CN105143193B - 作为cetp抑制剂的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物 - Google Patents

作为cetp抑制剂的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。本发明的化合物表现出增加HDL‑胆固醇水平并降低LDL‑胆固醇水平的CETP抑制作用。包含所述化合物的药物组合物可用于预防或治疗血脂异常或血脂异常相关性疾病。

Description

作为CETP抑制剂的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化 合物
技术领域
本发明涉及新颖的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物，更具体地涉及新颖的具有CETP抑制活性的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生物、其异构体、其药学上可接受的盐、制备药物组合物的用途、包含其的药物组合物、使用这些组合物治疗疾病的方法、以及制备新颖的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生物的方法。
背景技术
血脂异常通常是指高的血胆固醇水平，并且是无症状的。然而，血脂异常是非常严重的病况，因为其诱发心绞痛、心肌梗死和动脉硬化。他汀类药物，即常用于治疗高脂血症的药物，主要通过降低LDL-C来表现出治疗作用，但它们对预防心血管疾病的作用仍是非常不足的。最近的研究报道了降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平以及增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平均非常有效地预防心血管疾病(Goldbourt等人,1997,17,107-113)。在用于增加HDL-C水平的药物中，最有效的药物是烟酸类。然而，这种药物需要服用相对大的剂量，并且导致诸如面部潮红的副作用(Taylor等人,Circulation,2004,110,3512-3517)。
同时，胆固醇酯转移蛋白(CETP)是参与逆胆固醇转运(胆固醇从外周组织向肝脏的转运)。当抑制CETP时，可有效增加HDL-C水平，由此防止心血管疾病。因此，开发能够抑制CETP活性的化合物是非常重要的(Barter等人,Arterioscler Thromb Vase Biol,2003,23,160-167)。
迄今开发的CETP抑制剂包括托彻普(第WO 02/088085号国际专利公开)、Anacetrapib(第WO 2006/014357号国际专利公开)和Evacetrapib(第2010/0331309号美国专利公开)，它们在结构上彼此相似。此外，达塞曲匹(第WO 98/35937号国际专利公开)，即苯硫酚衍生物，已知作为CETP抑制剂。
然而，在这些CETP抑制剂中，托彻普(Pfizer)导致血压升高和死亡率增加，因而止于III期临床试验。报道了此类副作用的发生是因为托彻普增加了激素如醛固酮和皮质酮的水平(与血压升高相关)并且增加血管壁厚度以诱发炎症，由此增加死亡率(Forrest等人,British Journal of Pharmacology,2008,1-9)。
另一CETP抑制剂达塞曲匹(Roche)也止于III期临床试验，并且已知达塞曲匹不具有托彻普的副作用，但效力不足(Alyse S Goldberg等人,Drug Design Development andTherapy,2012,6,251-259)。
最近，Anacetrapib(Merck)的III期DEFINE试验(测定使用Anacetrapib的CETP抑制的功效和耐受性)的结果表明，在用Anacetrapib给药患者的情况下，HDL-c水平增加了138％，并且LDL-c水平降低了40％(Philip Barter等人,The New England Journal ofMedicine,2010,363,2406-2415)。基于这样的结果，Merck对约30,000个人进行了临床试验以检验给药Anacetrapib是否改善心血管疾病(ClinicalTrials.gov,NCT01252953)。
此外，Evacetrapib(Lilly)的II期临床试验的结果表明Evacetrapib以剂量依赖性的方式增加了HDL-c水平，并不会导致诸如血压升高的副作用。最近，Evacetrapib进入了对10,000个人的III期临床试验(ClinicalTrials.gov,NCT01687998)。
已付出努力来开发相对于迄今已开发的CETP抑制剂或正在开发的CETP抑制剂具有更大优势的新颖的CETP抑制剂。这样的优势可以包括优异的功效、降低的脱靶效应、增加的生物利用度、降低的食物效应等。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供新颖的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供包含具有更少的副作用并可以有效地抑制CETP的新颖的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的又一目的是提供上述化合物、异构体或药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途、使用上述组合物治疗疾病的方法以及制备上述化合物、异构体或药学上可接受的盐的方法。
技术方案
新颖的CETP抑制剂化合物
根据本发明的第一实施方案，提供以下式I的新颖的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
[式I]
其中
R1为-H或-C1-C3烷基；
R2为-H、卤素或-C1-C3烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为-H、卤素、-NO2、-C1-C3烷基或-OC1-C3烷基；
R7为-H、-(C＝O)OR8、或
R8为-H或-C1-C3烷基；
R11和R12各自独立地为-H或-C1-C3烷基，或可以形成4-至6-元非芳香性环，其中所述非芳香性环可以包含0至2个N或O杂原子，并且在所述非芳香性环中的一个或多个-H可以被卤素或-OH取代；
A1、A2和A3各自独立地为N或CR9，其中若A2或A3为N，则A1为CR9；
R9为-H、卤素、-C1-C3烷基或-OC1-C3烷基；
B为N或CR10；
R10为-H、卤素、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-(C＝O)OR8或
条件是在所述-C1-C3烷基或所述-OC1-C3烷基中的一个或多个-H可以被-F或-CH3取代，并且若R7为-H，则B为CR10，并且R10为-(C＝O)OR8或并且若R7不为-H，则R10不为-(C＝O)OR8或
根据本发明的第二实施方案，提供式I的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
R1为-H或-CH3；
R2为-F或-CF3；
R3、R4、R5和R6各自独立地为-H、-F、-Cl、-NO2、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3或-OCH3；
R7为-H、-(C＝O)OR8或
R8为-H、-CH3或-CH2CH3；
R11和R12各自独立地为-H、-CH3或-CH2CH3，或可以形成4-至6-元非芳香性环，其中所述非芳香性环可以包含0至2个N或O杂原子，并且在所述非芳香性环中的一个或多个-H原子可以被-F或-OH取代；
A1、A2和A3各自独立地为N或CR9，其中若A2或A3为N，则A1为CR9；
R9为-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3；
B为N或CR10；
R10为-H、-F、-Cl、-CH3、-OCH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3或
条件是若R7为-H，则B为CR10，并且R10为-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3或并且若R7不为-H，则R10不为-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3或
根据本发明的第三实施方案，提供式I的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
R1为-CH3；
R2为-CF3；
R3为-H、-F、-Cl或-OCH3；
R4为-H、-F、-Cl、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3或-OCH3；
R5为-H、-F或-Cl；
R6为-H；
R7为-H、-(C＝O)OH、或
A1、A2和A3各自独立地为N或CR9，其中若A2或A3为N，则A1为CR9；
R9为-H、-F、-CH3、-CF3或-OCH3；
B为CR10；
R10为-H、-F或-CO2CH3；
条件是若R7为-H，则B为CR10，并且R10为-CO2CH3，并且若R7不为-H，则R10不为-CO2CH3。
根据本发明的第四实施方案，提供式I的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
R3为-H、-F或-OCH3；
R4为-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R5为-H或-F；
R7为-(C＝O)OH；
A1为N或CR9；
A2和A3各自独立地为CR9；
R9为-H或-F；以及
B为CH。
所述式I的化合物的优选实例如下：
包含新颖的CETP抑制剂化合物的药物组合物
本发明提供包含式I的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
用于本发明的载体可以为本领域常用的载体，并且其实例包括但不限于糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖(乳糖水合物)、葡萄糖、二甘露醇、藻酸盐、碱土金属盐、粘土、聚乙二醇、无水磷酸氢钙或其混合物。
此外，根据本发明的另一实施方案，所述药物组合物可以包含添加剂，例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、pH调节剂、抗氧化剂等。
可用于本发明的粘合剂的实例包括但不限于淀粉、微晶纤维素、高分散二氧化硅、甘露醇、二甘露醇、蔗糖、乳糖水合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮共聚物(共聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、天然树胶、合成树胶、共聚维酮、明胶或其混合物。
可用于本发明的崩解剂的实例包括但不限于：淀粉或改性淀粉，例如淀粉葡糖酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉或预胶化淀粉；粘土，例如膨润土、蒙脱土或硅酸镁铝；纤维素，例如微晶纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素；藻胶，例如藻酸钠或藻酸；交联纤维素，例如交联羧甲纤维素钠；树胶，例如瓜尔胶或黄原胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)；泡腾剂，例碳酸氢钠或柠檬酸；或其混合物。
可用于本发明的润滑剂的实例包括但不限于滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、月桂基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、山萮酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、胶体二氧化硅或其混合物。
可用于本发明的pH调节剂的实例包括但不限于：酸化剂，例如乙酸、己二酸、抗坏血酸、抗坏血酸钠、钠醚合物、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸或柠檬酸；以及碱化剂，例如沉淀碳酸钙、氨水、葡甲胺、碳酸钠、氧化镁、碳酸镁、柠檬酸钠或磷酸钙。
可用于本发明的抗氧化剂的实例包括但不限于二丁基苯甲醇、丁基化羟基苯甲醚、醋酸生育酚、生育酚、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。
本发明的式I的化合物呈现出抑制CETP活性以增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平并降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的作用。因此，包含本发明的式I的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于预防或治疗血脂异常或血脂异常相关性血管疾病。
所述血脂异常相关性血管疾病可以包括心绞痛、心肌梗死和动脉粥样硬化。
预防或治疗血脂异常或血脂异常相关性血管疾病的方法
本发明还提供了预防或治疗血管异常或血管异常相关性血管疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药包含作为活性成分的式I的化合物的组合物。
可用于本发明的预防或治疗血脂异常或血脂异常相关性血管疾病的方法的组合物包括本说明书所述的药物组合物。
此外，在本发明的预防或治疗方法中的个体包括哺乳动物，尤其是人类。
制备新颖的CETP抑制剂化合物的方法
本发明的式I的化合物可以根据多个文献中所述的方法而制备，但不限于此。
在下文，将参考以下反应路线1和2来详细地描述制备式I的化合物的方法。
[反应路线1]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A1、A2、A3和B各自如式I所定义。此外，X、Y、Z和Q可以各自独立地为卤素、或并且所述卤素优选为氯(-Cl)或溴(-Br)。
首先，可以使作为起始材料的式III的化合物与三溴化磷(PBr3)或三氯氧磷(POCl3)在二甲基甲酰胺(DMF)中反应[维尔斯迈尔反应]以制备式IV的卤化化合物。
在所述维尔斯迈尔反应中，可用二氯甲烷作为溶剂，并且反应温度为0℃至70℃，并且优选为0℃至45℃。
可以使制备的式IV的化合物与式V的化合物根据铃木反应(Morris,G.A.等人,Tetrahedron Lett.,2001,42,2093)或乌尔曼反应(Martin G.Banwell等人,Org.Lett.2004,6,2741)进行反应以制备式VI的化合物。
用于所述铃木反应或所述乌尔曼反应的溶剂为二甲氧基乙烷(DME)、二甲亚砜(DMSO)、水或其混合物，并且反应温度为80℃至150℃，并且优选为80℃至100℃。
可以使制备的式VI的化合物进行与式VII的化合物的还原氨基化以制备式VIII的化合物。可以参考文献(第WO 2006/014357号国际专利公开；Jingjun Yin等人,J.Org.Chem.2006,840)来制备用于所述还原氨基化反应的式VII的化合物。
可以使制备的式VIII的化合物进行与三光气的环化以制备期望的式II的化合物。
所述铃木或乌尔曼反应步骤以及所述还原氨基化/环化反应步骤不限于上述次序，并且可以以相反次序进行。
可以使制备的式II的化合物根据以下反应路线2进行铃木反应以制备式I的化合物。
[反应路线2]
可以根据以上反应路线1和2制备本发明的式I的化合物，并且可以根据以下反应路线3至18制备本发明的更具体的实例的化合物。
[反应路线3]
化合物 R1 R4 R5 R6 R7 B
553 CH3 CH3 H H CO2CH3 CH
554 CH3 CH3 H H CO2H CH
559 CH3 H H H CO2CH3 CH
565 CH3 H H H CO2H CH
560 CH3 F H H CO2CH3 CH
561 CH3 F H H CO2H CH
564 CH3 H H H CO2CH3 N
567 CH3 H H H H CCO2CH3
568 CH3 H H H H CCO2H
569 CH3 NO2 H H CO2CH3 CH
579 H CH3 H H CO2CH3 CH
581 H CH3 H H CO2H CH
580 H F H H CO2CH3 CH
582 H F H H CO2H CH
590 CH3 F H H CO2CH3 CF
592 CH3 F H H CO2H CF
591 CH3 F F H CO2CH3 CH
593 CH3 F F H CO2H CH
599 CH3 H H H CO2CH3 COCH3
601 CH3 H H H CO2H COCH3
600 CH3 H H CH3 CO2CH3 N
602 CH3 H H CH3 CO2H N
665 CH3 CH3 H H CO2CH3 N
666 CH3 CH3 H H CO2H N
以上反应路线3示出合成本发明的化合物553、554、559、560、561、564、565、567、568、569、579、580、581、582、590、591、592、593、599、600、601、602、665和666的一般方法，并且本发明的其他化合物还可以根据以上反应路线3制备。在以上反应路线中，R1、R4、R5、R6、R7和B如上文所定义，并且Q可以为或
使根据已知方法合成的化合物1在钯催化剂的存在下进行与5-氯-2-甲氧基苯基硼酸的铃木反应以合成化合物3a和3b，其随后与根据文献(第WO 2006/014357 A1号国际专利公开；Jingjun Yin等人,J.Org.Chem.2006,840)所述的方法制备的化合物4反应，由此制备化合物5a和5b。使制备的化合物5a和5b与三光气反应以合成化合物6a和6b，其随后在钯催化剂的存在下进行与各种硼酸衍生物的铃木反应，由此合成酯化合物553、559、560、564、567、569、579、580、590、591、599、600和665。此外，可以用氢氧化锂水解这些酯化合物以获得期望的羧酸化合物554、561、565、568、581、582、592、593、601、602和666。
[反应路线4]
化合物 R4 R7 B
555 CH3 CO2CH3 CH
557 CH3 CO2H CH
556 H CO2CH3 CH
558 H CO2H CH
583 Cl CO2CH3 CH
584 Cl CO2H CH
585 F CO2CH3 CH
586 F CO2H CH
587 H H CCO2CH3
588 H H CCO2H
595 F CO2CH3 CF
596 F CO2H CF
以上反应路线4示出合成本发明的化合物555、556、557、558、583、584、585、586、587、588、595和596的一般方法，并且其他化合物也可以根据反应路线4制备。在反应路线4中，R4、R7和B各自如上文所定义，并且Q可以为或
使根据已知方法合成的化合物8在钯催化剂的存在下进行与5-溴-3-碘-2-甲氧基吡啶(9)的铃木反应以合成化合物10，其随后进行氧化/还原反应以合成化合物11。
使所获得的化合物11与根据已知方法制备的化合物4反应，由此制备化合物12。使所制备的化合物12与三光气反应以合成化合物13，其随后在钯催化剂的存在下进行与各种硼酸衍生物的铃木反应以合成酯化合物555、556、583、585、587和595。可以用氢氧化锂水解所述酯化合物以获得期望的羧酸化合物557、558、584、586、588和596。
[反应路线5]
化合物 R3 R4 R7 B A2 A3
603 OCH3 CH3 CO2CH3 CH N N
604 OCH3 CH3 CO2H CH N N
610 OCH3 F CO2CH3 CH N N
617 OCH3 F CO2H CH N N
625 OCH3 H CO2CH3 CH N N
628 OCH3 H CO2H CH N N
626 OCH3 H CO2CH2CH3 CF N N
629 OCH3 H CO2H CF N N
673 H H CO2CH3 CH CCH3 CH
676 H H CO2H CH CCH3 CH
674 H CH3 CO2CH3 CH CCH3 CH
677 H CH3 CO2H CH CCH3 CH
675 H F CO2CH3 CH CCH3 CH
678 H F CO2H CH CCH3 CH
763 OCH3 CF3 CO2CH3 CH CH N
764 OCH3 CF3 CO2H CH CH N
以上反应路线5示出合成本发明的化合物603、604、610、617、625、626、628、629、673、674、675、676、677、678、763和764的一般方法，并且本发明的其他化合物也可以根据反应路线5合成。在反应路线5中，R3、R4R7、B、A2和A3各自如上文所定义，并且Q可以为或
使根据已知方法合成的化合物1与化合物4反应以合成化合物15，化合物15随后与三光气反应以合成化合物16，化合物16随后在钯催化剂的存在下进行与各种硼酸衍生物的铃木反应以合成频哪醇酯化合物17，化合物17随后在钯催化剂的存在下进行与各种硼酸衍生物的铃木反应以合成酯化合物603、610、625、626、673、674、675和763。可以用氢氧化锂水解所述酯化合物以获得期望的羧酸化合物604、617、628、629、676、677、678和764。
[反应路线6]
化合物 R4 R7 B
572 CH3 CO2CH3 CH
574 CH3 CO2H CH
573 H CO2CH3 CH
575 H CO2H CH
630 Cl CO2CH3 CH
631 Cl CO2H CH
657 F CO2CH3 CH
661 F CO2H CH
658 H CO2CH2CH3 CF
662 H CO2H CF
659 H CO2CH3 COCH3
663 H CO2H COCH3
660 F CO2CH3 CF
664 F CO2H CF
以上反应路线6示出合成本发明的化合物572、573、574、575、630、631、657、658、659、660、661、662、663和664的一般方法，并且本发明的其他化合物也可以根据反应路线6制备。在反应路线6中，R4、R7和B各自如上文所定义，并且Q可以为或
使作为起始材料的化合物20进行与化合物8的铃木反应以制备化合物21，其随后进行氧化/还原反应以合成化合物22。使所获得的化合物22与根据已知方法制备的化合物4反应，由此制备化合物23。使所制备的化合物23与三光气反应以合成化合物24，化合物24随后在镍催化剂的存在下被氢化以合成化合物25，化合物25随后进行桑德迈尔反应以合成含碘的化合物26。使所合成的化合物26在钯催化剂的存在下进行与各种硼酸衍生物的铃木反应以合成酯化合物572、573、630、657、658、659和660。可以用氢氧化锂水解所述酯化合物以获得期望的羧酸化合物574、575、631、661、662、663和664。
[反应路线7]
化合物 R4 R7 B
652 H CO2CH3 CH
644 H CO2H CH
653 CH3 CO2CH3 CH
645 CH3 CO2H CH
654 F CO2CH3 CH
646 F CO2H CH
655 Cl CO2CH3 CH
647 Cl CO2H CH
656 F CO2CH3 CF
以上反应路线7示出合成本发明的化合物644、645、646、647、652、653、654、655和656的一般方法，并且本发明的其他化合物也可以根据反应路线7合成。在反应路线7中，R4、R7和B各自如上文所定义，并且Q可以为或
使根据已知方法合成的化合物1在钯催化剂的存在下进行与2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基硼酸的铃木反应以合成化合物29，其随后与根据已知方法制备的化合物4反应，由此制备化合物30。使所制备的化合物30与三光气反应以合成化合物31，其随后在钯催化剂的存在下进行与各种硼酸衍生物的铃木反应以合成酯化合物652、653、654、655和656。可以用氢氧化锂水解所述酯化合物以获得期望的羧酸化合物644、645、646和647。
[反应路线8]
化合物 R4 R7
621 CH3 CO2CH3
622 CH3 CO2H
696 F CO2CH3
637 F CO2H
697 Cl CO2CH3
636 Cl CO2H
以上反应路线8示出合成本发明的化合物621、622、636、637、696和697的一般方法，并且本发明的其他化合物也可以根据反应路线8合成。在反应路线8中，R4和R7各自如上文所定义，并且Q可以为或
使作为起始材料的2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶进行与各种硼酸衍生物的铃木反应以合成化合物33a至33c。使所合成的化合物在钯催化剂的存在下进行与化合物17(如反应路线5所示的那样合成)的铃木反应以合成酯化合物621、696和697，其可以随后被氢氧化锂水解以获得期望的羧酸化合物622、636和637。
[反应路线9]
以上反应路线9示出合成本发明的化合物577和578的一般方法，并且本发明的其他化合物也可以根据反应路线9制备。
使作为起始材料的化合物583在钯催化剂的存在下进行与丙烯-2-基硼酸的铃木反应以合成化合物35。所合成的化合物在钯催化剂的存在下被氢化以获得酯化合物577，其可以随后被氢氧化锂水解以获得期望的羧酸化合物578。
[反应路线10]
化合物 R4 R5 R6 R7 A2 B
605 H H H CO2CH3 CCF3 CH
612 H H H CO2H CCF3 CH
606 F H H CO2CH3 CCF3 CH
613 F H H CO2H CCF3 CH
607 H H H CO2Et CCF3 CF
614 H H H CO2H CCF3 CF
608 Cl H H CO2CH3 CCF3 CH
615 Cl H H CO2H CCF3 CH
609 CH3 H H CO2CH3 CCF3 CH
616 CH3 H H CO2H CCF3 CH
611 H H F CO2H CCF3 N
619 H H H CO2CH3 CCH3 CH
620 H H H CO2H CCH3 CH
638 H H H CO2CH3 CCF3 CCl
632 H H H CO2H CCF3 CCl
639 H H H CO2CH3 CCF3 COCH3
633 H H H CO2H CCF3 COCH3
683 CH3 H H CO2CH3 CCH3 CH
684 CH3 H H CO2H CCH3 CH
以上反应路线10示出合成本发明的化合物605、606、607、608、609、611、612、613、614、615、616、619、620、632、633、638、639、683和684的一般方法，并且本发明的其他化合物也可以根据反应路线10制备。在反应路线10中，R4、R5、R6、R7、B和A2各自如上文所定义，并且Q可以为或
使作为起始材料的化合物36与N-碘代琥珀酰亚胺在硫酸溶剂中反应以合成化合物37a和37b，其随后进行与化合物1的乌尔曼反应(Martin G.Banwell等人,Org.Lett.2004,6,2741)以合成化合物38a和38b。使所合成的化合物38a和38b进行与根据已知方法制备的化合物4的还原氨基化反应，由此合成化合物39a和39b。使所合成的化合物39a和39b与三光气反应以合成化合物40a和40b。所合成的化合物40a和40b在镍催化剂的存在下被氢化以合成化合物41a和41b，其随后进行桑德迈尔反应以合成含碘的化合物42a和42b。使所合成的化合物42a和42b在钯催化剂的存在下进行与各种硼酸衍生物的铃木反应以合成酯化合物605、606、607、608、609、619、638、639和683。可以用氢氧化锂水解所述酯化合物以获得期望的羧酸化合物612、613、614、615、616、620、632、633和684。化合物611通过铃木反应而转化成期望的羧酸化合物。
[反应路线11]
化合物 R3 R4 R7 A1 A2
594 OCH3 OCH3 CO2CH3 CH CH
597 OCH3 OCH3 CO2H CH CH
667 H CF3 CO2CH3 CF CH
668 H CF3 CO2H CF CH
692 F CH3 CO2CH3 CH CH
694 F CH3 CO2H CH CH
693 F CF3 CO2CH3 CH CH
695 F CF3 CO2H CH CH
699 H F CO2CH3 CF CH
702 H F CO2H CF CH
700 H H CO2CH3 CF CH
703 H H CO2H CF CH
701 H F CO2CH3 CH CH
704 H F CO2H CH CH
708 F H CO2CH3 CH CH
709 F H CO2H CH CH
714 H CH3 CO2CH3 CH N
716 H CH3 CO2H CH N
726 Cl CH3 CO2CH3 CH CH
727 Cl CH3 CO2H CH CH
以上反应路线11示出合成本发明的化合物594、597、667、668、692、693、694、695、699、700、701、702、703、704、708、709、714、716、726和727的一般方法，并且本发明的其他化合物也可以根据反应路线11制备。在反应路线11中，R3、R4、R7、A1和A2各自如上文所定义，并且Y、Z和Q可以各自独立地为卤素、或
使作为起始材料的化合物43在钯催化剂的存在下进行与化合物44的铃木反应以合成化合物45，其随后进行与化合物17的铃木反应以合成酯化合物594、667、692、693、699、700、701、708、714和726。可以用氢氧化锂水解所述酯化合物以获得期望的羧酸化合物597、668、694、695、702、703、704、709、716和727。
[反应路线12]
以上反应路线12示出合成本发明的化合物618的一般方法，并且本发明的其他化合物也可以根据反应路线12制备。
使作为起始材料的4-甲氧基苯基硼酸在钯催化剂的存在下进行与4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的铃木反应以合成化合物48，其随后与碘和硫酸银反应以合成化合物49。使所合成的化合物49在钯催化剂的存在下进行铃木反应以合成频哪醇酯化合物50，其随后在钯催化剂的存在下进行与化合物16的铃木反应以合成酯化合物51。可以用氢氧化锂水解所述酯化合物以获得期望的羧酸化合物618。
[反应路线13]
以上反应路线13示出合成本发明的化合物648、649、650和651的一般方法，并且本发明的其他化合物也可以根据反应路线13制备。
使作为起始材料的化合物52在钯催化剂的存在下进行与化合物8的铃木反应以合成化合物53a和53b，其随后进行氧化/还原反应以合成醛化合物54a和54b。使所合成的化合物54a和54b与根据已知方法制备的化合物4反应，由此制备化合物55a和55b。使所合成的化合物55a和55b与三光气反应以合成化合物56a和56b，其随后进行与硼酸的铃木反应以合成酯化合物648和649。可以用氢氧化锂水解酯化合物以获得期望的羧酸化合物650和651。
[反应路线14]
化合物 R3 R4 R7
642 OCH3 Cl CO2CH3
643 OCH3 Cl CO2H
728 Cl CF3 CO2CH3
729 Cl CF3 CO2H
738 F Cl CO2CH3
739 F Cl CO2H
以上反应路线14示出合成本发明的化合物642、643、728、729、738和739的一般方法，并且本发明的其他化合物也可以根据反应路线14制备。在反应路线14中，R3、R4和R7各自如上文所定义，并且Q可以为或
使作为起始材料的化合物58进行桑德迈尔反应以合成含碘的化合物59，其随后在钯催化剂的存在下进行与硼酸化合物59的铃木反应以合成酯化合物642、728和738。可以用氢氧化锂水解所述酯化合物以获得期望的羧酸化合物643、729和739。
[反应路线15]
化合物 R3 R4 R7 A1 A2
670 H H CO2CH3 CH CF
679 H H CO2H CH CF
671 H F CO2CH3 CH CF
680 H F CO2H CH CF
672 H CH3 CO2CH3 CH CF
681 H CH3 CO2H CH CF
686 H H CO2CH3 COCH3 CH
687 H H CO2H COCH3 CH
688 H CH3 CO2CH3 COCH3 CH
689 H CH3 CO2H COCH3 CH
690 H F CO2CH3 COCH3 CH
691 H F CO2H COCH3 CH
724 F F CO2CH3 CH CH
