CN101384590A - 作为凝血酶受体拮抗剂的唑并异喹啉 - Google Patents

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Abstract

式I的杂环取代的二环或三环化合物或所述化合物、异构体或外消旋混合物的药学上可接受的盐或溶剂合物：其中
Figure 200680053191.1_AB_0
表示任选的双键，根据化合价要求，虚线任选地表示键或无键，导致双键或单键，其中An、Mn、Un、Gn、Jn、Kn、R9、R10、R11、R32、R33、B和Het如本文所定义，其余的取代基如说明书所定义，本发明还公开了含有该化合物的药物组合物以及通过给药所述化合物治疗血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律不齐、心力衰竭和癌症相关的疾病的方法。还对与其它心血管药剂的联合治疗要求保护。

Description

作为凝血酶受体拮抗剂的唑并异喹啉
发明背景
本发明是关于喜巴辛(himbacine)衍生物，其可在与血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律不整、心脏衰竭、脑缺血、中风、神经退化性疾病及癌症相关的疾病的治疗中用作凝血酶受体拮抗剂。凝血酶受体拮抗剂也已知为蛋白酶活化的受体-1(PAR-1)拮抗剂。本发明化合物也可用作治疗类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮症、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺及胃肠道的发炎性病症及诸如可逆气道阻塞、慢性哮喘及支气管炎的呼吸道失调症的大麻素(CB2)受体抑制剂。本发明也是关于包含该化合物的药学组合物。
已知凝血酶在不同细胞类型中具有各种活性。已知凝血酶受体存在于诸如人类血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞及纤维母细胞的细胞类型中。因此希望凝血酶受体拮抗剂将可用于治疗血栓性、发炎性、动脉粥样硬化性及纤维增生性失调症，以及其中凝血酶及其受体起病理作用的其它失调症。
已基于涉及取代凝血酶受体上氨基酸的结构活性研究来识别凝血酶受体拮抗剂肽。在Bernatowicz等人，J.Med.Chem.，39(1996)，第4879-4887页中，公开了四肽及五肽为有效凝血酶受体拮抗剂，例如N-反式-肉桂醛基-对氟Phe-对胍基Phe-Leu-Arg-NH2及N-反式-肉桂醛基-对氟Phe-对胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。在1994年2月17日公开的WO94/03479中也公开了肽凝血酶受体拮抗剂。
大麻素受体属于G-蛋白偶联受体的总科。将其分类为主要神经元CB1受体及主要末梢CB2受体。这些受体通过调节腺苷酸环化酶及Ca+2及K+流发挥其生物活性作用。虽然CB1受体的作用主要与中枢神经体系相关，但认为CB2受体具有与支气管狭窄、免疫调节及炎症相关的末梢效应。因此，希望选择性CB2受体结合剂在与类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮症、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺及胃肠道的发炎性病症及诸如可逆气道阻塞、慢性哮喘及支气管炎的呼吸道失调症相关的疾病控制中具有治疗用途(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.6(8)，(1999)，635；M.Bensaid，MolecularPharmacology，63(4)，(2003)，908)。
喜巴辛，也即下式的哌啶生物碱：
Figure A200680053191D00301
已经识别为一种蕈毒碱受体拮抗剂。(+)-喜巴辛的全部合成公开于Chackalamannil等人，J.Am.Chem.Soc.，118(1996)，第9812-9813页中。
经取代三环凝血酶受体拮抗剂公开于US 6,063,847、US 6,326,380、US 6,645,987(WO 01/96330)及美国序号第10/271715号中。
发明概要
本发明是关于由式I表示的化合物：
Figure A200680053191D00302
或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：
若化合价要求允许，则
Figure A200680053191D00303
表示双键或单键；其限制条件为当R10或R11所连接的碳为双键的部分时R10或R11不存在；
B为-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、
Figure A200680053191D00304
、-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3为0-5、n4及n5独立为0-2，且R12及R12a是独立选自由氢、C1-C6烷基及卤素组成的组；
A、G、J、M及U是独立选自由-N(R54)-、
-(CR1R2)-、
-O-、
Figure A200680053191D00311
-S-、
-S(O)-、
-S(O)2-及
Figure A200680053191D00312
组成的组；
其限制条件为A、G、U、J及M的选择并不产生相邻的氧或硫原子且在任何氧、氮或硫原子之间存在至少一个碳原子；
各n独立为0、1或2，其限制条件为所有n变量不可同时为0且n变量的总和不可大于7；
K选自由
Figure A200680053191D00313
-CR1-及-N-组成的组；
Het为包含1至13个碳原子及1至4个独立选自由N、O及S组成的组的杂原子的5至14个原子的单环、二环或三环杂芳族基团，其限制条件为在杂芳族基团中不存在相邻的氧或硫原子，其中环氮可形成N-氧化物或与烷基形成四价(quatemary)基团，其中Het由碳原子环成员连接至B，且其中Het基团经1至4个部分W取代，其中各W是独立选自由以下基团组成的组：
氢、
烷基、
氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、卤素烷基、二卤素烷基、三卤素烷基、
环烷基、经烷基、烯基或炔基取代的环烷基、
杂环烷基、经烷基、烯基或炔基取代的杂环烷基、
R21-芳基烷基、R21-芳基-烯基、
杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、
羟基烷基、二羟基烷基、
氨基烷基、烷基氨基烷基、二-(烷基)-氨基烷基、
硫基烷基、
烷氧基、烯基氧基、
卤素、
-NR4R5、
-SH、
-CN、
-OH、
-C(O)OR17、-COR16、-OS(O2)CF3、-CH2OCH2CF3、烷基硫基、
-C(O)NR4R5、
-OCHR6-苯基、
苯氧基烷基、
-NHCOR16、
-NHSO2R16、
联苯基、
-OC(R6)2COOR7、-OC(R6)2C(O)NR4R5、
经烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基、
芳基、
经1至3个独立选自由以下基团组成的组的取代基取代的芳基：烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羟基烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13及-SR13、或任选经-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2杂芳基、羟基烷基、烷基、-S(O)2-烷基、-C(O)NR4R5或杂芳基取代的烷基；其中Het环上的相邻碳可任选与亚甲二氧基形成环；
R1及R2是独立选自由氢、卤素、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺、氨基烷基、芳基、硫基羟基、CN及硫基烷基组成的组；或
当连接至氮时R1及R2共同形成4至10个原子的单或二环杂环，其中1-3个杂原子是选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及
Figure A200680053191D00331
其限制条件为S及O环原子彼此不相邻，其中该杂环为未经取代的或经一或多个独立选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基及芳基烷氧基的基团取代；
R6为氢、烷基或苯基；
R7为氢或烷基；
R16及R16a是独立选自由氢、烷基、苯基及苄基组成的组；
R16b为氢、
烷氧基、
烷基、
烷氧基烷基-、
R22-O-C(O)-烷基-、
环烷基、
R21-芳基、
R21-芳基烷基、
卤素烷基、
烯基、经卤素基团取代的烯基、
炔基、经卤素基团取代的炔基、
R21-杂芳基、(R21-杂芳基)-烷基-、(R21-杂环烷基)-烷基-、
R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N-C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28-C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基-、
或羟基烷基；
R17是选自由氢、烷基、苯基及苄基组成的组；
R18及R19为氢、烷基、芳基、R21-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、卤素烷氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基氧基烷基、(杂环基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)2-烷基、-C(NH)NR1R2或经一个或两个独立选自由以下基团组成的组的部分取代的烷基：
环烷基、
卤素、
羟基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1及-C(O)NR1R2；或
R18及R19连同其所连接的氮形成具有1-3个选自由-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及
Figure A200680053191D00341
组成的组的杂原子的4至10个原子的单环或二环杂环，其限制条件为S及O原子彼此不相邻，该环为未经取代的或经一或多个独立选自以下基团的基团取代：烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2及经-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基；
R21为1至3个部分且各R21是独立选自由氢、-CN、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羟基烷基-、
-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-C(NH)-NH2、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R16、-S(O)2R16、-SR16、-SO2NR4R5及-CONR4R5组成的组；
或两个相邻R21部分可形成亚甲二氧基；
R22为氢、烷基、苯基、苄基、-COR16、-CONR18R19、-COR23、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O2)NR24R25或-C(O)OR27；
R23为
Figure A200680053191D00351
其中R35及R36是独立选自由氢、烷基及经R37取代的烷基组成的组，
其中R37是选自由HO-、HS-、CH2S-、-NH2、苯基、对羟基苯基及吲哚基组成的组；
或R23为烷基、
卤素烷基、
烯基、
卤素烯基、
炔基、
环烷基、
环烷基烷基、
经1至3个独立选自由以下基团组成的组的取代基取代的环烷基：烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1及-CONR1R2、
芳基、
芳烷基、
杂芳基、
杂环烷基或
经-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O2)R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2或-SO3H取代的烷基；
R24、R25及R26是独立选自由氢、烷基、卤素烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤素环烷基、烷氧基烷基、羟基及烷氧基组成的组；
R27为1至3个部分且各R27是独立选自由氢、烷基及环烷基组成的组，其中当R27为烷基或环烷基时，R27任选经-OH、-C(O)OH、卤素或烷氧基取代；
R28及R29是独立选自由氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基及卤素烷基组成的组；或
R28及R29共同形成螺环或杂螺环，具有3-6个环原子；
R32及R33是独立选自由氢、R34-烷基、R34-烯基、R34-炔基、R40-杂环烷基、R38-芳基、R38-芳烷基、R42-环烷基、R42-环烯基、-OH、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHS(O)2R43、-OC(O)NR43R44、R37-烷氧基、R37-烯基氧基、R37-炔基氧基、R40-杂环烷基氧基、R42-环烷基氧基、R42-环烯基氟基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16及-CH(＝NOR17)组成的组；
或R32及R10连同其所连接的碳，或R33及R11连同其所连接的碳独立形成经R42取代的3-10个原子的碳环；
或经R42取代的4-10个原子的杂环，其中1-3个环成员是独立选自由-O-、-NH-及-SO0-2-组成的组，其限制条件为当R32及R10形成环，或R33及R11形成环时，该任选的双键不存在；
R42为1至3个独立选自由氢、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2及卤素组成的组的取代基；
