CN103958524A - 稠合的二环噁唑烷酮cetp抑制剂 - Google Patents

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Abstract

具有式I结构的化合物，包括所述化合物的药学上可接受的盐，是CETP抑制剂，并且可用于提高HDL-胆固醇、降低LDL-胆固醇和用于治疗或预防动脉粥样硬化。

Description

稠合的二环噁唑烷酮CETP抑制剂
技术领域
本发明涉及抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)，并且预期其在提高HDL-C、降低LDL-C和治疗和预防动脉粥样硬化方面具有实用性的化学化合物。
背景技术
动脉粥样硬化和它的临床后果，包括冠心病(CHD)、中风和周围血管疾病，对于工业化世界的健康护理系统产生真正的巨大负担。仅仅在美国，已经确诊大约一千三百万患者患有CHD，每年有五十万（one half million）以上的患者死于CHD。此外，在下一个四分之一世纪，由于肥胖症和糖尿病的流行，预计这种死亡会继续增加。
已经长时间认识到，在哺乳动物中，循环脂蛋白特性的变化与动脉粥样硬化和CHD的风险有关。临床上成功地降低冠状动脉事件的HMG-CoA还原酶抑制剂(尤其是他汀类药物(statin))，是基于循环低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的降低，所述胆固醇的水平直接与动脉粥样硬化的风险增加相关。近年来，流行病学研究已经证明了高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平和动脉粥样硬化之间的反相关，这可以得出低血清HDL-C水平与CHD的风险增加有关系的结论。
脂蛋白水平的代谢控制是涉及许多因素的复杂和动态的过程。人类的一种重要的代谢控制是胆固醇酯转移蛋白(CETP)，其是催化胆固醇酯从HDL转移至包含脂蛋白(尤其是VLDL)的apoB（载脂蛋白B）中的血浆糖蛋白(参见Hesler, C.B., 等人(1987) Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein. J. Biol. Chem. 262(5), 2275-2282))。在生理条件下，净反应是异源交换(heteroexchange)，在该反应中，CETP携带甘油三酯从apoB脂蛋白进入到HDL中，并且将胆固醇酯从HDL输送至apoB脂蛋白中。
在人类中，CETP在反向胆固醇运输中起作用，这是胆固醇从周围组织返回至肝的过程。令人好奇的是，许多动物没有CETP，包括具有高HDL水平的动物，并且已经知道它们对冠心病有抗力，例如啮齿类动物(参见Guyard-Dangremont, V., 等人，(1998) Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Relation-atherogenesis susceptibility, Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 120(3), 517-525)。已经进行了许多关于CETP活性的自然变异在冠心病风险方面的作用的流行病学研究，包括对少数已知的人类无效突变的研究(参见Hirano, K.-I., Yamashita, S. and Matsuzawa, Y. (2000) Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Curr. Opin. Lipidol. 11(6), 589-596)。这些研究已经清楚地表明血浆HDL-C浓度和CETP活性之间的反相关(参见Inazu, A., 等人(2000) Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis, Curr. Opin. Lipidol. 11(4), 389-396)，由此产生以下假设：CETP脂质转移活性的药理学抑制，通过提高HDL-C的水平并同时降低LDL-C的水平，可以有益于人类。
尽管他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)表现出了显著的治疗前景，但是他汀类药物在治疗和预防动脉粥样硬化和因而产生的动脉粥样硬化性疾病事件的过程中，只能实现降低大约三分之一的风险。目前，只有很少的药物治疗能够有利地提高HDL-C的循环水平。某些他汀类药物和一些贝特类药物(fibrates)只能适度地增加HDL-C。烟酸提供了一种用于提高HDL-C的有效治疗，但部分地由于副作用(例如潮红)而遇到患者顺应性问题。抑制CETP的药物(CETP抑制剂)已经处于开发中，预期它们将会有效地提高患者的HDL胆固醇水平，并且也降低动脉粥样硬化的发病率。托塞曲匹(Torcetrapib)是在长期结果临床试验中试验的第一种药物。由于与单独用阿托伐他汀治疗的患者相比较，伴随施用托塞曲匹和阿托伐他汀的患者出现了更高的死亡率，所以很早就终止了托塞曲匹的临床试验。还没有完全了解死亡率提高的原因，但并不认为与药物的CETP抑制效果有关。最近在III期结果试验中试验了达塞曲匹（Dalcetrapib），因为中间数据没有表明临床益处，所以很早就终止了所述试验。没有检测到达塞曲匹的安全性问题。
安塞曲匹（Anacetrapib）目前是在大规模III期临床结果试验中试验的唯一CETP抑制剂。近来完成的安塞曲匹的DEFINE II/III期试验的数据是有前途的。与仅仅用他汀类药物治疗的患者相比较，与基准他汀类药物疗法一起用安塞曲匹治疗的患者表现出138%的HDL-C增加和40%的LDL-C降低。参见∶N. Engl. J. Med. 2010: 363: 2406-15。DEFINE研究没有在足够大以充当重要结果试验的规模进行，但是DEFINE试验的数据足以表明，用安塞曲匹治疗的患者的死亡率不可能提高。其它候选药物还在开发之中。Evacetrapib目前似乎是将进入III期结果试验的下一种CETP抑制剂。相比于到目前为止已经研究的或目前正在研究的CETP抑制剂可能具有有利的特性的其它化合物还在探索之中。与到目前为止已经研究的许多高亲脂性化合物相比，这样的特性可以包括，例如，更高的效能、降低的脱靶活性、更好的药效动力学、更高的生物利用度或降低的食物效应。“食物效应”表示对活性药物的暴露的变异性，其发生取决于患者最后进食的时间、是否与食物一起施用药物和食物的脂肪含量。
发明内容
式I的化合物或其药学上可接受的盐是有效的CETP抑制剂，具有下述的实用性∶
。
在式I中，R1是H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、-OH、卤素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、HET(3)或任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基各自任选地被1-7个卤素取代，且其中HET(3)和任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-C2-C3烯基、-OC2-C3烯基、-C2-C3炔基或-OC2-C3炔基，其中-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-C2-C3烯基、-OC2-C3烯基、-C2-C3炔基和-OC2-C3炔基各自任选地被1-7个卤素取代；
R6和R7各自独立地是H或-C1-C5烷基；
R8是H或任选地被1-7个卤素取代的-C1-5烷基；
HET(3)是具有1-3个杂原子基团且任选地具有1-3个双键的3-6元杂环，所述杂原子基团各自独立地是N、NH、O、S、S(O)或S(O)2；
x是0或1；
式I中的虚线代表在2个邻近碳原子之间的一个任选双键；
D1是N或CR2；
D2是N或CR3；
D3是N或CR4；
R2、R3和R4各自独立地是H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、-OH、卤素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代；
每个R5独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、-OH、卤素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代；
A1是苯基、HET(1)或任选地具有1-2个双键的C3-C8环烷基，其中A1任选地被一个取代基Z取代，且任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、卤素、-OH或-CN，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代；
每个HET(1)是5或6元杂环，其具有1-4个杂原子基团、任选地具有一个基团-C(=O)-、且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是-N-、-NH-、-S-、-O-、-S(O)-或-S(O)2-；
Z是A3、-C1-C3亚烷基-CO2R8、-C1-C3亚烷基-C(O)NR6R7、-C1-C3亚烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-C1-C3亚烷基-HET(2)，其中在所有应用中的-C1-C3亚烷基任选地被1-7个卤素取代，且HET(2)任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地是任选地被1-5个卤素取代的-C1-3烷基、任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基、卤素或NR6R7。　
A3是苯基、任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基、或HET(1)，其中A3任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、卤素、-OH或-CN，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代；且A3任选地被1个基团取代，所述基团是HET(2)、-C1-4亚烷基-CO2R8、-C1-4亚烷基-C(O)NR6R7、-C1-C4亚烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中在所有应用中的-C1-C4亚烷基任选地被1-7个卤素取代；且其中HET(2)任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、任选地被1-7个卤素取代的-C1-5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1-5烷基、或NR6R7；
HET(2)是5-6元杂环，其具有1-3个杂原子基团、任选地具有一个基团-C(=O)、且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是N、NH、O或S；
A2是苯基或HET(1)，其中A2任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、卤素、-CN、-OH或C3-6环烷基，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代，且C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是卤素、-C1-C3烷基或-OC1-C3烷基，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基各自任选地被1-7个卤素取代；且
a是0或1-3的整数。
在本发明的式I或式Ia的化合物以及在亚组及其它实施方案中，烷基和基于烷基的取代基（诸如烷氧基）可以是直链或支链的，除非另外指出。
通常，对式I或Ia的化合物(一种或多种)的提及还意图包括在本文中可能定义的式I和Ia的化合物的子集，并且还意图包括本文提供的具体编号的实施例。
具体实施方式
在本发明的其它实施方案中，上面所定义的取代基可以彼此独立地具有下面给出的可替换值。当药学上可接受的盐可行时，这样的实施方案包括药学上可接受的盐。
在许多实施方案中，R1是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、卤素、-NR6R7、HET(3)、或任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基，其中-C1-C5烷基和-OC1-C5烷基任选地被1-7个卤素取代，且其中HET(3)和任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是卤素、CH3、CF3、OCH3或OCF3。
在许多实施方案中，R1是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或-NR6R7。
在许多实施方案中，R1是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、F、Cl或-NR6R7。
在许多实施方案中，R1是CF3、F或-N(CH3)2。
在许多实施方案中，R6和R7各自独立地是H或-C1-C3烷基。
在许多实施方案中，R6和R7各自独立地是H或-CH3。
在许多实施方案中，R2、R3和R4各自独立地是H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基或卤素，其中-C1-C5烷基和-OC1-C5烷基任选地被1-7个卤素取代。
在许多实施方案中，R2、R3和R4各自独立地是H、C1-3烷基、-OC1-3烷基或卤素，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代。
在许多实施方案中，R2、R3和R4各自彼此独立地是-C1-3烷基、F或Cl。
在许多实施方案中，R2是H、CH3或-CH(CH3)2。
在许多实施方案中，R2是H或-C1-3烷基。
在许多实施方案中，R2是H或-C1-3烷基，且R3和R4各自独立于R2且彼此独立地是H或CH3。
在许多实施方案中，R3是H或-C1-3烷基。
在许多实施方案中，R4是H或-C1-3烷基。
在许多实施方案中，D1、D2或D3中的至少一个是CR2、CR3或CR4。
在许多实施方案中，每个R5独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基或卤素，其中-C1-C5烷基和-OC1-C5烷基任选地被1-7个卤素取代。
在许多实施方案中，每个R5独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3或卤素。
在许多实施方案中，R5是H或CH3。
在许多实施方案中，R8是H或任选地被1-3个卤素取代的-C1-3烷基。
在许多实施方案中，R8是H或-CH3。
在许多实施方案中，A1是苯基、HET(1)或任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基，其中A1任选地被一个取代基Z取代，且任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、-OH、-CN、任选地被1-7个卤素取代的-C1-5烷基、或任选地被1-7个卤素取代的-OC1-5烷基。
在许多实施方案中，A1是苯基、HET(1)或任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基，其中A1任选地被一个取代基Z取代，且任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是任选地被1-5个卤素取代的-C1-3烷基、任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基、卤素、-OH或-CN。
在许多实施方案中，A1是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、环丙基、环丁基、环己基、环己烯基、环戊基或环戊烯基，其中A1任选地被1-3个基团和任选的一个取代基Z取代，所述基团各自独立地是F、Cl、-OCH3、-OCF3、-C1-3烷基、-CN或CF3。
在许多实施方案中，A1是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、环丙基、环丁基、环己基、环己烯基、环戊基或环戊烯基，其中A1任选地被1-3个基团和任选的一个取代基Z取代，所述基团各自独立地是F、Cl、-OCH3、-OCF3、异丙基、-CN、-CH3或CF3。
在许多实施方案中，A1是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、环己烯基或环戊烯基，其中A1任选地被1-3个基团和任选的一个取代基Z取代，所述基团各自独立地是F、Cl、-OCH3、异丙基、-CN、-CH3或CF3。
在许多实施方案中，A2是苯基或HET(1)，其中A2任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是：任选地被1-7个卤素取代的C1-5烷基，任选地被1-7个卤素取代的-OC1-5烷基，卤素，-OH，-CN，或任选地被1-3个各自独立地是卤素、CF3、CH3、-OCF3或-OCH3的取代基取代的C3-6环烷基。
在许多实施方案中，A2是苯基或HET(1)，其中A2被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是：任选地被1-7个卤素取代的C1-5烷基，任选地被1-7个卤素取代的-OC1-5烷基，卤素，-OH，-CN，或任选地被1-3个各自独立地是卤素、CF3、CH3、-OCF3或-OCH3的取代基取代的C3-6环烷基。
在许多实施方案中，A2是苯基或HET(1)，其中A2被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是：CH3，CF3，-OCH3，-OCF3，卤素，-CN，-OH，或任选地被1-3个各自独立地是卤素、CF3、CH3、-OCF3或-OCH3的取代基取代的C3-4环烷基。
在许多实施方案中，A2是苯基或HET(1)，其中A2被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是CF3、CH3、F、Cl、-CN或环丙基。
在许多实施方案中，A2是苯基，其被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地是CF3、CH3、F或Cl。
在许多实施方案中，A3是苯基、任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基、或HET(1)，其中A3任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是任选地被1-7个卤素取代的-C1-C5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1-C5烷基、-OH或卤素，且A3任选地被一个为HET(2)、-C1-2亚烷基-CO2R8、-C1-2亚烷基-C(O)NR6R7、-C1-C2亚烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7的基团取代，其中-C1-C2亚烷基任选地被1-3个卤素取代；且其中HET(2)任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、任选地被1-7个卤素取代的-C1-5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1-5烷基、或NR6R7。
在许多实施方案中，A3是苯基、任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基、或HET(1)，其中A3任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是任选地被1-7个卤素取代的-C1-C5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1-C5烷基、或卤素，且A3任选地被一个为HET(2)、-C1-2亚烷基-CO2R8、-C1-2亚烷基-C(O)NR6R7、-C1-C2亚烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7的基团取代，其中-C1-C2亚烷基任选地被1-3个卤素取代；且其中HET(2)任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、任选地被1-7个卤素取代的-C1-5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1-5烷基、或NR6R7。
在许多实施方案中，A3是苯基、C3-C6环烷基或HET(1)，其中A3任选地被1-3个各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3或卤素的基团取代，且A3任选地被一个为HET(2)、-(CH2)1-2-CO2R8、-(CH2)1-2-C(O)NR6R7、-(CH2)1-2-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7的基团取代，且HET(2)任选地被1-3个各自独立地为CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或NR6R7的基团取代。
在许多实施方案中，A3是苯基、任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基、或HET(1)，其中A3任选地被1-3个各自独立地为CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OH或卤素的基团取代，且任选地被一个为HET(2)、-(CH2)1-2-CO2R8、-(CH2)1-2-C(O)NR6R7、-(CH2)1-2-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7的基团取代，且HET(2)任选地被1-3个各自独立地为CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或NR6R7的基团取代。
在许多实施方案中，A3是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、环丙基、环丁基、环己基、环己烯基、环戊基或环戊烯基，其中A3任选地被1-2个各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3或卤素的基团取代，且任选地被一个为-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或HET(2)的基团取代，其中HET(2)任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或NR6R7。
在许多实施方案中，A3是苯基、环丙基、环丁基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基或HET(1)，其中HET(1)是吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，噁唑基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，或具有1-2个独立地是-N-、-NH-或-O-的杂原子基团以及任选的一个-C(=O)-基团的5-6-元杂环，其中A3任选地被1-2个各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OH或卤素的基团取代，且任选地被一个为-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或HET(2)的基团取代，其中HET(2)任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或NR6R7。
在许多实施方案中，A3是苯基、环丁基、环戊基、环己基或HET(1)，其中HET(1)是吡啶基、6-氧代哌啶基、2-氧代-1,3-噁唑烷基、2-氧代-1,3-噁嗪烷基或5-氧代吡咯烷基，其中A3任选地被1-2个基团-CH3、-OCH3或-OH取代，且任选地被1个基团-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)、-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)、或-CO2R（其中R是H或-CH3）取代。
在许多实施方案中，Z是A3、-(CH2)1-3-CO2R8、-(CH2)1-3-C(O)NR6R7、-(CH2)1-3-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-(CH2)1-3-HET(2)，其中HET(2) 任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地是任选地被1-5个卤素取代的-C1-3烷基、任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基、卤素或NR6R7。
在许多实施方案中，Z是A3、-CH2CH2CO2R8、-CH2CH2C(O)NR6R7、-CH2CH2SO2NR6R7或-CH2CH2-HET(2)，其中HET(2)任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或NR6R7。
在许多实施方案中，Z是A3、-CH2CH2CO2R8、-CH2CH2-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)、或-CH2CH2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)。
在许多实施方案中，每个HET(1)是5或6元杂环，其具有1-3个杂原子基团、任选地具有一个基团-C(=O)-、且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是-N-、-NH-、-S-或-O-。
在许多实施方案中，每个HET(1)是具有1-4个杂原子基团的5或6元杂芳族环，所述杂原子基团各自独立地是N、NH、S或O。
在许多实施方案中，HET(2)是5元杂环，其具有1-3个杂原子基团、任选地具有一个基团-C(=O)、且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是N、NH、O或S。
