TWI601731B - 稠合雙環噁唑啶酮ｃｅｔｐ抑制劑 - Google Patents

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Description

稠合雙環噁唑啶酮CETP抑制劑
本發明係關於抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)且預計可用於升高HDL-C、降低LDL-C及治療及預防動脈粥樣硬化之化學化合物。
動脈粥樣硬化及其臨床結果(包括冠心病(CHD)、中風及周邊血管疾病)對於工業化世界之健康護理系統係真正的巨大負擔。僅在美國即每年診斷出約1300萬患者患有CHD，且50萬以上死亡歸因於CHD。此外，預計此代價在接下來之四分之一世紀中隨著肥胖症及糖尿病之流行性繼續增長而增加。
很久以前已認識到在哺乳動物中，循環脂蛋白特性之變化與動脈粥樣硬化及CHD之風險相關。HMG-CoA還原酶抑制劑、尤其他汀類(statins)在減少冠狀事件中之臨床成功係基於減少循環低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，其含量與動脈粥樣硬化之增加風險相關。最近，流行病學研究已證實高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量與動脈粥樣硬化之間具有相反關係，此得出以下結論：低血清HDL-C含量與CHD之增加風險相關。
脂蛋白含量之代謝控制係涉及許多因素之複雜之動態過程。人類中之一種重要代謝控制係膽固醇基酯轉移蛋白(CETP)，其係一種催化膽固醇基酯自HDL移動至含apoB之脂蛋白(尤其VLDL)之血漿糖蛋白(參見Hesler,C.B.等人 (1987)Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein.J.Biol.Chem.262(5),2275-2282))。在生理條件下，淨反應係CETP將三酸甘油酯自apoB脂蛋白攜載至HDL且將膽固醇酯自HDL轉運至apoB脂蛋白之異位交換(heteroexchange)。
在人類中，CETP在逆膽固醇轉運中起作用，藉由該轉運過程膽固醇自周邊組織返回至肝。有趣的是，許多動物不具有CETP，包括具有高HDL含量且已知抗冠心病之動物，例如齧齒類動物(參見Guyard-Dangremont,V.等人，(1998)Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species.Relation to atherogenesis susceptibility,Comp.Biochem.Physiol.B Biochem.Mol.Biol.120(3),517-525)。已實施多種與CETP活性變化關於冠心病風險之效應相關的流行病學研究，包括對少量已知人類無效突變之研究(參見Hirano、K.-I.、Yamashita、S.及Matsuzawa,Y.(2000)Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein,Curr.Opin.Lipidol.11(6),589-596)。該等研究已明確證實血漿HDL-C濃度與CETP活性之間具有相反關係(參見Inazu,A.等人(2000)Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis,Curr.Opin.Lipidol.11(4),389-396)，其產生以下假設：CETP脂質轉移活性之藥理抑制可因增加HDL-C之含量同時降低LDL-C而對人類有益。
儘管他汀類(例如辛伐他汀(simvastatin)及阿托伐他汀 (atorvastatin))具有顯著治療進展，但僅他汀類在治療及預防動脈粥樣硬化及隨後粥樣硬化疾病事件方面達成約三分之一之風險降低。目前，較少有利地升高HDL-C之循環含量的藥理療法可用。某些他汀類及一些氯貝特類(fibrates)提供中等HDL-C增益。菸酸提供有效療法以升高HDL-C，但部分由於副作用(例如潮紅)而遭受患者順應性問題的困擾。抑制CETP之藥物(CETP抑制劑)已在研發，期望其將有效地升高HDL膽固醇含量且亦降低患者中動脈粥樣硬化之發病率。托徹普(torcetrapib)係長期結果臨床試驗中測試之第一藥物。由於與僅用阿托伐他汀治療之患者相比同時投與托徹普及阿托伐他汀之患者之死亡率的發生率較高，故早早終止托徹普之臨床試驗。並未完全瞭解死亡率增加之原因，但據信與藥物之CETP抑制效應無關。最近在III期結果試驗中測試達塞曲匹(dalcetrapib)，該試驗由於期間數據未顯示臨床益處而早早終止。針對達塞曲匹未檢測到安全問題。
目前，安塞曲匹(anacetrapib)係大規模III期臨床結果試驗中測試之唯一CETP抑制劑。來自目前完成之安塞曲匹之DEFINE II/III期試驗的數據有前景。經安塞曲匹以及基線他汀療法治療之患者與僅經他汀治療之患者相比顯示，HDL-C增加138%且LDL-C減少40%。參見：N.Engl.J.Med.2010：363：2406-15。未以足以用作關鍵結果試驗之規模實施DEFINE研究，但DEFINE試驗中之數據足以指示經安塞曲匹治療之患者之死亡率不可能增加。其他藥物候 選物正在研發中。目前，伊瓦塞曲匹(Evacetrapib)似乎為將進行至III期結果試驗之下一CETP抑制劑。正尋求與迄今為止已研究或目前正研究之CETP抑制劑相比可具有有利性質的其他化合物。該等性質包括(例如)與迄今為止已研究之許多高度親脂性化合物相比較高功效、降低脫靶活性、較好藥效動力學、較高生物利用度或減少食物效應。 「食物效應」係指於活性藥物之暴露端視患者最後進食之時間、藥物是否與食物一起投與及食物之脂肪含量所發生之可變性。
式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係具有下述用途之有效CETP抑制劑：
在式I中，R1係H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、-OH、鹵素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、HET(3)或視情況具有1至2個雙鍵之C3-6環烷基，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基及-OC2-C5炔基各自視情況經1至7個鹵素取 代，且其中HET(3)及視情況具有1至2個雙鍵之C3-6環烷基視情況經1至3個取代基取代，該等取代基各自獨立地係以下各自獨立之取代基取代：鹵素、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-C2-C3烯基、-OC2-C3烯基、-C2-C3炔基或-OC2-C3炔基，其中-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-C2-C3烯基、-OC2-C3烯基、-C2-C3炔基及-OC2-C3炔基各自視情況經1至7個鹵素取代R6及R7各自獨立地係H或-C1-C5烷基；R8係H或視情況經1至7個鹵素取代之-C1-5烷基；HET(3)係3至6員雜環，其具有1至3個各自獨立地係N、NH、O、S、S(O)或S(O)2之雜原子基團且視情況具有1至3個雙鍵；x係0或1；式I中之虛線代表2個毗鄰碳原子之間之一個可選雙鍵；D1係N或CR2；D2係N或CR3；D3係N或CR4；R2、R3及R4各自獨立地係H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、-OH、鹵素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基及-OC2-C5炔基視情況經1至7個鹵素取代；每一R5獨立地係-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、-OH、鹵 素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基及-OC2-C5炔基視情況經1至7個鹵素取代；A1係苯基、HET(1)或視情況具有1至2個雙鍵之C3-C8環烷基，其中A1視情況經一個取代基Z取代且視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、鹵素、-OH或-CN，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基及-OC2-C5炔基視情況經1至7個鹵素取代；每一HET(1)係5員或6員雜環，其具有1至4個各自獨立地係-N-、-NH-、-S-、-O-、-S(O)-或-S(O)2-之雜原子基團，視情況具有一個基團-C(=O)-且視情況具有1至3個雙鍵；Z係A3、-C1-C3伸烷基-CO2R8、-C1-C3伸烷基-C(O)NR6R7、-C1-C3伸烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-C1-C3伸烷基-HET(2)，其中-C1-C3伸烷基在所有使用情況下均視情況經1至7個鹵素取代，且HET(2)視情況經1至3個以下各自獨立之取代基取代：視情況經1至5個鹵素取代之-C1-3烷基、視情況經1至5個鹵素取代之-OC1-3烷基、鹵素或NR6R7；A3係苯基、視情況具有1至2個雙鍵之C3-C6環烷基或HET(1)，其中A3視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、鹵素、-OH或-CN，其 中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基及-OC2-C5炔基視情況經1至7個鹵素取代；且A3視情況經一個以下基團取代：HET(2)、-C1-4伸烷基-CO2R8、-C1-4伸烷基-C(O)NR6R7、-C1-C4伸烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C4伸烷基在所有使用情況下均視情況經1至7個鹵素取代；且其中HET(2)視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：鹵素、視情況經1至7個鹵素取代之-C1-5烷基、視情況經1至7個鹵素取代之-OC1-5烷基或NR6R7；HET(2)係具有1至3個各自獨立地係N、NH、O或S之雜原子基團、視情況具有一個基團-C(=O)且視情況具有1至3個雙鍵之5員至6員雜環；A2係苯基或HET(1)，其中A2視情況經1至3個以下各自獨立之取代基取代：-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、鹵素、-CN、-OH或C3-6環烷基，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基及-OC2-C5炔基視情況經1至7個鹵素取代，且C3-6環烷基視情況經1至3個以下各自獨立之取代基取代：鹵素、-C1-C3烷基或-OC1-C3烷基，其中-C1-C3烷基及-OC1-C3烷基各自視情況經1至7個鹵素取代；且a係0或1至3之整數。
在式I或式Ia化合物化合物中及在在本發明之亞群及其他實施例中，除非另外指明，否則烷基及基於烷基之取代基 (例如烷氧基)可為直鏈或具支鏈。
一般而言，在提及式I或Ia化合物時意欲亦包括式I及Ia化合物之子集，如本文所定義，且亦意欲包括本文提供之指定編號之實例。
在本發明之又一實施例中，上文定義之取代基可具有彼此獨立之替代值，如下文所書寫。在醫藥上可接受之鹽可能時，該等實施例包括該等鹽。
在許多實施例中，R1係-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、鹵素、-NR6R7、HET(3)或視情況具有1至2個雙鍵之C3-6環烷基，其中-C1-C5烷基及-OC1-C5烷基視情況經1至7個鹵素取代，且其中HET(3)及視情況具有1至2個雙鍵之C3-6環烷基視情況經1至3個以下各自獨立之取代基取代：鹵素、CH3、CF3、OCH3或OCF3。
在許多實施例中，R1係CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、鹵素或-NR6R7。
在許多實施例中，R1係CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、F、Cl或-NR6R7。
在許多實施例中，R1係CF3、F或-N(CH3)2。
在許多實施例中，R6及R7各自獨立地係H或-C1-C3烷基。
在許多實施例中，R6及R7各自獨立地係H或-CH3。
在許多實施例中，R2、R3及R4各自獨立地係H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基或鹵素，其中-C1-C5烷基及-OC1-C5烷 基視情況經1至7個鹵素取代。
在許多實施例中，R2、R3及R4各自獨立地係H、C1-3烷基、-OC1-3烷基或鹵素，其中-C1-C3烷基及-OC1-C3烷基視情況經1至3個鹵素取代。
在許多實施例中，R2、R3及R4彼此各自獨立地係-C1-3烷基、F或Cl。
在許多實施例中，R2係H、CH3或-CH(CH3)2。
在許多實施例中，R2係H或-C1-3烷基。
在許多實施例中，R2係H或-C1-3烷基，且R3及R4各自獨立於R2且彼此係H或CH3。
在許多實施例中，R3係H或-C1-3烷基。
在許多實施例中，R4係H或-C1-3烷基。
在許多實施例中，D1、D2或D3中之至少一者係CR2、CR3或CR4。
在許多實施例中，每一R5獨立地係-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基或鹵素，其中-C1-C5烷基及-OC1-C5烷基視情況經1至7個鹵素取代。
在許多實施例中，每一R5獨立地係CH3、CF3、-OCH3、-OCF3或鹵素。
在許多實施例中，R5係H或-CH3。
在許多實施例中，R8係H或視情況經1至3個鹵素取代之-C1-3烷基。
在許多實施例中，R8係H或-CH3。
在許多實施例中，A1係苯基、HET(1)或視情況具有1至2 個雙鍵之C3-C6環烷基，其中A1視情況經一個取代基Z取代且視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：鹵素、-OH、-CN、視情況經1至7個鹵素取代之-C1-5烷基或視情況經1至7個鹵素取代之-OC1-5烷基。
在許多實施例中，A1係苯基、HET(1)或視情況具有1至2個雙鍵之C3-C6環烷基，其中A1視情況經一個取代基Z取代且視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：視情況經1至5個鹵素取代之-C1-3烷基、視情況經1至5個鹵素取代之-OC1-3烷基、鹵素、-OH或-CN。
在許多實施例中，A1係苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、環丙基、環丁基、環己基、環己烯基、環戊基或環戊烯基，其中A1視情況經1至3個基團(其各自獨立地係F、Cl、-OCH3、-OCF3、-C1-3烷基、-CN或CF3)及視情況一個取代基Z取代。
在許多實施例中，A1係苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、環丙基、環丁基、環己基、環己烯基、環戊基或環戊烯基，其中A1視情況經1至3個基團(其各自獨立地係F、Cl、-OCH3、-OCF3、異丙基、-CN、-CH3或CF3)及視情況一個取代基Z取代。
在許多實施例中，A1係苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃 基、環己烯基或環戊烯基，其中A1視情況經1至3個基團(其各自獨立地係F、Cl、-OCH3、異丙基、-CN、-CH3或CF3)及視情況一個取代基Z取代。
在許多實施例中，A2係苯基或HET(1)，其中A2視情況經1至3個以下各自獨立之取代基取代：視情況經1至7個鹵素取代之C1-5烷基、視情況經1至7個鹵素取代之-OC1-5烷基、鹵素、-OH、-CN或視情況經1至3個各自獨立地係鹵素、CF3、CH3、-OCF3或-OCH3之取代基取代之C3-6環烷基。
在許多實施例中，A2係苯基或HET(1)，其中A2經1至3個以下各自獨立之取代基取代：視情況經1至7個鹵素取代之C1-5烷基、視情況經1至7個鹵素取代之-OC1-5烷基、鹵素、-OH、-CN或視情況經1至3個各自獨立地係鹵素、CF3、CH3、-OCF3或-OCH3之取代基取代之C3-6環烷基。
在許多實施例中，A2係苯基或HET(1)，其中A2經1至3個以下各自獨立之取代基取代：CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、鹵素、-CN、-OH或視情況經1至3個各自獨立地係鹵素、CF3、CH3、-OCF3或-OCH3之取代基取代之C3-4環烷基。
在許多實施例中，A2係苯基或HET(1)，其中A2經1至3個以下各自獨立之取代基取代：CF3、CH3、F、Cl、-CN或環丙基。
在許多實施例中，A2係苯基，其經1至2個以下各自獨立之取代基取代：CF3、CH3、F或Cl。
在許多實施例中，A3係苯基、視情況具有1至2個雙鍵之C3-C6環烷基或HET(1)，其中A3視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：視情況經1至7個鹵素取代之-C1-C5烷基、視情況經1至7個鹵素取代之-OC1-C5烷基、-OH或鹵素，且視情況經一個以下基團取代：HET(2)、-C1-2伸烷基-CO2R8、-C1-2伸烷基-C(O)NR6R7、-C1-C2伸烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C2伸烷基視情況經1至3個鹵素取代；且其中HET(2)視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：鹵素、視情況經1至7個鹵素取代之-C1-5烷基、視情況經1至7個鹵素取代之-OC1-5烷基或NR6R7。
在許多實施例中，A3係苯基、視情況具有1至2個雙鍵之C3-C6環烷基或HET(1)，其中A3視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：視情況經1至7個鹵素取代之-C1-C5烷基、視情況經1至7個鹵素取代之-OC1-C5烷基或鹵素，且視情況經一個以下基團取代：HET(2)、-C1-2伸烷基-CO2R8、-C1-2伸烷基-C(O)NR6R7、-C1-C2伸烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C2伸烷基視情況經1至3個鹵素取代；且其中HET(2)視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：鹵素、視情況經1至7個鹵素取代之-C1-5烷基、視情況經1至7個鹵素取代之-OC1-5烷基或NR6R7。
在許多實施例中，A3係苯基、C3-C6環烷基或HET(1)，其中A3視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：CH3、 CF3、-OCH3、-OCF3或鹵素，且視情況經一個以下基團取代：HET(2)、-(CH2)1-2-CO2R8、-(CH2)1-2-C(O)NR6R7、-(CH2)1-2-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，且HET(2)視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、鹵素或NR6R7。
在許多實施例中，A3係苯基、視情況具有1至2個雙鍵之C3-C6環烷基或HET(1)，其中A3視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OH或鹵素，且視情況經一個以下基團取代：HET(2)、-(CH2)1-2-CO2R8、-(CH2)1-2-C(O)NR6R7、-(CH2)1-2-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，且HET(2)視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、鹵素或NR6R7。
在許多實施例中，A3係苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、環丙基、環丁基、環己基、環己烯基、環戊基或環戊烯基，其中A3視情況經1至2個以下各自獨立之基團取代：CH3、CF3、-OCH3、-OCF3或鹵素，且視情況經1個以下基團取代：-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或HET(2)，其中HET(2)視情況經1至2個以下各自獨立之取代基取代：CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、鹵素或NR6R7。
在許多實施例中，A3係苯基、環丙基、環丁基、環己基、環己烯基、環戊基、環戊烯基或HET(1)，其中HET(1) 係吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基或具有1至2個獨立地係-N-、-NH-或-O-之雜原子基團及視情況一個-C(=O)-基團之5員至6員雜環，其中A3視情況經1至2個以下各自獨立之基團取代：CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OH或鹵素，且視情況經1個以下基團取代：-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或HET(2)，其中HET(2)視情況經1至2個以下各自獨立之取代基取代：CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、鹵素或NR6R7。
在許多實施例中，A3係苯基、環丁基、環戊基、環己基或HET(1)，其中HET(1)係吡啶基、6-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基-1,3-噁唑啶基、2-側氧基-1,3-噁嗪基或5-側氧基吡咯啶基，其中A3視情況經1至2個基團-CH3、-OCH3或-OH取代且視情況經1個基團-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)、-(5-胺基-1,3,4-噁二唑-2-基)或-CO2R取代，其中R係H或-CH3。
在許多實施例中，Z係A3、-(CH2)1-3-CO2R8、-(CH2)1-3-C(O)NR6R7、-(CH2)1-3-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-(CH2)1-3-HET(2)，其中HET(2)視情況經1至3個以下各自獨立之取代基取代：視情況經1至5個鹵素取代之-C1-3烷基、視情況經1至5個鹵素取代之-OC1-3烷基、鹵素或NR6R7。
在許多實施例中，Z係A3、-CH2CH2CO2R8、-CH2CH2C(O)NR6R7、-CH2CH2SO2NR6R7或-CH2CH2-HET(2)，其中HET(2)視情 況經1至2個以下各自獨立之取代基取代：CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、鹵素或NR6R7。
在許多實施例中，Z係A3、-CH2CH2CO2R8、-CH2CH2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)或-CH2CH2-(5-胺基-1,3,4-噁二唑-2-基)。
在許多實施例中，每一HET(1)係5員或6員雜環，其具有1至3個各自獨立地係-N-、-NH-、-S-或-O-之雜原子基團，視情況具有一個基團-C(=O)-且視情況具有1至3個雙鍵。
在許多實施例中，每一HET(1)係5員或6員雜芳香族環，其具有1至4個各自獨立地係N、NH、S或O之雜原子基團。
在許多實施例中，HET(2)係5員雜環，其具有1至3個各自獨立地係N、NH、O或S之雜原子基團、視情況具有一個基團-C(=O)且視情況具有1至3個雙鍵。
在許多實施例中，a係0、1或2。
在許多實施例中，a係0或1。
在許多實施例中，a係0。
在許多實施例中，上文及下文揭示之化合物亦可由式Ia代表，其中式Ia中之環中之虛線係可選雙鍵。上文針對式I闡述之取代基亦可用於式Ia中。
在許多實施例中，在x係0時，式Ia中之環中之虛線係可選雙鍵。
在許多實施例中，x係0。在許多實施例中，x係1。
定義及縮寫
「Ac」係乙醯基，其係CH3C(=O)-。
「烷基」意指可為直鏈或具支鏈或其組合之飽和碳鏈，除非碳鏈另有定義。具有前綴「alk」之其他基團(例如烷氧基及烷醯基)亦可為直鏈或具支鏈或其組合，除非碳鏈另有定義。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及諸如此類。
