ES2623759T3

ES2623759T3 - Oxazolidinonas sustituidas con amina cíclica como inhibidores de CETP

Info

Publication number: ES2623759T3
Application number: ES11836937.0T
Authority: ES
Inventors: Zhijian Lu; Yi-Heng Chen; Cameron Smith; Hong Li; Christopher F. Thompson; Ramzi Sweis; Peter Sinclair; Florida Kallashi; Julianne Hunt; Samantha E. Adamson; Guizhen Dong; Debra L. Ondeyka; Xiaoxia Qian; Wanying Sun; Petr Vachal; Kake Zhao
Original assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2010-10-29
Filing date: 2011-10-25
Publication date: 2017-07-12
Anticipated expiration: 2031-10-25
Also published as: US9221834B2; JP5852662B2; CN103269592B; EP2632269A4; EP2632269B1; AU2011320665A1; AU2011320665B2; CN103269592A; US20130331372A1; CA2814846A1; AR083579A1; JP2013544805A; TW201305146A; WO2012058187A1; EP2632269A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image430.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image430.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image430.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image430.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image430.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\es-ES\\media\\image430.png" \***Fórmula** MERGEFORMATINET en la que A3 se representa por la Fórmula II o la Fórmula III: INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image431.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image431.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image431.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image431.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image431.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE 30 "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\es-ES\\media\\image431.png" \***Fórmula** MERGEFORMATINET en la que Y es N o CH, en la que CH puede estar sustituido con Rc1 si Rc1 está presente en la estructura; R1 es CH3; cada Ra es independientemente CF3, CH3, -OCF3, Cl, F, ciclopropilo, o -CN, Rc es azetidina, azetidinona, pirrolidina, piperidina, morfolina, imidazol, pirazol, 1,1-dióxido de isotiazolidina, un anillo morfolino que comprende un puente de grupo metileno entre dos miembros anulares, o un anillo de pirrolidina que comprende un anillo de ciclopropilo condensado, en la que Rc comprende un N que está unido al anillo heteroaromático al que Rc está conectado, y en la que Rc está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos de sustituyentes que son independientemente halógeno, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3, o -OCF3; cada Rc1 es independientemente -CH3 o Br; Rb es H, -alquilo C1-2, -OCH3, Cl, F, o -O-ciclopropilo; Rb1 es F; X es: (a) Cl, -CH2CN, -(CH2)r3OH, -(CH2)r3OCH3, -CH(CH3)2 opcionalmente sustituido con 1-3 F y un -OH, - ciclopentil-OH, -ciclohexil-CN, o fenilo sustituido con 2 sustituyentes que son -OH y -C(>=O)CH3; (b) D1, en la que D1 es -CO2H o -CO2alquilo C1-4; (c) -alquil C1-4-D2, en la que D2 es -CO2H, -CO2-alquilo C1-4, o -C(>=O)NR2R3; (d) -cicloalquil C3-6-D2; (e) -cicloalquil C3-6-CH2-D1; (f) -fenil-D1, en la que fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos de sustituyentes que son independientemente halógeno o -CH3; (g) -HET(1)-D1, en la que HET(1) es un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos que son independientemente N, O, o S, en la que HET(1) está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes 10 que son independientemente halógeno, -CH3-CF3-OCH3 o -OCF3; o (h) -(CH2)1-2-HET(2), en la que HET(2) es un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene 2-4 átomos de N, en la que HET(2) está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos que son independientemente -CH3 o halógeno; R2 y R3 son cada un independientemente H o -alquilo C1-3, o R2 y R3 están unidos opcionalmente para formar un grupo puente que tiene 3-5 carbonos, produciendo así un grupo amida cíclico de 4-6 miembros; d es un número entero de 0-2; e es un número entero de 1-3; y f es un número entero de 0-2.

Description

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cuentan por centelleo líquido. Los recuentos presentes en el sobrenadante para blancos (pocillos que contienen únicamente aceptor de HDL, tampón de CETP y DMSO), se restan de los que contienen compuestos de ensayo y se usan para corregir la transferencia no específica.

5 Para el ensayo de transferencia usando CETP endógena a partir de suero (RTA al 95 %), se utiliza el mismo procedimiento excepto que se añade suero humano de tal manera que se consigue una concentración final de suero del 95 % del volumen total del ensayo, produciendo una concentración de aproximadamente 15 nM de CETP endógena en el ensayo. Esto se combina entonces con HDL y tampón de CETP y la reacción continúa como anteriormente y se termina como se describe. 10 La comparación de los recuentos de muestras con inhibidores con un control positivo sin inhibición (solo DMSO) produce un porcentaje de inhibición. Se usa un gráfico del porcentaje de inhibición frente al log de la concentración del inhibidor, ajustado a una ecuación de 4 parámetros sigmoidales para calcular la CI50.