在许多实施方案中，a是0、1或2。
在许多实施方案中，a是0或1。
在许多实施方案中，a是0。
在许多实施方案中，在上面和在下文中公开的化合物还可以由式Ia表示，其中式Ia中的环的虚线是任选的双键。上面关于式I描述的取代基还可以用在式Ia中。
在许多实施方案中，当x是0时，式Ia中的环的虚线是任选的双键。
在许多实施方案中，x是0。在许多实施方案中，x是1。
定义和缩写
“Ac”是乙酰基，其为CH3C(=O)-。
“烷基”是指饱和碳链，其可以是直链或支链或它们的组合，除非该碳链被另外定义。具有前缀“烷(alk)”的其它基团，例如烷氧基和烷酰基，也可以是直链或支链或它们的组合，除非该碳链被另外定义。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“亚烷基”是双官能的烷基，而不是单官能的烷基。例如，甲基是烷基，亚甲基(-CH2-)是相应的亚烷基。显示为双官能的烷基是亚烷基，即使在它们被称为烷基时。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，其可以是直链或支链或它们的组合。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，其可以是直链或支链或它们的组合。炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”是指具有3至8个碳原子的饱和碳环，除非另作说明。该术语还包括与芳基稠合的环烷基环。环烷基的例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。“环烯基”是指具有一个或多个双键的非芳族碳环。
当用于描述结构中的取代基或基团时，“芳基”是指单环或双环化合物，其中环是芳族环，并且其只包含碳环原子。术语“芳基”还可以指的是与环烷基或杂环稠合的芳基。优选的“芳基”是苯基和萘基。苯基通常是最优选的芳基。
“杂环”或“杂环的”是指包含1个或更多个杂原子基团的完全或部分饱和的或芳族的环状化合物，所述杂原子基团可以是N、S、O、S(O)、S(O)2或(N)R中的一个或多个，并且可以具有1个或更多个双键，其中R是H或取代基。通常，当在本文中定义杂环时，该定义将包括环成员的数目、双键(如果有的话)的数目和具体杂原子。在某些情况下，根据双键数目，杂环将是芳族杂环(例如，具有3个双键的6元环)。S(O)、S(O)2和N(R)被称为杂原子基团，并且每个杂原子基团被计数为一个环成员，对于N、S和O也是这样。
“苯并杂环”表示与杂环稠合的苯基环。例子包括吲哚、苯并呋喃、2,3-二氢苯并呋喃和喹啉。
“Boc”是叔-丁氧基羰基。
“n-BuLi”是正丁基锂。
“Celite®”是硅藻土的商品名称。
“DBU”是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
“D-Epoxone”是市售的环氧化催化剂。
“DIPEA”和“DIEA”是N,N-二异丙基乙胺。
“DCM”是二氯甲烷。
“DIBAL-H”是二异丁基氢化铝。
“DMF”是N,N-二甲基甲酰胺。
“DMAP”是4-二甲基氨基吡啶。
“DMSO”是二甲亚砜。
“DOPC”是1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。
“EDTA”是乙二胺四乙酸。
“EtOAc”是乙酸乙酯。
“EtOH”是乙醇。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“HPLC”是高压液相色谱法。
“IPA”是异丙醇。
“LiHMDS”是六甲基二硅基氨基锂。
“Me”表示甲基。
“MeCN”是乙腈。
“MeOH”是甲醇。
“NMP”是N-甲基-2-吡咯烷酮。
“OXONE®”是得自DuPont的市售过硫酸盐氧化剂。
“PEG”是聚(乙二醇)。
“RBF”是圆底烧瓶。
“罗谢尔盐”是酒石酸钾钠。
“RT”是室温的缩写。
“SFC”是超临界流体色谱法。
“SM”是起始原料。
“TEA”是三乙胺。
“TFA”是三氟乙酸。
“THF”是四氢呋喃。
“TLC”是薄层色谱法。
术语“组合物”（如在药物组合物中）意图包括：包含活性成分（一种或多种）和构成载体的惰性成分（一种或多种）的产品，以及由任何两种或更多种成分组合、络合或聚集而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分分解而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分的其它类型反应或相互作用而直接或间接形成的任何产品。相应地，本发明的药物组合物包括通过混合式I或Ia的化合物和药学上可接受的载体而制备的任何组合物。
取代基“四唑”是指2H-四唑-5-基取代基及其互变异构体。
光学异构体 - 非对映异构体 - 几何异构体 - 互变异构体
本文公开的化合物通常具有至少两个不对称中心，并由此可以以纯立体异构体和立体异构体的混合物，包括外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体混合物和各非对映异构体的形式出现。就CETP抑制而言，具有相同2维化学结构的不同立体异构体可以具有不同的活性水平，因此，一些立体异构体可以具有比其它立体异构体更高的活性。作为CETP的有效抑制剂的化合物可以在患者中用于提高HDL-C、降低LDL-C、治疗血脂异常以及用于预防、治疗或延迟与动脉粥样硬化相关的病症的发病。几乎没有活性或根本没有活性的立体异构体可以用作用于更好地理解CETP抑制的研究工具。由此，要求保护的化合物的所有立体异构体都具有实用性。式I或Ia的化合物还可以由于受阻的旋转而以阻转异构体(旋转异构体)的形式出现，其可以通过NMR光谱法观测，并且在某些情况下，就通过键旋转转化为可以被分离和测定的其它阻转异构体而言可能是足够稳定的。
盐
术语“药学上可接受的盐”表示由药学上可接受的无毒碱或酸（包括无机或有机碱和无机或有机酸）制成的盐。从无机碱衍生出的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固体形式的盐可以以超过一种晶体结构形式存在，且也可以以水合物的形式存在。从药学上可接受的有机无毒碱衍生出的盐包括下述的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当式I或Ia的化合物是碱性的时，可以从药学上可接受的无毒酸（包括无机酸和有机酸）制备盐。这样的酸包括乙酸、己二酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、二乙基乙酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、异烟酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘二磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯基丙酸、磷酸、庚二酸、新戊酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸、氨基磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应该理解，对式I和Ia的化合物和实施例的提及还意图包括药学上可接受的盐和前药(如果这样的盐和前药可能的话)。
前药
前药，即在施用给患者时或在已经施用给患者之后转化成式I或Ia的化合物的化合物，从它们给患者提供要求保护的药学活性药物部分的意义上来说，它们也是式I或Ia的化合物。
同位素
在式I和式Ia的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者所述原子中的一个或多个可以被人工地富集特定同位素，所述同位素具有相同原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。本发明意图包括通式I和式Ia的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是在自然界中存在的占优势的氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优点，诸如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品的表征的标准品的化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或者通过与在本文的路线图和实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过多实验即可制备在通式I和Ia内的同位素富集的化合物。
实用性
本文公开的化合物，包括其药学上可接受的盐，是CETP的有效抑制剂。因此，所述化合物可用于治疗患有可通过抑制CETP来治疗的疾病和病症的哺乳动物患者，优选人类患者。
本发明的一个方面提供了治疗疾病或病症或降低形成这种疾病或病症的风险的方法，所述疾病或病症可通过抑制CETP来治疗或预防，所述方法包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的式I或Ia的化合物。所述患者是人或哺乳动物，但最常是人。“治疗有效量”是在治疗具体疾病过程中有效获得期望的临床结果的化合物的量。
可以用式I或式Ia的化合物治疗的疾病或病症，或可由于用式I或式Ia的化合物治疗而使患者具有降低的形成风险的疾病或病症，包括∶动脉粥样硬化、周围血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病症、心绞痛、缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术（angioplastic）再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖、内毒素血症和代谢综合征。在科学文献中有报道提示，CETP的抑制可以用于预防阿尔茨海默氏病或减慢其发展。因此，式I和Ia的化合物可以用于预防阿尔茨海默氏病或其它神经变性疾病或延迟其进展。
本文公开的化合物尤其可有效提高HDL-C和/或提高HDL-C与LDL-C的比例。所述化合物也可以有效降低LDL-C，并且可以有效治疗血脂异常。HDL-C和LDL-C的这些变化可以有益于治疗动脉粥样硬化、降低或延迟动脉粥样硬化的发展、降低发展动脉粥样硬化的风险、或预防动脉粥样硬化。因此，本文中公开的化合物可以有益于治疗动脉粥样硬化、降低或延迟动脉粥样硬化的发展、降低发展动脉粥样硬化的风险、或预防动脉粥样硬化。
下面给出了使用本文所描述化合物的动脉粥样硬化和血脂异常的可能适应症，其中药物产品称为“CETP抑制剂”∶
动脉粥样硬化 . 在由于存在冠状动脉、脑血管或周围血管疾病而处于心血管事件的高风险的患者中，表明与HMG-CoA还原酶抑制剂共同施用CETP抑制剂降低了冠状动脉致死、心肌梗塞、冠状动脉血运重建手术、缺血性中风和心血管死亡的风险。
血脂异常 . 与他汀类药物共同施用CETP抑制剂表明可使升高的LDL-C、载脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白a(Lp(a))、非HDL-C和总胆固醇降低；并且提高患有混合或原发性血脂异常的患者的HDL-C和载脂蛋白A-1(Apo A-1)。
施用和剂量范围
为了给哺乳动物(尤其是人)提供有效剂量的本文所述化合物，可以使用任何合适的施用途径。可以使用例如口服、直肠、局部、胃肠外、眼、肺、鼻途径等。剂型包括片剂、糖锭、分散体、混悬液、溶液、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。优选地口服施用式I或Ia的化合物。
当治疗式I或Ia的化合物的适用疾病时，当以约0.1毫克至约1000毫克的日剂量（在每天1次给药中或分成每天超过1次给药）施用式I或Ia的化合物时，通常预期令人满意的结果。
通常使用片剂进行口服施用。片剂的剂量的例子包括：0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg和1000 mg。其它口服形式也可以具有相同剂量(例如胶囊剂)。优选的剂量可能在50-200 mg范围内。
药物组合物
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式I或Ia的化合物和药学上可接受的载体。本发明的药物组合物包含作为活性成分的式I或Ia的化合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”表示由药学上可接受的无毒碱或酸（包括无机碱或酸和有机碱或酸）制成的盐。如果施用前药，则药物组合物还可以包含前药或其药学上可接受的盐。药物组合物还可以基本上由式I或Ia的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体组成，不含其它治疗成分。
可以将药物组合物配制成适合于口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼(眼用)、肺(鼻或口腔吸入)或鼻施用的组合物，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于所治疗的病症的性质和严重程度以及活性成分的性质。它们可以方便地存在于单位剂型中，并且可以利用药学领域众所周知的任何方法制备。
在实际使用中，按照常规药学配合技术，可以将式I或Ia的化合物组合为与药用载体的密切混合的活性成分。载体可以采用多种形式，这取决于预期施用的制剂的形式，例如，口服或胃肠外(包括静脉内)施用。在制备口服剂型组合物的过程中，在口服液体制剂（例如，混悬液、酏剂和溶液）的情况下，可以使用任何常见的药学介质，例如，水、二醇类、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂（例如，粉剂、硬和软胶囊剂和片剂）的情况下，可以使用载体诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，其中固体口服制剂比液体制剂优选。
由于片剂和胶囊剂容易施用，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在这样的情况下，显而易见地使用固体药用载体。如果需要的话，可以利用标准的水性或非水性技术包被片剂。这样的组合物和制剂应该含有至少0.1%的活性化合物。活性化合物在这些组合物中的百分比当然可以改变，并且可以方便地在所述单位的重量的大约2%至大约60%之间。活性化合物在这种治疗上有用的组合物中的量是可获得有效剂量的量。还可以鼻内施用所述活性化合物，例如，液体滴剂或喷雾剂。
片剂、丸剂、胶囊剂等还可以含有：粘合剂诸如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂诸如磷酸二钙；崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂诸如硬脂酸镁；和甜味剂诸如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的物质之外，它还可以含有液体载体诸如脂肪油。
各种其它物质可以作为包衣存在，或用于改变剂量单位的物理形式。例如，可以用紫胶、糖或两者包被片剂。除了活性成分之外，糖浆剂或酏剂还可以含有：作为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，染料和调味剂例如樱桃或橙调味剂。
还可以胃肠外施用式I或Ia的化合物。可以在水中制备所述化合物的溶液或混悬液，适当地与表面活性剂诸如羟丙基纤维素混合。还可以在丙三醇、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂，以防止微生物的生长。
适合于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体，和用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的，并且必须是具有容易注射性能的流体。它在制备和贮存条件下必须是稳定的，并且必须被保存以免于微生物（诸如细菌和真菌）的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。
联合治疗
式I或Ia的化合物（包括其药学上可接受的盐）可以用在含有其它药物的药物组合产品中，所述其它药物也可用于治疗或改善式I或Ia的化合物对其有用的疾病或病症。这样的其它药物可以通过其常用途径和量与式I或Ia的化合物同时地或顺序地施用。当式I或Ia的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有这样的其它药物和式I或Ia的化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。但是，联合治疗还包括这样的疗法：其中将式I或Ia的化合物与一种或多种其它药物以相同或不同的计划伴随施用。
当使用口服制剂时，可以将药物组合成单一组合片剂或其它口服剂型，或可以将药物一起包装为单独的片剂或其它口服剂型。也预见到，当与一种或多种其它活性成分联合使用时，与各自单独使用时相比，可以以更低的剂量使用式I或Ia的化合物和其它活性成分。因此，式I或Ia的化合物的药物组合物包括这样的组合物：其除了含有式I或Ia的化合物之外，还含有一种或多种其它活性成分。
式I或Ia的化合物可能最初被批准与他汀类药物共同施用，它们可以以式I或Ia的化合物和他汀类药物的固定剂量组合的形式施用。通过共同施用或以固定剂量组合，也可以与式I或Ia的化合物和他汀类药物组合地施用其它药物。式I或Ia的化合物和与其一起施用的药物可以作为药学上可接受的盐、作为前药来施用，或在必要时以其它方式配制用于立即释放、延长释放或控释。
可以与式I或Ia的化合物联合施用的他汀类药物的例子包括、但不限于：(i) 辛伐他汀和洛伐他汀，其以内酯前药形式作为ZOCOR®和MEVACOR®来销售，并且在施用之后起抑制剂的作用，和(ii) 二羟基开环酸HMG-CoA还原酶抑制剂诸如阿托伐他汀(尤其是在LIPITOR®中销售的钙盐)、罗苏伐他汀(尤其是在CRESTOR®中销售的钙盐)、普伐他汀(尤其是在PRAVACHOL®中销售的钠盐)、氟伐他汀(尤其是在LESCOL®中销售的钠盐)和匹伐他汀(尤其是在LIVALO®中销售的钙盐)和(iii)可能仍然在开发中的其它他汀类药物。用于联合治疗的优选他汀类药物包括如上所述的阿托伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
胆固醇吸收抑制剂，尤其是依泽替米贝(ZETIA®)，以及其它胆固醇吸收（asorption）抑制剂，诸如甾烷醇酯、β-谷甾醇、甾醇苷诸如替奎安和其它氮杂环丁酮，可以与式I或Ia的化合物一起施用，通常与如上所述他汀类药物一起施用。优选的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。也预见到式I或Ia的化合物与他汀类药物和胆固醇抑制剂（诸如依泽替米贝）的组合。优选的3-组分组合包括：式I或Ia的化合物+辛伐他汀、阿托伐他汀或罗苏伐他汀+依泽替米贝的组合，其中所述他汀类药物可以是如上所述的盐形式或前药。辛伐他汀与依泽替米贝的组合目前作为VYTORIN®来销售。
除了HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)和胆固醇吸收抑制剂以外，可以与式I或Ia的化合物一起共同施用的其它降低胆固醇的药物包括：(i) 胆汁酸多价螯合剂，例如考来烯胺、考来替泊、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid®和LoCholest®，(ii) 烟酸和有关的化合物，诸如烟醇、烟酰胺和烟酸或其盐，其呈立即释放或延长释放形式，其可以任选地呈与DP-1拮抗剂诸如拉罗匹仑(TREDAPTIVE®)相组合的形式；(iii) PPARα激动剂，诸如吉非贝齐和非诺贝酸衍生物(贝特类药物)，包括氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特和依托贝特，(iv) 酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，诸如阿伐麦布和甲亚油酰胺，且包括选择性的ACAT-1和ACAT-2抑制剂和双重抑制剂，(v) 酚类抗氧化剂，诸如普罗布考，(vi) 微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂，(vii) 抗氧化维生素，诸如维生素C和E和β胡萝卜素，(viii) 拟甲状腺素药，(ix) LDL (低密度脂蛋白)受体诱导物，(x) 血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林，(xi) 维生素B12 (也被称作氰钴胺)，(xii) 叶酸或其药学上可接受的盐或酯，诸如钠盐和甲基葡萄糖胺盐，(xiii) FXR和LXR配体，包括抑制剂和激动剂，(xiv) 增强ABCA1基因表达的试剂，(xv) 回肠胆汁酸转运蛋白，和(xvi) 烟酸受体激动剂(例如阿昔莫司和阿昔呋喃)和部分激动剂。
最后，式I或Ia的化合物可以与可用于治疗其它疾病(诸如糖尿病、高血压和肥胖)的化合物以及其它抗动脉粥样硬化的化合物组合使用。这样的组合可以用于治疗一种或多种诸如糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化和血脂异常这样的疾病，或一种以上的与代谢综合征相关的疾病。所述组合可以在治疗这些疾病的过程中显示协同活性，从而允许施用降低剂量的活性成分（诸如否则可能是亚治疗的剂量）的可能性。
可以与式I或Ia的化合物联合施用的其它活性成分的例子包括、但不限于主要作为抗糖尿病化合物的化合物，包括：
(a) PPARγ激动剂和部分激动剂，包括格列酮类和非格列酮类(例如吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、巴格列酮、萘格列酮、T-131、LY-300512、LY-818以及在WO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408和WO2004/066963中描述的化合物)；
(b) 双胍类诸如二甲双胍、苯乙双胍及其药学上可接受的盐，尤其是盐酸二甲双胍及其延长释放制剂，诸如Glumetza™、Fortamet™和GlucophageXR™；
(c) 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制剂，诸如ISIS-113715和TTP814；
(d) 二肽基肽酶IV (DP-IV)抑制剂，包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿洛利汀、利拉利汀、度格列汀、替格列汀、MK-3102和吉格列汀；
(e) 胰岛素或胰岛素模拟物，例如赖脯胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、谷赖胰岛素、德谷胰岛素、SBS1000、胰岛素锌混悬液以及胰岛素和胰岛素类似物的口服和可吸入制剂；
(f) 磺酰脲类，诸如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列美脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲和有关的物质；
(g) α-葡萄糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖、脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；普拉米星-Q；和salbostatin)；
(h) PPARα/γ双重激动剂，诸如莫格列扎、替格列扎、法格列扎和那格列扎；
(i) PPARδ激动剂诸如GW501516和在WO97/28149中公开的那些；
(j) 高血糖素受体拮抗剂；
(k) GLP-1；GLP-1衍生物；GLP-1模拟物、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂，诸如exendins，例如艾塞那肽(BYETTA)、dulaglutide、司美鲁肽、阿比鲁肽、利拉糖肽、利司那肽和他泊鲁肽，包括它们的鼻内、经皮和每周1次制剂，以及胃泌酸调节素类似物和衍生物、和非肽基GLP-1受体激动剂；
(l) GIP-1；
(m) 胰淀素和胰淀素类似物(例如普兰林肽)；
(n) 非磺酰脲胰岛素促分泌剂，诸如氯茴苯酸类(例如格列美脲、米格列奈、美格列奈、那格列奈和rapeglinide)；和
(o) 瘦素和瘦素衍生物和激动剂。
含有抗糖尿病化合物的优选组合包括：本文中公开的化合物与DP-IV抑制剂(西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿洛利汀、利拉利汀、度格列汀、替格列汀、omarigliptin和吉格列汀)的组合，与双胍类的组合，以及与DP-IV抑制剂和双胍的组合。优选的DP-IV抑制剂是西他列汀，优选的双缩胍是二甲双胍。优选的DP-IV抑制剂是西格列汀，优选的双胍是二甲双胍，为其如上所述的制剂和盐形式。
可以与式I或Ia的化合物组合使用的其它活性成分包括抗肥胖化合物，包括5-HT(血清素)抑制剂、神经肽Y5 (NPY5)抑制剂、黑皮质素4受体(Mc4r)激动剂、大麻素受体1 (CB-1)拮抗剂/反激动剂和β3肾上腺素能受体激动剂。在本节的后面更详细地列出这些。
这些其它活性成分还包括用于治疗炎性病症的活性成分，诸如阿司匹林、非甾体类抗炎药、糖皮质激素、柳氮磺吡啶和选择性的环加氧酶-2 (COX-2)抑制剂，包括艾托考昔、塞来考昔、罗非考昔和Bextra。
