med Et20 (3x200 ml) og den kombinerte organiske fasen ble vasket med H20 og saltlake (200 ml av hver). Løsningen ble tørket over MgS04, konsentrert og den resulterende resten ble kromatografert med 5 % EtOAc-heksan for å tilveiebringe 13,0 g (58 %) olje. ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 7,26 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,26 (t, J=4,4 Hz, 1H), 5,78 (dd, J=15,9, 0,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,25-3,23 (m, 2H), 2,71 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,57-2,53 (m, 2H). ;Trinn 3: ;;Til en løsning av produktet fra trinn 2 (13,0 g, 70,6 mmol) i THF og MeOH (50 ml av hver) ble en løsning av KOH (11,9 g, 212 mmol, 3,0 eq.) i H20 (50 ml) tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, fortynnet med H20 (100 ml) og forsuret med IN HC1. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (3x200 ml) og den kombinerte organiske fasen ble vasket med H20 og saltlake (300 ml av hver). Løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og fordampet for å gi 11,66 g (97 %) av et blekt, gult fast stoff. ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 7,34 (d, J=15,6 Hz, 1H), 6,32 (t, J=4,4 Hz, 1H), 5,78 (d, J=15,6 Hz, 1H), 3,26 (d, J=l,6 Hz, 2H), 2,72 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,59-2,55 (m, 2H). ;Trinn 4: ;Til en løsning av 4 (5,2 g) i EtOAc (120 ml) ble Lindlar-katalysator (520 mg) tilsatt, og suspensjonen ble rørt under 1 atmosfære H2. En annen porsjon med katalysator (500 mg) ble tilsatt etter 45 minutter og blandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom en kiselgurpute og avdampet for å tilveiebringe 5,2 g (99 %) av det ønskede alkenet. ;<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 7,38-7,26 (m, 5H), 6,32 (dd, J=ll,9, 6,6 Hz, 1H), 5,86 (d, J=12,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,12-5,07 (m, 1H), 3,20 (br, s, 1H), 1,34 (d, J=6,6 Hz, 3H). ;Trinn 5: ;;Til en løsning av produktet fra trinn 3 (2,45 g, 14,39 mmol) i CH2C12 (60 ml) ved 0 °C ble DCC (3,27 g, 15,85 mmol, 1,1 eq.) tilsatt, etterfulgt av DMAP (352 mg, 2,88 mmol, 0,2 eq.) og blandingen ble rørt ved 0 °C i 30 minutter. Til dette ble en løsning av 3,27 g (15,85 mmol, 1,1 eq.) av alkoholen fra trinn 4 i 10 ml CH2C12 tilsatt, og blandingen ble rørt ved 0 °C i 5 timer og ved romtemperatur i 1 time. Løsningen ble fortynnet med 350 ml Et20 og vasket med 2x200 ml vandig sitronsyre, 200 ml med vandig NaHC03 og 200 ml saltlake. Løsningen ble tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og den resulterende resten ble kromatografert med 6 % EtOAc-hex for å tilveiebringe 2,1 g (41 %) med resin. ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 7,38-7,32 (m, 5H), 7,45 (d, J=16,0 Hz, 1H), 6,38-6,34 (m, 1H), 6,26 (t, J=4,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J=l 1,6 Hz, 1H), 6,19 (d, J=l 1,2 Hz, 1H), 5,85 (dd, J=l 1,6, 1,2 Hz, 1H), 5,76 (d, J=16,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J=l,2 Hz, 2H), 3,24 (d, J=2,0 Hz, 2H), 2,71 (t, 2H, J=5,6 Hz, 2H), 2,56-2,52 (m, 2H), 1,41 (d, J=6,4 Hz, 3H). ;Trinn 6: ;;En løsning av produktet fra trinn 5 (2,1 g, 5,85 mmol) i m-xylen (50 ml) ble varmet opp til 200 °C i 6 timer i et forseglet rør. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og rørt med DBU (178 ml, 1,19 mmol, 0,2 eq.) i 1 time, konsentrert og kromatografert med 15 % EtOAc-heksan for å tilveiebringe 1,44 g (69 %) av det ønskede exo-produktet. ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 7,39-7,35 (m, 5H), 5,46 (br, s, 1H), 5,16 (ABq, J=21,6, 12,0 Hz, 2H), 4,42 (dq, J=9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,36-3,33 (m, 2H), 3,08 (dd, J=14,4, 2,4 Hz, 1H), 2,85 (ddd, J=13,9, 12,4, 2,5 Hz, 1H), 2,72-2,57 (m, 4H), 2,27-2,21 (m, 1H), 1,47-1,25 (m, 1H), 1,12 (d, J=6,4Hz, 3H). ;Trinn 7: ;Til en løsning av produktet fra trinn 6 (750 mg, 2,09 mmol) i CH2C12 (10 ml) ved -78 °C ble BBr3 i CH2C12 (4,2 ml av en 1M-Iøsning) tilsatt. Løsningen ble rørt ved -78 °C i 30 minutter og ved 0 °C i 30 minutter, og deretter helt over i vandig K2C03 (100 ml). Den vandige fasen ble vasket med Et20 (2x50 ml) og den organiske fasen ble ekstrahert tilbake med vandig K2C03 (50 ml). Den kombinerte vandige fasen ble forsuret med IN HC1 og ekstrahert med EtOAc (3x50 ml). EtOAc-fasen ble vasket med saltlake (50 ml), tørket over MgS04, filtrert og avdampet for å tilveiebringe 500 mg (89 %) av en syre. ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 5,50 (br s, 1H), 4,47 (dq, J=9,6 6,0 Hz, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,36 (d, J=15,6 Hz, 1H), 3,10 (dd, J=14,0, 2,4 Hz, 1H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,70 (dd, J=10,6,4,2 Hz, 1H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,34-2,29 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,34 (d, J=6,0 Hz, 3H). ;Trinn 8: ;;Til en løsning av produktet fra trinn 7 (500 mg, 1,86 mmol) i MeOH (30 ml) ble ;AcOH (3 ml) og Pt02 (250 ml) tilsatt og suspensjonen ble ristet under 40 Psi H2 i et Parr-rør i 1,5 dager. Katalysatoren ble filtrert av med en kiselgurpute, løsningen ble konsentrert og den resulterende resten ble løst i AcOH-MeOH-CH2Cl2-blanding (0,5:2:97,5 v/v/v) og filtrert gjennom en kort Si02-kolonne for å tilveiebringe 400 mg (79 %) av det reduserte produktet som et resin som stivnet ved henstand. ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 4,68 (dq, J=9,4, 5,9 Hz, 1H), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 3H), 2,49 (d, J=l 1,6 Hz, 1H), 2,10 (br s, 1H), 1,93 (ddd, J=13,5, 6,0, 2,7 Hz, 1H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,45-1,19 (m, 3H), 1,33 (d, J=5,6 Hz, 3H). ;Trinn 9: ;Til en løsning av produktet fra trinn 8 (97 mg, 0,36 mmol) i CH2CI2 (4 ml) ble oxalylklorid (94 ul) tilsatt etterfulgt av 1 dråpe med DMF. Løsningen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og konsentrert for å tilveiebringe det urensede syrekloridet som ble løst i toluen (3 ml) og avkjølt til 0 °C. Pd(PPh3)4 (42 mg, 0,04 mmol, 0,1 eq.) ble tilsatt etterfulgt av Bu3SnH (94 ul). Blandingen ble rørt ved 0 °C i 3 timer, konsentrert og kromatografert med 25 % EtOAc-heksan for å tilveiebringe 73 mg (80 %) av et aldehyd som ett hvitt fast stoff. ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 9,75 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,62 (dq, J=9,7, 6,0 Hz, 1H), 2,8-2,70 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 3H), 2,50 (d, J=7,2 Hz), 2,10 (ddd, J=13,2,6,4, 3,0 Hz, 1H), 1,94 (ddd, J=13,6, 6,0, 3,0, 1H), 1,69 (dq, J=10,9 Hz, 3,00 Hz, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H), 1,42-1,20 (m, 3H), 1,33 (d, J=6,4 Hz, 3H). ;Fremstilling 6 ;;Trinn 1: ;8-valerolaktam ble løst i THF (250 ml) og avkjølt til -78 °C. n-BuLi (28,44 ml, 1,1 eq., 2,5M-løsning i heksaner) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 30 minutter og deretter ble etylkloroformat (6,49 ml, 1,05 eq.) tilsatt, og blandingen ble tillatt å varmes opp til romtemperatur. Vann ble tilsatt og den organiske fasen ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske fasene ble tørket og konsentrert for å gi 11,57 g av en olje. ;<l>H NMR (400 MHz, CDC13) 4,29 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,71 (2H, br t, J=5,6 Hz), 2,50 (2H, br t, J=6,8 Hz), 1,83 (4H, br s), 1,33 (3H, t, J=7,2 Hz). ;Trinn 2: ;Produktet fra trinn 1 ble løst i THF (250 ml) og løsningen ble avkjølt til -78 °C. LHMDS (65 ml, 1 eq., 1M-Iøsning i THF) ble tilsatt dråpevis og den resulterende ;blandingen ble rørt i 30 minutter. En løsning av 2-[N,N-bis(trifluormetylsulfonyl)-amino]-5-klorpyridin i THF (73 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blandingen ble rørt i 10 minutter og tillatt å varmes opp til romtemperatur. Vann ble tilsatt og den organiske fasen ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske fasene ble tørket og konsentrert. Kromatografi (5-10 % EtOAc i heksan) ga 12,0 g med olje. ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 5,32 (1H, t, J=3,6 Hz), 4,24 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,66 (2H, m), 2,27 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,30 (3H, J=7,2 Hz). ;Trinn 3: ;;Borandimetylsulfidkompleks (5,82 ml, 1,05 eq) ble løst i THF og avkjølt til 0 °C. ;(lR)-(+)-a-pinen (22,56 ml, 2,32 eq) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt ved 0 °C i 1 time og ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til -35 °C og etylpropiolat (6,2 ml, 1 eq) ble tilsatt dråpevis, blandingen ble rørt ved -35 °C i 45 minutter og ved romtemperatur i 3 timer. Acetaldehyd (48 ml) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 40-41 °C over natt. De flyktige organiske komponentene ble forsiktig fjernet under redusert trykk for å gi 29 g av en blanding av produktet og a-pinen (1:2,3 med NMR). 