15 Datos de ensayo

La tabla a continuación proporciona datos utilizando los ensayos descritos en el presente documento. Los datos se obtuvieron usando el ensayo RTA en suero humano al 2 %. En algunos casos (Ejemplos 142, 170 y 277), los ensayos RTA se realizaron en suero humano al 95 %. Estas medidas están etiquetadas con un asterisco (*). Los

20 ejemplos marcados como "N/A" se seleccionaron basándose en los ensayos, pero las CI50 reales no están disponibles en las bases de datos. Se cree que las CI50 para estos ejemplos son menores de 1000 nM. Finalmente, los datos para algunos ejemplos se incluyen con las estructuras en los ejemplos y no están en la tabla.

Ejemplo: CI50 (nM) Ejemplo CI50 (nM) Ejemplo CI50 (nM)

1: 8 32 107 63 5

2: 33 33 N/A 64 13

3: 6 34 N/A 65 24

4: 6 35 439 66 8

5: 7 36 26 67 14

6: 7 37 17 68 4

7: 12 38 5 69 5

8: 12 39 3 70 4

9: 15 40 3 71 5

10: 63 41 4 72 7

11: 186 42 102 73 8

12: 227 43 3 74 9

13: 498 44 344 75 9

14: 87 45 N/A 76
14

15: 159 46 10 77
15

16: 94 47 34 78 18

17: 181 48 65 79 18

18: 62 49 98 80 36

19: 381 50 15 81 161

20: 96 51 12 82 484

21: 22 52 15 83 134

22: 11 53 61 84 73

23: 18 54 189 85 84

24: 2 55 N/A 86 415

25: 14 56 5 87 7

26: 7 57 7 88 9

27: 3 58 29 89 29

28: 80 59 195 90 6

29: 14 60 11 91 10

30: 133 61 5 92 5

31: 97 62 49 93 18

94: 12 139 13 184 12

95: 34 140 344 185 12

96: 8 141 N/A 186 137

97: 4 142 145* 187 4

98: 223 143 7 188 18

99: 177 144 17 189 5

100: N/A 145 16 190 146

101: 37 146 160 191 9

102: 8 147 94 192 N/A

103: 31 148 84 193 105

104: 4 149 4 194 145

105: 51 150 7 195 44

106: 12 151 99 196 381

107: 72 152 10 197 59

108: 5 153 53 198 50

109: 9 154 27 199 237

110: 44 155 40 200 55

111: 5 156 42 201 166

112: 184 157 10 202 16

113: 29 158 21 203 106

114: 50 159 55 204
114

115: 285 160 9 205 54

116: 77 161 7 206 203

117: 25 162 6 207 44

118: N/A 163 14 208 25

119: 5 164 16 209 99

120: 33 165 11 210 22

121: 28 166 46 211 23

122: 15 167 771 212 75

123: N/A 168 6 213 14

124: 33 169 187 214 8

125: 60 170 110* 215 6

126: 134 171 60 216 9

127: 114 172 35 217 19

128: 1085 173 21 218 12

129: 18 174 18 219 44

130: 32 175 72 220 330

131: 10 176 415 221 145

132: 4 177 19 222 115

133: 39 178 6 223 289

134: N/A 179 5 224 14

135: 89 180 56 225 66

136: 55 181 7 226 110

137: 605 182 297 227 65

138: 2028 183 14 228 47

229: 161 253 23 277 35*

230: 95 254 15 278 N/A

231: 403 255 395 279 189

232: 54 256 5 280 23

233: 38 257 90 281 N/A

234: 267 258 7 282 N/A

235: 6 259 4 283 9

236: 13 260 12 284 16

237: 10 261 42 285 4

238: 5 262 3 286 4

239: 7 263 5 287 3

240: 7 264 2 288 11

241: 475 265 23 289 7

242: 6 266 79 290 9

243: 3 267 67 291 49

244: 431 268 91 292 7

245: 9 269 175 293 7

246: 12 270 7 294 102

247: 44 271 96 295 114

248: 19 272 165 296 8

249: 105 273 2295 297 375

250: 54 274 1624 298 14

251: 24 275 605

252: 63 276 76

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Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se muestra en el Esquema 5. La 2-halopiridina 5-2 puede obtenerse por tratamiento de una piridil amina apropiadamente sustituida 5-1, que puede adquirirse o 5 prepararse mediante métodos conocidos, con reactivos, tal como nitrito de isoamilo, nitrito de n-pentilo, nitrito de tbutilo, o similares, en presencia de diyodometano (véase, por ejemplo: Smith et al., J. Org. Chem. 55, 2543, (1990) y referencia citadas en el mismo) puro o en un disolvente, tal como THF o acetonitrilo. Como alternativa, el haluro de piridilo puede prepararse primero por formación de diazonio usando nitrito de isoamilo, nitrito de n-pentilo, nitrito de tbutilo, nitrito sódico en ácido clorhídrico, ácido nitroso, o similares, seguido de la adición de bromo yodo o una sal 10 halo tal como cloruro de cobre, bromuro de cobre, yoduro de cobre, yoduro sódico, yoduro potásico, yoduro de tetrabutilamonio, o similares. El calentamiento del derivado de piridil metilo 5-2 con agentes de bromación, tal como N-bromosuccinimida, o similares, y un iniciador de radicales, tal como bromuro de benzoílo, AIBN o similares, en tetracloruro de carbono proporciona las bromometil piridinas correspondientes 5-3. Las oxazolidinonas apropiadamente sustituidas, preparadas como se muestra en el Esquema 5, pueden alquilarse con los bromuros de 15 aril metilo 5-3 usando bases tales como hexametildisililazida sódica o hidruro sódico en disolventes como tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter dietílico o similares, para proporcionar los Intermedios 5-4. El tratamiento de los Intermedios 5-4 con aminas apropiadamente sustituidas, puras o en un disolvente, tal como THF, 2-metil THF, o similares, proporciona los Intermedios 5-5. Como alternativa, puede usarse una sal amina junto con la adición de una base depuradora apropiada tal como trietilamina, diisopropiletilamina o similares. Los Compuestos 5-6 de la 20 presente invención pueden prepararse a través de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de organotransición denominada comúnmente como la reacción de Suzuki. En este método, el Intermedio 5-5, se hace

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RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 7,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,35 (s, 12H).

INTERMEDIO 3 5

INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image11.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image11.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

10 "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image11.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image11.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

15 Trados\\media\\image11.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\es-ES\\media\\image11.png" \* imagen20

MERGEFORMATINET

[4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetato de metilo

20 Etapa A: (3-yodo-4-metoxifenil)acetato de metilo

A una solución de (4-metoxifenil)acetato de metilo (1 ml, 6,3 mmol) en MeOH (40 ml) se le añadió Ag2SO4 (1,96 g, 6,3 mmol) seguido de I2 (1,6 g, 6,3 mmol). La reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1

25 hora y después los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se diluyó con EtOAc (200 ml), y se lavó con NaHSO3 ac. (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar (3-yodo-4-metoxifenil)acetato de metilo. Fr = 0,27 (EtOAc al 15 %/hexanos). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (s, 2H).

30 Etapa B: [4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetato de metilo

Un matraz de fondo redondo se cargó con (3-yodo-4-metoxifenil)acetato de metilo (503 mg, 1,64 mmol), bis(pinacolato)diboro (521 mg, 2,05 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (134 mg, 0,164 mmol), KOAc (322 mg, 3,28 mmol), y DMSO (23 ml). La reacción se desgasificó con N2 y se calentó a 40 ºC durante 1 hora, a 60 ºC durante 1 hora, y

35 seguidamente a 80 ºC durante 12 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera (25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc del 0 al 80 %/hexanos) proporcionó [4-metoxi-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetato de metilo. 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 1,35 (s, 12H).

40 INTERMEDIO 4

INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image12.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE 45 "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

Trados\\media\\image12.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image12.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

50 Trados\\media\\image12.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image12.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\es-ES\\media\\image12.png" \*

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La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc del 0 al 100 %/hexanos proporcionó 4-(4-metoxifenil)ciclohexanona. 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 7,16 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,16-2,23 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H).

5 Etapa B: trans-4-(4-Metoxifenil)ciclohexanocarbaldehído

Una suspensión de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (4632 mg, 13,51 mmol) en THF (60 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota hexametildisilazida potásica (22,52 ml, 11,26 mmol) mediante una jeringa y la solución se

10 volvió de color rojo oscuro. Después de la reacción se agitó a 0 ºC durante 15 minutos, se añadió 4-(4metoxifenil)ciclohexanona (920 mg, 4,50 mmol) en forma de una solución en THF (15 ml). La reacción se calentó a

t.a. y se agitó a t.a. durante 2 horas. A continuación, se añadieron 5 ml de HCl concentrado a 10 ml de agua y esta solución se añadió gota a gota a la reacción mediante un embudo de adición. La reacción se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente.

15 La reacción después se diluyó con EtOAc (150 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (3 x 50 ml), NaHCO3 saturado (50 ml), y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc del 0 al 50 %/hexanos y el aislamiento del producto principal proporcionaron trans-4-(4-metoxifenil)ciclohexanocarbaldehído. 1H RMN (CDCl3, 500 MHz): δ 9,67

20 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,98-2,14 (m, 4H), 1,36-1,53 (m, 4H). Etapa C: trans-4-(4-metoxifenil)ciclohexanocarboxilato de metilo

Se disolvió trans-4-(4-metoxifenil)ciclohexanocarbaldehído (774 mg, 3,55 mmol) en tetrahidrofurano (7,2 ml) y se

25 añadió t-BuOH (18 ml) seguido de 2-metil-2-buteno (7,2 ml, 68,0 mmol). A esta solución se le añadió dihidrogenofosfato sódico, hidrato (1072 mg, 7,80 mmol) en forma de una solución en agua (4,1 ml). Finalmente, se añadió clorito sódico (882 mg, 7,80 mmol) en forma de una solución en agua (4,1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml). Los lavados acuosos se combinaron, se acidificaron con HCl 1 N y se extrajeron con EtOAc (50 ml). Los dos

30 extractos de EtOAc (antes y después de la acidificación) se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se recogió en tolueno (20 ml) y MeOH (3 ml). Se añadió gota a gota TMS-diazometano (2,82 ml, 5,64 mmol). Se observó desprendimiento de gas, y se mantuvo un color amarillo. Después de 45 minutos, la reacción se interrumpió con HOAc, se diluyó con EtOAc (75 ml), y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera (20 ml cada uno). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. La purificación del residuo por

35 cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc del 0 al 40 %/hexanos proporcionó trans-4-(4metoxifenil)ciclohexanocarboxilato de metilo. 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,92-2,12 (m, 4H), 1,53-1,63 (m, 2H), 1,40-1,49 (m, 2H).

40 Etapas 4 y 5: trans-4-[4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclohexanocarboxilato de metilo

Se convirtió trans-4-(4-metoxifenil)ciclohexanocarboxilato de metilo en trans-4-[4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil]ciclohexanocarboxilato de metilo a través del yoduro intermedio como en los ejemplos anteriores. Véase, por ejemplo, las etapas 1 y 2 en la síntesis del INTERMEDIO 2.

45 INTERMEDIO 8

INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image16.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE 50 "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

Trados\\media\\image16.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image16.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

55 Trados\\media\\image16.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image16.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\es-ES\\media\\image16.png" \*

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Etapa C: (1R,2R)-2-(4-etil-3-yodofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo y (1R,2S)-2-(4-etil-3yodofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo

Una solución de bis(trifluorometanosulfonato de cobre (I)), complejo de benceno (4,78 mg, 8,55 µmol) y (S,S)-(-)

5 2,2'-isopropilidenobis(4-terc-butil-2-oxazolina) (10,07 mg, 0,034 mmol) en ClCH2CH2Cl seco (487 µl) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió una solución de 4-etenil-1-etil-2-yodobenceno (2207 mg, 8,55 mmol) en ClCH2CH2Cl seco (487 µl) y la solución se agitó durante 30 min. La solución se enfrió a -15 ºC y se añadió una solución de diazoacetato de etilo (212 µl, 1,71 mmol) en ClCH2CH2Cl seco (1462 µl) a través de una bomba de jeringa durante ~17 h. La reacción se maduró un total de 24 h. Esta mezcla de reacción se purificó por cromatografía

10 ultrarrápida (Biotage Horizon, 40M, Si, ~30 ml/min, hexanos al 100 % para 360 ml, gradiente al 15 % de EtOAc en hexanos sobre 4536 ml) para proporcionar en orden de elución estireno de partida recuperado, (1R,2R)-2-(4-etil-3yodofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo y (1 R,2S)-2-(4-etil-3-yodofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo, en forma de un aceite incoloros. Isómero 1R,2R: Fr = 0,57 (EtOAc al 10 %/hexanos). 1H RMN (600 MHz, CHCl3-d): δ 7,55 (d, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1 H); 7,01 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1 H); 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2 H); 2,69 (c, J = 7,5

15 Hz, 2 H); 2,45-2,40 (m, 1 H); 1,89-1,83 (m, 1 H); 1,57 (dt, J = 9,2, 5,0 Hz, 1 H); 1,30-1,23 (m, 4 H); 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H). Isómero 1R,2S: Fr = 0,48 (EtOAc al 10 %/hexanos). LCMS calc. = 345,04; encontrado = 344,94 (M+H)+. 1H RMN (600 MHz, CHCl3-d): δ 7,72 (s, 1 H); 7,17 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1 H); 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 3,92 (c, J = 7,1 Hz, 2 H); 2,68 (c, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,48 (c, J = 8,4 Hz, 1 H); 2,08-2,01 (m, 1 H); 1,67-1,62 (m, 1 H); 1,33-1,26 (m, 1 H); 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).

20 Etapa D: (1R,2R)-2-[4-etil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclopropanocarboxilato de etilo

Se añadieron secuencialmente dioxano (0,94 ml) y DMSO (3,8 ml) a una mezcla de (1R,2R)-2-(4-etil-3yodofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (0,1783 g, 0,518 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,164 g, 0,648 mmol), 25 acetato potásico (0,102 g, 1,036 mmol) y complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (0,042 g, 0,052 mmol) y la solución resultante se desgasificó con N2. La reacción se calentó a 50 ºC durante 1 h y después a 80 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 ml), se lavó con HCl 0,5 N ac. (2 x 40 ml) y salmuera (2 x 20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar el producto en bruto. Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage Horizon, 25M, Si, ~20 ml/min, hexanos al 100 % para

30 144 ml, gradiente al 30 % de EtOAc en hexanos sobre 2394 ml) para proporcionar (1R,2R)-2-[4-etil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclo-propanocarboxilato de etilo. Rf = 0,73 (EtOAc al 20 %/hexanos). LCMS calc. = 345,22; encontrado = 345,06 (M+H)+. 1H RMN (600 MHz, CHCl3-d): δ 7,57 (s, 1 H); 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,08 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1 H); 4,18 (c, J = 7,2 Hz, 2 H); 2,91 (c, J = 7,6 Hz, 2 H); 2,57-2,52 (m, 1 H); 1,93-1,88 (m, 1 H); 1,61-1,56 (m, 1 H); 1,45-1,25 (m, 13 H); 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).

35 INTERMEDIO 14

INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image22.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE 40 "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

Trados\\media\\image22.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image22.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

45 Trados\\media\\image22.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image22.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

50 trans-3-[4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclobutanocarboxilato de metilo

Etapa A: Ácido 3-metilidenociclobutanocarboxílico

55 Se añadió 3-metilenociclobutanocarbonitrilo (244 g; 2,62 mol) a una solución de hidróxido potásico (85 % en peso de sedimentos; 750 g; 11,4 mol) en una mezcla de agua (2,7 l) y EtOH (2,7 l).

La mezcla se calentó hasta obtener un reflujo suave. La reacción se completó, después de aproximadamente 2 h, cuando un papel de pH húmedo no mostró color azul en la parte superior del condensador de reflujo, es decir, el

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INTERMEDIO 46

INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image56.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE 5 "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

Trados\\media\\image56.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image56.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

10 Trados\\media\\image56.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

"C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image56.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\es-ES\\media\\image56.png" \* imagen54

MERGEFORMATINET 15 (4S,5R)-3-{[2-(azetidin-1-il)-5-bromopirimidin-4-il]metil}-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,3-oxazolidin-2-ona

Etapa A: (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-5-bromo-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metil}-4-metil-1,3-oxazolidin-2ona

20 La mezcla del intermedio 45 (2,1 g, 3,96 mmol) y mCPBA (1,50 g, 8,71 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se agitó a 25 ºC durante 4 h. La solución se lavó con Na2S2O3 (5 ml), salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage 40M, eluyendo con EtOAc/hexano (1:1) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora. 1H RMN (CDCl3, 500 MHz):

25 δ 8,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 6,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,42 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 0,86 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Etapa B: (4S,5R)-3-{[2-(azetidin-1-il)-5-bromopirimidin-4-il]metil}-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,3-oxazolidin2-ona

30 Una mezcla del compuesto del título de la Etapa A (300 mg, 0,534 mmol) y azetidina (152 mg, 2,67 mmol) en THF (5 ml) se agitó a 25 ºC durante una noche. El disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage 40M, eluyendo con EtOAc/hexano para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora. 1H RMN (CDCl3, 500 MHz): δ 8,29 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 5,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J =

35 18,0 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,16 (m, 5H), 2,43 (m, 2H), 0,82 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Los siguientes intermedios (Tabla 7) se sintetizaron usando métodos análogos a los descritos para el INTERMEDIO 46 a partir de materiales disponibles en el mercado o intermedios cuyas síntesis se han descrito anteriormente.

40 TABLA 7

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47: imagen56 558,9

48: imagen57 553,9

49: imagen58 575,1

INTERMEDIO 50

INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo

5 preparado Trados\\media\\image60.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

"C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

Trados\\media\\image60.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

Trados\\media\\image60.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE 10 "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

Trados\\media\\image60.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

"C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\es-ES\\media\\image60.png" \*

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64: imagen69 271,0

65: imagen70 214,3

66: imagen71 214,3

67: imagen72 232,3

67(a): imagen73 246,1

67(b): imagen74 262,1

67(c): imagen75 324,2, 326,2

Los siguientes intermedios (Tabla 9) se sintetizaron usando métodos análogos a los descritos para el INTERMEDIO 35 a partir de materiales disponibles en el mercado o intermedios cuyas síntesis se han descrito anteriormente.

TABLA 9

Intermedio: Estructura molecular LCMS (M+H)+

68: imagen76 470,0, 472,0

69: INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image82.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image82.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image82.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image82.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image82.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\esES\\media\\image82.png" \* MERGEFORMATINET 430,1, 432,1

70: imagen77 416,1, 418,1

71: INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image84.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image84.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image84.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image84.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image84.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\esES\\media\\image84.png" \* MERGEFORMATINET 495,0, 497,0

72: imagen78 439,8 (M+3).

73: imagen79 455,8, 457,8

73(a): imagen80 556,2, 558,2

INTERMEDIO 74

INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo 5 preparado Trados\\media\\image88.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

"C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image88.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image88.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

10 "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

Trados\\media\\image88.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image88.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

15 MERGEFORMATINET

Ácido {2-metoxi-5-[trans-3-(metoxicarbonil)ciclopentil]fenil}borónico

Etapa A: 2-yodo-4-(4-metoxifenil)ciclohexanona

20 A una solución de 4-(4-metoxifenil)ciclohexanona (INTERMEDIO 7, Etapa A) (219,6 mg, 1,075 mmol) en DCM (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno a 0 ºC, se le añadió hexametildisilazano (0,272 ml, 1,290 mmol) seguido de la adición gota a gota de yodotrimetilsilano (0,161 ml, 1,183 mmol). Después, se añadió una solución de yoduro sódico (161 mg, 1,075 mmol) en THF (3,3 ml), seguido de la adición de una mezcla turbia de m-CPBA (318 mg, 1,290 mmol) en

25 DCM (3 ml). En 10 minutos, se añadió acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (se añadió salmuera para facilitar la descomposición de la emulsión). La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato sódico acuoso saturado, seguido de bicarbonato sódico acuoso

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INTERMEDIO 87 INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image100.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

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2: imagen99 666,2

3: imagen100 678,2

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5: imagen102 656,1

6: imagen103 692,3

7: imagen104 680,2

8: imagen105 638,1

9: imagen106 706,3

10: imagen107 722,3

11: imagen108 552,1

12: imagen109 580,1

13: imagen110 578,1

14: imagen111 552,09

15: imagen112 580,13

16: imagen113 578,10

17: imagen114 578,16

18: INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image122.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image122.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image122.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image122.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image122.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\esES\\media\\image122.png" \* MERGEFORMATINET 578,13

19: imagen115 606,15

20: imagen116 592,14

21: imagen117 632,08

22: imagen118 676,24

23: imagen119 678,23

24: imagen120 678,33

25: imagen121 692,35

26: imagen122 692,29

27: imagen123 600,08

28: imagen124 691,20

29: imagen125 718,22

30: imagen126 702,25

31: INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image135.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image135.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image135.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image135.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image135.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\esES\\media\\image135.png" \* MERGEFORMATINET 570,1

32: imagen127 598,1

33: imagen128 596,1

34: INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image138.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image138.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image138.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image138.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image138.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\esES\\media\\image138.png" \* MERGEFORMATINET 610,2

35: imagen129 624,2

36: imagen130 650,1

37: imagen131 696,3

38: INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image142.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image142.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image142.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image142.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image142.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\esES\\media\\image142.png" \* MERGEFORMATINET 696,3

Ejemplo 39

5 preparado Trados\\media\\image143.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

Trados\\media\\image143.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

Trados\\media\\image143.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE 10 "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

Trados\\media\\image143.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

"C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\es-ES\\media\\image143.png" \*

imagen132

40 41 42: Atropisómero A Atropisómero B 652,2 692,31 692,31

43: Atropisómero A 692,32

44: Atropisómero B 692,30

imagen133

imagen134

imagen135

TABLA 13

Ejemplo: Estructura LCMS (M+H)+

48: imagen136 706,2

49: imagen137 706,3

50: imagen138 798,2

51: INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image155.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image155.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image155.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image155.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image155.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\esES\\media\\image155.png" \* MERGEFORMATINET 720,3

52: imagen139 734,4

53: imagen140 690,2

54: imagen141 721,2

55: imagen142 703,3

56: imagen143 731,4

57: imagen144 745,4

58: imagen145 701,3

imagen146

imagen147

imagen148

63: imagen149 688,3

64: imagen150 674,1

65: imagen151 692,3

66: imagen152 686,1

67: imagen153 686,2

68: imagen154 664,2

69: imagen155 670,2

70: imagen156 730,3, 732,3

71: imagen157 664,3

72: imagen158 650,2

73: imagen159 692,2

74: imagen160 642,1

75: imagen161 650,2

76: imagen162 638,2

77: imagen163 666,2

78: imagen164 664,2

79: imagen165 656,2

80: imagen166 624,1

81: imagen167 592,2

82: imagen168 538,2

83: imagen169 550,0

84: imagen170 550,0

85: imagen171 592,2

86: imagen172 564,2

87: imagen173 618,1

88: imagen174 648,5

89: imagen175 664,2

90: imagen176 664,2

91: imagen177 678,3

92: imagen178 678,3

93: imagen179 677,2

94: imagen180 704,3

95: imagen181 688,3

96: imagen182 678,3

97: imagen183 678,3

98: imagen184 556,0

99: imagen185 368,1

100: imagen186 582,1

101: imagen187 610,2

102: imagen188 636,1

103: imagen189 682,2

104: imagen190 682,3

105: imagen191 692,1

106: imagen192 706,3

107: imagen193 692,2

108: imagen194 706,3

109: imagen195 706,3

110: imagen196 722,3

111: imagen197 720,3

112: imagen198 676,2

113: imagen199 676,2

114: imagen200 693,3

115: imagen201 693,1

116: imagen202 707,3

117: imagen203 690,3

118: imagen204 689,3

119: imagen205 703,3

120: imagen206 687,3

121: imagen207 687,4

Ejemplo 122

5 preparado Trados\\media\\image226.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

Trados\\media\\image226.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

Trados\\media\\image226.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE 10 "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

Trados\\media\\image226.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

"C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\es-ES\\media\\image226.png" \*

imagen208

imagen209

125: imagen210 707,3

126: imagen211 693,2

127: imagen212 723,4

128: imagen213 743,3

129: imagen214 715,2

130: imagen215 729,3

131: imagen216 751,3

132: imagen217 769,3

133: imagen218 749,4

134: imagen219 715,4

135: imagen220 745,4

136: imagen221 763,4

137: imagen222 743,4

138: imagen223 741,4

Ejemplo 139

5 preparado Trados\\media\\image243.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

Trados\\media\\image243.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

Trados\\media\\image243.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE 10 "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

Trados\\media\\image243.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

"C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\es-ES\\media\\image243.png" \*

imagen224

imagen225

imagen226

142: imagen227 721,3

143: imagen228 671,3

144: imagen229 689,2

145: imagen230 681,2

146: imagen231 711,2

147: imagen232 747,2

148: Atropisómero A 693,4

149: Atropisómero B 693,4

150: Atropisómero A 729,4

151: Atropisómero B 729,5

151(a): imagen233 SPA = 417,3 nM 593,4

Ejemplo 152

5 preparado Trados\\media\\image257.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

Trados\\media\\image257.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

Trados\\media\\image257.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE 10 "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

Trados\\media\\image257.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

"C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\es-ES\\media\\image257.png" \*

imagen234

154: imagen235 693,3

155: imagen236 665,2

156: imagen237 667,3

157: imagen238 729,3

158: imagen239 687,2

159: imagen240 701,3

160: imagen241 737,3

161: imagen242 755,3

162: imagen243 735,3

163: imagen244 687,2

164: imagen245 731,4

165: imagen246 749,4

166: imagen247 729,4

167: imagen248 727,4

168: Atropisómero A 689,4

169: Atropisómero B 689,4

170: imagen249 707,2

171: imagen250 639,3

172: imagen251 657,2

173: imagen252 697,2

174: imagen253 675,2

175: imagen254 667,3

176: imagen255 669,2

177: imagen256 733,2

178: imagen257 721,4

179: Atropisómero A 679,3

180: Atropisómero B 679,3

181: Atropisómero A 715,4

182: Atropisómero B 715,4

183: imagen258 756,4

Ejemplo 184

INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image289.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

159

imagen259

imagen260

186: imagen261 723,3

186(a): SPA = 15,8 nM 731,5

186(b): SPA = 8,8 nM 712,2

186(c): SPA = 24,5 nM 715,3

186(d): SPA = 331 nM 726,2

186(e): SPA = 15,6 nM 726,2

186(f): SPA = 68,7 nM 743,3

186(g): SPA = 10,9 nM 729,3

186(h): SPA = 55,6 nM 727,3

186(i): SPA = 224 nM 717,3

186(j): SPA = 2121 nM 765,3

Ejemplo 187

5 preparado Trados\\media\\image302.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

Trados\\media\\image302.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

Trados\\media\\image302.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE 10 "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

Trados\\media\\image302.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

15 MERGEFORMATINET

imagen262

imagen263

TABLA 19

Ejemplo: Estructura molecular LCMS (M+H)+

188: imagen264 776,26

189: imagen265 776,30

190: imagen266 810,30

imagen267

imagen268

imagen269

imagen270

TABLA 20

Ejemplo: Estructura molecular LCMS (M+H)+

194: imagen271 638,2

195: imagen272 612,3

196: imagen273 654,3

197: imagen274 598,2

198: imagen275 558,3

199: imagen276 544,2

200: imagen277 598,3

201: imagen278 584,4

202: imagen279 572,3

203: imagen280 558,3

204: imagen281 624,2

205: imagen282 584,3

206: imagen283 570,4

207: imagen284 610,2

208: imagen285 570,4

209: imagen286 556,2

210: imagen287 646,3

211: imagen288 606,3

212: imagen289 592,3

213: imagen290 678,4

214: trans/racémico en ciclopentilo 692,4

215: imagen291 692,4

216: trans/racémico en ciclopentilo; mezcla de atropisómeros 706,4

217: cis en ciclopentilo, enantiómero 1 692,4

218: cis en ciclopentilo, enantiómero 2 692,4

Los siguientes compuestos (Tabla 21) se sintetizaron usando métodos análogos a los descritos para los EJEMPLOS 60 y 61 a partir de materiales disponibles en el mercado o intermedios cuyas síntesis se han descrito anteriormente.