抗高血压化合物也可以有利地与式I或Ia的化合物一起用在联合治疗中。可以与式I或Ia的化合物一起使用的抗高血压化合物的例子包括：噻嗪类利尿剂，例如，氢氯噻嗪(HCTZ或HCT)；血管紧张素转换酶抑制剂(例如，阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利)；血管紧张素转换酶(ACE)和中性内肽酶(NEP)的双重抑制剂诸如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II受体拮抗剂，也被称作血管紧张素受体阻滞剂或ARB，其可以是游离碱、游离酸、盐或前药形式，诸如阿齐沙坦，例如，美阿沙坦钾(azilsartan medoxomil potassium)(EDARBI®)，坎地沙坦，例如，坎地沙坦西酯(ATACAND®)，依普罗沙坦，例如，甲磺酸依普罗沙坦(TEVETAN®)，厄贝沙坦(AVAPRO®)，氯沙坦，例如，氯沙坦钾(COZAAR®)，奥美沙坦，例如，奥美沙坦酯(BENICAR®)，替米沙坦(MICARDIS®)，缬沙坦(DIOVAN®)，和与噻嗪类利尿剂诸如氢氯噻嗪(例如，HYZAAR®、DIOVAN HCT®、ATACAND HCT®)等)联合使用的这些药物中的任一种；保钾利尿剂诸如盐酸阿米洛利、螺内酯、epleranone、氨苯蝶啶，各自与或不与HCTZ一起；碳酸酐酶抑制剂，诸如乙酰唑胺；中性内肽酶抑制剂(例如，塞奥芬和膦酰二肽)；醛固酮拮抗剂；醛固酮合酶抑制剂；肾素抑制剂(例如二肽和三肽的脲衍生物(参见美国专利号5,116,835)，氨基酸和衍生物(美国专利5,095,119和5,104,869)，通过非肽键连接的氨基酸链(美国专利5,114,937)，二肽和三肽衍生物(美国专利5,106,835)，肽基氨基二元醇(美国专利5,063,208和4,845,079)，和肽基β-氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯(美国专利5,089,471)；以及，在下述美国专利5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512和4,894,437中公开的多种其它肽类似物，和小分子肾素抑制剂(包括二醇磺酰胺和亚磺酰基类(美国专利5,098,924)，N-吗啉代衍生物(美国专利5,055,466)，N-杂环醇类(美国专利4,885,292)和吡咯咪唑酮类（pyrolimidazolones）(美国专利5,075,451)；以及，胃酶抑素衍生物(美国专利4,980,283)和含有statone的肽的氟-和氯-衍生物(美国专利5,066,643)；enalkrein；RO 42-5892；A 65317；CP 80794；ES 1005；ES 8891；SQ 34017；阿利吉仑(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺半富马酸盐) SPP600、SPP630和SPP635)；内皮缩血管肽受体拮抗剂；血管扩张剂(例如硝普盐)；钙通道阻滞剂(例如，氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、非洛地平、戈洛帕米、尼鲁地平、尼莫地平、尼卡地平、苄普地尔、尼索地平)；钾通道活化剂(例如，尼可地尔、吡那地尔、色满卡林、米诺地尔、阿普卡林、氯普唑仑)；交感神经阻滞药；β-肾上腺素能阻断药(例如，醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔)；α肾上腺素能阻断药(例如，多沙唑嗪、哌唑嗪或α甲基多巴)；中枢α肾上腺素能激动剂；周围血管扩张剂(例如肼屈嗪)；和贡献硝酸根或一氧化氮的化合物，例如单硝酸异山梨酯。
可以与本文中公开的CETP抑制剂联合使用的优选的抗高血压剂包括血管紧张素II拮抗剂(氯沙坦)、ACE抑制剂(依那普利或卡托普利)和氢氯噻嗪中的一种或多种。
可以与式I或Ia的化合物联合施用抗肥胖化合物，包括：(1) 生长激素促分泌剂和生长激素促分泌剂受体激动剂/拮抗剂，诸如NN703和海沙瑞林；(2) 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制剂；(3) 大麻素受体配体，诸如大麻素CB1受体拮抗剂或反激动剂，诸如利莫那班(Sanofi Synthelabo)、AMT-251和SR-14778和SR 141716A (Sanofi Synthelabo)、SLV-319 (Solvay)、BAY 65-2520 (Bayer)；(4) 抗肥胖5-羟色胺能剂，诸如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明和西布曲明；(5) β3-肾上腺素能受体激动剂，诸如AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、曲卡君、Zeneca D7114,和SR 59119A；(6) 胰腺脂肪酶抑制剂，诸如奥利司他(Xenical®)、Triton WR1339、RHC80267、利普司他汀、四氢利普司他汀、茶皂苷和磷酸二乙基伞形基酯；(7) 神经肽Y1拮抗剂，诸如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906和GI-264879A；(8) 神经肽Y5拮抗剂，诸如GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR 240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A和JCF-104；(9) 黑色素-浓缩激素(MCH)受体拮抗剂；(10)黑色素-浓缩激素1受体(MCH1R)拮抗剂，诸如T-226296 (Takeda)；(11)黑色素-浓缩激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；(12)食欲素-1受体拮抗剂，诸如SB-334867-A；(13)黑皮质素激动剂，诸如Melanotan II；(14)其它Mc4r (黑皮质素4受体)激动剂，诸如CHIR86036 (Chiron)、ME-10142和ME-10145 (Melacure)、CHIR86036 (Chiron)；PT-141和PT-14 (Palatin)；(15) 5HT-2激动剂；(16)5HT2C (血清素受体2C)激动剂，诸如BVT933、DPCA37215、WAY161503和R-1065；(17)甘丙肽拮抗剂；(18)CCK激动剂；(19)CCK-A (胆囊收缩素-A)激动剂，诸如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR146131；(20)GLP-1激动剂；(21)促皮质素-释放激素激动剂；(22)组胺受体-3 (H3)调节剂；(23)组胺受体-3 (H3)拮抗剂/反激动剂，诸如噻普酰胺(hioperamide)、N-(4-戊烯基)氨基甲酸-3-(1H-咪唑-4-基)丙酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan和GT2394 (Gliatech)；(24)β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂(11β-HSD-1抑制剂)，诸如BVT 3498和BVT 2733，(25)PDE (磷酸二酯酶)抑制剂，诸如茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰和西洛司特；(26)磷酸二酯酶-3B (PDE3B)抑制剂；(27)NE (去甲肾上腺素)运输抑制剂，诸如GW 320659、地昔帕明(despiramine)、他舒普兰和诺米芬辛；(28)生长激素释放肽(ghrelin)受体拮抗剂；(29)瘦素，包括重组人瘦素(PEG-OB, Hoffman La Roche)和重组甲硫氨酰基人瘦素(Amgen)；(30)瘦素衍生物；(31)BRS3 (铃蟾肽受体亚型3)激动剂诸如[D-Phe6,β-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14)和[D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)丙基酰胺；(32)CNTF (睫状神经营养因子)，诸如GI-181771 (Glaxo-SmithKline)、SR146131 (Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292和PD 149164 (Pfizer)；(33)CNTF衍生物，诸如axokine (Regeneron)；(34)单胺重摄取抑制剂，诸如西布曲明；(35)UCP-1 (解偶联蛋白-1、2或3)活化剂，诸如植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)和视黄酸；(36)甲状腺激素β激动剂，诸如KB-2611 (KaroBioBMS)；(37)FAS (脂肪酸合酶)抑制剂，诸如浅蓝菌素和C75；(38)DGAT1 (二酰甘油酰基转移酶1)抑制剂；(39)DGAT2 (二酰甘油酰基转移酶2)抑制剂；(40)ACC2 (乙酰辅酶A羧化酶-2)抑制剂；(41)糖皮质激素拮抗剂；(42)酰基-雌激素，诸如油酰基-雌酮；(43)二羧酸酯转运蛋白抑制剂；(44)肽YY、PYY 3-36、肽YY类似物、衍生物和片段诸如BIM-43073D、BIM-43004C，(45)神经肽Y2 (NPY2)受体激动剂诸如NPY3-36、N乙酰基[Leu(28,31)] NPY 24-36、TASP-V和环-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY；(46)神经肽Y4 (NPY4)激动剂诸如胰腺肽(PP)；(47)神经肽Y1 (NPY1)拮抗剂诸如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906和GI-264879A；(48)阿片样物质拮抗剂，诸如纳美芬(Revex®)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮和纳曲酮；(49)葡萄糖转运蛋白抑制剂；(50)磷酸转运蛋白抑制剂；(51) 5-HT (血清素)抑制剂；(52)β-阻滞剂；(53)神经激肽-1受体拮抗剂(NK-1拮抗剂)；(54)氯苄雷司；(55)氯福雷司；(56)氯氨雷司；(57)氯特胺；(58)环己异丙甲胺；(59)右旋苯丙胺；(60)二苯甲哌啶乙醇，(61)N-乙基苯丙胺；(62)芬布酯；(63)非尼雷司；(64)芬普雷司；(65)氟多雷司；(66)氟氨雷司；(67)糠基甲基苯丙胺；(68)左苯丙胺；(69)左法哌酯；(70)美芬雷司；(71)甲胺苯丙酮；(72)甲基苯丙胺；(73)去甲伪麻黄碱；(74)喷托雷司；(75)苯甲曲秦；(76)芬美曲秦；(77)匹西雷司；(78)phytopharm 57；(79)唑尼沙胺，(80)阿米雷司；(81)胺非氯醛；(82)苯丙胺；(83)苄非他明；和(84)对氯苯丁胺。
上面描述的使用式I或Ia的化合物的联合疗法也可用于治疗代谢综合征。按照一种广泛使用的定义，患有代谢综合征的患者被表征为具有选自下列五个症状之中的三个或更多个症状：(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3)高密度脂蛋白胆固醇(HDL)低；(4)高血压；和(5)空腹葡萄糖升高，如果该患者也患有糖尿病，其可以在II型糖尿病特征性的范围内。在以下文献中临床上定义了这些症状中的每个症状：Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III，或ATP III)，National Institutes of Health，2001，NIH Publication No. 01-3670。患有代谢综合征的患者具有形成上面列出的大血管和微血管并发症，包括动脉粥样硬化和冠心病的增加的风险。上面描述的组合可以同时改善代谢综合征的一种以上的症状(例如，两种症状、三种症状、四种症状或所有五种症状)。
测定
方案∶CETP活性的闪烁迫近测定(SPA)
首先，通过将低密度脂蛋白(LDL)(Meridian)在冰上与生物素一起孵育1小时，将LDL生物素化，而后透析除去游离生物素。然后，将不同浓度的化合物在50 mM HEPES、150 mM NaCl (pH7.4)中与15 nM CETP (试剂生产集团，In Vitro Pharmacology，MRL Rahway)和50 ug/ml生物素化的LDL一起在37℃孵育1小时。通过以约0.6 nM的浓度加入3H-胆固醇酯高密度脂蛋白(HDL)(American Radiochemicals Corp)，使反应起始。使该反应在37℃进行2小时，而后通过加入12%乙酸将反应淬灭。然后以4 mg/ml的浓度加入PVT抗生蛋白链菌素(streptavadin)包被的闪烁迫近珠子(已经将其调到室温)。然后将测定物混合，半小时之后，在Microbeta平板读数器中计数。
CETP催化的CE和TG转移的体外放射性测定(RTA测定)
试剂和来源是∶[3H] 油酸胆固醇酯(GE #TRK.886)，[3H] 三油精(Perkin-Elmer NET-431)，丁基化的羟基甲苯(Aldrich，#D4740-4)，DOPC (Sigma，# P6354)，溴化钠(Fisher scientific #S255-500)，PEG 8000 (Fisher，#BP233-1)，和人HDL (Intracel Corp #RP-036)。
基于公开方法(Morton和Zilversmit, (1981)A plasma inhibitor of triglyceride and cholesteryl ester transfer activities, J. Biol. Chem. 256(23), 11992-11995)的改进方法进行体外测定，其用于确定IC50以鉴定抑制CETP转移活性的化合物。使用两个不同的测定，确定抑制剂的改变CETP活性的能力：一个测定使用重组CETP，一个测定使用CETP的内源性血浆源。两个测定都测量[3H] 油酸胆固醇酯或[3H]三油精从外源性LDL至HDL的转移。
如下制备放射性标记的供体颗粒：首先，在玻璃试管中混合100 μl 200 μM的丁基化的羟基甲苯在CHCl3中的溶液、216 μL 21.57 mM的DOPC在EtOH中的溶液、以及500 μCi [3H]-三油精(Perkin Elmer #NET-431)或500 μCi [3H]-油酸胆固醇酯(GE #TRK886)。将试剂混合，在氮气下干燥，然后再悬浮于2 mL 50 mM Tris、27 μM EDTA (pH7.4)中。短时涡旋之后，超声处理该溶液直到清澈为止，并与20 mL新鲜人血清混合。将该混合物在37℃孵育过夜。根据Havel, Eder, 等人, 1955,和Chapman, Goldstein, 等人, 1981的方法，通过在NaBr中连续超速离心浮选（ultracentrifugal flotation），在1.063 g/ml的密度将[3H]标记的LDL底物分离。一旦分离，将颗粒在CETP缓冲液(50 mM Tris, pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA)中透析三次。人HDL购自Intracel，并用作受体颗粒。
在96孔V形底聚丙烯板中进行转移测定。对于使用重组CETP的RTA (2% RTA)而言，制备测定混合液，终浓度为：128 μg/mL HDL，20 nM rCETP，2% 人血清，和1 x CETP缓冲液。将1 μL每种试验化合物(在DMSO中稀释)加入到每个孔的47 μL测定混合液中，并在37℃孵育1小时。为了起始转移反应，加入2 μL放射性地标记的LDL。在37℃额外孵育60分钟之后，通过用等体积的20% W/V PEG 8000使LDL沉淀，终止转移反应。将板在2000 rpm在4℃离心30分钟。将40 μL包含HDL的上清液的等分试样转入含有200 μL MicroScint™20的Packard Optiplate™中。混合之后，利用液体闪烁法将板计数。从包含试验化合物的计数中减去存在于空白(只包含HDL受体、CETP缓冲液和DMSO的孔)上清液中的计数，并用于校正非特异性转移。
对于使用来自血清的内源性CETP的转移测定(95% RTA)而言，使用相同的操作，但是加入人血清，使得达到总测定体积的95%的血清终浓度，从而产生在测定中大约15 nM内源性CETP的浓度。然后将其与HDL和CETP缓冲液组合，如上进行该反应，并按照所述的方法终止该反应。
将含有抑制剂的样品的计数与未受抑制的(只有DMSO)阳性对照的计数进行对比，得到抑制百分比。将抑制百分比相对于抑制剂浓度的对数作图，使用S形4参数方程拟合计算IC50。
实施例
为了更充分地理解和了解本发明，提供以下路线图和实施例。这些实施例是示例性的，且不应解释为以任何方式限制本发明。本文附加的权利要求限定了本发明的范围。
起始原料是商购可得的，或者使用已知的操作或如下所示来制备。可以使用下面提供的一般路线图来合成实施例。使用在95% 人血清中的RTA测定，得到对以下实施例报告的数据。使用该测定，实施例的IC50是在约44-1742 nM的范围内。优选的化合物具有小于约500 nM的IC50。更优选的化合物具有小于约100 nM的IC50。当在本文中提及式I或式Ia的化合物时，这样的化合物包括由式I或Ia概括地定义的化合物以及本文中公开的具体实施例。
合成路线图
中间体的合成
根据下面显示的一般路线图合成实施例。用于制备所述化合物的合成中间体如下所述制备，且在以下路线图中进行解释。在所述路线图中使用的各种起始原料是商购可得的或由本领域技术人员容易地制备。
路线图A1
路线图A2
。
通过手性助剂控制的羟醛反应，从商购可得的起始原料制备中间体A (路线图A1)。用肼处理羟醛产物，随后重氮化，并Curtius重排，得到中间体A (Wang等人, Tetrahedron, 2009, 65, 6291-6303)。可替换地，可以如下制备中间体A：通过用仲丁基锂、随后用ZnCl2处理N-Boc-烯丙胺，得到可容易地与已知醛反应的二锂化的试剂(Resek, J. E.; Beak, P. Tetrahedron Letters, 1993, 34, 3043)(路线图A2)。随后用氢化钠处理，导致中间体A的合成。
中间体A -路线图A1
(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-乙烯基-1,3-噁唑烷-2-酮
步骤1：在-78℃，向(4S)-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(12 g, 73.5 mmol)在THF (200 mL)中的搅拌溶液中，经由注射器逐滴加入n-BuLi (2.5 M, 29.4 mL, 73.5 mmol)。将得到的反应混合物在-78℃搅拌5分钟，然后经由注射器逐滴加入(2E)-丁-2-烯酰基氯(8.46 mL, 88.0 mmol)。将反应混合物温热至环境温度，并通过加入盐水(100 mL)和水(100 mL)进行淬灭。加入乙酸乙酯和己烷类的混合物(1:2, 100 mL)以分配所述混合物，并将有机相分离，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将得到的油在5%乙酸乙酯（在己烷类中）中重结晶(在接种从更早的批次得到的晶体以后)，得到(4S)-3-[(2E)-丁-2-烯酰基]-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(15.7 g, 67.9 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.4 (m, 6H), 5.5 (m, 1H)4.73 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 3H)。
步骤2：在-10℃，向(4S)-3-[(2E)-丁-2-烯酰基]-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(13.8 g, 59.7 mmol)在DCM (100 mL)中的溶液中，加入TiCl4 (1M在DCM中的溶液, 59.7 mL, 59.7 mmol)。在10℃，将得到的反应溶液通过插管转移至含有DIPEA (11.26 mL, 64.5 mmol)和DCM (100 mL)的烧瓶。经由注射器加入NMP (11.49 mL, 119 mmol)，并使反应混合物老化1小时，然后冷却至-40℃。经由注射器加入3,5-双(三氟甲基)苯甲醛(17.3 g, 71.6 mmol)在DCM (25 mL)中的溶液，并使反应物在1.5小时内温热至0℃。通过加入乙酸(15 mL)、饱和的罗谢尔盐(50 mL)和HCl (1.0 M, 200 mL)，淬灭反应。分离有机相，并用DCM (50 mL)反萃取水相。将有机相合并，用HCl (1.0 M, 100 mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化得到的油，得到作为结晶固体的(4S)-3-{(2S)-2-[(S)-[3,5-双(三氟甲基)苯基](羟基)甲基]丁-3-烯酰基}-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(20 g, 42.3 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.86 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.4 (m, 5H), 5.7 (m, 1H), 5.4 (m, 1H), 5.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.7 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.3 (m, 1H)。
步骤3：将(4S)-3-{(2S)-2-[(S)-[3,5-双(三氟甲基)苯基](羟基)甲基]丁-3-烯酰基}-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(20 g, 42.5 mmol)和肼(2.71 g, 85 mmol)在THF (100 mL)中在室温搅拌1小时。将反应物用乙酸乙酯: 己烷类(2:1, 200 mL)稀释，并用水(100 mL)分配。将有机相用盐水(100 mL)洗涤，并经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物与IPA (30 mL)一起研磨，以除去手性助剂。浓缩滤液，得到(2S)-2-[(S)-[3,5-双(三氟甲基)苯基](羟基)甲基]丁-3-烯酰肼(14.5 g, 42.4 mmol)，将其不经进一步纯化地使用。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.81 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.0 (br s, 1H), 5.9 (m, 1H), 5.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.1 (dd, J = 9.4, 3.5 Hz, 1H)。
步骤4：将(2S)-2-[(S)-[3,5-双(三氟甲基)苯基](羟基)甲基]丁-3-烯酰肼(14.5 g, 42.4 mmol)溶解在IPA (100 mL)和HCl (4N的在二噁烷中的溶液，20 mL)中。在50℃经由注射泵历时1小时加入亚硝酸叔丁酯(5.24 g, 50.8 mmol)在IPA (20 mL)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌另外1小时，并除去挥发物。将粗制的混合物溶解在乙酸乙酯(150 mL)中，用Na2CO3水溶液(100 mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化得到的油，得到作为浅黄色结晶固体的(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-乙烯基-1,3-噁唑烷-2-酮(7 g, 21.52 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 5.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.2 (m, 3H), 4.7 (m, 1H)。
中间体A - 路线图A-2
(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-乙烯基-1,3-噁唑烷-2-酮
步骤1：在N2气流下，在-78℃，向N-Boc-烯丙胺(50.0 g, 0.318mol)在无水THF (800 mL)中的溶液中，逐滴加入仲丁基锂(1.30 M的在环己烷中的溶液，538.0 mL, 0.7 mol)。将得到的黄色溶液在-78℃搅拌另外2小时，此后加入ZnCl2 (1.1 M的Et2O在中的溶液, 349.8mL, 0.35mol)。将溶液搅拌1小时，然后将3,5-双-三氟甲基苯甲醛(169.3 g, 0.700 mol)加入澄清溶液中。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后用乙酸(227 mL)淬灭。将反应物倒入冰水(2 L)中，并将有机层用饱和NaHCO3水溶液(2 L×2)和盐水(1 L)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。将粗制物质从石油醚(300 mL)重结晶，得到作为白色粉末的{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1-羟基丁-3-烯-2-基}氨基甲酸叔丁酯(57 g)。在这整个过程中，产生2.8 kg物质。C17H20F6NO3 [M + H]+ 的MS ESI计算值400.1，实测值400.0。
步骤2：在0℃在N2下，在搅拌下，将NaH (20 g, 0.500 mol)缓慢地加入{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1-羟基丁-3-烯-2-基}氨基甲酸叔丁酯(100 g, 0.250 mol)在无水THF (1.5 L)中的混合物中。加入以后，将混合物在0℃搅拌1小时，然后在80℃搅拌2-6小时。(注意：将混合物在80℃搅拌和加热鼓泡0.5-1小时)。将得到的混合物冷却至0℃，并小心地加入MeOH (0.1 L)和冰水(0.2 L)以淬灭反应。将混合物浓缩，然后用乙酸乙酯(2 L)稀释，用水(0.5 L x3)、盐水(0.5 L)洗涤，干燥并浓缩，得到黑油。在硅胶上的快速色谱法得到粗产物，将其从乙酸乙酯、二氯甲烷和石油醚中重结晶，得到作为白色固体的顺式-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-乙烯基-1,3-噁唑烷-2-酮(25 g)。通过手性SFC (柱- OJ 250 mm x50 mm, 10 um；流动相- A: 超临界CO2, B: IPA，A:B =85:15，在230 mL/min；柱温: 38℃；喷嘴压力- 100巴；喷嘴温度- 60℃；蒸发器温度-20℃; 微调电容器(trimmer)温度-25℃；波长- 220nm)，分离得到的固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 6.05-6.03 (d, 1H), 5.27-5.11 (m, 2H), 4.99-4.97 (d, 1H), 4.76-4.73 (t, 1H)。
路线图 B