'H NMR (400 MHz, CDCl3)-karakteristiske topper for produktet inkluderer, 6,95 (1H, d, J=18,0 Hz), 6,48 (1H, d, J=18,0 Hz), 4,12 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,60 (4H, q, J=7,2 Hz). ;Trinn 4: ;;Pd(OAc)2 (592 mg, 10 %) og 2-(di-t-butylfosfino)difenyl (1,57 g, 20 %) ble løst i THF (100 ml). Blandingen ble rørt i 10 minutter under N2, deretter ble en blanding av produktet fra trinn 2 (8 g) og produktet fra trinn 3 (20 g, 1,5 eq) i THF (32 ml) tilsatt. KF ;(4,6 g) ble deretter tilsatt og blandingen ble varmet til 55 °C over natt. Blandingen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur og den ble fortynnet med EtOAc. Blandingen ble vasket med NaHC03 (mettet), NH4C1 (mettet), vann og til slutt tørket over MgS04. Fjerning av løsningsmidler under redusert trykk etterfulgt av kolonnekromatografi (10 % EtOAc i heksan) ga 6 g (89 %)) av en fargeløs olje. ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 7,21 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,88 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,69 (1H, t, J=4,0 Hz), 4,15 (4H, m), 3,59 (2H, m), 2,26 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,25 (6H, m). ;Trinn 5: ;Produktet fra trinn 4 ble løst i en 1:1 blanding av MeOH og THF (66 ml). En løsning med IN NaOH (52 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 2,5 timer inntil alt utgangsmaterialet var borte. ;Blandingen ble forsuret til pH 1 med 2N HC1 og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble vasket med NH4C1 (mettet), tørket og konsentrert under redusert trykk for å gi 5 g av et fast stoff. ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 7,30 (1H, d, J=15,2 Hz), 5,87 (1H, d, J=15,2 Hz), 5,73 (1H, m), 4,14 (2H, m), 3,60 (2H, m), 2,70 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,23 (3H, m). ;Eksempel 1: ;;Til en løsning av fosfonat (156 mg, 0,42 mmol, 2,0 eq.) i THF (1 ml) ved 0 °C ble en 2,5M-løsning av BuLi i heksaner (170 ul, 0,42 mmol, 2,0 eq.) tilsatt og blandingen ble rørt i 30 minutter. Til dette ble en løsning av fremstilling 5 (53 ml, 0,21 mmol) i THF (1,5 ml) tilsatt og blandingen ble rørt ved 0 °C i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med tilsettingen av vandig NH4C1 (20 ml), THF ble avdampet og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2C12 (3x10 ml). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med vandig NaHC03 (15 ml) og saltlake (15 ml), tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og kromatografert med 40 % EtOAc-hex for å tilveiebringe 90 mg (91 %) med resin. HRMS: 474,1721. ;Tiopyranforbindelsen fra eksempel 1 kan bli konvertert til det tilsvarende sulfoksidet (IA) og sulfonet (IB) med den følgende prosedyren: ;Til en løsning av eksempel IA (70 mg, 0,15 mmol) i AcOH (2 ml) ble CH3SO3H (50 ul, 5 eq.) og NaB03.4H20 (30 mg, 0,19 mmol, 1,3 eq.) tilsatt, og blandingen ble rørt over natt ved romtemperatur. Eddiksyren ble dampet av og den resulterende resten ble tilsatt i vandig NaHC03-Na2S03-blanding (25 ml) og ekstrahert med CH2C12 (3x15 ml). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med saltlake (20 ml), tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og renset med preparativ tynnsjiktkromatografi for å tilveiebringe 11 mg av sulfoksidisomer 1, 4 mg av sulfoksidisomer 2 og 36 mg med sulfon. Sulfoksidisomer 1: HRMS: 490,1661 (MH<+>), ;Sulfoksidisomer 2: *H NMR (400 MHz, CDC13): 8,80 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J=9,6 Hz), 6,67-6,55 (m, 2H), 4,78-4,71 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,35 (dt, J=12,l, 2,8 Hz, 1H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,52-2,36 (m, 3H), 2,26-2,21 (m, 1H), 2,04 (ddd, J=13,5, 6,5, 2,7 Hz, 1H), 1,45 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,60-1,25 (m, 6H),