「伸烷基」係具有二官能團而非單官能團之烷基。舉例而言，甲基係烷基且亞甲基(-CH2-)係相應伸烷基。顯示為二官能團之烷基係伸烷基，即使其稱為烷基。
「烯基」意指含有至少一個碳碳雙鍵且可為直鏈或具支鏈或其組合之碳鏈。烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基及諸如此類。
「炔基」意指含有至少一個碳碳三鍵且可為直鏈或具支鏈或其組合之碳鏈。炔基之實例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基及諸如此類。
除非另外指明，否則「環烷基」意指具有3至8個碳原子之飽和碳環。該術語亦包括稠合至芳基之環烷基環。環烷基之實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基及諸如此 類。「環烯基」意指具有一或多個雙鍵之非芳香族碳環。
「芳基」在用於闡述結構中之取代基或基團時意指環係芳香族且僅含有一個碳環原子之單環或雙環化合物。術語「芳基」亦可指稠合至環烷基或雜環之芳基。較佳「芳基」係苯基及萘基。苯基通常係最佳芳基。
「雜環」(「Heterocycle」或「heterocyclic」)意指含有1或多個雜原子基團之完全或部分飽和或芳香族環狀化合物，該等雜原子基團可為N、S、O、S(O)、S(O)2或(N)R中之一或多者，且可具有一或多個雙鍵，其中R係H或取代基。一般而言，在雜環係定義於本文中時，該定義將包括環成員之數量、雙鍵(若存在)之數量及特定雜原子。在一些情形下，端視雙鍵之數量(例如，6員環具有3個雙鍵)，雜環將為芳香族。S(O)、S(O)2及N(R)稱作雜原子基團，且將每一雜原子基團視為一個環成員，N、S及O之情況亦如此。
「苯并雜環」代表稠合至雜環之苯基環。實例包括吲哚、苯并呋喃、2,3-二氫苯并呋喃及喹啉。
「Boc」係第三丁氧基羰基。
「n-BuLi」係正丁基鋰。
「Celite®」係矽藻土之商品名。
「DBU」係1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯
「D-Epoxone」係商業環氧化觸媒。
「DIPEA」及「DIEA」係N,N-二異丙基乙胺。
「DCM」係二氯甲烷。
「DIBAL-H」係二異丁基氫化鋁。
「DMF」係N,N-二甲基甲醯胺。
「DMAP」係4-二甲基胺基吡啶。
「DMSO」係二甲亞碸。
「DOPC」係1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼。
「EDTA」係乙二胺四乙酸。
「EtOAc」係乙酸乙酯。
「EtOH」係乙醇。
「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。
「HPLC」係高壓液相層析。
「IPA」係異丙醇。
「LiHMDS」係雙三甲基矽基胺基鋰。
「Me」代表甲基。
「MeCN」係乙腈。
「MeOH」係甲醇。
「NMP」係N-甲基-2-吡咯啶酮。
「OXONE®」係購自DuPont之過硫酸鹽氧化劑。
「PEG」係聚(乙二醇)。
「RBF」係圓底燒瓶。
「Rochelle鹽」係酒石酸鉀鈉。
「RT」係室溫之縮寫。
「SFC」係超臨界流體層析。
「SM」係起始材料。
「TEA」係三乙胺。
「TFA」係三氟乙酸。
「THF」係四氫呋喃。
「TLC」係薄層層析。
如醫藥組合物中之術語「組合物」意欲涵蓋包含一或多種活性成份與組成載劑之一或多種惰性成份之產品，以及任一可直接或間接由該等成份中任兩種或更多種之組合、錯合或凝聚而產生、或由該等成份中一或多種之解離而產生、或由該等成份中一或多種之其他類型反應或相互作用而產生的產品。因此，本發明醫藥組合物涵蓋藉由混合式I或Ia化合物與醫藥上可接受之載劑而製成的任一組合物。
取代基「四唑」意指2H-四唑-5-基取代基及其互變異構體。
光學異構體-非對映異構體-幾何異構體-互變異構體
此處所揭示化合物一般而言具有至少兩個不對稱中心，且因此可以純立體異構體形式及以立體異構體之混合物(包括外消旋物、外消旋混合物、單一對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構混合物及個別非對映異構體)形式出現。具有相同2維化學結構之不同立體異構體可具有關於CETP抑制之不同活性程度，以使一些立體異構體可具有比其他立體異構體高之活性。作為CETP之有效抑制劑之化合物可在患者中用於升高HDL-C、降低LDL-C、治療血脂異常，並用於預防、治療動脈粥樣硬化相關性病況或延長該病況之發作。活性極小或無活性之立體異構體可作為研究工具用於更好地瞭解CETP抑制。因此，所主 張化合物之所有立體異構體具有用途。式I或Ia化合物由於受阻旋轉亦可以阻轉異構體(旋轉異構體)形式出現，其可藉由NMR譜觀察，且在一些情形下可關於藉由鍵旋轉轉化成其他阻轉異構體足夠穩定，以使其可經分離並分析。
鹽
術語「醫藥上可接受之鹽」係指自包括無機鹼或有機鹼及無機酸或有機酸在內的醫藥上可接受之無毒鹼或酸製得的鹽。衍生自無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。尤佳者係銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。呈固體形式之鹽可以一種以上結晶結構存在，且亦可呈水合物形式。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼的鹽包括一級、二級及三級胺、經取代胺(包括天然經取代胺)、環胺以及鹼性離子交換樹脂的鹽，例如以下之鹽：精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及諸如此類。
在式I或Ia化合物為鹼性時，鹽可由醫藥上可接受之無毒酸(包括無機及有機酸)來製備。該等酸包括乙酸、己二酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、二 乙基乙酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、異菸酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、萘二磺酸、硝酸、草酸、巴莫酸、泛酸、苯基丙酸、磷酸、庚二酸、新戊酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、硫酸、胺基磺酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸及諸如此類。尤佳者係檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來酸、磷酸、硫酸及酒石酸。
應瞭解，如本文所用，在提及式I及Ia化合物及實例時意欲亦包括醫藥上可接受之鹽及前藥，其中該等鹽及前藥係可能的。
前藥
作為轉化成式I或Ia化合物之化合物的前藥在投與患者時或在已投與患者後在其向患者提供所主張醫藥活性藥物部分意義上亦係式I或Ia化合物。
同位素
在式I及Ia化合物中，各原子可呈現其自然同位素豐度，或者可以人工方式使一或多種原子富含具有相同原子序數但原子量或質量數不同於在自然界中主要發現之原子量或質量數的特定同位素。本發明意欲包括通式I及式Ia化合物之所有適宜同位素變化形式。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1H)及氘(2H)。氕係自然界中發現之主要氫同位素。富含氘可提供某些治療益處，例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求；或可提供可用作表徵生物試樣之標準的化合物。通式I及Ia內之同位素富集化合物可在無 需過多實驗時藉由彼等熟習此項技術者熟知之習用技術或者藉由類似於彼等闡述於本文反應圖及實例中者之方法使用適當的同位素富集試劑及/或中間體來製備。
用途
本文揭示之化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)係CETP之有效抑制劑。因此，該等化合物可用於治療患有藉由抑制CETP得以治療之疾病及病況的哺乳動物患者、較佳人類患者。
本發明之一個態樣提供治療可藉由抑制CETP得以治療或預防之疾病或病況或降低其出現風險的方法，其係藉由向有需要之患者投與治療有效量之式I或Ia化合物達成。患者係人類或哺乳動物，但最經常係人類。「治療有效量」係在特定疾病之治療中有效獲得期望臨床結果之化合物之量。
可利用式I或式Ia化合物治療、或患者可由於利用式I或式Ia化合物治療而具有降低之出現風險的疾病或病況包括：動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酸酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管病症、心絞痛、缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管形成再狹窄、高血壓、糖尿病之血管併發症、肥胖症、內毒素血症及代謝症候群。科學文獻中報告表明，CETP之抑制可用於預防或減緩阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)出現。因此，式I及Ia化合物可用於預防阿茲海默氏病或其他 神經退化性疾病或延遲其進展。
本文揭示之化合物尤其可有效升高HDL-C及/或增加HDL-C與LDL-C之比率。化合物亦可有效降低LDL-C，且可有效治療血脂異常。HDL-C及LDL-C之該等變化可有益於治療動脈粥樣硬化、減輕或延遲動脈粥樣硬化之出現、降低出現動脈粥樣硬化之風險或預防動脈粥樣硬化。因此，本文揭示之化合物可有益於治療動脈粥樣硬化、減輕或延遲動脈粥樣硬化之出現、降低出現動脈粥樣硬化之風險或預防動脈粥樣硬化。
下文可能書寫使用本文所述化合物之動脈粥樣硬化及血脂異常之適應症，其中藥物產品之標題為「CETP抑制劑：」。
動脈粥樣硬化。在由於現有冠狀、腦血管或周邊血管疾病而處於心血管事件之高風險之患者中，需要與HMG-CoA還原酶抑制劑共投與之CETP抑制劑以降低冠狀死亡率、心肌梗塞、冠狀動脈血管重建術程序、缺血性中風及心血管死亡之風險。
血脂異常。需要與他汀共投與之CETP抑制劑以在具有混合或原發性血脂異常之患者中降低升高之LDL-C、載脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白a(Lp(a))、非HDL-C及總膽固醇；並增加HDL-C及載脂蛋白A-1(Apo A-1)。
投與及劑量範圍
可採用任何適宜投與途徑來向哺乳動物(尤其係人類)提供有效劑量之本文所述化合物。舉例而言，可採用口服、 經直腸、局部、非經腸、經眼腈、經肺、經鼻及諸如此類。劑型包括錠劑、口含錠、分散劑、懸浮液、溶液、膠囊、乳霜、軟膏、氣溶膠及諸如此類。較佳地，經口投與式I或Ia化合物。
在治療需要式I或Ia化合物之疾病時，在以如下日劑量投與式I或Ia化合物時預計出現通常令人滿意之結果：約0.1毫克至約1000毫克，每日一個劑量或每天分成一個以上劑量。
經口投與通常將使用錠劑實施。錠劑中之劑量之實例包括0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg及1000 mg。其他經口形式亦可具有相同劑量(例如膠囊)。較佳劑量可能在50 mg至200 mg範圍內。
醫藥組合物
本發明之另一態樣提供包含式I或Ia化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。本發明醫藥組合物包含式I或Ia化合物或醫藥上可接受之鹽作為活性成份以及醫藥上可接受之載劑及視情況其他治療成份。術語「醫藥上可接受之鹽」係指自包括無機鹼或酸及有機鹼或酸在內的醫藥上可接受之無毒鹼或酸製得的鹽。若投與前藥，則醫藥組合物 亦可包含前藥或其醫藥上可接受之鹽。醫藥組合物亦可基本上由式I或Ia化合物、或該化合物之醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑組成，而無其他治療成份。
醫藥組合物可經調配以適於經口、經直腸、局部、非經腸(包括經皮下、肌內及靜脈內)、經眼腈(眼用)、經肺(經鼻或口腔吸入)或經鼻投與，但在任何給定情形下，最適宜途徑將端視所治療病況之性質與嚴重程度以及活性成份之性質而定。該等組合物可方便地以單位劑型提供且可藉由製藥領域中熟知之任何方法來製備。
在實際應用中，可按照習用醫藥混合技術將作為活性成份之式I或Ia化合物與醫藥載劑組合成均勻混合物。端視期望投與(例如，經口或非經腸(包括靜脈內))之製劑形式而定，載劑可採用多種形式。在口服劑型組合物製備中，可採用任何常用醫藥介質，在諸如懸浮液、酏劑及溶液等口服液體製劑情形下可採用(例如)水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑及諸如此類；或在諸如粉劑、硬及軟膠囊及錠劑等口服固體製劑情形下可採用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類等載劑，其中固體口服製劑較液體製劑更佳。
因錠劑及膠囊易於投與，故其係最有利的口服劑量單元形式，在該情形下，顯然採用固體醫藥載劑。若需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技術來包衣。此等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，活性組合物於該 等組合物中之百分比可有所變化且可方便地佔單元重量之約2%至約60%之間。活性化合物於此等治療有用組合物中之量應能獲得有效劑量。活性化合物亦可以(例如)液滴或噴霧形式經鼻內投與。
錠劑、丸劑、膠囊及諸如此類亦可含有黏合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如磷酸氫鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。在劑量單元形式係膠囊時，其除上述類型材料外亦可含有諸如脂肪油等液體載劑。
各種其他材料可作為包衣存在或其存在可改良劑量單元之物理形式。舉例而言，錠劑可用蟲膠、糖或二者包衣。糖漿或酏劑除活性成份外亦可含有作為甜味劑之蔗糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、染料及調味料(例如櫻桃味或橙味調味劑)。
式I或Ia化合物亦可非經腸投與。可在適當地與表面活性劑(例如羥丙基纖維素)混合之水中製備化合物之溶液或懸浮液。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇及其於油中的混合物中製備。在一般儲存及使用條件下，該等製劑可含有防腐劑以防止微生物生長。
適合於注射使用之醫藥形式包括無菌水性溶液或分散液及用於即時製備無菌注射溶液或分散液之無菌粉劑。在所有情況下，該形式必須係無菌的且其流動性程度必須使其具有易注射性。其必須在製造及儲存條件下保持穩定且必 須針對諸如細菌及真菌等微生物之污染作用進行防腐。載劑可為含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)、其適宜混合物及植物油之溶劑或分散介質。
組合療法
式I或Ia化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)可與其他藥物以醫藥組合使用，該等其他藥物亦可用於治療或改善式I或Ia化合物有用之疾病或病況。該等其他藥物可以其常用途徑及量與式I或Ia化合物同時或依次投與。在式I或Ia化合物與一或多種其他藥物同時使用時，呈含有該等其他藥物及式I或Ia化合物之單位劑型之醫藥組合物較佳。然而，組合療法亦包括其中式I或Ia化合物及一或多種其他藥物根據相同或不同時間表同時投與之療法。
在使用口服調配物時，可將藥物組合成單一組合錠劑或另一口服劑型，或可將藥物在一起包裝成單獨錠劑或其他口服劑型。亦涵蓋，式I或Ia化合物及其他活性成份在與一或多種其他活性成份組合使用時可以較每一者單獨使用時更低之劑量使用。因此，式I或Ia化合物之醫藥組合物包括彼等除式I或Ia化合物外亦含有一或多種其他活性成份者。
式I或Ia化合物可能最初批准與他汀共投與，其可以式I或Ia化合物及他汀之固定劑量組合形式投與。其他藥物亦可與式I或Ia化合物及他汀藉由共投與或以固體劑量組合組合投與。式I或Ia化合物及與其一起投與藥物可以醫藥上可接受之鹽形式、以前藥形式投與或以其他方式經調配以即 刻釋放、延遲釋放或控制釋放(若需要)。
可與式I或Ia化合物組合投與之他汀類之實例包括(但不限於)(i)辛伐他汀及洛伐他汀(lovastatin)，其作為ZOCOR®及MEVACOR®以內酯前藥形式銷售且在投與後起抑制劑作用，及(ii)二羥基開環酸HMG-CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀(尤其以LIPITOR®銷售之鈣鹽)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)(尤其以CRESTOR®銷售之鈣鹽)、普伐他汀(pravastatin)(尤其以PRAVACHOL®銷售之鈉鹽)、氟伐他汀(fluvastatin)(尤其以LESCOL®銷售之鈉鹽)及皮塔伐他汀(pitavastatin)(尤其以LIVALO®銷售之鈣鹽)及(iii)可尚待研發之其他他汀類。組合療法之較佳他汀類包括如上文所述阿托伐他汀、羅舒伐他汀及辛伐他汀。
膽固醇吸收抑制劑及尤其依折麥布(ezetimibe)(ZETIA®)、以及其他膽固醇吸收抑制劑(例如甾烷醇酯、β-植甾醇、固醇糖苷(例如替奎安(tiqueside)及其他氮雜環丁酮)可與如上文所述式I或Ia化合物一起(通常與他汀一起)投與。較佳膽固醇吸收抑制劑係依折麥布。亦涵蓋式I或Ia化合物與他汀及膽固醇抑制劑(例如依折麥布)之組合。較佳3組份組合包括式I或Ia化合物與辛伐他汀、阿托伐他汀或羅舒伐他汀以及依折麥布之組合，其中他汀類可為如上文所述鹽形式或前藥。辛伐他汀與依折麥布之組合目前以VYTORIN®銷售。
除HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)及膽固醇吸收抑制劑外可與式I或Ia化合物共投與之其他膽固醇降低藥物包括(i) 膽汁酸螯合劑，例如考來烯胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、交聯葡聚糖之二烷基胺基烷基衍生物、Colestid®及LoCholest®，(ii)菸酸及相關化合物，例如菸醇、菸醯胺及菸酸或其鹽，其呈即刻釋放或延遲釋放形式，其可視情況呈與DP-1拮抗劑(例如拉羅皮蘭(laropiprant，TREDAPTIVE®))組合形式；(iii)PPARα激動劑，例如吉非貝齊(gemfibrozil)及非諾貝酸(fenofibric acid)衍生物(氯貝特類)，包括安妥明(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、苯紮貝特(bezafibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)及依託貝特(etofibrate)，(iv)醯基CoA：膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑，例如阿伐麥布(avasimibe)及甲亞油醯胺(melinamide)，且包括選擇性ACAT-1及ACAT-2抑制劑及雙重抑制劑，(v)酚系抗氧化劑，例如普羅布考(probucol)，(vi)微粒體三酸甘油酯轉移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑，(vii)抗氧化維生素，例如維生素C及E及β胡蘿蔔素，(viii)擬甲狀腺藥劑，(ix)LDL(低密度脂蛋白)受體誘導劑，(x)血小板凝聚抑制劑，例如糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑及阿司匹林(aspirin)，(xi)維生素B12(亦稱作氰鈷胺(cyanocobalamin))，(xii)葉酸或其醫藥上可接受之鹽或酯，例如鈉鹽及甲基葡萄糖胺鹽，(xiii)FXR及LXR配體，包括抑制劑及激動劑二者，(xiv)增強ABCA1基因表現之藥劑，(xv)回腸膽汁酸轉運蛋白，及(xvi)菸酸受體激動劑(例如阿昔莫司(acipimox)及阿昔呋喃(acifran))及部分激動劑。
最後，式I或Ia化合物可與可用於治療其他疾病(例如糖尿病、高血壓及肥胖症)之化合物以及抗粥樣硬化化合物組合。該等組合亦可用於治療一或多種疾病(例如糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化及血脂異常)或一種以上與代謝症候群相關之疾病。該等組合在治療該等疾病時可呈現協同活性，從而使得可能投與減少劑量之活性成份，例如原本可能不足治療之劑量。
可與式I或Ia化合物組合投與之其他活性成份之實例包括(但不限於)係主要抗糖尿病之化合物的化合物，其包括：(a)PPAR γ激動劑及部分激動劑，包括格列酮(glitazone)及非格列酮(例如吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、MCC-555、羅格列酮(rosiglitazone)、柏格列酮(balaglitazone)、尼格列酮(netoglitazone)、T-131、LY-300512、LY-818及闡述於以下中之化合物：WO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408及WO2004/066963)；(b)雙胍類(biguanide)，例如二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)及其醫藥上可接受之鹽，具體而言二甲雙胍鹽酸鹽及其延遲釋放調配物，例如GlumetzaTM、FortametTM及GlucophageXRTM；(c)蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，例如ISIS-113715及TTP814；(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，包括西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、薩沙列汀 (saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、杜格列汀(dutogliptin)、替奈利格列汀(teneligliptin)、MK-3102及吉米格列汀(gemigliptin)；(e)胰島素或胰島素模擬物，例如離脯胰島素(insulin lispro)、甘精胰島素(insulin glargine)、地特胰島素(insulin detemir)、受胰達(insulin glulisine)、德麩胰島素(insulin degludec)、SBS1000、胰島素鋅懸浮液、及胰島素及胰島素類似物之口服及吸入調配物；(f)磺醯基脲，例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、糖立朗(glipizide)、格列美脲(glimepiride)、乙酸已脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide)及相關物質；(g)α-葡糖苷酶抑制劑(例如糖祿(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星-Q(pradimicin-Q)及沙泊他汀(salbostatin))；(h)PPARα/γ雙重激動劑，例如莫格列他(muraglitazar)、特撒格列他(tesaglitazar)、法格列他(farglitazar)及那格列他(naveglitazar)；(i)PPARδ激動劑，例如GW501516及彼等揭示於WO97/28149中者；(j)高血糖素受體拮抗劑；(k)GLP-1、GLP-1衍生物、GLP-1模擬物、GLP-1類似物及GLP-1受體激動劑，例如艾塞丁(exendin)，例如艾塞 那肽(exenatide)(BYETTA)、達樂魯肽(dulaglutide)、塞馬魯肽(semaglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、利拉魯肽(liraglutide)、利西拉來(lixisenatide)及他司魯肽(taspoglutide)，包括其鼻內、經皮及每週一次調配物、及胃泌酸調節素(oxyntomodulin)類似物及衍生物及非肽基GLP-1受體激動劑；(l)GIP-1；(m)糊精及糊精類似物(例如普蘭林肽(pramlintide))；(n)非磺醯脲胰島素促分泌素，例如美格替耐類(meglitinides)(例如格列美脲(glimepiride)、米替格列(mitiglinide)、美格替耐、糖立釋(nateglinide)及瑞格列奈(rapeglinide))；及(o)來普汀(leptin)及來普汀衍生物及激動劑。
