JP2009522290A

JP2009522290A - Ｃｅｔｐ阻害剤として有用な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体

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Publication number: JP2009522290A
Application number: JP2008548748A
Authority: JP
Inventors: アリ，アムジヤド; ルー，チーチヤン; シンクレア，ピーター・ジエイ; チエン，イー−ホン; スミス，キヤメロン・ジエイ; リー，ホン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2005-12-30
Filing date: 2006-12-29
Publication date: 2009-06-11
Anticipated expiration: 2026-12-29
Also published as: BRPI0620752A2; NO20083334L; US7915271B2; CA2635262C; CN101365689A; RU2513107C2; EP2029560A2; NZ568904A; ZA200804762B; CA2635262A1; RU2008131294A; KR20080086530A; AU2006332681A1; WO2007079186A3; AU2006332681B2; KR20140107671A; EP2029560B1; US20090137548A1; IL192102A0; KR101473258B1

Abstract

式Ｉの構造を有する化合物（該化合物の医薬として許容される塩を含む。）は、ＣＥＴＰ阻害剤であり、ＨＤＬコレステロールを上昇させ、ＬＤＬコレステロールを低下させ、及びアテローム性動脈硬化症を治療又は予防するのに有用である。本化合物は、例えば、トリフェニルのように、単結合によって接続された３つの環状基を有し、環状基は、式Ｉの環へ直接結合され、又は位置Ｂに結合される。

Description

本発明は、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害し、従って、ＨＤＬ−コレステロールの上昇、ＬＤＬ−コレステロールの低下並びにアテローム性動脈硬化症の治療及び予防において有用性を有する化学的化合物のクラスに関する。

アテローム性動脈硬化症及びその臨床的な帰結である冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、発作及び末梢血管疾患は、先進国の福祉システムに対して、実に大きな負担となっている。アメリカのみで、約１，３００万人の患者がＣＨＤを有すると診断されており、毎年、１５０万人を超える死が、ＣＨＤを原因とする。さらに、肥満及び糖尿病の広がりが増大し続けるにつれて、この被害規模は、次の四半世紀にわたって増大すると予測されている。

哺乳動物では、循環しているリポタンパク質特性の変動がアテローム性動脈硬化症とＣＨＤのリスクと相関していることが、長年にわたって認められている。冠動脈現象の低下におけるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、特にスタチンの臨床的な成功は、そのレベルがアテローム性動脈硬化症に対する増加したリスクと直接相関している循環低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低下に基づいている。より最近になって、疫学的研究が、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベル及びアテローム性動脈硬化症との逆相関を示しており、低血清ＨＤＬ−ＣレベルがＣＨＤに対する増加したリスクと関連するという結論に至っている。

リポタンパク質レベルの代謝的調節は、多くの要素が関与する複雑で、動的なプロセスである。ヒトでの１つの重要な代謝的調節は、ＨＤＬからａｐｏＢ含有リポタンパク質、特にＶＬＤＬへのコレステリルエステルの移動を触媒する血漿糖タンパク質であるコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）である（Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．，ｅｔ．ａｌ．（１９８７）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｐｌａｓｍａｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２（５），２２７５−２２８２）を参照されたい。）。生理学的条件下において、正味の反応は、ＣＥＴＰがアポＢリポタンパク質からトリグリセリドをＨＤＬへ運搬し、コレステロールエステルをＨＤＬからアポＢリポタンパク質へ輸送するヘテロ交換である。

ヒトでは、ＣＥＴＰは、コレステロールが末梢組織から肝臓へ戻されるプロセスである逆コレステロール輸送において役割を果たしている。興味深いことに、高いＨＤＬレベルを有する動物を含む多くの動物はＣＥＴＰを有しておらず、げっ歯類など、冠動脈心疾患に対して抵抗性があることが知られている（Ｇｕｙａｒｄ−Ｄａｎｇｒｅｍｏｎｔ，Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，（１９９８）Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｎｄｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒｔｒａｎｓｆｅｒａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｉｎｐｌａｓｍａｆｒｏｍ１４ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅｓｐｅｃｉｅｓ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｔｏａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ，Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．ＢＢｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２０（３），５１７−５２５を参照されたい。）。公知のヒト無発現突然変異の少数に対する研究など、冠動脈心疾患のリスクに関して、ＣＥＴＰ活性の自然の変動の効果を相関づける多数の疫学的研究が行われてきた（Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．−Ｉ，Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．ａｎｄＭａｔｓｕｚａｗａ，Ｙ．（２０００）Ｐｒｏｓａｎｄｃｏｎｓｏｆｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ１１（６），５８９−５９６）。これらの研究は、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度とＣＥＴＰ活性（Ｉｎａｚｕ，Ａ．，ｅｔ．ａｌ．（２０００）Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎａｎｄａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（４），３８９−３９６参照）との逆相関を明確に示しており（Ｉｎａｚｕ，Ａ．，ｅｔ．ａｌ．（２０００）Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎａｎｄａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（４），３８９−３９６参照）、ＣＥＴＰ脂質転送活性の薬理学的阻害は、ＨＤＬ−Ｃのレベルを増加させる一方でＬＤＬのレベルを低下させることによってヒトに対して有益であり得る仮説を導いた。

シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））などのスタチンが示す著しい治療的な進歩にも関わらず、スタチンは、アテローム性動脈硬化症及びその後のアテローム性動脈硬化疾患現象の治療及び予防において、約１／３のリスク低下を達成するにすぎない。現在のところ、ＨＤＬ−Ｃの循環レベルを好ましく上昇させる薬理学的治療はほとんど利用できない。ある種のスタチン及び幾つかのフィブラートは、穏やかなＨＤＬ−Ｃの増加をもたらす。臨床的に文献に公表されているＨＤＬ−Ｃを上昇させるための最も効果的な療法を提供するナイアシンは、１つには紅潮などの副作用のために、患者の服薬遵守の問題を有している。ＨＤＬコレステロールレベルを安全且つ効果的に上昇させる因子は、既存の療法に対して相補的である機序を通じて、循環脂質特性を顕著に改善させることができる薬理学的療法の手段を提供することによって、重要であるが、未だ満たされていない医学的な要望に応えることができる。

ＣＥＴＰを阻害する化学的化合物の新しいクラスは、幾つかの製薬会社において研究されており、又は臨床試験中である。現在、ＣＥＴＰ阻害剤は、市販されていない。ＰｆｉｚｅｒのＣＥＴＰ阻害剤トルセトラピブの臨床試験は、最近、予後研究において、トルセトラピブを使用していた患者で死亡率が増加したために中止された。１つ又はそれ以上の医薬化合物が安全で、有効であると認めることができるように、新しい化合物が必要とされている。本明細書に記載されている新規化合物は、極めて強力なＣＥＴＰ阻害剤である。

（発明の概要）
式Ｉを有する化合物（医薬として許容される本化合物の塩を含む。）は、以下に記載されている用途を有するＣＥＴＰ阻害剤である。

（Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−（ＣＲＲ^１）−からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−及び−（ＣＲＲ^６）−からなる群から選択され；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^９）−（Ｒ^９は、Ｈ、−ＣＮ及び１から１１個のハロゲンで場合によって置換されているＣ_１−Ｃ_５アルキル）からなる群から選択される。）からなる群から選択され；
各Ｒは、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル及びハロゲンからなる群から独立に選択され（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
Ｂは、Ａ^１及びＡ^２からなる群から選択され、Ａ^１は、構造：

を有し；
Ｒ^１及びＲ^６は、各々、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル、ハロゲン及び−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２からなる群から選択され（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
Ｒ^２は、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル、ハロゲン、Ａ^１及び−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２からなる群から選択され（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
式Ｉの化合物が１つの基Ａ^１及び１つの基Ａ^２を含むように、Ｂ及びＲ^２の１つはＡ^１であり；並びにＢ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^６の１つは、Ａ^２又は−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２であり；
Ａ^３は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環（Ａ^３が結合しているフェニル環へのＡ^３の結合点は、炭素原子である。）；並びに
（ｄ）Ｏ、Ｎ及び−Ｓ（Ｏ）_Ｘ−から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されたフェニル環を含むベンゾ複素環（Ａ^３が結合しているフェニル環へのＡ^３の結合点は、炭素原子である。）
からなる群から選択され；
Ａ^３は、１つの基Ａ^４で置換されており、及び１から４個の基Ｒ^ａで場合によって置換されており；
Ａ^２は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；
（ｄ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環；並びに
（ｅ）１から３個の二重結合を場合によって有するＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル環；
からなる群から選択され；
Ａ^２は、Ｒ^ａから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ａ^４は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；並びに
（ｄ）Ｏ、Ｎ及び−Ｓ（Ｏ）_Ｘ−から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環；
からなる群から選択され；
Ａ^４が、（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環、（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環（Ａ^３への複素環の結合点は、Ａ^４のＮ原子である。）；又は（ｄ）Ｏ、Ｎ及び−Ｓ（Ｏ）_Ｘ−から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環である場合には、Ａ^４は、１から５個の基Ｒ^ａで場合によって置換されており；
並びに、Ａ^４が、Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環（Ａ^３への複素環の結合点は、Ａ^４の炭素原子である。）である場合には、Ａ^４は、１つの基Ｒ^ｅで置換されており、及びＲ^ａから独立に選択される１から４個の基でも場合によって置換されており；
各Ｒ^ａは、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４ _、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒ^ａが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり；前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒ^ａが、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒ^ａは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｅ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換されたＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、（ｆ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ_２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、（ｉ）１から９個のハロゲンで場合によって置換されている−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及び（ｊ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
各Ｒ^ｅは、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４ _、−ＣＮ、−ＮＯ_２並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒ^ｅが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり；前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒ^ｅが、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒ^ｅは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｅ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基でも場合によって置換されたＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、（ｆ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ_２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、（ｉ）１から９個のハロゲンで場合によって置換されている−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及び（ｊ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０から４の整数であり；
ｘは、０、１又は２であり；
ｙは、１又は２であり；
Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_５アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−Ｃ_５アルキルから選択され、全ての事例における−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されており；並びに
Ｒ^５は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル及びハロゲンからなる群から選択される（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）。）

式Ｉの化合物及び以降に記載されている化合物において、別段の記載がなければ、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖又は分岐であり得る。

（発明の詳細）
本発明の実施形態において、化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｄ（医薬として許容される塩を含む。）を有する。

本発明の実施形態において、構造中の基は、互いに独立に、以下のとおりである。

Ｙは、−（ＣＲＲ^１）−である。

Ｒ及びＲ^６は、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルからなる群から各々独立に選択され（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）。

Ｒ^１は、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル及び−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２からなる群から選択される（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
Ｂ及びＲ^２の１つはＡ^１であり；並びにＢ、Ｒ^１及びＲ^２の１つは、式Ｉの化合物が１つの基Ａ^１及び１つの基Ａ^２を含むように、Ａ^２又は−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２である。

Ａ^３は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環（Ａ^３が結合しているフェニル環へのＡ^３の結合点は、炭素原子である。）；並びに
（ｃ）Ｏ、Ｎ及び−Ｓ（Ｏ）_ｘ−から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されたフェニル環を含むベンゾ複素環（Ａ^３が結合しているフェニル環へのＡ^３の結合点は、炭素原子である。）
からなる群から選択され、
Ａ^３は、１つの基Ａ^４で置換されており、及び１から４個の基Ｒ^ａで場合によって置換されている。

Ａ^２は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環；並びに
（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有するＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル環；
からなる群から選択され、
Ａ^２は、Ｒ^ａから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されている。

各Ｒ^ａは、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒ^ａが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり；前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されている。

Ｒ^ａは、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒ^ａは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換されたＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから選択される１個の置換基で場合によって置換されている。

各Ｒ^ｅは、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒ^ｅが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり、前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されている。

Ｒ^ｅは、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒ^ｅは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基でも場合によって置換されたＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから選択される１個の置換基で場合によって置換されている。

ｐは、０から２の整数である。

Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルから各々独立に選択される（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、全ての事例において、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）。

Ｒ^５は、Ｈ、−ＯＨ及び−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルからなる群から選択される（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）。）。

Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^９）−（Ｒ^９は、Ｈ、−ＣＮ及びＣＨ_３からなる群から選択される。）からなる群から選択される。

各Ｒは、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルからなる群から各々独立に選択される。

Ｒ^６は、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルからなる群から選択される（Ｃ_１−Ｃ_３アルキルは、１から５個のハロゲンで場合によって置換されている。）。

Ｒ^１は、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル及び−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２からなる群から選択される（−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルは、１から５個のハロゲンで場合によって置換されている。）。

Ｒ^２は、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、Ａ^１及び−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２からなる群から選択されており（−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルは、１から５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、式Ｉの化合物が１つの基Ａ^１及び１つの基Ａ^２を含むように、Ｂ及びＲ^２の１つはＡ^１であり；並びにＢ、Ｒ^１及びＲ^２の１つは、Ａ^２又は−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２である。

Ａ^３は、
（ａ）フェニル；
（ｂ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員の芳香族複素環（Ａ^３が結合しているフェニル環へのＡ^３の結合点は、炭素原子である。）；並びに
（ｃ）Ｏ、Ｎ及び−Ｓ（Ｏ）_Ｘ−から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環に縮合されたフェニル環を含むベンゾ複素環（Ａ^３が結合しているフェニル環へのＡ^３の結合点は、炭素原子である。）；
からなる群から選択され；
Ａ^３は、１つの基Ａ^４で置換されており、及び１から４個の基Ｒ^ａで場合によって置換されている。

Ａ^２は、
（ａ）フェニル；
（ｂ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合も場合によって含む５から６員の複素環；
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有する５員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環；並びに
（ｄ）−Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル環；
からなる群から選択され；
Ａ^２は、Ｒ^ａから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されている。

各Ｒ^ａが
は、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、シクロプロピル、−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_２アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ^ａが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり、前記複素環は、ハロゲンから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ^ａが、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒ^ａのアルキル基は、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から３個のフッ素原子で場合によって置換され、及び１個のフェニル基でも場合によって置換されたＯＣＨ_３、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから選択される１個の置換基で場合によって置換されている。

各Ｒ^ｅは、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ^ｅが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり、前記複素環は、ハロゲンから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ^ｅが、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒ^ｅのアルキル基は、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から３個のフッ素原子で場合によって置換され、及び１個のフェニル基で場合によって置換されたＯＣＨ_３、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから選択される１個の置換基でも場合によって置換されている。

ｐは、０から２の整数である。

Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルから各々独立に選択される。

多くの実施形態において、以下の定義が適用される。

Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｙは、−（ＣＨＲ^１）−（Ｒ^１は、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される。）であり；
Ｒ及びＲ^５は、Ｈであり；
Ｒ^２及びＢは、各々、Ａ^１及びＡ^２から選択され、Ｒ^２及びＢの一方はＡ^１であり、並びにＲ^２及びＢの他方がＡ^２であり；
Ａ^２は、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、１，２，４−トリアゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択され；
Ａ^３は、フェニル、チアゾリル及びピラゾリルからなる群から選択され；
Ａ^４は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルからなる群から選択され；
Ａ^２は、ハロゲン、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３及び１から３個のハロゲンで場合によって置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換され；
Ａ^３は、１つの基Ａ^４で置換されており、並びにハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３及び１から３個のハロゲンで場合によって置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換されており；
Ａ^４は、（ａ）１から３個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＨで場合によって置換された−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、（ｂ）１から３個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、（ｃ）１から３個のハロゲンで場合によって置換され、並びに、−ＯＨ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される１つの基で場合によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、（ｅ）−ＣＯ_２Ｈ、（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される１個の基で場合によって置換された−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、（ｇ）−ＯＨ、（ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキル、（ｉ）ハロゲン、（ｊ）−ＣＮ、（ｋ）−ＮＯ_２、（ｌ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４；（ｍ）−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、（ｎ）１から３個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、（ｏ）１から３個のハロゲンで場合によって置換され、並びに−ＯＨ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される１個の基で場合によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、（ｐ）−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、（ｑ）−ＮＲ^３Ｒ^４並びに（ｒ）−Ｓ（Ｏ）_ＸＮＲ^３Ｒ^４からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
但し、Ａ^４が、Ａ^４の環炭素原子を通じてＡ^３に接続された複素環基である場合には、Ａ^４上の少なくとも１つの置換基は、Ｒ^ｅから選択されなければならず、Ｒ^ｅは、（ａ）−ＯＨで置換され、及び１から３個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、（ｂ）１から３個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、（ｃ）１から３個のハロゲンで場合によって置換され、並びに、−ＯＨ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される１つの基で場合によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、（ｅ）−ＣＯ_２Ｈ、（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される１個の基で場合によって置換された−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、（ｇ）−ＯＨ、（ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキル、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−ＮＯ_２、（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４；（ｌ）−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、（ｍ）１から３個のハロゲンで場合によって置換され、並びに−ＯＨ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される１個の基で場合によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、（ｎ）−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、（ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４並びに（ｐ）−Ｓ（Ｏ）_ＸＮＲ^３Ｒ^４からなる群から選択され；
Ｒ^ａは、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から選択され；
Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ及びＣＨ_３から各々独立に選択され；並びに
ｘは、０、１又は２である。

実施形態において、ＢはＡ^１であり、及びＲ^２はＡ^２である。

実施形態において、ＢはＡ^２であり、及びＲ^２はＡ^１である。

実施形態において、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、フェニルである。

実施形態において、各Ｒ^ａは、（ａ）１から５個のフッ素原子で場合によって置換され、並びに−ＯＨ、−ＯＣＨ_３及び−ＮＲ^３Ｒ^４から選択される１つの基で場合によって置換された−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；（ｂ）１から３個のフッ素原子で場合によって置換された−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル；（ｃ）−Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル；（ｄ）−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル−フェニル；（ｅ）シクロプロピル；（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；（ｇ）−ＣＯ_２Ｈ；（ｈ）−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；（ｉ）−ＯＨ；（ｊ）−ＮＲ^３Ｒ^４；（ｋ）−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキル；（ｌ）ハロゲン；（ｍ）−ＣＮ；（ｎ）−ＮＯ２；並びに（ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキルで場合によって置換された、１から２個の酸素原子を含む５員から６員の複素環からなる群から選択される。

他の実施形態において、化合物は、式Ｉｃ（医薬として許容されるその塩を含む。）を有する。

（Ｂ^１及びＢ^２の一方は、

であり；
並びにＢ^１及びＢ^２の他方は、Ａｒ^１（Ｒ^ｃ）_ｕであり；
Ａｒ^１は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；
（ｄ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環；並びに
（ｅ）１から３個の二重結合を場合によって有するＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル環；
からなる群から選択され；
Ａｒ^２は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環；並びに
（ｄ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；
からなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル及びハロゲンからなる群から選択され、−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_５アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−Ｃ_５アルキルから選択され、全ての事例における−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されており；
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４ _、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ又はＲ^ｄが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり；前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される場合には、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｅ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換されたＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、（ｆ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ_２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、（ｉ）１から９個のハロゲンで場合によって置換されている−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル並びに（ｊ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ^ｅは、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４ _、−ＣＮ、−ＮＯ_２並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒ^ｅが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり；前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒ^ｅは、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される場合には、Ｒ^ｅは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｅ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基でも場合によって置換された−ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、（ｆ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ_２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、（ｉ）１から９個のハロゲンで場合によって置換されている−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及び（ｊ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
ｐは、０から４の整数であり；
ｑは、０から４の整数であり；
ｕは、０から５の整数であり；
ｘは、０、１又は２であり；及び
ｙは、１又は２であり；
Ａｒ^２は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環；並びに
（ｄ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環（複素環が結合しているフェニル環への複素環の結合点は、複素環のヘテロ原子である。）；
からなる群から選択され；
ｔは、０から５から選択される整数であり；及びｗが０であり；
Ａｒ^２は、Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環であり、複素環が結合しているフェニル環への複素環の結合点が、複素環の炭素原子である場合には、ｔが、０から４の整数であり、及びｗは、１である。）

化合物の実施形態は、式Ｉｅ

（医薬として許容されるその塩を含む。）を有する。

実施形態において、化合物は、式Ｉｆ

（医薬として許容されるその塩を含む。）を有する。

実施形態において、化合物は、式Ｉｇ

（医薬として許容されるその塩を含む。）を有する。

実施形態において、各Ｒ^ｄは、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、シクロプロピル、−ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_２アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ^ｄが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり、前記複素環は、ハロゲンから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ^ｄは、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、シクロプロピル、−ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキルからなる群から選択される場合には、Ｒ^ｄのアルキル、アルケニル及びシクロプロピル基は、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から３個のフッ素原子で場合によって置換され、及び１個のフェニル基で場合によって置換されたＯＣＨ_３、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから選択される１個の置換基で場合によって置換されており；並びに
ｔは、０から５の整数である。

実施形態は、式Ｉｈ又は医薬として許容されるその塩を有し得る。

独立した実施形態において、医薬として許容される塩を含み、
Ｒ^１は、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルからなる群から選択される（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）。

各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒ^ａが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり；前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されている。

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される場合には、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換されたＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから選択される１個の置換基で場合によって置換されている。

各Ｒ^ｄは、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_２アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ^ａが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり、前記複素環は、ハロゲンから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されている。

Ｒ^ｄが、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキルからなる群から選択される場合には、Ｒ^ｄのアルキル又はアルケニル基は、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から３個のフッ素原子で場合によって置換され、及び１個のフェニル基で場合によって置換された−ＯＣＨ_３、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから選択される１個の基で場合によって置換されている。

実施形態において、
ｐは、０から２の整数である。

ｑは、０から２の整数である。

ｔは、０から３の整数である。

ｕは、０から２の整数である。

ｘは、０、１又は２である。

ｙは、１又は２である。

独立した実施形態において、医薬として許容される塩を含み、
Ｒ^１は、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルから選択される。

Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルから各々独立に選択される。

各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキル、ハロゲン、−ＣＮ及び−ＮＯ_２からなる群から独立に選択される。

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される場合には、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃのアルキル及びアルケニル基は、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から３個のフッ素原子で場合によって置換され、及び１個のフェニル基で場合によって置換された−ＯＣＨ_３、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから選択される１個の基で場合によって置換されている。

Ｒ^ｄは、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ及び−ＮＯ_２からなる群から選択され、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及び−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルは、全ての使用において、１から５個のフッ素原子で場合によって置換されている。

ｐは、１から２の整数である。

ｑは、１から２の整数である。

ｔは、０から３の整数である。

ｕは、１から２の整数である。

ｘは、０、１又は２である。

さらなる実施形態において、医薬として許容される塩を含み、
Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ及びＣＨ_３から各々独立に選択される。

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_２−アルキル、ハロゲン及び−ＯＨからなる群から各々独立に選択される（−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_２−アルキルは、１から３個のＦで場合によって置換されている。）。

Ｒ^ｄは、−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン及び−ＣＮからなる群から選択される（−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル及び−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルは、１から３個のＦで場合によって置換されている。）。

ｐは、１から２の整数である。

ｑは、１から２の整数である。

ｔは、０から３の整数である。

ｕは、１から２の整数である。

定義
「Ａｃ」は、ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）−である。

「アルキル」は、炭素鎖にその他の定義が与えられていなければ、直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る飽和炭素鎖を意味する。アルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、炭素鎖にその他の定義が与えられていなければ、直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。

「アルキレン」基は、一官能性ではなく二官能性であるアルキル基である。例えば、メチルはアルキル基であり、メチレン（−ＣＨ_２−）は、対応するアルキレン基である。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。

「シクロアルキル」は、別段の記載がなければ（例えば、シクロアルキルは、１つ又はそれ以上の二重結合を有すると定義され得る。）、３から８個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味する。本用語は、アリール基に縮合されたシクロアルキル環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、１つ又はそれ以上の二重結合を有する非芳香族炭素環式環を意味する。

「アリール」（及び「アリーレン」）は、構造中の置換基又は基を記載するために使用された場合、環が芳香族であり、及び唯一の炭素環原子を含有する単環式又は二環式化合物を意味する。「アリール」という用語は、シクロアルキル又は複素環に縮合されているアリール基も表すことができる。好ましい「アリール」は、フェニル及びナフチルである。フェニルは、一般的には、最も好ましいアリール基である。

「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。

「ヘテロシクリル」、「複素環」及び「複素環式」は、別段の記載がなければ、Ｎ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する完全に又は部分的に飽和の環又は芳香族５員ないし６員環を意味する。

「ベンゾ複素環」は、各々がＯ、Ｎ又はＳである１から２個のへテロ原子を有する５員ないし６員の複素環に縮合されたフェニル環を表し、前記複素環は飽和又は不飽和であり得る。例には、インドール、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン及びキノリンが含まれる。

「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンである。

「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。

「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。

「ＩＰＡＣ」は、酢酸イソプロピルである。

「Ｍｅ」は、メチルを表す。

「Ｗｅｉｎｒｅｂ」アミンは、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンである。

医薬組成物におけるような「組成物」という用語は、活性成分を含む産物、及び担体を構成する不活性成分、並びに、前記成分の何れかの２つ又はそれ以上の組み合わせ、錯化若しくは凝集から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の解離から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の他の種類の反応若しくは相互作用から、直接若しくは間接的に得られる全ての産物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを混合することによって作製される全ての組成物を包含する。

置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基及びその互変異性体を意味する。

光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１つ又はそれ以上の不斉中心を含有する場合があり得、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することが可能である。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような異性体形態及び化合物の全ての混合物を包含するものとする。構造が、立体化学表示とともに示されている場合、鏡像異性体、ジアステレオマー（ジアステレオマーが可能である場合）並びに鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物（ラセミ混合物を含む。）などの他の立体化学構造も、個別に及び集合的に含まれる。