Sulfon: HRMS: 506,1612 (MH<+>).

Eksempel 2:

Generell prosedyre:

Til en løsning av fosfonat (2 eq.) i THF ved 0 °C blir 2,5M BuLi i heksaner (2,0 eq.) tilsatt. Etter røring i omtrent 2 timer blir Ti(0'Pr)4 tilsatt, etterfulgt av en løsning av aldehyd i THF (1,0 eq.). Blandingen blir rørt ved romtemperatur i 30 minutter, fortynnet med vandig natriumkaliumtartrat og ekstrahert med EtOAc. Den kombinerte organiske fasen blir vasket med saltlake, tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og renset med kolonnekromatografi for å tilveiebringe produktet.

Forbindelser med følgende formel ble fremstilt med denne generelle prosedyren:

Der W og Z er som definert i tabellen:

Eksempel 3:

Til en løsning av eksempel 2D (380 mg, 0,79 mmol) i THF (7 ml) ved -78 °C ble en 1M-Iøsning av LHMDS i THF (0,95 ml, 0,95 mmol, 1,2 eq.) tilsatt, blandingen ble rørt i 30 minutter ved -78 °C, i 30 minutter ved 0 °C og deretter avkjølt tilbake til -78 °C. Til dette ble en løsning av (lS)-(+)-(10-kamfersulfonyl)oxaziridin (275 mg, 1,1 mmol, 1,5 eq.) i THF (2 ml) tilsatt. Løsningen ble rørt over natt mens den ble tillatt å varmes opp til romtemperatur. Det ble fortynnet med vandig NH4C1 (100 ml), THF ble dampet av og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (3x30 ml). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med saltlake (30 ml), tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og kromatografert med 2 % CH30H-CH2-C12 for å tilveiebringe 94 mg med resin. HRMS: 495,2291 (MH<+>).

Eksempel 4:

Generell prosedyre:

En løsning av karbamat og trimetylsilyljodid (5 eq.) ble refluksert i omtrent 5 timer og deretter fortynnet med vandig NaHC03. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2C12 og de kombinerte organiske fasene ble vasket med saltlake, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi aminet.

En løsning av aminet ovenfor i CH2C12 ble behandlet med Et3N (5 eq.) og syreklorid (3 eq.) og reaksjonen ble fulgt med tynnsjiktkromatografi. Etter at reaksjonen var fullstendig ble den utsatt for standard vandig behandling og det urensede produktet ble renset med preparativ tynnsjiktkromatografi eller kolonnekromatografi for å fremskaffe amidet.

Aminet kan likeledes bli behandlet med mange elektrofiler slik som sulfonylklorider, isocyanater, kloroformater og aldehyder o.s.v. for å tilveiebringe de passende derivatene. Forbindelser med den følgende formelen ble fremstilt på denne måten:

der W og R<22> er som definert i tabellen:

Eksempel 5:

Generell prosedyre:

En løsning av et produkt fra fremstilling 3 eller 4 og W-B(OH)2, der W eventuelt er substituert fenyl eller heteroaryl, K2C03 (4 eq.) og Pd(PPh3)4 (5 til 10 mol%) i PhMe-EtOH-H20 (4:2:1 v/v/v) ble varmet ved 100 °C inntil reaksjonen var fullstendig. Reaksj onsblandingen ble fortynnet med H20, ekstrahert med EtOAc, den organiske fasen ble vasket med saltlake, tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og renset med kromatografi for å tilveiebringe de ønskede forbindelsene. Forbindelsene kan bli derivatisert videre.

Ved å benytte denne fremgangsmåten ble forbindelser med følgende formel fremstilt:

der R<23> og W er som definert i tabellen:

Eksempel 6:

Til en løsning av fremstilling 3 (100 mg, 0,22 mmol) i toluen (5 ml) ble Pd(OAc)2 (5 mg, 0,022 mmol, 0,1 eq.), (S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl (13 mg, 0,022 mmol, 0,1 eq.) og 2-tributylstannylpyridin (119 mg, 0,32 mmol, 1,5 eq.) tilsatt. Blandingen ble gjennomboblet med N2 i 5 minutter, og deretter varmet opp til 100 °C i et trykk-rør. Etter 16 timer ble blandingen helt over på vandig NH4C1 (15 ml) og ekstrahert med EtOAc (3x15 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltlake, tørket med MgS04, filtrert og avdampet til det var tørt. Rensing med silisiumoksidgelkromatografi, eluering med 2 % CH30H-CH2C12, etterfulgt av silisiumoksidgelkromatografi og eluering med 60 % EtOAc-hex ga 30 mg (30 %) med produkt.

HRMS: 462,2401 (MH<+>).