與抗糖尿病化合物之較佳組合包括本文所揭示化合物與DP-IV抑制劑(西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、薩格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利拉利汀、杜格列汀、替奈利格列汀、奧馬格列汀(omarigliptin)及吉米格列汀)之組合、與雙胍之組合及與DP-IV抑制劑及雙胍二者之組合。較佳DP-IV抑制劑係西他列汀，且較佳雙胍係呈上述調配物及鹽形式之二甲雙胍。
可與式I或Ia化合物組合使用之其他活性成份包括抗肥胖症化合物，包括5-HT(血清素)抑制劑、神經肽Y5(NPY5)抑制劑、黑皮質素4受體(Mc4r)激動劑、大麻素受體1(CB-1) 拮抗劑/逆激動劑及β3腎上腺素能受體激動劑。該等活性成份稍後更詳細列舉於此部分中。
該等其他活性成份亦包括用於治療發炎病況之活性成份，例如阿司匹林、非類固醇抗發炎藥物、糖皮質激素、柳氮磺吡啶(azulfidine)及選擇性環氧合酶-2(COX-2)抑制劑，包括依託考昔(etoricoxib)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)及Bextra。
抗高血壓化合物亦可有利地與式I或Ia化合物以組合療法使用。可與式I或Ia化合物一起使用之抗高血壓化合物的實例包括噻嗪樣利尿劑，例如氫氯噻嗪(HCTZ或HCT)；血管緊張素轉化酶抑制劑(例如阿拉普利(alacepril)、貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、依那曲拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、咪達普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫維普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)或群多普利(trandolapril))；血管緊張素轉化酶(ACE)及中性內肽酶(NEP)之雙重抑制劑，例如奧馬曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)及法西多曲(fasidotril)；血管緊張素II受體拮抗劑，亦稱為血管緊張素受體阻斷劑或ARB，其可呈游離鹼、游離酸、鹽或前藥形式，例如阿齊沙坦(azilsartan)(例如阿齊沙坦酯鉀鹽(EDARBI®))、坎地沙坦(candesartan)(例如坎地沙坦西酯 (candesartan cilexetil)(ATACAND®))、依普羅沙坦(eprosartan)(例如甲磺酸依普羅沙坦(TEVETAN®))、厄貝沙坦(irbesartan)(AVAPRO®)、氯沙坦(losartan)(例如氯沙坦鉀鹽(COZAAR®))、奧美沙坦(olmesartan)(例如奧美沙坦酯(olmesartan medoximil)(BENICAR®))、替米沙坦(telmisartan)(MICARDIS®)、纈沙坦(valsartan)(DIOVAN®)、及與噻嗪樣利尿劑組合使用之任何該等藥物，例如氫氯噻嗪(例如HYZAAR®、DIOVAN HCT®、ATACAND HCT®)等)；保鉀利尿劑，例如阿米洛利(amiloride)HCl、螺內酯、依普利酮(epleranone)、氨苯蝶啶(triamterene)，其各自具有或無HCTZ；碳酸酐酶抑制劑，例如乙醯唑胺(acetazolamide)；中性內肽酶抑制劑(例如硫甲基氧代苯丙甘胺酸(thiorphan)及磷酸阿米酮(phosphoramidon))；醛固酮拮抗劑；醛固酮合成酶抑制劑；腎素抑制劑(例如二肽及三肽之脲衍生物(參見美國專利第5,116,835號)、胺基酸及衍生物(美國專利5,095,119及5,104,869)、由非肽鍵連接之胺基酸鏈(美國專利5,114,937)、二肽及三肽衍生物(美國專利5,106,835)、肽基胺基二醇(美國專利5,063,208及4,845,079)及肽基β-胺基醯基胺基二醇胺基甲酸酯(美國專利5,089,471)；亦及多種如以下美國專利5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512及4,894,437中所揭示其他肽類似物，及小分子腎素抑制劑(包括二醇磺醯胺及亞磺醯基(美國專利5,098,924)、N-嗎啉基衍生物(美國專利5,055,466)、N-雜環醇(美國專利 4,885,292)及吡咯并咪唑啉酮(美國專利5,075,451)；亦及胃蛋白酶抑制素衍生物(美國專利4,980,283)及含有斯塔酮(statone)之肽之氟-及氯-衍生物(美國專利5,066,643)；依那吉侖(enalkrein)；RO 42-5892；A 65317；CP 80794；ES 1005；ES 8891；SQ 34017；阿利吉侖(aliskiren)(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-胺甲醯基-2-甲基丙基)-5-胺基-4-羥基-2,7-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛醯胺半富馬酸鹽)SPP600、SPP630及SPP635)；內皮素受體拮抗劑；血管舒張劑(例如硝普鈉(nitroprusside))；鈣通道阻斷劑(例如胺氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine)、異搏定(verapamil)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、戈洛帕米(gallopamil)、尼魯地平(niludipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼卡地平(nicardipine)、苄普地爾(bepridil)、尼索地平(nisoldipine))；鉀通道活化劑，(例如尼可地爾(nicorandil)、吡那地爾(pinacidil)、色滿卡林(cromakalim)、米諾地爾(minoxidil)、阿普卡林(aprilkalim)、氯普唑侖(loprazolam))；交感神經阻滯藥；β-腎上腺素能阻斷藥物(例如醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡維地洛(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)、酒石酸美托洛爾、納多洛爾(nadolol)、心得安(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、噻嗎洛爾(timolol))；α腎上腺素能阻斷藥物(例如多沙唑嗪(doxazocin)、哌唑嗪(prazocin)或α甲基多巴(methyldopa))；中樞α腎上腺素能激動劑；周邊血管舒張 劑(例如肼屈嗪(hydralazine))；及硝酸鹽或供一氧化氮化合物，例如單硝酸異山梨酯。
可與本文所揭示CETP抑制劑組合使用之較佳抗高血壓藥包括以下中之一或多者：血管緊張素II拮抗劑(氯沙坦)、ACE抑制劑(依那普利或卡托普利)及氫氯噻嗪。
抗肥胖症化合物可與式I或式Ia化合物組合投與，其包括：(1)生長激素促分泌素及生長激素促分泌素受體激動劑/拮抗劑，例如NN703及海沙瑞林(hexarelin)；(2)蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；(3)大麻素受體配體，例如大麻素CB1受體拮抗劑或逆激動劑，例如利莫那班(rimonabant)(Sanofi Synthelabo)、AMT-251及SR-14778及SR 141716A(Sanofi Synthelabo)、SLV-319(Solvay)、BAY 65-2520(Bayer)；(4)抗肥胖症血清素能性藥劑，例如芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬特明(phentermine)及西布曲明(sibutramine)；(5)β3-腎上腺素受體激動劑，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、曲卡君(Trecadrine)、Zeneca D7114及SR 59119A；(6)胰脂肪酶抑制劑，例如奧利斯特(orlistat)(Xenical®)、曲通(Triton)WR1339、RHC80267、利普他丁(lipstatin)、四氫利普他丁、茶皂素(teasaponin)及二乙基磷酸傘形酮酯；(7)神經肽Y1拮抗劑，例如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906及 GI-264879A；(8)神經肽Y5拮抗劑，例如GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A及JCF-104；(9)黑色素濃縮激素(MCH)受體拮抗劑；(10)黑色素濃縮激素1受體(MCH1R)拮抗劑，例如T-226296(Takeda)；(11)黑色素濃縮激素2受體(MCH2R)激動劑/拮抗劑；(12)阿立新-1(orexin-1)受體拮抗劑，例如SB-334867-A；(13)黑皮質素激動劑，例如美拉諾坦II(Melanotan II)；(14)其他Mc4r(黑皮質素4受體)激動劑，例如CHIR86036(Chiron)、ME-10142及ME-10145(Melacure)、CHIR86036(Chiron)；PT-141及PT-14(Palatin)；(15)5HT-2激動劑；(16)5HT2C(血清素受體2C)激動劑，例如BVT933、DPCA37215、WAY161503及R-1065；(17)加蘭肽(galanin)拮抗劑；(18)CCK激動劑；(19)CCK-A(膽囊收縮素-A)激動劑，例如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623及SR146131；(20)GLP-1激動劑；(21)促腎上腺皮質激素釋放激素激動劑；(22)組胺受體-3(H3)調節劑；(23)組胺受體-3(H3)拮抗劑/逆激動劑，例如海普醯胺(hioperamide)、N-(4-戊烯基)胺基甲酸3-(1H-咪唑-4-基)丙基酯、可洛班普(clobenpropit)、碘苯普(iodophenpropit)、伊莫普辛(imoproxifan)及GT2394(Gliatech)；(24)β-羥基類固醇脫氫酶-1抑制劑(11β-HSD-1抑制劑)，例如BVT 3498及BVT 2733，(25)PDE(磷酸二 酯酶)抑制劑，例如茶鹼(theophylline)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、紮普司特(zaprinast)、西地那非(sildenafil)、胺力農(amrinone)、米力農(milrinone)、西洛醯胺(cilostamide)、咯利普蘭(rolipram)及西洛司特(cilomilast)；(26)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制劑；(27)NE(去甲腎上腺素)轉運抑制劑，例如GW 320659、地昔帕明(despiramine)、他舒普侖(talsupram)及諾米芬辛(nomifensine)；(28)多肽格那啉(ghrelin)受體拮抗劑；(29)來普汀，包括重組人類來普汀(PEG-OB，Hoffman La Roche)及重組甲硫胺醯基人類來普汀(Amgen)；(30)來普汀衍生物；(31)BRS3(鈴蟾素受體亞型3)激動劑，例如[D-Phe6,β-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14)及[D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)丙基醯胺；(32)CNTF(睫狀神經營養因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、布他賓地(butabindide)、PD 170,292及PD 149164(Pfizer)；(33)CNTF衍生物，例如阿索開(axokine)(Regeneron)；(34)單胺重吸收抑制劑，例如西布曲明(sibutramine)；(35)UCP-1(解偶聯蛋白-1、2或3)活化劑，例如植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)及視黃酸；(36)甲狀腺激素β激動劑，例如KB-2611(KaroBioBMS)；(37)FAS(脂肪酸合成酶)抑制劑，例如變藍菌素(Cerulenin)及C75；(38)DGAT1(二醯基甘油基醯基轉移酶1)抑制劑；(39)DGAT2(二醯基甘油基醯基轉移酶2)抑制劑；(40)ACC2 (乙醯基-CoA羧化酶-2)抑制劑；(41)糖皮質激素拮抗劑；(42)醯基-雌激素，例如油醯基-雌酮；(43)二羧酸酯轉運蛋白抑制劑；(44)肽YY、PYY 3-36、肽YY類似物、衍生物及片段，例如BIM-43073D、BIM-43004C，(45)神經肽Y2(NPY2)受體激動劑，例如NPY3-36、N乙醯基[Leu(28、31)]NPY 24-36、TASP-V及環-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY；(46)神經肽Y4(NPY4)激動劑，例如胰肽(PP)；(47)神經肽Y1(NPY1)拮抗劑，例如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906及GI-264879A；(48)阿片樣物質(Opioi)拮抗劑，例如納美芬(nalmefene)(Revex®)、3-甲氧基納曲酮(3-methoxynaltrexone)、納洛酮(naloxone)及納曲酮；(49)葡萄糖轉運蛋白抑制劑；(50)磷酸酯轉運蛋白抑制劑；(51)5-HT(血清素)抑制劑；(52)β-阻斷劑；(53)神經激肽-1受體拮抗劑(NK-1拮抗劑)；(54)氯苄雷司(clobenzorex)；(55)氯福雷司(cloforex)；(56)氯氨雷司(clominorex)；(57)氯特胺(clortermine)；(58)環己異丙甲胺(cyclexedrine)；(59)右苯丙胺(dextroamphetamine)；(60)二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，(61)N-乙基安非他命(N-乙基amphetamine)；(62)芬布酯(fenbutrazate)；(63)非尼雷司(fenisorex)；(64)芬普雷司(fenproporex)；(65)氟多雷司(fludorex)；(66)氟氨雷司(fluminorex)；(67)呋喃并呋喃基甲基安非他命；(68)(levamfetamine)；(69)左芬氟拉明(levophacetoperane)；(70)美芬雷司(mefenorex)；(71)甲胺 苯丙酮(metamfepramone)；(72)甲基苯丙胺(methamphetamine)；(73)去甲偽麻黃鹼(norpseudoephedrine)；(74)噴托雷司(pentorex)；(75)苯甲曲秦(phendimetrazine)；(76)芬美曲秦(phenmetrazine)；(77)匹西雷司(picilorex)；(78)植物藥物57(phytopharm 57)；(79)唑尼沙胺(zonisamide)，(80)阿米雷司(aminorex)；(81)胺非氯醛(amphechloral)；(82)安非他命；(83)苄非他明(benzphetamine)；及(84)對氯苯丁胺(chlorphentermine)。
使用式I或式Ia化合物之上述組合療法亦可用於治療代謝症候群。按照一種廣泛使用之定義，患有代謝症候群之患者之特徵為具有三種或更多種選自以下五種症狀之群之症狀：(1)腹型肥胖症；(2)高三酸甘油酯血症；(3)低含量的高密度脂蛋白膽固醇(HDL)；(4)高血壓；及(5)空腹葡萄糖濃度升高，若患者亦為糖尿病患者，則其可在2型糖尿病之範圍特性內。該等症狀各自在臨床上定義於Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection,Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III或ATP III)，National Institutes of Health,2001,NIH出版號01-3670中。患有代謝症候群之患者出現上文列舉之大血管及微血管併發症(包括動脈粥樣硬化及冠心病)之風險會增加。上述組合可同時改善代謝症候群之一種以上症狀(例如兩種症狀、三種症狀、四種症狀或全部五種症狀)。
分析 方案：CETP活性之閃爍親近分析(SPA)
首先，藉由將低密度脂蛋白(LDL)(Meridian)與生物素一起在冰上培育1小時，使LDL生物素化，之後進行透析以移除游離生物素。隨後於37℃下將不同濃度之化合物與15 nM CETP(試劑生產組，In Vitro Pharmacology,MRL Rahway)及50 μg/ml生物素化LDL在50 mM HEPES、150 mM NaCl(pH 7.4)中一起培育1小時。藉由添加濃度為約0.6 nM之3H-膽固醇酯高密度脂蛋白(HDL)(American Radiochemicals公司)開始反應。反應於37℃下進行2小時，之後藉由添加12%乙酸中止反應。隨後以4 mg/ml之濃度添加已達到室溫之塗佈PVT鏈黴抗生物素之閃爍親近珠粒。隨後將分析物混合並在半小時後在Microbeta板讀取器上計數。
CETP催化之CE及TG轉移之活體外放射性分析(RTA分析)
試劑及來源係：[3H]油酸膽固醇基酯(GE編號TRK.886)，[3H]三油酸酯(Perkin-Elmer NET-431)，丁基化羥基甲苯(Aldrich，編號D4740-4)，DOPC(Sigma，編號P6354)，溴化鈉(Fisher scientific，編號S255-500)，PEG 8000(Fisher，編號BP233-1)及人類HDL(Intracel公司，編號RP-036)。
依據已公開方法之改良形式進行測定IC50的活體外分析法，以判別抑制CETP轉移活性之化合物(Morton及 Zilversmit，(1981)A plasma inhibitor of triglyceride and cholesteryl ester transfer activities,J.Biol.Chem.256(23),11992-11995)。使用兩種不同分析法測定抑制劑改變CETP活性之能力：一種使用重組CETP且一種使用CETP之內源血漿來源。兩種分析法均量測[3H]油酸膽固醇基酯或[3H]三油酸酯自外源LDL至HDL之轉移。
首先將100 μl存於CHCl3中之200 μM丁基化羥基甲苯、216 μL存於EtOH中之21.57 mM DOPC及500 μCi[3H]-三油酸酯(Perkin Elmer，編號NET-431)或500 μCi[3H]-油酸膽固醇基酯(GE編號TRK886)在玻璃管中組合，產生標記放射性之供體顆粒。將試劑混合，在氮氣下乾燥，且隨後於pH 7.4下重新懸浮於2 mL 50 mM Tris、27 μM EDTA中。在簡單渦旋後，對溶液進行超音波處理直至澄清，且與20 mL新鮮人類血清混合。將混合物於37℃下培育過夜。根據Havel、Eder等人(1955)及Chapman、Goldstein等人(1981)之方法，藉由在NaBr中之連續超離心浮選法，在1.063 g/ml密度下分離[3H]標記之LDL受質。在分離後，將顆粒在CETP緩衝液(50 mM Tris(pH 7.4)、100 mM NaCl、1 mMEDTA)中透析3次。人類HDL係自Intracel購得且用作受體顆粒。
在96孔v形底聚丙烯板上進行轉移分析法。對於使用重組CETP(2% RTA)之RTA，以最終濃度128 μg/mL HDL、20 nM rCETP、2%人類血清及1×CETP緩衝液製備分析混合劑。每孔向47 μL分析混合劑中添加1 μL稀釋於DMSO中 之每一測試化合物並於37℃下培育1小時。為起始轉移反應，添加2 μL放射性標記之LDL。於37℃下再培育60 min後，藉由用相等體積之20% W/V PEG 8000使LDL沈澱終止轉移作用。於4℃下將板以2000 rpm離心30分鐘。利用200 μL MicroScintTM 20將40 μL含HDL之上清液的等份試樣轉移至Packard OptiplateTM。混合後，藉由液體閃爍對板進行計數。將空白(僅含有HDL受體、CETP緩衝液及DMSO之孔)之上清液中存在之計數自彼等含有測試化合物者減去並用於校正非特異性轉移。
對於使用來自血清(95% RTA)之內源CETP之轉移分析，使用相同程序，只是添加人類血清以使獲得總分析體積之95%之最終血清濃度，從而在分析中產生約15 nM內源CETP之濃度。隨後將此物質與HDL及CETP緩衝液合併且如上述進行反應且如所述終止反應。
具有抑制劑之試樣與未受抑制(僅DMSO)陽性對照之計數比較產生抑制百分比。使用擬合至S形4參數等式之抑制百分比對抑制劑濃度之對數的曲線計算IC50。
實例
提供以下反應圖及實例以便更全面地理解及瞭解本發明。該等實例具有闡釋性且不應理解為以任何方式限制本發明。其隨附申請專利範圍界定本發明之範疇。
起始材料有市售或係使用已知程序或如下文所示製造。使用下文提供之一般反應圖合成該等實例。使用RTA分析在95%人類血清中獲得下文實例報告之數據。使用此分析 之實例之IC50在約44 nM至1742 nM範圍內。較佳化合物之IC50小於約500 nM。更佳化合物之IC50小於約100 nM。在本文中提及式I或式Ia化合物時，該等化合物包括通常由式I或Ia定義之化合物亦及本文揭示之特定實例。
合成反應圖 中間體之合成
根據下文所述一般反應圖合成該等實例。用於製造化合物之合成中間體係如下文所述製造且闡釋於以下反應圖中。反應圖中所用之各種起始材料有市售或容易地由熟習此項技術者製造。
中間體A係自市售起始材料自對掌性輔助控制之羥醛反應製得(反應圖A1)。用肼處理羥醛產物且隨後重氮化並Curtius重排，從而提供中間體A(Wang等人，Tetrahedron,2009,65,6291-6303)。或者，中間體A可經由以下方式製 得：先後用第二丁基鋰及ZnCl2處理N-Boc-烯丙基胺以提供容易與已知醛反應之二鋰化試劑(Resek,J.E.；Beak,P.Tetrahedron Letters,1993,34,3043)(反應圖A2)。隨後用氫化鈉處理，從而可合成中間體A。
(4S,5R)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-4-乙炔基-1,3-噁唑啶-2-酮
步驟l：於-78℃下經由注射器向(4S)-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(12 g，73.5 mmol)存於THF(200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5 M，29.4 mL，73.5 mmol)。於-78℃下將所得反應混合物攪拌5分鐘，之後經由注射器逐滴添加(2E)-丁-2-烯醯氯(8.46 mL，88.0 mmol)。使反應混合物升溫至環境溫度並藉由添加鹽水(100 mL)及水(100 mL)驟冷。添加乙酸乙酯與己烷之混合物(1：2，100 mL)以分配混合物並將有機物分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得油狀物於己烷中之5%乙酸乙酯中重結晶(在用晶體種晶後自早期批次獲得)，從而產生(4S)-3-[(2E)-丁-2-烯醯基]-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(15.7 g，67.9 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.4(m,6H),5.5(m,1H)4.73(t,J=8.8 Hz,1H),4.30(m,1H),1.97(dd,J=6.8,1.5 Hz,3H)。
