JPWO2006043510A1 - エステル誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
MTPは肝細胞及び小腸上皮細胞のミクロソーム分画に存在し、細胞内でのTGやCEの転送を担っている。肝臓及び小腸では、アポリポ蛋白B(肝臓においてはアポリポ蛋白B100、小腸においてはアポリポ蛋白B48)の合成に伴って、TGやCEがMTPの転送作用によってそれぞれのアポリポ蛋白Bに会合し、VLDL或るいはカイロミクロンが形成される。その結果、肝臓ではVLDL、小腸ではカイロミクロンとして、これらリポ蛋白が細胞外に分泌される。MTPは、このリポ蛋白の構築に不可欠であると言える。即ち、MTPの活性を阻害することによりアポリポ蛋白へのTGやCE等の脂質の転送が阻害され、リポ蛋白の形成を阻害できる。
ところが、MTPの阻害薬の開発が進められるにつれて、脂肪肝の発症が見出され、肝毒性が懸念されるようになった(非特許文献2)。これは、化合物が小腸のMTPに対する阻害効果を発揮しても、腸管等から吸収され血中若しくは肝臓に残存することにより肝臓のMTPをも阻害してしまうことが原因と推察されている。
(式中、Gは、フェニル基、ヘテロ環基、−CH2CN、ジフェニルメチル基、C2−12アルキル基、C2−12パーフルオロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基、−(CH2)n−COOH、−(CH2)n−COOアルキル等)
Yは、−(A1)m−(A2)n−(A4)k−
(式中、A1は、それぞれ適切な置換基で置換されていてもよい低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、
A2は、−N(R3)−、−CO−N(R3)−、−NH−CO−NH−、−CO−O−、−O−、−O−(CH2)2−N(R3)−、−S−、−SO−又はSO2−
(式中、R3は、水素又は適切な置換基である)であり、
A4は、低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレンであり、及び
k、m及びnはそれぞれ独立に0又は1である)である]
しかしながら、この特許文献に記載の化合物は、−Y−Lの部分で本発明の化合物とは構造的に異なる。また、この特許文献には、肝臓のMTPには殆ど作用せず、小腸のMTPを選択的に阻害する旨の記載も、それを示唆するデータの開示もない。
mは0又は1乃至3の整数であり、
Dは、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−7アルコキシカルボニル基、−N(R42)−CO(R43)(ここで、R42は水素原子又はC1−6アルキル基であり、R43はC6−14アリール基又はC7−16アラルキル基である。)又は下記式;
(式中、R5、R6及びR7は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−7アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アシル基、水酸基、アミノ基、置換されてもよいC6−14アリール基又は−(CH2)r−CON(R16)(R17)(ここで、R16及びR17は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基又はハロC1−6アルキル基である。rは0又は1乃至3の整数である。)であり、
環Cは、C6−14アリール基、C7−15アリールカルボニルアミノ基、C8−17アラルキルカルボニルアミノ基、ヘテロ環残基、C3−7シクロアルキル基、C7−16アラルキル基、又は環CとR7とR8が一緒になって、
R8及びR9は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、置換されてもよいC6−14アリール基、ヒドロキシC1−6アルキル基、−CON(R18)(R19)(ここで、R18及びR19は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、ハロC1−6アルキル基、C2−12アルコキシアルキル基又は置換されてもよいC6−14アリール基である)、−COO(R20)若しくは(CH2)s−OCO(R20)(ここで、R20は、水素原子、C1−6アルキル基又はC3−7シクロアルキル基である。sは0又は1乃至3の整数である。)、−N(R21)(R22)(ここで、R21及びR22は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アシル基、C1−6アルキルスルホニル基、又はR21及びR22が結合する窒素原子と一緒になって、
又はR8とR9が一緒になってC3−7シクロアルキル基を形成してもよい。]
しかしながら、この特許文献に記載の化合物は、−(Alk2)m−CR8R9−の部分で本発明の化合物とは構造的に異なる。
R1及びR2は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルキル基、ハロC1−6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基、置換されていてもよいC7−15アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロ環基、C2−7アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、C2−6アルケニル基、C1−6アシル基、シアノ基、−N(R40)(R41)(ここで、R40及びR41は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基又は置換されていてもよいC6−14アリール基である。)又は−(CH2)r−O−CO−R100(ここで、R100はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はC2−12アルコキシアルキル基であり、rは0又は1乃至3の整数である。)
であり;
環Aは、C6−14アリール基、ヘテロ環基、
Xは、−COO−(CH2)n−、−CON(R10)−(CH2)n−又は−N(R10)−CO−(CH2)n−(ここで、R10は、水素原子、C1−6アルキル基又はC3−7シクロアルキル基であり、nは0又は1乃至3の整数である。)であり;
R3、R4及びR200は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルキル基、C7−16アラルキルオキシ基、C1−6アシル基、C3−10アルコキシカルボニルアルキル基、置換されていてもよいヘテロ環基、−CON(R11)(R12)(ここで、R11及びR12は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、C1−6アルコキシ基であり、又はR11及びR12は、結合する窒素原子と一緒になって
環Bは、
(ここでKは0又は1乃至2の整数である。)であり、又はR10が結合している窒素原子とR3とR10と環Bとが一緒になって、
を形成してもよく;
Alk1はアルカンジイル又はアルケンジイルであり;
Alk2はアルカンジイル又はアルケンジイルであり;
lは0又は1乃至3の整数であり;
mは0又は1乃至3の整数であり;
環Cは、
R5、R6及びR7は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−7アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アシル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいC6−14アリール基、−(CH2)r−CON(R16)(R17)(ここで、R16及びR17は、同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基又はハロC1−6アルキル基である。rは0又は1乃至3の整数である。)又は−(CH2)r’’−O−CO−R100’’(ここで、R100’’はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はC2−12アルコキシアルキル基であり、r’’は0又は1乃至3の整数である。)であり;
R8及びR9は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基又は置換されていてもよいC6−14アリール基であり;
Eは−O−又は−N(R90)−(ここでR90は、水素原子又はC1−6アルキル基)であり;
Yは−O−CO−O−、−O−CO−、−CO−O−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−O−、−O−CO−O−C(R110)(R111)−O−CO−、−O−CO−C(R110)(R111)−O−、−O−CO−C(R110)(R111)−C(R110)(R111)−O−又はO−C(R110)(R111)−CO−O−(ここで、R110及びR111は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基である。)である。但し、Yが−CO−O−であるときは、R3は−(CH2)r’−O−CO−R100’(ここで、R100’及びr’は前記と同意義。)である。〕
しかしながら、この特許文献に記載の化合物は、
R1は、
1)ハロゲン原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C1−6アルコキシ基、又は
4)−CO−C1−6アルコキシ基であり;
(ここで、上記2)、3)及び4)におけるC1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基は、下記グループAから選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。)
R2は、
1)水素原子、又は
2)C1−6アルキル基であり;
(ここで、上記2)におけるC1−6アルキル基は、下記グループAから選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。)
R3、R4及びR5は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)下記グループBから選ばれる置換基であり;
R6及びR7は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、又は
3)R6、R7及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和へテロ環基であり;
(ここで、上記2)におけるC1−6アルキル基は、下記グループAから選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。上記3)における単環からなる窒素含有飽和へテロ環基は、下記グループA及びC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。)
環A、環B及び環Cは、それぞれ同一又は異なって、
1)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
2)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基であり;
−X−は、
1)−(CH2)l−(式中lは、1乃至4の整数である。)、
2)−(CH2)m−NR18−(CH2)n−(式中R18は、C1−6アルキル基であり、m及びnは、それぞれ同一又は異なって、0乃至2の整数である。)、又は
3)
である(ここで、上記2)におけるC1−6アルキル基は、下記グループAから選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。)]。
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)C1−6アルコキシ基、
4)−NR8R9(式中、R8及びR9は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)C1−6アルキル基、又は