或R32及R33经合并以形成以下环结构Q：
Figure A200680053191D00361
其中：
R9为氢、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、胺、硫基羟基、(C1-C6)烷基或CN；
Q为经稠合的经R取代的芳基、经R取代的杂芳基、含有1-3个独立选自O、S、S(O)、S(O)2及NR22的杂原子的4-8个原子的经R取代的杂环，其限制条件为S及O彼此不相邻；或
Q为
Figure A200680053191D00371
或
Figure A200680053191D00372
其中各R13是独立选自氢、烷基、环烷基、卤素烷基、卤素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4；
各R14是独立选自由氢、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤素烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29组成的组；其中n6为0-4；其中R4及R5是独立选自由氢、烷基、苯基、苄基及环烷基组成的组，
或R4及R5可与其所连接的氮共同形成环，其中由R4及R5形成的该环任选经＝O、-OH、-OR1或-C(O)OH取代；
或
R13及R14共同形成3-6个环原子的螺环或杂螺环，其中该杂螺环含有2至5个碳环原子及1或2个选自由O、S及N组成的组的杂环原子；
其中R10及R11是独立选自由R1及-OR1组成的组，其限制条件为当环Q为芳族的且携带R10及R11的碳原子由双键连接时，R10及R11不存在；或
R为1至5个部分且各R是独立选自由氢、烷基、卤素、羟基、胺、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR16、-C(O)OR17、-C(O)NR4R5、-SOR16、-S(O2)R16、-NR16COR16a、-NR16C(O)OR16a、-NR16CONR4R5、-NR16S(O2)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基烷基、氨基烷基、芳基、硫基羟基、CN及硫基烷基组成的组；
R34为1至3个部分且各R34是独立选自由氢、卤素、-OH、烷氧基、R47-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、杂环烷基、R39-环烷基、R39-环烯基、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHSO2R43、-OC(O)NR43R44、R39-烯基氧基、R39-炔基氧基、R40-杂环烷基氧基、R42-环烷基氧基、R42-环烯基氧基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16及-CH(＝NOR17)组成的组；
R38为1至3个部分且各R38是独立选自由氢、杂环烷基、卤素、-C(O)OR48、-CN、-C(O)NR49R50、-NR51C(O)R52、-OR48、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤素烷基环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基及R52-杂芳基组成的组；或在相邻碳环上的两个R38基团形成稠合亚甲二氧基；
R39为1至3个部分且各R39是独立选自由氢、卤素及烷氧基组成的组；
R40为1至3个部分且各R40是独立选自由氢、R41-烷基、R41-烯基及R41-炔基组成的组；
R41为氢、-OH或烷氧基；
R42为1至3个部分且各R42是独立选自由氢、烷基、-OH、烷氧基及卤素组成的组；
R43、R44及R45是独立选自由氢、烷基、烷氧基烷基、R38-芳基烷基、R46-环烷基、R53-环烷基烷基、R38-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基及杂芳基烷基组成的组；
R46为氢、烷基、羟基烷基或烷氧基；
R47为1至3个部分且各R47是独立选自由氢、烷基、-OH、卤素、-CN、烷氧基、三卤素烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF3、羟基烷基、-CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)烷基及-N(烷基)C(O)烷基组成的组；
R48为氢、烷基、卤素烷基、二卤素烷基或三氟烷基；
R49及R50是独立选自由氢、烷基、芳烷基、苯基及环烷基组成的组，或R49及R50共同为-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-且与其所连接的氮形成环；
R51及R52是独立选自由氢、烷基、芳烷基、苯基及环烷基组成的组，或-NR39C(O)R40基团中R51及R52连同其所连接的氮形成具有5-8个环成员的环内酰胺；
R53为氢、烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、烷基、卤素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基烷基、氨基烷基、芳基、硫基烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；
且
R54是选自由以下基团组成的组：
氢、
烷基、
氟烷基、
二氟烷基、
三氟烷基、
环烷基、
经1至3个选自由烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1及-CONR1R2组成的组的取代基取代的环烷基、
烯基、
烷氧基、
芳基烷基、
芳基烯基、
杂芳基烷基、
杂芳基烯基、
羟基、
烷氧基、
羟基烷基、
烷氧基烷基、
氨基烷基、
芳基、
杂芳基、
硫基烷基及
经1至3个独立选自由脲、磺酰胺、羧酰胺、羧酸、羧酸酯及磺酰基脲组成的组的取代基取代的烷基。
本发明也提供包含至少一种式I化合物及药学上可接受的载体的药学组合物。本发明化合物可用作供治疗心血管或循环疾病或病症、发炎性疾病或病症、呼吸道疾病或病症、癌症、急性肾衰竭、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维变性失调症、阿兹海默氏病(Alzheimer′sdisease)、糖尿病、糖尿病性神经病变、类风湿性关节炎、神经退化性疾病、神经毒性疾病、全身性红斑狼疮症、多发性硬化、骨质疏松症、青光眼、黄斑退化、牛皮癣、放射性纤维化、内皮细胞功能不良、创口或脊髓损伤或其症状或结果的凝血酶受体拮抗剂或PAR-1拮抗剂。
本发明的凝血酶受体拮抗剂化合物可具有抗血栓性、抗血小板凝集、抗动脉粥样硬化、抗再狭窄及/或抗凝结活性。以本发明化合物治疗的血栓症相关疾病包括血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律不整、心脏衰竭、心肌梗塞、丝球体肾炎、血栓性及血栓栓塞中风(thromboembolytic stroke)、末梢血管疾病、其它心血管疾病、脑缺血、发炎性病症及癌症以及凝血酶及其受体在其中起病理作用的其它失调症。
本发明的某些实施方案也是关于一种与一或多种额外心血管药剂组合使用至少一种式I化合物的方法。该组合可用于治疗血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关失调症、心律不整、心血管或循环疾病或病症、心脏衰竭、心肌梗塞、丝球体肾炎、血栓性中风、血栓栓塞中风、末梢血管疾病、脑缺血、类风湿性关节炎、风湿病、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维变性失调症、全身性红斑狼疮症、多发性硬化、骨质疏松症、丝球体肾炎、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内稳定、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑色素瘤、肾细胞癌、神经病变及/或恶性肿瘤、神经退化性及/或神经毒性疾病、病症或损伤、炎症、哮喘、青光眼、黄斑退化、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮细胞功能不良失调症、肺及胃肠道的发炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射性纤维化、内皮细胞功能不良、牙周病或创口或脊髓损伤或其症状或结果。预期本发明的组合可用于治疗超过一种所列出的疾病。
本发明也提供在药学上可接受的载体中包含治疗有效量的至少一种式I化合物及至少一种额外心血管药剂的组合的药学组合物。
另外预期本发明的组合可作为试剂盒提供，该试剂盒在单独包装中包含药学组合物中的至少一种式I化合物及至少一种分开的包含心血管药剂的药学组合物。
详细说明
在一实施方案中，本发明提供由结构式I表示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中各种部分如上文描述。
对于式I化合物而言，式I化合物的实施方案如下：
Figure A200680053191D00411
或
Figure A200680053191D00412
式I化合物的额外实施方案如下：
Figure A200680053191D00413
Figure A200680053191D00431
式I化合物的另一实施方案，其中：
A为
Figure A200680053191D00442
G为-O-、-(CR1R2)-或NR1；
U为-(CR1R2)-；
J为-(CR1R2)-；
K为CR1或-N-；
R10及R11为H；
R32及R33经组合以形成环结构Q，其中Q为环己基；
B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4及n5为0且R12及R12a为氢；
Het为芳基、经W取代的芳基、杂芳基、经W取代的杂芳基；
W为经包含卤素、烷基、CF3、CN、OH或-O烷基的1至3个部分取代的芳基。
式I化合物的另一实施方案，其中：
A为
Figure A200680053191D00451
G为-O-、-(CR1R2)-或NR1；
U为-(CR1R2)-；
J为-(CR1R2)-；
K为CR1或-N-；
R32及R33经组合以形成环结构Q，其中Q为芳基；
B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4及n5为0且R12及R12a为氢；
Het为芳基、经W取代的芳基、杂芳基、经W取代的杂芳基；
W为经包含卤素、烷基、CF3、CN、OH或-O烷基的1至3个部分取代的芳基。
式I化合物的另一实施方案，其中：
A为
Figure A200680053191D00452
G为-O-；
U为-(CH2)-；
J为-(CH2)-；
K为CH；
R10及R11为H；
R32及R33经组合以形成环结构Q，其中Q为环己基；
B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4及n5为0且R12及R12a为氢；
Het为
Figure A200680053191D00461
W为
Figure A200680053191D00462
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
式I化合物的另一实施方案，其中：
A为
Figure A200680053191D00463
G为-O-；
U为-(CH2)-；
J为-(CH2)-；
K为CH；
R32及R33经组合以形成环结构Q，其中Q为芳基；
B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4及n5为0且R12及R12a为氢；
Het为
W为
Figure A200680053191D00465
式I化合物的优选的实施方案，其中：
A为
Figure A200680053191D00471
G为-O-；
U为-(CH2)-；
J为-(CH2)-；
K为CH；
R10及R11为H；
R32及R33经组合以形成环结构Q，其中Q为环己基；
B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4及n5为0且R12及R12a为氢；
Het为
Figure A200680053191D00472
W为
Figure A200680053191D00473
式I化合物的额外优选的实施方案，其中：
A为
Figure A200680053191D00474
G为-O-；
U为-(CH2)-；
J为-(CH2)-；
K为CH；
R32及R33经组合以形成环结构Q，其中Q为苯基；
B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4及n5为0且R12及R12a为氢；
Het为
Figure A200680053191D00481
W为
Figure A200680053191D00482
式I化合物的另外实施方案如下：
Figure A200680053191D00483
Figure A200680053191D00491
Figure A200680053191D00501
Figure A200680053191D00511
Figure A200680053191D00521
Figure A200680053191D00531
Figure A200680053191D00541
或
Figure A200680053191D00543
式I化合物的另外实施方案如下：
Figure A200680053191D00544
或
Figure A200680053191D00545
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
如上文及贯穿本公开内容所使用，除非另外指出，否则认为以下术语具有以下含义：
＂患者＂包括人类及动物。
＂哺乳动物＂是指人类及其它哺乳动物。