722 F F CO2H CH CH
725 H CF3 CO2CH3 CH CF
723 H CF3 CO2H CH CF
743 H CH3 CO2CH3 CCF3 CH
744 H CH3 CO2H CCF3 CH
745 H H CO2CH3 CCF3 CH
746 H H CO2H CCF3 CH
747 H F CO2CH3 CCF3 CH
748 H F CO2H CCF3 CH
以上反应路线15示出合成本发明的化合物670、671、672、679、680、681、686、687、688、689、690、691、722、723、724、725、743、744、745、746、747和748的一般方法，并且本发明的其他化合物也可以根据反应路线15制备。在反应路线15中，R3、R4、R7、A1和A2各自如上文所定义，并且Q可以为或
使根据已知方法合成的化合物16在钯催化剂的存在下进行与各种硼酸衍生物(61)的铃木反应以合成化合物62a至62d，其随后在钯催化剂的存在下进行与各种硼酸衍生物(63)的铃木反应以合成酯化合物670、671、672、686、688、690、724、725、743、745和747。可以用氢氧化锂所述水解酯化合物以获得羧酸化合物679、680、681、687、689、691、722、723、744、746和748。
[反应路线16]
以上反应路线16示出合成本发明的化合物682、740、741、742、754、755、756、757和758的一般方法，并且本发明的其他化合物也可以根据反应路线16制备。在反应路线16中，起始材料、条件、R3、R4、A2和各自如上文所定义。
使用亚硫酰氯、二甲基甲酰胺和氨水将作为起始材料的化合物554、643、681和695转化为化合物682、740、741和742。此外，使作为起始材料的化合物695与化合物64和EDC反应以合成754、755、756、757和758。
[反应路线17]
以上反应路线17示出合成本发明的化合物718、719和720的一般方法，并且本发明的其他化合物也可以根据反应路线17制备。
使作为起始材料的化合物65进行还原反应以合成醇化合物66。使所获得的化合物66进行与硼酸的铃木反应以合成酯化合物67，其随后与亚硫酰氯反应以合成氯化的化合物68。使所合成的化合物68在氢化钠的存在下与根据已知方法(第WO 2007/081571号国际专利公开)制备的化合物69、71和73反应以合成化合物70、72和74。可以用氢氧化锂水解所合成的化合物70、72和74以获得期望的羧酸化合物718、719和720。
[反应路线18]
以上反应路线18示出合成本发明的化合物705和706的一般方法，并且本发明的其他化合物也可以根据反应路线18制备。
使化合物3b与根据已知方法(第WO 2010/056849号国际专利公开)制备的化合物75反应以制备化合物76。使所制备的化合物76与三光气反应以合成化合物77，其随后在钯催化剂的存在下进行与硼酸化合物57的铃木反应以合成酯化合物705。可以用氢氧化锂水解所述酯化合物以获得期望的羧酸化合物706。
式I的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，因此可以存在外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物和单一非对映异构体。可以通过柱色谱法或HPLC分离此类异构体，例如式I的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物。或者，可以任选地使用纯的起始材料或具有已知构型的试剂来立体特异性地合成式I的化合物的立体异构体。
在本发明中，在NMR谱中观察到一些化合物为阻转异构体(旋转异构体)形式。单一阻转异构体及其混合物包括在本发明的化合物的范围内。
可以以源自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用本发明的式I的化合物，并且所述盐优选的阳离子包括钠、钾、镁、钙、锌或四丁基氨。
有益效果
本发明的新颖的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物、其异构体或其药学上可接受的盐具有更少的副作用，并且表现出有效抑制CETP的作用。
本发明的新颖的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物、其异构体或其药学上可接受的盐可用于预防或治疗血脂异常或血脂异常相关性疾病。
具体实施方式
在下文中，将参考实施例、制备例和实验例来进一步详细地描述本发明。然而，应理解，这些实施例仅用于示例性目的，并且不旨在限制本发明的范围。
根据反应路线3制备新颖的化合物
中间体化合物3b：2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛
在室温下，将起始材料1(3.5g,20.3mmol、化合物2(4.2g,22.3mmol)、碳酸钠(6.4g,60.8mmol)和Pd(dbpf)Cl2(0.7g,1.0mmol)溶解在二甲氧基乙烷(3mL)/水(1mL)中，并将反应混合物在100℃搅拌18小时。然后，将水倾倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至5％)纯化残留物以获得黄色油状的化合物3b(3.2g,56.6％)。
中间体化合物5b：(1R,2S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-((2-(5-氯-2-甲氧基 苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基氨基)丙-1-醇
将起始材料3b(3.1g,11.1mmol)、化合物4(3.5g,12.2mmol)和乙酸(0.7mL,12.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在相同温度下将反应混合物搅拌1小时，然后在室温下向其添加氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(0.8g,12.2mmol)，然后在相同温度下搅拌3小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倾倒入反应混合物中，其随后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥以去除水，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得黄色油状的化合物5b(3.5g,57.2％)。
中间体化合物6a:(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-氯-2-甲氧基 苯基)环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料5a(0.8g,1.65mmol)和5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(0.37g,2.0mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,1mL)中，然后脱气。然后，将Pd(dbpf)Cl2(54mg,0.08mmol)和碳酸钠(0.35g,3.3mmol)添加到反应混合物，其随后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO240g,己烷/EtOAc＝10％至20％)纯化残留物以获得棕色油状的化合物6a(0.68g,75％)。
中间体化合物6b:(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-氯-2-甲氧基 苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
在室温下，将起始材料5b(3.5g,6.4mmol)和二异丙基乙胺(3.3mL,19.1mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，并将反应混合物冷却至0℃，向其缓慢添加三光气(1.9g,6.4mmol)。将反应混合物升温至室温，并搅拌3小时。然后，将水倾倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物6b(3.0g,81.8％)。
实施例1：化合物553
3'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料6b(0.53g,0.92mmol)、硼酸7(0.38g,1.38mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.03g,0.05mmol)和碳酸钠(0.29g,2.76mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,1.2mL)中，并将反应混合物在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至10％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物553(0.3g,47.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.3阻转异构体混合物；δ7.94-7.82(m,3H),7.73(d,2H,J＝11.2Hz),7.27-7.17(m,2H),6.96-6.89(m,2H),5.62-5.59(m,1H),4.05-3.91(m,5H),3.83-3.79(m,3H),3.67-3.50(m,1H),2.60-2.10(m,5H),2.00-1.90(m,2H),1.51-1.47(m,2H),1.07-0.89(m,6H),0.44-0.35(m,3H)
MS(ESI)m/z 690.2(M++H)。
实施例2:化合物554
3'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸
将起始材料553(2.4g,3.48mmol)和一水合氢氧化锂(0.44g,10.44mmol)溶解在二氧己环(0.8mL)/水(0.2mL)中，然后在50℃搅拌4小时。将1M盐酸倾倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取，并将所得的有机层用盐水清洗，之后将其用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物554(1.8g,76.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.30阻转异构体混合物；δ 8.02-7.75(m,3H),7.75(d,2H,J＝10.8Hz),7.31-7.19(m,2H),6.98-6.90(m,2H),5.64-5.61(m,1H),4.15-3.91(m,2H),3.84(d,3H,J＝10.3Hz),3.68-3.52(m,1H),2.60-2.01(m,5H),2.00-1.93(m,2H),1.54-1.46(m,2H),1.07-0.88(m,6H),0.45-0.37(m,3H)
MS(ESI)m/z 676.2(M++H)。
实施例3:化合物559
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料6b(0.15g,0.26mmol)和4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(94mg,0.52mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,1mL)中，然后脱气。将Pd(dbpf)Cl2(17mg,0.03mmol)和碳酸钠(55mg,0.52mmol)添加到反应混合物，其随后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至10％→CH2Cl2100％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物559(89mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.3阻转异构体混合物；δ 8.08-8.02(m,2H),7.84(brs,1H),7.73(br s,2H),7.60-7.58(m,1H),7.54-7.48(m,2H),7.25-7.24(m,1H),6.97-6.90(m,1H),5.60-5.56(m,1H),4.09-3.98(m,2H),3.93(d,3H,J＝7.0Hz),3.81(d,3H,J＝7.0Hz),3.64-3.47(m,1H),2.60-2.04(br m,2H),2.02-1.93(br m,2H),1.54-1.47(m,2H),1.27-1.24(m,6H),0.42-0.34(m,3H)
MS(ESI)m/z 676.2(M++H)。
实施例4:化合物560
3'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料6b(0.1g,0.17mmol)和2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(69mg,0.35mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,0.8mL)中，然后脱气。将Pd(dbpf)Cl2(11mg,0.02mmol)和碳酸钠(37mg,0.35mmol)添加到反应混合物，其随后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至30％)纯化残留物以获得无色油状的化合物560(63mg,52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.3阻转异构体混合物；δ 7.87-7.82(m,2H),7.79-7.70(m,3H),7.48-7.40(m,2H),7.25-7.20(m,1H),6.96,6.92(2d,1H,J＝8.6Hz),5.61,5.54(2d,1H,J＝8.0Hz),4.02-3.92(m,5H),3.81(d,3H,J＝7.0Hz),3.66-3.45(m,1H),2.60-2.02(br m,2H),2.01-1.92(br m,2H),1.52-1.48(m,2H),1.05-1.01(m,6H),0.37(2d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 694.2(M++H)。
实施例5:化合物561
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸
将起始材料560(60mg,0.09mmol)溶解在二氧己环(4mL)中，并向其滴加一水合氢氧化锂(18mg,0.43mmol)在水(1mL)中的溶液。然后，将反应混合物在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水、饱和氯化铵和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝0％至10％)纯化残留物以获得黄色固体状的化合物561(27mg,46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.95-7.90(m,1H),7.87-7.80(m,2H),7.74(d,2H,J＝7.0Hz),7.53-7.42(m,2H),7.28-7.23(m,1H),6.98,6.94(2d,1H,J＝8.6Hz),5.62,5.55(2d,1H,J＝8.0Hz),4.05-3.92(m,2H),3.83-3.80(m,3H),3.71-3.46(m,1H),2.28-2.03(brm,2H),2.02-1.93(br m,2H),1.53-1.47(m,2H),1.06-1.02(m,6H),0.39,0.37(2d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 680.2(M++H)。
实施例6:化合物564
5-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯
将起始材料6b(0.1g,0.17mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(78mg,0.3mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,1mL)中，然后脱气。将Pd(dbpf)Cl2(11mg,0.02mmol)和碳酸钠(37mg,0.35mmol)添加到反应混合物，其随后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝20％至50％)纯化残留物以获得黄色油状的化合物564(14mg,12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.3阻转异构体混合物；δ 8.89,8.82(2d,1H,J＝2.2Hz),8.17,8.13(2d,1H,J＝8.1Hz),7.97-7.91(m,1H),7.85(s,1H),7.71(d,2H,J＝7.0Hz),7.53-7.50(m,1H),7.23(d,1H,J＝7.0Hz),7.01-6.95(m,1H),5.61-5.58(m,1H),4.04-3.96(m,5H),3.82(d,3H,J＝7.0Hz),3.61-3.43(m,1H),2.60-1.96(br m,2H),1.94-1.92(br m,2H),1.53-1.48(br m,2H),1.07-1.01(m,6H),0.45-0.36(m,3H)
MS(ESI)m/z 677.2(M++H)。
实施例7:化合物565
3'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基联苯-4-羧酸
将起始材料559(68mg,0.1mmol)溶解在二氧己环(4mL)中，并向其滴加一水合氢氧化锂(21mg,0.5mmol)在水(1mL)中的溶液，然后在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化铵和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝30％至50％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物565(34mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.4阻转异构体混合物；δ 8.15,8.11(2d,2H,J＝8.2Hz),7.85(br s,1H),7.72(br s,2H),7.64(d,1H,J＝8.2Hz),7.57(d,1H,J＝8.2Hz),7.54-7.50(m,1H),7.27-7.26(m,1H),6.97,6.93(2d,1H,J＝8.6Hz),5.61-5.57(m,1H),4.06-3.91(m,2H),3.82(d,3H,J＝7.0Hz),3.65-3.48(m,1H),2.55-1.99(br m,2H),1.96-1.90(br m,2H),1.55-1.46(m,2H),1.07-1.02(m,6H),0.43-0.36(m,3H)
MS(ESI)m/z 662.2(M++H)。
实施例8:化合物567
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基联苯-3-羧酸甲酯
将起始材料6b(80mg,0.14mmol)和3-(甲氧基羰基)苯基硼酸(38mg,0.21mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝4:1,0.5mL)中，然后脱气。将Pd(dbpf)Cl2(9mg,0.01mmol)和碳酸钠(29mg,0.28mmol)添加到反应混合物，其随后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至15％)纯化残留物以获得无色油状的化合物567(75mg,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.4阻转异构体混合物；δ 8.20-8.13(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.84(d,1H,J＝6.8Hz),7.72-7.65(m,3H),7.50-7.42(m,2H),7.24(dd,1H,J＝5.4,2.4Hz),6.96,6.91(2d,1H,J＝8.6Hz),5.63-5.56(m,1H),4.03-3.89(m,5H),3.81,3.79(2s,3H),3.65-3.46(m,1H),2.16-1.93(br m,2H),1.98-1.63(br m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.06-1.02(m,6H),0.42-0.35(m,3H)
MS(ESI)m/z 676.2(M++H)。
实施例9:化合物568
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基联苯-3-羧酸
将起始材料567(50mg,0.07mmol)溶解在二氧己环(4mL)中，并向其滴加一水合氢氧化锂(16mg,0.37mmol)在水(1mL)中的溶液，然后在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水、饱和氯化铵和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至70％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物568(40mg,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.4阻转异构体混合物；δ 8.27-8.21(m,1H),8.06-8.01(m,1H),7.84-7.72(m,4H),7.54-7.47(m,2H),7.26-7.22(m,1H),6.97,6.92(2d,1H,J＝8.5Hz),5.63-5.56(m,1H),4.06-3.93(m,2H),3.82,3.80(2S,3H),3.66-3.47(m,1H),2.56-2.04(br m,2H),2.00-1.90(br m,2H),1.57-1.47(m,2H),1.07-0.98(m,6H),0.42-0.36(m,3H)
MS(ESI)m/z 662.2(M++H)。
实施例10:化合物569
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-硝基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料6b(0.13g,0.23mmol)和4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基硼酸(76mg,0.34mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,0.5mL)中，然后脱气。将Pd(dbpf)Cl2(7mg,0.01mmol)和碳酸钠(48mg,0.45mmol)添加到反应混合物，其随后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝5％至50％)纯化残留物以获得黄色油状的化合物569(15mg,9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.45,8.40(2d,1H,J＝1.6Hz),8.24-8.17(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.75-7.71(m,2H),7.53,7.47(2d,1H,J＝8.0Hz),7.23-7.20(m,1H),6.97-6.92(m,2H),5.59(d,1H,J＝8.0Hz),4.02-3.97(m,4H),3.85-3.71(m,4H),3.69-3.49(m,1H),2.55-2.20(m,2H),1.96-1.85(m,2H),1.50-1.43(m,2H),1.04-0.98(m,6H),0.43-0.39(m,3H)
MS(ESI)m/z 721.1(M++H)。
实施例11:化合物579
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料6b(0.1g,0.18mmol)和3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(55mg,0.2mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝4:1,0.3mL)中，然后脱气。将Pd(dbpf)Cl2(6mg,0.009mmol)和碳酸钠(39mg,0.37mmol)添加到反应混合物，其随后在微波照射的同时于120℃搅拌15分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物579(50mg,41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.3阻转异构体混合物；δ 7.90-7.81(m,3H),7.72(d,2H,J＝13.4Hz),7.24-7.16(m,2H),6.97-6.87(m,2H),5.62-5.57(m,1H),4.09-3.90(m,5H),3.82,3.79(2s,3H),3.65-3.49(m,1H),2.57-2.09(m,7H),1.79-1.74(br m,4H),0.43-0.36(m,3H)
MS(ESI)m/z 662.2(M++H)。
实施例12:化合物580
3'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)环己-1-烯基)-2-氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料6b(0.1g,0.18mmol)和2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(54mg,0.27mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝4:1,0.3mL)中，然后脱气。将Pd(dbpf)Cl2(6mg,0.009mmol)和碳酸钠(39mg,0.37mmol)添加到反应混合物，其随后在微波照射的同时于120℃搅拌15分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至20％)纯化残留物以获得棕色油状的化合物580(50mg,41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.1阻转异构体混合物；δ 7.87-7.73(m,5H),7.51-7.40(m,2H),7.27-7.23(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.61,5.54(2d,1H,J＝8.0Hz),4.03-3.90(m,5H),3.83,3.80(2s,3H),3.66-3.45(m,1H),2.42-2.11(br m,4H),1.82-1.74(br m,4H),0.41-0.34(m,3H)
MS(ESI)m/z 666.2(M++H)。
实施例13:化合物581
3'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸
将起始材料579(46mg,0.07mmol)溶解在二氧己环(4mL)中，并向其滴加一水合氢氧化锂(15mg,0.35mmol)在水(1mL)中的溶液，然后在50℃搅拌3小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水、饱和氯化铵和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝20％至50％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物581(21mg,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.4阻转异构体混合物；δ 7.97-7.90(m,2H),7.85(s,1H),7.73(d,2H,J＝13.0Hz),7.30-7.18(m,2H),6.99-6.89(m,2H),5.63-5.58(m,1H),4.06-3.85(m,2H),3.83-3.79(m,3H),3.66-3.50(m,1H),2.46-2.04(m,7H),1.81-1.74(brm,4H),0.44,0.38(2d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 648.2(M++H)。
实施例14:化合物582
3'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)环己-1-烯基)-2-氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸
将起始材料580(45mg,0.07mmol)溶解在二氧己环(2mL)中，并向其滴加一水合氢氧化锂(14mg,0.34mmol)在水(0.5mL)中的溶液，然后在50℃搅拌3小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水、饱和氯化铵和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝20％至50％)纯化残留物以获得黄色固体状的化合物582(10mg,23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.1阻转异构体混合物；δ 7.92-7.78(m,3H),7.73(s,2H),7.51-7.32(m,2H),7.28-7.09(m,1H),6.98-6.92(m,1H),5.62-5.53(m,1H),4.03-3.89(m,2H),3.92-3.79(m,3H),3.66-3.46(m,1H),2.43-2.17(br m,4H),1.80-1.74(br m,4H),0.42-0.35(m,3H)
MS(ESI)m/z 650.2(M+-H)。
实施例15:化合物590
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2，3-二氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料6b(0.105g,0.18mmol)和2,3-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(51mg,0.24mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,0.4mL)中，然后脱气。将Pd(dbpf)Cl2(6mg,0.009mmol)和碳酸钠(39mg,0.37mmol)添加到反应混合物，其随后在微波照射的同时于120℃搅拌20分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至15％)纯化残留物以获得无色油状的化合物590(28mg,22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.85(s,1H),7.75-7.69(m,3H),7.47-7.40(m,1H),7.25-7.16(m,2H),6.97,6.93(2d,1H,J＝8.6Hz),5.62-5.55(m,1H),4.02-3.92(m,5H),3.82(d,3H,J＝10.0Hz),3.64-3.44(m,1H),2.58-1.98(br m,2H),1.96-1.90(br m,2H),1.54-1.42(m,2H),1.05-1.01(m,6H),0.42-0.37(m,3H)
MS(ESI)m/z 712.2(M++H).