在路线图B中，A是CH或N，其中CH的H可以被取代。中间体B的合成开始于已知的或制备的醛（用乙烯基Grignard处理），并将得到的醇盐直接保护为碳酸酯。然后使所述碳酸酯在Ir-催化下(Hartwig等人, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8918-8920)与中间体A反应，以得到关环转换反应(ring-closing metathesis)的底物，从而形成双环核心(中间体B1)。后面的反应提供中间体B2。经由Pd催化的偶联反应，将B2转化成对应的硼酸酯(中间体B3)。　
(1R,5S,7aS)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-3(1H)-酮。
中间体 B3
(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮
步骤1a：在0℃，向2-溴-5-三氟甲基苯甲醛(20 g, 99 mmol)在THF (50 mL)中的溶液中，经由注射器加入乙烯基溴化镁(1.0 M, 128 mL, 128 mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌30 min。通过小心地逐滴加入氯甲酸乙酯(10.7 g, 99 mmol)，淬灭反应。搅拌30分钟以后，将反应物用己烷(100 mL)稀释，并用饱和NH4Cl水溶液分配。将有机相进一步用HCl (1.0 M的水溶液, 50 mL)、然后用盐水(30 mL)洗涤，再经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干燥。通过柱色谱法纯化粗制物质，得到碳酸[1-(2-溴-5-氟苯基)丙-2-烯-1-基]乙基酯(14.5 g, 47.8 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.35-5.42 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 1.38 (m, 3H)。
步骤2：向500 mL RBF中，加入碳酸[1-(2-溴-5-氟苯基)丙-2-烯-1-基]乙基酯(10.4 g, 29.5 mmol)、(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-乙烯基-1,3-噁唑烷-2-酮(4 g, 12.3 mmol)、DCM (20 mL)和Helmchen二苯并[a,e]环辛四烯(dbcot)铱亚磷酰胺催化剂复合物(407 mg, 0.369 mmol)(Helmchen等人, Chem. Eur. J., 2010, 16, 6601-6615)。将反应物在33℃向空气敞开搅拌2天。将反应物经Celite过滤，并通过柱色谱法纯化，得到(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}-4-乙烯基-1,3-噁唑烷-2-酮(4.5 g, 7.65 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.86 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.75 (m, 2H), 5.43 (m, 2H), 5.20(m, 1H), 5.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.8 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H)。
步骤3：向配有回流冷凝器的100 mL RBF中，加入(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}-4-乙烯基-1,3-噁唑烷-2-酮(4.5 g, 7.65 mmol)和甲苯(20 mL)。将该系统用氮气冲洗，并加入1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基二氯化钌(II) (274 mg, 0.374 mmol)(詹氏催化剂-1B)。将反应混合物在60℃加热2小时。在减压下除去溶剂，并通过柱色谱法纯化得到的油，得到(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5,7a-二氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(中间体B1)4.0 g, 7.14 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.17 (s, H), 6.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.46(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H)。
步骤4：向(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5,7a-二氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(3.0 g, 5.36 mmol)在乙醇(10 mL)中的溶液中，加入威尔金森催化剂(Rh(PPh3)3Cl)(495 mg, 0.536 mmol)。在氢气气氛下在40 psi将该混合物放在Parr振荡器上过夜。结束后，在减压下除去溶剂，并通过柱色谱法纯化得到的油，得到(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(中间体B2)(3.0 g, 5.34 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.25 (m, 2H)。
步骤5：向在手套箱中的40 mL瓶中加入(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(中间体B2, 2.0 g, 3.56 mmol)、双戊酰二硼(1.84 g, 7.11 mmol)、乙酸钾(0.87 g, 8.9 mmol)、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.122 g, 0.178 mmol)和20 mL二甲基乙酰胺。将瓶密封，并在80℃加热20小时。将反应混合物用甲基叔丁基醚稀释，用15% NaCl水溶液洗涤。将有机相用金属净化剂树脂处理并浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到(1R,5S,7aS)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-3(1H)-酮(中间体B3, 1.65 g, 2.71 mmol)。C27H25BF9NO4 [M + H]+ 的MS ESI计算值610.2，实测值610.2。
根据路线图B，使用在中间体B1、B2和B3的合成中描绘的操作，在步骤1中使用商购可得的或已知的醛，制备表1中的下述中间体。在某些情况下，可以使用Hoyveda-Grubbs第二代催化剂或Schrock氏催化剂，进行步骤3。另外，可以使用Rh/C作为催化剂，进行步骤4。对于中间体B11和B13，基于下述路线图合成醛起始原料2-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醛和5-溴-2-(三氟甲基)异烟醛。
2-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醛
向100 mL圆底烧瓶中，加入2,2,6,6-四甲基哌啶(2.8 mL, 16.6 mmol)和50 mL THF。在0℃经由注射器加入BuLi (9.5 mL, 15.2 mmol, 1.6 M己烷溶液)。在0℃搅拌15分钟以后，用干冰/乙醚浴替换冰浴。向另一个25 mL圆底烧瓶中，加入1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯(3.3 g, 13.8 mmol)和THF。用干冰/丙酮浴冷却后，将该溶液经插管快速地转移至第一烧瓶。在转移结束后，立即加入DMF (2.1 mL, 27.6 mmol)，并将得到的反应混合物在该温度搅拌另外10分钟，然后缓慢地将其温热至-20℃。通过加入50 mL 1N HCl，在-20℃淬灭反应。将该混合物用100 mL水稀释，并用100 mL EtOAc/己烷1:9萃取。将有机相用30 mL NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过色谱法纯化粗产物，得到1.8 g 2-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醛。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ10.50 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H)。
5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醛
步骤1：在0℃，向5-溴-2-(三氟甲基)异烟酸(20 g, 74.1 mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(10.84 g, 111 mmol)和DIPEA (38.8 mL, 222 mmol)在DMF (100 mL)中的溶液中，通过滴液漏斗历时10分钟加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(53.4 mL, 89 mmol)。将反应物搅拌2小时。将反应物浓缩至一半量，并用EtOAc稀释。将有机相用饱和NH4Cl、然后用盐水分配。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。得到作为粗油的5-溴-N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(21 g, 67.1 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.55 (s, 3H)。
步骤2：在-78℃，向5-溴-N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(21 g, 67.1 mmol)在THF (200 mL)中的溶液中，通过注射器加入DIBAL-H在甲苯中的溶液(1M, 73.8 mL, 73.8 mmol)。将反应物搅拌40分钟，同时它被温热至-10℃。将反应物用EtOAc (100 mL)稀释，并用1N HCl溶液(150 mL)淬灭。将反应混合物在Celite和硅胶床上过滤。分离各层，并将有机层用饱和NaHCO3、然后用盐水分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗制的反应物，得到5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醛(13.1 g, 51.6 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ10.2 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)。
路线图 C
通过商购可得的溴化物和硼酸酯的Suzuki偶联反应，进行中间体C的制备，得到期望的产物。
中间体 C
1-乙烯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯
向1-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)苯(500 mg, 2.51 mmol)中加入THF (5 mL)、磷酸钾水溶液(2.0 M, 4.18 mL, 8.37 mmol)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(387 mg, 2.51 mmol)、乙酸钯(II)(47 mg, 0.209 mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁(99 mg, 0.209 mmol)。将该系统用氮气冲洗，并在80℃加热1小时。将反应物过滤，然后用乙酸乙酯和水稀释。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过制备型TLC纯化粗产物，得到1-乙烯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯(300 mg, 1.61 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.47 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.85 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 1H)。
路线图 D
中间体D的合成开始于已知的或制备的醛，所述醛与手性亚磺酰胺助剂缩合。与制备的Grignard试剂反应并随后去保护，得到对映体富集的苄型胺。将胺保护并与已知的或制备的苯乙烯交叉歧化反应，得到用于史氏环氧化反应的前体烯烃(Shi等人, Chem. Rev., 2008, 108, 3958-3987)。碱介导的环化会提供具有高非对映选择性的中间体D。
中间体 D1
(1R,5S,7aS)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮
步骤1：向250 mL RBF中加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(3.16 g, 26.1 mmol)、2-溴-5-三氟苯甲醛(6.0 g, 23.7 mmol)和THF (20 mL)。经由注射器逐滴加入乙醇钛(IV) (10.8 g, 47.4 mmol)，然后将反应物在40℃加热1小时。将反应物冷却至室温，并加入水(100 mL)和乙酸乙酯(100 mL)。将有机相与盐水一起搅拌15 min，并过滤以出去固体。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到作为无色结晶固体的N-{(E)-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.0 g, 22.5 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.72 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 6.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (m, 1H)。
步骤2：向配有搅拌棒和冷凝器的100 mL 3颈RBF中加入Mg (过量)、催化剂碘、THF (20 mL)，随后加入分成小份的4-溴丁-1-烯(4.55 g, 33.7 mmol)。将混合物加热至40℃保持1小时。将反应物冷却至室温，并经由注射器将新鲜制备的格氏试剂加入到装有N-{(E)-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.0 g, 22.5 mmol)在THF (100 mL)中的溶液的250 mL RBF中。结束后，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到N-{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.0 g, 14.6 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.72 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.27 (s, 9H)。
步骤3：向N-{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.0 g, 14.6 mmol)在甲醇(80 mL)中的溶液中，加入HCl (4 N的在二噁烷中的溶液, 25.5 mL, 102 mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，并在真空中除去溶剂。将得到的油用乙酸乙酯分配，并用10% 氢氧化钾水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-胺(4.4 g, 14.3 mmol)不经进一步纯化地使用。C12H14BrF3N [M + H]+ 的MS ESI计算值308.0和310.0，实测值308.0和310.0。
步骤4：在0℃，向DIPEA (7.48 mL, 42.8 mmol)和(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-胺(4.4 g, 14.3 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中，加入氯甲酸苄酯。将反应物在室温搅拌2小时，并用水淬灭。将有机相用10% KOH水溶液洗涤，并将水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-基}氨基甲酸苄酯(5.8 g, 13.1 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.72 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (b, 5H), 7.1 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.3 (b, 1H), 5.15 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.78 (m, 1H)。
步骤5：向配有回流冷凝器的100 mL RBF中加入{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-基}氨基甲酸苄酯(0.5 g, 1.13 mmol)、1-乙烯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯(421 mg, 2.26 mmol)和二氯甲烷(10 mL)。将该系统用氮气冲洗，并加入1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基二氯化钌(II) (41 mg, 0.57 mmol)(詹氏催化剂-1B)，然后在60℃加热20 min。将反应物冷却至室温，并通过柱色谱法直接纯化，得到{(1R,4E)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-基}氨基甲酸苄酯(500 mg, 0.833 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.72 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (b, 5H), 6.4 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.78 (m, 1H)。
步骤6：向250 mL RBF中加入四丁基硫酸氢铵(28 mg, 0.083 mmol)、D-Epoxone (215 mg, 0.833 mmol)、{(1R,4E)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-基}氨基甲酸苄酯(500 mg, 0.833 mmol)，随后加入MeCN (7 mL)和EtOAc (6 mL)。在0℃，将在乙二胺四乙酸二钠盐二水合物水溶液(0.4 mM, 7 mL)中的四硼酸钠十水合物(318 mg, 0.833 mmol)加入到所述反应物中。在0℃，历时2小时向所述反应物中同时加入碳酸钾(1.51 g, 8.33 mmol)在水(7 mL)中的溶液和OXONE®(1.54 g, 2.50 mmol)在乙二胺四乙酸二钠盐二水合物水溶液(0.4 mM, 7 mL)中的溶液。经由注射泵历时1.5小时，加入额外的D-Epoxone (107 mg, 0.417 mmol)在MeCN (3 mL)中的溶液。将反应物用水(100 mL)稀释，并用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。将有机相浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到[(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-3-{(2R,3R)-3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]氧杂环丙-2-基}丙基]氨基甲酸苄酯(300 mg, 0.487 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.73 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38-7.42 (b, 5H), 5.47 (m, 1H), 5.21(m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.02(s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.76 (m, 1H)。
步骤7：在0℃，向[(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-3-{(2R,3R)-3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]氧杂环丙-2-基}丙基]氨基甲酸苄酯(100 mg, 0.162 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中，加入LiHMDS (1.0 M, 0.324 mL, 0.324 mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，并在减压下除去溶剂。通过制备型TLC纯化得到的残余物，得到(1R,5S,7aS)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(75 mg, 0.148 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.72 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.38 (m, 1H)。
根据路线图D，使用在中间体D1的合成中描绘的操作，在步骤1中使用商购可得的或已知的醛，制备表2中的下述中间体。除了LiHMDS以外，在步骤7中可以使用的替代碱是DBU。
中间体 D6
(1R,5S,8aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
步骤1：向配有搅拌棒和冷凝器的100 mL 3颈RBF中加入Mg (过量)、催化剂碘、THF (20 mL)，随后加入分成小份的5-溴戊-1-烯(1.93 g, 12.9 mmol)。将混合物加热至40℃保持1小时。将反应物冷却至室温，并经由注射器将新鲜制备的格氏试剂加入到装有N-{(E)-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.3 g, 6.5 mmol)在THF (20 mL)中的溶液的250 mL RBF中。结束后，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到N-{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5 g, 3.5 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.40(m, 1H), 1.22 (s, 9H)。
步骤2：向N-{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5 g, 3.5 mmol)中加入HCl (4 N的在二噁烷中的溶液, 6.16 mL, 24.6 mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，并在真空中除去溶剂。将得到的油用乙酸乙酯分配，并用10% 氢氧化钾水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并浓缩。(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-胺(1.11 g, 3.45 mmol)不经进一步纯化地使用。C13H16BrF3N [M + H]+ 的MS ESI计算值322.0和324.0，实测值322.2和324.2。
步骤3：在0℃，向DIPEA (1.81 mL, 10.3 mmol)和(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-胺(1.11 g, 3.45 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中，加入氯甲酸苄酯。将反应物在室温搅拌2小时，并用水淬灭。将有机相用10% KOH水溶液洗涤，并将水层用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-基}氨基甲酸苄酯(1.5 g, 3.29 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.71 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39-7.29 (b, 6H), 5.81 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.08 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.68 (m 1H), 1.59 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)。
步骤4：向配有回流冷凝器的100 mL RBF中加入{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-基}氨基甲酸苄酯(1.5 g, 3.29 mmol)、1-乙烯基-3,5-双(三氟甲基)苯(1.58 g, 6.57 mmol)和二氯甲烷(10 mL)。将该系统用氮气冲洗，并加入1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基二氯化钌(II) (41 mg, 0.57 mmol)，然后在60℃加热20 min。将反应物冷却至室温，并通过柱色谱法直接纯化，得到{(1R,5E)-6-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-基}氨基甲酸苄酯(2.0 g, 2.99 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.42 (m, 1H)。
步骤5：向250 mL RBF中加入四丁基硫酸氢铵(97 mg, 0.284 mmol)、D-Epoxone (370 mg, 1.43 mmol)、{(1R,5E)-6-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-基}氨基甲酸苄酯(1.9 g, 2.84 mmol)，随后加入MeCN (15 mL)和EtOAc (20 mL)。在0℃，将在乙二胺四乙酸二钠盐二水合物水溶液(0.4 mM, 7 mL)中的四硼酸钠十水合物(1.08 g, 2.84 mmol)加入到所述反应物中。在0℃，历时2小时向所述反应物中同时加入碳酸钾(3.93 g, 28.4 mmol)在水(25 mL)中的溶液和OXONE®(5.24 g, 8.53 mmol)在乙二胺四乙酸二钠盐二水合物水溶液(0.4 mM, 25 mL)中的溶液。经由注射泵历时1.5小时，加入额外的D-Epoxone (370 mg, 1.43 mmol)在MeCN (3 mL)中的溶液。将反应物用水(100 mL)稀释，并用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。将有机相浓缩，得到白色固体，将其重新进行反应操作。通过柱色谱法分离{(1S)-4-{(2S,3S)-3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]氧杂环丙-2-基}-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸苄酯(1.5 g, 2.19 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.82-1,65 (br s, 2H)。
步骤6：向{(1S)-4-{(2S,3S)-3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]氧杂环丙-2-基}-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸苄酯(500 mg, 0.731 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中，加入DBU (111 mg, 0.731 mmol)。将该系统加热至125℃保持6小时。在真空中除去溶剂。将反应物用乙酸乙酯和水稀释。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化得到的油，得到(R)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]{(2S,6S)-6-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-2-基}甲醇(280 mg, 0.509 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.9 (s, 2H), 7.81 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.29 (m, 1H)。
步骤7：向(R)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]{(2S,6S)-6-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-2-基}甲醇(280 mg, 0.509 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中，加入DIPEA (0.9 mL, 0.509 mmol)和光气(252 mg, 0.509 mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后除去溶剂，并将反应物用乙酸乙酯(15 mL)和KOH水溶液(15 mL)稀释。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，然后通过制备型TLC纯化，得到(1R,5S,8aS)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-3-酮(200 mg, 0.347 mmol)。C22H16BrF9NO2 [M + H]+ 的MS ESI计算值576.0和578.0，实测值576.1和578.1。
路线图 E
通过商购可得的胺对适当地官能化的中间体B/D的置换，进行中间体E的制备。
中间体 E1
(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-[5-溴-2-(二甲基氨基)吡啶-4-基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮
向中间体B4 (130 mg, 0.245 mmol)在THF (0.5 mL)中的溶液中，加入二甲胺(2.0 M, 3.7 mL, 7.4 mmol)。将该系统密封，并通过微波辐射加热至150℃保持1小时。然后通过HPLC直接纯化反应物，得到(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-[5-溴-2-(二甲基氨基)吡啶-4-基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(80 mg, 0.149 mmol)。C21H19BrF6N3O2 [M + H]+ 的MS ESI计算值538.0和540.0，实测值538.0和540.0。
根据路线图E，使用在中间体E1的合成中描绘的操作，制备表3中的下述中间体。
路线图 F
中间体F的制备开始于商购可得的起始原料的Suzuki偶联。碘化和随后的Miyaura硼基化产生期望的硼酸酯中间体F。
中间体 F
5-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
步骤1：向5-溴-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2.207 g, 9.59 mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(1.604 g, 10.55 mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.313 g, 0.480 mmol)在THF (30 mL)中的溶液中，加入碳酸钾(2.0 M的水溶液, 10.1 mL, 20.15 mmol)。将混合物用氮气净化，并在50℃加热1小时和在60℃加热5小时。将反应物倒入乙酸乙酯中，并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将其通过柱色谱法纯化，得到作为粉红色固体的5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2.47 g, 9.59 mmol)。C15H16NO3 [M + H]+ 的MS ESI计算值258.1，实测值258.1。
步骤2：将碘(2.45 g, 9.66 mmol)、硫酸银(3.01 g, 9.66 mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2.47 g, 9.59 mmol)在MeOH (20 mL)中的混悬液在室温搅拌3.5小时。然后在36℃加热4小时，再在室温加热另外16小时。加入额外的碘(0.8 g, 3.15 mmol)和硫酸银(1 g, 3.2 mmol)，并将反应物加热至36℃保持3小时。除去挥发物，并将反应物用乙酸乙酯和硫代硫酸钠水溶液稀释。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。通过柱色谱法纯化得到的油，得到作为白色固体的5-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2.35 g, 6.12 mmol)。C15H15INO3 [M + H]+ 的MS ESI计算值384.0，实测值384.0。
步骤3：将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.368 g, 0.451 mmol)、乙酸钾(1.34 g, 13.6 mmol)、双戊酰二硼(1.4 g, 5.50 mmol)和5-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1.73 g, 4.51 mmol)在DMSO (20 mL)中的溶液在80℃加热80分钟。将混合物冷却至室温，并倒入乙酸乙酯和水中。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化粗油，得到5-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1.73 g, 4.51 mmol)。C21H26BNO5 [M + H]+ 的MS ESI计算值384.2，实测值384.2。
路线图 G
通过氧化甲硫醚，随后用二甲胺置换，进行中间体G的制备。随后氧化醇，得到醛中间体G。
中间体 G
5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶-4-甲醛
步骤1：在室温，向[5-溴-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]甲醇(20 g, 85 mmol)在DCM (100 mL)中的溶液中，逐份加入m-CPBA (41.9 g, 187 mmol)。将反应物搅拌1小时，然后加入二甲胺(2.0 M, 213 mL, 425 mmol)。2小时以后，加入额外的二甲胺(2.0 M, 40 mL, 80 mmol)，并将反应物搅拌过夜。除去挥发物，并将粗油溶解在乙酸乙酯中，用水、然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。[5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]甲醇(19 g, 82 mmol)作为粗油继续使用。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.29 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.22 (s, 6H)。
步骤2：在室温，向[5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]甲醇(19 g, 82 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中，加入戴斯-马丁过碘烷(41.7 g, 98 mmol)。将反应物搅拌过夜，并将反应物用己烷类稀释，过滤并浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶-4-甲醛(10 g, 43.5 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.95 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 3.24 (s, 6H)。
路线图 H
通过碘化和随后Miyaura硼基化，从商购可得的起始原料制备中间体H。
中间体 H
3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯
步骤1：给配有机械搅拌器、温度计和氮气鼓泡器的3-颈5 L RBF装入3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(100 g, 515 mmol)、硫酸银(161 g, 515 mmol)和碘(131 g, 515 mmol)在甲醇(2 L)中的溶液。将反应混合物在室温剧烈搅拌1小时。将反应物穿过Solka-Floc®过滤(乙酸乙酯洗涤)。浓缩滤液，并将残余物溶解于乙酸乙酯(4 L)中。将有机相用水、饱和NaHSO3水溶液(50 mL)和盐水(50 mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。通过柱色谱法纯化粗制的反应物，得到作为澄清油的3-(3-碘-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(155 g, 484 mmol)。C11H14IO3 [M + H]+ 的MS ESI计算值321.0，实测值321.0。
步骤2：给配有机械搅拌器、温度计、氮气鼓泡器、冷凝器和加料漏斗的3-颈12 L RBF装入3-(3-碘-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(155 g, 484 mmol)、双戊酰二硼(154 g, 605 mmol)和乙酸钾(95 g, 48.4 mmol)在DMSO (3 L)和二噁烷(0.9 L)中的溶液。将该系统用氮气脱气3次，然后加入二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成化合物(39.5 g, 48.4 mmol)。将该系统脱气3次，然后加热至50℃保持1小时。使温度升高至80℃，并将反应物搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯(4 L)稀释，并用水、然后用盐水分配。将有机相经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化粗制的反应物，得到作为褐色固体的3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯(108.1 g, 338 mmol)。C17H26BO5 [M + H]+ 的MS ESI计算值321.2，实测值321.2。
路线图 I
中间体I的制备开始于叔丁酯的形成，然后将所述叔丁酯进行Miyuara偶联，得到对应的硼酸酯。与商购可得的5-溴-3-氯-2-甲氧基吡啶的Suzuki偶联产生偶联的氯化物。第二次Miyaura偶联会提供期望的硼酸酯中间体I。
中间体 I
4-[6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基苯甲酸叔丁酯
步骤1：向250 mL RBF中加入4-溴-3-甲基苯甲酸(10g, 46.5 mmol)、DMAP (8.52 g, 69.8 mmol)和叔丁醇(100 mL)。经由注射器将二碳酸二叔丁酯(12.96 mL, 55.8 mmol)加入该溶液中，这造成剧烈冒泡、起泡沫和一些物质的损失。将剩余的反应混合物在70℃加热过夜。将反应物冷却至室温，并在减压下除去挥发物。将粗制物质用乙酸乙酯:己烷类(1:4, 200 mL)稀释，并顺序地用5% KOH水溶液(200 mL)和饱和氯化铵水溶液(2 x 100 mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，然后通过柱色谱法纯化。分离出作为无色油的4-溴-3-甲基苯甲酸叔丁酯(7.2 g, 26.6 mmol)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.87 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
步骤2：向250 mL RBF中加入1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.317 g, 0.487 mmol)、4-溴-3-甲基苯甲酸叔丁酯(6.6 g, 24.34 mmol)、双戊酰二硼(7.42 g, 29.2 mmol)、乙酸钾(5.97 g, 60.9 mmol)和二噁烷(25 mL)。将该系统用氮气冲洗，并在125℃加热过夜。将反应物冷却至室温，并用乙酸乙酯:己烷类(1:9, 120 mL)稀释，然后顺序地用水(150 mL)、然后用盐水(50 mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，然后通过柱色谱法纯化。分离出作为结晶固体的3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(6.6 g, 14.5 mmol)。1H NMR指示它是约70%纯。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.8 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.39 (s, 12H)。
步骤3：向250 mL RBF中加入5-溴-3-氯-2-甲氧基吡啶(1.5 g)、磷酸钾(2.86 g, 13.5 mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成化合物(0.275 g, 6.74 mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(2.27 g, 7.13 mmol)、二噁烷(50 mL)和水(3 mL)。将烧瓶密封，并在80℃搅拌过夜。将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物，得到4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酸叔丁酯(2.0 g, 5.99 mmol)。C18H21ClNO3 [M + H]+ 的MS ESI计算值334.1，实测值334.0。
步骤4：向250 mL RBF中加入4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酸叔丁酯(4.5 g, 13.5 mmol)、双戊酰二硼(6.85 g, 27.0 mmol)、乙酸钾(3.97g, 40.4 mmol)和氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(0.212 g, 0.27 mmol)，随后加入无水二噁烷(50 mL)。将该系统排空，并用氮气(3x)回填，并加热至120℃保持2小时。将混合物冷却，经Celite过滤(乙酸乙酯洗涤)，并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到作为固体的4-[6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基苯甲酸叔丁酯(4.3 g, 10.11 mmol)。C24H33BNO5 [M + H]+ 的MS ESI计算值426.2，实测值426.0。
路线图J
通过铑催化的适当的硼酸向已知的吡咯啉酮衍生物(S)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯的迈克尔加成(Cuiper等人, J. Org. Chem. 1999, 64, 2567-2570)，合成中间体J1。用强碱处理J1，随后用MeI捕集原位产生的烯醇化物，得到中间体J2。按照相同的操作，从(R)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯开始，合成J2的对映异构体。
中间体 J2
(2S,3S,4R)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1：向100 mL RBF中加入(3-氯-4-甲氧基苯基)硼酸(1.89 g, 10.14mmol)、(S)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1 g, 5.07mmol)、羟基(环辛二烯)铑铑(I)二聚体(0.116 g, 0.254 mmol)、氟化氢钾(1.58 g, 20.28 mmol)。将混合物脱气，并用N2回充。然后加入二噁烷(45 mL)和水(5 mL)。将混合物再次脱气，并用N2回充。将反应混合物在60℃加热过夜。将它用EtOAc (200 mL)稀释，用水、盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用30%EtOAc/己烷洗脱，得到作为白色结晶固体的(2S,3S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体J1,0.85 g)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ7.20 (s,1H), 7.05 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (d, 3H)。
步骤2：在-78℃，向(2S,3S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体J1, 0.85g, 2.5 mmol)在THF (20 mL)中的溶液中，加入LiHMDS (2.5 mL, 2.5 mmol)。30分钟以后，加入MeI (0.187 mL, 3.00 mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时。将它温热至0℃保持30min，然后温热至室温保持30min。用2 mL AcOH和100 mL NH4Cl淬灭反应混合物。用EtOAc (3x100 mL)萃取产物。将有机层用盐水(100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用30%EtOAc/己烷洗脱，得到作为灰白色固体的(2S,3S,4R)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体J2, 0.55 g，收率为62%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ7.29 (s,1H), 7.14 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.38 (d, 3H), 1.17 (d, 3H)。
路线图 K
中间体 K
(4S,5R)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
步骤1. 将4-溴-2-氯茴香醚(3 g, 13.55 mmol)和(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(3.79 g, 14.22 mmol)在THF (33.9 mL)中的溶液用干冰/丙酮冷却至-20℃。在N2下，在-20℃，向该溶液中逐滴加入异丙基氯化镁氯化锂复合物(22.9 mL, 29.8 mmol)。加入以后，将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至-40℃，并缓慢地倒入碎冰和30 mL 1N HCl的搅拌混合物中。将得到的混合物用30 mL盐水稀释，用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100%的EtOAc在己烷中的溶液洗脱，得到作为白色固体的(S)-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(0.82 g)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ8.05 (s,1H), 7.92 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.93 (d,1H), 5.29 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.43 (d, 3H)。
步骤2. 在0℃，向(S)-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(0.81 g, 2.456 mmol)在MeOH (10 mL)和THF (10 mL)中的溶液中，加入NaBH4 (0.139 g, 3.68 mmol)。将溶液在该温度搅拌0.5小时。用饱和NH4Cl水溶液(20 mL)和水(20 mL)淬灭反应。将混合物用EtOAc (100 mL)萃取3次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的色谱法纯化，并用40%的EtOAc在己烷中的溶液洗脱，得到2种异构体。主要异构体是((1R,2S)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(0.41g)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ7.28 (s,1H), 7.20 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.17 (s,2H), 5.02 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.03 (b, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.01 (d, 3H)。
步骤3. 在0℃，向((1R,2S)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(0.24 g, 0.686 mmol)在THF (4.6 mL)中的溶液中，加入NaH (0.036 g, 0.892 mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后用1N HCl (1.5 mL)淬灭它。将该混合物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到(4S,5R)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮(中间体K, 0.13 g)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 (s,1H), 7.21 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.84 (b,1H), 5.65 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 0.87 (d, 3H)。
路线图L
中间体L
(3aR,5s,6aS)-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
步骤1：向250 mL RBF中加入3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(4.0 g, 16.3 mmol)。用N2冲洗烧瓶。加入THF (60 mL)，随后在0℃经由注射器历时10分钟加入烯丙基溴化镁(39.2 mL, 39.2 mmol, 1.0 M的在乙醚中的溶液)。将得到的反应混合物在0℃搅拌2小时。通过加入50 mL饱和NH4Cl（在0℃）和100 mL水来淬灭它。用EtOAc (3x100 mL)萃取产物。将有机相用100 mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到作为无色油的4-(3-溴-4-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-4-醇(5.0 g)。1H NMR (500 MHz, CDCl3:)δ7.61 (s,1H), 7.30 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.63 (m,2H), 5.12 (d, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.53 (m, 2H)。
步骤2：向250 mL RBF中加入4-(3-溴-4-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-4-醇(4.85 g, 16.32 mmol)、三乙基硅烷(5.21 mL, 32.6 mmol)和CH2Cl2 (50 mL)。用N2冲洗烧瓶。在-78℃经由注射器加入BF3.Et2O (2.275 mL, 17.95 mmol)。将得到的反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后在短时间内将其温热至0℃。在0℃加入50 mL 10% KOH，并用50 mL EtOAc/己烷(1:1)萃取反应混合物。将有机相用30 mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用10% EtOAc/己烷洗脱，得到作为无色油的2-溴-4-(庚-1,6-二烯-4-基)-1-甲氧基苯(3.6 g)。1H NMR (500 MHz, CDCl3:)δ7.38 (s,1H), 7.06 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.66 (m,2H), 4.99 (d, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.33 (m, 2H)。
步骤3：向2-溴-4-(庚-1,6-二烯-4-基)-1-甲氧基苯(2.0 g, 7.11 mmol)在DCM (36 mL)中的溶液中，加入詹氏催化剂(47 mg)。将混合物用N2冲洗，并在45℃回流过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用10%的EtOAc/异己烷洗脱，得到作为无色油的2-溴-4-(环戊-3-烯-1-基)-1-甲氧基苯(1.9 g)。1H NMR (500 MHz, CDCl3:)δ7.46 (s,1H), 7.18 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.80 (s,2H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.40 (m, 2H)。
步骤4：向100 mL RBF中加入2-溴-4-(环戊-3-烯-1-基)-1-甲氧基苯(1.9 g, 7.51 mmol)、NMO (2.64 g, 22.5 mmol)、四氧化锇(0.942 mL, 0.075 mmol, 2.5%的在t-BuOH中的溶液)、叔丁醇(13 mL)和水(13 mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌度过周末。除去挥发物。将粗制物质溶解在100 mL EtOAc中，并用50 mL水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用80%的EtOAc在己烷中的溶液洗脱，得到作为白色固体的4-(3-溴-4-甲氧基苯基)环戊烷-1,2-二醇(1.7 g)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ7.39 (s,1H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.46 (b, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.88 (m, 2H)。
步骤5：在0℃，向4-(3-溴-4-甲氧基苯基)环戊烷-1,2-二醇(2.0 g, 6.97 mmol)在丙酮(50 mL)中的溶液中，加入2,2-二甲氧基丙烷(2.56 mL, 20.90 mmol)，随后逐滴加入甲磺酸(0.167 g, 1.74 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空下除去挥发物。向残余物中加入NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取得到的混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用15%的EtOAc在己烷中的溶液洗脱，得到作为白色固体的中间体L (1.7 g)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ7.43 (s,1H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.76 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.20 (dd, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
路线图M
通过适当的芳基铜酸盐试剂向2-甲基环戊-2-烯酮的迈克尔加成，随后进行贝克曼重排，合成中间体M。
中间体M
5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-6-甲基哌啶-2-酮
步骤1：向100 mL RBF中加入2-溴-4-碘-1-甲氧基苯(0.59 g, 1.87 mmol)和10 mL THF。在0℃经由注射器加入iPrMgCl (0.94 mL, 1.89 mmol, 2M THF溶液)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。加入2-噻吩甲基氰基铜酸锂(7.5 mL, 1.87 mmol)在THF中的溶液，随后加入2-甲基环戊-2-烯酮(150 mg, 1.56 mmol)。将得到的反应混合物在0℃搅拌1小时，并将其温热并在室温搅拌1小时。将反应混合物用30 mL EtOAc/己烷(1:1)稀释，用30 mL 1N HCl洗涤，然后用20 mL盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到135 mg 3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-甲基环戊酮，作为1.6:1比例的2种非对映异构体的混合物。主要非对映异构体的1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ7.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.2-2.6 (m, 5H), 0.83 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。次要非对映异构体的1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.2-2.6 (m, 5H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
步骤2：向瓶中加入3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-甲基环戊酮(135 mg, 0.57 mmol)、NH2OH (94 mg, 1.43 mmol)和3 mL EtOH。将得到的反应混合物在75℃搅拌2小时。除去挥发物，并将得到的残余物用20 mL EtOAc稀释，用20 mL饱和Na2CO3水溶液洗涤，然后用10 mL盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残余物溶解在3 mL DCM中，并转移至瓶。向该瓶中加入甲苯磺酰氯(109 mg, 0.57 mmol)、DMAP (催化的)和TEA (0.13 mL, 0.95 mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌2小时。除去挥发物。向剩余物中加入乙酸(3.0 mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。除去挥发物。将粗制物质用20 mL EtOAc稀释，用20 mL饱和Na2CO3水溶液洗涤，然后用10 mL盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。在反相HPLC上纯化粗产物，用乙腈/水(用0.05% TFA改性)梯度溶剂洗脱，得到72 mg 3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-甲基环戊酮(中间体M)，作为顺式和反式异构体的混合物。C13H16BrNO2 [M + H]+ 的MS ESI计算值298.0和300.20，实测值298.1和300.1。
路线图N
中间体N
(S)-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-6,6-二甲基-1,3-噁嗪烷-2-酮
步骤1：在0℃，向2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酸(5 g, 20.40 mmol)在60 mL THF中的搅拌溶液中，加入TEA (3.13 mL, 22.44 mmol)，然后加入新戊酰氯(2.64 mL, 21.42 mmol)。将得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟。用干冰丙酮浴替代冰浴。向单独的圆底烧瓶中加入(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(3.62 g, 20.4 mmol)和50 mL THF。在-78℃经由注射器向该溶液中逐滴加入n-BuLi (12.8 mL, 20.4 mmol, 1.6 M的在己烷中的溶液)。将得到的反应混合物在-78℃搅拌5分钟。经由通道转移（channular transfering）将该溶液转移至前一烧瓶。转移后，将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，并将其温热至室温。通过加入100 mL盐水和100 mL水来淬灭它。用200 mL 30% 的EtOAc在己烷中的溶液萃取反应混合物。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物在Combiflash预填充硅胶柱上纯化，用5% 至35%的EtOAc在己烷中的溶液洗脱，得到5.7 g期望的产物，为无色粘稠物质。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ7.57 (s, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.71 (br, 1H), 4.1-4.3 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.8, 13.2 Hz, 1H)。
步骤2. 向圆底烧瓶中加入10 mL DCM和(S)-4-苄基-3-(2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(1.0 g, 2.47 mmol)。在0℃加入TiCl4 (2.6 mL, 2.60 mmol, 1M DCM溶液)。在0℃搅拌5分钟以后，经由注射器加入DIEA (0.45 mL, 2.6 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入丙酮(0.27 mL, 3.71 mmol)，随后加入更多的TiCl4 (2.6 mL, 2.6 mmol, 1 M DCM溶液)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。通过加入80 mL饱和NH4Cl水溶液来淬灭它。将得到的反应混合物用120 mL EtOAc/己烷(1:1)萃取。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物在Combiflash预填充硅胶柱上纯化，用5% 至40%的EtOAc在己烷中的溶液洗脱，得到1.1 g期望的产物，为粘稠物质。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ7.70 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 6H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 3.4, 13.3 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.9, 13.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
步骤3：在0℃，向(S)-4-苄基-3-((R)-2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羟基-3-甲基丁酰基)噁唑烷-2-酮(540 mg, 1.17 mmol)在10 mL THF中的溶液中，经由注射器加入DIBAL-H溶液(3.5 mL, 3.50 mmol, 1 M甲苯溶液)。在0℃搅拌20分钟以后，加入更多的DIBAL-H (1.0 mL, 1.0 mmol)。在0℃搅拌10分钟以后，通过加入10 mL EtOAc，然后加入10 mL 3N HCl，淬灭反应混合物。在0℃搅拌15分钟以后，将反应物用30 mL EtOAc/己烷(1:1)和30 mL水稀释。分离各层。将有机相用20 mL 10% KOH水溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物在预填充Combiflash柱上纯化，并用5%至40%的EtOAc在己烷中的溶液洗脱，得到185 mg粘稠物质。NMR指示它为期望的产物和手性助剂的混合物。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
步骤4：向(S)-2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁烷-1,3-二醇(115 mg, 0.40 mmol)在2 mL DCM中的溶液中，加入DMAP (催化的)、DIEA (0.21 mL, 1.29 mmol)和甲苯磺酰氯(106 mg, 0.57 mmol)。将得到的反应混合物在40℃搅拌过夜。将它用20 mL EtOAc稀释，并用20 mL水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过色谱法纯化，得到132 mg甲苯磺酸酯产物。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 4.9, 10.0 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
步骤5：向(S)-4-甲基苯磺酸2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羟基-3-甲基丁酯(58 mg, 0.13 mmol)在2 mL DMF中的溶液中，加入NaN3 (34 mg, 0.52 mmol)。将得到的反应混合物在60℃加热过夜，然后用10 mL EtOAc/己烷(1:1)和10 mL水稀释。分离各层。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物在Combiflash预填充硅胶柱上纯化，用己烷至40%的EtOAc在己烷中的溶液洗脱，得到38 mg期望的产物。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
步骤6：向含有(S)-4-叠氮基-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-甲基丁-2-醇(38 mg, 0.12 mmol)的25 mL圆底烧瓶中，加入PPh3 (48 mg, 0.18 mmol)、THF (2 mL)和水(0.2 mL)。将得到的反应混合物加热至回流保持2小时。在真空下除去挥发物。向残余物中加入2 mL THF、DIEA (0.063 mL, 0.36 mmol)和CDI (39 mg, 0.24 mmol)。将得到的反应混合物在60℃加热3小时。然后将它用10 mL饱和的NH4Cl稀释，并用15 mL EtOAc萃取。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物在Combiflash预填充硅胶柱上纯化，用EtOAc洗脱，得到30 mg期望的产物(中间体N)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ7.41 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.46 (br, 1H), 3.0 (br, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
实施例–一般合成路线图
根据下面描绘的一般路线图，可以合成式I和式Ia的化合物。代表性实施例的合成如下。路线图中的起始原料是商购可得的，或者由本领域技术人员容易地合成。
路线图和实施例是示例性的，不应解释为限制本发明。
路线图 1
在路线图1中，A是CH或N，其中CH的H可以被取代。根据路线图1，中间体B、D或E与适当地官能化的硼酸/酯之间的交叉偶联反应会提供通式I和Ia的化合物。在酯基存在于最终化合物中的情况下，可以随后进行皂化或水解以产生酸。在存在保护基（诸如丙酮化合物或Boc）的情况下，也可能需要去保护步骤。
路线图 2
根据路线图2，将中间体E转化成碘化物，对后者进行选择性的Suzuki反应以安装异丙烯基。溴化物与已知硼酸酯的第二Suzuki反应完成了分子的碳骨架。还原和皂化会提供通式(I)的化合物。
路线图 3
根据路线图3，可以经由2个步骤顺序将含有酯基团的通式(I)的化合物进一步转化成1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮或1,3,4-噁二唑-2-胺基团。
实施例
提供下述非限制性的路线图和实施例，以便于更充分地理解和了解本发明。使用已知的操作或如下所示，制备起始原料。
实施例1
3-[2'-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)联苯-3-基]丙酸甲酯(路线图1)
向中间体B2 (30 mg, 0.044 mmol)中加入THF (2 mL)、水(0.1 mL)、磷酸钾(45.3 mg, 0.213 mmol)、3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯(51.3 mg, 0.16 mmol)(中间体H)、乙酸钯(II)(1.2 mg, 5.34 μmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁(2.53 mg, 5.34 μmol)。将该系统用氮气冲洗，并在62℃加热过夜。将反应物用乙酸乙酯:己烷类(1:2, 10 mL)稀释，并用水(10 mL)分配。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化粗产物，得到3-[2'-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)联苯-3-基]丙酸甲酯(27 mg, 0.04 mmol)。1H NMR指示，该化合物作为一对旋转异构体以1.2:1比例存在。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.75 (s, 1H, 主要旋转异构体), 7.73 (s, 1H, 次要旋转异构体)7.6 (m, 1H)6.8-7.3 (m, 4H), 6.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H, 主要旋转异构体), 6.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H, 主要旋转异构体), 6.01 (d, 1H, 次要旋转异构体), 5.12 (m, 1H, 主要旋转异构体), 4.98 (m, 1H, 次要旋转异构体), 4.1 (m, 1H), 3.84 (s, 3H, 主要旋转异构体), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H) 3.62 (s, 3H, 次要旋转异构体), 2.9 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 0.9 -1.7 (m, 4H)。C32H27F9NO5 [M + H]+ 的MS ESI计算值676.2，实测值676.4. RTA (95% HS): 296 nM。
实施例2
3-[2'-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)联苯-3-基]丙酸(路线图1)
向3-[2'-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)联苯-3-基]丙酸甲酯(20 mg, 0.03 mmol)在THF (2 mL)和水(0.5 mL)中的溶液中，加入氢氧化锂-一水合物(6.21 mg, 0.148 mmol)和过氧化氢(30%, 33.6 mg, 0.296 mmol)。将反应混合物在室温搅拌。结束后，将反应物用水(10 mL)稀释，并加入固体Na2SO3以淬灭过氧化氢。将溶液用HCl水溶液(1 M)酸化，并用乙酸乙酯(20 mL)分配。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，然后通过反相HPLC纯化，得到3-[2'-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)联苯-3-基]丙酸(9 mg, 0.014 mmol)。1H NMR指示，该化合物作为一对旋转异构体以3:1比例存在。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.75 (s, 1H, 次要旋转异构体), 7.73 (s, 1H, 主要旋转异构体)7.6 (m, 1H)6.9-7.4 (m, 4H), 6.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 主要旋转异构体), 5.15 (t, 1H, 次要旋转异构体)5.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H, 主要旋转异构体), 4.6 (m, 1H, 主要旋转异构体)4.45 (m, 1H, 次要旋转异构体), 4.98 (m, 1H, 次要旋转异构体), 4.1 (m, 1H), 3.85 (s, 3H, 次要旋转异构体), 3.69 (s, 3H, 主要旋转异构体), 2.4-3.1 (m, 4H), 0.9 -1.9 (m, 4H)。C31H25F9NO5 [M + H]+ 的MS ESI计算值662.2，实测值662.3. RTA (95% HS): 128 nM。
实施例3
4-{5-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}-3-甲基苯甲酸(路线图1)
步骤1：向中间体B2 (4.4 g, 7.83 mmol)在二噁烷(50 mL)和水(5 mL)中的溶液中，加入中间体I (3.66 g, 8.61 mmol)、磷酸钾(4.98 g, 23.5 mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.255 g, 0.39 mmol)。将混合物用氮气净化，并在80℃加热过夜。将反应物倒入乙酸乙酯中，并用水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到4-{5-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}-3-甲基苯甲酸叔丁酯(4.5 g, 5.77 mmol)。C39H33F9N2O5 [M + H]+ 的MS ESI计算值781.2，实测值781.2。
步骤2：向4-{5-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}-3-甲基苯甲酸叔丁酯(1 g, 1.28 mmol)中加入二氯甲烷:TFA (9:1, 10mL)。将反应物在室温搅拌过夜。结束后，在减压下除去溶剂，并将得到的残余物再溶解在乙腈中，用于通过反相HPLC直接纯化，得到4-{5-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}-3-甲基苯甲酸(0.674 g, 0.931 mmol)。1H NMR指示，该化合物作为一对旋转异构体以1.2:1比例存在。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.27 (s, 1H), 8.04 (m, 4H, 2种旋转异构体的峰重叠), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 2H, 次要旋转异构体), 7.83 (s, 2H, 主要旋转异构体), 7.75 (s, 1H, 主要旋转异构体), 7.67 (s, 1H, 次要旋转异构体), 7.63 (d, J = 8Hz, 1H, 主要旋转异构体), 7.42 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.9Hz, 1H, 主要旋转异构体), 7.36 (d, J = 7.9Hz, 1H, 次要旋转异构体), 6.11(d, J = 7.9Hz, 1H, 次要旋转异构体), 6.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H, 主要旋转异构体), 5.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H, 主要旋转异构体), 4.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H, 次要旋转异构体), 4.62 (m, 1H, 次要旋转异构体), 4.51 (m, 1H, 主要旋转异构体), 4.12 (s, 3H, 次要旋转异构体), 3.94(s, 3H, 次要旋转异构体), 2.45 (s, 3H, 次要旋转异构体), 2.45 (s, 3H, 主要旋转异构体), 2.37 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.1 (m, 2H)。C35H26F9N2O5 [M + H]+ 的MS ESI计算值725.2，实测值725.0. RTA (95% HS): 53.18 nM。
实施例4
(1R,5S,7aS)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(5'-((2S,3S,4R)-2,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-3(1H)酮(路线图1)
向10 mL微波试管中加入(1R,5S,7aS)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-3(1H)-酮(中间体B3, 70mg, 0.115mmol)、中间体J2 (37mg, 0.104mmol)、氯(2-二环己基膦基-2'4'6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Xphos Precatalyst)(9 mg, 0.021 mmol)、磷酸钾(33 mg, 0.157 mmol)、二噁烷(1 mL)和水(0.1 mL)。将反应混合物脱气，并用N2填充和在110℃加热3小时。将它冷却至室温，并用EtOAc (3 mL)稀释。将混合物用水和盐水洗涤，然后浓缩。将残余物通过反相HPLC进行纯化。将产物级分浓缩，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并浓缩，得到Boc保护的产物。将它溶解在0.5 mL DCM中，并用1 mL TFA在室温处理10分钟。在真空下除去挥发物。通过反相HPLC纯化残余物。将含有期望的产物的级分低压冻干，得到作为白色粉末的标题化合物(40mg)。C34H29F9N2O4 [M + H]+ 的MS ESI计算值701.0，实测值701.2. RTA (95% HS): 398 nM。
根据一般路线图1，使用在实施例1、2 3和4中描绘的操作，利用商购可得的或已知的卤化物或硼酸/酯，制备表4中的下述化合物。在步骤1中，可以使用中间体B/D/E。在存在酯基团的情况下，可以使用在实施例2或3中描绘的操作进行皂化或水解。
实施例79
3'-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-(二甲基氨基)-5-(丙烷-2-基)吡啶-3-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸(路线图2)
步骤1：在氮气下在室温，向(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-[3-溴-6-(二甲基氨基)吡啶-2-基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(200 mg, 0.372 mmol)在MeOH (7.25 mL)中的料浆中，加入硫酸银(116 mg, 0.372 mmol)，随后加入碘(94 mg, 0.372 mmol)。将得到的混合物搅拌1小时。将反应物用乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液(1.0 M)分配。然后用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤有机相，并用乙酸乙酯萃取合并的水层。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-[3-溴-6-(二甲基氨基)-5-碘吡啶-2-基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(180 mg, 0.271 mmol)。C21H18BrF6N3O2 [M + H]+ 的MS ESI计算值666.0，实测值666.1。
步骤2：向(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-[3-溴-6-(二甲基氨基)-5-碘吡啶-2-基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(50 mg, 0.075 mmol)在DMF (1 mL)中的溶液中，加入异丙烯基硼酸频哪醇酯(13.9 mg, 0.083 mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成化合物(1.84 mg, 2.26 μmol)和碳酸钾(0.5 M的水溶液, 0.30 mL, 0.151 mmol)。将该系统在50℃搅拌过夜，然后冷却并用水和乙酸乙酯分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-[3-溴-6-(二甲基氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(19 mg, 0.033 mmol)。C24H23BrF6N3O2 [M + H]+ 的MS ESI计算值580.1，实测值580.2。
步骤3：向(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-[3-溴-6-(二甲基氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(19 mg, 0.033 mmol)在THF (0.5 mL)中的溶液中，加入4'-甲氧基-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)联苯-4-甲酸甲酯(18.8 mg, 0.049 mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(2.14 mg, 3.29 μmol)和碳酸钾(2.0 M的水溶液, 0.049 mL, 0.100 mmol)。将该系统在室温搅拌过夜。将反应物通过柱色谱法直接纯化，得到(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-[3-溴-6-(二甲基氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(24 mg, 0.033 mmol)。C40H38F6N3O5 [M + H]+ 的MS ESI计算值754.3，实测值754.4。
步骤4：向(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-[3-溴-6-(二甲基氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(24 mg, 0.033 mmol)在乙醇(5 mL)中的溶液中，加入碳载钯(0.54 mg, 5.04 μmol)。将该系统在氢气氛下在室温搅拌2天。将反应物过滤，并浓缩滤液。将粗制的3'-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-(二甲基氨基)-5-(丙烷-2-基)吡啶-3-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯(24 mg, 0.033 mmol)不经进一步纯化地继续使用。C40H40F6N3O5 [M + H]+ 的MS ESI计算值756.3，实测值756.4。
步骤5：向3'-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-(二甲基氨基)-5-(丙烷-2-基)吡啶-3-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯(24 mg, 0.033 mmol)在THF (1 mL)中的溶液中，加入氢氧化锂(9.51 mg, 0.397 mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。反应是不完全的。加入更多的氢氧化锂(4.76 mg, 1.99 mmol)，并将反应物加热至50℃保持5小时。通过HPLC纯化反应物，得到3'-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-(二甲基氨基)-5-(丙烷-2-基)吡啶-3-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸(10 mg, 0.012 mmol)。1H NMR指示，该化合物作为一对旋转异构体以1.6:1比例存在。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.94-8.10 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 次要旋转异构体), 7.30 (d, 1H, 与溶剂峰合并, 主要旋转异构体), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H, 次要旋转异构体),7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H, 主要旋转异构体), 5.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 次要旋转异构体), 5.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 主要旋转异构体), 5.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H, 次要旋转异构体), 5.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H, 主要旋转异构体), 4.76 (m, 1H), 3.93 (s, 3H, 次要旋转异构体), 3.83 (s, 3H, 主要旋转异构体), 3.40 (m, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.47 (s, 3H, 主要旋转异构体), 2.40 (s, 3H, 次要旋转异构体), 2.35 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.29 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 1.08 (m, 1H)。C39H38F6N3O5 [M + H]+ 的MS ESI计算值742.3，实测值742.5。RTA (95% HS): 182 nM。
实施例80
(1R,5S,8aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-{2'-甲氧基-5'-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-4-(三氟甲基)联苯-2-基}六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-3-酮(路线图3)
步骤1：向3-[2'-{(1R,5S,8aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)联苯-3-基]丙酸甲酯(30 mg, 0.044 mmol)中加入乙醇(2 mL)，随后加入水合肼(21.8 mg, 0.435 mmol)。通过微波辐射将混合物在150℃加热1小时。将粗制的反应物浓缩，并将3-[2'-{(1R,5S,8aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)联苯-3-基]丙烷酰肼(27 mg, 0.039 mmol)不经进一步纯化地继续使用。C32H29F9N3O4 [M + H]+ 的MS ESI计算值690.2，实测值690.2。
步骤2：向3-[2'-{(1R,5S,8aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)联苯-3-基]丙烷酰肼(10 mg, 0.015 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中，加入DIPEA (5.6 mg, 0.044 mmol)和光气(4.30 mg, 0.44 mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，然后将反应物通过柱色谱法直接纯化，得到(1R,5S,8aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-{2'-甲氧基-5'-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-4-(三氟甲基)联苯-2-基}六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-3-酮(5 mg, 6.99 μmol)。1H NMR指示，该化合物作为一对旋转异构体以3:1比例存在: 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.23 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.79 (s, 1H, 次要旋转异构体), 7.65 (s, 2H, 主要旋转异构体)7.62 (m, 1H)7.4 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 主要旋转异构体), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 次要旋转异构体), 7.09 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 5.58 (m, 1H, 次要旋转异构体)5.42 (m, 1H, 主要旋转异构体), 4.19 (m, 1H), 3.85 (s, 3H, 次要旋转异构体), 3.80 (s, 3H, 主要旋转异构体), 3.0-2.85 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 4H)。C33H27F9N3O5 [M + H]+ 的MS ESI计算值716.2，实测值716.3. RTA (95% HS): 942 nM。
根据一般路线图3，使用在实施例80中描绘的操作，从根据一般路线图1制备的化合物制备表5中的下述化合物。
实施例82
(1R,5S,8aS)-5-{5'-[2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基}-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-3-酮(路线图3)
向3-[2'-{(1R,5S,8aS)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)联苯-3-基]丙烷酰肼(10 mg, 0.015 mmol)在二噁烷(1 mL)中的溶液中，加入碳酸氢钠(2.4 mg, 0.029 mmol)，然后加入水(0.2 mL)。将该系统密封，并在室温加入溴化氰(5.8 μL, 0.029 mmol)。反应在5分钟内结束，除去溶剂，然后通过HPLC纯化粗制物质，得到(1R,5S,8aS)-5-{5'-[2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基}-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-3-酮(7 mg, 9.80 μmol)。1H NMR指示，该化合物作为一对旋转异构体以1:1比例存在。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.45 (br s, 1H), 8.3 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 5H), 7.38 (t, J = 8.5 Hz)7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 5.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.2-3.1 (br s, 4H), 2.2 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.80 (m, 4H)。C33H28F9N4O4 [M + H]+ 的MS ESI计算值715.2，实测值715.3。RTA (95% HS): 1319 nM。
根据一般路线图3，使用在实施例80中描绘的操作，从根据一般路线图1制备的化合物制备表6中的下述化合物。

Claims (15)

1. 式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、-OH、卤素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、HET(3)或任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基各自任选地被1-7个卤素取代，且其中HET(3)和任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-C2-C3烯基、-OC2-C3烯基、-C2-C3炔基或-OC2-C3炔基，其中-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-C2-C3烯基、-OC2-C3烯基、-C2-C3炔基和-OC2-C3炔基各自任选地被1-7个卤素取代；
R6和R7各自独立地是H或-C1-C5烷基；
R8是H或任选地被1-7个卤素取代的-C1 - 5烷基；
HET(3)是具有1-3个杂原子基团且任选地具有1-3个双键的3-6元杂环，所述杂原子基团各自独立地是N、NH、O、S、S(O)或S(O)2；
x是0或1；
式I中的虚线代表在2个邻近碳原子之间的一个任选双键；
D1是N或CR2；
D2是N或CR3；
D3是N或CR4；
R2、R3和R4各自独立地是H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、-OH、卤素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代；
每个R5独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、-OH、卤素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代；
A1是苯基、HET(1)或任选地具有1-2个双键的C3-C8环烷基，其中A1任选地被一个取代基Z取代，且任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、卤素、-OH或-CN，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代；
每个HET(1)是5或6元杂环，其具有1-4个杂原子基团、任选地具有一个基团-C(=O)-、且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是-N-、-NH-、-S-、-O-、-S(O)-或-S(O)2-；
Z是A3、-C1-C3亚烷基-CO2R8、-C1-C3亚烷基-C(O)NR6R7、-C1-C3亚烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-C1-C3亚烷基-HET(2)，其中在所有应用中的-C1-C3亚烷基任选地被1-7个卤素取代，且HET(2)任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地是任选地被1-5个卤素取代的-C1 - 3烷基、任选地被1-5个卤素取代的-OC1 - 3烷基、卤素或NR6R7；
A3是苯基、任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基或HET(1)，其中A3任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、卤素、-OH或-CN，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代；且A3任选地被1个基团取代，所述基团是HET(2)、-C1-4亚烷基-CO2R8、-C1-4亚烷基-C(O)NR6R7、-C1-C4亚烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中在所有应用中的-C1-C4亚烷基任选地被1-7个卤素取代；且其中HET(2)任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、任选地被1-7个卤素取代的-C1 - 5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1 - 5烷基或NR6R7；
HET(2)是5-6元杂环，其具有1-3个杂原子基团、任选地具有一个基团-C(=O)-、且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是N、NH、O或S；
A2是苯基或HET(1)，其中A2任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、卤素、-CN、-OH或C3-6环烷基，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代，且C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是卤素、-C1-C3烷基或-OC1-C3烷基，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基各自任选地被1-7个卤素取代；且
a是0或1-3的整数。
2. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、卤素、-NR6R7、HET(3)或任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基，其中-C1-C5烷基和-OC1-C5烷基任选地被1-7个卤素取代，且其中HET(3)和任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是卤素、CH3、CF3、OCH3或OCF3；
D1、D2或D3中的至少一个是CR2、CR3或CR4；
R2、R3和R4各自独立地是H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基或卤素，其中-C1-C5烷基和-OC1-C5烷基任选地被1-7个卤素取代；
每个R5独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基或卤素，其中-C1-C5烷基和-OC1-C5烷基任选地被1-7个卤素取代；
A1是苯基、HET(1)或任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基，其中A1任选地被一个取代基Z取代，且任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、-OH、-CN、任选地被1-7个卤素取代的-C1 - 5烷基或任选地被1-7个卤素取代的-OC1 - 5烷基；
A3是苯基、任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基或HET(1)，其中A3任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是任选地被1-7个卤素取代的-C1-C5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1-C5烷基、-OH或卤素，且任选地被一个为HET(2)、-C1-2亚烷基-CO2R8、-C1 - 2亚烷基-C(O)NR6R7、-C1-C2亚烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7的基团取代，其中-C1-C2亚烷基任选地被1-3个卤素取代；且其中HET(2)任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、任选地被1-7个卤素取代的-C1 - 5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1 - 5烷基或NR6R7；且
A2是苯基或HET(1)，其中A2任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是：任选地被1-7个卤素取代的C1 - 5烷基，任选地被1-7个卤素取代的-OC1 - 5烷基，卤素，-OH，-CN，或任选地被1-3个各自独立地是卤素、CF3、CH3、-OCF3或-OCH3的取代基取代的C3-6环烷基。
3. 权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或-NR6R7；
R6和R7各自独立地是H或-C1-C3烷基；
R2、R3和R4各自独立地是H、C1 - 3烷基、CF3、-OC1 - 3烷基、-OCF3或卤素；
每个R5独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3或卤素；
A1是苯基、HET(1)或任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基，其中A1任选地被一个取代基Z取代，且任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是任选地被1-5个卤素取代的-C1 - 3烷基、任选地被1-5个卤素取代的-OC1 - 3烷基、卤素、-OH或-CN；
每个HET(1)是5或6元杂环，其具有1-3个杂原子基团、任选地具有一个基团-C(=O)-、且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是-N-、-NH-、-S-或-O-；
Z是A3、-(CH2)1-3-CO2R8、-(CH2)1-3-C(O)NR6R7、-(CH2)1-3-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-(CH2)1-3-HET(2)，其中HET(2)任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地是任选地被1-5个卤素取代的-C1 - 3烷基、任选地被1-5个卤素取代的-OC1 - 3烷基、卤素或NR6R7；
R8是H或任选地被1-3个卤素取代的-C1 - 3烷基；
A3是苯基、任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基或HET(1)，其中A3任选地被1-3个各自独立地为CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OH或卤素的基团取代，且任选地被一个为HET(2)、-(CH2)1-2-CO2R8、-(CH2)1-2-C(O)NR6R7、-(CH2)1-2-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7的基团取代，且HET(2)任选地被1-3个各自独立地为CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或NR6R7的基团取代；
A2是苯基或HET(1)，其中A2被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是：CH3，CF3，-OCH3，-OCF3，卤素，-CN，-OH，或任选地被1-3个各自独立地是卤素、CF3、CH3、-OCF3或-OCH3的取代基取代的C3-4环烷基；且
a是0、1或2。
4. 具有式Ia的权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中式Ia的环中的虚线是任选的双键。
5. 权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、F、Cl或-NR6R7；
D1是N或CR2，其中R2是H、-C1 - 3烷基、F或Cl；
D2是N或CR3，其中R3是H、-C1 - 3烷基、F或Cl；
D3是N或CR4，其中R4是H、-C1 - 3烷基、F或Cl；
D1、D2或D3中的至少一个是CR2、CR3或CR4；
R5是H或CH3；
A1是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、环丙基、环丁基、环己基、环己烯基、环戊基或环戊烯基，其中A1任选地被1-3个基团和任选的一个取代基Z取代，所述基团各自独立地是F、Cl、-OCH3、-OCF3、-C1 - 3烷基、-CN或CF3；
Z是A3、-CH2CH2CO2R8、-CH2CH2C(O)NR6R7、-CH2CH2SO2NR6R7或-CH2CH2-HET(2)，其中HET(2)任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或NR6R7；
R8是H或-CH3；
HET(2)是5元杂环，其具有1-3个杂原子基团、任选地具有一个基团-C(=O)、且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是N、NH、O或S；
A3是苯基、环丙基、环丁基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基或HET(1)，其中HET(1)是吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，噁唑基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，或具有1-2个独立地是-N-、-NH-或-O-的杂原子基团以及任选的一个-C(=O)-基团的5-6-元杂环，其中A3任选地被1-2个各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OH或卤素的基团取代，且任选地被一个为-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或HET(2)的基团取代，其中HET(2)任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或NR6R7；
A2是苯基或HET(1)，其中A2被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是CF3、CH3、F、Cl、-CN或环丙基；和
a是0或1。
6. 权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中当x是0时，式Ia的环中的虚线是任选的双键；
其中R1是CF3、F或-N(CH3)2；
D1是N或CR2，其中R2是H或C1 - 3烷基；
D2是N或CR3，其中R3是H或CH3；
D3是N或CR4，其中R4是H或CH3；
A1是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、环己烯基或环戊烯基，其中A1任选地被1-3个基团和任选的一个取代基Z取代，所述基团各自独立地是F、Cl、-OCH3、异丙基、-CN、-CH3或CF3；
Z是A3、-CH2CH2CO2R8、-CH2CH2-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)、或-CH2CH2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)；
R8是H或-CH3；
A3是苯基、环丁基、环戊基、环己基或HET(1)，其中HET(1)是吡啶基、6-氧代哌啶基、2-氧代-1,3-噁唑烷基、2-氧代-1,3-噁嗪烷基、或5-氧代吡咯烷基，其中A3任选地被1-2个基团-CH3、-OCH3或-OH取代，且任选地被1个基团-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)、-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)、或-CO2R取代，其中R是H或-CH3；
A2是苯基，其被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地是CF3、CH3、F或Cl；且
a是0。
7. 权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
。
8. 一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
9. 一种在需要治疗的患者中治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括：给所述患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10. 一种在需要治疗的患者中提高HDL-C的方法，所述方法包括：给所述患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11. 一种在需要治疗的患者中降低LDL-C的方法，所述方法包括：给所述患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12. 一种在需要治疗的患者中治疗血脂异常的方法，所述方法包括：给所述患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗动脉粥样硬化的药物的用途。
14. 用于治疗动脉粥样硬化的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15. 一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体和一种或多种选自以下的活性成分：
(i)HMG-CoA还原酶抑制剂；
(ii)胆汁酸多价螯合剂；
(iii)烟酸和有关的化合物；
(iv)PPARα激动剂；
(v)胆固醇吸收抑制剂；
(vi)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；
(vii)酚类抗氧化剂；
(viii)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂；
(ix)抗氧化维生素；
(x)拟甲状腺素药；
(xi)LDL (低密度脂蛋白)受体诱导物；
(xii)血小板聚集抑制剂；
(xiii)维生素B12 (也被称作氰钴胺)；
(xiv)叶酸或其药学上可接受的盐或酯；
(xv)FXR和LXR配体；
(xvi)增强ABCA1基因表达的试剂；
(xvii)回肠胆汁酸转运蛋白；和
(xviii)烟酸受体激动剂。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109996757A (zh) * 2015-06-12 2019-07-09 罗地亚经营管理公司 含枝状体的混合纳米粒子、生产此类混合纳米粒子的方法以及它们的用途
CN111285894A (zh) * 2018-12-10 2020-06-16 北京天一绿甫医药科技有限公司 用于制备软海绵素类化合物的中间体及其制备方法

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2011320665B2 (en) 2010-10-29 2015-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic amine substituted oxazolidinone CETP inhibitor
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9717714B2 (en) 2012-12-19 2017-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic CETP inhibitors
US9376408B2 (en) 2012-12-20 2016-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic thiazolidinone compounds
NZ708079A (en) * 2013-01-31 2016-07-29 Chong Kun Dang Pharm Corp Biaryl- or heterocyclic biaryl-substituted cyclohexene derivative compounds as cetp inhibitors
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP3027619B1 (en) * 2013-07-30 2019-01-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic ureas and thiadiazolidine-1,1-dioxides as cetp inhibitors
WO2015031228A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin
US9688630B2 (en) 2013-10-10 2017-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,3′-disubstituted indolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2015094932A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused bicyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
AU2014381733B2 (en) 2014-02-05 2020-09-03 Newamsterdam Pharma B.V. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor and pharmaceutical compositions comprising said inhibitor for use in the treatment or prevention of cardiovascular diseases
WO2015144808A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor
KR102479693B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 조합물
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
WO2016018729A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2016067194A1 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of anacetrapib and an intermediate thereof
CN106999491A (zh) * 2014-11-28 2017-08-01 兴和株式会社 医药
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2017011279A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
RU2747644C2 (ru) 2015-09-23 2021-05-11 Янссен Фармацевтика Нв Бигетероарил-замещенные 1,4-бензодиазепины и пути их применения для лечения рака
KR20180052623A (ko) 2015-09-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규 화합물
CN106432053A (zh) * 2016-09-17 2017-02-22 青岛云天生物技术有限公司 一种尼拉帕布中间体4‑(3s‑哌啶‑3‑基)溴苯的制备方法
CN106432058A (zh) * 2016-09-17 2017-02-22 青岛云天生物技术有限公司 一种Niraparib中间体4‑（3S‑哌啶‑3‑基）苯胺的制备方法
CN110639018B (zh) * 2019-11-14 2020-06-26 牡丹江医学院 一种防治老年性高血压的药物组合物及其用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1805686A (zh) * 2003-06-12 2006-07-19 麦克公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
CN1938320A (zh) * 2004-03-26 2007-03-28 伊莱利利公司 用于治疗异常脂肪血症的化合物和方法
CN1942428A (zh) * 2004-04-13 2007-04-04 默克公司 Cetp抑制剂
WO2007081571A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
CN101384590A (zh) * 2005-12-22 2009-03-11 先灵公司 作为凝血酶受体拮抗剂的唑并异喹啉
WO2010039474A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone cetp inhibitors

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845079A (en) 1985-01-23 1989-07-04 Luly Jay R Peptidylaminodiols
US5066643A (en) 1985-02-19 1991-11-19 Sandoz Ltd. Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
US4894437A (en) 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US5089471A (en) 1987-10-01 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents
US4980283A (en) 1987-10-01 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Renin-inhibitory pepstatin phenyl derivatives
US5034512A (en) 1987-10-22 1991-07-23 Warner-Lambert Company Branched backbone renin inhibitors
US5063207A (en) 1987-10-26 1991-11-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them
US5055466A (en) 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
US5036054A (en) 1988-02-11 1991-07-30 Warner-Lambert Company Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
US5036053A (en) 1988-05-27 1991-07-30 Warner-Lambert Company Diol-containing renin inhibitors
DE3841520A1 (de) 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5106835A (en) 1988-12-27 1992-04-21 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5063208A (en) 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5098924A (en) 1989-09-15 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors
US5104869A (en) 1989-10-11 1992-04-14 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5114937A (en) 1989-11-28 1992-05-19 Warner-Lambert Company Renin inhibiting nonpeptides
US5075451A (en) 1990-03-08 1991-12-24 American Home Products Corporation Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors
US5064965A (en) 1990-03-08 1991-11-12 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5095119A (en) 1990-03-08 1992-03-10 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5071837A (en) 1990-11-28 1991-12-10 Warner-Lambert Company Novel renin inhibiting peptides
WO1997028149A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
JP2004513076A (ja) 2000-07-25 2004-04-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病治療で有用なｎ−置換インドール類
US6852738B2 (en) 2001-01-30 2005-02-08 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
US6670386B2 (en) 2001-07-31 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
NZ538031A (en) 2002-08-29 2007-10-26 Merck & Co Inc Indoles having anti-diabetic activity
EP1546142A4 (en) 2002-08-29 2007-10-17 Merck & Co Inc INDOLES HAVING ANTIDIABETIC EFFECT
JP2007504285A (ja) 2003-01-17 2007-03-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド誘導体
CA2533435A1 (en) 2003-08-13 2005-03-03 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
DK1732933T3 (da) 2004-03-26 2008-10-27 Lilly Co Eli Forobindelser til behandling af dyslipidæmi
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
KR20140107671A (ko) 2005-12-30 2014-09-04 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｃｅｔｐ 억제제로서 유용한 1,3-옥사졸리딘-2-온 유도체
US7910592B2 (en) 2005-12-30 2011-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
WO2011028395A1 (en) 2009-08-24 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl oxazolidinone cetp inhibitor
AU2011320665B2 (en) 2010-10-29 2015-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic amine substituted oxazolidinone CETP inhibitor
US9353101B2 (en) 2012-05-02 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic amine substituted heterocyclic CETP inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1805686A (zh) * 2003-06-12 2006-07-19 麦克公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
CN1938320A (zh) * 2004-03-26 2007-03-28 伊莱利利公司 用于治疗异常脂肪血症的化合物和方法
CN1942428A (zh) * 2004-04-13 2007-04-04 默克公司 Cetp抑制剂
CN101384590A (zh) * 2005-12-22 2009-03-11 先灵公司 作为凝血酶受体拮抗剂的唑并异喹啉
WO2007081571A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2010039474A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone cetp inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
熊绪琼，等: "胆固醇酯转运蛋白抑制剂的研究进展", 《沈阳药科大学学报》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109996757A (zh) * 2015-06-12 2019-07-09 罗地亚经营管理公司 含枝状体的混合纳米粒子、生产此类混合纳米粒子的方法以及它们的用途
CN111285894A (zh) * 2018-12-10 2020-06-16 北京天一绿甫医药科技有限公司 用于制备软海绵素类化合物的中间体及其制备方法
CN111285894B (zh) * 2018-12-10 2021-03-05 北京天一绿甫医药科技有限公司 用于制备软海绵素类化合物的中间体及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP14002458A (es) 2015-11-30
IL232130A (en) 2017-07-31
KR101686308B1 (ko) 2016-12-13
RS55420B1 (sr) 2017-04-28
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