JPWO2006022237A1

JPWO2006022237A1 - 脂肪肝の予防または治療剤

Info

Publication number: JPWO2006022237A1
Application number: JP2006531901A
Authority: JP
Inventors: 裕夫武田; 敏赤羽
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-08-24
Filing date: 2005-08-23
Publication date: 2008-05-08
Also published as: TW200621227A; WO2006022237A1

Abstract

脂肪肝の予防または治療剤を提供する。下記一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ１およびＲ２は水素または低級アルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ７およびＲ８は水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、水酸基、低級アシル、カルボキシ等であり、Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ａ１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０またはテトラゾール−５−イル基である］で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物であり、脂肪肝の予防または治療剤として極めて好適である。

Description

本発明は、脂肪肝の予防または治療剤に関するものであり、さらに詳しくは、一般式

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、環状アミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、水酸基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を表すか、あるいはＲ^７およびＲ^８が隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−または−（ＣＨ_２）_Ｐ−を形成し、
ここで、ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、２〜４の整数を表し、
ｐは、３〜５の整数を表し；
Ｒ^９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、−Ａ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、−Ｏ−Ａ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０またはテトラゾール−５−イル基であり、
ここで、Ｒ^１０は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−ＮＲ^１１Ｒ^１２を表し、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し、
Ａ^１は、低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり、
Ａ^２は、低級アルキレン基である]
で表される、アミノアルコール誘導体またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪肝の予防または治療剤に関するものである。

一般的な脂肪肝を始め、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、過栄養性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール性脂肪肝または中毒性脂肪肝などの、肝臓中に脂肪が異常に蓄積する疾患を呈する患者は年々増加しており、なかでも非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、重篤な病状を示すとして特に問題視されている（非特許文献１または２を参照）。さらに、肝臓への異常な脂肪蓄積は、肝臓の炎症や肝臓の繊維化（肝硬変）を引き起こしたり、肝癌等の重篤な疾患へ移行することが指摘されており（非特許文献１〜４を参照）、この脂肪蓄積を抑制することは極めて重要である。

肝臓への脂肪蓄積は、近年の生活様式の変化をはじめとする様々な要因が相互に重なり合い、肝臓におけるエネルギー代謝に異常をきたした結果引き起こされると考えられており、そのためその治療方法は一様ではない（非特許文献５参照）。現在、肝臓への脂肪蓄積を改善する方法としては、食餌療法、運動療法、薬物療法などが試行されているが、これらの方法は、コントロールや継続的な実施が困難であるために、必ずしも満足のいく治療効果が得られない場合も多い。一方、薬物療法においてはポリエンフォスファチジルコリン製剤が脂肪肝に対して保険適用となっているのみである。以上のように、肝臓への脂肪蓄積に対してはまだ十分な処置方法が確立されておらず、脂肪蓄積に対してより有効性の高い薬剤の開発が嘱望されている。

糖尿病性脂肪肝の治療においては、血糖降下剤の使用が検討されている（非特許文献６を参照）。しかしながら、血糖低下作用を有する糖尿病治療薬、例えばトルブタミドは、肝臓への脂肪蓄積を抑制する効果を発揮しないこと（非特許文献７を参照）や、逆に肝臓への脂肪蓄積を増悪させるおそれがあることも指摘されており（非特許文献６を参照）、脂肪肝に対する有用性は確認されていない。

また、高脂血症治療剤であるクロフィブレートは、血中の中性脂肪やコレステロールを低下させる一方、肝臓への脂肪蓄積という副作用を引き起こすことが報告されている（特許文献１を参照）。更に、高脂血症治療剤であるミクロソームトリグリセライド転送蛋白阻害薬においても、血中の中性脂肪やコレステロールを低下させるものの、肝臓への脂肪蓄積を誘発することが報告されている（特許文献２または３、非特許文献８または９を参照）。以上の通り、これらの高脂血症治療薬においては、血中と肝臓での中性脂肪やコレステロールの量には相間が認められない上に、脂肪肝を誘発する場合も観察されている。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体は新規な化合物であり、これまで脂肪肝の予防または治療剤として有用であることについての報告例は一切無い。
特開平８−１１９８６０号公報特開２００２−２２０３４５号公報国際公開第０３／０７５２３２号パンフレット石井裕正，「医学のあゆみ」，２００３年，第２０６巻，第５号，ｐ．３２３−３２５田中直樹，他１名，「肝臓」，２００２年，第４３巻，第１２号，ｐ．５３９−５４９小池和彦，「医学のあゆみ」，第２０６巻，第５号，ｐ．３８５−３８８内村浩太郎，他３名，「臨床と研究」，２００３年，第８０巻，第３号，ｐ．５０３−５０６岩村健一郎，「肝臓」，１９７１年，第１２巻，第１２号，ｐ．６５９−６６９岩村健一郎，「最新医学」，１９７８年，第３３巻，第３号，ｐ．５２４−５３１Ａ．Ｂｅｒｉｎｇｅｒ，他３名，「Deutsche Medizinische Wochenschrift」，１９６７年，第９２巻，第号，ｐ．２３８８−２３９２大橋健、「Annual review. 内分泌,代謝2000」，中外医学社出版，ｐ．１７−２３大須賀淳一，「内科」，２００２年，第８９巻，第５号，ｐ．８７５−８８１

本発明は、脂肪肝の予防または治療剤として有用な医薬組成物を提供することである。

本発明者等は、上記課題に鑑み、脂肪肝の予防または治療剤について鋭意研究を重ねた結果、特定の化学構造を有するアミノアルコール誘導体が、肝臓中の脂肪の含有率を低下させ、脂肪肝の予防または治療に有効だという知見を得、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、環状アミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、水酸基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を表すか、あるいはＲ^７およびＲ^８が隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−または−（ＣＨ_２）_Ｐ−を形成し、
ここで、ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、２〜４の整数を表し、
ｐは、３〜５の整数を表し；
Ｒ^９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、−Ａ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、−Ｏ−Ａ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０またはテトラゾール−５−イル基であり、
ここで、Ｒ^１０は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−ＮＲ^１１Ｒ^１２を表し、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し、
Ａ^１は、低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり、
Ａ^２は、低級アルキレン基である]
で表されるアミノアルコール誘導体またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする脂肪肝の予防または治療剤；等に関するものである。

本発明において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、好適には、フッ素原子または塩素原子である。

「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基である。Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。

「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などが挙げられ、好適にはトリフルオロメチル基である。

「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられ、好適にはヒドロキシメチル基である。

「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられ、好適にはシクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。

「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に酸素原子または硫黄原子を含有する３〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。

「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオ
キシ基などが挙げられる。Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６における低級アルコキシ基は、好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基である。Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９における低級アルコキシ基は、好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。Ｒ^１０における低級アルコキシ基は、好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好適にはエトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基またはブトキシ基である。

「ジ（低級アルキル）アミノ基」とは、低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。

「ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基」とは、ジ（低級アルキル）アミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。

「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられ、好適にはアセチル基である。

「低級アルキルスルファニル基」とは、（低級アルキル）−Ｓ−で表される基を意味し
、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基などが挙げられ、好適にはメチルスルファニル基またはエチルスルファニル基である。

「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ_２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられ、好適にはメタンスルホニル基である。

「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、またはブトキシカルボニル基である。

「アリール基」とは、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で置換される、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられ、好適にはフェニル基である。

「アリールオキシ基」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、フェノキシ基、２−フルオロフェノキシ基、３−フルオロフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、２−クロロフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、３，５−ジクロロフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、２−メトキシフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、２−ヒドロキシフェノキシ基、４−カルボキシフェノキシ基、４−メトキシカルボニルフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基などが挙げられ、好適にはフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基または４−メトキシフェノキシ基である。

「アラルキルオキシ基」とは、アリール基で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、２−フルオロベンジルオキシ基、３−フルオロベンジルオキシ基、４−フルオロベンジルオキシ基、２−クロロベンジルオキシ基、３，５−ジクロロベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、２−ヒドロキシベンジルオキシ基、４−カルボキシベンジルオキシ基、４−メトキシカルボニルベンジルオキシ基などが挙げられ、好適にはベンジルオキシ基である。

「アラルキルオキシカルボニル基」とは、（アラルキルオキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適にはベンジルオキシカルボニル基である。

「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子、ならびに窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環基を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。ヘテロアリール基の具体例として、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基などが挙げられる。これらの芳香族複素環基の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基など）。またこれらの芳香族複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換することができる。好ましいヘテロアリール基は、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基またはピリミジル基である。

「カルボキシ低級アルキル基」とは、カルボキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基などが挙げられ、好適にはカルボキシメチル基である。

「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、１−（エトキシカルボニル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、４−（エトキシカルボニル）ブチル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、またはブトキシカルボニルメチル基である。

「環状アミンまたは環状アミノ基」とは、環内に酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和環状アミノ基を意味し、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基などが挙げられる。

「低級アルキレン基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜４の２価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−などの基が挙げられ、好適には−ＣＨ_２−である。

「低級アルケニレン基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖状の炭素数２〜４の２価の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−などの基が挙げられる。

一般式（Ｉ）で表される化合物においてビフェニル結合とは、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６が結合するフェニル環と、Ｒ^７、Ｒ^８またはＲ^９が結合するフェニル環との間の結合を表す。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。また本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の幾何学異性が存在する場合、本発明はそのcis異性体、trans異性体、それらの混合物のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン、エチレンジアミン等の有機塩基との塩を挙げることができる。

本発明において「プロドラッグ」とは、生体内において一般式（I）で表される化合物
に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。

例えば、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボキシ基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-ブチル基など）；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、tert−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（例えば、１−（tert-ブトキシカルボニルオキシ）エチル基など）；または３−フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。

また本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基など）；スクシノイル基；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；または低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、tert−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。

また本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ_２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；または低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-
ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。

これらのプロドラッグ化合物は、自体公知の方法、例えば、T.W.GreenおよびP.G.H.Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って、一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体から製造することができる。