＂烷基＂是指可为直链或支链且在链中包含约1至约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基在链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1至约6个碳原子。支链是指一或多个诸如甲基、乙基或丙基的低级烷基连接至直链烷基链。＂低级烷基＂是指在可为直链或支链的链中具有约1至约6个碳原子的基团。＂烷基＂可为未经取代的或任选经一或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基是独立选自由卤素基团、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷基硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基及-C(O)O-烷基组成的组。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基及叔丁基。
＂烯基＂是指含有至少一个碳-碳双键且可为直链或支链且在链中包含约2至约15个碳原子的脂族烃基。优选的烯基在链中具有约2至约12个碳原子；且更优选的在链中具有约2至约6个碳原子。支链是指一或多个诸如甲基、乙基或丙基的低级烷基连接至直链烯基链。＂低级烯基＂是指在可为直链或支链的链中具有约2至约6个碳原子。＂烯基＂可为未经取代的或任选经一或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基是独立选自由卤素基团、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)组成的组。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
＂亚烷基＂是指通过自上文定义的烷基移除一个氢原子所获得的双官能团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基及亚丙基。
＂炔基＂是指含有至少一个碳-碳三键且可为直链或支链且在链中包含约2至约15个碳原子的脂族烃基。优选的炔基在链中具有约2至约12个碳原子；且更优选的在链中具有约2至约4个碳原子。支链是指一或多个诸如甲基、乙基或丙基的低级烷基连接至直链炔基链。＂低级炔基＂是指在可为直链或支链的链中具有约2至约6个碳原子。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。＂炔基＂可为未经取代的或任选经一或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基是独立选自由烷基、芳基及环烷基组成的组。
＂芳基＂是指包含约6至约14个碳原子、优选的约6至约10个碳原子的芳族单环或多环体系。芳基可任选经一或多个可相同或不同的如本文所定义的＂环体系取代基＂取代。合适芳基的非限制性实例包括苯基及萘基。
＂杂芳基＂是指包含约5至约14个环原子、优选的约5至约10个环原子的芳族单环或多环体系，其中一或多个该环原子为除碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。＂杂芳基＂可任选经一或多个可相同或不同的如本文所定义的＂环体系取代基＂取代。在杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选经氧化为对应N-氧化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、呔嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三唑基、苯并噻唑基及其类似物。术语＂杂芳基＂也是指部分饱和杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基及其类似物。
＂芳烷基＂或＂芳基烷基＂是指芳基-烷基-基团，其中芳基及烷基如先前所描述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。至母体部分的键接是经由烷基。
＂烷基芳基＂是指烷基-芳基-基团，其中烷基及芳基如先前所描述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。至母体部分的键接是经由芳基。
＂环烷基＂是指包含约3至约10个碳原子、优选的约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环体系。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选经一或多个可为相同或不同的如上文定义的＂环体系取代基＂取代。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基及其类似基团。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基及其类似基团。
＂环烷基烷基＂是指经由烷基部分(如上文定义)连接至母体核心的如上文定义环烷基部分。合适环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基及其类似基团。
＂环烯基＂是指包含约3至约10个碳原子、优选的约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环体系，该体系含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可任选经一或多个可为相同或不同的如上文定义的＂环体系取代基＂取代。合适单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基及其类似基团。合适多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
＂环烯基烷基＂是指经由烷基部分(如上文定义)连接至母体核心的如上文定义的环烯基部分。合适环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基及其类似基团。
＂卤素＂是指氟、氯、溴或碘。优选的为氟、氯及溴。
＂环体系取代基＂是指连接至芳族或非芳族环体系的取代基，其(例如)置换该环体系上可获得的氢。环体系取代基可为相同或不同的，其各独立选自由以下基团组成的组：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素基团、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、
Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-及-SO2NY1Y2，其中Y1及Y2可为相同或不同的且是独立选自由氢、烷基、芳基、环烷基及芳烷基组成的组。＂环体系取代基＂也可是指同时置换环体系上两个相邻碳原子上两个可获得的氢(各碳上一个H)的单独部分。该部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-及其形成例如以下部分的类似物：
Figure A200680053191D00571
及
Figure A200680053191D00572
＂杂芳基烷基＂是指经由烷基部分(如上文定义)连接至母体部分的如上文定义的杂芳基部分。合适杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基及其类似基团。
＂杂环基＂是指包含约3至约10个环原子、优选的约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环体系，其中该环体系中一或多个原子为除碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。在该环体系中不存在相邻氧及/或硫原子。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。在杂环基环中任何-NH可经保护作为诸如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团及其类似基团存在；也可认为该保护为本发明的一部分。杂环基可任选经一或多个可相同或不同的如本文所定义的＂环体系取代基＂取代。杂环基的氮或硫原子可任选经氧化为相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、吗啉基、硫基吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢硫基苯基、内酰胺、内酯及其类似物。
＂杂环基烷基＂是指经由烷基部分(如上文定义)连接至母体核心的如上文定义的杂环基。合适杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基及其类似基团。
＂杂环烯基＂是指包含约3至约10个环原子、优选的约5至约10个环原子的非芳族单环或多环体系，其中该环体系中一或多个原子为除碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫原子且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在该环体系中不存在相邻氧及/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基可任选经一或多个环体系取代基取代，其中＂环体系取代基＂如以上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选经氧化为相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢硫基苯基、二氢硫基吡喃基及其类似基团。
＂杂环烯基烷基＂是指经由烷基部分(如上文定义)连接至母体核心的如上文所定义的杂环烯基部分。
应注意在本发明的含有杂原子的环体系中，在相邻于N、O或S的碳原子上不存在羟基，以及在相邻于另一杂原子的碳上不存在N或S基团。因此，例如在该环中：
不存在直接连接至标记为2及5的碳的-OH。
也应注意：认为(例如)以下部分的互变异构形式：
及
Figure A200680053191D00593
在本发明某些实施方案中为等价的。
＂炔基烷基＂是指其中炔基及烷基如先前所描述的炔基-烷基-基团。优选的炔基烷基含有低级炔基及低级烷基。至母体部分的键接是经由烷基。合适炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
＂杂芳烷基＂是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基及烷基如先前所描述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基及喹啉-3-基甲基。至母体部分的键接是经由烷基。
＂羟基烷基＂是指其中烷基如先前所定义的HO-烷基-基团。优选的羟基烷基含有低级烷基。合适羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基及2-羟基乙基。
＂酰基＂是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如先前所描述。至母体部分的键接是经由羰基。优选的酰基含有低级烷基。合适酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基及丙酰基。
＂芳酰基＂是指其中芳基如先前所描述的芳基-C(O)-基团。至母体部分的键接是经由羰基。合适基团的非限制性实例包括苄酰基及1-萘酰基。
＂烷氧基＂是指其中烷基如先前所描述的烷基-O-基团。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基及正丁氧基。至母体部分的键接是经由醚氧。
＂芳基氧基＂是指其中芳基如先前所描述的芳基-O-基团。合适芳基氧基的非限制性实例包括苯氧基及萘氧基。至母体部分的键接是经由醚氧。
＂芳烷基氧基＂是指其中芳烷基如先前所描述的芳烷基-O-基团。合适芳烷基氧基的非限制性实例包括苄基氧基及1-或2-萘甲氧基。至母体部分的键接是经由醚氧。
＂烷基硫基＂是指其中烷基如先前所描述的烷基-S-基团。合适烷基硫基的非限制性实例包括甲基硫基及乙基硫基。至母体部分的键接是经由硫。
＂芳基硫基＂是指其中芳基如先前所描述的芳基-S-基团。合适芳基硫基的非限制性实例包括苯基硫基及萘基硫基。至母体部分的键接是经由硫。
＂芳烷基硫基＂是指其中芳烷基如先前所描述的芳烷基-S-基团。合适芳烷基硫基的非限制性实例为苄基硫基。至母体部分的键接是经由硫。
＂烷氧基羰基＂是指烷基-O-CO-基团。合适烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基及乙氧基羰基。至母体部分的键接是经由羰基。
＂芳基氧基羰基＂是指芳基-O-C(O)-基团。合适芳基氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基及萘氧基羰基。至母体部分的键接是经由羰基。
＂芳烷氧基羰基＂是指芳烷基-O-C(O)-基团。合适芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄基氧基羰基。至母体部分的键接是经由羰基。
＂烷基磺酰基＂是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些基团。至母体部分的键接是经由磺酰基。
＂芳基磺酰基＂是指芳基-S(O2)-基团。至母体部分的键接是经由磺酰基。
术语＂经取代＂是指所表示原子上的一或多个氢经选自所指示基团的基团置换，其限制条件为不超过在实际状况下所表示原子的正常化合价且取代产生稳定化合物。仅在该组合产生稳定化合物时允许取代基及/或变体的组合。＂稳定化合物＂或＂稳定结构＂是指足够稳固以自反应混合物分离到有用纯度且调配为有效治疗剂后继续存在的化合物。
术语＂任选经取代＂是指以指定基团、基或部分取代。
对于化合物而言，术语＂经纯化＂、＂以纯化形式＂或＂以分离及纯化形式＂是指自合成工艺或天然来源或其组合分离后该化合物的物理状态。因此，对于化合物而言术语＂经纯化＂、＂以纯化形式＂或＂以分离及纯化形式＂是指自纯化工艺或本文所描述或熟练技术人员熟知工艺获得后该化合物的物理状态，其是由本文所描述或熟练技术人员熟知的标准分析技术表征的充分纯度。
应注意，假设在本文的文中、流程中、实例中及表中的任何具有不饱和化合价的碳以及杂原子具有足够数目的氢原子以满足化合价。