Ved å benytte en tilsvarende prosedyre ble den følgende forbindelsen 6A fremstilt:

Eksempel 6A: MS: 468 (MH<+>)

Eksempel 7:

Til en løsning av fremstilling 3 (100 mg, 0,22 mmol) i tørr toluen (5 ml) ble pyrrolidin (36 ul, 0,43 mmol, 2 eq.), kaliumfosfat (137 mg, 0,65 mmol, 5 eq.), Pd(OAc)2 (3 mg, 0,014 mmol, 0,065 eq.) og 2-(disyklokehsylfosfino)difenyl (10 mg, 0,028 mmol, 0,13 eq.) tilsatt. Blandingen ble gjennomboblet med N2 i 5 minutter, og deretter varmet opp til 100 °C i et trykkrør. Etter 16 timer ble blandingen helt over på vann (15 ml) og ekstrahert med EtOAc (3x15 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltlake (15 ml), tørket med MgS04, filtrert og avdampet til det var tørt. Rensing med preparativ tynnsjiktkromatografi og eluering med 5 % CH30H-CH2C12 ga 10 mg fast stoff. HRMS: 454,2696 (MTf).

Ved å benytte en tilsvarende prosedyre ble den følgende forbindelsen fremstilt:

Eksempel 7A: HRMS: 440,2558 (MH<4>)

Eksempel 8:

Til en løsning av fremstilling 3 (1,0 g, 2,18 mmol) i etylenglykoldimetyleter (25 ml) ble benzofenonimin (550 Lii, 3,27 mmol, 1,5 eq.), kaliumfosfat (1,51 g, 6,6 mmol, 3 eq.), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (200 mg, 0,22 mmol, 0,1 eq.) og 2-(disykloheksylfosfino)difenyl (153 mg, 0,44 mmol, 0,2 eq.) tilsatt. Blandingen ble gjennomboblet med N2 i 5 minutter og deretter varmet til 100 °C i et trykkrør i 4 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom kiselgur og avdampet til det var tørt. Til denne resten i CH2CI2 ble konsentrert vandig HC1 (545 ul, 6,6 mmol, 3 eq.) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble blandingen fortynnet med CH2C12 (25 ml), helt over på vandig IN NaOH (50 ml) og ekstrahert med CH2C12 (3x50 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltlake, tørket med MgSCv, filtrert og avdampet til det var tørt. Rensing med silisiumoksidgelkromatografi og eluering med 2 % CH30H-CH2C12 gav 550 mg (63 %) av tittelforbindelsen. MS: 400 (MH<+>).

Forbindelsen i eksempel 8 ble behandlet med elektrofiler slik som syreklorider, sulfonylklorider, isocyanater o.s.v. for å tilveiebringe de følgende forbindelsene. der -NHC(0)R<26> er som definert i tabellen:

Eksempel 9:

Ved å benytte produktet fra fremstilling 6 og de generelle prosedyrene for fremstilling 1, fremstilling 3 og eksempel 5 ble forbindelser med den følgende strukturen fremstilt: der W er som definert i den følgende tabellen:

Foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk preparat som omfatter minst én forbindelse med formel 1 ifølge denne oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer. Helst er én eller to forbindelser med formel I til stede i preparatet, og aller helst én forbindelse med formel I. Forbindelsene med formel I kan bli administrert i enhver konvensjonell oral doseringsform slik som i kapsler, tabletter, pulver, suspensjoner eller løsninger. Formuleringene og de farmasøytiske preparatene kan bli fremstilt ved å benytte konvensjonelle farmasøytisk akseptable eksipienser og tilsetningsstoffer og konvensjonelle teknikker. Slike farmasøytisk akseptable eksipienser og tilsetningsstoffer inkluderer ikke-toksiske kompatible fyllstoffer, bindingsstoffer, oppløsningsstoffer, buffere, konserveringsmidler, antioksidanter, smøremidler, smaksstoffer, fortyknings-midler, fargestoffer, emulgatorer og liknende.

Den daglige dosen av en forbindelse med formel I til behandling av en sykdom eller tilstand som er referert ovenfor ligger på omtrent 0,001 til omtrent 100 mg/kg kroppsvekt per dag, helst på omtrent 0,001 til omtrent 10 mg/kg. For en gjennomsnittlig kroppsvekt på 70 kg ligger derfor doseringsnivået fra omtrent 0,1 til omtrent 700 mg av legemiddel per dag, gitt som en enkelt dose eller som 2-4 oppdelte doser. Den eksakte dosen blir likevel bestemt av behandlende lege og er avhengig av styrken til forbindelsen som blir administrert og alderen, vekten, tilstanden og responsen til pasienten.

De følgende formuleringene eksemplifiserer noen av doseringsformene ifølge denne oppfinnelsen. I hver av dem angir uttrykket "aktiv forbindelse" en forbindelse med formel I.

Eksempel A - Tabletter:

Fremstillingsfremgangsmåte

Bland ingredienser nr. 1 og 2 i en passende mikser i 10-15 minutter. Granuler blandingen med ingrediens nr. 3. Mal de fuktige granulene gjennom en grov sikt (for eksempel V", 0,63 cm) hvis nødvendig. Tørk de fuktige granulene. Sikt de tørkede granulene hvis det er nødvendig og bland med ingrediens nr. 4 og bland i 10-15 minutter. Tilsett ingrediens nr. 5 og bland i 1-3 minutter. Press sammen blandingen til passende størrelse og vei på en passende tablettmaskin.