步驟2：於-10℃下向存於DCM(100 mL)中之(4S)-3-[(2E)-丁-2-烯醯基]-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(13.8 g，59.7 mmol)中添加TiCl4(1 M，存於DCM中，59.7 mL，59.7 mmol)。於10℃下將所得反應溶液藉由導管轉移至含有DIPEA(11.26 mL，64.5 mmol)及DCM(100 mL)之燒瓶。經由注射器添加NMP(11.49 mL，119 mmol)且將反應混合物陳化1小時，之後冷卻至-40℃。經由注射器添加存於DCM(25 mL)中之3,5-雙(三氟甲基)苯甲醛(17.3 g，71.6 mmol)並經1.5 hr使反應物升溫至0℃。藉由添加乙酸(15 mL)、飽和Rochelle鹽(50 mL)及HCl(1.0 M，200 mL)驟冷反應。分離有機物並用DCM(50 mL)反萃取水相。將有機物合併，用HCl(1.0 M，100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化所得油狀物以得到結晶固體狀(4S)-3-{(2S)-2-[(S)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基](羥基)甲基]丁-3-烯醯基}-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(20 g，42.3 mmol)。 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.86(s,2H),7.83(s,1H),7.4(m,5H),5.7(m,1H),5.4(m,1H),5.31(d,J=10.3 Hz,1H),5.28(d,J=3.9 Hz,1H),5.10(d,J=17.3 Hz,1H),4.8(m,1H),4.7(t,J=9.0 Hz,1H),4.3(m,1H)。
步驟3：將存於THF(100 mL)中之(4S)-3-{(2S)-2-[(S)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基](羥基)甲基]丁-3-烯醯基}-4-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(20 g，42.5 mmol)及肼(2.71 g，85 mmol)於室溫下攪拌1小時。將反應物用乙酸乙酯：己烷(2：1，200 mL)稀釋並用水(100 mL)分配。將有機物用鹽水(100 mL)洗滌，且經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物與IPA(30 mL)一起研磨以移除對掌性輔助物。濃縮濾液，從而 產生(2S)-2-[(S)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基](羥基)甲基]丁-3-烯醯肼(14.5 g，42.4 mmol)，其未經進一步純化即使用。 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.81(s,3H),7.83(s,1H),7.0(br s,1H),5.9(m,1H),5.42(d,J=3.3 Hz,1H),5.29(d,J=10.3 Hz,1H),5.03(d,J=17.1 Hz,1H),3.1(dd,J=9.4,3.5 Hz,1H)。
步驟4：將(2S)-2-[(S)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基](羥基)甲基]丁-3-烯醯肼(14.5 g，42.4 mmol)溶解於IPA(100 mL)及HCl(4N，存於二噁烷中，20 mL)中。於50℃下經1 hr經由注射器幫浦添加存於IPA(20 mL)中之硝酸第三丁基酯(5.24 g，50.8 mmol)。於50℃下再攪拌反應混合物1小時並移除揮發物。將粗混合物溶解於乙酸乙酯(150 mL)中，用Na2CO3水溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化所得油狀物，從而產生淺黃色結晶固體狀(4S,5R)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-4-乙炔基-1,3-噁唑啶-2-酮(7 g，21.52 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.90(s,1H),7.82(s,2H),5.91(d,J=8.3 Hz,1H),5.2(m,3H),4.7(m,1H)。
(4S,5R)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-4-乙炔基-1,3-噁唑啶-2-酮
步驟1：於-78℃及N2氣流下向存於無水THF(800 mL)中 之N-Boc-烯丙基胺(50.0 g，0.318 mol)中逐滴添加第二丁基鋰(1.30 M，存於環己烷中，538.0 mL，0.7 mol)。將所得黃色溶液於-78℃下再攪拌2小時，之後添加ZnCl2(1.1 M，存於Et2O中，349.8 mL，0.35 mol)。將溶液攪拌1小時，之後向澄清溶液中添加3,5-雙-三氟甲基苯甲醛(169.3 g，0.700 mol)。將混合物於-78℃下攪拌1小時，之後用乙酸(227 mL)驟冷。將反應物倒入冰水(2 L)中並將有機層用飽和NaHCO3水溶液(2 L×2)及鹽水(1 L)洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。將粗物質自石油醚(300 mL)重結晶，從而產生白色粉末狀{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1-羥基丁-3-烯-2-基}胺基甲酸第三丁基酯(57 g)。此製程總共產生2.8 kg物質。MS ESI計算值C17H20F6NO3[M+H]+ 400.1，實驗值400.0。
步驟2：於0℃及N2下在攪拌的同時向{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1-羥基丁-3-烯-2-基}胺基甲酸第三丁基酯(100 g，0.250 mol)存於無水THF(1.5 L)中之混合物中緩慢添加NaH(20 g，0.500 mol)。添加後，將混合物於0℃下攪拌1小時，隨後於80℃下攪拌2 hr至6 hr。(注意：混合物於80℃下攪拌並加熱時有0.5-1小時的起泡)。將所得混合物冷卻至0℃並小心地添加MeOH(0.1 L)及冰水(0.2 L)以驟冷反應。濃縮混合物且隨後用乙酸乙酯(2 L)稀釋，用水(0.5 L×3)、鹽水(0.5 L)洗滌，乾燥並濃縮，得到黑色油狀物。矽膠上急驟層析產生粗產物，將其自乙酸乙酯、二氯甲烷及石油醚重結晶，從而提供白色固體狀順式-5-[3,5- 雙(三氟甲基)苯基]-4-乙炔基-1,3-噁唑啶-2-酮(25 g)。藉由對掌性SFC分離所得固體(管柱-OJ 250 mm×50 mm，10 μm；移動相-A：超臨界CO2，B：IPA，A：B=85：15，於230 mL/min下；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力-100巴；噴嘴溫度-60℃；蒸發器溫度-20℃；修整器溫度-25℃；波長-220 nm)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.30(s,1H),8.10(s,1H),7.93(s,2H),6.05-6.03(d,1H),5.27-5.11(m,2H),4.99-4.97(d,1H),4.76-4.73(t,1H)。
在反應圖B中，A係CH或N，其中CH中之H可經取代。中間體B之合成始於經乙烯基格氏(Grignard)試劑處理之已知或製備之醛且所得醇鹽直接保護為碳酸鹽。隨後在Ir催化下使碳酸鹽(Hartwig等人，J.Am.Chem.Soc.2010,132,8918-8920)與中間體A反應，從而為閉環置換提供基質以 形成二環核心(中間體B1)。隨後還原而提供中間體B2。B2經由Pd催化之偶合反應轉化成相應酸酯(中間體B3)。
(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮
步驟1a：於0℃下經由注射器添加向存於THF(50 mL)中之2-溴-5-三氟甲基苯甲醛(20 g，99 mmol)中添加乙烯基溴化鎂(1.0 M，128 mL，128 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌30 min。在小心逐滴添加氯甲酸乙酯(10.7 g，99 mmol)下驟冷反應。攪拌30分鐘後，將反應物用己烷(100 mL)稀釋並用飽和NH4Cl水溶液分配。將有機物另外先後用HCl(1.0 M，存於水中，50 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，之後經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化粗物質，從而產生碳酸1-(2-溴-5-氟苯基)丙-2-烯-1-基乙基酯(14.5 g，47.8 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.56(m,1H),7.24(m,1H),6.97(m,1H),6.43(d,J=5.5 Hz,1H),6.01(m,1H),5.35-5.42(m,2H),4.28(m,2H),1.38(m,3H)。
步驟2：向500 mL RBF中添加碳酸1-(2-溴-5-氟苯基)丙- 2-烯-1-基乙基酯(10.4 g，29.5 mmol)、(4S,5R)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-4-乙炔基-1,3-噁唑啶-2-酮(4 g，12.3 mmol)、DCM(20 mL)及Helmchen二苯并[a,e]環辛四烯(dbcot)銥亞磷醯胺觸媒錯合物(407 mg，0.369 mmol)(Helmchen等人，Chem.Eur.J.,2010,16,6601-6615)。將反應物於33℃下攪拌2天，通氣。經矽藻土過濾反應物並藉由管柱層析純化，從而產生(4S,5R)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}-4-乙炔基-1,3-噁唑啶-2-酮(4.5 g，7.65 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.86(m,2H),7.68(s,2H),7.64(s,1H),7.54(d,J=6.5 Hz,1H),6.22(m,1H),5.75(m,2H),5.43(m,2H),5.20(m,1H),5.03(d,J=5.0 Hz,1H),4.8(d,J=8.5 Hz,1H),4.1(m,1H)。
步驟3：向配備有回流冷凝器之100 mL RBF中添加(4S,5R)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}-4-乙炔基-1,3-噁唑啶-2-酮(4.5 g，7.65 mmol)及甲苯(20 mL)。將系統用氮氣吹掃並添加1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基[2-(異丙氧基)-5-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基]亞甲基二氯化釕(II)(274 mg，0.374 mmol)(Zhan觸媒-1B)。將反應混合物於60℃下加熱2小時。在減壓下移除溶劑並藉由管柱層析純化所得油狀物，從而產生(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5,7a-二氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(中間體B1)(4.0 g，7.14 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.95(s,1H),7.79(s,2H),7.76(d,J=8.3 Hz,1H),7.60(s,1H),7.47(d,J=8.2 Hz,1H),6.34(d,J=2.5 Hz,1H),6.17(s,H),6.12(d,J=8.8 Hz,1H),5.46(d,J=8.7 Hz,1H),5.29(d,J=4.8 Hz,1H)。
步驟4：向存於乙醇(10 mL)中之(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5,7a-二氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(3.0 g，5.36 mmol)中添加Wilkinson觸媒(Rh(PPh3)3Cl)(495 mg，0.536 mmol)。於氫氣氣氛及40 psi下將混合物放置於帕爾振盪器(Parr shaker)上過夜。在完成後，在減壓下移除溶劑並藉由管柱層析純化所得油狀物，從而產生(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(中間體B2),(3.0 g，5.34 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.93(s,1H),7.87(s,2H),7.73(m,2H),7.44(d,J=2 Hz,1H),6.14(d,J=7.9 Hz,1H),6.12(d,J=8.8 Hz,1H),5.35(m,1H),4.63(m,1H),3.03(m,1H),1.69(m,1H),1.25(m,2H)。
步驟5：向手套箱中之40 mL小瓶中添加(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(中間體B2,2.0 g，3.56 mmol)、雙(戊醯)二硼(1.84 g，7.11 mmol)、乙酸鉀(0.87 g，8.9 mmol)、1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.122 g，0.178 mmol)及20 mL二甲基乙醯胺。將小瓶密封並於80℃下加熱20 hr。將反應混合物用甲基第三丁基醚 稀釋，用15% NaCl水溶液洗滌。用金屬清除劑樹脂處理有機物並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物，從而產生(1R,5S,7aS)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-3(1H)-酮(中間體B3,1.65 g，2.71 mmol)。MS ESI計算值C27H25BF9NO4[M+H]+ 610.2，實驗值610.2。
表1中之以下中間體係根據反應圖B使用中間體B1、B2及B3之合成中概述之程序利用步驟1中之市售或已知醛製得。在一些情形下，步驟3可使用Hoyveda-Grubbs二代觸媒或Schrock觸媒實施。另外，步驟4可使用Rh/C作為觸媒實施。對於中間體B11及B13而言，基於以下反應圖合成醛起始材料2-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醛及5-溴-2-(三氟甲基)異菸酸醛。
2-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醛
向100 mL圓底燒瓶中添加2,2,6,6-四甲基六氫吡啶(2.8 mL，16.6 mmol)及50 mL THF。於0℃下經由注射器添加BuLi(9.5 mL，15.2 mmol，1.6 M己烷溶液)。於0℃下攪拌15 min後，用乾冰/醚浴代替冰浴。向另一25 mL圓底燒瓶中添加1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯(3.3 g，13.8 mmol)及THF。在用乾冰/丙酮浴冷卻後，將此溶液快速用導管轉移至第一燒瓶。在完成轉移後，立刻添加DMF(2.1 mL， 27.6 mmol)並將所得反應混合物於該溫度下再攪拌10分鐘，之後使其緩慢升溫至-20℃。於-20℃下在添加50 mL 1N HCl下驟冷反應。將此混合物用100 mL水稀釋並用100 mL EtOAc/己烷1：9萃取。將有機物用30 mL NaHCO3水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由層析純化粗產物，得到1.8 g 2-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醛。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.50(s,1H),8.03(d,J=1.4 Hz,1H),7.75(d,J=1.5 Hz,1H),2.60(s,3H)。
5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醛
步驟1：於0℃下經10分鐘藉由滴液漏斗向存於DMF(100 mL)中之5-溴-2-(三氟甲基)異菸酸(20 g，74.1 mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(10.84 g，111 mmol)及DIPEA(38.8 mL，222 mmol)中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷(trioxatriphosphinane)2,4,6-三氧化物(53.4 mL，89 mmol)。將反應物攪拌2小時。將反應物濃縮至一半量並用EtOAc稀釋。將有機物用飽和NH4Cl及隨後用鹽水分配。經Na2SO4乾燥有機物，過濾並在真空中濃縮。進一步處理粗油狀5-溴-N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(21 g，67.1 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.90(s,1H),7.63(s,1H),3.44(s,3H),3.55(s,3H)。
步驟2：於-78℃下經由注射器向存於THF(200 mL)中之5-溴-N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(21 g，67.1 mmol)中添加存於甲苯中之DIBAL-H(1 M,73.8 mL，73.8 mmol)。將反應物攪拌40分鐘，同時將其升溫至-10℃。將反應物用EtOAc(100 mL)稀釋並用1 N HCl溶液(150 mL)驟冷。在矽藻土及矽膠床上過濾反應混合物。分離各層並用飽和NaHCO3及隨後鹽水分配有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化粗反應物，從而產生5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醛(13.1 g，51.6 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.2(s,1H),9.04(s,1H),8.84(s,1H)。
經由市售溴化物與酸酯之Suzuki偶合反應實施中間體C之製備，從而產生期望產物。
1-乙炔基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯
向1-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)苯(500 mg，2.51 mmol)中添加THF(5 mL)、磷酸三鉀水溶液(2.0 M，4.18 mL，8.37 mmol)、2-乙炔基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(387 mg，2.51 mmol)、乙酸鈀(II)(47 mg，0.209 mmol)及1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵(99 mg，0.209 mmol)。將系統用氮氣吹掃並於80℃下加熱1小時。過濾反應物且隨後用乙酸乙酯及水稀釋。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由製備型TLC純化粗產物，從而產生1-乙炔基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯(300 mg，1.61 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.47(s,1H),7.40(s,1H),7.34(s,1H),6.76(m,1H),5.85(d,J=17.6 Hz,1H),2.43(s,1H)。
中間體D之合成係來自已知或製備之醛，將其用對掌性 亞磺醯胺輔助物冷凝。與製備之格氏試劑反應及隨後去保護，從而產生對映異構富集苄基胺。胺之保護及與已知或製備之苯乙烯交叉置換為Shi環氧化提供前體烯烴(Shi等人，Chem.Rev.,2008,108,3958-3987)。鹼調介之環化提供具有高非對映立體選擇性之中間體D。
(1R,5S,7aS)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮
步驟1：向250 mL RBF中添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(3.16 g，26.1 mmol)、2-溴-5-三氟苯甲醛(6.0 g，23.7 mmol)及THF(20 mL)。經由注射器逐滴添加乙醇鈦(IV)(10.8 g，47.4 mmol)，之後於40℃下將反應物加熱1小時。使反應物冷卻至室溫並添加水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)。將有機物與鹽水一起攪拌15 min並過濾以移除固體。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，之後藉由管柱層析純化，從而產生無色結晶固體狀N-{(E)-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]甲亞基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8.0 g，22.5 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.72(m,2H),7.44(m,3H),6.06(d,J=8.1 Hz,1H),5.33(t,J=8 Hz,1H),4.57(m,1H),2.99(m,1H),2.48(s,3H),1.68(m,1H),1.59(m,1H),1.38(m,1H)。
步驟2：向配備有攪拌棒及冷凝器之100 mL三頸RBF中添加Mg(過量)、催化碘、THF(20 mL)，之後以小的增量添加4-溴丁-1-烯(4.55 g，33.7 mmol)。將該混合物加熱至40℃並保持1小時。使反應物冷卻至室溫，且經由注射器將新鮮製造之格氏試劑添加至具有存於THF(100 mL)中之N-{(E)-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]甲亞基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8.0 g，22.5 mmol)的250 mL RBF中。在完成後，將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷並用乙酸乙酯分配。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並藉由管柱層析純化，從而產生N-{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.0 g，14.6 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.72(m,2H),7.42(d,J=8.2 Hz,1H),5.87(m,1H),5.13(m,2H),5.02(m,1H),2.24(m,1H),2.18(m,1H),2.08(m,1H),1.98(m,1H),1.27(s,9H)。
步驟3：向存於甲醇(80 mL)中之N-{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.0 g，14.6 mmol)中添加HCl(4 N，存於二噁烷中，25.5 mL，102 mmol)。在室溫下將反應物攪拌過夜且在真空中移除溶劑。將所得油狀物用乙酸乙酯分配並用10%氫氧化鉀水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物並濃縮。(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-胺(4.4 g，14.3 mmol)未經進一步純化即繼續使用。MS ESI計算值C12H14BrF3N[M+H]+ 308.0及310.0，實驗值308.0及310.0。
步驟4：於0℃下向存於DCM(20 mL)中之DIPEA(7.48 mL，42.8 mmol)及(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-胺(4.4 g，14.3 mmol)中添加氯甲酸苄基酯。將反應物於室溫下攪拌2小時並用水驟冷。將有機物用10% KOH水溶液洗滌並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且隨後藉由管柱層析純化，從而產生{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-基}胺基甲酸苄基酯(5.8 g，13.1 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.72(m,1H),7.58(s,1H),7.39(b,5H),7.1(m,1H),5.83(m,1H),5.3(b,1H),5.15(m,3H),2.22(m,1H),2.18(m,1H),1.95(m,1H),1.78(m,1H)。
步驟5：向配備有回流冷凝器之100 mL RBF中添加{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-基}胺基甲酸苄基酯(0.5 g，1.13 mmol)、1-乙炔基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯(421 mg，2.26 mmol)及二氯甲烷(10 mL)。將系統用氮氣吹掃並添加1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基[2-(異丙氧基)-5-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基]亞甲基二氯化釕(II)(41 mg，0.57 mmol)(Zhan觸媒-1B)，之後於60℃下加熱20 min。使反應物冷卻至室溫並藉由管柱層析直接純化，從而產生{(1R,4E)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-基}胺基甲酸苄基酯(500 mg，0.833 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.72(m,1H),7.58(s,1H),7.39(b,5H),6.4(d,J=8.2 Hz,1H),6.25(m,1H),5.35(m,1H),5.20(m,1H),5.10(s,2H),2.40(s,3H),2.19(m,1H),2.05(m,1H),1.95(m,1H),1.78 (m,1H)。
步驟6：向250 mL RBF中添加四丁基硫酸氫銨(28 mg，0.083 mmol)、D-Epoxone(215 mg，0.833 mmol)、{(1R,4E)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯-1-基}胺基甲酸苄基酯(500 mg，0.833 mmol)，之後添加MeCN(7 mL)及EtOAc(6 mL)。於0℃下向反應物中添加存於乙二胺四乙酸二鈉鹽二水合物水溶液(0.4 mM,7 mL)中之四硼酸鈉十水合物(318 mg，0.833 mmol)。於0℃下經2小時之時段向反應物中同時添加存於水(7 mL)中之碳酸鉀溶液(1.51 g，8.33 mmol)及存於乙二胺四乙酸鈉鹽二水合物水溶液(0.4 mM,7 mL)中之OXONE®溶液(1.54 g，2.50 mmol)。經由注射器幫浦經1.5小時添加存於MeCN(3 mL)中之額外D-Epoxone溶液(107 mg，0.417 mmol)。將反應物用水(10 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將有機物濃縮並藉由管柱層析純化，從而產生[(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-3-{(2R,3R)-3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]環氧乙烷-2-基}丙基]胺基甲酸苄基酯(300 mg，0.487 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.73(m,1H),7.56(s,1H),7.38-7.42(b,5H),5.47(m,1H),5.21(m,1H),5.12(s,2H),3.67(s,1H),3.02(s,1H),2.42(s,3H),2.10(m,1H),1.99(m,2H),1.76(m,1H)。
步驟7：於0℃下向存於DMF(2 mL)中之[(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-3-{(2R,3R)-3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]環氧乙烷-2-基}丙基]胺基甲酸苄基酯(100 mg，0.162 mmol)中添加LiHMDS(1.0 M，0.324 mL，0.324 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜並在減壓下移除溶劑。藉由製備型TLC純化所得殘餘物，從而產生(1R,5S,7aS)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(75 mg，0.148 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.72(m,2H),7.46(s,1H),7.44(d,J=8.8 Hz,3H),6.06(d,J=8.1 Hz,1H),5.33(t,J=8.0 Hz,1H),4.57(m,1H),2.99(m,1H),2.48(s,3H),1.68(m,1H),1.57(m,1H),1.38(m,1H)。
表2中之以下中間體係根據反應圖D使用中間體D1之合成中概述之程序利用步驟1中之市售或已知醛製得。除LiHMDS外，可用於步驟7中之替代鹼係DBU。
(1R,5S,8aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]六氫[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
步驟1：向配備有攪拌棒及冷凝器之100 mL三頸RBF中添加Mg(過濾)、催化碘、THF(20 mL)，之後以小的增量添加5-溴戊-1-烯(1.93 g，12.9 mmol)。將該混合物加熱至40℃並保持1小時。使反應物冷卻至室溫且經由注射器將新鮮製造之格氏試劑添加至具有存於THF(20 mL)中之N-{(E)-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]甲亞基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.3 g，6.5 mmol)的250 mL RBF中。在完成後，將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷並用乙酸乙酯分配。將有機 物經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並藉由管柱層析純化，從而產生N-{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.5 g，3.5 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.71(d,J=8.4 Hz,1H),7.63(s,1H),7.41(d,J=6.4 Hz,1H),5.77(m,1H),5.03(m,2H),4.87(m,1H),3.65(m,1H),2.11(m,2H),1.86(m,1H),1.82(m,1H),1.55(m,1H),1.40(m,1H),1.22(s,9H)。
步驟2：向N-{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.5 g，3.5 mmol)中添加HCl(4 N，存於二噁烷中，6.16 mL，24.6 mmol)。在室溫下將反應物攪拌過夜且在真空中移除溶劑。將所得油狀物用乙酸乙酯分配並用10%氫氧化鉀水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物並濃縮。(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-胺(1.11 g，3.45 mmol)未經進一步純化即繼續使用。MS ESI計算值C13H16BrF3N[M+H]+ 322.0及324.0，實驗值322.2及324.2。
步驟3：於0℃下向存於DCM(20 mL)中之DIPEA(1.81 mL，10.3 mmol)及(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-胺(1.11 g，3.45 mmol)中添加氯甲酸苄基酯。將反應物於室溫下攪拌2小時並用水驟冷。將有機物用10% KOH水溶液洗滌並用乙酸乙酯反萃取水層。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且隨後藉由管柱層析純化，從而產生{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-基}胺基甲酸苄基酯(1.5 g，3.29 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.71(m,1H),7.69(s,1H),7.39-7.29(b,6H),5.81(m,1H),5.28(m,1H),5.14(s,2H),5.08(m,2H),2.16(m,2H),1.84(m,1H),1.68(m 1H),1.59(m,1H),1.51(m,1H)。
步驟4：向配備有回流冷凝器之100 mL RBF中添加{(1S)-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-基}胺基甲酸苄基酯(1.5 g，3.29 mmol)、1-乙炔基-3,5-雙(三氟甲基)苯(1.58 g，6.57 mmol)及二氯甲烷(10 mL)。將系統用氮氣吹掃並添加1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基[2-(異丙氧基)-5-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基]亞甲基二氯化釕(II)(41 mg，0.57 mmol)，之後於60℃下加熱20 min。使反應物冷卻至室溫並藉由管柱層析直接純化，從而產生{(1R,5E)-6-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-基}胺基甲酸苄基酯(2.0 g，2.99 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.81(s,1H),7.67(d,J=8.3 Hz,1H),7.37(d,J=8.1 Hz,1H),5.82(m,1H),5.05(m,2H),4.41(m,1H),3.82(s,1H),2.13(m,2H),1.76(m,1H),1.42(m,1H)。
步驟5：向250 mL RBF中添加四丁基硫酸氫銨(97 mg，0.284 mmol)、D-Epoxone(370 mg，1.43 mmol)、{(1R,5E)-6-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]己-5-烯-1-基}胺基甲酸苄基酯(1.9 g，2.84 mmol)，之後添加MeCN(15 mL)及EtOAc(20 mL)。於0℃下向反應物中添加存於乙二胺四乙酸二鈉鹽二水合物水溶液(0.4 mM,7 mL)中之四硼酸鈉十水合物(1.08 g，2.84 mmol)。 於0℃下經2小時之時段向反應物中同時添加存於水(25 mL)中之碳酸鉀溶液(3.93 g，28.4 mmol)及存於乙二胺四乙酸鈉鹽二水合物水溶液(0.4 mM,25 mL)中之OXONE®溶液(5.24 g，8.53 mmol)。經由注射器幫浦經1.5小時添加存於MeCN(3 mL)中之額外D-Epoxone溶液(370 mg，1.43 mmol)。將反應物用水(10 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。濃縮有機物，從而產生白色固體，使其重新經受該反應程序。藉由管柱層析分離{(1S)-4-{(2S,3S)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]環氧乙烷-2-基}-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]丁基}胺基甲酸苄基酯(1.5 g，2.19 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.81(s,1H),7.75(s,2H),7.59(s,1H),7.42(m,2H),5.3(m,1H),5.19(m,1H),5.15(s,2H),3.78(m,1H),2.98(m,1H),1.95(m,2H),1.82-1.65(br s,2H)。
步驟6：向存於DMF(2 mL)中之{(1S)-4-{(2S,3S)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]環氧乙烷-2-基}-1-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]丁基}胺基甲酸苄基酯(500 mg，0.731 mmol)中添加DBU(111 mg，0.731 mmol)。將系統加熱至125℃並保持6小時。在真空中移除溶劑。用乙酸乙酯及水稀釋反應物。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化所得油狀物，從而產生(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]{(2S,6S)-6-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-2-基}甲醇(280 mg，0.509 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.9(s,2H),7.81(d,J=5.4 Hz,2H),7.64(d,J=8.3 Hz,1H),7.35(d, J=8.3 Hz,1H),5.14(d,J=8.2 Hz,1H),4.51(m,1H),3.16(m,1H),2.06(m,1H),1.95(m,1H),1.80(m,2H),1.62(m,1H),1.29(m,1H)。
步驟7：向存於DCM(5 mL)中之(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]{(2S,6S)-6-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-2-基}甲醇(280 mg，0.509 mmol)中添加DIPEA(0.9 mL，0.509 mmol)及光氣(252 mg，0.509 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，之後移除溶劑並用乙酸乙酯(15 mL)及KOH水溶液(15 mL)稀釋反應物。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，之後藉由製備型TLC純化，從而產生(1R,5S,8aS)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]六氫[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-3-酮(200 mg，0.347 mmol)。MS ESI計算值C22H16BrF9NO2[M+H]+ 576.0及578.0，實驗值576.1及578.1。
經由用市售胺置換適當官能化中間體B/D來實施中間體E之製備。
(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-[5-溴-2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮
向存於THF(0.5 mL)中之中間體B4(130 mg，0.245 mmol)中添加二甲基胺(2.0 M，3.7 mL，7.4 mmol)。將系統密封並藉由微波輻照加熱至150℃並保持1小時。隨後藉由HPLC直接純化反應物，從而產生(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-[5-溴-2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(80 mg，0.149 mmol)。MS ESI計算值C21H19BrF6N3O2[M+H]+ 538.0及540.0，實驗值538.0及540.0。
根據反應圖E使用中間體E1之合成中概述之程序製備表3中之以下中間體。
中間體F之製備始於市售起始材料之Suzuki偶合。碘化，之後Miyaura硼化，從而產生期望酸酯中間體F。
5-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
步驟1：向5-溴-4-甲基吡啶-2-甲酸甲基酯(2.207 g，9.59 mmol)、4-甲氧基苯基酸(1.604 g，10.55 mmol)及1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.313 g，0.480 mmol)存於THF(30 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.0 M，存於水中，10.1 mL，20.15 mmol)。將混合物用氮氣吹掃並於50℃下加熱1小時並於60℃下加熱5小時。將反應物倒入乙酸乙酯中並用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析對其進行純化，從而產生粉色固體狀5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2.47 g，9.59 mmol)。MS ESI計算值C15H16NO3[M+H]+ 258.1，實驗值258.1。
步驟2：將碘(2.45 g，9.66 mmol)、硫酸銀(3.01 g，9.66 mmol)及5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2.47 g，9.59 mmol)存於MeOH(20 mL)中之懸浮液於室溫下攪拌3.5小時。隨後將其於36℃下加熱4小時且隨後於室溫下再加熱16小時。添加額外碘(0.8 g，3.15 mmol)及硫酸銀(1 g，3.2 mmol)並將反應物加熱至36℃並保持3小時。移除揮發物並用乙酸乙酯及硫代硫酸鈉水溶液稀釋反應物。將有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且隨後濃縮。藉由管柱層析純化所得油狀物，從而產生白色固體狀5-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2.35 g，6.12 mmol)。MS ESI計算值C15H15INO3[M+H]+ 384.0，實驗值384.0。
步驟3：將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.368 g，0.451 mmol)、乙酸鉀(1.34 g，13.6 mmol)、雙(戊醯)二硼(1.4 g，5.50 mmol)及5-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1.73 g，4.51 mmol)存於DMSO(20 mL)中之溶液於80℃下加熱80分鐘。將混合物冷卻至室溫並倒入乙酸乙酯及水中。將有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製油狀物，從而產生5-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1.73 g，4.51 mmol)。MS ESI計算值C21H26BNO5[M+H]+ 384.2，實驗值384.2。
利用甲硫醚氧化、之後用二甲基胺置換來實施中間體G之製備。隨後氧化醇，從而產生醛中間體G。
5-溴-2-(二甲基胺基)嘧啶-4-甲醛
步驟1：於室溫下向存於DCM(100 mL)中之[5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲醇(20 g，85 mmol)中逐份添加m-CPBA(41.9 g，187 mmol)。將反應物攪拌1小時，之後添加二甲基胺(2.0 M，213 mL，425 mmol)。2小時後，添加額外二甲基胺(2.0 M，40 mL，80 mmol)並將反應物攪拌過夜。移除揮發物並將粗製油狀物溶解於乙酸乙酯中，先後用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。[5-溴-2-(二甲基胺基)嘧啶-4-基]甲醇(19 g，82 mmol)以粗製油狀物形式用於下一步驟。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.29(s,1H),4.60(s,2H),3.22(s,6H)。
步驟2：於室溫下向存於DCM(10 mL)中之[5-溴-2-(二甲基胺基)嘧啶-4-基]甲醇(19 g，82 mmol)中添加Dess-Martin過碘烷(41.7 g，98 mmol)。將反應物攪拌過夜且隨後用己烷稀釋反應物，過濾並濃縮，之後管柱層析純化，從而產 生5-溴-2-(二甲基胺基)嘧啶-4-甲醛(10 g，43.5 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 9.95(s,1H),8.52(s,1H),3.24(s,6H)。
經由碘化及隨後Miyaura硼化自市售起始材料製備中間體H。
3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]丙酸甲酯
步驟1：向配備有機械攪拌器、溫度計及氮氣鼓泡器之3頸5 L RBF裝入存於甲醇(2 L)中之3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲基酯(100 g，515 mmol)、硫酸銀(161 g，515 mmol)及碘(131 g，515 mmol)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌1小時。經由Solka-Floc®(乙酸乙酯洗滌)過濾反應物。濃縮濾液並將殘餘物吸收於乙酸乙酯(4 L)中。將有機物用水、飽和NaHSO3水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，之後經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化粗反 應物，從而產生澄清油狀3-(3-碘-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(155 g，484 mmol)。MS ESI計算值C11H14IO3[M+H]+ 321.0，實驗值321.0。
步驟2：向配備有機械攪拌器、溫度計、氮氣鼓泡器、冷凝器及添加漏斗之3頸12 L RBF裝入存於DMSO(3 L)及二噁烷(0.9 L)中之3-(3-碘-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(155 g，484 mmol)、雙(戊醯)二硼(154 g，605 mmol)及乙酸鉀(95 g，48.4 mmol)。將系統用氮氣脫氣三次，之後添加二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(39.5 g，48.4 mmol)。將系統脫氣三次且隨後加熱至50℃並保持1小時。將溫度升至80℃並將反應物攪拌過夜。將反應物用乙酸乙酯(4 L)稀釋並先後用水及鹽水分配。將有機物經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化粗反應物，從而產生黃褐色固體狀3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]丙酸甲酯(108.1 g，338 mmol)。MS ESI計算值C17H26BO5[M+H]+ 321.2，實驗值321.2。
