JP2013544805A - 環状アミン置換されたオキサゾリジノン系ｃｅｔｐ阻害薬 - Google Patents

環状アミン置換されたオキサゾリジノン系ｃｅｔｐ阻害薬 Download PDF

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Abstract

医薬として許容される塩を含む式Ｉの構造を有する化合物はＣＥＴＰ阻害薬であり、ＨＤＬ−コレステロールの上昇、ＬＤＬ−コレステロールの低下、およびアテローム性動脈硬化症の治療もしくは予防において有用である。式Ｉの化合物において、Ａ３は置換されたフェニル基またはインダニル基である。式（Ｉ）。
【化１】

Description

本発明は、コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害し、ＨＤＬ−Ｃの上昇、ＬＤＬ−Ｃの低下、ならびにアテローム性動脈硬化症の治療および予防で有用であると予想される化合物に関する。
アテローム性動脈硬化ならびに冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、卒中および末梢血管疾患などのそれの臨床的結果は、工業世界の医療制度にとって非常に大きな負担となっている。米国単独でも、約１３００万人の患者がＣＨＤと診断されており、毎年５０万人を超える死亡がＣＨＤによるものである。さらに、肥満および糖尿病の蔓延が広がり続けていることから、この損害は次の２５年間にわたって大きくなると予想される。
哺乳動物において、循環リポタンパク質プロファイルにおける変動がアテローム性動脈硬化およびＣＨＤのリスクと相関していることがかなり以前から認められていた。冠動脈事象の低減におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、特にスタチン類の臨床的成功は、循環低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低減に基づいたものであり、そのレベルはアテローム性動脈硬化のリスク増加に直接相関している。さらに最近では、疫学的研究から、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルとアテローム性動脈硬化との間に反比例の関係があることがわかり、低血清ＨＤＬ−ＣレベルがＣＨＤのリスク上昇に関連しているという結論に至っている。
リポタンパク質レベルの代謝制御は、多くの要素が関与する複雑かつ動的なプロセスである。ヒトにおけるある重要な代謝制御は、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）、ＨＤＬからアポＢ含有リポタンパク質へのコレステリルエステル類の移動を触媒する血漿糖タンパク質、特にはＶＬＤＬである（Ｈｅｓｌｅｒ， Ｃ． Ｂ．， ｅｔ． ａｌ． （１９８７） Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２（５）， ２２７５−２２８２）参照。）。生理的条件下では、その正味の反応は、ＣＥＴＰがアポＢリポタンパク質からＨＤＬへトリグリセリドを運び、ＨＤＬからアポＢリポタンパク質へコレステロールエステルを輸送するヘテロ交換である。
Ｈｅｓｌｅｒ， Ｃ． Ｂ．， ｅｔ． ａｌ． （１９８７） Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２（５）， ２２７５−２２８２）．
ヒトにおいて、ＣＥＴＰは逆コレステロール輸送において役割を有しており、そのプロセスによってコレステロールは末梢組織から肝臓に戻る。興味深いことに、齧歯類のように高ＨＤＬレベルを有して冠動脈心疾患に対して抵抗性であることが知られている動物を含めて、多くの動物がＣＥＴＰを持たない（Ｇｕｙａｒｄ−Ｄａｎｇｒｅｍｏｎｔ， Ｖ．， ｅｔ． ａｌ．， （１９９８） Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ａｎｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｆｒｏｍ １４ ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ ｓｐｅｃｉｅｓ． Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ， Ｃｏｍｐ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｂ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １２０（３）， ５１７−５２５参照。）。冠動脈心疾患リスクに関してＣＥＴＰにおける自然変動の効果を相関させる多くの疫学的研究が多く行われており、それには少数の既知のヒト無発現変異に関する研究などがある（Ｈｉｒａｎｏ， Ｋ．−Ｉ．， Ｙａｍａｓｈｉｔａ， Ｓ． ａｎｄ Ｍａｔｓｕｚａｗａ， Ｙ． （２０００） Ｐｒｏｓ ａｎｄ ｃｏｎｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｌｉｐｉｄｏｌ． １１（６）， ５８９−５９６参照。）。これらの研究は、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度とＣＥＴＰ活性の間の逆相関を明瞭に示していることから（Ｉｎａｚｕ， Ａ．， ｅｔ． ａｌ． （２０００） Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｌｉｐｉｄｏｌ． １１（４）， ３８９−３９６参照。）、ＣＥＴＰ脂質転移活性の薬理的阻害がＬＤＬ−Ｃレベルを低下させながらＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させることでヒトに対して有効である可能性があるという仮説が立てられている。
シンバスタチンおよびアトルバスタチンなどのスタチン類が代表する大幅な治療的進歩があるにも拘わらず、スタチン類はアテローム性動脈硬化およびそれに続くアテローム性動脈硬化症事象の治療および予防において約１／３のリスク低下を達成するに過ぎない。現在、ＨＤＬ−Ｃの循環レベルを好ましく上昇させる薬理療法で利用可能なものはほとんどない。ある種のスタチン類およびいくつかのフィブリン酸化合物でわずかなＨＤＬ−Ｃ上昇が得られる。ナイアシンは、ＨＤＬ−Ｃ上昇に有効な療法を提供するが、一部には紅潮などの副作用が原因となって患者コンプライアンスの問題が難点としてある。ＨＤＬコレステロールレベルを効果的に上昇させ、患者におけるアテローム性動脈硬化症の発生率を低下させることが期待されて、ＣＥＴＰを阻害する薬剤（ＣＥＴＰ阻害薬）が開発下にあった。トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）が、長期転帰臨床試験で試験が行われた最初の薬剤であった。アトルバスタチン単独で治療を受けた患者と比較して、トルセトラピブおよびアトルバスタチンを同時投与された患者において死亡率が高かったために、トルセトラピブの臨床試験は早期に終了した。死亡率上昇の原因については完全に解明されているわけではないが、その薬剤のＣＥＴＰ阻害効果に関連するものではないと考えられている。
現在は、他に二種類の候補薬剤ダルセトラピブ（ｄａｌｃｅｔｒａｐｉｂ）およびアナセトラピブ（ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ）が大規模転帰試験を含むＩＩＩ期臨床試験で試験されている。アナセトラピブの現在完了しているＤＥＦＩＮＥ ＩＩＩ相試験からのデータは有望である。基底線スタチン療法とともにアナセトラピブによる治療を受けた患者は、スタチンのみで治療を受けた患者と比較して、１３８％のＨＤＬ−Ｃ上昇および４０％のＬＤＬ−Ｃ低下を示した。Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ２０１０：３６３：２４０６−１５を参照する。ＤＥＦＩＮＥ試験でのデータは、アナセトラピブによって治療を受ける患者について死亡率上昇が起こる可能性が低いことを示すには十分であった。これまで研究されてきたか現在研究中のＣＥＴＰ阻害薬と比較して有利な特性を有する可能性がある別の候補薬剤は、現在もなお探求中である。そのような特性には、例えば、これまで研究されてきた非常の親油性の高い化合物の多くのものと比較して高い効力、低い非特異的活性、良好な薬力学、高い生物学的利用能または低い食物効果などがあり得る。「食物効果」とは、薬剤を食物とともに投与されるか否かを問わず患者が最後に食べた時期および食事の脂肪含有量に応じて起こる活性薬剤への曝露における変動性を指す。
下記式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩は、下記に記載の有用性を有する強力なＣＥＴＰ阻害薬である。
Figure 2013544805
 式Ｉの化合物において、Ａ３は下記式ＩＩまたは式ＩＩＩによって表される。
Figure 2013544805
 式Ｉの化合物において、
ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒｃ１が構造中に存在してＨではない場合、ＣＨはＲｃ１で置換されていても良く；
Ｒ１はＨ、ＣＦ３またはＣ１−３アルキルであり；
各Ｒａは独立に、１から５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−３アルキル、１から５個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１−３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、または１から３個のハロゲンで置換されていても良いＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｒｃは、（ａ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む４から７員の単環式複素環であって、その単環式複素環が１から３個の二重結合、１個のカルボニルおよびそれぞれ独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２である１から３個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの、または（ｂ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む５から８員の二環式複素環であって、その二環式複素環が１から３個の二重結合、１個のカルボニルおよびそれぞれ独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２である１から３個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いものであり、（ａ）または（ｂ）で定義されるＲｃは、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキルもしくは−ＯＣ１−３アルキルである１から３個の置換基で置換されていても良く、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良く；
各Ｒｃ１は独立にＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルまたはハロゲンであり、いずれの場合もアルキルは１から５個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２もしくは−ＯＨであり、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルは１から５個のハロゲンで置換されていても良く、−ＯＣ３−６シクロアルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良く；
各Ｒｂ１は独立にＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルもしくはハロゲンであり、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルは１から５個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｘは、
（ａ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル、（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル−ＹもしくはＣ１−３アルキル−Ｙ（Ｙは−ＣＮ、−ＯＨもしくは−ＯＣＨ３である。）または（ｉｖ）独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルである１から３個の基で置換された−フェニル（全ての使用において、アルキルおよびシクロアルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）；
（ｂ）Ｄ１（Ｄ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。）；
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル−Ｄ１（アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）；
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｄ１（シクロアルキルは独立に−Ｃ１−２アルキルもしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良く、−Ｃ１−２アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）；
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−Ｄ１（シクロアルキルは、独立に−Ｃ１−２アルキルもしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良く、−Ｃ１−２アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）；
（ｆ）−フェニル−Ｄ１（フェニルは、独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。）；
（ｇ）−Ｈｅｔ−Ｄ１（Ｈｅｔは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２である１から４個のヘテロ原子基を有する５から６員のヘテロ芳香族環であり、Ｈｅｔは独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の基で置換されていても良い。）；または
（ｈ）−Ｃ１−２アルキル−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは、独立に−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３もしくはハロゲンである１から３個の基で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨもしくは−Ｃ１−３アルキルであり、またはＲ２とＲ３が一体となって、３から５個の炭素を有する架橋基を形成していることで、４から６員の環状アミド基を生じていても良く；
ｄは０から２の整数であり；
ｅは０から３の整数であり；
ｆは０から２の整数である。
留意すべき点として、上記のＲｃの定義において、そして他の複素環の定義において、その定義が１から３個の二重結合を有していても良い５から６員の複素環を含む場合、２から３個の二重結合を有する複素環の中には芳香族であるものがある。それらは本明細書で定義の複素環でもある。
式Ｉの化合物において、そして本発明の下位群および他の実施形態において、アルキル基およびアルコキシのようなアルキル基に基づく置換基は、別段の断りがない限り、直鎖または分岐であることができる。
概して、式Ｉの化合物または本明細書における本発明の化合物について言及する場合、それは、本明細書において定義され得る式Ｉの化合物の下位集合を含むことを意味し、具体的には本明細書で提供される具体的な番号を付した実施例を含むことを意味する。
本発明のさらに別の実施形態において、上記で定義の置換基は、互いに独立に、下記に記載のように別の形態を有することができる。そのような実施形態には、可能であれば、医薬として許容される塩などがある。
当該化合物の下位群において、Ｒ１はＨまたはＣ１−３アルキルである。好ましい下位群において、Ｒ１はＣＨ３である。
当該化合物の下位群において、各Ｒａは独立にＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＮもしくは１から３個のハロゲンで置換されていても良いシクロプロピルである。好ましい下位群において、各Ｒａは独立にＣＦ３、ＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピルもしくは−ＣＮである。
当該化合物の下位群において、Ｒｃは、（ａ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む４から６員の単環式複素環であって、その単環式複素環が１から２個の二重結合、１個のカルボニルおよびそれぞれ独立にＯ、Ｎもしくは−Ｓ（Ｏ）２−である１から２個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの、または（ｂ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む６から７員の二環式複素環であって、その二環式複素環が、１から２個の二重結合、１個のカルボニルおよびそれぞれ独立にＯ、Ｎもしくは−Ｓ（Ｏ）２−である１から２個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いものであり、（ａ）または（ｂ）で定義のＲｃは、それぞれ独立にハロゲン、−ＯＨ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３である１から２個の置換基で置換されていても良い。
当該化合物の他の下位群において、Ｒｃは、（ａ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む４から６員の単環式複素環であって、その単環式複素環が１個のカルボニルおよびＯ、Ｎもしくは−Ｓ（Ｏ）２−である１個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの；（ｂ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む５員の単環式ヘテロ芳香族環であって、その５員の単環式ヘテロ芳香族環がＮである１個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの；または（ｃ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む６から７員の二環式複素環であって、その二環式複素環がＮもしくはＯである１個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いものであり、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）で定義のＲｃは、それぞれ独立にＦ、−ＯＨ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３である１から２個の置換基で置換されていても良い。
別の下位群の化合物において、Ｒｃはアゼチジン、アゼチジノン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾリジン１，１−ジオキサイド、２個の環員間で架橋するメチレン基を含むモルホリン環または縮合シクロプロピル環を含むピロリジン環であり、Ｒｃはそれぞれ独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。
好ましい実施形態において、Ｒｃは、それぞれ独立にＦ、−ＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣＨ３である１から２個の置換基で置換されていても良い。
式Ｉの化合物の下位集合において、Ｒｃ１は独立にＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３またはハロゲンである。別の下位群において、各Ｒｃ１は独立に−ＣＨ３またはＢｒである。
式Ｉの化合物の別の下位集合において、ＲｂはＨ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキルもしくはハロゲンであり、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルおよび−ＯＣ３−６シクロアルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。好ましい下位群において、ＲｂはＨ、−Ｃ１−２アルキル、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆまたは−Ｏ−シクロプロピルである。
式Ｉの化合物の別の下位群において、各Ｒｂ１は独立にハロゲン、ＣＦ３またはＣＨ３である。好ましい下位群において、Ｒｂ１はＦである。
本発明の別の実施形態において、Ｘは下記の二つの記載で提供される通りである。上記または下記の他のリストでのＸについての相当する選択肢に代えて、下記で提供されるＸについての個々の選択肢を用いることができることから、例えば、下記のいずれかのリストにおけるＸの定義での（ａ）を、下記の他のリストまたは上記で提供されるＸの定義における（ａ）に代えて用いることが可能である。選択肢（ｂ）（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）についても同じことが当てはまる。
１実施形態または実施形態の集合において、Ｘは
（ａ）（ｉ）Ｃｌ、（ｉｉ）−Ｃ２−４アルキル、（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル−Ｙもしくは−Ｃ１−３アルキル−Ｙ（Ｙは−ＣＮ、−ＯＨもしくは−ＯＣＨ３である。）または（ｉｖ）独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルである１から３個の基で置換された−フェニル（全ての場合で、アルキルおよびシクロアルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）；
（ｂ）Ｄ１（Ｄ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。）；
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル−Ｄ１（アルキルは１から３個のＦで置換されていても良い。）；
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｄ１（シクロアルキルは、独立に−ＣＨ３、ＣＦ３もしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良い。）；
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−Ｄ１（シクロアルキルは、独立に−ＣＨ３、ＣＦ３もしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良い。）；
（ｆ）−フェニル−Ｄ１（フェニルは独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。）；
（ｇ）−ＨＥＴ（１）−Ｄ１（ＨＥＴ（１）は、独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２である１から２個のヘテロ原子基を有する５から６員のヘテロ芳香族環であり、ＨＥＴ（１）は独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。）；または
（ｈ）−（ＣＨ２）１−２−ＨＥＴ（２）（ＨＥＴ（２）は、Ｎ、ＯもしくはＳである２から４個のヘテロ原子基を有する５員のヘテロ芳香族環であり、ＨＥＴ（２）は、独立に−ＣＨ３もしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良い。）
である。
別の実施形態または実施形態の集合において、Ｘは下記で挙げられる通りであり、上記で説明したように、上記のＸについての相当する選択肢に代えて、下記で提供されるＸについての個々の選択肢を用いることできることから、例えば下記のリストにおける（ａ）を、上記のＸについて前出の定義下での（ａ）に代えて用いることが可能である。選択肢（ｂ）（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）についても同じことが当てはまる。
Ｘは、
（ａ）Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２（１から３個のＦおよび１個の−ＯＨで置換されていても良い）、−シクロペンチル−ＯＨ、−シクロヘキシル−ＣＮ、または−ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である２個の置換基で置換されたフェニル；
（ｂ）Ｄ１（Ｄ１は、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルである。）；
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル−Ｄ２（Ｄ２は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。）；
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｄ２；
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−Ｄ１；
（ｆ）−フェニル−Ｄ１（フェニルは、独立にハロゲンもしくは−ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。）；
（ｇ）−ＨＥＴ（１）−Ｄ１（ＨＥＴ（１）は、独立にＮ、ＯもしくはＳである１から２個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロ芳香族環であり、ＨＥＴ（１）は、独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。）；または
（ｈ）−（ＣＨ２）１−２−ＨＥＴ（２）（ＨＥＴ（２）は２から４個のＮ原子を有する５員のヘテロ芳香族環であり、ＨＥＴ（２）は、独立に−ＣＨ３もしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良い。）
である。
好ましい実施形態において、上記で定義のＨＥＴ（１）は、イソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、チオフェン、フラン、チアゾール、ピロール、ピリジンまたはイミダゾールである。
好ましい実施形態において、ＨＥＴ（２）は、トリアゾール、テトラゾールまたはイミダゾールである。
他の実施形態において、ｅは１から３の整数である。
他の実施形態において、ｄは０または１である。
他の実施形態において、ｄは０である。
他の実施形態において、ｆは０または１である。
他の実施形態において、ｆは０である。
別の実施形態において、本発明は、医薬として許容される塩を含む、下記に記載の式ＩＶを有する化合物と定義される。
Figure 2013544805
 式中、Ａ３は下記式Ｖまたは式ＶＩ：
Figure 2013544805
 を持つ構造を有し；
ＹはＮまたはＣＨであり、ＣＨは、Ｒｃ１が当該構造中に存在する場合はＲｃ１で置換されていても良く；
Ｒ１はＨまたはＣ１−３アルキルであり；
各Ｒａは、独立にＣＦ３、ＣＨ３、ハロゲンもしくはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｎを介して式Ｉのヘテロ芳香族環に結合している１個のＮを含む４から７員の飽和環状アミン基であり、Ｒｃは、独立にハロゲン、Ｃ１−３アルキルもしくは−ＯＣ１−３アルキルである１から３個の置換基で置換されていても良く、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良く；
各Ｒｃ１は、独立にＣ１−３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキルもしくはハロゲンであり、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良く、−ＯＣ３−６シクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、ＣＦ３もしくはＣＨ３である１から２個の基で置換されていても良く；
各Ｒｂ１は、独立にハロゲン、ＣＦ３もしくはＣＨ３であり；
Ｘは、
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）Ｄ１（Ｄ１は、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル（アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−５アルキル（アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択される。）；
（ｃ）−Ｃ１−５アルキル−Ｄ１；
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｄ２（シクロアルキルは、独立に−Ｃ１−２アルキルおよびハロゲンから選択される１から２個の基で置換されていても良く、Ｄ２はＤ１、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｈおよび−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルから選択され、アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）；
（ｅ）−フェニル−Ｄ２（フェニルは、独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。）；
（ｆ）独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルから選択される１から３個の基で置換されていても良い−フェニル；または
（ｇ）−Ｃ０−２アルキル−Ｈｅｔ−Ｄ２（Ｈｅｔは、独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロ芳香族環であり、Ｈｅｔは独立にハロゲン、１から３個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキルおよび１から３個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１−３アルキルから選択される１から３個の基で置換されていても良い。）
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立にＨおよび−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、Ｒ２とＲ３が一体となって３から５個の炭素を有する架橋基を形成していることで、Ｒ２およびＲ３が同一のＮ原子に結合している場合に４から６員の環状アミン基を生じている。
定義および略称
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−であるアセチルである。
「アルキル」は、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシおよびアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基も、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
「アルキレン」基は、単官能性ではなく二官能性であるアルキル基である。例えば、メチルはアルキル基であり、メチレン（−ＣＨ２−）は相当するアルキレン基である。二官能性として示されているアルキル基は、例えばそれがアルキル基と称されているとしても、アルキレン基である、
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどがある。
「シクロアルキル」は、別段の断りがない限り、炭素原子３〜８個を有する飽和炭素環を意味する。その用語は、アリール基に縮合したシクロアルキル環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。「シクロアルケニル」は、１個もしくは２個の二重結合を有する非芳香族炭素環を意味する。
置換基もしくはある構造中の基を説明するのに用いられる場合の「アリール」は、単環式もしくは二環式の化合物であって、それらの環が芳香族であり、炭素環原子のみを有するものを意味する。「アリール」という用語は、シクロアルキルもしくは複素環に縮合しているアリール基も指すことができる。好ましい「アリール」は、フェニルおよびナフチルである。フェニルは通常、最も好ましいアリール基である。
「複素環」、「複素環式」および「複素環系」は、別段の断りがない限り独立にＮ、Ｓ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２および（Ｎ）Ｒから選択される１以上のヘテロ原子基を含み、１から３個の二重結合を有していても良い完全もしくは部分飽和または芳香族５から７員の環を意味し、ＲはＨまたはアルキルである。概して、それらの用語を本明細書で使用する場合、それらは環員の数、二重結合（存在する場合）の数および具体的なヘテロ原子を含む。一部の場合の複素環は、二重結合数に応じて芳香族となる（例えば、３個の二重結合を有する６員の環）。Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＮ（Ｒ）はヘテロ原子基と称され、各ヘテロ原子基は、Ｎ、ＳおよびＯについての場合のように、１個の環員としてカウントされる。
「ベンゾ複素環」は、それぞれＯ、Ｎ、Ｓもしくは（ＮＲ）である１から２個のヘテロ原子を有する５から７員の複素環に縮合したフェニル環を表し、その複素環は１から３個の二重結合を有していても良く、Ｒは上記で定義の通りである。例としては、インドール、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフランおよびキノリンなどがある。
「ＡＩＢＮ」は、アゾビスイソブチリオニトリルである。
「ＢＩＳＰＩＮ」はビス（ピナコラト）ジボロンである。
「セライト（登録商標）」は、珪藻土の商標名である。セライト（登録商標）５２１は、実験室用の具体的な製品の名称である。
「ＣＶ」は、カラム体積（クロマトグラフィーカラムの体積）である。
「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンである。
「ＤＣＭ」はジクロロメタンである。
「ＤＥＡ」はジエチルアミンである。
「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドである。
「ＥＴＯＡｃ」は酢酸エチルである。
「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーである。
「ＩＰＡＣ」は酢酸イソプロピルである。
「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー−質量分析である。
「Ｍｅ」はメチルを表す。
「ＭｅＯＨ」はメタノールである。
「ＭｓＣＬ」はメタンスルホニルクロライドである。
「ｍＣＰＢＡ」はメタ−クロロ過安息香酸である。
「ＮａＨＭＤＳ」はナトリウムヘキサメチルジシラジドである。
「ＮＣＳ」はＮ−クロロコハク酸イミドである。
「ＮＭＰ」はＮ−メチル−２−ピロリドンである。
「ｒ．ｂ．ｆ．」は丸底フラスコである。
「ＲＰ」は逆相を意味する。
「ｒ．ｔ．」および「ＲＴ」は室温の略称である。
「ＳＦＣ」は超臨界液体クロマトグラフィーである。
「ＳＭ」は原料である。
「Ｓ−Ｐｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシビフェニル（ＣＡＳ＃６５７４０８−０７−６）である。
「ＴＥＡ」はトリエチルアミンである。
「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸である。
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランである。
「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーである。
「ｕｗ」はマイクロ波である。
医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分、ならびに２種類以上の前記成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、または１以上の前記成分の解離から、または１以上の前記成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。
置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基およびそれの互変異体を意味する。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
本明細書に開示の化合物は少なくとも二つの不斉中心を有することから、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーのように、純粋な立体異性体として、そして立体異性体の混合物として生じ得る。同じ二次元化学構造を有する異なる立体異性体は、ＣＥＴＰ阻害に関して異なるレベルの活性を有し得ることから、一部の立体異性体が他のものより高い活性を有し得る。ＣＥＴＰの強力な阻害薬である化合物は、患者において、ＨＤＬ−Ｃ上昇、ＬＤＬ−Ｃ低下、異脂肪血症の治療、ならびにアテローム性動脈硬化症に関係する状態の予防、治療もしくは発症遅延に有用であり得る。ほとんど活性を持たない立体異性体は、ＣＥＴＰ阻害についての理解を深めるための研究手段としての有用性を有する可能性がある。従って、特許請求される化合物の全ての立体異性体が有用性を有する。式Ｉの化合物は、アトロプ異性体（回転異性体）として生じる可能性もあり、それはＮＭＲスペクトル測定によって観察することができ、場合によっては、他のアトロプ異性体に変換して、それらを単離およびアッセイできるほどに安定なものであることができる。
塩
「医薬として許容される塩」という用語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬として許容される非毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。固体の塩は、１以上の結晶構造で存在する可能性があり、水和物の形態であってもよい。医薬として許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩は、一級、二級および三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などがある。
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬として許容される非毒性の酸から製造することができる。このような酸には、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、ジエチル酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、イソニコチン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンジスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニルプロピオン酸、リン酸、ピメリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがある。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
本明細書において使用される場合、本発明の化合物についての言及は、式Ｉの化合物および実施例についての言及を意味し、そして、塩が可能である場合には医薬として許容される塩を含むことを意味するものと理解される。
プロドラッグ
患者に投与した時または患者に投与した後に式Ｉの化合物に変換されるプロドラッグも、それらが患者に対して特許請求された医薬活性薬剤部分を提供するという意味において本発明の化合物である。
用途
本明細書に開示の化合物は、それの医薬として許容される塩も含めて、強力なＣＥＴＰの阻害薬である。従って、その化合物は、ＣＥＴＰの阻害によって治療される疾患および状態を有する哺乳動物患者、好ましくはヒト患者を治療する上で有用である。
本発明の１態様は、式Ｉの化合物の治療上有効量を、治療を必要としている患者に投与することにより、ＣＥＴＰを阻害することにより治療もしくは予防することができる疾患もしくは状態を治療し、またはこれらの発症のリスクを低下させる方法を提供する。患者は、ヒトまたは哺乳動物であるが、ヒトであることが最も多い。「治療上有効量」は、特定の疾患の治療において所望の臨床転帰を得るのに有効である化合物の量である。
本発明の化合物により治療することができる疾患もしくは状態または本発明の化合物により治療された結果として患者の発症のリスクが低下する疾患もしくは状態には、動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症、内毒素血症およびメタボリック症候群などがある。
本明細書に開示の化合物は、ＨＤＬ−Ｃの上昇および／またはＨＤＬ−ＣとＬＤＬ−Ｃとの比の増加に特に有効である。その化合物は、ＬＤＬ−Ｃを低下させる上でも有効であり、異脂肪血症の治療においても有効であり得る。ＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃのこれらの変化は、アテローム性動脈硬化症の治療、アテローム性動脈硬化症の進行の軽減もしくは逆転、アテローム性動脈硬化症の進行のリスクの低下またはアテローム性動脈硬化症の予防に有益であり得る。従って、本明細書に開示の化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療、アテローム性動脈硬化症の進行の軽減もしくは逆転、アテローム性動脈硬化症進行のリスク低下、およびアテローム性動脈硬化症の予防において有用であることが期待される。
同様に、本明細書に記載の化合物を用いるアテローム性動脈硬化症および異脂肪血症についての適応を下記に記載し、薬剤製品は「ＣＥＴＰ阻害薬」と表記している。
アテローム性動脈硬化症：既存の冠動脈疾患、脳血管疾患もしくは末梢血管疾患のために心血管事象のリスクが高い患者では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬と併用投与されるＣＥＴＰ阻害薬が、冠動脈疾患による死亡、心筋梗塞、冠動脈血管再生術、虚血性脳卒中および心血管死のリスク低減に適応される。
異脂肪血症：スタチンと併用投与されるＣＥＴＰ阻害薬が、混合型または原発性異脂肪血症患者における高いＬＤＬ−Ｃ、アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）、リポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））、非−ＨＤＬ−Ｃおよび総コレステロールを低下させ、ＨＤＬ−Ｃおよびアポリポタンパク質Ａ−１（ＡｐｏＡ−１）を上昇させるのに適応される。
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供するために、任意の好適な投与経路を使用することができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経鼻投与などが使用され得る。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などを含む。好ましくは、式Ｉの化合物は経口投与される。
式Ｉの化合物が適応される疾患を治療する場合、本発明の化合物が、好ましくは単回１日用量として、または１日当たり複数回投与に分割して約０．１ミリグラムから約１０００ミリグラムの１日投与量で投与されるとほぼ満足な結果が得られる。
経口投与は通常、錠剤を用いて行われる。錠剤での用量の例には、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇなどがある。他の経口製剤も同じ用量を有することができる（例えばカプセル）。好ましい用量は、５０から２００ｍｇの範囲である。
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または医薬として許容される塩、ならびに医薬として許容される担体および必要に応じて他の治療成分を含む。「医薬として許容される塩」という用語は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含む、医薬として許容される非毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。プロドラッグが投与される場合、医薬組成物はプロドラッグまたは医薬として許容されるこの塩をも含むことができる。医薬組成物は、本質的に、他の治療成分を用いずに式Ｉの化合物もしくはその化合物の医薬として許容される塩および医薬として許容される担体からなっていてもよい。
医薬組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（眼内投与）、肺投与（経鼻もしくは口腔吸入）または経鼻投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の症例において最も好適な経路は、治療される状態の性質および重度、ならびに有効成分の性質によって決まる。本組成物は単位製剤として提供することが便利であることができ、薬学分野において公知のいずれかの方法によって製造することができる。
実際の使用において、式Ｉの化合物は、有効成分として慣用の医薬配合技術により医薬担体と十分に混合して組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈投与など）において所望の製剤の形態に応じて非常に多様な形態を取り得る。経口製剤用の組成物の調製において、通常の医薬媒体の何れかを使用することができ、経口液体製剤、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など；または、経口固体製剤、例えば粉剤、硬および軟カプセル剤、ならびに錠剤などの場合、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができ、液体製剤より固体経口製剤が好ましい。
錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるので、最も有利な経口単位製剤であり、この場合、明らかに、固体の医薬担体が使用される。所望により、錠剤は標準的な水性または非水性技術によりコーティングすることができる。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。当然のことながら、これらの組成物中の活性化合物の割合は変動し得るものであり、簡便には単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントであり得る。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、滴剤または噴霧剤として経鼻投与することもできる。
錠剤、丸薬、カプセル剤などは、結合剤、例えばトラガカントガム、アラビアガム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばショ糖、乳糖またはサッカリンを含有してもよい。単位製剤がカプセル剤である場合、それは上記の種類の材料に加えて液体担体、例えば脂肪油を含有してもよい。
種々の他の材料が、コーティングとして、または用量単位の物理形態を変えるために存在しても良い。例えば、錠剤は、シェラック、糖またはこれら両方でコーティングされていてよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて甘味剤としてのショ糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素および香味剤、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有してよい。
式Ｉの化合物は、非経口投与することもできる。その化合物の液剤または懸濁剤は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと好適に混合された水の中で調製することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のこれらの混合物中で調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために防腐剤を含有する。
注射使用に好適な医薬形態は、無菌の水溶液または分散液および無菌の注射液または分散液の即時調製用無菌粉末を含む。いずれの場合も、その製剤は無菌でなければならず、容易に注射することができる程度に流動性でなければならない。その製剤は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および真菌の汚染作用を受けないように保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。
併用療法
医薬として許容される塩を含む式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療または軽減に有用でもあり得る他薬剤と組み合わせて使用することができる。このような他の薬剤は、このような他薬剤について一般に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは順次に投与することができる。式Ｉの化合物が１以上の他薬剤と同時に使用される場合、このような他薬剤および式Ｉの化合物を含有する単位製剤の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、式Ｉの化合物および１種以上の他薬剤が同一もしくは異なるスケジュールで併用投与される療法をも含む。
経口製剤が使用される場合、薬剤を組み合わせて単一の組合せ錠剤もしくは他の経口製剤とすることができ、または薬剤を別個の錠剤または他の経口製剤として一緒に包装することができる。本発明の化合物および他の有効成分は、１種以上の他の有効成分と組み合わせて使用される場合、それぞれが単独で使用される場合に比べて低い用量で使用することができることも想到される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を含む。
本発明の化合物（例えば、式Ｉ）と組み合わせて投与することができ、別個にまたは同一の医薬組成物中で投与することができる他の有効成分の例には、患者の脂質プロファイルを改善する他の化合物、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（一般にはスタチン類、例えばラクトンプロドラッグ型でＺＯＣＯＲ（登録商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として上市されており、投与後に阻害薬として機能するシンバスタチンおよびロバスタチン、ならびにジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の医薬として許容される塩、例えばアトルバスタチン（特に、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）の名称で販売されているカルシウム塩）、ロスバスタチン（特に、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）の名称で販売されているカルシウム塩）、プラバスタチン（特に、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）の名称で販売されているナトリウム塩）、およびフルバスタチン（特に、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）の名称で販売されているナトリウム塩）；リバスタチン、ピタバスタチンおよび他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、（ｉｉｉ）ナイアシンおよび関連化合物、例えばニコチニルアルコール、ニコチンアミドおよびニコチン酸またはこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬、例えばクロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレートおよびエトフィブレートを含むゲムフィブロジルおよびフェノフィブリン酸誘導体（フィブレート）、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、例えばスタノールエステル、ベータシトステロール、ステロールグリコシド、例えばチクエシド；およびアゼチジノン、例えばエゼチミブ、（ｖｉ）選択的ＡＣＡＴ−１およびＡＣＡＴ−２阻害剤および二重阻害剤を含むアシルＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばアバシミブおよびメリナミド、（ｖｉｉ）フェノール系抗酸化剤、例えばプロブコール、（ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、（ｉｘ）抗酸化性ビタミン、例えばビタミンＣおよびＥ、ならびにベータカロテン、（ｘ）甲状腺ホルモン模倣体（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、（ｘｉ）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤、（ｘｉｉ）血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリン、（ｘｉｉｉ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）、（ｘｉｖ）葉酸または医薬として許容されるこの塩もしくはエステル、例えばナトリウム塩およびメチルグルカミン塩、（ｘｖ）ＦＸＲおよびＬＸＲリガンド（阻害剤および作動薬の両方を含む。）、（ｘｖｉ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤、ならびに（ｘｖｉｉ）回腸胆汁酸輸送体などがあるが、これらに限定されるものではない。
患者の脂質プロファイルの改善（すなわち、ＨＤＬ−Ｃの上昇およびＬＤＬ−Ｃの低下）などの上記の使用のための、そしてアテローム性動脈硬化症の治療、予防もしくは発症リスク低減のために本発明の化合物とともに使用することができる治療化合物の好ましい種類は、スタチンおよびコレステロール吸収阻害剤の一方または両方を含む。特に好ましくは、本発明の化合物と、スタチン、エゼチミブもしくはスタチンとエゼチミブの両方との組合せである。これらの組み合わせで使用可能なスタチン類には、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチンなどがある。併用療法での使用に好ましいスタチン類には、シンバスタチン、アトルバスタチンおよびロスバスタチンなどがある。好ましい組み合わせには、本明細書に開示のＣＥＴＰ阻害薬および（ａ）アトルバスタチン；（ｂ）シンバスタチン；（ｃ）ロスバスタチン；（ｄ）エゼチミブ；（ｅ）アトルバスタチンおよびエゼチミブ；（ｆ）シンバスタチンおよびエゼチミブ；または（ｇ）ロスバスタチンおよびエゼチミブなどの１以上のコレステロール低下剤との組み合わせなどがある。
最後に、本発明の化合物は、他の疾患、例えば糖尿病、高血圧症および肥満症の治療に有用な化合物、ならびに他の抗アテローム性動脈硬化症化合物と使用することができる。このような組合せは、糖尿病、肥満症、アテローム性動脈硬化症および異脂肪血症のような１以上の疾患、またはメタボリック症候群に伴う複数の疾患を治療するのに使用することができる。それらの組合せは、これらの疾患の治療において相乗活性を示す可能性があり、有効成分の低下した用量、例えば組み合わせなければ治療量以下であると考えられる用量を投与することが可能となる。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の有効成分の例には、以下のものなどの主として抗糖尿病化合物である化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
（ａ）グリタゾンおよび非グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２およびＬＹ−８１８を含む、ＰＰＡＲガンマ作動薬およびパーシャル作動薬；
（ｂ）ビグアニド、例えばメトフォルミンおよびフェンフォルミン；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンおよびジェミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）を含むジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｅ）例えば、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液および吸入インスリン配合物などを含むインスリンまたはインスリン模倣体；
（ｆ）スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリピジド、グリメピリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミドおよび関連材料；