Eksempel B - Kapsler:

Fremstillin<g>sfremgangsmåte:

Bland ingrediens nr. 1, 2 og 3 i en passende mikser i 10-15 minutter. Tilsett ingrediens nr. 4 og bland i 1-3 minutter. Fyll blandingen i passende, todels, harde gelatinkapsler på en passende innkapslingsmaskin.

Aktiviteten til forbindelsene med formel I kan bli bestemt med de følgende prosedyrene.

In vitro- testprosedvre for trombinreseptorantagonister: Fremstilling av [ 3HlhaTRAP

A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 (1,03 mg) og 10 % Pd/C (5,07 mg) ble suspendert IDMF (250 ul) og diisopropyletylamin (10 ul). Beholderen ble festet til tritium-linjen, frosset i flytende nitrogen og frembrakt vakuum i. Tritiumgass (342 mCi) ble deretter tilsatt til flasken som ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved fullstendig reaksjon ble overskuddet av tritium fjernet og den reagerte peptidløsningen ble fortynnet med DMF (0,5 ml) og filtrert for å fjerne katalysator. Den oppsamlede DMF-løsningen av det urensede peptidet ble fortynnet med vann og frysetørket for å fjerne det labile tritiumet. Det faste peptidet ble løst igjen i vann og frysetørkeprosessen ble gjentatt. Det tritiumbundne peptidet ([<3>H]haTRAP) ble løst i 0,5 ml med 0,1 % vandig TF A og renset med HPLC ved å benytte følgende betingelser: kolonne, Vydac-C18, 25 cm x 9,4 mm I.D., mobil fase, (A) 0,1 % TFA i vann, (B) 0,1 % TFA i CH3CN, gradient, (A/B) fra 100/0 til 40/60 over 30 minutter, strømningshastighet, 5 ml/min, påvisning, UV ved 215 nm. Den radiokjemiske renheten til [<3>H]haTRAP var 99 % ifølge analyse gjort på HPLC. Et parti med 14,9 mCi med en spesifikk aktivitet på 18,4 Ci/mmol ble oppnådd.

Preparering av platemembraner

Platemembraner ble fremstilt ved å benytte en modifisert utgave av fremgangsmåten til Natarajan et al (Natarajan et al, Int. J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995)) fra 20 enheter med platekonsentrater fremskaffet fra North Jersey Blood Center (East Orange, NJ) mindre enn 48 timer fra innsamling. Alle trinn ble utført ved 4 °C under godkjente sikkerhetsbetingelser i forhold til biologisk risiko. Plater ble sentrifugert ved 100xg i 20 minutter ved 4 °C for å fjerne røde celler. Supernatantene ble dekantert og sentrifugert ved 3000xg i 15 minutter for å lage pelleter av plater. Plater ble resuspendert i 10 mM Tris-HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA til et totalvolum på 200 ml og sentrifugert ved 4400xg i 10 minutter. Dette trinnet ble gjentatt ytterligere to ganger. Plater ble resuspendert i 5 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM EDTA til et sluttvolum på omtrent 30 ml, og de ble homogenisert med 20 slag i en Dounce-homogenisator. Membraner ble spunnet ned ved 41000xg, resuspendert i 40-50 ml 20 mM Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM EDTA, 0,1 mM ditiotreitol, og volumer på 10 ml ble frosset i flytende N2 og lagret ved -80 °C. For å sluttføre membranfremstilling ble volumene tint, slått sammen og homogenisert med 5 slag i en Dounce-homogenisator. Membraner ble spunnet ned og vasket 3 ganger i 10 mM trietanolamin-HCl, pH 7,4, 5 mM EDTA og resuspendert i 20-25 ml 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA og 1 % DMSO. Like volumer av membraner ble frosset i flytende N2 og lagret ved -80 °C. Membraner var stabile i minst 3 måneder. 20 enheter med platekonsentrater gav typisk 250 mg med membranprotein. Proteinkonsentrasjon ble bestemt ved hjelp av en Lowry-analyse (Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265-275 (1951)).