当化合物中的官能团称为＂经保护＂时，此是指该基团处于改变形式以当该化合物经受反应时排除受保护位点的不需要的副反应。本领域那些普通技术人员参考诸如T.W.Greene等人，Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York的标准教科书将认识到合适的保护基。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组分或式I中出现超过一次时，其在各次出现时的定义与其在每一次其它出现时的定义彼此独立。
如本文所使用，术语＂组合物＂意欲包括以指定量包含指定成分的产物，以及任何由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的产物。
本文也涵盖本发明化合物的前药及溶剂合物。前药的论述提供于T.Higuchi及V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of theA.C.S.Symposium Series中及Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association andPergamon Press中。术语＂前药＂是指在活体内转型以产生式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生转型作用，例如经由在血液中水解。前药用途的论述由T.Higuchi及W.Stella，＂Pro-drugs asNovel Delivery Systems，＂A.C.S.Symposium Series的第14卷及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供。
举例而言，若式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含通过以诸如以下基团的基团置换该酸基的氢原子形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基及哌啶子基、吡咯烷基-或吗啉代基(C2-C3)烷基及其类似物。
类似地，若式I化合物含有醇官能团，则可通过以诸如以下基团的基团置换该醇基的氢原子形成前药：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基是独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(自碳水化合物的半缩醛形式移除羟基产生的基团)及其类似基团。
若式I化合物中并有一胺官能团，则可通过以诸如以下基团的基团置换该胺基中的氢原子形成前药：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R及R′各独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基)、吗啉子基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基及其类似基团。
本发明的一或多种化合物可以未经溶剂化形式以及经诸如水、乙醇及其类似物的药学上可接受的溶剂溶剂化的形式存在，且本发明意图包括溶剂化及未经溶剂化形式。＂溶剂合物＂是指本发明化合物与一或多种溶剂分子的物理性缔合。此物理性缔合涉及各种程度的离子键接及共价键接，包括氢键。在某些实例中，例如当将一或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，该溶剂合物将可分离。＂溶剂合物＂包括溶液相及可分离溶剂合物两者。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物及其类似物。＂水合物＂为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
本发明一或多种化合物可任选经转化为溶剂合物。溶剂合物的制备通常为已知的。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述在乙酸乙酯以及自水中制备抗真菌氟康唑(fluconazole)的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物及其类似物的类似制备由E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。典型非限制性工艺涉及于高于周围温度的温度下将本发明化合物溶解于所需量的所需溶剂(有机物或水或其混合物)中，且以足以形成晶体的速率冷却溶液，接着通过标准方法分离结晶。诸如I.R.光谱学的分析技术显示晶体中溶剂(或水)作为溶剂合物(或水合物)存在。
＂有效量＂或＂治疗有效量＂意欲描述一定量的本发明化合物或组合物，其有效于抑制上述疾病且因此产生所需治疗性、改善性、抑制性或预防性效应。
式I化合物可形成盐，该盐也在本发明范畴内。除非另外指出，否则应了解提及本文式I化合物时包括提及其盐。如本文所用的术语＂盐＂表示与无机酸及/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机碱及/或有机碱形成的碱性盐。另外，当式I化合物含有诸如(但不限于)吡啶或咪唑的碱性部分及诸如(但不限于)羧酸的酸性部分时，可形成两性离子(＂内盐＂)，且该两性离子包括于本文所用的术语＂盐＂内。药学上可接受的(也即非毒性、生理学上可接受的)盐为优选的，但也可使用其它盐。式I化合物的盐可通过(例如)使式I化合物与一定量(例如等量)酸或碱在诸如盐于其中沉淀的介质中或在水性介质中反应接着冻干而形成。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))及其类似盐。另外，通常认为适于自碱性药学化合物形成药学上有用的盐的酸论述于(例如)P.Stahl等人，Camille G.(编)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；及The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.，在其网站上)中。这些公开内容通过对其的引用并入本文中。
示例性碱性盐包括铵盐；诸如钠盐、锂盐及钾盐的碱金属盐；诸如钙盐及镁盐的碱土金属盐；与诸如二环己基胺、叔丁基胺的有机碱(例如有机胺)形成的盐及与诸如精氨酸、赖氨酸的氨基酸形成的盐及其类似盐。碱性含氮基团可经以下物质四价化，该物质诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基及十八烷酰氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基及苯乙基溴化物)及其它。
出于本发明的目的，希望所有该酸盐及碱盐为本发明范畴内的药学上可接受的盐，且认为所有酸盐及碱盐等价于对应化合物的自由形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下酯：(1)通过酯化羟基获得的羧酸酯，其中该酯基的羧酸部分的非羰基部分是选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳基氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选经(例如)卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酸基)；(4)膦酸酯及(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可通过(例如)C1-20醇或其反应性衍生物或通过2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
式I化合物及其盐、溶剂合物、酯及前药可以其互变异构形式(例如作为酰胺或亚氨基醚)存在。在本文中所有该互变异构形式作为本发明的部分而被涵盖。
式I化合物可含有不对称中心或手性中心且因此以不同立体异构形式存在。希望式I化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的部分。另外，本发明包括所有几何异构体及位置异构体。举例而言，若式I化合物并入双键或稠环，则顺式及反式以及混合物包括于本发明范畴内。
可通过本领域技术人员已知的方法(例如通过层析及/或分步结晶法)，基于非对映混合物的物理化学差异可将其分离为其个别非对映体。可通过与适当光学活性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或穆舍尔酸氯化物(Mosher′s acid chloride))反应，分离非对映体且将个别非对映体转化(例如水解)为相应纯对映异构体，藉此将对映异构混合物转化为非对映混合物来分离对映异构体。同样，一些式I化合物可为阻转异构体(例如经取代的二芳基)且认为其为本发明的部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱分离。
式I化合物同样可能以不同互变异构形式存在，且所有该形式包括于本发明范畴内。同样，举例而言，该化合物的所有酮-烯醇及亚胺-烯胺形式包括于本发明中。
本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物、酯及前药以及前药的盐、溶剂合物及酯的那些化合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体及其类似物)，例如可由于各取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构形式(其甚至可在不存在不对称碳的状况中存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映形式，涵盖于本发明范畴内，位置异构体(例如4-吡啶基及3-吡啶基)也如此。本发明化合物的个别立体异构体(例如)可大体上无其它异构体或可作为外消旋体或与所有其它或其它经选择立体异构体混杂。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974Recommendations所定义的S或R构型。术语＂盐＂、＂溶剂合物＂、＂酯＂、＂前药＂及其类似术语的使用意欲相等地应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯及前药。
本发明也包括同位素标记的本发明化合物，除一或多个原子经具有不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换外，其与本文所引用的那些化合物相同。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
式I的某些同位素标记的化合物(例如以3H及14C标记的那些化合物)可用于化合物及/或底物组织分布检定。出于易于制备及可侦测性的目的，氚化(也即3H)及碳-14(也即14C)同位素为尤其优选的。另外，以诸如氘(也即2H)的较重同位素取代可产生某些由较大代谢稳定性(例如增加的活体内半寿期或降低的剂量需要)导致的治疗优势，且因此在某些状况中可为优选的。同位素标记的式I化合物通常可通过类似于下文流程及/或实例中所公开程序的以下程序，通过用适当同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂而制备。
希望式I化合物及式I化合物的盐、溶剂合物、酯及前药的多晶型形式包括于本发明中。
本发明化合物的药学特性。
在另一实施方案中，本发明公开了用于制备包含本发明化合物作为活性成分的药学组合物的方法。在该药学组合物及本发明方法中，活性成分通常将以与关于所欲给药形式适当选择的合适载体材料的混杂物形式且与常规药学实践相统一给药，所欲给药形式也即口服片剂、胶囊(经固体填充、经半固体填充或经液体填充)、用于复水的散剂、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆、悬浮液及其类似形式。举例而言，对于以片剂或胶囊形式的口服给药而言，可将活性药物成分与诸如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢二钙、硫酸钙、滑石粉、甘露醇、乙醇(液体形式)及其类似物的任何口服无毒性药学上可接受的惰性载体相组合。此外，当需要时，也可将合适粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂并入该混合物中。本发明组合物可包含约5至约95％的散剂及片剂。
合适粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、诸如阿拉伯胶的天然及合成胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇及蜡。在润滑剂中，可提及硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠及其类似物以用于这些剂型中。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶及其类似物。
若合适，则也可包括甜味剂及调味剂及防腐剂。下文更详细论述上文注释的一些该术语，也即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂及其类似物。
另外，本发明组合物可以持续释放形式调配以提供任何一或多个该组分或活性成分的速率控释以最优化治疗效应，也即凝血酶受体拮抗剂活性及其类似物。用于持续释放的合适剂型包括含有各种崩解速率的层的层化片剂，或以活性组分浸渍且成型为片剂形式的控制释放聚合基质，或含有该经浸渍或封装的多孔聚合基质的胶囊。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。作为实例可提及用于非经肠注射的水或水-丙二醇溶液，或添加甜味剂及抚慰剂的口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及散剂形式的固体，其可与诸如惰性压缩气体(例如氮)的药学上可接受的载体组合。
对于制备栓剂而言，首先将诸如脂肪酸甘油酯(例如可可脂)的混合物的低熔点蜡熔融，接着通过搅拌或类似混合将活性成分均质地分散于其中。接着将熔融均质混合物倒入便利尺寸模具中，使其冷却且藉此固化。
同样包括固体形式制剂，意欲将其在即将使用前转化为液体形式制剂用于口服或非经肠给药。该液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明化合物也可经皮传递。该经皮组合物可采用乳霜、洗剂、气溶胶及/或乳液形式且可包括于本领域中为此目的常规基质或储库型的经皮贴片中。