（ｇ）α−グリコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；およびサルボスタチン）；
（ｈ）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、例えばムラグリタザル、テサグリタザル、ファルグリタザルおよびナベグリタザル；
（ｉ）ＰＰＡＲδ作動薬、例えばＧＷ５０１５１６およびＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの；
（ｊ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｋ）ＧＬＰ−１；ＧＬＰ−１誘導体；ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンディン、例えばエキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）；および非ペプチジルＧＬＰ−１受容体作動薬；
（ｌ）ＧＩＰ−１；ならびに
（ｍ）非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質、例えばメグリチニド（例えば、ナテグリニドおよびラペグリニド（ｒａｐｅｇｌｉｎｉｄｅ））。
抗糖尿病薬化合物との好ましい組み合わせには、本明細書に開示の化合物とＤＰ−ＩＶ阻害薬（シタグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンまたはジェミグリプチン）との組み合わせ、ビグアニド類との組み合わせ、およびＤＰ−ＩＶ阻害薬およびビグアニドの両方との組み合わせなどがある。好ましいＤＰ−ＩＶ阻害薬はシタグリプチンであり、好ましいビグアニドはメトフォルミンである。
本発明と組み合わせて使用することができるこれらの他の有効成分は、５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）阻害剤、メラノコルチン４受容体（Ｍｃ４ｒ）作動薬、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）拮抗薬／インバース作動薬およびβ３アドレナリン受容体作動薬を含む抗肥満症化合物をも含む。これらは、本セクションにおいて後により詳細に列記されている。
これらの他の有効成分は、炎症状態を治療するために使用される有効成分、例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、ならびにエトリコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびＢｅｘｔｒａを含む選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤をも含む。
降圧化合物も、本発明の化合物との併用治療において有利に使用することができる。本発明の化合物と使用することができる降圧化合物の例は、（１）アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン；（２）アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、例えばアラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキセプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリルおよび；（３）カルシウムチャンネル遮断剤、例えばニフェジピンおよびジルチアザム；ならびに（４）エンドセリン拮抗薬を含む。
本明細書に開示のＣＥＴＰ阻害薬と組み合わせることができる好ましい降圧剤には、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（ロサルタン）、ＡＣＥ阻害薬（エナラプリルもしくはカプトプリル）およびヒドロクロロチアジンのうちの１以上などがある。
以下のものを含む抗肥満症化合物は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる：（１）成長ホルモン分泌促進物質および成長ホルモン分泌促進物質受容体作動薬／拮抗薬、例えばＮＮ７０３およびヘキサレリン；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えばカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬またはインバース作動薬、例えばリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ならびにＳＲ−１４７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＶＬ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）；（４）抗肥満症セロトニン作用薬、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体作動薬、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６、２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４およびＳＲ５９１１９Ａ；（６）膵臓リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート；（７）ニューロペプチドＹ１拮抗薬、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；（８）ニューロペプチドＹ５拮抗薬、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）作動薬／拮抗薬；（１２）オレキシン−１受容体拮抗薬、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ；（１３）メラノコルチン作動薬、例えばＭｅｌａｎｏｔａｎＩＩ；（１４）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作動薬、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１およびＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１５）５ＨＴ−２作動薬；（１６）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）作動薬、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３およびＲ−１０６５；（１７）ガラニン拮抗薬；（１８）ＣＣＫ作動薬；（１９）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作動薬、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１；（２０）ＧＬＰ−１作動薬；（２１）コルチコトロピン放出ホルモン作動薬；（２２）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）拮抗薬／インバース作動薬、例えばヒオペラミド（ｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファンおよびＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）；（２４）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤（１１β−ＨＳＤ−１阻害剤）、例えばＢＶＴ３４９８およびＢＶＴ２７３３、（２５）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト；（２６）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２７）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラムおよびノミフェンシン；（２８）グレリン受容体拮抗薬；（２９）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、ＨｏｆｆｍａｎＬａＲｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３０）レプチン誘導体；（３１）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作動薬、例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６、ベータ−Ａｌａ１１、Ｐｈｅ１３、Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド；（３２）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（ＳａｎｏｆｉＳｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０、２９２およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３３）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアクソカイン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；（３４）モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン；（３５）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１、２または３）活性化剤、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）およびレチノイン酸；（３６）甲状腺ホルモンβ作動薬、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）；（３７）ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤、例えばＣｅｒｕｌｅｎｉｎおよびＣ７５；（３８）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシル転移酵素１）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシル転移酵素２）阻害剤；（４０）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４１）グルココルチコイド拮抗薬；（４２）アシル−エストロゲン、例えばオレオイル−エストロン；（４３）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；（４４）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体および断片、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ、（４５）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体作動薬、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８、３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖおよびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（４６）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）作動薬、例えば膵臓ペプチド（ＰＰ）；（４７）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）拮抗薬、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；（４８）オピオイド拮抗薬、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン；（４９）グルコース輸送体阻害剤；（５０）ホスフェート輸送体阻害剤；（５１）５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤；（５２）ベータ遮断剤；（５３）ニューロキニン−１受容体拮抗薬（ＮＫ−１拮抗薬）；（５４）クロベンゾレクス；（５５）クロホレクス；（５６）クロミノレクス；（５７）クロルテルミン；（５８）シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）；（５９）デキストロアンフェタミン；（６０）ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、（６１）Ｎ−エチルアンフェタミン；（６２）フェンブトラゼート；（６３）フェニソレクス；（６４）フェンプロポレクス；（６５）フルドレクス；（６６）フルミノレクス；（６７）フルフリルメチルアンフェタミン；（６８）レバンフェタミン；（６９）レボファセトペラン；（７０）メフェノレックス；（７１）メタンフェプラモン；（７２）メタンフェタミン；（７３）ノルシュードエフェドリン；（７４）ペントレクス；（７５）フェンジメトラジン；（７６）フェンメトラジン；（７７）ピシロレクス；（７８）フィトファーム５７；（７９）ゾニサミド、（８０）アミノレクス；（８１）アンフェクロラール；（８２）アンフェタミン；（８３）ベンゾフェタミン、ならびに（８４）クロルフェンテルミン。
本発明の化合物を使用する上述の併用療法は、メタボリック症候群の治療においても有用であり得る。ある広く使用されている定義によれば、メタボリック症候群を罹患している患者は、以下の５種の症状の群：（１）腹部肥満症；（２）高トリグリセリド血症；（３）低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧症および（５）高い空腹時グルコース（患者が糖尿病をも罹患している場合、２型糖尿病に特徴的な範囲内であり得る。）から選択される３種以上の症状を有することを特徴とする。これらの症状のそれぞれは、最近発表されたＴｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ， ｏｒ ＡＴＰ ＩＩＩ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， ２００１， ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０１−３６７０において臨床的に定義されている。メタボリック症候群を罹患している患者は、アテローム性動脈硬化症および冠動脈心疾患などの上記列記の大血管および小血管合併症を発症するリスクが増加する。上述の組合せは、メタボリック症候群の１種以上の症状（例えば、２種の症状、３種の症状、４種の症状または５種の症状すべて）を同時に軽減することができる。
アッセイ
プロトコール：ＣＥＴＰ活性に関するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
最初に、氷上で低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）（Ｍｅｒｉｄｉａｎ）をビオチオンと１時間インキュベートすることで、ＬＤＬをビオチン化し、その後にそれを透析して遊離ビオチオンを除去した。次に、多様な濃度の化合物を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４中、３７℃で１時間にわたり、１５ｎＭ ＣＥＴＰ（試薬製造グループ、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ＭＲＬ Ｒａｈｗａｙ）および５０μｇ／ｍＬのビオチン化ＬＤＬとともにインキュベートした。濃度約０．６ｎＭで３Ｈ−コレステロールエステル高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）を加えることで反応を開始した。反応を３７℃で２時間進行させ、その後に１２％酢酸を加えることで反応停止した。室温にしておいたＰＶＴストレプトアビジンコーティングしたシンチレーション近接ビーズを、濃度４ｍｇ／ｍＬで加えた。次に、アッセイ物を混合し、１／２時間後にＭｉｃｒｏｂｅｔａプレート読取装置でカウントを行った。
ＣＥＴＰ触媒ＣＥおよびＴＧ転移のイン・ビトロ放射分析（ＲＴＡアッセイ）
試薬および入手源は、［３Ｈ］オレイン酸コレステリル（ＧＥ ＃ＴＲ．８８６）、［３Ｈ］トリオレイン（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＮＥＴ−４３１）、ブチル化ヒドロキシルトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ、＃Ｄ４７４０−４）、ＤＯＰＣ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ６３５４）、臭化ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃Ｓ２５５−５００）、ＰＥＧ８０００（Ｆｉｓｈｅｒ、＃ＢＰ２３３−１）、およびヒトＨＤＬ（Ｉｎｔｒａｃｅｌ Ｃｏｒｐ ＃ＲＰ−０３６）である。
ＣＥＴＰ転移活性を阻害する化合物を確認するためにＩＣ５０値を求めるためのイン・ビトロアッセイを、発表されている方法（Ｍｏｒｔｏｎ ａｎｄ Ｚｉｌｖｅｒｓｍｉｔ， （１９８１） Ａ ｐｌａｓｍａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ａｎｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５６（２３）， １１９９２−１１９９５）の変法に基づいて行う。阻害薬がＣＥＴＰ活性を変える能力を、２種類の異なるアッセイ：組換えＣＥＴＰを用いるアッセイおよびＣＥＴＰの内因性血漿源を用いるアッセイを用いて調べる。両方のアッセイとも、［３Ｈ］オレイン酸コレステリルまたは［３Ｈ］トリオレインの外因性ＬＤＬからＨＤＬへの移動を測定するものである。
最初にガラス管中にて２００μΜブチル化ヒドロキシルトルエンのＣＨＣｌ３中溶液１００μＬ、２１．５７ｍＭ ＤＯＰＣのＥｔＯＨ中溶液２１６μＬおよび５００μＣｉ［３Ｈ］−トリオレイン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃ＮＥＴ−４３１）もしくは５００μＣｉ［３Ｈ］−オレイン酸コレステリル（ＧＥ ＃ＴＲＫ８８６）のいずれかを合わせることで放射標識ドナー粒子を得る。試薬を混合し、窒素下に乾燥させ、次に５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、２７μΜ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）２ｍＬに再懸濁させる。短時間の渦撹拌後、溶液を透明になるまで超音波処理し、新鮮なヒト血清２０ｍＬと混合する。混合物を３７℃で終夜インキュベートする。（Ｈａｖｅｌ， Ｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ． １９５５；Ｃｈａｐｍａｎ， Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ． １９８１）による方法に従ってＮａＢｒ中で順次超遠心浮遊することで、密度１．０６４ｇ／ｍＬで［３Ｈ］標識ＬＤＬ基質を分離する。単離したら、粒子をＣＥＴＰ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ）中で３回透析する。ヒトＨＤＬをＩｎｔｒａｃｅｌから購入し、アクセプター粒子として用いる。
転移アッセイを、９６ウェルｖ字底ポリプロピレンプレートで行う。組換えＣＥＴＰを用いるＲＴＡ（２％ＲＴＡ）の場合、最終濃度１２８μｇ／ｍＬ ＨＤＬ、２０ｎＭ ｒＣＥＴＰ、２％ヒト血清および１×ＣＥＴＰ緩衝液を用いてアッセイカクテルを調製する。ＤＭＳＯ中で希釈した各試験化合物１μＬを、ウェル当たりアッセイカクテル４７μＬに加え、３７℃で１時間インキュベートする。転移反応を開始するため、放射性標識ＬＤＬ ２μＬを加える。３７℃でさらに６０分間インキュベートした後、等体積の２０％（重量／体積）ＰＥＧ８０００でＬＤＬを沈殿させることで転移作用を停止する。プレートを２０００ｒｐｍにて４℃で３０分間遠心する。ＨＤＬ含有上清の４０μＬ小分けサンプルをＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０ ２００μＬを用いてＰａｃｋａｒｄ Ｏｐｔｉｐｌａｔｅに移し入れる。混和後、液体シンチレーションによってプレートのカウントを行う。ブランク（ＨＤＬアクセプター、ＣＥＴＰ緩衝液およびＤＭＳＯのみを含むウェル）についての上清中に存在するカウントを、被験化合物含有物のカウントから減算し、非特異的転移についての補正を行うのに用いる。
血清からの内因性ＣＥＴＰを用いる転移アッセイの場合（９５％ＲＴＡ）、総アッセイ体積の９５％という最終血清濃度が得られて、アッセイにおいて約１５ｎＭの内因性ＣＥＴＰ濃度が得られるようにヒト血清を加える以外は同じ手順を用いる。次に、これをＨＤＬおよびＣＥＴＰ緩衝液と合わせ、反応を上記のように進行させ、記載の方法に従って停止する。
阻害薬を含むサンプルのカウントと未阻害（ＤＭＳＯのみ）陽性対照の速度との比較で、阻害パーセントを得る。シグモイド４パラメータ式に適合させた阻害パーセント−阻害薬濃度対数値のプロットを用いて、ＩＣ５０を計算する。
アッセイデータ
下記の表は、本明細書に記載のアッセイを用いたデータを提供するものである。そのデータは、２％ヒト血清中でのＲＴＡアッセイを用いて得た。いくつかの場合（実施例１４２、１７０および２７７）で、ＲＴＡアッセイは、９５％ヒト血清中で行った。これらの測定には星印（＊）で標識している。「Ｎ／Ａ」と記入した実施例をアッセイに基づいて選択したが、実際のＩＣ５０値はデータベースにはない。これらの実施例についてのＩＣ５０値は、１０００ｎＭ未満であると考えられている。最後に、いくつかの実施例についてのデータは、実施例中に構造とともに含まれており、表中にはない。
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
下記の図式および実施例は、本発明についての評価および理解をさらに深めることを目的として提供されるものである。これらの実施例は例示的なものであって、いかなる形でも本発明を限定するものと理解すべきではない。本明細書に添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものである。
原料は市販されているか、公知の手順を用いるか下記に示した方法に従って製造される。これら実施例化合物は、下記に提供される一般図式を用いて合成することができる。例として挙げた化合物はいずれも、ＲＴＡアッセイまたはＳＰＡアッセイを用いた測定で約２ｎＭから２２９５ｎＭのＩＣ５０値を有する。好ましい化合物は約５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。より好ましい化合物は約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。非常に好ましい化合物は、約５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
合成図式
図式１
Figure 2013544805
 本発明の中間体を、図式１に示した方法に従って製造することができる。無希釈でまたはＴＨＦもしくはアセトニトリルなどの溶媒中にて、ジヨードメタンの存在下に、購入することができるか公知の方法によって製造することができる適切に置換されたピリジルアミン１−１を亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチルなどの試薬で処理することで、アリールハライド１−２を得ることができる（例えばＳｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５５， ２５４３， （１９９０）およびそこで引用の参考文献を参照）。別法として、最初に亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸ナトリウム／塩酸、亜硝酸を用いるジアゾニウム形成と、次に臭素、ヨウ素または塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのハロ塩の添加によって、ピリジルハライドを製造することができる。四塩化炭素中にてＮ−ブロモコハク酸イミドなどの臭化剤およびベンゾイルブロマイド、ＡＩＢＮなどのラジカル開始剤とともにピリジルメチル誘導体１−２を加熱することで、相当するブロモメチルピリジン１−３が得られる。
図式２
Figure 2013544805
 本発明の中間体２−５は、図式２に示した方法に従って製造することができる。市販の２−１を、ジクロロメタン中にてＮＣＳを用いてハロゲン化して中間体２−２を得ることができる。２，６−ルチジンなどの好適な塩基の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることでヒドロキシル基を活性化して、相当するトリフレート中間体２−３を得ることができる。一般にスズキ反応と称される有機遷移金属触媒交差カップリング反応を介して、中間体２−４を製造することができる。この方法では、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）またはテトラキストリフェニルホスフィン−パラジウム（０）などの好適なパラジウム触媒および炭酸ナトリウム水溶液もしくは第三リン酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下に、中間体２−３をトリメチルボロキシンと反応させることができる（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ６３， ４１９−４２２）。その反応は通常、トルエン−ＥｔＯＨ混合物またはジオキサンなどの不活性有機溶媒中、室温より高い温度で、３から２４時間の期間にわたって行う。スズキ反応における近年の進歩によって、この種類の変換を多くの場合で室温にて行うことが可能となっている（例えば、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０００， １２２， ４０２０−４０２８およびそこに引用の参考文献を参照する。）。ジクロロメタン中にて三臭化ホウ素と反応させることで、メトキシメチルエーテル中間体２−４を脱アルキル化して、本発明の中間体２−５を得ることができる。
図式３
Figure 2013544805
 図式３に示した方法に従って、本発明の化合物を製造することができる。
中間体３−１は、図式２に示した方法に従って、または市販のピリミジンカルボン酸もしくはピリジンカルボン酸のカルボン酸基の還元によって得ることができる。その変換は、最初に触媒量のＤＭＦの存在下にジクロロメタン中にてオキサリルクロライドで処理することで相当する酸クロライドを形成し、次に水素化ホウ素ナトリウムなどによって還元することで行うことができる。ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に、メタンスルホニルクロライドで処理して相当するメタンスルホン酸エステルを製造することでヒドロキシル基を活性化させて、中間体３−２を得る。図式５に示した方法で製造される適切に置換されたオキサゾリジノンを、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用いて３−２によってアルキル化して、中間体３−３を得ることができる。ジクロロメタン中にてｍ−ＣＰＢＡ、オキソン（登録商標）などの好適な酸化剤で３−３を処理することで、メチルスルホン中間体３−４を得る。次に、無希釈またはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で、中間体３−４を適切に置換されたアミンで処理することで、アミノピリミジン３−５を得る。一般にスズキ反応と称される有機遷移金属触媒交差カップリング反応を介して、本発明の化合物３−６を製造することができる。この方法では、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）またはテトラキストリフェニルホスフィン−パラジウム（０）などの好適なパラジウム触媒および炭酸ナトリウム水溶液もしくは第三リン酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下に、中間体３−５をボロン酸もしくはボロン酸エステルカップリング相手と反応させる（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ６３， ４１９−４２２）。その反応は通常、トルエン−ＥｔＯＨ混合物またはジオキサンなどの不活性有機溶媒中、室温より高い温度で、３から２４時間の期間にわたって行う。スズキ反応における近年の進歩によって、この種類の変換を多くの場合で室温にて行うことが可能となっている（例えば、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０００， １２２， ４０２０−４０２８およびそこに引用の参考文献を参照する。）。
図式４
Figure 2013544805
 図式４に示した方法に従って、本発明の化合物を製造することができる。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体などのＰｄ（０）触媒の存在下に、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテルなどの溶媒中、トリシクロヘキシルホスフィンおよび酢酸カリウムなどの添加されたリガンドおよび塩の存在下に、加熱しながらまたは加熱せずに、３−３をビス（ヘキシレン）グリコラトジボロン、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンなどの好適なジボロン試薬で処理することで、中間体４−１を製造して、相当するピリミジンボロン酸を得ることができる。一般にスズキ反応と称される有機遷移金属触媒交差カップリング反応を介して、中間体４−２を製造することができる。この方法では、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）またはテトラキストリフェニルホスフィン−パラジウム（０）などの好適なパラジウム触媒および炭酸ナトリウム水溶液もしくは第三リン酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下に、中間体３−１をアリール−もしくはヘテロアリール−ハライドカップリング相手と反応させることができる（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ６３， ４１９−４２２）。その反応は通常、トルエン−ＥｔＯＨ混合物またはジオキサンなどの不活性有機溶媒中、室温より高い温度で、３から２４時間の期間にわたって行う。スズキ反応における近年の進歩によって、この種類の変換を多くの場合で室温にて行うことが可能となっている（例えば、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０００， １２２， ４０２０−４０２８およびそこに引用の参考文献を参照する。）。次に、ジクロロメタン中でのｍ−ＣＰＢＡ、オキソンなどの好適な酸化剤によるスルフィドの酸化と、次に無希釈またはＴＨＦ、２−メチルＴＨＦなどの溶媒中での適切に置換されたアミンによる置き換えによって、本発明の化合物３−３を製造する。あるいは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な捕捉剤塩基を加えながら、アミン塩を用いることができる。
図式５
Figure 2013544805
 図式５に示した方法に従って本発明の化合物を製造することができる。無希釈でまたはＴＨＦもしくはアセトニトリルなどの溶媒中にて、ジヨードメタンの存在下に、購入することができるか公知の方法によって製造することができる適切に置換されたピリジルアミン５−１を亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチルなどの試薬で処理することで、２−ハロピリジン５−２を得ることができる（例えばＳｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５５， ２５４３， （１９９０）およびそこで引用の参考文献を参照）。別法として、最初に亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸ナトリウム／塩酸、亜硝酸を用いるジアゾニウム形成と、次に臭素、ヨウ素または塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのハロ塩の添加によって、ピリジルハライドを製造することができる。四塩化炭素中にてＮ−ブロモコハク酸イミドなどの臭化剤およびベンゾイルブロマイド、ＡＩＢＮなどのラジカル開始剤とともにピリジルメチル誘導体５−２を加熱することで、相当するブロモメチルピリジン５−３が得られる。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドもしくは水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、図式５に示した方法に従って製造した適切に置換されたオキサゾリジノンをアリールメチルブロマイド５−３でアルキル化して、中間体５−４を得ることができる。無希釈またはＴＨＦ、２−メチルＴＨＦなどの溶媒中での適切に置換されたアミンによる中間体５−４の処理によって、中間体５−５を得る。あるいは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な捕捉剤塩基を加えながら、アミン塩を用いることができる。一般にスズキ反応と称される有機遷移金属触媒交差カップリング反応を介して、化合物５−６を製造することができる。この方法では、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）またはテトラキストリフェニルホスフィン−パラジウム（０）などの好適なパラジウム触媒および炭酸ナトリウム水溶液もしくは第三リン酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下に、中間体５−５をボロン酸もしくはボロン酸エステルカップリング相手と反応させる（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ６３， ４１９−４２２）。その反応は通常、トルエン−ＥｔＯＨ混合物またはジオキサンなどの不活性有機溶媒中、室温より高い温度で、３から２４時間の期間にわたって行う。スズキ反応における近年の進歩によって、この種類の変換を多くの場合で室温にて行うことが可能となっている（例えば、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０００， １２２， ４０２０−４０２８およびそこに引用の参考文献を参照する。）。
図式６
Figure 2013544805
 本発明の中間体６−４は、図式６に示した方法に従って製造することができる。購入可能であるか公知の方法によって製造可能なアミノ酸６−１のＮ−カルバモイル−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミドをグリニャル試薬または有機リチウムなどの他の有機金属試薬で処理することで、相当するケトン６−２を得る。アルコール性溶媒またはＴＨＦ等中にて水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素亜鉛でケトンを還元するか、トリフルオロ酢酸中にてフェニルジメチルシランなどの他の還元剤で還元することでアルコール６−３を得て、それをＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどおよびＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタンなどの溶媒中ＫＯＨなどの塩基で処理して環化させることで、オキサゾリジノン６−４を得ることができる。
中間体１
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
中間体１の合成については既報である。例えば、ＷＯ２００７０８１５６９の中間体１を参照する。
中間体２
Figure 2013544805
 ３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル
段階Ａ：３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中溶液に、Ａｇ２ＳＯ４（８．０３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、次にＩ２（６，５３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間高撹拌し、固体をセライト（登録商標）による濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に取り、水（５０ｍＬ）、ＮａＨＳＯ３水溶液（５０ｍＬで２回）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロパン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）｝２．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｂ：３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル−プロパン酸メチル
丸底フラスコに３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（３ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．９７ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（７６５ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８４ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（８０ｍＬ）を入れた。反応液をＮ２で脱気し、５０℃で１時間、次に８０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬで４回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をシリカゲル層で濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製によって、３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。
中間体３
Figure 2013544805
 ［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸メチル
段階Ａ：（３−ヨード−４−メトキシフェニル）酢酸メチル
（４−メトキシフェニル）酢酸メチル（１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ａｇ２ＳＯ４（１．９６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と次にＩ２（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間高撹拌し、次に固体を濾過によって除去した。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（３−ヨード−４−メトキシフェニル）酢酸メチルを得た。Ｒｆ＝０．２７（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）。
段階Ｂ：４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−Ｌ３，２−ジオキサボロラン−２−イルフェニル］酢酸メチル
丸底フラスコに、（３−ヨード−４−メトキシフェニル）酢酸メチル（５０３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５２１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１３４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３２２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２３ｍＬ）を入れた。反応液をＮ２で脱気し、４０℃で１時間、６０℃で１時間、次に８０℃で１２時間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで３回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製によって、［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。
中間体４
Figure 2013544805
 ３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−メチルブタン酸メチル
段階Ａ：３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタン酸
乾燥フラスコ中、３，３−ジメチルアクリル酸（２．０６４ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）を入れた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびアニソール（４．３６ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アルミニウム（１０．６５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。室温で１０分間撹拌後、反応液を加熱して６５℃とした。２時間後、反応液を冷却して室温とし、氷１５０ｇおよび濃ＨＣｌ ５０ｍＬに注意深く注いだ。水層をＣＨＣｌ３で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬで３回）で抽出した。これらの水系抽出液を合わせ、１Ｎ ＨＣｌで酸性とした。酸性とした水溶液をＥｔ２Ｏ ７５ｍＬで４回抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出液をＭｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）。
段階Ｂ：３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタン酸メチル
３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタン酸（５１３ｍｇ、２．４６３ｍｍｏｌ）をトルエン（１３．３ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶かした。ＴＭＳ−ジアゾメタン（１．８４８ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。ガス発生が認められ、黄色が消えなくなった。４５分後、酢酸（２００μＬ、３．５ｍｍｏｌ）で反応停止した。反応液を濃縮し、残留物を０％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３，５４（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、２Ｈ）Ｓ１．４３（ｓ、６Ｈ）。
段階Ｃ：３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−メチルブタン酸メチル
３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタン酸メチル（４７５ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした。ヨウ素（５４２ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）および硫酸銀（６６６ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、光から保護しながら室温で１時間高撹拌した。反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を重亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬで２回）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−メチルブタン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）。
段階Ｄ：３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−メチルブタン酸メチル
乾燥機乾燥したフラスコに、３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−メチルブタン酸メチル（２５０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２８ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（５８．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４１ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）を入れた。反応液を窒素で脱気し、加熱して８０℃として１６時間経過させた。反応液を冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬで２回）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から７５％酢酸エチル／ヘキサン）による残留物の精製によって、３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−メチルブタン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．６３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。
中間体５
Figure 2013544805
 ３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ａ：３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［参考文献：Ｗｒｉｇｈｔ， Ｈａｇｅｍａｎ， Ｗｒｉｇｈｔ， ａｎｄ ＭｃＣｌｕｒｅ，″Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒｓ ａｎｄ ｅｔｈｅｒｓ ｆｒｏｍ ｔ−ｂｕｔａｎｏｌ" Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ３８， Ｎｏ．４２．， ｐｐ．７３４５−７３４８， １９９７．］
無水硫酸マグネシウム（４．８１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中懸濁液を高速撹拌しながら、それに硫酸（０．５５ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間高撹拌し、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（１．８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（４．７８ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液７５ｍＬで反応停止し、水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｂ：３−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥機乾燥したフラスコに、窒素下にＴＨＦ（４０ｍＬ）を入れ、冷却して−７８℃とし、２Ｍ ＬＤＡ／ＴＨＦ（７．６２ｍＬ、１５．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、次にＤＭＰＵ（８ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）をカニューレによってＴＨＦ中で加え（５ｍＬで４回）、反応液を−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１．１４３ｍＬ、１８．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−７８℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温として１時間経過させた。水（４０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬで２回）およびブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から６０％酢酸エチル／ヘキサン）による残留物の精製によって、３−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．８９（多重線、１Ｈ）、２．５７（多重線、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｃ：３−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥機乾燥したフラスコに、窒素下にＴＨＦ（４０ｍＬ）を入れ、冷却して−７８℃とし、２Ｍ ＬＤＡ／ＴＨＦ（７．１９ｍＬ、１４．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、次にＤＭＰＵ（８ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。３−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を、カニューレによってＴＨＦ中で加え（５ｍＬで４回）、反応液を−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１．０７９ｍＬ、１７．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−７８℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温として１時間経過させた。水（４０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬで２回）およびブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から６０％酢酸エチル／ヘキサン）による残留物の精製によって、３−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）。
段階Ｄ：３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（５５ｍＬ）に溶かした。ヨウ素（１．３９２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）および硫酸銀（１．７１０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、光から保護しながら、反応液を室温で１時間高撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を重亜硫酸ナトリウム（６０ｍＬで２回）、水（７０ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）。
段階Ｅ：３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥機乾燥したフラスコに、３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５４５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（３９８ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９５６ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。反応液を窒素で脱気し、加熱して８０℃として１６時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍＬで２回）、水（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から７５％酢酸エチル／ヘキサン）による残留物の精製によって、３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）。
中間体６
Figure 2013544805
 ３−［５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル］プロパン酸エチル
段階Ａ：３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
乾燥機乾燥したフラスコに、水素化ナトリウム（６０％）（３８９ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を入れ、冷却して０℃とした。ホスホノ酢酸トリエチル（１．９４８ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を加熱して５０℃として１時間経過させた。反応液を冷却して０℃とし、２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）をカニューレを介してＴＨＦで加えた（５ｍＬで４回）。反応液を１６時間還流加熱した。
次に、反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（７５ｍＬで２回）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）を加えた。反応液をＮ２雰囲気（風船）下に置き、４時間撹拌した。反応液を濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン）を介した残留物の精製によって、３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｂ：３−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（１４８０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶かした。ヨウ素（１６６０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）および硫酸銀（２０４０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加え、光から保護しながら、反応液を室温で１時間高撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を重亜硫酸ナトリウム（６０ｍＬで２回）、水（７０ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６，５５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｃ：３−［５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル］プロパン酸エチル
乾燥機乾燥したフラスコに、３−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（２．０５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１．５７８ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（０．１４３ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７１４ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を入れた。反応液を窒素で脱気し、６０℃で２時間加熱した。反応液を氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせた抽出液を水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、半純粋３−［５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル］プロパン酸エチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、４Ｈ）、２．９１（多重線、２Ｈ）、２．５８（多重線、２Ｈ）、１．２３（多重線、３Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
中間体７
Figure 2013544805
 トランス−４−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
段階Ａ：４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノン
４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（３．００ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）と次にヨウ化メチル（０．４１１ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．１６−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９６（ｍ、２Ｈ）。
段階Ｂ：トランス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（４６３２ｍｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中懸濁液を冷却して０℃とした。カリウムヘキサメチルジシラジド（２２．５２ｍＬ、１１．２６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下したところ、溶液は暗赤色となった。反応液を０℃で１５分間撹拌した後、４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノン（９２０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液として加えた。反応液を昇温させて室温とし、室温で２時間撹拌した。次に、濃ＨＣｌ ５ｍＬを水１０ｍＬに加え、この溶液を反応液に滴下漏斗によって滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄た。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製および主要生成物の単離によって、トランス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．３６−１．５３（ｍ、４Ｈ）。
段階Ｃ：トランス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
トランス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（７７４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．２ｍＬ）に溶かし、ｔ−ＢｕＯＨ（１８ｍＬ）を加え、次に２−メチル−２−ブテン（７．２ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、リン酸二水素ナトリウム水和物（１０７２ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を水溶液（４．１ｍＬ）として加えた。最後に、亜塩素酸ナトリウム（８８２ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を水溶液（４．１ｍＬ）として加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。水系洗浄液を合わせ、１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。二つのＥｔＯＡｃ抽出液（酸性化の前と後）を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をトルエン（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）に取った。ＴＭＳ−ジアゾメタン（２．８２ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。ガス発生が認められ、黄色が消えなくなった。４５分後、ＨＯＡｃで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した（それぞれ２０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、トランス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．１２（ｍ、４Ｈ）、１．５３−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．４９（ｍ、２Ｈ）。
段階４および５：トランス−４−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
上記実施例のように、中間体ヨージドを介して、トランス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルをトランス−４−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸メチルに変換した。例えば、中間体２の合成における段階１および２を参照する。
中間体８
Figure 2013544805
 ［５−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル
段階Ａ：［５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル
乾燥機乾燥したフラスコに、水素化ナトリウム（６０重量％）（１７３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れ、冷却して０℃とした。トリエチルホスホノアセテート（０．８６４ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を加熱して５０℃として１時間経過させた。反応液を冷却して０℃とし、５−メトキシ−１−インダノン（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をカニューレを介してＴＨＦで加えた（５ｍＬで３回）。反応液を１７時間還流した。次に、反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をエタノール（１５ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素（１５０ｍｇ）を加えた。反応液を室温で水素雰囲気（風船）下に１７時間撹拌した。この時点で、触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン）を介した残留物の精製によって、（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｂ：（６−ヨード−５−メトキシ−２−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル
（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（４７２ｍｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした。ヨウ素（５１１ｍｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）および硫酸銀（６２８ｍｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）を加え、光から保護しながら反応液を室温で１時間高撹拌した。反応液を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を重亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬで２回）、水（７０ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１５％ＩＰＡ／ヘプタンを用いるキラルＡＤカラムでのＳＦＣによるさらなる精製によって、少量成分の位置異性体を除去し、（６−ヨード−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの二つのエナンチオマーを分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．６０−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｃ：［５−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル
上記の実施例のように、（６−ヨード−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの二つのエナンチオマーを、［５−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチルの二つのエナンチオマーに変換した。例えば、中間体２の合成における段階Ｂを参照する。
中間体９
Figure 2013544805
 （１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
段階Ａ：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
ビス（トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ））、ベンゼン錯体（０．０４９ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−（−）−２，２′−イソプロピリデンビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）（０．１０３ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の脱水ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。４−メトキシスチレン（１１．８ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌した。溶液を冷却して−１５℃とし、ジアゾ酢酸エチル（２．１７ｍＬ、１７．５３ｍｍｏｌ）の脱水ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１５ｍＬ）中溶液をシリンジポンプによって１４時間かけて加えた。反応を合計１８時間熟成させた。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、６５ｉ、Ｓｉ、約６０から７０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで３６０ｍＬ、４５３６ｍＬかけての２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配、２４４８ｍＬかけての４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配）によって精製して、溶出順でトランス−１Ｓ，２Ｓ異性体（９４％ｅ．ｅ．、キラルＨＰＬＣ ＡＤカラム）、およびシス−１Ｓ，２Ｒ異性体（９５％ｅ．ｅ．、キラルＨＰＬＣ ＯＪカラム）を無色油状物として得た。トランス−１Ｓ，２Ｓ異性体：Ｒｆ＝０．６４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．１６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；２．４９−２．４４（ｍ、１Ｈ）；１．８３−１．７８（ｍ、１Ｈ）；１．５６−１．５１（ｍ、１Ｈ）；１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．２６−１．２２（ｍ、１Ｈ）。シス−１Ｓ，２Ｒ異性体：Ｒｆ＝０．５６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．８９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；２．５１（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．０５−２．００（ｍ、１Ｈ）；１．６７−１．６３（ｍ、１Ｈ）；１．３３−１．２７（ｍ、１Ｈ）；１．０１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｂ：（１Ｓ，２Ｓ）−２（３−ヨード−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
硫酸銀（３．４７ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．５７６ｍＬ、１１．１２ｍｍｏｌ）をその順で、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（２．４５ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５５．６ｍＬ）中溶液に２５℃で加え、反応液を４時間高撹拌した。この後、反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで２回）、ＮａＨＳＯ３水溶液（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍ、Ｓｉ、約３０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで３６０ｍＬ、２０８８ｍＬかけて２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルを無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．６１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．７１（ｄ、７＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．１５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；２．４４−２．３９（ｍ、１Ｈ）；１．８２−１．７８（ｍ、１Ｈ）；１．５５−１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．２５−１．１９（ｍ、１Ｈ）。
段階Ｃ：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
ジオキサン（１９．７５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（７９ｍＬ）をその順で、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（３．７６ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．４５ｇ、１３，５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１３２ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（０．８８７ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた溶液をＮ２で脱気した。反応液を５０℃で１時間加熱し、次に８０℃として終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬで２回）およびブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍ、Ｓｉ、約３０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで３６０ｍＬ、４５３６ｍＬかけての３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。Ｒｆ＝０．３４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３４７．２０；実測値＝３４７．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．１４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；２．５０−２．４５（ｍ、１Ｈ）；１．８３−１．８０（ｍ、１Ｈ）；１．３４（ｓ、１２Ｈ）；１．３０−１．２３（ｍ、４Ｈ）。
市販の材料から中間体９について記載の方法と類似の方法を用いて、下記のボロン酸エステル（表１）を合成した。
表１
Figure 2013544805
 中間体１３
Figure 2013544805
 （１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
段階Ａ：４−エチル−３−ヨードベンズアルデヒド
９５％Ｈ２ＳＯ４（３０．０ｍＬ）を２５℃で撹拌しながら、それにヨウ素（０．２４５ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．３４０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をその順でゆっくり少量ずつ加え、混合物を３０分間撹拌して、暗褐色ヨウ素化性溶液を得た。そのヨウ素化性溶液を、４−エチルベンズアルデヒド（１．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の９５％Ｈ２ＳＯ４（１０．０ｍＬ）中懸濁液を撹拌したものに、温度を２５から３０℃に維持しながら４５分間かけて滴下した。撹拌をさらに１５分間続け、撹拌した氷水（３００ｍＬ）にゆっくり注ぐことで反応停止した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、４−エチル−３−ヨードベンズアルデヒドを無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８７（ｓ、１Ｈ）；８．２８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．７８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；１．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）。
段階Ｂ：４−エテニル−１−エチル−２−ヨードベンゼン
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（８．２４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６２ｍＬ）中懸濁液を０℃で撹拌しながら、それにカリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液）（４６．１ｍＬ、２３．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２０分間撹拌した。４−エチル−３−ヨードベンズアルデヒド（２．４０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３１ｍＬ）中溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをによってフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍ、Ｓｉ、約３０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで２４４８ｍＬ）精製して、４−エテニル−１−エチル−２−ヨードベンゼンを無色油状物として得た。Ｒｆ＝０，７９（ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．１１（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．２１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．２３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；０．７２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｃ：（１Ｒ，２Ｒ）−（４−エチル−３−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルおよび（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−エチル−３−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
ビス（トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ））、ベンゼン錯体（４．７８ｍｇ、８．５５μｍｏｌ）および（Ｓ，Ｓ）−（−）−２，２′−イソプロピリデンビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）（１０．０７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の脱水ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（４８７μＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。４−エテニル−１−エチル−２−ヨードベンゼン（２２０７ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の脱水ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（４８７μＬ）中溶液を加え、溶液を３０分間撹拌した。溶液を冷却して−１５℃とし、ジアゾ酢酸エチル（２１２μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）の脱水ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１４６２μＬ）中溶液をシリンジポンプによって約１７時間かけて加えた。反応液を合計２４時間熟成させた。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍ、Ｓｉ、約３０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで３６０ｍＬ、４５３６ｍＬかけての１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配）によって精製して、回収された溶出順に、原料のスチレン、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−エチル−３−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルおよび（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−エチル−３−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルをその順で無色油状物として得た。１Ｒ，２Ｒ異性体：Ｒｆ＝０．５７（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ７．５５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．０１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．１７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；２．４５−２．４０（ｍ、１Ｈ）；１．８９−１．８３（ｍ、１Ｈ）；１．５７（ｄｔ、Ｊ＝９．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．３０−１．２３（ｍ、４Ｈ）；１．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。１Ｒ，２Ｓ異性体：Ｒｆ＝０．４８（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３４５．０４；実測値＝３４４．９４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）；７．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝７，８Ｈｚ、１Ｈ）；３．９２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；２．６８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；２．４８（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．０８−２．０１（ｍ、１Ｈ）；１．６７−１．６２（ｍ、１Ｈ）；１．３３−１．２６（ｍ、１Ｈ）；１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；１．０２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
ジオキサン（０．９４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３．８ｍＬ）をその順で、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−エチル−３−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（０．１７８３ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１６４ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１０２ｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（０．０４２ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた溶液をＮ２で脱気した。反応液を５０℃で１時間加熱し、次に８０℃として終夜経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍ、Ｓｉ、約２０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで１４４ｍＬ、２３９４ｍＬかけての３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配）によって精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。Ｒｆ＝０．７３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３４５．２２；実測値＝３４５．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）；７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．１８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；２．９１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；２．５７−２．５２（ｍ、１Ｈ）；１．９３−１．８８（ｍ、１Ｈ）；１．６１−１．５６（ｍ、１Ｈ）；１．４５−１．２５（ｍ、１３Ｈ）；１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体１４
Figure 2013544805
 トランス−３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブタンカルボン酸メチル
段階Ａ：３−メチリデンシクロブタンカルボン酸
水酸化カリウム（８５重量％ペレット；７５０ｇ；１１．４ｍｏｌ）の水（２．７リットル）およびＥｔＯＨ（２，７リットル）の混合物中溶液に、３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（２４４ｇ；２．６２ｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して緩やかな還流とした。約２時間後に反応が完了し、その時点で湿式ｐＨ試験紙で還流冷却管頂部で青色ではなくなった。すなわちアンモニア発生が停止していた。混合物を冷却し、トルエン（０．５リットルで２回）およびＥｔ２Ｏ（０．５リットルで４回）の順で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を除去した後、得られた溶液を減圧下に濃縮して、油状残留物を得た。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７９．３；１４６．２；１０７．５；３６．７；３４．８。
段階Ｂ：３−オキソシクロブタンカルボン酸
中溶液に粗３−メチレンシクロブタン−カルボン酸（２８０ｇ、２．２５ｍｏｌ）、水（５．５リットル）、ＴＨＦ（２．５リットル）およびオスミウム酸カリウム・２水和物（２．１１ｇ；５．７ｍｍｏｌ）、１．５時間の時間をかけて過ヨウ素酸ナトリウム（１．１ｋｇ、５．１４ｍｏｌ）を少量ずつ入れた。内部温度を２８℃以下に維持した。変換を完全させるため、追加のオスミウム酸カリウム・２水和物（０．５ｇ；１，３５ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．４５ｋｇ；２．１ｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、固体を濾過によって除去し、次にＴＨＦ（１リットル）で洗浄した。得られた濾液をＣＨ２Ｃｌ２（１．５リットルで７回および２リットルで５回）およびＥｔＯＡｃ（２リットルで９回）で抽出した。比較的大量の副生成物が存在していることから、最初の１．５リットルＣＨ２Ｃｌ２抽出液は除外した。他の有機相を合わせ、減圧下に濃縮した。固体材料（約１４０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、活性炭（７ｇ）で処理した。活性炭をセライト（登録商標）での濾過によって除去し、得られた濾液を減圧下に濃縮して血漿塊を得た。この取得物をトルエン（１５０ｍＬ）に再溶解させ、その溶液にヘキサン（１５０ｍＬ）を加えた。これによって、明黄色様／褐色結晶５２ｇが得られ、それは静置していると暗色化した。母液の濃縮および固体塊（７０ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）からの再結晶によって、黄色様／褐色取得物４８ｇを得た。除外した最初のＣＨ２Ｃｌ２抽出液を濃縮して、残留物７０ｇを得た。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加え、残った溶液を−１５℃で保存して、結晶化を開始した。このスラリーから、暗灰色／黒色針状結晶５５ｇを回収した。全ての結晶性材料を合わせ、加熱しながらＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）に溶かし、活性炭（７．５ｇ）を加え、混合物を環境温度で１時間撹拌した。活性炭をセライト（登録商標）での濾過によって除去した。ＥｔＯＡｃ約５００ｍＬを減圧下に除去した。その時点で、生成物は結晶化を開始し、激しい発泡が観察された。ヘキサン（５００ｍＬ）を加え、混合物をロータリーエバポレータで１時間回転させた。結晶塊の濾過によって純粋な生成物を得た。Ｃ５Ｈ６Ｏ３の元素分析計算値：Ｃ、５２．６３；Ｈ、５．３０。実測値：Ｃ、５２．６７；Ｈ、５．３１。ＭＳ（ＦＩＡ／ＥＳ；陰イオン化モード）：ｍ／ｅ４３０［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）；３．２−３．５（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２０３．１；１８０．１；５１．５；２７．２。
段階Ｃ：３−オキソシクロブタンカルボン酸メチル
３−オキソシクロブタンカルボン酸（３．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（１１．１ｍＬ）および脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液をＮ２下に２５℃で撹拌しながら、それにトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ ヘキサン中溶液２１．０ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、３−オキソシクロブタンカルボン酸メチルを油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）：δ３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．４４−３．３７（ｍ、２Ｈ）；３．３１−３．１７（ｍ、３Ｈ）。
段階Ｄ：３−ヒドロキシ−３−（−４−メトキシフェニルシクロブタンカルボン酸メチル
３−オキソシクロブタンカルボン酸メチル（１．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の脱水Ｅｔ２Ｏ（７１．０ｍＬ）中溶液をＮ２下に−７８℃で撹拌しながら、それに４−アニシルマグネシウムブロマイド（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液１５．６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液を加え、透明溶液が得られるまで混合物を撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍ、Ｓｉ、約３０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで３６０ｍＬ、２０８８ｍＬかけての２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配、２４４８ｍＬかけての４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸メチルを得た。Ｒｆ＝０．１８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝２５９．１０；実測値＝２５９．０１（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）：δ３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．４４−３．３７（ｍ、２Ｈ）；３．３２−３．１８（ｍ、３Ｈ）。
段階Ｅ：トランス−３−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸メチルおよびシス−３−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸メチル
塩化インジウム（ＩＩＩ）（０．０２１ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（０．４３８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の脱水ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（３．７１ｍＬ）中混合物にＮ２下で、ジフェニルクロロシラン（０．８０６ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍ、Ｓｉ、約２０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで１４４ｍＬ、２３９４ｍＬかけての２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、ジアステレオマー異性体の混合物（０．３７ｇ、収率９１％）を得た。サンプルをキラルＨＰＬＣ（ＯＪ、２０×２５０ｍｍ、９ｍＬ／分、５％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン）によって分割して、溶出順に、トランス−３−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸メチルおよびシス−３−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸メチルを得た。トランス−ジアステレオマー異性体：Ｒｆ＝０．５４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝２２１．１２；実測値＝２２１．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）：δ７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．２９（ｓ、３Ｈ）；４．２５（ｓ、３Ｈ）；４．２４−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．６７−３．６１（ｍ、１Ｈ）；３．２０−３．１４（ｍ、２Ｈ）；２．９３−２．８７（ｍ、２Ｈ）。シス−ジアステレオマー異性体：Ｒｆ＝０．５４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）：δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；４．２８（ｓ、３Ｈ）；４．２０（ｓ、３Ｈ）；３．９３−３．８４（ｍ、１Ｈ）；３．６３−３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．１２−３．０６（ｍ、２Ｈ）；２．９４−２．８６（ｍ、２Ｈ）。
段階Ｆ：トランス−３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸メチル
硫酸銀（０．６７１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．１１ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）をその順に、２５℃でトランス−３−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（０．４７４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．８ｍＬ）中溶液に加え、反応液を４時間高撹拌した。その後、反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬで２回）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍ、Ｓｉ、約２０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで１４４ｍＬ、２３９４ｍＬかけての２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、トランス−３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸メチルを無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．５４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３４７．０１；実測値＝３４７．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）：δ７．５８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；３．６５−３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．０７−３．００（ｍ、１Ｈ）；２．６１−２．５５（ｍ、２Ｈ）；２．３２−２．２５（ｍ、２Ｈ）。
段階Ｇ：トランス−３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブタンカルボン酸メチル
ジオキサン（３．６０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１４．４ｍＬ）をその順で、トランス−３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（０．６８６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６２９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３８９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（０．１６２ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた溶液をＮ２で脱気した。反応液を５０℃で１時間加熱し、８０℃として終夜経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で２回およびブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍ、Ｓｉ、約２０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで１４４ｍＬ、２３９４ｍＬかけての３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、トランス−３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブタンカルボン酸メチルを得た。Ｒｆ＝０．２７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３４７．２０；実測値＝３４７．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）：δ８．０１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７−７．７４（ｍ、１Ｈ）；７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．３０（ｓ、３Ｈ）；４．２３（ｓ、３Ｈ）；４，２２−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．６６−３．６０（ｍ、１Ｈ）；３．１７−３．１１（ｍ、２Ｈ）；２．９４−２．８７（ｍ、２Ｈ）；１．８５（ｓ、１２Ｈ）。
中間体１５
Figure 2013544805
 ３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル
乾燥してＮ２を流したフラスコに、Ｎ２下にＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロアニソール（１．０４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。これを冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（１．７２ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。上記の混合物を、カニューレを介して３−オキソシクロブタンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の脱水Ｅｔ２Ｏ（３５ｍＬ）中溶液を撹拌したものに−７８℃でＮ２下に加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、透明溶液が得られるまで混合物を撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍ、Ｓｉ、約３０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで２６０ｍＬ、５１８４ｍＬかけての４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（４５０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．６９−６．６３（ｍ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．７４（ｓ、３Ｈ）；３．４０（ｓ、１Ｈ）；３．０３−２．９３（ｍ、２Ｈ）；２．９０−２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．６７−２．６１（ｍ、２Ｈ）。
中間体１５からの中間体１４および市販の材料について記載の方法と類似の方法を用いて、下記のボロン酸エステル（表２）を合成した。
表２
Figure 2013544805
 中間体１９
Figure 2013544805
 ｛トランス−３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝酢酸メチル
段階Ａ：［トランス−３−（４−メトキシフェニル）シクロブチル］酢酸メチル
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．５６ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４．３７ｍＬ）中溶液をＮ２下に０℃で撹拌しながら、それにｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍヘキサン中溶液１．２５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。別個に、トランス−３−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体１４、段階Ｅ）（０．２００ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）およびジブロモメタン（０．２２ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４．３７ｍＬ）中混合物をＮ２下に冷却して−７８℃とした。３０分後、ＬｉＴＭＰ溶液を冷却して−７８℃とし、エステル／ＣＨ２Ｂｒ２溶液にカニューレを介して滴下した。１５分後、冷却（−７８℃）したリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｍ ＴＨＦ中溶液３．１２ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）をカニューレを介して滴下した。混合物を昇温させて−２０℃とし、再冷却して−７８℃とし、ｓｅｃ−ブチルリチウム溶液（１．４Ｍシクロヘキサン中溶液３．３９ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて−２０℃とし、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン中溶液１．１３ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌し、０℃で撹拌した酸性メタノール溶液（アセチルクロライド（２．０ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を氷冷した脱水ＭｅＯＨ（１０．２ｍＬ）にゆっくり加えることで製造）に２０分間かけて投入することで反応停止した。混合物をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔ２Ｏで再抽出し（４０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍ、Ｓｉ、約２０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで１４４ｍＬ、２３９４ｍＬかけての２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、［トランス−３−（４−メトキシフェニル）シクロブチル］酢酸メチルを無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．５５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．６９（ｓ、３Ｈ）；３．５９−３．５４（ｍ、１Ｈ）；２．７４−２．７１（ｍ、１Ｈ）；２．６２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；２．３８−２．３１（ｍ、２Ｈ）；２．１９−２．１３（ｍ、２Ｈ）。
段階Ｂ：［トランス−３−（３−ヨード−４−メトキシフェニルシクロブチル］酢酸メチル
硫酸銀（０．１４９ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．０２５ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）をその順で、２５℃の［トランス−３−（４−メトキシフェニル）シクロブチル］酢酸メチル（０．１１１９ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中溶液に加え、反応液を４時間高撹拌した。その後、反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬで２回）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍ、Ｓｉ、約２０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで１４４ｍＬ、２３９４ｍＬかけての２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、［トランス−３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）シクロブチル］酢酸メチルを無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３８３．０１；実測値＝３８２．９２（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．６８（ｓ、３Ｈ）；３．５６−３．４６（ｍ、１Ｈ）；２．７４−２．６６（ｍ、１Ｈ）；２．６０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；２．３５−２．２７（ｍ、２Ｈ）；２．１７−２．１０（ｍ、２Ｈ）。
段階Ｃ：｛トランス−３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝酢酸メチル
ジオキサン（０．７１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）をその順で、［トランス−３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）シクロブチル］酢酸メチル（０．１４０６ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１２４ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０７７ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（０．０３２ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた溶液をＮ２で脱気した。反応液を５０℃で１時間加熱し、次に８０℃として終夜経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍ、Ｓｉ、約２０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで１４４ｍＬ、２３９４ｍＬかけての３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、｛トランス−３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝酢酸メチルを得た。Ｒｆ＝０．３４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３６１．２２；実測値＝３６１．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；３．６２−３．５２（ｍ、１Ｈ）；２．７５−２．６７（ｍ、１Ｈ）；２．６１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；２．３８−２．３２（ｍ、２Ｈ）；２．１８−２．１０（ｍ、２Ｈ）；１．３５（ｓ、１２Ｈ）。
市販の材料から中間体１９について記載の方法と類似の方法を用いて、下記のボロン酸エステル（表３）を合成した。
表３
Figure 2013544805
 中間体２１
Figure 2013544805
 ３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸メチル
段階Ａ：３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸メチル
３−（４−メトキシフェニル）−５−イソオキサゾールカルボン酸（０．９６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（４．３８ｍＬ）および脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍＬ）中溶液を２５℃でＮ２下に撹拌しながら、それにトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ Ｅｔ２Ｏ中溶液３．５０ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝２３４．０８；実測値＝２３３．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．１９（ｓ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：３−（３−ヨード−４−メトキシフェニルイソオキサゾール−５−カルボン酸メチル
３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸メチル（１．０２１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３．２ｍＬ）中溶液に２５℃で、ヨウ素（０．１４７ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）および［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１．２２４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応液を終夜撹拌した。その後、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍ、Ｓｉ、約３０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで３６０ｍＬ、２０８８ｍＬかけての２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配、２４４８ｍＬかけての４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３５９．９７；実測値＝３５９．８１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１９（ｓ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸メチル
ジオキサン（１．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）をその順で、３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸メチル（０．２００ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１７７ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１０９ｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（０．０４５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた溶液をＮ２で脱気した。反応液を５０℃で１時間加熱し、８０℃として終夜経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍ、Ｓｉ、約２０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで１４４ｍＬ、２５３８ｍＬかけての３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルを得た。Ｒｆ＝０．２０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３６０．１６；実測値＝３６０．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｓ、１Ｈ）；６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．９４（ｓ、３Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；１．１８（ｓ、１２Ｈ）。
中間体２２
Figure 2013544805
 ３−［３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−４−メトキシフェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