Høykapasitet trombinreseptor- radioligand- bindingsanalyse

Trombinreseptorantagonister ble screenet ved å benytte en modifisering av trombinreseptor-radioligand-bindingsanalysen til Ahn et al. (Ann et al., Mol. Pharmacol., 51:350-356 (1997)). Analysen ble utført i 96-brønners Nunc plater (katalognr. 269620) med et sluttvolum i analysen på 200 ul. Platemembraner og [ HjhaTRAP ble fortynnet til henholdsvis 0,4 mg/ml og 22,2 nM i bindingsbuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,5,10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,1 % BSA). Stokkløsninger (10 mM i 100 % DMSO) av test-forbindelser ble videre fortynnet i 100 % DMSO. Hvis ikke annet er spesifisert ble 10 ul med fortynnet forbindelsesløsninger og 90 ul med radioligand (en sluttkonsentrasjon på 10 nM i 5 % DMSO) tilsatt til hver brønn og reaksjonen ble startet med tilsettingen av 100 ul membraner (40 ug protein/brønn). Bindingen ble ikke signifikant hemmet av 5 % DMSO. Forbindelser ble testet ved tre konsentrasjoner (0,1, 1 og 10 uM). Platene ble dekket til og forsiktig blandet på en Lab-Line-Titer-Plate-Shaker i 1 time ved romtemperatur. Packard-UniFilter-GF/C-filterplater ble gjennomtrukket i minst 1 time i 0,1 % polyetylenimin. De inkuberte membranene ble høstet ved å benytte en Packard-FilterMate-Universal-Harvester og ble raskt vasket fire ganger med 300 ul iskald 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. MicroScint-20 scintillasjonsblanding (25 ul) ble tilsatt til hver brønn og platene ble avlest i en Packard-TopCount-Microplate-Scintillation-Counter. Den spesifikke bindingen ble definert som den totale bindingen minus den uspesifikke bindingen observert i nærværet av overskudd (50 uM) umerket haTRAP. Den prosentvise hemmingen fra en forbindelse på [<3>H]haTRAP-binding til trombinreseptorer ble beregnet ut fra følgende sammenheng:

% hemming = total binding - binding i nærværet av en testforbindelse x 100

Total binding - uspesifikk binding

Materialer

A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 og A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 ble syntetisert av AnaSpec Inc. (San Jose, CA). Renheten til disse peptidene var >95 %. Tritiumgass (97 %) ble kjøpt fra EG&G Mound, Miamisburg Ohio. Gassen ble etter hvert overført til og lagret på en Trisorber fra IN/US Systems Inc. MicroScint-20 scintilasjonsblanding ble fremskaffet fra Packard Instruments Co.

Protokoll for ex vivo- plateaggregering i cynomolgus helblod, legemiddeladministrerin<g >og blodinnsamling: Bevisste, fastspente cynomolgusaper blir tillatt å komme i likevekt i 30 minutter. Et kateter blir satt inn i en brakialvene for innføring av testlegemidler. Et annet kateter blir satt inn i den andre brakialvenen eller safenovenen og benyttet til blodprøveinn-samling. I de eksperimentene der forbindelsene blir administrert oralt blir kun ett kateter benyttet. En baselinje-blodprøve (1-2 ml) blir samlet opp i rør som inneholder en trombinhemmer CVS 2139 (100 ug/0,1 ml saltvannsløsning) som et antikoagulerende middel. Legemiddelet blir deretter injisert intravenøst over en periode på 30 min. Blod-prøver (1 ml) blir tatt ved 5, 10, 20, 30 minutter under og ved 30, 60, 90 minutter etter avslutning av legemiddelinjiseringen. I PO-eksperimenter blir dyrene dosert med legemiddelet ved å benytte en gavage-kanyle. Blodprøver blir tatt ved 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300,360 minutter etter dosering. 0,5 ml av blodet blir benyttet til fullblod-aggregering og de resterende 0,5 ml blir benyttet for å bestemme plasmakonsentrasjonen av legemiddelet eller dets metabolitter. Aggregering blir utført umiddelbart etter et blod-prøven er tatt som beskrevet nedenfor.

Fullblod- aggregering

En blodprøve på 0,5 ml blir tilsatt til 0,5 ml saltvannsløsning og varmet opp til 37 °C i et Chronolog-fullblod-aggrometer. Samtidig blir impedanselektroden varmet i salt-vannsløsning til 37 °C. Blodprøven med en rørepinne blir plassert i brønnen på varme-blokken, impedanselektroden blir plassert i blodprøven og programvaren blir startet. Programvaren blir tillatt å kjøre til baselinjen er stabilisert og deretter blir en 20£2-kalibreringssjekk utført. 20Q tilsvarer 4 blokker på grafikken som genereres av programvaren. Agonisten (haTRAP) blir tilsatt med en justerbar volumpipette (5-35 ul) og aggregeringskurven blir registrert i 10 minutter. Maksimal aggregering i løpet av 6 minutter etter agonist er verdien som registreres.