中間體I之製備始於形成第三丁基酯，隨後使其經受Miyuara偶合以獲得相應酸酯。與市售5-溴-3-氯-2-甲氧基吡啶Suzuki偶合產生偶合氯化物。第二Miyaura偶合提供期望酸酯中間體I。
4-[6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基苯甲酸第三丁基酯
步驟1：向250 mL RBF中添加4-溴-3-甲基苯甲酸(10 g，46.5 mmol)、DMAP(8.52 g，69.8 mmol)及第三丁基醇(100 mL)。經由注射器向溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(12.96 mL，55.8 mmol)，其引起劇烈起泡、形成泡沫並損失一些物質。在70℃下將剩餘反應混合物加熱過夜。使反應物冷卻至室溫並在減壓下移除揮發物。將粗物質用乙酸乙酯：己烷(1：4,200 mL)稀釋並依序用5% KOH水溶液(200 mL)及飽和氯化銨水溶液(2×100 mL)洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，之後管柱層析純化。分離出無色油狀4-溴-3-甲基苯甲酸第三丁基酯(7.2 g，26.6 mmol)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.87(s,1H),7.67(d,J=8.3 Hz,1H),7.60(d,J=8.2 Hz,1H),2.47(s,3H),1.62(s,9H)。
步驟2：向250 mL RBF中添加1,1'-雙(二-第三丁基膦基) 二茂鐵二氯化鈀(0.317 g，0.487 mmol)、4-溴-3-甲基苯甲酸第三丁基酯(6.6 g，24.34 mmol)、雙(戊醯)二硼(7.42 g，29.2 mmol)、乙酸鉀(5.97 g，60.9 mmol)及二噁烷(25 mL)。將系統用氮氣吹掃並於125℃下加熱過夜。將反應物冷卻至室溫並用乙酸乙酯：己烷(1：9，120 mL)稀釋且隨後依序先後用水(150 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，之後藉由管柱層析純化。分離出結晶固體狀3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲酸第三丁基酯(6.6 g，14.5 mmol)。1H NMR指示其係約70%純。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.8(m,3H),2.60(s,3H),1.58(s,9H),1.39(s,12H)。
步驟3：向250 mL RBF中添加5-溴-3-氯-2-甲氧基吡啶(1.5 g)、磷酸三鉀(2.86 g，13.5 mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.275 g，6.74 mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲酸第三丁基酯(2.27 g，7.13 mmol)、二噁烷(50 mL)及水(3 mL)。密封燒瓶並於80℃下攪拌過夜。將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化所得殘餘物，從而產生4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酸第三丁基酯(2.0 g，5.99 mmol)。MS ESI計算值C18H21ClNO3[M+H]+ 334.1，實驗值334.0。
步驟4：向250 mL RBF中添加4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酸第三丁基酯(4.5 g，13.5 mmol)、雙(戊醯)二硼(6.85 g，27.0 mmol)、乙酸鉀(3.97 g，40.4 mmol) 及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(0.212 g，0.27 mmol)，之後添加無水二噁烷(50 mL)。將系統抽真空並回填氮(3×)並加熱至120℃並保持2小時。將混合物冷卻，經矽藻土(乙酸乙酯洗滌)過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，從而獲得固體狀4-[6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基]-3-甲基苯甲酸第三丁基酯(4.3 g，10.11 mmol)。MS ESI計算值C24H33BNO5[M+H]+ 426.2，實驗值426.0。
藉由適當酸至已知吡咯啉酮衍生物、(S)-2-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁基酯之銠催化之Michael加成合成中間體J1(Cuiper等人，J.Org.Chem.1999,64,2567-2570)。用強鹼處理J1，之後用MeI捕獲原位生成之烯醇化物，從而獲得中間體J2。J2之對映異構體係遵循相同程序自(R)-2-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁基酯開始合成。
(2S,3S,4R)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,4-二甲基-5-側氧基吡 咯啶-1-甲酸第三丁基酯
步驟1：向100 mL RBF中添加(3-氯-4-甲氧基苯基)酸(1.89 g，10.14 mmol)、(S)-2-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁基酯(1 g，5.07 mmol)、羥基(環辛二烯)銠銠(I)二聚體(0.116 g，0.254 mmol)、氟化氫鉀(1.58 g，20.28 mmol)。將混合物脫氣並回填N2。隨後添加二噁烷(45 mL)及水(5 mL)。將混合物再次脫氣並填充N2。將反應混合物於60℃下加熱過夜。將其用EtOAc(200 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，並濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，用30% EtOAc/己烷洗脫，得到白色結晶固體狀(2S,3S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(中間體J1，0.85 g)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.20(s,1H),7.05(d,1H),6.87(d,1H),4.08(m,1H),3.86(s,3H),2.95(m,2H),2.53(m,1H),1.52(s,9H),1.41(d,3H)。
步驟2：於-78℃下向(2S,3S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(中間體J1，0.85 g，2.5 mmol)存於THF(20 mL)中之溶液添加LiHMDS(2.5 mL，2.5 mmol)。30 min後，添加MeI(0.187 mL，3.00 mmol)。將反應混合物於-78℃下攪拌1.5 hr。將其升溫至0℃並保持30 min且隨後升溫至RT並保持30 min。用2 mL AcOH及100 mL NH4Cl驟冷反應混合物。用EtOAc(3×100 mL)萃取產物。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，用30% EtOAc/己 烷洗脫，得到米黃色固體狀(2S,3S,4R)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,4-二甲基-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(中間體J2，0.55 g，產率為62%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.29(s,1H),7.14(d,1H),6.95(d,1H),3.93(s,3H),3.91(m,1H),2.58(m,1H),2.40(m,1H),1.59(s,9H),1.38(d,3H),1.17(d,3H)。
(4S,5R)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基噁唑啶-2-酮
步驟1. 用乾冰/丙酮將4-溴-2-氯苯甲醚(3 g，13.55 mmol)及(S)-(1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸苄基酯(3.79 g，14.22 mmol)存於THF(33.9 mL)中之溶液冷卻至-20℃。於-20℃及N2下向此溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(22.9 mL，29.8 mmol)。添加後，將反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將反應混合物冷卻至-40℃並緩慢倒入碎冰與30 mL 1 N HCl之攪拌混合物中。將所得混合物用30 mL鹽水稀釋並用EtOAc(3×50 mL)萃取。將有機層用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析 純化殘餘物，用存於己烷中之0-100% EtOAc洗脫，得到白色固體狀(S)-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸苄基酯(0.82 g)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 8.05(s,1H),7.92(d,1H),6.98(d,1H),5.93(d,1H),5.29(m,1H),5.16(s,2H),3.99(s,3H),1.43(d,3H)。
步驟2. 於0℃下向(S)-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸苄基酯(0.81 g，2.456 mmol)存於MeOH(10 mL)及THF(10 mL)中之溶液中添加NaBH4(0.139 g，3.68 mmol)。將溶液於該溫度下攪拌0.5 hr。將反應物用飽和NH4Cl水溶液(20 mL)及水(20 mL)驟冷。將混合物用EtOAc(100 mL)萃取3次。用鹽水洗滌有機層，用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠上層析純化殘餘物並用存於己烷中之40% EtOAc洗脫，得到兩種異構體。主要異構體係((1R,2S)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)胺基甲酸苄基酯(0.41 g)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.28(s,1H),7.20(d,1H),6.89(d,1H),5.17(s,2H),5.02(d,1H),4.81(d,1H),4.03(b,1H),3.93(s,3H),1.01(d,3H)。
步驟3. 於0℃下向((1R,2S)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)胺基甲酸苄基酯(0.24 g，0.686 mmol)存於THF(4.6 mL)中之溶液中添加NaH(0.036 g，0.892 mmol)。將反應混合物升溫至RT並攪拌過夜。隨後將其用1N HCl(1.5 mL)驟冷。將此混合物用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌。將有機相用Na2SO4乾燥並蒸發。藉由矽膠層析純化殘餘物，用EtOAc洗脫，得到(4S,5R)-5- (3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基噁唑啶-2-酮(中間體K，0.13 g)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.37(s,1H),7.21(d,1H),6.97(d,1H),5.84(b,1H),5.65(d,1H),4.21(m,1H)，3.96(s,3H),0.87(d,3H)。
(3aR,5s,6aS)-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1,3]間二氧環戊烯
步驟1：向250 mL RBF中添加3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(4.0 g，16.3 mmol)。用N2吹掃燒瓶。於0℃下經由注射器經10 min先後添加THF(60 mL)及烯丙基溴化鎂(39.2 mL，39.2 mmol，1.0 M醚溶液)。將所得反應混合物於0℃下攪拌2 hr。於0℃下添加50 mL飽和NH4Cl及100 mL水中止反應。用EtOAc(3×100 mL)萃取產物。將有機物用100 mL鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到無色油狀4-(3-溴-4-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-4-醇(5.0 g)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.61(s,1H),7.30(d,1H),6.88(d,1H),5.63(m,2H),5.12(d,4H),3.93(s,3H),2.65(m,2H),2.53(m,2H)。
步驟2：向250 mL RBF中添加4-(3-溴-4-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-4-醇(4.85 g，16.32 mmol)、三乙基矽烷(5.21 mL，32.6 mmol)及CH2Cl2(50 mL)。用N2吹掃燒瓶。於-78℃下經由注射器添加BF3.Et2O(2.275 mL，17.95 mmol)。將所得反應混合物於-78℃下攪拌1 hr且隨後迅速升溫至0℃。於0℃下添加50 mL 10% KOH並用50 mL EtOAc/己烷(1：1)萃取反應混合物。將有機物用30 mL鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，用10% EtOAc/己烷洗脫，得到無色油狀2-溴-4-(庚-1,6-二烯-4-基)-1-甲氧基苯(3.6 g)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.38(s,1H),7.06(d,1H),6.85(d,1H),5.66(m,2H),4.99(d,4H),3.91(s,3H),2.66(m,1H),2.42(m,2H),2.33(m,2H)。
步驟3：向2-溴-4-(庚-1,6-二烯-4-基)-1-甲氧基苯(2.0 g，7.11 mmol)存於DCM(36 mL)中之溶液中添加Zhan觸媒(47 mg)。混合物使用N2吹掃並於45℃下回流過夜。濃縮反應混合物並藉由矽膠層析純化殘餘物，用10% EtOAc/異己烷洗脫，得到無色油狀2-溴-4-(環戊-3-烯-1-基)-1-甲氧基苯(1.9 g)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.46(s,1H),7.18(d,1H),6.83(d,1H),5.80(s,2H),3.91(s,3H),3.40(m,1H),2.81(m,2H),2.40(m,2H)。
步驟4：向100 mL RBF中添加2-溴-4-(環戊-3-烯-1-基)-1-甲氧基苯(1.9 g，7.51 mmol)、NMO(2.64 g，22.5 mmol)、四氧化鋨(0.942 mL，0.075 mmol，2.5%，存於t- BuOH中)、第三丁醇(13 mL)及水(13 mL)。將所得反應混合物於室溫下攪拌一週。移除揮發物。將粗物質溶解於100 mL EtOAc中並用50 mL水洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用存於己烷中之80% EtOAc洗脫，得到白色固體狀4-(3-溴-4-甲氧基苯基)環戊烷-1,2-二醇(1.7 g)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.39(s,1H),7.10(d,1H),6.85(d,1H),4.37(m,2H),3.91(s,3H),3.55(m,1H),2.46(b,2H),2.18(m,2H),1.88(m,2H)。
步驟5：於0℃下向4-(3-溴-4-甲氧基苯基)環戊烷-1,2-二醇(2.0 g，6.97 mmol)存於丙酮(50 mL)中之溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(2.56 mL，20.90 mmol)，之後逐滴添加甲烷磺酸(0.167 g，1.74 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌過夜。在真空下移除揮發物。向殘餘物中添加NaHCO3水溶液，並用EtOAc萃取所得混合物。將合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，用存於己烷中之15% EtOAc洗脫，得到白色固體狀中間體L(1.7 g)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.43(s,1H),7.15(d,1H),6.85(d,1H),4.76(d,2H),3.88(s,3H),3.34(m,1H),2.20(dd,2H),1.59(m,2H),1.55(s,3H),1.35(s,3H)。
中間體M係藉由將適當銅酸芳基酯試劑Michael加成為2-甲基環戊-2-烯酮、之後Beckmann重排合成。
中間體M 5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-6-甲基六氫吡啶-2-酮
步驟1：向100 mL RBF中添加2-溴-4-碘-1-甲氧基苯(0.59 g，1.87 mmol)及10 mL THF。於0℃下經由注射器添加iPrMgCl(0.94 mL，1.89 mmol，2 M THF溶液)。將反應混合物於0℃下攪拌1 hr。添加2-噻吩甲基氰基銅酸鋰(7.5 mL，1.87 mmol)存於THF中之溶液，之後添加2-甲基環戊-2-烯酮(150 mg，1.56 mmol)。將所得反應混合物於0℃下攪拌1 hr並使其升溫並於室溫下攪拌1 hr。將反應混合物用30 mL EtOAc/己烷(1：1)稀釋，先後用30 mL 1N HCl及20 mL鹽水洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，得到135 mg 3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-甲基環戊酮，其呈兩種比率為1.6：1之非對映異構體之混合物形式。主要非對映異構體之1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.35(d,J=2.2 Hz,1H),7.05(dd,J=2.2,8.4 Hz,1H),6.89(d,J=8.4 Hz,1H),3.92(s,3H),3.55(m,1H),2.2-2.6(m,5H),0.83(d,J=7.6 Hz,3H)。次要非對映異構 體之1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.48(d,J=2.1 Hz,1H),7.19(dd,J=2.2,8.3 Hz,1H),6.93(d,J=8.3 Hz,1H),3.94(s,3H),2.75(m,1H),2.2-2.6(m,5H),1.07(d,J=6.8 Hz,3H)。
步驟2：向小瓶中添加3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-甲基環戊酮(135 mg，0.57 mmol)、NH2OH(94 mg，1.43 mmol)及3 mL EtOH。將所得反應混合物於75℃下攪拌2 hr。移除揮發物並將所得殘餘物用20 mL EtOAc稀釋，先後用20 mL飽和Na2CO3水溶液及10 mL鹽水洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於3 mL DCM中並轉移至小瓶中。向此小瓶中添加甲苯磺醯基-Cl(109 mg，0.57 mmol)、DMAP(催化)及TEA(0.13 mL，0.95 mmol)。將所得反應混合物於室溫下攪拌2 hr。移除揮發物。向剩餘物質中添加乙酸(3.0 mL)。於室溫下將所得反應混合物攪拌過夜。移除揮發物。將粗物質用20 mL EtOAc稀釋，先後用20 mL飽和Na2CO3水溶液及10 mL鹽水洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在用乙腈/水(經0.05% TFA改良)梯度溶劑洗脫之反相HPLC上純化粗產物，得到72 mg 3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-甲基環戊酮(中間體M)，其呈順式及反式異構體之混合物形式。MS ESI計算值C13H16BrNO2[M+H]+ 298.0及300.20，實驗值298.1及300.1。
中間體N (S)-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-6,6-二甲基-1,3-噁嗪-2-酮
步驟1：於0℃下先後向2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酸(5 g，20.40 mmol)存於60 mL THF中之攪拌溶液中添加TEA(3.13 mL，22.44 mmol)及新戊醯氯(2.64 mL，21.42 mmol)。將所得反應混合物於0℃下攪拌30 min。用乾冰丙酮浴替代冰浴。向單獨圓底燒瓶中添加(S)-4-苄基-2-噁唑啶酮(3.62 g，20.4 mmol)及50 mL THF。於-78℃下經由注射器向此溶液中逐滴添加n-BuLi(12.8 mL，20.4 mmol，1.6 M，存於己烷中)。將所得反應混合物於-78℃下攪拌5 min。經由導管轉移將此溶液轉移至先前燒瓶。轉移後，將反應混合物於-78℃下攪拌30 min並使其升溫至室溫。藉由添加100 mL鹽水及100 mL水對其進行驟冷。將反應混合物用200 mL存於己烷中之30% EtOAc萃取。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在Combiflash預填裝矽膠管柱上 純化粗產物，用存於己烷中之5%至35% EtOAc洗脫，得到5.7 g呈無色黏稠物質形式之期望產物。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.57(s,1H),7.3(m,4H),7.18(d,J=7.3 Hz,1H),6.92(d,J=8.5 Hz,1H),4.71(br,1H),4.1-4.3(m,4H),3.93(s,3H),3.31(d,J=12.9 Hz,1H),2.81(dd,J=9.8,13.2 Hz,1H)。