(c)R8、R9及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。)、
5)−CONR8R9(式中、R8及びR9は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又はR8、R9及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。)、
6)−COR10(式中、R10は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、又は
(d)C1−6アルコキシ基である。)、
7)−NR11COR10(式中、R10は、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、又はC1−6アルコキシ基である。R11は、
(a)水素原子、又は
(b)C1−6アルキル基である。)、
8)−NR11CONR8R9(式中、R8及びR9は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又はR8、R9及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。R11は、水素原子、又はC1−6アルキル基である。)、
9)−NR11SO2R12(式中、R11は、水素原子、又はC1−6アルキル基である。R12は、C1−6アルキル基である。)、及び
10)−SO2R12(式中、R12は、C1−6アルキル基である。)。
(ここで、上記1)乃至10)におけるC1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基は、更にグループAから選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。上記4)、5)又は8)における単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環は、更にグループA及びC1−6アルキル基から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい。但し、置換基として置換可能なアルキル基、アルコキシ基又は単環からなる窒素含有飽和へテロ環が選択される場合、これらの基は上記のように置換されていてもよいが、その置換のために選択される置換分として、アルキル基、アルコキシ基、単環からなる複素環基が選択され得、これらの置換分は更に置換されていてもよいことになる。しかしながら、このような置換の繰り返しは特に限定されないが、5回程度以内であるのが好ましい。さらに好ましくは、2回である。特に好ましくは1回である。)
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
4)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
5)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
6)アラルキル基(当該アラルキル基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
7)アラルキルオキシ基(当該アラルキルオキシ基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
8)−COR13(式中、R13は、
(a)水酸基、
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
(c)前記グループA、前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、アラルキルオキシ基(当該アラルキルオキシ基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、−CO−アラルキルオキシ基(当該アラルキルオキシ基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、並びに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基(当該複素環基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
(e)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
(f)アラルキル基(当該アラルキル基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
(g)アラルキルオキシ基(当該アラルキル基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
(h)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、又は
(i)−OR19(式中、R19は、炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、或いは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基(当該複素環基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)である。)
9)−NR14R15(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
(c)R14、R15及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。)、
10)−CONR14R15(式中、R14及びR15は、前記と同意義である。)、
11)−NR16COR13(式中、R13は、前記と同意義である。R16は、
(a)水素原子、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)、
12)−NR16CONR14R15(式中、R14、R15及びR16は、前記と同意義である。)、
13)−SR17(式中、R17は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいシクロアルキル基である。)、
14)−SOR17(式中、R17は、前記と同意義である。)、
15)−SO2R17(式中、R17は、前記と同意義である。)、
16)−SO2NR14R15(式中、R14及びR15は、前記と同意義である。)、
17)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
18)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基(当該複素環基は、前記グループA、並びに、前記グループA及び−CO−アラルキルオキシ基(当該アラルキルオキシ基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
19)アリールオキシ基(当該アリールオキシ基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、及び
20)ニトリル基。
R1’は、
1)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
2)−CO−C1−6アルコキシ基であり;
R2’は、
1)水素原子、又は
2)C1−6アルキル基であり;
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)−COR13’(式中、R13’は、
(a)水酸基、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は
(1)水酸基、
(2)フェニル基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
(3)−NR11’CO−C1−6アルキル基(式中R11’は、水素原子又はC1−6アルキル基である。)、
(4)−CO−NR8’R9’(式中、R8’及びR9’は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又はR8’、R9’及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。)、
(5)−CO−C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい。)、
(6)ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基及び−CO−C1−6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、及び
(7)ピリジル基、テトラゾリル基、及びチエニル基より選ばれる複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基で置換されていてもよい。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。)、又は
(d)−OR19’(式中、R19’は、炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又はピペリジル基(当該ピペリジル基は、−CO−C1−6アルキル基で置換されていてもよい。)である。)である。)
6)オキサジアゾリル基及びテトラゾリル基より選ばれる複素環基(当該複素環基は、−CONR8’R9’(式中、R8’及びR9’は、前記と同意義である。)、及び−CO−アラルキルオキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよい。)、又は
7)ニトリル基であり;
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、又は
3)R6’、R7’及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和へテロ環基であり;
1)炭素原子、又は
2)窒素原子であり;
1)−(CH2)l−(式中lは、1乃至3の整数である。)、
2)−CH2−NR18’−CH2−(式中R18’は、C1−6アルキル基である。)、又は
3)
で表される前記<1>記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
R1”は、
1)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
2)−CO−C1−6アルコキシ基であり;
R2”は、
1)水素原子、又は
2)C1−6アルキル基であり;
R3”、R4”及びR5”は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
4)C1−6アルコキシ基、又は
5)−COR13”(式中、R13”は、C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は
(1)フェニル基、
(2)−CO−NR8”R9”(式中、R8”及びR9”は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、C1−6アルキル基である。)、もしくは
(3)ピリジル基、テトラゾリル基、及びチエニル基より選ばれる複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基で置換されていてもよい。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。)
であり;
R6”及びR7”は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、又は
3)R6”、R7”及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和へテロ環基であり;
Y2及びY3は、それぞれ同一又は異なって、
1)炭素原子、又は
2)窒素原子
である。]
で表される前記<1>記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
(1){3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸 フェニル エステル(以下、化合物1−3ともいう。)、
(2){3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸 4−フルオロフェニル エステル(以下、化合物1−4ともいう。)、
(3)3−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}プロピオン酸 フェニル エステル(以下、化合物1−1ともいう。)、
(4)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−5ともいう。)、
(5)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 エチル エステル(以下、化合物1−6ともいう。)、
(6)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 イソプロピル エステル(以下、化合物1−7ともいう。)、
(7)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 プロピル エステル(以下、化合物1−8ともいう。)、
(8)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−9ともいう。)、
(9)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)−3−フルオロ 安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−10ともいう。)、
(10)3−クロロ−4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−11ともいう。)、
(12)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ)安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−13ともいう。)、
(13)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −2−メチル 安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−14ともいう。)、
(14)4−(4−{3−(ピロリジン−1−カルボニル) −4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−15ともいう。)、
(15)3−フルオロ−4−(4−{3−(ピロリジン−1−カルボニル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 エチル エステル(以下、化合物1−16ともいう。)、
(16)1−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸 4−メトキシカルボニルフェニル エステル(以下、化合物3−1ともいう。)、
(17)1−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸 2−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニル エステル(以下、化合物3−2ともいう。)、
(18)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −2−メトキシ 安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−17ともいう。)、
(19)4−[2−({3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}メチルアミノ)アセトキシ]安息香酸 メチル エステル(以下、化合物2−1ともいう。)、
(20)2−クロロ−4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−18ともいう。)、
(22)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −3−トリフルオロメチル 安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−20ともいう。)、
(23)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −2−トリフルオロメチル 安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−21ともいう。)、
(24)4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}酪酸 4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)フェニル エステル(以下、化合物1−2ともいう。)、
(25)4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}酪酸 4−アセチルフェニル エステル(以下、化合物1−22ともいう。)、
(26)4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}酪酸 4−シアノフェニル エステル(以下、化合物1−23ともいう。)、
(27)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 ベンジル エステル(以下、化合物1−24ともいう。)、
(28)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸(以下、化合物1−25ともいう。)、
(29)4−(4−{3−(モルホリン−4−カルボニル) −4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−26ともいう。)、
(30)4−(3−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}プロピオニルオキシ) 安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−27ともいう。)、
(32)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−4−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 イソプロピル エステル(以下、化合物1−29ともいう。)、
(33)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−28ともいう。)、
(34)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 イソプロピル エステル(以下、化合物1−31ともいう。)、
(35)5−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]ピリジン−2−カルボン酸 メチル エステル(以下、化合物1−32ともいう。)、
(36)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)イソフタル酸 ジメチル エステル(以下、化合物1−33ともいう。)、
(37)3−クロロ−4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)−5−メチル安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−34ともいう。)、
(38)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−35ともいう。)、
(39)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−36ともいう。)、
(40)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 イソプロピル エステル(以下、化合物1−37ともいう。)、
(42)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3,5−ジメトキシ安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−39ともいう。)、
(43)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−エトキシ安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−40ともいう。)、
(44)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−フルオロ−5−メチル安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−41ともいう。)、
(45)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−エチル−5−フルオロ安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−42ともいう。)、
(46)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3,5−ジメトキシ安息香酸 エチル エステル(以下、化合物1−43ともいう。)、
(47)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3,5−ジメトキシ安息香酸 イソプロピル エステル(以下、化合物1−44ともいう。)、
(48)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−メチル−5−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−45ともいう。)、
(49)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−(4−メトキシカルボニルフェニル)−6−メチルピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチルイソフタル酸 ジメチル エステル(以下、化合物4−2ともいう。)、
(50)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−メトキシ−5−メチル安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−46ともいう。)、
(52)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 エチル エステル(以下、化合物1−48ともいう。)、
(53)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−エトキシ−5−メトキシ安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−49ともいう。)、
(54)3−ブロモ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−50ともいう。)、
(55)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−エチルイソフタル酸 ジメチル エステル(以下、化合物1−51ともいう。)、
(56)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチルイソフタル酸 1−エチルエステル 3−メチルエステル(以下、化合物1−52ともいう。)、
(57)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシイソフタル酸 ジメチル エステル(以下、化合物1−53ともいう。)、
(58)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシイソフタル酸 1−エチルエステル 3−メチルエステル(以下、化合物1−54ともいう。)、
(59)2’−{2−ジメチルカルバモイル−4−[3−(4−メトキシカルボニルフェノキシカルボニル)プロピル]フェニルカルバモイル}ビフェニル−4−カルボン酸 メチル エステル(以下、化合物4−3ともいう。)、
(60)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−(4−メトキシカルボニルフェニル)−6−メチルピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル(以下、化合物4−1ともいう。)、
(62)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル スルホン酸塩(以下、化合物1−55ともいう。)、
(63)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 メチル エステル スルホン酸塩(以下、化合物1−56ともいう。)、
(64)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3,5−ジメトキシ安息香酸 メチル エステル スルホン酸塩(以下、化合物1−57ともいう。)、
(65)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル ベンゼンスルホン酸塩(以下、化合物1−58ともいう。)、
(66)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル メタンスルホン酸塩(以下、化合物1−59ともいう。)、
(67)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル トルエン−4−スルホン酸塩(以下、化合物1−60ともいう。)、
(68)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩(以下、化合物1−61ともいう。)、
(69)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル 塩酸塩(以下、化合物1−62ともいう。)、
(70)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 イソプロピル エステル 硫酸塩(以下、化合物1−63ともいう。)、
(72)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3,5−ジメチル安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−65ともいう。)、
(73)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−メチル安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−66ともいう。)、
(74)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−エチル安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−67ともいう。)、
(75)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−イソプロピル安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−68ともいう。)、
(76)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−メチル安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−69ともいう。)、
(77)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]イソフタル酸 ジメチル エステル(以下、化合物1−70ともいう。)、
(78)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 エチル エステル(以下、化合物1−71ともいう。)、
(79)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]イソフタル酸 1−イソプロピルエステル 3−メチルエステル(以下、化合物1−72ともいう。)、
(80)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−エチル安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−73ともいう。)、
(82)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 プロピル エステル(以下、化合物1−75ともいう。)、
(83)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 2−イソプロポキシエチル エステル(以下、化合物1−76ともいう。)、
(84)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 2−アセチルアミノエチル エステル(以下、化合物1−77ともいう。)、
(85)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 ベンジルオキシカルボニルメチル エステル(以下、化合物1−78ともいう。)、
(86)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 4−クロロベンジル エステル(以下、化合物1−79ともいう。)、
(87)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 ベンジル エステル(以下、化合物1−80ともいう。)、
(88)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 イソプロピル エステル(以下、化合物1−81ともいう。)、
(89)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 ピリジン−2−イルメチル エステル(以下、化合物1−82ともいう。)、
(90)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 ピリジン−3−イルメチル エステル(以下、化合物1−83ともいう。)、
(92)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 ジメチルカルバモイルメチル エステル(以下、化合物1−85ともいう。)、
(93)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 メトキシカルボニルメチル エステル(以下、化合物1−86ともいう。)、
(94)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 3−クロロベンジル エステル(以下、化合物1−87ともいう。)、
(95)4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)酪酸 4−プロピオニルフェニル エステル(以下、化合物1−88ともいう。)、
(96)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 2−ベンジルオキシエチル エステル(以下、化合物1−89ともいう。)、
(97)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 3−ベンジルオキシプロピル エステル(以下、化合物1−90ともいう。)、
(98)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル エステル(以下、化合物1−91ともいう。)、
(99)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 3−ヒドロキシプロピル エステル(以下、化合物1−92ともいう。)、
(100)4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)酪酸 4−ブチリルフェニル エステル(以下、化合物1−93ともいう。)、
(102)4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)酪酸 4−(2−メチル−2H−テトラゾールー5−イル)フェニル エステル(以下、化合物1−95ともいう。)、
(103)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 4−メトキシベンジル エステル(以下、化合物1−96ともいう。)、
(104)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 3−メトキシベンジル エステル(以下、化合物1−97ともいう。)、
(105)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 チオフェン−2−イルメチル エステル(以下、化合物1−98ともいう。)、
(106)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 チオフェン−3−イルメチル エステル(以下、化合物1−99ともいう。)、
(107)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 6−メチルピリジン−2−イルメチル エステル(以下、化合物1−100ともいう。)、
(108)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 6−メチルピリジン−2−イルメチル エステル(以下、化合物1−101ともいう。)、
(109)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 イソプロポキシカルボニルメチル エステル(以下、化合物1−102ともいう。)、
(110)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 4−(t−ブトキシカルボニル)ベンジル エステル(以下、化合物1−103ともいう。)、
(112)4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)酪酸 4−(2−ジメチルカルバモイルメチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル エステル(以下、化合物1−105ともいう。)、
(113)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 1−フェニルエチル エステル(以下、化合物1−106ともいう。)、
(114)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 インダン−1−イル エステル(以下、化合物1−107ともいう。)、
(115)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル エステル(以下、化合物1−108ともいう。)、
(116)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 1−アセチルピペリジン−4−イル エステル(以下、化合物1−109ともいう。)、
(117)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチルイソフタル酸 ジメチル エステル(以下、化合物1−110ともいう。)、
(118)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチルイソフタル酸 1−イソプロピルエステル 3−メチルエステル(以下、化合物1−111ともいう。)、
(119)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 エチル エステル(以下、化合物1−112ともいう。)、
(120)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 ジメチルカルバモイルメチル エステル(以下、化合物1−113ともいう。)、
(122)4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)酪酸 4−(2−イソプロピル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル エステル(以下、化合物1−115ともいう。)、
(123)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−エチルイソフタル酸 1−エチルエステル 3−メチルエステル(以下、化合物1−116ともいう。)、
(124)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシイソフタル酸 3−メチルエステル 1−プロピルエステル(以下、化合物1−117ともいう。)、
(125)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−メトキシ−5−(1−メトキシビニル)安息香酸 エチル エステル(以下、化合物1−118ともいう。)、
(126)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−メトキシ−5−メチル安息香酸 エチル エステル(以下、化合物1−119ともいう。)、
(127)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−エチル−5−メトキシ安息香酸 メチル エステル(以下、化合物1−120ともいう。)、
(128)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−メトキシ−5−メチル安息香酸 イソプロピル エステル(以下、化合物1−121ともいう。)、
(129)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−エチル−5−メトキシ安息香酸 エチル エステル(以下、化合物1−122ともいう。)、及び
(130)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−イソプロピルイソフタル酸 ジメチル エステル(以下、化合物1−123ともいう。)。
<7> 前記<1>乃至<5>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物。
<8> 前記<1>乃至<5>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とするミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤。
<9> 前記<1>乃至<5>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とするトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、VLDL、LDL及びアポリポ蛋白Bから選ばれる少なくとも1種の血液中脂質パラメータの低下剤。
<11> 薬学的に有効量の前記<1>乃至<5>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とするミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害方法。
<12> 薬学的に有効量の前記<1>乃至<5>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とするトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、VLDL、LDL及びアポリポ蛋白Bから選ばれる少なくとも1種の血液中脂質パラメータの低下方法。
<15> ミクロソームトリグリセライド転送タンパクを阻害する医薬を製造するための前記<1>乃至<5>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
<16> トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、VLDL、LDL及びアポリポ蛋白Bから選ばれる少なくとも1種の血液中脂質パラメータを低下させる医薬を製造するための前記<1>乃至<5>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤
<18> 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用するための、前記<8>に記載のミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤
<19> 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用するための、前記<9>に記載のトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、VLDL、LDL及びアポリポ蛋白Bから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤
<21> 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用することをさらに含む、前記<11>に記載のミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害方法。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤
<22> 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用することをさらに含む、前記<12>に記載のトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、VLDL、LDL及びアポリポ蛋白Bから選ばれる血液中脂質パラメータの低下方法。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤
<25> 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用するための、ミクロソームトリグリセライド転送タンパクを阻害する医薬を製造するための前記<1>乃至<5>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤
<26> 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用するための、トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、VLDL、LDL及びアポリポ蛋白Bから選ばれる少なくとも1種の血液中脂質パラメータを低下させる医薬を製造するための前記<1>乃至<5>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤
に関する。
「C1−6アルキル基」とは、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、2−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、4−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、1−メチルペンチル基、3,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基又は2−エチルブチル基等であり、好ましくはC1−4アルキル基である。C1−6アルキル基として、特に好ましくはメチル基、エチル基、又はイソプロピル基である。
「C1−4アルキル基」とは、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等であり、好ましくはメチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
R1及びR2において好ましいC1−6アルキル基はメチル基であり、R3、R4及びR5において好ましいC1−6アルキル基はメチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、R6及びR7において好ましいC1−6アルキル基はメチル基である。
R3、R4及びR5において好ましいハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である。
「C1−4アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C1−4アルキル基」であるアルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基等が挙げられる。C1−4アルコキシ基として好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロピルオキシ基である。
R3、R4及びR5において好ましいC1−6アルコキシ基は、C1−4アルコキシ基、特に好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。
R13において好ましいC1−6アルコキシ基は、C1−4アルコキシ基であり、特に好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロピルオキシ基である。
環A、環B、及び環Cとして好ましい「炭素環基」あるいは「炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基」は、アリール基であり、さらに好ましくは、フェニル基である。
「複素環基」あるいは「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基」として好ましくは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、好ましくは1乃至4個のこれらヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和(部分的不飽和及び完全不飽和を含む)の単環である5員或いは6員の複素環であり、特に好ましくは、ピリジル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基(例えば、1,3,4−オキサジアゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基、1,2,4−チアジアゾリル基、フラザニル基等)、チエニル基、ピペリジル基(例えば、2−ピペリジル基、4−ピペリジル基等。)、ピペリジノ基、2−オキソピロリジニル基である。
「同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい」として好ましくは、同一又は異なってもよい1乃至5の置換基で置換されてもよいであり、特に好ましくは、同一又は異なってもよい1乃至3の置換基で置換されてもよいである。
R1において好ましくは、
1)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基(当該置換されてもよいC1−6アルキル基として、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい1乃至3のハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい1乃至3のハロゲン原子で置換されてもよいメチル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい3のハロゲン原子で置換されてもよいメチル基である。具体的には、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、トリフルオロメチル基である。)、又は
2)−CO−C1−6アルコキシ基である(当該−CO−C1−6アルコキシ基として、さらに好ましくは、−CO−C1−4アルコキシ基である。具体的には、−CO−メトキシ基、−CO−エトキシ基、−CO−プロポキシ基、−CO−イソプロピルオキシ基、−CO−ブトキシ基、−CO−イソブチルオキシ基、−CO−tert−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、−CO−メトキシ基である。)。
1)水素原子、又は
2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基として、さらに好ましくはC1−4アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。)である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子(当該ハロゲン原子として、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。)、
3)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基(当該置換されてもよいC1−6アルキル基として、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい1乃至3のハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい1乃至3のハロゲン原子で置換されてもよいメチル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい3のハロゲン原子で置換されてもよいメチル基である。具体的には、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、トリフルオロメチル基である。)、
4)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基として、さらに好ましくは、C1−4アルコキシ基である。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基である。)、
5)−COR13(式中、R13は、
(a)水酸基、
(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基として、さらに好ましくはC1−4アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基である。)、
(c)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は
(1)水酸基、
(2)アリール基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基(当該置換されてもよいC1−6アルコキシ基として、さらに好ましくは、アリール基で置換されてもよいC1−4アルコキシ基である。具体的には、フェニル基で置換されてもよい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、1−フェニルエトキシ基である。)、
(3)−NR11CO−C1−6アルキル基(式中R11は、水素原子又はC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基として、さらに好ましくはC1−4アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。)である。)、
(4)−CO−NR8R9(式中、R8及びR9は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基として、さらに好ましくはC1−4アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。)、又はR8、R9及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基(当該窒素含有飽和ヘテロ環基として、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基(例えば、2−ピペリジル基、4−ピペリジル基等。)、ピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。)である。)、
(5)−CO−C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい。当該−CO−C1−6アルコキシ基として、さらに好ましくは、−CO−C1−4アルコキシ基である。具体的には、−CO−メトキシ基、−CO−エトキシ基、−CO−プロポキシ基、−CO−イソプロピルオキシ基、−CO−ブトキシ基、−CO−イソブチルオキシ基、−CO−tert−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、−CO−メトキシ基、−CO−イソプロピルオキシ基である。)、
(6)ハロゲン原子(当該ハロゲン原子として、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。さらに好ましくは塩素原子である。)、C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基として、さらに好ましくは、C1−4アルコキシ基である。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、メトキシ基である。)、及び−CO−C1−6アルコキシ基(−CO−当該C1−6アルコキシ基として、さらに好ましくは、−CO−C1−4アルコキシ基である。具体的には、−CO−メトキシ基、−CO−エトキシ基、−CO−プロポキシ基、−CO−イソプロピルオキシ基、−CO−ブトキシ基、−CO−イソブチルオキシ基、−CO−tert−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、−CO−イソプロピルオキシ基である。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいアリール基(当該置換されてもよいアリール基として、好ましくは、塩素原子、メトキシ基、及び−CO−イソプロピルオキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、さらに好ましくは、塩素原子、メトキシ基、及び−CO−イソプロピルオキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい1乃至3の置換基で置換されてもよいフェニル基である。)、及び
(7)ピリジル基、テトラゾリル基、及びチエニル基より選ばれる複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基として、さらに好ましくはC1−4アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。)で置換されていてもよい。)
より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい(当該置換されてもよいC1−6アルコキシ基として、さらに好ましくは、上記(1)乃至(7)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−4アルコキシ基であり、さらに好ましくは、上記(1)乃至(7)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−4アルコキシ基である。具体的には、上記(1)乃至(7)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、若しくはtert−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、上記(1)乃至(7)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、若しくはイソプロピルオキシ基である。)。)、又は
(d)−OR19(式中、R19は、炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基として、具体的にはアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、或いはそれらの環が縮合した縮合炭素環基等が挙げられる。当該炭素環基として、さらに好ましくは、アリール基及びシクロアルキル基が縮合した縮合炭素環基であり、具体的には、インデニル基、インダニル基、ペンタレニル基、フルオレニル基、1,4−ジヒドロナフチル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、フェニル基とシクロアルキル基が縮合した縮合炭素環基であり、さらに好ましくは、インダニル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル基である。)、又はピペリジル基(当該ピペリジル基は、−CO−C1−6アルキル基(当該−CO−C1−6アルキル基として、さらに好ましくは−CO−C1−4アルキル基であり、具体的には、−CO−メチル基、−CO−エチル基、−CO−プロピル基、−CO−イソプロピル基、−CO−ブチル基、−CO−イソブチル基、−CO−sec−ブチル基、−CO−tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、−CO−メチル基である。)で置換されていてもよい。)である。)である。)、
6)オキサジアゾリル基及びテトラゾリル基より選ばれる複素環基(当該複素環基は、−CONR8R9(式中、R8及びR9は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、
(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基として、さらに好ましくはC1−4アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。)、又は
(c)R8、R9及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基(当該窒素含有飽和ヘテロ環基として、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基(例えば、2−ピペリジル基、4−ピペリジル基等が挙げられる。)、ピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。)である。)、及び−CO−アラルキルオキシ基(当該−CO−アラルキルオキシ基として、具体的には、−CO−ベンジルオキシ基、−CO−フェネチルオキシ基、−CO−1−フェニルエトキシ基、−CO−3−フェニルプロピルオキシ基、−CO−4−フェニルブチルオキシ基、−CO−6−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは−CO−フェネチルオキシ基である。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基として、さらに好ましくはC1−4アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基、イソプロピル基である。)で置換されていてもよい。)、又は
7)ニトリル基であり;
R6及びR7は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基として、さらに好ましくはC1−4アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。)、又は
3)R6、R7及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和へテロ環基(当該窒素含有飽和へテロ環基として、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基(例えば、2−ピペリジル基、4−ピペリジル基等。)、ピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。好ましくは、ピロリジニル基、モルホリノ基である。)であり;
1)炭素原子、又は
2)窒素原子であり;
−X−は、好ましくは、
1)−(CH2)l−(式中lは、好ましくは、1乃至3の整数である。)、
2)−CH2−NR18−CH2−(式中R18は、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基として、さらに好ましくはC1−4アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。)である。)、又は
3)
が挙げられ、さらに好ましくは、下記置換基
1)水素原子、
2)ハロゲン原子(当該ハロゲン原子として、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。)、
3)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基(当該置換されてもよいC1−6アルキル基として、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい1乃至3のハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい1乃至3のハロゲン原子で置換されてもよいメチル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい3のハロゲン原子で置換されてもよいメチル基である。具体的には、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、トリフルオロメチル基である。)、
4)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基として、さらに好ましくは、C1−4アルコキシ基である。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基である。)、又は
5)−COR13(式中、R13は、C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基として、好ましくは、C1−4アルコキシ基である。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、メトキシ基である。)である。)
であり;
1)水素原子、
2)ハロゲン原子(当該ハロゲン原子として、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。)、
3)−COR13(式中、R13は、
(a)水酸基、
(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基として、さらに好ましくはC1−4アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基である。)、
(c)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は
(1)水酸基、
(2)アリール基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基(当該置換されてもよいC1−6アルコキシ基として、さらに好ましくは、アリール基で置換されてもよいC1−4アルコキシ基である。具体的には、フェニル基で置換されてもよい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、1−フェニルエトキシ基である。)、
(3)−NR11CO−C1−6アルキル基(式中R11は、水素原子又はC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基として、さらに好ましくはC1−4アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。)である。)、
(4)−CO−NR8R9(式中、R8及びR9は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基として、さらに好ましくはC1−4アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。)、又はR8、R9及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基(当該窒素含有飽和ヘテロ環基として、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基(例えば、2−ピペリジル基、4−ピペリジル基等。)、ピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。)である。)、
(5)−CO−C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい。当該−CO−C1−6アルコキシ基として、さらに好ましくは、−CO−C1−4アルコキシ基である。具体的には、−CO−メトキシ基、−CO−エトキシ基、−CO−プロポキシ基、−CO−イソプロピルオキシ基、−CO−ブトキシ基、−CO−イソブチルオキシ基、−CO−tert−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、−CO−メトキシ基、−CO−イソプロピルオキシ基である。)、
(6)ハロゲン原子(当該ハロゲン原子として、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。さらに好ましくは塩素原子である。)、C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基として、さらに好ましくは、C1−4アルコキシ基である。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、メトキシ基である。)、及び−CO−C1−6アルコキシ基(−CO−当該C1−6アルコキシ基として、さらに好ましくは、−CO−C1−4アルコキシ基である。具体的には、−CO−メトキシ基、−CO−エトキシ基、−CO−プロポキシ基、−CO−イソプロピルオキシ基、−CO−ブトキシ基、−CO−イソブチルオキシ基、−CO−tert−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、−CO−イソプロピルオキシ基である。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいフェニル基(当該置換されてもよいフェニル基として、好ましくは、塩素原子、メトキシ基、及び−CO−イソプロピルオキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、さらに好ましくは、塩素原子、メトキシ基、及び−CO−イソプロピルオキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい1乃至3の置換基で置換されてもよいフェニル基である。)、及び
(7)ピリジル基、テトラゾリル基、及びチエニル基より選ばれる複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基として、さらに好ましくはC1−4アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。)で置換されていてもよい。)
より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい(当該置換されてもよいC1−6アルコキシ基として、さらに好ましくは、上記(1)乃至(7)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−4アルコキシ基であり、さらに好ましくは、上記(1)乃至(7)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−4アルコキシ基である。具体的には、上記(1)乃至(7)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、若しくはtert−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、上記(1)乃至(7)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、若しくはイソプロピルオキシ基である。)。)、又は
(d)−OR19(式中、R19は、炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基として、具体的にはアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、或いはそれらの環が縮合した縮合炭素環基等が挙げられる。当該炭素環基として、さらに好ましくは、アリール基及びシクロアルキル基が縮合した縮合炭素環基であり、具体的には、インデニル基、インダニル基、ペンタレニル基、フルオレニル基、1,4−ジヒドロナフチル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、フェニル基とシクロアルキル基が縮合した縮合炭素環基であり、さらに好ましくは、インダニル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル基である。)、又はピペリジル基(当該ピペリジル基は、−CO−C1−6アルキル基(当該−CO−C1−6アルキル基として、さらに好ましくは−CO−C1−4アルキル基であり、具体的には、−CO−メチル基、−CO−エチル基、−CO−プロピル基、−CO−イソプロピル基、−CO−ブチル基、−CO−イソブチル基、−CO−sec−ブチル基、−CO−tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、−CO−メチル基である。)で置換されていてもよい。)である。)である。)、
(a)水素原子、
(b)C1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基として、さらに好ましくはC1−4アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。)、又は
(c)R8、R9及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基(当該窒素含有飽和ヘテロ環基として、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基(例えば、2−ピペリジル基、4−ピペリジル基等が挙げられる。)、ピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。)である。)、及び−CO−アラルキルオキシ基(当該−CO−アラルキルオキシ基として、具体的には、−CO−ベンジルオキシ基、−CO−フェネチルオキシ基、−CO−1−フェニルエトキシ基、−CO−3−フェニルプロピルオキシ基、−CO−4−フェニルブチルオキシ基、−CO−6−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは−CO−フェネチルオキシ基である。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基(当該C1−6アルキル基として、さらに好ましくはC1−4アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基、イソプロピル基である。)で置換されていてもよい。)、又は