TABLA 21

Ejemplo: Estructura molecular LCMS (M+H)+

INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image334.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image334.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image334.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image334.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image334.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\esES\\media\\image334.png" \* MERGEFORMATINET

219: imagen292 624,2

220: imagen293 598,2

221: imagen294 598,2

222: imagen295 570,2

223: imagen296 516,2

224: INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image339.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image339.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image339.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image339.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image339.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\esES\\media\\image339.png" \* MERGEFORMATINET 584,3

225: imagen297 570,3

226: imagen298 558,3

227: imagen299 558,3

228: imagen300 530,2

229: imagen301 596,4

230: imagen302 556,3

231: imagen303 542,3

232: imagen304 582,2

233: INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image348.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image348.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image348.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image348.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image348.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\esES\\media\\image348.png" \* MERGEFORMATINET 542,2

234: imagen305 528,5

235: INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image350.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image350.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image350.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image350.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image350.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\esES\\media\\image350.png" \* MERGEFORMATINET 632,3

236: imagen306 592,3

237: imagen307 578,3

238: trans en ciclopentilo, enantiómero A 678,3

239: trans en ciclopentilo, enantiómero B 678,3

240: atropisómero A 678,4

241: atropisómero B 678,4

242: atropisómero A, enantiómero 1 692,4

243: atropisómero A, enantiómero 2 692,4

244: atropisómero B, enantiómero 1 692,4

245: cis en ciclopentilo, enantiómero 1 678,3

246: cis en ciclopentilo, enantiómero 2 678,3

247: imagen308 675,4

248: imagen309 664,3

248(a): SPA = 9,4 nM 718,5

Ejemplo 249

imagen310

TABLA 22

Ejemplo: Estructura molecular LCMS (M+H)+

250: imagen311 541,5

251: imagen312 623,5

252: imagen313 581,4

253: imagen314 583,4

254: imagen315 623,3

Ejemplo 255

5 preparado Trados\\media\\image371.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

Trados\\media\\image371.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

Trados\\media\\image371.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE 10 "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

Trados\\media\\image371.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

"C:\\Users\\mcastillejo\\Desktop\\2017\\Abril\\MT051921\\proyecto\\MT051921\\es-ES\\media\\image371.png" \*

imagen316

imagen317

imagen318

imagen319

259: imagen320 610,3

260: imagen321 650,4

261: imagen322 664,4

262: diastereómero A, racémico 650,3

263: diastereómero B, racémico 650,4

264: imagen323 624,2

imagen324

imagen325

imagen326

imagen327

imagen328

Ejemplo 271

INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image387.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE 5 "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

Trados\\media\\image387.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image387.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado

10 Trados\\media\\image387.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\usuario\\Documents\\Elisa_Local\\1. Proyectos MT\\MT051921\\02_Archivo preparado Trados\\media\\image387.png" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE

15 Ácido 3-{3-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}metil)-6-piperidin-1-ilpiridin-3-il]4-metoxifenil}propanoico

Una mezcla de (4S,5R)-5-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-3-[(3-bromo-6-cloropiridin-2-il)metil]-4-metil-1,3-oxazolidin-2-ona

20 (INTERMEDIO 32) (500 mg, 0,966 mmol), 3-[4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]propanoato de metilo (INTERMEDIO 2) (370 mg, 1,107 mmol), carbonato potásico (acuoso 1 M) (3 ml, 3,00 mmol), y dicloruro de 1,1’-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno paladio (94 mg, 0,145 mmol) en THF (5 ml) se agitó a TA en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y el disolvente se

25 evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo EtOAc en hexanos para proporcionar 582 mg de 3-{3-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-metil-2oxo-1,3-oxazolidin-3-il}metil)-6-cloropiridin-3-il]-4-metoxifenil}propanoato de etilo. Se combinaron 294 mg (0,456 mmol) de este éster con LiOH (acuoso 1 M) (1 ml, 1,000 mmol) en THF (2 ml)/ EtOH (0,5 ml) y se agitó a TA en atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo

30 con acetato de etilo. El producto orgánico se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 267 mg de ácido 3-{3-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il}metil)-6-cloropiridin-3-il]-4-metoxifenil}propanoico, 30 mg de los cuales se combinaron con cobre (punta de espátula) y piperidina (5 ml, 50,5 mmol) y se calentó a 150 ºC durante 5 horas en un tubo cerrado herméticamente. La reacción se concentró y se purificó por RP HPLC para proporcionar el compuesto del título. Espectro de masas

35 (ESI) 666,2 (M+1). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) (atropisómeros) δ 7,96 (s, 1H); 7,88 (s, 2H); 7,30 (d, J = 8,7Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H); 7,02 (s, 1H); 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 5,76 (s a, 1H); 4,60 (s a, 1H); 3,49-4,34 (m, 9H); 2,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 2,57 (s a, 2H); 1,61-1,73 (m, 6H), 0,56 (s a, 3H).

Los siguientes compuestos (Tabla 24) se sintetizaron usando métodos análogos a los descritos para los EJEMPLOS 40 60 y 61 a partir de materiales disponibles en el mercado o intermedios cuyas síntesis se han descrito anteriormente.

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279: imagen338 601,2

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Ejemplo 282

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296: imagen361 702,43

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Ejemplo 299

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Claims

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