实施例16:化合物591
3'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2，6-二氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料6b(0.31g,0.53mmol)和3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.19g,0.64mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,0.6mL)中，然后脱气。将Pd(dbpf)Cl2(17mg,0.03mmol)和碳酸钠(0.11g,1.06mmol)添加到反应混合物，其随后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至15％)纯化残留物以获得黄色油状的化合物591(31mg,8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.1阻转异构体混合物；δ 7.84(s,1H),7.73(d,2H,J＝6.7Hz),7.63,7.60(2d,2H,J＝7.5Hz),7.39-7.34(m,1H),7.13-7.12(m,1H),6.98-6.92(m,1H),5.62-5.52(m,1H),4.00-3.87(m,5H),3.82(d,3H,J＝7.6Hz),3.68-3.45(m,1H),2.60-2.20(br m,2H),2.04-1.94(br m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.06-1.00(m,6H),0.38-0.32(m,3H)
MS(ESI)m/z 712.3(M++H)。
实施例17:化合物592
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2，3-二氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸
将起始材料590(25mg,0.04mmol)溶解在二氧己环(2mL)中，并向其滴加一水合氢氧化锂(7mg,0.18mmol)在水(0.5mL)中的溶液，然后在50℃搅拌4小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水、饱和氯化铵和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至60％)纯化残留物以获得黄色固体状的化合物592(15mg,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.92-7.76(m,2H),7.73(br s,2H),7.54-7.42(m,1H),7.22-7.17(m,2H),6.99,6.95(2d,1H,J＝8.6Hz),5.66-5.58(m,1H),4.03-3.92(m,2H),3.84-3.80(m,3H),3.65-3.45(m,1H),2.60-2.04(br m,2H),1.96-1.93(br m,2H),1.54-1.46(m,2H),1.06-1.02(m,6H),0.41-0.38(m,3H)
MS(ESI)m/z 698.2(M++H)。
实施例18:化合物593
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2,6-二氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸
将起始材料591(31mg,0.04mmol)溶解在二氧己环(2mL)中，并向其滴加一水合氢氧化锂(9mg,0.22mmol)在水(0.5mL)中的溶液，然后在50℃搅拌6小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水、饱和氯化铵和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至70％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物593(10mg,33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.2阻转异构体混合物；δ 7.85(s,1H),7.74(d,2H,J＝6.8Hz),7.70-7.65(m,2H),7.40-7.36(m,1H),7.15(d,1H,J＝5.0Hz),6.99-6.93(m,1H),5.63-5.53(m,1H),4.01-3.90(m,2H),3.83-3.79(m,3H),3.67,3.47(2d,1H,J＝14.8Hz),2.60-2.13(br m,2H),2.04-1.94(br m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.05-1.00(m,6H),0.39-0.33(m,3H)
MS(ESI)m/z 698.2(M++H)。
实施例19:化合物599
3'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-3,4'-二甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料6b(0.08g,0.13mmol)、2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.06g,0.2mmol)、Pd(dbpf)Cl2(8.0mg,0.01mmol)和碳酸钠(0.04g,0.39mmol)溶解在二甲氧基乙烷(3mL)/水(1mL)中，并通过微波照射在120℃加热30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(己烷/EtOAc＝10％至50％)纯化残留物以获得无色油状的化合物599(64mg,69.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.88-7.80(m,2H),7.71(2s,2H),7.47(2t,1H,J＝2.6Hz),7.21(t,1H,J＝2.0Hz),7.15-7.04(m,2H),6.93(2d,1H,J＝8.6Hz),5.58(2d,1H,J＝4.4Hz),4.02-3.79(m,11H),3.56(2d,1H,J＝14.6Hz),2.56-1.94(m,4H),1.51(m,2H),1.04(2d,6H,J＝12.3Hz),0.40(2d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 706.2(M++H)。
实施例20:化合物600
5-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯
将起始材料6b(0.08g,0.14mmol)、3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(0.06g,0.21mmol)、Pd(dbpf)Cl2(9.0mg,0.01mmol)和碳酸钠(0.05g,0.43mmol)溶解在二甲氧基乙烷(3mL)/水(1mL)中，并通过微波照射在120℃加热30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,己烷/EtOAc＝10％至50％)纯化残留物以获得无色油状的化合物600(15mg,15.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.67(2d,1H,J＝2.1Hz),7.85(s,1H),7.72-7.66(m,3H),7.52-7.47(m,1H),7.21(d,1H,J＝2.4Hz),6.97(2d,1H,J＝8.6Hz),5.59(d,1H,J＝8.1Hz),4.06-3.91(m,5H),3.87(2s,3H),3.54(2d,1H,J＝13.5Hz),2.65(2s,3H),2.54-1.93(m,4H),1.51(m,2H),1.05(2d,6H,J＝15.9Hz),0.41(2d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 691.2(M++H)。
实施例21:化合物601
3'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-3，4'-二甲氧基联苯-4-羧酸
在室温下，将起始材料599(0.06g,0.08mmol)和一水合氢氧化锂(0.01g,0.41mmol)溶解在二氧己环(3mL)/水(1mL)中，并在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，向反应混合物滴加1M盐酸溶液，直至达到pH6.5，之后将水倾倒入反应混合物中并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝0％至30％)纯化残留物以获得无色油状的化合物601(30mg,52.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.17(2d,1H,J＝8.20Hz),7.85(s,1H),7.71(2s,2H),7.49(2t,1H,J＝2.6Hz),7.30-7.21(m,2H),7.15(2s,1H),6.95(2d,1H,J＝8.6Hz),5.57(2d,1H,J＝8.1Hz),4.12(2s,3H),4.05-3.93(m,2H),3.81(2s,3H),3.54(2d,1H,J＝14.6Hz),2.55-1.93(m,4H),1.51(m,2H),1.04(2d,6H,J＝12.2Hz),0.42(2d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 692.3(M++H)。
实施例22:化合物602
5-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡啶甲酸
在室温下，将起始材料600(13mg,0.02mmol)和一水合氢氧化锂(2mg,0.09mmol)溶解在二氧己环(3mL)/水(1mL)中，并在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，向反应混合物滴加1M盐酸溶液，直至达到pH 6.5，之后将水倾倒入反应混合物中并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝0％至30％)纯化残留物以获得无色油状的化合物602(2.5mg,23.6％)。
MS(ESI)m/z 677.3(M++H)
实施例23:化合物665
5-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯
将起始材料6b(0.190g,0.686mmol)、硼酸7(0.474g,0.823mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.022g,0.034mmol)和碳酸钠(0.218g,2.057mmol)溶解在二甲氧基乙烷(0.9mL)/水(0.3mL)中，并通过微波照射在120℃加热30分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，之后将水倾倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用无水硫酸镁干燥以去除水，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至100％)纯化残留物以获得澄清油状的期望的化合物665(0.160g,33.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.00(2d,1H,J＝7.9Hz),7.86(s,1H),7.73(2s,2H),7.61(2d,1H,J＝7.9Hz),7.23(m,1H),6.97(m,2H),5.61(2d,1H,J＝8.2Hz),4.06-3.95(m,5H),3.94(2s,3H),3.56(2d,1H,J＝14.7Hz),2.59(2s,3H),2.20-2.00(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.52(m,2H),1.07-0.97(m,6H),0.29(m,3H)
MS(ESI)m/z 691.2(M++H)。
实施例24:化合物666
5-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶甲酸
在室温下，将起始材料665(0.160g,0.232mmol)和一水合氢氧化锂(0.029g,0.695mmol)溶解在二氧己环(8ml)/水(2ml)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌16小时。向反应混合物添加1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用盐水清洗、用无水硫酸镁干燥以去除水，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至100％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的期望的化合物666(0.020g,12.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.00(m,5H),7.22(m,1H),7.08(m,2H),5.80(m,1H),4.20(m,1H),3.82(m,4H),3.60(m,1H),2.6(m,3H),2.40-1.80(m,4H),1.45(m,2H),1.0(m,6H),0.4(m,3H)
MS(ESI)m/z 677.2(M++H)。
根据反应路线4制备新颖的化合物
中间体化合物10：2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5，5-二甲基环己-1-烯羧酸乙酯
将起始材料8(1.14g,3.70mmol)、5-溴-3-碘-2-甲氧基吡啶(1.40g,4.44mmol)、Pd(PPh3)4(0.85g,0.74mmol)和碳酸铯(2.41g,7.40mmol)溶解在二氧己环/水(v/v 9:1,10mL)中，然后通过微波照射在120℃反应30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化铵溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝1:9)纯化残留物以获得无色油状的化合物10(0.37g,27％)。
MS(ESI)m/z 368.0(M++H)。
中间体化合物11：2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-2-基)-5，5-二甲基环己-1-烯甲醛
将起始材料10(0.32g,0.87mmol)溶解在四氢呋喃(THF)(10mL)中，并在0℃向其滴加氢化铝锂(1.73mL,1.73mmol)，然后在0℃搅拌1小时。滴加水以停止反应，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％)纯化残留物以获得无色油状的醇化合物(0.17g,61％)。将所获得的醇化合物(0.17g,0.53mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后在0℃向其缓慢滴加DMP(0.25g,0.58mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用水清洗。将有机溶剂用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％)纯化残留物以获得无色油状的醛11(0.12g,71％)。
MS(ESI)m/z 324.0(M++H)。
中间体化合物12：(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-((2-(5-溴-2-甲氧基 吡啶-3-基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基氨基)丙-1-醇
将起始材料11(0.12g,0.36mmol)、氨基醇化合物4(0.12g,0.43mmol)和氰基硼氢化钠(26.7mg,0.43mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且在室温下向其缓慢滴加乙酸(0.02mL,0.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，然后用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。将所获得的产物(197mg,93.3％)用于接下来的反应。
MS(ESI)m/z 595.2(M++H)。
中间体化合物13：(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-溴-2-甲氧基 吡啶-3-基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料12(0.2g,0.33mmol)和三光气(0.12g,0.4mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并向其缓慢滴加二异丙基乙胺(0.35mL,2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，然后用水清洗。将有机溶剂用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％)纯化残留物以获得无色油状的化合物13(0.15g,73％)。
MS(ESI)m/z 621.1(M++H)。
实施例25:化合物555
4-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基苯甲酸甲酯
将起始材料13(0.07g,0.11mmol)、2-甲基-4-甲氧基羰基苯基硼酸,频哪醇酯(0.04g,0.13mmol)、Pd(dbpf)Cl2(4mg,0.005mmol)和碳酸钠(0.03g,0.32mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,1.6mL)中，并将反应混合物在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝1:4)纯化残留物以获得白色固体状的化合物555(42mg,56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.5阻转异构体混合物；δ 8.06-8.04(m,1H),7.96-7.86(m,3H),7.74-7.71(m,2H),7.31-7.19(m,2H),5.64(d,0.6H,J＝7.7Hz),5.57(d,0.4H,J＝7.7Hz),4.07-4.00(m,2H),3.98-3.92(m,6H),3.59-3.51(m,1H),2.58-2.03(m,5H),1.98-1.87(m,2H),1.57-1.43(m,2H),1.06-1.00(m,6H),0.51(d,1.2H,J＝6.3Hz),0.36(d,1.8H,J＝6.3Hz)
MS(ESI)m/z 691.2(M++H)。
实施例26:化合物556
4-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲氧基吡啶-5-基)苯甲酸甲酯
将起始材料13(0.06g,0.1mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(0.02g,0.12mmol)、Pd(dbpf)Cl2(3mg,0.005mmol)和碳酸钠(0.03g,0.3mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,1.6mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝1:4)纯化残留物以获得白色固体状的化合物556(12mg,18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.6阻转异构体混合物；δ 8.37-8.35(m,1H),8.16-8.11(m,2H),7.88-7.87(m,1H),7.74-7.72(m,2H),7.61-7.54(m,3H),5.64(d,0.6H,J＝8.2Hz),5.57(d,0.4H,J＝8.2Hz),4.10-4.03(m,2H),3.99-3.94(m,6H),3.58-3.52(m,1H),2.58-2.18(m,2H),2.02-1.98(m,2H),1.60-1.48(m,2H),1.08-1.02(m,6H),0.53(d,1.2H,J＝6.4Hz),0.39(d,1.8H,J＝6.4Hz)
MS(ESI)m/z 677.2(M++H)。
实施例27:化合物557
4-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基苯甲酸
将起始材料555(36mg,0.05mmol)溶解在二氧己环(0.4mL)中，并向其滴加一水合氢氧化锂(0.01g,0.26mmol)在水(0.1mL)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液的溶液，直至实现pH 2。然后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂，由此获得白色固体状的化合物557(28mg,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.6阻转异构体混合物；δ 8.08-8.07(m,1H),8.02-7.92(m,2H),7.87-7.86(m,1H),7.74-7.71(m,2H),7.31-7.25(m,2H),5.64(d,0.6H,J＝8.2Hz),5.57(d,0.4H,J＝8.2Hz),4.07-3.92(m,5H),3.59-3.51(m,1H),2.59-2.04(m,5H),1.99-1.88(m,2H),1.58-1.45(m,2H),1.07-1.01(m,6H),0.52(d,1.2H,J＝6.5Hz),0.38(d,1.8H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 677.2(M++H)。
实施例28:化合物558
4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲氧基吡啶-5-基)苯甲酸
将起始材料556(10mg,0.02mmol)溶解在二氧己环(0.4mL)中，并向其滴加一水合氢氧化锂(3mg,0.07mmol)在水(0.1mL)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2。然后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂，由此获得白色固体状的化合物558(8mg,77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.6阻转异构体混合物；δ 8.31-8.29(m,1H),8.11-8.06(m,2H),7.80-7.79(m,1H),7.74-7.72(m,2H),7.66-7.50(m,3H),5.58-5.48(m,1H),3.99-3.95(m,2H),3.92-3.87(m,3H),3.51-3.44(m,1H),2.51-2.04(m,2H),1.90-1.88(m,2H),1.49-1.44(m,2H),1.01-0.95(m,6H),0.46(d,1.1H,J＝6.5Hz),0.39(d,1.9H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 663.2(M++H)。
实施例29:化合物583
4-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲氧基吡啶-5-基)-3-氯苯甲酸甲酯
将起始材料13(0.15g,0.24mmol)、硼酸14(0.06g,0.27mmol)、Pd(dbpf)Cl2(8.0mg,0.01mmol)和碳酸钠(0.05g,0.48mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物583(0.12g,68.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.13-8.16(m,2H),7.95-8.00(m,1H),7.87(s,1H),7.74(d,2H,J＝6.6Hz),7.37-7.47(m,2H),5.59-5.64(m,1H),3.84-4.06(m,8H),3.53-3.66(m,1H),2.00-2.56(m,2H),2.00-1.97(m,2H),1.50-1.55(m,2H),1.02-1.07(m,6H),0.52(d,1.3H,J＝6.6Hz),0.36(d,1.7H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 710.2(M++H)。
实施例30:化合物584
4-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲氧基吡啶-5-基)-3-氯苯甲酸
将起始材料583(0.07g,0.10mmol)和无水氢氧化锂(12mg,0.49mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.25mL)中，然后在40℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用1M盐酸溶液和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化残留物以获得无色油状的化合物584(2mg,2.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.16-8.23(m,2H),8.02-8.07(m,1H),7.87(s,1H),7.74(d,2H,J＝9.0Hz),7.41-7.49(m,2H),5.65(d,0.6H,J＝8.2Hz),5.59(d,0.4H,J＝8.3Hz),3.93-4.06(m,5H),3.65(d,0.6H,J＝14.6Hz),3.57(d,0.4H,J＝15.0Hz),2.05-2.60(m,2H),1.96-1.98(m,2H),1.51-1.57(m,2H),1.02-1.08(m,6H),0.53(d,1.2H,J＝6.6Hz),0.38(d,1.8H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 697.1(M++H)。
实施例31:化合物585
4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲氧基吡啶-5-基)-3-氟苯甲酸甲酯
将起始材料13(0.15g,0.24mmol)、硼酸14(0.05g,0.27mmol)、Pd(dbpf)Cl2(8.0mg,0.01mmol)和碳酸钠(0.05g,0.48mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，并将反应混合物在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物585(0.14g,82.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.27-8.30(m,1H),7.81-7.92(m,3H),7.80(s,2H),7.56-7.45(m,2H),5.59-5.63(m,1H),3.94-4.14(m,8H),3.48-3.62(m,1H),2.05-2.53(m,2H),1.97(m,2H),1.48-1.52(m,2H),1.03-1.07(m,6H),0.48(d,1.3H,J＝6.6Hz),0.37(d,1.7H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 694.2(M++H)。
实施例32:化合物586
4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲氧基吡啶-5-基)-3-氟苯甲酸
将起始材料585(0.06g,0.09mmol)和无水氢氧化锂(11mg,0.46mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.25mL)中，然后在40℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用1M盐酸溶液和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化残留物以获得无色油状的化合物586(15mg,23.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.30-8.32(s,1H),7.90-7.99(m,1H),7.83-7.87(m,2H),7.75(s,2H),7.51-7.58(m,2H),5.60-5.64(m,1H),3.95-4.05(m,5H),3.50-3.62(m,1H),2.00-2.60(m,2H),1.97(s,2H),1.50-1.54(m,2H),1.03-1.08(m,6H),0.49(d,1.3H,J＝6.5Hz),0.41(d,1.7H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 681.2(M++H)。
实施例33:化合物587
3-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲氧基吡啶-5-基)苯甲酸甲酯
将起始材料13(0.14g,0.22mmol)、硼酸14(0.04g,0.24mmol)、Pd(dbpf)Cl2(7.0mg,0.01mmol)和碳酸钠(0.05g,0.43mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，并将反应混合物在微波照射的同时于120℃搅拌20分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物587(0.12g,79.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.33-8.34(m,1H),8.14-8.20(m,1H),8.01-8.05(m,1H),7.99(s,1H),7.68-7.87(m,3H),7.48-7.56(m,2H),5.58-5.65(m,1H),3.99-4.14(m,2H),3.96-3.97(m,3H),3.92-3.93(m,3H),3.50-3.60(m,1H),2.00-2.60(m,2H),1.96-1.98(m,2H),1.51-1.58(m,2H),1.03-1.08(m,6H),0.37-0.52(m,3H)
MS(ESI)m/z 677.2(M++H)。
实施例34:化合物588
3-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲氧基吡啶-5-基)苯甲酸
将起始材料587(0.08g,0.11mmol)和无水氢氧化锂(14mg,0.57mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.25mL)中，然后在40℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用1M盐酸溶液和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化残留物以获得无色油状的化合物588(10mg,13.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.35-8.37(m,1H),8.21-8.26(m,1H),8.07-8.12(m,1H),7.85-7.87(m,1H),7.73-7.79(m,3H),7.52-7.59(m,2H),5.65(d,0.6H,J＝8.1Hz),5.60(d,0.4H,J＝8.2Hz),3.96-4.09(m,5H),3.51-3.60(m,1H),2.21-2.58(m,2H),2.05(s,2H),1.50-1.58(m,2H),1.00-1.08(m,6H),0.53(d,1.1H,J＝6.6Hz),0.39(d,1.9H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 663.2(M++H)。
实施例35:化合物595
4-(3-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲氧基吡啶-5-基)-2，3-二氟苯甲酸甲酯
将起始材料13(6mg,0.009mmol)、二氟苯基频哪醇酯(3mg,0.01mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.3mg)和碳酸钠(3.0mg,0.03mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,2mL)中，并将反应混合物在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和氯化铵溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至20％)纯化残留物以获得固体状的化合物595(6mg,91.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.3阻转异构体混合物；δ 8.29-8.27(m,1H),7.86(s,1H),7.79-7.74(m,1H),7.73(brs,2H),7.54-7.49(m,1H),7.25-7.18(m,1H),5.62-5.57(m,1H),4.04-3.90(m,8H),3.58-3.46(m,1H),2.55-1.99(m,2H),1.69-1.68(m,2H),1.56-1.48(m,2H),1.06-1.01(m,6H),0.49(d,1.3H,J＝6.5Hz),0.39(d,1.7H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 713.2(M++H)。
实施例36:化合物596
4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲氧基吡啶-5-基)-2，3-二氟苯甲酸
将起始材料595(5.0mg,0.007mmol)和一水合氢氧化锂(1mg,0.04mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝3:1,0.8mL)中，然后在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂，由此获得固体状的化合物596(1.4mg,28.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.4阻转异构体混合物；δ 8.30-8.29(m,1H),7.86-7.79(m,2H),7.73-7.72(m,2H),7.55-7.52(m,1H),7.33-7.21(m,1H),5.63-5.57(m,1H),4.07-3.94(m,5H),3.57(d,0.5H,J＝14.7Hz),3.49(d,0.5H,J＝14.7Hz),2.55-2.04(m,2H),1.96-1.95(m,2H),1.54-1.46(m,2H),1.06-1.01(m,6H),0.50(d,1.2H,J＝6.6Hz),0.40(d,1.8H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 699.1(M++H)。
根据反应路线5制备新颖的化合物
中间体化合物19:(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-氯-5-甲氧基 嘧啶-4-基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料17(0.21g,0.37mmol)、2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶18(0.07g,0.37mmol)、碳酸钠(0.09g,0.86mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.0mg,0.004mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，并将反应混合物在微波照射的同时于120℃搅拌40分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝3:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物19(43mg,20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.20(s,1H),7.87(s,1H),7.75(s,1H),5.53(d,1H,J＝8.0Hz),4.11(m,2H),3.92(s,3H),3.32(d,1H,J＝15.1Hz),2.31(m,2H),1.96(s,2H),1.51(t,2H,J＝6.4Hz),1.02(d,6H,J＝9.4Hz),0.57(d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 578.1(M++H)。
实施例37:化合物603
4-(4-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)-3-甲基苯甲酸甲酯
将起始材料19(0.04g,0.074mmol)、硼酸频哪醇酯14(0.03g,0.09mmol)、碳酸钠(0.02g,0.17mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.0mg,0.004mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，并将反应混合物在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,己烷/EtOAc＝10％至50％)纯化残留物以获得无色油状的化合物603(27mg,52.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.45(s,1H),7.93-7.76(m,4H),7.61(s,2H),5.40(d,1H,J＝8.0Hz),4.09(m,1H),4.00(m,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),3.39(d,1H,J＝15.1Hz),2.52(s,3H),2.39(m,2H),2.01(s,2H),1.54(t,2H,J＝6.4Hz),1.03(d,6H,J＝9.3Hz),0.35(d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 692.2(M++H)。
实施例38:化合物604
4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)-3-甲基苯甲酸
将起始材料603(0.03g,0.04mmol)和一水合氢氧化锂(5.0mg,0.2mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,CH2Cl2/CH3OH＝20:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物604(17mg,64.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.48(s,1H),8.0(s,1H),7.95(d,1H,J＝8.6Hz),7.82(s,1H),7.79(d,1H,J＝8.1Hz),7.62(s,2H),5.41(d,1H,J＝7.8Hz),4.13-3.98(m,5H),3.41(d,1H,J＝15.1Hz),2.54-2.34(m,5H),1.98(s,2H),1.55(t,2H,J＝6.2Hz),1.04(d,6H,J＝9.8Hz),0.37(d,3H,J＝6.4Hz)
MS(ESI)m/z 678.2(M++H)。
实施例39:化合物610
4-(4-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯
将起始材料19(0.05g,0.09mmol)、硼酸频哪醇酯14(0.02g,0.1mmol)、碳酸钠(0.02g,0.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(4.0mg,0.004mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，并将反应混合物在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，倾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物610(3.3mg,5.5％)。
MS(ESI)m/z 696.2(M++H)。
实施例40:化合物617
4-(4-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)-3-氟苯甲酸
将起始材料610(0.04g,0.06mmol)和一水合氢氧化锂(8.0mg,0.32mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 6。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:2)纯化残留物以获得无色油状的化合物617(26mg,60.3％)。
MS(ESI)m/z 682.3(M++H)。
实施例41:化合物625
4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯
将起始材料19(0.06g,0.1mmol)、苯基硼酸(0.02g,0.12mmol)、Pd(dbpf)Cl2(3.0mg,0.005mmol)和碳酸钠(0.03g,0.3mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,0.5mL)中，并将反应混合物在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和氯化铵清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝30％)纯化残留物以获得固体状的化合物625(36mg,53.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.42(s,1H),8.42-8.38(m,2H),8.09-8.07(m,2H),7.82-7.81(m,1H),7.62-7.61(m,2H),5.42-5.40(m,1H),4.09-4.05(m,2H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),3.40(d,1H,J＝15.1Hz),2.48-2.30(m,2H),2.01-1.99(m,2H),1.56-1.49(m,2H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.41(d,3H,J＝6.4Hz)
MS(ESI)m/z 678.2(M++H)。
实施例42:化合物626
4-(4-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酸乙酯
将起始材料19(0.06g,0.1mmol)、3-氟苯基硼酸(0.03g,0.12mmol)、Pd(dbpf)Cl2(3.0mg,0.005mmol)和碳酸钠(0.03g,0.3mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,0.5mL)中，并将反应混合物在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和氯化铵清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝30％)纯化残留物以获得固体状的化合物626(59mg,84.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.2阻转异构体混合物；δ 8.41(s,0.6H),8.20(s,0.4H),8.16(dd,1H,J＝8.2Hz,1.6Hz),8.10(dd,1H,J＝12.2Hz,1.5Hz),7.99-7.95(m,1H),7.86-7.64(m,3H),5.53(d,0.4H,J＝8.0Hz),5.44-5.42(m,0.6H),5.53(q,1.3H,J＝7.1Hz),4.13(q,0.7H,J＝7.1Hz),4.11-4.04(m,2H),3.96(s,1.8H),3.92(s,1.2H),3.38(d,0.6H,J＝15.1Hz),3.32(d,0.4H,J＝15.1Hz),2.38-2.30(m,2H),1.99-1.96(m,2H),1.56-1.54(m,2H),1.52-1.49(m,1H),1.41(t,2H,J＝7.1Hz),1.07-1.01(m,6H),0.57(d,1.3H,J＝6.5Hz),0.37(d,1.7H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 710.2(M++H)。
实施例43:化合物628
4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)苯甲酸
将起始材料625(0.03g,0.05mmol)和一水合氢氧化锂(10mg,0.2mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,0.5mL)中，然后在45℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝10％)纯化残留物以获得固体状的化合物628(15mg,49.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.44(s,1H),8.43(d,2H,J＝8.4Hz),8.17(d,2H,J＝8.4Hz),7.82(brs,1H),7.63(brs,2H),5.41(d,1H,J＝7.6Hz),4.13-4.03(m,2H),3.97(s,3H),3.41(d,1H,J＝14.8Hz),2.45-2.32(m,2H),2.00-1.99(m,2H),1.58-1.55(m,2H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.43(d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 664.2(M++H)。
实施例44:化合物629
4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酸
将起始材料626(0.06g,0.08mmol)和一水合氢氧化锂(16mg,0.39mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,0.5mL)中，然后在45℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝10％)纯化残留物以获得固体状的化合物629(22mg,41.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.44(s,1H),8.20-8.18(m,1H),8.15-8.12(m,1H),8.09-8.05(m,1H),7.82(brs,1H),7.65(brs,2H),5.45(d,1H,J＝7.2Hz),4.10-4.02(m,2H),3.98(s,3H),3.42-3.38(m,1H),2.44-2.31(m,2H),2.00-1.99(m,2H),1.57-1.54(m,2H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.45(d,3H,J＝6.3Hz)
MS(ESI)m/z 682.2(M++H)。
实施例45:化合物673
5'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2'-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料19(0.090g,0.161mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.038g,0.209mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.005g,0.008mmol)和碳酸钠(0.051g,0.482mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,1ml)中，并通过微波照射在120℃加热30分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并将水倾倒入反应混合物中，其随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝5％至10％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物673(0.052g,49.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.07-8.04(m,2H),7.85(s,1H),7.71(s,2H),7.33-7.31(m,2H),7.22(d,1H,J＝7.8Hz),7.01(dd,1H,J＝7.7,1.9Hz),6.94(d,1H,J＝1.8Hz),5.58(d,1H,J＝8.2Hz),4.06-4.02(m,1H),3.94(s,3H),3.91-3.87(m,1H),3.75(d,1H,J＝14.7Hz),2.44-2.36(m,2H),2.21(s,3H),1.95-1.91(m,2H),1.49(t,2H,J＝6.5Hz),1.02(s,3H),0.99(s,3H),0.39(d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 660.2(M++H)。
实施例46:化合物674
5'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2，2'-二甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料19(0.090g,0.161mmol)、4-(甲氧基羰基)2-甲基苯基硼酸(0.058g,0.209mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.005g,0.008mmol)和碳酸钠(0.051g,0.482mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,1ml)中，并通过微波照射在120℃加热30分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并将水倾倒入反应混合物中，其随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥以去除水，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物674(0.053g,49.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.94-7.91(m,1H),7.89-7.83(m,2H),7.72(m,2H),7.22(dd,1H,J＝7.8,2.7Hz),7.15(d,0.5H,J＝7.8Hz),7.07(d,0.5H,J＝7.9Hz),7.02-6.98(m,1H),6.82(dd,1H,J＝6.8,1.8Hz),5.60(d,1H,J＝8.2Hz),4.06-4.00(m,1H),3.92(s,3H),3.91-3.85(m,1H),3.82-3.74(m,1H),2.43-2.25(m,2H),2.07-2.04(m,3H),1.99-1.98(m,3H),1.94-1.90(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.02-0.98(m,6H),0.39-0.35(m,3H)
MS(ESI)m/z 674.2(M++H)。
实施例47:化合物675
5'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2-氟-2'-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料19(0.090g,0.161mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.059g,0.209mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.005g,0.008mmol)和碳酸钠(0.051g,0.482mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,1ml)中，并通过微波照射在120℃加热30分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并将水倾倒入反应混合物中，其随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物675(0.034g,31.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.88-7.85(m,2H),7.77(dd,1H,J＝10.0,1.5Hz),7.72(s,2H),7.30-7.23(m,2H),7.06(dd,1H,J＝7.7,1.8Hz),7.95(d,1H,J＝1.5Hz),5.56(d,1H,J＝8.1Hz),4.04-4.00(m,1H),3.95(s,3H),3.90-3.83(m,1H),3.76(d,1H,J＝14.8Hz),2.45-2.36(m,2H),2.14(s,3H),1.96-1.92(m,2H),1.50-1.47(m,2H),1.02(s,3H),0.99(s,3H),0.35(d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 678.2(M++H)。
实施例48:化合物676
5'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2'-甲基联苯-4-羧酸
在50℃，将起始材料673(0.048g,0.074mmol)和一水合氢氧化锂(0.016g,0.372mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1ml)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并将水倾倒入反应混合物中，其随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M盐酸水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝2％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物676(0.033g,69.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.14(d,2H,J＝8.3Hz),7.85(s,1H),7.72(s,2H),7.37(d,2H,J＝8.4Hz),7.24(d,1H,J＝8.0Hz),7.02(dd,1H,J＝7.7,1.8Hz),6.96(d,1H,J＝1.7Hz),5.59(d,1H,J＝8.2Hz),4.04-4.00(m,1H),3.95-3.88(m,1H),3.77-3.74(m,1H),2.43-2.27(m,2H),2.23(s,3H),1.95-1.91(m,2H),1.51-1.48(m,2H),1.03(s,3H),0.99(s,3H),0.40(d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 646.2(M++H)。
实施例49:化合物677
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2，2'-二甲基联苯-4-羧酸
在50℃，将起始材料674(0.053g,0.079mmol)和一水合氢氧化锂(0.017g,0.396mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1ml)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并将水倾倒入反应混合物中，其随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M盐酸水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝5％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物677(0.037g,71.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.01-7.98(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.86(s,1H),7.72(s,2H),7.24-7.21(m,1H),7.20(d,0.5H,J＝7.8Hz),7.11(d,0.5H,J＝7.7Hz),7.04-6.99(m,1H),6.83(dd,1H,J＝6.5,1.8Hz),5.60(d,1H,J＝8.3Hz),4.03-4.01(m,1H),3.91-3.82(m,1H),3.78-3.74(m,1H),2.45-2.28(m,2H),2.10(s,1.5H),2.04(s,1.5H),2.01-2.00(m,3H),1.95-1.91(m,2H),1.50-1.47(m,2H),1.02(s,3H),0.99(s,3H),0.40-0.36(m,3H)
MS(ESI)m/z 660.2(M++H)。
实施例50:化合物678
5'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2-氟-2'-甲基联苯-4-羧酸
在50℃，将起始材料675(0.030g,0.044mmol)和一水合氢氧化锂(0.009g,0.221mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1ml)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并将水倾倒入反应混合物中，其随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M盐酸水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝5％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物678(0.022g,74.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.95-7.93(m,1H),7.85-7.80(m,2H),7.72(s,2H),7.35-7.31(m,1H),7.26-7.25(m,1H),7.07(dd,1H,J＝7.7,1.8Hz),6.96(d,1H,J＝1.4Hz),5.57(d,1H,J＝8.1Hz),4.05-4.01(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.79-3.75(m,1H),2.43-2.25(m,2H),2.16(s,3H),1.95-1.94(m,2H),1.50-1.47(m,2H),1.02(s,3H),0.99(s,3H),0.36(d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 664.2(M++H)。
实施例51:化合物763
4-(2-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-3-甲氧基吡啶-6-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将起始材料19(0.100g,0.173mmol)、甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸酯化合物(0.086g,0.260mmol)、乙酸钾(0.049g,0.520mmol)和Pd(dbpf)Cl2(0.006g,0.009mmol)添加到N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)/水(0.4mL)中，并通过微波照射在120℃加热20分钟，然后使温度降低至室温以停止反应。将水倾倒入反应混合物中，其随后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥以去除水，过滤，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得棕色固体状的期望的化合物763(0.020g,15.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.42(s,1H),8.22(d,1H,J＝6.9Hz),7.84(s,1H),7.68(m,2H),7.54(m,1H),7.34-7.29(m,2H),5.58(m,1H),4.12-4.05(m,2H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),3.40(m,1H),2.47-2.33(m,2H),1.95(m,2H),1.55(t,2H,J＝6.3Hz),1.06(d,6H,J＝6.6Hz),0.32(m,3H)
MS(ESI)m/z 745.1(M++H)。
实施例52:化合物764
4-(2-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-3-甲氧基吡啶-6-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
在室温下，将起始材料763(0.010g,0.014mmol)和一水合氢氧化锂(0.006g,0.144mmol)溶解在1,4-二氧己环(4mL)/水(1mL)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌16小时。将1M盐酸水溶液倾倒入反应混合物中，其随后用乙酸乙酯萃取。将有机层清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝20％至50％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物764(0.005g,47.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.41(s,1H),8.19(d,1H,J＝8.0Hz),7.84(s,1H),7.72(s,2H),7.54(d,1H,J＝7.8Hz),7.37-7.29(m,2H),5.55(m,1H),4.12-4.05(m,2H),3.90(s,3H),3.47-3.43(m,1H),2.60-2.23(m,2H),1.98(m,2H),1.55(m,2H),1.06(m,6H),0.32(m,3H)
MS(ESI)m/z 731.1(M++H)。
根据反应路线6制备新颖的化合物
中间体化合物23：(1R,2S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-((2-(4-氟-2-甲氧基- 5-硝基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基氨基)丙-1-醇
将起始材料22(0.2g,0.65mmol)、氨基醇化合物4(0.2g,0.78mmol)和氰基硼氢化钠(49mg,0.78mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且在室温下向其缓慢滴加乙酸(0.05mL,0.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，然后用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。将所获得的白色固体状的化合物23(369mg,98％)用于接下来的反应。
MS(ESI)m/z 579.2(M++H)。
中间体化合物24:(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(4-氟-2-甲氧基- 5-硝基苯基-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料23(0.37g,0.64mmol)和三光气(0.23g,0.77mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并向其缓慢滴加二异丙基乙胺(0.67mL,3.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，然后用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO212g,EtOAc/己烷＝10％)纯化残留物以获得黄色固体状的化合物24(0.29g,75％)。
MS(ESI)m/z 605.1(M++H)。
中间体化合物25:(4S，5R)-3-((2-(5-氨基-4-氟-2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基环 己-1-烯基)甲基)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料24(0.29g,0.47mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并向其滴加雷尼镍(1匙)，并将反应混合物氢化过夜。在完成反应之后，将反应混合物在减压下通过赛力特(celite)过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。将所获得的黄色固体产物25(0.27g,103.3％)用于接下来的反应。
MS(ESI)m/z 575.3(M++H)。
中间体化合物26:(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(4-氟-5-碘-2-甲 氧基苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料25(0.28g,0.48mmol)溶解在乙腈(5mL)中，并且向其依次滴加一水合对甲苯磺酸(0.27g,1.4mmol)以及亚硝酸钠(0.03g,0.5mmol)在水(2mL)中的溶液，然后在室温下搅拌2小时。将碘化钾(0.09g,0.53mmol)滴加到反应混合物，其随后在室温下搅拌1小时。在完成反应之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和硫代硫酸钠溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝1:9)纯化残留物以获得化合物26(0.17g,51％)。
MS(ESI)m/z 686.1(M++H)。
实施例53:化合物572
5'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)-2'-氟-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料26(0.05g,0.07mmol)、2-甲基-4-甲氧基羰基苯基硼酸频哪醇酯(0.02g,0.09mmol)、Pd(dbpf)Cl2(2.4mg,0.004mmol)和碳酸钠(23.2mg,0.22mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,1mL)中，随后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和氯化铵溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝1:4)纯化残留物以获得固体状的化合物572(28mg,55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.2阻转异构体混合物；δ 7.94-7.83(m,3H),7.74-7.71(m,2H),7.23-7.12(m,1H),6.86-6.82(m,1H),6.70-6.64(m,1H),5.62-5.59(m,1H),4.04-3.86(m,5H),3.78(s,1.4H),3.75(s,1.6H),3.63-3.45(m,1H),2.52-2.04(m,5H),1.97-1.85(m,2H),1.55-1.42(m,2H),1.05-0.98(m,6H),0.45(d,1.4H,J＝6.5Hz),0.39(d,1.6H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 708.2(M++H)。
实施例54:化合物573
5'-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2'-氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料26(0.05g,0.07mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(0.02g,0.09mmol)、Pd(dbpf)Cl2(2.4mg,0.004mmol)和碳酸钠(23.2mg,0.22mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,1mL)中，随后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和氯化铵溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝1:4)纯化残留物以获得固体状的化合物573(17mg,33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.3阻转异构体混合物；δ 8.09-8.01(m,2H),7.86(brs,1H),7.72-7.71(m,2H),7.58-7.50(m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.72-6.66(m,1H),5.61-5.58(m,1H),4.04-3.97(m,2H),3.93-3.92(m,3H),3.81-3.78(m,3H),3.62-3.46(m,1H),2.17-2.04(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.55-1.43(m,2H),1.05-1.00(m,6H),0.45(d,1.3H,J＝6.5Hz),0.40(d,1.7H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 694.2(M++H)。
实施例55:化合物574
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2'-氟-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸
将起始材料572(23mg,0.03mmol)溶解在二氧己环(1mL)中，并向其滴加一水合氢氧化锂(6.8mg,0.16mmol)在水(1mL)中的溶液，然后在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，由此获得固体状的化合物574(19mg,83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.2阻转异构体混合物；δ 8.01-7.98(m,1H),7.97-7.90(m,1H),7.87-7.86(m,1H),7.74-7.71(m,2H),7.28(d,0.6H,J＝7.9Hz),7.19(d,0.4H,J＝7.9Hz),6.85(t,1H,J＝8.2Hz),6.71-6.65(m,1H),5.63-5.59(m,1H),4.03-3.89(m,2H),3.82(s,1.4H),3.78(s,1.6H),3.64-3.46(m,1H),2.53-2.09(m,5H),1.97-1.85(m,2H),1.53-1.42(m,2H),1.05-0.99(m,6H),0.46(d,1.4H,J＝6.5Hz),0.40(d,1.6H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 694.2(M++H)。
实施例56:化合物575
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2'-氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸
将起始材料573(23mg,0.03mmol)溶解在二氧己环(1mL)中，向其滴加一水合氢氧化锂(6.8mg,0.16mmol)在水(1mL)中的溶液，然后在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，由此获得固体状的化合物575(7mg,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.3阻转异构体混合物；δ 8.16-8.10(m,2H),7.86-7.85(m,1H),7.73-7.71(m,2H),7.62-7.53(m,2H),7.08(dd,1H,J＝8.9Hz,1.5Hz),6.74-6.67(m,1H),5.61(dd,1H,J＝8.2,2.8Hz),4.03-3.92(m,2H),3.81-3.78(m,3H),3.63-3.46(m,1H),2.51-2.04(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.54-1.42(m,2H),1.05-1.01(m,6H),0.46(d,1.3H,J＝6.5Hz),0.41(d,1.7H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 680.2(M++H)。
实施例57:化合物630
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氯-2'-氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料26(0.10g,0.14mmol)、3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.04g,0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.0mg,0.007mmol)和碳酸钠(34mg,0.32mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，随后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝4:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物630(39mg,39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.12(2d,1H,J＝1.6Hz),7.94(2dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.86(s,1H),7.72(2s,2H),7.36(2d,1H,J＝8.0Hz),6.93(2d,1H,J＝2.0Hz),6.69(2d,1H,J＝11.6Hz),5.60(2d,1H,J＝3.6Hz),4.04-3.88(m,5H),3.80(2s,3H),3.49(2d,1H,J＝14.6Hz),2.56-1.89(m,4H),1.49(m,2H),1.01(2d,6H,J＝11.2Hz),0.42(2d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 728.2(M++H)。
实施例58:化合物631
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氯-2'-氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸
将起始材料630(25mg,0.03mmol)和一水合氢氧化锂(4mg,0.17mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在45℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:2)纯化残留物以获得无色油状的化合物631(13mg,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.19(2d,1H,J＝1.5Hz),8.01(2dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.87(s,1H),7.72(2s,2H),7.40(2d,1H,J＝8.0Hz),6.95(2d,1H,J＝2.8Hz),6.70(2d,1H,J＝11.7Hz),5.60(2d,1H,J＝4.1Hz),4.05-3.85(m,2H),3.81(2s,3H),3.57(2d,1H,J＝14.8Hz),2.54-1.87(m,4H),1.48(m,2H),1.01(2d,6H,J＝11.1Hz),0.43(2d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 714.2(M++H)。
实施例59:化合物657
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2,2'-二氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料26(0.100g,0.146mmol)、甲基-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸酯(27,0.049g,0.175mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.005g,0.007mmol)和碳酸钠(0.046g,0.438mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,1ml)中，随后通过微波照射在120℃加热20分钟。然后，将温度降低至室温，并将水倾倒入反应混合物中，其随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝20％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物657(0.049g,47.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.88-7.83(m,2H),7.81-7.74(m,3H),7.44-7.40(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.74-6.67(m,1H),5.62-5.56(m,1H),4.01-3.92(m,5H),3.81(s,1.5H),3.78(s,1.5H),3.63(d,0.5H,J＝14.7Hz),3.46(d,0.5H,J＝14.8Hz),2.52-2.03(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.49-1.47(m,2H),1.04-0.99(m,6H),0.42-0.40(m,3H)
MS(ESI)m/z 712.3(M++H)。
实施例60:化合物658
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2',3-二氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸乙酯
将起始材料26(0.050g,0.073mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.019g,0.088mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.002g,0.004mmol)和碳酸钠(0.023g,0.219mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,0.5ml)中，并通过微波照射在120℃加热20分钟。然后，将温度降低至室温，并将水倾倒入反应混合物中，其随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝20％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物658(0.021g,39.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.31阻转异构体混合物；δ 7.99-7.91(m,1H),7.86-7.85(m,1H),7.72-7.71(m,2H),7.35-7.21(m,2H),7.06(d,1H,J＝8.9Hz),6.72-6.66(m,1H),5.61(dd,1H,J＝8.1,3.3Hz),4.43-4.36(m,2H),4.02-3.91(m,2H),3.81-3.78(m,3H),3.58(d,0.5H,J＝14.6Hz),3.46(d,0.5H,J＝15.0Hz),2.48-2.04(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.41-1.37(m,3H),1.05-1.00(m,6H),0.45(d,1.3H,J＝6.6Hz),0.41(d,1.7H,J＝6.4Hz)
MS(ESI)m/z 726.3(M++H)。
实施例61:化合物659
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2'-氟-3,4'-二甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料26(0.100g,0.146mmol)、甲基-2-甲氧基-4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸酯(0.051g,0.175mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.005g,0.007mmol)和碳酸钠(0.046g,0.438mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,1ml)中，随后通过微波照射在120℃加热20分钟。然后，将温度降低至室温，并将水倾倒入反应混合物中，其随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝20％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物659(0.047g,44.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.36阻转异构体混合物；δ 7.86-7.80(m,2H),7.72-7.71(m,2H),7.11-6.98(m,3H),6.72-6.65(m,1H),5.61-5.58(m,1H),4.03-3.89(m,8H),3.81-3.77(m,3H),3.60(d,0.5H,J＝14.6Hz),3.48(d,0.5H,J＝15.0Hz),2.50-2.03(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.05-1.00(m,6H),0.47(d,1.3H,J＝6.6Hz),0.41(d,1.7H,J＝6.5Hz)。
MS(ESI)m/z 724.3(M++H)。
实施例62:化合物660
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2,2',3-三氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料26(0.100g,0.146mmol)、2,3-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.038g,0.175mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.005g,0.007mmol)和碳酸钠(0.046g,0.438mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,1ml)中，并通过微波照射在120℃加热20分钟。然后，将温度降低至室温，并将水倾倒入反应混合物中，其随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝20％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物660(0.031g,29.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.86-7.85(m,1H),7.74-7.70(m,3H),7.22-7.12(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.75-6.68(m,1H),5.62-5.57(m,1H),3.99-3.95(m,5H),3.82-3.79(m,3H),3.61(d,0.5H,J＝14.8Hz),3.45(d,0.5H,J＝14.9Hz),2.51-2.06(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.49-1.47(m,2H),1.04-0.99(m,6H),0.44-0.41(m,3H)
MS(ESI)m/z 730.3(M++H)。
实施例63:化合物661
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2,2'-二氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸
在50℃，将起始材料657(0.046g,0.064mmol)和一水合氢氧化锂(0.013g,0.320mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1ml)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌过夜。然后，将反应混合物浓缩，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M盐酸水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，由此获得白色固体状的化合物661(0.035g,78.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.95-7.80(m,3H),7.74-7.73(m,2H),7.48-7.44(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.75-6.69(m,1H),5.62-5.57(m,1H),4.00-3.94(m,2H),3.82(s,1.5H),3.79(s,1.5H),3.63(d,0.6H,J＝15.1Hz),3.47(d,0.4H,J＝14.9Hz),2.50-2.05(m,2H),1.95-1.91(m,2H),1.50-1.48(m,2H),1.05-1.00(m,6H),0.43-0.41(m,3H)
MS(ESI)m/z 698.2(M++H)。
实施例64:化合物662
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2',3-二氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸
在50℃，将起始材料658(0.021g,0.029mmol)和一水合氢氧化锂(0.006g,0.145mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1ml)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌过夜。然后，将反应混合物浓缩，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M盐酸水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，由此获得白色固体状的化合物662(0.016g,80.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.38阻转异构体混合物；δ 8.08-8.02(m,1H),7.86-7.85(m,1H),7.73-7.71(m,2H),7.39-7.29(m,2H),7.09-7.07(m,1H),6.74-6.67(m,1H),5.62-5.60(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.82-3.78(m,3H),3.59(d,0.6H,J＝14.4Hz),3.46(d,0.4H,J＝15.4Hz),2.50-2.05(m,2H),1.94-1.92(m,2H),1.50-1.47(m,2H),1.05-1.00(m,6H),0.46(d,1.3H,J＝6.5Hz),0.42(d,1.7H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 698.2(M++H)。
实施例65:化合物663
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2'-氟-3,4'-二甲氧基联苯-4-羧酸
在50℃，将起始材料659(0.043g,0.059mmol)和一水合氢氧化锂(0.012g,0.297mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1ml)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌过夜。然后，将反应混合物浓缩，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M盐酸水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，由此获得白色固体状的化合物663(0.017g,40.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.44阻转异构体混合物；δ 8.23-8.16(m,1H),7.87-7.86(m,1H),7.73-7.70(m,2H),7.24-7.07(m,3H),6.74-6.67(m,1H),5.63-5.60(m,1H),4.12-4.08(m,3H),4.02-3.95(m,2H),3.82-3.79(m,3H),3.58-3.46(m,1H),2.50-2.04(m,2H),1.94-1.92(m,2H),1.51-1.49(m,2H),1.06-1.00(m,6H),0.49(d,1.2H,J＝6.6Hz),0.43(d,1.8H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 710.2(M++H)。
实施例66:化合物664
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2,2',3-三氟-4'-甲氧基联苯-4-羧酸
在50℃，将起始材料660(0.026g,0.036mmol)和一水合氢氧化锂(0.007g,0.178mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1ml)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌过夜。然后，将反应混合物浓缩，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M盐酸水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，由此获得白色固体状的化合物664(0.023g,89.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.86-7.73(m,4H),7.22-7.18(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.76-6.69(m,1H),5.63-5.58(m,1H),4.03-3.91(m,2H),3.83-3.80(m,3H),3.61(d,0.5H,J＝14.8Hz),3.46(d,0.5H,J＝15.0Hz),2.50-2.05(m,2H),1.95-1.91(m,2H),1.51-1.46(m,2H),1.05-1.00(m,6H),0.45-0.42(m,3H)
MS(ESI)m/z 716.2(M++H)。
根据反应路线7制备新颖的化合物
中间体化合物29:2-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛
将起始材料1(0.05g,0.22mmol)、硼酸28(0.07g,0.22mmol)、Pd(PPh3)4(0.03g,0.03mmol)和碳酸铯(0.14g,0.43mmol)溶解在二甲基甲酰胺/水(v/v＝2:1,3mL)中，然后在80℃搅拌3小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至15％)纯化残留物以获得无色油状的化合物29(0.06g,75.8％)。
中间体化合物30:(1R,2S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2-溴-5-甲氧基 吡啶-4-基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基氨基)丙-1-醇
将起始材料29(0.68g,2.09mmol)、氨基醇化合物4(0.51g,2.09mmol)和乙酸(0.14mL,2.30mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后在室温下搅拌30分钟，并向其滴加氰基硼氢化钠(0.14g,2.30mmol)，然后搅拌2小时。在完成反应之后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝0％至10％)纯化残留物以获得无色油状的化合物30(1.06g,85.3％)。
中间体化合物31:(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2-溴-5-甲氧基 吡啶-4-基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料30(1.06g,1.78mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并在0℃向其滴加二异丙基乙胺(1.38mL,10.68mmol)，然后搅拌30分钟。然后，向反应混合物滴加三光气(0.79g,2.67mmol)，然后搅拌2小时。在完成反应之后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化残留物以获得无色油状的化合物31(0.6g,54.2％)。
实施例67:化合物652
4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
将起始材料31(0.07g,0.11mmol)、硼酸26(0.02g,0.12mmol)、Pd(dbpf)Cl2(3.7mg,0.006mmol)和碳酸钠(24mg,0.23mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v 4:1,1.25mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌15分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物652(35mg,45.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.35(d,1H,J＝13.7Hz),8.01-8.09(m,2H),7.94-8.01(m,2H),7.85(s,1H),7.71(s,2H),7.44(s,1H),5.59-5.63(m,1H),3.95-4.04(m,2H),3.86-3.94(m,6H),3.46-3.57(m,1H),2.00-2.60(m,2H),1.96(s,2H),1.50-1.56(m,2H),1.01-1.12(m,6H),0.42-0.49(m,3H)
MS(ESI)m/z 677.2(M++H)。
实施例68:化合物644
4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸
将起始材料652(0.04g,0.05mmol)和一水合氢氧化锂(6mg,0.27mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.25mL)中，然后在50℃搅拌8小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用1M盐酸溶液和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物644(20mg,56.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.39-8.44(m,1H),8.23-8.30(m,2H),8.04-8.17(m,2H),7.87(s,1H),7.60-7.80(m,2H),7.47-7.52(m,2H),5.60-5.67(m,1H),3.50-3.59(m,5H),2.00-2.60(m,2H),1.80-2.00(m,2H),1.20-1.40(m,2H),1.00-1.20(m,6H),0.45-0.60(m,3H)
MS(ESI)m/z 663.2(M++H)。
实施例69:化合物653
4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸甲酯
将起始材料31(0.07g,0.11mmol)、硼酸26(0.03g,0.12mmol)、Pd(dbpf)Cl2(4.0mg,0.006mmol)和碳酸钠(24mg,0.23mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v 4:1,1.25mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌15分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物653(51mg,65.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.35(d,1H,J＝11.9Hz),7.86-7.95(m,3H),7.69-7.74(m,2H),7.44(d,0.5H,J＝7.9Hz),7.35(d,0.5H,J＝8.0Hz),7.07(s,1H),5.60-5.63(m,1H),3.87-4.02(m,8H),3.58(d,0.5H,J＝14.8Hz),3.49(d,0.5H,J＝15.1Hz),2.00-2.60(m,5H),1.94-1.95(m,2H),1.52-1.56(m,2H),1.01-1.06(m,6H),0.42-0.48(m,3H)
MS(ESI)m/z 691.2(M++H)。
实施例70:化合物645
4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸
将起始材料653(0.05g,0.07mmol)和一水合氢氧化锂(8mg,0.34mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.25mL)中，然后在50℃搅拌8小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用1M盐酸溶液和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物645(20mg,43.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.42(d,1H,J＝7.9Hz),7.92-7.98(m,2H),7.88(s,1H),7.74(d,2H,J＝6.4Hz),7.44(dd,1H,J＝27.4,5.8Hz),7.10(s,1H),5.61-5.64(m,1H),3.94-4.07(m,5H),3.48-3.67(m,1H),2.19-2.60(m,5H),1.80-2.01(m,2H),1.50-1.60(m,2H),0.82-1.05(m,6H),0.33-0.50(m,3H)
MS(ESI)m/z 677.2(M++H)。
实施例71:化合物654
4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯
将起始材料31(0.07g,0.11mmol)、硼酸26(0.04g,0.12mmol)、Pd(dbpf)Cl2(4.0mg,0.006mmol)和碳酸钠(24mg,0.23mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v 4:1,1.25mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌15分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物654(61mg,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.39(d,1H,J＝10.5Hz),8.01-8.06(m,1H),7.88-7.92(m,1H),7.85(s,1H),7.71-7.82(m,3H),7.50-7.52(m,1H),5.65(d,0.5H,J＝8.0Hz),5.55(d,0.5H,J＝8.0Hz),3.93-4.05(m,8H),3.62(d,0.5H,J＝15.0Hz),3.41(d,0.5H,J＝15.0Hz),2.00-2.60(m,2H),1.92-1.96(m,2H),1.46-1.55(m,2H),1.02-1.05(m,6H),0.47(d,1.5H,J＝6.5Hz),0.40(d,1.5H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 695.2(M++H)。
实施例72:化合物646
4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸
将起始材料654(0.05g,0.07mmol)和一水合氢氧化锂(8mg,0.35mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.25mL)中，然后在50℃搅拌8小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用1M盐酸溶液和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物646(20mg,41.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.48(d,1H,J＝6.4Hz),7.95-8.05(m,2H),7.81-7.89(m,2H),7.75(d,2H,J＝5.9Hz),7.52-7.54(m,1H),5.66(d,0.5H,J＝6.0Hz),5.57(d,0.5H,J＝6.1Hz),3.96-4.07(m,5H),3.64(d,0.5H,J＝11.2Hz),3.43(d,0.5H,J＝11.3Hz),2.00-2.60(m,2H),1.93-1.98(m,2H),1.50-1.60(m,2H),1.03-1.07(m,6H),0.42-0.50(m,3H)
MS(ESI)m/z 681.2(M++H)。
实施例73:化合物655
4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-氯苯甲酸甲酯
将起始材料31(0.07g,0.11mmol)、硼酸26(0.03g,0.12mmol)、Pd(dbpf)Cl2(4.0mg,0.006mmol)和碳酸钠(24mg,0.23mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v 4:1,1.25mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌15分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化残留物以获得无色油状的化合物655(40mg,49.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.34(m,1H),8.10-8.14(m,1H),7.96-8.02(m,1H),7.87(s,1H),7.63-7.73(m,3H),7.37-7.39(m,1H),5.59-5.63(m,1H),3.91-4.02(m,8H),3.47-3.67(m,1H),2.00-2.60(m,2H),1.97(s,2H),1.50-1.53(m,2H),1.00-1.07(m,6H),0.42-0.48(m,3H)
MS(ESI)m/z 711.2(M++H)。
实施例74:化合物647
4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-氯苯甲酸
将起始材料655(0.03g,0.04mmol)和一水合氢氧化锂(5mg,0.20mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.25mL)中，然后在50℃搅拌8小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用1M盐酸溶液和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物647(10mg,35.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.40-8.48(m,1H),8.14-8.17(m,1H),8.01-8.06(m,1H),7.86-7.87(m,1H),7.62-7.74(m,3H),7.34-7.40(m,1H),5.58-5.62(m,1H),3.90-4.05(m,5H),3.49-3.69(m,1H),2.00-2.60(m,2H),1.97(s,2H),1.20-1.30(m,2H),1.01-1.06(m,6H),0.43-0.48(m,3H)
MS(ESI)m/z 697.1(M++H)。
实施例75:化合物656
4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-2,3-二氟苯甲酸甲酯
将起始材料30(0.070g,0.113mmol)、2,3-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸化合物(0.027g,0.124mmol)、Pd(di-t-Bupf)Cl2(0.004g,0.006mmol)和碳酸钠(0.024g,0.225mmol)添加到二甲氧基乙烷(1mL)/水(0.25mL)中，并通过微波照射在120℃加热20分钟。然后，将温度降低至室温，并将水倾倒入反应混合物中，其随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化浓缩物以获得棕色油状的期望的化合物656(0.0410g,49.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1阻转异构体混合物；δ 8.39(d,1H,J＝9.9Hz),7.73-7.86(m,5H),7.52(dd,1H,J＝6.8,2.2Hz),5.66(d,0.54H,J＝8.1Hz),5.57(d,0.46H,J＝8.1Hz),3.94-4.07(m,8H),3.61(d,0.46H,J＝14.1Hz),3.40(d,0.56H,J＝15.0Hz),2.13-2.43(m,2H),1.96(s,2H),1.47-1.55(m,2H),1.20-1.06(m,6H),0.42-0.48(m,3H)
MS(ESI)m/z 713.2(M++H)。
根据反应路线8制备新颖的化合物
中间体化合物33a:4-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸甲酯
将起始材料32(0.2g,0.64mmol)和硼酸频哪醇酯(0.18g,0.64mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,0.4mL)中，然后脱气。向其添加Pd(dbpf)Cl2(26mg,0.03mmol)和碳酸钠(0.14g,1.27mmol)，并将混合物在微波照射的同时于120℃搅拌20分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至15％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物33a(80mg,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.94(s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.46(d,1H,J＝7.9Hz),7.36(d,1H,J＝8.2Hz),7.23(d,1H,J＝8.3Hz),3.97(s,3H),3.93(s,3H),2.42(s,3H)
MS(ESI)m/z 336.0,338.0(M,M++2H)。
中间体化合物33b:4-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯
将起始材料32(0.1g,0.32mmol)和2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(70mg,0.35mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,0.4mL)中，然后脱气。向其添加Pd(dbpf)Cl2(10mg,0.02mmol)和碳酸钠(68mg,0.64mmol)，并将混合物在微波照射的同时于120℃搅拌20分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝5％至20％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物33b(70mg,65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.15(t,1H,J＝8.0Hz),7.91-7.78(m,3H),7.22(d,1H,J＝8.5Hz),3.98-3.94(m,6H)
MS(ESI)m/z 340.0,342.0(M,M++2H)。
中间体化合物33c:4-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-氯苯甲酸甲酯
将起始材料32(0.1mg,0.32mmol)和2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(68mg,0.32mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,0.4mL)中，然后脱气。向其添加Pd(dbpf)Cl2(10mg,0.02mmol)和碳酸钠(68mg,0.64mmol)，并将混合物在微波照射的同时于120℃搅拌20分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝5％至15％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物33c(33mg,29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.13(d,1H,J＝1.6Hz),7.99(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.74-7.68(m,2H),7.24(d,1H,J＝8.4Hz),3.98(s,3H),3.94(s,3H)
MS(ESI)m/z 356.0,358.0(M,M++2H)。
实施例76:化合物621
4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-3-甲氧基吡啶-6-基)-3-甲基苯甲酸甲酯
将起始材料17(0.1mg,0.18mmol)和4-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(78mg,0.23mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,0.4mL)中，然后脱气。向其添加Pd(dbpf)Cl2(7mg,0.009mmol)和碳酸钠(38mg,0.36mmol)，并将混合物在微波照射的同时于120℃搅拌20分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝20％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物621(26mg,21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.92(s,1H),7.86-7.81(m,2H),7.60(s,2H),7.35(d,1H,J＝7.9Hz),7.28(d,1H,J＝8.5Hz),7.24(d,1H,J＝7.0Hz),5.38(br s,1H),4.08-3.95(m,2H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.41-3.36(m,1H),2.48-2.32(m,5H),1.99-1.90(br m,2H),1.53(t,2H,J＝6.4Hz),1.04(d,6H,J＝7.0Hz),0.29(br m,3H)
MS(ESI)m/z 691.2(M++H)。
实施例77:化合物622
4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-3-甲氧基吡啶-6-基)-3-甲基苯甲酸
将起始材料621(24mg,0.04mmol)溶解在二氧己环(1mL)中，并向其滴加一水合氢氧化锂(7mg,0.17mmol)在水(0.25mL)中的溶液，然后在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水、饱和氯化铵和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(EtOAc/己烷＝33％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物622(12mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.95(s,1H),7.89(d,1H,J＝7.0Hz),7.81(s,1H),7.65(s,2H),7.60-7.27(m,3H),5.60-5.33(br m,1H),4.17-4.01(m,2H),3.92(s,3H),3.44-3.38(m,1H),2.51-2.23(m,5H),1.95-1.91(br m,2H),1.60-1.47(br m,2H),4.01(d,6H,J＝7.0Hz),0.31(br s,3H)
MS(ESI)m/z 677.2(M++H)。
实施例78:化合物696
4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-3-甲氧基吡啶-6-基)-3-氟苯甲酸甲酯
将起始材料17(56mg,0.09mmol)和4-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯(33mg,0.1mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,0.4mL)中，然后脱气。向其添加Pd(dbpf)Cl2(4mg,0.004mmol)和碳酸钠(19mg,0.18mmol)，并将混合物在微波照射的同时于120℃搅拌20分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至20％)纯化残留物以获得黄色油状的化合物696(9mg,15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.03-7.99(m,1H),7.87-7.73(m,4H),7.62(br s,2H),7.24-7.22(m,1H),5.39(br s,1H),4.08-3.96(br m,2H),3.94-3.82(m,6H),3.42-3.38(brm,1H),2.45-2.32(br m,2H),2.01-1.93(br m,2H),1.56-1.53(m,2H),1.04(d,6H,J＝7.0Hz),0.30(br s,3H)
MS(ESI)m/z 695.2(M++H)。
实施例79:化合物637
4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-3-甲氧基吡啶-6-基)-3-氟苯甲酸
将起始材料696(9mg,0.01mmol)溶解在二氧己环(1mL)中，并向其滴加一水合氢氧化锂(3mg,0.07mmol)在水(0.25mL)中的溶液，然后在50℃搅拌2小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水、饱和氯化铵和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(EtOAc/己烷＝35％→CH3OH/CH2Cl2＝5％)纯化残留物以获得无色油状的化合物637(6mg,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.05(t,1H,J＝7.8Hz),7.93(dd,1H,J＝8.1,1.4Hz),7.84-7.80(m,2H),7.77-7.74(m,1H),7.51(s,2H),7.26-7.24(m,1H),5.52-5.21(br m,1H),4.13-4.02(m,2H),3.87(s,3H),3.42-3.37(m,1H),2.46-2.26(br m,2H),2.01-1.88(br m,2H),1.55(t,2H,J＝6.5Hz),1.06(d,6H,J＝7.0Hz),0.40-0.20(br m,3H)
MS(ESI)m/z 681.2(M++H)。
实施例80:化合物697
4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-3-甲氧基吡啶-6-基)-3-氯苯甲酸甲酯
将起始材料17(56mg,0.09mmol)和4-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-氯苯甲酸甲酯(35mg,0.1mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,0.4mL)中，然后脱气。向其添加Pd(dbpf)Cl2(4mg,0.004mmol)和碳酸钠(19mg,0.18mmol)，并将混合物在微波照射的同时于120℃搅拌20分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至20％)纯化残留物以获得油状的化合物697(9mg,14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.09(m,1H),7.96-7.94(m,1H),7.81(s,1H),7.67-7.54(m,4H),7.23(s,1H),5.40(br s,1H),4.11-3.84(m,8H),3.43-3.39(br m,1H),2.44-2.35(m,2H),2.00-1.93(m,2H),1.55-1.52(m,2H),1.09-1.03(m,6H),0.31-0.30(br m,3H)
MS(ESI)m/z 711.1(M++H)。
实施例81:化合物636
4-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-3-甲氧基吡啶-6-基)-3-氯苯甲酸
将起始材料697(9mg,0.01mmol)溶解在二氧己环(1mL)中，并向其滴加一水合氢氧化锂(3mg,0.06mmol)在水(0.25mL)中的溶液，然后在50℃搅拌2小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水、饱和氯化铵和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(EtOAc/己烷＝35％→CH3OH/CH2Cl2＝5％)纯化残留物以获得无色油状的化合物636(4mg,45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.13(d,1H,J＝7.0Hz),7.97(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.81(s,1H),7.65(s,2H),7.61-7.55(m,2H),7.27(d,1H,J＝7.0Hz),5.44-5.26(br m,1H),4.14-3.98(m,2H),3.88(s,3H),3.43-3.40(m,1H),2.52-2.35(br m,2H),1.96-1.90(br m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.04(d,6H,J＝7.0Hz),0.35-0.30(m,3H)
MS(ESI)m/z 697.2(M++H)。
根据反应路线9制备新颖的化合物
中间体化合物35：4-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧 代噁唑烷-3-基)甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(丙-1-烯-2- 基)苯甲酸甲酯
将起始材料化合物583(0.1g,0.14mmol)和丙-2-基硼酸(47mg,0.28mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝4:1,0.5mL)中，然后脱气。向其添加Pd(dbpf)Cl2(9mg,0.01mmol)和碳酸钠(30mg,0.28mmol)，并将混合物在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝5％至15％)纯化残留物以获得棕色油状的化合物35(48mg,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.9阻转异构体混合物；δ 8.15-8.11(m,1H),7.99-7.94(m,2H),7.86(br s,1H),7.74-7.71(br m,2H),7.38-7.28(m,2H),5.64-5.56(m,1H),5.16-5.13(m,1H),4.99-4.96(m,1H),4.04-3.96(m,2H),3.95-3.91(m,6H),3.58-3.55(m,1H),2.60-2.17(br m,2H),1.98-1.95(br m,2H),1.71(d,3H,J＝8.7Hz),1.53-1.45(m,2H),1.06-0.99(m,6H),0.51-0.31(m,3H)
MS(ESI)m/z 717.2(M++H)。
实施例82:化合物577
4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲氧基吡啶-5-基)-3-异丙基苯甲酸甲酯
将起始材料35(41mg,0.06mmol)溶解在乙醇(3mL)中，并向其滴加5％钯/碳(4mg)，然后氢化过夜。在完成反应之后，将反应混合物在减压下通过赛力特过滤以去除钯，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物577(41mg,100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.5阻转异构体混合物；δ 8.06,8.04(2d,1H,J＝1.6Hz),8.01-8.00(m,1H),7.88-7.82(m,2H),7.74-7.71(br m,2H),7.24-7.13(m,2H),5.65-5.57(m,1H),4.07-3.88(m,8H),3.59-3.49(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.58-2.07(brm,2H),1.94-1.66(br m,2H),1.55-1.38(m,2H),1.20-1.11(m,6H),1.06-0.94(m,6H),0.50,0.36(2d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 719.2(M++H)。
实施例83:化合物578
4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲氧基吡啶-5-基)-3-异丙基苯甲酸
将起始材料577(36mg,0.05mmol)溶解在二氧己环(2mL)中，并向其滴加一水合氢氧化锂(11mg,0.25mmol)在水(0.5mL)中的溶液，然后在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水、饱和氯化铵和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至70％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物578(26mg,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.5阻转异构体混合物；δ 8.14-8.12(m,1H),8.04-8.03(m,1H),7.96-7.90(m,2H),7.87(s,1H),7.74(d,2H,J＝11.4Hz),7.24-7.17(m,1H),5.66-5.58(m,1H),4.06-3.90(m,5H),3.60-3.42(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.60-2.07(br m,2H),1.95-1.92(br m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.23-1.13(m,6H),1.06-1.00(m,6H),0.52-0.37(m,3H)
MS(ESI)m/z 705.2(M++H)。
根据反应路线10制备新颖的化合物
中间体化合物38a:2-(2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲 醛
将起始材料37a(2.7g,9.2mmol)、化合物1(2.0g,9.2mmol)、Pd2dba3(0.42g,0.46mmol)和铜(2.93g,46.1mmol)溶解在二甲亚砜(20mL)中，然后在80℃搅拌16小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至25％)纯化残留物以获得黄色油状的化合物38a(0.7g,25％)。
中间体化合物38b:2-(2-甲氧基-5-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基环己- 1-烯甲醛
将起始材料37b(2.65g,7.64mmol)、化合物1(1.66g,7.64mmol)、Pd2dba3(0.35g,0.38mmol)和铜(2.43g,38.2mmol)溶解在二甲亚砜(10mL)中，然后在80℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。通过MPLC(SiO2,己烷/EtOAc＝10％至60％)纯化残留物以获得灰色固体状的化合物38b(1.6g,59.4％)。
中间体化合物39a:(1R,2S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2-甲氧基-4-甲 基-5-硝基苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基氨基)丙-1-醇
将起始材料38a(0.7g,2.31mmol)、氨基醇化合物4(0.66g,2.31mmol)和乙酸(0.16mL,2.54mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后在室温下搅拌30分钟。然后，向反应混合物添加氰基硼氢化钠(0.16g,2.54mmol)，并向其添加水，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝0％至10％)纯化残留物以获得黄色油状的化合物39a(0.98g,74.0％)。
中间体化合物39b:(1R,2S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2-甲氧基-5-硝 基-4-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基氨基)丙-1-醇
将起始材料38b(1.6g,5.3mmol)和氨基醇化合物4(1.8g)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并在相同的温度下向其添加乙酸(0.3mL)和氰基硼氢化钠(0.4g)。将混合物在相同的温度下搅拌5小时，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥以去除水，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝20％至70％)纯化残留物以获得无色油状的化合物39b(1.9g,57.9％)。
中间体化合物40a:(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基-4-甲 基-5-硝基苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料39a(0.98g,1.71mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并在0℃向其滴加二异丙基乙胺(1.32g,10.2mmol)，然后搅拌30分钟。然后，向混合物缓慢滴加三光气(0.76g,2.56mmol)，然后在相同的温度下搅拌2小时。在完成反应之后，向反应混合物添加水，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化残留物以获得无色油状的化合物40a(0.6g,58.5％)。
中间体化合物40b:(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-甲氧基-5-硝 基-4-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料39b(1.9g,3.3mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并在0℃向其缓慢滴加二异丙基乙胺(3.5mL)和三光气(0.6g)，然后在室温下搅拌3小时。在完成反应之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将残留物用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝15％至50％)纯化残留物以获得无色油状的化合物40b(0.9g,41.9％)。
中间体化合物41a:(4S,5R)-3-((2-(5-氨基-2-甲氧基-4-甲基苯基)-5,5-二甲基 环己-1-烯基)甲基)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料40a(0.6g,1.0mmol)溶解在甲醇(10mL)中，并向其滴加雷尼镍(少量)，然后在室温下氢化2小时。在完成反应之后，将反应混合物通过赛力特过滤以去除固体化合物，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化残留物以获得黄色固体状的化合物41a(0.41g,71.9％)。
中间体化合物41b:(4S,5R)-3-((2-(5-氨基-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,5- 二甲基环己-1-烯基)甲基)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料40b(0.9g,1.38mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并向其滴加雷尼镍(3mL)，然后在室温下氢化过夜。在完成反应之后，将反应混合物通过赛力特过滤以去除固体化合物，然后减压浓缩以去除溶剂。将残留物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,己烷/EtOAc＝20％至60％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物41b(0.7g,91.5％)。
中间体化合物42a:(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-碘-2-甲氧 基-4-甲基苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料41a(0.4g,0.70mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后向其依次缓慢滴加一水合对甲苯磺酸(0.4g,2.1mmol)以及亚硝酸钠(0.05g,0.74mmol)在水(2mL)中的溶液，然后在室温下搅拌2小时。然后，向其滴加碘化钾(0.13g,0.77mmol)，然后在室温下搅拌1小时。在完成反应之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和硫代硫酸钠溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物42a(0.18g,37.7％)。
中间体化合物42b:(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-碘-2-甲氧 基-4-(三氟甲基)苯基)-5,5-二环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料41b(0.7g,1.12mmol)溶解在乙腈(15mL)中，然后向其依次缓慢滴加一水合对甲苯磺酸(0.64g)以及亚硝酸钠(0.08g)在水(2mL)中的溶液，然后在室温下搅拌1小时。然后，向其滴加碘化钾(0.2g)，然后在室温下搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和硫代硫酸钠溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,己烷/EtOAc＝10至50％)纯化残留物以获得无色油状的化合物42b(0.48g,58.2％)。
实施例84:化合物605
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料42b(0.06g,0.08mmol)、硼酸7(0.02g,0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg,0.004mmol)和碳酸钠(0.02g,0.18mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝4:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物605(24mg,40.9％)。
MS(ESI)m/z 744.2(M++H)。
实施例85:化合物606
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氟-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料42b(0.06g,0.08mmol)、硼酸7(0.02g,0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg,0.004mmol)和碳酸钠(0.02g,0.18mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝4:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物606(14mg,23.3％)。
MS(ESI)m/z 762.2(M++H)。
实施例86:化合物607
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-3-氟-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸乙酯
将起始材料42b(0.06g,0.08mmol)、硼酸7(0.02g,0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg,0.004mmol)和碳酸钠(0.02g,0.18mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝4:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物607(21mg,34.3％)。
MS(ESI)m/z 776.2(M++H)。
实施例87:化合物608
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氯-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料42b(0.06g,0.08mmol)、硼酸7(0.02g,0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg,0.004mmol)和碳酸钠(0.02g,0.18mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝4:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物608(14mg,22.9％)。
MS(ESI)m/z 778.1(M++H)。
实施例88:化合物609
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料42b(0.06g,0.08mmol)、硼酸7(0.03g,0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg,0.004mmol)和碳酸钠(0.02g,0.18mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝4:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物609(27mg,45.2％)。
MS(ESI)m/z 758.2(M++H)。
实施例89:化合物611
5-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-3-氟吡啶甲酸
将起始材料42b(0.06g,0.08mmol)、硼酸7(0.03g,0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg,0.004mmol)和碳酸钠(0.02g,0.18mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,CH2Cl2/CH3OH＝15:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物611(2.1mg,3.4％)。
MS(ESI)m/z 749.1(M++H)。
实施例90:化合物612
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
将起始材料605(0.02g,0.03mmol)和一水合氢氧化锂(3.0mg,0.13mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 6.0。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物612(10mg,53.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.90(2d,2H,J＝8.4Hz),7.67(s,1H),7.53(2s,2H),7.16(2d,2H,J＝8.1Hz),7.0(2s,1H),6.75(s,1H),5.41(t,1H,J＝8.3Hz),3.85-3.65(m,5H),3.30(2d,1H,J＝14.4Hz),2.49-1.66(m,4H),1.46(m,2H),0.82(3s,6H),0.25(2d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 730.3(M++H)。
实施例91:化合物613
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氟-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
将起始材料606(0.01g,0.02mmol)和一水合氢氧化锂(2.0mg,0.09mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 6.0。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物613(9mg,62.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.98-7.73(m,5H),7.39-7.22(m,3H),6.98(2s,1H),5.59(m,1H),4.04-3.87(m,5H),3.42(2s,1H),2.45-1.89(m,4H),1.48(m,2H),1.01(t,6H,J＝14.1Hz),0.43(d,3H,J＝6.4Hz)
MS(ESI)m/z 749.2(M++H)。
实施例92:化合物614
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-3-氟-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
将起始材料607(0.02g,0.03mmol)和一水合氢氧化锂(3.0mg,0.13mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 6.0。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物614(8mg,41.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.96(m,1H),7.89(s,1H),7.72(2s,2H),7.23-6.94(m,4H),5.61(t,1H,J＝8.4Hz),4.04-3.85(m,5H),3.47(2d,1H,J＝15.1Hz),2.45-1.89(m,4H),1.49(m,2H),1.01(2d,6H,J＝14.8Hz),0.49(2d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 748.2(M++H)。
实施例93:化合物615
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氯-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
将起始材料608(0.01g,0.02mmol)和一水合氢氧化锂(2.0mg,0.08mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 6.0。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物615(9mg,71.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.16-7.66(m,5H),7.38(t,1H,J＝11.8Hz),7.26(2s,1H),6.95(2s,1H),5.63(m,1H),4.05-3.85(m,5H),3.71-3.39(m,1H),2.54-1.89(m,4H),1.49(m,2H),0.96(m,6H),0.43(m,3H)
MS(ESI)m/z 762.2(M+-H)。
实施例94:化合物616
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
将起始材料609(0.03g,0.03mmol)和一水合氢氧化锂(4.0mg,0.17mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 6.0。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物616(16mg,65.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.99-7.84(m,3H),7.74-7.71(m,2H),7.22(m,2H),7.06-6.84(m,1H),5.62(m,1H),4.13-3.92(m,2H),3.87(4s,3H),3.59-3.39(m,1H),2.53-1.85(m,7H),1.46(m,2H),1.01(m,6H),0.44(m,3H)
MS(ESI)m/z 744.3(M++H)。
实施例95:化合物619
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2'-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料42a(0.05g,0.07mmol)、硼酸7(14mg,0.08mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.0mg,0.003mmol)和碳酸钠(15mg,0.14mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,1.3mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌15分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化残留物以获得无色油状的化合物619(18mg,38.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.01-8.08(m,2H),7.86(s,1H),7.73(d,2H,J＝10.1Hz),7.27-7.37(m,2H),6.85(d,1H,J＝4.2Hz),6.76(d,1H,J＝19.4Hz),5.58-5.62(m,1H),3.93-4.01(m,5H),3.80(d,3H,J＝13.7Hz),3.66(d,0.6H,J＝13.7Hz),3.51(d,0.4H,J＝14.6Hz),2.00-2.60(m,5H),1.90-1.98(m,2H),1.43-1.54(m,2H),1.00-1.06(m,6H),0.38-0.44(m,3H)
MS(ESI)m/z 690.2(M++H)。
实施例96:化合物620
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2'-甲基联苯-4-羧酸
将起始材料619(0.02g,0.02mmol)和一水合氢氧化锂(3.0mg,0.11mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝5:1,0.6mL)中，然后在50℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用1M盐酸溶液和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化残留物以获得无色油状的化合物620(9mg,61.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.09(m,2H),7.87(s,1H),7.74(d,2H,J＝9.7Hz),7.41(d,1H,J＝8.3Hz),7.32(d,1H,J＝8.3Hz),6.86(d,1H,J＝5.0Hz),6.77(d,1H,J＝19.3Hz),5.59-5.62(m,1H),3.89-4.07(m,2H),3.78-3.82(m,3H),3.49-3.68(m,1H),2.00-2.60(m,5H),1.86-1.98(m,2H),1.43-1.54(m,2H),0.96-1.06(m,6H),0.39-0.45(m,3H)
MS(ESI)m/z 676.2(M++H)。
实施例97:化合物638
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-3-氯-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料42b(0.06g,0.08mmol)、硼酸7(0.04g,0.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg,0.004mmol)和碳酸钠(0.03g,0.24mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝4:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物638(15mg,25.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.86-7.80(m,2H),7.72(2s,2H),7.36(2d,1H,J＝1.6Hz),7.24-7.16(m,2H),6.92(d,1H,J＝1.1Hz),5.61(t,1H,J＝7.9Hz),4.04-3.84(m,8H),3.47(2d,1H,J＝14.5Hz),2.51-1.89(m,4H),1.49(m,2H),1.01(2d,6H,J＝14.0Hz),0.46(2d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 778.1(M++H)。
实施例98:化合物639
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-3,4'-二甲氧基-2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料42b(0.06g,0.08mmol)、硼酸7(0.03g,0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg,0.004mmol)和碳酸钠(0.02g,0.19mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝4:1)纯化残留物以获得无色油状的化合物639(11mg,20.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.87(s,1H),7.79(2d,1H,J＝7.8Hz),7.72(2s,2H),7.18(2s,1H),6.96-6.79(m,3H),5.60(2d,1H,J＝8.2Hz),4.05-3.83(m,11H),3.48(2d,1H,J＝14.7Hz),2.49-1.89(m,4H),1.49(m,2H),1.01(2d,6H,J＝15.0Hz),0.46(2d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 774.2(M++H)。
实施例99:化合物632
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-3-氯-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
将起始材料638(0.02g,0.02mmol)和一水合氢氧化锂(2.0mg,0.1mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在45℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 6.0。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:2)纯化残留物以获得无色油状的化合物632(4mg,27.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.99(2d,1H,J＝8.0Hz),7.87(s,1H),7.73(2s,2H),7.39(2d,1H,J＝1.5Hz),7.31-7.19(m,2H),6.94(2s,1H),5.62(t,1H,J＝8.1Hz),4.04-3.89(m,2H),3.83(2s,3H),3.48(2d,1H,J＝14.6Hz),2.49-1.86(m,4H),1.48(m,2H),1.01(2d,6H,J＝14.0Hz),0.46(2d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 764.1(M++H)。
实施例100:化合物633
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-3,4'-二甲氧基-2'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
将起始材料639(9.0mg,0.01mmol)和一水合氢氧化锂(1.0mg,0.06mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在45℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 6.0。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:2)纯化残留物以获得无色油状的化合物633(7mg,73.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.18(2d,1H,J＝8.2Hz),7.85(s,1H),7.71(2s,2H),7.23(2s,1H),7.09-6.97(m,3H),5.60(2d,1H,J＝8.1Hz),4.13(2s,3H),4.01(m,2H),3.81(2s,3H),3.47(2d,1H,J＝14.6Hz),2.55-1.93(m,4H),1.52(m,2H),1.04(2d,6H,J＝12.2Hz),0.42(2d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 760.2(M++H)。
实施例101:化合物683
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2,2'-二甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料42a(0.080g,0.117mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.036g,0.129mmol)、Pd(di-t-Bupf)Cl2(0.004g,0.006mmol)和碳酸钠(0.025g,0.235mmol)添加到二甲氧基乙烷(1mL)/水(0.3mL)中，并通过微波照射在120℃加热15分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至15％)纯化浓缩物以获得无色油状的化合物683(0.025g,30.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1阻转异构体混合物；δ 7.94(s,1H),7.87-7.88(m,2H),7.72-7.75(m,2H),6.95-7.18(m,1H),6.68-6.78(m,2H),5.60-5.64(m,1H),3.87-4.06(m,2H),3.91-3.93(m,3H),3.77-3.81(m,3H),3.48-3.64(m,1H),2.20-2.60(m,2H),2.01-2.18(m,6H),1.87-1.98(m,2H),1.42-1.52(m,2H),0.96-1.05(m,6H),0.32-0.46(m,3H)
MS(ESI)m/z 704.2(M++H)。
实施例102
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2,2'-二甲基联苯-4-羧酸
在50℃，将起始材料683(0.025g,0.036mmol)和无水氢氧化锂(0.004g,0.178mmol)溶解在二氧己环(1mL)/水(0.25mL)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌8小时。然后，向反应混合物添加1M盐酸的水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化浓缩物以获得白色泡沫状固体形式的期望的化合物684(0.011g,44.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1阻转异构体混合物；δ 7.94-8.02(m,2H),7.87(s,1H),7.74(d,1H,J＝9.6Hz),7.00-7.23(m,1H),6.69-6.79(m,2H),5.61-5.63(m,1H),3.88-4.02(m,2H),3.78-3.82(m,3H),3.50-3.36(m,1H),2.20-2.60(m,2H),2.03-2.18(m,6H),1.87-1.94(m,2H),1.40-1.60(m,2H),0.96-1.06(m,6H),0.33-0.47(m,3H)
MS(ESI)m/z 690.3(M++H)。
根据反应路线11制备新颖的化合物
实施例103:化合物594
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2,4'-二甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料17(50mg,0.09mmol)和5'-氯-2,4'-二甲氧基联苯-4-羧酸甲酯45(36mg,0.12mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,0.4mL)中，然后脱气。然后，向反应混合物滴加Pd(dbpf)Cl2(13mg,0.02mmol)和碳酸钠(87mg,0.83mmol)，并将混合物在微波照射的同时于120℃搅拌20分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至30％)纯化残留物以获得无色油状的化合物594(15mg,24％)。
MS(ESI)m/z 706.2(M++H)。
实施例104:化合物597
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2,4'-二甲氧基联苯-4-羧酸
将起始材料594(13mg,0.02mmol)溶解在二氧己环(1mL)中，并向其滴加一水合氢氧化锂(4mg,0.09mmol)在水(0.25mL)中的溶液，然后在50℃搅拌3小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水、饱和氯化铵和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(己烷/EtOAc＝50％)纯化残留物以获得黄色固体状的化合物597(5mg,39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.6阻转异构体混合物；δ 7.85-7.83(br m,1H),7.79-7.72(m,3H),7.66-7.62(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.38-7.28(m,1H),7.20-7.17(m,1H),6.92-6.87(m,1H),5.60-5.55(m,1H),4.01-3.79(m,8H),3.72-3.53(m,1H),2.57-2.02(brm,2H),1.99-1.94(br m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.06-1.01(m,6H),0.44-0.34(m,3H)
MS(ESI)m/z 692.2(M++H)。
实施例105:化合物667
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料17(0.26g,0.47mmol)、3'-氯-5'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯(0.13g,0.39mmol)、碳酸钠(0.11g,1.02mmol)和Pd(dppf)Cl2(12.7mg,0.02mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,12mL)中，随后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,己烷/EtOAc＝5％至20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物667(0.31g,100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 8.41(2d,1H,J＝1.5Hz),8.21(dd,1H,J＝8.0,1.3Hz),7.88-7.71(m,4H),7.39(d,1H,J＝8.0Hz),6.95-6.86(m,2H),5.67-5.59(m,1H),4.12-3.98(m,4H),3.87(m,1H),3.63(2d,1H,J＝14.7Hz),2.38-2.08(m,2H),1.95,1.76(2s,2H),1.50,1.35(2t,2H,J＝6.4Hz),1.05-0.88(m,6H),0.74,0.41(2d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 732.2(M++H)。
实施例106:化合物668
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
将起始材料667(0.05g,0.07mmol)和无水氢氧化锂(8.2mg,0.34mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,4.0mL)中，然后在50℃搅拌12小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2。然后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后用盐水清洗。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:2)纯化残留物以获得无色油状的化合物668(17mg,34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.47(s,1H),8.27(d,1H,J＝7.7Hz),7.86(s,1H),7.74(s,2H),7.42(d,1H,J＝7.9Hz),6.94-6.87(m,3H),5.61(d,1H,J＝8.1Hz),4.04(d,1H,J＝14.8Hz),3.88(m,1H),3.77(d,1H,J＝14.8Hz),2.34(m,2H),1.95(s,2H),1.50(t,2H,J＝6.2Hz),1.01(d,6H,J＝16.3Hz),0.41(d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 718.2(M++H)。
实施例107:化合物692
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-氟-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料17(0.050g,0.089mmol)、3'-氯-4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(0.023g,0.081mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.003g,0.004mmol)和碳酸钠(0.019g,0.178mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1,0.5mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,EtOAc/己烷＝14％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物692(0.053g,97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.92-7.86(m,3H),7.76-7.72(m,2H),7.26-7.17(m,2H),7.11-7.01(m,2H),5.66-5.59(m,1H),4.08-3.91(m,5H),3.64-3.61(m,1H),2.50-2.24(m,5H),1.97(s,2H),1.55-1.49(m,2H),1.06-1.01(m,6H),0.46-0.42(m,3H)
MS(ESI)m/z 678.1(M++H)。
实施例108:化合物694
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-氟-2-甲基联苯-4-羧酸
将起始材料692(0.053g,0.078mmol)和一水合氢氧化锂(0.016g,0.392mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.0mL)中，然后在50℃搅拌4小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，减压浓缩以去除溶剂，然后用乙酸乙酯稀释，并向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2，然后用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝10％)纯化残留物以获得无色油状的化合物694(0.031g,59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.02-7.96(m,2H),7.86-7.77(m,3H),7.31-7.20(m,2H),7.19-7.03(m,2H),5.67-5.60(m,1H),4.13-4.01(m,2H),3.65-3.62(m,1H),2.53-2.22(m,5H),1.98(s,2H),1.56-1.49(m,2H),1.07-1.00(m,6H),0.48-0.44(m,3H)
MS(ESI)m/z 664.2(M++H。
实施例109:化合物693
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料17(0.050g,0.089mmol)、3'-氯-4'-氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(0.027g,0.081mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.003g,0.004mmol)和碳酸钠(0.019g,0.178mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1,0.5mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,EtOAc/己烷＝14％)纯化残留物以获得浅黄色发泡固体状的化合物693(0.036g,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.43(d,1H,J＝5.3Hz),8.23(t,1H,J＝8.9Hz),7.88(s,1H),7.78-7.74(m,2H),7.42(dd,1H,J＝19.7,8.0Hz),7.23-7.21(m,1H),7.17-7.06(m,2H),5.67-5.61(m,1H),4.15-3.91(m,5H),3.68-3.60(m,1H),2.50-2.19(m,2H),2.06-1.94(m,2H),1.59-1.49(m,2H),1.08-1.02(m,6H),0.48-0.41(m,3H)
MS(ESI)m/z 732.1(M++H)。
实施例110:化合物695
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
将起始材料693(0.036g,0.050mmol)和一水合氢氧化锂(0.010g,0.248mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.0mL)中，然后在50℃搅拌4小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，减压浓缩以去除溶剂，然后用乙酸乙酯稀释，并向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2，然后用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝10％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物695(0.018g,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.51(d,1H,J＝4.6Hz),8.31(t,1H,J＝8.5Hz),7.89(s,1H),7.78(d,2H,J＝15.4Hz),7.47(dd,1H,J＝18.9,8.0Hz),7.24(s,1H),7.19-7.08(m,2H),5.70-5.63(m,1H),4.16-3.92(m,2H),3.69-3.62(m,1H),2.56-2.18(m,2H),2.06-1.95(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.08-1.03(m,6H),0.45-0.39(m,3H)
MS(ESI)m/z 718.1(M++H)。
实施例111:化合物699
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2,5'-二氟联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料17(0.16g,0.28mmol)、3'-氯-2,5'-二氟联苯-4-羧酸甲酯(0.06g,0.23mmol)、碳酸钠(0.06g,0.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(7.5mg,0.01mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，随后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,己烷/EtOAc＝5％至30％)纯化残留物以获得无色油状的化合物699(67mg,56.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；阻转异构体混合物；δ 7.89-7.73(m,4H),7.49-7.42(m,2H),7.17-7.10(m,2H),6.89-6.86(m,1H),5.68-5.55(m,1H),4.12-3.90(m,5H),3.62(2d,1H,J＝14.9Hz),2.37-2.07(m,2H),1.97,1.76(2s,2H),1.51,1.34(2t,2H,J＝6.4Hz),1.06-0.94(m,6H),0.37(2d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 682.2(M++H)。
实施例112:化合物702
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2,5'-二氟联苯-4-羧酸
将起始材料699(0.02g,0.03mmol)和无水氢氧化锂(3.3mg,0.14mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.25mL)中，然后在45℃搅拌12小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2。接下来，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:2)纯化残留物以获得无色油状的化合物702(11mg,59.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.01-7.88(m,3H),7.74(s,2H),7.52(m,1H),7.21-7.12(m,2H),6.90(m,1H),5.59(d,1H,J＝6.8Hz),4.07(d,1H,J＝15.0Hz),3.96(m,1H),3.81(d,1H,J＝14.9Hz),2.26(m,2H),1.93(s,2H),1.47(m,2H),1.04(d,6H,J＝12.9Hz),0.46(d,3H,J＝6.7Hz)
MS(ESI)m/z 669.1(M++H)。
实施例113:化合物700
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5'-氟联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料17(0.14g,0.25mmol)、3'-氯-5'-氟联苯-4-羧酸甲酯(0.05g,0.2mmol)、碳酸钠(56.2mg,0.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(6.6mg,0.01mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，随后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成之后，将反应混合物冷却至室温，倾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,己烷/EtOAc＝5％至30％)纯化残留物以获得无色油状的化合物700(88mg,65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.09(m,2H),7.85(s,1H),7.71(s,2H),7.59(m,2H),7.21(m,1H),7.13(t,1H,J＝1.5Hz),6.84(m,1H),5.60(d,1H,J＝8.1Hz),4.07(d,1H,J＝12.9Hz),3.94(m,4H),3.73(d,1H,J＝14.9Hz),2.33(m,2H),2.04(m,2H),1.52(t,2H,J＝6.4Hz),1.03(d,6H,J＝15.4Hz),0.43(d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 664.2(M++H)。
实施例114:化合物703
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5'-氟联苯-4-羧酸
将起始材料700(0.02g,0.04mmol)和无水氢氧化锂(4.3mg,0.18mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.25mL)中，然后在45℃搅拌12小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2。接下来，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:2)纯化残留物以获得无色油状的化合物703(15mg,63.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.16(d,2H,J＝4.1Hz),7.85(s,1H),7.72(s,2H),7.59(d,2H,J＝11.5Hz),7.21-7.13(m,2H),6.85(m,1H),5.61(d,1H,J＝8.2Hz),4.09(d,1H,J＝14.9Hz),3.94(m,1H),3.73(d,1H,J＝14.9Hz),2.36(m,2H),2.01(m,2H),1.52(t,2H,J＝6.2Hz),1.04(d,6H,J＝15.6Hz),0.43(d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 650.1(M++H)。
实施例115:化合物701
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氟联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料17(0.16g,0.28mmol)、3'-氯-2-氟联苯-4-羧酸甲酯(0.06g,0.2mmol)、碳酸钠(63.5mg,0.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(7.5mg,0.01mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，随后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成之后，将反应混合物冷却至室温，倾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,己烷/EtOAc＝5％至30％)纯化残留物以获得无色油状的化合物701(64mg,41.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.88(2d,1H,J＝1.6Hz),7.84(s,1H),7.79(2d,1H,J＝1.5Hz),7.73(s,2H),7.50-7.42(m,3H),7.32(s,1H),7.15(m,1H),5.56(d,1H,J＝8.1Hz),4.04(d,1H,J＝14.8Hz),3.94-3.89(m,4H),3.75(d,1H,J＝14.8Hz),2.38(m,2H),1.97(s,2H),1.51(t,2H,J＝6.4Hz),1.03(d,6H,J＝12.9Hz),0.33(d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 664.1(M++H)。
实施例116:化合物704
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氟联苯-4-羧酸
将起始材料701(0.02g,0.04mmol)和无水氢氧化锂(4.3mg,0.18mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.25mL)中，然后在45℃搅拌12小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2。接下来，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:2)纯化残留物以获得无色油状的化合物704(7mg,29.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.95(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.88-7.86(m,3H),7.73(s,2H),7.53(t,1H,J＝7.8Hz),7.44(m,2H),7.34(s,1H),7.18(m,1H),5.57(d,1H,J＝8.1Hz),4.06(d,1H,J＝15.0Hz),3.93(m,1H),3.76(d,1H,J＝14.9Hz),2.42(m,2H),2.00(m,2H),1.52(t,2H,J＝6.3Hz),1.04(d,6H,J＝12.9Hz),0.29(d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 650.2(M++H)。
实施例117:化合物708
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-氟联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料17(0.050g,0.089mmol)、3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(0.021g,0.081mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.003g,0.004mmol)和碳酸钠(0.019g,0.178mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1,1.0mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物708(0.028g,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.10-8.02(m,2H),7.85(s,1H),7.73(d,2H,J＝12.2Hz),7.57(dd,2H,J＝20.1,8.2Hz),7.51-7.47(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.18-7.09(m,1H),5.64-5.58(m,1H),4.07-3.97(m,2H),3.94-3.92(m,3H),3.63-3.57(m,1H),2.50-2.20(m,2H),1.99-1.98(m,2H),1.58-1.51(m,2H),1.09-1.01(m,6H),0.44(t,3H,J＝7.2Hz)
MS(ESI)m/z 664.3(M++H)。
实施例118:化合物709
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-氟联苯-4-羧酸
将起始材料708(0.012g,0.019mmol)和一水合氢氧化锂(0.004g,0.093mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.0mL)中，然后在50℃搅拌4小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，减压浓缩以去除溶剂，然后用乙酸乙酯稀释，并向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2，然后用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,EtOAc/己烷＝50％)纯化残留物以获得无色液体状的化合物709(0.008g,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.21-8.15(m,2H),7.86(s,1H),7.73(d,2H,J＝12.6Hz),7.61(dd,2H,J＝20.0,8.4Hz),7.53-7.49(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.20-7.11(m,1H),5.65-5.58(m,1H),4.10-3.93(m,2H),3.63-3.59(m,1H),2.52-2.21(m,2H),1.94(s,2H),1.59-1.53(m,2H),1.08-1.03(m,6H),0.48-0.43(m,3H)
MS(ESI)m/z 650.2(M++H)。
实施例119:化合物714
4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸甲酯
将起始材料17(0.056g,0.099mmol)、4-(4-氯吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(0.026g,0.099mmol)、碳酸钠(0.032g,0.298mmol)和Pd(dbpf)Cl2(0.003g,0.005mmol)添加到二甲氧基乙烷(0.9mL)/水(0.3mL)中，并通过微波照射在120℃加热30分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化残留物以获得澄清油状的期望的化合物714(0.020g,30.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.66(d,1H,J＝4.8Hz),7.94-7.85(m,3H),7.70(s,2H),7.41(d,1H,J＝8.0Hz),7.18(s,1H),7.07(m,1H),5.60(d,1H,J＝7.6Hz),4.08-4.04(m,1H),3.91(s,4H),3.70(m,1H),2.45-2.20(m,5H),1.95(m,2H),1.51(m,2H),1.25(m,2H),1.01(d,6H,J＝14.8Hz),0.43(d,3H,J＝6.0Hz)
MS(ESI)m/z 661.1(M++H)。
实施例120:化合物716
4-(4-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基) 甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸
在室温下，将起始材料714(0.020g,0.030mmol)和一水合氢氧化锂(0.025g,0.605mmol)溶解在二氧己环(8mL)/水(2mL)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌16小时。然后，向反应混合物添加1M盐酸，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至100％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的期望的化合物716(0.012g,61.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.72(m,1H),7.97-7.81(m,3H),7.66(s,2H),7.45-7.14(m,3H),5.58(m,1H),3.97-3.91(m,2H),3.61-3.54(m,1H),2.36(s,3H),2.28-2.09(m,2H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),1.01(m,6H),0.46(m,3H)
MS(ESI)m/z 647.2(M++H)。
实施例121:化合物726
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-氯-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料17(0.150g,0.267mmol)、3'-溴-4'-氯-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯(WO2007/79186A2)(0.136g,0.401mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.009g,0.013mmol)和碳酸钠(0.085g,0.802mmol)添加到二甲基甲酰胺(0.8mL)/水(0.4mL)中，并且通过微波照射在90℃加热20分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得不纯形式的期望的化合物726(0.030g,16.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.97-7.73(m,5H),7.46(m,1H),7.18(m,2H),7.05(m,1H),5.67(m,1H),4.15(m,2H),3.95(m,3H),3.55(m,1H),2.60-2.35(m,2H),2.30-2.26(m,3H),2.00-1.90(m,2H),1.57-1.45(m,2H),1.00-0.91(m,6H),0.50-0.46(m,3H)
MS(ESI)m/z 694.1(M++H)。
实施例122:化合物727
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-氯-2-甲基联苯-4-羧酸
在室温下，将起始材料726(0.020g,0.029mmol)和一水合氢氧化锂(0.012g,0.288mmol)溶解在二氧己环(4mL)/水(1mL)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌16小时。然后，向反应混合物添加1M盐酸，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过PTLC纯化浓缩物以获得白色泡沫状固体形式的期望的化合物727(0.010g,51.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.04-7.94(m,2H),7.89(m,1H),7.78-7.74(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.33-7.18(m,2H),7.08(m,1H),5.67(2d,1H,J＝8.1Hz),4.17-3.95(m,2H),3.53(2d,1H,J＝14.8Hz),2.60-2.35(m,2H),2.33-2.29(m,3H),1.98(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.11-1.04(m,6H),0.50(2d,3H,J＝5.0Hz)
MS(ESI)m/z 680.1(M++H)。
根据反应路线12制备新颖的化合物
中间体化合物48:4'-甲氧基-2-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料4-甲氧基硼酸46(0.32g,2.12mmol)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯47(0.6g,2.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g,0.11mmol)和碳酸钠(0.45g,4.24mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝4:1,5mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO212g,EtOAc/己烷＝0％至15％)纯化残留物以获得无色油状的化合物48(0.46g,70％)。
中间体化合物49:3'-碘-4'-甲氧基-2-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料48(0.46g,1.48mmol)、碘(0.41g,1.63mmol)和硫酸银(0.51g,1.63mmol)溶解在甲醇(10mL)中，然后在室温下搅拌2小时。在完成反应之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和硫代硫酸钠溶液和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2EtOAc/己烷＝0％至15％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物49(0.25g,39.1％)。
中间体化合物50:4'-甲氧基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-2-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料49(0.253g,0.580mmol)、双(频哪醇酯)二硼(0.22g,0.87mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g,0.03mmol)和碳酸钠(0.18g,1.74mmol)溶解在二甲亚砜(10mL)中，然后在80℃搅拌8小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至25％)纯化残留物以获得无色油状的化合物50(75mg,29.6％)。
中间体化合物51：3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代 噁唑烷-3-基)甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲 酯
将起始材料50(75mg,0.17mmol)、化合物16(0.09g,0.17mmol)、Pd(dbpf)Cl2(6.0mg,0.009mmol)和碳酸钠(36mg,0.34mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝4:1,1.25mL)中，然后在80℃搅拌3小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化残留物以获得无色油状的化合物51(0.4g,31.3％)。
实施例123:化合物618
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
将起始材料51(0.04g,0.06mmol)和无水氢氧化锂(7.0mg,0.29mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.25mL)中，然后在50℃搅拌8小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用1M盐酸溶液和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化残留物以获得无色油状的化合物618(20mg,47.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；2:3阻转异构体混合物；δ 8.50(d,0.6H,J＝1.1Hz),8.48(d,0.4H,J＝1.1Hz),8.29(dd,0.6H,J＝6.0,1.2Hz),8.26(dd,0.4H,J＝6.0,1.2Hz),7.88(s,1H),7.77–7.74(m,2H),7.49(d,0.6H,J＝6.0Hz),7.42(d,0.4H,J＝6.0Hz),7.24(d,0.4H,J＝1.6Hz),7.22(d,0.6H,J＝1.6Hz),7.03–6.99(m,1H),6.96(d,0.4H,J＝8.6Hz),6.92(d,0.6H,J＝8.6Hz),5.66-5.62(m,1H),4.07-3.90(m,2H),3.86-3.84(m,3H),3.69(d,0.6H,J＝10.9Hz),3.54(d,0.4H,J＝11.2Hz),2.60-2.02(br m,2H),1.98-1.90(br m,2H),1.58-1.45(br m,2H),1.08-1.01(m,6H),0.45(d,1.2H,J＝4.9Hz),0.35(d,1.8H,J＝4.9Hz)
MS(ESI)m/z 730.1(M++H)。
根据反应路线13制备新颖的化合物
中间体化合物53a:2-(3-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯羧酸乙酯
将起始材料52(0.31g,1.01mmol)、化合物8(0.12mL,1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g,0.05mmol)和碳酸钠(0.27g,2.5mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,12mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝5％)纯化残留物以获得无色油状的化合物53a(0.25g,84.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.22(m,2H),7.12(dd,1H,J＝2.6,1.6Hz),7.00(m,1H),3.89(q,2H,J＝7.2Hz),2.37(m,2H),2.21(t,2H,J＝2.4Hz),1.49(t,2H,J＝6.4Hz),1.01(s,6H),0.89(t,3H,J＝7.2Hz)。
中间体化合物53b:2-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯羧酸乙酯
将起始材料52(0.51g,1.66mmol)、化合物8(0.20mL,1.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g,0.08mmol)和碳酸钠(0.44g,4.14mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,12mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝5％至35％)纯化残留物以获得无色油状的化合物53b(0.37g,71.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 6.97(m,1H),6.91(d,1H,J＝1.4Hz),6.75(m,1H),3.93(q,2H,J＝7.2Hz),2.34(m,2H),2.20(t,2H,J＝2.4Hz),1.48(t,2H,J＝6.4Hz),0.99(s,6H),0.93(t,3H,J＝7.2Hz)。
中间体化合物54a:2-(3-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛
将起始材料53a(0.25g,1.0mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，并在0℃向其滴加氢化铝锂(2.6mL)，然后在室温下搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂，由此获得无色油状的醇化合物(0.17g,79.4％)，其随后在没有任何额外的纯化的情况下用于接下来的反应。
将上述制备的醇化合物(0.17g,0.68mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且向其滴加DMP(0.43g,1.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝5％至20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物54a(0.13g,74.7％)。
中间体化合物54b:2-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛
将起始材料53b(0.31g,1.0mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，并在0℃向其滴加氢化铝锂(1.5mL)，然后在室温下搅拌5小时。在完成反应之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂，由此获得无色油状的醇化合物(0.29g,100％)，其随后在没有任何额外的纯化的情况下用于接下来的反应。
将上述制备的醇化合物(0.29g,1.06mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且向其滴加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane,DMP)(0.68g,1.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，然后用盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝5％至25％)纯化残留物以获得黄色油状的化合物54b(0.15g,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 9.52(s,1H),7.11(m,1H),7.03(m,1H),6.88(m,1H),2.51(m,2H),2.15(t,2H,J＝2.1Hz),1.54(t,2H,J＝6.4Hz),0.99(s,6H)。
中间体化合物55a:(1R,2S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-((2-(3-氯苯基)-5, 5-二甲基环己-1-烯基)甲基氨基)丙-1-醇
将起始材料54a(0.13g,0.51mmol)、氨基醇化合物4(0.17g)和乙酸(0.03mL)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并在室温下向其滴加氰基硼氢化钠(33.5mg)，然后搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂，由此在没有额外的纯化的情况下获得无色油状的化合物55a(0.28g,100％)。
中间体化合物55b:(1R,2S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-((2-(3-氯-5-氟苯 基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基氨基)丙-1-醇
将起始材料54b(0.15g,0.55mmol)、氨基醇化合物4(0.19g)和乙酸(0.03mL)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并在室温下向其滴加氰基硼氢化钠(36.2mg)，然后搅拌3小时。在完成反应之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂，由此在没有额外的纯化的情况下获得黄色油状的化合物55b(0.33g,100％)。
中间体化合物56a:(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(3-氯苯基)-5, 5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料55a(0.28g,0.54mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并向其添加二异丙基乙胺(0.56mL)和三光气(0.1g)，然后搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝5％至20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物56a(0.19g,63.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.85(s,1H),7.73(s,2H),7.25-7.20(m,2H),7.09(t,1H,J＝1.8Hz),6.98(dt,1H,J＝7.0,1.6Hz),5.59(d,1H,J＝8.2Hz),4.01(d,1H,J＝14.8Hz),3.89(m,1H),3.64(d,1H,J＝14.8Hz),2.37-2.25(m,2H),1.93(s,2H),1.49(t,2H,J＝6.4Hz),1.00(m,6H),0.39(d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 546.1(M++H)。
中间体化合物56b:(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(3-氯-5-氟苯 基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料55b(0.33g,0.61mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并向其添加二异丙基乙胺(0.64mL)和三光气(0.1g)，然后搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝5％至20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物56b(0.17g,48.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.86(s,1H),7.74(s,2H),6.99(dt,1H,J＝8.4,2.1Hz),6.89(t,1H,J＝1.4Hz),6.73(m,1H),5.61(d,1H,J＝8.1Hz),4.03(d,1H,J＝14.9Hz),3.91(m,1H),3.63(d,1H,J＝14.9Hz),2.32-2.24(m,2H),1.93(s,2H),1.49(t,2H,J＝6.5Hz),1.01(2s,6H),0.45(d,3H,J＝6.6Hz)。
实施例124:化合物649
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料56a(0.13g,0.24mmol)、硼酸频哪醇酯57(0.08g,0.29mmol)、Pd(dbpf)Cl2(8.0mg,0.01mmol)和碳酸钠(0.06g,0.57mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝5％至30％)纯化残留物以获得无色油状的化合物649(15mg,9.5％)。
MS(ESI)m/z 660.3(M++H)。
实施例125:化合物648
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5'-氟-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料56b(0.07g,0.13mmol)、硼酸频哪醇酯57(0.04g,0.15mmol)、Pd(dbpf)Cl2(4.0mg,0.006mmol)和碳酸钠(0.03g,0.3mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:4)纯化残留物以获得无色油状的化合物648(21mg,24.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.94(s,1H),7.88-7.87(m,2H),7.73(s,2H),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),6.92(dt,1H,J＝6.9,2.2Hz),6.84-6.82(m,2H),5.61(d,1H,J＝8.1Hz),4.06(d,1H,J＝14.6Hz),3.93-3.90(m,4H),3.74(d,1H,J＝14.8Hz),2.38-2.27(m,5H),1.95(s,2H),1.51(t,2H,J＝6.5Hz),1.03,1.00(2s,6H),0.42(d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 678.2(M++H)。
实施例126:化合物651
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲基联苯-4-羧酸
将起始材料649(0.02g,0.02mmol)和一水合氢氧化锂(3.0mg,0.11mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在45℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:2)纯化残留物以获得无色油状的化合物651(6.4mg,40.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.00(s,1H),7.94(d,1H,J＝8.0Hz),7.85(s,1H),7.72(s,2H),7.39(t,1H,J＝7.6Hz),7.22(m,2H),7.11(d,1H,J＝7.6Hz),7.00(s,1H),5.59(d,1H,J＝8.0Hz),4.06(d,1H,J＝14.6Hz),3.78(m,1H),3.77(d,1H,J＝14.7Hz),2.46-2.27(m,5H),1.95(s,2H),1.51(t,2H,J＝6.2Hz),1.04,1.01(2s,6H),0.37(d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 646.2(M++H)。
实施例127:化合物650
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5'-氟-2-甲基联苯-4-羧酸
将起始材料648(0.02g,0.03mmol)和一水合氢氧化锂(4.0mg,0.15mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在45℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,己烷/EtOAc＝1:2)纯化残留物以获得无色油状的化合物650(5.5mg,30.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.00(s,1H),7.94(d,1H,J＝8.0Hz),7.86(s,1H),7.73(s,2H),7.23(s,1H),6.92-6.83(m,3H),5.61(d,1H,J＝8.0Hz),4.07(d,1H,J＝14.8Hz),3.92(m,1H),3.75(d,1H,J＝14.7Hz),2.43-2.28(m,5H),1.90(s,2H),1.51(t,2H,J＝6.4Hz),1.04,1.00(2s,6H),0.43(d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 664.2(M++H)。
根据反应式14制备新颖的化合物
实施例128:化合物642
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氯-4'-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料59(0.26g,0.39mmol)、硼酸60(0.09g,0.43mmol)、Pd(dbpf)Cl2(13mg,0.02mmol)和碳酸钠(0.12g,1.17mmol)溶解在二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,4mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝20％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物642(0.12g,41.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.40阻转异构体混合物；δ 8.14(d,0.6H,J＝1.6Hz),8.10(d,0.4H,J＝1.6Hz),7.96(dd,0.6H,J＝8.0,1.7Hz),7.92(dd,0.4H,J＝8.0,1.7Hz),7.86-7.85(m,1H),7.74-7.71(m,2H),7.41-7.30(m,2H),7.13-7.11(m,1H),6.96(d,0.4H,J＝8.5Hz),6.92(d,0.6H,J＝8.5Hz),5.59(d,1H,J＝8.1Hz),4.00-3.89(m,5H),3.84-3.81(m,3H),3.70(d,0.6H,J＝14.7Hz),3.53(d,0.4H,J＝14.7Hz),2.58-2.05(m,2H),1.95-1.93(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.07-1.02(m,6H),1.42(d,1.2H,J＝6.5Hz),0.36(d,1.8H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 710.1(M++H)。
实施例129:化合物643
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氯-4'-甲氧基联苯-4-羧酸
将起始材料642(0.02g,0.03mmol)和一水合氢氧化锂(6.0mg,0.14mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,0.5mL)中，然后在45℃搅拌过夜。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，减压浓缩以去除溶剂，然后用乙酸乙酯稀释，并向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2，然后用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,CH2Cl2/CH3OH＝5％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物643(19mg,95.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.4阻转异构体混合物；δ 8.19(d,0.6H,J＝1.6Hz),8.16(d,0.4H,J＝1.6Hz),8.01(dd,0.6H,J＝8.0,1.7Hz),7.98(dd,0.4H,J＝8.0,1.7Hz),7.85-7.84(m,1H),7.73-7.71(m,2H),7.43(d,0.6H,J＝8.0Hz),7.37(d,0.4H,J＝8.0Hz),7.34-7.31(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.96(d,0.4H,J＝8.6Hz),6.92(d,0.6H,J＝8.6Hz),5.59(d,1H,J＝8.1Hz),4.04-3.89(m,2H),3.83-3.81(m,3H),3.67-3.50(m,1H),2.52-2.03(m,2H),1.99-1.92(m,2H),1.54-1.45(m,2H),1.06-1.01(m,6H),0.42(d,1.2H,J＝6.5Hz),0.36(d,1.8H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 696.1(M++H)。
实施例130:化合物728
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2-氯-5-碘苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-氧代噁唑烷-2-酮(0.030g,0.045mmol)、甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸酯(0.015g,0.045mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.002g,0.002mmol)和碳酸钠(0.014g,0.134mmol)添加到二甲基甲酰胺(0.8mL)/水(0.4mL)中，并通过微波照射在90℃加热20分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层以去除水，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得所观察到的不纯形式的化合物728(0.025g,76.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.51(m,1H),8.33(m,1H),7.88(s,1H),7.78-7.75(m,2H),7.50-7.41(m,2H),7.22-7.19(m,1H),7.12-7.09(m,1H),5.68(m,1H),4.17-3.93(m,5H),3.60-3.46(m,1H),2.60-2.35(m,2H),1.98(m,2H),1.60-1.45(m,2H),1.12-1.02(m,6H),0.50(m,3H)
MS(ESI)m/z 748.1(M++H)。
实施例131:化合物729
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-氯-2-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
在室温下，将起始材料728(0.018g,0.024mmol)和一水合氢氧化锂(0.010g,0.241mmol)溶解在二氧己环(4mL)/水(1mL)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌16小时。然后，向反应混合物添加1M盐酸，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过PTLC纯化并浓缩浓缩物以获得白色泡沫状固体形式的期望的化合物729(0.010g,56.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.44(m,1H),8.23(m,1H),7.88(m,1H),7.78-7.74(m,2H),7.40(m,2H),7.20-7.18(m,1H),7.10-7.07(m,1H),5.67(2d,1H,J＝7.8Hz),4.15-3.93(m,2H),3.54(2d,1H,J＝14.9Hz),2.60-2.35(m,2H),1.58(m,2H),1.58-1.49(m,2H),1.10-1.03(m,6H),0.50(m,3H)
MS(ESI)m/z 734.1(M++H)。
实施例132:化合物738
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氯-4'-氟联苯-4-羧酸甲酯
将(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2'-氟-5'-碘-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮(0.067g,0.102mmol)、(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.024g,0.112mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.007g,0.010mmol)和乙酸钾(0.001g,0.307mmol)添加到二甲基甲酰胺/水(v/v＝2/1,0.6mL)中，并在微波照射的同时于120℃搅拌20分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,EtOAc/己烷＝20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物738(0.024g,34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.15(dd,1H,J＝11.9,1.2Hz),8.00-7.95(m,1H),7.88(s,1H),7.76(d,2H,J＝15.5Hz),7.43-7.31(m,2H),7.23-7.11(m,2H),5.67-5.60(m,1H),4.07-3.92(m,5H),3.71-3.61(m,1H),2.55-2.19(m,2H),2.04-1.96(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.09-1.04(m,6H),0.47-0.43(m,3H)
MS(ESI)m/z 698.1(M++H)。
实施例133:化合物739
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氯-4'-氟联苯-4-羧酸
将起始材料738(0.024g,0.035mmol)和一水合氢氧化锂(0.007g,0.174mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.0mL)中，然后在室温下搅拌4小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩以去除溶剂，之后，将其用乙酸乙酯稀释，并向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2，然后用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝5％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物739(0.016g,67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.24-8.21(m,1H),8.07-8.03(m,1H),7.89(s,1H),7.76(d,2H,J＝15.5Hz),7.44(dd,1H,J＝18.5,8.0Hz),7.37-7.33(m,1H),7.24-7.13(m,2H),5.68-5.61(m,1H),4.12-3.93(m,2H),3.72-3.62(m,1H),2.51-2.21(m,2H),2.04-1.96(m,2H),1.58-1.52(m,2H),1.09-1.04(m,6H),0.49-0.44(m,3H)
MS(ESI)m/z 684.1(M++H)。
根据反应路线15制备新颖的化合物
中间体化合物62a:(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((3'-氯-4'-氟-4,4- 二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料16(0.500g,0.972mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(0.186g,1.069mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.032g,0.049mmol)和碳酸钠(0.227g,2.139mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1,1.0mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得浅黄色发泡固体状的化合物62a(0.455g,83％)。
中间体化合物62b:(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(3-氯-5-甲氧基 苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲氧基噁唑烷-2-酮
将起始材料16(0.500g,2.682mmol)、3-氯-5-甲氧基苯基硼酸(1.380g,2.682mmol)、Pd(di-t-Bupf)Cl2(0.087g,0.134mmol)和碳酸钠(0.569g,5.365mmol)添加到二甲氧基乙烷(6mL)/水(2mL)中，并通过微波照射在120℃加热15分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗并用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至15％)纯化并浓缩残留物以获得棕色发泡固体状的期望的化合物62b(0.900g,58.3％)。
中间体化合物62c:(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(5-氯-2-氟苯 基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料16(0.300g,0.583mmol)、5-氯-2-氟苯基硼酸(0.153g,0.875mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.019g,0.029mmol)和Na2CO3(0.185g,1.750mmol)添加到二甲氧基乙烷(0.9mL)/水(0.3mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌20分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,管柱；EtOAc/己烷＝0％至10％)纯化并浓缩残留物以获得棕色油状的化合物62c(0.250g,76.0％)。
中间体化合物62d:3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧 代噁唑烷-3-基)甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲基-5'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲 酯
将起始材料16(0.500g,0.972mmol)、3-氯-5-(三氟甲基)苯基硼酸(0.327g,1.458mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.034g,0.049mmol)和碳酸钠(0.309g,2.917mmol)添加到二甲基甲酰胺(2mL)/水(1mL)中，然后通过微波照射在100℃加热20分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得无色油状的期望的化合物62d(0.380g,63.7％)。
实施例134:化合物670
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2'-氟联苯-4-羧酸甲酯
将化合物62a(0.100g,0.177mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.048g,0.266mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.006g,0.009mmol)和碳酸钠(0.056g,0.532mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1,1.0mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至10％)纯化残留物以获得浅黄色油状的化合物670(0.087g,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.09(d,2H,J＝6.7Hz),7.86(s,1H),7.72(s,2H),7.57(dd,2H,J＝8.4,1.4Hz),7.18-7.06(m,3H),5.60(d,1H,J＝8.0Hz),4.07(d,1H,J＝15.5Hz),3.95-3.90(m,4H),3.72(d,1H,J＝15.0Hz),2.43-2.25(m,2H),1.94(s,2H),1.51(t,2H,J＝6.4Hz),1.03(d,6H,J＝15.7Hz),0.41(d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 664.1(M++H)。
实施例135:化合物679
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2'-氟联苯-4-羧酸
将起始材料670(0.078g,0.117mmol)和一水合氢氧化锂(0.025g,0.587mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.0mL)中，然后在50℃搅拌4小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，减压浓缩以去除溶剂，然后用乙酸乙酯稀释，并向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2，然后用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝5％)纯化残留物以获得白色油状的化合物679(0.024g,31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.02-8.00(m,3H),7.93(s,2H),7.52(d,2H,J＝7.5Hz),7.29(d,1H,J＝6.9Hz),7.18(d,2H,J＝8.2Hz),5.82(d,1H,J＝8.3Hz),4.18-4.14(m,1H),3.99(d,1H,J＝14.6Hz),3.77(d,1H,J＝14.7Hz),2.47-2.31(m,2H),2.04-1.92(m,2H),1.58-1.52(m,2H),1.05(d,6H,J＝22.6Hz),0.44(d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 650.1(M++H)。
实施例136:化合物671
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2,2'-二氟联苯-4-羧酸甲酯
将化合物62a(0.100g,0.177mmol)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.075g,0.266mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.006g,0.009mmol)和碳酸钠(0.056g,0.532mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1,1.0mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至10％)纯化残留物以获得无色油状的化合物671(0.039g,33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.90-7.77(m,3H),7.73(s,2H),7.47-7.45(m,1H),7.16-7.13(m,3H),5.59(d,1H,J＝8.1Hz),4.08(d,1H,J＝11.1Hz),3.95(s,3H),3.90-3.88(m,1H),3.73(d,1H,J＝14.8Hz),2.42-2.24(m,2H),1.96(s,2H),1.50(t,2H,J＝6.5Hz),1.02(d,6H,J＝13.9Hz),0.38(d,3H,J＝5.4Hz)
MS(ESI)m/z 682.1(M++H)。
实施例137:化合物680
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2,2'-二氟联苯-4-羧酸
将化合物671(0.029g,0.042mmol)和一水合氢氧化锂(0.009g,0.211mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.0mL)中，然后在50℃搅拌4小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，减压浓缩以去除溶剂，然后用乙酸乙酯稀释，并向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2，然后用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝5％)纯化残留物以获得无色油状的化合物680(0.011g,38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.97-7.87(m,3H),7.74(s,2H),7.50(t,1H,J＝7.3Hz),7.16(d,3H,J＝7.5Hz),5.59(d,1H,J＝8.1Hz),4.06(d,1H,J＝14.9Hz),3.93-3.89(m,1H),3.74(d,1H,J＝14.7Hz),2.43-2.26(m,2H),1.96(s,2H),1.51(t,2H,J＝6.4Hz),1.02(d,6H,J＝13.7Hz),0.40(d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 668.1(M++H)。
实施例138:化合物672
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2'-氟-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将化合物62a(0.100g,0.177mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.073g,0.266mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.006g,0.009mmol)和碳酸钠(0.056g,0.532mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1,1.0mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至10％)纯化残留物以获得无色油状的化合物672(0.073g,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.95-7.87(m,3H),7.73(s,2H),7.23(d,1H,J＝7.9Hz),7.11(d,2H,J＝8.2Hz),6.98(d,1H,J＝7.2Hz),5.62(d,1H,J＝8.2Hz),4.06(d,1H,J＝14.8Hz),3.93(s,3H),3.92-3.88(m,1H),3.74(d,1H,J＝14.7Hz),2.43-2.28(m,2H),2.20(s,3H),1.94(s,2H),1.50(t,2H,J＝6.5Hz),1.02(d,6H,J＝14.6Hz),0.41(d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 678.1(M++H)。
实施例139:化合物681
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2'-氟-2-甲基联苯-4-羧酸
将化合物672(0.100g,0.148mmol)和一水合氢氧化锂(0.031g,0.738mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.0mL)中，然后在50℃搅拌4小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，减压浓缩以去除溶剂，然后用乙酸乙酯稀释，并向其滴加1M盐酸溶液，直至实现pH 2，然后用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝5％)纯化残留物以获得无色油状的化合物681(0.024g,25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.03-7.96(m,2H),7.87(s,1H),7.73(s,2H),7.27(d,1H,J＝1.3Hz),7.12(dd,2H,J＝7.3,1.0Hz),6.99(d,1H,J＝7.2Hz),5.62(d,1H,J＝8.1Hz),4.07(d,1H,J＝15.2Hz),3.95-3.90(m,1H),3.75(d,1H,J＝14.7Hz),2.42-2.28(m,2H),2.23(s,3H),1.95(s,2H),1.51(t,2H,J＝6.5Hz),1.02(d,6H,J＝14.7Hz),0.42(d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 664.2(M++H)。
实施例140:化合物686
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5'-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料62b(0.100g,0.174mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.034g,0.191mmol)、Pd(di-t-Bupf)Cl2(0.006g,0.009mmol)和碳酸钠(0.037g,0.347mmol)添加到二甲氧基乙烷(1mL)/水(0.3mL)中，并通过微波照射在120℃加热15分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化并浓缩残留物以获得无色油状的化合物686(0.100g,85.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.10(d,2H,J＝1.5Hz),7.85(s,1H),7.72(s,2H),7.61(d,2H,J＝7.7Hz),7.02(s,1H),6.92(s,1H),6.67(s,1H),5.60(d,1H,J＝6.1Hz),3.90-4.06(m,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.77(d,1H,J＝11.1Hz),2.05-2.45(m,2H),1.95-2.00(m,2H),1.52(t,2H,J＝4.8Hz),1.01-1.06(m,6H),0.43(d,3H,J＝4.9Hz)
MS(ESI)m/z 676.2(M++H)。
实施例141:化合物687
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5'-甲氧基联苯-4-羧酸
在50℃，将起始材料686(0.100g,0.148mmol)和无水氢氧化锂(0.018g,0.740mmol)溶解在二氧己环(1mL)/水(0.25mL)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌8小时。然后，向反应混合物添加1M盐酸的水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至35％)纯化并浓缩残留物以获得无色油状的期望的化合物687(0.045g,46.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.98-8.00(m,3H),7.92(s,2H),7.58(d,2H,J＝6.2Hz),7.09(s,1H),7.00(s,1H),6.71(s,1H),5.80(d,1H,J＝6.2Hz),4.15-4.20(m,1H),3.99(d,1H,J＝11.1Hz),3.79-3.84(m,4H),2.33-2.49(m,2H),1.98(dd,2H,J＝28.5,12.5Hz),1.50-1.60(m,2H),1.00(d,6H,J＝11.2Hz),0.44(d,3H,J＝4.9Hz)
MS(ESI)m/z 662.2(M++H)。
实施例142:化合物688
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5'-甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料62b(0.100g,0.174mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.072g,0.260mmol)、Pd(di-t-Bupf)Cl2(0.006g,0.009mmol)和碳酸钠(0.037g,0.347mmol)添加到二甲氧基乙烷(1mL)/水(0.3mL)中，并通过微波照射在120℃加热15分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,ethylacetate/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得无色油状的期望的化合物688(0.070g,58.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.93(s,1H),7.86-7.88(m,2H),7.74(s,2H),7.23(d,1H,J＝6.0Hz),6.72(s,1H),6.62-6.64(m,2H),5.61(d,1H,J＝6.1Hz),4.05-4.10(m,1H),3.78-3.93(m,8H),2.20-2.50(m,5H),1.94(s,2H),1.51(t,2H,J＝4.9Hz),1.02(d,6H,J＝10.6Hz),0.43(d,3H,J＝4.9Hz)
MS(ESI)m/z 690.2(M++H)。
实施例143:化合物689
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5'-甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸
在50℃，将化合物688(0.072g,0.104mmol)和无水氢氧化锂(0.013g,0.522mmol)溶解在二氧己环(1mL)/水(0.25mL)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌8小时。然后，向反应混合物添加1M盐酸的水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至35％)纯化并浓缩残留物以获得无色油状的化合物689(0.035g,49.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.01(s,1H),7.95(d,1H,J＝6.0Hz),7.87(s,1H),7.73(s,2H),7.26-7.28(m,1H),6.73(s,1H),6.65(d,2H,J＝5.1Hz),5.61(d,1H,J＝8.1Hz),4.08(d,1H,J＝10.7Hz),3.90-3.96(m,1H),3.82(s,3H),3.50-3.77(m,1H),2.20-2.50(m,5H),1.95(s,2H),1.52(t,2H,J＝4.7Hz),1.03(d,6H,J＝13.8Hz),0.38(d,3H,J＝6.4Hz)
MS(ESI)m/z 676.2(M++H)。
实施例144:化合物690
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氟-5'-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料62b(0.100g,0.174mmol)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.073g,0.260mmol)、Pd(di-t-Bupf)Cl2(0.006g,0.009mmol)和碳酸钠(0.037g,0.347mmol)添加到二甲氧基乙烷(1mL)/水(0.3mL)中，并通过微波照射在120℃加热15分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化并浓缩残留物以获得无色油状的期望的化合物690(0.060g,49.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.85-7.88(m,2H),7.76(d,1H,J＝13.4Hz),7.73(s,2H),7.40-7.47(m,1H),6.95(s,1H),6.89(s,1H),6.66(s,1H),5.55-5.60(m,1H),3.95-4.10(m,2H),3.96(s,3H),3.83(s,3H),3.75-3.79(m,1H),2.20-2.50(m,2H),1.96(s,2H),1.40-1.60(m,2H),1.03(d,6H,J＝12.8Hz),0.40(d,3H,J＝6.8Hz)
MS(ESI)m/z 694.2(M++H)。
实施例145:化合物691
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氟-5'-甲氧基联苯-4-羧酸
在50℃，将起始材料690(0.062g,0.089mmol)和无水氢氧化锂(0.011g,0.447mmol)溶解在二氧己环(1mL)/水(0.25mL)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌8小时。然后，向反应混合物添加1M盐酸的水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至35％)纯化并浓缩残留物以获得棕色发泡固体状的期望的化合物691(0.010g,16.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.98(s,1H),7.92(s,2H),7.80(d,1H,J＝9.1Hz),7.70(d,1H,J＝11.9Hz),7.44(t,1H,J＝7.9Hz),7.00(s,1H),6.93(s,1H),6.74(s,1H),5.80(d,1H,J＝8.2Hz),4.11-4.18(m,1H),3.98(d,1H,J＝14.8Hz),3.78-3.83(m,4H),2.16-2.47(m,2H),1.90-2.04(m,2H),1.50-1.60(m,2H),1.08,1.03(2s,6H),0.43(d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 680.2(M++H)。
实施例146:化合物724
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2,4'-二氟联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料62c(0.240g,0.426mmol)、(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.093g,0.468mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.014g,0.021mmol)和碳酸钠(0.099g,0.936mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3/1,2.0mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌30分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物724(0.149g,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.92-7.88(m,2H),7.85-7.77(m,3H),7.54-7.44(m,2H),7.33(dd,1H,J＝16.2,7.0Hz),7.22-7.13(m,1H),5.65-5.62(m,1H),4.12-4.01(m,2H),3.97(s,3H),3.68-3.57(m,1H),2.53-2.20(m,2H),2.01(s,2H),1.60-1.54(m,2H),1.09-1.05(m,6H),0.47-0.40(m,3H)
MS(ESI)m/z 682(M++H)。
实施例147:化合物722
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2,4'-二氟联苯-4-羧酸
将起始材料724(0.126g,0.185mmol)和一水合氢氧化锂(0.039g,0.926mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,2.0mL)中，然后在50℃搅拌2小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，减压浓缩以去除溶剂，然后用乙酸乙酯稀释，并向其滴加1M HCl溶液，直至实现pH 2，然后用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物722(0.093g,75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.00-7.96(m,1H),7.92-7.86(m,2H),7.78(s,2H),7.59-7.46(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.24-7.15(m,1H),5.67-5.63(m,1H),4.12-3.96(m,2H),3.69-3.58(m,1H),2.53-2.22(m,2H),2.01(s,2H),1.60-1.52(m,2H),1.10-1.05(m,6H),0.49-0.42(m,3H)
MS(ESI)m/z 668.2(M++H)。
实施例148:化合物725
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将化合物62a(0.140g,0.248mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.090g,0.273mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.008g,0.012mmol)和碳酸钠(0.058g,0.546mmol)添加到二甲基甲酰胺/水(v/v＝2/1,1.0mL)中，然后在微波照射的同时于120℃搅拌5分钟。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至10％)纯化残留物以获得黄色油状的化合物725(0.086g,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.47(d,1H,J＝7.1Hz),8.27(t,1H,J＝8.6Hz),7.89(d,1H,J＝4.7Hz),7.74(d,2H,J＝9.4Hz),7.53(t,1H,J＝7.9Hz),7.16-7.12(m,2H),7.09-7.03(m,1H),5.64-5.59(m,1H),4.09-4.00(m,4H),3.96-3.85(m,1H),3.81-3.70(m,1H),2.44-2.31(m,2H),1.97(s,2H),1.52-1.50(m,2H),1.06-1.00(m,6H),0.45-0.37(m,3H)
MS(ESI)m/z 732.1(M++H)。
实施例149:化合物723
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
将化合物725(0.086g,0.118mmol)和一水合氢氧化锂(0.025g,0.588mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,1.0mL)中，然后在50℃搅拌4小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，减压浓缩以去除溶剂，然后用乙酸乙酯稀释，并向其滴加1M HCl溶液，直至实现pH 2，然后用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩以去除溶剂。通过制备型TLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝5％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物723(0.027g,32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.55(d,1H,J＝7.2Hz),8.35(t,1H,J＝8.5Hz),7.89(d,1H,J＝4.4Hz),7.75(d,2H,J＝10.0Hz),7.58(t,1H,J＝7.8Hz),7.26-7.12(m,2H),7.10-7.04(m,1H),5.66-5.62(m,1H),4.11-4.07(m,1H),3.98-3.87(m,1H),3.82-3.71(m,1H),2.44-2.28(m,2H),1.98(s,2H),1.53-1.52(m,2H),1.06-1.01(m,6H),0.46-0.41(m,3H)
MS(ESI)m/z 718.1(M++H)。
实施例150:化合物743
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲基-5'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将化合物63d(0.100g,0.163mmol)、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.090g,0.326mmol)、碳酸钠(0.052g,0.489mmol)和Pd(dbpf)Cl2(0.005g,0.008mmol)添加到二甲基甲酰胺(0.8mL)/水(0.4mL)中，然后通过微波照射在120℃加热20分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的期望的化合物743(0.075g,63.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.98(s,1H),7.93(dd,1H,J＝7.7,1.5Hz),7.89(s,1H),7.74(s,2H),7.50(s,1H),7.38(s,1H),7.27-7.25(m,2H),5.63(d,1H,J＝8.1Hz),4.11-3.92(m,5H),3.67(d,1H,J＝14.9Hz),2.53-2.29(m,5H),1.99(m,2H),1.29(m,2H),1.05(m,6H),0.42(d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 728.2(M++H)。
实施例151:化合物744
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-甲基-5'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
在室温下，将起始材料743(0.070g,0.096mmol)和一水合氢氧化锂(0.040g,0.962mmol)溶解在1,4-二氧己环(8mL)/水(2mL)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌16小时。向反应混合物添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥以去除水，之后，将其过滤并减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至50％)纯化残留物以获得无色油状的期望的化合物744(0.046g,67.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.06(s,1H),8.01(dd,1H,J＝7.9,1.5Hz),7.89(s,1H),7.75(s,2H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),7.32-7.29(m,2H),5.64(d,1H,J＝7.9Hz),4.11(d,1H,J＝14.9Hz),3.96(t,1H,J＝7.2Hz),3.68(d,1H,J＝14.9Hz),2.50-2.31(m,5H),1.99(s,2H),1.56(t,2H,J＝6.4Hz),1.06(d,6H,J＝15.5Hz),0.44(d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 714.1(M++H)。
实施例152:化合物745
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料6d(0.050g,0.081mmol)、甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸酯(0.043g,0.163mmol)、碳酸钠(0.026g,0.244mmol)和Pd(dbpf)Cl2(0.003g,0.004mmol)添加到二甲基甲酰胺(0.8mL)/水(0.4mL)中，并在微波照射的同时于100℃搅拌20分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥以去除水，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的期望的化合物745(0.050g,86.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.13(m,2H),7.88(m,1H),7.77-7.74(m,3H),7.67-7.63(m,2H),7.56(s,1H),7.28(m,1H),5.63(d,1H,J＝7.7Hz),4.13(m,1H),3.97(m,4H),3.66(d,1H,J＝14.9Hz),2.47-2.33(m,2H),2.00(s,2H),1.57(t,2H,J＝6.2Hz),1.07(d,6H,J＝14.6Hz),0.44(d,3H,J＝6.3Hz)
MS(ESI)m/z 714.2(M++H)。
实施例153:化合物746
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-5'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
在室温下，将起始材料745(0.045g,0.063mmol)和一水合氢氧化锂(0.026g,0.631mmol)溶解在1,4-二氧己环(8mL)/水(2mL)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌16小时。向反应混合物添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥以去除水，之后，将其过滤并减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至50％)纯化并浓缩残留物以获得无色油状的期望的化合物746(0.021g,47.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.23(dd,2H,J＝6.7,1.8Hz),7.88(s,1H),7.79(s,1H),7.74(s,2H),7.71(dd,2H,J＝6.7,1.8Hz),7.57(s,1H),7.41(s,1H),5.62(d,1H,J＝8.1Hz),4.14-3.93(m,2H),3.67-3.63(m,1H),2.48-2.34(m,2H),2.00(s,2H),1.57(t,2H,J＝6.4Hz),1.08(d,6H,J＝14.1Hz),0.44(m,3H)
MS(ESI)m/z 700.1(M++H)。
实施例154:化合物747
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氟-5'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料63d(0.050g,0.081mmol)、6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.046g,0.163mmol)、碳酸钠(0.026g,0.244mmol)和Pd(dbpf)Cl2(0.003g,0.004mmol)添加到二甲基甲酰胺(0.8mL)/水(0.4mL)中，然后通过微波照射在100℃加热20分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的期望的化合物747(0.058g,97.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.95-7.82(m,3H),7.75-7,71(m,3H),7.55-7.51(m,2H),7.42(s,1H),5.59(d,1H,J＝20.0Hz),4.09(d,1H,J＝14.9Hz),3.97(s,4H),3.68(d,1H,J＝14.9Hz),2.42-2.36(m,2H),2.00(s,2H),1.55(t,2H,J＝6.4Hz),1.08-1.04(m,6H),0.41(d,3H,J＝6.4Hz)
MS(ESI)m/z 732.1(M++H)。
实施例155:化合物748
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氟-5'-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
在室温下，将起始材料747(0.044g,0.060mmol)和一水合氢氧化锂(0.025g,0.601mmol)溶解在1,4-二氧己环(8mL)/水(2mL)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌16小时。向反应混合物添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，之后，将其过滤并减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至50％)纯化并浓缩残留物以获得无色油状的期望的化合物748(0.030g,69.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.02(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.92(dd,1H,J＝10.8,1.4Hz),7.88(s,1H),7.76-7.73(m,3H),7.60-7.54(m,2H),7.44(s,1H),5.63(d,1H,J＝7.8Hz),4.12-3.93(m,2H),3.70(m,1H),2.47-2.33(m,2H),2.01(s,2H),1.56(t,2H,J＝6.3Hz),1.07(d,6H,J＝14.0Hz),0.41(m,3H)
MS(ESI)m/z 718.1(M++H)。
根据反应路线16制备新颖的化合物
实施例156:化合物682
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酰胺
将起始材料554(1.370g,2.028mmol)、亚硫酰氯(0.221mL,3.041mmol)和二甲基甲酰胺(0.156mL,2.028mmol)添加到二氯甲烷(30ml)中，并将反应混合物在回流下加热4小时，之后，将其冷却至室温，然后减压浓缩。将反应混合物溶解在四氢呋喃(30mL)中，并向其滴加2至3滴氨水，然后搅拌5分钟。向反应混合物添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水清洗并用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝0％至5％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物682(1.180g,86.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.40阻转异构体混合物；δ 7.85(s,1H),7.73-7.70(m,3H),7.64-7.61(m,1H),7.27-7.15(m,2H),6.94-6.87(m,2H),6.10(brs,1H),5.62(brs,1H),5.61-5.57(m,1H),4.01-3.92(m,2H),3.82(s,1.3H),3.79(s,1.7H),3.64(d,0.6H,J＝14.5Hz),3.51(d,0.4H,J＝14.8Hz),2.56-2.06(m,5H),1.98-1.86(m,2H),1.56-1.46(m,2H),1.05-1.00(m,6H),0.42(d,1.3H,J＝6.6Hz),0.35(d,1.7H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 675.2(M++H)。
实施例157:化合物740
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2-氯-4'-甲氧基联苯-4-甲酰胺
在室温下，将起始材料643(0.01g,0.014mmol)、亚硫酰氯(0.002mL,0.022mmol)和二甲基甲酰胺(0.001g,0.007mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并将反应混合物在回流下加热5小时。然后，在室温下向反应混合物添加氨水，然后在相同的温度下搅拌16小时。向反应混合物添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水清洗并用无水硫酸镁干燥，之后，将其过滤并减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩残留物以获得无色油状的期望的化合物740(0.006g,60.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.95-7.91(m,1H),7.87(s,1H),7.80(m,3H),7.44-7.31(m,2H),7.13(m,1H),6.95(2d,1H,J＝8.6Hz),6.20-5.80(m,2H),5.61(2d,1H,J＝5.5Hz),4.10-3.90(m,2H),3.84(2s,3H),3.72-3.50(m,1H),2.60-2.20(m,2H),1.96(m,2H),1.60-1.40(m,2H),1.10-1.02(m,6H),0.40(2d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 695.1(M++H)。
实施例158:化合物741
5'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-2'-氟-2-甲基联苯-4-甲酰胺
在室温下，将起始材料681(0.010g,0.014mmol)、亚硫酰氯(0.002mL,0.022mmol)和二甲基甲酰胺(0.001g,0.007mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并将反应混合物在回流下加热5小时。然后，在室温下向反应混合物添加氨水，然后在相同的温度下搅拌16小时。向反应混合物添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水清洗并用无水硫酸镁干燥，之后，将其过滤并减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩残留物以获得无色油状的期望的化合物741(0.007g,70.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.88(s,1H),7.76(m,3H),7.67(m,1H),7.27(m,1H),7.12(m,2H),6.98(m,1H),6.26-5.80(m,2H),5.64(d,1H,J＝8.1Hz),4.10-3.87(m,2H),3.75(d,1H,J＝14.7Hz),2.23-2.20(m,5H),1.91(m,2H),1.53(t,2H,J＝6.5Hz),1.00(m,6H),0.43(d,3H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 663.2(M++H)。
实施例159:化合物742
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-甲酰胺
在室温下，将起始材料695(0.010g,0.014mmol)、亚硫酰氯(0.002mL,0.021mmol)和二甲基甲酰胺(0.001g,0.007mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并将反应混合物在回流下加热5小时。然后，在室温下向反应混合物添加氨水，然后在相同的温度下搅拌16小时。向反应混合物添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水清洗并用无水硫酸镁干燥，之后，将其过滤并减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化并浓缩残留物以获得无色油状的期望的化合物742(0.008g,80.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.21(s,1H),8.03(m,1H),7.88(s,1H),7.78-7.74(m,1H),7.47-7.40(m,2H),7.21-7.05(m,3H),6.98(m,1H),6.30-5.75(m,2H),5.64(2d,1H,J＝7.9Hz),4.10-3.82(m,2H),3.80(m,1H),2.53-2.26(m,2H),2.00(m,2H),1.53(m,2H),1.05(m,6H),0.44(2d,1H,J＝6.3Hz)
MS(ESI)m/z 717.1(M++H)。
实施例160:化合物754
(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(4'-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰 基)-4-氟-2'-(三氟甲基)联苯-3-基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2- 酮
在室温下，将化合物695(0.072g,0.100mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.014g,0.110mmol)、EDC(0.038g,0.201mmol)和HOBt(0.027g,0.201mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物添加二异丙基乙胺(0.088mL,0.502mmol)，然后在相同的温度下搅拌过夜。向反应混合物添加水，其随后用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器而过滤以去除固体残留物和水层，然后减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2,EtOAc/己烷＝33％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物754(0.062g,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.04(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.78-7.74(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.18-7.05(m,2H),5.68-5.60(m,1H),4.65-4.59(m,4H),4.13-3.90(m,2H),3.66-3.60(m,1H),2.55-2.19(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.56-1.51(m,2H),1.08-1.03(m,6H),0.49-0.41(m,3H)
MS(ESI)m/z 793.1(M++H)。
实施例161:化合物755
(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(4-氟-4'-(3-羟基氮杂环丁烷-1- 羰基)-2'-(三氟甲基)联苯-3-基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
在室温下，将化合物695(0.072g,0.100mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(azetion-3-ol hydrochloride)(0.012g,0.110mmol)、EDC(0.038g,0.201mmol)和HOBt(0.027g,0.201mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物添加二异丙基乙胺(0.088mL,0.502mmol)，然后在相同的温度下搅拌过夜。向反应混合物添加水，其随后用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器而过滤以去除固体残留物和水层，然后减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2,EtOAc/己烷＝33％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物755(0.012g,16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.44-8.24(m,1H),8.06-7.89(m,2H),7.84-7.74(m,2H),7.50-7.39(m,1H),7.22-7.21(m,1H),7.10-7.05(m,2H),5.68-5.60(m,1H),4.83-4.75(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.12-3.90(m,2H),3.67-3.60(m,1H),2.55-2.19(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.72-1.51(m,5H),1.08-1.03(m,6H),0.49-0.41(m,3H)
MS(ESI)m/z未检测(M++H)。
实施例162:化合物756
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-N-乙基-4'-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-甲酰胺
在室温下，将化合物695(0.072g,0.100mmol)、乙胺(0.005g,0.110mmol)、EDC(0.038g,0.201mmol)和HOBt(0.027g,0.201mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物添加二异丙基乙胺(0.088mL,0.502mmol)，然后在相同的温度下搅拌过夜。向反应混合物添加水，其随后用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器而过滤以去除固体残留物和水层，然后减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2,EtOAc/己烷＝33％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物756(0.055g,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.14(s,1H),7.98(dd,1H,J＝14.9,7.9Hz),7.88(s,1H),7.76(d,2H,J＝14.2Hz),7.40(dd,1H,J＝20.0,8.0Hz),7.22-7.19(m,1H),7.16-7.02(m,2H),6.39-6.28(m,1H),5.67-5.61(m,1H),4.11-3.89(m,2H),3.67-3.53(m,3H),2.55-2.19(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.60-1.47(m,2H),1.33-1.28(m,3H),1.08-1.02(m,6H),0.47-0.40(m,3H)
MS(ESI)m/z 745.1(M++H)。
实施例163:化合物757
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-N-乙基-4'-氟-N-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-甲酰胺
在室温下，将化合物695(0.072g,0.100mmol)、N-甲基乙胺(0.009g,0.110mmol)、EDC(0.038g,0.201mmol)和HOBt(0.027g,0.201mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物添加二异丙基乙胺(0.088mL,0.502mmol)，然后在相同的温度下搅拌过夜。向反应混合物添加水，其随后用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器而过滤以去除固体残留物和水层，然后减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2,EtOAc/己烷＝33％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物757(0.048g,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.89(s,1H),7.80-7.75(m,3H),7.63-7.59(m,1H),7.37(dd,1H,J＝20.0,7.7Hz),7.21-7.20(m,1H),7.16-7.04(m,2H),5.67-5.61(m,1H),4.13-3.89(m,2H),3.68-3.61(m,2H),3.35-3.34(m,1H),3.13-3.01(m,3H),2.55-2.16(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.59-1.48(m,2H),1.30-1.21(m,3H),1.08-1.03(m,6H),0.48-0.41(m,3H)
MS(ESI)m/z 759.2(M++H)。
实施例164:化合物758
(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(4-氟-4'-(吗啉-4-羰基)-2'-(三 氟甲基)联苯-3-基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
在室温下，将化合物695(0.072g,0.100mmol)、吗啉(0.010g,0.110mmol)、EDC(0.038g,0.201mmol)和HOBt(0.027g,0.201mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物添加二异丙基乙胺(0.088mL,0.502mmol)，然后在相同的温度下搅拌过夜。向反应混合物添加水，其随后用二氯甲烷萃取。将萃取物通过塑料过滤器而过滤以去除固体残留物和水层，然后减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2,EtOAc/己烷＝33％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物758(0.066g,83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.59(s,1H),7.78(t,3H,J＝14.9Hz),7.62(t,1H,J＝9.0Hz),7.39(dd,1H,J＝17.9,7.8Hz),7.23-7.19(m,1H),7.17-7.03(m,2H),5.67-5.60(m,1H),4.13-3.89(m,2H),3.83-3.51(m,9H),2.55-2.18(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.59-1.49(m,2H),1.08-1.05(m,6H),0.48-0.41(m,3H)
MS(ESI)m/z 787.2(M++H)。
根据反应路线17制备新颖的化合物
中间体化合物66:(2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲醇
在0℃，将起始材料65(0.560g,2.009mmol)溶解在THF(20mL)中，并在相同的温度下向反应混合物添加LAH(在THF中的1.00M溶液,4.018mL,4.018mmol)，然后搅拌1小时。然后，向反应混合物添加1M盐酸，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得无色油状的期望的化合物66(0.350g,62.1％)。
中间体化合物67:3'-(2-(羟甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-甲基 联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料66(0.500g,1.781mmol)、化合物57(0.983g,3.561mmol)、碳酸钠(0.566g,5.342mmol)和Pd(dbpf)Cl2(0.058g,0.089mmol)添加到二甲氧基甲烷(1.2mL)/水(0.4mL)中，并通过微波照射在120℃加热20分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得无色油状的化合物67(0.250g,35.6％)。
中间体化合物68:3'-(2-(氯甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-甲基 联苯-4-羧酸甲酯
在0℃，将起始材料67(0.250g,0.634mmol)和亚硫酰氯(0.069g,0.951mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10mL)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌3小时。然后，向反应混合物添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至100％)纯化残留物以获得无色油状的化合物68(0.190g,72.6％)。
中间体化合物70：3'-(2-(((4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代 噁唑烷-3-基)甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基苯基-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料68(0.044g,0.107mmol)和化合物69(0.033g,0.107mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，并在0℃向反应混合物添加氢化钠(0.003g,0.107mmol)，然后在相同的温度下搅拌3小时。然后，向反应混合物添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至100％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物70(0.030g,40.8％)。
中间体化合物72：3'-(2-(((4R,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代 噁唑烷-3-基)甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基苯基-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料68(0.080g,0.194mmol)和化合物71(0.061g,0.194mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10mL)中，并在0℃向反应混合物添加氢化钠(0.005g,0.194mmol)，然后在相同的温度下搅拌3小时。然后，向反应混合物添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物72(0.030g,22.5％)。
中间体化合物74：3'-(2-(((4R,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代 噁唑烷-3-基)甲基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基苯基-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料68(0.090g,0.218mmol)和化合物73(0.048g,0.153mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10mL)中，并将反应混合物冷却至0℃。向反应混合物添加氢化钠(0.005g,0.218mmol)，然后在室温下搅拌2小时。然后，向反应混合物添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的化合物74(0.035g,23.3％)。
实施例165:化合物718
3'-(2-(((4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸
在室温下，将起始材料70(0.030g,0.043mmol)和一水合氢氧化锂(0.037g,0.870mmol)溶解在二氧己环(8mL)/水(2mL)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌16小时。然后，向反应混合物添加1M盐酸，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至100％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的期望的化合物718(0.025g,85.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.03-7.75(m,4H),7.30-7.18(m,2H),6.92(m,2H),4.98(2d,1H,J＝5.6Hz),4.00-3.88(m,1H),3.80-3.74(m,3H),3.70-3.31(m,2H),2.45-2.12(m,4H),2.32-2.29(m,3H),2.22-2.12(m,1H),2.00-1.83(m,2H),1.57-1.23(m,4H),1.09-1.00(m,3H),0.98-0.60(m,6H)
MS(ESI)m/z 676.2(M++H)。
实施例166:化合物719
3'-(2-(((4R,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸
在室温下，将起始材料72(0.030g,0.043mmol)和一水合氢氧化锂(0.037g,0.870mmol)溶解在二氧己环(8mL)/水(2mL)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌16小时。然后，向反应混合物添加1M盐酸，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至100％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的期望的化合物719(0.025g,85.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.99-7.69(m,5H),7.29-7.16(m,2H),6.92(m,2H),5.59(m,1H),4.06-3.87(m,2H),3.81-3.78(m,3H),3.65-3.48(m,1H),2.55-2.06(m,5H),1.93(m,2H),1.55-1.42(m,2H),1.04-1.99(m,6H),0.38(2d,3H,J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 676.2(M++H)。
实施例167:化合物720
3'-(2-(((4R,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲 基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸
在室温下，将起始材料74(0.030g,0.043mmol)和一水合氢氧化锂(0.037g,0.870mmol)溶解在二氧己环(8mL)/水(2mL)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌16小时。然后，向反应混合物添加1M盐酸，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至100％)纯化残留物以获得白色泡沫状固体形式的期望的化合物720(0.028g,95.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.03-7.75(m,5H),7.30-7.18(m,2H),6.92(m,2H),4.98(2d,1H,J＝5.6Hz),4.00-3.88(m,1H),3.80-3.74(m,3H),3.70-3.31(m,2H),2.45-2.12(m,4H),2.00-1.83(m,2H),1.57-1.23(m,4H),1.09-1.00(m,3H),0.98-0.60(m,6H)
MS(ESI)m/z 676.2(M++H)。
根据反应路线18制备新颖的化合物
中间体化合物76:(1R,2S)-2-((2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯 基)甲基氨基)-1-(3,5-二氟苯基)丙-1-醇
在室温下，将起始材料3b(0.500g,1.794mmol)、化合物75(0.353g,1.883mmol)、氰基硼氢化钠(0.135g,2.152mmol)和乙酸(0.123mL,2.152mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并在室温下将反应混合物搅拌2小时。然后，向反应混合物添加包含碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗并用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝5％至10％)纯化残留物以获得无色油状的化合物76(0.182g,22.6％)。
MS(ESI)m/z 450.2(M++H)。
中间体化合物77:(4S,5R)-3-((2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯 基)甲基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将起始材料76(0.182g,0.331mmol)和二异丙基乙胺(0.347mL,1.986mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，并在室温下向其添加三光气(0.118g,0.397mmol)，然后在相同的温度下搅拌30分钟。然后，向反应混合物添加包含碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗并用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝5％至10％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物77(0.142g,90.2％)。
MS(ESI)m/z 476.1(M++H)。
实施例168:化合物705
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4,4- 二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸甲酯
将起始材料77(0.138g,0.290mmol)、化合物57(0.073g,0.377mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.009g,0.014mmol)和碳酸钠(0.092g,0.870mmol)添加到二甲氧基乙烷/水(v/v＝3:1,2ml)中，然后通过微波照射在120℃加热30分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗并用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,EtOAc/己烷＝10％至20％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物705(0.110g,64.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.31阻转异构体混合物；δ 7.93-7.82(m,2H),7.26-7.15(m,2H),6.93-6.87(m,2H),6.82-6.74(m,3H),5.46-5.41(m,1H),3.98-3.84(m,5H),3.81-3.79(m,3H),3.61(d,0.6H,J＝14.5Hz),3.47(d,0.4H,J＝15.1Hz),2.56-2.04(m,5H),1.97-1.84(m,2H),1.52-1.42(m,2H),1.06-0.99(m,6H),0.45(d,1.3H,J＝6.5Hz),0.39(d,1.7H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 590.2(M++H)。
实施例169:化合物706
3'-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4,4- 二甲基环己-1-烯基)-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸
在45℃，将起始材料705(0.103g,0.175mmol)和一水合氢氧化锂(0.037g,0.874mmol)溶解在二氧己环/水(v/v＝4:1,2ml)中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌过夜。然后，将反应混合物浓缩，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M盐酸的水溶液清洗并用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过MPLC(SiO2,CH3OH/CH2Cl2＝5％)纯化残留物以获得白色固体状的化合物706(0.051g,50.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；1:1.35阻转异构体混合物；δ 8.05-7.91(m,2H),7.31-7.17(m,2H),6.94-6.89(m,2H),6.81-6.74(m,3H),5.47-5.42(m,1H),4.03-3.80(m,5H),3.62(d,0.6H,J＝14.6Hz),3.47(d,0.4H,J＝15.0Hz),2.56-2.09(m,5H),1.99-1.84(m,2H),1.53-1.44(m,2H),1.04-0.87(m,6H),0.46(d,1.3H,J＝6.6Hz),0.40(d,1.7H,J＝6.5Hz)
MS(ESI)m/z 576.3(M++H)。
在以下表1至29中示出上述所制备的化合物553至764的结构式。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
测量本发明化合物的活性—试验方案
在本发明中，为了试验式I的化合物对动脉硬化和高脂血症的预防或治疗作用以及该化合物的安全性，使用先前开发的化合物作为对照组，进行对比试验。
试验例1：抑制胆固醇酯转移的试验(体外)
1.胆固醇酯供体的构建
为了构建用于试验的胆固醇酯供体，合成含有[3H]-胆固醇基油酸酯(GEhealthcare,TRK886,3.5μCi/mg的apoA-1)和apoA-1的放射性标记的重组HDL。然后，将具有通过CNBr-活化的Sepharose 4B(Amersham Biosciences,Sweden)树脂固定在其上的重组HDL的rHDL-琼脂糖用于试验。
2.胆固醇酯转移试验
来自健康人类的血浆用作用于胆固醇酯转移的蛋白质源，并且来自健康人类的LDL用作胆固醇酯受体。将样品用每一受试化合物处理至最终浓度为16nM、80nM、400nM、2000nM和10000nM，并一式两份进行分析。对于胆固醇酯转移试验，添加20μl血浆、50μl LDL(0.25mg/ml)和50μl rHDL-琼脂糖(0.25mg/ml)，并且添加含有受试化合物的溶液，然后在37℃反应。然后，在4℃进行离心3分钟以停止反应，并且获取150μl上清液集并转移至96-孔板以用于放射性测量，并且用β-射线检测器来测量该板的放射性。
3.统计学处理
计算来自HDL与来自LDL的[3H]-胆固醇基油酸酯之比，并用作结果值，并且根据该结果值，使用GraphPad Prism 5.0计算IC50值。
[表30]胆固醇酯转移试验
化合物 IC50(nM) 化合物 IC50(nM)
554 5.8 620 11.6
555 28.4 631 1.9
557 5.4 643 7.3
561 23.2 650 11.9
567 56.6 651 10.7
572 15.0 661 2.5
574 3.9 668 5.0
575 14.6 677 15.9
578 12.6 681 6.6
584 5.3 684 1.9
586 13.0 689 24.3
592 8.4 695 6.4
593 1.5 723 9.6
596 17.9 727 11.4
597 50.2 729 7.5
612 6.9 739 20.3
613 9.1 748 15.9
614 27.0 756 5.9
615 12.3 758 7.1
616 7.6 764 8.9
618 1.6
如从以上表30中胆固醇酯转移试验结果可见的，联芳基或杂环联芳基取代的环己烯化合物表现出优异的抑制胆固醇转移的能力。
试验例2：在仓鼠中的抗高脂血症作用的试验(体内)
1.试验动物
在该试验中，使用8周龄雄性金色Syrian仓鼠。饲养室保持为恒定温度和恒定湿度以及12-小时明亮/12-小时黑暗循环。使动物任意获取饲料和水。
2.在仓鼠中的抗高脂血症试验
在用于试验之前，使试验动物适应1周。将试验动物根据体重分成多组(每一组包括5至8只动物)，并随后口服给予3mg/kg的剂量。将溶剂对照和CETP抑制剂溶解在imwitor742:吐温80(1:1)中并口服给药5天，并在最后给药之后4小时，从心脏采集血液。将采集的血液在3000rpm离心15分钟，并使用生物化学分析仪(ILab 300 plus,InstrumentationLaboratory)测量分离的血清的HDL-胆固醇(Biosystem)和LDL-胆固醇(Biosystem)。
3.统计学处理
所有试验结果表示为平均值±SEM，并且为了评价每一试验组的作用，使用单因子ANOVA检验(Dunnett检验,p<0.001)将每一试验组与对照组进行比较。
[表31]仓鼠血液中的HDL-c增加和LDL-c降低的测量值
化合物 HDL-c增加(％) LDL-c降低(％)
554 72 42
557 77 39
574 41 36
584 46 40
586 37 34
593 61 29
618 65 26
631 56 30
643 68 17
650 50 24
661 53 20
668 44 16
681 25 29
695 71 35
如从以上表31的仓鼠血液中HDL-c增加的测量值可见的，联芳基或杂环联芳基取代的环己烯化合物表现出优异的增加HDL-c并降低LDL-c的作用。
试验例3：评价CETP抑制剂分泌血压激素的能力
1.试验方法
与第一种CETP抑制剂托彻普(Pfizer)的III期临床试验的结果相关的ILLUMINATE结果表明，与仅给要阿托伐他汀的患者的发病率和死亡率相比，给药托彻普和阿托伐他汀的组合的患者的发病率和死亡率增加。实际上，使用托彻普评价了来自人类肾上腺皮质瘤细胞的激素的分泌，并因此发现托彻普增加了作为升高血压的激素的醛固酮和皮质醇的分泌(Endocrinology,2009,150(5),2211-2219)。基于此，评价来自人类肾上腺皮质瘤细胞的升高血压的激素的分泌。细胞系H295R购自ATCC(CRL-2128)并在DMEM/F-12培养基(1％ITS,2.5％Nu-血清)中培养。将H295R细胞系以1×105/孔的细胞密度分配入24-孔板，并稳定24小时，之后，使用不含血清的DMEM/F-12使细胞饥饿24小时。然后，各自用100nM托彻普和1μM受试化合物554、557、574、584、586、593、618、643、650、661、681和695处理细胞。在用药物或化合物处理之后24小时，获取上清液并在-20℃储存。将在-20℃储存的上清液解冻，并使用醛固酮EIA试剂盒(Cayman-10004377)和皮质醇EIA试剂盒(Cayman-500360)测量从细胞分泌的醛固酮和皮质醇的量。
2.统计学处理
所有试验结果表示为平均值±SEM，并且为了评价每一试验组的作用，使用单因子ANOVA检验(Dunnett检验,p<0.001)将每一试验组与对照组进行比较。
[表32]血压相关的激素的分泌的评价(用1μM化合物处理)
从以上表32中血压相关的激素醛固酮和皮质醇的分泌的试验结果可以看出，对照化合物托彻普增加了两种激素的分泌，但本发明的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯化合物未影响与血压升高相关的副作用的有关的醛固酮和皮质醇的分泌。因此，可以看出，本发明的化合物不引起升高的血压以及与升高的血压相关的副作用。

Claims (10)

1.以下式I的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[式I]
其中
R1为-H或-C1-C3烷基；
R2为-H、卤素或-C1-C3烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为-H、卤素、-NO2、-C1-C3烷基或-OC1-C3烷基；
R7为-H、-(C＝O)OR8或
R8为-H或-C1-C3烷基；
R11和R12各自独立地为-H或-C1-C3烷基，或可以形成4-至6-元非芳香性环，其中所述非芳香性环可以包含0至2个N或O杂原子，并且在所述非芳香性环中的一个或多个-H可以被卤素或-OH取代，所述非芳香性环中的N杂原子的数量不为0；
A1、A2和A3各自独立地为N或CR9，其中若A2或A3为N，则A1为CR9；
R9为-H、卤素、-C1-C3烷基或-OC1-C3烷基；
B为N或CR10；
R10为-H、卤素、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-(C＝O)OR8或
条件是在所述-C1-C3烷基或所述-OC1-C3烷基中的一个或多个-H原子可以被-F或-CH3取代，并且若R7为–H，则B为CR10，并且R10为-(C＝O)OR8或并且若R7不为–H，则R10不为-(C＝O)OR8或
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
R1为-H或-CH3；
R2为-F或-CF3；
R3、R4、R5和R6各自独立地为-H、-F、-Cl、-NO2、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3或-OCH3；
R7为-H、-(C＝O)OR8或
R8为-H、-CH3或-CH2CH3；
R11和R12各自独立地为-H、-CH3或-CH2CH3，或可以形成4-至6-元非芳香性环，其中所述非芳香性环可以包含0至2个N或O杂原子，并且在所述非芳香性环中的一个或多个-H原子可以被-F或-OH取代，所述非芳香性环中的N杂原子的数量不为0；
A1、A2和A3各自独立地为N或CR9，其中若A2或A3为N，则A1为CR9；
R9为-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3；
B为N或CR10；
R10为-H、-F、-Cl、-CH3、-OCH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3或
条件是若R7为–H，则B为CR10，并且R10为-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3或并且若R7不为–H，则R10不为-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3或
3.如权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
R1为-CH3；
R2为-CF3；
R3为-H、-F、-Cl或-OCH3；
R4为-H、-F、-Cl、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3或-OCH3；
R5为-H、-F或-Cl；
R6为-H；
R7为-H、-(C＝O)OH、
A1、A2和A3各自独立地为N或CR9，其中若A2或A3为N，则A1为CR9；
R9为-H、-F、-CH3、-CF3或-OCH3；
B为CR10；
R10为-H、-F或-CO2CH3；
条件是若R7为–H，则B为CR10，并且R10为-CO2CH3，并且若R7不为-H，则R10不为-CO2CH3。
4.如权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
R3为-H、-F或-OCH3；
R4为-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R5为-H或-F；
R7为-(C＝O)OH；
A1为N或CR9；
A2和A3各自独立地为CR9；
R9为-H或-F；以及
B为CH。
5.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下化合物：
6.如权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下化合物：
7.如权利要求6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下化合物：
8.药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项所述的式I的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述组合物包含作为活性成分的式I的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，并且所述药物组合物用于预防或治疗血脂异常、心绞痛、心肌梗死或动脉硬化。
10.包含作为活性成分的权利要求1至7中任一项所述的式I的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的组合物用于制备治疗或预防血脂异常、心绞痛、心肌梗死或动脉硬化的药物的用途。
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