段階Ａ：３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．５０７ｇ、２．１８２ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）および脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１９．６ｍＬ）中溶液を２５℃でＮ２下に撹拌しながら、それにトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ Ｅｔ２Ｏ中溶液１．７５ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝２４７．１１；実測値＝２４７．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．０４（ｓ、１Ｈ）；６．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．２１（ｓ、３Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：４−ヨード−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（４０５．８ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中溶液に２５℃で、硫酸銀（６４０ｍｇ、２．０５３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．１０６ｍＬ、２．０５３ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応液を４時間高撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍ、Ｓｉ、約２０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで１４４ｍＬ、２３９４ｍＬかけての２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、４−ヨード−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルを無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＬＣＭＳ計算値＝３７３．０１；実測値＝３７２．８９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；６．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．２２（ｓ、３Ｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：３−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
４−ヨード−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（５８７．８ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（８８３μＬ、６．３２ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（１０３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．６ｍＬ）中溶液を、溶液にＮ２を吹き込むことで脱気した。１Ｎ Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）を加え、Ｎ２を混合物に３０秒間吹き込んだ。混合物を封管中にて６０℃で終夜加熱した。追加の４当量のトリメチルボロキシンを加え、反応液についてマイクロ波照射を行った（１２０℃、３０分）。反応混合物をシリカ層で濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、濾液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（３０ｍＬで２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍ、Ｓｉ、約２０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで１４４ｍＬ、２３９４ｍＬかけての２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、３−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルを無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝２６１．０３；実測値＝２６１．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．１６（ｓ、３Ｈ）；３．９２（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；２．３６（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｄ：３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
３−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（２１７．８ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．４ｍＬ）中溶液に２５℃で、硫酸銀（２６１ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２１２ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応液を終夜高撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）で２回、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍ、Ｓｉ、約２０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで１４４ｍＬ、１１２５ｍＬかけての２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルを無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３８７．０２；実測値＝３８６．９１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．１２（ｓ、３Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；２．３１（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｅ：３−［３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−４−メトキシフェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（６．４１ｍｇ、７．８５μｍｏｌ）、酢酸カリウム（７７ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（７１．０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）および３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１０１．１ｍｇ、０，２６２ｍｍｏｌ）の混合物に脱水ＤＭＳＯ（２０９４μＬ）を加え、得られた溶液をＮ２で脱気した。反応液を５０℃で１時間加熱し、次に８０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し（４０ｍＬで２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、３−［３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−４−メトキシフェニル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．１６（ｓ、３Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．７８（ｓ、４Ｈ）；２．３４（ｓ、３Ｈ）；１．０３（ｓ、６Ｈ）。
中間体２３
Figure 2013544805
 ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−フロ酸メチル
４−カルボキシフラン−２−ボロン酸ピナコールエステル（２００ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４４４ｍＬ）に溶かした。トリメチルシリルジアゾメタン（０．８４０ｍＬ、１．６８０ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分後、黄色が消えるまでＡｃＯＨを滴下して反応停止した。反応液を減圧下に濃縮して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−フロ酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｓ、１Ｈ）；７．３７（ｓ、１Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；１．３６（ｓ、１２Ｈ）。
中間体２４
Figure 2013544805
 ［５−（メトキシカルボニル）−２−フリル］ボロン酸
５−（ジヒドロキシボリル）−２−フロ酸（２００ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５５６ｍＬ）に溶かした。トリメチルシリルジアゾメタン（１．２８３ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分後、黄色が消えるまでＡｃＯＨを滴下して反応停止した。反応液を減圧下に濃縮して、［５−（メトキシカルボニル）−２−フリル］ボロン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．８７（ｓ、３Ｈ）。
中間体２５
Figure 2013544805
 ５−ヨード−３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボン酸メチル
段階Ａ：３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボン酸メチル
溶液にＮ２を吹き込むことで、３−ヨード−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（７９３μＬ、５．６７ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（９２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３６３μＬ）中溶液を脱気した。１Ｎ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２３６３μＬ）を加え、Ｎ２を混合物に３０秒間吹き込んだ。混合物について、封管中において１２０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応混合物をシリカ層で濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、濾液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍ、Ｓｉ、約２０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで１４４ｍＬ、１１４０ｍＬかけての１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
段階Ｂ：５−ヨード−３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボン酸メチル
３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、硫酸銀（１７６ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）およびＩ２（１４３ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でＮ２下に終夜撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０００μｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１））によって精製して、５−ヨード−３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８６（ｓ、３Ｈ）；２．５４（ｓ、３Ｈ）；２．１８（ｓ、３Ｈ）。
中間体２６
Figure 2013544805
 ４−ヨード−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（２８７ｍｇ、１．８３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中溶液に、硫酸銀（６８７ｍｇ、２．２０５ｍｍｏｌ）およびＩ２（５１３ｍｇ、２．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でＮ２下に終夜撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍ Ｓｉ、約２０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで１４４ｍＬ、１１４０ｍＬかけての１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、溶出順に４−ヨード−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ計算値＝２０７．１；実測値＝２０６．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｓ、１Ｈ）；３．８７（ｓ、３Ｈ）；２．４６（ｓ、３Ｈ）。
中間体２７
Figure 2013544805
 ４−ブロモ−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（０．０５０ｍＬ、０．６１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３６．６ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ＭｅＩ（０．０４６ｍＬ、０．７３１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、１２Ｍ、Ｓｉ、約１０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで３６ｍＬ、１０３２ｍＬかけての２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、４−ブロモ−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）；２．３１（ｓ、３Ｈ）；２．２６（ｓ、３Ｈ）；１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体２８
Figure 2013544805
 ５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１２８ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で５分間撹拌した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０００μｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１））によって精製して、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．２１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．９４（ｓ、３Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）。
中間体２９
Figure 2013544805
 ５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
段階Ａ：１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
４−メチル−２−ピロールカルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３１．３ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ＭｅＩ（０．０６１ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０００μｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１））によって精製して、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．７７（ｓ、１Ｈ）；６．５８（ｓ、１Ｈ）；４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；２．０８（ｓ、３Ｈ）；１．３５（ｔ、７＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｂ；５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（６３ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６７．１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１５分間撹拌した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０００μｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１））によって精製して、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルを得た。ＬＣＭＳ計算値＝２４５．０；実測値＝２４５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８３（ｓ、１Ｈ）；４．２７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；２．０５−２．０２（ｍ、３Ｈ）；１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体３０
Figure 2013544805
 ３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン
段階Ａ：３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン
６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン（２３９ｇ、１２７８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１．０リットル）中溶液を冷却して−５℃とした。反応温度を−５から５℃に維持しながら、亜硝酸ナトリウム（２３８ｇ、３４５０ｍｍｏｌ）の水（１．０リットル）中溶液を１時間かけて滴下した。添加完了後、反応液を１時間撹拌し、冷却浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。反応液を氷に投入し、５Ｎ ＮａＯＨ（１．７リットル）を加えて溶液のｐＨを１３に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した（３リットルおよび２リットルで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１００％メチレンクロライドを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン
３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン（１０５ｇ、５０９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２リットル）中溶液を撹拌しながら、それにＮ−ブロモコハク酸イミド（９５ｇ、５３４ｍｍｏｌ）と次にＡＩＢＮ（８．３５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２４時間還流させ、冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。６０％メチレンクロライド／ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、半純粋生成物を得た。２０％ＩＰＡ／ＣＯ２を用いるキラルＰａｋ ＡＤ−ＨカラムでのＳＦＣ［分取分離の条件は、下記の通りである。カラム：キラルＰａｋ ＡＤ−Ｈ（２．１×２５ｃｍ、粒径５μｍ）（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ， ＵＳＡ）；移動相２０％２−プロパノール／ＣＯ２；溶離モード：定組成ポンプ混合；流量５０ｍＬ／分；圧力１００バール。］によるさらなる精製によって、３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−クロロピリジンを得た。ＬＣＭＳ＝２８５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）。
中間体３１
Figure 2013544805
 ３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−クロロ−４−メチルピリジン
段階Ａ：３−ブロモ−６−クロロ−２，４−ジメチルピリジン
２−アミノ−５−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン（６５ｇ、３２３ｍｍｏｌ）の３７％塩酸（７８０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、冷却して−１０℃とした。亜硝酸ナトリウム（６６．９ｇ、９７０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつ加えた。反応液を−１０℃で１５分間撹拌し、昇温させて室温とした。室温で１時間撹拌後、氷／水（４リットル）に投入することで反応停止した。混合物を５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４リットル）で抽出した。有機抽出液を水（４リットル）およびブライン（２リットル）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた白色固体をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、ヘプタン（７００ｍＬ）を加えた。溶液を２０分間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、残留物を０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−６−クロロ−２，４−ジメチルピリジンを得た。ＬＣＭＳ＝２１．９および２２１．９（Ｍ＋Ｈ）＋１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０５（ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：３−ブロモ−６−クロロ−２，４−ジメチルピリジン１−オキサイド
尿素過酸化水素（３３．９ｇ、３６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．９８５リットル）中懸濁液を冷却して０℃とした。無水トリフルオロ酢酸（２５．４ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とし、１０分間撹拌した。次に、３−ブロモ−６−クロロ−２，４−ジメチルピリジン（３９．７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１９８ｍＬ）中溶液として加えた。反応液を室温で２．５時間撹拌し、ジメチルスルフィド（１７０ｍＬ、２３０５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに３０分間続けた。次に、水（２Ｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５００ｍＬで３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、３−ブロモ−６−クロロ−２，４−ジメチルピリジン１−オキサイドを得た。ＬＣＭＳ＝２３５．９および２３７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２９（ｓ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：（３−ブロモ−６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール
３−ブロモ−６−クロロ−２，４−ジメチルピリジン１−オキサイド（２８．７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍＬ）中溶液に無水トリフルオロ酢酸（２４０ｍＬ、１６９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１．７リットル）に溶かし、冷却して０℃とした。１Ｍ Ｋ２ＣＯ３（３６０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を０℃で１０分間撹拌し、昇温させて室温として１時間経過させた。反応液を濃縮して体積を３００ｍＬとし、ＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈した。水（１リットル）を加え、層を分離した。水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（１リットルで２回）。有機層を合わせ、ブライン（１リットル）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、（３−ブロモ−６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノールを得た。ＬＣＭＳ＝２３６．１および２３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１７（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｄ：３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−クロロ−４−メチルピリジン
（３−ブロモ−６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール（２２．９ｇ、９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５リットル）中溶液を冷却して０℃とした。ＣＢｒ４（４８．２ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、次にＰｈ３Ｐ（３８．１ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２０分間撹拌し、昇温させて室温として１６時間経過させた。反応液を濃縮し、残留物を０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−クロロ−４−メチルピリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１６（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
中間体３２
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４．９４ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品）（０．５２６ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌後、３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン（３．０ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液として加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ＝５１８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、ＩＥ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体３３
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３−ブロモ−６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３０．６ｇ、９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散品）（３．３５ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１０分間室温で撹拌後、３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−クロロ−４−メチルピリジン（１６．７ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液として加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈した。有機層を分離し、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３−ブロモ−６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ＝５３０．８、５３２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
市販の材料または合成について上記に記載されている中間体から、中間体３２および３３について記載の方法と類似の方法を用いて、下記の中間体（表４）を合成した。
表４
Figure 2013544805
 中間体３５
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−３−［（６−アゼチジン−１−イル−３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３３０ｍｇ、０，６３７ｍｍｏｌ）の入ったマイクロ波管に、２ＭアゼチジンのＴＨＦ中溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、反応液をマイクロ波で１５０℃にて３０分間加熱した。反応液を冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（６−アゼチジン−１−イル−３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ＝５３７．９および５３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体３６
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−３−［（６−アゼチジン−１−イル−３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
マイクロ波管において、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３−ブロモ−６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を２ＭアゼチジンのＴＨＦ中溶液（８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）に溶かした。管を密閉し、反応液をマイクロ波下に加熱して１５０℃として２時間経過させた。反応液を冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（６−アゼチジン−１−イル−３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ＝５５１．９および５５３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から中間体３５および３６について記載の方法と類似の方法を用いて、下記の中間体（表５）を合成した。
表５
Figure 2013544805
 中間体３９
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［３−ブロモ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
反応容器に、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１６２ｍｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えた。反応液をＮ２雰囲気下に加熱して１５０℃とした。１６時間後、反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（各１０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、少量の不純物を含む（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［３−ブロモ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。ＬＣＭＳ＝５７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．４０（ｍ、６Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から中間体３９について記載の方法と類似の方法を用いて、下記の中間体（表６）を合成した。
表６
Figure 2013544805
 中間体４１
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［６−アゼチジン−１−イル−３−（５−ヨード−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン
脱水ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１０６ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２６９ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１．１６８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−ニトロアニソール（１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた溶液をＮ２で脱気した。反応液を５０℃で１時間、次に８０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し（２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗生成物２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；３．８２（ｓ、４Ｈ）；１．０７（ｓ、６Ｈ）。
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［６−アゼチジン−１−イル−３−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［６−アゼチジン−１−イル−３−ブロモピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．２ｇ、２．２２９ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンのＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を２５℃でＮ２で脱気した。１Ｎ Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、次に１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（０．０７３ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃でＮ２下に４時間高撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍ、Ｓｉ、約３０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで２６０ｍＬ、２２４０ｍＬかけての４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［６−アゼチジン−１−イル−３−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ計算値＝６１０．２、実測値＝６１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−６−アゼチジン−１−イルピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［６−アゼチジン−１−イル−３−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．２６ｇ、２．０６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％）（０．２２０ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物について、Ｈ２風船を用いることで６．５時間水素化を行った。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍ、Ｓｉ、約３０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで２６０ｍＬ、２２４０ｍＬかけての５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−６−アゼチジン−１−イルピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ計算値＝５８０．２、実測値＝５８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｓ、１Ｈ）；７．７５（ｓ、２Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．５４（ｄ、２．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．９３−４．３０（ｍ、１Ｈ）；４．１８−４．０１（ｍ、６Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；３．５１（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）；２．４６−２．３７（ｍ、２Ｈ）；０．６８（ｓ、ｂｒ、３Ｈ）。
段階Ｄ：（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［６−アゼチジン−１−イル−３−（５−ヨード−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−６−アゼチジン−１−イルピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４６０ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）およびジヨードメタン（２ｍＬ、２４．７９ｍｍｏｌ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０．２３ｍＬ、１．５８５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次に、混合物を８０℃で４５分間加熱した。反応混合物をシリカカラムに直接負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍ、Ｓｉ、約２０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで２７０ｍＬ、９７２ｍＬかけての３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［６−アゼチジン−１−イル−３−（５−ヨード−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ計算値＝６９１．１、実測値＝６９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．８７（ｓ、１Ｈ）；７．７５（ｓ、２Ｈ）；７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４−７．３８（ｍ、１Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．７４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．７５−５．３０（ｍ、１Ｈ）；４．８１（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．２１−４．００（ｍ、６Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；２．４８−２．３８（ｍ、２Ｈ）；０．６７（ｓ、ｂｒ、３Ｈ）。
中間体４２
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−３−（｛６−アゼチジン−１−イル−３−［５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．３９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１３ｍｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１０４ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）および（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［６−アゼチジン−１−イル−３−（５−ヨード−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２６５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の混合物に脱水ＤＭＳＯ（３．６ｍＬ）を加え、得られた溶液をＮ２で脱気した。反応液を５０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出液をブライン（２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗生成物（４Ｓ，５Ｒ）−３−（｛６−アゼチジン−１−イル−３−［５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。この生成物を、それ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７６−７．６７（ｍ、２Ｈ）；７．６６−７．５３（ｍ、１Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．７７−５．０９（ｍ、１Ｈ）；４．９９−４．７１（ｍ、１Ｈ）；４．１９−４．０３（ｍ、６Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；３．７５（ｓ、４Ｈ）；２．４６−２．３７（ｍ、２Ｈ）；０．７１−０．４８（ｍ、３Ｈ）。
中間体４３
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−３−（｛６−（アゼチジン−１−イル）−３−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル［２′，４′，６′−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（２９．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のシクロプロピルメチルエーテル（３．５ｍＬ）中溶液を、封管中８５℃でＮ２下に１時間加熱した。得られた暗褐色不透明溶液を、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［６−（アゼチジン−１−イル）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２２）（８５１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（５４０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物に移し入れ、得られた混合物を封管中８５℃でＮ２下に２０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（｛６−（アゼチジン−１−イル）−３−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。これを、それ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ計算値＝６９２．３；実測値＝６９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７−７．７７（ｍ、２Ｈ）；７．８１−７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．７１−７．５１（ｍ、１Ｈ）；７．４５−７．２４（ｍ、１Ｈ）；７．０７−６．９３（ｍ、１Ｈ）；６．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．７７−５．２０（ｍ、１Ｈ）；４．９２−４．７７（ｍ、１Ｈ）；４．２８−３．９５（ｍ、７Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；２．４６−２．３７（ｍ、２Ｈ）；１．２８（ｓ、１２Ｈ）；０．７２−０．５２（ｍ、３Ｈ）。
中間体４４
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５−クロロ−６−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：５−クロロ−６−（メトキシメチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−オール
４−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（１４．３４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４０：６０）で原料が残っていないことが示された。溶媒を除去した。最終生成物をＥｔＯＡｃから再結晶した。母液を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４０：６０を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６−（メトキシメチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル
段階Ａからの標題化合物（３．０ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を０℃で冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（Ｔｆ２Ｏ）（５．７５ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２．９１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で撹拌し、次に室温で２時間経過させた。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／９）で溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を明褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：５−クロロ−４−（メトキシメチル）−６−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリミジン
段階Ｂからの標題化合物（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１．７８ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物をマイクロ波下に１４０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２および水を加えた。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１０ｍＬで３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／９）で溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製して無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｄ：［５−クロロ−６−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
１Ｍ ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２（９．５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を段階Ｃからの標題化合物（０．５２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７）で溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ４．７６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｅ：５−クロロ−４−メチル−２−（メチルスルファニル）−６−［（メチルスルホニル）メチル］ピリミジン
段階Ｄからの標題化合物（３７０ｍｇ、１．８０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を撹拌下に冷却して０℃とし、それにＭｓＣｌ（２４８ｍｇ、２．１６９ｍｍｏｌ）を加え、次にＥｔ３Ｎ（２７４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣで原料が残っていないことが示された。混合物を水（５ｍＬ）で反応停止し、混合物を追加の水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機分画をブライン（飽和、１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／８）で溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ５．４０（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｆ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５−クロロ−６−メチル−２−（メチルスルファニルピリミジン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６１４ｍｇ、１．９６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とした。ＮａＨ（５８．８ｍｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の段階Ｅからの標題化合物（４６２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で撹拌し、次に室温で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をで酢酸エチル抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブライン（飽和、１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０／７０）で溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、６Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体４５
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：５−ブロモ−２−（メチルスルファニル）−４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリミジン
２−メチルチオ−５−ブロモ−３−メチルヒドロキシピリミジン（１０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中混合物撹拌下に冷却して０℃とし、それにＭｓＣｌ（５．８５ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を加え、次にＥｔ３Ｎ（６．４６ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣで原料が残っていないことが示された。混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止し、混合物を追加の水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機分画をブライン（飽和、５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７）で溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ６５ｉでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４５，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１２．００ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とした。ＮａＨ（０．９１９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の段階Ａからの標題化合物（１０．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で撹拌し、室温で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブライン（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０／８０）で溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ６５ｉでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から中間体４５について記載の方法と類似の方法を用いて、下記の中間体（表Ｘ）を合成した。
表６Ａ
Figure 2013544805
 中間体４６
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［２−（アゼチジン−１−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
中間体４５（２．１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（１．５０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［２−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモピリミジン−４−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａからの標題化合物（３００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（１５２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を２５℃で終夜撹拌した。溶媒を除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、５Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から中間体４６について記載の方法と類似の方法を用いて下記の中間体（表７）を合成した。
表７
Figure 2013544805
 中間体５０
Figure 2013544805
 ２′−フルオロ−４′−メトキシ−２−メチル−５′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル
段階Ａ：２′−フルオロ−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
４−ブロモ−３−フルオロアニソール（２．０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（２．８ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．９９ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１３ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中混合物を８０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。
段階Ｂ：２′−フルオロ−５′−ヨード−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
Ａｇ２ＳＯ４（２．５６ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．０８８ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物に、段階Ａからの標題化合物（１．８８ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応の進行を粗い１Ｈ ＮＭＲによってモニタリングした。大体２４時間以内に、反応は終了した。混合物を濾過した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、６Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：２′−フルオロ−４′−メトキシ−２−メチル−５′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル
段階Ｂからの標題化合物（２．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５２３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．７０２ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．０３０ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を４部分に分割した。各部分をマイクロ波にて１４０℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳで原料のないことが示された。全ての部分を合わせ、溶媒を除去した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．００（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、１２Ｈ）。
中間体５１
Figure 2013544805
 ４′−エチル−２−メチル−３′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル
段階Ａ：４−クロロ−１−エテニル−２−ニトロベンゼン
ブロモ−４−クロロ−２−ニトロベンゼン（３ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２．０３９ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８５７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を８０℃の油浴で終夜加熱した。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から１０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、黄色固体を標題化合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）。
段階Ｂ：４′−エテニル−２−メチル−３′−ニトロビフェニル−４−カルボン酸メチル
４−クロロ−１−エテニル−２−ニトロベンゼン（１．１４０６ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（２．０５９ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（０．４２２ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．２５ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を８０℃の油浴で終夜加熱した。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をジクロロメタンによって取り、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、暗色固体を得た。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、１００ｇカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合液によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、明橙赤色固体を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝２９７．１０；実測値＝２９８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：３′−アミノ−４′−エチル−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
４′−エテニル−２−メチル−３′−ニトロビフェニル−４−カルボン酸メチル（１．６２０６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．２９０ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）をＨ２風船雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反応粗取得物を濾過し、減圧下に濃縮して、明黄色油状物を得た。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル１００ｇカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から４０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、明黄色油状物を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝２６９．１４；実測値＝２７０．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ：４′−エチル−３′−ヨード−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
３′−アミノ−４′−エチル−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（１．１２６３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．２５８ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４０ｍＬ）中で混合し、予熱しておいた油浴に浸漬した（浸漬時に９０℃）。この熱混合物に、亜硝酸ｎ−アミル（０．６６８ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃油浴で２時間加熱し、終夜放冷して環境温度とした。粗取得物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液とともに撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ Ｓｉ；１００ｇ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から３０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、明黄色固体を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３８０．０３；実測値＝３８１．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ：４′−エチル−２−メチル−３′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル
４′−エチル−３′−ヨード−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（１．１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（０．２３８ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８９０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４３０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３．２４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１１．３５ｍＬ）をマイクロ波反応容器中で密閉し、１４０℃で２０分間のマイクロ波照射を行った。ＬＣＭＳにより、原料の完全消費と所望の生成物の生成が示された。粗取得物を同一のプローブ反応からの反応粗取得物と合わせ（規模３８．５ｍｇ）、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓ１Ｏ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、ＫＰ−Ｓｉｌ、１００ｇカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から１０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して明紫色ガム状物を得た。この紫色ガム状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、ＫＰ−Ｓｉｌ、５０ｇカートリッジ）によってさらに精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から１０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、粘稠透明油状物を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３８０．２２；実測値＝３８１．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体５２
Figure 2013544805
 トランス−４−［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
段階Ａ：トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
トリメチルシリルジアゾメタン（１５．７１ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を、（ｅ）−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（３ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中溶液に室温でゆっくり加えた。ＬＣＭＳは、１時間以内で完全な変換を示した。ＴＦＡ数滴を加えて反応停止した。揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から２０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、白色固体を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝２５２．０９；実測値＝２５３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：トランス−４−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
硫酸（０．７０８ｍＬ、１３．２９ｍｍｏｌ）をトランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（３．３５８８ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）およびｎ−ヨードコハク酸イミド（２．９９ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（０．７９８ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）中の冷（氷浴）混合物に加えた。反応混合物を氷浴で撹拌し、終夜昇温させて環境温度とした。反応粗取得物を氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗混合物を得た。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ１Ｏ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から１０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、結晶固体を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３７７．９９；実測値＝３７９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：トランス−４−［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
トランス−４−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（４８８．８ｍｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（２１１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３９３ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．２００ｍＬ）をマイクロ波容器中で密閉し、８０℃の油浴で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。得られた混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、ＫＰ−Ｓｉｌ、５０ｇカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から４０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、明緑色結晶固体を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３７８．１８；実測値＝３７９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、１２Ｈ）。
中間体５３
Figure 2013544805
 ５−クロロ−６−（３−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボン酸エチル
段階Ａ：５−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボン酸エチル
５，６−ジクロロニコチン酸エチル（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．９６５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（０．３７１ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を、８０℃の油浴にてＮ２下に２．５時間還流させた。揮発分を減圧下に除去し。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から４０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、白色羽毛状固体を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３０９．０６；実測値＝３１０．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：５−クロロ−６−（３−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボン酸エチル
５−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）および１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（４００ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）の酢酸（７．５ｍＬ）中の冷（氷浴）混合物に、硫酸（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷浴で撹拌し、１時間以内で昇温させて室温としてから、５５℃の油浴に終夜入れた。粗取得物を同一のプローブ反応（規模３３ｍｇ）からの粗取得物と合わせた。合わせた粗取得物を氷／水混合物に投入し、ＮａＨＣＯ３によって中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。この暗粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、ＫＰ−Ｓｉｌ、１００ｇカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から３０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、白色固体を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４３４．９５；実測値＝４３５．７７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ９．１３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＩＥ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体５４
Figure 2013544805
 ６−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）−（トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸メチル
段階Ａ：６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸メチル
６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（９６３．６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メトキシベンゼンボロン酸（８５４ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８８３ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３２８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を８０℃油浴で終夜還流した。反応液少量サンプルのＬＣＭＳによる追跡によって、反応が完了したことが示された。反応粗取得液をセライト（登録商標）床５２１で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、ＫＰ−Ｓｉｌ、１００ｇカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から２０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、無色油状物を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３２９．０７；実測値＝３３０．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：６−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸メチル
６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（７５０ｍｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（５７８ｍｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）、硫酸銀（７１０ｍｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を７０℃油浴で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。暗色が消え、ＬＣＭＳにより、反応時間＝１時間の時点で＞５０％変換が示された。追加のＩ２（２８０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＳＯ４（３５５ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌加熱を再開して３０分間経過させた。反応液を冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和）を加えることで反応停止した。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、Ｐ−Ｓｉｌ；１００ｇカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から４０％）によって溶離した。純粋な分画を合わせ、溶媒留去して、白色固体を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４５４．９６；実測値＝４５６．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１１．０、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
中間体５５
Figure 2013544805
 １−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
段階Ａ：１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
４−メトキシフェニルヒドラジン（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸エチル（１．４０８ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）中にて室温で撹拌した。この混合物に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を加えた。添加直後に採取した少量サンプルのＬＣＭＳ追跡で、反応完了が示された。粗混合物をさらに１時間熟成させた。揮発分を減圧下に除去した。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ Ｓｉ；１００ｇ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から２０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、黄色油状物１．４０１５ｇを得た。この油状物を、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ（１０分以内で３０％から１００％有機成分、次に１００％として２分間、２０ｍＬ／分）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）によってさらに精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、油状物を標題化合物のＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３１４．０９；実測値＝３１５．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．１４９９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．９２９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、硫酸銀（１．１４１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を７５℃の油浴で撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって追跡した。追加のＩ２／Ａｇ２ＳＯ４（それぞれ１．５当量）を加えた。ＬＣＭＳで少量の未反応原料が示されたが、一方でメトキシ基の脱メチル化が認められた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）を加えて反応停止した。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をＥｔＯＡｃによって取り、次に濾過した。分離した水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られたポット残留物をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ（１０分以内で３０％から１００％有機成分、次に１００％として２分間、２０ｍＬ／分）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）によって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、白色固体を標題化合物のＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４３９．９８；実測値＝４４１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体５６
Figure 2013544805
 ｛５−［４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロ−２−メトキシフェニル｝ボロン酸
段階Ａ：３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩
３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１．５８７１ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）の塩酸（３７％）（１４ｍＬ）中懸濁液を亜硝酸ナトリウム（０．７７６ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）の水溶液（水７ｍＬ）でジアゾ化し、塩酸３７％（５ｍＬ）中の塩化スズ（ｉｉ）・２水和物（１．８７３ｍＬ、２２．４９ｍｍｏｌ）によって０℃で還元した。反応液を室温で２０分間撹拌した。沈殿を濾過によって回収した。ケーキをエタノール（５０ｍＬ、室温）で磨砕し、次に濾過して、淡黄色固体を標題化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ１０．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．７６（ｍ、１Ｈ）３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
段階Ｂ：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．７３４６ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）および２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸エチル（１．７５１ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中室温で撹拌した。この混合物に、トリエチルアミン（１．２５５ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応時間３０分での反応液の少量サンプルのＬＣＭＳによる追跡によって、反応完了が示された。揮発分を減圧下に除去した。粗混合物を、同一のプローブ反応からの反応粗取得物（規模１１２ｍｇ）と合わせ、揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から２５％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、明黄色固体を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３３２．０８；実測値＝３３３．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：１−（３−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
硫酸（３ｍＬ）を１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（３３９ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中冷（氷浴）混合物に加えた。得られた混合物を氷浴で撹拌し、昇温させて環境温度として終夜経過させた。反応液を５５℃油浴で５時間加熱した。粗混合物を同一のプローブ反応からの反応粗取得物（規模３２ｍｇ）と合わせた。合わせた粗取得物を氷／水混合物に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。この暗色混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、ＫＰ−Ｓｉｌ、１００ｇカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から３０％）によって溶離し、関連する分画を合わせ、溶媒留去して、無色油状物を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４５７．９８；実測値＝４５９．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ：｛５−［４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）］−３−フルオロ−２−メトキシフェニル｝ボロン酸
１−（３−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３４０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン（２８３ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６２．４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８２ｍｇ、１．８５５ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（１２１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）をマイクロ波容器中で密閉し、合計２時間（１＋１）にわたり１４０℃でマイクロ波照射した。粗混合物を同一のプローブ反応からの反応粗取得物（規模３２ｍｇ）と合わせた。揮発分を減圧下に除去した。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、Ｐ−Ｓｉｌ、１００ｇカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から４０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、標題化合物の混合物として褐色油状物を得て、還元副生成物（段階Ｂ）を脱ヨウ素化した。ＬＣＭＳ計算値＝３７６．０９；実測値＝３７７．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５７
Figure 2013544805
 ［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（メチルスルファニルピリミジン−５−イル］ボロン酸
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン（２４９ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６３ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（５１．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）をマイクロ波容器中で密閉し、１４０℃で６０分間マイクロ波照射した。ＬＣＭＳで原料の完全消費および所望の生成物の生成が示された。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、ＫＰ−Ｓｉｌ ５０ｇカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から４０％）によって溶離した。関連する分画を溶媒留去して、標題化合物として褐色固体泡状物を得た。ＬＣＭＳ計算値＝４９５．０９；実測値＝４９５．９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５８
Figure 2013544805
 ５−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−２−カルボン酸メチル
段階Ａ：５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−２−カルボン酸メチル
（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（１７７ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（８９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２３ｍｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）をマイクロ波容器中で密閉し、１４０℃で２０分間マイクロ波照射した。反応粗取得物を同一のプローブ反応からの粗取得物（規模４４．３ｍｇ）と合わせた。揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ（１０以内に３０％から１００％有機成分、次に１００％として２分間、２０ｍＬ／分）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）によって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、暗色固体を得た。この固体を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、ＫＰ−Ｓｉｌ、５０ｇカートリッジ）によってさらに精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から１００％）で溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、明黄色油状物を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝２７５．１０；実測値＝２７６．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：５−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−２−カルボン酸メチル
５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−２−カルボン酸メチル（１９０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、硫酸銀（４３０ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．０７１ｍＬ、１．３８０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を室温で終夜撹拌した。粗混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。得られたポット残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、ＫＰ−Ｓｉｌ、５０ｇカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から４０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、無色油状物を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４００．９９；実測値＝４０２．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５９
Figure 2013544805
 （４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニルボロン酸
中間体５９はＷＯ２００７０８１５６９において中間体２としてすでに開示されており、ＷＯ２００７０８１５６９に開示の方法によって合成した。
中間体６０
Figure 2013544805
 ４′−メトキシ−２−メチル−３′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル
３′−ヨード−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド・ジクロロメタン付加物（２１４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５７ｍｇ、２．６１６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）をマイクロ波容器中で密閉した。反応混合物を１４０℃で２０分間、次に１３０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応粗取得物をブラインで処理し、次に酢酸エチル抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、減圧下に濃縮して、暗色油状物を４′−メトキシ−２−メチル−３′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチルの粗混合物として得て、それをそれ以上精製せずに次のカップリング段階に用いた。ＬＣＭＳ計算値＝３８２．２０；実測値＝３８３．４１（Ｍ＋１）＋。
ＷＯ２００７０８１５６９の中間体１について記載の方法と類似の方法によって、市販の材料を用いて、下記の中間体（表８）を合成した。
Figure 2013544805
Figure 2013544805
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から中間体３５について記載の方法と類似の方法を用いて、下記の中間体（表９）を合成した。
Figure 2013544805
Figure 2013544805
中間体７４
Figure 2013544805
 ｛２−メトキシ−５−［トランス−３−（メトキシカルボニル）シクロペンチル］フェニル｝ボロン酸
段階Ａ：２−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノン
４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノン（中間体７、段階Ａ）（２１９．６ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に窒素下にて０℃で、ヘキサメチルジシラザン（０．２７２ｍＬ、１．２９０ｍｍｏｌ）を加え、次にヨードトリメチルシラン（０．１６１ｍＬ、１．１８３ｍｍｏｌ）を滴下した。ヨウ化ナトリウム（１６１ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３ｍＬ）中溶液を加え、次に濁ったｍ−ＣＰＢＡ（３１８ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を加えた。１０分の時点で、酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した（乳濁の解除を助けるためにブラインを添加）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の各ジアステレオマーを得た。いずれも段階Ｂで用いることができる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（トランス）：δ７．１９−７．１４（ｍ、２Ｈ）；６．９０−６．８５（ｍ、２Ｈ）；４．７３−４．７１（ｍ、１Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．５４（ｔｄ、Ｊ＝１４．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．４６−３．４０（ｍ、１Ｈ）；２．４２−２．３７（ｍ、１Ｈ）；２．３０−２．２５（ｍ、１Ｈ）；２．２３−２．０９（ｍ、２Ｈ）；１．９３（ｑｄ、Ｊ＝１３．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（シス）：δ７．１６−７．１１（ｍ、２Ｈ）；６．８８−６．８３（ｍ、２Ｈ）；５．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、５．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．１２−３．０８（ｍ、１Ｈ）；２．８８−２．７７（ｍ、２Ｈ）；２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．４８（ｑ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．２９−２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）。
段階Ｂ：トランス−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル
２−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノン（段階Ａ）（３６３ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）中溶液を窒素下に０℃とし、それにナトリウムメトキシド（７７ｍｇ、１．４２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．８４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；３．１７（ｐ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．０６−２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．１９−２．０６（ｍ、２Ｈ）；２．０３−１．８０（ｍ、２Ｈ）；１．７０−１．５８（ｍ、１Ｈ）。
段階Ｃ：トランス−３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル
トランス−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（段階Ｂ）（６０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に窒素下に室温で、硫酸銀（８０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）と次にヨウ素（６５．０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；３．１２（ｍ、１Ｈ）；３．００（ｍ、１Ｈ）；２．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、８．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．１７−２．１０（ｍ、２Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．８３（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｍ、１Ｈ）。
段階Ｄ：（２−メトキシ−５−［トランス−３−（メトキシカルボニル）シクロペンチル］フェニル｝ボロン酸
トランス−３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（段階Ｃ）（６４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（４８．２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）、および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物を、窒素を流して脱気し、８０℃で１時間加熱した。次に、酢酸エチルを加え、水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｍ、１Ｈ）；６．８５（ｍ、１Ｈ）；６．１０（ｓ、２Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；３．１９（ｍ、１Ｈ）；３．０２（ｍ、１Ｈ）；２．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、８．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．１９−２．１１（ｍ、２Ｈ）；２．０１−１．８５（ｍ、２Ｈ）；１．７２−１．６３（ｍ、１Ｈ）。
中間体７５
Figure 2013544805
 ３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタノール
段階Ａ：３−（４−メトキシフェニル）シクロペント−２−エン−１−オン
４−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドの溶液（１Ｍ ＴＨＦ中溶液）（３０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を０℃とし、それに３−エトキシシクロペント−２−エン−１−オン（３．５６ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。乳濁があった。二相混合物をセライト（登録商標）層で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。セライト（登録商標）／濾過固体をＥｔＯＡｃ／合わせた水層中で撹拌した。固体を濾過し、濾液層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃでもう１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。二つの粗生成物バッチを合わせ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）１８９．３（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタノン
３−（４−メトキシフェニル）シクロペント−２−エン−１−オン（段階Ａ）（４．６８ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中溶液に室温で、Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ、１０％乾燥重、５０％含水品）（２．６５ｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素を流し、次に脱気し、風船を用いて水素を流した。２時間後、反応液をセライト層（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．４２−３．３２（ｍ、１Ｈ）；２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１８．１、７．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．４８−２．３６（ｍ、２Ｈ）；２．３４−２．２３（ｍ、２Ｈ）；２．００−１．９０（ｍ、１Ｈ）。
段階Ｃ：３−（４−メトキシフェニルシクロペンタノール
３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタノン（段階Ｂ）（４８２．５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に室温で、水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に３０分間撹拌し、濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得て、それ以上精製せずに用いた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）１７５．３（Ｍ＋１−１８）。
中間体７６
Figure 2013544805
 ｛２−メトキシ−５−［シス−３−（メトキシカルボニル）シクロペンチル］フェニル｝ボロン酸
中間体７に記載の方法と類似の方法を用いて、３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタノン（中間体７５、段階Ｂ）および市販の原料から標題化合物を合成した。ＢＩＳＰＩＮに代えてビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンを用いて、標題化合物および（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−４−メトキシフェニル］シクロペンタンカルボン酸メチルの混合物を得た。混合物を、それ以上精製せずに用いた。
中間体７７および７８
Figure 2013544805
 １−（シクロプロピルオキシ）−２−ヨード−４−（３−メトキシプロピル）ベンゼン（中間体７７）および３−［４−（シクロプロピルオキシ）−３−ヨードフェニル］プロパン−１−オール（中間体７８）
段階Ａ：４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ヨードフェノール
４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（２．００ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に窒素下にて室温で、硫酸銀（４．１０ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）と次にヨウ素（３．３４ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次に固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２−６．９７（ｍ、１Ｈ）；６．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．５３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；２．５９−２．５１（ｍ、２Ｈ）；１．８０−１．７１（ｍ、２Ｈ）。
段階Ｂ：３−［４−（２−クロロエトキシ−３−ヨードフェニル］プロパン−１−オール
４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ヨードフェノール（段階Ａ）（２．９４ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸２−クロロエチル（２．８８ｍＬ、１５．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）中混合物を５０℃で窒素下に終夜加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を水で２回、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８−７．１３（ｍ、１Ｈ）；６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．２４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．８６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．５４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．５９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；１．７７（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｃ：３−［３−ヨード−４−（ビニルオキシ）フェニル］プロパン−１−オール
３−［４−（２−クロロエトキシ）−３−ヨードフェニル］プロパン−１−オール（段階Ｂ）（１．００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃とし、それにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ ＴＨＦ中溶液）（６．６１ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし（濁った液に変化）、窒素下に３時間撹拌した。希ＨＣｌを混合物に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６６（ｓ、１Ｈ）；７．２３−７．１３（ｍ、１Ｈ）；６．９６−６．８８（ｍ、１Ｈ）；６．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝２８．０、１３．７、６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．６４−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．４３（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．５４（ｔ、Ｊ＝６．４２Ｈ）；２．６２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；１．８１−１．７４（ｍ、３Ｈ）。
段階Ｄ：１−（シクロプロピルオキシ）−２−ヨード−４−（３−メトキシプロピル）ベンゼン（中間体７７）および３−［４−（シクロプロピルオキシ−３−ヨードフェニル］プロパン−１−オール（中間体７８）
３−［３−ヨード−４−（ビニルオキシ）フェニル］プロパン−１−オール（段階Ｃ）（７８６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のクロロヨードメタン（０．６００ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中溶液を０℃とし、それにジエチル亜鉛（０．４２４ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンによる抽出を試みた。有機層は透明ではなかった。層を分離し、有機層を濃縮した。それを上記からの水層と合わせ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。中間体７７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５５（ｓ、１Ｈ）；７．１４（ｓ、２Ｈ）；３．８１（ｍ、１Ｈ）；３．３６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．３１（ｓ、３Ｈ）；２．５６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；１．８０（ｍ、２Ｈ）；０．７８（ｍ、２Ｈ）；０．７１（ｍ、２Ｈ）。中間体７８：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５７（ｓ、１Ｈ）；７．１４（ｍ、２Ｈ）；３．８１（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．５８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）；１．７７（ｍ、２Ｈ）；０．７８（ｍ、２Ｈ）；０．７１（ｍ、２Ｈ）。
中間体７９
Figure 2013544805
 ３−［４−（シクロプロピルオキシ）−３−ヨードフェニル］プロパン酸メチル
中間体７８について記載の方法と類似の方法を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルから標題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｓ、１Ｈ）；７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；２．８５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）；０．８４−０．７８（ｍ、４Ｈ）。
中間体８０
Figure 2013544805
 ［２−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）フェニル］ボロン酸
段階Ａ：３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ディーン−スタークトラップを取り付けた丸底フラスコ中の２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（１．５１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）およびΝ，Ν−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃浴に１．５時間入れた（一旦加熱したら溶液となった）。反応液を冷却し、濃縮し、ＡｃＯＨ（１８ｍＬ）、ヒドラジン水和物（０．６１１ｍＬ、１０．０６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１．５時間加熱した。冷却して室温とした後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）１９０．３（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：３−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３３５ｍｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に窒素下に室温で、硫酸銀（５５２ｍｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）と次にヨウ素（４４９ｍｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）を加えた。２回目の当量の硫酸銀を加え、３日間撹拌した。反応は完了しなかった。固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、約２０％の原料を不純物として含む標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３１６．１（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：［２−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）フェニル］ボロン酸
３−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（段階Ｂ）（３９７ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（３４２ｍｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９５ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（５１．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を窒素を流すことで脱気し、８０℃で終夜加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗標題生成物を得て、それを、それ以上精製せずに用いた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）２３４．３（Ｍ＋１）。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から、中間体７４段階ＣおよびＤまたは中間体２について記載の方法と類似の方法を用いて、下記の中間体（表１０）を合成した。ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンを用いた場合、生成物は下記に記載のホウ酸エステルおよび相当するボロン酸の混合物であった。
表１０
Figure 2013544805
 中間体８７
Figure 2013544805
 ３−［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル
段階Ａ：３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル
３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（２．４５ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（６５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン中溶液、７．６３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ガス発生が最初に認められた。１時間後、混合物は均一となり、酢酸３．５ｍＬの添加によって反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、０％酢酸エチル／ヘキサン（１ＣＶ）、次に５０％酢酸エチル／ヘキサン（７ＣＶかけて）までの勾配で溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ ６５ｉカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｂ：３−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）プロパン酸メチル
ヨウ素（０．８４６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の硫酸（２１．１ｍＬ）中溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．２４０ｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。これを室温で３０分間撹拌した。この暗褐色ヨウ素化性溶液を、３０℃を超えて温度が上昇しないように注意しながら、３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル（１．４０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の硫酸（７．０４ｍＬ）（予冷して０℃としたもの）中溶液にゆっくり加えた。これをさらに５０分間撹拌し、撹拌氷水１００ｍＬに投入することで反応停止した。これを酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ヘキサン（１ＣＶ）と次に０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラムでのカラムクロマトグラフィーを介して精製して、所望の生成物を透明無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７０（１、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｃ：３−［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３．２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル
３−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）プロパン酸メチル（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（９．５ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（０．６０５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９７８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（０．３７７ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素でパージし、昇温させて８０℃として１５時間経過させた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、０％酢酸エチル／ヘキサン（１ＣＶ）と次に５０％酢酸エチル／ヘキサン（７ＣＶかけて）までの勾配で溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラムでのカラムクロマトグラフィーを介してによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）。
中間体８８
Figure 2013544805
 ３−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル
段階Ａ：３−（４−フルオロフェニルプロパン酸メチル
３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸（４．７５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１３０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン中溶液、１６．２４ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、最初にガス発生が認められた。１時間後、混合物は均一になり、酢酸３．５ｍＬを加えることで反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、０％酢酸エチル／ヘキサン（１ＣＶ）と、次に５０％酢酸エチル／ヘキサン（７ＣＶかけて）までの勾配で溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ ６５ｉカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｂ：３−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）プロパン酸メチル
ヨウ素（３．４３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の硫酸（８６ｍＬ）中溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．９７１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。これを室温で３０分間撹拌した。３０℃を超えて温度上昇しないように注意しながら３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（５．２０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の硫酸（２８．５ｍＬ）（予冷して０℃としたもの）中溶液に、この暗褐色ヨウ素化性溶液をゆっくり加えた。これをさらに５０分間撹拌し、撹拌氷水１００ｍＬに投入することで反応停止した。これを酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ヘキサン（１ＣＶ）と次に０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を透明無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５８（ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｃ：３−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル
３−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）プロパン酸メチル（２．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．１２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２０．１０ｍＬ）中溶液に酢酸カリウム（１．２７４ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０６ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（０．７９５ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素でパージし、昇温させて８０℃として１５時間経過させた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、０％酢酸エチル／ヘキサン（１ＣＶ）と次に５０％酢酸エチル／ヘキサン（７ＣＶかけて）までの勾配で溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）。
中間体８９
Figure 2013544805
 （２Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−メチル−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロプ−２−エン酸メチル
段階Ａ：（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン酸メチル
３−ヒドロキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３．１１ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）およびジエチルホスホノ酢酸メチル（１．９８０ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。最初濁っていた混合物は、塩基を加えることで透明となった（ただし、塩基自体はほとんど不溶であった。）。混合物を５５℃で終夜撹拌し、黄色となり、再度濁った。次に、溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）に取った。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（２０ｍＬで１回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、０％酢酸エチル／ヘキサン（１ＣＶ）と次に５０％酢酸エチル／ヘキサン（７ＣＶかけて）までの勾配で溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ ６５ｉカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物をＥオレフィンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．９５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロプ−２−エン酸メチル
（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン酸メチル（２．０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、トリメチルボロキシン（１．６８３ｍＬ、１１．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４８２ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（１．１７０ｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で終夜撹拌した。溶液をシリカゲル層で濾過し（酢酸エチルで溶離を行う）、減圧下に濃縮し、残留物をヘキサン（ＩＣＶ）と、次に０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（６．７ＣＶかけて）で溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ ６５ｉカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．９５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：（２Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−メチル−３−｛（［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロプ−２−エン酸メチル
（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロプ−２−エン酸メチル（７２２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のピリジン（５５９２μＬ）中溶液を冷却して０℃とし、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸（５３３μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた（最初に１当量、次に昇温させて室温とし、１５分ごとにＬＣＭＳによって反応完了が認められるまで室温でさらに１当量ずつを加えた。）。これは約５当量（２．６６ｍＬ）で終了した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、再度冷却して０℃とし、水４０ｍＬを加えて過剰の試薬を分解した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（３０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、０％酢酸エチル／ヘキサン（１ＣＶ）と次に５０％酢酸エチル／ヘキサン（７ＣＶかけて）までの勾配で溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ ６５ｉカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
中間体９０
Figure 2013544805
 ３′−［４−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
段階Ａ：４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル
１００００ｍＬ四頸丸底フラスコに、４−ブロモ−３−メチル安息香酸（５００ｇ、２．３３ｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５０００ｍＬ）中溶液を入れた。その後、撹拌しながらＳＯＣｌ２（５５６ｇ、４．６７ｍｏｌ、２．００当量）を＜１０℃で１２０分間かけて滴下した。得られた溶液を油浴で５時間還流加熱した。得られた混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。これによって、４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル５３５ｇ（粗）を暗赤色固体として得た。
段階Ｂ：４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した１００００ｍＬ四頸丸底フラスコに、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（３５０ｇ、２．３０ｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（３５００ｍＬ）中溶液、４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（５２７ｇ、２．３０ｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９．８ｇ、６９．０６ｍｍｏｌ、０．０３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５０１ｇ、４．６０ｍｏｌ、２．００当量）、水（８５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴にて１００℃で終夜撹拌した。反応液を冷却し、水３０００ｍＬを加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル２０００ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、ブライン２０００ｍＬで１回洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０から１：２０）で溶離した。これによって、４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル安息香酸メチル４７１．６ｇ（粗）を赤色固体として得た。
段階Ｃ：３′−ヨード−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
１００００ｍＬ四頸丸底フラスコに、４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル安息香酸メチル（４７０ｇ、１．８３ｍｏｌ、１．００当量）、Ａｇ２ＳＯ４（５７２．８ｇ、１．８４ｍｏｌ、１．００当量）、ヨウ素（４６６．３ｇ、１．８４ｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（４０００ｍＬ）、酢酸エチル（１０００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ブライン３０００／１５００ｍＬで希釈した。固体を濾去した。濾液を酢酸エチル１０００ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、４−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−メチル安息香酸メチル６３０ｇ（粗）を黄色固体として得た。
段階Ｄ：［４−メトキシ−４′−（メトキシカルボニル−２′−メチルビフェニル−３−イル］ボロン酸
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した１００００ｍＬ四頸丸底フラスコに、４−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−メチル安息香酸メチル（６００ｇ、１．５７ｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０００ｍＬ）中溶液を入れた。次に、＜−２５℃で撹拌しながら６０分間かけてイソプロピルマグネシウムクロライド（９６０ｍＬ、１．２０当量）を滴下した。反応液を−１５℃で１時間維持し、次に＜−２０℃で撹拌しながら３０分かけてホウ酸トリメチル（３２９．２ｇ、３．１７ｍｏｌ、２．００当量）を滴下した。得られた溶液を＜０℃で６０分間撹拌し、Ｈ３ＰＯ４（１Ｍ水溶液）５０００ｍＬを加えることで反応停止した。大半のＴＨＦを減圧下に除去した。固体を濾過によって回収し、トルエン２００ｍＬで２回洗浄した。これによって、［２−メトキシ−５−［４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］フェニル］ボロン酸３００ｇ（粗）を黄色固体として得た。
段階Ｅ：３′−［４−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した３０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、［５−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（１３０ｇ、５６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、［２−メトキシ−５−［４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］フェニル］ボロン酸（８７．５ｇ、０．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）（３２．３、２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６５．１ｇ、２．００当量）、水（３００ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で５時間撹拌し、第２のバッチの［２−メトキシ−５−［４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］フェニル］ボロン酸（５０ｇ、０．３当量）を加えた。２時間後に最後のバッチ（３７ｇ、０．２当量）を加えた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水１０００ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル１０００ｍＬで２回で抽出した。有機層を合わせ、ブライン１０００ｍＬで１回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）で溶離した。これによって、４−［３−［４−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］−４−メトキシフェニル］−３−メチル安息香酸メチル８１ｇ（３５．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ΜΗｚ）：δ８．３９８（１Ｈ、ｓ）、７．９７６（１Ｈ、ｓ）、７．９１６（２Ｈ、ｄ）、７．４１０（１Ｈ、ｄ）、７．２８４−７．３２５（１Ｈ、ｍ）、７．０６６−７．１１４（２Ｈ、ｍ）、４．５８３（２Ｈ、ｓ）、３．９５４（３Ｈ、ｓ）、３．８５３（３Ｈ、ｓ）、２．６６３（３Ｈ、ｓ）。
中間体９１
Figure 2013544805
 ｛５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル｝メタノール
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した３０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、［５−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（１１５．４ｇ、４９０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（４００ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）、（５−エチル−４−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（１１５ｇ、６３１．８７ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）（２８．４７ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水１０００ｍＬを加えて反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル１０００ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせ、ブライン１０００ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０から１：１０）で溶離した。これによって、［５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール１００．３ｇ（６３％）を明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．３１１（１Ｈ、ｓ）、６．９５４（１Ｈ、ｄ）、６．６７３（１Ｈ、ｄ）、４．４８４（２Ｈ、ｓ）、３．７３６（３Ｈ、ｓ）、３．１９６（１Ｈ、ｍ）、２．６３２（３Ｈ、ｓ）、１．２４９（６Ｈ、ｍ）。
実施例１
Figure 2013544805
 ３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル
フラスコに、（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（６−アゼチジン−１−イル−３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１３４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル（１００ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（８．１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を入れた。反応液をＮ２で脱気し、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４５分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬで２回）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３．５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ＝６５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｂｓ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３３−３．９５（ｍ、６Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．５９（ｍ、３Ｈ）。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例１について記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物（表１１）を合成した。
表１１
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
実施例３９
Figure 2013544805
 ３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル
フラスコに、窒素下に（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（６−アゼチジン−１−イル−３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４６０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル（３４７ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（２７．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（９ｍＬ）を入れた。反応液を窒素で５分間脱気し、１Ｍ炭酸カリウム（９ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。反応液を室温で４５分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ、５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチルをアトロプ異性体の混合物として得た。そのアトロプ異性体を２０％ＩＰＡ／ＣＯ２を用いるＡＤキラルカラムでのＳＦＣによって分離した。ＬＣＭＳ＝６６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。アトロプ異性体Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。アトロプ異性体Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、Ｊ＝６，６Ｈｚ、３Ｈ）。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例３９について記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物（表１２）を合成した。
表１２
Figure 2013544805
Figure 2013544805
実施例４５
Figure 2013544805
 ３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル
乾燥機乾燥したフラスコに、窒素下に３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ、５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル（アトロプ異性体Ａ）（１９．１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を入れた。溶液を冷却して−１０℃とし、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（５．１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−１０℃で１５分間撹拌し、シリカゲルカラムに直接乗せ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ＝７４４．４および７４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、０．６２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４６
Figure 2013544805
 ５−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（｛６−アゼチジン−１−イル−３−［５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８．７４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を２５℃でＮ２によって脱気した。１Ｎ Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）を加え、次に１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（２．６０ｍｇ、３．９９μｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃でＮ２下に終夜高撹拌した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣ（２０×２０、１０００μｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０／３０））によって精製して、５−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ計算値＝７１９．２、実測値＝７２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｓ、１Ｈ）；７．７３（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３−７．２３（ｍ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．７４−５．３１（ｍ、１Ｈ）；４．８７（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．２４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；４．２３−３．９７（ｍ、５Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．８７（ｓ、３Ｈ）；２．４７−２．４１（ｍ、２Ｈ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）；０．７５−０．５３（ｍ、３Ｈ）。
実施例４７
Figure 2013544805
 ５−（３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝−２−フロ酸メチル
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［６−アゼチジン−１−イル−３−（５−ヨード−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および［５−（メトキシカルボニル）−２−フリル］ボロン酸（１４．７５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を２５℃でＮ２によって脱気した。１Ｎ Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）を加え、次に１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（１．８８５ｍｇ、２．８９μｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃でＮ２下に終夜高撹拌した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣ（２０×２０、１０００μｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０／３０））によって精製して、５−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝−２−フロ酸メチルを得た。ＬＣＭＳ計算値＝６８９．２、実測値＝６９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｓ、１Ｈ）；７．８１−７．５５（ｍ、４Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．６６（ｓ、１Ｈ）；６．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．７４−５．３６（ｍ、１Ｈ）；４．８４（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．２５（ｓ、１Ｈ）；４．１８−４．０１（ｍ、５Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；３．８７（ｓ、３Ｈ）；２．４８−２，３９（ｍ、２Ｈ）；０．７５−０．５９（ｍ、１Ｈ）。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例４６および４７に記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物（表１３）を合成した。
表１３
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
実施例６０
Figure 2013544805
 ３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸
３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル（９３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした。溶液を高撹拌しながら、１Ｍ水酸化リチウム（０．２８５ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間撹拌し、酢酸（０．０２０ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）で反応停止した。反応液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）およびヘプタン（２ｍＬ）に再溶解させ、再度濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）による残留物の精製によって、３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸を得た。
ＬＣＭＳ＝６３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｂｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｂｓ、１Ｈ）、４．８−４．４（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、０．７５−０．５８（ｍ、３Ｈ）。
実施例６１
Figure 2013544805
 ３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸
３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル（アトロプ異性体Ａ）（４５０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かした。反応液を高撹拌しながら、１Ｍ水酸化リチウム（１．３５２ｍＬ、１．３５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間撹拌し、酢酸（０．０９７ｍＬ、１．６９０ｍｍｏｌ）で反応停止した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）およびヘプタン（３ｍＬ）に再溶解し、再度濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）による残留物の精製によって、３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸を単一のアトロプ異性体として得た。ＬＣＭＳ＝６５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｂｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例６０および６１に記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物（表１４）を合成した。
表１４
Figure 2013544805
Figure 2013544805
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実施例１２２
Figure 2013544805
 ３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝−２，２−ジメチルプロパン酸
３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４Ｍ ＫＯＨ（０．３３３ｍＬ、１．３３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌した。次に、酢酸（０．０７６ｍＬ、１．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（８ｍＬで２回）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝−２，２−ジメチルプロパン酸を得た。ＬＣＭＳ＝６６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０−５．５５（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．２０−３．８０（ｍ、５Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｂｓ、２Ｈ）、１．３５−１．１５（ｍ、６Ｈ）、０．７５−０．５８（ｍ、３Ｈ）。
実施例１２３
Figure 2013544805
 ５′−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２′−フルオロ−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
中間体４９（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、中間体５０（４５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７．３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）（７ｍＬ）中で混合した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）で溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、７＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｍ、１／２Ｈ）、５．４２（ｍ、１／２Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４，５６（ｍ、５Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、０．７８（ｍ、３Ｈ）。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例１２３に記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物（表１）を合成した。
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
実施例１３９
Figure 2013544805
 ３−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル
段階Ａ：３−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル
中間体４４（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、中間体２（１２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）およびカップリング反応用の触媒量のジョンソン・マッセイ触媒の含水ＴＨＦ混合液（５ｍＬ）中混合物をマイクロ波下に１４０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去した。水を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）で溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。ＬＣＭＳ＝６５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：３−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル
段階Ａからの標題化合物（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（１０．５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣはＳＭがないことを示した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａ２ＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去した。残留物、３，３−ジフルオロ−アゼチジン（１９．７０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．０８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物をマイクロ波下に１４０℃で４時間加熱した。溶媒を除去し、標題化合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／８）を用いて分取ＴＬＣプレートによって精製して白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝７０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。最終化合物は、２種類の分離可能なアトロプ異性体の混合物であり、それらはＥｔＯＨ／ヘプタンを溶離液として用いるキラルＯＤカラムによって分離することができた。
アトロプ異性体Ａ（先に溶出した分画）のデータ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、６Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
アトロプ異性体Ｂ（後で溶出した分画）のデータ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、６Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）Ｓ２．６３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１４０
Figure 2013544805
 ３−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル
段階Ａ：３−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体４５）（３０７ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル（中間体２）（１８５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（３９．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７２４ｍＬ、１．４４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）をｕｗ容器中で密閉し、１４０℃で２０分間マイクロ波照射した。反応粗取得物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０％酢酸エチル（体積比））で展開を行う分取ＴＬＣ（シリカゲル）によって精製して褐色固体を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝６４３．１６；実測値＝６４４．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：３−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル
段階Ａからの３−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル（３１１ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした。この溶液に、クロロ過安息香酸（２５０ｍｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗混合物を減圧下に溶媒留去した。ポット残留物を分取ＨＰＬＣ（逆相、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ １９×１５０ｍｍ）で溶離を行うアセトニトリル／水＋０．０５％ＨＣＯＯＨ（１０分以内で３０％から１００％有機成分、２分間１００％に保持、２０ｍＬ／分）によって精製して、無色ガラス状物を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝６７５．１５；実測値＝６７６．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：３−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル
３−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル（６６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を室温で撹拌しながら、それに３−メトキシ−アゼチジン塩酸塩（６０．４ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。黄色反応粗取得物を減圧下に濃縮した。得られたポット残留物を、アセトニトリル／水＋０．０５％ＨＣＯＯＨ（１０分以内に２０％から１００％有機成分、２分間１００％に保持、２０ｍＬ／分）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ １９×１５０ｍｍ）によって精製して、無色ガラス状物を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝６８２．２２；実測値＝６８３．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５，５９（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｂｒｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．３２（ｍ、３Ｈ）、４．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１１−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．６６（ｂｒｓ、３Ｈ）。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例１３９および１４０に記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物（表１６）を合成した。
表１６
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
実施例１５２
Figure 2013544805
 ５′−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２′−フルオロ−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
実施例１２３（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン水溶液（２ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去した。１Ｎ ＨＣｌ数滴およびＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を加えた。標題化合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｍ、０．５Ｈ）、５．４４（ｍ、０．５Ｈ）、４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、０．７５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ＝７３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例１５２に記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物（表１７）を合成した。
表１７
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
実施例１８４
Figure 2013544805
 ５′−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２′−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［５−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
中間体４５（２．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．９２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４のトルエン／ＥｔＯＨ／水（４：２：１）（２８ｍＬ）混合液中の混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１１、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ），４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ＝５６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａからの標題化合物（２．１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｎ−ペンチル（０．６６ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびＩ２（１．２４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）、そしてブライン（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０／９０）で溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ＝６７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：５′−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］−２′−フルオロ−２−メチルビフェニル−５−カルボン酸メチル
段階Ｂからの標題化合物（４００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１−３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（２４７ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）（７ｍＬ）中で混合した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）で溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｄ：５′−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル］−２′−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
段階Ｃからの標題化合物（１５０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５１．８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサンおよび水中にて終夜撹拌した。溶媒を除去し、水を加えた。１Ｎ ＨＣｌ数滴を加えた。有機取得物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去した。残留物を２５℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、ｍＣＰＢＡ（８２ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で３時間撹拌した。溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。ＬＣＭＳ＝７１２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ：５′−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２′−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
段階Ｄからの標題化合物（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロ−アゼチジン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３１．３ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を６０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去した。残留物をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．１７−７．４２（ｍ、４Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、４Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ＝７２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例１８４に記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物（表１８）を合成した。場合により、段階Ｅを段階Ｄの前に行うことができ、段階Ｅはマイクロ波装置にてより高い温度（１００℃以下）で行うことができる。
表１８
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
実施例１８７
Figure 2013544805
 １−（３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−５−フルオロ−４−メトキシフェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
段階Ａ：３−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル
［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（中間体５７）（２００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（段階Ｃ、中間体５６）（１８５ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４０４ｍＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）、１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（２７．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）をマイクロ波容器中で密閉し、１２０℃で３０分間マイクロ波照射した。揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ（１０分以内で３０％から１００％有機成分、次に１００％として２分、２０ｍＬ／分）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ ＰｒｅｐＣ１８ ＯＢＤ ５μｍ １９×１５０ｍｍ）によって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、暗色固体を得た。この暗色固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％酢酸エチル（体積％））で展開を行う分取ＴＬＣ（シリカゲル）によってさらに精製して、標題化合物を無色固体泡状物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝７８１．１４；実測値＝７８２．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：１−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］−５−フルオロ−４−メトキシフェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム・１水和物（７．５７ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を３−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル（４７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳ追跡によって、反応完了が示された。混合物が濁るまで粗取得液にＨＣｌ（１Ｎ）を加えた。この濁りをＭｅＣＮを加えることで溶解させた。得られた溶液をアセトニトリル／水＋０．０５％ＨＣＯＯＨ（１０分以内で３０％から１００％有機成分、２分間１００％に保持、２０ｍＬ／分）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）によって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、白色固体を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝７５３．１１；実測値＝７５４．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：１−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル］−５−フルオロ−４−メトキシフェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］−５−フルオロ−４−メトキシフェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（２６．１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ対，性によって反応完了が示された。揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物をアセトニトリル／水＋０．０５％ＨＣＯＯＨ（１０分以内に３０％から１００％有機成分、２分間１００％に保持、２０ｍＬ／分）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）によって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、白色固体を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝７８５．１０；実測値＝７８６．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４；１−（３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−５−フルオロ−４−メトキシフェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル］−５−フルオロ−４−メトキシフェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２１．１１ｍｇ、０，１６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）をｕｗ容器中で密閉し、１２０℃で２０分間マイクロ波照射した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、ＫＰ−Ｓｉｌ、５０ｇカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から４０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、白色固体ガラス状物を標題化合物として得た。
ＬＣＭＳ計算値＝７９８．１５；実測値＝７９９．３２（Ｍ＋Ｌ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９５１（ｓ、１．５Ｈ）、３．９４６（ｓ、１．５Ｈ）、０．７２（ｓ、１．５Ｈ）、０．７２（ｓ、１．５Ｈ）。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例１８７に記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物（表１９）を合成した。
表１９
Figure 2013544805
Figure 2013544805
実施例１９２
Figure 2013544805
 ５−｛５−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−２−カルボン酸メチル
段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体４５）（１．２５４４ｇ、２．３６６ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（１．２２５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を室温で終夜にわたりＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で混合した。粗取得液をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ Ｓｉ；１００ｇプレパックカートリッジ）によって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から６０％）によって溶離して、無色固体を標題化合物としてを得た。ＬＣＭＳ計算値＝５６０．９８；実測値＝５６４．０４。
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａからの（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．４４２８ｇ、２，５７ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．９９７ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７８８ｍＬ、１２．８３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を６３℃油浴で終夜加熱した。反応粗取得液をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ Ｓｉ；１００ｇプレパックカートリッジ）によって精製した。カラムをによって溶離しＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０％から４０％）。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、明黄色固体泡状物を標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝５７４．０３；実測値＝５７５．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ｂからの（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（フルオロメチル）フェニル］−３−｛［５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５７４．７ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（８２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０４ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４７ｍｇ、１．４９９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．２２０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（７．７７０ｍＬ）をｕｗ容器中で密閉し、１４０℃で２０分間マイクロ波照射した。ＬＣＭＳで、原料の完全な消費と所望の生成物および他の不純物／副生成物の生成が示された。揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物を分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ ＰｒｅｐＣ１８ ＯＢＤ ５μｍ １９×１５０ｍｍ）で溶離を行うアセトニトリル／水＋０．０５％ＨＣＯＯＨ（１０分以内で３０％から１００％有機成分、２分間１００％の保持、２０ｍＬ／分）によって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、暗色固体ガラス状物を標題化合物（約４０ａ％純度）および他の不純物／副生成物の混合物として得た。それを下記の段階に精製せずに用いた。ＬＣＭＳ計算値＝６２２．２０；実測値＝６２３．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ：５−｛５−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−フルオロ−４−メトキシフェニル｝−４−メチルピリジン−２−カルボン酸メチル
段階Ｃからの（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（８３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、中間体５８（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３８ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）、１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（５ｍｇ、７．３６μｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）をマイクロ波容器中で密閉し、１４０℃で２５分間マイクロ波照射した。揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物をアセトニトリル／水＋０．０５％ＨＣＯＯＨ（１０分以内で３０％から１００％有機成分、２分間１００％の保持、２０ｍＬ／分）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ ＰｒｅｐＣ １８ ＯＢＤ ５μｍ １９×５０ｍｍ）によって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、褐色ガラス状物を標題化合物のギ酸塩として得た。ＬＣＭＳ計算値＝７６９．１９；実測値＝７７０．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９３
Figure 2013544805
 アゼチジン３−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−４−メトキシフェニル）プロパンアミド
実施例１４０段階Ｂからの３−｛３−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸メチル（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、アゼチジン（２１．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を２５℃で終夜撹拌した。溶媒を除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／８）で溶離を行うシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）Ｓ７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ），５．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、４Ｈ）、３．８０−４．０８（ｍ、５Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、０．７１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ＝６７８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から、既報の方法と類似の方法を用いて、下記の化合物（表２０）を合成した。
表２０
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
市販の材料または合成について上記で説明した中間体からについて記載の方法と類似の方法を用いて実施例６０および６１下記の化合物（表２１）を合成した。
表２１
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
実施例２４９
Figure 2013544805
 ３−［３−（６−アゼチジン−１−イル−２−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）−４−メトキシフェニル］プロパンアミド
３−［３−（６−アゼチジン−１−イル−２−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）−４−メトキシフェニル］プロパン酸（実施例２２８）（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロライド（２Ｍ ＤＣＭ中溶液）（１００μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ １滴を加えた。溶液を３０分間撹拌し、濃縮し、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、水酸化アンモニウム（５０μＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。混合物をＴＦＡ ５０μＬで酸性とし、濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）５２９．５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２（ｓ、１Ｈ）；６．９６（ｓ、２Ｈ）；６．８３（ｓ、２Ｈ）；６．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．８０−４．４８（ｍ、１Ｈ）；４．２４−３．６４（ｍ、２Ｈ）；４．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；２．８８（ｍ、２Ｈ）；２．４８（ｍ、３Ｈ）；２．４１（ｍ、２Ｈ）；２．２８（ｓ、６Ｈ）；０．５９（ｍ、３Ｈ）。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例２４９について記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物（表２２）を合成した。
表２２
Figure 2013544805
Figure 2013544805
実施例２５５
Figure 2013544805
 トランス−４−［３−（６−アゼチジン−１−イル−２−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサンカルボニトリル
トランス−４−［３−（６−アゼチジン−１−イル−２−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサンカルボキサミド（実施例２５３）（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびシアヌルクロライド（１３．２９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で窒素下に撹拌した。３０分後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物を流量２０ｍＬ／分で８分間かけての１０％から１００％のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）、１００％で１分保持の勾配で溶離を行うＫｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）−５Ｃ１８ ２１．２×１００ｍｍカラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）５６５．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：（アトロプ異性体）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｍ、１Ｈ）；７．１３−７．０２（ｍ、２Ｈ）；６．９７（ｓ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．７５（ｓ、２Ｈ）；５．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、３３．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６５（ｍ、１Ｈ）；４．３８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）；４．２６（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、６１．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）；３．５９（ｍ、１Ｈ）；２．６７−２．５３（ｍ、４Ｈ）；２．２７（ｓ、６Ｈ）；２．１８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）；１．９５−１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．６９（ｑ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）；１．５１（ｑ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）；０．４１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２５６
Figure 2013544805
 ｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝アセトニトリル
実施例２５５について記載の方法と類似の方法を用いて、２−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝アセトアミド（実施例２５４）から標題化合物を合成した。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６０５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９７（ｓ、１Ｈ）；７．８７（ｓ、２Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２２（ｓ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．５７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；５．６７（ｍ、１Ｈ）；４．６８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．２０（ｔ、Ｊ＝Ｈｚ、４Ｈ）；４．０７（ｍ、２Ｈ）；３．８６（ｓ、２Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；２．４９（ｍ、２Ｈ）；０．５６（ｍ、３Ｈ）。
実施例２５７
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［３−（３′−アセチル−４′−ヒドロキシ−４−メトキシビフェニル−３−イル）−６−アゼチジン−１−イルピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１−オキサゾリン−２−オン
段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−３−（｛３−［３′−アセチル−４′−（ベンジルオキシ）−４−メトキシビフェニル−３−イル］−６−アゼチジン−１−イルピリジン−２−イル｝メチル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５０５ｍｇ、２．３４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３３９ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、臭化ベンジル（０．３５１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、てを得た。１−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］エタノン７０９ｍｇ、そのうちの７０３ｍｇ（２．３０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）／ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＢＩＳＰＩ（７３１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４５２ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を８０℃で終夜加熱した。固体をシリカ層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水を加え、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノン６３４ｍｇを得た。１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノン６４ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［６−アゼチジン−１−イル−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２７）６３ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１Ｍ水溶液）（０．４００ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波により４時間にわたって１２０℃で加熱し、１２０℃の油浴に移して終夜経過させた。混合物をシリカ層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）７９０．６（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［３−（３′−アセチル−４′−ヒドロキシ−４−メトキシビフェニル−３−イル）−６−アゼチジン−１−イルピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（｛３−［３′−アセチル−４′−（ベンジルオキシ）−４−メトキシビフェニル−３−イル］−６−アゼチジン−１−イルピリジン−２−イル｝メチル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２５７段階Ａ）（４２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中混合物を脱気し、風船を用いてＨ２を流した。混合物を室温でＨ２下に６時間撹拌し、窒素を流し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）７００．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：（アトロプ異性体）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｓ、１Ｈ）；７．９１−７．７０（ｍ、３Ｈ）；７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９−７．３６（ｍ、２Ｈ）；７．１３（ｄ、Ｊ８．２ＨＺ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．７０（ｂｒｄ、Ｊ＝７５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．６９（ｍ、１Ｈ）；４．４３−３．７３（ｍ、９Ｈ）；２．６８（ｓ、３Ｈ）；２．４２（ｍ、２Ｈ）；０．６５（ｂｒｄ、Ｊ＝３７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２５８
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−３−（｛６−アゼチジン−１−イル−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノール
（３−ヨード−４−メトキシフェニル）メタノール（４．０ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（４．８１ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｉ）（１．３３０ｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．９７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物を８０℃で終夜加熱した。固体をシリカ層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水を濾液に加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．５１（ｓ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；１．３３（ｓ、１２Ｈ）；１．２３（ｓ、６Ｈ）；１．１９（ｓ、１２Ｈ）。
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−３−（｛６−アゼチジン−１−イル−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（６−アゼチジン−１−イル−３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体３５）（９４３ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ）、［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノール（実施例２５８、段階Ａ）（５５５ｍｇ、２．１０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１Ｍ水溶液）（４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）、および１，１′−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（１１４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中混合物を６０℃でマイクロ波下に１時間撹拌した。［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノール１２５ｍｇを加え、加熱をさらに３０分間続けた。反応混合物をシリカ層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＲＰ ＨＰＬＣを用いる２回目の精製によって、純粋な標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）５９６．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９６（ｓ、１Ｈ）；７．８８（ｓ、２Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．１６（ｓ、１Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．７２（ｍ、１Ｈ）；４．６５（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．５５（ｓ、２Ｈ）；４．２３（ｓ、１Ｈ）；４．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）；３．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）；３．７７（ｓ、２Ｈ）；２．４３−２．３６（ｍ、２Ｈ）；０．６０（ｓ、３Ｈ）。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例２５８について記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物（表２３）を合成した。
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
実施例２６６
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−３−（｛６−アゼチジン−１−イル−３−［２−メトキシ−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−３−［５−（シアノメチル）−２−メトキシフェニル］ピリジニウム・トリフルオロ酢酸塩（実施例２５６）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中混合物を１５０℃で窒素下に３日間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６４８．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９７（ｓ、１Ｈ）；７．８８（ｓ、２Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｍ、１Ｈ）；７．０８（ｓ、１Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．７０（ｍ、１Ｈ）；４．６２（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．２５（［３／４］２Ｈ）；４．２０（ｓ、１Ｈ）；４．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）；３．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；２．４３−２．３６（ｍ、２Ｈ）；０．５９（ｍ、３Ｈ）。
実施例２６７
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−３−（｛６−アゼチジン−１−イル−３−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（｛６−アゼチジン−１−イル−３−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−５−［３Ｊ５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２５９）（３２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にデス−マーチンペルヨージナン（２４．４９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物（３２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、０℃で窒素下にグリオキサール（２０μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）、次にアンモニア（７Ｍ ＭｅＯＨ中溶液）（６０μＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製し、ＥｔＯＡｃに溶かし、２Ｍ ＮａＯＨと次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。それをＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６４６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９７（ｓ、１Ｈ）；７．８６（ｓ、２Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２（ｓ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｓ、２Ｈ）；６．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．６４（ｍ、１Ｈ）；４．６２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．１８（ｓ、１Ｈ）；４．０６−３．６６（ｍ、１０Ｈ）；２．４０（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；０．５７（ｂｒｓ、３Ｈ）。
実施例２６８
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−３−［（６−アゼチジン−１−イル−３−｛５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−２−メトキシフェニル｝ピリジン−２−イル）メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例２６７に記載の方法と類似の方法を用いて、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（｛６−アゼチジン−１−イル−３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２６４）から標題化合物を合成した。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６６０．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９７（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｓ、２Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｓ、２Ｈ）；６．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．５７（ｍ、１Ｈ）；４．２５（ｍ、１Ｈ）；４．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）；３．８９（ｓ、１Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）；２．９６（ｓ、４Ｈ）；２．４０（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；０．６０（ｓ、３Ｈ）。
実施例２６９
Figure 2013544805
 ギ酸２−（２−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝エチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（６−アゼチジン−１−イル−３−｛５−［（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−２−メトキシフェニル｝ピリジン−２−イル）メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２６８）（１９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に室温で窒素下に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ中溶液）（０．０２７ｍＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）と次にヨウ化メチル（３．６０μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で撹拌した。４５分の時点で、ヨウ化メチル１滴を加え、終夜撹拌した。ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を流量２０ｍＬ／分で８分間かけて１０％から１００％のＭｅＣＮ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）／水（０．０５％ＨＣＯＯＨ）、１００％で１分保持の勾配で溶離を行うＳｕｎＦｉｒｅ−５Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１５０ｍｍカラムを用いるＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。生成物をＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６８８．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４５（ｓ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；７．９１（ｓ、２Ｈ）；７．４３（ｓ、２Ｂ）；７．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｓ、１Ｈ）；６．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．８３（ｍ、１Ｈ）；４．７２−３．６９（ｍ、３Ｈ）；４．０４（ｓ、４Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；３．６３（ｓ、６Ｈ）；３．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．０２（ｍ、２Ｈ）；２．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；０．７１（ｓ、３Ｈ）。
実施例２７０
Figure 2013544805
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（６−アゼチジン−１−イル−３−｛２−メトキシ−５−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸（実施例６０）（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にオキサリルクロライド（２Ｍ ＤＣＭ中溶液）（０．２５９ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を加えた。溶液を２０分間撹拌し、濃縮し、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、水酸化アンモニウム（０．１４４ｍＬ、１．０３５ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。粗取得物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、３−｛３−［６−アゼチジン−１−イル−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパンアミド３８ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）と合わせ、１２０℃で４０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）、ヒドラジン水和物（７．２６μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１．５時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＴＬＣおよびＲＰ ＨＰＬＣによって精製し、ＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６６．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．９７（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｓ、２Ｈ）；７．２５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｓ、１Ｈ）；６．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．７６（ｓ、１Ｈ）；４．５７（ｍ、１Ｈ）；４．２４（ｍ、１Ｈ）；４．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）；３．０３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、４Ｈ）；２．４５−２．３７（ｍ、２Ｈ）；０．６０（ｓ、３Ｈ）。
実施例２７１
Figure 2013544805
 ３−｛３−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体３２）（５００ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル（中間体２）（３７０ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１Ｍ水溶液）（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）、および１，１′−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（９４ｍｇ、０，１４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で窒素下に終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−｛３−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−クロロピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸エチル５８２ｍｇを得た。このエステル２９４ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）／ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）と合わせ、室温で窒素下に終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して、３−｛３−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝プロパン酸２６７ｍｇを得て、そのうちの３０ｍｇを銅（スパーテル先端部分の量）およびピペリジン（５ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）と合わせ、封管中にて１５０℃で５時間で加熱した。反応液を濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６６６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）（アトロプ異性体）δ７．９６（ｓ、１Ｈ）；７．８８（ｓ、２Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２（ｓ、１Ｈ）；６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＩＥ）；５．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）；４．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）；３．４９−４．３４（ｍ、９Ｈ）；２．８７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；２．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）；１．６１−１．７３（ｍ、６Ｈ）；０．５６（ｂｒｓ、３Ｈ）。
市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例６０および６１について記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物（表２４）を合成した。
表２４
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
実施例２８２
Figure 2013544805
 ３−｛３−［６−（アゼチジン−１−イル）−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−２−メチルフェニル｝プロパン酸
段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［６−（アゼチジン−１−イル−３−（−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
中間体３２（１１４０ｍｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．３５ｍＬ）中溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（８０７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１６ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４′，６′−トリ−イソプロピル−１，１′−ビフェニル（６０６ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて８５℃として１５時間経過させた。混合物を希釈し、シリカゲル層で濾過し（酢酸エチルで溶離）、減圧下に濃縮した。残留物をそれ以上精製せずに次に用いた。
段階Ｂ：（２Ｅ）−３−｛３−［６−（アゼチジン−１−イル）−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロプ−２−エン酸メチル
中間体８９（１７１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３９６１μＬ）および水（９９０μＬ）中溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［６−（アゼチジン−１−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０７ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、および１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（３８．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて８５℃として１時間経過させた。混合物を希釈し、シリカゲル層で濾過し（酢酸エチルで溶離）、減圧下に濃縮した。残留物を０％酢酸エチル／ヘキサン（１ＣＶ）と次に５０％酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配（７ＣＶかけて）で溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ ６５ｉカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６６４．３（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：３−｛３−［６−（アゼチジン−１−イル）−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−２−メチルフェニル｝プロパン酸
（２Ｅ）−３−｛３−［６−（アゼチジン−１−イル）−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−２−メチルフェニル｝プロプ−２−エン酸メチル（１１８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のメタノール（２３７１μＬ）中溶液にパラジウム／炭素（１０％）（５９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を水素ガス風船下に置き、真空によって３回パージし、４５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳで、所望の生成物への完全な変換が示された。混合物を希釈し、セライト（登録商標）層で濾過した。残留物を濃縮して所望の生成物をアトロプ異性体の５３／４７混合物として得た。この混合物（９８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１９９６μＬ）および水（４９９μＬ）中溶液に、水酸化リチウム（３５．３ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、反応完了まで室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、０％から９０％アセトニトリル／水）で精製した。純粋なアトロプ異性体の混合物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム、１０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２）で分離した。両方のアトロプ異性体を得た。アトロプ異性体Ａ：質量スペクトラム（ＥＳＩ）６５２．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（アトロプ異性体）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、０．７１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。アトロプ異性体Ｂ：質量スペクトラム（ＥＳＩ）６５２．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（アトロプ異性体）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体９２
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013544805
 段階１：ベンジル｛（２Ｓ）−１−オキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−２−イル｝カーバメート
市販のベンジル｛（２Ｓ）−１−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝カーバメート（５．５２ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を氷／メタノール／ドライアイス冷却浴で冷却しながら、それに窒素下に、温度を−３５℃から−１５℃に維持しながら（液浸温度プローブでモニタリング）イソプロピルマグネシウムクロライド（２０．７５ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応液を低温下で撹拌し、終夜にて昇温させて環境温度とした。反応粗取得液を冷却して−２０℃とし、砕いた氷およびＨＣｌ（１Ｎ、氷浴冷）の混合物を撹拌したものにゆっくり入れて反応停止した。得られた混合物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。ポット残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、ＫＰ−Ｓｉｌ、１００ｇカートリッジ）によって精製した。カラムを酢酸エチル／ヘキサン混合物（０％から４０％酢酸エチル）によって溶離した。関連する分画を合わせ、減圧下に濃縮して、無色油状物３．９８２４ｇを標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３６７．１；実測値＝３９０．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
Figure 2013544805
 段階２：（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ベンジル｛（２Ｓ）−１−オキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−２−イル｝カーバメート（３．９８ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を冷却し（ドライアイス／アセトン浴）、それに水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（１３．７８ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳで、反応が１０分以内に完了したことが示された。ＨＣｌ（１Ｎ）によって反応停止した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）５２１床（緩やかな濾過）で濾過した。揮発分を濾液から減圧下に除去した。得られたポット残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液／ブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、白色固体を得た。この固体をＴＨＦ（１００ｍＬ）／メタノール（５０ｍＬ）混合液中にて水酸化カリウム（７．２２ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）とともに室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応完了が示された。ＨＣｌ（１Ｎ）を加えて反応混合物を酸性とした。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉカートリッジ）によって精製した。カラムを酢酸エチル／ヘキサン混合物（０％から１００％酢酸エチル）によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、白色固体１．４１７０ｇを標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝２６１．０６；実測値＝２６０．２１（Ｍ−１）−。
中間体９３
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013544805
 段階１：ベンジル｛（２Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソプロパン−１−イル｝カーバメート
市販のベンジル｛（２Ｓ）−１−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝カーバメート（５．４８ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−フルオロベンゾトリフルオリド（５ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２ｍＬ）中溶液に−３０℃で、窒素下にイソプロピルマグネシウムクロライド（２０．５８ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、反応を終夜熟成させて環境温度とした。粗取得物を冷却して−２０℃とし、次にＨＣｌ（１Ｎ、氷浴冷）を加えた。得られた混合物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。ポット残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉカートリッジ）によって精製した。カラムを酢酸エチル／ヘキサン混合物（０％から４０％酢酸エチル）によって溶離した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、黄色油状物５．４６５５ｇを標題化合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３（ｐｓ５重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 2013544805
 段階２：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ベンジル｛（２Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソプロパン−２−イル｝カーバメート（５．４６５５ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を冷却し（ドライアイス／アセトン浴）、それに水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（１８．２７ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳで、反応が１０分以内に完結したことが示された。ＨＣｌ（１Ｎ）によって反応停止した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）５２１床で濾過した（ゆっくり濾過）。揮発分を減圧下に濾液から除去した。得られたポット残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液／ブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、白色固体を得た。この固体をＴＨＦ（１００ｍＬ）／メタノール（５０ｍＬ）混合液中にて水酸化カリウム（１０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）とともに室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応完結が示された。ＨＣｌ（ＩＮ）を加えて反応混合物を酸性とした。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉカートリッジ）によって精製した。カラムを酢酸エチル／ヘキサン混合物（０％から１００％酢酸エチル）によって溶離した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、白色固体２．６７６５ｇを標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝２６３．０６；実測値＝２６２．１１（Ｍ−１）−。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３（ｐｓ５重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２８３
Figure 2013544805
 トランス−４−｛３−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013544805
 段階１：（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体９３）（５０００ｍｇ、１９．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を冷却し（氷／メタノール浴）、それに水素化ナトリウム（９１２ｍｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）を全量一気に加えた。得られた混合物を冷却下に（氷浴）１．５時間撹拌し、次に３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン（中間体３０）（５９６３ｍｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間以内にゆっくり昇温させて環境温度とした。反応液を冷却し（氷浴）、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）によって反応停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉカートリッジ）によって精製した。カラムを酢酸エチル／ヘキサン混合物（０％から４０％酢酸エチル）によって溶離した。関連する分画を合わせ、減圧下に濃縮して、明琥珀色ガム状物８．２５２２ｇを標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４６５．９７；実測値＝４６８．９１。
Figure 2013544805
 段階２：（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［３−ブロモ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．０７２１ｇ、２．２９３ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１，３３６ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２０ｍＬ、２２．９３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）をマイクロ波容器中で密閉し、１５０℃で８時間マイクロ波照射した。揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物をブライン／酢酸エチルで後処理した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。この暗色混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、ＫＰ−Ｓｉｌ、１００ｇカートリッジ）によって精製した。カラムを酢酸エチル／ヘキサン混合物（０％から４０％酢酸エチル）によって溶離した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、明琥珀色ガラス状物５３０．８ｍｇを標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝５２３．０３；実測値＝５２５．９９。
Figure 2013544805
 段階３：トランス−４−｛３−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［３−ブロモ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５３０．８ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（６６．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５１９ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）、トランス−４−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体７）（４３６ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）を反応容器中で密閉し、９０℃の油浴に４時間入れた。ＬＣＭＳは原料の完全消費および所望の生成物の生成を示した。揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物をブライン／酢酸エチルで後処理した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、シリカゲル、ＫＰ−Ｓｉｌ、１００ｇカートリッジ）によって精製した。カラムを酢酸エチル／ヘキサン混合物（０％から４０％）によって溶離した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、褐色固体泡状物５０７ｍｇを標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝６９１．２５；実測値＝６９２．４９（Ｍ＋１）＋。
Figure 2013544805
 段階４：トランス−４−｛３−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝シクロヘキサンカルボン酸
水酸化リチウム・１水和物（１５４ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中溶液を、トランス−４−｛３−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシフェニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（５０７ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に室温で加え、終夜撹拌した。得られた粗取得液に、混合物が濁るまでＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を加えた。この濁りを、アセトニトリルの添加によって溶解させた。この透明溶液をアセトニトリル／水＋０．０５％ＨＣＯＯＨ（１０分以内に３０％から１００％有機、２分間１００％の保持、２０ｍＬ／分）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ ＰｒｅｐＣ１８ ＯＢＤ ５μｍ １９×１５０ｍｍ）によって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、無色ガラス状物を得た。このガラス状物をアセトニトリル／水混合物に再溶解し、終夜凍結乾燥させて、羽毛状白色固体４３０．５ｍｇを標題化合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝６７７．２３；実測値＝６７８．４４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ７．４７−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９４（ｂｒｍ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１−５．５８（ｂｒｍ、１Ｈ）、４．６８−４．５３（ｂｒｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８−４．１８（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、４．１６−４．０２（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８６（ｂｒｍ、０．５Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、１Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８８（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．６０−１．４４（ｍ、４Ｈ）、０．６５（ｂｒｓ、１．６Ｈ）、０．５４（ｂｒｓ、１．４Ｈ）。
上記の方法に類似の方法を用いて、下記の化合物（表２５）を合成した。
表２５
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
Figure 2013544805
実施例２９９
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛３−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階１：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛６−クロロ−３−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体３２）（４６０ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２Ｍ水溶液、１．３ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（５７．９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（中間体５９）（２８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素で脱気し、３２℃で１６時間加熱した。反応液をブラインに投入し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛６−クロロ−３−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４１９．４ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ計算値＝６０５．１；実測値＝６０５．１。
段階２：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛６−クロロ−３−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛６−クロロ−３−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンクロライド（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびピラゾール（５．４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を２から５ｍＬマイクロ波バイアル中でジオキサン（０．７ｍＬ）に溶かした。炭酸セシウム（４３．１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１２．６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２３．３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えてから、系を密閉し、加熱（熱的に）て１１０℃として終夜経過させた。反応液を冷却し、セライト（登録商標）で濾過し（酢酸エチル洗浄）、濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛６−クロロ−３−４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５．５ｍｇ、８．６４μｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｍ、６Ｈ）、０．６４（ｄ、Ｊ＝４１．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＳＰＡ＝５５．８ｎＭ。
実施例３００
Figure 2013544805
 ３′−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
段階１：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［３−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体３２、１９８ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）にピラゾール（４５０ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）および−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射によって加熱して１８０℃として３０分間経過させた。反応液を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［３−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１７３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ計算値＝５４９．０／５５１．０、実測値＝５４９．０／５５１．０。
段階２：３′−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［３−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９１ｍＬ）中溶液に、４′−メトキシ−２−メチル−３′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル（８４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（１７．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２Ｍ水溶液、０．２７３ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。系に窒素を流し、キャップを施し、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３′−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（９１．４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ計算値＝７２５．２、実測値＝７２５．３。
段階３：３′−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−３−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
３′−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（９１．４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．５Ｍ、１．０ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加えた。系を加熱して４０℃とし、１．５時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、反応液にＴＦＡ（１００μＬ）を加えてから、揮発分を除去した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３′−［４−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（８６．１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ計算値＝７１１．２、実測値＝７１１．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、８Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．３６（ｂｒｓ、３Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝３３．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＲＴＡ＝１４．８ｎＭ。
上記の方法と類似の方法を用いて、下記の化合物（表２６）を合成した。
表２６
Figure 2013544805
Figure 2013544805
実施例３０２
Figure 2013544805
 ３′−［２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
段階１：４′−メトキシ−２−メチル−３′−［２−（メチルスルファニル）−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボン酸メチル
３′−［４−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（中間体９０、５．０ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．６ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２．５５ｍＬ、１８．２７ｍｍｏｌ）を加えた。系を窒素雰囲気下に氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロライド（１．１４ｍＬ、１４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固させてから、カラムクロマトグラフィーによる精製を行った。４′−メトキシ−２−メチル−３′−［２−（メチルスルファニル）−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボン酸メチル（５．６７ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ計算値＝４８９．１；実測値＝４８９．１。
段階２：３′−［４−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体ＸＸ（表１８参照）、２０２ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６０重量％、３７．３ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、４′−メトキシ−２−メチル−３′−［２−（メチルスルファニル）−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボン酸メチル（３６４ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００μＬ）中溶液を加えた。反応液を昇温させて室温として終夜経過させた。反応液を冷却して０℃とし、ＨＣｌ（１Ｎ、３７３μＬ）で反応停止し、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルに投入した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３′−［４−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（２９５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ計算値＝６３８．１；実測値＝６３８．２。
段階３：３′−［４−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
３′−［４−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（２９４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸（３１９ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、ＤＣＭおよび飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーによる精製を行って、３′−［４−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（２９２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ計算値＝６７０．２；実測値＝６７０．２。
段階４：３′−［２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
３′−［４−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（８１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）中溶液に、アゼチジン（４０．７μＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液について１００℃で１５分間マイクロ波照射を行った。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、水（２回）、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗反応液をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３′−［２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（７８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ計算値＝６４７．２；実測値＝６４７．４。
段階５：３′−［２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
３′−［２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（７８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．５Ｍ、１．２ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して６０℃として１時間経過させてから、冷却し、ＴＦＡで酸性とした。揮発分を除去し、粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３′−［２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝ピリミジン−５−イル］−４′−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ計算値＝６３３．２、実測値＝６３３．３。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、５Ｈ）、４．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、０．７３（ｓ、３Ｈ）。ＲＴＡ＝４．４３ｎＭ。
実施例３０３
Figure 2013544805
 （４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メチル−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階１：メタンスルホン酸｛５−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル｝メチル
｛５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル｝メタノール（中間体９１、３．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２．７９ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。系を窒素雰囲気下に氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロライド（１．０９ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させてから、カラムクロマトグラフィーによる精製を行った。メタンスルホン酸｛５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル｝メチル（３．３９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ計算値＝４０１．１；実測値＝４０１．２。
段階２：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体６７（ｃ）−（表８）、１４５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６０重量％、２３．３ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、メタンスルホン酸｛５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル｝メチル（１８８ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００μＬ）中溶液を加えた。反応液を昇温させて室温とし、室温で６時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）で反応停止し、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルに投入した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１９０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ計算値＝６２８．１／６３０．１；実測値＝６２８．２／６３０．２。
段階３：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの水（０．７５ｍＬ）およびアセトニトリル（１．５ｍＬ）中溶液に、オキソン（登録商標）酸化剤（０．３９ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を終夜撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄してから、硫酸ナトリウムでの脱水、濾過および濃縮を行った。粗取得物をそれ以上精製せずに次に用いた（１９０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ計算値＝６６２．１、実測値＝６６２．３。
段階４：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１７５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．３６９ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）および３−フルオロアゼチジン（２３６ｍｇ、２．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液にキャップを施し、マイクロ波照射によって１００℃で１０分間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーによる精製によって、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１６０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ計算値＝６５５．２／６５７．２、実測値＝６５５．４／６５７．４。
段階５：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メチル−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．０３１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中溶液に、リン酸三カリウム（０．０７１ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６．１０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．４７ｍｇ、４．７４μｍｏｌ）を加えた。系に窒素を流し、密閉してから、１４０℃でマイクロ波照射によって３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メチル−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１３．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝６１７．３、実測値＝６１７．５。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４−５．３３（ｂｒｍ、２Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、３Ｈ）、４．１６−４．１５（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．９７−３．９４（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ、６Ｈ）、１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．７６（ｍ、２Ｈ）、０．６９（ｍ、３Ｈ）。ＲＴＡ＝９８ｎＭ。

Claims (17)

  1. 下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
    Figure 2013544805
     ［式中、
    Ａ３は下記の式ＩＩもしくは式ＩＩＩ：
    Figure 2013544805
     によって表され；
    ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒｃ１が構造中に存在する場合、ＣＨはＲｃ１で置換されていても良く；
    Ｒ１はＨ、ＣＦ３またはＣ１−３アルキルであり；
    各Ｒａは独立に、１から５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−３アルキル、１から５個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１−３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、または１から３個のハロゲンで置換されていても良いＣ３−４シクロアルキルであり；
    Ｒｃは、（ａ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む４から７員の単環式複素環であって、その単環式複素環が１から３個の二重結合、１個のカルボニルおよびそれぞれ独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２である１から３個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの、または（ｂ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む５から８員の二環式複素環であって、その二環式複素環が１から３個の二重結合、１個のカルボニルおよびそれぞれ独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２である１から３個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いものであり、（ａ）または（ｂ）で定義されるＲｃは、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキルもしくは−ＯＣ１−３アルキルである１から３個の置換基で置換されていても良く、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良く；
    各Ｒｃ１は独立にＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルまたはハロゲンであり、いずれの場合もアルキルは１から５個のハロゲンで置換されていても良く；
    Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２もしくは−ＯＨであり、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルは１から５個のハロゲンで置換されていても良く、−ＯＣ３−６シクロアルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良く；
    各Ｒｂ１は独立にＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルもしくはハロゲンであり、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルは１から５個のハロゲンで置換されていても良く；
    Ｘは、
    （ａ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル、（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル−ＹもしくはＣ１−３アルキル−Ｙ（Ｙは−ＣＮ、−ＯＨもしくは−ＯＣＨ３である。）または（ｉｖ）独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルである１から３個の基で置換された−フェニル（全ての使用において、アルキルおよびシクロアルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）；
    （ｂ）Ｄ１（Ｄ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。）；
    （ｃ）−Ｃ１−４アルキル−Ｄ１（アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）；
    （ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｄ１（シクロアルキルは独立に−Ｃ１−２アルキルもしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良く、−Ｃ１−２アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）；
    （ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−Ｄ１（シクロアルキルは、独立に−Ｃ１−２アルキルもしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良く、−Ｃ１−２アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良い。）；
    （ｆ）−フェニル−Ｄ１（フェニルは、独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。）；
    （ｇ）−Ｈｅｔ−Ｄ１（Ｈｅｔは、それぞれ独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２である１から４個のヘテロ原子基を有する５から６員のヘテロ芳香族環であり、Ｈｅｔは独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の基で置換されていても良い。）；または
    （ｈ）−Ｃ１−２アルキル−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは、独立に−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３もしくはハロゲンである１から３個の基で置換されていても良い。）
    であり；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨもしくは−Ｃ１−３アルキルであり、またはＲ２とＲ３が一体となって、３から５個の炭素を有する架橋基を形成していることで、４から６員の環状アミド基を生じていても良く；
    ｄは０から２の整数であり；
    ｅは０から３の整数であり；
    ｆは０から２の整数である。］
  2. Ｒ１がＨまたはＣ１−３アルキルであり；
    各Ｒａが独立にＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＮまたはシクロプロピルであり、それは１から３個のハロゲンで置換されていても良く；
    各Ｒｃ１が独立にＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３またはハロゲンであり；
    ＲｂがＨ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、またはハロゲンであり、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルおよび−ＯＣ３−６シクロアルキルが１から３個のハロゲンで置換されていても良く；
    各Ｒｂ１が独立にハロゲン、ＣＦ３またはＣＨ３であり；
    Ｘが、
    （ａ）（ｉ）Ｃｌ、（ｉｉ）−Ｃ２−４アルキル、（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル−Ｙもしくは−Ｃ１−３アルキル−Ｙであって、Ｙが−ＣＮ、−ＯＨもしくは−ＯＣＨ３であるもの、または（ｉｖ）独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルである１から３個の基で置換された−フェニルであって、あらゆる場合でアルキルおよびシクロアルキルが１から３個のハロゲンで置換されていても良いもの；
    （ｂ）Ｄ１（Ｄ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。）；
    （ｃ）−Ｃ１−４アルキル−Ｄ１（アルキルは１から３個のＦで置換されていても良い。）；
    （ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｄ１（シクロアルキルは、独立に−ＣＨ３、ＣＦ３もしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良い。）；
    （ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−Ｄ１（シクロアルキルは、独立に−ＣＨ３、ＣＦ３もしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良い。）；
    （ｆ）−フェニル−Ｄ１（フェニルは、独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。）；
    （ｇ）−ＨＥＴ（１）−Ｄ１（ＨＥＴ（１）は、独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２である１から２個のヘテロ原子基を有する５から６員のヘテロ芳香族環であり、ＨＥＴ（１）は独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。）；または
    （ｈ）−（ＣＨ２）１−２−ＨＥＴ（２）（ＨＥＴ（２）はＮ、ＯもしくはＳである２から４個のヘテロ原子基を有する５員のヘテロ芳香族環であり、ＨＥＴ（２）は独立に−ＣＨ３もしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良い。）
    である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＣＨ３であり；
    各Ｒａが独立にＣＦ３、ＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピルもしくは−ＣＮであり；
    Ｒｃが（ａ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む４から６員の単環式複素環であって、前記単環式複素環が１から２個の二重結合、１個のカルボニルおよびそれぞれ独立にＯ、Ｎもしくは−Ｓ（Ｏ）２−である１から２個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの、または（ｂ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む６から７員の二環式複素環であって、前記二環式複素環が１から２個の二重結合、１個のカルボニルおよびそれぞれ独立にＮ、Ｏもしくは−Ｓ（Ｏ）２−である１から２個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いものであり、（ａ）もしくは（ｂ）で定義のＲｃがそれぞれ独立にハロゲン、−ＯＨ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３である１から２個の置換基で置換されていても良く；
    各Ｒｃ１が独立に−ＣＨ３またはＢｒであり；
    ＲｂがＨ、−Ｃ１−２アルキル、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆもしくは−Ｏ−シクロプロピルであり；
    Ｒｂ１がＦであり；
    Ｘが
    （ａ）Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２であって、１から３個のＦおよび１個の−ＯＨ、−シクロペンチル−ＯＨ、−シクロヘキシル−ＣＮまたは−ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である２個の置換基で置換されたフェニルで置換されていても良いもの；
    （ｂ）Ｄ１（Ｄ１は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルである。）；
    （ｃ）−Ｃ１−４アルキル−Ｄ２（Ｄ２は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。）；
    （ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｄ２；
    （ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＨ２−Ｄ１；
    （ｆ）−フェニル−Ｄ１（フェニルは独立にハロゲンもしくは−ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。）；
    （ｇ）−ＨＥＴ（１）−Ｄ１（ＨＥＴ（１）は独立にＮ、ＯもしくはＳである１から２個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロ芳香族環であり、ＨＥＴ（１）は独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていても良い。）；または
    （ｈ）−（ＣＨ２）１−２−ＨＥＴ（２）（ＨＥＴ（２）は２から４個のＮ原子を有する５員のヘテロ芳香族環であり、ＨＥＴ（２）は独立に−ＣＨ３もしくはハロゲンである１から２個の基で置換されていても良い。）
    であり；
    ｅが１から３の整数である請求項２に記載の化合物。
  4. ＨＥＴ（１）がイソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、チオフェン、フラン、チアゾール、ピロール、ピリジンまたはイミダゾールである請求項３に記載の化合物。
  5. ＨＥＴ（２）がトリアゾール、テトラゾールまたはイミダゾールである請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒｃが、（ａ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む４から６員の単環式複素環であって、当該単環式複素環が１個のカルボニルおよびＯ、Ｎもしくは−Ｓ（Ｏ）２である１個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの、（ｂ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む５員の単環式ヘテロ芳香族環であって、当該５員の単環式ヘテロ芳香族環がＮである１個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの；または（ｃ）Ｒｃが結合しているヘテロ芳香族環に結合した１個のＮを含む６から７員の二環式複素環であって、当該二環式複素環がＮもしくはＯである１個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いものであり；（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）で定義のＲｃがそれぞれ独立にＦ、−ＯＨ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３である１から２個の置換基で置換されていても良い請求項３に記載の化合物。
  7. 前記置換基Ｒｃがアゼチジン、アゼチジノン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾリジン１，１−ジオキサイド、二つの環員間で架橋するメチレン基を含むモルホリン環または縮合シクロプロピル環を含むピロリジン環であり、Ｒｃがそれぞれ独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３である１から３個の置換基で置換されていても良い請求項３に記載の化合物。
  8. Ｒｃがそれぞれ独立にＦ、−ＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣＨ３である１から２個の置換基で置換されていても良い請求項７に記載の化合物。
  9. 下記の構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
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  10. 請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
  11. 患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする患者でのアテローム性動脈硬化症の治療方法。
  12. 患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする患者でのＨＤＬ−Ｃの上昇方法。
  13. 患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする患者でのＬＤＬ−Ｃの低下方法。
  14. 患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする患者での異脂肪血症の治療方法。
  15. アテローム性動脈硬化症治療のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩の使用。
  16. アテローム性動脈硬化症治療で使用される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
  17. 請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、医薬として許容される担体、および
    （ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；
    （ｉｉ）胆汁酸捕捉剤；
    （ｉｉｉ）ナイアシンおよび関連化合物；
    （ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬；
    （ｖ）コレステロール吸収阻害剤；
    （ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤；
    （ｖｉｉ）フェノール系抗酸化剤；
    （ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤；
    （ｉｘ）抗酸化性ビタミン；
    （ｘ）甲状腺ホルモン模倣体；
    （ｘｉ）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；
    （ｘｉｉ）血小板凝集阻害剤；
    （ｘｉｉｉ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；
    （ｘｉｖ）葉酸または医薬として許容されるこの塩もしくはエステル；
    （ｘｖ）ＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；
    （ｘｖｉ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤；または
    （ｘｖｉｉ）回腸胆汁酸輸送体
    である１以上の有効成分を含む医薬組成物。
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