本发明化合物也可经口、静脉内、鼻内或皮下给药。
本发明化合物也可包含为单位剂型的制剂。在该形式中，将该制剂再分为含有适当量活性组分(例如达成所需目的有效量)的合适尺寸单位剂量。
根据特定应用，在制剂的单位剂量中本发明活性组合物的量通常可在约1.0毫克至约1,000毫克、优选的约1.0至约950毫克、更优选的约1.0至约500毫克且通常约1至约250毫克内改变或调整。所使用的实际剂量可视患者年龄、性别、体重及所治疗病症的严重度而改变。该技术为本领域技术人员熟知。
一般而言，含有活性成分的人类口服剂型可每天给药1或2次。将根据主治临床医师的判断调整给药的量及频率。对于口服给药而言通常推荐的日给药方案可在每天约1.0毫克至约1,000毫克范围内(以单独或分次剂量)。
以下描述一些有用术语：
胶囊-是指由用于固持或含有包含活性成分的组合物的甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制造的特定容器或外壳。硬壳胶囊通常由相对高凝胶强度骨骼及猪皮明胶的掺合物制造。胶囊本身可含有少量染料、遮光剂、增塑剂及防腐剂。
片剂-是指含有活性成分与合适稀释剂的压缩或模制固体剂型。可通过压缩混合物或由湿式造粒、干式造粒获得的颗粒或通过压锭来制备片剂。
口服凝胶-是指分散于或溶解于亲水性半固体基质中的活性成分。
用于复水的散剂是指含有活性成分及合适稀释剂的散剂掺合物，可将其悬浮于水或汁液(juice)中。
稀释剂-是指通常占组合物或剂型主要部分的物质。合适稀释剂包括诸如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨糖醇的糖；来源于小麦、玉米、水稻及马铃薯的淀粉；及诸如微晶纤维素的纤维素。组合物中稀释剂的量可在以总组合物重量计约10至约90％、优选的约25至约75％、更优选的约30至约60重量％、甚至更优选的约12至约60％范围内。
崩解剂-是指添加至组合物中以帮助其分裂(崩解)及释放药品的材料。合适崩解剂包括淀粉；诸如羧甲基淀粉钠的＂冷水可溶性＂改性淀粉；诸如刺槐豆、刺梧桐、瓜尔(guar)、黄蓍胶及琼脂的天然及合成胶；诸如甲基纤维素及羧基甲基纤维素钠的纤维素衍生物；诸如交联羧甲纤维素钠的微晶纤维素及交联微晶纤维素；诸如海藻酸及海藻酸钠的海藻酸盐；诸如膨润土的粘土；及发泡混合物。组合物中崩解剂的量可在以组合物重量计约2至约15％、更优选的约4至约10重量％范围内。
粘合剂-是指将散剂粘合或＂胶着＂在一起且通过形成颗粒而使其粘着的物质，该物质因此在调配物中用作＂粘着剂＂。粘合剂添加在稀释剂或增量剂中已存在的粘着强度。合适粘合剂包括诸如蔗糖的糖；来源于小麦、玉米、水稻及马铃薯的淀粉；诸如阿拉伯胶、明胶及黄蓍胶的天然胶；诸如海藻酸、海藻酸钠及海藻酸铵钙的海藻衍生物；诸如甲基纤维素及羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素的纤维素材料；聚乙烯吡咯啶酮；及诸如硅酸镁铝的无机物。组合物中粘合剂的量可在以组合物重量计约2至约20％、更优选的约3至约10重量％、甚至更优选的约3至约6重量％范围内。
润滑剂-是指添加至剂型中以使得片剂、颗粒剂等在经压缩后能通过减小的摩擦或磨损自模具或冲模释放的物质。合适润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾的金属硬脂酸盐；硬脂酸；高熔点蜡；及诸如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇及d′l-亮氨酸的水溶性润滑剂。因为润滑剂必须存在于颗粒剂的表面及颗粒剂之间及部分压片机上，所以通常在压缩前的最后步骤添加润滑剂。组合物中润滑剂的量可在以组合物重量计约0.2至约5％、优选的约0.5至约2％、更优选的约0.3至约1.5重量％范围内。
滑动剂(glident)-预防结饼及改良造粒流动特性使得流动光滑及均一的材料。合适滑动剂包括二氧化硅及滑石粉。组合物中滑动剂的量可在以总组合物重量计约0.1至约5％、更优选的约0.5至约2重量％范围内。
着色剂-向组合物或剂型提供颜色的赋形剂。该赋形剂可包括食品级染料及吸附至诸如粘土或氧化铝的合适吸附剂中的食品级染料。着色剂的量可在以组合物重量计约0.1至约5％、更优选的约0.1至约1％范围内变化。
生物可用性-是指与标准或对照相比，活性药物成分或治疗性部分自所给药剂型吸收进入全身循环的速率及程度。
制备片剂的常规方法为已知的。该方法包括诸如直接压缩及压缩通过压锭产生的颗粒的干式法，或湿式法或其它特定程序。制造诸如胶囊、栓剂及其类似物的其它给药形式的常规方法也为熟知的。
当向需要该给药的患者给药组合疗法时，可以诸如相继、并行、同时及其类似顺序的顺序给药组合中的治疗剂或包含该治疗剂的药学组合物。在该组合疗法中各种活性物质的量可为不同量(剂量)或相同量(剂量)。术语＂药学组合物＂意欲包括包含超过一种(例如两种)药学活性药剂(例如本发明化合物及选自本文所述的额外药剂清单的额外药剂)以及任何无药学活性的赋形剂的散装(bulk)组合物及个体(individual)剂量单位。散装组合物及各个体剂量单位可含有固定量的前述＂超过一种药学活性药剂＂。散装组合物为尚未形成个体剂量单位的材料。示例性剂量单位为诸如片剂、丸剂及其类似物的口服剂量单位。类似地，本文所述通过给药本发明药学组合物来治疗患者的方法同样意欲包括给药前述散装组合物及个体剂量单位。因此出于示例目的，式I化合物及抗病毒剂可以固定量(剂量)存在于单独剂量单位(例如胶囊、片剂及其类似物)中。含有固定量两种不同活性化合物的该单独剂量单位的商业实例为
Figure A200680053191D0069100819QIETU
(自Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，NewJersey购得)。
如先前所声明，本发明也包括本发明化合物的互变异构体、旋转异构体、对映异构体及其它立体异构体。因此，如本领域技术人员所认识，一些本发明化合物可以合适异构形式存在。该变体涵盖于本发明范畴内。
本发明的另一实施方案公开了一种制造本文所公开了化合物的方法。该化合物可通过本领域中已知的若干技术制备。在以下反应流程中概述说明性程序。不应将该说明理解为对所附权利要求中所定义的本发明范围的限制。对于本领域技术人员而言，备选机制途径及类似结构将为显而易见的。
实验性实施例
流程1
Figure A200680053191D00701
备选地：
Figure A200680053191D00702
本发明所描述的目标合成描述于流程1中，其以丝氨酸甲酯1起始(注意，虽然本发明以D-丝氨酸甲酯起始，但使用类似化学处理以L-丝氨酸甲酯起始可产生要求本发明的其它实施方案)，其以苯甲醛2还原性胺化时产生N-苄基化丝氨酸衍生物3。以羰基二咪唑处理N-苄基化丝氨酸衍生物3以产生羰基咪唑甲酯4。使用BBr3将化合物4的甲酯去保护，接着以乙二酰氯处理(其介导酰氯的形成)。酰氯的弗瑞德克来福特(Friedelcrafts)反应产生三环酮6。以二碘化钐处理6导致形成碘代三环化合物，使其与碱反应以产生环氧化物8，使8经受氢解开环接着经受戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化以产生醛10。在艾蒙士-瓦兹活士(Emmons-Wadsworth)反应条件下使醛10与膦酸酯11缩合产生烯烃12及13。或者，可使用铑将8催化还原以产生过氢异喹啉衍生物14，可使用以上实验方案将14转化为最终产物16。
实施例1：10-{2-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-1，5，10，10a-四氢-噁唑并[3，4-b]异喹啉-3-酮的制备
步骤1：
Figure A200680053191D00711
将D-丝氨酸(7.71g，49mmol)、苯甲醛(7.6mL，74mmol)及NaCNBH3(9.1g，147mmol)的混合物在MeOH(50mL)中搅拌过周末。将混合物倒入200mL醚中，以饱和NaHCO3洗涤且以NaHCO3干燥。移除溶剂，留下甲酯(化合物3)，使用柱层析法将其纯化，产生产量为3.41g的甲酯。
步骤2：
Figure A200680053191D00721
将步骤1的甲酯产物(3.41g，16.3mmol)溶解于80mL CH2Cl2及40mL乙酸乙酯中。将1，1-羰基二咪唑(3.5g，21.6mmol)添加至该溶液中且于室温下将其搅拌1h。自溶液移除溶剂，留下羰基咪唑甲酯，通过柱层析法将羰基咪唑甲酯进一步纯化且产生产量为2.5g的羰基咪唑甲酯。
步骤3：
Figure A200680053191D00722
将步骤2的羰基咪唑甲酯产物(2.3g，9.78mmol)溶解于10mL CH2Cl2中接着于0℃下添加1N BBr3。于室温下将溶液搅拌隔夜，接着将其倒入水中且以乙酸乙酯萃取。将萃取物以MgSO4干燥，接着移除溶剂以产生2.1g粗羧酸(化合物5)。
步骤4：
Figure A200680053191D00723
将粗羧酸(1g，4.5mmol)溶解于15ml CH2Cl2中且将其冷却至0℃。将乙二酰氯(1mL，9.2mmol)添加至溶液中且于室温下搅拌2h。移除溶剂留下粗产物。将该粗产物添加至20ml CH2Cl2中，接着添加AlCl3(1.3g，10mmol)。在氮下将反应混合物加热至回流历时2h接着将其冷却至室温且以CH2Cl2稀释。以水洗涤二氯甲烷稀释液，以MgSO4干燥，且通过柱层析法将其纯化以产生0.34g三环酮(化合物6)。
步骤5：
Figure A200680053191D00731
将THF(10mL)中的三环酮(化合物6)(290mg，1.4mmol)及CH2I2逐滴添加至通过于0℃下在N2下将钐(1.3g，8.55mmol)悬浮于无水THF(6mL)中制备的Samarian溶液中。于0℃下将混合物搅拌2h，接着以1N HCl洗涤且以MgSO4干燥。接着通过柱层析法纯化该混合物以产生73mg碘代三环化合物(化合物7)。
步骤6：
Figure A200680053191D00732
于室温下在N2下将碘代甲基三环衍生物(化合物7)(320mg，0.93mmol)溶解于THF(5mL)中且添加55％NaH(166mg，2.4mmol)。将反应混合物搅拌隔夜，产生三环环氧化物，通过柱层析法将该环氧化物其进一步纯化以产生150mg三环环氧化物(化合物8)。
步骤7：
于1atm(约14psi)H2下在具有10％Pd/C(200mg)的乙酸乙酯(8mL)中将三环环氧化物(化合物8)(150mg，0.69mmol)氢化4h，产生羟基甲基三环化合物(化合物9)，通过柱层析法将该三环化合物进一步纯化以产生100mg化合物9。
步骤8：
将羟基甲基三环化合物(化合物9)(44mg，0.2mmol)添加至CH2Cl2(4mL)中，接着添加戴斯-马丁试剂(136mg，0.32mmol)及NaHCO3(27mg，0.32mmol)。于室温下将反应混合物搅拌2 h 40 min且将其与饱和Na2S2O3的溶液(20mL)合并。接着以CH2Cl2萃取混合物且以MgSO4干燥的。移除溶剂以产生欲不经纯化用于下一步骤的粗三环醛(化合物10)。
步骤9：
Figure A200680053191D00742
将THF(3mL)中来自步骤8的粗三环醛(化合物10)添加至通过以下步骤制备的反应混合物中：使用冰浴将THF(3mL)中[5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基甲基]-膦酸二乙酯(化合物11)(162mg，0.5mmol)的溶液冷却至0℃，接着添加2.5M n-BuLi(0.2mL，0.5mmol)且于0℃下将其搅拌15min，接着添加四异丙醇钛(Ti(O-iPr)4)(142mg，0.5mol)，接着将反应混合物温至室温。于室温下将现含有粗三环醛(化合物10)的反应混合物搅拌隔夜，以乙酸乙酯(50mL)稀释，以饱和酒石酸K-Na洗涤，以MgSO4干燥且通过柱层析法分离，此举产生目标化合物12及13，其于苄基碳为异构性的。目标化合物12:387(M+1)；凝血酶受体拮抗剂活性：于1μM下27％抑制且13:387(M+1)；凝血酶受体拮抗剂活性：于1μM下15％抑制。
实施例2：10-{2-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-十氢-噁唑并[3，4-b]异喹啉-3-酮的制备
步骤7b：
Figure A200680053191D00751
或者，将三环环氧化物(化合物8)(40mg，0.18mmol)与200mg5％Rh/C催化剂一起溶解于甲醇(5mL)中。添加乙酸(0.2mL)且于中等压力(45-50psi)下将反应混合物氢化隔夜。自反应混合物过滤催化剂且移除溶剂以产生羟基-甲基三环化合物(化合物14)(35mg)。
步骤8b：
Figure A200680053191D00752
将羟基-甲基三环化合物(化合物14)(60mg，0.27mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)中，接着添加戴斯-马丁试剂(136mg)及NaHCO3(27mg)。于室温下将反应混合物搅拌2.5小时，随后添加饱和Na2S2O3的溶液。将反应混合物搅拌15min，接着以CH2Cl2萃取且以MgSO4干燥。接着通过柱层析法纯化该混合物以产生16mg三环醛(化合物15)。
步骤9b：
Figure A200680053191D00761
将THF(3mL)中来自步骤8b的粗三环醛(化合物15)添加至通过以下步骤制备的反应混合物中：使用冰浴将THF(3mL)中[5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基甲基]-膦酸二乙酯(化合物11)(162mg，0.5mmol)的溶液冷却至0℃，接着添加2.5M n-BuLi(0.2mL，0.5mmol)且于0℃下将其搅拌15min，接着添加四异丙醇钛(Ti(O-iPr)4)(142mg，0.5mol)，且将反应混合物温至室温。于室温下将现含有粗三环醛(化合物10)的反应混合物搅拌隔夜，以乙酸乙酯(50mL)稀释，以饱和酒石酸K-Na洗涤，以MgSO4干燥且通过柱层析法分离，产生25mg产物(化合物16)。16:393(M+1)(目标化合物16(凝血酶受体Ki＝12nM))。