本明細書に記載されている化合物の幾つかは、オレフィン二重結合を含有し得、別段の記載がなければ、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。

本明細書に記載されている化合物の幾つかは、互変異性体として存在し得る。例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトン及びそのエノール形態である。各互変異性体及びその混合物は、式Ｉの化合物とともに包含される。

１つ又はそれ以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、本分野で周知の方法によって、ジアステレオマー、鏡像異性体などに分割され得る。

あるいは、キラル中心を有する鏡像異性体及び他の化合物は、既知の立体配置を有する光学的に純粋な出発材料及び／又は試薬を用いた立体特異的な合成によって合成され得る。

本明細書中のビフェニル及びビアリール化合物の幾つかは、ＮＭＲスペクトル中のアトロプ異性体（回転異性体）の混合物として観察されている。各アトロプ異性体及びその混合物は、本発明の化合物とともに包含される。

塩
「医薬として許容される塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固体形態の塩は、２以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でもあり得る。医薬として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。

本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容される無毒の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。

本明細書において使用される、式Ｉの化合物という表記は、医薬として許容される塩も含むものであることが理解される。

代謝物−プロドラッグ
代謝物自体が特許請求の範囲に記載されている発明の範囲に属する場合、治療的に活性な代謝物も、本発明の化合物である。プロドラッグ（患者に投与されるにつれて、又は患者に投与された後に、特許請求の範囲に記載されている化合物に転化される化合物。）も、本発明の化合物である。

用途
本発明の化合物は、ＣＥＴＰの強力な阻害剤である。従って、本発明の化合物は、ＣＥＴＰの阻害剤によって治療される疾病及び症状を治療する上で有用である。

本発明の一態様は、治療を必要としている患者に、本発明の化合物の治療的有効量を投与することによってＣＥＴＰを阻害することにより治療若しくは予防され得る疾病若しくは症状を治療し、又はその発症のリスクを低下させる方法を提供する。患者は、ヒト又は哺乳動物であり、最も多くの場合、ヒトである。「治療的有効量」は、特定の疾病の治療において、所望の臨床的結果を得る上で有効である化合物の量である。

本発明の化合物で治療され得る疾病若しくは症状、又は本発明の化合物で治療された結果として、患者が発症の低下したリスクを有し得る疾病若しくは症状には、以下のものが含まれる。アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂肪代謝異常、高βリポタンパク質血症、低αリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術による再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満、内毒素血症及びメタボリックシンドローム。

本発明の化合物は、ＨＤＬ−Ｃを上昇させる上で、及び／又はＨＤＬ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃの比を増加させる上で特に有効である。本化合物は、ＬＤＬ−Ｃを低下させる上でも有効である。ＨＤＬ−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃのこれらの変化は、アテローム性動脈硬化症を治療し、アテローム性動脈硬化症の発症を低下若しくは逆転し、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクを低下し、又はアテローム性動脈硬化症を予防する上で有益であり得る。

投与及び用量範囲
哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効投薬量を与えるために、あらゆる適切な投与経路を使用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、経肺、経鼻などを使用し得る。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物は、経口投与される。

使用される活性成分の有効投薬量は、使用される具体的な化合物、投与の様式、治療される症状及び治療される症状の重度に応じて変動し得る。このような投薬量は、当業者によって容易に確認され得る。

式Ｉの化合物が適応症である疾病を治療する場合、好ましくは単回一日投薬として、又は１日２から６回の分割用量で、又は徐放形態で与えられる、動物又はヒト体重のｋｇ当り約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの一日投薬量で本発明の化合物が投与されると、一般に、満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人のヒトの場合には、合計一日用量は、一般に、約０．５ｍｇから約５００ｍｇである。特に強力な化合物については、ヒト成人に対する投薬量は、最小０．１ｍｇであり得る。この投薬計画は、最適な治療的応答を与えるために、この範囲内に又はこの範囲の外側にさえ調整され得る。

経口投与は、通常、錠剤を用いて実施される。錠剤中の用量の例は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ及び５００ｍｇである。他の経口形態も、同じ投薬量を有することができる（例えば、カプセル）。

医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物又は医薬として許容される塩、並びに医薬として許容される担体を含み、その他の治療成分を場合によって含む。「医薬として許容される塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、医薬として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を表す。プロドラッグが投与されるのであれば、医薬組成物は、プロドラッグ又は医薬として許容されるその塩も含み得る。医薬組成物は、他の治療成分なしに、式Ｉの化合物及び医薬として許容される担体からも実質的になり得る。

組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む。）、眼（眼用）、経肺（経鼻又は口内吸入）又は経鼻投与に適した組成物が含まれるが、与えられた症例において最も適切な経路は、治療されている症状の性質及び重度並びに活性成分の性質に依存する。組成物は、単位剤形として都合よく与えることができ、薬学の分野で周知の方法の何れによっても調製することができる。

実際に使用する場合には、式Ｉの化合物は、慣用の医薬配合技術に従って、医薬担体との緊密に混合された活性成分として配合することが可能である。担体は、投与に対して所望される調製の形式（例えば、経口又は非経口（静脈内を含む。））に応じて、様々な形態を採り得る。経口剤形用の組成物を調製する場合、例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液などの経口液体調製物のケースでは、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤など；又は、例えば、粉末、硬及び軟カプセル並びに錠剤など経口固体調製物のケースでは、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体など、通常の医薬媒体の何れかを使用することができ、液体調製物に比べて固体経口調製物が好ましい。

投与が容易なので、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合には、固体の医薬担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコートし得る。このような組成物及び調製物は、活性化合物の少なくとも０．１％を含有すべきである。もちろん、これらの組成物中の活性化合物のパーセントは変動し得、都合よく、単位の重量の約２％から約６０％の間であり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液体点鼻薬又はスプレーとして鼻内にも投与することができる。

錠剤、丸薬、カプセルなどは、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、芋デンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤及びスクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤も含有し得る。投薬単位形態がカプセルである場合、投薬単位形態は、上記種類の材料の他に、脂肪状油などの液体担体を含有し得る。

様々な他の材料は、コーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖又は両方で被覆され得る。活性成分の他に、シロップ又はエリキシルは、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、サクランボ又はミカンの香りなどの着香剤を含有し得る。

式Ｉの化合物は、非経口的にも投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤とともに適切に混合された水の中に調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のこれらの混合物中にも調製することができる。通常の保存及び使用条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を抑えるために防腐剤を含有する。

注射用途に適した医薬形態には、無菌の水溶液又は分散液及び無菌の注射可能溶液又は分散液の即時調製用無菌粉末が含まれる。全てのケースで、前記形態は無菌でなければならず、容易に注射できる程度まで液体状でなければならない。前記形態は、製造及び保存の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒とすることができる。

併用療法
本発明の化合物（例えば、式Ｉ及びＩａ−Ｉｊ）は、式Ｉの化合物が有用である疾病又は症状の治療又は軽減においても有用であり得る他の薬物と組み合わせて使用され得る。このような他の薬物は、このような他の薬物に対して一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は順次に投与され得る。式Ｉの化合物が１つ又はそれ以上の他の薬物とともに同時に使用される場合には、このような他の薬物及び式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ療法には、式Ｉの化合物及び１つ又はそれ以上の他の薬物が、異なるスケジュールで投与される療法も含まれる。

経口製剤が使用される場合には、薬物は単一の組み合わせ錠剤若しくは他の経口剤形へ組み合わされることができ、薬物は又は別個の錠剤若しくは他の経口剤形として一緒に包装され得る。１つ又はそれ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合には、本発明の化合物及び他の活性成分は、各々が単独に使用される場合に比べて、より低い用量で使用され得る。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物の他に、１つ又はそれ以上の他の活性成分を含有する医薬組成物が含まれる。

本発明の化合物（例えば、式Ｉ）と組み合わせて投与され得る、及び別個に又は同一の医薬組成物中で投与され得る他の活性成分の例には、（１）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（一般的には、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン及びその他のスタチンなどのスタチンである。）、（２）胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン）、コレスチポール、架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標））、（３）ニコチニルアルコール、ニコチンアミド及びニコチン酸又はその塩などのナイアシン及び関連化合物、（４）ゲムフィブロジル及びフェノフィブリン酸誘導体（フィブラート）（クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート及びエトフィブラート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、（５）スタノールエステル、β−シトステロール、チクエシドなどのステロールグリコシド；及びエゼチミブなどのアゼチジノンなどのコレステロール吸収阻害剤、（６）アバシミブ及びメリナミドなど、並びに選択的ＡＣＡＴ−１及びＡＣＡＴ−２阻害剤及び二重阻害剤などのアシルＣｏＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（７）プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤、（８）ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、（９）ビタミンＣ及びＥ並びにβカロテンなどの抗酸化性ビタミン、（１０）甲状腺模倣物質、（１１）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質、（１２）血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン、（１３）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる。）、（１４）葉酸又は医薬として許容されるその塩若しくはエステル（ナトリウム塩及びメチルグルカミン塩など）、（１５）ＦＸＲ及びＬＸＲリガンド（阻害剤及びアゴニストの両方を含む。）、（１６）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を強化する因子及び（１７）回腸胆汁酸輸送体など患者の脂質特性を改善する他の化合物が含まれるが、これらに限定されない。

患者の脂質特性を改善させるのに（すなわち、ＨＤＬ−Ｃを上昇させること及びＬＤＬ−Ｃを低下させること）使用するための本発明の化合物とともに使用することができる治療用化合物の好ましいクラスには、スタチン及びコレステロール吸収阻害剤の一方又は両方を含む。特に好ましいのは、シンバスタチン、エゼチミブ又はシンバスタチンとエゼチミブの両方との、本発明の化合物の組み合わせである。ロバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン及びＺＤ−４５２２など、シンバスタチン以外のスタチンとの本発明の化合物の組み合わせも好ましい。

最後に、本発明の化合物は、糖尿病、高血圧及び肥満などの他の疾病を治療するのに有用な化合物並びに他の抗アテローム性動脈硬化症化合物とともに使用することができる。このような組み合わせは、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症及び脂質代謝異常又はメタボリックシンドロームに付随する疾病の２以上のこのような疾病の１つ又はそれ以上を治療するために使用され得る。組み合わせは、これらの疾病を治療する上での相乗活性を示し得、組み合わせなければ治療効果を示さない場合があり得る用量など、活性成分の低下した用量を投与できる可能性が生じる。

本発明の化合物と組み合わせて投与され得る他の活性成分の例には、以下のものなど、主に抗糖尿病化合物である化合物が含まれるが、これらに限定されない。

（ａ）グリタゾン及び非グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２及びＬＹ−８１８）など、ＰＰＡＲγアゴニスト及び部分的アゴニスト；
（ｂ）メトフォルミン及びフェンフォルミンなどのビグアニド；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ビルダグリプチン、シタグリプチン及びサキサグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｅ）例えば、インシュリン・リスプロ、インシュリン・グラルギン、インシュリン亜鉛懸濁液及び吸入インシュリン製剤などのインシュリン又はインシュリン模倣物；
（ｆ）トルブタミド、グリピジド、グリメプリド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド及び関連材料などのスルホニル尿素；
（ｇ）α−グリコシダーゼ阻害剤（アカルボース、アジポシン；カミグリボース；エミグリタート；ミグリトール；ボグリボース；プラジマイシン−Ｑ及びサルボスタチンなど）；
（ｈ）ムラグリタザール、テサグリタザール、ファルグリタザール及びナベグリタザールなどのＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト；
（ｉ）ＧＷ５０１５１６及びＷＯ９７／２８１４９に開示されているものなどのＰＰＡＲδアゴニスト
（ｊ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｋ）ＧＬＰ−１；ＧＬＰ−１誘導体；ＧＬＰ−１類縁体（例えば、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）などのエキセンディンなど）；及び非ペプチド性ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｌ）ＧＩＰ−１；並びに
（ｍ）メグリチニド（例えば、ナテグリニド及びラペグリニド）などの、非スルホニル尿素インシュリン分泌促進物質）。

本発明と組み合わせて使用され得るこれらの他の活性成分には、５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）阻害剤、メラノコルチン４受容体（Ｍｃ４ｒ）アゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／逆アゴニスト及びβ_３アドレナリン受容体アゴニストなどの抗肥満化合物も含まれる。これらは、この節の後半で、さらに詳しく列記されている。

これらの他の活性成分には、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アズルフィジン及びエトリコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びＢｅｘｔｒａなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤などの炎症症状を治療するために使用される活性成分も含まれる。

降圧化合物も、本発明の化合物との組み合わせ治療において、有利に使用され得る。本発明の化合物とともに使用され得る降圧化合物の例には、（１）ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；（２）エネラプリル及びカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）；（３）ニフェジピン及びジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル遮断薬；並びに（４）エンドセリンアンタゴニストが含まれる。

（１）成長ホルモン分泌促進物質及び成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト（ＮＮ７０３、ヘキサレリン及びＭＫ−０６７７など）；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド（リモナバント（ＳａｎｏｆｉＳｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１及びＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（ＳａｎｏｆｉＳｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＶＬ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）などのカンナビノイドＣＢ_１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストなど）；（４）抗肥満セロトニン作用薬（フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミンなど）；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト（ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４及びＳＲ５９１１９Ａ；（６）膵臓リパーゼ阻害剤（オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン及びジエチルウンベリフェリルホスファート；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト（ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａなど）；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト（ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４など）；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニストＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）；（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１受容体アンタゴニスト（ＳＢ−３３４８６７−Ａなど）；（１３）メラノコルチンアゴニスト（ＭｅｌａｎｏｔａｎＩＩなど）；（１４）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト（ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）など）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１５）５ＨＴ−２アゴニスト；（１６）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３及びＲ−１０６５など）；（１７）ガラニンアンタゴニスト；（１８）ＣＣＫアゴニスト；（１９）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト（ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１など）；（２０）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２１）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２２）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）調節物質；（２３）ヒスタミン受容体３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト（ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバマート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン及びＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）；（２４）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤（１１β−ＨＳＤ−１阻害剤）（ＢＶＴ３４９８及びＢＶＴ２７３３など）、（２５）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤（テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラストなど）；（２６）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２７）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤（ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシンなど）；（２８）グレリン受容体アンタゴニスト；（２９）レプチン（組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、ＨｏｆｆｍａｎＬａＲｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（３０）レプチン誘導体；（３１）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト（［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１、Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６_，Ｐｈｅｌ３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド；（３２）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子（ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（ＳａｎｏｆｉＳｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；（３３）ＣＮＴＦ誘導体（アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）など）；（３４）モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミンなど）；（３５）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１、２又は３）活性化因子（フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）及びレチノイン酸など）；（３６）甲状腺ホルモンβアゴニスト（ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）など）；（３７）ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ及びＣ７５など）；（３８）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシル転移酵素１）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシル転移酵素２）阻害剤；（４０）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４１）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４２）アシル−エストロゲン（オレオイルエストロンなど）；（４３）ジカルボキシラート輸送体阻害剤；（４４）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類縁体、誘導体及び断片（ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃなど）、（４５）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト（ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（４６）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト（膵臓ペプチド（ＰＰ）など）；（４７）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト（ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａなど）；（４８）オピオイドアンタゴニスト（ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ^（Ｒ））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルトレキソンなど）；（４９）グルコース輸送体阻害剤；（５０）リン酸輸送体阻害剤；（５１）５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤；（５２）β−遮断剤；（５３）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）；（５４）クロベンゾレックス；（５５）クロフォレックス；（５６）クロミノレックス；（５７）クロルテルミン；（５８）シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）；（５９）デキストロアンフェタミン；（６０）ジフェメトキシジン、（６１）Ｎ−エチルアンフェタミン；（６２）フェンブトラザート；（６３）フェニソレックス；（６４）フェンプロポレックス；（６５）フルドレックス；（６６）フルミノレックス；（６７）フルフリルメチルアンフェタミン；（６８）レバンフェタミン；（６９）レボファセトペラン；（７０）メフェノレックス；（７１）メタンフェプラモン；（７２）メタンフェタミン；（７３）ノルシュードエフェドリン；（７４）ペントレックス；（７５）フェンジメトラジン；（７６）フェンメトラジン；（７７）ピシロレックス；（７８）フィトファルム５７；（７９）ゾニサミド、（８０）アミノレックス；（８１）アムフェクロラール；（８２）アンフェタミン；（８３）ベンゾフェタミン及び（８４）クロルフェンテルミンなどの抗肥満化合物は、本発明の化合物と組み合わせて投与され得る。

本発明の化合物を使用する上記組み合わせ療法は、メタボリックシンドロームの治療においても有用であり得る。広く使用されている１つの定義によれば、メタボリックシンドロームを有する患者は、以下の５つの症候の群：（１）異常な肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧及び（５）患者が糖尿病も有する場合に、２型糖尿病を特徴とする範囲であり得る上昇した空腹時グルコースから選択される３つ又はそれ以上の症候を有することを特徴とする。これらの症候の各々は、最近発表された「ＴｈｉｒｄＲｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＥｄｕｃａｔｉｏｎＰｒｏｇｒａｍＥｘｐｅｒｔＰａｎｅｌｏｎＤｅｔｅｃｔｉｏｎ，ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨｉｇｈＢｌｏｏｄＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｉｎＡｄｕｌｔｓ（ＡｄｕｌｔＴｒｅａｔｍｅｎｔＰａｎｅｌＥＬＬ又はＡＴＰＷ），ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．０１−３６７０」において臨床的に定義されている。メタボリックシンドロームを有する患者は、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈心疾患を含む上記の大血管性及び小血管性合併症を発症する増加したリスクを有する。上記組み合わせは、メタボリックシンドロームの２以上の症候（例えば、２つの症候、３つの症候、４つの症候又は症候の５つ全て）を同時に改善し得る。

ＣＥＴＰアッセイ
ＣＥＴＰ阻害剤である化合物を同定するためにＩＣ_５０を測定するためのインビトロ連続アッセイが、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥをコレステリルエステル脂質ドナーとして、及びＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＧをトリグリセリド脂質ドナーとして使用する、Ｅｐｐｓらによって記載された方法の修飾に基づいて行われた。「ＥｐｐｓＥｔａｌ．（１９９５）Ｍｅｔｈｏｄｆｏｒｍｅａｓｕｒｉｎｇｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎ（ｌｉｐｉｄｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎ），Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ．７７，５１−６３」を参照されたい。

本アッセイで使用される粒子は、本質的に、Ｅｐｐｓらによって記載されているとおりに、プローブ音波処理によって、以下の材料から作製した。合成コレステリルエステル（ＣＥ）ドナーＨＤＬ粒子は、ＤＯＰＣ（ジオレオイルホスファチジルコリン）、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓＣ−３９２７）、トリオレイン（トリグリセリド）、ダブシルジセチルアミド（バックグラウンド蛍光を低下させるための非拡散性消光物質分子）及びアポＨＤＬを含有した。合成トリグリセリド（ＴＧ）ドナーＨＤＬ粒子は、ＤＯＰＣ、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＧ及びアポＨＤＬを含有した。ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＧは、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、塩化メチレン中の、ジオレイン及び脂肪酸類縁体４，４，−ジフルオロ−５−（２−チエニル）−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ドデカン酸（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）を含有するＢＯＤＩＰＹから、室温で合成した。ダブシルジセチルアミドは、ジイソプロピルアミン触媒の存在下で一晩、９５℃で、ＤＭＦ中のジセチルアミンとともに、ダブシルｎ−スクシンイミドを加熱することによって作製された。ヒト血液からの固有のリポタンパク質を、アクセプター粒子として使用した。１．０６３ｇ／ｍＬ未満の密度を有する粒子を、超遠心によって集めた。これらの粒子には、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ及びＬＤＬが含まれる。粒子濃度は、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ，ＵＳＡ）によって測定されたタンパク質濃度で表した。粒子は、使用まで、４℃で保存した。

アッセイは、ＤｙｎｅｘＭｉｃｒｏｆｌｕｏｒ２Ｕ底黒色９６ウェルプレート（Ｃａｔ＃７２０５）中で行った。ＣＥＴＰ、１×ＣＥＴＰ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ）、３％ヒト血清及びアクセプター粒子の最終濃度の半分を含有するアッセイカクテルを調製し、アッセイカクテルの１００μＬを、プレートの各ウェルに添加した。ＤＭＳＯ中の試験化合物を、３μＬの容量で添加した。プレート震盪器の上でプレートを混合した後、２５℃で１時間温置した。ドナー粒子を含有する第二のアッセイカクテル、残りのアクセプター粒子及び１×ＣＥＴＰ緩衝液を調製した。第二のアッセイカクテル４７μＬを反応ウェルに添加して、アッセイを開始した。１５０μＬの最終容量中でアッセイを行った。ＣＥ転送反応は、以下のように行った。材料の最終濃度は、化合物を検査する場合、２．５ｎｇ／μＬＣＥドナー粒子、７．５ｎｇ／μＬアクセプター粒子（それぞれ、タンパク質含量によって表される。）、１×ＣＥＴＰ緩衝液、１４から３０ｎＭ組換えヒトＣＥＴＰ（ＣＨＯ細胞中で発現、部分的に精製されている。）及び最大２％のＤＭＳＯであった。続いて、４５秒毎に、Ｅｘ＝４８０ｎｍ、Ｅｍ＝５１１ｎｍで試料を読み取り、４９５ｎｍのカットオフフィルターを備え、中間の光増倍管設定、較正オン及び６読み取り／ウェルであり、２５℃で４５分の速度論操作に対して設定された蛍光プレートリーダー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＳｐｅｃｔｒａｍａｘＧｅｍｉｎｉＸＳ）中で、反応を行った。ＴＧ転送反応は、２．５ｎｇ／μＬＴＧドナー粒子を使用したことを除き、上述のように行った。ＴＧ転送は、５３８ｎｍの励起波長、５５０ｎｍのカットオフフィルターを用いて、３７℃で４５分間、４５秒ごとに、５６８ｎｍの読み取り発光で測定した。

曲線の擬似線形部分（多くの場合、０から５００又は１０００秒）に対して初期速度を取得し、相対蛍光単位／秒で表すことによって、データを評価した。阻害剤を加えた試料の速度を、阻害されていない（ＤＭＳＯのみ）の陽性対照と比較することによって、パーセント阻害を得た。パーセント阻害と阻害剤濃度の対数のプロット、Ｓ字状４パラメータ方程式へのフィッティングを使用して、ＩＣ_５０を求めた。

以下のスキーム及び実施例は、本発明をより十分に把握及び理解するために提供されている。既知の方法を用いて、又は下記で示されるとおりに、出発物質を製造する。

実施例は、いかなる意味においても、本発明を限定するものと解釈すべきでない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。本発明の化合物は、上述のようなＣＥ転送反応、ＴＧ転送反応又は両反応に対して測定された場合に、５０μＭ未満又は５０μＭに等しいＩＣ_５０値を有する。一方又は両方の反応のＩＣ_５０値は、一般に、５μＭから１５μＭの範囲であり、好ましくは、５ｎＭから５μＭの範囲であり、より好ましくは５ｎＭから１μＭの範囲であり、さらに好ましくは、５ｎＭから２００ｎＭの範囲であり、さらに好ましくは、５ｎＭから１００ｎＭの範囲である。

Ｒ^ａが特許請求の範囲で定義されるとおりである、本発明で使用する中間体１−２、１−３、１−４，１−５、１−６及び１−７は、購入することができ、又はスキーム１に示されているとおりに調製することができる。好ましくはハロゲンがヨード又はブロモである適切に置換された２−ハロアニリン１−１をＤＭＦ中のＣｕＣＮで高温にて処理し、対応する２−シアノアニリン１−２を得る。或いは、パラジウム（ＩＩ）塩の存在下又は特定の銅錯体若しくはニッケル錯体の存在下において、ＫＣＮ及びＣｕＩで１−１を処理することにより、ニトリルを調製することができる。（参照：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄＭａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ｐｐ．８６７（２００１）及びその参考文献）。ジヨードメタン中の亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチルなどで１−２を処理することにより、ヨウ化物１−３を調製する（例えば：Ｓｍｉｔｈｅｔａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５、２５４３、（１９９０）及び引用文献を参照）。或いは、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸などを使用して、まずジアゾニウムを形成し、続いてヨウ化銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのヨウ化塩の存在下で加熱することにより、ヨウ化物を調製することができる。イソプロパノール及び水中の水酸化カリウムを使用し、ヨード−ニトリル１−３を加水分解し、ヨード酸１−４を得る。エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの中のボラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウムなどで更に還元し、２−ヨードアルコール１−５を得る。ジクロロメタンなどの溶媒中におけるトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素などの試薬を使用し、中間体１−５をベンジルブロミドに転化することができる（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄＭａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ｐｐ．５１８−１９９（２００１）及びその参考文献を参照）。また、ジクロロメタン中のデス−マーチンペリオジナンでの処理又は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、三酸化硫黄ピリジンなどのスワーン酸化条件により中間体１−６もアルデヒド１−７に転化することができる（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄＭａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ｐｐ．１１６７−１１７１（２００１）及びその参考文献を参照）。

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＡｒ^２が特許請求の範囲で定義されているとおりである、本発明において使用される中間体２−２及び２−３は、スキーム２に示されているとおりに調製することができる。ベンジルアルコール２−１は、購入可能であり又はスキーム１で示す方法に従って調製可能である。パラジウム触媒の存在下において、適切に置換されたアリールボロン酸又はアリールボロナートエステルと２−１を結合させるスズキ反応により、中間体２−２を調製することができる。還流しながら、アセトン水溶液中の酢酸Ｐｄ（ＩＩ）及び炭酸カリウムを使用し、カップリング反応を実行し得る。或いは、炭酸ナトリウムの存在下において、反応は、エタノール／トルエンの混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを適用することが可能である。或いは、当業者によって実施されるとおり、反応は、一般的ではあるが限定せず、加熱及び／又はマイクロ波照射して多くの溶媒中及び様々なリガンド、塩基及び促進剤の存在下における多数のパラジウム（０）化合物及びパラジウム（ＩＩ）塩を適用することができる。Ｍｉｙａｕａｅｔａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５、２４５７（１９９５）及びその引用文献並びにＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄＭａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ｐｐ．８６８−８６９（２００１）及び引用文献において、いくつかの適切な反応条件を見つけることができる。スキーム１に記載されているように、化合物２−３は、中間体２−２から調製される。

Ｒ^１及びＡｒ^１が特許請求の範囲で定義されているとおりである本発明の中間体３−４は、スキーム３に示されているとおりに調製できる。購入可能又は既知の方法により調製可能なアミノ酸３−１のＮ−カルバモイル−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミドを、グリニャール試薬又は有機リチウムなどの他の有機金属試薬で処理し、対応するケトン３−２を得る。アルコール溶媒又はＴＨＦなどの中の水素化ホウ素ナトリウム若しくは水素化ホウ素亜鉛、又はＴＨＦ中のフェニルジメチルシランなどの他の還元試薬でケトンを還元し、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの溶媒中及びＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタンなどの中のＫＯＨなどの塩基で処理し、オキサゾリジノン３−４に環化することができるアルコール３−３を得る。

Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ａｒ^１及びＡｒ^２が特許請求の範囲に定義されているとおりである本発明の化合物４−３は、スキーム４に示されているとおりに調製することができる。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中におけるナトリウムヘキサメチルジシリアジド又は水素化ナトリウムなどの塩基を使用し、スキーム３に示されているとおりに調製されるオキサゾリジノン４−２をスキーム１に示されているとおりに調製されるベンジルブロミド４−１でアルキル化し、生成物４−３を得ることが可能である。

Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ａｒ^１及びＡｒ^２が特許請求の範囲で定義されているとおりである本発明の化合物は、スキーム５に示されているとおりに調製することができる。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中におけるナトリウムヘキサメチルジシリアジド又は水素化ナトリウムなどの塩基を使用し、スキーム１０及び１１に示されているとおりに調製されるオキサゾリジノン５−２をベンジルブロミド５−１でアルキル化し、生成物５−３を得ることができる。次いで、Ｍｉｙａｕａｅｔａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５、２４５７（１９９５）及びその引用文献並びにｄｅＭｅｉｊｅｒｅ，Ａ．ａｎｄＤｉｅｄｒｉｃｈ，Ｆ．「Ｍｅｔａｌ−ＣａｔａｌｙｚｅｄＣｒｏｓｓＣｏｕｐｌｉｎｇＲｅａｃｔｉｏｎｓ」、第２版、ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨＶｅｒｌａｇＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫｇａＡ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（２００４）及びその引用文献に記載されているとおりに、適切に置換されたアリール−又はヘテロアリール−ボロン酸、−ボロナートエステル又は−トリアルキルスズとヨウ化物５−３とのパラジウム接触交差カップリングを適用し、スズキ若しくはスティル反応又はその変法により化合物５−５を調製する。或いは、パラジウム又は白金触媒の存在下において、ジボランシリルボランないしスタニルボランなどの適切な試薬でハロゲン化アリール５−３を処理し、若しくは金属ハロゲン交換及びｄｅＭｅｉｊｅｒｅ，Ａ．ａｎｄＤｉｅｄｒｉｃｈ，Ｆ．「Ｍｅｔａｌ−ＣａｔａｌｙｚｅｄＣｒｏｓｓＣｏｕｐｌｉｎｇＲｅａｃｔｉｏｎｓ」、第２版、ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨＶｅｒｌａｇＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫｇａＡ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（２００４）、第２章に記載されているとおりに適切なホウ素求電子剤で処理することにより、アリールボロン酸又はアリールボロナートエステルを調製できる。続いて、適切なパラジウム触媒の存在下において、アリールボロン試薬５−４を適切に置換されたハロゲン化アリールで処理し、化合物５−５を得ることができる。

Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ａｒ^１及びＡｒ^２が特許請求の範囲で定義されているとおりである本発明の化合物６−５をスキーム６に示されているとおりに調製できる。ベンジルアルコール６−１は、購入可能であり、及びスキーム２で示す方法に従って調製可能である。６−１をデス−マーチンペリオジナンと反応させ、対応するベンジルアルデヒド６−２を得る。第一級ヒドロキシル基をアルデヒドに酸化する別の方法も使用可能であり、例えば、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、三酸化硫黄ピリジンなどのスワーン酸化条件である（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄＭａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ｐｐ．１１６７−１１７１（２００１）及びその参考文献を参照）。シアン化トリメチルシリル及び触媒のヨウ化亜鉛で処理し、続いて水素化リチウムアルミニウム又は類似の還元剤で還元することにより、対応するシリル化シアノヒドリンを通して、２−アミノ−１−フェニルエタノール６−３を６−２から調製できる。或いは、シアン化カリウムで処理し、続いて還元することにより、対応するシアノヒドリンを通して、２−アミノ−１−フェニルエタノール６−３を６−２から調製することが可能である。ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中におけるトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基とホスゲン（Ｙ＝Ｃｌ）、トリホスゲン（Ｙ＝ＯＣＣｌ_３）又はカルボニルジイミダゾール（Ｙ＝イミダゾール）などの試薬を使用し、２−アミノ−１−フェニルエタノール６−３をオキサゾリジノン６−４に環化できる。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中におけるナトリウムヘキサメチルジシリアジド又は水素化ナトリウムなどの塩基を使用し、アルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールブロミドでオキサゾリジノン６−４をアルキル化して、生成物６−５を得ることができる。キラルクロマトグラフィーにより、鏡像異性体として純粋な生成物を取得し得る。

Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ａｒ^１及びＡｒ^２が特許請求の範囲で定義されているとおりである本発明の化合物７−６は、スキーム７に示されているとおりに調製できる。アルデヒド７−１は、購入可能であり、又はスキーム１に示されているとおりに調製可能である。７−１をニトロアルカンと縮合し、置換されたニトロアルコール７−２を得る。エタノール、メタノールなどの溶媒中における水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液によりこの反応を触媒する。水素ガス及びメタノール、エタノールなどのアルコール溶媒中の酸水溶液の存在下において、ラネーニッケル、活性炭素担持パラジウム又は酸化白金などの還元剤で、ニトロアルコール７−２をアミノアルコール７−３に還元することができる（参照：Ｌａｎｇｅｒ，Ｏ．，ｅｔａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、９、６７７−６９４）。ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中におけるトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基とホスゲン（Ｙ＝Ｃｌ）、トリホスゲン（Ｙ＝ＯＣＣｌ_３）又はカルボニルジイミダゾール（Ｙ＝イミダゾール）などの試薬を使用し、アミノアルコール７−３をオキサゾリジノン７−４に環化できる。Ｍｉｙａｕａｅｔａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５、２４５７（１９９５）及びその引用文献並びにＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄＭａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ｐｐ．８６８−８６９（２００１）及びその参考文献に記載どおり、適切に置換されたアリール−又はヘテロアリール−ボロン酸、−ボロナートエステル又は−トリアルキルスズ化合物とヨウ化物７−４とのパラジウム接触交差カップリングを適用し、スズキないしスティル反応又はその変法により、オキサゾリジノン７−５を調製する。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中におけるナトリウムヘキサメチルジシリアジド又は水素化ナトリウムなどの塩基を使用し、アルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールブロミドでオキサゾリジノン７−５をアルキル化して、生成物７−６を得ることができる。キラルクロマトグラフィーにより、鏡像異性体として純粋な生成物を取得し得る。

Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ａ^２、Ａ^３及びｎが特許請求の範囲で定義されているとおりである本発明の化合物８−５は、スキーム８に示されているとおりに調製することができる。アルデヒド８−１は、購入可能であり、又はスキーム１で示す方法に従って調製可能である。Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．ｅｔａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００２、１２４、３９２−３に記載されているとおりに、８−１をキラルＮ−アシルオキサゾリジノンと縮合し、アルドール付加物８−２を得る。キラルＮ−アシルオキサゾリジノンは、購入可能又はＡｇｅｒ，Ｄ．Ｊ、Ａｌｌｅｎ，Ｄ．Ａ．、Ｓｃｈａａｄ，Ｄ．Ｒ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９９６、１２８３−５に記載どおり調製可能である。化合物８−２を対応する酸に加水分解し、次いでアジドリン酸ジフェニル及びトリアルキルアミン塩基で処理し、クルチウス転位を生じて、キラルオキサゾリジノン８−３を得ることができる。Ｍｉｙａｕａｅｔａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５、２４５７（１９９５）及びその引用文献並びにＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄＭａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ｐｐ．８６８−８６９（２００１）及びその参考文献に記載されているように、適切に置換されたアリール−又はヘテロアリール−ボロン酸、−ボロナートエステル又は−トリアルキルスズ化合物とヨウ化物８−３とのパラジウム接触交差カップリングを適用し、スズキ若しくはスティル反応又はその変法により、オキサゾリジノン８−４を調製する。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中におけるナトリウムヘキサメチルジシリアジド又は水素化ナトリウムなどの塩基を使用し、アルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールブロミドでオキサゾリジノン８−４をアルキル化して、生成物８−５を得ることができる。或いは、オキサゾリジノン８−３を適切なブロミドでアルキル化し、化合物８−６を取得し、適切に置換されたアリール−又はヘテロアリール−ボロン酸、−ボロナートエステル又は−トリアルキルスズ化合物とスズキ若しくはスティル反応又はその変法を行い、生成物８−５を得る。

中間体１

２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２リットルのフラスコへ、４−アミノ−３−ヨードベンゾトリフルオリド１００ｇ（０．３４８ｍｏｌ）、ＣｕＣＮ４０ｇ及びＤＭＦ７５０ｍＬを投入した。混合物を還流に加熱し、次いで１時間還流で維持した。反応物を冷却し、濃水酸化アンモニウム３００ｍＬを含有する水３Ｌ中に注いだ。混合物へ、ＣＨ_２Ｃｌ_２１Ｌを添加した。次いで、セライトを通して混合物をろ過した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をエーテル１．５Ｌ中で溶解し、生じた溶液を１Ｎ水酸化アンモニウム、重亜硫酸ナトリウム水溶液、１ＮＨＣｌ水溶液及び塩水で洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、上部にＭｇＳＯ_４層を含むシリカゲルのプラグを通してろ過した。プラグをエーテル０．５Ｌで洗浄した。エーテル溶液を合わせ、７５０ｍＬに濃縮し、室温で放置させた。２日後、生じた固体を収集し、ヘキサンで洗浄して、減圧下で乾燥させ、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）。

中間体２

２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
３５℃にて、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（中間体７、１５．１ｇ）及びジヨードメタン（２４ｍＬ）の溶液へ、亜硝酸ｔ−ブチル（２１ｍＬ）を滴下した。添加中、反応物を約３５℃で維持した。反応物を３０分間熟成し、次いで６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈して、水で二回、重亜硫酸ナトリウム水溶液で二回、水、次いで塩水で洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、シリカゲルプラグを通してろ過し、次いで濃縮して、赤い油状物を得た。ヘキサン、３：１のヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２及び１：１のヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２で順次に溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製し、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体３

２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
１：１のイソプロパノール：Ｈ_２Ｏ溶液（６０ｍＬ）中の２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（中間体８、４ｇ、０．０１３５ｍｏｌ）の攪拌溶液へ、水酸化カリウム（３．７８ｇ、０．０６７３ｍｏｌ）を添加した。反応物を１４時間加熱還流し、次いでＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、６ＮＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ＝３１７．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体４

［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
Ｎ_２下で０℃にて、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（中間体３、２．９７ｇ、９．４、ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、９４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０分間加熱還流し、更なるガス発生がなくなるまで６ＮＨＣｌで慎重に反応停止した。反応物をＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製し（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを白い固体として得た。ＬＣＭＳ＝２８５．０（Ｍ−１７）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）。

中間体５

２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
Ｎ_２下で０℃にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（中間体１０、１．１３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、四臭化炭素（１．８６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．４７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を順次に添加した。反応物を室温で４８時間攪拌した。第二当量の四臭化炭素（１．２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．９８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に１４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを透明の油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）。

中間体６

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例６６に記載どおり、ＮａＨ（油中６０％、１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（実施例７０、４６６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）で、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を処理し、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを白い固体として得た。ＬＣＭＳ＝５９８．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体７

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３、５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
下記で示す３段階の経路により、この中間体をキラル出発物質のＣＢＺ−Ｌ−アラニンから直接的に生成する。ＣＢＺ−Ｄ−アラニンから開始する同様の経路により、（４Ｒ，５Ｓ）−５−［３、５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの化合物を生成することができる。

段階１

ＣＢＺ−Ｌ−アラニン（６．５Ｋｇ，２８．５ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−ヒドラート（４．８ｋｇ、３４．８ｍｏｌ）、ワインレブアミン−ＨＣｌ塩（３．４ｋｇ、３６．２ｍｏｌ）及びＴＨＦ（３２Ｌ）を窒素下で清浄なフラスコに投入する（ワインレブアミンは、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンである。）。混合物を０−１０℃に冷却し、次いでＤＩＰＥＡ（１２．４Ｌ）を２５℃未満の温度でゆっくりと添加する。続いて、ＥＤＣ−ＨＣｌ（７Ｋｇ、３６．２ｍｏｌ）を１５℃−２５℃で冷却しながらゆっくりと添加する。スラリーを２０℃−２５℃で一晩熟成する。その後、混合物を０℃−１０℃に冷却し、３ＮＨＣｌ（１２Ｌ）をゆっくりと添加する。次いで、ＩＰＡＣ（３２Ｌ）を添加し、層を分離する。有機層をＨＣＬ（１３Ｌ）で一回、８％ＮａＨＣＯ_３（１３Ｌ）で二回洗浄する。（注意：発泡）。次に、有機層を５０℃で約１５Ｌに真空濃縮する。透明の溶液をゆっくりと室温まで冷却し、生成物を結晶化することができる。その後、ヘプタン（約７０Ｌ）をゆっくりと添加する。スラリーをろ過し、ヘプタン（１８Ｌ）で洗浄し、ろ過ポット上で室温にて乾燥させる。キラルＨＰＬＣにより測定される＞９９．９％ｅｅで生成物を得る。

段階２

段階１からのワインレブアミド（６ｋｇ、２２．５ｍｏｌ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（４．８５Ｌ、２８．１ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２４Ｌ）中で溶解する。溶液を窒素でパージして酸素を除去する。この時点で、含水量は＜５００ｐｐｍである。必要に応じて、常圧蒸留を行い水分を共沸的に除去する。溶液を−１０℃に冷却し、反応温度を

で維持しながら、添加漏斗により、ＴＨＦ中のイソ−ＰｒＭｇＣｌ（５６．４ｍｏｌ）を反応物へゆっくりと添加する（２時間）。溶液を２０℃に温め、アミドが＜０．５ＬＣＡＰになるまで２０℃で一晩熟成する。次いで、反応物を窒素下で−１０℃に冷却し、０−５℃で維持する５ＮＨＣｌ（１４Ｌ）中へ２時間にわたりゆっくりと反応停止する。ＭＴＢＥ（１２Ｌ）を添加し、二相混合物を５分間攪拌する。２０℃−２５℃に温めた後、この混合物を３０分間沈殿させ、次いで層を分離する。有機層を水で二回（１２Ｌ）洗浄する。

１ミクロンのインラインＰＴＦＥフィルターを通し、有機層を蒸留フラスコ中へ真空で移し、次いで真空下で約１２Ｌから（内部温度＜４０℃）最少攪拌容量へ濃縮する。続いて、溶液をトルエンで共沸的に乾燥させ、再度最少攪拌容量にする。溶液を次の段階で直接的に使用する。

段階３：ケトン（段階２）のキラルオキサゾリジノンへの還元：

ＩＰＡ１２Ｌ及びトルエン１８Ｌ中の０．３当量のＡｌ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）_３（７９０ｇ）と、前段階からのケトン（６ｋｇ）を５０℃で１５．５時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、温度を＜２５℃で維持して、激しく攪拌しながら、固体のＫＯＨペレット（１．３５ｋｇ）をゆっくりと添加する。約２時間後、ＨＰＬＣが＞９９．５％環化を示すと、１ＮＨＣｌ溶液３３Ｌを添加し、温度を＜２５℃で維持する反応物を反応停止する。固体のラグ層を形成する場合は、ろ別する必要がある。ラグ層はラセミ体のオキサゾリジノンで、除去により鏡像体過剰を増加する。次いで、有機層をまずは０．５ＮＨＣｌ３６Ｌで洗浄し、続いて水４５Ｌと合わせたＩＰＡ６Ｌで洗浄し、最後に水３６Ｌと合わせたＩＰＡ６Ｌで洗浄する。有機層をインラインフィルターによって移す。＜２溶量％のトルエンが残るまで、約４０℃にて、溶媒をヘプタンに替える（標的容量は約４２Ｌである。）。室温で２時間熟成し、固体の中間体７を得る。

中間体８

２−メトキシ−４−フルオロ−５−（２’−メチルフェニル）ボロン酸
段階Ａ：２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−４−イルメチルエーテル
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）２０ｍｌ中の４−ブロモ−３−フルオロアニソール、２−メチルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウムの混合物（０．２３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を５時加熱還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２：９８）が、反応の終了を示した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ヘキサン中の２％ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用する分取ＴＬＣで精製した後、表題化合物を得た。

段階Ｂ：２−フルオロ−５−ヨード−２’−メチルビフェニル−４−イルメチルエーテル
室温にて、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の硫酸銅（０．３４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．２８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中における上記からの２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−４−イルメチルエーテル（０．２４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。室温にて、混合物を色が淡黄色に変わるまで４時間攪拌した。固体をろ別し、ろ液を濃縮した。ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュカラムにより残留物を精製し、表題化合物を得た。

段階Ｃ：２−メトキシ−４−フルオロ−５−（２’−メチルフェニル）ボロン酸
−７８℃にて、ＴＨＦ中の２−フルオロ−５−ヨード−２’−メチルビフェニル−４−イルメチルエーテル（０．３２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ＢｕＬｉ（０．４８ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）をシリンジにより滴下した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。ホウ酸トリメチル（０．３１ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。全溶液を−７８℃で３時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒除去の際、表題化合物を使用した。

中間体９

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体６、０．７５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３３９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（２１４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５７ｍｇ、２．６１６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）をマイクロ波容器内で密閉した。反応混合物を１４０℃で２０分間、次いで１３０℃で３０分間マイクロ波により照射した。反応粗製物を塩水で処理し、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、続いてろ過し、真空濃縮して、暗色の油状物を得た。精製を行わず、混合物を次の段階で使用した。

中間体１０

メチル２−クロロ−３’−ヨード−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
段階Ａ：メチル４−ヨード−３−クロロベンゾアート
メチル４−アミノ−３−クロロベンゾアート（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｎ−ペンチル（０．９５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．７８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１時間攪拌した。混合物を塩化メチレン（３０ｍｌ）で希釈した。紫色の溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２：９８を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。

段階Ｂ：メチル２−クロロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）５０ｍｌ中の段階Ａからのメチル４−ヨード−３−クロロベンゾアート（１．２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１．２３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３ｇ、５％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．９４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：９）が、反応の終了を示した。溶媒を除去した。水（３０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：９を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｃ：メチル２−クロロ−３’−ヨード−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
室温にて、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の硫酸銅（０．９７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及びヨウ素（０．７９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の混合物へ、１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの混合物（１０ｍｌ）中のメチル２−クロロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート（０．８６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物の色が淡色に変わるまで、混合物を室温で６時間攪拌した。固体をろ別し、ろ液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／５：９５を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ）。

中間体１１

メチル４’−メトキシ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート
３’−ヨード−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３５３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（２１４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５７ｍｇ、２．６１６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を密閉管中に入れ、１４０℃で２０分間、次いで１３０℃で３０分間マイクロ波照射した。粗製反応物を塩水で処理し、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、続いてろ過し、真空濃縮して、メチル４’−メトキシ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラートを暗色の油状物として取得し、更なる精製を行わずして次の段階で使用した。算出されたＬＣＭＳ＝３８２．２０、観察されたＬＣＭＳ＝３８３．４１（Ｍ＋１）^＋。

中間体１２

（４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
−７８℃にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中の２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（中間体２、４２ｇ）の溶液へ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＤＩＢＡＬ溶液（１７５ｍＬ、１Ｍ）を３０分間にわたり添加した。沈殿物を形成した。反応物を０℃に温めた。追加のＤＩＢＡＬ溶液２５ｍＬを３０分間にわたり滴下した。反応物を２ＮＨＣｌ水溶液２００ｍＬ中に注ぎ、エーテルで希釈し、１時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、イミンがまだ存在することを示し、追加の２Ｎ水溶液１００ｍＬを添加し、反応物を一晩攪拌した。ＴＬＣ分析によりイミンがまだ存在し、２ＮＨＣｌ水溶液２００ｍＬを添加して、混合物を２時間攪拌した。層を分離し、水層をエーテルで逆抽出した。エーテル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。９５：５のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製し、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを白い固体として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．００（ｓ，ＩＨ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ）。

段階Ｂ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン

ＥｔＯＡｃ１０ｍＬ中の５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルバルデヒド（段階Ａ）１．８ｇ、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン１．１６ｇ、塩化マグネシウム０．０４８ｇ、トリエチルアミン１．４０ｍｌ及びクロロトリメチルシラン０．９１ｍＬの混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでＥｔ_２Ｏ４００ｍＬで溶出する１０×１０ｃｍのシリカゲルのプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮し、ＭｅＯＨ１０ｍＬを２滴のトリフルオロ酢酸とともに添加した。この溶液を室温で３０分間攪拌し、淡黄色の油状物に濃縮した。ヘキサン中の１０％アセトン１５ＣＶで溶出するＢｉｏｔａｇｅＨｏｒｉｚｏｎ、６５ｉカラム上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物１．４２ｇ（５３％）を提供した。マススペクトル（ＥＳＩ）５１６．２（Ｍ−ＯＨ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ．４Ｈ），７．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｃ：（４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
３：１のテトラヒドロフラン−水６ｍＬ中の（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．６５ｇの０℃の溶液へ、水１．５ｍＬ中の水酸化リチウム０．１０２ｇ、続いて過酸化水素の３０％水溶液０．５５４ｍＬを添加した。溶液を０℃で１時間攪拌し、その時点で、ＬＣ／ＭＳ分析が出発物質の不在を示した。硫酸ナトリウムの１．５Ｍ溶液（３．７ｍＬ）を冷溶液へ添加し、次いでこの溶液を分液漏斗中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２２×１０ｍＬで抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を３：１の水−飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液２０ｍＬで逆抽出した。合わせた水層を６ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＜１）、ＥｔＯＡｃ４×１０ｍＬで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を塩水１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をトルエン１０ｍＬ中で溶解した。ジフェニルホスホリルアジド（０．３１５ｍＬ）及びトリエチルアミン０．２４ｍＬを添加し、混合物を１００℃で一晩攪拌して、次いで冷却し、濃縮した。ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ１ＣＶ、続いてヘキサン中５−１００％ＥｔＯＡｃ１０ＣＶの線形勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅＨｏｒｉｚｏｎ、４０Ｓカラム上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物０．３０２ｇ（６７％）を提供した。マススペクトル（ＥＳＩ）３７２．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。０．７５ｍＬ／分にて、ヘプタン中４％エタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ４．６×２５０ｍｍ上の分析ＨＰＬＣ（Ｒ，Ｒに対しｔ_Ｒ＝２１．５６分、Ｓ，Ｓに対するｔ_Ｒ＝１８．００分）が９８％ｅｅを示した。

中間体１３

メチル２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
段階Ａ：メチル４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（９２ｇ、０．４０２ｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（６１．１ｇ、０．４０２ｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（８５．２ｇ、０．８０４ｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１４１０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）へ、ＥｔＯＨ（１．２３Ｌ）及び水（０．６１Ｌ）を添加した。次いで、反応物を８０℃に１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水５５０ｍｌを添加し、混合物を１時間放置した。生じた固体をろ過し、ＥｔＯＨ及びＨ_２Ｏの溶液（１：１、７５０ｍＬ）で洗浄した。乳鉢及び乳棒を使用して固体を粉砕し、次いで、室温で、１時間Ｈ_２Ｏ２５０ｍＬ中でスラリー化し、続いてろ過し、水（２×１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、メチル４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラートを得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｂ：メチル３’−ブロモ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
アセトニトリル（１．４３Ｌ）及び水（５７２ｍＬ）中のメチル４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（７１．５ｇ、０．２７９ｍｏｌ）の溶液へ、オキソン（１８０．１ｇ、０．２９３ｍｏｌ）を添加した。次いで水（１４３ｍＬ）中のＫＢｒ（３８．２ｇ、０．３２１ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと３０分間にわたり添加した。反応物を２．５時間攪拌し、次いで水（７１５ｍＬ）を添加して、混合物を１時間放置した。固体をろ過し、次のとおりに洗浄し：ＭｅＣＮ／水の溶液（１：１、３５０ｍＬ、二回）、水（７００ｍＬ、二回、次いで３５０ｍＬ）、乾燥させ、メチル３’−ブロモ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラートを得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｃ：メチル２”−（ヒドロキシメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
メチル３’−ブロモ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（８０．０ｇ、０．２３９ｍｏｌ）、ピナコールボラン（７２．８ｇ、０．２８７ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（４１２０ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３（２１４０ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（７０．３ｇ、０．７１７ｍｏｌ）へ、ジオキサン（１．２Ｌ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、３時間攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過した。固体をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中で溶解し、塩水（４００ｍＬ、二回）で洗浄し、濃縮した。

残留物をＴＨＦ（３００ｍＬ）中で溶解し、［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（４７．１ｇ、０．２２３ｍｏｌ）及び（ｔ−Ｂｕ_２Ｐ）_２フェロセンＰｄＣｌ_２を添加した。水（２１４ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（８３．７ｇ、０．６０６ｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を４５℃に加熱して、９時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４２８ｍＬ）で希釈し、水（４２８ｍＬ）及び塩水（４２８ｍＬ）で洗浄した。有機物質へ、炭２１．５ｇ（ＤａｒｃｏＫＢ−１００メッシュ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。混合物をろ過し、固体物質をＥｔＯＡｃ（４２８ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、次いでＭｅＯＨ（６７７ｍＬ）中で再溶解して、１時間放置した。混合物へ、水（１６９ｍＬ）を２時間にわたり添加し、次いで混合物を１時間放置した。生じた固体をＭｅＯＨ及び水の溶液（４：１、１７０ｍＬ、三回）で洗浄し、乾燥させ、メチル２”−（ヒドロキシメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラートを得た。

段階Ｄ：メチル２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１４ｍＬ）中のメチル２”−（ヒドロキシメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（１．５００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ＣＢｒ_４（２．４２９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．８３０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を室温に温め、１２時間攪拌した。反応物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラートを得た。Ｒ_ｆ＝０．５９（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４９４．８（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

中間体１４

（５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：ベンジル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝カルバマート
Ｎ_２下で０℃にて、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＮ−カルボベンジルオキシ−２−メチルアラニン（０．６４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（６８２ｍｇ、７４１μＬ、６．７４ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルマート（４６０ｍｇ、４４１μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を順次に添加した。生じた混濁の混合物を０℃で９０分間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３１６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した。混合物を１ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、４０×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−８０％ＥｔＯＡｃの勾配）、ベンジル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝カルバマートを得た。Ｒ_ｆ＝０．４７（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）。算出されたＬＣＭＳ＝３０３．１、観察されたＬＣＭＳ＝３０３．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。

段階Ｂ：ベンジル（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバマート
Ｎ_２下で−７８℃にて、無水ＴＨＦ（７．１ｍＬ）中のベンジル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝カルバマート（１９８．５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．７７ｍＬ、トルエン中１Ｍ溶液、０．７０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で４時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び１ＮＨＣｌ（２５０μＬ）を添加し、反応物を室温まで加温した。混合物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、５０％飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮して、ベンジル（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバマートを得た。Ｒ_ｆ＝０．４０（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）。算出されたＬＣＭＳ＝２４４．１、観察されたＬＣＭＳ＝２４４．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）。

段階Ｃ：ベンジル｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル｝カルバマート
Ｎ_２下で室温にて、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−ヨード−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（６０８ｍｇ、３１７μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、エチルマグネシウムブロミド（１．６３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を３０分間攪拌した。−２０℃にて、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のベンジル（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバマート（１６３．５ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、生じた溶液を添加し、反応物を３時間にわたり室温まで加温した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃの勾配）、ベンジル｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル｝カルバマートを得た。Ｒ_ｆ＝０．４０（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）。算出されたＬＣＭＳ＝４３６．１、観察されたＬＣＭＳ＝４３６．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１２−５．０８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。

中間体１５

（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：ベンジル｛（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバマート
ＣＢＺ−Ｌ−アラニン（６．５ｋｇ、２８．５ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−ヒドラート（４．８ｋｇ、３４．８ｍｏｌ）、Ｍｅ（ＭｅＯ）ＮＨ_２Ｃｌ（３．４ｋｇ、３６．２ｍｏｌ）及びＴＨＦ（３２Ｌ）を窒素下で清浄なフラスコに投入した。混合物を０−１０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１２．４Ｌ）を２０℃以下の温度でゆっくりと添加した。１５℃−２５℃で少し冷却しながら、ＥＤＣ−ＨＣｌ（７ｋｇ、３６．２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。スラリーを２０℃−２５℃で一晩熟成した。混合物を０℃−１０℃に冷却し、３ＮＨＣｌ（１３Ｌ）をゆっくりと添加する。酢酸イソプロピル（４５．５Ｌ）を添加し、層を分離した。有機層をＨＣｌ（１３Ｌ）で一回洗浄し、８％ＮａＨＣＯ_３（１３Ｌ）で二回洗浄した。５０℃にて、有機層を＜２０Ｌに真空濃縮した。透明の溶液をゆっくりと室温まで冷却し、生成物が結晶化させた。ヘプタン（約７０Ｌ）をゆっくりと添加した。スラリーをろ過し、ヘプタン（１８Ｌ）で洗浄し、室温にてろ過ポット上で乾燥させた。キラルＨＰＬＣによる測定で＞９９．９％ｅｅを伴うベンジル｛（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバマートを得た。

段階Ｂ：ベンジル［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル］カルバマート
Ｈ_２下で−１５℃にて、無水ＴＨＦ（４．２ｍＬ）中のベンジル｛（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバマート（８７９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、イソプロピルマグネシウムクロリド（１．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を−１５℃で３０分間攪拌し、次いで、無水ＴＨＦ中の４−ピリジルマグネシウムブロミドの懸濁液（Ｎ_２下で室温にて、無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の４−ヨードピリジン（１．３５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、エチルマグネシウムブロミド（６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、６．００ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌することにより調製）をカニューレにより滴下した。反応物を室温に温め、５時間攪拌した。１ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加して反応物を反応停止し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性ｐＨに調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ及びＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を塩水で別々に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、合わせて真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、４０×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−１００％の勾配）、ベンジル［（２Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル］カルバマートを無色の固体として得た。Ｒ_ｆ＝０．３３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝２８５．１、観察されたＬＣＭＳ＝２８５．３（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．８５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｃ：ベンジル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イルエチル］カルバマート
Ｎ_２下で−７８℃にて、無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のベンジル［（２Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル］カルバマート（５３９．１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ルチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド（９４６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で２時間攪拌した。２％酢酸水溶液を添加して反応物を反応停止し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（約５０ｍＬ）で塩基性ｐＨに調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、４０×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−１００％の勾配）、ベンジル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イルエチル］カルバマートを無色の固体として得た。Ｒ_ｆ＝０．４９（ＥｔＯＡｃ）。算出されたＬＣＭＳ＝２８７．１、観察されたＬＣＭＳ＝２８７．３（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，７Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｄ：（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
７．５ＮＫＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ水溶液（１：２：４、７ｍＬ）中のベンジル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イルエチル］カルバマートの溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝１７９．１、観察されたＬＣＭＳ＝１７９．２（Ｍ＋１）^＋。

中間体１６

メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート
丸底フラスコへ、メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（２００ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２７７ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍｇ、０．０８７３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１０ｍｌ）を投入した。反応物をＮ_２で脱気し、４０℃で１時間、６０℃で１時間、次いで８０℃で１２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及びヘキサン（７５ｍＬ）で希釈し、有機物を水（２×２５ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアートを得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

中間体１７

４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン
段階Ａ：１−ベンジル−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール
無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロアニソール（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）攪拌溶液へ、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．２２ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却した。１−ベンジル−４−ピペリドン（０．７２ｍＬ，４．０３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で１４時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、１−ベンジル−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オールを淡オレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ＝３１５．９（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．３８−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）。

段階Ｂ：１−ベンジル−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ベンゼン（２０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（段階Ａ、３００ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１８ｍｇ、０．０９５２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を８０℃で１４時間加熱した。追加のｐ−トルエンスルホン酸一水和物１００ｍｇを添加し、反応物を８０℃で１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＨ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、１−ベンジル−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ＝２９７．９（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ９．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１−５．８９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）。

段階Ｃ：４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（段階Ｂ、１１７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液を触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、反応物をＨ_２雰囲気下に（ＰａｒｒＳｈａｋｅｒ、４５ＰＳＩ）４８時間置いた。反応物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジンを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ＝２１０．１（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）。

中間体１８

エチル［４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］アセタート
段階Ａ：エチル［４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］アセタート
Ｎ_２雰囲気下において、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いてブロモ酢酸エチル（２１μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を室温で２．５時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、エチル［４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］アセタートを無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ＝２９５．９（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｂ：エチル［４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］アセタート
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のエチル［４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］アセタート（段階Ａ、２１．６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ヨウ素（４５．６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（３７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。残留物をエーテル（２５ｍＬ）中で再溶解し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍｌ）で洗浄した。水層をエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、エチル［４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］アセタートを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ＝４２１．８（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体１９

４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピペリジン
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
前記の説明どおり、（４−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン（２００ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８３μＬ、１．０５３ｍｍｏｌ）の混合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２３０ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）で処理し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ＝２５４．０（Ｍ＋１−１００＋４４）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

段階Ｂ：４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピペリジン
及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（段階Ａ、２５５ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をヨウ素（３４５ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（２８１ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２時間攪拌した。セライトを通して反応物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残留物をエーテル（５０ｍＬ）中で再溶解し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを無色のガラス状物として得た。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、沈殿物を形成するまで溶媒を減圧下で除去した。この固体をろ過により収集し、真空オーブン中で乾燥させ、４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピペリジンをオフホワイトの固体として得た。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート：ＬＣＭＳ＝３７９．７（Ｍ＋１−１００＋４４）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピペリジン：ＬＣＭＳ＝３３５．７（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−３．９７（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）。

中間体２０

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（２−ブロモブタノイル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］―４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：メチル２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
ＮｅＣＮ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．９ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０９ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．２６９ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０１３ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．６７７ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ_２でパージし、フラスコの蓋をして、ＣＯバルーンをフラスコへ取り付けた。バルーンに取り付けられたニードルを通しＣＯガスを溶液中へ５分間発泡した後、ＣＯバルーン下で、混合物を７０℃にて一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過し、次いで水（３×５０ｍＬ）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空蒸発した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、メチル２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝５３０．１、観察されたＬＣＭＳ＝５２９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，２Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．８１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．１９−４．１１（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ_２下で０℃にて、ＴＨＦ（６５ｍＬ）中のメチル２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（１．５５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中の１ＮＳｕｐｅｒＨｙｄｒｉｄｅ（５．８６ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応を完了させるため、追加のＳｕｐｅｒＨｙｄｒｉｄｅを添加した。

反応物を水で慎重に反応停止し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空蒸発した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝５０２．１、観察されたＬＣＭＳ＝５０２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，２Ｈ）；７．６５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；５．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．０９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）；４．２９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０６−４．００（ｍ，１Ｈ）；２．５９（ｓ，１Ｈ）；０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｃ：２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
Ｎ_２下で０℃にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５１０ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、デス−マーチンペリオジナン（６４７ｍｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３で慎重に反応停止し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空蒸発した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを白い固体として得た。算出されたＣＭＳ＝５００．１、観察されたＬＣＭＳ＝５００．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，２Ｈ）；５．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．１１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２３−４．１８（ｍ，１Ｈ）；０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｄ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ブチリル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ_２下で−７８℃にて、トルエン（２５ｍＬ）中の２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６５４ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２Ｍｎ−プロピルマグネシウムクロリド（０．６５５ｍＬ、１．３１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７８℃で４時間攪拌した。反応物を水で慎重に反応停止し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空蒸発して、生成物の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ブチリル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン及び副生成物の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの混合物を３：１の割合で得た。Ｎ_２下で０℃にて、上記で取得した混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中で溶解し、デス−マーチンペリオジナン（８３４ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３で慎重に反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空蒸発した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ブチリル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝５４２．１、観察されたＬＣＭＳ＝５４２．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，２Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．９１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ）；３．０１−２．８９（ｍ，２Ｈ）；１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｅ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（２−ブロモブタノイル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ_２下で０℃にて、ＣＨＣｌ_３（３ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ブチリル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３．００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＨＣｌ_３（２ｍＬ）中の臭素（０．０３０ｍＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空蒸発した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（２−ブロモブタノイル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを白い固体として得た。算出されたＬＣＭＳ＝６２２．０、観察されたＬＣＭＳ＝６２１．７（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，１：１のアトロプ異性体の混合物）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３−７．７７（ｍ，２．５Ｈ）；７．７４−７．６９（ｍ，１．５Ｈ）；５．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．０６−４．９２（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．４７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．２４−４．１６（ｍ，１Ｈ）；２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．１９−２．０９（ｍ，１Ｈ）；１．１８−１．１６（ｍ，３Ｈ）；０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ）。

中間体２１

メチル４−（アミノカルボノチオイル）−３−メチルベンゾアート
段階Ａ：メチル４−シアノ−３−メチルベンゾアート
マイクロ波管へ、メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２５．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（５１．３ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。混合物にＮ_２を通し、しっかりと蓋を閉めた。反応混合物を１５０℃で５分間マイクロ波照射に晒した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空蒸発した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、メチル４−シアノ−３−メチルベンゾアートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝１７６．１、観察されたＬＣＭＳ＝１７６．１（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｂ：メチル４−（アミノカルボノチオイル）−３−メチルベンゾアート
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（０．５００ｍＬ）中のメチル４−シアノ−３−メチルベンゾアート（３６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）溶液へ、硫化水素ナトリウム（０．０１９ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミンヒドロクロリド（１７０ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空蒸発して、生成物を黄色の固体として得た。算出されたＬＣＭＳ＝２１０．１、観察されたＬＣＭＳ＝２１０．２（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｓ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）。

中間体２２

メチル２’，４’−ジフルオロ−２−メチル−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート

段階Ａ：メチル５’−アミノ−２’，４’−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
５−ブロモ−２，４−ジフルオロアニリン（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（中間体１６、７９７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．４０ｍＬ、水性、２Ｍ、２．８８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（１９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）を８０℃の油浴中で３時間加熱し、次いで室温に一晩冷却した。揮発性物を減圧下で除去した。ポット残渣をＤＣＭ／塩水／Ｎａ_２ＳＯ_４／ろ過／濃縮で後処理し、暗色の油状物を得た。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ）。カラムを０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の混合物で溶出した。関連画分をプールし、真空濃縮して、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝２７７．０９、観察されたＬＣＭＳ＝２７８．０３（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｂ：メチル２’，４’−ジフルオロ−５’−ヨード−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
メチル５’−アミノ−２’，４’−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（段階Ａ、５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、３−亜硝酸メチルブチル（３１７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ヨウ素（５４９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（１５ｍｌ）を油浴中で５時間還流し、次いで室温に一晩冷却した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより反応粗製物を精製した（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ）。関連画分をプールし、真空濃縮して、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３８７．９８、観察されたＬＣＭＳ＝３８８．９２（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｃ：メチル２’，４’−ジフルオロ−２−メチル−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート
メチル２’，４’−ジフルオロ−５’−ヨード−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（段階Ｂ、１．５５１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３８５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８９２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（０．７４３ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を密閉管中に入れ、マイクロ波オーブン中で１４０℃にて３０分間加熱した。反応アリコートのＬＣＭＳの痕跡が、脱臭素化された副生成物及び所望のホウ酸塩／ボロン酸の形成を示した。反応粗製物を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を塩水で後処理し、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、暗色の混合物を表題化合物の粗混合物として取得し、次の段階でそのまま使用した。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３８８．１７、観察されたＬＣＭＳ＝３８９．１１（Ｍ＋１）^＋。

中間体２３

次の多段階工程に従うことにより、上記で示すトリアリールトシラートを生成する：
ビアリールジクロロベンジルアルコール１

オーバーヘッド撹拌機、熱電対、窒素入口、滴下漏斗及びスチームポットを備えた１００Ｌのフラスコへ、ＤＭＦ３０Ｌ、ＧＭＰ水８Ｌ、ベンジルアルコールの出発物質５０００ｇ及び酢酸カリウム４４５８ｇを投入した。混合物を窒素の散布により脱気し、次いで窒素下に置いた。ＰｄＣｌ_２（ＤＴＢＰＦ）（６４．８ｇ）を反応混合物に投入し、バッチを４０−４５℃に加熱した。（ＤＴＢＰＦは、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロソンである。）。

オーバーヘッド撹拌機及び窒素入口を備えた２０Ｌのフラスコへ、ＤＭＦ１０Ｌ及びジクロロフェニルボロン酸４１１４ｇを投入した。溶液を窒素の散布により脱気し、窒素下に置いた。滴下漏斗を使用し、この溶液を約１時間にわたり反応物へゆっくりと移した。反応物をＨＰＬＣにより監視し、約２時間で完了する。反応が完了した後、トルエン（２０Ｌ）及び０．２Ｍ酢酸（２０Ｌ）を反応混合物に添加する。二相の混合物を１７０Ｌのシリンダーへ移す。トルエン（２０Ｌ）及び０．２Ｍ酢酸（２０Ｌ）を反応フラスコへ添加し、この混合物も１７０Ｌのシリンダーへ移す。層を分離し、有機（上部）層を１０重量％の塩化ナトリウム水溶液（２×４０Ｌ）、次いでＧＭＰ水（４０Ｌ）で洗浄する。次いで、有機相をシリカゲルのベッド（３ｋｇ）を通してろ過し、全生成物を回収するまで、シリカゲルを追加のトルエン（２×２０Ｌ）ですすぐ。トルエン溶液を２０Ｌの容量にバッチ濃縮し、次いで２×５０Ｌ分のヘプタンでフラッシュする。バッチの容量を６０Ｌに調節し、バッチを温めて、全沈殿生成物を完全に溶解する。

前のバッチからの結晶でバッチを播種し、室温に一晩冷却した。混合物を０℃に冷却し、ろ過した。湿ったケークを冷ヘプタン（０℃、１５Ｌ）ですすぎ、漏斗中にて、窒素下で真空乾燥させ、所望のビアリールベンジルアルコール１を生成した。

ビアリールベンジルベンゾアート２

オーバーヘッド撹拌機、熱電対、窒素入口、滴下漏斗及びスチームポットを備えた１００Ｌのフラスコへ、トルエン５１Ｌ、トリエチルアミン４８６９ｍＬ、前段階からのビアリールベンジルアルコール１を５１００ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１０２ｇを投入した。溶液を０℃に冷却した。滴下漏斗から、塩化ベンゾイル（２１２０ｍＬ）をバッチへ約１時間にわたりゆっくりと添加した。添加は発熱性である。添加完了後、バッチを室温まで加温した。粘性の白いスラリーを形成する。反応物をＨＰＬＣにより監視し、室温まで加温した後、約２時間で完了する。

ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、２０Ｌ）を反応フラスコに添加し、バッチを１００Ｌの抽出機に移した。下部の水層を分離し、バッチを１．０ＭＨＣｌ２×１２Ｌ、次いでＧＭＰ水２×１２Ｌで別々に洗浄した。トルエン溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで焼結ガラス漏斗を通してろ過した。トルエン溶液を１０Ｌの容量にバッチ濃縮し、次いで、温度を４０−４５℃で維持しながらヘプタン５１Ｌを添加した。バッチを室温に一晩冷却した。続いて、バッチを−５℃に冷却し、ろ過した。湿ったケークを冷ヘプタン（−５℃、１６Ｌ）ですすぎ、窒素下、次いで真空下において漏斗中で乾燥させ、ビアリールベンジルベンゾアート２を生成した。

ボロン酸３

機械的撹拌機、熱電対及び添加漏斗を備えた３Ｌの丸底フラスコへ、固体の４−ヨード−３−メチル安息香酸メチルエステル１００ｇ及び無水ＴＨＦ１．０Ｌを投入した。混合物を−２５℃に冷却し、内部温度を−１５℃で維持しながら、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ）を２５分間にわたり滴下した。グリニャール試薬を添加した後、バッチを＜−１０℃で１時間維持した。加水分解したアリコートの分析が、９７％以上の脱ヨウ素化を示した。

次いで、反応物を約−２０℃に冷却し、ホウ酸トリメチル（７７ｇ）で反応停止した。ホウ素トリメチル反応は発熱性である。約３分間にわたるホウ素トリメチルの添加中、温度が約−４℃に上昇した。生じた溶液を＜０℃で１時間熟成した。その後、バッチを約−２０℃に冷却し、１ＭＨ_３ＰＯ_４１．０Ｌで更に反応停止した。この反応抑制も発熱性であり、反応抑制終了までに温度が３℃に上昇した。バッチを室温で一晩熟成した。

続いて、減圧下において、ＴＨＦを＜４５℃で蒸留により除去した。生成物のスラリーを室温まで冷却し、その後ろ過した。ケークを水（３×５００ｍｌ）及びトルエン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで窒素掃引で１８時間真空乾燥させ、ボロン酸３をオフホワイトの結晶性固体として得た。

トリアリールベンゾアート４

まずは、攪拌棒を備えた容器中へ、ビス（アセトニトリル）パラジウムジクロリド（１０７ｍｇ）及び１，２−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノメチル）ベンゼン（２９２ｍｇ）を投入することにより、窒素充填のグローブボックス中で触媒を生成した。次いで、アセトニトリル（３５ｍＬ）を投入した。使用前に、生じた懸濁液を室温で約２時間攪拌した。

攪拌棒、窒素／真空吸気口及びセプタムを備えた１００ｍＬのシュレンク容器へ、ボロン酸３（６．７９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）及びビアリールベンゾアート２（９．４５ｇ）を投入した。フラスコを窒素でパージし、グローブボックスに移した。前段落に記載どおり、触媒懸濁液を生成し、グローブボックス中のシュレンク容器へ投入した。触媒懸濁液を生成した容器をアセトニトリル（５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液もシュレンク容器中へ移した。

室温にて、Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（５０％ｗ／ｗＫ_３ＰＯ_４１５．０ｇ、Ｋ_３ＰＯ_４７．５ｇ）をグローブボックス内におけるシュレンク容器中の粘性スラリーへ投入した。シュレンク容器を密閉し、グローブボックスから取り出し、窒素バブラーに取り付けた。生じた二相混合物を攪拌し、５５℃で維持する油浴中で２２時間温め、その時点で、ＨＰＬＣ分析により、残りの未反応ビアリールベンゾアートの量は、トリアリールベンゾアートに対して１．７％であった。アセト二トリル（４０ｍＬ）を約３０℃で添加し、底部の水層を分離した。水層をアセトニトリル（３ｍＬ）で逆抽出し、この抽出物を主要有機層と合わせた。外部温度を４０−４２℃、外圧力を１９０−２００ｍｂａｒで維持しながら、反応混合物を元の容量の約４０％に濃縮した。バッチを約３０℃に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して有機層を直接的に結晶容器中へろ過した。反応容器をＣＨ_３ＣＮ（１７ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応容器中へろ過した。一旦バッチを冷却すると、トリアリールベンゾアート４が直ちに結晶化を開始するのを観察した。

機械的攪拌機、窒素入口／バブラー及び添加漏斗を備えた１００ｍＬの三首丸底フラスコ中の急速に結晶化している混合物を追加のＣＨ_３ＣＮ４３ｍＬで希釈し、トリアリールベンゾアート生成物の約６ｍＬのＣＨ_３ＣＮ／ｇのアッセイを提供した。室温にて、水（２５ｍＬ）を粘性スラリーへ６０分間にわたり添加し、約２７容量％の水（ＣＨ_３ＣＮに対して）を得た。ＨＰＬＣ分析により、上清中のリアリールベンゾアートの濃縮が約５．５ｇ／Ｌに達するまで、懸濁液を室温で攪拌した（一晩の熟成）。バッチを氷浴中で約２℃に冷却し、約２時間攪拌し、その時点で、上清中のトリアリールベンゾアート４の濃縮は約１．６ｇ／Ｌに達した。懸濁液を焼結漏斗上でろ過し、置換洗浄液として使用する７５：２５ｖ／ｖの冷却したＣＨ_３ＣＮ：水４６ｍｌでケークを洗浄した。一定重量になるまで、トリアリールベンゾアートのケークを真空下及び窒素テント下で室温にて乾燥させた。

トリアリールアルコール５

オーバーヘッド攪拌機、窒素ライン及び温度プローブを伴う１００Ｌのフラスコへ、固体のトリアリールベンゾアート（４）２ｋｇ及び無水メタノール（２０Ｌ）を添加した。攪拌しながら、スラリーの表面を窒素で５分間散布した。ナトリウムメキトシド（ＭｅＯＨ中の３０重量％溶液、２１０ｍＬ）をスラリーに添加し、＜０．１５％の出発トリアリールベンゾアートが残るまで（約３−４時間）、反応混合物を室温で熟成した。反応混合物が約１時間で均質になった後、反応を終了した。５ＭＨＣｌ（２５０ｍＬ）を添加し、続いてトルエン（１０Ｌ）及び水（１５Ｌ）を添加した。相を分離し、有機層を水（１０Ｌ）で一回洗浄した。次いで、バッチを濃縮して、水及び残留メタノールを除去した。トリアリールアルコール５を更に精製せずに次の段階で使用した。

トリアリールトシラート６

オーバーヘッド攪拌機、窒素入口、熱電対及び滴下漏斗を備えた７５Ｌの丸底フラスコへ、トルエン（２２．２Ｌ）中のトリアリールアルコール５を１４９０ｇ投入した。ＴｓＣｌ（１２３２ｇ）を溶液に添加し、攪拌して、続いて添加漏斗により、トリエチルアミン（１１９７ｍＬ）、ＤＡＢＣＯ（１９．３ｇ）及びトルエン（２．５Ｌ）の溶液を３分間にわたり添加した。内部温が３２℃に上昇した。反応物をＨＰＬＣにより監視し、２時間以内に＞９９．７％の転換を達成した。

一旦、出発のトリアリールアルコールを消費すると、混濁した懸濁液が透明の溶液になるよう、溶液をシリカゲルのパッド（１７００ｇ、ＭｅｒｃｋＧｒａｄｅ９３８５）を通してろ過した。ろ過ケークをトルエン５．０Ｌで洗浄し、合わせた洗浄液を１００Ｌの反応機／抽出機へ添加した。攪拌溶液を１０％ｗ／ｗのＮａＨＳＯ_４６．０Ｌ（ＧＭＰ水９．０Ｌ中９．０ｇ）と混合し、激しく攪拌した。相を分配し、水相を切り離した（ｐＨ＝１）。有機（上部）層をＧＭＰ水（２×９．０Ｌ）で洗浄し、水層を分離した。二つの洗浄液のｐＨ値は、それぞれ１及び４であった。

有機層を油状物に濃縮し、１０−１４容量のヘプタン内における３−７％トルエン中で溶解した。溶液が透明で均質になるまで（６０−８０℃、トルエンの濃度による）有機物を加熱し、次いで室温にゆっくりと冷却した。溶液の播種（前バッチから取得した種を用い）を５０℃で実行し、結晶の成長をすぐに観察した。室温に一晩冷却した後、母液をデカントし、結晶を１０％トルエン／ヘプタン１０．０Ｌ、続いてヘプタン６．０Ｌで洗浄した。窒素テント中において、鮮やかな白色の固体を７２時間真空下で乾燥させ、トシラート６を生成した。

（実施例１）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５’−ブロモ−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
１：２：４の水：ＥｔＯＨ：トルエンの混合物２００ｍｌ中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６．８０ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ブロモ−フェニルボロン酸（３．００ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．６５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６６ｇ、５％ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で２４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／１：１）が、出発物質が不在を示した。溶媒を除去した。水（１００ｍＬ）を添加した。混合物を塩化メチレン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／６：４を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１ののアトロプ異性体の混合物７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

段階Ｂ（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）７ｍｌ中における段階Ａからの表題化合物（０．０５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０１８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／１：１）が、反応の終了を示した。溶媒を除去した。水（３０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／６：４を溶出剤として使用する分取ＴＬＣの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１のアトロプ異性体の混合物７．８６（ｓ，０．５Ｈ），７．８４（ｓ，０．５Ｈ），７．２６−７．７１（ｍ，１０Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９０（ｓ，１．５Ｈ），３．８８（ｓ，１．５Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），０．５６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋ｌ）：６５４．３。

実施例１の同様の方法を使用し、次の化合物（表１）を調製した。

（実施例２１）

段階Ａ

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２’−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５’−ブロモ−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３８８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（１５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）をマイクロ波容器中で密閉した。反応混合物を１４０℃に４０分間マイクロ波により照射した。追加のビス（ピナコラート）ジボロン（３８８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１４０℃で２０分間マイクロ波照射した。次いで、追加の酢酸カリウム（１５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１４０℃で２０分間マイクロ波照射した。反応粗製物を水で後処理した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、暗色の固体を得た。ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配の混合物で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより固体を精製し（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２’−メトキシ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを暗色の油状物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝７０３．２２、観察されたＬＣＭＳ＝７０４．４７（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｂ

メチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２’−メトキシ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（２９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（２８ｍｇ、３０％）、水酸化カリウム水溶液（５７μＬ、３Ｍ、０．１７１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を密閉管中に入れ、１４０℃で１５分間マイクロ波照射した。ＳｉＯ_２上の分取ＴＬＣにより粗製反応物を精製し（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出）、メチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラートを固体泡状物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝７２５．１８、観察されたＬＣＭＳ＝７２６．４９（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，０．５Ｈ），７．６９（ｓ，０．５Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８，７．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，１．５Ｈ），２．３１（ｓ，１．５Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例２２）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６’−クロロ−２”−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２’−クロロ−５’−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）５０ｍｌ中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロフェニルボロン酸（０．６７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９７ｍｇ、５％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．３９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／１：１）が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水（３０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／６：４を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１ののアトロプ異性体の混合物８．１６−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１／２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１／２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１／２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１／２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１／２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１／２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１／２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１／２Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

段階Ｂ

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２’−クロロ−５’−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
室温にて、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中における段階Ａからの表題化合物（１．１４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳｎＣｌ_２．Ｈ_２Ｏ（５当量）を添加した。溶液を室温で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／１：１）が、反応の終了を示した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した。混合物を水（２×２０ｍｌ）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロロホルム（３０ｍｌ）で希釈した。亜硝酸ｎ−ペンチル（０．３６ｍｌ、２．７３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（０．５５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で１時間攪拌した。混合物を塩化メチレン（３０ｍｌ）で希釈した。紫色の溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２：９８を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１ののアトロプ異性体の混合物７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１／２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１／２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１／２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１／２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１／２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１／２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１／２Ｈ），３．９６（ｍ，１／２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１／２Ｈ），３．７９（ｍ，１／２Ｈ），０．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

段階Ｃ（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６’−クロロ−２”−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）７ｍｌ中のにおける段階Ｂからの表題化合物（０．０６４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（０．０１８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、５％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／１：１）が、反応の終了を示した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ヘキサン中１８％ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用する分取ＴＬＣで精製した後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１ののアトロプ異性体の混合物７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｍ，０．５Ｈ），３．８７（ｍ，０．５Ｈ），２．３３（ｓ，１．５Ｈ），２．３３（ｓ，１．５Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ^＋）：６７２．２。

（実施例２３）
上記に記載の方法を使用し、次の化合物を調製した（ＬＣ／ＭＳ７３０．４）：

中間体７及び２３からの次の方法により、この化合物（実施例２３）も調製した：

キラルオキサゾリジノン（中間体７）（１．３５ｋｇ）及び無水ＤＭＦ（３０．８Ｌ）を１００Ｌのフラスコに加えた。−１５から−２０℃に冷却後、ＮａＨＭＤＳ（２Ｍ溶液１．９６Ｌ）を添加し、混合物を１５−３０分間熟成した。生じたオキサゾリジノンのナトリウム塩へ、ＤＭＦ中のトリアリールトシラート（中間体２３、２．２ｋｇ）を添加し、混合物を０−５℃に温めた。トリアリールトシラートの消費後、５ＭＨＣｌ２．４４Ｌを添加し、続いて２０％ヘプタン／酢酸エチル２２Ｌを添加した。最後に、水（１１Ｌ）をゆっくりと添加した。層を分離し、次いで有機層をＤＭＦ：水で二回、次いで水で二回洗浄した。有機層を収率に対し分析し、次いでシリカゲルのプラグを通してろ過して、過剰のオキサゾリジノンを除去した。続いて、後の段階に対し、溶液をメタノールへと溶媒交換した。

（実施例２４）

メチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４”−クロロ−４’−メトキシ−２−メチル−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
段階Ａ１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン
四塩化炭素（５０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−クロロ−トルエン（２．００ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．０８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡＩＢＮの混合物を還流に加熱し、還流で４時間維持した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／５：９５）が、出発物質の不在を示した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／５：９５を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を白い固体（２．２０ｇ）として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ｌＨ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ）。

段階Ｂ（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
０℃にて、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（７．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。段階Ａからの表題化合物（０．０５９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。全溶液を０℃で１時間攪拌し、室温に４時間温めた。反応物を飽和塩化アンモニウムで反応停止した。有機物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２：８を溶出剤として使用する分取ＴＬＣの精製後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｃメチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４”−クロロ−４’−メトキシ−２−メチル−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）７ｍｌ中における段階Ｂからの表題化合物（０．０６８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、メチル４’−メトキシ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート（中間体１１）（０．０７５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ、５％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を５時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：３）が、反応の終了を示した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用する分取ＴＬＣで精製した後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１ののアトロプ異性体の混合物７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，１．５Ｈ），２．３３（ｓ，１．５Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例２５）

実施例２４で示す方法に従って、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（クロロ）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンから開始し、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１ののアトロプ異性体の混合物７．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，１．５Ｈ），２．３３（ｓ，１．５Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋ｌ）：６２６．３８。

（実施例２６）

メチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジクオッロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１８８６ｍｍｏｌ）、メチル４’−メトキシ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート（１０８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（４６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（１９０μＬ、２Ｍ、０．３８０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を密閉管中に入れ、１３０℃で３０分間、次いで１３５℃で１５分間マイクロ波照射し、反応を完了した。ＳｉＯ_２上の分取ＴＬＣにより粗製反応混合物を精製し（ヘキサン中３０％酢酸エチル、ヘキサン中７０％ジクロロメタン、次いでヘキサン中８０％ジクロロメタンで順次に溶出）、メチル２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラートを白い固体として得た。算出されたＬＣＭＳ＝６５７．１３、観察されたＬＣＭＳ＝６５８．４６（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，０．５Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１．５Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１．５Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，１．５Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，３．５Ｈ），３．８５６，３．８５１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．３６，２．３２（ｓ，３Ｈ），０．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例２７）

段階Ａ

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
０℃にて、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（２８５ｍｇ、鉱物油中６０ｗ／ｗ％、７．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を一回で添加した。生じた発泡混合物を氷浴中で攪拌した。追加のＴＨＦ（５０ｍＬ）を反応物中に添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロベンジルブロミド（１．７１２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた混合物を３０分間冷却攪拌し、次いで室温まで加温した。反応を３時間で完了した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ（水性、飽和、８０ｍＬ）で反応停止した。揮発性物を真空除去した。粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。ＳｉＯ_２上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配）。（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを透明の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：５００．０９（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．８，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｂ

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（５’−ブロモ−４−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（３１９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（１．２７ｍＬ、２Ｍ、２．５４ｍｍｏｌ）、トルエン（３．５ｍＬ）及びエタノール（４００μＬ）を混合し、室温で４５分間攪拌して、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７ｍｇ、４．５ｍｏｌ％）を添加した。生じた混合物を９０℃の油浴中で２４時間加熱し、反応を完了した。粗反応物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、続いてろ過し、真空濃縮して、暗色の油状物を得た。ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより粗油状物を精製し（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（５’−ブロモ−４−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝６０７．０４、観察されたＬＣＭＳ＝６０７．９８（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｃ（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロ−６’−メトキシ−２”−メチル−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（５’−ブロモ−４−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、（２−メチルフェニル）ボロン酸（２２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム水溶液（５５μＬ、３Ｍ、０．１６５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を密閉管中に入れ、１４０℃で２０分間マイクロ波照射し、反応を完了した。ＳｉＯ_２上の分取ＴＬＣにより粗製反応混合物を精製し（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロ−６’−メトキシ−２”−メチル−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを無色のガラス状物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝６１７．１８、観察されたＬＣＭＳ＝６１８．１６（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１．５Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，０．５Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５５Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４５Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．４５Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．４５Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．８４４，３．８３８（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３２，２．５６（ｓ，３Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．３５Ｈ），０．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．６５Ｈ）。

（実施例２８）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６’−フルオロ−２”−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５’−ブロモ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（２１１ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、エタノール（２７８μＬ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．８９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）と混合した。生じた混合物を２０℃で３０分間攪拌し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３．５ｍｇ、０．０３７６ｍｍｏｌ、４．５ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を９０℃の油浴中で４０時間加熱し、反応を完了した。生じた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ）。カラムを酢酸エチル／ヘキサンの混合物により溶出した。関連画分をプールし、真空濃縮して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５’−ブロモ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝６４５．０２、観察されたＬＣＭＳ＝６４５．９４（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｂ（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６’−フルオロ−２”−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５’−ブロモ−２’−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（７９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、（２−メチルフェニル）ボロン酸（２５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（１０ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム水溶液（８２μＬ、３Ｍ、０．２４６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を密閉管中に入れ、１４０℃で１５分間マイクロ波照射し、反応を完了した。ＳｉＯ_２上の分取ＴＬＣにより粗製反応混合物を精製し（ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６’−フルオロ−２”−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを透明のガラス状物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝６５５．１６、観察されたＬＣＭＳ＝６５６．１１（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝４６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒｄ，Ｊ＝４３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），０．５６，０．５１（ｂｒｓ，３Ｈ）。

（実施例２９）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４’−フルオロ−６’−メトキシ−２”−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）７ｍｌ中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．０５０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−フルオロ−５−（２’−メチルフェニル）ボロン酸（過剰）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１９．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／１：１）が、反応の終了を示した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／６：４を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６８６．１。

（実施例３０）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
メチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム水溶液（３００μＬ、３Ｍ、０．９０ｍｍｏｌ）及びエタノール（２ｍＬ）を２０℃で２時間２０分攪拌し、加水分解を完了した。反応混合物を酢酸により酸性化した。シリカゲル上の分取ＴＬＣにより混合物を精製し（ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５／２５／７０、ｖ／ｖで溶出）、２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸を得た。算出されたＬＣＭＳ＝７１１．１７、観察されたＬＣＭＳ＝７１２．１０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１．５Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２．５Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．３８，２．３３（ｓ，３Ｈ），０．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例３１）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−カルボン酸
メチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム水溶液（１．１ｍＬ、３Ｍ、３．３ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍＬ）及びエタノール（３．６ｍＬ）を２０℃で２３時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（水性、１Ｎ）により酸性化した。揮発性物を減圧下で除去した。生じた混合物を酢酸エチルで後処理し、塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、油状物に濃縮した。ＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖＴＦＡバッファー）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ｖ／ｖＴＦＡバッファー）勾配の混合物で溶出する逆相分取ＨＰＬＣによりこの油状物を精製し（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）、２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−カルボン酸を得た。算出されたＬＣＭＳ＝６９７．１５、観察されたＬＣＭＳ＝６９８．１６（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２．５Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１．５Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．６Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，０．４Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，３．６Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．４Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．８Ｈ）。

（実施例３２）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−カルボン酸
室温にて、実施例１５からの表題化合物を２：１のジオキサン及び水の混合物中におけるＬｉＯＨ（３当量）と一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：１を溶出剤として使用するシリカゲル上の分取ＴＬＣの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１ののアトロプ異性体の混合物８．３２（ｓ，０．５Ｈ），８．２９（ｓ，０．５Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．８５（ｍ，１０Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９１（ｓ，１．５Ｈ），３．８３（ｓ，１．５Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋ｌ）：６９８．１８。

（実施例３３）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
メチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム水溶液（１５０μＬ、３Ｍ、０．４５ｍｍｏｌ）及びエタノール（１ｍＬ）を２０℃で２時間３０分攪拌し、加水分解を完了した。反応混合物をＨＣｌ（水性、１Ｎ）により酸性化し、次いで重炭酸ナトリウムにより塩基性化した。揮発性物を減圧下で除去した。生じた混合物を酢酸エチルで後処理し、塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、油状物に濃縮した。ＳｉＯ_２上の分取ＴＬＣによりこの油状物を精製し（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）、２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸を得た。算出されたＬＣＭＳ＝６９７．１５、観察されたＬＣＭＳ＝６９８．０３（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．１６−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，２．５Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１．５Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２．０Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８８，３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例３４）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−クロロ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
メチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−クロロ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム水溶液（３００μＬ、３Ｍ、０．９０ｍｍｏｌ）及びエタノール（２ｍＬ）を２０℃で一晩攪拌した。揮発性物を減圧下で除去した。生じた残留物を塩水で処理し、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、続いてろ過し、真空濃縮して、油状物を得た。ＳｉＯ_２上の分取ＴＬＣによりこの油状物を精製し（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）、透明のガラス状物を得た。ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物により溶出する逆相分取ＨＰＬＣによりガラス状物を更に精製し（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）、２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−クロロ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸を得た。算出されたＬＣＭＳ＝７１５．１２、観察されたＬＣＭＳ＝７１６．１２（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１．５Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２．５Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．３８，２．３３（ｓ，３Ｈ），０．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）。

次の方法を使用し、上記の化合物（実施例３４）もそのメチルエステル（実施例２３）から生成した。

トリアリールオキサゾリジノンメチルエステル（実施例２３、２１９０ｇ、３ｍｏｌｅ）のメタノール溶液を約１２Ｌ含有するオーバーヘッド攪拌機、熱電対、窒素入口、滴下漏斗及びスチームポットを備えた７５Ｌのフラスコ中へ、ＴＨＦ（１２Ｌ）を入れた。過酸化水素（３５重量％溶液１８００ｍＬ）を添加した。添加は発熱性で、バッチの温度が１６℃から２３℃に上昇した。

次いで、水酸化リチウム一水和物（３７８ｇ、９ｍｏｌｅ）を反応容器に投入し、反応物を６０℃に加熱した。反応をＨＰＬＣにより監視し、１５−１６時間で完了した。反応混合物を０−１０℃に冷却し、重亜硫酸ナトリウム水溶液（約１８Ｌの水中２１８５ｇ）をゆっくりと２時間にわたり添加し、過酸化水素を反応停止した。添加は極めて発熱性であった。ＥＭＱｕａｎｔＰｅｒｏｘｉｄｅテストストリップを使用し、過酸化物の不在を確認した。

次いで、ＭＴＢＥ（２２Ｌ）及びＧＭＰ水（８Ｌ）を添加し、混合物を１００Ｌの抽出機に移した。下部の水層を切り離し、上部の有機層を１０重量％の塩水（約１８ＬのＧＭＰ水中２０１０ｇのＮａＣｌ）で洗浄した。下部の層を切り離し、混濁した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。

インラインフィルター（１μｍ）を通し、バッチ濃縮機を取り付けた１００Ｌのフラスコへ乾燥させた有機相を移した。ＭＴＢＥを除去し、シクロヘキサンと交換した。容量を２０Ｌに調節した。バッチを５０−６５℃に加熱し、沈殿した全固体を完全に溶解し、次いで約６０℃に冷却し、前のバッチから得た結晶で播種した。溶液を室温に一晩冷却し、白い固体を生成した。白い固体をろ過により単離し、２×２Ｌのシクロヘキサンですすぎ、真空で窒素バッグ下にて乾燥させた。

この時点で取得した固体のカルボン酸は、無水生成物及びシクロヘキサン溶媒和物の混合物である（通常は３−５重量％シクロヘキサン）。真空オーブン中において、１１０−１３５℃の温度で加熱することにより溶媒和物を無水物質に転化するが、正確な温度は使用するオーブンのデザイン及びサイズによる。

（実施例３５）

メチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−クロロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
段階Ａ：２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−クロロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）７ｍｌ中における中間体９（０．１ｇ）、中間体１０（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：９）が反応の終了を示した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／８：２を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１のアトロプ異性体の混合物７．１０−８．２０（ｍ，１２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，１．５Ｈ），３．９０（ｓ，１．５Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

段階Ｂ：２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−クロロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
室温にて、実施例２５からの表題化合物を２：１のジオキサン及び水の混合物中におけるＬｉＯＨ（５当量）と一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。有機物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。分取逆相ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１のアトロプ異性体の混合物８．２１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，０．５Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，０．５Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９１（ｓ，１．５Ｈ），３．９０（ｓ，１．５Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋ｌ）：７３２．１。

（実施例３６）

室温にて、実施例２４からの表題化合物を２：１のジオキサン及び水の混合物中におけるＬｉＯＨ（３当量）と一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。有機物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：１を溶出剤として使用する分取ＨＰＬＣプレートの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１のアトロプ異性体の混合物８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１．５Ｈ），２．３９（ｓ，１．５Ｈ），２．３４（ｓ，１．５Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ）：６７８．３。

（実施例３７）

室温にて、実施例２５からの表題化合物を２：１のジオキサン及び水の混合物中におけるＬｉＯＨ（３当量）と一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。有機物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：１を溶出剤として使用する分取ＨＰＬＣプレートの後、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６１２．０。

（実施例３８）

２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
メチル２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（実施例２６）（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム水溶液（６００μＬ、３Ｍ、１．８ｍｍｏｌ）及びエタノール（４ｍＬ）を２０℃で６時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（水性、１Ｎ）により酸性化し、次いで重炭酸ナトリウムにより塩基性化した。揮発性物を減圧下で除去した。生じた混合物を酢酸エチルで後処理し、塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、油状物を得た。油状物を分取ＴＬＣにより精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸を得た。算出されたＬＣＭＳ＝６４３．１１、観察されたＬＣＭＳ＝６４４．１４（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１．５Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，０．５Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，１．５Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５５Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４５Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５５Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．４５Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．４５Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．３８，２．３４（ｓ，３Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．３５Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．６５Ｈ）。

（実施例３９）

５−［２’（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボン酸
段階Ａ

５−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−２−アミン
（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−アミン（１．２３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（５３７ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２９ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を密閉管中に入れ、混合物を１４０℃で３０分間マイクロ波照射した。ＳｉＯ_２上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生じた粗混合物を精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ、酢酸エチル）、５−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−２−アミンを紫色の固体として得た。算出されたＬＣＭＳ＝２１４．１１、観察されたＬＣＭＳ＝２１５．１７（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｂ

６−ヨード−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピリジン
室温にて、５−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（７１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）中で１２分間攪拌し、続いて亜硝酸ｎ−アミル（５４５．９ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を８２℃の油浴中で１．５時間加熱し、転換を終了した。反応物を飽和ＮａＳ_２Ｏ_３水溶液の添加により反応停止した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、続いてろ過し、濃縮した。ＳｉＯ_２上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生じた粗製物を精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ、ジクロロメタン／ヘキサン、勾配）、黄色の油状物を得た。ＳｉＯ_２上の分取ＴＬＣにより油状物を更に精製し（ヘキサン中の８０％ジクロロメタンで溶出）、６−ヨード−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピリジンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝３２５．００、観察されたＬＣＭＳ＝３２６．０６（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｃ

ベンジル５−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−２−カルボキシラート
６−ヨード−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピリジン（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６．７ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）をアセトニロリル（３ｍＬ）中で混合した。６０℃にて、生じた混合物を４５ｐｓｉで一酸化炭素下に１８時間置いた。ＳｉＯ_２上の分取ＴＬＣにより生じた反応粗製物を精製し（ヘキサン中２５％酢酸エチル、次いで１０％トリエチルアミン、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）、ベンジル５−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−２−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝３３３．１４、観察されたＬＣＭＳ＝３３４．１３（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｄ

ベンジル５−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−２−カルボキシラート
ベンジル５−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−２−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２２８ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、硫酸銅（４０２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）中で室温にて一晩攪拌した。２５時間後、追加のヨウ素（５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物中に添加した。更に１．５時間後、ＮａＨＳＯ_３水溶液（飽和、２０ｍＬ）を反応混合物中に添加し、反応物を反応停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、続いてろ過し、濃縮して、透明の油状物を得た。ＳｉＯ_２上の分取ＴＬＣにより粗油状物を精製し（ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出）、ベンジル５−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−２−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝４５９．０３、観察されたＬＣＭＳ＝４６０．１７（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｅ

ベンジル５−［２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボキシラート
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン−メタン（３８５ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）（中間体９）、ベンジル５−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−２−カルボキシラート（１４８ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（７１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム水溶液（２１５μＬ、３Ｍ、０．６４５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を管中に投入した。容器を窒素でパージし、次いで密閉した。反応混合物を１２０℃で２０分間、続いて１４０℃で３０分間マイクロ波により照射した。反応混合物を水で処理し、その後酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、続いてろ過し、真空濃縮して、暗色の油状物を得た。ＳｉＯ_２上の分取ＴＬＣによりこの油状物を精製し（ヘキサン中４５％酢酸エチルで抽出）、暗色の油状物を得た。ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより生じた油状物を更に精製した（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）。適切な画分をプールし、暗色の油状物に蒸発した。この油状物を重炭酸ナトリウム水溶液（飽和）で処理し、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、続いてろ過し、真空濃縮して、暗色の油状物を得た。油状物は、基準の不純物をいくらか含有していた。ＳｉＯ_２上の分取ＴＬＣにより生じた油状物を再度精製し（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）、ベンジル５−［２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝８０２．２１、観察されたＬＣＭＳ＝８０３．２１（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｆ５−［２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボン酸
ベンジル５−［２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボキシラート（５２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、パラジウム／活性炭（１０％、ｗ／ｗ）（２５ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）中で混合した。生じた混合物を脱気し、Ｐａｒｒシェーカーにおいて、４５ｐｓｉのＨ_２下で室温にて３時間置き、反応を完了した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した（５２１）。ろ液を真空濃縮し、薄茶色のガラス状物を得た。ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配の混合物で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製した（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）。適切な画分をプールし、水性残留物に蒸発した。生じた残留物を更に凍結乾燥させ、５−［２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボン酸を得た。算出されたＬＣＭＳ＝７１２．１６、観察されたＬＣＭＳ＝７１３．１９（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５５Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．４５Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，４Ｈ），２．６１，２．５８（ｓ，３Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．３５Ｈ），０．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．６５Ｈ）。

（実施例４０）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６”−ヨード−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
段階Ａ

２−メチル−４−トリフルオロメチルアニリン
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ヨード−４−トリフルオロメチルアニリン（５．０ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキサン（３．６４ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．８２ｇ、３４．８）の混合物を１００℃に４８時間加熱した。反応物を水（５０ｍｌ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：９を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．１３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｂ２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルヨージド
室温にて、クロロホルム（２０ｍｌ）中の２−メチル−４−トリフルオロメチルアニリン（段階Ａ）（２．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、亜硝酸ｎ−ペンチル（２．２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びヨウ素（６．３８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間加熱還流した。混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈した。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。

段階Ｃ２−メチル−４−トリフルオロメチル−６−ニトロ−フェニルヨージド
０℃にて、２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルヨージドへ、１：１のＨ_２ＳＯ_４／ＨＮＯ_３の混合物（２０ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で攪拌し、次いで室温に一晩温めた。ＬＣ／ＭＳ分析が、出発物質の不在を示した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｄ

１−（ブロモメチル）−２−ヨード−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
四塩化炭素（５ｍｌ）中における段階Ｃからの表題化合物（０．３８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．２４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡＩＢＮの混合物を３日間加熱還流した。その間、追加のＡＩＢＮを毎日添加した。混合物を冷却し、濃縮した。ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）。

段階Ｅ

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
０℃にて、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（２１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中における段階Ｄからの表題化合物（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１５：８５を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｆ

メチル２”−アミノ−６”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の段階Ｅからの表題化合物（０．１７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化スズ二水和物（０．３０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析が、出発物質の完全消費を示した。ＥｔＯＨを除去した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を残留物に添加した。混合物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去して白い固体を取得し、この固体を水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）７ｍｌ中のメチル４’−メトキシ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート（中間体１１、過剰）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と混合し、２時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：へキサン／１：３）が、反応の終了を示した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用する分取ＴＬＣで精製後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ２：１のアトロプ異性体の混合物７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，０．６６Ｈ），７．６６（ｓ，０．３３Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６６Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３３Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，０．３３Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，０．６６Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。

段階Ｇ

メチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６”−ヨード−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
室温にて、クロロホルム（５ｍｌ）中における段階Ｆからの表題化合物（０．１０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、亜硝酸ｎ−ペンチル（０．０２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びヨウ素（０．０４４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間加熱還流した。混合物を塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈した。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。分取逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ２：１のアトロプ異性体の混合物８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６６Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３３Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），０．６０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋ｌ）：８５２．１。

段階Ｈ２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６”−ヨード−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
室温にて、ジオキサン（２ｍｌ）中における段階Ｇからの表題化合物（０．０１６ｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．００７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（１ｍｌ）の水溶液を添加した。混合物を室温で５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：へキサン／２：８）が、出発物質の不在を示した。溶媒を除去した。１ＮＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。分取逆相ＨＰＬＣにより表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ２：１のアトロプ異性体の混合物８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６６Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３３Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．３３Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６６Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，０．３３Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，０．６６Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），０．６０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），０．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。

（実施例４１）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６’−ヒドロキシ−２”−メチル−４−（トリフルオロメチル−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６’−メトキシ−２”−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の冷溶液（−７８℃浴）へ、三臭化ホウ素（１０６．６ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１時間冷却熟成し（−７８℃浴）、次いで室温に一晩温めた。反応物を氷で反応停止し、続いてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。生じた混合物をろ過し、濃縮した。ＳｉＯ_２上の分取ＴＬＣにより残留物を精製し（ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６’−ヒドロキシ−２”−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝６５３．１６、観察されたＬＣＭＳ＝６５４．１９（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，０．５Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２．５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９８，４．９２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，０．５Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，０．５Ｈ），２．３２，２．２８（ｓ，３Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例４２）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［３’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）７ｍｌ中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．０５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルボロン酸（０．０３１ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：へキサン／１：１）が、反応の終了を示した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：へキサン／１：１を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋ｌ）：６１４．３。

（実施例４３）

エチル４−［２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキシラート
段階Ａ

２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）２０ｍｌ中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、５−ホルミル２−メトキシフェニルボロン酸（０．２２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８ｍｇ、５％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：へキサン／１：１）が、反応の終了を示した。溶媒を除去した。水（３０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：へキサン／３：７を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１ののアトロプ異性体の混合物９．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．９８（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９２（ｄ，７＝１６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，１．５Ｈ），３．９２（ｓ，１．５Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）。

段階Ｂ

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５’−（１−ヒドロキシプロピル）−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
０℃にて、ＴＨＦ中における段階Ａからの表題化合物（０．４４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＥｔＭｇＢｒ（０．８７ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。溶液を０℃で２時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）で反応停止した。有機物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：へキサン／１：１を溶出剤として使用するフラッシュカラム後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δアトロプ異性体及びジアステレオ異性体の混合物７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．４７（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．９２−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ），０．５０−０．６０（ｍ，３Ｈ）。

段階Ｃ

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２’−メトキシ−５’−プロピオニル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
室温にて、塩化メチレン（１０ｍｌ）中における段階Ｂからの表題化合物（０．３２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、デス−マーチンペリオジナン（０．２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。ＴＬＣが、反応の終了を示した（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２：８）。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２：８を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１ののアトロプ異性体の混合物８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９４（ｓ，１．５Ｈ），３．９０（ｓ，１．５Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

段階Ｄ

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５’−（２−ブロモプロパノイル）−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
室温にて、１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物（５ｍｌ）中における段階Ｃからの表題化合物（０．２８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（０．２８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２：８を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δアトロプ異性体及びジアステレオ異性体の混合物８．１０−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．８８−５．６５（ｍ，３Ｈ），４．０６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．８６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），０．３７−０．５９（ｍ，３Ｈ）。

段階Ｅエチル４−［２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中における実施例６７の段階Ｄからの表題化合物（０．０４０ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びエチルチオオキサマート（１１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／３：７を溶出剤として使用する分取ＴＬＣプレートの後、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：７４７．２。

（実施例４４）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２’−メトキシ−５’−ピペリジン−１−イル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）７ｍｌ中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．０５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、３−（ピペリジノ）フェニルボロン酸（０．０４０ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：１）が、反応の終了を示した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／６：４を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６３１．１。

（実施例４５）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［３’−ピロリジン−１−イル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）７ｍｌ中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．０５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、３−（ピロリジノ）フェニルボロン酸（０．０３２ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：１）が、反応の終了を示した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／６：４を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６１７．０。

（実施例４６）

２”−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
段階Ａ

メチル４’−メトキシ−２−メチル−２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
（４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体１２、１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、メチル４’−メトキシ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート（中間体１１、１２４ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（４４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（２７０μＬ、２Ｍ、０．５３８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）をマイクロ波容器中で密閉した。容器を１４０℃で３０分間マイクロ波により照射した。アリコートのＬＣＭＳが、出発ヨージドの完全消費を示した。粗混合物をＳｉＯ_２により精製し（分取ＴＬＣプレート、ヘキサン中５０％酢酸エチル）、ガラス状の残留物を得た。残留物をＳｉＯ_２により更に精製し（分取ＴＬＣプレート、ジクロロメタン中１０％酢酸エチル）、メチル４’−メトキシ−２−メチル−２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝４９９．１６、観察されたＬＣＭＳ＝５００．０８（Ｍ＋１）。

段階Ｂ

メチル２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
出発のメチル４’−メトキシ−２−メチル−２”−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中で溶解し、氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％ｗ／ｗ、３．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を混合物中に添加した。反応混合物を１０分間冷却攪拌（氷浴）し、続いて１−（ブロモメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（２２μＬ、３６．８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）添加した。生じた混合物を２０分間冷却攪拌し、次いで氷浴を取り除いた。２．５時間の反応時間におけるアリコートが、約５０％の転換を示した。反応粗製物を冷却し（氷浴）、ＮＨ_４Ｃｌ（水性、飽和）により反応停止した。生じた二相混合物を酢酸エチルで後処理した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、油状物を得た。ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによりこの油状物を精製した（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）。関連画分をプールし蒸発して、メチル２”−［（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラートを得た。未反応の出発物質も回収した。算出されたＬＣＭＳ＝７２５．１８、観察されたＬＣＭＳ＝７２６．１９（Ｍ＋１）。

段階Ｃ

２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
メチル２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（２１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、水（０．４ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を２０℃で２時間攪拌し、加水分解を完了した。反応混合物をＨＣｌ（水性、１ｍＬ）により酸性化した。生じた粗混合物を酢酸エチルで後処理した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、透明の油状物に濃縮した。ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによりこの油状物を精製した（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）。関連画分をプールし、蒸発して、２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸を得た。算出されたＬＣＭＳ＝７１１．１７、観察されたＬＣＭＳ＝７１２．２８（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．０１（ｓ，０．４Ｈ），７．９７（ｓ，０．６Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．４Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８１（ｓ，０．４Ｈ），７．７７（ｓ，０．６Ｈ），７．７５（ｓ，０．４Ｈ），７．７１（ｓ，０．６Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．６Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．６Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．８２，４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９，４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１．８Ｈ），３．５９（ｓ，１．２Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，０．４Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，０．６Ｈ），２．３６，２．２２（ｓ，３Ｈ），０．８９，０．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）。

（実施例４７）

段階Ａ

（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体１２、１．４５１ｇ、３．９１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中で溶解し、氷浴中で冷却した。反応混合物中へ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％ｗ／ｗ、１７２ｍｇ、４．３０１ｍｍｏｌ）を一度に全部添加した。反応物を３０分間冷却攪拌し（氷浴）、続いて１−（ブロモメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０７８ｍＬ、１．８０ｍｇ、５．８６５ｍｍｏｌ）を添加した。粗混合物を冷却し（氷浴）、反応時間が５時間の際、ＮＨ_４Ｃｌ（水性、飽和）による添加で反応停止した。反応粗製物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、油状物に濃縮した。油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝５９６．９８、観察されたＬＣＭＳ＝５９８．０５（Ｍ＋１）^＋。未反応の出発物質１３２．６ｍｇも回収した。

段階Ｂ

（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［５’−ブロモ−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［５’−ブロモ−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（２２２ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．８８５ｍＬ、２Ｍ、１．７７ｍｍｏｌ）、エタノール（３００μＬ）及びトルエン（２．５ｍＬ）を室温で０．５時間攪拌し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４ｍｇ、４．５ｍｏｌ％）を添加した。生じた混合物を９０℃の油浴中で２８．５時間加熱し、次いで室温で一晩攪拌した。反応粗製物を水で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配）、（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［５’−ブロモ−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝６５７．０４、観察されたＬＣＭＳ＝５９７．９５（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｃ

メチル２−アミノ−２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［５’−ブロモ−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３５８ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、［２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（２１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７６．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（５４５μＬ、２Ｍ、１．０９ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍＬ）を混合し、８０℃の油浴中で加熱した。２時間及び３．５時間の反応時間におけるアリコートが、約６％の未反応出発物質を示した。反応時間が３時間４５分の際、追加の［２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（５０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。アリコートは、更なる進行を示さなかった。粗混合物を冷却し、塩水と混合した。減圧下において、揮発性物質を粗製物から除去した。生じた混合物を水で処理し、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、暗色の油状物を得た。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配）、続いて分取ＴＬＣの精製により（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン中の１０％酢酸エチル）、メチル２−アミノ−２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝７２６．１８、観察されたＬＣＭＳ＝７２７．２９（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｄ

メチル−２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−３−クロロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
亜硝酸アミル（３３μＬ、２９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１ｍＬ）中で溶解し、マイクロ波容器中で密閉した。容器を６５℃の油浴中で加熱した。この熱溶液へ、出発のメチル２−アミノ−２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１ｍＬのＭｅＣＮ中）を約１分で添加した。次いで、密閉した容器を６５℃の油浴中で１時間加熱した。アリコート（ＬＣＭＳ）が、反応の完了を示した。粗溶液をろ過し、ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製した（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）。適切な画分をプールし、真空蒸発して、メチル−２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−２−クロロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝７４５．１３、観察されたＬＣＭＳ＝７４６．１２（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｅ２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−２−クロロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
出発のメチル２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−２−クロロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（６５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）へ、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３６．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた混合物が混濁したやや紫色の混合物（淡黄色の溶液から）に変わった。反応時間＝２２分におけるアリコートが、反応の完了を示した。反応粗製物を酸性化した（１ＮＨＣｌ、水性）、揮発性物を粗混合物から除去した。ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより生じた混合物を精製した（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）。関連画分をプールし、真空蒸発して、無色のガラス状物を得た。ガラス状物をジクロロメタン中で溶解し、塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−２−クロロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸を得た。算出されたＬＣＭＳ＝７３１．１１、観察されたＬＣＭＳ＝７３２．０８（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）８．２２，８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，０．６Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１．８Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．４Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２，４．７７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７，４．２２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１．８Ｈ），３．５９（ｓ，１．２Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，０．４Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，０．６Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．２Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．８Ｈ）。

（実施例４８）

段階Ａ

メチル３’−アミノ−４’−クロロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
（３−アミノ−４−クロロフェニル）ボロン酸（１．０ｇ、５．８３４ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモ−３−メチルベンゼン（１．３３７ｇ、５．８３４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（４７６ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（１１．５７ｍＬ、１Ｍ，１１．５７ｍｍｏｌ）及びアセトン（５３ｍＬ）を混合し、７０℃の油浴中で１．５時間加熱し、カップリングを完了した。減圧下において、揮発性物を粗混合物から除去した。生じた混合物を水で処理し、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、暗色の油状物を得た。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ、ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）、メチル３’−アミノ−４’−クロロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝２７５．０７、観察されたＬＣＭＳ＝２７６．２３（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｂ

メチル３’−ブロモ−４’−クロロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
メチル３’−アミノ−４’−クロロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（９４６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）をＣＨＢｒ_３（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物中で溶解した。上記の攪拌した混合物へ、亜硝酸ｔ−ブチル（６８０μＬ、５３０．６ｍｇ、５．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に３０分間加熱した。アリコート（ＬＣＭＳ）が、出発物質の完全消費を示した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｓカートリッジ）、メチル３’−ブロモ−４’−クロロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝３３９．９７、観察されたＬＣＭＳ＝３４０．９８（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｃ

メチル４’−クロロ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート
メチル３’−ブロモ−４’−クロロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（６９９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５５６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（２２６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４０４ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を密閉容器中で密閉した。反応混合物を１４０℃で４５分間マイクロ波により照射した。アリコート（ＬＣＭＳ）が、反応の完了を示した。反応粗製物を水で処理し、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、続いてろ過し、濃縮して、粗混合物のメチル４’−クロロ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラートとして暗色の油状物を取得し、更に精製せずに次の段階で使用した。算出されたＬＣＭＳ＝３８６．１５、観察されたＬＣＭＳ＝３８７．１３（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｄ

メチル−２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−４’−クロロ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１０３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、トルエン５１５μＬ中）、メチル４’−クロロ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（１４ｍｇ、１０％）、炭酸カリウム水溶液（３４４μＬ、２Ｍ、０．６８８ｍｍｏｌ）及びエタノール（２ｍＬ）をマイクロ波容器中で密閉した。反応混合物を１４０℃で４５分間マイクロ波により照射した。ＬＣ／ＭＳ分析が、出発物質の完全消費を示した。粗製物質をＳｉＯ_２により精製し（分取ＴＬＣで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色の残留物を得た。ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより残留物を更に精製し（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）、メチル−２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−４’−クロロ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝７２９．１３、観察されたＬＣＭＳ＝７３０．１４（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｅ

２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−４’−クロロ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
メチル−２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−４’−クロロ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（６５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）へ、水（１．２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２６ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間の反応時間におけるアリコートが、反応の完了を示した（アトロプ異性体が存在）。粗混合物をＨＣｌ（水性、１Ｎ、１ｍＬ）により酸性化した。混濁の沈殿物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）により溶解した。ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより生じた溶液を精製し（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）、２”−｛（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−４’−クロロ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸を得た。算出されたＬＣＭＳ＝７１５．１２、観察されたＬＣＭＳ＝７１６．２０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）８．０４（ｓ，０．５Ｈ），８．００（ｓ，０．５Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，１．５Ｈ），７．７５（ｓ，０．５Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８，７．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１．５Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．４Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，０．４Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，０．６Ｈ），２．３５，２．２５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．８Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．２Ｈ）。

（実施例４９）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−｛［６’−クロロ−４”−（ヒドロキシメチル）−２”−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
−７８℃にて、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中における実施例３４からの酸（１．０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ボラン（２．７９ｍｌ、２．７９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、室温に２時間ゆっくりと温めた。ＴＬＣが、出発物質がもう無いことを示した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７）。水（１０ｍｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムにより残留物を精製し、表題化合物を無色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１のアトロプ異性体の混合物７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１．５Ｈ），７．２０（ｄ，７＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９６（ｍ，０．５Ｈ），３．８６（ｍ，０．５Ｈ），２．３４（ｓ，１．５Ｈ），２．３３（ｓ，１．５Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例５０）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−クロロ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルバルデヒド
室温にて、塩化メチレン（５ｍｌ）中における実施例４９からのアルコール（２００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液へ、デス−マーチンペリオジナン（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。生じたスラリーを室温で１時間攪拌した。ＴＬＣにより（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：８）、出発物質は見られなかった。個体をろ過した。ろ液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムにより残留物を精製し、表題化合物を無色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ６：４のアトロプ異性体の混合物１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２／５Ｈ），７．８９（ｓ，３／５Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３／５Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２／５Ｈ），７．７４（ｓ，１．２Ｈ），７．７３（ｓ，０．８Ｈ），７．７２（ｓ，２／５Ｈ），７．７０（ｓ，３／５Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３／５Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２／５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３／５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２／５Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１．５Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，３／５Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２／５Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２／５Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，３／５Ｈ），４．００（ｍ，２／５Ｈ），３．９１（ｍ，３／５Ｈ），２．４３（ｓ，１．８Ｈ），２．４１（ｓ，１．２Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．８Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２Ｈ）。

（実施例５１）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６’−クロロ−４”−（１−ヒドロキシエチル）−２”−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
−７８℃にて、ＴＨＦ（３ｍｌ）中における実施例５０からのアルデヒド（１６０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＭｇＢｒ（０．２７４ｍｌ、０．２７４ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を添加した。溶液を−７８℃で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムにより残留物を精製し、表題化合物を無色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１のアトロプ異性体の混合物７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，ｌＨ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８８（ｍ，０．５Ｈ），３．８７（ｍ，０．５Ｈ），２．３４（ｓ，１．５Ｈ），２．３３（ｓ，１．５Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋−１８：６９８．１６。

（実施例５２）

（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４”−アセチル−６’−クロロ−２”−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−５−［３．５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
室温にて、塩化メチレン（５ｍｌ）中における実施例５１からのアルコール（８２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、デス−マーチンペリオジナン（５８．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。生じたスラリーを室温で１時間攪拌した。ＴＬＣにより（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：８）、出発物質は見られなかった。個体をろ過した。ろ液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０：８０）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムにより残留物を精製し、表題化合物を無色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１のアトロプ異性体の混合物７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９９（ｍ，０．５Ｈ），３．９０（ｍ，０．５Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，１．５Ｈ），２．３９（ｓ，１．５Ｈ），０．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳＭ＋７１４．０１。

（実施例５３）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］−３−｛［６’−クロロ−４”−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２”−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
−７８℃にて、ＴＨＦ（３ｍｌ）中における実施例５２からのケトン（８０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＭｇＢｒ（０．１６８ｍｌ、０．１６８ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を添加した。溶液を−７８℃で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムにより残留物を精製し、表題化合物を無色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１のアトロプ異性体の混合物７．８９（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．００（ｍ，０．５Ｈ），３．９０（ｍ，０．５Ｈ），２．４１（ｓ，１．５Ｈ），２．３９（ｓ，１．５Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），０．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例５４）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸

段階Ａメチル２’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）２０ｍｌ中の４−ブロモ−３−フルオロアニソール（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、メチル４’−メトキシ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート（８７５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８２ｍｇ、５％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５６９ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／１：１）が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／６：４を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｂメチル２’−フルオロ−５’−ヨード−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
室温にて、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のＡｇ_２ＳＯ_４（１．４７ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びＩ_２（１．２０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）（１０ｍｌ）中における段階Ａからの表題化合物（１．３０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。溶液の色が茶色から淡黄色に変わった。混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ／へキサン（５：９５）で溶出するフラッシュカラムにより残留物を精製し、表題化合物を無色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｃメチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）５０ｍｌ中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン−メタン（１．３０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）（中間体９）、段階Ｂからの表題化合物（１．３０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５０ｍｇ、１０％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５０７ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を４時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／１：１）が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水（２０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／８：２を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１ののアトロプ異性体の混合物７．９８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，１．５Ｈ），２．２８（ｓ，１．５Ｈ），０．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ），０．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳＭ＋７４４．２。

段階Ｄ２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
室温にて、段階Ｃからの表題化合物（１．９７ｇ、ｍｍｏｌ）をジオキサン及び水の２：１の混合物中におけるＬｉＯＨ（５当量）と一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。有機物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１のアトロプ異性体の混合物８．０３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，１．５Ｈ），２．３０（ｓ，１．５Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例５５）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸

段階Ａ（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［３’−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
１：２：４の水：ＥｔＯＨ：トルエンの混合物２１ｍｌ中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−フェニルボロン酸（０．７４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．７１ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１９３ｇ、５％ｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間還流下で攪拌した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。混合物を塩化メチレン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／１：１を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。

段階Ｂメチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）１４ｍｌ中のメチル４’−メトキシ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、段階Ａからの表題化合物（２２４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．６６ｍｇ、５％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７６ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／１：１）が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／８：２を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），０．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｃ２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
室温にて、段階Ｂからの表題化合物（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をジオキサン及び水の２：１の混合物中のＬｉＯＨ（５当量）と一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。有機物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。逆相ＨＰＬＣの後、表題化合物を無色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），０．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋ｌ）６８２．１。

（実施例５６）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６’−フルオロ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸

段階Ａ（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［３’−アミノ−４’−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
１：２：４の水：ＥｔＯＨ：トルエンの混合物１４ｍｌ中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．４３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及び触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２１３ｇ、１０％ｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間攪拌した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。混合物を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：へキサン／７：３を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），０．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｂ（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４’−フルオロ−３’−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
クロロホルム（１０ｍｌ）中における段階Ａからの表題化合物（１．０４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、亜硝酸ｎ−ペンチル（０．４２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（０．６８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で１時間攪拌した。混合物を塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈した。紫色の溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：９を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｃメチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６’−フルオロ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
１：２：４の水：ＥｔＯＨ：トルエンの混合物７ｍｌ中における段階Ｂからの表題化合物（６０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（３１．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及び触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、２０％ｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間攪拌した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。混合物を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：へキサン／７：３を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｄ２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６’−フルオロ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
室温にて、段階Ｃからの表題化合物（６０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をジオキサン及び水の２：１の混合物中におけるＬｉＯＨ（１０当量）と一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。有機物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。逆相ＨＰＬＣの後、表題化合物を無色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳＭ＋６８６．０６。

実施例５６に記載の一般的方法に従って、次の実施例を得た。

実施例５６の段階Ｃに記載の一般的方法に従って、実施例２１の段階Ａからの（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２’−メトキシ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び対応するブロミドを使用し、次の実施例を得た。

（実施例６１）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−クロロ−６”−ヨード−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸

段階Ａメチル２”−アミノ−６”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−クロロ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中における実施例４０の段階Ｅからの表題化合物（５００ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化スズニ水和物（１．６４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析が、出発物質の完全消費を示した。ＥｔＯＨを除去した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を残留物に添加した。混合物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、白い固体を得て、この固体を水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）３２ｍｌ中のメチル４’−クロロ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート（実施例４８、段階Ｃ、２８１ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１５４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と混合し、４８時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：へキサン／２：８）が、反応の終了を示した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。有機物を塩化メチレン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するフラッシュカラムで精製後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｂメチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−クロロ−６”−ヨード−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
室温にて、クロロホルム（１０ｍｌ）中における段階Ａからの表題化合物（２８５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、亜硝酸ｎ−ペンチル（６７．２ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１２６ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間加熱還流した。混合物を塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈した。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。分取逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物を無色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

段階Ｃ２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−クロロ−６”−ヨード−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
室温にて、ジオキサン（２ｍｌ）中における段階Ｂからの表題化合物（３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（７．３６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：へキサン／２：８）が、出発物質の不在を示した。溶媒を除去した。１ＮＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。混合物を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。分取逆相ＨＰＬＣにより、表題化合物を無色の固体として得た。

（実施例６２）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’，６’−ジフルオロ−６”−ヨード−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
実施例６１に記載の方法に従って、実施例４０の段階Ｅからの表題化合物及びメチル４’−フルオロ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート（中間体２２）を使用し、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１ののアトロプ異性体の混合物８．２６（ｓ，０．５Ｈ），８．２４（ｓ，０．５Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，０．５Ｈ），７．６５（ｓ，０．５Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，１．５Ｈ），２．３６（ｓ，１．５Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳＭ＋１８４４．０４。

実施例５６の段階Ｃに記載の一般的方法に従って、実施例５６の段階Ｂからの表題化合物及び対応するボロン酸を使用し、次の実施例を得た。

（実施例６５）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４”−ヒドロキシ−６’−メトキシ−２”，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例５６の段階Ｃに記載の方法に従って、実施例１の段階Ａからの中間体及び４−ヒオドロキシ−２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）７３７．９８。

（実施例６６）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６’−クロロ−４”−ヒドロキシ−２”，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例５６の段階Ｃに記載の方法に従って、実施例２２の段階Ｂからの中間体及び４−ヒオドロキシ−２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋）７４１．７０。

（実施例６８）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−スルホンアミド
室温にて、ジオキサン（５ｍｌ）中の４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＮＨ_４ＯＨ（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。１：２：４の水：ＥｔＯＨ：トルエンの混合物１４ｍｌ中における実施例２１の段階Ａからの表題化合物（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５％ｍｏｌ）の溶液を６時間還流下で攪拌した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。混合物を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。逆相ＨＰＬＣの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１ののアトロプ異性体の混合物７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９０（ｓ，１．５Ｈ），３．８９（ｓ，１．５Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１．５Ｈ），２．３７（ｓ，１．５），１．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋ｌ）７４７．２０。

（実施例６９）

５−［２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

段階Ａ２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボニトリル
１：２：４の水：ＥｔＯＨ：トルエンの混合物１４ｍｌ中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−シアノフェニルボロン酸（０．２２８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及び触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０９７ｇ、１０％ｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間攪拌した。溶媒を除去した。水（１０ｍｌ）を添加した。混合物を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン／８：２を溶出剤として使用するフラッシュカラムの後、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１：１のアトロプ異性体の混合物７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．００（ｍ，０．５Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９０（ｍ，０．５Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

段階Ｂエチル２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボキシイミドアートヒドロクロリド
段階Ａからの表題化合物（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の飽和ＨＣｌ溶液と混合した。溶液を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：８）が、出発物質の残留がないことを示した。溶媒を除去し、白い固体を得た。物質を精製せずに次の段階で使用した。

段階Ｃ５−［２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中における段階Ｂからの表題化合物（１００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、オキサム酸ヒドラジド（１６．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１７．１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳが、反応の完了を示した。溶媒を除去し、逆相ＨＰＬＣでの精製後、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）^＋６９２．３８。

（実施例７０）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４”−（ヒドロキシメチル）−６’−メトキシ−２”−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸（２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１８．７４ｍｌ）を０℃で（氷浴）攪拌した。この混合物へ、ボランテトラヒドロフラン錯体（５．９０ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ）を３分で添加した。生じた混合物を０℃で１５分間置いた。その後、氷浴を取り除いた。反応混合物を室温で更に１時間攪拌した。ＴＬＣが、反応の完了を示した。反応物を水により反応停止した（氷浴）。粗混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で後処理し、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、暗色の混合物を得た。生じた暗色の混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍカートリッジ）。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物（０％−４０％）により溶出した。関連画分をプールし、蒸発して、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝６９７．１９、観察されたＬＣＭＳ＝６８０．２９（Ｍ−ＯＨ⁻）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，０．５Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２．５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８５（ｓ，１．５Ｈ），３．８３（ｓ，１．５Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，１．５Ｈ），２．２６（ｓ，１．５Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），０．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例７１）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２，６’−ジフルオロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸

段階Ａ２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン（７５０ｍｇ、３．６５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７１８ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（３００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９８４ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を密閉し、１４０℃で計５０分間（４０分＋１０分）マイクロ波照射した。アリコートのＬＣＭＳが、出発物質の完全消費を示した。反応粗製物をセライトのパッドを通してろ過した（５２１）。ろ液を塩水で後処理し、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、暗色の油状物を表題化合物の粗混合物として得た。この油状物は、次の段階でそのまま使用される。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝２５２．１３、観察されたＬＣＭＳ＝２５３．０９（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｂメチル２，２’−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモ−３−フルオロベンゾアート（６６５ｍｇ、２．８５６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（２９２ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３８ｍｌ、水性、２Ｍ、４．７６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を密閉し、１４５℃で１５分間マイクロ波照射した。アリコートが、所望の化合物の形成を示した。ＴＬＦ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が、Ｒ_ｆ＝０．４にて明るい紫色のスポットを示した。粗混合物を乾燥させ／Ｎａ_２ＳＯ_４、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ）。カラムを０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物により溶出した。関連画分をプールし、真空濃縮して、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝２７８．０８、観察されたＬＣＭＳ＝２７９．０９（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｃメチル２，２’−ジフルオロ−５’−ヨード−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
メチル２，２’−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート（５８５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、ヨウ素（５３４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、硫酸銀（６５５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を室温で攪拌した。ＬＣＭＳが、所望化合物の形成を示した。反応粗製物をＮａ_２ＨＳＯ_３（水性、飽和）で後処理した。全揮発性物を生じた混合物から除去した。ポット残渣をＮａ_２ＳＯ_４／ＥｔＯＡｃ／ろ過／濃縮で後処理し、薄茶色の固体を得た。粗固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ）。カラムを０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物により溶出した。５つの主要画分が、偶然に流出した。残りの関連画分をプールし、真空濃縮して、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４０３．９７、観察されたＬＣＭＳ＝４０４．９２（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｄメチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２，６’−ジフルオロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
メチル２，２’−ジフルオロ−５’−ヨード−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体９、１７９．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２４７μＬ、水性、２Ｍ、０．４９４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（４０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２．１ｍｌ）を８０℃の油浴中で８時間加熱した。アリコートが、所望の生成物の形成を示した。粗混合物を減圧下で濃縮した。ポット残渣をＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃ／Ｎａ_２ＳＯ_４／ろ過で後処理し、続いて濃縮して、暗色の油状物を得た。ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物（１２分で１０−１００％、３分間１００％維持）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣによりこの油状物を精製した（ＷａｔｅｒｓＳｕｎＦｉｒｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤ５μ、３０×１００ｍｍ）。関連画分をプールし、真空蒸発して、暗色の油状物を得た。油状物をＳｉＯ_２により更に精製し（分取ＴＬＣで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝７４７．１５、観察されたＬＣＭＳ＝７４８．２０（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｅ２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２，６’−ジフルオロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
メチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２，６’−ジフルオロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を室温で２．５時間攪拌した。アリコートのＬＣＭＳが、所望の生成物の形成及び出発物質の完全消費を示した。粗混合物を酸性化した（１ＮＨＣｌ、水性）。揮発性物を減圧下で除去した。ポット残渣をＭｅＣＮ中で溶解し、ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）。対応する画分をプールし、真空蒸発して、混合物を得た。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相を水で逆洗し、分離して、乾燥させ／Ｎａ_２ＳＯ_４、ろ過し、蒸発して、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝７３３．１３、観察されたＬＣＭＳ＝７３４．１４（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ７．９５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，０．５Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，０．５Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８９（ｓ，１．５Ｈ），３．８７（ｓ，１．５Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例７２）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−クロロ−６’−フルオロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸

段階Ａメチル２−アミノ−２’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン（７５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、［２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（８５６ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６６ｍＬ、２Ｍ水溶液、７．３２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（２９９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及びエタノール（３０ｍｌ）を８０℃の油浴中で３時間加熱した。反応粗製物を塩水で後処理し、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、暗色の油状物を得た。この油状物をＳｉＯ_２により精製し（ＢｉｏｔａｇｅＨｏｒｉｚｏｎＦｌａｓｈシステム、４０＋Ｍカートリッジ、０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｖ／ｖ）、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝２７５．１０、観察されたＬＣＭＳ＝２７６．０９（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｂメチル２−クロロ−２’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
亜硝酸アミル（４２０μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（３４３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で懸濁し、６５℃の油浴中で磁気攪拌しながら加熱した。この熱混合物へ、メチル２−アミノ−２’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート（５８５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、ＭｅＣＮ５ｍＬ中）を約１分で添加した。生じた混合物を６５℃の油浴中で２時間加熱した。反応粗製物をＳｉＯ_２により精製し（ＢｉｏｔａｇｅＨｏｒｉｚｏｎＦｌａｓｈシステム、４０＋Ｍカートリッジ、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｖ／ｖ）、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝２９４．０５、観察されたＬＣＭＳ＝２９５．０３（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｃメチル２−クロロ−２’−フルオロ−５’−ヨード−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
メチル２−クロロ−２’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート（５５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、ヨウ素（４７４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（５８３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を室温で２時間攪拌した。反応粗製物をＮａＨＳＯ_３（水性）で後処理した。揮発性物を減圧下で除去した。ポット残渣を塩水で後処理し、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、薄茶色の固体を得た。この固体をＳｉＯ_２により精製し（ＢｉｏｔａｇｅＨｏｒｉｚｏｎＦｌａｓｈシステム、４０＋Ｍカートリッジ、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｖ／ｖ）、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４１９．９４、観察されたＬＣＭＳ＝４２０．８６（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｄメチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−クロロ−６’−フルオロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
メチル２−クロロ−２’−フルオロ−５’−ヨード−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート（１７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体９、２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４２ｍＬ、水性、２Ｍ、０．８４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（５１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を密閉し、１４０℃で１５分間マイクロ波照射した。アリコートが、出発物質の完全消費及び所望の生成物の形成を示した（ＬＣＭＳ）。粗製物をＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃ／Ｎａ_２ＳＯ_４／ろ過／濃縮で後処理し、暗色の油状物を得た。この油状物をＳｉＯ_２により精製し（分取ＴＬＣ、５％ＥｔＯＡｃ／５％ヘキサン／９０％ＤＣＭ）、暗色の油状物を生成物及び不純物の混合物として得た。ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物で溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）により油状物を更に精製した。対応する画分をプールし、真空蒸発して、濃緑色のガラス状物２０５ｍｇを得た。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が、暗色のベースラインスポット及び化合物スポット上下の不純物の痕跡を示した。緑色のガラス状物をＳｉＯ_２により更に精製し（分取ＴＬＣ、１００％ＤＣＭ）、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝７６３．１２、観察されたＬＣＭＳ＝７６４．０９（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｅ２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−クロロ−６’−フルオロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
メチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−２−クロロ−６’−フルオロ−４’−メトキシ−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（８４．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（４６．２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を室温で攪拌した。２時間の反応時間におけるアリコートのＬＣＭＳが、反応の完了を示した。揮発性物を減圧下で除去した。粗混合物をＭｅＣＮ中で溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ、水性）により酸性化し、透明の溶液を得た。ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物で溶出する逆相分取ＨＰＬＣによりこの溶液を精製した（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）。対応する画分をプールし、真空蒸発して、無色のガラス状物を得た。このガラス状物をＤＣＭ中で溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を合わせ、乾燥させて／Ｎａ_２ＳＯ_４、ろ過し、蒸発して、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝７４９．１０、観察されたＬＣＭＳ＝７５０．０６（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１．５Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２．５Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例７３）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’，６’−ジフルオロ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸

段階Ａメチル５’−アミノ−２’，４’−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
５−ブロモ−２，４−ジフルオロアニリン（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン（中間体１６、７９７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．４０ｍＬ、水性、２Ｍ、２．８８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（１９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）を８０℃の油浴中で３時間加熱し、次いで室温に一晩冷却した。揮発性物を減圧下で除去した。ポット残渣をＤＣＭ／塩水／Ｎａ_２ＳＯ_４／ろ過／濃縮で後処理し、暗色の油状物を得た。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ）。カラムを０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の混合物で溶出した。関連画分をプールし、真空濃縮して、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝２７７．０９、観察されたＬＣＭＳ＝２７８．０３（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｂ：メチル２’，４’−ジフルオロ−５’−ヨード−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
メチル５’−アミノ−２’，４’−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、亜硝酸３−メチルブチル（３１７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ヨウ素（５４９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（１５ｍｌ）を油浴中で５時間還流し、次いで室温に一晩冷却した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより反応粗製物を精製した（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ）。関連画分をプールし、真空濃縮して、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３８７．９８、観察されたＬＣＭＳ＝３８８．９２（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｃ：メチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’，６’−ジフルオロ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
メチル２’，４’−ジフルオロ−５’−ヨード−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、エタノール１ｍＬ中で溶解）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体９、１８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン２．２ｍＬ中で溶解）、炭酸ナトリウム（２５８μＬ、水性、２Ｍ、０．５１６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を８０℃の油浴中で２時間加熱した。反応アリコートのＬＣＭＳの痕跡が、反応の完了を示した。反応粗製物を乾燥させ／Ｎａ_２ＳＯ_４、次いで２つの分取ＴＬＣプレート（ＳｉＯ_２）上で堆積した。プレートを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物により展開し、透明のガラス状物を得た。ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物で溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）によりガラス状物を精製した。対応する画分をプールし、真空蒸発して、無色のガラス状物を得た。このガラス状物をＤＣＭ中で溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を合わせ、乾燥させて／Ｎａ_２ＳＯ_４、ろ過し、蒸発して、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝７３１．１５、観察されたＬＣＭＳ＝７３２．０６（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｄ２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’，６’−ジフルオロ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
メチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’，６’−ジフルオロ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（７３．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を室温で２時間攪拌した。揮発性物を減圧下で除去した。ポット残渣をＭｅＣＮ／１ＮＨＣｌ（水性）の混合物中で溶解し、ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）。対応する画分をプールし、真空蒸発して、表題混合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝７１７．１４、観察されたＬＣＭＳ＝７１８．１７（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），０．６２（ｓ，３Ｈ）。

（実施例７４）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６’−フルオロ−４’−メトキシ−３−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸

段階Ａ２’−フルオロ−４’−メトキシ−３−メチルビフェニル−４−アミン
（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（３５６．７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチルアニリン（３９１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１５ｍＬ、２Ｍ水溶液、６．３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（２５７ｍｇ、０．３１ｍｏｌ％）及びエタノール（１２ｍｌ）を８０℃の油浴中で加熱した。ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）及びＬＣＭＳにより、反応物を１時間で完了した。揮発性物を減圧下で除去した。粗残留物をＤＣＭ／塩水／Ｎａ_２ＳＯ_４／ろ過／濃縮で後処理し、暗色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ）。カラムを０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物により溶出した。関連画分をプールし、真空濃縮して、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝２３１．１１、観察されたＬＣＭＳ＝２３２．０９（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｂ２−フルオロ−４’−ヨード−３’−メチルビフェニル−４−イルメチルエーテル
２’−フルオロ−４’−メトキシ−３−メチルビフェニル−４−アミン（１９０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、亜硝酸３−メチルブチル（１４４．４ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２５１ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（７ｍｌ）を油浴中で３．５時間還流し、次いで室温に一晩冷却した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより反応粗製物を精製した（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカートリッジ）。関連画分をプールし、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳが、約７０Ａ％の純度の固体を示していた。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３４１．９９、観察されたＬＣＭＳ＝３４１．９４（Ｍ）^＋。

段階Ｃメチル２’−フルオロ−４’−メトキシ−３−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
一酸化炭素下において（５０ｐｓｉ）、２−フルオロ−４’−ヨード−３’−メチルビフェニル−４−イルメチルエーテル（２８９ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５９．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７７μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）を６０℃で１７時間振盪した。アリコートが、出発物質の完全消費及びｍ／ｅ２７５ピーク（主要ピーク）を示した。粗混合物をＳｉＯ_２により精製し（分取ＴＬＣ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝２７４．１０、観察されたＬＣＭＳ＝２７５．０９（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｄメチル２’−フルオロ−５’−ヨード−４’−メトキシ−３−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
メチル２’−フルオロ−４’−メトキシ−３−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）、ヨウ素（９３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（１１４ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を室温で１．５時間攪拌した。反応粗製物をＮａ_２ＳＯ_３（飽和、水性）により反応停止した。揮発性物を灰色がかった茶色の混合物から除去した。ポット残渣をＨ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃ／Ｎａ_２ＳＯ_４／ろ過／濃縮で後処理し、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４００．００、観察されたＬＣＭＳ＝４００．９６（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｅメチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６’−フルオロ−４’−メトキシ−３−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
メチル２’−フルオロ−５’−ヨード−４’−メトキシ−３−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（１３５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体９、４０３ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン４．７５ｍＬ中で溶解）、炭酸ナトリウム（３３７μＬ、水性、２Ｍ、０．６７４ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を８０℃の油浴中で２時間加熱し、次いで室温に一晩冷却した。追加の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体９、２００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン２．３５ｍＬ中で溶解）を添加し、更に２時間の加熱を再開した。反応アリコートが、Ｍ＋２３（ＬＣＭＳ）の存在を示した。粗混合物を冷却し、乾燥させ／Ｎａ_２ＳＯ_４、分取ＴＬＣプレート（ＳｉＯ_２）上で堆積した。プレートを３０％ＤＣＭ／ヘキサンの混合物により展開し、緑色の油状物３５０ｍｇを得た。緑色の油状物を分取ＴＬＣにより更に精製し（ＳｉＯ_２、３０％ＤＣＭ／ヘキサン）、緑色のガラス状物を得た。緑色の油状物／ガラス状物を分取ＴＬＣにより一層精製して（ＳｉＯ_２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝７４３．１７、観察されたＬＣＭＳ＝７４４（Ｍ＋１）^＋。

段階Ｆ２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６’−フルオロ−４’−メトキシ−３−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
メチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６’−フルオロ−４’−メトキシ−３−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（５５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を室温で一晩攪拌した。反応アリコートのＬＣＭＳの痕跡が、反応の完了を示した。粗混合物をＨＣｌ（１Ｎ水溶液）により酸性化した。揮発性物を減圧下で除去した。ポット残渣を水／ＭｅＣＮの混合物中で溶解し、ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）。対応する画分をプールし、真空蒸発して、淡黄色のガラス状物を得た。この残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄して、分離し、乾燥させ／Ｎａ_２ＳＯ_４、ろ過して、濃縮し、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝７２９．１６、観察されたＬＣＭＳ＝７３０．１５（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ８．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１．５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１．５Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例７５）

２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキサミド
２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸（実施例３０、３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミドヒドロクロリド（４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１２１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール水和物（８６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４６μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温にてＤＣＭ（５ｍＬ）中で１．５時間攪拌した。現時点におけるアリコートのＬＣＭＳが、所望の生成物の形成及び出発物質の完全消費を示した。粗混合物をＭｅＣＮで希釈し、（アセトニトリル＋０．１％ｖ／ｖＴＦＡ）／（水＋０．１％ｖ／ｖＴＦＡ）（１０分で１０％−１００％有機、二分間１００％維持、２０ｍＬ／分）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製し（Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）、固体泡状物を得た。この固体泡状物をＥｔＯＡｃ中で溶解し、ＮａＨＣＯ_３（飽和、水性）、次いで水で洗浄した。水層を抽出物から分離した。合わせた水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、次いで真空濃縮して、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝７３８．２１、観察されたＬＣＭＳ＝７３９．４１（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ７．８５（ｓ，０．５Ｈ），７．７１（ｓ，０．５Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２．５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，０．５Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１．５Ｈ），２．２７（ｓ，１．５Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

実施例２１で示す一般的方法に従って、次の化合物を調製した。

実施例１で示す一般的方法に従って、次の化合物を調製した。

（実施例８３）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４’−フルオロ−５’−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ２−［４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチルアセタート
Ｎ_２下において、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピペリジン（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセトキシアセチル（１６μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を室温で５時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を水及び塩水（各２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、２−［４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチルアセタートを無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ＝４３５．８（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ）。

段階Ｂ２−｛４−［２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−フルオロ−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチルアセタート
前記で説明されるとおり、２−［４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチルアセタート（段階Ａ、３３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体９、６８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（約５ｍｇ）で処理した。生成物をキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋＩＡカラム、１５％ＩＰＡ／ヘプタン）により精製し、２−｛４−［２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−フルオロ−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチルアセタートを無色のガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝７７９．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３９（ｍ，３Ｈ）。

段階Ｃ（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４’−フルオロ−５’−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ_２下にて、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２−｛４−［２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−フルオロ−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチルアセタート（２４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ナトリウムメトキシド（６．６６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏ）を添加した。生じた混合物を室温で１５分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４’−フルオロ−５’−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを黄色のゴム状物として得た。ＬＣＭＳ＝７３７．１（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，４Ｈ），０．４３−０．３９（ｍ，３Ｈ）。

実施例８３に記載の方法と同様の方法により、下記の化合物を調製した。

（実施例９４）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−フルオロ−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
前記で説明されるとおり、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−ヨード−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１１１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の混合物を１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（約１０ｍｇ）で処理した。生成物をキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋＯＤカラム、１０％ＩＰＡ／ヘプタン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２’−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−フルオロ−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを無色のガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝６７８．８（Ｍ＋１−１００）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

（実施例９５）

メチル２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１６．２ｍｇ、０．０８３０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ＮａＨＭＤＳ（８３μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＤＭＡ（１ｍＬ）中のメチル２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（４９ｍｇ、０．０９９６ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを通して添加した。５分後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（５−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ＝６０８．２（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ，回転異性体が存在）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９０（ｍ，３Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ），２．３１（ｓ），０．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

（実施例９６）

メチル２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−１−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３９．９ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔ−ＢｕＯＫ（２１．１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間攪拌し、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレにより添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製し（Ｃ−１８、０．１％ＴＦＡを伴う１０−９５％ＭｅＣＮ／水）、メチル２”−｛［（４Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−１−４−カルボキシラートを得た。Ｒ_ｆ＝０．４３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６２９．７（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ，回転異性体が存在）δ７．８８−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．５５（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ），２．２０（ｓ），０．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

同様の方法で、次の化合物を合成した：

（実施例９８）

メチル４’−メトキシ−２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中のベンジル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバマート（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液０．２４６ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＤＭＡ（２．５ｍＬ）中メチル２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（６８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレにより添加した。５分後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（５−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いて逆相クロマトグラフィーにより精製し（Ｃ−１８、０．１％ＴＦＡを伴う１０−９５％ＭｅＣＮ／水）、メチル４’−メトキシ−２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ＝６４４．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ，回転異性体が存在）δ７．９４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ），２．０８（ｓ），０．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

同様の方法で、次の化合物を合成した：

（実施例１００）

４’−メトキシ−２−メチル−２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル４’−メトキシ−２−メチル−２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（２３ｍｇ、０．０３５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、４ＭＫＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌し、次いで１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより残留物を精製し（Ｃ−１８、０．１％ＴＦＡを伴う１０−９５％ＭｅＣＮ／水）、４’−メトキシ−２−メチル−２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ＝６２９．９（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ，回転異性体が存在）δ８．０１−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．８６（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ），２．３４（ｓ），０．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

同様の方法で、次の化合物を合成した：

（実施例１０５）

２”−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２９．８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔ−ＢｕＯＫ（１７．５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のメチル２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（７５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレにより添加した。反応物を３０分間攪拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈して、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で溶解し、４ＭＫＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで冷凍庫で１６時間保存した。反応物を室温に温め、２時間攪拌した。反応物を１ＮＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈して、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより残留物を精製し（Ｃ−１８、０．１％ＴＦＡを伴う１０−９５％ＭｅＣＮ／水）、続いて凍結乾燥させ、２”−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ＝５７６．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ，回転異性体が存在）δ８．０１−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．０７（ｍ，５Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．０６−３．８２（ｍ，５Ｈ），３．６４−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２８（ｍ，４Ｈ）。

同様の方法で、次の化合物を合成した：

（実施例１０７）

２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中のベンジル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバマート（５１．４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液０．２９６ｍＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＤＭＡ（２．５ｍＬ）中のメチル２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（７５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレにより添加した。５分後、飽和ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで加温した。３時間後、混合物を６ＮＨＣｌで酸性化し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより残留物を精製し（Ｃ−１８、１％ＴＦＡを伴う１０−９５％ＭｅＣＮ／０．水）、２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ＝６２７．９（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ，回転異性体が存在）δ７．９５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．８６（ｍ，３Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９２−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１５．５），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．５），３．９３−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ），２．３２（ｓ），０．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

（実施例１０８）

２”−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のベンジル｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル｝カルバマート（６５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（１３ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）及びメチル２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（９１．１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７２時間攪拌し、次いで追加のＮａＨ（３６．２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で更に６時間後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより残留物を精製し（Ｃ−１８、０．１％ＴＦＡを伴う１０−９５％ＭｅＣＮ／水）、２”−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ＝７２６．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ，回転異性体が存在）δ８．０３−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．２６−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．４４−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３５（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ），１．０６（ｓ），０．５６−０．５４（ｍ，３Ｈ）。

（実施例１０９）

４−｛２−［２［（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−メチル安息香酸
段階１：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
管の中へ、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、２，４−ジブロモチアゾール（６０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４２０μＬ）、ＥｔＯＨ（１４０μＬ）及び１ＭＮａ_２ＣＯ_３（２９６μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＮ_２で脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．７ｍｇ、４．９４×１０^−３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２で再度脱気し、次いで管を密閉して、反応物を１００℃で９０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水及び塩水（１０ｍＬ）で各々洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（５−２５％ＥｔＯＡｃ／へキサン）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒ_ｆ＝０．３３（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６３５．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．８９（ｂｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

段階２：メチル４−｛２−［２［（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−メチルベンゾアート
管の中へ、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４６．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５ｍｇ、７．３×１０^−３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び１ＭＫ_２ＣＯ_３（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＮ_２で脱気し、管を密閉して、反応物を９０℃に９０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水及び塩水（１０ｍＬ）で各々洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（５−４０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）、メチル４−｛２−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−メチルベンゾアートを得た。Ｒ_ｆ＝０．２９（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝７０２．９（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），０．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

段階３：４−｛２−［２［（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−メチル安息香酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル４−｛２−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−メチルベンゾアート（３５．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（８００μＬ）、４ＮＫＯＨ（７５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加した。反応物を室温で２４時間攪拌し、次いで１ＮＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及び塩水（各１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（１０−１００％ＥｔＯＡｃ／へキサン）、４−｛２−［２［（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−メチル安息香酸を得た。ＬＣＭＳ＝６８８．８（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），０．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

（実施例１１０）

メチル２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
Ｎ_２下で０℃にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中のメチル４’−メトキシ−２−メチル−２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−ピリジン−４−イル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（１７５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液へ、粉末としての３−クロロ過安息香酸（１４６ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌した。次いでこの混合物を室温に温め、２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（１×）、続いて飽和Ｋ_２ＣＯ_３（２×）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空蒸発した。取得した残留物をＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）中で溶解した。Ｎ_２下において、生じた溶液を１１０℃で２時間加熱した。次いで、この溶液を室温に温め、２時間攪拌した。反応物を真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空蒸発した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、メチル２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝６２５．２、観察されたＬＣＭＳ＝６２５．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，１：１のアトロプ異性体の混合物）δ８．４０（ｓ，０．５Ｈ）；８．３９（ｓ，０．５Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，０．５Ｈ）；７．６９−７．６３（ｍ，１．５Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．４４（ｓ，０．５Ｈ）；７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．２４（ｓ，０．５Ｈ）；７．２０（ｓ，０．５Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．１２−７．０６（ｍ，１．５Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ）；２．３９（ｓ，１．５Ｈ）；２．３５（ｓ，１．５Ｈ）；０．６０（ｄ，７＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例１１１）

メチル４’−メトキシ−２−メチル−２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＫ_２ＣＯ_３（１Ｎ）（１ｍＬ）中のメチル２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（４８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリメチルボロキシン（０．１０７ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）及び１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（７．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉し、８０℃で一晩加熱した。混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空蒸発した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、メチル４’−メトキシ−２−メチル−２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝６０５．２、観察されたＬＣＭＳ＝６０５．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，１：１のアトロプ異性体の混合物）δ８．４９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，０．５Ｈ）；７．６７（ｓ，０．５Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，０．５Ｈ）；７．００（ｓ，０．５Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．００（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，１．５Ｈ）；３．８８（ｓ，１．５Ｈ）；３．８１−３．７３（ｍ，１Ｈ）；２．５７（ｓ，１．５Ｈ）；２．５６（ｓ，１．５Ｈ）；２．３９（ｓ，１．５Ｈ）；２．３４（ｓ，１．５Ｈ）；０．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例１１２）

４’−メトキシ−２−メチル−２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のメチル４’−メトキシ−２−メチル−２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート（３０．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１ＭＬｉＯＨ水溶液（０．４９８ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を１ＮＨＣｌで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空蒸発した。ＭｅＣＮ／水で溶出する分取ＨＰＬＣの逆相（Ｃ−１８）により粗製物質を精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、４’−メトキシ−２−メチル−２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸を得た。算出されたＬＣＭＳ＝５９１．２、観察されたＬＣＭＳ＝５９１．１（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，１：１のアトロプ異性体の混合物）δ８．８３（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，０．５Ｈ）；７．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，０．５Ｈ）；７．４９−７．４３（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．２０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．００（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９０（ｓ，１．５Ｈ）；３．８９（ｓ，１．５Ｈ）；３．８９−３．８１（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｓ，１．５Ｈ）；２．８１（ｓ，１．５Ｈ）；２．４１（ｓ，１．５Ｈ）；２．３６（ｓ，１．５Ｈ）；０．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

（実施例１１３）

４’−メトキシ−２−メチル−２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキサミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の４’−メトキシ−２−メチル−２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２Ｍ塩化オキザリル（０．０３８ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ２滴を添加した。Ｎ_２下において、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）中で再溶解し、次いで水酸化アンモニウム（０．０３５ｍＬ，０．２５４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＭｅＣＮ／水で溶出する分取ＨＰＬＣの逆相（Ｃ−１８）により残留物を精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、４’−メトキシ−２−メチル−２”−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキサミドを白い粉末として得た。算出されたＬＣＭＳ＝５９０．２、観察されたＬＣＭＳ＝５９０．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，１：１のアトロプ異性体の混合物）δ８．４９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，０．５Ｈ）；７．６６（ｂｒｓ，１．５Ｈ）；７．４６−７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，０．５Ｈ）；７．０１（ｓ，０．５Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．５Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；６．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．００（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．８８（ｓ，１．５Ｈ）；３．８７（ｓ，１．５Ｈ）；３．８０−３．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５７（ｓ，１．５Ｈ）；２．５６（ｓ，１．５Ｈ）；２．３９（ｓ，１．５Ｈ）；２．３５（ｓ，１．５Ｈ）；０．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。

上記の方法に従って、下記の実施例１１４−１２３を調製した。

（実施例１２４）

メチル４−｛４−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル｝−３−メチルベンゾアート
ＥｔＯＨ（４５０μＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（２−ブロモブタノイル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びメチル４−（アミノカルボノチオイル）−３−メチルベンゾアート（１６．８７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩加熱した。反応物を真空濃縮し、分取ＴＬＣにより残留物を精製し（Ｓｉ、１０００ミクロン、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０））、メチル４−｛４−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル｝−３−メチルベンゾアートを無色の油状物として得た。。算出されたＬＣＭＳ＝７３１．２、観察されたＬＣＭＳ＝７３１．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；５．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．０４−３．９９（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）；１．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

（実施例１２５）

４−｛４−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル｝−３−メチル安息香酸
１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中のメチル４−｛４−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル｝−３−メチルベンゾアート（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、１ＮＬｉＯＨ（０．１５１ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を１ＮＨＣｌで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空蒸発した。０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／水で溶出する分取ＨＰＬＣの逆相（Ｃ−１８）により残留物を精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、４−｛４−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル｝−３−メチル安息香酸を得た。算出されたＬＣＭＳ＝７１７．１、観察されたＬＣＭＳ＝７１７．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，２Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ）；２．８９−２．７６（ｍ，２Ｈ）；２．６９（ｓ，３Ｈ）；１．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．６０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１２４に記載の方法に従って、中間体２０及び対応するチオアミドから下記の化合物を合成した。

（実施例１３６）

（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（４−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ブチリル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）（４６．３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ））の溶液を１１０℃で一晩加熱した。反応物を真空濃縮し、粗製のエナミノンを得た。取得したエナミノンをＥｔＯＨ（２００μＬ）中で溶解し、フェニルヒドラジン（１６．９７μＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、ＭｅＣＮ／水で溶出する分取ＨＰＬＣの逆相（Ｃ−１８）により残留物を精製した。溶出の第二ピークの画分を収集し、凍結乾燥させ、表題化合物のジアステレオ異性体の混合物を得た。ジアステレオ異性体を分取ＴＬＣにより分離し（Ｓｉ、１０００ミクロン、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０））、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（４−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝６４２．２、観察されたＬＣＭＳ＝６４１．９（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．７４−７．６５（ｍ，５Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

（実施例１３７）

実施例７５の方法により、これを生成した。

ＬＣ／ＭＳ７２５．２。

（実施例１３８）

２−メトキシ−２−オキソエチル２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボキシラート
２”−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸（実施例３０、２００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、メチルヒドロキシアセタート（０．０２２ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（８１ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）を室温にて一晩ＤＣＭ（２．８１１ｍＬ）中で攪拌した。アリコートのＬＣＭＳが、所望の生成物の形成及び出発物質の完全消費を示した。揮発性物を反応粗製物から蒸発した。ポット残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、淡黄色の固体を表題化合物として得た。算出されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝７８３．１９、観察されたＬＣＭＳ＝７８４．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１．５Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２．５Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，１．５Ｈ），２．３２（ｓ，１．５Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），０．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ）。

実施例１３８の方法を使用し、次の化合物を生成した。

Claims

式Ｉを有する化合物又は医薬として許容されるその塩

（式中、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−（ＣＲＲ^１）−からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−及び−（ＣＲＲ^６）−からなる群から選択され；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^９）−（Ｒ^９は、Ｈ、−ＣＮ及び１から１１個のハロゲンで場合によって置換されているＣ_１−Ｃ_５アルキルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；
各Ｒは、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル及びハロゲンからなる群から独立に選択され（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
Ｂは、Ａ^１及びＡ^２からなる群から選択され、Ａ^１は、構造：

を有し；
Ｒ^１及びＲ^６は、各々、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル、ハロゲン及び−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２からなる群から選択され（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
Ｒ^２は、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル、ハロゲン、Ａ^１及び−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２からなる群から選択され（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
式Ｉの化合物が１つの基Ａ^１及び１つの基Ａ^２を含むように、Ｂ及びＲ^２の１つはＡ^１であり；並びにＢ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^６の１つは、Ａ^２又は−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２であり；
Ａ^３は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環（Ａ^３が結合しているフェニル環へのＡ^３の結合点は、炭素原子である。）；並びに
（ｄ）Ｏ、Ｎ及び−Ｓ（Ｏ）_Ｘ−から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されたフェニル環を含むベンゾ複素環（Ａ^３が結合しているフェニル環へのＡ^３の結合点は、炭素原子である。）
からなる群から選択され；
Ａ^３は、１つの基Ａ^４で置換されており、及び１から４個の基Ｒ^ａで場合によって置換されており；
Ａ^２は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；
（ｄ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環；並びに
（ｅ）１から３個の二重結合を場合によって有するＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル環；
からなる群から選択され；
Ａ^２は、Ｒ^ａから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ａ^４は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；並びに
（ｄ）Ｏ、Ｎ及び−Ｓ（Ｏ）_Ｘ−から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環；
からなる群から選択され；
Ａ^４が、（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環、（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環、（Ａ^３への複素環の結合点は、Ａ^４のＮ原子である。）；又は（ｄ）Ｏ、Ｎ及び−Ｓ（Ｏ）_Ｘ−から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環である場合には、Ａ^４は、１から５個の基Ｒ^ａで場合によって置換されており；
並びに、Ａ^４が、Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環（Ａ^３への複素環の結合点は、Ａ^４の炭素原子である。）である場合には、Ａ^４は、１つの基Ｒ^ｅで置換されており、及びＲ^ａから独立に選択される１から４個の基でも場合によって置換されており；
各Ｒ^ａは、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４ _、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒ^ａが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり；前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒ^ａが、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒ^ａは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｅ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換されたＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、（ｆ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ_２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、（ｉ）１から９個のハロゲンで場合によって置換されている−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及び（ｊ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニル、から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
各Ｒ^ｅは、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４ _、−ＣＮ、−ＮＯ_２並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒ^ｅが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり；前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒ^ｅが、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒ^ｅは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｅ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基でも場合によって置換されたＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、（ｆ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ_２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、（ｉ）１から９個のハロゲンで場合によって置換されている−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及び（ｊ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニル、から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０から４の整数であり；
ｘは、０、１又は２であり；
ｙは、１又は２であり；
Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_５アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−Ｃ_５アルキルから選択され、全ての事例における−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されており；並びに
Ｒ^５は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル及びハロゲンからなる群から選択される（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）。）。
式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｄを有する化合物の群から選択される請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
Ｙが、−（ＣＲＲ^１）−であり；
Ｒ及びＲ^６が、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルからなる群から各々独立に選択され（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
Ｒ^１が、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル及び−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２からなる群から選択され（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
式Ｉの化合物が１つのＡ^１及び１つの基Ａ^２を含むように、Ｂ及びＲ^２の１つがＡ^１であり；並びにＢ、Ｒ^１及びＲ^２の１つが、Ａ^２又は−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２であり；
Ａ^３が、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環（Ａ^３が結合しているフェニル環へのＡ^３の結合点は、炭素原子である。）；並びに
（ｃ）Ｏ、Ｎ及び−Ｓ（Ｏ）_Ｘ−から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されたフェニル環を含むベンゾ複素環（Ａ^３が結合しているフェニル環へのＡ^３の結合点は、炭素原子である。）；
からなる群から選択され；
Ａ^３が、１つの基Ａ^４で置換されており、並びに１から４個の基Ｒ^ａで場合によって置換されており；
Ａ^２が、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環；並びに
（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有するＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル環；
からなる群から選択され；
Ａ^２が、Ｒ^ａから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
各Ｒ^ａが、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒ^ａが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり；前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒ^ａが、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒ^ａは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換されたＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニル、から選択される１個の置換基で場合によって置換されており；
各Ｒ^ｅが、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒ^ｅが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり、前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒ^ｅが、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒ^ｅは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基でも場合によって置換されたＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニル、から選択される１個の置換基で場合によって置換されており；
ｐが、０から２の整数であり；
Ｒ^３及びＲ^４が、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルから各々独立に選択され（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、全ての事例において、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；並びに
Ｒ^５が、Ｈ、−ＯＨ及び−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルからなる群から選択される（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
Ｙが、−（ＣＲＲ^１）−であり；
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^９）−（Ｒ^９は、Ｈ、−ＣＮ及びＣＨ_３からなる群から選択される。）からなる群から選択され；
各Ｒが、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ^６が、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルからなる群から選択され（Ｃ_１−Ｃ_３アルキルは、１から５個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
Ｒ^１が、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル及び−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２からなる群から選択され（−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルは、１から５個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
Ｒ^２が、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、Ａ^１及び−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２からなる群から選択され（−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルは、１から５個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
式Ｉの化合物が１つの基Ａ^１及び１つの基Ａ^２を含むように、Ｂ及びＲ^２の１つがＡ^１であり；並びにＢ、Ｒ^１及びＲ^２の１つが、Ａ^２又は−（Ｃ（Ｒ）_２）_ｎＡ^２であり；
Ａ^３が、
（ａ）フェニル；
（ｂ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員の芳香族複素環（Ａ^３が結合しているフェニル環へのＡ^３の結合点は、炭素原子である。）；並びに
（ｃ）Ｏ、Ｎ及び−Ｓ（Ｏ）_Ｘ−から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環に縮合されたフェニル環を含むベンゾ複素環（Ａ^３が結合しているフェニル環へのＡ^３の結合点は、炭素原子である。）；
からなる群から選択され；
Ａ^３が、１つの基Ａ^４で置換されており、及び１から４個の基Ｒ^ａで場合によって置換されており；
Ａ^２が、
（ａ）フェニル；
（ｂ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合も場合によって含む５から６員の複素環；
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有する５員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環；並びに
（ｄ）−Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル環；
からなる群から選択され；
Ａ^２が、Ｒ^ａから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
各Ｒ^ａが、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、シクロプロピル、−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_２アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ^ａが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり、前記複素環は、ハロゲンから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ^ａが、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキルからなる群から選択される化合物について、Ｒ^ａのアルキル基は、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から３個のフッ素原子で場合によって置換され、及び１個のフェニル基でも場合によって置換されたＯＣＨ_３、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニル、から選択される１個の置換基で場合によって置換されており；
各Ｒ^ｅが、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ^ｅが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり、前記複素環は、ハロゲンから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ^ｅが、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキルからなる群から選択される化合物について、Ｒ^ｅのアルキル基は、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から３個のフッ素原子で場合によって置換され、及び１個のフェニル基で場合によって置換されたＯＣＨ_３、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニル、から選択される１個の置換基でも場合によって置換されており；
ｐが、０から２の整数であり；並びに
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルから各々独立に選択される、
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｙが、−（ＣＨＲ^１）−（Ｒ^１は、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される。）であり；
Ｒ及びＲ^５がＨであり；
Ｒ^２及びＢが、各々、Ａ^１及びＡ^２から選択され、Ｒ^２及びＢの一方がＡ^１であり、並びにＲ^２及びＢの他方がＡ^２であり；
Ａ^２が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、１，２，４−トリアゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択され；
Ａ^３が、フェニル、チアゾリル及びピラゾリルからなる群から選択され；
Ａ^４が、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルからなる群から選択され；
Ａ^２が、ハロゲン、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３及び１から３個のハロゲンで場合によって置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換され；
Ａ^３が、１つの基Ａ^４で置換されており、並びにハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３及び１から３個のハロゲンで場合によって置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換されており；
Ａ^４が、（ａ）１から３個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＨで場合によって置換された−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、（ｂ）１から３個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、（ｃ）１から３個のハロゲンで場合によって置換され、並びに、−ＯＨ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される１つの基で場合によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、（ｅ）−ＣＯ_２Ｈ、（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される１個の基で場合によって置換された−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、（ｇ）−ＯＨ、（ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキル、（ｉ）ハロゲン、（ｊ）−ＣＮ、（ｋ）−ＮＯ_２、（ｌ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４；（ｍ）−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、（ｎ）１から３個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、（ｏ）１から３個のハロゲンで場合によって置換され、並びに−ＯＨ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される１個の基で場合によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、（ｐ）−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、（ｑ）−ＮＲ^３Ｒ^４並びに（ｒ）−Ｓ（Ｏ）_ＸＮＲ^３Ｒ^４、からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
但し、Ａ^４が、Ａ^４の環炭素原子を通じてＡ^３に接続された複素環基である場合には、Ａ^４上の少なくとも１つの置換基は、Ｒ^ｅから選択されなければならず、Ｒ^ｅは、（ａ）−ＯＨで置換され、及び１から３個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、（ｂ）１から３個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、（ｃ）１から３個のハロゲンで場合によって置換され、並びに、−ＯＨ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される１つの基で場合によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、（ｅ）−ＣＯ_２Ｈ、（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−ＯＨ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される１個の基で場合によって置換された−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、（ｇ）−ＯＨ、（ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキル、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−ＮＯ_２、（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４；（ｌ）−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、（ｍ）１から３個のハロゲンで場合によって置換され、並びに−ＯＨ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキレンＯＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される１個の基で場合によって置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、（ｎ）−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、（ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４並びに（ｐ）−Ｓ（Ｏ）_ＸＮＲ^３Ｒ^４、からなる群から選択され；
ｐが、０、１又は２であり；並びに
Ｒ^ａが、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から選択され；
Ｒ^３及びＲ^４が、Ｈ及びＣＨ_３から各々独立に選択され；並びに
ｘが、０、１又は２である、
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
ＢがＡ^１であり、及びＲ^２がＡ^２である、請求項５に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
ＢがＡ^２であり、及びＲ^２がＡ^１である、請求項５に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４がフェニルであり；並びに
各Ｒ^ａは、（ａ）１から５個のフッ素原子で場合によって置換され、並びに−ＯＨ、−ＯＣＨ_３及び−ＮＲ^３Ｒ^４から選択される１つの基で場合によって置換された−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；（ｂ）１から３個のフッ素原子で場合によって置換された−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル；（ｃ）−Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル；（ｄ）−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル−フェニル；（ｅ）シクロプロピル；（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；（ｇ）−ＣＯ_２Ｈ；（ｈ）−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；（ｉ）−ＯＨ；（ｊ）−ＮＲ^３Ｒ^４；（ｋ）−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキル；（ｌ）ハロゲン；（ｍ）−ＣＮ；（ｎ）−ＮＯ２；並びに（ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキルで場合によって置換された、１から２個の酸素原子を含む５員から６員の複素環、からなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
式Ｉｃを有する請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩

（式中、Ｂ^１及びＢ^２の一方は、

であり；
並びにＢ^１及びＢ^２の他方は、Ａｒ^１（Ｒ^ｃ）_ｕであり；
Ａｒ^１は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；
（ｄ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環；並びに
（ｅ）１から３個の二重結合を場合によって有するＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル環；
からなる群から選択され；
Ａｒ^２は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環；並びに
（ｄ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；
からなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル及びハロゲンからなる群から選択され、−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_５アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−Ｃ_５アルキルから選択され、全ての事例における−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されており；
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４ _、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ又はＲ^ｄが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり；前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される場合には、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｅ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換されたＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、（ｆ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ_２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、（ｉ）１から９個のハロゲンで場合によって置換されている−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル並びに（ｊ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニル、から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ^ｅは、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３Ｒ^４ _、−ＣＮ、−ＮＯ_２並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒ^ｅが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり；前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒ^ｅが、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される場合には、Ｒ^ｅは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｅ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基でも場合によって置換された−ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、（ｆ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ_２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、（ｉ）１から９個のハロゲンで場合によって置換されている−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及び（ｊ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニル、から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
ｐは、０から４の整数であり；
ｑは、０から４の整数であり；
ｕは、０から５の整数であり；
ｘは、０、１又は２であり；及び
ｙは、１又は２であり；
Ａｒ^２が、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環；並びに
（ｄ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環（複素環が結合しているフェニル環への複素環の結合点は、複素環のヘテロ原子である。）；
からなる群から選択される場合；
ｔは、０から５から選択される整数であり；及びｗが０であり；
並びにＡｒ^２が、Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環であり、複素環が結合しているフェニル環への複素環の結合点が、複素環の炭素原子である場合には、ｔが、０から４の整数であり、及びｗは、１である。）。
式Ｉｅ

を有する請求項９に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
式Ｉｆ

を有する請求項９に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
式Ｉｇを有する請求項１０に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩

（式中、各Ｒ^ｄは、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、シクロプロピル、−ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_２アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ^ｄが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり、前記複素環は、ハロゲンから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ^ｄが、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、シクロプロピル、−ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキルからなる群から選択される場合には、Ｒ^ｄのアルキル、アルケニル及びシクロプロピル基は、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から３個のフッ素原子で場合によって置換され、及び１個のフェニル基で場合によって置換されたＯＣＨ_３、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニル、から選択される１個の置換基で場合によって置換されており；並びに
ｔは、０から５の整数である。）。
式Ｉｈ

を有する請求項１２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
Ｒ^１が、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルからなる群から選択され（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
Ｒ^３及びＲ^４が、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルから各々独立に選択され（−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルは、全ての事例において、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒ^ａが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり；前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される場合には、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換されたＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニル、から選択される１個の置換基で場合によって置換されており；
各Ｒ^ｄが、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ＸＣ_１−Ｃ_２アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ^ａが結合されている環への前記複素環の結合点は炭素原子であり、前記複素環は、ハロゲンから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ^ｄが、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキルからなる群から選択される場合には、Ｒ^ｄのアルキル又はアルケニル基は、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から３個のフッ素原子で場合によって置換され、及び１個のフェニル基で場合によって置換された−ＯＣＨ_３、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニル、から選択される１個の基で場合によって置換されており；
ｐが、０から２の整数であり；
ｑが、０から２の整数であり；
ｔが、０から３の整数であり；
ｕが、０から２の整数であり；
ｘが、０、１又は２であり；及び
ｙは、１又は２である、
請求項９から１３の何れかに記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
Ｒ^１が、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルから選択され；
Ｒ^３及びＲ^４が、Ｈ及び−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルから各々独立に選択され；
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキル、ハロゲン、−ＣＮ及び−ＮＯ_２からなる群から独立に選択され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＯＣ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される場合には、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃのアルキル及びアルケニル基は、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（ｃ）１から３個のフッ素原子で場合によって置換され、及び１個のフェニル基で場合によって置換された−ＯＣＨ_３、並びに（ｄ）ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニル、から選択される１個の基で場合によって置換されており；
Ｒ^ｄが、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ及び−ＮＯ_２からなる群から選択され、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及び−Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルは、全ての使用において、１から５個のフッ素原子で場合によって置換され；
ｐが、１から２の整数であり；
ｑが、１から２の整数であり；
ｔが、０から３の整数であり；
ｕが、１から２の整数であり；並びに
ｘが、０、１又は２である、
請求項９から１３の何れかに記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４が、Ｈ及びＣＨ_３から各々独立に選択され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_２−アルキル、ハロゲン及び−ＯＨからなる群から各々独立に選択され（−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル及び−ＯＣ_１−Ｃ_２−アルキルは、１から３個のＦで場合によって置換されている。）；
Ｒ^ｄが、−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン及び−ＣＮからなる群から選択され（−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル及び−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルは、１から３個のＦで場合によって置換されている。）；
ｐが、１から２の整数であり；
ｑが、１から２の整数であり；
ｔが、０から３の整数であり；及び
ｕが、１から２の整数である、
請求項９から１３の何れかに記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
Ａｒ^２が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾフリルからなる群から選択される、請求項９から１１の何れかに記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
以下の化合物

からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
以下の化合物

（Ｒ^１は、

からなる群から選択される。）

（Ｒは、

からなる群から選択される。）

（Ｒは、

からなる群から選択される。）

（Ｒは、

からなる群から選択される。）

（Ｒ^ｘは、

からなる群から選択される。）

（Ｒは、

からなる群から選択される。）

（Ｒ及びＲ’は、以下のように定義される。

）

（Ｒは、

からなる群から選択される。）

（Ｒ^ｘは、

からなる群から選択される。）
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
治療を必要としている患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であり、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
治療を必要としている患者においてＨＤＬ−Ｃを上昇させる方法であり、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
治療を必要としている患者においてＬＤＬ−Ｃを低下させる方法であり、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
アテローム性動脈硬化症の治療用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用。
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩、医薬として許容される担体並びに
（１）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；
（２）胆汁酸捕捉剤；
（３）ナイアシン及び関連化合物；
（４）ＰＰＡＲαアゴニスト；
（５）コレステロール吸収阻害剤；
（６）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；
（７）フェノール類抗酸化剤；
（８）ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤；
（９）抗酸化ビタミン；
（１０）甲状腺ホルモン様物；
（１１）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；
（１２）血小板凝集阻害剤；
（１３）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる。）；
（１４）葉酸又は医薬として許容されるその塩若しくはエステル、
（１５）ＦＸＲ及びＬＸＲリガンド；
（１６）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増加させる因子；及び
（１７）回腸胆汁酸輸送体；
からなる群から選択される１つ又はそれ以上の活性成分を含む、医薬組成物。