In vitro- plateaggregeringsprosedvre

Plateaggregeringsundersøkelser ble utført i henhold til fremgangsmåten til Bednar et al., (Bednar, B., Condra, C, Gould, R.J., og Connolly, T.M., Throm. Res., 77:453-463

(1995)). Blod ble fremskaffet fra friske mennesker som var aspirinfrie i minst 7 dager med venepunktur ved å benytte ACD som antikoagulerende middel. Platerikt plasma ble fremstilt med sentrifugering ved 100xg i 15 minutter ved 15 °C. Plater ble spunnet ned ved 3000xg og vasket to ganger i bufret saltvannsløsning inneholdende 1 mM EGTA og 20 ug/ml apyrase for å hemme aggregering. Aggregering ble utført ved romtemperatur i bufret saltvennsløsning supplert med 0,2 mg/ml humant fibrinogen. Testforbindelse og plater ble preinkubert i 96-brønners flatbunnede plater i 60 minutter. Aggregering ble satt i gang ved å tilsette 0,3 uM haTRAP eller 0,1 U/ml trombin og raskt mikse blandingen ved å benytte en Lab-Line-Titer-Plate-Shaker (fartstrinn 7). Prosent aggregering ble overvåket som økende lysutstråling ved 405 nm i en Spectromax-plateavleser.

In v/ vo- antitumor prosedyre

Tester i den humane brystkarsinom-modellen i nakenmus blir utført i henhold til prosedyren som er rapportert i S. Even-Ram et al., Nature Medicine, 4, 8 (1988), s.909-914.

Ved å benytte testprosedyren beskrevet ovenfor i in v#ro-trombinreseptorant-agonistanalysen ble forbindelser ifølge oppfinnelsen funnet å ha IC50-verdier (d.v.s. konsentrasjonen der 50 % hemming av trombinreseptor ble observert) i området fra omtrent 1 til omtrent 2000 nM, der foretrukne forbindelser hadde IC50-verdier i området fra omtrent 1 til omtrent 100 nM.

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har strukturformelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der: RerH;R<1> og R<2> uavhengig er valgt fra gruppen som består av H og C|-C6-alkyl;R<3> er H eller hydroksy; ni og n2 uavhengig er 0-3, gitt at begge ikke samtidig er 0; Het er pyridyl som er bundet til B med et karbonatomringmedlem og er substituert med 1 til 2 substituenter, W, som uavhengig er valgt fra gruppen som består av C-Cfi-alkyl, -NR<4>R<5>, -NHCOR<26>, -NHS02R<16,> R<21->fenyl, R<21->tienyl, R<2>,-furyl, R<21->pyridyl, R<21->tiazolyl, R<21->pyrrolidinyl og R<21->azetidinyl; R<4> og R<5> er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og Ci-C6-alkyl; R8, R1<0> og R<11> er uavhengig valgt fra gruppen som består av R<1> og -OR<1>; R<9>erH; B er cis- eller trans-(CH2)n4CR<l2>=CR<12a>(CH2)n5, der n4 og n5 uavhengig er 0-2, og R12 og R12a er H; R<16> er C,-C6-alkyl; R er 1 til 3 substituenter som uavhengig er valgt fra gruppen som består av H, -CF3, halogen, -CN, C,-C6-alkyl og-CR29(=NOR<28>); R<22> er-COR<23>, -S(0)R<31>, -S(0)2R<31>, -COOR<27> eller CONHR<27>; R<23> er C3-C7-sykloalkyl, (C3-C7)sykloalkyl(C,-C6)alkyl, C,-C6-alkyl, NH2, fenyl eller fenyl-CrC6-alkyl; R<26> er C3-C7-sykloalkyl, fenyl, fenyl-CrC6-alkyl, tienyl, tienyl-CrC6-alkyl eller (CrC6)alkylamino; R<27> er C,-C6-alkyl, benzyl eller (C,-C3)alkoksy(CrC3)-alkyl; R<28>erHellerC,-C6-alkyl; R<29> er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og CrC6-alkyl; og R<31> er (C,-C6)alkyl, fenyl eller fenyl-CrC6-alkyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at summen av ni og n2 er 3.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1, R<10> og R<11> uavhengig er valgt fra gruppen som består av H og CrC6-alkyl, og R2 og R<8> hver er hydrogen.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atBer -CH=CH-, Het er pyridyl eller W-substituert pyridyl, og W er -NR<4>R<5>, -NHCOR<26>, -NHS02R<16>, R<2l->fenyl, R<2l->tienyl, R<2l->furyl, R<21->pyridyl, R<21->tiazolyl, R21-pyrrolidinyl eller R2l-azetidinyl.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R22 er -COR<23>, -S(0)2R<31> eller -COOR<27>, og R23 er C3-C7-sykloalkyl, (C3-C7)sykloalkyl(Ci-C6)alkyl, fenyl eller fenyl(C2-C6)alkyl.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av forbindelser med formelen: der W og R<22> er som definert i tabellen: og forbindelser med formel: der W er som definert i den følgende tabellen:

7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

8. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament til hemming av trombinreseptorer.

9. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament til behandling av trombose, aterosklerose, restenose, hypertensjon, angina pectoris, arytmi, hjertesvikt, hjerteinfarkt, glomerulonefritt, trombotisk slag, tromboembolytisk slag, perifert vaskulære sykdommer, inflammatoriske sykdommer, respiratoriske sykdommer, cerebral iskemi eller kreft.

10. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av forbindelser med formel: der W og Z er definert i den følgende tabellen: