JP2016506950A - コレステロールエステル転送蛋白質(cetp)抑制剤としてのビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の第1の具体例によれば、下記の化学式Iのビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物、これらの異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩を提供する:
[化学式I]
R1は、−Hまたは−C1−C3アルキルであり、
R2は、−H、ハロゲンまたは−C1−C3アルキルであり、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、−H、ハロゲン、−NO2、−C1−C3アルキルまたは−OC1−C3アルキルであり、
R7は、−H、−(C=O)OR8または
R8は、−Hまたは−C1−C3アルキルであり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、−Hまたは−C1−C3アルキルであるか、あるいは、4−乃至6−員の非芳香族環を形成してもよく(このとき、非芳香族環は、0〜2個のNまたはO原子を環構成員として含んでもよく、1以上の−Hがハロゲンまたは−OHに置換されてもよい)、
A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、Nまたは、CR9であり(このとき、A2またはA3がNである場合、A1は、CR9である。)、
R9は、−H、ハロゲン、−C1−C3アルキルまたは−OC1−C3アルキルであり、
Bは、Nまたは、CR10であり、
R10は、−H、ハロゲン、−C1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル、−(C=O)OR8または
但し、前記−C1−C3アルキルおよび−OC1−C3アルキルは、1以上の−Hが−Fまたは−CH3に置換されてもよく、R7が−Hである場合、Bは、CR10であり、R10は、−(C=O)OR8または
R1は、−Hまたは−CH3であり、
R2は、−Fまたは−CF3であり、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、−H、−F、−Cl、−NO2、−CH3、−CH(CH3)2、−CF3または−OCH3であり、
R7は、−H、−(C=O)OR8または
R11およびR12は、それぞれ独立して、−H、−CH3または−CH2CH3であるか、あるいは、4−乃至6−原子の非芳香族環を形成してもよく(このとき、非芳香族環は、0〜2個のNまたはO原子を環構成員として含んでもよく、1以上の−Hが−Fまたは−OHに置換されてもよい)、
A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、Nまたは、CR9であり(このとき、A2またはA3がNである場合、A1は、CR9である。)、
R9は、−H、−F、−Cl、−CH3、−CF3または−OCH3であり、
Bは、Nまたは、CR10であり、
R10は、−H、−F、−Cl、−CH3、−OCH3、−CO2H、−CO2CH3、−CO2CH2CH3または
但し、R7が−Hである場合、Bは、CR10であり、R10は、−CO2H、−CO2CH3、−CO2CH2CH3または
R1は、−CH3であり、
R2は、−CF3であり、
R3は、−H、−F、−Clまたは−OCH3であり、
R4は、−H、−F、−Cl、−CH3、−CH(CH3)2、−CF3または−OCH3であり、
R5は、−H、−Fまたは−Clであり、
R6は、−Hであり、
R7は、−H、−(C=O)OH、
A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、Nまたは、CR9であり(このとき、A2またはA3がNである場合、A1は、CR9である。)、
R9は、−H、−F、−CH3、−CF3または−OCH3であり、
Bは、CR10であり、
R10は、−H、−Fまたは−CO2CH3であり、
但し、R7が−Hである場合、Bは、CR10であり、R10は、−CO2CH3であり、R7が−Hではない場合、R10は、−CO2CH3ではない。
R3は、−H、−Fまたは−OCH3であり、
R4は、−H、−F、−Cl、−CH3または−CF3であり、
R5は、−Hまたは−Fであり、
R7は、−(C=O)OHであり、
A1は、Nまたは、CR9であり、
A2およびA3は、それぞれ独立して、CR9であり、
R9は、−Hまたは−Fであり、
Bは、CHである。
本発明は、前記化学式Iの化合物、これらの異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩および薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物を提供する。
また、本発明は、化学式Iの化合物を有効成分として含有する組成物を、これを必要とする対象体に投与することを含む、異脂肪血症または関連血管疾患を予防または治療する方法を提供する。
本発明に係る前記化学式Iの化合物は、各種の文献に開示されている方法によって製造することができるが、これに限定されない。
中間体化合物3b:2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘク−1−センカルブアルデヒド
出発物質1(3.5g、20.3mmol)、化合物2(4.2g、22.3mmol)、炭酸ナトリウム(6.4g、60.8mmol)およびPd(dbpf)Cl2(0.7g、1.0mmol)を常温においてジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)に溶解した反応溶液を、100℃にて18時間攪拌した後、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜5%)で分離して、黄色い油状の化合物3b(3.2g、56.6%)を得た。
出発物質3b(3.1g、11.1mmol)、化合物4(3.5g、12.2mmol)および酢酸(0.7mL、12.2mmol)をメチレンクロリド(20mL)に溶解した反応溶液を、同温度にて1時間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(0.8g、12.2mmol)を室温にて加え、同温度にて3時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で分離して、黄色い油状の化合物5b(3.5g、57.2%)を得た。
出発物質5a(0.8g、1.65mmol)、5−クロロ−2−メトキシフェニルボロン酸(0.37g、2.0mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,1mL)に溶解した後、脱気を行った。ここにPd(dbpf)Cl2(54mg、0.08mmol)、炭酸ナトリウム(0.35g、3.3mmol)を加えた後、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却して酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO240g、ヘキサン/EtOAc=10%〜20%)で精製して、褐色の油状の化合物6a(0.68g、75%)を得た。
出発物質5b(3.5g、6.4mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.3mL、19.1mmol)を常温においてメチレンクロリド(200mL)に溶解し、反応溶液を0℃に冷却し、トリホスゲン(1.9g、6.4mmol)を徐々に加えた。反応溶液を室温に加温して3時間攪拌した後、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で分離して白いフォーム状の固形化合物6b(3.0g、81.8%)を得た。
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質6b(0.53g、0.92mmol)、ボロン酸7(0.38g、1.38mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.03g、0.05mmol)および炭酸ナトリウム(0.29g、2.76mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,1.2mL)に溶解した後、マイクロ波を照射して、120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却して酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜10%)で精製して、白いフォーム状の固形化合物553(0.3g、47.3%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.3アトロプ異性体混合物; δ 7.94−7.82(m, 3H), 7.73(d, 2H, J=11.2Hz), 7.27−7.17(m, 2H), 6.96−6.89 (m, 2H), 5.62−5.59 (m, 1H), 4.05−3.91(m, 5H), 3.83−3.79(m, 3H), 3.67−3.50(m, 1H), 2.60−2.10(m, 5H), 2.00−1.90(m, 2H), 1.51−1.47(m, 2H), 1.07−0.89(m, 6H), 0.44−0.35(m, 3H)
MS (ESI) m/z 690.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質553(2.4g、3.48mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.44g、10.44mmol)をジオキサン(0.8mL)/水(0.2mL)に溶解し、50℃にて4時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を注入し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過して、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、白いフォーム状の固形化合物554(1.8g、76.6%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.30アトロプ異性体混合物; δ 8.02−7.75(m, 3H), 7.75(d, 2H, J=10.8Hz), 7.31−7.19(m, 2H), 6.98−6.90(m, 2H), 5.64−5.61(m, 1H), 4.15−3.91(m, 2H), 3.84(d, 3H, J=10.3Hz), 3.68−3.52(m, 1H), 2.60−2.01(m, 5H), 2.00−1.93 (m, 2H), 1.54−1.46(m, 2H), 1.07−0.88(m, 6H), 0.45−0.37(m, 3H)
MS (ESI) m/z 676.2 (M++H).
化合物559:メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質6b(0.15g、0.26mmol)、4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(94mg、0.52mmol)を、ジメトキシエタン/水(v/v=3:1,1mL)に加えた後、脱気した。これにPd(dbpf)Cl2(17mg、0.03mmol)、炭酸ナトリウム(55mg、0.52mmol)を加えた後、マイクロ波を照射して、120℃にて30分間反応した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し後に水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜10%→CH2Cl2100%)で分離して、白い固形化合物559(89mg、51%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);1:1.3アトロプ異性体混合物; δ 8.08−8.02(m, 2H), 7.84(br s, 1H), 7.73(br s, 2H), 7.60−7.58(m, 1H), 7.54−7.48(m, 2H), 7.25−7.24(m, 1H), 6.97−6.90(m, 1H), 5.60−5.56(m, 1H), 4.09−3.98(m, 2H), 3.93(d, 3H, J=7.0Hz), 3.81(d, 3H, J=7.0Hz), 3.64−3.47(m, 1H), 2.60−2.04(br m, 2H), 2.02−1.93(br m, 2H), 1.54−1.47(m, 2H), 1.27−1.24(m, 6H), 0.42−0.34(m, 3H)
MS (ESI) m/z 676.2 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質6b(0.1g、0.17mmol)、2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(69mg、0.35mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1、0.8mL)に溶解した後、脱気した。これにPd(dbpf)Cl2(11mg、0.02mmol)、炭酸ナトリウム(37mg、0.35mmol)を加えた後、マイクロ波を照射して120℃にて30分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜30%)で分離して、無色油状の化合物560(63mg、52%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.87−7.82(m, 2H), 7.79−7.70(m, 3H), 7.48−7.40(m, 2H), 7.25−7.20(m, 1H), 6.96, 6.92(2d, 1H, J=8.6Hz), 5.61, 5.54(2d, 1H, J=8.0 Hz), 4.02−3.92(m, 5H), 3.81(d, 3H, J=7.0Hz), 3.66−3.45(m, 1H), 2.60−2.02 (br m, 2H), 2.01−1.92(br m, 2H), 1.52−1.48(m, 2H), 1.05−1.01(m, 6H), 0.37(2d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 694.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質560(60mg、0.09mmol)をジオキサン(4mL)に溶解した後、水(1mL)に溶解された水酸化リチウム一水和物(18mg、0.43mmol)を滴下し、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=0%〜10%)で精製して、黄色い固形化合物561(27mg、46%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.95−7.90(m, 1H), 7.87−7.80(m, 2H), 7.74(d, 2H, J=7.0Hz), 7.53−7.42(m, 2H), 7.28−7.23(m, 1H), 6.98, 6.94(2d, 1H, J=8.6Hz), 5.62, 5.55(2d, 1H, J=8.0Hz), 4.05−3.92(m, 2H), 3.83−3.80(m, 3H), 3.71−3.46(m, 1H), 2.28−2.03(br m, 2H), 2.02−1.93(br m, 2H), 1.53−1.47(m, 2H), 1.06−1.02(m, 6H), 0.39, 0.37(2d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 680.2 (M+ + H).
メチル5−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4−メトキシフェニル)ピコリナート
出発物質6b(0.1g、0.17mmol)、メチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジジオキサボロラン−2−イル)ピコリナート(78mg、0.3mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,1mL)に溶解し、脱気した。これにPd(dbpf)Cl2(11mg、0.02mmol)、炭酸ナトリウム(37mg、0.35mmol)を加え、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却して酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=20%〜50%)で精製して、黄色い油状の化合物564(14mg、12%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.3アトロプ異性体混合物; δ 8.89, 8.82(2d, 1H, J=2.2 Hz), 8.17, 8.13(2d, 1H, J=8.1Hz), 7.97−7.91(m, 1H), 7.85(s, 1H), 7.71(d, 2H, J=7.0Hz), 7.53−7.50(m, 1H), 7.23(d, 1H, J=7.0Hz), 7.01−6.95(m, 1H), 5.61−5.58(m, 1H), 4.04−3.96(m, 5H), 3.82(d, 3H, J=7.0Hz), 3.61−3.43(m, 1H), 2.60−1.96 (br m, 2H), 1.94−1.92(br m, 2H), 1.53−1.48(br m, 2H), 1.07−1.01(m, 6H), 0.45−0.36(m, 3H)
MS (ESI) m/z 677.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質559(68mg、0.1mmol)をジオキサン(4mL)に溶解し、水(1mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(21mg、0.5mmol)を滴下した後、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=30%〜50%)で精製して、白い固形化合物565(34mg、51%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.4アトロプ異性体混合物; δ 8.15, 8.11(2d, 2H, J=8.2Hz), 7.85(br s, 1H), 7.72(br s, 2H), 7.64(d, 1H, J=8.2Hz), 7.57(d, 1H, J=8.2Hz), 7.54−7.50(m, 1H), 7.27−7.26(m, 1H), 6.97, 6.93(2d, 1H, J=8.6Hz), 5.61−5.57(m, 1H), 4.06−3.91(m, 2H), 3.82(d, 3H, J=7.0Hz), 3.65−3.48(m, 1H), 2.55−1.99(br m, 2H), 1.96−1.90(br m, 2H), 1.55−1.46(m, 2H), 1.07−1.02(m, 6H), 0.43−0.36(m, 3H)
MS (ESI) m/z 662.2 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシビフェニル−3−カルボキシラート
出発物質6b(80mg、0.14mmol)、3−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(38mg、0.21mmol)を、ジメトキシエタン/水(v/v=4:1、0.5mL)に溶解した後、脱気した。これにPd(dbpf)Cl2(9mg、0.01mmol)、炭酸ナトリウム(29mg、0.28mmol)を加え、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜15%)で精製して、無色油状の化合物567(75mg、80%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.4アトロプ異性体混合物; δ 8.20−8.13(m, 1H), 7.98−7.92(m, 1H), 7.84(d, 1H, J=6.8Hz), 7.72−7.65(m, 3H), 7.50−7.42(m, 2H), 7.24(dd, 1H, J=5.4, 2.4Hz), 6.96, 6.91(2d, 1H, J=8.6Hz), 5.63−5.56(m, 1H), 4.03−3.89(m, 5H), 3.81, 3.79(2s, 3H), 3.65−3.46(m, 1H), 2.16−1.93(br m, 2H), 1.98−1.63(br m, 2H), 1.50−1.45(m, 2H), 1.06−1.02(m, 6H), 0.42−0.35(m, 3H)
MS (ESI) m/z 676.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシビフェニル−3−カルボン酸
出発物質567(50mg、0.07mmol)をジオキサン(4mL)に溶解し、水(1mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(16mg、0.37mmol)を滴下した後、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜70%)で精製して、白い固形化合物568(40mg、82%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.4アトロプ異性体混合物; δ 8.27−8.21(m, 1H), 8.06−8.01(m, 1H), 7.84−7.72(m, 4H), 7.54−7.47(m, 2H), 7.26−7.22(m, 1H), 6.97, 6.92(2d, 1H, J=8.5Hz), 5.63−5.56(m, 1H), 4.06−3.93(m, 2H), 3.82, 3.80(2S, 3H), 3.66−3.47(m, 1H), 2.56−2.04(br m, 2H), 2.00−1.90(br m, 2H), 1.57−1.47(m, 2H), 1.07−0.98(m, 6H), 0.42−0.36(m, 3H)
MS (ESI) m/z 662.2 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2−ニトロビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質6b(0.13g、0.23mmol)、4−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニルボロン酸(76mg、0.34mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1、0.5mL)に溶解して脱気した。これにPd(dbpf)Cl2(7mg、0.01mmol)、炭酸ナトリウム(48mg、0.45mmol)をを加え、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=5%〜50%)で精製して、黄色い油状の化合物569(15mg、9%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.45, 8.40(2d, 1H, J=1.6Hz), 8.24−8.17(m, 1H), 7.85−7.79(m, 1H), 7.75−7.71(m, 2H), 7.53, 7.47(2d, 1H, J=8.0Hz), 7.23−7.20(m, 1H), 6.97−6.92(m, 2H), 5.59(d, 1H, J=8.0Hz), 4.02−3.97(m, 4H), 3.85−3.71(m, 4H), 3.69−3.49(m, 1H), 2.55−2.20(m, 2H), 1.96−1.85(m, 2H), 1.50−1.43(m, 2H), 1.04−0.98(m, 6H), 0.43−0.39(m, 3H)
MS (ESI) m/z 721.1 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)シクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質6a(0.1g、0.18mmol)、メチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(55mg、0.2mmol)を、ジメトキシエタン/水(v/v=4:1、0.3mL)に溶解し、脱気した。これにPd(dbpf)Cl2(6mg、0.009mmol)、炭酸ナトリウム(39mg、0.37mmol)を加え、マイクロ波を照射して120℃にて15分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜20%)で精製して、無色油状の化合物579(50mg、41%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.3アトロプ異性体混合物; δ 7.90−7.81(m, 3H), 7.72(d, 2H, J=13.4Hz), 7.24−7.16(m, 2H), 6.97−6.87(m, 2H), 5.62−5.57(m, 1H), 4.09−3.90(m, 5H), 3.82, 3.79(2s, 3H), 3.65−3.49(m, 1H), 2.57−2.09(m, 7H), 1.79−1.74(br m, 4H), 0.43−0.36(m, 3H)
MS (ESI) m/z 662.2 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)シクロヘキセン−1−イル)−2−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質6a(0.1g、0.18mmol)、2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(54mg、0.27mmol)を、ジメトキシエタン/水(v/v=4:1、0.3mL)に溶解し、脱気した。これにPd(dbpf)Cl2(6mg、0.009mmol)、炭酸ナトリウム(39mg、0.37mmol)を加え、マイクロ波を照射して120℃にて15分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜20%)で精製して、褐色の油状の化合物580(50mg、41%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.1アトロプ異性体混合物; δ 7.87−7.73(m, 5H), 7.51−7.40(m, 2H), 7.27−7.23(m, 1H), 6.98−6.91(m, 1H), 5.61, 5.54(2d, 1H, J=8.0Hz), 4.03−3.90(m, 5H), 3.83, 3.80(2s, 3H), 3.66−3.45(m, 1H), 2.42−2.11(br m, 4H), 1.82−1.74(br m, 4H), 0.41−0.34(m, 3H)
MS (ESI) m/z 666.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)シクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質579(46mg、0.07mmol)をジオキサン(4mL)に溶解し、水(1mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(15mg、0.35mmol)を滴下した後、50℃にて3時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=20%〜50%)で精製して、白い固形化合物581(21mg、47%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.4アトロプ異性体混合物; δ 7.97−7.90(m, 2H), 7.85(s, 1H), 7.73(d, 2H, J=13.0Hz), 7.30−7.18(m, 2H), 6.99−6.89(m, 2H), 5.63−5.58(m, 1H), 4.06−3.85(m, 2H), 3.83−3.79(m, 3H), 3.66−3.50(m, 1H), 2.46−2.04(m, 7H), 1.81−1.74(br m, 4H), 0.44, 0.38(2d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 648.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)シクロヘキセン−1−イル)−2−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質580(45mg、0.07mmol)をジオキサン(2mL)に溶解し、水(0.5mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(14mg、0.34mmol)を滴下した後、50℃にて3時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=20%〜50%)で精製して、黄色い固形化合物582(10mg、23%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.1アトロプ異性体混合物; δ 7.92−7.78(m, 3H), 7.73(s, 2H), 7.51−7.32(m, 2H), 7.28−7.09(m, 1H), 6.98−6.92(m, 1H), 5.62−5.53(m, 1H), 4.03−3.89(m, 2H), 3.92−3.79(m, 3H), 3.66−3.46(m, 1H), 2.43−2.17(br m, 4H), 1.80−1.74(br m, 4H), 0.42−0.35(m, 3H)
MS (ESI) m/z 650.2 (M+ − H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,3−ジフルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質6b(0.105g、0.18mmol)、2,3−ジフルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(51mg、0.24mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1、0.4mL)に溶解し、脱気した。これににPd(dbpf)Cl2(6mg、0.009mmol)、炭酸ナトリウム(39mg、0.37mmol)を加え、マイクロ波を照射して120℃にて20分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜15%)で精製して、無色油状の化合物590(28mg、22%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.85(s, 1H), 7.75−7.69(m, 3H), 7.47−7.40(m, 1H), 7.25−7.16(m, 2H), 6.97, 6.93(2d, 1H, J=8.6Hz), 5.62−5.55(m, 1H), 4.02−3.92(m, 5H), 3.82(d, 3H, J=10.0Hz), 3.64−3.44(m, 1H), 2.58−1.98(br m, 2H), 1.96−1.90(br m, 2H), 1.54−1.42(m, 2H), 1.05−1.01(m, 6H), 0.42−0.37(m, 3H)
MS (ESI) m/z 712.2 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質6b(0.31g、0.53mmol)、メチル3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(0.19g、0.64mmol)を、ジメトキシエタン/水(v/v=3:1、0.6mL)に溶解し、脱気した。これにPd(dbpf)Cl2(17mg、0.03mmol)、炭酸ナトリウム(0.11g、1.06mmol)を加え、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜15%)で精製して、黄色い油状の化合物591(31mg、8%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.1アトロプ異性体混合物; δ 7.84(s, 1H), 7.73(d, 2H, J=6.7Hz), 7.63, 7.60(2d, 2H, J=7.5Hz), 7.39−7.34(m, 1H), 7.13−7.12(m, 1H), 6.98−6.92(m, 1H), 5.62−5.52(m, 1H), 4.00−3.87(m, 5H), 3.82(d, 3H, J=7.6Hz), 3.68−3.45(m, 1H), 2.60−2.20(br m, 2H), 2.04−1.94(br m, 2H), 1.53−1.43(m, 2H), 1.06−1.00(m, 6H), 0.38−0.32(m, 3H)
MS (ESI) m/z 712.3 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,3−ジフルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質590(25mg、0.04mmol)をジオキサン(2mL)に溶解し、水(0.5mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(7mg、0.18mmol)を滴下した後、50℃にて4時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜60%)で精製して、黄色い固形化合物592(15mg、61%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.92−7.76(m, 2H), 7.73(br s, 2H), 7.54−7.42(m, 1H), 7.22−7.17(m, 2H), 6.99, 6.95(2d, 1H, J=8.6Hz), 5.66−5.58(m, 1H), 4.03−3.92(m, 2H), 3.84−3.80(m, 3H), 3.65−3.45(m, 1H), 2.60−2.04(br m, 2H), 1.96−1.93(br m, 2H), 1.54−1.46(m, 2H), 1.06−1.02(m, 6H), 0.41−0.38(m, 3H)
MS (ESI) m/z 698.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質591(31mg、0.04mmol)をジオキサン(2mL)に溶解し、水(0.5mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(9mg、0.22mmol)を滴下した後、50℃にて6時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜70%)で精製して、白い固形化合物593(10mg、33%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.2アトロプ異性体混合物; δ 7.85(s, 1H), 7.74(d, 2H, J=6.8Hz), 7.70−7.65(m, 2H), 7.40−7.36(m, 1H), 7.15(d, 1H, J=5.0Hz), 6.99−6.93(m, 1H), 5.63−5.53(m, 1H), 4.01−3.90(m, 2H), 3.83−3.79(m, 3H), 3.67, 3.47(2d, 1H, J=14.8Hz), 2.60−2.13(br m, 2H), 2.04−1.94(br m, 2H), 1.52−1.46(m, 2H), 1.05−1.00(m, 6H), 0.39−0.33(m, 3H)
MS (ESI) m/z 698.2 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3,4’−ジメトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質6b(0.08g、0.13mmol)、メチル2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(0.06g、0.2mmol)、Pd(dbpf)Cl2(8.0mg、0.01mmol)および炭酸ナトリウム(0.04g、0.39mmol)を、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間加熱した。反応が終了した後、室温に冷却し、、酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=10%〜50%)で精製して、無色油状の化合物599(64mg、69.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.88−7.80(m, 2H), 7.71(2s, 2H), 7.47 (2t, 1H, J=2.6Hz), 7.21(t, 1H, J=2.0Hz), 7.15−7.04(m, 2H), 6.93(2d, 1H, J=8.6Hz), 5.58(2d, 1H, J=4.4Hz), 4.02−3.79(m, 11H), 3.56(2d, 1H, J=14.6Hz), 2.56−1.94(m, 4H), 1.51(m, 2H), 1.04(2d, 6H, J=12.3Hz), 0.40(2d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 706.2 (M+ + H).
メチル5−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4−メトキシフェニル)−3−メチルピコリナート
出発物質6b(0.08g、0.14mmol)、メチル3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリナート(0.06g、0.21mmol)、Pd(dbpf)Cl2(9.0mg、0.01mmol)および炭酸ナトリウム(0.05g、0.43mmol)を、ジメトキシエタン(3mL)/水(1mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間加熱した。反応が終了した後、室温に冷却し、、酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=10%〜50%)で精製して、無色油状の化合物600(15mg、15.3%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.67(2d, 1H, J=2.1Hz), 7.85(s, 1H), 7.72−7.66(m, 3H), 7.52−7.47(m, 1H), 7.21(d, 1H, J=2.4Hz), 6.97(2d, 1H, J=8.6Hz), 5.59(d, 1H, J=8.1Hz), 4.06−3.91(m, 5H), 3.87(2s, 3H), 3.54(2d, 1H, J=13.5Hz), 2.65(2s, 3H), 2.54−1.93(m, 4H), 1.51(m, 2H), 1.05(2d, 6H, J=15.9Hz), 0.41(2d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 691.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3,4’−ジメトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質599(0.06g、0.08mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.01g、0.41mmol)を室温にてジオキサン(3mL)/水(1mL)に溶解した反応溶液を、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、1M塩酸溶液をpHが6.5となるまで滴下し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=0%〜30%)で精製して、無色油状の化合物601(30mg、52.9%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.17(2d, 1H, J=8.20Hz), 7.85(s, 1H), 7.71(2s, 2H), 7.49(2t, 1H, J=2.6Hz), 7.30−7.21(m, 2H), 7.15(2s, 1H), 6.95(2d, 1H, J=8.6Hz), 5.57(2d, 1H, J=8.1Hz), 4.12(2s, 3H), 4.05−3.93(m, 2H), 3.81(2s, 3H), 3.54(2d, 1H, J=14.6Hz), 2.55−1.93(m, 4H), 1.51(m, 2H), 1.04(2d, 6H, J=12.2Hz), 0.42(2d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 692.3 (M+ + H).
5−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4−メトキシフェニル)−3−メチルピコリン酸
出発物質600(13mg、0.02mmol)、水酸化リチウム一水和物(2mg、0.09mmol)を、室温にてジオキサン(3mL)/水(1mL)に溶解した反応溶液を、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、1M塩酸溶液をpHが6.5となるまで滴下した後、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=0%〜30%)で精製して、無色油状の化合物602(2.5mg、23.6%)を得た。
MS (ESI) m/z 677.3 (M+ + H).
メチル5−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4−メトキシフェニル)−6−メチルピコリナート
出発物質6b(0.190g、0.686mmol)、ボロン酸7(0.474g、0.823mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.022g、0.034mmol)および炭酸ナトリウム(0.218g、2.057mmol)を、ジメトキシエタン(0.9mL)/水(0.3mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜100%)で精製して所望の化合物665(0.160g、33.8%)を透明な油状で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.00(2d, 1H, J=7.9Hz), 7.86(s, 1H), 7.73(2s, 2H), 7.61(2d, 1H, J=7.9Hz), 7.23(m, 1H), 6.97(m, 2H), 5.61(2d, 1H, J=8.2Hz), 4.06−3.95(m, 5H), 3.94(2s, 3H), 3.56(2d, 1H, J=14.7Hz), 2.59(2s, 3H), 2.20−2.00(m, 2H), 1.95−1.92(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.07−0.97(m, 6H), 0.29(m, 3H)
MS (ESI) m/z 691.2 (M+ + H).
5−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4−メトキシフェニル)−6−メチルピコリン酸
出発物質665(0.160g、0.232mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.029g、0.695mmol)を、室温にてジオキサン(8ml)/水(2ml)に溶解した反応溶液を、同温度にて16時間攪拌した後、反応混合物に1M塩酸を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜100%)で精製して、所望の化合物666(0.020g、12.8%)を白いフォーム状の固形で得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD); δ 8.00(m, 5H), 7.22(m, 1H), 7.08(m, 2H), 5.80(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.82(m, 4H), 3.60(m, 1H), 2.6(m, 3H), 2.40−1.80(m, 4H), 1.45(m, 2H), 1.0(m, 6H), 0.4(m, 3H)
MS (ESI) m/z 677.2 (M+ + H).
中間体化合物10:エチル2−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)−5,5−ジメチルシクロヘク−1−センカルボキシラート
出発物質8(1.14g、3.70mmol)、5−ブロモ−3−ヨード−2−メトキシピリジン(1.40g、4.44mmol)、Pd(PPh3)4(0.85g、0.74mmol)および炭酸セシウム(2.41g、7.40mmol)を、ジオキサン/水(v/v9:1,10mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=1:9)で精製して、無色油状の化合物10(0.37g、27%)を得た。
MS(ESI)m/z368.0(M++H)。
出発物質10(0.32g、0.87mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(10mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(1.73mL、1.73mmol)を滴下した後、0℃にお1時間攪拌した。水を滴下して反応を終了させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%)で精製して、無色油状のアルコール化合物(0.17g、61%)を得た。得られたアルコール化合物(0.17g、0.53mmol)をメチレンクロリド(5mL)に溶解し、0℃にてDMP(0.25g、0.58mmol)を徐々に滴下した後、室温にて30分間攪拌した。反応が終了した後、メチレンクロリドで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%)で精製して、無色油状のアルデヒド化合物11(0.12g、71%)を得た。
MS (ESI) m/z 324.0 (M+ + H).
出発物質11(0.12g、0.36mmol)、アミノアルコールリン化合物4(0.12g、0.43mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(26.7mg、0.43mmol)をメチレンクロリド(5mL)に溶解し、酢酸(0.02mL、0.43mmol)を室温にて徐々に滴下した。室温にて2時間攪拌した後、メチレンクロリドで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた生成物(197mg、93.3%)を次の反応に使用した。
MS(ESI)m/z595.2(M++H)。
出発物質12(0.2g、0.33mmol)、トリホスゲン(0.12g、0.4mmol)をメチレンクロリド(5mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2.0mmol)を徐々に滴下した。室温にて1時間攪拌した後、メチレンクロリドで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%)で精製して、無色油状の化合物13(0.15g、73%)を得た。
MS (ESI) m/z 621.1 (M+ + H).
メチル4−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メトキシピリジン−5−イル)−3−メチルベンゾアート
出発物質13(0.07g、0.11mmol)、2−メチル−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、ピナコールエステル(0.04g、0.13mmol)、Pd(dbpf)Cl2(4mg、0.005mmol)および炭酸ナトリウム(0.03g、0.32mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,1.6mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=1:4)で精製して、白い固形化合物555(42mg、56%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.5アトロプ異性体混合物; δ 8.06−8.04(m, 1H), 7.96−7.86(m, 3H), 7.74−7.71(m, 2H), 7.31−7.19(m, 2H), 5.64(d, 0.6H, J=7.7Hz), 5.57(d, 0.4H, J=7.7Hz), 4.07−4.00(m, 2H), 3.98−3.92(m, 6H), 3.59−3.51(m, 1H), 2.58−2.03(m, 5H), 1.98−1.87(m, 2H), 1.57−1.43(m, 2H), 1.06−1.00(m, 6H), 0.51(d, 1.2H, J=6.3Hz), 0.36(d, 1.8H, J=6.3Hz)
MS (ESI) m/z 691.2 (M+ + H).
メチル4−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メトキシピリジン−5−イル)ベンゾアート
出発物質13(0.06g、0.1mmol)、4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(0.02g、0.12mmol)、Pd(dbpf)Cl2(3mg、0.005mmol)および炭酸ナトリウム(0.03g、0.3mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,1.6mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=1:4)で精製して、白い固形化合物556(12mg、18%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.6アトロプ異性体混合物; δ 8.37−8.35(m, 1H), 8.16−8.11(m, 2H), 7.88−7.87(m, 1H), 7.74−7.72(m, 2H), 7.61−7.54(m, 3H), 5.64(d, 0.6H, J=8.2Hz), 5.57(d, 0.4H, J=8.2Hz), 4.10−4.03(m, 2H), 3.99−3.94(m, 6H), 3.58−3.52(m, 1H), 2.58−2.18(m, 2H), 2.02−1.98(m, 2H), 1.60−1.48(m, 2H), 1.08−1.02(m, 6H), 0.53(d, 1.2H, J=6.4Hz), 0.39(d, 1.8H, J=6.4Hz)
MS (ESI) m/z 677.2 (M+ + H).
4−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メトキシピリジン−5−イル)−3−メチルベンゾ酸
出発物質555(36mg、0.05mmol)をジオキサン(0.4mL)に溶解し、水(0.1mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(0.01g、0.26mmol)を滴下した。反応混合物を50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮で溶媒を除去して白い固形化合物557(28mg、79%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.6アトロプ異性体混合物; δ 8.08−8.07(m, 1H), 8.02−7.92(m, 2H), 7.87−7.86(m, 1H), 7.74−7.71(m, 2H), 7.31−7.25(m, 2H), 5.64(d, 0.6H, J=8.2Hz), 5.57(d, 0.4H, J=8.2Hz), 4.07−3.92(m, 5H), 3.59−3.51(m, 1H), 2.59−2.04(m, 5H), 1.99−1.88(m, 2H), 1.58−1.45(m, 2H), 1.07−1.01(m, 6H), 0.52(d, 1.2H, J=6.5Hz), 0.38(d, 1.8H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 677.2 (M+ + H).
4−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メトキシピリジン−5−イル)ベンゾ酸
出発物質556(10mg、0.02mmol)をジオキサン(0.4mL)に溶解し、水(0.1mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(3mg、0.07mmol)を滴下した。反応混合物を50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過して、減圧濃縮して溶媒を除去し、白い固形化合物558(8mg、77%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.6アトロプ異性体混合物; δ 8.31−8.29(m, 1H), 8.11−8.06(m, 2H), 7.80−7.79(m, 1H), 7.74−7.72(m, 2H), 7.66−7.50(m, 3H), 5.58−5.48(m, 1H), 3.99−3.95(m, 2H), 3.92−3.87(m, 3H), 3.51−3.44(m, 1H), 2.51−2.04(m, 2H), 1.90−1.88(m, 2H), 1.49−1.44(m, 2H), 1.01−0.95(m, 6H), 0.46(d, 1.1H, J=6.5Hz), 0.39(d, 1.9H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 663.2 (M+ + H).
メチル4−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メトキシピリジン−5−イル)−3−クロロベンゾアート
出発物質13(0.15g、0.24mmol)、ボロン酸14(0.06g、0.27mmol)、Pd(dbpf)Cl2(8.0mg、0.01mmol)および炭酸ナトリウム(0.05g、0.48mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、無色油状の化合物583(0.12g、68.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物 δ 8.13−8.16(m, 2H), 7.95−8.00(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.74(d, 2H, J=6.6Hz), 7.37−7.47(m, 2H), 5.59−5.64(m, 1H), 3.84−4.06(m, 8H), 3.53−3.66(m, 1H), 2.00−2.56(m, 2H), 2.00 − 1.97 (m, 2H), 1.50−1.55(m, 2H), 1.02−1.07(m, 6H), 0.52(d, 1.3H, J=6.6Hz), 0.36(d, 1.7H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 710.2 (M+ + H).
4−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メトキシピリジン−5−イル)−3−クロロベンゾ酸
出発物質583(0.07g、0.10mmol)、無水水酸化リチウム(12mg、0.49mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.25mL)に溶解し、40℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して1M塩酸溶液、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)で精製して、無色油状の化合物584(2mg、2.5%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物 δ 8.16−8.23(m, 2H), 8.02−8.07(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.74(d, 2H, J=9.0Hz), 7.41−7.49(m, 2H), 5.65(d, 0.6H, J=8.2Hz), 5.59(d, 0.4H, J=8.3Hz), 3.93−4.06(m, 5H), 3.65(d, 0.6H, J=14.6Hz), 3.57(d, 0.4H , J=15.0Hz), 2.05−2.60(m, 2H), 1.96−1.98(m, 2H), 1.51−1.57(m, 2H), 1.02−1.08(m, 6H), 0.53(d, 1.2H, J=6.6Hz), 0.38(d, 1.8H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 697.1 (M+ + H).
メチル4−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メトキシピリジン−5−イル)−3−フルオロベンゾアート
出発物質13(0.15g、0.24mmol)、ボロン酸14(0.05g、0.27mmol)、Pd(dbpf)Cl2(8.0mg、0.01mmol)および炭酸ナトリウム(0.05g、0.48mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、無色油状の化合物585(0.14g、82.9%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物 δ 8.27−8.30(m, 1H), 7.81−7.92(m, 3H), 7.80(s, 2H), 7.56−7.45(m, 2H), 5.59−5.63(m, 1H), 3.94−4.14(m, 8H), 3.48−3.62(m, 1H), 2.05−2.53(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.48−1.52(m, 2H), 1.03−1.07(m, 6H), 0.48(d, 1.3H, J=6.6Hz), 0.37(d, 1.7H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 694.2 (M+ + H).
4−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メトキシピリジン−5−イル)−3−フルオロベンゾ酸
出発物質585(0.06g、0.09mmol)、無水水酸化リチウム(11mg、0.46mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.25mL)に溶解し、40℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して1M塩酸溶液、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)で精製して、無色油状の化合物586(15mg、23.9%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物 δ 8.30−8.32(s, 1H), 7.90−7.99(m, 1H), 7.83−7.87(m, 2H), 7.75(s, 2H), 7.51−7.58(m, 2H), 5.60−5.64(m, 1H), 3.95−4.05(m, 5H), 3.50−3.62(m, 1H), 2.00−2.60(m, 2H), 1.97(s, 2H), 1.50−1.54(m, 2H), 1.03−1.08(m, 6H), 0.49(d, 1.3H, J=6.5Hz), 0.41(d, 1.7H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 681.2 (M+ + H).
メチル3−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メトキシピリジン−5−イル)ベンゾアート
出発物質13(0.14g、0.22mmol)、ボロン酸14(0.04g、0.24mmol)、Pd(dbpf)Cl2(7.0mg、0.01mmol)および炭酸ナトリウム(0.05g、0.43mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて20分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、無色油状の化合物587(0.12g、79.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物 δ 8.33−8.34(m, 1H), 8.14−8.20(m, 1H), 8.01−8.05(m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.68−7.87(m, 3H), 7.48−7.56(m, 2H), 5.58−5.65(m, 1H), 3.99−4.14(m, 2H), 3.96−3.97(m, 3H), 3.92−3.93(m, 3H), 3.50−3.60(m, 1H), 2.00−2.60(m, 2H), 1.96−1.98(m, 2H), 1.51−1.58(m, 2H), 1.03−1.08(m, 6H), 0.37−0.52(m, 3H)
MS (ESI) m/z 677.2 (M+ + H).
3−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メトキシピリジン−5−イル)ベンゾ酸
出発物質587(0.08g、0.11mmol)、無水水酸化リチウム(14mg、0.57mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.25mL)に溶解し、40℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して1M塩酸溶液、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)で精製して、無色油状の化合物588(10mg、13.3%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物 δ 8.35−8.37(m, 1H), 8.21−8.26(m, 1H), 8.07−8.12(m, 1H), 7.85−7.87(m, 1H), 7.73−7.79 (m, 3H), 7.52−7.59(m, 2H), 5.65(d, 0.6H, J=8.1Hz), 5.60(d, 0.4H, J=8.2Hz), 3.96−4.09(m, 5H), 3.51−3.60(m, 1H), 2.21−2.58(m, 2H), 2.05(s, 2H), 1.50−1.58(m, 2H), 1.00−1.08(m, 6H), 0.53(d, 1.1H, J=6.6Hz), 0.39(d, 1.9H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 663.2 (M+ + H)
メチル4−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メトキシピリジン−5−イル)−2,3−ジフルオロベンゾアート
出発物質13(6mg、0.009mmol)、ジフルオロフェニルピナコールエステル(3mg、0.01mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.3mg)および炭酸ナトリウム(3.0mg、0.03mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1、2mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水と飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜20%)で精製して、固形化合物595(6mg、91.8%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.3アトロプ異性体混合物; δ 8.29−8.27(m, 1H), 7.86(s, 1H), 7.79−7.74(m, 1H), 7.73(brs, 2H), 7.54−7.49 (m, 1H), 7.25−7.18(m, 1H), 5.62−5.57(m, 1H), 4.04−3.90(m, 8H), 3.58−3.46(m, 1H), 2.55−1.99(m, 2H), 1.69−1.68(m, 2H), 1.56−1.48(m, 2H), 1.06−1.01(m, 6H), 0.49(d, 1.3H, J=6.5Hz), 0.39(d, 1.7H, J=6.5 Hz)
MS (ESI) m/z 713.2 (M+ + H).
4−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メトキシピリジン−5−イル)−2,3−ジフルオロベンゾ酸
出発物質595(5.0mg、0.007mmol)、水酸化リチウム一水和物(1mg、0.04mmol)をジオキサン/水(v/v=3:1、0.8mL)に溶解し、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮で溶媒を除去して、固形化合物596(1.4mg、28.6%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.4アトロプ異性体混合物; δ 8.30−8.29(m, 1H), 7.86−7.79(m, 2H), 7.73−7.72(m, 2H), 7.55−7.52(m, 1H), 7.33−7.21(m, 1H), 5.63−5.57(m, 1H), 4.07−3.94(m, 5H), 3.57(d, 0.5H, J=14.7Hz), 3.49(d, 0.5H, J=14.7Hz), 2.55−2.04(m, 2H), 1.96−1.95(m, 2H), 1.54−1.46(m, 2H), 1.06−1.01(m, 6H), 0.50(d, 1.2H, J=6.6Hz), 0.40(d, 1.8H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 699.1 (M+ + H).
中間体化合物19:(4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((2−(2−クロロ−5−メトキシピリミジン−4−イル)−5,5−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)メチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン
出発物質17(0.21g、0.37mmol)、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン18(0.07g、0.37mmol)、炭酸ナトリウム(0.09g、0.86mmol)およびPd(dppf)Cl2(3.0mg、0.004mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて40分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、反応混合物を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=3:1)で精製して、無色油状の化合物19(43mg、20%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.20(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.75(s, 1H), 5.53(d, 1H, J=8.0Hz), 4.11(m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.32(d, 1H, J=15.1Hz), 2.31(m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.51(t, 2H, J=6.4Hz), 1.02 (d, 6H, J=9.4Hz), 0.57(d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 578.1 (M+ + H).
メチル4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イル)−3−メチルベンゾアート
出発物質19(0.04g、0.074mmol)、ボロン酸ピナコールエステル14(0.03g、0.09mmol)、炭酸ナトリウム(0.02g、0.17mmol)およびPd(dppf)Cl2(3.0mg、0.004mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、反応混合物を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=10%〜50%)で精製して、無色油状の化合物603(27mg、52.5%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.45(s, 1H), 7.93−7.76(m, 4H), 7.61(s, 2H), 5.40(d, 1H, J=8.0Hz), 4.09(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.39(d, 1H, J=15.1Hz), 2.52(s, 3H), 2.39(m, 2H), 2.01(s, 2H), 1.54(t, 2H, J=6.4Hz), 1.03(d, 6H, J=9.3Hz), 0.35(d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 692.2 (M+ + H).
4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イル)−3−メチルベンゾ酸
出発物質603(0.03g、0.04mmol)、水酸化リチウム一水和物(5.0mg、0.2mmol)をジオキサン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、CH2Cl2/CH3OH=20:1)で精製して、無色油状の化合物604(17mg、64.3%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.48(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.95(d, 1H, J=8.6Hz), 7.82(s, 1H), 7.79(d, 1H, J=8.1Hz), 7.62(s, 2H), 5.41(d, 1H, J=7.8Hz), 4.13−3.98(m, 5H), 3.41(d, 1H, J=15.1Hz), 2.54−2.34(m, 5H), 1.98(s, 2H), 1.55(t, 2H, J=6.2Hz), 1.04(d, 6H, J=9.8Hz), 0.37(d, 3H, J=6.4Hz)
MS (ESI) m/z 678.2 (M+ + H).
メチル4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イル)−3−フルオロベンゾアート
出発物質19(0.05g、0.09mmol)、ボロン酸ピナコールエステル14(0.02g、0.1mmol)、炭酸ナトリウム(0.02g、0.2mmol)およびPd(dppf)Cl2(4.0mg、0.004mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、反応混合物を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:1)で精製して、無色油状の化合物610(3.3mg、5.5%)を得た。
MS (ESI) m/z 696.2 (M+ + H).
4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イル)−3−フルオロベンゾ酸
出発物質610(0.04g、0.06mmol)、水酸化リチウム一水和物(8.0mg、0.32mmol)をジオキサン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが6となるまで1M塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:2)で精製して、無色油状の化合物617(26mg、60.3%)を得た。
MS (ESI) m/z 682.3 (M+ + H).
メチル4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イル)ベンゾアート
出発物質19(0.06g、0.1mmol)、フェニルボロン酸(0.02g、0.12mmol)、Pd(dbpf)Cl2(3.0mg、0.005mmol)および炭酸ナトリウム(0.03g、0.3mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1、0.5mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水と飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=30%)で精製して、固形化合物625(36mg、53.9%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.42(s, 1H), 8.42−8.38(m, 2H), 8.09−8.07(m, 2H), 7.82−7.81(m, 1H), 7.62−7.61(m, 2H), 5.42−5.40(m, 1H), 4.09−4.05(m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.40(d, 1H, J=15.1Hz), 2.48−2.30(m, 2H), 2.01−1.99(m, 2H), 1.56−1.49(m, 2H), 1.07(s, 3H), 1.04(s, 3H), 0.41(d, 3H, J=6.4Hz)
MS (ESI) m/z 678.2 (M+ + H).
エチル4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−フルオロベンゾアート
出発物質19(0.06g、0.1mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(0.03g、0.12mmol)、Pd(dbpf)Cl2(3.0mg、0.005mmol)および炭酸ナトリウム(0.03g、0.3mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1、0.5mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水と飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=30%)で精製して、固形化合物626(59mg、84.3%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.2アトロプ異性体混合物; δ 8.41(s, 0.6H), 8.20(s, 0.4H), 8.16(dd, 1H, J=8.2Hz, 1.6Hz), 8.10(dd, 1H, J=12.2Hz, 1.5Hz), 7.99−7.95(m, 1H), 7.86−7.64(m, 3H), 5.53(d, 0.4H, J=8.0Hz), 5.44−5.42(m, 0.6H), 5.53(q, 1.3H, J=7.1Hz), 4.13(q, 0.7H, J=7.1Hz), 4.11−4.04(m, 2H), 3.96(s, 1.8H), 3.92(s, 1.2H), 3.38(d, 0.6H, J=15.1Hz), 3.32(d, 0.4H, J=15.1Hz), 2.38−2.30(m, 2H), 1.99−1.96(m, 2H), 1.56−1.54(m, 2H), 1.52−1.49(m, 1H), 1.41(t, 2H, J=7.1Hz), 1.07−1.01(m, 6H), 0.57(d, 1.3H, J=6.5Hz), 0.37(d, 1.7H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 710.2 (M+ + H).
4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イル)ベンゾ酸
出発物質625(0.03g、0.05mmol)、水酸化リチウム一水和物(10mg、0.2mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1、0.5mL)に溶解し、45℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=10%)で精製して、固形化合物628(15mg、49.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.44(s, 1H), 8.43(d, 2H, J=8.4Hz), 8.17(d, 2H, J=8.4Hz), 7.82(brs, 1H), 7.63(brs, 2H), 5.41(d, 1H, J=7.6Hz), 4.13−4.03(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.41(d, 1H, J=14.8Hz), 2.45−2.32(m, 2H), 2.00−1.99(m, 2H), 1.58−1.55(m, 2H), 1.08(s, 3H), 1.04(s, 3H), 0.43(d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 664.2 (M+ + H).
4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−フルオロベンゾ酸
出発物質626(0.06g、0.08mmol)、水酸化リチウム一水和物(16mg、0.39mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1、0.5mL)に溶解し、45℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=10%)で精製して固形化合物629(22mg、41.6%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.44(s, 1H), 8.20−8.18(m, 1H), 8.15−8.12(m, 1H), 8.09−8.05(m, 1H), 7.82(brs, 1H), 7.65(brs, 2H), 5.45(d, 1H, J=7.2Hz), 4.10−4.02(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.42−3.38(m, 1H), 2.44−2.31(m, 2H), 2.00−1.99(m, 2H), 1.57−1.54(m, 2H), 1.08(s, 3H), 1.04(s, 3H), 0.45(d, 3H, J=6.3Hz)
MS (ESI) m/z 682.2 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’−メチルビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質19(0.090g、0.161mmol)、4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.038g、0.209mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.005g、0.008mmol)および炭酸ナトリウム(0.051g、0.482mmol)を、ジメトキシエタン/水(v/v=3:1,1ml)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=5%〜10%)で精製して、白い固形化合物673(0.052g、49.0%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.07−8.04(m, 2H), 7.85(s, 1H), 7.71(s, 2H), 7.33−7.31(m, 2H), 7.22(d, 1H, J=7.8Hz), 7.01(dd, 1H, J=7.7, 1.9Hz), 6.94(d, 1H, J=1.8Hz), 5.58(d, 1H, J=8.2Hz), 4.06−4.02(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.91−3.87(m, 1H), 3.75(d, 1H, J=14.7Hz), 2.44−2.36(m, 2H), 2.21(s, 3H), 1.95−1.91(m, 2H), 1.49(t, 2H, J=6.5Hz), 1.02(s, 3H), 0.99(s, 3H), 0.39(d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 660.2 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,2’−ジメチルビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質19(0.090g、0.161mmol)、4−(メトキシカルボニル)2−メチルフェニルボロン酸(0.058g、0.209mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.005g、0.008mmol)および炭酸ナトリウム(0.051g、0.482mmol)を、ジメトキシエタン/水(v/v=3:1,1ml)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%)で精製して、白い固形化合物674(0.053g、49.2%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.94−7.91(m, 1H), 7.89−7.83(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.22(dd, 1H, J=7.8, 2.7Hz), 7.15(d, 0.5H, J=7.8Hz), 7.07(d, 0.5H, J=7.9Hz), 7.02−6.98(m, 1H), 6.82(dd, 1H, J=6.8, 1.8Hz), 5.60(d, 1H, J=8.2Hz), 4.06−4.00(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.91−3.85(m, 1H), 3.82−3.74(m, 1H), 2.43−2.25(m, 2H), 2.07−2.04(m, 3H), 1.99−1.98(m, 3H), 1.94−1.90(m, 2H), 1.49−1.46(m, 2H), 1.02−0.98(m, 6H), 0.39−0.35(m, 3H)
MS (ESI) m/z 674.2 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−フルオロ−2’−メチルビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質19(0.090g、0.161mmol)、2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.059g、0.209mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.005g、0.008mmol)および炭酸ナトリウム(0.051g、0.482mmol)を、ジメトキシエタン/水(v/v=3:1,1ml)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間加熱した後、室温に冷却し、、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%)で精製して、白い固形化合物675(0.034g、31.1%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.88−7.85(m, 2H), 7.77(dd, 1H, J=10.0, 1.5Hz), 7.72(s, 2H), 7.30−7.23(m, 2H), 7.06(dd, 1H, J=7.7, 1.8Hz), 7.95(d, 1H, J=1.5Hz), 5.56(d, 1H, J=8.1Hz), 4.04−4.00(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.90−3.83(m, 1H), 3.76(d, 1H, J=14.8Hz), 2.45−2.36(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.96−1.92(m, 2H), 1.50−1.47(m, 2H), 1.02(s, 3H), 0.99(s, 3H), 0.35(d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 678.2 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’−メチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質673(0.048g、0.074mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.016g、0.372mmol)を50℃にてジオキサン/水(v/v=4:1,1ml)に溶解した反応溶液を、同温度にて4時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=2%)で精製して、白い固形化合物676(0.033g、69.2%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.14(d, 2H, J=8.3Hz), 7.85(s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.37(d, 2H, J=8.4Hz), 7.24(d, 1H, J=8.0Hz), 7.02(dd, 1H, J=7.7, 1.8Hz), 6.96(d, 1H, J=1.7Hz), 5.59(d, 1H, J=8.2Hz), 4.04−4.00(m,1H), 3.95−3.88(m, 1H), 3.77−3.74(m, 1H), 2.43−2.27(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.95−1.91(m, 2H), 1.51−1.48(m, 2H), 1.03(s, 3H), 0.99(s, 3H), 0.40(d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 646.2 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,2’−ジメチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質674(0.053g、0.079mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.017g、0.396mmol)を50℃にてジオキサン/水(v/v=4:1,1ml)に溶解した反応溶液を、同温度にて4時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=5%)で精製して、白い固形化合物677(0.037g、71.3%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.01−7.98(m, 1H), 7.97−7.91(m, 1H), 7.86(s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.24−7.21(m, 1H), 7.20(d, 0.5H, J=7.8Hz), 7.11(d, 0.5H, J=7.7Hz), 7.04−6.99(m, 1H), 6.83(dd, 1H, J=6.5, 1.8Hz), 5.60(d, 1H, J=8.3Hz), 4.03−4.01(m, 1H), 3.91−3.82(m, 1H), 3.78−3.74(m, 1H), 2.45−2.28(m, 2H), 2.10(s, 1.5H), 2.04(s, 1.5H), 2.01−2.00(m, 3H), 1.95−1.91(m, 2H), 1.50−1.47(m, 2H), 1.02(s, 3H), 0.99(s, 3H), 0.40−0.36(m, 3H)
MS (ESI) m/z 660.2 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−フルオロ−2’−メチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質675(0.030g、0.044mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.009g、0.221mmol)を50℃にてジオキサン/水(v/v=4:1,1ml)に溶解した反応溶液を、同温度にて4時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=5%)で精製して、白い固形化合物678(0.022g、74.9%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.95−7.93(m, 1H), 7.85−7.80(m, 2H), 7.72(s, 2H), 7.35−7.31(m, 1H), 7.26−7.25(m, 1H), 7.07(dd, 1H, J=7.7, 1.8Hz), 6.96(d, 1H, J=1.4Hz), 5.57(d, 1H, J=8.1Hz), 4.05−4.01(m, 1H), 3.91−3.84(m, 1H), 3.79−3.75(m, 1H), 2.43−2.25(m, 2H), 2.16(s, 3H), 1.95−1.94(m, 2H), 1.50−1.47(m, 2H), 1.02(s, 3H), 0.99(s, 3H), 0.36(d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 664.2 (M+ + H).
メチル4−(2−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3−メトキシピリジン−6−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾアート
出発物質19(0.100g、0.173mmol)、メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾアート化合物(0.086g、0.260mmol)、酢酸カリウム(0.049g、0.520mmol)およびPd(dbpf)Cl2(0.006g、0.009mmol)を、N、N−ジメチルホルムアミド(0.8mL)/水(0.4mL)に加え、マイクロ波を照射して120℃にて20分間加熱した後、温度を室温に冷却し、反応を終了させた。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製および濃縮して、所望の化合物763(0.020g、15.5%)を褐色の固形で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.42(s, 1H), 8.22(d, 1H, J=6.9Hz), 7.84(s, 1H), 7.68(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.34−7.29(m, 2H), 5.58(m, 1H), 4.12−4.05(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.40(m, 1H), 2.47−2.33(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.55(t, 2H, J=6.3Hz), 1.06(d, 6H, J=6.6Hz), 0.32(m, 3H)
MS (ESI) m/z 745.1 (M+ + H).
4−(2−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3−メトキシピリジン−6−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾ酸
出発物質763(0.010g、0.014mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.006g、0.144mmol)を、室温にて1,4−ジオキサン(4mL)/水(1mL)に溶解した溶液を、同温度にて16時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸水溶液を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=20%〜50%)で精製および濃縮して、所望の化合物764(0.005g、47.6%)を白い固形で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.41(s, 1H), 8.19(d, 1H, J=8.0Hz), 7.84(s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.54(d, 1H, J=7.8Hz), 7.37−7.29(m, 2H), 5.55(m, 1H), 4.12−4.05(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.47−3.43(m, 1H), 2.60−2.23(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.06(m, 6H), 0.32(m, 3H)
MS (ESI) m/z 731.1 (M+ + H).
中間体化合物23:(1R,2S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)メチルアミノ)プロパン−1−オール
出発物質22(0.2g、0.65mmol)、アミノアルコール化合物4(0.2g、0.78mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(49mg、0.78mmol)をメチレンクロリド(10mL)に溶解し、酢酸(0.05mL、0.78mmol)を室温にて徐々に滴下した。室温にて1時間攪拌し、メチレンクロリドで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた白い固形化合物23(369mg、98%)を次の反応に使用した。
MS (ESI) m/z 579.2 (M+ + H).
出発物質23(0.37g、0.64mmol)、トリホスゲン(0.23g、0.77mmol)をメチレンクロリド(10mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.67mL、3.83mmol)を徐々に滴下した。室温にて1時間攪拌した後、メチレンクロリドで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO212g、EtOAc/ヘキサン=10%)で精製して、黄色い固形化合物24(0.29g、75%)を得た。
MS (ESI) m/z 605.1 (M+ + H).
出発物質24(0.29g、0.47mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、ラネーニッケル(Raney Ni)(1スプーン)を滴下した後、一晩水素化反応を行った。反応が終了した後、減圧セライトろ過を行い、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた黄色い固形化合物25(0.27g、103.3%)を次の反応に使用した。
MS (ESI) m/z 575.3 (M+ + H).
出発物質25(0.28g、0.48mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(0.27g、1.4mmol)、水(2mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(0.03g、0.5mmol)を順次に徐々に滴下した後、室温にて2時間攪拌した。ヨウ化カリウム(0.09g、0.53mmol)を滴下した後、さらに室温にて1時間攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水およびチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=1:9)で精製して、化合物26(0.17g、51%)を得た。
MS (ESI) m/z 686.1 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’−フルオロ−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質26(0.05g、0.07mmol)、2−メチル−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル(0.02g、0.09mmol)、Pd(dbpf)Cl2(2.4mg、0.004mmol)および炭酸ナトリウム(23.2mg、0.22mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,1mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=1:4)で精製して、固形化合物572(28mg、55%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.2アトロプ異性体混合物; δ 7.94−7.83(m, 3H), 7.74−7.71(m, 2H), 7.23−7.12(m, 1H), 6.86−6.82(m, 1H), 6.70−6.64(m, 1H), 5.62−5.59(m, 1H), 4.04−3.86(m, 5H), 3.78(s, 1.4H), 3.75(s, 1.6H), 3.63−3.45(m, 1H), 2.52−2.04(m, 5H), 1.97−1.85(m, 2H), 1.55−1.42(m, 2H), 1.05−0.98(m, 6), 0.45(d, 1.4H, J=6.5Hz), 0.39(d, 1.6H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 708.2 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質26(0.05g、0.07mmol)、4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(0.02g、0.09mmol)、Pd(dbpf)Cl2(2.4mg、0.004mmol)および炭酸ナトリウム(23.2mg、0.22mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,1mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水と飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=1:4)で精製して、固形化合物573(17mg、33%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.3アトロプ異性体混合物; δ 8.09−8.01(m, 2H), 7.86(brs, 1H), 7.72−7.71(m, 2H), 7.58−7.50(m, 2H), 7.08−7.05(m, 1H), 6.72−6.66(m, 1H), 5.61−5.58(m, 1H), 4.04−3.97(m, 2H), 3.93−3.92(m, 3H), 3.81−3.78(m, 3H), 3.62−3.46(m, 1H), 2.17−2.04(m, 2H), 1.97−1.87(m, 2H), 1.55−1.43(m, 2H), 1.05−1.00(m, 6H), 0.45(d, 1.3H, J=6.5Hz), 0.40(d, 1.7H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 694.2 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’−フルオロ−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質572(23mg、0.03mmol)をジオキサン(1mL)に溶解し、水(1mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(6.8mg、0.16mmol)を滴下した後、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して固形化合物574(19mg、83%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.2アトロプ異性体混合物; δ 8.01−7.98(m, 1H), 7.97−7.90(m, 1H), 7.87−7.86(m, 1H), 7.74−7.71(m, 2H), 7.28(d, 0.6H, J=7.9Hz), 7.19(d, 0.4H, J=7.9Hz), 6.85(t, 1H, J=8.2Hz), 6.71−6.65(m, 1H), 5.63−5.59(m, 1H), 4.03−3.89(m, 2H), 3.82(s, 1.4H), 3.78(s, 1.6H), 3.64−3.46(m, 1H), 2.53−2.09(m, 5H), 1.97−1.85(m, 2H), 1.53−1.42(m, 2H), 1.05−0.99(m, 6H), 0.46(d, 1.4H, J=6.5Hz), 0.40(d, 1.6H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 694.2 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質573(23mg、0.03mmol)をジオキサン(1mL)に溶解し、水(1mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(6.8mg、0.16mmol)を滴下した後、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して固形化合物575(7mg、62%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.3アトロプ異性体混合物; δ 8.16−8.10(m, 2H), 7.86−7.85(m, 1H), 7.73−7.71(m, 2H), 7.62−7.53(m, 2H), 7.08(dd, 1H, J=8.9Hz, 1.5Hz), 6.74−6.67(m, 1H), 5.61(dd, 1H, J=8.2, 2.8Hz), 4.03−3.92(m, 2H), 3.81−3.78(m, 3H), 3.63−3.46(m, 1H), 2.51−2.04(m, 2H), 1.98−1.92(m, 2H), 1.54−1.42(m, 2H), 1.05−1.01(m, 6H), 0.46(d, 1.3H, J=6.5Hz), 0.41(d, 1.7H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 680.2 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−クロロ−2’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質26(0.10g、0.14mmol)、メチル3−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(0.04g、0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.0mg、0.007mmol)および炭酸ナトリウム(34mg、0.32mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=4:1)で精製して、無色油状の化合物630(39mg、39%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.12(2d, 1H, J=1.6Hz), 7.94(2dd, 1H, J=8.0, 1.7Hz), 7.86(s, 1H), 7.72(2s, 2H), 7.36(2d, 1H, J=8.0Hz), 6.93(2d, 1H, J=2.0Hz), 6.69(2d, 1H, J=11.6Hz), 5.60(2d, 1H, J=3.6Hz), 4.04−3.88(m, 5H), 3.80(2s, 3H), 3.49(2d, 1H, J=14.6Hz), 2.56−1.89(m, 4H), 1.49(m, 2H), 1.01(2d, 6H, J=11.2Hz), 0.42(2d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 728.2 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−クロロ−2’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質630(25mg、0.03mmol)、水酸化リチウム一水和物(4mg、0.17mmol)をジオキサン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、45℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:2)で精製して、無色油状の化合物631(13mg、53%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.19(2d, 1H, J=1.5Hz), 8.01(2dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 7.87(s, 1H), 7.72(2s, 2H), 7.40(2d, 1H, J=8.0Hz), 6.95(2d, 1H, J=2.8Hz), 6.70(2d, 1H, J=11.7Hz), 5.60(2d, 1H, J=4.1Hz), 4.05−3.85(m, 2H), 3.81(2s, 3H), 3.57(2d, 1H, J=14.8Hz), 2.54−1.87(m, 4H), 1.48(m, 2H), 1.01(2d, 6H, J=11.1Hz), 0.43(2d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 714.2 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,2’−ジフルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質26(0.100g、0.146mmol)、メチル−3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(27、0.049g、0.175mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.005g、0.007mmol)および炭酸ナトリウム(0.046g、0.438mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,1ml)に加え、マイクロ波を照射して120℃にて20分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=20%)で精製して、白い固形化合物657(0.049g、47.2%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.88−7.83(m, 2H), 7.81−7.74(m, 3H), 7.44−7.40(m, 1H), 7.05−7.00(m, 1H), 6.74−6.67(m, 1H), 5.62−5.56(m, 1H), 4.01−3.92(m, 5H), 3.81(s, 1.5H), 3.78(s, 1.5H), 3.63(d, 0.5H, J=14.7Hz), 3.46(d, 0.5H, J=14.8Hz), 2.52−2.03(m, 2H), 1.)96−1.90(m, 2H), 1.49−1.47(m, 2H), 1.04−0.99(m, 6H), 0.42−0.40(m, 3H)
MS (ESI) m/z 712.3 (M+ + H).
エチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’,3−ジフルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質26(0.050g、0.073mmol)、4−(エトキシカルボニル)−3−フルオロフェニルボロン酸(0.019g、0.088mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.002g、0.004mmol)および炭酸ナトリウム(0.023g、0.219mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1、0.5ml)に加え、マイクロ波を照射して、120℃にて20分間加熱した後、室温に冷却し、、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=20%)で精製して、白い固形化合物658(0.021g、39.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.31アトロプ異性体混合物; δ 7.99−7.91(m, 1H), 7.86−7.85(m, 1H), 7.72− 7.71(m, 2H), 7.35−7.21(m, 2H), 7.06(d, 1H, J=8.9Hz), 6.72−6.66(m, 1H), 5.61(dd, 1H, J=8.1, 3.3Hz), 4.43−4.36(m, 2H), 4.02−3.91(m, 2H), 3.81−3.78(m, 3H), 3.58(d, 0.5H, J=14.6Hz), 3.46(d, 0.5H, J=15.0Hz), 2.48−2.04(m, 2H), 1.97−1.87(m, 2H), 1.50−1.45(m, 2H), 1.41−1.37(m, 3H), 1.05−1.00(m, 6H), 0.45(d, 1.3H, J=6.6Hz), 0.41(d, 1.7H, J=6.4Hz)
MS (ESI) m/z 726.3 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’−フルオロ−3,4’−ジメトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質26(0.100g、0.146mmol)、メチル−2−メトキシ−4−(4,4,5,5、−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(0.051g、0.175mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.005g、0.007mmol)および炭酸ナトリウム(0.046g、0.438mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,1ml)に加え、マイクロ波を照射して120℃にて20分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=20%)で精製して、白い固形化合物659(0.047g、44.5%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.36アトロプ異性体混合物; δ 7.86−7.80(m, 2H), 7.72−7.71(m, 2H), 7.11−6.98(m, 3H), 6.72−6.65(m, 1H), 5.61−5.58(m, 1H), 4.03−3.89(m, 8H), 3.81−3.77(m, 3H), 3.60(d, 0.5H, J=14.6Hz), 3.48(d, 0.5H, J=15.0Hz), 2.50−2.03(m, 2H), 1.99−1.87(m, 2H), 1.52−1.47(m, 2H), 1.05−1.00(m, 6H), 0.47(d, 1.3H, J=6.6Hz), 0.41(d, 1.7H, J=6.5Hz).
MS (ESI) m/z 724.3 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,2’,3−トリフルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質26(0.100g、0.146mmol)、2,3−ジフルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.038g、0.175mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.005g、0.007mmol)および炭酸ナトリウム(0.046g、0.438mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,1ml)に加え、マイクロ波を照射して120℃にて20分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=20%)で精製して、白い固形化合物660(0.031g、29.1%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.86−7.85(m, 1H), 7.74−7.70(m, 3H), 7.22−7.12(m, 1H), 7.04−7.00(m, 1H), 6.75−6.68(m, 1H), 5.62−5.57(m, 1H), 3.99−3.95(m, 5H), 3.82−3.79(m, 3H), 3.61(d, 0.5H, J=14.8Hz), 3.45(d, 0.5H, J=14.9Hz), 2.51−2.06(m, 2H), 1.99−1.87(m, 2H), 1.49−1.47(m, 2H), 1.04− 0.99(m, 6H), 0.44−0.41(m, 3H)
MS (ESI) m/z 730.3 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,2’−ジフルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質657(0.046g、0.064mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.013g、0.320mmol)を50℃にてジオキサン/水(v/v=4:1,1ml)に溶解した反応溶液を、同温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮して白い固形化合物661(0.035g、78.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.95−7.80(m, 3H), 7.74−7.73(m, 2H), 7.48−7.44(m, 1H), 7.07−7.02(m, 1H), 6.75−6.69(m, 1H), 5.62−5.57(m, 1H), 4.00−3.94(m, 2H), 3.82(s, 1.5H), 3.79(s, 1.5H), 3.63(d, 0.6H, J=15.1Hz), 3.47(d, 0.4H, J=14.9Hz), 2.50−2.05(m, 2H), 1.95−1.91(m, 2H), 1.50−1.48(m, 2H), 1.05−1.00(m, 6H), 0.43−0.41(m, 3H)
MS (ESI) m/z 698.2 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’,3−ジフルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質658(0.021g、0.029mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.006g、0.145mmol)を50℃にてジオキサン/水(v/v=4:1,1ml)に溶解した反応溶液を、同温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮して白い固形化合物662(0.016g、80.2%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.38アトロプ異性体混合物; δ 8.08−8.02(m, 1H), 7.86−7.85(m, 1H), 7.73−7.71(m, 2H), 7.39−7.29(m, 2H), 7.09−7.07(m, 1H), 6.74−6.67(m, 1H), 5.62−5.60(m, 1H), 4.02−3.97(m, 2H), 3.82−3.78(m, 3H), 3.59(d, 0.6H, J=14.4Hz), 3.46(d, 0.4H, J=15.4Hz), 2.50−2.05(m, 2H), 1.94−1.92(m, 2H), 1.50−1.47(m, 2H), 1.05−1.00(m, 6H), 0.46(d, 1.3H, J=6.5Hz), 0.42(d, 1.7H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 698.2 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’−フルオロ−3,4’−ジメトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質659(0.043g、0.059mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.012g、0.297mmol)を50℃にてジオキサン/水(v/v=4:1,1ml)に溶解した反応溶液を、同温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮して白い固形化合物663(0.017g、40.8%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.44アトロプ異性体混合物; δ 8.23−8.16(m, 1H), 7.87−7.86(m, 1H), 7.73−7.70(m, 2H), 7.24−7.07(m, 3H), 6.74−6.67(m, 1H), 5.63−5.60(m, 1H), 4.12−4.08(m, 3H), 4.02−3.95(m, 2H), 3.82−3.79(m, 3H), 3.58−3.46(m, 1H), 2.50−2.04(m, 2H), 1.94−1.92(m, 2H), 1.51−1.49(m, 2H), 1.06−1.00(m, 6H), 0.49(d, 1.2H, J=6.6Hz), 0.43(d, 1.8H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 710.2 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,2’,3−トリフルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質660(0.026g、0.036mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.007g、0.178mmol)を50℃にてジオキサン/水(v/v=4:1,1ml)に溶解した反応溶液を、同温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮して白い固形化合物664(0.023g、89.9%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.86−7.73(m, 4H), 7.22−7.18(m, 1H), 7.06−7.01(m, 1H), 6.76−6.69(m, 1H), 5.63−5.58(m, 1H), 4.03−3.91(m, 2H), 3.83−3.80(m, 3H), 3.61(d, 0.5H, J=14.8Hz), 3.46(d, 0.5H, J=15.0Hz), 2.50−2.05(m, 2H), 1.95−1.91(m, 2H), 1.51−1.46(m, 2H), 1.05−1.00(m, 6H), 0.45−0.42(m, 3H)
MS (ESI) m/z 716.2 (M+ + H).
中間体化合物29:2−(2−ブロモ−5−メトキシピリジン−4−イル)−5,5−ジメチルシクロヘク−1−センカルボアルデヒド
出発物質1(0.05g、0.22mmol)、ボロン酸28(0.07g、0.22mmol)、Pd(PPh3)4(0.03g、0.03mmol)およびセシウム炭酸塩(0.14g、0.43mmol)をジメチルホルムアミド/水(v/v=2:1、3mL)に溶解し、80℃にて3時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜15%)で精製して、無色油状の化合物29(0.06g、75.8%)を得た。
出発物質29(0.68g、2.09mmol)、アミノアルコール化合物4(0.51g、2.09mmol)および酢酸(0.14mL、2.30mmol)をメチレンクロリド(5mL)に溶解し、30分間室温にて攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.14g、2.30mmol)を滴下し、2時間攪拌した。反応が終了した後、メチレンクロリドで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=0%〜10%)で精製して、無色油状の化合物30(1.06g、85.3%)を得た。
出発物質30(1.06g、1.78mmol)をメチレンクロリド(10mL)に溶解し、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.38mL、10.68mmol)を滴下し、30分間攪拌した後、トリホスゲン(0.79g、2.67mmol)を滴下し、2時間攪拌した。反応が終了した後、メチレンクロリドで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜30%)で精製して、無色油状の化合物31(0.6g、54.2%)を得た。
メチル4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾアート
出発物質31(0.07g、0.11mmol)およびボロン酸26(0.02g、0.12mmol)、Pd(dbpf)Cl2(3.7mg、0.006mmol)および炭酸ナトリウム(24mg、0.23mmol)をジメトキシエタン/水(v/v4:1,1.25mL)に溶解した後、マイクロ波を照射して120℃にて15分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、無色油状の化合物652(35mg、45.9%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物 δ 8.35(d, 1H, J=13.7Hz), 8.01−8.09(m, 2H), 7.94−8.01(m, 2H), 7.85(s, 1H), 7.71(s, 2H), 7.44(s, 1H), 5.59−5.63(m, 1H), 3.95−4.04(m, 2H), 3.86−3.94(m, 6H), 3.46−3.57(m, 1H), 2.00−2.60(m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.50−1.56(m, 2H), 1.01−1.12(m, 6H), 0.42−0.49(m, 3H)
MS (ESI) m/z 677.2 (M+ + H).
4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾ酸
出発物質652(0.04g、0.05mmol)、水酸化リチウム一水和物(6mg、0.27mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.25mL)に溶解し、50℃にて8時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して1M塩酸溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)で精製して、白いフォーム状の固形化合物644(20mg、56.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.39−8.44(m, 1H), 8.23−8.30(m, 2H), 8.04−8.17(m, 2H), 7.87(s, 1H), 7.60−7.80(m, 2H), 7.47−7.52(m, 2H), 5.60−5.67(m, 1H), 3.50−3.59(m, 5H), 2.00−2.60(m, 2H), 1.80−2.00(m, 2H), 1.20−1.40(m, 2H), 1.00−1.20(m, 6H), 0.45−0.60(m, 3H)
MS (ESI) m/z 663.2 (M+ + H).
メチル4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルベンゾアート
出発物質31(0.07g、0.11mmol)、ボロン酸26(0.03g、0.12mmol)、Pd(dbpf)Cl2(4.0mg、0.006mmol)および炭酸ナトリウム(24mg、0.23mmol)をジメトキシエタン/水(v/v4:1,1.25mL)に加え、マイクロ波を照射して120℃にて15分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、無色油状の化合物653(51mg、65.6%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物 δ 8.35(d, 1H, J=11.9Hz), 7.86−7.95(m, 3H), 7.69−7.74(m, 2H), 7.44(d, 0.5H, J=7.9Hz), 7.35(d, 0.5H, J=8.0Hz), 7.07(s, 1H), 5.60−5.63(m, 1H), 3.87−4.02(m, 8H), 3.58(d, 0.5H, J=14.8Hz), 3.49(d, 0.5H, J=15.1Hz), 2.00−2.60(m, 5H), 1.94−1.95(m, 2H), 1.52−1.56(m, 2H), 1.01−1.06(m, 6H), 0.42−0.48(m, 3H)
MS (ESI) m/z 691.2 (M+ + H).
4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルベンゾ酸
出発物質653(0.05g、0.07mmol)、水酸化リチウム一水和物(8mg、0.34mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.25mL)に溶解し、50℃にて8時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して1M塩酸溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)で精製して、白いフォーム状の固形化合物645(20mg、43.4%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物 δ 8.42(d, 1H, J=7.9Hz), 7.92−7.98(m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.74(d, 2H, J=6.4Hz), 7.44(dd, 1H, J=27.4, 5.8Hz), 7.10(s, 1H), 5.61−5.64(m, 1H), 3.94−4.07(m, 5H), 3.48−3.67(m, 1H), 2.19−2.60(m, 5H), 1.80−2.01(m, 2H), 1.50−1.60(m, 2H), 0.82−1.05(m, 6H), 0.33−0.50(m, 3H)
MS (ESI) m/z 677.2 (M+ + H).
メチル4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾアート
出発物質31(0.07g、0.11mmol)、ボロン酸26(0.04g、0.12mmol)、Pd(dbpf)Cl2(4.0mg、0.006mmol)および炭酸ナトリウム(24mg、0.23mmol)をジメトキシエタン/水(v/v4:1,1.25mL)に加え、マイクロ波を照射して120℃にて15分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、無色油状の化合物654(61mg、78%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.39(d, 1H, J=10.5Hz), 8.01−8.06(m, 1H), 7.88−7.92(m, 1H), 7.85(s, 1H), 7.71−7.82(m, 3H), 7.50−7.52(m, 1H), 5.65(d, 0.5H, J=8.0Hz), 5.55(d, 0.5H, J=8.0Hz), 3.93−4.05(m, 8H), 3.62(d, 0.5H, J=15.0Hz), 3.41(d, 0.5H, J=15.0Hz), 2.00−2.60(m, 2H), 1.92−1.96(m, 2H), 1.46−1.55(m, 2H), 1.02−1.05(m, 6H), 0.47(d, 1.5H, J=6.5Hz), 0.40(d, 1.5H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 695.2 (M+ + H).
4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾ酸
出発物質654(0.05g、0.07mmol)、水酸化リチウム一水和物(8mg、0.35mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.25mL)に溶解し、50℃にて8時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して1M塩酸溶液と塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)で精製して、白いフォーム状の固形化合物646(20mg、41.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.48(d, 1H, J=6.4Hz), 7.95−8.05(m, 2H), 7.81−7.89(m, 2H), 7.75(d, 2H, J=5.9Hz), 7.52−7.54(m, 1H), 5.66(d, 0.5H, J=6.0Hz), 5.57(d, 0.5H, J=6.1Hz), 3.96−4.07(m, 5H), 3.64(d, 0.5H, J=11.2Hz), 3.43(d, 0.5H, J=11.3Hz), 2.00−2.60(m, 2H), 1.93−1.98(m, 2H), 1.50−1.60(m, 2H), 1.03−1.07(m, 6H), 0.42−0.50(m, 3H)
MS (ESI) m/z 681.2 (M+ + H).
メチル4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリジン−2−イル)−3−クロロベンゾアート
出発物質31(0.07g、0.11mmol)、ボロン酸26(0.03g、0.12mmol)、Pd(dbpf)Cl2(4.0mg、0.006mmol)および炭酸ナトリウム(24mg、0.23mmol)をジメトキシエタン/水(v/v4:1,1.25mL)に加え、マイクロ波を照射して120℃にて15分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜30%)で精製して、無色油状の化合物655(40mg、49.9%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.34(m, 1H), 8.10−8.14(m, 1H), 7.96−8.02(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.63−7.73(m, 3H), 7.37−7.39(m, 1H), 5.59−5.63(m, 1H), 3.91−4.02(m, 8H), 3.47−3.67(m, 1H), 2.00−2.60(m, 2H), 1.97(s, 2H), 1.50−1.53(m, 2H), 1.00−1.07(m, 6H), 0.42−0.48(m, 3H)
MS (ESI) m/z 711.2 (M+ + H).
4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリジン−2−イル)−3−クロロベンゾ酸
出発物質655(0.03g、0.04mmol)、水酸化リチウム一水和物(5mg、0.20mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.25mL)に溶解し、50℃にて8時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して1M塩酸溶液と塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)で精製して、白いフォーム状の固形化合物647(10mg、35.2%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.40−8.48(m, 1H), 8.14−8.17(m, 1H), 8.01−8.06(m, 1H), 7.86−7.87(m, 1H), 7.62−7.74(m, 3H), 7.34−7.40(m, 1H), 5.58−5.62(m, 1H), 3.90−4.05(m, 5H), 3.49−3.69(m, 1H), 2.00−2.60(m, 2H), 1.97(s, 2H), 1.20−1.30(m, 2H), 1.01−1.06(m, 6H), 0.43−0.48(m, 3H)
MS (ESI) m/z 697.1 (M+ + H).
メチル4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5−メトキシピリジン−2−イル)−2,3−ジフルオロベンゾアート
出発物質30(0.070g、0.113mmol)、2,3−ジフルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸化合物(0.027g、0.124mmol)、Pd(di−t−Bupf)Cl2(0.004g、0.006mmol)および炭酸ナトリウム(0.024g、0.225mmol)をジメトキシエタン(1mL)/水(0.25mL)に加え、マイクロ波を照射して120℃にて20分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。濃縮水をカラムクロマトグラフィ法で精製(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)および濃縮して、所望の化合物656(0.0410g、49.8%)を褐色の油状で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1アトロプ異性体混合物; δ 8.39(d, 1 H, J=9.9Hz), 7.73−7.86(m, 5H), 7.52(dd, 1H, J=6.8, 2.2Hz), 5.66(d, 0.54H, J=8.1Hz), 5.57(d, 0.46H, J=8.1Hz), 3.94−4.07(m, 8H), 3.61(d, 0.46H, J=14.1Hz), 3.40(d, 0.56H, J=15.0Hz), 2.13−2.43(m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.47−1.55(m, 2H), 1.20−1.06(m, 6H), 0.42−0.48(m, 3H)
MS (ESI) m/z 713.2 (M+ + H).
中間体化合物33a:メチル4−(6−ブロモ−5−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルベンゾアート
出発物質32(0.2g、0.64mmol)、ボロン酸ピナコールエステル(0.18g、0.64mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1、0.4mL)に加え、脱気した。これにPd(dbpf)Cl2(26mg、0.03mmol)、炭酸ナトリウム(0.14g、1.27mmol)を加え、マイクロ波を照射して120℃にて20分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜15%)で分離して、白い固形化合物33a(80mg、37%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.94(s, 1H), 7.91−7.89(m, 1H), 7.46(d, 1H, J=7.9Hz), 7.36(d, 1H, J=8.2Hz), 7.23(d, 1H, J=8.3Hz), 3.97(s, 3H), 3.93(s, 3H), 2.42(s, 3H)
MS (ESI) m/z 336.0, 338.0 (M, M+ + 2H).
出発物質32(0.1g、0.32mmol)、2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(70mg、0.35mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1、0.4mL)を加え、脱気した。これにPd(dbpf)Cl2(10mg、0.02mmol)、炭酸ナトリウム(68mg、0.64mmol)を加えて、マイクロ波を照射して120℃にて20分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=5%〜20%)で分離して、白い固形化合物33b(70mg、65%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.15(t, 1H, J=8.0Hz), 7.91−7.78(m, 3H), 7.22(d, 1H, J=8.5Hz), 3.98−3.94(m, 6H)
MS (ESI) m/z 340.0, 342.0 (M, M+ + 2H).
出発物質32(0.1mg、0.32mmol)、2−クロロ−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(68mg、0.32mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1、0.4mL)に加えて、脱気した。これにPd(dbpf)Cl2(10mg、0.02mmol)、炭酸ナトリウム(68mg、0.64mmol)を加え、マイクロ波を照射して120℃にて20分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=5%〜15%)で分離して、白い固形化合物33c(33mg、29%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.13(d, 1H, J=1.6Hz), 7.99(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.74−7.68(m, 2H), 7.24(d, 1H, J=8.4Hz), 3.98(s, 3H), 3.94(s, 3H)
MS (ESI) m/z 356.0, 358.0 (M, M+ + 2H).
メチル4−(2−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3−メトキシピリジン−6−イル)−3−メチルベンゾアート
出発物質17(0.1mg、0.18mmol)、メチル4−(6−ブロモ−5−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルベンゾアート(78mg、0.23mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1、0.4mL)に加え、脱気した。これにPd(dppf)Cl2(7mg、0.009mmol)、炭酸ナトリウム(38mg、0.36mmol)を加え、マイクロ波を照射して120℃にて20分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=20%)で分離して、白い固形化合物621(26mg、21%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.92(s, 1H), 7.86−7.81(m, 2H), 7.60(s, 2H), 7.35(d, 1H, J=7.9Hz), 7.28(d, 1H, J=8.5Hz), 7.24(d, 1H, J=7.0Hz), 5.38(br s, 1H), 4.08−3.95(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.41−3.36(m, 1H), 2.48−2.32(m, 5H), 1.99−1.90(br m, 2H), 1.53(t, 2H, J=6.4Hz), 1.04(d, 6H, J=7.0Hz), 0.29(br m, 3H)
MS (ESI) m/z 691.2 (M+ + H).
4−(2−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3−メトキシピリジン−6−イル)−3−メチルベンゾ酸
出発物質621(24mg、0.04mmol)をジオキサン(1mL)に溶解し、水(0.25mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(7mg、0.17mmol)を滴下した後、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(EtOAc/ヘキサン=33%)で精製して、白い固形化合物622(12mg、51%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.95(s, 1H), 7.89(d, 1H, J=7.0Hz), 7.81 (s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.60−7.27(m, 3H), 5.60−5.33(br m, 1H), 4.17−4.01(m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.44−3.38(m, 1H), 2.51−2.23(m, 5H), 1.95−1.91(br m, 2H), 1.60−1.47(br m, 2H), 4.01(d, 6H, J=7.0Hz), 0.31(br s, 3H)
MS (ESI) m/z 677.2 (M+ + H).
メチル4−(2−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3−メトキシピリジン−6−イル)−3−フルオロベンゾアート
出発物質17(56mg、0.09mmol)、メチル4−(6−ブロモ−5−メトキシピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾアート(33mg、0.1mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1、0.4mL)に加え、脱気した。これにPd(dppf)Cl2(4mg、0.004mmol)、炭酸ナトリウム(19mg、0.18mmol)を加え、マイクロ波を照射して120℃にて20分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜20%)で分離して、黄色い油状の化合物696(9mg、15%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.03−7.99(m, 1H), 7.87−7.73(m, 4H), 7.62(br s, 2H), 7.24−7.22(m, 1H), 5.39(br s, 1H), 4.08−3.96(br m, 2H), 3.94−3.82(m, 6H), 3.42−3.38(br m, 1H), 2.45−2.32(br m, 2H), 2.01−1.93(br m, 2H), 1.56−1.53(m, 2H), 1.04(d, 6H, J=7.0Hz), 0.30(br s, 3H)
MS (ESI) m/z 695.2 (M+ + H).
4−(2−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3−メトキシピリジン−6−イル)−3−フルオロベンゾ酸
出発物質696(9mg、0.01mmol)をジオキサン(1mL)に溶解し、水(0.25mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(3mg、0.07mmol)を滴下した後、50℃にて2時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(EtOAc/ヘキサン=35%→CH3OH/CH2Cl2=5%)で精製して、無色油状の化合物637(6mg、68%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.05(t, 1H, J=7.8Hz), 7.93(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.84−7.80(m, 2H), 7.77−7.74(m, 1H), 7.51(s, 2H), 7.26−7.24(m, 1H), 5.52−5.21(br m, 1H), 4.13−4.02(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.42−3.37(m, 1H), 2.46−2.26(br m, 2H), 2.01−1.88(br m, 2H), 1.55(t, 2H, J=6.5Hz), 1.06(d, 6H, J=7.0Hz), 0.40−0.20(br m, 3H)
MS (ESI) m/z 681.2 (M+ + H)
メチル4−(2−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3−メトキシピリジン−6−イル)−3−クロロベンゾアート
出発物質17(56mg、0.09mmol)、メチル4−(6−ブロモ−5−メトキシピリジン−2−イル)−3−クロロベンゾアート(35mg、0.1mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1、0.4mL)に加え、脱気した。これにPd(dppf)Cl2(4mg、0.004mmol)、炭酸ナトリウム(19mg、0.18mmol)を加えて、マイクロ波を照射して120℃にて20分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜20%)で分離して、黄色い油状の化合物697(9mg、14%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.09(m, 1H), 7.96−7.94(m, 1H), 7.81(s, 1H), 7.67−7.54(m, 4H), 7.23(s, 1H), 5.40(br s, 1H), 4.11−3.84(m, 8H), 3.43−3.39(br m, 1H), 2.44−2.35(m, 2H), 2.00−1.93(m, 2H), 1.55−1.52(m, 2H), 1.09−1.03(m, 6H), 0.31−0.30(br m, 3H)
MS (ESI) m/z 711.1 (M+ + H).
4−(2−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3−メトキシピリジン−6−イル)−3−クロロベンゾ酸
出発物質697(9mg、0.01mmol)をジオキサン(1mL)に溶解し、水(0.25mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(3mg、0.06mmol)を滴下した後、50℃にて2時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(EtOAc/ヘキサン=35%→CH3OH/CH2Cl2=5%)で精製して、無色油状の化合物636(4mg、45%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.13(d, 1H, J=7.0Hz), 7.97(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.81(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.61−7.55(m, 2H), 7.27(d, 1H, J=7.0Hz), 5.44−5.26(br m, 1H), 4.14−3.98(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.43−3.40(m, 1H), 2.52−2.35(br m, 2H), 1.96−1.90(br m, 2H), 1.56−1.52(m, 2H), 1.04(d, 6H, J=7.0Hz), 0.35−0.30(m, 3H)
MS (ESI) m/z 697.2 (M+ + H).
中間体化合物35:メチル4−(5−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(プロペ−1−エン−2−ニル)ベンゾアート
出発物質化合物583(0.1g、0.14mmol)、プロパン−2−ニルボロン酸(47mg、0.28mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=4:1、0.5mL)に加えて、脱気した。これにPd(dbpf)Cl2(9mg、0.01mmol)、炭酸ナトリウム(30mg、0.28mmol)を加え、マイクロ波を照射して120℃にて30分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=5%〜15%)で分離して、褐色の油状の化合物35(48mg、48%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.9アトロプ異性体混合物; δ 8.15−8.11(m, 1H), 7.99−7.94(m, 2H), 7.86(br s, 1H), 7.74−7.71(br m, 2H), 7.38−7.28(m, 2H), 5.64−5.56(m, 1H), 5.16−5.13(m, 1H), 4.99−4.96(m, 1H), 4.04−3.96(m, 2H), 3.95−3.91(m, 6H), 3.58−3.55(m, 1H), 2.60−2.17(br m, 2H), 1.98−1.95(br m, 2H), 1.71(d, 3H, J=8.7Hz), 1.53−1.45(m, 2H), 1.06−0.99(m, 6H), 0.51−0.31(m, 3H)
MS (ESI) m/z 717.2 (M+ + H).
メチル4−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メトキシピリジン−5−イル)−3−イソプロピルベンゾアート
出発物質35(41mg、0.06mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、5%パラジウム/カルボン(4mg)を滴下した後、一晩水素化反応を行った。反応が終了した後、減圧セライトフィルターにかけてパラジウムを除去し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜20%)で分離して、無色油状の化合物577(41mg、100%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.5アトロプ異性体混合物; δ 8.06, 8.04(2d, 1H, J=1.6Hz), 8.01−8.00(m, 1H), 7.88−7.82(m, 2 H), 7.74−7.71(br m, 2H), 7.24−7.13(m, 2H), 5.65−5.57(m, 1H), 4.07−3.88(m, 8H), 3.59−3.49(m, 1H), 3.03−2.94(m, 1H), 2.58−2.07(br m, 2H), 1.94−1.66(br m, 2H), 1.55−1.38(m, 2H), 1.20−1.11(m, 6H), 1.06−0.94(m, 6H), 0.50, 0.36(2d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 719.2 (M+ + H).
4−(3−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メトキシピリジン−5−イル)−3−イソプロピルベンゾ酸
出発物質577(36mg、0.05mmol)をジオキサン(2mL)に溶解し、水(0.5mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(11mg、0.25mmol)を滴下した後、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜70%)で分離して、白い固形化合物578(26mg、74%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.5アトロプ異性体混合物; δ 8.14−8.12(m, 1H), 8.04−8.03(m, 1H), 7.96−7.90(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.74(d, 2H, J=11.4Hz), 7.24−7.17(m, 2H), 5.66−5.58(m, 1H), 4.06−3.90(m, 5H), 3.60−3.42(m, 1H), 3.05−2.97(m, 1H), 2.60−2.07(br m, 2H), 1.95−1.92(br m, 2H), 1.55−1.47(m, 2H), 1.23−1.13(m, 6H), 1.06−1.00(m, 6H), 0.52−0.37(m, 3H)
MS (ESI) m/z 705.2 (M+ + H).
中間体化合物38a:2−(2−メトキシ−4−メチル−5−ニトロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘク−1−センカルボアルデヒド
出発物質37a(2.7g、9.2mmol)、化合物1(2.0g、9.2mmol)、Pd2dba3(0.42g、0.46mmol)および銅(2.93g、46.1mmol)をジメチルスルホキシド(20mL)に溶解し、80℃にて16時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜25%)で精製して、黄色い油状の化合物38a(0.7g、25%)を得た。
出発物質37b(2.65g、7.64mmol)、化合物1(1.66g、7.64mmol)、Pd2dba3(0.35g、0.38mmol)および銅(2.43g、38.2mmol)をジメチルスルホキシド(10mL)に溶解し、80℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。残渣をMPLC(SiO2ヘキサン/EtOAc=10%〜60%)で精製して、灰色の固形化合物38b(1.6g、59.4%)を得た。
出発物質38a(0.7g、2.31mmol)、アミノアルコール化合物4(0.66g、2.31mmol)および酢酸(0.16mL、2.54mmol)をメチレンクロリド(10mL)に溶解し、室温において30分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.16g、2.54mmol)を加えた後、同温度にて2時間攪拌し、反応混合物に水を注入してメチレンクロリドで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=0%〜10%)で分離して、黄色い油状の化合物39a(0.98g、74.0%)を得た。
出発物質38b(1.6g、5.3mmol)、アミノアルコール化合物4(1.8g)をメチレンクロリド(10mL)に溶解し、酢酸(0.3mL)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.4g)を室温にて加え、同温度にて5時間攪拌した後、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=20%〜70%)で分離して、無色油状の化合物39b(1.9g、57.9%)を得た。
出発物質39a(0.98g、1.71mmol)をメチレンクロリド(10mL)に溶解し、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.32g、10.2mmol)を滴下した後、30分間攪拌した。次いで、混合物にトリホスゲン(0.76g、2.56mmol)を徐々に滴下した後、同温度にて2時間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物に水を注入してメチレンクロリドで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜30%)で分離して、無色油状の化合物40a(0.6g、58.5%)を得た。
出発物質39b(1.9g、3.3mmol)をメチレンクロリド(5mL)に溶解し、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(3.5mL)、トリホスゲン(0.6g)を徐々に滴下した後、室温にて3時間攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。残渣を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=15%〜50%)で分離して、無色油状の化合物40b(0.9g、41.9%)を得た。
出発物質40a(0.6g、1.0mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、ラネーニッケル(少量)を滴下した後、室温において2時間水素化反応を行った。反応が終了した後、セライトフィルターにかけて固体化合物を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜30%)で分離して、黄色い固形化合物41a(0.41g、71.9%)を得た。
出発物質40b(0.9g、1.38mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、ラネーニッケル(3mL)を滴下した後、室温にて一晩水素化反応を行った。反応が終了した後、セライトフィルターにかけて固体化合物を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈して水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=20%〜60%)で分離して、白いフォーム状の固形化合物41b(0.7g、91.5%)を得た。
出発物質41a(0.4g、0.70mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(0.4g、2.1mmol)、水(2mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(0.05g、0.74mmol)を順次徐々に滴下した後、室温にて2時間攪拌した。ヨウ化カリウム(0.13g、0.77mmol)を滴下した後、さらに室温にて1時間攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水およびチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で分離して、無色油状の化合物42a(0.18g、37.7%)を得た。
出発物質41b(0.7g、1.12mmol)をアセトニトリル(15mL)に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(0.64g)、水(2mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(0.08g)を順次に徐々に滴下した後、室温にて1時間攪拌した。ヨウ化カリウム(0.2g)を滴下した後、さらに室温にて一晩攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水およびチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=10〜50%)で精製して、無色油状の化合物42b(0.48g、58.2%)を得た。
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質42b(0.06g、0.08mmol)、ボロン酸7(0.02g、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg、0.004mmol)および炭酸ナトリウム(0.02g、0.18mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=4:1)で精製して、無色油状の化合物605(24mg、40.9%)を得た。
MS (ESI) m/z 744.2 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−フルオロ−4’−メトキシ−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質42b(0.06g、0.08mmol)、ボロン酸7(0.02g、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg、0.004mmol)および炭酸ナトリウム(0.02g、0.18mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=4:1)で精製して、無色油状の化合物606(14mg、23.3%)を得た。
MS (ESI) m/z 762.2 (M+ + H).
エチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3−フルオロ−4’−メトキシ−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質42b(0.06g、0.08mmol)、ボロン酸7(0.02g、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg、0.004mmol)および炭酸ナトリウム(0.02g、0.18mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=4:1)で精製して、無色油状の化合物607(21mg、34.3%)を得た。
MS (ESI) m/z 776.2 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−クロロ−4’−メトキシ−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質42b(0.06g、0.08mmol)、ボロン酸7(0.02g、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg、0.004mmol)および炭酸ナトリウム(0.02g、0.18mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=4:1)で精製して、無色油状の化合物608(14mg、22.9%)を得た。
MS (ESI) m/z 778.1 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質42b(0.06g、0.08mmol)、ボロン酸7(0.03g、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg、0.004mmol)および炭酸ナトリウム(0.02g、0.18mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=4:1)で精製して、無色油状の化合物609(27mg、45.2%)を得た。
MS (ESI) m/z 758.2 (M+ + H).
5−(5−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル−3−フルオロピコリン酸
出発物質42b(0.06g、0.08mmol)、ボロン酸7(0.03g、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg、0.004mmol)および炭酸ナトリウム(0.02g、0.18mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、CH2Cl2/CH3OH=15:1)で精製して、無色油状の化合物611(2.1mg、3.4%)を得た。
MS (ESI) m/z 749.1 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
出発物質605(0.02g、0.03mmol)、水酸化リチウム一水和物(3.0mg、0.13mmol)をジオキサン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが6.0となるまで1M塩酸溶液を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:1)で精製して、無色油状の化合物612(10mg、53.6%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.90(2d, 2H, J=8.4Hz), 7.67(s, 1H), 7.53(2s, 2H), 7.16(2d, 2H, J=8.1Hz), 7.0(2s, 1H), 6.75(s, 1H), 5.41(t, 1H, J=8.3Hz), 3.85−3.65(m, 5H), 3.30(2d, 1H, J=14.4Hz), 2.49−1.66(m, 4H), 1.46(m, 2H), 0.82(3s, 6H), 0.25(2d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 730.3 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−フルオロ−4’−メトキシ−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
出発物質606(0.01g、0.02mmol)、水酸化リチウム一水和物(2.0mg、0.09mmol)をジオキサン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが6.0となるまで1M塩酸溶液を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:1)で精製して、無色油状の化合物613(9mg、62.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.98−7.73(m, 5H), 7.39−7.22(m, 3H), 6.98(2s, 1H), 5.59(m, 1H), 4.04−3.87(m, 5H), 3.42(2s, 1H), 2.45−1.89(m, 4H), 1.48(m, 2H), 1.01(t, 6H, J=14.1Hz), 0.43(d, 3H, J=6.4Hz)
MS (ESI) m/z 749.2 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3−フルオロ−4’−メトキシ−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
出発物質607(0.02g、0.03mmol)、水酸化リチウム一水和物(3.0mg、0.13mmol)をジオキサン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが6.0となるまで1M塩酸溶液を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:1)で精製して、無色油状の化合物614(8mg、41.5%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.96(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.72(2s, 2H), 7.23−6.94(m, 4H), 5.61(t, 1H, J=8.4Hz), 4.04−3.85(m, 5H), 3.47(2d, 1H, J=15.1Hz), 2.45−1.89(m, 4H), 1.49(m, 2H), 1.01(2d, 6H, J=14.8Hz), 0.49(2d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 748.2 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−クロロ−4’−メトキシ−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
出発物質608(0.01g、0.02mmol)、水酸化リチウム一水和物(2.0mg、0.08mmol)をジオキサン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが6.0となるまで1M塩酸溶液を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:1)で精製して、無色油状の化合物615(9mg、71.3%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.16−7.66(m, 5H), 7.38(t, 1H, J=11.8Hz), 7.26(2s, 1H), 6.95(2s, 1H), 5.63(m, 1H), 4.05−3.85(m, 5H), 3.71−3.39(m, 1H), 2.54−1.89(m, 4H), 1.49(m, 2H), 0.96(m, 6H), 0.43(m, 3H)
MS (ESI) m/z 762.2 (M+ − H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
出発物質609(0.03g、0.03mmol)、水酸化リチウム一水和物(4.0mg、0.17mmol)をジオキサン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが6.0となるまで1M塩酸溶液を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:1)で精製して、無色油状の化合物616(16mg、65.2%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.99−7.84(m, 3H), 7.74−7.71(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.06−6.84(m, 1H), 5.62(m, 1H), 4.13−3.92(m, 2H), 3.87(4s, 3H), 3.59−3.39(m, 1H), 2.53−1.85(m, 7H), 1.46(m, 2H), 1.01(m, 6H), 0.44(m, 3H)
MS (ESI) m/z 744.3 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2’−メチルビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質42a(0.05g、0.07mmol)、ボロン酸7(14mg、0.08mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.0mg、0.003mmol)および炭酸ナトリウム(15mg、0.14mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,1.3mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて15分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜30%)で精製して、無色油状の化合物619(18mg、38.6%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.01−8.08(m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.73(d, 2H, J=10.1Hz), 7.27−7.37(m, 2H), 6.85(d, 1H, J=4.2Hz), 6.76(d, 1H, J=19.4Hz), 5.58−5.62(m, 1H), 3.93−4.01(m, 5H), 3.80(d, 3H, J=13.7Hz), 3.66(d, 0.6H, J=13.7Hz), 3.51(d, 0.4H, J=14.6Hz), 2.00−2.60(m, 5H), 1.90−1.98(m, 2H), 1.43−1.54(m, 2H), 1.00−1.06(m, 6H), 0.38−0.44(m, 3H)
MS (ESI) m/z 690.2 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2’−メチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質619(0.02g、0.02mmol)、水酸化リチウム一水和物(3.0mg、0.11mmol)をジオキサン/水(v/v=5:1、0.6mL)に溶解し、50℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して1M塩酸溶液、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)で精製して、無色油状の化合物620(9mg、61.2%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.09(m, 2H), 7.87(s, 1H), 7.74(d, 2H, J=9.7Hz), 7.41(d, 1H, J=8.3Hz), 7.32(d, 1H, J=8.3Hz), 6.86(d, 1H, J=5.0Hz), 6.77(d, 1H, J=19.3Hz), 5.59−5.62(m, 1H), 3.89−4.07(m, 2H), 3.78−3.82(m, 3H), 3.49−3.68(m, 1H), 2.00−2.60(m, 5H), 1.86−1.98(m, 2H), 1.43−1.54(m, 2H), 0.96−1.06(m, 6H), 0.39−0.45(m, 3H)
MS (ESI) m/z 676.2 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3−クロロ−4’−メトキシ−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質42b(0.06g、0.08mmol)、ボロン酸7(0.04g、0.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg、0.004mmol)および炭酸ナトリウム(0.03g、0.24mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=4:1)で精製して、無色油状の化合物638(15mg、25.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.86−7.80(m, 2H), 7.72(2s, 2H), 7.36(2d, 1H, J=1.6Hz), 7.24−7.16(m, 2H), 6.92(d, 1H, J=1.1Hz), 5.61(t, 1H, J=7.9Hz), 4.04−3.84(m, 8H), 3.47(2d, 1H, J=14.5Hz), 2.51−1.89(m, 4H), 1.49(m, 2H), 1.01(2d, 6H, J=14.0Hz), 0.46(2d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 778.1 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3,4’−ジメトキシ−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質42b(0.06g、0.08mmol)、ボロン酸7(0.03g、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.0mg、0.004mmol)および炭酸ナトリウム(0.02g、0.19mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=4:1)で精製して無色油状の化合物639(11mg、20.3%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.87(s, 1H), 7.79(2d, 1H, J=7.8Hz), 7.72(2s, 2H), 7.18(2s, 1H), 6.96−6.79(m, 3H), 5.60(2d, 1H, J=8.2Hz), 4.05−3.83(m, 11H), 3.48(2d, 1H, J=14.7Hz), 2.49−1.89(m, 4H), 1.49(m, 2H), 1.01(2d, 6H, J=15.0Hz), 0.46(2d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 774.2 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3−クロロ−4’−メトキシ−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
出発物質638(0.02g、0.02mmol)、水酸化リチウム一水和物(2.0mg、0.1mmol)をジオキサン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、45℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが6.0となるまで1M塩酸溶液を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:2)で精製して、無色油状の化合物632(4mg、27.2%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.99(2d, 1H, J=8.0Hz), 7.87(s, 1H), 7.73(2s, 2H), 7.39(2d, 1H, J=1.5Hz), 7.31−7.19(m, 2H), 6.94(2s, 1H), 5.62(t, 1H, J=8.1Hz), 4.04−3.89(m, 2H), 3.83(2s, 3H), 3.48(2d, 1H, J=14.6Hz), 2.49−1.86(m, 4H), 1.48(m, 2H), 1.01(2d, 6H, J=14.0Hz), 0.46(2d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 764.1 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−3,4’−ジメトキシ−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
出発物質639(9.0mg、0.01mmol)、水酸化リチウム一水和物(1.0mg、0.06mmol)をジオキサン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、45℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが6.0となるまで1M塩酸溶液を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:2)で精製して、無色油状の化合物633(7mg、73.6%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.18(2d, 1H, J=8.2Hz), 7.85(s, 1H), 7.71(2s, 2H), 7.23(2s, 1H), 7.09−6.97(m, 3H), 5.60(2d, 1H, J=8.1Hz), 4.13(2s, 3H), 4.01(m, 2H), 3.81(2s, 3H), 3.47(2d, 1H, J=14.6Hz), 2.55−1.93(m, 4H), 1.52(m, 2H), 1.04(2d, 6H, J=12.2Hz), 0.42(2d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 760.2 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2,2’−ジメチルビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質42a(0.080g、0.117mmol)、メチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(0.036g、0.129mmol)、Pd(di−t−Bupf)Cl2(0.004g、0.006mmol)および炭酸ナトリウム(0.025g、0.235mmol)をジメトキシエタン(1mL)/水(0.3mL)に加えて、マイクロ波を照射して120℃にて15分間加熱した後、室温に冷却し、、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。濃縮水をカラムクロマトグラフィ法で精製(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜15%)および濃縮して、所望の化合物683(0.025g、30.3%)を無色油状で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1アトロプ異性体混合物; δ 7.94(s, 1H), 7.87−7.88(m, 2H), 7.72−7.75(m, 2H), 6.95−7.18(m, 1H), 6.78−6.68(m, 2H), 5.60−5.64(m, 1H), 3.87−4.06(m, 2H), 3.91−3.93(m, 3H), 3.77−3.81(m, 3H), 3.48−3.64(m, 1H), 2.20−2.60(m, 2H), 2.01−2.18(m, 6H), 1.87−1.98(m, 2H), 1.42−1.52(m, 2H), 0.96−1.05(m, 6H), 0.32−0.46(m, 3H)
MS (ESI) m/z 704.2 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2,2’−ジメチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質683(0.025g、0.036mmol)および無水水酸化リチウム(0.004g、0.178mmol)を50℃にてジオキサン(1mL)/水(0.25mL)に溶解した反応溶液を、同温度にて8時間攪拌した後、反応混合物に1M塩酸水溶液を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。濃縮水をカラムクロマトグラフィ法で精製(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)および濃縮して、所望の化合物684(0.011g、44.9%)を白いフォーム状の固形で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1アトロプ異性体混合物; δ 7.94−8.02(m, 2H), 7.87(s, 1H), 7.74(d, 1H, J=9.6Hz), 7.00−7.23(m, 1H), 6.69−6.79(m, 2H), 5.61−5.63(m, 1H), 3.88−4.02(m, 2H), 3.78−3.82(m, 3H), 3.50−3.36(m, 1H), 2.20−2.60(m, 2H), 2.03−2.18(m, 6H), 1.87−1.94(m, 2H), 1.40−1.60(m, 2H), 0.96−1.06(m, 6H), 0.33−0.47(m, 3H)
MS (ESI) m/z 690.3 (M+ + H).
実施例103:化合物594
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,4’−ジメトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質17(50mg、0.09mmol)、メチル5’−クロロ−2,4’−ジメトキシビフェニル−4−カルボキシラート45(36mg、0.12mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1、0.4mL)に溶解し、脱気した。これにPd(dbpf)Cl2(13mg、0.02mmol)、炭酸ナトリウム(87mg、0.83mmol)を滴下した後、マイクロ波を照射して120℃にて20分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜30%)で精製して、無色油状の化合物594(15mg、24%)を得た。
MS (ESI) m/z 706.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,4’−ジメトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質594(13mg、0.02mmol)をジオキサン(1mL)に溶解し、水(0.25mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(4mg、0.09mmol)を滴下した後、50℃にて3時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(ヘキサン/EtOAc=50%)で精製して、黄色い固形化合物597(5mg、39%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.6アトロプ異性体混合物; δ 7.85−7.83(br m, 1H), 7.79−7.72(m, 3H), 7.66−7.62(m, 1H), 7.45−7.42(m, 1H), 7.38−7.28(m, 1H), 7.20−7.17(m, 1H), 6.92−6.87(m, 1H), 5.60−5.55(m, 1H), 4.01−3.79(m, 8H), 3.72−3.53(m, 1H), 2.57−2.02(br m, 2H), 1.99−1.94(br m, 2H), 1.50−1.41(m, 2H), 1.06−1.01(m, 6H), 0.44−0.34(m, 3H)
MS (ESI) m/z 692.2 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5’−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質17(0.26g、0.47mmol)、メチル3’−クロロ−5’−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート(0.13g、0.39mmol)、炭酸ナトリウム(0.11g、1.02mmol)およびPd(dppf)Cl2(12.7mg、0.02mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,12mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、それに水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=5%〜20%)で精製して、無色油状の化合物667(0.31g、100%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 8.41(2d, 1H, J=1.5Hz), 8.21(dd, 1H, J=8.0, 1.3Hz), 7.88−7.71(m, 4H), 7.39(d, 1H, J=8.0Hz), 6.95−6.86(m, 2H), 5.67−5.59(m, 1H), 4.12−3.98(m, 4H), 3.87(m, 1H), 3.63(2d, 1H, J=14.7Hz), 2.38−2.08(m, 2H), 1.95, 1.76(2s, 2H), 1.50, 1.35(2t, 2H, J=6.4Hz), 1.05−0.88(m, 6H), 0.74, 0.41(2d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 732.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5’−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
出発物質667(0.05g、0.07mmol)、無水水酸化リチウム(8.2mg、0.34mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,4.0mL)に溶解し、50℃にて12時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出した後、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:2)で精製して、無色油状の化合物668(17mg、34%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.47(s, 1H), 8.27(d, 1H, J=7.7Hz), 7.86(s, 1H), 7.74(s, 2H), 7.42(d, 1H, J=7.9Hz), 6.94−6.87(m, 3H), 5.61(d, 1H, J=8.1Hz), 4.04(d, 1H, J=14.8Hz), 3.88(m, 1H), 3.77(d, 1H, J=14.8Hz), 2.34(m, 2H), 1.95(s, 2H), 1.50(t, 2H, J=6.2Hz), 1.01(d, 6H, J=16.3Hz), 0.41(d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 718.2 (M+ + H).
化合物692:メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−フルオロ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質17(0.050g、0.089mmol)、メチル3’−クロロ−4’−フルオロ−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(0.023g、0.081mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.003g、0.004mmol)および炭酸ナトリウム(0.019g、0.178mmol)にジメトキシエタン/水(v/v=3/1、0.5mL)を入れてマイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=14%)で精製して白いフォーム状の固形化合物692(0.053g、97%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.92−7.86(m, 3H), 7.76−7.72(m, 2H), 7.26−7.17(m, 2H), 7.11−7.01(m, 2H), 5.66−5.59(m, 1H), 4.08−3.91(m, 5H), 3.64−3.61(m, 1H), 2.50−2.24(m, 5H), 1.97(s, 2H), 1.55−1.49(m, 2H), 1.06−1.01(m, 6H), 0.46−0.42(m, 3H)
MS (ESI) m/z 678.1 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−フルオロ−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質692(0.053g、0.078mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.016g、0.392mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.0mL)に溶解し、50℃にて4時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈してpHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=10%)で精製して、無色油状の化合物694(0.031g、59%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.02−7.96(m, 2H), 7.86−7.77(m, 3H), 7.31−7.20(m, 2H), 7.19−7.03(m, 2H), 5.67−5.60(m, 1H), 4.13−4.01(m, 2H), 3.65−3.62(m, 1H), 2.53−2.22(m, 5H), 1.98(s, 2H), 1.56−1.49(m, 2H), 1.07−1.00(m, 6H), 0.48−0.44(m, 3H)
MS (ESI) m/z 664.2 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質17(0.050g、0.089mmol)、メチル3’−クロロ−4’−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(0.027g、0.081mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.003g、0.004mmol)および炭酸ナトリウム(0.019g、0.178mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3/1、0.5mL)に加えて、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=14%)で精製して、薄い黄色いフォーム状の固形化合物693(0.036g、61%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.43(d, 1H, J=5.3Hz), 8.23(t, 1H, J=8.9Hz), 7.88(s, 1H), 7.78−7.74(m, 2H), 7.42(dd, 1H, J=19.7, 8.0Hz), 7.23−7.21(m, 1H), 7.17−7.06(m, 2H), 5.67−5.61(m, 1H), 4.15−3.91(m, 5H), 3.68−3.60(m, 1H), 2.50−2.19(m, 2H), 2.06−1.94(m, 2H), 1.59−1.49(m, 2H), 1.08−1.02(m, 6H), 0.48−0.41(m, 3H)
MS (ESI) m/z 732.1 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
出発物質693(0.036g、0.050mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.010g、0.248mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.0mL)に溶解し、50℃にて4時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈してpHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=10%)で精製して、白いフォーム状の固形化合物695(0.018g、51%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.51(d, 1H, J=4.6Hz), 8.31(t, 1H, J=8.5Hz), 7.89(s, 1H), 7.78(d, 2H, J=15.4Hz), 7.47(dd, 1H, J=18.9, 8.0Hz), 7.24(s, 1H), 7.19−7.08(m, 2H), 5.70−5.63(m, 1H), 4.16−3.92(m, 2H), 3.69−3.62(m, 1H), 2.56−2.18(m, 2H), 2.06−1.95(m, 2H), 1.61−1.50(m, 2H), 1.08−1.03(m, 6H), 0.45−0.39(m, 3H)
MS (ESI) m/z 718.1 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,5’−ジフルオロビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質17(0.16g、0.28mmol)、メチル3’−クロロ−2,5’−ジフルオロビフェニル−4−カルボキシラート(0.06g、0.23mmol)、炭酸ナトリウム(0.06g、0.6mmol)およびPd(dppf)Cl2(7.5mg、0.01mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、反応混合物を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=5%〜30%)で精製して、無色油状の化合物699(67mg、56.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3);アトロプ異性体混合物; δ 7.89−7.73(m, 4H), 7.49−7.42(m, 2H), 7.17−7.10(m, 2H), 6.89−6.86(m, 1H), 5.68−5.55(m, 1H), 4.12−3.90(m, 5H), 3.62(2d, 1H, J=14.9Hz), 2.37−2.07(m, 2H), 1.97, 1.76(2s, 2H), 1.51, 1.34(2t, 2H, J=6.4Hz), 1.06−0.94(m, 6H), 0.37(2d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 682.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,5’−ジフルオロビフェニル−4−カルボン酸
出発物質699(0.02g、0.03mmol)、無水水酸化リチウム(3.3mg、0.14mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.25mL)に溶解し、45℃にて12時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:2)で精製して、無色油状の化合物702(11mg、59.1%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.01−7.88(m, 3H), 7.74(s, 2H), 7.52(m, 1H), 7.21−7.12(m, 2H), 6.90(m, 1H), 5.59(d, 1H, J=6.8Hz), 4.07(d, 1H, J=15.0Hz), 3.96(m, 1H), 3.81(d, 1H, J=14.9Hz), 2.26(m, 2H), 1.93(s, 2H), 1.47(m, 2H), 1.04(d, 6H, J=12.9Hz), 0.46(d, 3H, J=6.7Hz)
MS (ESI) m/z 669.1 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5’−フルオロビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質17(0.14g、0.25mmol)、メチル3’−クロロ−5’−フルオロビフェニル−4−カルボキシラート(0.05g、0.2mmol)、炭酸ナトリウム(56.2mg、0.5mmol)およびPd(dppf)Cl2(6.6mg、0.01mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、反応混合物を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=5%〜30%)で精製して、無色油状の化合物700(88mg、65%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.09(m, 2H), 7.85(s, 1H), 7.71(s, 2H), 7.59(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.13(t, 1H, J=1.5Hz), 6.84(m, 1H), 5.60(d, 1H, J=8.1Hz), 4.07(d, 1H, J=12.9Hz), 3.94(m, 4H), 3.73(d, 1H, J=14.9Hz), 2.33(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.52(t, 2H, J=6.4Hz), 1.03(d, 6H, J=15.4Hz), 0.43(d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 664.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5’−フルオロビフェニル−4−カルボン酸
出発物質700(0.02g、0.04mmol)、無水水酸化リチウム(4.3mg、0.18mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.25mL)に溶解し、45℃にて12時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:2)で精製して、無色油状の化合物703(15mg、63.8%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.16(d, 2H, J=4.1Hz), 7.85(s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.59(d, 2H, J=11.5Hz), 7.21−7.13(m, 2H), 6.85(m, 1H), 5.61(d, 1H, J=8.2Hz), 4.09(d, 1H, J=14.9Hz), 3.94(m, 1H), 3.73(d, 1H, J=14.9Hz), 2.36(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.52(t, 2H, J=6.2Hz), 1.04(d, 6H, J=15.6Hz), 0.43(d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 650.1 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−フルオロビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質17(0.16g、0.28mmol)、メチル3’−クロロ−2−フルオロビフェニル−4−カルボキシラート(0.06g、0.2mmol)、炭酸ナトリウム(63.5mg、0.6mmol)およびPd(dppf)Cl2(7.5mg、0.01mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、反応混合物を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=5%〜30%)で精製して、無色油状の化合物701(64mg、41.8%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.88(2d, 1H, J=1.6Hz), 7.84(s, 1H), 7.79(2d, 1H, J=1.5Hz), 7.73(s, 2H), 7.50−7.42(m, 3H), 7.32(s, 1H), 7.15(m, 1H), 5.56(d, 1H, J=8.1Hz), 4.04(d, 1H, J=14.8Hz), 3.94−3.89(m, 4H), 3.75(d, 1H, J=14.8Hz), 2.38(m, 2H), 1.97(s, 2H), 1.51(t, 2H, J=6.4Hz), 1.03(d, 6H, J=12.9Hz), 0.33(d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 664.1 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−フルオロビフェニル−4−カルボン酸
出発物質701(0.02g、0.04mmol)、無水水酸化リチウム(4.3mg、0.18mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.25mL)に溶解し、45℃にて12時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:2)で精製して、無色油状の化合物704(7mg、29.8%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.95(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.88−7.86(m, 3H), 7.73(s, 2H), 7.53(t, 1H, J=7.8Hz), 7.44(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.18(m, 1H), 5.57(d, 1H, J=8.1Hz), 4.06(d, 1H, J=15.0Hz), 3.93(m, 1H), 3.76(d, 1H, J=14.9Hz), 2.42(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.52(t, 2H, J=6.3Hz), 1.04(d, 6H, J=12.9Hz), 0.29(d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 650.2 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−フルオロビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質17(0.050g、0.089mmol)、メチル3’−クロロ−4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(0.021g、0.081mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.003g、0.004mmol)および炭酸ナトリウム(0.019g、0.178mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3/1,1.0mL)に溶解して、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、無色油状の化合物708(0.028g、51%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.10−8.02(m, 2H), 7.85(s, 1H), 7.73(d, 2H, J=12.2 Hz), 7.57(dd, 2H, J=20.1, 8.2Hz), 7.51−7.47(m, 1H), 7.32−7.30(m, 1H), 7.18−7.09(m, 1H), 5.64−5.58(m, 1H), 4.07−3.97(m, 2H), 3.94−3.92(m, 3H), 3.63−3.57(m, 1H), 2.50−2.20(m, 2H), 1.99−1.98(m, 2H), 1.58−1.51(m, 2H), 1.09−1.01(m, 6H), 0.44(t, 3H, J=7.2Hz)
MS (ESI) m/z 664.3 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−フルオロビフェニル−4−カルボン酸
出発物質708(0.012g、0.019mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.004g、0.093mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.0mL)に溶解し、50℃にて4時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈して、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=50%)で精製して、無色液状の化合物709(0.008g、64%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.21−8.15(m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.73(d, 2H, J=12.6Hz), 7.61(dd, 2H, J=20.0, 8.4Hz), 7.53−7.49(m, 1H), 7.35−7.31(m, 1H), 7.20−7.11(m, 1H), 5.65−5.58(m, 1H), 4.10−3.93(m, 2H), 3.63−3.59(m, 1H), 2.52−2.21(m, 2H), 1.94(s, 2H), 1.59−1.53(m, 2H), 1.08−1.03(m, 6H), 0.48−0.43(m, 3H)
MS (ESI) m/z 650.2 (M+ + H).
メチル4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)ピリジン−2−イル)−3−メチルベンゾアート
出発物質17(0.056g、0.099mmol)、メチル4−(4−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルベンゾアート(0.026g、0.099mmol)、炭酸ナトリウム(0.032g、0.298mmol)およびPd(dbpf)Cl2(0.003g、0.005mmol)をジメトキシエタン(0.9mL)/水(0.3mL)に加えて、マイクロ波を照射して120℃にて30分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)で精製して、所望の化合物714(0.020g、30.5%)を透明な油状で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.66(d, 1H, J=4.8Hz), 7.94−7.85(m, 3H), 7.70(s, 2H), 7.41(d, 1H, J=8.0Hz), 7.18(s, 1H), 7.07(m, 1H), 5.60(d, 1H, J=7.6Hz), 4.08−4.04(m, 1H), 3.91(s, 4H), 3.70(m, 1H), 2.45−2.20(m, 5H), 1.95(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.01(d, 6H, J=14.8Hz), 0.43(d, 3H, J=6.0Hz)
MS (ESI) m/z 661.1 (M+ + H).
4−(4−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)ピリジン−2−イル)−3−メチルベンゾ酸
出発物質714(0.020g、0.030mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.025g、0.605mmol)を、室温にてジオキサン(8mL)/水(2mL)に溶解した反応溶液を、同温度にて16時間攪拌した後、反応混合物に1M塩酸を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜100%)で精製して、所望の化合物716(0.012g、61.3%)を白いフォーム状の固形で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.72(m, 1H), 7.97−7.81(m, 3H), 7.66(s, 2H), 7.45−7.14(m, 3H), 5.58(m, 1H), 3.97−3.91(m, 2H), 3.61−3.54(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.28−2.09(m, 2H), 1.91(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.01(m, 6H), 0.46(m, 3H)
MS (ESI) m/z 647.2 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−クロロ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質17(0.150g、0.267mmol)、メチル3’−ブロモ−4’−クロロ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート(WO2007/79186A2)(0.136g、0.401mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.009g、0.013mmol)および炭酸ナトリウム(0.085g、0.802mmol)をジメチルホルムアミド(0.8mL)/水(0.4mL)に添加し、マイクロ波を照射して90℃にて20分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、所望の化合物726(0.030g、16.2%)を不純物の状態で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.97−7.73(m, 5H), 7.46(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.05(m, 1H), 5.67(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.95(m, 3H), 3.55(m, 1H), 2.60−2.35(m, 2H), 2.30−2.26(m, 3H), 2.00−1.90(m, 2H), 1.57−1.45(m, 2H), 1.00−0.91(m, 6H), 0.50−0.46(m, 3H)
MS (ESI) m/z 694.1 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−クロロ−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質726(0.020g、0.029mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.012g、0.288mmol)を室温にてジオキサン(4mL)/水(1mL)に溶解した反応溶液を同温度にて16時間攪拌した後、反応混合物に1M塩酸を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。濃縮水をPTLCで精製および濃縮して、所望の化合物727(0.010g、51.0%)を白いフォーム状の固形で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.04−7.94(m, 2H), 7.89(m, 1H), 7.78−7.74(m, 2H), 7.50−7.44(m, 1H), 7.33−7.18(m, 2H), 7.08(m, 1H), 5.67(2d, 1H, J=8.1Hz), 4.17−3.95(m, 2H), 3.53(2d, 1H, J=14.8Hz), 2.60−2.35(m, 2H), 2.33−2.29(m, 3H), 1.98(m, 2H), 1.60−1.50(m, 2H), 1.11−1.04(m, 6H), 0.50(2d, 3H, J=5.0Hz)
MS (ESI) m/z 680.1 (M+ + H).
中間体化合物48:メチル4’−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質4−メトキシボロン酸46(0.32g、2.12mmol)、メチル4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾアート47(0.6g、2.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g、0.11mmol)および炭酸ナトリウム(0.45g、4.24mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=4:1、5mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO212g、EtOAc/ヘキサン=0%〜15%)で精製して、無色油状の化合物48(0.46g、70%)を得た。
出発物質48(0.46g、1.48mmol)、ヨウ素(0.41g、1.63mmol)および硫酸銀(0.51g、1.63mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、室温にて2時間攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2EtOAc/ヘキサン=0%〜15%)で精製して、白い固形化合物49(0.25g、39.1%)を得た。
出発物質49(0.253g、0.580mmol)、ビスピナコレートジボロン(0.22g、0.87mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g、0.03mmol)および炭酸ナトリウム(0.18g、1.74mmol)をジメチルスルホキシド(10mL)に溶解し、80℃にて8時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜25%)で精製して、無色油状の化合物50(75mg、29.6%)を得た。
出発物質50(75mg、0.17mmol)、化合物16(0.09g、0.17mmol)、Pd(dbpf)Cl2(6.0mg、0.009mmol)および炭酸ナトリウム(36mg、0.34mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=4:1,1.25mL)に溶解し、80℃にて3時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜30%)で精製して、無色油状の化合物51(0.4g、31.3%)を得た。
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
出発物質51(0.04g、0.06mmol)、無水水酸化リチウム(7.0mg、0.29mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.25mL)に溶解し、50℃にて8時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して1M塩酸溶液、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)で精製して、無色油状の化合物618(20mg、47.4%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 2:3アトロプ異性体混合物 ; δ 8.50(d, 0.6H, J=1.1Hz), 8.48(d, 0.4H, J=1.1Hz), 8.29(dd, 0.6H, J=6.0,1.2Hz), 8.26(dd, 0.4H, J=6.0, 1.1Hz), 7.88(s, 1H), 7.77−7.74(m, 2H), 7.49(d, 0.6H, J=6.0Hz), 7.42(d, 0.4H, J=6.0Hz), 7.24(d, 0.4H, J=1.6Hz), 7.22(d, 0.6H, J=1.6Hz), 7.03 − 6.99 (m, 1H), 6.96 (d, 0.4H, J=8.6Hz), 6.92 (d, 0.6 H, J=8.6Hz), 5.66−5.62(m, 1H), 4.07−3.90(m, 2H), 3.86−3.84(m, 3H), 3.69(d, 0.6H, J=10.9Hz), 3.54(d, 0.4H, J=11.2Hz), 2.60−2.02(br m, 2H), 1.98−1.90(br m, 2H), 1.58−1.45(br m, 2H), 1.08−1.01(m, 6H), 0.45(d, 1.2H, J=4.9Hz), 0.35(d, 1.8H, J=4.9Hz)
MS (ESI) m/z 730.1 (M+ + H).
中間体化合物53a:エチル2−(3−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘク−1−センカルボキシラート
出発物質52(0.31g、1.01mmol)、化合物8(0.12mL、1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g、0.05mmol)および炭酸ナトリウム(0.27g、2.5mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,12mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=5%)で精製して、無色油状の化合物53a(0.25g、84.9%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.22(m, 2H), 7.12(dd, 1H, J=2.6, 1.6Hz), 7.00(m, 1H), 3.89(q, 2H, J=7.2Hz), 2.37(m, 2H), 2.21(t, 2H, J=2.4Hz), 1.49(t, 2H, J=6.4Hz), 1.01(s, 6H), 0.89(t, 3H, J=7.2Hz).
出発物質52(0.51g、1.66mmol)、化合物8(0.20mL、1.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g、0.08mmol)および炭酸ナトリウム(0.44g、4.14mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,12mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=5%〜35%)で精製して、無色油状の化合物53b(0.37g、71.9%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 6.97(m, 1H), 6.91(d, 1H, J=1.4Hz), 6.75(m, 1H), 3.93(q, 2H, J=7.2Hz), 2.34(m, 2H), 2.20(t, 2H, J=2.4Hz), 1.48(t, 2H, J=6.4Hz), 0.99(s, 6H), 0.93(t, 3H, J=7.2Hz).
出発物質53a(0.25g、1.0mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(2.6mL)を滴下した後、室温にて一晩攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去して、無色油状のアルコール化合物(0.17g、79.4%)を得、さらなる精製過程なしに次の反応に使用した。
前記製造されたアルコール化合物(0.17g、0.68mmol)をメチレンクロリド(10mL)に溶解し、DMP(0.43g、1.02mmol)を滴下した。反応混合物を室温にて3時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=5%〜20%)で精製して、無色油状の化合物54a(0.13g、74.7%)を得た。
出発物質53b(0.31g、1.0mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(1.5mL)を滴下した後、室温にて5時間攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去して、無色油状のアルコール化合物(0.29g、100%)を得、さらなる精製過程なしに次の反応に使用した。
前記アルコール化合物(0.29g、1.06mmol)をメチレンクロリド(10mL)に溶解し、Dess−Martinperiodinane(DMP)(0.68g、1.60mmol)を滴下した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した後、酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=5%〜25%)で精製して、黄色い油状の化合物54b(0.15g、53%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 9.52(s, 1H), 7.11(m, 1H), 7.03(m, 1H), 6.88(m, 1H), 2.51(m, 2H), 2.15(t, 2H, J=2.1Hz), 1.54(t, 2H, J=6.4Hz), 0.99(s, 6H).
出発物質54a(0.13g、0.51mmol)、アミノアルコール化合物4(0.17g)および酢酸(0.03mL)をメチレンクロリド(10mL)に溶解し、室温にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(33.5mg)を滴下した後、一晩攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去し、無色油状の化合物55a(0.28g、100%)をさらなる精製過程なしに得た。
中間体化合物55b:(1R,2S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)メチルアミノ)プロパン−1−オール
出発物質54b(0.15g、0.55mmol)、アミノアルコール化合物4(0.19g)および酢酸(0.03mL)をメチレンクロリド(10mL)に溶解し、室温にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(36.2mg)を滴下した後、3時間攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去して黄色い油状の化合物55b(0.33g、100%)をさらなる精製過程なしに得た。
出発物質55a(0.28g、0.54mmol)をメチレンクロリド(5mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.56mL)、トリホスゲン(0.1g)を添加した後、一晩攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=5%〜20%)で精製して、無色油状の化合物56a(0.19g、63.3%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.85(s, 1H), 7.73(s, 2H), 7.25−7.20(m, 2H), 7.09(t, 1H, J=1.8Hz), 6.98(dt, 1H, J=7.0, 1.6Hz), 5.59(d, 1H, J=8.2Hz), 4.01(d, 1H, J=14.8Hz), 3.89(m, 1H), 3.64(d, 1H, J=14.8Hz), 2.37−2.25(m, 2H), 1.93(s, 2H), 1.49(t, 2H, J=6.4Hz), 1.00(m, 6H), 0.39(d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 546.1 (M+ + H).
出発物質55b(0.33g、0.61mmol)をメチレンクロリド(5mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.64mL)、トリホスゲン(0.1g)を添加した後、一晩攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=5%〜20%)で精製して、無色油状の化合物56b(0.17g、48.9%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.86(s, 1H), 7.74(s, 2H), 6.99(dt, 1H, J=8.4, 2.1Hz), 6.89(t, 1H, J=1.4Hz), 6.73(m, 1H), 5.61(d, 1H, J=8.1Hz), 4.03(d, 1H, J=14.9Hz), 3.91(m, 1H), 3.63(d, 1H, J=14.9Hz), 2.32−2.24(m, 2H), 1.93(s, 2H), 1.49(t, 2H, J=6.5Hz), 1.01(2s, 6H), 0.45(d, 3H, J=6.6Hz).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質56a(0.13g、0.24mmol)、ボロン酸ピナコールエステル57(0.08g、0.29mmol)、Pd(dbpf)Cl2(8.0mg、0.01mmol)および炭酸ナトリウム(0.06g、0.57mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=5%〜30%)で精製して、無色油状の化合物649(15mg、9.5%)を得た。
MS (ESI) m/z 660.3 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5’−フルオロ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質56b(0.07g、0.13mmol)、ボロン酸ピナコールエステル57(0.04g、0.15mmol)、Pd(dbpf)Cl2(4.0mg、0.006mmol)および炭酸ナトリウム(0.03g、0.3mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:4)で精製して、無色油状の化合物648(21mg、24.6%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.94(s, 1H), 7.88−7.87(m, 2H), 7.73(s, 2H), 7.21(d, 1H, J=8.0Hz), 6.92(dt, 1H, J=6.9, 2.2Hz), 6.84−6.82(m, 2H), 5.61(d, 1H, J=8.1Hz), 4.06(d, 1H, J=14.6Hz), 3.93−3.90(m, 4H), 3.74(d, 1H, J=14.8Hz), 2.38−2.27(m, 5H), 1.95(s, 2H), 1.51(t, 2H, J=6.5Hz), 1.03, 1.00(2s, 6H), 0.42(d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 678.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質649(0.02g、0.02mmol)、水酸化リチウム一水和物(3.0mg、0.11mmol)をジオキサン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、45℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:2)で精製して無色油状の化合物651(6.4mg、40.9%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.00(s, 1H), 7.94(d, 1H, J=8.0Hz), 7.85(s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.39(t, 1H, J=7.6Hz), 7.22(m, 2H), 7.11(d, 1H, J=7.6Hz), 7.00(s, 1H), 5.59(d, 1H, J=8.0Hz), 4.06(d, 1H, J=14.6Hz), 3.78(m, 1H), 3.77(d, 1H, J=14.7Hz), 2.46−2.27(m, 5H), 1.95(s, 2H), 1.51(t, 2H, J=6.2Hz), 1.04, 1.01(2s, 6H), 0.37(d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 646.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5’−フルオロ−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質648(0.02g、0.03mmol)、水酸化リチウム一水和物(4.0mg、0.15mmol)をジオキサン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、45℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:2)で精製して、無色油状の化合物650(5.5mg、30.6%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.00(s, 1H), 7.94(d, 1H, J=8.0Hz), 7.86(s, 1H), 7.73(s, 2H), 7.23(s, 1H), 6.92−6.83(m, 3H), 5.61(d, 1H, J=8.0Hz), 4.07(d, 1H, J=14.8Hz), 3.92(m, 1H), 3.75(d, 1H, J=14.7Hz), 2.43−2.28(m, 5H), 1.90(s, 2H), 1.51(t, 2H, J=6.4Hz), 1.04, 1.00(2s, 6H), 0.43(d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 664.2 (M+ + H).
実施例128:化合物642
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−クロロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質59(0.26g、0.39mmol)、ボロン酸60(0.09g、0.43mmol)、Pd(dbpf)Cl2(13mg、0.02mmol)および炭酸ナトリウム(0.12g、1.17mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1,4mL)に溶解し、マイクロ波を照射して120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、反応混合物に酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=20%)で精製して、白い固形化合物642(0.12g、41.6%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.40アトロプ異性体混合物; δ 8.14(d, 0.6H, J=1.6Hz), 8.10(d, 0.4H, J=1.6Hz), 7.96(dd, 0.6H, J=8.0, 1.7Hz), 7.92(dd, 0.4H, J=8.0, 1.7Hz), 7.86−7.85(m, 1H), 7.74−7.71(m, 2H), 7.41−7.30(m, 2H), 7.13−7.11(m, 1H), 6.96(d, 0.4H, J=8.5Hz), 6.92(d, 0.6H, J=8.5Hz), 5.59(d, 1H, J=8.1Hz), 4.00−3.89(m, 5H), 3.84−3.81(m, 3H), 3.70(d, 0.6H, J=14.7Hz), 3.53(d, 0.4H, J=14.7Hz), 2.58−2.05(m, 2H), 1.95−1.93(m, 2H), 1.55−1.45(m, 2H), 1.07−1.02(m, 6H), 1.42(d, 1.2H, J=6.5Hz), 0.36(d, 1.8H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 710.1 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−クロロ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質642(0.02g、0.03mmol)、水酸化リチウム一水和物(6.0mg、0.14mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1、0.5mL)に溶解し、45℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈してpHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、CH2Cl2/CH3OH=5%)で精製して、白い固形化合物643(19mg、95.9%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.4アトロプ異性体混合物; δ 8.19(d, 0.6H, J=1.6Hz), 8.16(d, 0.4H, J=1.6Hz), 8.01(dd, 0.6H, J=8.0, 1.7Hz), 7.98(dd, 0.4H, J=8.0, 1.7Hz), 7.85−7.84(m, 1H), 7.73−7.71(m, 2H), 7.43(d, 0.6H, J=8.0Hz), 7.37(d, 0.4H, J=8.0Hz), 7.34−7.31(m, 1H), 7.13−7.11(m, 1H), 6.96(d, 0.4H, J=8.6Hz), 6.92(d, 0.6H, J=8.6Hz), 5.59(d, 1H, J=8.1Hz), 4.04−3.89(m, 2H), 3.83−3.81(m, 3H), 3.67−3.50(m, 1H), 2.52−2.03(m, 2H), 1.99−1.92(m, 2H), 1.54−1.45(m, 2H), 1.06−1.01(m, 6H), 0.42(d, 1.2H, J=6.5Hz), 0.36(d, 1.8H, J=6.5 Hz)
MS (ESI) m/z 696.1 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート
(4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((2−(2−クロロ−5−ヨードフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)メチル)−4−オキソオキサゾリジン−2−オン(0.030g、0.045mmol)、メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾアート(0.015g、0.045mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.002g、0.002mmol)および炭酸ナトリウム(0.014g、0.134mmol)をジメチルホルムアミド(0.8mL)/水(0.4mL)に添加して、マイクロ波を照射し、90℃にて20分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、所望の化合物728(0.025g、76.5%)を不純物の状態で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.51(m, 1H), 8.33(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.78−7.75(m, 2H), 7.50−7.41(m, 2H), 7.22−7.19(m, 1H), 7.12−7.09(m, 1H), 5.68(m, 1H), 4.17−3.93(m, 5H), 3.60−3.46(m, 1H), 2.60−2.35(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.60−1.45(m, 2H), 1.12−1.02(m, 6H), 0.50(m, 3H)
MS (ESI) m/z 748.1 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
出発物質728(0.018g、0.024mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.010g、0.241mmol)を室温にてジオキサン(4mL)/水(1mL)に溶解した反応溶液を、同温度にて16時間攪拌した後、反応混合物に1M塩酸を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。濃縮水をPTLCで精製および濃縮して、所望の化合物729(0.010g、56.6%)を白いフォーム状の固形で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.44(m, 1H), 8.23(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.78−7.74(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.20−7.18(m, 1H), 7.10−7.07(m, 1H), 5.67(2d, 1H, J=7.8Hz), 4.15−3.93(m, 2H), 3.54(2d, 1H, J=14.9Hz), 2.60−2.35(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.58−1.49(m, 2H), 1.10−1.03(m, 6H), 0.50(m, 3H)
MS (ESI) m/z 734.1 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−カルボキシラート
(4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((2’−フルオロ−5’−ヨード−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)メチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン(0.067g、0.102mmol)、(2−クロロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.024g、0.112mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.007g、0.010mmol)および酢酸カリウム(0.001g、0.307mmol)をジメチルホルムアミド/水(v/v=2/1、0.6mL)に加えて、マイクロ波を照射し、120℃にて20分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=20%)で精製して、無色油状の化合物738(0.024g、34%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.15(dd, 1H, J=11.9, 1.2Hz), 8.00−7.95(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.76(d, 2H, J=15.5Hz), 7.43−7.31(m, 2H), 7.23−7.11(m, 2H), 5.67−5.60(m, 1H), 4.07−3.92(m, 5H), 3.71−3.61(m, 1H), 2.55−2.19(m, 2H), 2.04−1.96(m, 2H), 1.59−1.50(m, 2H), 1.09−1.04(m, 6H), 0.47−0.43(m, 3H)
MS (ESI) m/z 698.1 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−カルボン酸
出発物質738(0.024g、0.035mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.007g、0.174mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.0mL)に溶解し、室温にて4時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチル溶媒で希釈して、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=5%)で精製して、白いフォーム状の固形化合物739(0.016g、67%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.24−8.21(m, 1H), 8.07−8.03(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.76(d, 2H, J=15.5Hz), 7.44(dd, 1H, J=18.5, 8.0Hz), 7.37−7.33(m, 1H), 7.24−7.13(m, 2H), 5.68−5.61(m, 1H), 4.12−3.93(m, 2H), 3.72−3.62(m, 1H), 2.51−2.21(m, 2H), 2.04−1.96(m, 2H), 1.58−1.52(m, 2H), 1.09−1.04(m, 6H), 0.49−0.44(m, 3H)
MS (ESI) m/z 684.1 (M+ + H).
中間体化合物62a:(4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((3’−クロロ−4’−フルオロ−4,4−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)メチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン
出発物質16(0.500g、0.972mmol)、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸(0.186g、1.069mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.032g、0.049mmol)および炭酸ナトリウム(0.227g、2.139mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3/1,1.0mL)に加えてマイクロ波を照射し、120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、薄い黄色いフォーム状の固形化合物62a(0.455g、83%)を得た。
出発物質16(0.500g、2.682mmol)、3−クロロ−5−メトキシフェニルボロン酸(1.380g、2.682mmol)、Pd(di−t−Bupf)Cl2(0.087g、0.134mmol)および炭酸ナトリウム(0.569g、5.365mmol)をジメトキシエタン(6mL)/水(2mL)に加えてマイクロ波を照射し、120℃にて15分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜15%)で精製および濃縮して、所望の化合物62b(0.900g、58.3%)を褐色のフォーム状の固形で得た。
出発物質16(0.300g、0.583mmol)、5−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸(0.153g、0.875mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.019g、0.029mmol)およびNa2CO3(0.185g、1.750mmol)をジメトキシエタン(0.9mL)/水(0.3mL)に加えてマイクロ波を照射し、120℃にて20分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、カートリッジ;EtOAc/ヘキサン=0%〜10%)で精製および濃縮して、所望の化合物62c(0.250g、76.0%)を褐色の油状で得た。
出発物質16(0.500g、0.972mmol)、3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.327g、1.458mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.034g、0.049mmol)および炭酸ナトリウム(0.309g、2.917mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)/水(1mL)に加えてマイクロ波を照射し、100℃にて20分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、所望の化合物62d(0.380g、63.7%)を無色油状で得た。
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’−フルオロビフェニル−4−カルボキシラート
化合物62a(0.100g、0.177mmol)、(4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.048g、0.266mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.006g、0.009mmol)および炭酸ナトリウム(0.056g、0.532mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3/1,1.0mL)に加えてマイクロ波を照射し、120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜10%)で精製して、薄い黄色い油状の化合物670(0.087g、74%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.09(d, 2H, J=6.7Hz), 7.86(s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.57(dd, 2H, J=8.4, 1.4Hz), 7.18−7.06(m, 3H), 5.60(d, 1H, J=8.0Hz), 4.07(d, 1H, J=15.5Hz), 3.95−3.90(m, 4H), 3.72(d, 1H, J=15.0Hz), 2.43−2.25(m, 2H), 1.94(s, 2H), 1.51(t, 2H, J=6.4Hz), 1.03(d, 6H, J=15.7Hz), 0.41(d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 664.1 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’−フルオロビフェニル−4−カルボン酸
出発物質670(0.078g、0.117mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.025g、0.587mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.0mL)に溶解し、50℃にて4時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈して、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=5%)で精製して、白い油状の化合物679(0.024g、31%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.02−8.00(m, 3H), 7.93(s, 2H), 7.52(d, 2H, J=7.5Hz), 7.29(d, 1H, J=6.9Hz), 7.18(d, 2H, J=8.2Hz), 5.82(d, 1H, J=8.3Hz), 4.18−4.14(m, 1H), 3.99(d, 1H, J=14.6Hz), 3.77(d, 1H, J=14.7Hz), 2.47−2.31(m, 2H), 2.04−1.92(m, 2H), 1.58−1.52(m, 2H), 1.05(d, 6H, J=22.6Hz), 0.44(d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 650.1 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,2’−ジフルオロビフェニル−4−カルボキシラート
化合物62a(0.100g、0.177mmol)、メチル3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(0.075g、0.266mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.006g、0.009mmol)および炭酸ナトリウム(0.056g、0.532mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3/1,1.0mL)に加えてマイクロ波を照射し、120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜10%)で精製して、無色油状の化合物671(0.039g、33%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.90−7.77(m, 3H), 7.73(s, 2H), 7.47−7.45(m, 1H), 7.16−7.13(m, 3H), 5.59(d, 1H, J=8.1Hz), 4.08(d, 1H, J=11.1Hz), 3.95(s, 3H), 3.90−3.88(m, 1H), 3.73(d, 1H, J=14.8Hz), 2.42−2.24(m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.50(t, 2H, J=6.5Hz), 1.02(d, 6H, J=13.9Hz), 0.38(d, 3H, J=5.4Hz)
MS (ESI) m/z 682.1 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,2’−ジフルオロビフェニル−4−カルボン酸
化合物671(0.029g、0.042mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.009g、0.211mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.0mL)に溶解し、50℃にて4時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈して、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=5%)で精製して、無色油状の化合物680(0.011g、38%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.97−7.87(m, 3H), 7.74(s, 2H), 7.50(t, 1H, J=7.3Hz), 7.16(d, 3H, J=7.5Hz), 5.59(d, 1H, J=8.1Hz), 4.06(d, 1H, J=14.9Hz), 3.93−3.89(m, 1H), 3.74(d, 1H, J=14.7Hz), 2.43−2.26(m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.51(t, 2H, J=6.4Hz), 1.02(d, 6H, J=13.7Hz), 0.40(d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 668.1 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’−フルオロ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート
化合物62a(0.100g、0.177mmol)、メチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(0.073g、0.266mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.006g、0.009mmol)および炭酸ナトリウム(0.056g、0.532mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3/1,1.0mL)に加えてマイクロ波を照射し、120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜10%)で精製して、無色油状の化合物672(0.073g、61%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.95−7.87(m, 3H), 7.73(s, 2H), 7.23(d, 1H, J=7.9Hz), 7.11(d, 2H, J=8.2Hz), 6.98(d, 1H, J=7.2Hz), 5.62(d, 1H, J=8.2Hz), 4.06(d, 1H, J=14.8Hz), 3.93(s, 3H), 3.92−3.88(m, 1H), 3.74(d, 1H, J=14.7Hz), 2.43−2.28(m, 2H), 2.20(s, 3H), 1.94(s, 2H), 1.50(t, 2H, J=6.5Hz), 1.02(d, 6H, J=14.6Hz), 0.41(d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 678.1 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’−フルオロ−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
化合物672(0.100g、0.148mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.031g、0.738mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.0mL)に溶解し、50℃にて4時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈して、pHが2となるまで1M塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=5%)で精製して、無色油状の化合物681(0.024g、25%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.03−7.96(m, 2H), 7.87(s, 1H), 7.73(s, 2H), 7.27(d, 1H, J=7.3Hz), 7.12(dd, 2H, J=7.3, 1.0Hz), 6.99(d, 1H, J=7.2Hz), 5.62(d, 1H, J=8.1Hz), 4.07(d, 1H, J=15.2Hz), 3.95−3.90(m, 1H), 3.75(d, 1H, J=14.7Hz), 2.42−2.28(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.95(s, 2H), 1.51(t, 2H, J=6.5Hz), 1.02(d, 6H, J=14.7Hz), 0.42(d, 3H, J=6.5 Hz)
MS (ESI) m/z 664.2 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5’−メトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質62b(0.100g、0.174mmol)、4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.034g、0.191mmol)、Pd(di−t−Bupf)Cl2(0.006g、0.009mmol)および炭酸ナトリウム(0.037g、0.347mmol)をジメトキシエタン(1mL)/水(0.3mL)に加えてマイクロ波を照射し、120℃にて15分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製および濃縮して、所望の化合物686(0.100g、85.2%)を無色油状で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.10(d, 2H, J=1.5Hz), 7.85(s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.61(d, 2H, J=7.7Hz), 7.02(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.67(s, 1H), 5.60(d, 1H, J=6.1Hz), 3.90−4.06(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.77(d, 1H, J=11.1Hz), 2.05−2.45(m, 2H), 1.95−2.00(m, 2H), 1.52(t, 2H, J=4.8Hz), 1.01−1.06(m, 6H), 0.43(d, 3H, J=4.9Hz)
MS (ESI) m/z 676.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質686(0.100g、0.148mmol)および無水水酸化リチウム(0.018g、0.740mmol)を50℃にてジオキサン(1mL)/水(0.25mL)に溶解した反応溶液を、同温度にて8時間攪拌した後、反応混合物に1M塩酸水溶液を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜35%)で精製および濃縮して、所望の化合物687(0.045g、46.0%)を無色油状で得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD); δ 7.98−8.00(m, 3H), 7.92(s, 2H), 7.58(d, 2H, J=6.2Hz), 7.09(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.71(s, 1H), 5.80(d, 1H, J=6.2Hz), 4.15−4.20(m, 1H), 3.99(d, 1H, J=11.1Hz), 3.79−3.84(m, 4H), 2.33−2.49(m, 2H), 1.98(dd, 2H, J=28.5, 12.5Hz), 1.50−1.60(m, 2H), 1.00(d, 6H, J=11.2Hz), 0.44(d, 3H, J=4.9Hz)
MS (ESI) m/z 662.2 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質62b(0.100g、0.174mmol)、メチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(0.072g、0.260mmol)、Pd(di−t−Bupf)Cl2(0.006g、0.009mmol)および炭酸ナトリウム(0.037g、0.347mmol)をジメトキシエタン(1mL)/水(0.3mL)に加えてマイクロ波を照射し、120℃にて15分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、酢酸エチル/ヘキサン=0%〜20%)で精製および濃縮して、所望の化合物688(0.070g、58.5%)を無色油状で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.93(s, 1H), 7.86−7.88(m, 2H), 7.74(s, 2H), 7.23(d, 1H, J=6.0Hz), 6.72(s, 1H), 6.62−6.64(m, 2H), 5.61(d, 1H, J=6.1Hz), 4.05−4.10(m, 1H), 3.78−3.93(m, 8H), 2.20−2.50(m, 5H), 1.94(s, 2H), 1.51(t, 2H, J=4.9Hz), 1.02(d, 6H, J=10.6Hz), 0.43(d, 3H, J=4.9 Hz)
MS (ESI) m/z 690.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
化合物688(0.072g、0.104mmol)および無水水酸化リチウム(0.013g、0.522mmol)を50℃にてジオキサン(1mL)/水(0.25mL)に溶解した反応溶液を、同温度にて8時間攪拌した後、反応混合物に1M塩酸水溶液を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜35%)で精製および濃縮して、所望の化合物689(0.035g、49.6%)を無色油状で得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD); δ 8.01(s, 1H), 7.95(d, 1H, J=6.0Hz), 7.87(s, 1H), 7.73(s, 2H), 7.26−7.28(m, 1H), 6.73(s, 1H), 6.65(d, 2H, J=5.1Hz), 5.61(d, 1H, J=8.1Hz), 4.08(d, 1H, J=10.7Hz), 3.90−3.96(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.50−3.77(m, 1H), 2.20−2.50(m, 5H), 1.95(s, 2H), 1.52(t, 2H, J=4.7Hz), 1.03(d, 6H, J=13.8Hz), 0.38(d, 3H, J=6.4Hz)
MS (ESI) m/z 676.2 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−フルオロ−5’−メトキシビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質62b(0.100g、0.174mmol)、メチル3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(0.073g、0.260mmol)、Pd(di−t−Bupf)Cl2(0.006g、0.009mmol)および炭酸ナトリウム(0.037g、0.347mmol)をジメトキシエタン(1mL)/水(0.3mL)に加えてマイクロ波を照射し、120℃にて15分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製および濃縮して、所望の化合物690(0.060g、49.8%)を無色油状で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.85−7.88(m, 2H), 7.76(d, 1H, J=13.4Hz), 7.73(s, 2H), 7.40−7.47(m, 1H), 6.95(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.55−5.60(m, 1H), 3.95−4.10(m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.75−3.79(m, 1H), 2.20−2.50(m, 2H), 1.96(s, 2H), 1.40−1.60(m, 2H), 1.03(d, 6H, J=12.8Hz), 0.40(d, 3H, J=6.8Hz)
MS (ESI) m/z 694.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−フルオロ−5’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
出発物質690(0.062g、0.089mmol)および無水水酸化リチウム(0.011g、0.447mmol)を50℃にてジオキサン(1mL)/水(0.25mL)に溶解した反応溶液を、同温度にて8時間攪拌した後、反応混合物に1M塩酸水溶液を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜35%)で精製および濃縮して、所望の化合物691(0.010g、16.5%)を褐色のフォーム状の固形で得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD); δ 7.98(s, 1H), 7.92(s, 2H), 7.80(d, 1H, J=9.1Hz), 7.70(d, 1H, J=11.9Hz), 7.44(t, 1H, J=7.9Hz), 7.00(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.80(d, 1H, J=8.2Hz), 4.11−4.18(m, 1H), 3.98(d, 1H, J=14.8Hz), 3.78−3.83(m, 4H), 2.16−2.47(m, 2H), 1.90−2.04(m, 2H), 1.50−1.60(m, 2H), 1.08, 1.03(2s, 6H), 0.43(d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 680.2 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,4’−ジフルオロビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質62c(0.240g、0.426mmol)、(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.093g、0.468mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.014g、0.021mmol)および炭酸ナトリウム(0.099g、0.936mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3/1、2.0mL)に加えてマイクロ波を照射し、120℃にて30分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、白いフォーム状の固形化合物724(0.149g、51%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.92−7.88(m, 2H), 7.85−7.77(m, 3H), 7.54−7.44(m, 2H), 7.33(dd, 1H, J=16.2, 7.0Hz), 7.22−7.13 (m, 1H), 5.65−5.62(m, 1H), 4.12−4.01(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.68−3.57(m, 1H), 2.53−2.20(m, 2H), 2.01(s, 2H), 1.60−1.54(m, 2H), 1.09−1.05(m, 6H), 0.47−0.40(m, 3H)
MS (ESI) m/z 682 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2,4’−ジフルオロビフェニル−4−カルボン酸
出発物質724(0.126g、0.185mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.039g、0.926mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1、2.0mL)に溶解し、50℃にて2時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈して、pHが2となるまで1MHCl溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜30%)で精製して白いフォーム状の固形化合物722(0.093g、75%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.00−7.96(m, 1H), 7.92−7.86(m, 2H), 7.78(s, 2H), 7.59−7.46(m, 2H), 7.38−7.32(m, 1H), 7.24−7.15(m, 1H), 5.67−5.63(m, 1H), 4.12−3.96(m, 2H), 3.69−3.58(m, 1H), 2.53−2.22(m, 2H), 2.01(s, 2H), 1.60−1.52(m, 2H), 1.10−1.05(m, 6H), 0.49−0.42(m, 3H)
MS (ESI) m/z 668.2 (M+ + H).
メチル5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート
化合物62a(0.140g、0.248mmol)、メチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾアート(0.090g、0.273mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.008g、0.012mmol)および炭酸ナトリウム(0.058g、0.546mmol)をジメチルホルムアミド/水(v/v=2/1,1.0mL)に加えてマイクロ波を照射し、120℃にて5分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜10%)で精製して、黄色い油状の化合物725(0.086g、47%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.47(d, 1H, J=7.1Hz), 8.27(t, 1H, J=8.6Hz), 7.89(d, 1H, J=4.7Hz), 7.74(d, 2H, J=9.4Hz), 7.53(t, 1H, J=7.9Hz), 7.16−7.12(m, 2H), 7.09−7.03(m, 1H), 5.64−5.59(m, 1H), 4.09−4.00(m, 4H), 3.96−3.85(m, 1H), 3.81−3.70(m, 1H), 2.44−2.31(m, 2H), 1.97(s, 2H), 1.52−1.50(m, 2H), 1.06−1.00(m, 6H), 0.45−0.37(m, 3H)
MS (ESI) m/z 732.1 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
化合物725(0.086g、0.118mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.025g、0.588mmol)をジオキサン/水(v/v=4:1,1.0mL)に溶解し、50℃にて4時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈して、pHが2となるまで1MHCl溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep.TLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=5%)で精製して、白いフォーム状の固形化合物723(0.027g、32%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.55(d, 1H, J=7.2Hz), 8.35(t, 1H, J=8.5Hz), 7.89(d, 1H, J=4.4Hz), 7.75(d, 2H, J=10.0Hz), 7.58(t, 1H, J=7.8Hz), 7.26−7.12(m, 2H), 7.10−7.04(m, 1H), 5.66−5.62(m, 1H), 4.11−4.07(m, 1H), 3.98−3.87(m, 1H), 3.82−3.71(m, 1H), 2.44−2.28(m, 2H), 1.98(s, 2H), 1.53−1.52(m, 2H), 1.06−1.01(m, 6H), 0.46−0.41(m, 3H)
MS (ESI) m/z 718.1 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メチル−5’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート
化合物63d(0.100g、0.163mmol)、メチル6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(0.090g、0.326mmol)、炭酸ナトリウム(0.052g、0.489mmol)およびPd(dbpf)Cl2(0.005g、0.008mmol)をジメチルホルムアミド(0.8mL)/水(0.4mL)に加えてマイクロ波を照射し、100℃にて20分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、所望の化合物743(0.075g、63.3%)を白いフォーム状の固形で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.98(s, 1H), 7.93(dd, 1H, J=7.7, 1.5Hz), 7.89(s, 1H), 7.74(s, 2H), 7.50(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.27−7.25(m, 2H), 5.63(d, 1H, J=8.1Hz), 4.11−3.92(m, 5H), 3.67(d, 1H, J=14.9Hz), 2.53−2.29(m, 5H), 1.99(m, 2H), 1.29(m, 2H), 1.05(m, 6H), 0.42(d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 728.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−メチル−5’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
出発物質743(0.070g、0.096mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.040g、0.962mmol)を室温にて1,4−ジオキサン(8mL)/水(2mL)に溶解した溶液を、同温度にて16時間攪拌した。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜50%)で精製および濃縮して、所望の化合物744(0.046g、67.0%)を無色油状で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.06(s, 1H), 8.01(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.89(s, 1H), 7.75(s, 2H), 7.51(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.32−7.29(m, 2H), 5.64(d, 1H, J=7.9Hz), 4.11(d, 1H, J=14.9Hz), 3.96(t, 1H, J=7.2Hz), 3.68(d, 1H, J=14.9Hz), 2.50−2.31(m, 5H), 1.99(s, 2H), 1.56(t, 2H, J=6.4Hz), 1.06(d, 6H, J=15.5Hz), 0.44(d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 714.1 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質6d(0.050g、0.081mmol)、メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(0.043g、0.163mmol)、炭酸ナトリウム(0.026g、0.244mmol)およびPd(dbpf)Cl2(0.003g、0.004mmol)ジメチルホルムアミド(0.8mL)/水(0.4mL)に加えてマイクロ波を照射し、100℃にて20分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、所望の化合物745(0.050g、86.0%)を白いフォーム状の固形で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.13(m, 2H), 7.88(m, 1H), 7.77−7.74(m, 3H), 7.67−7.63(m, 2H), 7.56(s, 1H), 7.28(m, 1H), 5.63(d, 1H, J=7.7Hz), 4.13(m, 1H), 3.97(m, 4H), 3.66(d, 1H, J=14.9Hz), 2.47−2.33(m, 2H), 2.00(s, 2H), 1.57(t, 2H, J=6.2Hz), 1.07(d, 6H, J=14.6Hz), 0.44(d, 3H, J=6.3Hz)
MS (ESI) m/z 714.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−5’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
出発物質745(0.045g、0.063mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.026g、0.631mmol)を室温にて1,4−ジオキサン(8mL)/水(2mL)に溶解した溶液を、同温度にて16時間攪拌した。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜50%)で精製および濃縮して、所望の化合物746(0.021g、47.6%)を無色油状で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.23(dd, 2H, J=6.7, 1.8Hz), 7.88(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.74(s, 2H), 7.71(dd, 2H, J=6.7, 1.8Hz), 7.57(s, 1H), 7.41(s, 1H), 5.62(d, 1H, J=8.1Hz), 4.14−3.93(m, 2H), 3.67−3.63(m, 1H), 2.48−2.34(m, 2H), 2.00(s, 2H), 1.57(t, 2H, J=6.4Hz), 1.08(d, 6H, J=14.1Hz), 0.44(m, 3H)
MS (ESI) m/z 700.1 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−フルオロ−5’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質63d(0.050g、0.081mmol)、メチル6−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(0.046g、0.163mmol)、炭酸ナトリウム(0.026g、0.244mmol)およびPd(dbpf)Cl2(0.003g、0.004mmol)をジメチルホルムアミド(0.8mL)/水(0.4mL)に加えてマイクロ波を照射し、100℃にて20分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、所望の化合物747(0.058g、97.3%)を白いフォーム状の固形で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.95−7.82(m, 3H), 7.75−7,71(m, 3H), 7.55−7.51(m, 2H), 7.42(s, 1H), 5.59(d, 1H, J=20.0Hz), 4.09(d, 1H, J=14.9Hz), 3.97(s, 4H), 3.68(d, 1H, J=14.9Hz), 2.42−2.36(m, 2H), 2.00(s, 2H), 1.55(t, 2H, J=6.4Hz), 1.08−1.04(m, 6H), 0.41(d, 3H, J=6.4Hz)
MS (ESI) m/z 732.1 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−フルオロ−5’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
出発物質747(0.044g、0.060mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.025g、0.601mmol)を室温にて1,4−ジオキサン(8mL)/水(2mL)に溶解した溶液を、同温度にて16時間攪拌した。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜50%)で精製および濃縮して、所望の化合物748(0.030g、69.5%)を無色油状で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.02(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 7.92(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 7.88(s, 1H), 7.76−7.73(m, 3H), 7.60−7.54(m, 2H), 7.44(s, 1H), 5.63(d, 1H, J=7.8Hz), 4.12−3.93(m, 2H), 3.70(m, 1H), 2.47−2.33(m, 2H), 2.01(s, 2H), 1.56(t, 2H, J=6.3Hz), 1.07(d, 6H, J=14.0Hz), 0.41(m, 3H)
MS (ESI) m/z 718.1 (M+ + H).
実施例156:化合物682
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド
出発物質554(1.370g、2.028mmol)、塩化チオニル(0.221mL、3.041mmol)およびジメチルホルムアミド(0.156mL、2.028mmol)をジクロロメタン(30ml)に加え、反応混合物を4時間加熱還流した後、室温に冷却し、減圧下にて濃縮した。反応混合物をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、アンモニア水2〜3滴を加えた後に5分間攪拌した。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=0%〜5%)で精製して、白い固形化合物682(1.180g、86.3%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.40アトロプ異性体混合物; δ 7.85(s, 1H), 7.73−7.70(m, 3H), 7.64−7.61(m, 1H), 7.27−7.15(m, 2H), 6.94−6.87(m, 2H), 6.10(brs, 1H), 5.62(brs, 1H), 5.61−5.57(m, 1H), 4.01−3.92(m, 2H), 3.82(s, 1.3H), 3.79(s, 1.7H), 3.64(d, 0.6H, J=14.5Hz), 3.51(d, 0.4H, J=14.8Hz), 2.56−2.06(m, 5H), 1.98−1.86(m, 2H), 1.56−1.46(m, 2H), 1.05−1.00(m, 6H), 0.42(d, 1.3H, J=6.6Hz), 0.35(d, 1.7H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 675.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2−クロロ−4’−メトキシフェニルビフェニル−4−カルボキサミド
出発物質643(0.01g、0.014mmol)、塩化チオニル(0.002mL、0.022mmol)およびジメチルホルムアミド(0.001g、0.007mmol)を室温にて塩化メチレン(3mL)に溶解した溶液を、5時間加熱還流し、アンモニア水を室温にて添加して同温度にて16時間攪拌した。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)で精製および濃縮して、所望の化合物740(0.006g、60.1%)を無色油状で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.95−7.91(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.80(m, 3H), 7.44−7.31(m, 2H), 7.13(m, 1H), 6.95(2d, 1H, J=8.6Hz), 6.20−5.80(m, 2H), 5.61(2d, 1H, J=5.5Hz), 4.10−3.90(m, 2H), 3.84(2s, 3H), 3.72−3.50(m, 1H), 2.60−2.20(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.60−1.40(m, 2H), 1.10−1.02(m, 6H), 0.40(2d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 695.1 (M+ + H).