步驟2：向圓底燒瓶中添加10 mL DCM及(S)-4-苄基-3-(2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙醯基)噁唑啶-2-酮(1.0 g，2.47 mmol)。於0℃下添加TiCl4(2.6 mL，2.60 mmol,1 M DCM溶液)。於0℃下攪拌5 min後，經由注射器添加DIEA(0.45 mL，2.6 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌30 min。添加丙酮(0.27 mL，3.71 mmol)，之後再添加TiCl4(2.6 mL，2.6 mmol，1 M DCM溶液)。將反應混合物於0℃下攪拌2 hr。藉由添加80 mL飽和NH4Cl水溶液對其進行驟冷。用120 mL EtOAc/己烷(1：1)萃取所得反應混合物。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在Combiflash預填裝矽膠管柱上純化粗產物，用存於己烷中之5%至40% EtOAc洗脫，得到1.1 g呈黏稠物質形式之期望產物。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.70(s,1H),7.1-7.4(m,6H),6.88(d,J=8.5 Hz,1H),4.68(m,1H),4.1(m,2H),3.93(s,3H),3.83(s,1H),3.43(dd,J=3.4,13.3 Hz,1H),2.82(dd,J=9.9,13.3 Hz,1H),1.46(s,3H),1.09(s,3H)。
步驟3：於0℃下經由注射器向(S)-4-苄基-3-((R)-2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羥基-3-甲基丁醯基)噁唑啶-2-酮(540 mg，1.17 mmol)存於10 mL THF中之溶液中添加DIBAL-H溶液(3.5 mL，3.50 mmol，1 M甲苯溶液)。於0℃下攪拌20 min後，再添加DIBAL-H(1.0 mL，1.0 mmol)。於0℃下攪拌10 min後，藉由先後添加10 mL EtOAc及10 mL 3N HCl驟冷反應混合物。於0℃下攪拌15 min後，用30 mL EtOAc/己烷(1：1)及30 mL水稀釋反應物。分離各層。將有機物用20 mL 10% KOH水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在預填裝Combiflash管柱上純化粗產物並用存於己烷中之5%至40% EtOAc洗脫，得到185 mg黏稠物質。NMR指示其係期望產物與對掌性輔助物之混合物。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.49(d,J=2.1 Hz,1H),7.23(dd,J=2.1,8.3 Hz,1H),6.88(d,J=8.3 Hz,1H),4.05(m,2H),3.92(s,3H),2.85(m,1H),1.27(s,3H),1.24(s,3H)。
步驟4：向(S)-2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁烷-1,3-二醇(115 mg，0.40 mmol)存於2 mL DCM中之溶液中添加DMAP(催化)、DIEA(0.21 mL，1.29 mmol)及甲苯磺醯氯(106 mg，0.57 mmol)。將所得反應物於40℃下攪拌過夜。將其用20 mL EtOAc稀釋並用20 mL水洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由層析純化粗產物，得到132 mg甲苯磺酸酯產物。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.63(d,J=8.1 Hz,2H),7.31(d,J=8.1 Hz,2H),7.22(d,J=2.0 Hz,1H),7.07(dd,J=2.0,8.6 Hz,1H),6.82(d,J=8.4 Hz,1H),4.65(dd,J=4.9,10.0 Hz,1H),4.31(t,J=9.9 Hz,1H), 3.92(s,3H),2.9(m,1H),2.48(s,3H),1.28(s,3H),1.10(s,3H)。
步驟5：向(S)-4-甲基苯磺酸2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羥基-3-甲基丁基酯(58 mg，0.13 mmol)存於2 mL DMF中之溶液中添加NaN3(34 mg，0.52 mmol)。將所得反應混合物於60℃下加熱過夜且隨後用10 mL EtOAc/己烷(1：1)及10 mL水稀釋。分離各層。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在Combiflash預填裝矽膠管柱上純化粗產物，用己烷至存於己烷中之40% EtOAc洗脫，得到38 mg期望產物。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.49(d,J=1.9 Hz,1H),7.22(dd,J=2.1,8.5 Hz,1H),6.91(d,J=8.4 Hz,1H),3.93(s,3H),3.9(m,1H),3.71(m,1H),2.82(m,1H),1.28(s,3H),1.17(s,3H)。
步驟6：向含有(S)-4-疊氮基-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-甲基丁-2-醇(38 mg，0.12 mmol)之25 mL圓底燒瓶中添加PPh3(48 mg，0.18 mmol)、THF(2 mL)及水(0.2 mL)。將所得反應混合物加熱回流2 hr。在真空下移除揮發物。向殘餘物中添加2 mL THF、DIEA(0.063 mL，0.36 mmol)及CDI(39 mg，0.24 mmol)。將所得反應混合物於60℃下加熱3 hr。隨後將其用10 mL飽和NH4Cl稀釋並用15 mL EtOAc萃取。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在用EtOAc洗脫之Combiflash預填裝矽膠管柱上純化粗產物，得到30 mg期望產物(中間體N)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.41(s,1H),7.16(d,J=7.8 Hz,1H),6.88(d, J=8.5 Hz,1H),6.76(s,1H),3.90(s,3H),3.65(t,J=11.4 Hz,1H),3.46(br,1H),3.0(br,1H),1.34(s,3H),1.32(s,3H)。
實例-一般合成反應圖
式I及式Ia化合物可根據下文概述之一般反應圖合成。代表性實例之合成如下。反應圖中起始材料有市售或容易地由熟習此項技術者合成。
反應圖及實例具有闡釋性且不應理解為限制本發明。
在反應圖1中，A係CH或N，其中CH中之H可經取代。根據反應圖1，中間體B、D或E與適當官能化酸/酯之間之交叉偶合反應提供通式I及Ia之化合物。在酯基團存於最終化合物之情形下，隨後可實施皂化或水解以產生酸。在保護基團(例如丙酮化物或Boc)存在時，亦可需要去保護步驟。
根據反應圖2，中間體E轉換成碘化物，使其經受選擇性Suzuki反應以裝入異丙烯基。溴化物與已知酸酯之第二Suzuki反應完成分子之碳骨架。還原及皂化提供通式(I)之化合物。
根據反應圖3，含有酯部分之通式(I)之化合物經由兩步順序可進一步轉換成1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮或1,3,4-噁二唑-2-胺基團。
實例
提供以下非限制性反應圖及實例以便可更全面地理解及 瞭解本發明。起始材料係使用已知程序或如下文所示製造。
實例1
3-[2'-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-3-基]丙酸甲酯(反應圖1)
向中間體B2(30 mg，0.044 mmol)中添加THF(2 mL)、水(0.1 mL)、磷酸三鉀(45.3 mg，0.213 mmol)、3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]丙酸甲酯(51.3 mg，0.16 mmol)(中間體H)、乙酸鈀(II)(1.2 mg，5.34 μmol)及1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵(2.53 mg，5.34 μmol)。將系統用氮氣吹掃並於62℃下加熱過夜。將反應物用乙酸乙酯：己烷(1：2，10 mL)稀釋並用水(10 mL)分配。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾並濃縮。藉由反相HPLC純化粗產物，從而產生3-[2'-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-3-基]丙酸甲酯(27 mg，0.04 mmol)。1H NMR指示此化合物以比率為1.2：1之旋轉異構體對形式存在。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.87(s,1H),7.81(s,2H),7.75(s,1H，主要旋轉異構體)，7.73(s,1H，次要旋轉異構體)7.6(m,1H)6.8-7.3(m,4H),6.06(d,J=7.9 Hz,1H，主要旋轉異構體)，6.06(d,J=7.9 Hz,1H，主要旋轉異構體)，6.01(d,1H，次要旋轉異構體)，5.12(m,1H，主要旋轉異構體)，4.98(m,1H，次要旋轉異構體)，4.1(m,1H),3.84(s,3H，主要旋轉異構體)，3.68(s,3H),3.67(s,3H)3.62(s,3H，次要旋轉異構體)，2.9(m,2H),2.6(m,2H),0.9-1.7(m,4H)。MS ESI計算值C32H27F9NO5[M+H]+ 676.2，實驗值676.4。RTA(95% HS)：296 nM。
實例2
3-[2'-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-3-基]丙酸(反應圖1)
向存於THF(2 mL)及水(0.5 mL)中之3-[2'-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-3-基]丙酸甲酯(20 mg，0.03 mmol)中添加氫氧化鋰單水合物(6.21 mg，0.148 mmol)及過氧化氫(30%,33.6 mg，0.296 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物。在完成後，將反應物用水(10 mL)稀釋，且添加固體Na2SO3以使過氧化氫驟冷。將溶液用HCl水溶液(1 M)酸化並用乙酸乙酯(20 mL)分配。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，之後藉由反相HPLC純化，從而產生3-[2'-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-3-基]丙酸(9 mg，0.014 mmol)。1H NMR指示此化合物以比率為3：1之旋轉異構體對形式存在。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.87(s,1H),7.82(s,2H),7.75(s,1H，次要旋轉異構體)，7.73(s,1H，主要旋轉異構體)7.6(m,1H)6.9-7.4(m,4H),6.08(d,J=8.1 Hz,1H，主要旋轉異構體)，5.15(t,1H，次要旋轉異構體)5.06(t,J=8.2 Hz,1H，主要旋轉異構體)，4.6(m,1H，主要旋轉異構體)4.45(m,1H，次要旋轉異構體)，4.98(m,1H，次要旋轉異構體)，4.1(m,1H),3.85(s,3H，次要旋轉異構體)，3.69(s,3H，主要旋轉異構體)，2.4-3.1(m,4H),0.9-1.9(m,4H)。MS ESI計算值C31H25F9NO5[M+H]+ 662.2，實驗值662.3。RTA(95% HS)：128 nM。
實例3
4-{5-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}-3-甲基苯甲酸(反應圖1)
步驟1：向中間體B2(4.4 g，7.83 mmol)存於二噁烷(50 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加中間體I(3.66 g，8.61 mmol)、磷酸鉀(4.98 g，23.5 mmol)及1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.255 g，0.39 mmol)。將混合物用氮氣吹掃並於80℃下加熱過夜。將反應物倒入乙酸乙酯中並用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化所得殘餘物，從而產生4-{5-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}-3-甲基苯甲酸第三丁基酯(4.5 g，5.77 mmol)。MS ESI計算值C39H33F9N2O5[M+H]+ 781.2，實驗值781.2。
步驟2：向4-{5-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}-3-甲基苯甲酸第三丁基酯(1 g，1.28 mmol)中添加二氯甲烷：TFA(9：1,10 mL)。將反應物在室溫下攪拌過夜。在完成後，在減壓下移除溶劑並將所得殘餘物重新溶解於乙腈中用於藉由反相HPLC直接純化，從而產生4-{5-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}-3-甲基苯甲酸(0.674 g，0.931 mmol)。1H NMR指示此化合物以比率為 1.2：1之旋轉異構體對形式存在。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.27(s,1H),8.04(m,4H，兩種旋轉異構體之峰重疊)，7.90(s,1H),7.84(s,2H，次要旋轉異構體)，7.83(s,2H，主要旋轉異構體)，7.75(s,1H，主要旋轉異構體)，7.67(s,1H，次要旋轉異構體)，7.63(d,J=8 Hz,1H，主要旋轉異構體)，7.42(m,2H),7.38(d,J=7.9 Hz,1H，主要旋轉異構體)，7.36(d,J=7.9 Hz,1H，次要旋轉異構體)，6.11(d,J=7.9 Hz,1H，次要旋轉異構體)，6.09(d,J=7.9 Hz,1H，主要旋轉異構體)，5.27(t,J=7.9 Hz,1H，主要旋轉異構體)，4.95(t,J=7.9 Hz,1H，次要旋轉異構體)，4.62(m,1H，次要旋轉異構體)，4.51(m,1H，主要旋轉異構體)，4.12(s,3H，次要旋轉異構體)，3.94(s,3H，次要旋轉異構體)，2.45(s,3H，次要旋轉異構體)，2.45(s,3H，主要旋轉異構體)，2.37(m,1H),2.2(m,1H),2.05(m,1H),1.85(m,1H),1.55(m,1H),1.4(m,1H),1.1(m,2H)。MS ESI計算值C35H26F9N2O5[M+H]+ 725.2，實驗值725.0。RTA(95% HS)：53.18 nM。
實例4
(1R,5S,7aS)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(5'-((2S,3S,4R)- 2,4-二甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-3(1H)酮(反應圖1)
向10 mL微波管中添加(1R,5S,7aS)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-3(1H)-酮(中間體B3，70 mg，0.115 mmol)、中間體J2(37 mg，0.104 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2'4'6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(Xphos Precatalyst)(9 mg，0.021 mmol)、磷酸鉀(33 mg，0.157 mmol)、二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)。使反應混合物脫氣並填充N2並於110℃下加熱3 hr。將其冷卻至室溫並用EtOAc(3 mL)稀釋。將混合物用水及鹽水洗滌且隨後濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物。濃縮產物部分並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層並濃縮，得到Boc保護產物。將其溶解於0.5 mL DCM中並於室溫下用1 mL TFA處理10 min。在真空下移除揮發物。藉由反相HPLC純化殘餘物。將含有期望產物之部分凍乾，得到白色粉末狀標題化合物(40 mg)。MS ESI計算值C34H29F9N2O4[M+H]+ 701.0，實驗值701.2。RTA(95% HS)：398 nM。
表4中之以下化合物係根據一般反應圖1使用實例1、2、3及4中概述之程序、利用市售或已知鹵化物或酸/酯製備。在步驟1中，可使用中間體B/D/E。在酯部分存在之情形下，可使用實例2或3中概述之程序實施皂化或水解。
實例79
3'-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-(二甲基胺基)-5-(丙-2-基)吡啶-3-基]-4'-甲氧基-2-甲基聯苯-4-甲酸(反應圖2)
步驟1：於氮及室溫下向(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-[3-溴-6-(二甲基胺基)吡啶-2-基]四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(200 mg，0.372 mmol)存於MeOH(7.25 mL)中之漿液中添加硫酸銀(116 mg，0.372 mmol)，之後添加碘(94 mg，0.372 mmol)。將所得混合物攪拌1小時。將反應物用乙酸乙酯及氫氧化鈉水溶液(1.0 M)分配。隨後用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌有機物並用乙酸乙酯萃取合併之水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘 物，從而產生(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-[3-溴-6-(二甲基胺基)-5-碘吡啶-2-基]四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(180 mg，0.271 mmol)。MS ESI計算值C21H18BrF6N3O2[M+H]+ 666.0，實驗值666.1。
步驟2：向存於DMF(1 mL)中之(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-[3-溴-6-(二甲基胺基)-5-碘吡啶-2-基]四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(50 mg，0.075 mmol)中添加異丙烯基酸頻哪醇酯(13.9 mg，0.083 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(1.84 mg，2.26 μmol)及碳酸鉀(0.5 M，存於水中，0.30 mL，0.151 mmol)。將系統於50℃下攪拌過夜，之後冷卻並用水及乙酸乙酯分配。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並濃縮，之後藉由管柱層析純化，從而產生(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-[3-溴-6-(二甲基胺基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基]四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(19 mg，0.033 mmol)。MS ESI計算值C24H23BrF6N3O2[M+H]+ 580.1，實驗值580.2。
步驟3：向存於THF(0.5 mL)中之(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-[3-溴-6-(二甲基胺基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基]四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(19 mg，0.033 mmol)中添加4'-甲氧基-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)聯苯-4-甲酸甲酯(18.8 mg，0.049 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(2.14 mg，3.29 μmol)及碳酸鉀(2.0 M，存於水中，0.049 mL，0.100 mmol)。將系統在室溫下攪拌過夜。藉由管柱層析直接純化反應物，從而產生(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-[3-溴-6-(二甲基胺基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基]四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(24 mg，0.033 mmol)。MS ESI計算值C40H38F6N3O5[M+H]+ 754.3，實驗值754.4。
步驟4：向存於乙醇(5 mL)中之(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-[3-溴-6-(二甲基胺基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基]四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮(24 mg，0.033 mmol)中添加碳載鈀(0.54 mg，5.04 μmol)。將系統於室溫及氫氣氛下攪拌2天。過濾反應物並濃縮濾液。粗製3'-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-(二甲基胺基)-5-(丙-2-基)吡啶-3-基]-4'-甲氧基-2-甲基聯苯-4-甲酸甲酯(24 mg，0.033 mmol)未經進一步純化即繼續使用。MS ESI計算值C40H40F6N3O5[M+H]+ 756.3，實驗值756.4。
步驟5：向存於THF(1 mL)中之3'-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-基}-6-(二甲基胺基)-5-(丙-2-基)吡啶-3-基]-4'-甲氧基-2-甲基聯苯-4-甲酸甲酯(24 mg，0.033 mmol)中添加氫氧化鋰(9.51 mg，0.397 mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。反應未完成。再添加氫氧化鋰(4.76 mg，1.99 mmol)，且將反應物加熱至50℃並保持5小時。藉由HPLC純化反應物，從而產生3'-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基四氫-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5- 基}-6-(二甲基胺基)-5-(丙-2-基)吡啶-3-基]-4'-甲氧基-2-甲基聯苯-4-甲酸(10 mg，0.012 mmol)。1H NMR指示此化合物以比率為1.6：1之旋轉異構體對形式存在。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.94-8.10(m,2H),7.90(s,1H),7.84(s,2H),7.48(m,2H),7.42(dd,J=8.5 Hz,J=2.0 Hz,1H),7.37(d,J=7.5 Hz,1H，次要旋轉異構體)，7.30(d,1H，與溶劑峰合併，主要旋轉異構體)，7.14(d,J=8.5 Hz,1H，次要旋轉異構體)，7.07(d,J=8.5 Hz,1H，主要旋轉異構體)，5.98(d,J=8.0 Hz,1H，次要旋轉異構體)，5.93(d,J=8.0 Hz,1H，主要旋轉異構體)，5.09(t,J=7.5 Hz,1H，次要旋轉異構體)，5.01(t,J=7.5 Hz,1H，主要旋轉異構體)，4.76(m,1H),3.93(s,3H，次要旋轉異構體)，3.83(s,3H，主要旋轉異構體)，3.40(m,1H),3.07(s,6H),2.47(s,3H，主要旋轉異構體)，2.40(s,3H，次要旋轉異構體)，2.35(m,1H),2.05(m,1H),1.60(m,1H),1.29(t,J=6.5 Hz,6H),1.08(m,1H)。MS ESI計算值C39H38F6N3O5[M+H]+ 742.3，實驗值742.5。RTA(95% HS)：182 nM。
實例80
(1R,5S,8aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-{2'-甲氧基-5'-[2- (5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-4-(三氟甲基)聯苯-2-基}六氫[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-3-酮(反應圖3)
步驟1：向3-[2'-{(1R,5S,8aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基六氫[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-3-基]丙酸甲酯(30 mg，0.044 mmol)中添加乙醇(2 mL)，之後添加肼水合物(21.8 mg，0.435 mmol)。將混合物藉由微波輻照加熱至150℃並保持1小時。濃縮粗反應物且3-[2'-{(1R,5S,8aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基六氫[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-3-基]丙烷醯肼(27 mg，0.039 mmol)未經進一步純化即繼續使用。MS ESI計算值C32H29F9N3O4[M+H]+ 690.2，實驗值690.2。
步驟2：向存於DCM(2 mL)中之3-[2'-{(1R,5S,8aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基六氫[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-3-基]丙烷醯肼(10 mg，0.015 mmol)中添加DIPEA(5.6 mg，0.044 mmol)及光氣(4.30 mg，0.44 mmol)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，之後藉由管柱層析直接純化反應物，從而產生(1R,5S,8aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-{2'-甲氧基-5'-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-4-(三氟甲基)聯苯-2-基}六氫[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-3-酮(5 mg，6.99 μmol)。1H NMR指示此化合物以比率為3：1之旋轉異構體對形式存在。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 9.23(s,1H),7.88(s,1H),7.80(s,2H),7.79(s,1H，次要旋轉異構體)，7.65 (s,2H，主要旋轉異構體)7.62(m,1H)7.4(d,J=7.8 Hz,1H，主要旋轉異構體)，7.25(d,J=7.8 Hz,1H，次要旋轉異構體)，7.09(s,1H),7.02(m,2H),5.58(m,1H，次要旋轉異構體)5.42(m,1H，主要旋轉異構體)，4.19(m,1H),3.85(s,3H，次要旋轉異構體)，3.80(s,3H，主要旋轉異構體)，3.0-2.85(m,4H),1.98(m,2H),1.5-1.6(m,4H)。MS ESI計算值C33H27F9N3O5[M+H]+ 716.2，實驗值716.3。RTA(95% HS)：942 nM。
表5中之以下化合物係根據一般反應圖3使用實例80中概述之程序自根據一般反應圖1製備之化合物製備。
實例82
(1R,5S,8aS)-5-{5'-[2-(5-胺基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-2'- 甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯-2-基}-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]六氫[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-3-酮(反應圖3)
向存於二噁烷(1 mL)中之3-[2'-{(1R,5S,8aS)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基六氫[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-5-基}-6-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-3-基]丙烷醯肼(10 mg，0.015 mmol)中添加碳酸氫鈉(2.4 mg，0.029 mmol)，之後添加水(0.2 mL)。密封系統並於室溫下添加溴化氰(5.8 μL，0.029 mmol)。在5分鐘內完成反應且移除溶劑，之後藉由HPLC純化粗物質，從而產生(1R,5S,8aS)-5-{5'-[2-(5-胺基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯-2-基}-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]六氫[1,3]噁唑并[3,4-a]吡啶-3-酮(7 mg，9.80 μmol)。1H NMR指示此化合物以比率為1：1之旋轉異構體對形式存在。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.45(br s,1H),8.3(br s,1H),7.90(d,J=9.2 Hz,1H),7.75(m,5H),7.38(t,J=8.5 Hz)7.2(m,2H),7.0(m,2H),5.55(d,J=8.9 Hz,1H),5.40(d,J=8.9 Hz,1H),5.38(m,1H),5.25(m,1H),4.2(m,1H),3.95(m,1H),3.82(s,3H),3.8(s,3H),3.2-3.1(br s,4H),2.2(m,1H),2.12(m,1H),1.80(m,4H)。MS ESI計算值C33H28F9N4O4[M+H]+ 715.2，實驗值715.3。RTA(95% HS)：1319 nM。
表6中之以下化合物係根據一般反應圖3使用實例80中概述之程序自根據一般反應圖1製備之化合物製備。

Claims (35)

  1. 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中R1係H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、-OH、鹵素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、HET(3)或視情況具有1至2個雙鍵之C3-6環烷基，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基及-OC2-C5炔基各自視情況經1至7個鹵素取代，且其中HET(3)及視情況具有1至2個雙鍵之C3-6環烷基視情況經1至3個以下各自獨立之取代基取代：鹵素、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-C2-C3烯基、-OC2-C3烯基、-C2-C3炔基或-OC2-C3炔基，其中-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-C2-C3烯基、-OC2-C3烯基、-C2-C3炔基及-OC2-C3炔基各自視情況經1至7個鹵素取代；R6及R7各自獨立地係H或-C1-C5烷基；R8係H或視情況經1至7個鹵素取代之-C1-5烷基；HET(3)係3至6員雜環，其具有1至3個各自獨立地係N、NH、O、S、S(O)或S(O)2之雜原子基團且視情況具有1至3個雙鍵； x係0或1；式I中之虛線代表2個毗鄰碳原子之間之一個可選雙鍵；D1係N或CR2；D2係N或CR3；D3係N或CR4；R2、R3及R4各自獨立地係H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、-OH、鹵素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基及-OC2-C5炔基視情況經1至7個鹵素取代；每一R5獨立地係-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、-OH、鹵素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基及-OC2-C5炔基視情況經1至7個鹵素取代；A1係苯基、HET(1)或視情況具有1至2個雙鍵之C3-C8環烷基，其中A1視情況經一個取代基Z取代且視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、鹵素、-OH或-CN，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基及-OC2-C5炔 基視情況經1至7個鹵素取代；每一HET(1)係5員或6員雜環，其具有1至4個各自獨立地係-N-、-NH-、-S-、-O-、-S(O)-或-S(O)2-之雜原子基團，視情況具有一個基團-C(=O)-且視情況具有1至3個雙鍵；Z係A3、-C1-C3伸烷基-CO2R8、-C1-C3伸烷基-C(O)NR6R7、-C1-C3伸烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-C1-C3伸烷基-HET(2)，其中-C1-C3伸烷基在所有使用情況下均視情況經1至7個鹵素取代，且HET(2)視情況經1至3個以下各自獨立之取代基取代：視情況經1至5個鹵素取代之-C1-3烷基、視情況經1至5個鹵素取代之-OC1-3烷基、鹵素或NR6R7；A3係苯基、視情況具有1至2個雙鍵之C3-C6環烷基、或HET(1)，其中A3視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、鹵素、-OH或-CN，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基及-OC2-C5炔基視情況經1至7個鹵素取代；且A3視情況經一個以下基團取代：HET(2)、-C1-4伸烷基-CO2R8、-C1-4伸烷基-C(O)NR6R7、-C1-C4伸烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C4伸烷基在所有使用情況下均視情況經1至7個鹵素取代；且其中HET(2)視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：鹵素、視情況經1至7個鹵素取代之-C1-5烷基、 視情況經1至7個鹵素取代之-OC1-5烷基或NR6R7；HET(2)係5員至6員雜環，其具有1至3個各自獨立地係N、NH、O或S之雜原子基團、視情況具有一個基團-C(=O)且視情況具有1至3個雙鍵；A2係苯基，其中A2視情況經1至2個以下各自獨立之取代基取代：CH3、CF3、F或Cl；且a係0或1至3之整數。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、鹵素、-NR6R7、HET(3)或視情況具有1至2個雙鍵之C3-6環烷基，其中-C1-C5烷基及-OC1-C5烷基視情況經1至7個鹵素取代，且其中HET(3)及視情況具有1至2個雙鍵之C3-6環烷基視情況經1至3個以下各自獨立之取代基取代：鹵素、CH3、CF3、OCH3或OCF3；D1、D2或D3中之至少一者係CR2、CR3或CR4；R2、R3及R4各自獨立地係H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基或鹵素，其中-C1-C5烷基及-OC1-C5烷基視情況經1至7個鹵素取代；每一R5獨立地係-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基或鹵素，其中-C1-C5烷基及-OC1-C5烷基視情況經1至7個鹵素取代；A1係苯基、HET(1)或視情況具有1至2個雙鍵之C3-C6環烷基，其中A1視情況經一個取代基Z取代且視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：鹵素、-OH、-CN、視情況經1至7個鹵素取代之-C1-5烷基或視情況經1至7個鹵 素取代之-OC1-5烷基；A3係苯基、視情況具有1至2個雙鍵之C3-C6環烷基、或HET(1)，其中A3視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：視情況經1至7個鹵素取代之-C1-C5烷基、視情況經1至7個鹵素取代之-OC1-C3烷基、-OH或鹵素，且視情況經一個以下基團取代：HET(2)、-C1-2伸烷基-CO2R8、-C1-2伸烷基-C(O)NR6R7、-C1-C2伸烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C2伸烷基視情況經1至3個鹵素取代；且其中HET(2)視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：鹵素、視情況經1至7個鹵素取代之-C1-5烷基、視情況經1至7個鹵素取代之-OC1-5烷基或NR6R7；且A2係苯基，其中A2視情況經1至2個以下各自獨立之取代基取代：CH3、CF3、F或Cl。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、鹵素或-NR6R7；R6及R7各自獨立地係H或-C1-C3烷基；R2、R3及R4各自獨立地係H、C1-3烷基、CF3、-OC1-3烷基、-OCF3或鹵素；每一R5獨立地係CH3、CF3、-OCH3、-OCF3或鹵素；A1係苯基、HET(1)或視情況具有1至2個雙鍵之C3-C6環烷基，其中A1視情況經一個取代基Z取代且視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：視情況經1至5個鹵素 取代之-C1-3烷基、視情況經1至5個鹵素取代之-OC1-3烷基、鹵素、-OH或-CN；每一HET(1)係5員或6員雜環，其具有1至3個各自獨立地係-N-、-NH-、-S-或-O-之雜原子基團，視情況具有一個基團-C(=O)-且視情況具有1至3個雙鍵；Z係A3、-(CH2)1-3-CO2R8、-(CH2)1-3-C(O)NR6R7、-(CH2)1-3-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-(CH2)1-3-HET(2)，其中HET(2)視情況經1至3個以下各自獨立之取代基取代：視情況經1至5個鹵素取代之-C1-3烷基、視情況經1至5個鹵素取代之-OC1-3烷基、鹵素或NR6R7；R8係H或視情況經1至3個鹵素取代之-C1-3烷基；A3係苯基、視情況具有1至2個雙鍵之C3-C6環烷基或HET(1)，其中A3視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OH或鹵素，且視情況經一個以下基團取代：HET(2)、-(CH2)1-2-CO2R8、-(CH2)1-2-C(O)NR6R7、-(CH2)1-2-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，且HET(2)視情況經1至3個以下各自獨立之基團取代：CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、鹵素或NR6R7；A2係苯基，其中A2經1至2個以下各自獨立之取代基取代：CH3、CF3、F或Cl；且a係0、1或2。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化 合物具有式Ia， 其中式Ia中之環中之該虛線係可選雙鍵。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、F、Cl或-NR6R7；D1係N或CR2，其中R2係H、-C1-3烷基、F或Cl；D2係N或CR3，其中R3係H、-C1-3烷基、F或Cl；D3係N或CR4，其中R4係H、-C1-3烷基、F或Cl；D1、D2或D3中之至少一者係CR2、CR3或CR4；R5係H或CH3；A1係苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、環丙基、環丁基、環己基、環己烯基、環戊基或環戊烯基，其中A1視情況經1至3個各自獨立地係F、Cl、-OCH3、-OCF3、-C1-3烷基、-CN或CF3之基團及視情況經一個取代基Z取代；Z係A3、-CH2CH2CO2R8、-CH2CH2C(O)NR6R7、-CH2CH2SO2NR6R7或-CH2CH2-HET(2)，其中HET(2)視情 況經1至2個以下各自獨立之取代基取代：CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、鹵素或NR6R7；R8係H或-CH3；HET(2)係5員雜環，其具有1至3個各自獨立地係N、NH、O或S之雜原子基團、視情況具有一個基團-C(=O)且視情況具有1至3個雙鍵；A3係苯基、環丙基、環丁基、環己基、環己烯基、環戊基、環戊烯基或HET(1)，其中HET(1)係噁二唑基、噻二唑基或具有1至2個獨立地係-N-、-NH-或-O-之雜原子基團及視情況一個-C(=O)-基團之5員至6員雜環，其中A3視情況經1至2個以下各自獨立之基團取代：CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OH或鹵素，且視情況經1個以下基團取代：-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或HET(2)，其中HET(2)視情況經1至2個以下各自獨立之取代基取代：CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、鹵素或NR6R7；A2係苯基，其中A2經1至2個以下各自獨立之取代基取代：CH3、CF3、F或Cl；且a係0或1。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中在x係0時，式Ia中之環中之該虛線係可選雙鍵；其中R1係CF3、F或-N(CH3)2；D1係N或CR2，其中R2係H或C1-3烷基；D2係N或CR3，其中R3係H或CH3；D3係N或CR4，其中R4係H或CH3； A1係苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、環己烯基或環戊烯基，其中A1視情況經1至3個各自獨立地係F、Cl、-OCH3、異丙基、-CN、-CH3或CF3之基團及視情況經一個取代基Z取代；Z係A3、-CH2CH2CO2R8、-CH2CH2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)或-CH2CH2-(5-胺基-1,3,4-噁二唑-2-基)；R8係H或-CH3；A3係苯基、環丁基、環戊基、環己基或HET(1)，其中HET(1)係吡啶基、6-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基-1,3-噁唑啶基、2-側氧基-1,3-噁嗪基或5-側氧基吡咯啶基，其中A3視情況經1至2個基團-CH3、-OCH3或-OH取代且視情況經1個基團-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)、-(5-胺基-1,3,4-噁二唑-2-基)或-CO2R8取代；A2係苯基，其經1至2個以下各自獨立之取代基取代：CF3、CH3、F或Cl；且a係0。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
  8. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
  10. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
  11. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
  12. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
  13. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
  14. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
  15. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
  16. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
  17. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
  18. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
  19. 一種化合物，其具有以下結構：
  20. 如請求項19之化合物，其具有以下結構：
  21. 如請求項19之化合物，其具有以下結構：
  22. 如請求項19之化合物，其具有以下結構：
  23. 如請求項19之化合物，其具有以下結構：
  24. 如請求項19之化合物，其具有以下結構：
  25. 如請求項19之化合物，其具有以下結構：
  26. 如請求項19之化合物，其具有以下結構：
  27. 如請求項19之化合物，其具有以下結構：
  28. 如請求項19之化合物，其具有以下結構：
  29. 如請求項19之化合物，其具有以下結構：
  30. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  31. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之載劑及一或多種選自由以下組成之群之活性成份：(i)HMG-CoA還原酶抑制劑；(ii)膽汁酸螯合劑； (iii)菸酸及相關化合物；(iv)PPARα激動劑；(v)膽固醇吸收抑制劑；(vi)醯基CoA：膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑；(vii)酚系抗氧化劑；(viii)微粒體三酸甘油酯轉移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑；(ix)抗氧化維生素；(x)擬甲狀腺藥劑；(xi)LDL(低密度脂蛋白)受體誘導劑；(xii)血小板凝聚抑制劑；(xiii)維生素B12(亦稱作氰鈷胺(cyanocobalamin))；(xiv)葉酸或其醫藥上可接受之鹽或酯；(xv)FXR及LXR配體；(xvi)增強ABCA1基因表現之藥劑；(xvii)回腸膽汁酸轉運蛋白；及(xviii)菸酸受體激動劑。
  32. 一種如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以升高患者之高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的藥劑。
  33. 一種如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以降低患者之低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的藥劑。
  34. 一種如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接 受之鹽之用途，其用於製造用以治療血脂異常的藥劑。
  35. 一種如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療動脈粥樣硬化的藥劑。
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