本发明其它实施方案包括与至少一种额外心血管药剂一起给药式I化合物。所涵盖额外心血管药剂为在原子组成或排列上不同于式I化合物的药剂。可与本发明新颖化合物组合使用的额外心血管药剂包括具有抗血栓性、抗血小板凝集、抗动脉粥样硬化、抗再狭窄及/或抗凝结活性的药物。该药物可用于治疗血栓症相关疾病，包括血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关失调症、心律不整、心血管或循环疾病或病症、心脏衰竭、心肌梗塞、丝球体肾炎、血栓性中风、血栓栓塞中风、末梢血管疾病、脑缺血、类风湿性关节炎、风湿病、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维变性失调症、全身性红斑狼疮症、多发性硬化、骨质疏松症、丝球体肾炎、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内稳定、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑色素瘤、肾细胞癌、神经病变及/或恶性肿瘤、神经退化性及/或神经毒性疾病、病症或损伤、炎症、哮喘、青光眼、黄斑退化、牛皮癣、肝、肾或肺内皮细胞功能不良失调症、肺及胃肠道发炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射性纤维化、内皮细胞功能不良、牙周病或创口或脊髓损伤或其症状或结果，以及凝血酶及其受体在其中起病理作用的其它失调症。合适心血管药剂是选自以下物质组成的组：诸如阿司匹灵(aspirin)的血栓素A2生物合成抑制剂；诸如塞曲司特(seratrodast)、吡考他胺(picotamide)及雷马曲班(ramatroban)的血栓素拮抗剂；诸如氯吡格雷(clopidogrel)的腺苷二磷酸(ADP)抑制剂；诸如阿司匹灵、美侬西康(meloxicam)、罗非考昔(rofecoxib)及塞内昔布(celecoxib)的环加氧酶抑制剂；诸如缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、刊得沙坦(candesartran)、伊贝沙坦(irbesartran)、洛沙坦(losartan)及依普罗沙坦(eprosartan)的血管收缩素拮抗剂；诸如替唑生坦(tezosentan)的内皮素拮抗剂；诸如米尔利农(milrinoone)及依诺昔酮(enoximone)的磷酸二酯酶抑制剂；诸如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、依那利拉(enaliprilat)、螺普利(spirapril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、群多普利(trandolapril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)及贝那普利(benazapril)的血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂；诸如坎沙曲(candoxatril)及艾卡多曲(ecadotril)的中性肽链内切酶抑制剂；诸如希美加曲(ximelagatran)、丰达帕林(fondaparin)及依诺肝素(enoxaparin)的抗凝剂；诸如氯噻嗪、氢氯噻嗪、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋喃苯胺酸及胺氯吡脒的利尿剂；诸如阿昔单抗(abciximab)及埃替非巴肽(eptifibatide)的血小板凝集抑制剂及GP IIb/IIIa拮抗剂。
用于与本发明新颖化合物组合使用的优选的药物类型为血栓素A2生物合成抑制剂、GP IIb/IIIa拮抗剂、血栓素拮抗剂、腺苷二磷酸抑制剂、环加氧酶抑制剂、血管收缩素拮抗剂、内皮素拮抗剂、血管收缩素转化酶抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、抗凝剂、利尿剂及血小板凝集抑制剂。用于该组合的尤其优选的为阿司匹灵、坎格雷洛(cangrelor)及/或氯吡格雷硫酸氢盐。
当本发明包含式I化合物与另一心血管药剂的组合时，可同时或相继共给药该两种活性组分，或可给药药学上可接受的载体中的包含式I化合物及另一心血管药剂的药学组合物。可个别给药或以诸如胶囊、片剂、散剂、扁胶剂、悬浮液、溶液、栓剂、鼻喷雾等的任何常规剂型共同给药该组合的组分。可自公开材料确定该心血管药剂的剂量，且该剂量可处于每剂1至1000mg范围内。
在此说明书中，术语＂至少一种式I化合物＂是指一至三种不同的式I化合物可用于药学组合物或治疗方法中。优选的使用一种式I化合物。类似地，术语＂一或多种额外心血管药剂＂是指可与式I化合物组合给药一至三种额外药物；优选的地，与式I化合物组合给药一种额外化合物。额外心血管药剂可参考式I化合物相继或同时给药。
当将分开的式I化合物及其它心血管药剂作为分开的组合物给药时，其可以包含于单独包装、一包含药学上可接受的载体中的式I化合物的容器及包含药学上可接受的载体中的另一心血管药剂的分开的容器的试剂盒提供，其中式I化合物及其它心血管药剂以一定量存在使得该组合为治疗有效的。当(例如)组分必须以不同时间间隔给药时，或当其处于不同剂型中时，试剂盒对于给药组合而言为有利的。
式I化合物的活性可通过以下程序测定。
凝血酶受体拮抗剂的活体外测试程序：
[3H]haTRAP的制备
将A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03mg)及10％Pd/C(5.07mg)悬浮于DMF(250μl)及二异丙基乙基胺(10μl)中。将容器连接至氚管线，在液氮中冷冻且评估。接着将氚气(342mCi)添加至烧瓶中，于室温下将其搅拌2小时。反应完成时，移除过量氚且以DMF(0.5ml)稀释已反应肽溶液且将其过滤以移除催化剂。以水稀释所收集粗肽的DMF溶液，且将其冻干以移除不稳定的(labile)氚。将固体肽再溶解于水中且重复冻干工艺。将氚化肽([3H]haTRAP)溶解于0.5ml 0.1％TFA水溶液中且使用以下条件通过HPLC纯化：管柱，VydacTM C18，25cm×9.4mm I.D.；移动相，(A)水中0.1％TFA，(B)CH3CN中0.1％TFA；梯度，(A/B)经30min为100/0至40/60；流动速率，5ml/min；侦测，于215nm下以UV侦测。如由HPLC所分析，[3H]haTRAP放射化学纯度为99％。获得比活性为18.4Ci/mmol的14.9mCi批料。
血小板膜的制备
使用Natarajan等人(Natarajan等人，Int.J.Peptide Protein Res.45:145-151(1995))的方法的修正自North Jersey Blood Center(EastOrange，NJ)在收集48小时内获得的20单位的血小板浓缩物获得血小板膜。于4℃下在经核准的生物危害安全条件下进行所有步骤。于4℃下以100×g将血小板离心20分钟以移除红细胞。倾析上清液且将其以3000×g离心15分钟以使血小板成粒状。将血小板再悬浮于10mM Tris-HCl(pH值7.5)、150mM NaCl、5mM EDTA中，至总体积为200ml，且以4400×g将其离心10分钟。此步骤再重复两次。将血小板再悬浮于5mMTris-HCl(pH值7.5)、5mM EDTA中至总体积为约30ml，且在DounceTM均质机中以20次敲击使其均质化。以41,000×g使膜成粒状，将其再悬浮于40-50ml 20mM Tris-HCl(pH值7.5)、1mM EDTA、0.1mM二硫苏糖醇中，且将10ml等分试样冷冻于液N2中且储存于-80℃下。为完成膜制备，将等分试样解冻，汇集且以Dounce均质机5次敲击来均质化。使膜成粒状且在10mM三乙醇胺-HCl(pH值7.4)、5mM EDTA中洗涤3次，且将其再悬浮于20-25ml 50mM Tris-HCl(pH值7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA及1％DMSO中。将膜的等分试样冰冻于液N2中且将其储存于-80℃下。将膜稳定至少3个月。20单位的血小板浓缩物通常产生250mg膜蛋白。通过Lowry检定(Lowry等人，J.Biol.Chem.，193:265-275(1951))测定蛋白浓度。
高产量凝血酶受体放射性配位体结合检定
使用Ahn等人(Ahn等人，Mol.Pharmacol.，51:350-356(1997))的凝血酶受体放射性配位体结合检定的修正方法筛选凝血酶受体拮抗剂。在96孔Nunc盘(Cat.No.269620)以200μl的最终检定体积进行检定。将血小板膜及[3H]haTRAP在结合缓冲液(50mM Tris-HCl(pH值7.5)、10mMMgCl2、1mM EGTA、0.1％BSA)中分别稀释至0.4mg/ml及22.2nM。将测试化合物的储备溶液(100％ DMSO中10mM)进一步稀释于100％DMSO中。除非另外指出，否则将10μl经稀释化合物溶液及90μl放射性配位体(5％DMSO中最终浓度为10nM)添加至各孔，且通过添加100μl膜(每孔40μg蛋白)起始反应。5％ DMSO并不显著抑制该结合。以三个浓度(0.1、1及10μM)测试化合物。覆盖该盘且于室温下在Lab-LineTM滴定盘摇床上将其温和涡旋混合1小时。将Packard UniFilterTM GF/C过滤盘在0.1％聚亚乙基亚胺中浸泡至少1小时。使用Packard FilterMateTMUniversal Harvester收集经培育的膜，且以300μl冰冷50mM Tris-HCl(pH值7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA快速洗涤四次。将MicroScintTM20闪烁混合液(25μl)添加至各孔中，且在Packard TopCountTM微量滴定盘闪烁计数器中将盘计数。将特异结合定义为总结合减去在过量(50μM)未经标记的haTRAP存在下观察到的非特异性结合。自以下关系计算通过[3H]haTRAP化合物结合至凝血酶受体的抑制％：
Figure A200680053191D00801
材料
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2及A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2由AnaSpec Inc.(San Jose，CA)按惯例合成。这些肽的纯度为>95％。自EG&GMound，Miamisburg，Ohio.购得氚气(97％)。将该气体随后载入且储存于IN/US Systems Inc.Trisorber中。MicroScintTM 20闪烁混合液是自PackardInstrument Co获得。
大麻素CB2受体结合检定
至人类大麻素CB2受体的结合是使用Showalter等人(1996，J.Pharmacol Exp Ther.278(3)，989-99)的程序，使用小量修正进行。以100μl的最终体积进行所有检定。在DMSO中将测试化合物再悬浮至10mM，接着在50mM Tris(pH值7.1)、3mM MgCl2、1mM EDTA、50％DMSO中连续稀释。接着将各经稀释样品的等分试样(10μl)转移至96孔微量滴定盘的个别孔中。将来自经人类CB2转染的CHO/Ki细胞(Receptor Biology，Inc)的膜再悬浮于结合缓冲液(50mM Tris(pH值7.1)、3mM MgCl2、1mM EDTA、0.1％无脂肪酸牛血清白蛋白)中，接着将其添加至结合反应(每检定50μl中约15μg)。以添加稀释于结合缓冲液中的[3H]CP-55，940起始反应(比活性＝180Ci/mmol；New England Nuclear，Boston，Mass.)。结合反应中的最终配位体浓度为0.48nM。于室温下培育2小时后，通过使用TomTecTM Mach 3U 96孔细胞收集器(Hamden，Ct)经由经预处理(0.5％聚亚乙基亚胺；Sigma P-3143)的GF-C过滤盘(Unifilter-96，Packard)过滤收集膜。在100μl结合缓冲液中将盘洗涤10次且使膜风干。添加Packard OmniscintTM 20闪烁液后，使用TopCountTMNXT微盘闪烁及发光计数器(Packard，Meriden，Ct)定量膜上的放射活性。使用PrismTM 20b进行非线性回归分析(GraphPad Software，San Diego，Ca)。
使用上述测试程序，发现代表性式I化合物的凝血酶受体IC50值(也即观察到凝血酶受体50％抑制的浓度)为1至1000nM、优选的为1-100nM、更优选的为1-20nM。CB2 Ki值在1至1000nM、优选的为1-200nM、更优选的为1-100nM范围内。

Claims (43)

1.一种由结构式I表示的化合物:
Figure A200680053191C00021
或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中:
如化合价要求所允许，
Figure A200680053191C00022
表示双键或单键；其限制条件为当R10或R11所连接的碳为双键的部分时R10或R11不存在；
B为-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、
Figure A200680053191C00023
-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3为0-5，n4及n5独立为0-2，且R12及R12a是独立选自由氢、C1-C6烷基及卤素组成的组；
A、G、J、M及U是独立选自由
-N(R54)-、
-(CR1R2)-、
-O-、
Figure A200680053191C00024
-S-、
-S(O)-、
-S(O)2-及
Figure A200680053191C00025
组成的组；
其限制条件为A、G、U、J及M的选择并不产生相邻的氧或硫原子且在任何氧、氮或硫原子之间存在至少一个碳原子；
各n独立为0、1或2，其限制条件为所有n变量不同时为0且n变量的总和不能大于7；
K是选自由
Figure A200680053191C00031
-CR1-及-N-组成的组；
Het为包含1至13个碳原子及1至4个独立选自由N、O及S组成的组的杂原子的5至14个原子的单环、二环或三环杂芳族基团，其限制条件为在该杂芳族基团中不存在相邻氧或硫原子，其中环氮可形成N-氧化物或与烷基形成四价基团，其中Het由碳原子环成员连接至B，且其中Het基团经1至4个W部分取代，其中各W是独立选自由以下基团组成的组:
氢、
烷基、
氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、卤素烷基、二卤素烷基、三卤素烷基、
环烷基、经烷基、烯基或炔基取代的环烷基、
杂环烷基、经烷基、烯基或炔基取代的杂环烷基、
R21-芳基烷基、R21-芳基-烯基、
杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、
羟基烷基、二羟基烷基、
氨基烷基、烷基氨基烷基、二-(烷基)-氨基烷基、
硫基烷基、
烷氧基、烯基氧基、
卤素、
-NR4R5、
-SH、
-CN、
-OH、
-C(O)OR17、-COR16、-OS(O2)CF3、-CH2OCH2CF3、
烷基硫基、
-C(O)NR4R5、
-OCHR6-苯基、
苯氧基烷基、
-NHCOR16、
-NHSO2R16、
联苯基、
-OC(R6)2COOR7、-OC(R6)2C(O)NR4R5、
经烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基、
芳基、
经1至3个独立选自由以下基团组成的组的取代基取代的芳基:烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羟基烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13及-SR13、或任选经-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2杂芳基、羟基烷基、烷基、-S(O)2-烷基、-C(O)NR4R5或杂芳基取代的烷基；其中Het环上的相邻碳可任选形成具有亚甲二氧基的环；
R1及R2是独立选自由氢、卤素、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、胺、氨基烷基、芳基、硫基羟基、CN及硫基烷基组成的组；或
当连接至氮时R1及R2，与1-3个选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及的杂原子共同形成4至10个原子的单环或二环杂环，其限制条件为S及O环原子彼此不相邻，其中该杂环为未经取代的或经一或多个独立选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基及芳基烷氧基的基团取代；
R6为氢、烷基或苯基；
R7为氢或烷基；
R16及R16a是独立选自由氢、烷基、苯基及苄基组成的组；
R16b为氢、
烷氧基、
烷基、
烷氧基烷基-、
R22-O-C(O)-烷基-、
环烷基、
R21-芳基、
R21-芳基烷基、
卤素烷基、
烯基、经卤素基团取代的烯基、
炔基、经卤素基团取代的炔基、
R21-杂芳基、(R21-杂芳基)-烷基-、(R21-杂环烷基)-烷基-、
R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N-C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28-C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基
或羟基烷基；
R17是选自由氢、烷基、苯基及苄基组成的组；
R18及R19为氢、烷基、芳基、R21-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、卤素烷氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基氧基烷基、(杂环基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)2-烷基、-C(NH)NR1R2或经一个或两个独立选自由以下基团组成的组的部分取代的烷基:
环烷基、
卤素、
羟基、
-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、
-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1及-C(O)NR1R2；
或
R18及R19连同其所连接的氮形成具有1-3个选自由-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及组成的组的杂原子的4至10个原子的单环或二环杂环，其限制条件为S及O原子彼此不相邻，该环为未经取代的或经一或多个独立选自以下基团的基团取代:烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、
-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2及经-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基；
R21为1至3个部分且各R21是独立选自由氢、-CN、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羟基烷基-、
-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-C(NH)-NH2、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R16、-S(O)2R16、-SR16、-SO2NR4R5及-CONR4R5组成的组；
或两个相邻R21部分可形成亚甲二氧基；
R22为氢、烷基、苯基、苄基、-COR16、-CONR18R19、-COR23、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O2)NR24R25或-C(O)OR27；
R23为
Figure A200680053191C00062
其中R35及R36是独立选自由氢、烷基及经R37取代的烷基组成的组，
其中R37是选自由HO-、HS-、CH2S-、-NH2、苯基、对羟基苯基及吲哚基组成的组；
或R23为烷基、
卤素烷基、
烯基、
卤素烯基、
炔基、
环烷基、
环烷基烷基、
经1至3个独立选自由以下基团组成的组的取代基取代的环烷基:烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1及-CONR1R2、
芳基、
芳烷基、
杂芳基、
杂环烷基或
经-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O2)R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2或-SO3H取代的烷基；
R24、R25及R26是独立选自由氢、烷基、卤素烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤素环烷基、烷氧基烷基、羟基及烷氧基组成的组；
R27为1至3个部分且各R27是独立选自由氢、烷基及环烷基组成的组，其中当R27为烷基或环烷基时，R27任选经-OH、-C(O)OH、卤素或烷氧基取代；
R28及R29是独立选自由氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基及卤素烷基组成的组；或
R28及R29共同形成螺环或杂螺环，具有3-6个环原子；
R32及R33是独立选自由氢、R34-烷基、R34-烯基、R34-炔基、R40-杂环烷基、R38-芳基、R38-芳烷基、R42-环烷基、R42-环烯基、-OH、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHS(O)2R43、-OC(O)NR43R44、R37-烷氧基、R37-烯基氧基、R37-炔基氧基、R40-杂环烷基氧基、R42-环烷基氧基、R42-环烯基氧基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16及-CH(＝NOR17)组成的组；
或R32及R10连同其所连接的碳，或R33及R11连同其所连接的碳，独立形成经R42取代的3-10个原子的碳环；
或经R42取代的4-10个原子的杂环，其中1-3个环成员是独立选自由-O-、-NH-及-SO0-2-组成的组，其限制条件为当R32及R10形成环，或R33及R11形成环时，该任选的双键不存在；
R42为1至3个独立选自由氢、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2及卤素组成的组的取代基；
或R32及R33合并以形成以下环结构Q:
Figure A200680053191C00081
其中:
R9为氢、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、胺、硫基羟基、(C1-C6)烷基或CN；
Q为稠合的经R取代的芳基、经R取代的杂芳基、含有1-3个独立选自O、S、S(O)、S(O)2及NR22的杂原子的4-8个原子的经R取代的杂环，其限制条件为S及O彼此不能相邻；或
Q为
Figure A200680053191C00082
或
Figure A200680053191C00083
其中各R13是独立选自氢、烷基、环烷基、卤素烷基、卤素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4；
各R14是独立选自由氢、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤素烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29组成的组；其中n6为0-4；其中R4及R5是独立选自由氢、烷基、苯基、苄基及环烷基组成的组，
或R4及R5可与其所连接的氮共同形成环，其中由R4及R5形成的该环任选经＝O、-OH、-OR1或-C(O)OH取代；
或
R13及R14共同形成3-6个环原子的螺环或杂螺环，其中该杂螺环含有2至5个碳环原子及1或2个选自由O、S及N组成的组的杂环原子；
其中R10及R11是独立选自由R1及-OR1组成的组，其限制条件为当环Q为芳族且携带R10及R11的碳原子由双键连接时，R10及R11不存在；或
R为1至5个部分且各R是独立选自由氢、烷基、卤素、羟基、胺、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR16、-C(O)OR17、-C(O)NR4R5、-SOR16、-S(O2)R16、-NR16COR16a、-NR16C(O)OR16a、-NR16CONR4R5、-NR16S(O2)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基烷基、氨基烷基、芳基、硫基羟基、CN及硫基烷基组成的组；
R34为1至3个部分且各R34是独立选自由氢、卤素、-OH、烷氧基、R47-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、杂环烷基、R39-环烷基、R39-环烯基、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHSO2R43、-OC(O)NR43R44、R39-烯基氧基、R39-炔基氧基、R40-杂环烷基氧基、R42-环烷基氧基、R42-环烯基氧基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16及-CH(＝NOR17)组成的组；
R38为1至3个部分且各R38是独立选自由氢、杂环烷基、卤素、-C(O)OR48、-CN、-C(O)NR49R50、-NR51C(O)R52、-OR48、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤素烷基环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基及R52-杂芳基组成的组；或在相邻环碳上的两个R38基团形成稠合的亚甲二氧基；
R39为1至3个部分且各R39是独立选自由氢、卤素及烷氧基组成的组；
R40为1至3个部分且各R40是独立选自由氢、R41-烷基、R41-烯基及R41-炔基组成的组；
R41为氢、-OH或烷氧基；
R42为1至3个部分且各R42是独立选自由氢、烷基、-OH、烷氧基及卤素组成的组；
R43、R44及R45是独立选自由氢、烷基、烷氧基烷基、R38-芳基烷基、R46-环烷基、R53-环烷基烷基、R38-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基及杂芳基烷基组成的组；
R46为氢、烷基、羟基烷基或烷氧基；
R47为1至3个部分且各R47是独立选自由氢、烷基、-OH、卤素、-CN、烷氧基、三卤素烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF3、羟基烷基、-CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)烷基及-N(烷基)C(O)烷基组成的组；
R48为氢、烷基、卤素烷基、二卤素烷基或三氟烷基；
R49及R50是独立选自由氢、烷基、芳烷基、苯基及环烷基组成的组，或R49及R50共同为-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-且与其所连接的氮形成环；
R51及R52是独立选自由氢、烷基、芳烷基、苯基及环烷基组成的组，或-NR39C(O)R40基团中R51及R52连同其所连接的氮原子形成具有5-8个环成员的环内酰胺；
R53为氢、烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、烷基、卤素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基烷基、氨基烷基、芳基、硫基烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；
且
R54是选自由以下基团组成的组:
氢、
烷基、
氟烷基、
二氟烷基、
三氟烷基、
环烷基、
经1至3个选自由烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1及-CONR1R2组成的组的取代基取代的环烷基、
烯基、
烷氧基、
芳基烷基、
芳基烯基、
杂芳基烷基、
杂芳基烯基、
羟基、
烷氧基、
羟基烷基、
烷氧基烷基、