5’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−2’−フルオロ−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド
出発物質681(0.010g、0.014mmol)、塩化チオニル(0.002mL、0.022mmol)およびジメチルホルムアミド(0.001g、0.007mmol)を室温にて塩化メチレン(3mL)に溶解した溶液を5時間加熱還流し、アンモニア水を室温にて添加して同温度にて16時間攪拌した。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)で精製および濃縮して、所望の化合物741(0.007g、70.1%)を無色油状で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.88(s, 1H), 7.76(m, 3H), 7.67(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.12(m, 2H), 6.98(m, 1H), 6.26−5.80(m, 2H), 5.64(d, 1H, J=8.1Hz), 4.10−3.87(m, 2H), 3.75(d, 1H, J=14.7Hz), 2.23−2.20(m, 5H), 1.91(m, 2H), 1.53(t, 2H, J=6.5Hz), 1.00(m, 6H), 0.43(d, 3H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 663.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
出発物質695(0.010g、0.014mmol)、塩化チオニル(0.002mL、0.021mmol)およびジメチルホルムアミド(0.001g、0.007mmol)を室温にて塩化メチレン(3mL)に溶解した溶液を5時間加熱還流し、アンモニア水を室温にて添加して同温度にて16時間攪拌した。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)で精製および濃縮して、所望の化合物742(0.008g、80.1%)を無色油状で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.21(s, 1H), 8.03(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.78−7.74(m, 1H), 7.47−7.40(m, 2H), 7.21−7.05(m, 3H), 6.98(m, 1H), 6.30−5.75(m, 2H), 5.64(2d, 1H, J=7.9Hz), 4.10−3.82(m, 2H), 3.80(m, 1H), 2.53−2.26(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.05(m, 6H), 0.44(2d, 3H, J=6.3Hz)
MS (ESI) m/z 717.1 (M+ + H).
(4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((2−(4’−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)−4−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)メチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン
化合物695(0.072g、0.100mmol)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(0.014g、0.110mmol)、EDC(0.038g、0.201mmol)およびHOBt(0.027g、0.201mmol)を室温にて塩化メチレン(1mL)に溶解した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.088mL、0.502mmol)を加え、同温度にて一晩攪拌した。反応混合物に水を注入して塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターでろ過して固体残渣および水溶液層を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をPrep.TLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=33%)で精製して、白いフォーム状の固形化合物754(0.062g、78%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.04(s, 1H), 7.89−7.82(m, 2H), 7.78−7.74(m, 2H), 7.47−7.41(m, 1H), 7.23−7.20(m, 1H), 7.18−7.05(m, 2H), 5.68−5.60(m, 1H), 4.65−4.59(m, 4H), 4.13−3.90(m, 2H), 3.66−3.60(m, 1H), 2.55−2.19(m, 2H), 2.04−1.94(m, 2H), 1.56−1.51(m, 2H), 1.08−1.03(m, 6H), 0.49−0.41(m, 3H)
MS (ESI) m/z 793.1 (M+ + H).
化合物755:(4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((2−(4−フルオロ−4’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)メチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン
化合物695(0.072g、0.100mmol)、アゼチン−3−オル塩酸塩(0.012g、0.110mmol)、EDC(0.038g、0.201mmol)およびHOBt(0.027g、0.201mmol)を室温にて塩化メチレン(1mL)に溶解した溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.088mL、0.502mmol)を加え、同温度にて一晩攪拌した。反応混合物に水を注入して塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターでろ過して固体残渣および水溶液層を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をPrep.TLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=33%)で精製して、白いフォーム状の固形化合物755(0.012g、16%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.44−8.24(m, 1H), 8.06−7.89(m, 2H), 7.84−7.74(m, 2H), 7.50−7.39(m, 1H), 7.22−7.21(m, 1H), 7.10−7.05(m, 2H), 5.68−5.60(m, 1H), 4.83−4.75(m, 1H), 4.51−4.43(m, 1H), 4.12−3.90(m, 2H), 3.67−3.60(m, 1H), 2.55−2.19(m, 2H), 2.04−1.94(m, 2H), 1.72−1.51(m, 5H), 1.08−1.03(m, 6H), 0.49−0.41(m, 3H)
MS (ESI) m/z Not detected (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−N−エチル−4’−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
化合物695(0.072g、0.100mmol)、エチルアミン(0.005g、0.110mmol)、EDC(0.038g、0.201mmol)およびHOBt(0.027g、0.201mmol)を室温にて塩化メチレン(1mL)に溶解した溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.088mL、0.502mmol)を加え、同温度にて一晩攪拌した。反応混合物に水を注入して塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターでろ過して固体残渣および水溶液層を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をPrep.TLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=33%)で精製して、白いフォーム状の固形化合物756(0.055g、74%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.14(s, 1H), 7.98(dd, 1H, J=14.9, 7.9Hz), 7.88(s, 1H), 7.76(d, 2H, J=14.2Hz), 7.40(dd, 1H, J=20.0, 8.0Hz), 7.22−7.19(m, 1H), 7.16−7.02(m, 2H), 6.39−6.28(m, 1H), 5.67−5.61(m, 1H), 4.11−3.89(m, 2H), 3.67−3.53(m, 3H), 2.55−2.19(m, 2H), 2.04−1.94(m, 2H), 1.60−1.47(m, 2H), 1.33−1.28(m, 3H), 1.08−1.02(m, 6H), 0.47−0.40(m, 3H)
MS (ESI) m/z 745.1 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−N−エチル−4’−フルオロ−N−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
化合物695(0.072g、0.100mmol)、N−メチルエチルアミン(0.009mL、0.110mmol)、EDC(0.038g、0.201mmol)およびHOBt(0.027g、0.201mmol)を室温にて塩化メチレン(1mL)に溶解した溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.088mL、0.502mmol)を加え、同温度にて一晩攪拌した。反応混合物に水を注入して塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターでろ過して固体残渣および水溶液層を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をPrep.TLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=33%)で精製して、白いフォーム状の固形化合物757(0.048g、64%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.89(s, 1H), 7.80−7.75(m, 3H), 7.63−7.59(m, 1H), 7.37(dd, 1H, J=20.0, 7.7Hz), 7.21−7.20(m, 1H), 7.16−7.04(m, 2H), 5.67−5.61(m, 1H), 4.13−3.89(m, 2H), 3.68−3.61(m, 2H), 3.35−3.34(m, 1H), 3.13−3.01(m, 3H), 2.55−2.16(m, 2H), 2.04−1.94(m, 2H), 1.59−1.48(m, 2H), 1.30−1.21(m, 3H), 1.08−1.03(m, 6H), 0.48−0.41(m, 3H)
MS (ESI) m/z 759.2 (M+ + H).
(4S,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((2−(4−フルオロ−4’−(モルホリン−4−カルボニル)−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)メチル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン
化合物695(0.072g、0.100mmol)、モルフォルリン(0.010mL、0.110mmol)、EDC(0.038g、0.201mmol)およびHOBt(0.027g、0.201mmol)を室温にて塩化メチレン(1mL)に溶解した溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.088mL、0.502mmol)を加え、同温度にて一晩攪拌した。反応混合物に水を注入して塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターでろ過して固体残渣および水溶液層を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をPrep.TLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=33%)で精製して、白いフォーム状の固形化合物758(0.066g、83%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.59(s, 1H), 7.78(t, 3H, J=14.9Hz), 7.62(t, 1H, J=9.0Hz), 7.39(dd, 1H, J=17.9, 7.8Hz), 7.23−7.19(m, 1H), 7.17−7.03(m, 2H), 5.67−5.60(m, 1H), 4.13−3.89(m, 2H), 3.83−3.51(m, 9H), 2.55−2.18(m, 2H), 2.04−1.94(m, 2H), 1.59−1.49(m, 2H), 1.08−1.05(m, 6H), 0.48−0.41(m, 3H)
MS (ESI) m/z 787.2 (M+ + H).
中間体化合物66:(2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)メタノール
出発物質65(0.560g、2.009mmol)を0℃にてTHF(20mL)に溶解した反応溶液に、LAH(1.00M solution in THF、4.018mL、4.018mmol)を同温度にて加えて1時間攪拌した後、反応混合物に1M塩酸を添加して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、所望の化合物66(0.350g、62.1%)を無色油状で得た。
出発物質66(0.500g、1.781mmol)、化合物57(0.983g、3.561mmol)、炭酸ナトリウム(0.566g、5.342mmol)およびPd(dbpf)Cl2(0.058g、0.089mmol)をジメトキシエタン(1.2mL)/水(0.4mL)に加えてマイクロ波を照射し、120℃にて20分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、所望の化合物67(0.250g、35.6%)を無色油状で得た。
出発物質67(0.250g、0.634mmol)および塩化チオニル(0.069mL、0.951mmol)を、0℃にてジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、前記反応溶液を同温度にて3時間攪拌した後、反応混合物に水を注入して、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜100%)で精製して、所望の化合物68(0.190g、72.6%)を無色油状で得た。
出発物質68(0.044g、0.107mmol)および化合物69(0.033g、0.107mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した反応溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(0.003g、0.107mmol)を加え、同温度にて3時間攪拌した後、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜100%)で精製して、所望の化合物70(0.030g、40.8%)を白いフォーム状の固形で得た。
出発物質68(0.080g、0.194mmol)および化合物71(0.061g、0.194mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した反応溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(0.005g、0.194mmol)を加え、同温度にて3時間攪拌した後、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、所望の化合物72(0.030g、22.5%)を白いフォーム状の固形で得た。
出発物質68(0.090g、0.218mmol)および化合物73(0.048g、0.153mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した反応溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(0.005g、0.218mmol)を加え、次いで室温にて2時間攪拌した後、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜20%)で精製して、所望の化合物74(0.035g、23.3%)を白いフォーム状の固形で得た。
3’−(2−(((4S,5S)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシフェニル−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質70(0.030g、0.043mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.037g、0.870mmol)を室温にてジオキサン(8mL)/水(2mL)に溶解した反応溶液を同温度にて16時間攪拌した後、反応混合物に1M塩酸を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜100%)で精製して、所望の化合物718(0.025g、85.1%)を白いフォーム状の固形で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.03−7.75(m, 5H), 7.30−7.18(m, 2H), 6.92(m, 2H), 4.98(2d, 1H, J=5.6Hz), 4.00−3.88(m, 1H), 3.80−3.74(m, 3H), 3.70−3.31(m, 2H), 2.45−2.12(m, 4H), 2.00−1.83(m, 2H), 1.57−1.23(m, 3H), 1.09−1.00(m, 3H), 0.98−0.60(m, 6H)
MS (ESI) m/z 676.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4R,5S)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質72(0.030g、0.043mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.037g、0.870mmol)を室温にてジオキサン(8mL)/水(2mL)に溶解した反応溶液を、同温度にて16時間攪拌した後、反応混合物に1M塩酸を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜100%)で精製して、所望の化合物719(0.025g、85.1%)を白いフォーム状の固形で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 7.99−7.69(m, 5H), 7.29−7.16(m, 2H), 6.92(m, 2H), 5.59(m, 1H), 4.06−3.87(m, 2H), 3.81−3.78(m, 3H), 3.65−3.48(m, 1H), 2.55−2.06(m, 5H), 1.93(m, 2H), 1.55−1.42(m, 2H), 1.04−1.99(m, 6H), 0.38(2d, 3H, J=6.6Hz)
MS (ESI) m/z 676.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4R,5R)−5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質74(0.030g、0.043mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.037g、0.870mmol)を室温にてジオキサン(8mL)/水(2mL)に溶解した反応溶液を、同温度にて16時間攪拌した後、反応混合物に1M塩酸を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=0%〜100%)で精製し、て所望の化合物720(0.028g、95.3%)を白いフォーム状の固形で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 8.03−7.75(m, 5H), 7.30−7.18(m, 2H), 6.92(m, 2H), 4.98(2d, 1H, J=5.6Hz), 4.00−3.88(m, 1H), 3.80−3.74(m, 3H), 3.70−3.31(m, 2H), 2.45−2.12(m, 4H), 2.00−1.83(m, 2H), 1.57−1.23(m, 3H), 1.09−1.00(m, 3H), 0.98−0.60(m, 6H)
MS (ESI) m/z 676.2 (M+ + H).
中間体化合物76:(1R,2S)−2−((2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)メチルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール
出発物質3b(0.500g、1.794mmol)、化合物75(0.353g、1.883mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.135g、2.152mmol)および酢酸(0.123mL、2.152mmol)を、室温にてジクロロメタン(10ml)に溶解した反応溶液を室温にて2時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=5%〜10%)で精製して、無色油状の化合物76(0.182g、22.6%)を得た。
MS (ESI) m/z 450.2 (M+ + H).
出発物質76(0.182g、0.331mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.347mL、1.986mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、室温にてトリホスゲン(0.118g、0.397mmol)を添加して、同温度にて30分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC((SiO2、EtOAc/ヘキサン=5%〜10%)で精製して、白い固形化合物77(0.142g、90.2%)を得た。
MS (ESI) m/z 476.1 (M+ + H).
メチル3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート
出発物質77(0.138g、0.290mmol)、化合物57(0.073g、0.377mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.009g、0.014mmol)および炭酸ナトリウム(0.092g、0.870mmol)をジメトキシエタン/水(v/v=3:1、2ml)に加えてマイクロ波を照射し、120℃にて30分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、EtOAc/ヘキサン=10%〜20%)で精製して、白い固形化合物705(0.110g、64.6%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.31アトロプ異性体混合物; δ 7.93−7.82(m, 2H), 7.26−7.15(m, 2H), 6.93−6.87(m, 2H), 6.82−6.74(m, 3H), 5.46−5.41(m, 1H), 3.98−3.84(m, 5H), 3.81−3.79(m, 3H), 3.61(d, 0.6H, J=14.5Hz), 3.47(d, 0.4H, J=15.1Hz), 2.56−2.04(m, 5H), 1.97−1.84(m, 2H), 1.52−1.42(m, 2H), 1.06−0.99(m, 6H), 0.45(d, 1.3H, J=6.5Hz), 0.39(d, 1.7H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 590.2 (M+ + H).
3’−(2−(((4S,5R)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4,4−ジメチルシクロヘキセン−1−イル)−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質705(0.103g、0.175mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.037g、0.874mmol)を、45℃にてジオキサン/水(v/v=4:1、2ml)に溶解した反応溶液を同温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をMPLC(SiO2、CH3OH/CH2Cl2=5%)で精製して、白い固形化合物706(0.051g、50.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); 1:1.35アトロプ異性体混合物; δ 8.05−7.91(m, 2H), 7.31−7.17(m, 2H), 6.94−6.89(m, 2H), 6.81−6.74(m, 3H), 5.47−5.42(m, 1H), 4.03−3.80(m, 5H), 3.62(d, 0.6H, J=14.6Hz), 3.47(d, 0.4H, J=15.0Hz), 2.56−2.09(m, 5H), 1.99−1.84(m, 2H), 1.53−1.44(m, 2H), 1.04−0.87(m, 6H), 0.46(d, 1.3H, J=6.6Hz), 0.40(d, 1.7H, J=6.5Hz)
MS (ESI) m/z 576.3 (M+ + H).
本発明において、化学式Iの化合物の動脈硬化および高脂血症の予防または治療効果および安全性を試験するために、既存の開発物質を対照群として比較実験を行った。
1.コレステリルエステル供与体の作成
実験に用いるコレステリルエステル供与体を作成するために、[3H]−cholesteryl oleate(GEヘルスケア社製、TRK886,3.5μCi/mg of apoA−1)およびapoA−1を含む放射性標識組み換えHDLを合成した。次いで、CNBr−activated Sepharose4B(アマーシャムバイオサイエンス社製、スウェーデン)樹脂で組み換えHDLを固定したrHDL−アガロースを実験に供した。
コレステリルエステル伝達蛋白質源として健常人の血漿を用い、コレステリルエステル受容体としては健常人のLDLを用いた。それぞれの試験物質を最終濃度が16、80、400、2000、10000nMとなるように処理して、2回ずつ実験した。コレステリルエステル伝達試験のために20μLの血漿および50μLのLDL(0.25mg/mL)並びに50μLのrHDL−アガロース(0.25mg/mL)を添加し、試験物質を溶解した反応液を添加した後、37℃にて反応させた。次いで、4℃にて3分間遠心分離して反応を停止させた後、上澄液150μLを採取して96ウェル放射能測定用プレートに移し、β線検出器で放射能を測定した。
HDLからLDLに伝達された[3H]−cholesteryl oleateの割合を求めて結果値として使用し、GraphPad Prism 5.0を用いてIC50値を算出して表記した。
1.実験動物
実験動物として、8週齢の雄性ゴールデンシリアンハムスターを購入し、実験に使用した。飼育室は恒温恒湿を維持し、12時間の夜/昼の周期を維持し、動物には飼料および水を自由に摂取させた。
実験動物は、1週間の適応期間を経た後に実験に供された。実験動物の体重測定の結果に基づいて5〜8匹ずつ群分けをした後、3mg/kgの用量で経口投与を行った。溶媒対照群およびコレステロールエステル転送蛋白質(CETP)阻害剤を、imwitor 742:tween 80(1:1)に溶解して5日間経口投与し、最後に投与してから4時間後に心臓採血を行った。採血した血液を3000rpmにて15分間遠心分離し、分離した血清について、生化学分析機器(ILab 300 plus、インスツルメンテーションラボラトリー社製)を用いて、HDL−コレステロール(バイオシステム社製)およびLDL−コレステロール(バイオシステム社製)を測定した。
全ての試験結果は、平均±平均標準誤差(Mean±SEM)で表示し、各実験群の効果を評価するため、一元配置分散分析検定(ダネットの検定、p<0.001)を用いて各実験群を対照群と比較した。
1.実験方法
最初のコレステロールエステル転送蛋白質(CETP)阻害剤であるトルセトラピブ(torcetrapib)(ファイザー社製)の第III相臨床試験結果に関するILLUMINATEの結果、トルセトラピブ(torcetrapib)およびアトルバスタチン(atorvastatin)を併用した患者において、アトルバスタチンを単独で服用した患者よりも罹患率および致死率が増加することが報告されており、実際にヒト副腎皮質腫瘍細胞においてトルセトラピブを用いてホルモン分泌能の評価を行ったところ、血圧上昇ホルモンであるアルドステロンおよびコルチゾールの分泌を増大させることを確認した(Endocrinology, 2009, 150(5), 2211−2219)。これに基づいてヒト副腎皮質腫瘍細胞において血圧上昇関連ホルモン分泌能の評価を行った。細胞株H295RはATCC(CRL−2128)から購入し、DMEM/F−12培地(1% ITS、2.5% Nu−serum)を用いて培養した。H295R細胞株を1×105/wellの細胞密度で24ウェルプレートに分注して、24時間安定化させた後、無血清DMEM/F−12培地を用いて24時間細胞を飢えさせた。次いで、トルセトラピブ100nM、試験物質化合物554、557、574、584、586、593、618、643、650、661、681および695の各1μMで処理した。24時間薬物処理を行った後、上澄液を採取して−20℃に保管した。−20℃に保管した上澄液を解凍し、アルドステロンEIAキット(Cayman−10004377)およびコルチゾールEIAキット(Cayman−500360)を用いて、細胞から分泌されたアルドステロン(aldosterone)およびコルチゾール(cortisol)を定量した。
全ての実験結果は、平均±平均標準誤差(Mean±SEM)で表示し、各実験群の効果を評価するため、一元配置分散分析検定(ダネットの検定、p<0.001)を用いて各実験群を対照群と比較した。
Claims (11)
- 下記の化学式Iのビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物、これらの異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩:
[化学式I]
R1は、−Hまたは−C1−C3のアルキルであり、
R2は、−H、ハロゲンまたは−C1−C3のアルキルであり、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、−H、ハロゲン、−NO2、−C1−C3のアルキルまたは−OC1−C3のアルキルであり、
R7は、−H、−(C=O)OR8または
R8は、−Hまたは−C1−C3のアルキルであり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、−Hまたは−C1−C3のアルキルであるか、あるいは、4−乃至6−原子の非芳香族環を形成してもよく(このとき、非芳香族環は、0〜2個のNまたはO原子を環構成員として含んでもよく、1以上の−Hがハロゲンまたは−OHに置換されてもよい)、
A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、Nまたは、CR9であり(このとき、A2またはA3がNである場合、A1は、CR9である)、
R9は、−H、ハロゲン、−C1−C3のアルキルまたは−OC1−C3のアルキルであり、
Bは、Nまたは、CR10であり、
R10は、−H、ハロゲン、−C1−C3のアルキル、−OC1−C3のアルキル、−(C=O)OR8または
但し、前記−C1−C3のアルキルおよび−OC1−C3のアルキルは、1以上の−Hが−Fまたは−CH3に置換されてもよく、R7が−Hである場合、Bは、CR10であり、R10は、−(C=O)OR8または
- R1は、−Hまたは−CH3であり、
R2は、−Fまたは−CF3であり、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、−H、−F、−Cl、−NO2、−CH3、−CH(CH3)2、−CF3または−OCH3であり、
R7は、−H、−(C=O)OR8または
R8は、−H、−CH3または−CH2CH3であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、−H、−CH3または−CH2CH3であるか、あるいは、4−乃至6−原子の非芳香族環を形成してもよく(このとき、非芳香族環は、0〜2個のNまたはO原子を環構成員として含んでもよく、1以上の−Hが−Fまたは−OHに置換されてもよい)、
A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、Nまたは、CR9であり(このとき、A2またはA3がNである場合、A1は、CR9である。)
R9は、−H、−F、−Cl、−CH3、−CF3または−OCH3であり、
Bは、Nまたは、CR10であり、
R10は、−H、−F、−Cl、−CH3、−OCH3、−CO2H、−CO2CH3、−CO2CH2CH3または
但し、R7が−Hである場合、Bは、CR10であり、R10は、−CO2H、−CO2CH3、−CO2CH2CH3または
請求項1に記載の化学式Iの化合物、これらの異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩。 - R1は、−CH3であり、
R2は、−CF3であり、
R3は、−H、−F、−Clまたは−OCH3であり、
R4は、−H、−F、−Cl、−CH3、−CH(CH3)2、−CF3または−OCH3であり、
R5は、−H、−Fまたは−Clであり、
R6は、−Hであり、
R7は、−H、−(C=O)OH、
A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、NまたはCR9であり(このとき、A2またはA3がNである場合、A1は、CR9である。)、
R9は、−H、−F、−CH3、−CF3または−OCH3であり、
Bは、CR10であり、
R10は、−H、−Fまたは−CO2CH3であり、
但し、R7が−Hである場合、Bは、CR10であり、R10は、−CO2CH3であり、R7が−Hではない場合、R10は、−CO2CH3ではない、
請求項2に記載の化学式Iの化合物、これらの異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩。 - R3は、−H、−Fまたは−OCH3であり、
R4は、−H、−F、−Cl、−CH3または−CF3であり、
R5は、−Hまたは−Fであり、
R7は、−(C=O)OHであり、
A1は、Nまたは、CR9であり、
A2およびA3は、それぞれ独立して、CR9であり、
R9は、−Hまたは−Fであり、
Bは、CHである、
請求項3に記載の化学式Iの化合物、これらの異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩。 - 次の化合物よりなる群から選択される請求項1に記載の化学式Iの化合物、これらの異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩:
- 次の化合物よりなる群から選択される請求項5に記載の化学式Iの化合物、これらの異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩:
- 次の化合物よりなる群から選択される請求項6に記載の化学式Iの化合物、これらの異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩:
- 請求項1から請求項7のうちのいずれか一項に記載の化学式Iの化合物、これらの異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩、および薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物。
- 化学式Iの化合物、これらの異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む異脂肪血症(dyslipidemia)、または狭心症、心筋梗塞またはアテローム性動脈硬化症(atherosclerosis)を含む異脂肪血症関連疾患の予防または治療用の請求項8に記載の薬剤学的組成物。
- 異脂肪血症(dyslipidemia)、または狭心症、心筋梗塞またはアテローム性動脈硬化症(atherosclerosis)を含む異脂肪血症関連疾患の予防または治療方法であって、該方法は、予防または治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化学式Iの化合物、これらの異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する組成物を投与することを含む、方法。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化学式Iの化合物、これらの異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する組成物の、異脂肪血症(dyslipidemia)または狭心症、心筋梗塞またはアテローム性動脈硬化症(atherosclerosis)を含む異脂肪血症関連疾患の予防または治療用医薬を製造するための使用。
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