上記一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体において、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、好ましくは水素原子またはＣ_１−４低級アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子であり；
一つの局面では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、好ましくは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子または低級アルキル基であり、但し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の少なくとも一つはハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
別の局面では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、水素原子であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルスルファニル基、水酸基または低級アシル基であり、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、水酸基または低級アシル基であり；
Ｒ^９は、好ましくは−Ｃ(Ｏ）−Ｒ^１０または−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０であり；
ここで、Ｒ^１０は、好ましくは水酸基または低級アルコキシ基である。

本発明の好ましい実施態様は、一般式（II）：

で表されるアミノアルコール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪肝の予防または治療剤である；
ここで、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルスルファニル基、水酸基、または低級アシル基であり；
Ｒ^９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０または−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０であり、
Ｒ^１０は、水酸基、低級アルコキシ基またはアラルキルオキシ基であり；
但し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうち少なくとも１つは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である。
上記一般式（II）で表されるアミノアルコール誘導体において、
Ｒ^７は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ^８は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、水酸基または低級アシル基であり、さらに好ましくは、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、水酸基または低級アシル基であり、なおさらに好ましくは低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基または低級アシル基であり；
一つの局面において、Ｒ^３およびＲ^６が水素原子である場合、Ｒ^４は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ^５は、好ましくはハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好ましくはＲ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して低級アルキル基であり、
また別の局面において、Ｒ^４およびＲ^６が水素原子である場合、Ｒ^３は、好ましくはハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ^５は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキルである。

本発明の別の好ましい実施態様は、一般式（III）：

で表されるアミノアルコール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪肝の予防または治療剤である；
ここで、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルスルファニル基、水酸基、または低級アシル基であり；
Ｒ^９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０または−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０であり、
Ｒ^１０は、水酸基、低級アルコキシ基またはアラルキルオキシ基であり；
但し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうち少なくとも１つは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である。
上記一般式（III）で表される化合物において、
Ｒ^３およびＲ^６は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ^４は、好ましくは水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ^５は、好ましくは低級アルキル基であり；
Ｒ^７は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ^８は、好ましくはハロゲン原子または低級アルキル基である。

本発明のさらに別の好ましい実施態様は、一般式（IV）：

で表されるアミノアルコール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪肝の予防または治療剤である；
ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基またはアリールオキシ基であり；
Ｒ^９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０または−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０であり、
Ｒ^１０は、水酸基、低級アルコキシ基またはアラルキルオキシ基である。
上記一般式（IV）で表される化合物において、
Ｒ^７は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ^８は、好ましくはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基またはアリールオキシ基であり、さらに好ましくは低級アルキル基、ハロ低級アルキル基またはアリールオキシ基である。

本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその低級アルキルエステル、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪肝の予防または治療剤である：
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
（３−アセチル−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，２’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピル−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
３−シクロペンチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
２−エチル−３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸；
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
（４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
３−ヒドロキシ−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチル−３−（ｐ−トリルオキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−クロロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチル−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−クロロフェノキシ）−３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチル−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸；
６−クロロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸；
６−クロロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
３−ｓｅｃ−ブチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
３−シクロペンチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−クロロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；および
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（ｐ−トリルオキシ）ビフェニル−４−カルボン酸。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体は、スキーム１〜５に示す方法により製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は前記と同義であり、Ｙ^１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表す）

工程１−１
アミノアルコール誘導体（X）とアルキル化剤（XI）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）の存在下または非存在下に反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９中にカルボン酸エステル基を有する化合物（I）は、必要に応じて、
適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより対応するカルボン酸へ変換することができる。またＲ^９中にカルボキシル基を有する化合物（I）は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなど）中、縮合剤（例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩など）の存在下にＮＨＲ^１１Ｒ^１２で表されるアミンと反応させることにより対応するカルボン酸アミドへ変換することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＹ^１は前記と同義であり、Ｒ^３０は水素原子または低級アルキル基を表すか、あるいは２つのＲ^３０が−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−で表される基を形成し、Ｙ^２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す）

工程２−１および２−２
アミノアルコール誘導体（X）とアルキル化剤（XII）とを、工程１−１と同様にして反応させることにより、一般式（XIII）で表される化合物が得られる。
この化合物（XIII）とボロン酸誘導体（XIV）とを、不活性溶媒中、パラジウム触媒お
よび塩基の存在下に反応させると化合物（I）が得られる。当該反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）などが挙げられる。塩基としては、例えば、ふっ化セシウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。また本反応は、必要に応じてビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの配位子を添加して行うことができる。

工程２−３および２−４
また化合物（Ｉ）は、以下のような反応によっても得ることができる。すなわち、アミノアルコール誘導体（X）とアルキル化剤（XV）とを、工程１−１と同様にして反応させ
ることにより、一般式（XVI）で表される化合物が得られる。この化合物（XVI）と化合物（XVII）とを、工程２−２と同様にして反応させることにより化合物（I）が得られる。

工程２−５
化合物（XVI）は、化合物（XIII）とビス（ピナコラート）ジボロンとを、不活性溶媒
（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサンなど）中、パラジウム触媒および塩基の存在下に反応させることによっても得ることができる。このようなパラジウム触媒としては、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）などが挙げられる。塩基としては、例えば、酢酸カリウムなどが挙げられる。また本反応は、必要に応じてビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの配位子を添加して行うことができる。

(式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は前記と同義である)

工程３−１
アミノアルコール誘導体（X）とアルデヒド誘導体（XVIII）とを、適切な溶媒中、還元剤の存在下に反応させることにより、一般式（Ia）で表される化合物が得られる。この還元アミノ化反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭素類、酢酸などの有機カルボン酸類、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノール類などのアルコール類、アセトニトリルなどが挙げられ、必要に応じて、これらの溶媒を２種以上組み合わせて使用することができる。還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３などの水素化ホウ素アルカリ金属類、ＢＨ_３・ピリジン、ＢＨ_３・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのボラン類などが挙げられる。また本反応は、必要に応じて酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸などの酸を添加して行うことができる。
また本反応は、上記還元剤を使用する代わりに、触媒量の金属触媒（例えば、５〜１０％パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウムブラック、１０％白金カーボン（硫黄被毒）など）の存在下に水素雰囲気下で反応を行うことができる。

本還元アミノ化反応は、化合物（XVIII）中の置換基の種類に応じて適切な還元条件を選択して行われる。

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^３０およびＹ^２は前記と同義である）

工程４−１および４−２
アミノアルコール誘導体（X）とアルデヒド（XIX）とを、工程３−１と同様にして反応させることにより、一般式（XX）で表される化合物が得られる。この化合物（XX）とボロン酸誘導体（XIV）とを、工程２−２と同様にして反応させることにより、一般式（Ia）
で表される化合物が得られる。

工程４−３〜４−５
また化合物（Ｉa）は、以下のような反応によっても得ることができる。
すなわち、アミノアルコール誘導体（X）とアルデヒド（XXI）とを、工程３−１と同様にして反応させることにより、一般式（XXII）で表される化合物が得られる。またこの化合物（XXII）は、化合物（XX）とビス（ピナコラート）ジボロンとを工程２−５と同様に反応させることによっても得ることができる。この化合物（XXII）と化合物（XVII）とを、工程２−２と同様にして反応させることにより、化合物（Ia）が得られる。

工程５−１
アミノアルコール誘導体（X）とカルボン酸誘導体（XXIII）とを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤の存在下に反応させることにより一般式（XXIV）で表されるアミド誘導体が得られる。このアミド化反応に使用できる縮合剤としては、例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。また本反応は、必要に応じて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行うことができる。

またこのアミド誘導体（XXIV）は、カルボン酸誘導体（XXIII）を常法に基づき活性エ
ステル（例えば、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）に変換した後、アミノアルコール誘導体（X）と反応させることによっても得ることができる。

工程５−２および５−３
この化合物（XXIV）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中、ジボラン
、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸などの還元剤と反応させることにより、一般式（XX）で表される化合物が得られる。
この化合物（XX）とボロン誘導体（XIV）とを、工程２−２と同様にして反応させるこ
とにより、一般式（Ia）で表される化合物が得られる。

工程５−４〜５−７
また化合物（Ｉa）は、以下のような反応によっても得ることができる。すなわち、ア
ミノアルコール誘導体（X）とカルボン酸（XXV）とを、工程５−１と同様にして反応させることにより、一般式（XXVI）で表される化合物が得られる。この化合物（XXVI）を工程５−２と同様にして還元することにより一般式（XXII）で表される化合物が得られる。またこの化合物（XXII）は、化合物（XX）を用いて工程２−５と同様に反応させることによっても得ることができる。この化合物（XXII）と化合物（XVII）とを工程２−２と同様にして反応させることにより、化合物（Ia）が得られる。

スキーム１または２において用いられる出発物質のうち、アルキル化剤（XI）、（XII
）および（XV）は、スキーム６または７に示す方法により製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^３０、Ｙ^１およびＹ^２は前記と同義であり、Ｐｈ_３Ｐはトリフェニルホスフィンを表し、ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジアルキルエステルを表す）

工程６−１
一般式（XXVII）で表されるフェノール誘導体とアルコール誘導体（XXX）とを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルエステルの存在下に光延反応として当業者に周知の反応に付すことにより、一般式（XII）で表される化合物が得られる。本反応に用いられるアゾジカルボン酸ジアルキルエステルとしては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどが挙げられる。

工程６−２〜６−４
フェノール誘導体（XXVII）とボロン酸誘導体（XIV）とを工程２−２と同様にして反応
させることにより、一般式（XXVIII）で表される化合物が得られる。またこの化合物（XXVIII）は、フェノール誘導体（XXIX）と化合物（XVII）とを工程２−２と同様にして反応させることによっても得ることができる。この化合物（XXVIII）とアルコール誘導体（XXX）とを、工程６−１と同様にして反応させることにより一般式（XI）で表される化合物
が得られる。

工程６−５
フェノール誘導体（XXIX）とアルコール誘導体（XXX）とを工程６−１と同様にして反
応させることにより、一般式（XV）で表される化合物が得られる。

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^３０、Ｙ^１およびＹ^２は前記と同義であり、Ｒ^２０は低級アルキル基を表し、Ｘ^１は塩素原子または臭素原子を表す）

工程７−１
フェノール誘導体（XXVII）とエチレンオキシドとを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、塩基（炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下に反応させることにより、一般式（XXXII）で表される化合物が得
られる。

またこの化合物（XXXII）は、以下のような反応によっても得ることができる。すなわ
ち、フェノール誘導体（XXVII）と化合物（XXXI）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下に反応させることによりフェノキシ酢酸エステルが得られる。この
フェノキシ酢酸エステルを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中、適切な還元剤(ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウムなど)を用いて還元することにより、化合物（XXXII）が得られる。

工程７−２
この化合物（XXXII）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）中
、ハロゲン化試薬、または塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下にスルホニルハライドと反応させることにより、一般式（XIIa）で表される化合物が得られる。このようなハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、三臭化リン、トリフェニルホスフィン／四臭化炭素などが挙げられる。スルホニルクロリドとしては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。

工程７−３および７−４
化合物（XXVIII）を、工程７−１と同様にして反応させることにより一般式（XXXIII）で表される化合物が得られる。この化合物（XXXIII）を、工程７−２と同様にして反応させることにより一般式（XIa）で表される化合物が得られる。

工程７−５および７−６
化合物（XXIX）を、工程７−１と同様にして反応させることにより一般式（XXXIV）で
表される化合物が得られる。この化合物（XXXIV）を、工程７−２と同様にして反応させることにより一般式（XVa）で表される化合物が得られる。

工程７−７および７−８
化合物（XXXIII）は、化合物（XXXII）とボロン酸誘導体（XIV）とを工程２−２と同様に反応させることによっても得ることができる。さらにこの化合物（XXXIII）は、化合物（XXXIV）と化合物（XVII）とを工程２−２と同様に反応させることによっても得ること
ができる。

スキーム３または４において用いられる出発原料のうち、アルデヒド誘導体（XVIII）
、（XIX）および（XXI）はスキーム８または９に示す方法により製造することができる。

工程８−１
アルコール誘導体（XXXII）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレンなど）中、適切な
酸化剤を用いて酸化することにより一般式（XIX）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。このような酸化剤としては、例えば、オキサリルクロリド／ジメチルスルホキシド、または１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソール
−３（１Ｈ）−オンなどが挙げられる。

工程８−２および８−３
アルコール誘導体（XXXIII）または（XXXIV）を、工程８−１と同様にして酸化するこ
とにより一般式（XVIII）または（XXI）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^２０、Ｒ^３０、Ｘ^１およびＹ^２は前記と同義である）

工程９−１
フェノール誘導体（XXVII）とアルキル化剤（XXXV）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下に反応させることにより、一般式（XXXVI）で表されるアセタール誘導体が得られる。

工程９−２
このアセタール誘導体（XXXVI）を、常法に従って、酸を用いて加水分解することにより一般式（XIX）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。

工程９−３および９−４
化合物（XXVIII）とアルキル化剤（XXXV）とを、工程９−１と同様にして反応させることにより一般式（XXXVII）で表される化合物が得られる。この化合物（XXXVII）を、工程９−２と同様にして加水分解することにより一般式（XVIII）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。

工程９−５および９−６
化合物（XXIX）とアルキル化剤（XXXV）とを、工程９−１と同様にして反応させることにより一般式（XXXVIII）で表される化合物が得られる。この化合物（XXXVIII）を、工程９−２と同様にして加水分解することにより一般式（XXI）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。

工程９−７および９−８
化合物（XXXVII）は、化合物（XXXVI）とボロン酸誘導体（XIV）とを工程２−２と同様に反応させることによっても得ることができる。さらにこの化合物（XXXVII）は、化合物（XXXVIII）と化合物（XVII）とを工程２−２と同様に反応させることによっても得るこ
とができる。

スキーム５において用いられる出発原料のうち、カルボン酸誘導体（XXIII）および（XXV）は、スキーム１０に示す方法により製造することができる。

(式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^２０、Ｒ^３０、Ｘ^１およびＹ^２は前記と同義である)

工程１０−１
フェノール誘導体（XXVII）と化合物（XXXI）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下に反応させることによりフェノキシ酢酸エステルが得られる。このフェノキシ酢酸エステルを、常法に従って加水分解することにより一般式（XXIII）で表さ
れる化合物が得られる。

工程１０−２
フェノール誘導体（XXIX）を、工程１０−１と同様にして反応させることにより一般式（XXV）で表される化合物が得られる。

スキーム２、４および５において用いられるボロン酸誘導体（XIV）は、市販の試薬を
使用するか、または常法に従って合成することができる。例えば、Ｒ^９が低級アルコキシカルボニル基およびカルボキシ基である化合物（XIVa)および（XIVb）は、スキーム１１に示す方法により製造することができる。

（式中、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^２０は前記と同義であり、Ｙ^３は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｂｎはベンジル基を表す）

工程１１−１〜１１−３
アリールハライド誘導体（XXXIX）を、常法に基づきリチオ化し、二酸化炭素と反応さ
せることにより一般式（LX）で表される安息香酸誘導体が得られる。
この化合物（LX）は、以下のような反応によっても得ることができる。すなわち、アリール誘導体（LXI）を、Vilsmeier反応などによりホルミル基を導入した後、適切な溶媒（例えば、tert-ブチルアルコール、２−メチル−２−ブテンなど）中、適切な酸化剤（例えば、亜塩素酸ナトリウムなど）を用いて酸化することにより、安息香酸誘導体（LX）が得られる。

次にこの化合物（LX）を、常法に従ってエステル化および脱ベンジル化を行うことにより一般式（LXII）で表される安息香酸エステル誘導体が得られる。

工程１１−４および１１−５
この化合物（LXII）のフェノール性水酸基を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレンなど）中、塩基（例えば、ピリジンなど）の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させるとＯ−トリフルオロメタンスルホニル化合物が得られる。

このＯ−トリフルオロメタンスルホニル化合物とビス（ピナコラート）ジボロンとを、工程２−５と同様に反応させることにより一般式（XIVa）で表される化合物が得られる。またこのボロン酸エステル誘導体(XIVa)は、ハロゲン化安息香酸誘導体（XVIIa）とビス
（ピナコラート）ジボロンとを同様に反応させることによっても得ることができる。

工程１１−６
この化合物（XIVa）は、常法に従ってアルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、一般式（XIVb）で表されるボロン酸誘導体が得られる。

スキーム７および８において用いられるアリールボロン酸エステル誘導体（XXXIV）は、スキーム１２に示す方法によっても製造することができる。

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^２０、Ｒ^３０およびＹ^３は前記と同義である）

工程１２−１および１２−２
化合物（XXXII）を、塩基（例えば、水素化ナトリウムなど）の存在下にベンジルハラ
イド（例えば、ベンジルブロミドなど）と反応させるとＯ−ベンジル化合物が得られる。このＯ−ベンジル化合物を、常法に従って、Grignard試薬またはリチウム化合物に変換後、ホウ酸エステル（LXIV）と反応させることにより一般式（LXV）で表される化合物が得られる。この化合物（LXV）を、常法に従って脱ベンジル化し、必要に応じて加水分解することにより一般式（XXXIV）で表される化合物が得られる。

工程１２−３および１２−４
また化合物（XXXIV）は、以下のような反応によっても得ることができる。すなわち、
化合物（XXXII）とビス（ピナコラート）ジボロンとを、工程２−５と同様にして反応さ
せることにより一般式（LXVI）で表される化合物が得られる。この化合物（LXVI）を、必要に応じて加水分解することにより化合物（XXXIV）が得られる。

スキーム１１において用いられるハロゲン化安息香酸誘導体（XVIIa）のうちＹ^３が塩
素原子または臭素原子である化合物（XVIIb）は、スキーム１３に示す方法により製造することができる。

（式中、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^２０は、前記と同義であり、Ｙ^４は塩素原子または臭素原子を表す）

工程１３−１
フェノール誘導体（LXVII）を、適切な溶媒中、ハロゲン化剤を用いて反応させること
により、一般式（LXVIII）で表される化合物が得られる。このハロゲン化反応に使用できる溶媒としては、例えば、硫酸などの無機酸、酢酸などの有機カルボン酸類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば、臭素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭化水素酸／ジメチルスルホキシドなどが使用される。

工程１３−２
この化合物（LXVIII）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを反応させるとＯ−トリフルオロメタンスルホニル化合物が得られる。

このＯ−トリフルオロメタンスルホニル化合物を、不活性溶媒中、ホスフィン配位子、パラジウム触媒および塩基の存在下に、一酸化炭素およびＲ^２０ＯＨと反応させることにより、一般式（XVIIb）で表される化合物が得られる。本反応に使用できる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウムなどが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどが挙げられる。

上記スキームにおいて用いられる式（X）で表されるアミノアルコール誘導体は、市販のエナンチオマー混合物を常法に従って光学分割するか、文献記載の方法（例えば、「J.
Med. Chem.」1977年, 20巻7号， p.978-981）に従って合成することができる。

上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。

このようにして製造される本発明の化合物は、肝臓中の脂肪の含有率を低下させる作用を有し、脂肪肝の予防または治療剤として有用である。

本発明において、脂肪肝とは、肝臓内にトリグリセリドを始めとする脂肪が異常に蓄積する疾患を指し、肝臓の正常細胞に対する脂肪量の比や肝臓重量が異常に増加したり、肝臓の大きさが異常に増加する疾患であり、脂肪の蓄積量がさらに増大していくという進行型のものも含む。またさらには、脂肪の蓄積が原因で他の疾患へ移行するものや、炎症を伴うものも含まれる。具体的には、一般的な脂肪肝の他に、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、過栄養性脂肪肝、アルコール性脂肪肝、中毒性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、急性妊娠脂肪肝等が挙げられる。

肝臓の予防または治療効果は、例えば、高脂肪食（ＣＥ−２）の投与により脂肪肝を発症するＣＤ（ＳＤ）−ＩＧＳラットを用いた試験により確認することができ、本発明者等は、前記一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体を経口的にラットに投与した場合、ラット肝臓中への脂肪蓄積量が増大していく症状を、当該化合物を投与しない場合に比して有意に抑制することを確認した。以上の結果は、前記一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体を有効成分として含有する医薬組成物が、肝臓中への脂肪蓄積がその要因と考えられている脂肪肝の予防または治療剤として極めて有効であることを裏付けるものである。

本発明においては、有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物に、脂肪肝に対して用いられている他の薬剤を適宜１種類以上組み合わせて使用することができる。組み合わせて使用できる他の薬剤としては、例えばポリエンフォスファチジルコリン製剤、大柴胡湯などを挙げることができる。また、本発明の目的が達成される限りであれば、上記以外の薬剤と組み合わせて使用しても良く、その場合の薬剤としては、メトフォルミン、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、ベザフィブラートまたはボグリボース等が挙げられる。

前記一般式（Ｉ）で表される化合物と上記他の薬剤を１種類以上組み合わせて使用する場合、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一または異なる投与経路による同一投与、および別個の製剤としての同一または異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの方法で投与してもよい。

本発明の医薬組成物は、それ自体あるいはその剤型に応じ調剤学上使用される手法により、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加剤と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤、軟膏剤、座剤、貼付剤等の剤形に製剤化でき、経口的または非経口的に投与することができる。また、消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤としても良い（例えば、国際公開第９９／１００１０号パンフレット、国際公開第９９／１６６０６号パンフレット、特開２００１−２５６７号公報を参照）。

前記一般式（Ｉ）で表される化合物の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０３ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．００３ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物以外の薬剤と組み合わせて使用する場合、前記一般式（Ｉ）で表される化合物の投与量は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。

以上のことから、前記一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体を有効成分とし
て含有する、本発明の医薬組成物は、肝臓脂肪の含有率を低下させ、肝臓脂肪の異常蓄積を抑制する効果を有しており、脂肪肝の予防または治療剤として極めて好適である。それ故、前記一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体を用いることにより、従来の無理な食餌療法による食事制限や、持続の困難な運動療法を強いられることなく、脂肪肝の予防または治療のための優れた医薬組成物を提供することができる。

本発明の内容を以下の参考例、製造例および薬理試験例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

参考例１
２−ベンジルオキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ベンジル
４−ベンゾイルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（２．２３ｇ）と炭酸セシウム（２．２９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液に、ベンジルブロミド（０．８０ｍＬ）を室温下に加え、５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製し、４−ベンゾイルオキシ−２−ベンジルオキシ安息香酸ベンジル（２．８７ｇ）を得た。
４−ベンゾイルオキシ−２−ベンジルオキシ安息香酸ベンジル（２．８０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６．３９ｍＬ）を加え、室温下に５時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６．３９ｍＬ）を室温下に加え、減圧下に溶媒を留去後、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（０．８６ｇ）を得た。
２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（０．４０ｇ）とピリジン（０．１１ｍL）の塩化メチレン（１．５ｍL）溶液に、氷冷撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２２ｍL）を加え、室温下に３０分間撹拌した。反応混合物を塩酸−
酢酸エチル混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製し、２−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸ベンジル（０．５６ｇ）を得た。
２−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸ベンジル（０．５６ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．３３ｇ）、[ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（０．０２６ｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０２０ｇ）および酢酸カリウム（０．３５ｇ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）混合液を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルパッドで濾過（溶出溶媒：酢酸エチル）し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.35 (12H, s), 5.19 (2H, s), 5.33 (2H, s),
7.28-7.39 (8H, m), 7.41-7.49 (4H, m), 7.82 (1H, d, J=7.7Hz)

参考例２
２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）安息香酸
２−ベンジルオキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ベンジル（０．２４ｇ）のメタノール（６ｍＬ）／テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、室温アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム炭素（０．０５ｇ）を加え、室温水素雰囲気下に３時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．１４６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.37 (12H, s), 7.33 (1H, d, J=7.9Hz), 7.45
(1H, s), 7.91 (1H, d, J=7.9Hz), 10.40 (1H, br)

参考例３
４−ブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノール
２−アミノ−４−ブロモフェノール（２．２７ｇ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（９．５５ｍＬ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．４ｇ）を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配後、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、表題化合物（２．２４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：2.64 (6H, s), 6.81 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 7.24 (1H, d, J=2.3Hz)

参考例４
４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール
２−イソプロピルフェノール（３．０ｇ）の酢酸（３０ｍＬ）／ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）混合液に、４８％臭化水素酸（１５ｍＬ）を室温下に滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（４．６２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.24 (6H, d, J=6.9Hz), 3.17 (1H, septet, J=6.9Hz), 4.83 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.5, 8.4Hz), 7.28 (1H, d, J=2.5Hz)

参考例５
対応するフェノールを用い、参考例４と同様にして以下の化合物を得た。

４−ブロモ−２−エチルフェノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.22 (3H, t, J=7.6Hz), 2.60 (2H, q, J=7.6Hz), 6.64 (1H, d, J=8.5Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.25 (1H, d, J=2.5Hz)

４−ブロモ−２−プロピルフェノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：0.97 (3H, t, J=7.3Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=8.5Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.22 (1H,
d, J=2.5Hz)

４−ブロモ−２−ｓｅｃ−ブチルフェノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.21 (3H, d, J=6.9Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 2.85-2.90 (1H,m), 6.63 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15(1H, dd, J=2.5,8.5Hz), 7.23 (1H, d, J=2.5Hz)

４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.38 (9H, s), 4.89 (1H, br s), 6.55 (1H, d, J=8.4Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4Hz)

４−ブロモ−２−シクロペンチルフェノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.50-2.10 (8H, m), 3.12-3.25 (1H, m), 4.84
(1H, s), 6.64 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.28 (1H, d, J=2.5Hz)

４−ブロモ−３−エチルフェノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.21 (3H, t, J=7.6Hz), 2.69 (2H, q, J=7.6Hz), 4.85 (1H, br s), 6.55 (1H, dd, J=8.6, 3.0Hz), 6.73 (1H, d, J=3.0Hz), 7.35 (1H, d, J=8.6Hz)

４−ブロモ−３−プロピルフェノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：0.98 (3H, t, J=7.4Hz), 1.58-1.69 (2H, m), 2.61-2.66 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J=8.6, 3.0Hz), 6.71 (1H, d, J=3.0Hz), 7.35 (1H,
d, J=8.6Hz)

４−ブロモ−３−イソプロピルフェノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.21 (6H, d, J=6.9Hz), 3.30 (1H, septet, J=6.9Hz), 4.86 (1H, br s), 6.55 (1H ,dd, J=8.6, 3.0Hz), 6.77 (1H, d, J=3.0Hz), 7.36 (1H, d, J=8.6Hz)

参考例６
４−ブロモ−２−イソプロピル安息香酸メチル
４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（０．５ｇ）とピリジン（０．２８ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）混合液に、氷冷撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４７ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸の混液中に注ぎ、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／１０）にて精製し、メタンスルホン酸４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル（０．７１ｇ）を得た。
このメタンスルホン酸４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル（０．７１ｇ）、酢酸パラジウム（０．０２３ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０４２ｇ）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ）のメタノール（６ｍＬ）／ジメチルスルホキシド（９ｍＬ）混合物を、５５℃一酸化炭素雰囲気下に終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／１０）にて精製し、表題化合物（０．３５５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.24 (6H, d, J=6.6Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 3.88 (3H, s), 7.35 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0Hz), 7.61 (1H, d, J=8.2Hz)

参考例７
４−ブロモ−２−イソプロピル安息香酸
４−ブロモ−２−イソプロピル安息香酸メチル（０．４１ｇ）と水酸化リチウム一水和物（０．６７ｇ）の水（１ｍＬ）／１，４−ジオキサン（３ｍＬ）混合液を、室温下に５日間撹拌した。この反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物を再結晶（再結晶溶媒：酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン）にて精製し、表題化合物（０．２７６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 3.69 (1H, septet, J=6.9Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.1, 8.3Hz), 7.58-7.61 (2H, m), 13.10 (1H, br s)

参考例８
対応するブロモフェノールを用い、参考例６および７と同様にして以下の化合物を得た。

４−ブロモ−２−エチル安息香酸
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.26 (3H, t, J=7.4Hz), 3.03 (2H, q, J=7.4Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0Hz), 7.89 (1H, d, J=8.6Hz), 11.0 (1H, br)

４−ブロモ−２−プロピル安息香酸
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：0.99 (3H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.45 (1H, d, J=2.0Hz), 7.89 (1H,
d, J=8.3Hz), 11.0 (1H, br)

４−ブロモ−２−ｓｅｃ−ブチル安息香酸
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：0.86 (3H, t, J=7.3Hz), 1.25 (3H, d, J=6.7Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 7.52 (1H,
d, J=1.9Hz), 7.80 (1H, d, J=8.5Hz), 11.5 (1H, br)

４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.46 (9H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.66 (1H,
d, J=1.7Hz), 10.5 (1H, br)

４−ブロモ−２−シクロペンチル安息香酸
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：1.45-1.68 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.93-2.05 (2H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.55-7.60 (2H, m), 13.12 (1H, br)

４−ブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）安息香酸
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：2.81 (6H, s), 7.32 (1H, dd, J=1.9, 8.4Hz), 7.62 (1H, d, J=1.9Hz), 7.70 (1H, d, J=8.4Hz), 15.55 (1H, br)

２−アセチル−４−ブロモ安息香酸
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.90 (3H, s), 7.70-7.77 (3H, m)

４−ブロモ−３−エチル安息香酸
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.27 (3H, t, J=7.5Hz), 2.82 (2H, q, J=7.5Hz), 7.64 (1H, d, J=8.2Hz), 7.77 (1H, dd, J=8.2, 2.3Hz), 7.97 (1H, d, J=2.3Hz), 11.5 (1H, br)

４−ブロモ−３−プロピル安息香酸
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.00 (3H, t, J=7.4Hz), 1.65-1.75 (2H, m), 2.75-2.80 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=8.4Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.94 (1H,
d, J=2.1Hz), 11.0 (1H, br)

４−ブロモ−３−イソプロピル安息香酸
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.29 (6H, d, J=6.8Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 7.65 (1H, d, J=8.3Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 8.01 (1H, d, J=2.3Hz), 11.0 (1H, br)

４−ブロモ−２−メチルスルファニル安息香酸
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ： 2.47 (3H, s), 7.32 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.39 (1H, d, J=1.8Hz), 7.98 (1H, d, J=8.4Hz)

参考例９
４−ベンジルオキシ−２−エトキシ安息香酸メチル
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．３０ｇ）と炭酸カリウム（０．３２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ）混合液に、室温撹拌下、ヨウ化エチル（０．１４ｍＬ）を加え、同温にて１．６時間、５０℃にて１．４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．２９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.45 (3H, t, J=6.9Hz), 3.85 (3H, s), 4.07 (2H, q, J=6.9Hz), 5.09 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J=0.9, 7.9Hz)

参考例１０
対応するアルキルハライドを用い、参考例９と同様にして以下の化合物を得た。
４−ベンジルオキシ−２−メトキシ安息香酸メチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m), 7.80-7.85 (1H, m)

４−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシ安息香酸メチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.35 (6H, d, J=6.0Hz), 3.84 (3H, s), 4.52 (1H, septet, J=6.0Hz), 5.09 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.75-7.85 (1H, m)

参考例１１
４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル
４−ベンジルオキシ−２−メトキシ安息香酸メチル（３．０８ｇ）のメタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）混合溶液に、室温アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム炭素（０．３ｇ）を加え、室温水素雰囲気下に２時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下に濃縮し、表題化合物（２．０２g）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.41 (1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 6.44 (1H, d, J=2.2Hz), 7.77 (1H, d, J=8.5Hz)

参考例１２
対応するベンジルエーテル誘導体を用い、参考例１１と同様にして以下の化合物を得た。
２−エトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.47 (3H, t, J=7.3Hz), 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, q, J=7.3Hz), 5.13-5.16 (1H, m), 6.39 (1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 6.43 (1H, d, J=2.4Hz), 7.78 (1H, d, J=8.5Hz)

４−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ安息香酸メチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.37 (6H, d, J=6.0Hz), 3.84 (3H, s), 4.52 (1H, septet, J=6.0Hz), 6.35-6.50 (2H, m), 7.70-7.80 (1H, m)

参考例１３
２−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸
４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル（２．０２ｇ）とピリジン（０．１４ｍＬ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２４ｍＬ）を加え、室温下に３０分間撹拌した。反応混合物を塩酸−酢酸エチル混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、２−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル（３．４９ｇ）を得た。
この２−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル（３．４９ｇ）と硫酸（９０％，０．１ｍＬ）の酢酸（１０ｍＬ）−水（２ｍＬ）混合溶液を、加熱還流下に１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を再結晶（再結晶溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１．２５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：4.12 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=2.5Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.5, 8.7Hz), 8.29 (1H, d, J=8.7Hz)

参考例１４
対応するフェノール誘導体を用い、参考例１３と同様にして以下の化合物を得た。

２−エトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.61 (3H, t, J=6.9Hz), 4.37 (2H, q, J=6.9Hz), 6.97 (1H, d, J=2.2Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.31(1H, d, J=8.8Hz)

２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.53 (6H, d, J=6.0Hz), 4.86 (1H, septet, J=6.0Hz), 6.97 (1H, d, J=2.2Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.30 (1H, d, J=8.8Hz)

参考例１５
３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸エチルと対応するアルキルハライドを用い、参考例９と同様にして以下の化合物を得た。

３−エトキシ−４−ヨード安息香酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.39 (3H, t, J=7.2Hz), 1.50 (3H, t, J=6.9Hz), 4.16 (2H, q, J=6.9Hz), 4.37 (2H, q, J=7.2Hz), 7.36 (1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.42 (1H, d, J=1.6Hz), 7.84 (1H, d, J=8.0Hz)

４−ヨード−３−イソプロポキシ安息香酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.35-1.45 (9H, m), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 4.60-4.75 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.44 (1H, d, J=1.8Hz), 7.84 (1H,
d, J=8.1Hz)

４−ヨード−３−プロポキシ安息香酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.11 (3H, t, J=7.4Hz), 1.39 (3H, t, J=7.1Hz), 1.80-1.95 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=6.4Hz), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.42 (1H, d, J=1.8Hz), 7.84 (1H, d, J=8.1Hz)

参考例１６
２，５−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル
４−ヨード−２，５−ジメチルフェノール（１．０ｇ）、酢酸パラジウム（０．０４５ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０８３ｇ）およびトリエチルアミン（０．９０ｍＬ）のメタノール（２０ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）混合液を、６０℃一酸化炭素雰囲気下に終夜撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１−３／１）にて精製し、４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル安息香酸メチル（０．１６ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：2.23 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.94 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.77 (1H, s)
４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル安息香酸メチル（０．１４４ｇ）とピリジン（０．０９５ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２７ｇ）を加え、室温下に３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと２ｍｏｌ／Ｌ塩酸の混液中に注ぎ、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、表題化合物（０．２２６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：2.36 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.87 (1H, s)

参考例１７
３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル
バニリン酸エチル（１．０ｇ）とピリジン（０．４５ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９４ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸と酢酸エチル混液中に注ぎ、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１０）にて精製し、３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸エチル（１．４７ｇ）を得た。
３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸エチル（０．６６ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．５６ｇ）、[ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン]ジクロロパラジウム（０．０４４ｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン（０．０３３ｇ）および酢酸カリウム（０．５９ｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）混合物を、８０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）にて精製し、表題化合物（０．０７９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.36 (12H, s), 1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 3.89
(3H, s), 4.38 (2H, q, J=7.1Hz), 7.50 (1H, d, J=1.3Hz), 7.60 (1H, dd, J=1.3, 7.6Hz), 7.69 (1H, d, J=7.6Hz)

参考例１８
４−カルボキシ−２−メトキシフェニルボロン酸
３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル（０．０７５ｇ）の水（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）混液に、室温撹拌下、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．１５７ｇ）を加え、同温度にて１０分間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．０８２ｍＬ）を加え、さらに室温下に２時間撹拌後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離後、水および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、４−エトキシカルボニル−２−メトキシフェニルボロン酸（０．０４９ｇ）を得た。
この４−エトキシカルボニル−２−メトキシフェニルボロン酸（０．０４９ｇ）の水（１ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）混液に、水酸化リチウム１水和物（０．０９２ｇ）を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．０９ｍＬ）を加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を水で洗浄し、表題化合物（０．０３５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：3.84 (3H, s), 7.44 (1H, d, J=1.2Hz), 7.51 (1H, dd, J=1.2, 7.5Hz), 7.58 (1H, d, J=7.5Hz), 7.91 (2H, s), 12.93 (1H, br)

参考例１９
２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル
参考例１７の合成中間体である３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸エチルの代わりに、アリールハライドである４−ブロモ−２−イソプロピル安息香酸メチルを用い、参考例１７と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.28 (6H, d, J=6.6Hz), 1.35 (12H, s), 3.55-3.70 (1H, m), 3.89 (3H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.82 (1H, s)

参考例２０
（２−アセチル−４−ブロモフェノキシ）酢酸
５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１．０ｇ）と炭酸カリウム（０．９６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液に、室温撹拌下、ブロモ酢酸エチル（０．６２ｍＬ）を加え、同温度にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、クルードの（２−アセチル−４−ブロモフェノキシ）酢酸エチルを得た。
この（２−アセチル−４−ブロモフェノキシ）酢酸エチルをエタノール（５ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７ｍＬ）を加え酸性とし、続いて飽和食塩水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を再結晶（再結晶溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、表題化合物（０．８５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：2.67 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.9Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.5, 8.9Hz), 7.89 (1H, d, J=2.5Hz)

参考例２１
（４−ブロモ−２−ヒドロキシメチルフェノキシ）酢酸
４−ブロモ−２−ヒドロキシメチルフェノールを用い、参考例２０と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：4.52 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.7Hz), 7.34 (1H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 7.49 (1H, d, J=2.6Hz)

参考例２２
［２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸
４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（１．０ｇ）と炭酸カリウム（０．９６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合液に、ブロモ酢酸ベンジル（０．８８ｍＬ）を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／１０）にて精製し、（４−ブロモ−２−イソプロピルフェノキシ）酢酸ベンジル（１．７０ｇ）を得た。
この（４−ブロモ−２−イソプロピルフェノキシ）酢酸ベンジル（０．２５ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．１９ｇ）、[ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（０．０１５ｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０１１ｇ）および酢酸カリウム（０．２０ｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）混合液を、１００℃にて２４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、［２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸ベンジル（０．２４ｇ）を得た。
［２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸ベンジル（０．２４ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．０５ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）混合物を、室温水素雰囲気下に２時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．１５６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：1.23 (6H, d, J=7.1Hz), 1.33 (12H, s), 3.35-3.45 (1H, m), 4.70 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=8.3Hz), 7.53 (1H, dd, J=1.5, 8.3Hz),
7.61 (1H, d, J=1.5Hz)

参考例２３
［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸
４−ブロモ−３−メチルフェノールを用い、参考例２２と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：1.28 (12H, s), 2.42 (3H, s), 4.67 (2H,
s), 6.69 (1H, dd, J=1.4, 8.2Hz), 6.72 (1H, d, J=1.4Hz), 7.55 (1H, d, J=8.2Hz), 12.94 (1H, br s)

参考例２４
４−カルボキシメトキシ−３−エトキシフェニルボロン酸
４−ブロモ−２−エトキシフェノール（１．６９ｇ）と炭酸カリウム（１．６２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液に、ブロモ酢酸エチル（１．０４ｍＬ）を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／１０）にて精製し、（４−ブロモ−２−エトキシフェノキシ）酢酸エチル（２．２６ｇ）を得た。
この（４−ブロモ−２−エトキシフェノキシ）酢酸エチル（２．２６ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．０８ｇ）、[ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（０．１６ｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１２ｇ）および酢酸カリウム（２．２０ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）混合液を、１００℃にて２４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１−５／１）にて精製し、［２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル（２．２８ｇ）を得た。
［２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル（０．１５ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．１４ｍＬ）を加え、６０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、水相を分離後、酢酸エチルで洗浄し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．０６６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：1.20-1.40 (3H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 6.75-7.45 (3H, m), 12.91 (1H, br)

参考例２５
（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）酢酸エチル
４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール（１．０ｇ）と炭酸カリウム（１．０３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液に、ブロモ酢酸エチル（０．６６ｍＬ）を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１０）にて精製し、表題化合物（１．２９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 2.27 (6H, s), 4.30 (2H, q, J=7.2Hz), 4.36 (2H, s), 7.14 (2H, s)

参考例２６
対応するフェノール誘導体を用い、参考例２５と同様にして以下の化合物を得た。

（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.20 (3H, t, J=7.1Hz), 2.18 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 4.80 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=9.1Hz), 7.20-7.40 (2H, m)

（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）酢酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 4.93 (2H, s), 7.04 (1H, d, J=8.9Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=2.2Hz)

（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）酢酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 4.89 (2H, s), 7.00-7.60 (3H, m)

（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）酢酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 2.30 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 4.76 (2H, s), 6.68-6.76 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=3.1Hz), 7.45 (1H, d, J=9.0Hz)

（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 2.37 (6H, s), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 4.57 (2H, s), 6.65 (2H, s)

［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.30-1.35 (15H, m), 2.30 (6H, s), 4.30 (2H, q, J=7.2Hz), 4.40 (2H, s), 7.48 (2H, s)

（４−ヨード−２，５−ジメチルフェノキシ）酢酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ： 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 2.20 (3H, s), 2.36
(3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 4.60 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.55 (1H, s)

参考例２７
２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）エタノール
（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）酢酸エチル（０．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ）を加え、室温下に４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にて精製し、表題化合物（０．６５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：2.08 (1H, t, J=6.2Hz), 2.26 (6H, s), 3.85-3.90 (2H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 7.15 (2H, s)

参考例２８
対応するフェノキシ酢酸エチル誘導体を用い、参考例２７と同様にして、以下の化合物を得た。

２−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）エタノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：2.21 (3H, s), 3.94-4.08 (4H, m), 6.69 (1H,
t, J=8.2Hz), 7.12-7.32 (2H, m)

２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）エタノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：3.95-4.04 (2H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 6.82
(1H, d, J=8.7Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 7.51 (1H, d, J=2.5Hz)

２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エタノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：3.94-4.00 (2H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 6.87
(1H, t, J=8.7Hz), 7.15-7.30 (2H, m)

２−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）エタノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：2.36 (3H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 4.00-4.10
(2H, m), 6.63 (1H, dd, J=3.0, 8.6Hz), 6.81 (1H, d, J=3.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.6Hz)

２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エタノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.96 (1H, t, J=6.3Hz), 2.38 (6H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.67 (2H, s)

２−［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.34 (12H, s), 2.15 (1H, t, J=6.3Hz), 2.30
(6H, s), 3.85-4.00 (4H, m), 7.50 (2H, s)

２−（４−ヨード−２，５−ジメチルフェノキシ）エタノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ： 2.16 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.95-4.00 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.72 (1H, s), 7.54 (1H, s)

参考例２９
２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール
２−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）エタノール（５．４３ｇ）、ビス（ピナコ
ラート）ジボロン（６．５６ｇ）、[ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（０．５２ｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．３９ｇ）および酢酸カリウム（６．９２ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）混合液を、１００℃窒素雰囲気下にて１５時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をバッチカラム（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）にて精製し、表題化合物（５．２６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.33 (12H, s), 2.24 (3H, s), 3.94-4.03 (2H, m), 4.06-4.16 (2H, m), 6.76-6.86 (1H, m), 7.56-7.68 (2H, m)

参考例３０
対応するアリールブロミドを用い、参考例２９と同様にして以下の化合物を得た。

２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.33 (12H, s), 3.95-4.05 (2H, m), 4.13-4.23 (2H, m), 6.92 (1H, d, J=8.1Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.4, 8.2Hz), 7.81 (1H, d, J=1.1Hz)

２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.33 (12H, s), 3.94-4.04 (2H, m), 4.13-4.23 (2H, m), 6.92-7.00 (1H, m), 7.44-7.56 (2H, m)

２−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.33 (12H, s), 2.52 (3H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 6.64-6.80 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=7.8Hz)

参考例３１
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸
２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）エタノール（０．６５ｇ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（０．８７ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１５ｇ）およびふっ化セシウム（２．４０ｇ）の１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）、エタノール（２．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合物を、９０℃アルゴン雰囲気下にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１−２／１）にて精製し、表題化合物（０．２９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：2.36 (6H, s), 3.85-3.95 (4H, m), 7.33 (2H,
s), 7.67 (2H, d, J=8.5Hz), 8.05 (2H, d, J=8.5Hz)

参考例３２
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジル
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（０．２９ｇ）と炭酸カリウム（０．１７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合液に、ベンジルブロミド（０．１３ｍＬ）を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３−１／２）にて精製し、表題化合物（０．３８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：2.15 (1H, t, J=6.0Hz), 2.35 (6H, s), 3.90-4.00 (4H, m), 5.38 (2H, s), 7.28 (2H, s), 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.60 (2H, d, J=8.5Hz), 8.11 (2H, d, J=8.5Hz)

参考例３３
対応するアリールボロン酸誘導体と２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エタノールを用い、参考例３１と同様にして以下の化合物を得た。

４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸エチル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 1.99 (6H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 4.41 (2H, q, J=7.1Hz), 6.69 (2H, s), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 8.10 (2H, d, J=8.4Hz)

４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−オール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：1.97 (6H, s), 3.80-3.90 (2H, m), 4.00-4.05
(2H, m), 6.66 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 6.89 (2H, d, J=8.6Hz)

参考例３４
［４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ］酢酸エチル
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−オールを用い、参考例２５と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.01 (6H, s), 3.94-3.99 (2H, m), 4.08-4.12 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=7.1Hz), 4.66 (2H, s), 6.68 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz)

参考例３５
メタンスルホン酸２−［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル
２−［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール（０．５ｇ）とトリエチルアミン（０．２９ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．６３２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.33 (12H, s), 2.29 (6H, s), 3.10 (3H, s),
4.00-4.10 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 7.50 (2H, s)

参考例３６
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェノール
メタンスルホン酸２−［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル（０．６３ｇ）、４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．２９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物を、８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物（０．２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：0.91 (3H, d, J=6.5Hz), 1.34 (12H, s), 2.27
(6H, s), 2.93-3.01 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.88-3.93 (2H, m), 4.70 (1H, d, J=4.2Hz), 6.80 (2H, d, J=8.5Hz), 7.21 (2H, d, J=8.5Hz), 7.49 (2H, s)

参考例３７
対応するフェノキシエタノールを用い、参考例３５および３６と同様にして以下の化合物を得た。

４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシプロピル｝フェノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：0.93 (3H, d, J=6.5Hz), 2.27 (6H, s), 2.92-3.01 (2H, m), 3.12-3.18 (1H, m), 3.82-3.88 (2H, m), 4.70 (1H, d, J=4.1Hz), 6.80 (2H, d, J=8.5Hz), 7.14 (2H, s), 7.20 (2H, d, J=8.5Hz)

４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝プロピル）フェノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：0.92 (3H, d, J=6.5Hz), 1.33 (12H, s), 2.13
(3H, s), 2.90-3.20 (3H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.65 (1H, d, J=4.4Hz), 6.77 (2H,
d, J=8.5Hz), 6.80 (1H, d, J=8.1Hz), 7.17 (2H, d, J=8.5Hz), 7.55-7.65 (2H, m)

４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 1.33 (12H, s), 2.85-3.25 (3H, m), 4.10-4.25 (2H, m), 4.67 (1H, d, J=4.2Hz), 6.78 (2H, d, J=8.6Hz), 6.90 (1H, d, J=8.1Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6Hz), 7.64 (1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 7.79 (1H, d, J=1.5Hz)

４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：0.89 (3H, d, J=6.7Hz), 1.33 (12H, s), 2.90-3.20 (3H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.68 (1H, d, J=4.0Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6Hz), 6.80-7.00 (1H, m), 7.19 (2H, d, J=8.6Hz), 7.45-7.55 (2H, m)

４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝プロピル）フェノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：0.90 (3H, d, J=6.4Hz), 1.33 (12H, s), 2.51
(3H, s), 2.90-3.15 (3H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.66 (1H, d, J=4.5Hz), 6.60-6.70
(2H, m), 6.76 (2H, d, J=8.5Hz), 7.16 (2H, d, J=8.5Hz), 7.69 (1H, d, J=8.0Hz)

４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヨード−２，５−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］プロピル｝フェノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：0.89 (3H, d, J=6.3Hz), 1.94 (3H, s), 2
.30 (3H, s), 2.69-2.76 (2H, m), 2.79-2.92 (1H, m), 3.86-3.92 (1H, m), 3.95-4.01 (1H, m), 4.36 (1H, t, J=4.1Hz), 4.97 (1H, d, J=3.8Hz), 6.65-6.70 (2H, m), 6.90 (1H, s), 7.07-7.11 (2H, m), 7.50 (1H, s), 9.17 (1H, br s)

参考例３８
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）プロパン−２−オン
４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノールとクロロアセトンを用い、参考例２５と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：2.24(6H, s), 2.33(3H, s), 4.31(2H, s), 7.16(2H,s)

参考例３９
３−イソプロピル−３’，５’−ジメチル−４’−（２−オキソプロポキシ）ビフェニル−４−カルボン酸メチル
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）プロパン−２−オンと２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルを用い、参考例３１と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.31(6H, d, J=6.9Hz), 2.35(6H, s), 2.37(3H, s), 3.75-3.85(1H, m), 3.91(3H, s), 4.39(2H, s), 7.25(2H, s), 7.37(1H, dd, J=1.9, 82Hz), 7.55(1H, d, J=1.9Hz), 7.80(1H, d, J=8.2Hz)

参考例４０
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．０ｇ）と炭酸カリウム（０．９４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合液に、ブロモ酢酸エチル（０．６０ｍＬ）を加え、８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、表題化合物（１．３３ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 1.33 (12H, s), 4.26
(2H, q, J=7.2Hz), 4.64 (2H, s), 6.90 (2H, d, J=8.6Hz), 7.75 (2H, d, J=8.6Hz)

参考例４１
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル（１．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ）を加え、室温下に４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物（１．１３ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.34 (12H, s), 2.01 (1H, t, J=6.3Hz), 3.90-4.00 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 6.91 (2H, d, J=8.7Hz), 7.76 (2H, d, J=8.7Hz)

参考例４２
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸エチル
４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸エチルを用い、参考例４０および４１と
同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.41 (3H, t, J=7.1Hz), 4.00 (2H, t, J=4.4Hz), 4.10-4.20 (2H, m), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 7.02 (2H, d, J=8.9Hz), 7.58 (2H, d, J=8.9Hz), 7.62 (2H, d, J=8.5Hz), 8.09 (2H, d, J=8.5Hz)

参考例４３
メタンスルホン酸２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール（０．９２ｇ）とトリエチルアミン（０．７３ｍＬ）の塩化メチレン（１８ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．３３ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（１．２８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：1.34 (12H, s), 2.87 (3H, s), 3.21 (2H, t, J=6.9Hz), 4.45 (2H, t, J=6.9Hz), 7.29 (2H, d, J=7.5Hz), 7.64 (2H, d, J=7.5Hz)

参考例４４
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェノール
メタンスルホン酸２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル（１．２０ｇ）と４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（１．７６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合液を、８０℃にて５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１および塩化メチレン／メタノール＝９／１）にて精製し、表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：0.92 (3H, d, J=6.3Hz), 1.33 (12H, s), 2.90-3.25 (3H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.66 (1H, d, J=4.3Hz), 6.76 (2H, d, J=8.7Hz), 6.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 7.73 (2H, d, J=8.4Hz)

製造例１
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物１）
工程１
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（０．３８ｇ）とトリエチルアミン（０．２１ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、メタンスルホニルクロリド（０．１０ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、４’−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（０．４５ｇ）を得た。
工程２
４’−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（０．２０ｇ）、４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．０７４ｇ）およびジイソプロピルアミン（０．０７４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物を、８０℃にて終夜撹拌した。
反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１５／１−１０／１）にて精製し、４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（０．１０８ｇ）を得た。
工程３
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（０．１０８ｇ）と１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，０．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）混合物を、室温水素雰囲気下に１．５時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物に塩化メチレンを加え、生じた沈殿物を濾取し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アセトニトリル／水＝１／１）にて精製し、白色非晶性固体の表題化合物（０．０２５ｇ）を得た。構造式および物性値を表１に示した。

製造例２
（４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（化合物２）
工程１
［４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ］酢酸エチル（０．５８ｇ）とトリエチルアミン（０．３６ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）混合液に、氷冷撹拌下、メタンスルホニルクロリド（０．１７ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、［４’−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ］酢酸エチルを得た。
工程２
［４’−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ］酢酸エチルと４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．７１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、（４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸エチル（０．４７ｇ）を得た。
工程３
（４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸エチル（０．１６ｇ）の水（１ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）混合液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．８１ｍＬ）を加え、室温下に終夜撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．８１ｍＬ）を加え、減圧下に有機溶媒を留去後、得られた残留物を濾取し、淡黄色非晶性固体の表題化合物（０．１２ｇ）を得た。構造式および物性値を表１に示した。

製造例３
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−カル
ボン酸（化合物３）
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．０２ｇ）、４−ブロモ−３−メチル安息香酸（０．０２０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．００２７ｇ）およびふっ化セシウム（０．０４１ｇ）の１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）、エタノール（０．２５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）混合液を、１００℃にて終夜撹拌した。放冷後、反応混合物をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で希釈し、テトラヒドロフランでコンディショニングしたＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製１ｇ，洗浄溶媒：テトラヒドロフラン，溶出溶媒：２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノ−ル溶液）、続いて逆相分取カラムクロマトグラフィ−（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＯＤＳ，５μｍ，１２０Å，２０×５０ｍｍ，リニアグラージェント，０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル＝９０／１０−６０／４０）にて精製し、白色非晶性固体の表題化合物（０．００４６ｇ）を得た。構造式および物性値を表１に示した。

製造例４
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物４）
４−ブロモ−２−イソプロピル安息香酸を用い、製造例３と同様にして白色非晶性固体の表題化合物を得た。構造式および物性値を表１に示した。

製造例５
対応するアリールハライド誘導体またはアリールトリフラート誘導体と、対応するアリールボロン酸誘導体を用い、製造例３、および必要に応じ製造例２の工程３と同様にして、以下の化合物５〜１４４を得た。これらの構造式および物性値を表１〜２８に示した。表１〜２８におけるＲは下記の一般式（Ｍ）で表される化合物におけるＲ基を示す。

製造例６
（４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（化合物１４５）
４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシプロピル｝フェノール（０．０３ｇ）、［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸（０．０４５ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．００４６ｇ）およびふっ化セシウム（０．０６９ｇ）の１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）、エタノール（０．２５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）混合液を、１００℃にて終夜撹拌した。放冷後、反応混合物をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で希釈し、テトラヒドロフランでコンディショニングしたＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製１ｇ，洗浄溶媒：テトラヒドロフラン，溶出溶媒：２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノ−ル溶液）、続いて逆相分取カラムクロマトグラフィ−（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＯＤＳ，５μｍ，１２０Å，２０×５０ｍｍ，リニアグラージェント，０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル＝９０／１０−６０／４０）にて精製し、白色非晶性固体の表題化合物（０．００８５ｇ）を得た。構造式および物性値を表２９に示した。

製造例７
４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシプロピル｝フェノールまたは４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシプロピル｝フェノールと、対応するアリールボロン酸誘導体を用い、製造例６と同様にして以下の化合物１４６〜１５０を得た。これらの構造式および物性値を表２９に示した。

製造例８
４’−｛（２ＲＳ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］プロポキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジ
メチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物１５１）
工程１
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．０８２ｇ）、３−イソプロピル−３’，５’−ジメチル−４’−（２−オキソプロポキシ）ビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．１７ｇ）および酢酸（０．０３ｍL）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、室温撹拌下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ）を加え、５０℃にて４時間撹拌した。放冷後、反応混合物を飽和重曹水および酢酸エチルに分配し、有機層を分離後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９／１）、さらにアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、４’−｛（２ＲＳ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］プロポキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．０７４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：0.85-0.95 (3H, m), 1.15-1.35 (9H, m), 2.32
(2.7H, s), 2.36 (3.3H, s), 3.05-3.20 (1H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.65-3.85 (3H,
m), 3.91 (3H, s), 4.69 (0.45H, d, J=4.1Hz), 4.71 (0.55H, d, J=3.8Hz), 6.75-6.85
(2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m)
MS(ESI, m/z) : 506(M+H)^＋
工程２
４’−｛（２ＲＳ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］プロポキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを用い、製造例２の工程３と同様にして、灰白色非晶性固体の表題化合物を得た。構造式および物性値を表２９に示した。表２９におけるＲは下記の一般式（Ｍ）で表される化合物におけるＲ基を示す。

製造例９
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１５２）
工程１
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸エチル（０．４１ｇ）とトリエチルアミン（０．３０ｍL）のテトラヒドロフラン（８ｍL）溶液に、氷冷撹拌下、メタンスルホニルクロリド（０．１３ｍL）を加え、同温度にて３０分間、室温下に３０分間、そして４５℃で１時間撹拌した。反応混合物にメタンスルホニルクロリド（０．１３ｍL）とトリエチルアミン（０．３０ｍL）を加え４５℃で1時間撹拌、メタンスルホニルクロリド（０．１３ｍL）とトリエチルアミン（０．３０ｍL）を加え４５℃で1時間撹拌、さらにメタンスルホニルクロリド（０．１３ｍL）とトリエチルアミン（０．３０ｍL）を加え７０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸と酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、４’−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸エチル（０．３２ｇ）を得た。
工程２
４’−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸エチル（０．３２ｇ）と４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．３２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）混合物に、ジイソプロピルアミン（０．４０ｍＬ）を室温下に加え、８０℃にて１４時間撹拌した。放冷後、反応混合物を塩化メチレンと水に分配し、得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１５／１）にて精製し、４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸エチル（０．２２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：1.50 (3H, d, J=6.2Hz), 1.42 (3H,
t, J=7.1Hz), 2.85-3.10 (3H, m), 4.00-4.05 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.43 (2H,
q, J=7.1Hz), 4.53 (1H, d, J=6.7Hz), 6.87 (2H, d, J=8.5Hz), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz), 7.29 (2H, d, J=8.5Hz), 7.70 (2H, d, J=8.9Hz), 7.79 (2H, d, J=8.7Hz), 8.16 (2H, d, J=8.7Hz)
工程３
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸エチル（０．１５ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４３ｍＬ）を加え、６０℃にて１６時間、１００℃加熱還流下に７．５時間撹拌した。更に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１７ｍＬ）を加え、加熱還流下に１６時間撹拌した。放冷後、反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（０．６０ｍＬ）を加え、析出物を濾取し、淡黄色非晶性固体の表題化合物（０．１３ｇ）を得た。構造式および物性値を表３０に示した。

製造例１０
２−エチル−４’−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１５３）
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．０４ｇ）、４−ブロモ−３−エチル安息香酸（０．０４４ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０１１ｇ）およびふっ化セシウム（０．０８８ｇ）の１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）、エタノール（０．１２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合液を、封管中１４０℃にて５分間撹拌した。放冷後、反応混合物をテトラヒドロフランでコンディショニングしたＳＣＸイオン交換カラム（２ｇ，洗浄溶媒：テトラヒドロフラン，溶出溶媒：２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノ−ル溶液）、続いて逆相分取カラムクロマトグラフィ−（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＯＤＳ，５μｍ，１２０Å，２０×５０ｍｍ，リニアグラージェント，０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル＝９０／１０−６０／４０）にて精製し、白色非晶性固体の表題化合物（０．０１０ｇ）を得た。構造式および物性値を表３０に示した。

製造例１１
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェノールと、対応するアリールハライド誘導体またはアリールトリフラート誘導体を用い、製造例１０と同様にして以下の化合物１５４〜１７８を得た。これらの構造式および物性値を表３０〜３４に示した。表３０〜３４におけるＲは下記の一般式（Ｍ）で表される化合物におけるＲ基を示す。

製造例１２
４’−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，５−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物１７９）
４’−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，５−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（化合物１７８）を用い、製造例９の工程３と同様にして、灰白色非晶性固体の表題化合物を得た。構造式および物性値を表３５に示した。

製造例１３
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩（化合物１８０）
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物１）（０．０８９ｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）懸濁液に、氷冷撹拌下、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温下に３０分間撹拌した。得られた澄明な反応溶液を過剰量のエーテルにて希釈し、室温下に１時間撹拌した後、析出物を濾取し、灰白色非晶性固体の表題化合物（０．０８３ｇ）を得た。構造式および物性値を表３５に示した。

製造例１４
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩（化合物１８１）
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物４）を用い、製造例１３と同様にして、灰白色非晶性固体の表題化合物を得た。構造式および物性値を表３５に示した。

製造例１５
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物１８２）
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物１）（０．０９４ｇ）の１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４２ｇ）を加え、室温下に１時間撹拌した。得られた澄明な反応溶液を過剰量のエーテルにて希釈後、析出物を濾取し、白色非晶性固体の表題化合物（０．０５９ｇ）を得た。
構造式および物性値を表３５に示した。

製造例１６
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸臭化水素酸塩（化合物１８３）
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物１）（０．０７９ｇ）の１，４−ジオキサン（０．９１ｍＬ）懸濁液に、４７％臭化水素酸（０．０４２ｍＬ）を加え、室温下に１０分間撹拌した。得られた澄明な反応溶液を過剰量のエーテルにて希釈後、析出物を濾取し、微褐色非晶性固体の表題化合物（０．０３７ｇ）を得た。構造式および物性値を表３５に示した。

製造例１７
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ｐ−トルエンスルホン酸塩(化合物１８４)
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物４）を用い、製造例１５と同様にして、白色非晶性固体の表題化合物を得た。構造式および物性値を表３５に示した。

製造例１８
製造例１３〜１７と同様にして、以下の化合物１８５〜１９２を得た。これらの構造式および物性値を表３５〜３７に示した。表３５〜３７におけるＲは、下記の一般式（Ｍ）で表される化合物における置換基Ｒを示す。

薬理試験例
肝臓脂肪の蓄積抑制効果の確認試験
雌性、４週齢のＣＤ（ＳＤ）−ＩＧＳラットを１週間予備飼育した。予備飼育期間中はＣＥ−２実験動物用固形飼料（日本クレア株式会社）の自由摂取により飼育した。５週齢時に無作為にラットを選択し、高脂肪食飼育群と通常食飼育群に分けた。高脂肪食飼育群はクイックファット（日本クレア株式会社）の自由摂取により飼育し、通常食飼育群はＣＥ−２の自由摂取により飼育した（第四群：正常対照群）。高脂肪食飼育群をさらに群分けのために、６週齢時に体重および血中トリグリセリドを測定した。これら２項目の検査値いずれにおいても群間に有意差がないように一群６例として群分けを行った。６週齢時より高脂肪食飼育ラット（第二または第三群）には、被験化合物として前記一般式（Ｉ）で表される本発明有効成分化合物を１ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇを、薬物未処置群（第一群）には溶媒（０．５％メチルセルロース液）を、それぞれ１日２回２週間経口投与した後、肝臓中のトリグリセリドを測定した。被験化合物として、化合物４を用いた場合の結果を表３８に示した。

上記において、肝臓中トリグリセリド含有量の測定方法は以下の通りである。
１）肝臓１ｇに対し４ｍＬの割合で氷冷した生理食塩水を加え、ホモジナイザーにて均一な懸濁液を調製した。
２）１）の懸濁液１００μＬを取り、８００μＬのＦｏｌｃｈの試薬（クロロホルム：メタノール＝２：１）を加え激しく攪拌し、総脂質を抽出した。
３）２）の混合液を冷却遠心機（ＫＵＢＯＴＡ８９００、株式会社久保田製作所）にて遠心分離した（３０００ｒｐｍ、１０分、室温）。
４）３）の下層を分取した。
５）３）の上層に１５０μＬのＦｏｌｃｈの試薬を加え激しく攪拌し、３）と同じ操作を行った。このうち下層を４）で分取した溶液と合わせた。
６）２５０μＬの生理食塩水を５）の溶液に加え激しく攪拌し、３）と同じ操作を行った。
７）６）の上層を吸引除去したのち、下層の溶媒を窒素気流下にて除去した。
８）７）の残渣に３００μＬのＦｏｌｃｈの試薬を加え溶解した。
９）８）の溶解液から１０μＬをリアビーズチューブ（ダイナボット社）に移し、溶媒を窒素気流下にて除去した。
１０）９）の残渣に対しトリグリセライドＥテストワコー（和光純薬工業株式会社）の発色試薬１．５ｍＬを加える反応系にてトリグリセリドを定量した。
１１）１０）の結果より肝臓１ｇあたりのトリグリセリド含有量を算出した。データは平均値±標準誤差で表記した。結果を以下の表３８に示す。

表３８中の＊印は、第一群に対して統計学的有意差（危険率５％以下）があることを示す。

表３８の結果より、本発明有効成分化合物の投与によれば、第二群および第三群として示すとおり、トリグリセリド含有量の増加は顕著に抑制させることが明らかである。このことから、上記有効成分は、脂肪肝の発症抑制効果および脂肪肝の改善効果を奏し得ることが明らかである。

前記一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体を有効成分として含有する、本発明の医薬組成物は、肝臓への異常な脂肪蓄積を抑制する効果を有しており、脂肪肝の予防または治療剤として有用である。

Claims

一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、環状アミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、水酸基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を表すか、あるいはＲ^７およびＲ^８が隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−または−（ＣＨ_２）_Ｐ−を形成し、
ここで、ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、２〜４の整数を表し、
ｐは、３〜５の整数を表し；
Ｒ^９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、−Ａ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、−Ｏ−Ａ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０またはテトラゾール−５−イル基であり、
ここで、Ｒ^１０は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−ＮＲ^１１Ｒ^１２を表し、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し、
Ａ^１は、低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり、
Ａ^２は、低級アルキレン基である]
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。
Ｒ^１およびＲ^２が、水素原子であり、
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルスルファニル基、水酸基、または低級アシル基であり、
Ｒ^９が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０または−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０であり、
Ｒ^１０が、水酸基、低級アルコキシ基またはアラルキルオキシ基であり、
但し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうち少なくとも１つは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である、請求項１に記載の脂肪肝の予防または治療剤。
Ｒ^９が、ビフェニル結合に対してパラ位に結合する、請求項２に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。
Ｒ^７が水素原子であり、
Ｒ^８が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、水酸基または低級アシル基である、請求項３に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。
Ｒ^３およびＲ^６が水素原子であり、
Ｒ^４が、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、
Ｒ^５が、ハロゲン原子または低級アルキル基である、請求項４に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。
Ｒ^３が、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、
Ｒ^４およびＲ^６が水素原子であり、
Ｒ^５が水素原子、ハロゲン原子または低級アルキルである、請求項４に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。
Ｒ^９が、ビフェニル結合に対してメタ位に結合する、請求項２に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。
Ｒ^７が水素原子であり、
Ｒ^８が、ハロゲン原子または低級アルコキシ基である、請求項７に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。
Ｒ^３およびＲ^６が水素原子であり、
Ｒ^４が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ^５が、低級アルキル基である、請求項８に脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、水素原子であり、
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基またはアリールオキシ基であり、
Ｒ^９が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０または−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０であり、
Ｒ^１０が、水酸基、低級アルコキシ基またはアラルキルオキシ基である、請求項１に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。
Ｒ^９が、ビフェニル結合に対してパラ位に結合する、請求項１０に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。
Ｒ^７が水素原子であり、
Ｒ^８が、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基またはアリールオキシ基である、請求項１１に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。
以下からなる群：
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
（３−アセチル−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニ
ル−４−イルオキシ）酢酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，２’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピル−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
３−シクロペンチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
２−エチル−３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸；
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
（４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
３−ヒドロキシ−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチル−３−（ｐ−トリルオキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−クロロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチル−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−クロロフェノキシ）−３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチル−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸；
６−クロロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸；
６−クロロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
３−ｓｅｃ−ブチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸
；
３−シクロペンチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−クロロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；および
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（ｐ−トリルオキシ）ビフェニル−４−カルボン酸から選択される化合物、または、その低級アルキルエステル、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、請求項１に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。
メトフォルミン、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、ベザフィブラート及びボグリボースから選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて用いられる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
脂肪肝が、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、過栄養性脂肪肝、アルコール性脂肪肝、中毒性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝及び急性妊娠脂肪肝からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。