氨基烷基、
芳基、
杂芳基、
硫基烷基及
经1至3个独立选自由脲、磺酰胺、羧酰胺、羧酸、羧酸酯及磺酰基脲组成的组的取代基取代的烷基。
2.如权利要求1的化合物，其中该化合物为:
Figure A200680053191C00121
Figure A200680053191C00131
Figure A200680053191C00142
或
Figure A200680053191C00143
3.如权利要求2的化合物，其中该化合物为:
Figure A200680053191C00144
或
Figure A200680053191C00145
4.如权利要求1的化合物，其中:
A为
Figure A200680053191C00146
G为-O-、-(CR1R2)-或NR1；
U为-(CR1R2)-；
J为-(CR1R2)-；
K为CR1或-N-；
R10及R11为H；
R32及R33经合并以形成环结构Q，其中Q为环己基；
B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4及n5为0且R12及R12a为氢；
Het为芳基、经W取代的芳基、杂芳基、经W取代的杂芳基；
W为经1至3个包含卤素、烷基、CF3、CN、OH或-O烷基的部分取代的芳基。
5.如权利要求1的化合物，其中:
A为
Figure A200680053191C00151
G为-O-、-(CR1R2)-或NR1；
U为-(CR1R2)-；
J为-(CR1R2)-；
K为CR1或-N-；
R32及R33经合并以形成环结构Q，其中Q为芳基；
B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4及n5为0且R12及R12a为氢；
Het为芳基、经W取代的芳基、杂芳基、经W取代的杂芳基；
W为经1至3个包含卤素、烷基、CF3、CN、OH或-O烷基的部分取代的芳基。
6.如权利要求1的化合物，其中:
A为
Figure A200680053191C00152
G为-O-；
U为-(CH2)-；
J为-(CH2)-；
K为CH；
R10及R11为H；
R32及R33经合并以形成环结构Q，其中Q为环己基；
B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4及n5为0且R12及R12a为氢；
Het为
Figure A200680053191C00161
W为
Figure A200680053191C00162
7.如权利要求1的化合物，其中:
A为
G为-O-；
U为-(CH2)-；
J为-(CH2)-；
K为CH；
R32及R33经合并以形成环结构Q，其中Q为芳基；
B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4及n5为0且R12及R12a为氢；
Het为
Figure A200680053191C00164
W为
Figure A200680053191C00165
8.如权利要求1的化合物，其中:
A为
Figure A200680053191C00171
G为-O-；
U为-(CH2)-；
J为-(CH2)-；
K为CH；
R10及R11为H；
R32及R33经合并以形成环结构Q，其中Q为环己基；
B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4及n5为0且R12及R12a为氢；
Het为
Figure A200680053191C00172
W为
Figure A200680053191C00173
9.如权利要求1的化合物，其中:
A为
Figure A200680053191C00174
G为-O-；
U为-(CH2)-；
J为-(CH2)-；
K为CH；
R32及R33经合并以形成环结构Q，其中Q为苯基；
B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4及n5为0且R12及R12a为氢；
Het为
Figure A200680053191C00181
W为
Figure A200680053191C00182
10.如权利要求1的化合物，其是选自由以下化合物组成的组:
Figure A200680053191C00183
Figure A200680053191C00191
Figure A200680053191C00201
Figure A200680053191C00211
Figure A200680053191C00231
Figure A200680053191C00241
11.如权利要求1的化合物，其具有下式:
Figure A200680053191C00242
12.如权利要求1的化合物，其具有下式:
Figure A200680053191C00251
13.一种包含有效量的至少一种如权利要求1的化合物及药学上可接受的载体的药学组合物。
14.一种包含有效量的至少一种如权利要求10的化合物及药学载体的药学组合物。
15.一种抑制凝血酶受体的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药有效量的至少一种如权利要求1的化合物。
16.一种抑制凝血酶受体的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药有效量的至少一种如权利要求10的化合物。
17.一种治疗以下疾病的方法:血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关失调症、心律不整、心血管或循环疾病或病症、心脏衰竭、心肌梗塞、丝球体肾炎、血栓性中风、血栓栓塞中风、末梢血管疾病、脑缺血、类风湿性关节炎、风湿病、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维变性失调症、全身性红斑狼疮症、多发性硬化、骨质疏松症、丝球体肾炎、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内稳定、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑色素瘤、肾细胞癌、神经病变及/或恶性肿瘤、神经退化性及/或神经毒性疾病、病症或损伤、炎症、哮喘、青光眼、黄斑退化、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮细胞功能不良失调症、肺及胃肠道的发炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射性纤维化、内皮细胞功能不良、牙周病或创口或脊髓损伤或其症状或结果，包括向需要该治疗的哺乳动物给药有效量的至少一种如权利要求1的化合物。
18.如权利要求17的方法，其中该发炎性疾病或病症为肠道易激综合征、孔恩疾病、肾炎或胃肠道、肺、膀胱、胃肠道或其它器官的辐射或化学疗法引发的增生性或发炎性病症。
19.如权利要求17的方法，其中该呼吸道疾病或病症为可逆性气道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支气管炎或慢性气管疾病。
20.如权利要求17的方法，其中该癌症为肾细胞癌或血管生成相关失调症。
21.如权利要求17的方法，其中该神经退化性疾病为帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、阿兹海默氏病、亨廷顿氏病或威尔生氏病。
22.一种治疗如下疾病的方法:血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关失调症、心律不整、心血管或循环疾病或病症、心脏衰竭、心肌梗塞、丝球体肾炎、血栓性中风、血栓栓塞中风、末梢血管疾病、脑缺血、类风湿性关节炎、风湿病、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维变性失调症、全身性红斑狼疮症、多发性硬化、骨质疏松症、丝球体肾炎、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内稳定、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑色素瘤、肾细胞癌、神经病变及/或恶性肿瘤、神经退化性及/或神经毒性疾病、病症或损伤、炎症、哮喘、青光眼、黄斑退化、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮细胞功能不良失调症、肺及胃肠道的发炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射性纤维化、内皮细胞功能不良、牙周病或创口或脊髓损伤或其症状或结果，包括组合有效量的权利要求1的化合物与至少一种额外心血管药剂给药至需要这种治疗的哺乳动物。
23.如权利要求22的方法，其中该一种或多种额外心血管药剂是选自由血栓素A2生物合成抑制剂、GP IIb/IIIa拮抗剂、血栓素拮抗剂、腺苷二磷酸抑制剂、环加氧酶抑制剂、血管收缩素拮抗剂、内皮素拮抗剂、血管收缩素转化酶抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、抗凝剂、利尿剂及血小板凝集抑制剂组成的组。
24.如权利要求22的方法，其中该一种或多种额外心血管药剂为阿司匹灵、坎格雷洛或氯吡格雷硫酸氢盐。
25.如权利要求22的方法，其中该额外心血管药剂为阿司匹灵及氯吡格雷硫酸氢盐。
26.如权利要求22的方法，其中该额外心血管药剂为阿司匹灵及坎格雷洛。
27.一种抑制大麻素受体的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药有效量的至少一种如权利要求1的化合物。
28.如权利要求1的化合物，其是为经纯化的形式。
29.如权利要求1的化合物，其是为经分离的形式。
30.一种治疗以下疾病的方法:血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关失调症、心律不整、心血管或循环疾病或病症、心脏衰竭、心肌梗塞、丝球体肾炎、血栓性中风、血栓栓塞中风、末梢血管疾病、脑缺血、类风湿性关节炎、风湿病、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维变性失调症、全身性红斑狼疮症、多发性硬化、骨质疏松症、丝球体肾炎、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内稳定、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑色素瘤、肾细胞癌、神经病变及/或恶性肿瘤、神经退化性及/或神经毒性疾病、病症或损伤、炎症、哮喘、青光眼、黄斑退化、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮细胞功能不良失调症、肺及胃肠道的发炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射性纤维化、内皮细胞功能不良、牙周病或创口或脊髓损伤或其症状或结果，包括向需要该治疗的哺乳动物给药有效量的至少一种如权利要求29的化合物。
31.如权利要求30的方法，其中该发炎性疾病或病症为肠道易激综合征、孔恩疾病、肾炎或胃肠道、肺、膀胱、胃肠道或其它器官的辐射或化学疗法引发的增生性或发炎性病症。
32.如权利要求30的方法，其中该呼吸道疾病或病症为可逆性气道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支气管炎或慢性气管疾病。
33.如权利要求30的方法，其中该癌症为肾细胞癌或血管生成相关失调症。
34.如权利要求30的方法，其中该神经退化性疾病为帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、阿兹海默氏病、亨廷顿氏病或威尔生氏病。
35.如权利要求30的方法，其另外包含给药至少两种治疗有效药剂。
36.一种治疗如下疾病的方法:血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关失调症、心律不整、心血管或循环疾病或病症、心脏衰竭、心肌梗塞、丝球体肾炎、血栓性中风、血栓栓塞中风、末梢血管疾病、脑缺血、类风湿性关节炎、风湿病、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维变性失调症、全身性红斑狼疮症、多发性硬化、骨质疏松症、丝球体肾炎、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内稳定、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑色素瘤、肾细胞癌、神经病变及/或恶性肿瘤、神经退化性及/或神经毒性疾病、病症或损伤、炎症、哮喘、青光眼、黄斑退化、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮细胞功能不良失调症、肺及胃肠道的发炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射性纤维化、内皮细胞功能不良、牙周病或创口或脊髓损伤或其症状或结果，包括组合有效量的权利要求14的化合物与至少一种额外心血管药剂给药至需要这种治疗的哺乳动物。
37.如权利要求36的方法，其中该一种或多种额外心血管药剂是选自由血栓素A2生物合成抑制剂、GP IIb/IIIa拮抗剂、血栓素拮抗剂、腺苷二磷酸抑制剂、环加氧酶抑制剂、血管收缩素拮抗剂、内皮素拮抗剂、血管收缩素转化酶抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、抗凝剂、利尿剂及血小板凝集抑制剂组成的组。
38.如权利要求37的方法，其中该一种或多种额外心血管药剂为阿司匹灵、坎格雷洛或氯吡格雷硫酸氢盐。
39.如权利要求37的方法，其中该额外心血管药剂为阿司匹灵及氯吡格雷硫酸氢盐。
40.如权利要求37的方法，其中该额外心血管药剂为阿司匹灵及坎格雷洛。
41.一种抑制大麻素受体的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药有效量的至少一种如权利要求10的化合物。
42.如权利要求10的化合物，其是为被纯化的形式。
43.如权利要求10的化合物，其是为被分离的形式。
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