5)ニトリル基である。
「肝臓MTP」とは、肝臓細胞内に存在するMTPである。
「小腸MTPを選択的に阻害する」とは、ある化合物を生体内に投与した場合に小腸以外の部位、例えば肝臓や心臓、特に肝臓のMTP阻害に比較して、少なくとも量的に約5倍以上、好ましくは約10倍以上小腸MTPを阻害することをいう。例えば、小腸MTPを阻害する化合物を生体内に投与した場合に、その化合物が肝臓MTPを実質的に阻害しない量まで代謝されることを意味する。より具体的には、例えば肝S9代謝安定性試験又は血漿中代謝安定性試験に基づいて言うなら、ヒトあるいはハムスター等の哺乳動物の肝S9又は血漿を用いた試験において、約10分又は約60分インキュベーション後の未変化体残存率が、例えば、約50%未満、好ましくは約30%未満、より好ましくは約10%未満、さらにより好ましくは約5%未満であることを意味する。また、例えば小腸S9を用いた代謝安定性試験に基づいて言うなら、ヒトあるいはハムスター等の哺乳動物の小腸S9を用いた試験において、その未変化体残存率が、肝臓S9によるそれと比べて、例えば約5倍以上、好ましくは約10倍以上であることを意味してもよい。なお、未変化体とは、生体内に投与された化合物が生体内で代謝を受けず、化学構造が生体内で変化していない化合物を意味する。本発明化合物は、小腸MTPを選択的に阻害する特性を有する。
本発明化合物又はその薬学的に許容される塩は、薬剤学的に許容される担体と共に、医薬組成物、(好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物である。)、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、VLDL、LDL及びアポリポ蛋白Bから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤の有効成分として含有され得る。
「併用」とは、複数の医薬としての有効成分を組み合わせて使用することを意味し、具体的には、配合剤としての使用、キットとしての使用、各々同一若しくは異なる投与経路により別個に投薬されることを特徴とする組み合わせての使用等が挙げられる。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に本発明に係る医薬組成物又は薬剤等と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
次に、本発明に関わる一般式[1]で示される化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものではないことは勿論である。本発明化合物を製造するに際し、反応の順序は適宜変更し得る。合理的と思われる工程乃至は置換部位から反応を行えばよい。例えば、一般式(B)で表される化合物を導入するに先立って一般式(C)を導入してもよいし、その逆であってもよい。
一般式(1)で表されるアニリン化合物を酸水溶液又は酸水溶液懸濁下で、亜硝酸ナトリウムで処理することによりジアゾニウム塩に変換し、更に、ハロゲン化カリウム又はハロゲン化ナトリウム、好ましくはヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムと反応させることで、一般式(2)で表される化合物を得ることができる(ザンドマイヤー:Sandmeyer反応)。
反応に用いる酸水溶液としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、燐酸等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい酸水溶液は、硫酸と燐酸の混合水溶液である。
反応温度は、約−20℃乃至120℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約10分乃至8時間で、好ましくは約30分乃至4時間である。
一般式(2)で表されるカルボン酸化合物を溶媒中で、オキザリルクロリド又はチオニルクロリドと反応させることにより酸塩化物とした後、溶媒中、塩基の存在下、一般式(D)で表されるアミン化合物と縮合反応させることにより一般式(3)で表される化合物を得ることができる。一般的な酸塩化物とアミンを用いるアミド化反応である。
酸塩化物を得る反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを含むメチレンクロライド、クロロホルム又はトルエンである。
反応温度は、約−20℃乃至120℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約10分乃至8時間で、好ましくは約30分乃至4時間である。
酸塩化物とアミンのアミド化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至80℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
一般式(3)で表される化合物を溶媒中で、パラジウムとリン配位子からなる触媒の存在下、一般式(A)で表される化合物(リフォルマトスキー:Reformatsky反応試薬)とクロスカップリング反応させることで、一般式(4)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒又はN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の極性溶媒である。
反応に用いる触媒としては、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等が挙げられ、好ましくはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライドである。
反応温度は、約−20℃乃至120℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約10分乃至8時間で、好ましくは約30分乃至4時間である。
芳香族に直結するニトロ基の一般的な還元反応である。一般式(4)で表されるニトロ化合物を溶媒中、触媒の存在下、水素添加することにより一般式(5)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブタノール等のアルコール系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブタノール等のアルコール系溶媒、又は前記アルコール系溶媒と、テトラヒドロフラン若しくは/及び水との混合溶媒である。
反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは室温乃至約50℃である。
反応時間は、約30分乃至8日間で、好ましくは約1時間乃至96時間である。
尚、この工程は、一般式(4)で表されるニトロ化合物を、鉄、亜鉛、スズ又は塩化スズ等の金属試薬と、酸の存在下又は非存在下、室温又は加温下で反応させることにより一般式(5)で表される化合物を得ることもできる。
一般的な酸塩化物とアミンの反応であり、一般式(B)で表される酸塩化物を溶媒中、塩基の存在下、一般式(5)で表されるアミン化合物と縮合反応させることにより一般式(6)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至80℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
一般式(6)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、エステルを加水分解させることにより、一般式(7)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブタノール等のアルコール系溶媒;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン及びエタノール又はメタノールとの混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは室温乃至約80℃である。
反応時間は、約1時間乃至24時間で、好ましくは約2.5時間乃至12時間である。
一般的なカルボン酸とフェノールの縮合反応である。一般式(7)で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、一般式(C)で表されるフェノール化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式(8)で表される化合物、すなわち一般式[1]で表される本発明化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、メチレンクロライド又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノピリジンである。
反応に用いる縮合剤としては、WSC塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Pybrop)、場合によっては1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(HOBT)等の酸性添加剤との組み合わせが挙げられ、好ましくは1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩である。
反応温度は、約0℃乃至80℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約1時間乃至48時間で、好ましくは約3時間乃至24時間である。
また、別法として、一般式(7)で表されるカルボン酸化合物を混合酸無水物にし、塩基の存在下、一般式(C)で表されるフェノール化合物と反応させてもよい。
この反応に用いる溶媒及び塩基としては、例えば、前記第4工程前段で挙げられた溶媒及び塩基等が挙げられる。
一般式[1]で表される化合物で、Xが−(CH2)m−NR18−(CH2)n−(ここでm、R18及びnはそれぞれ一般式[1]の式中の定義と同意義である。)である場合について以下に例示する。
一般式(21)で表される化合物を溶媒中で、パラジウム錯体の存在下、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、トリブチルビニルスズ等のトリアルキル−1−アルケニルスズとのスティレ(stille)クロスカップリング反応若しくは、ビニルボロン酸ピナコールエステル、ビニルボロン酸ジブチルエステル等の1−アルケニルボロン酸との鈴木ビニルカップリング反応を行うことで、一般式(22)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブタノール等のアルコール系溶媒;アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒である。
反応に用いるパラジウム錯体としては、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)等が挙げられ、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。また、パラジウム炭素、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、パラジウム(0)ビス(ジベンジリデンアセトン)等を用いる場合は、添加剤としてトリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン、トリ(2−フリル)ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン等を用いる。
反応に用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、1−アルケニルボロン酸との鈴木ビニルカップリング反応を行う場合はこれら塩基のいずれかを用いる。
反応温度は、約−20℃乃至200℃で、好ましくは約0℃乃至150℃である。
反応時間は、約10分乃至24時間で、好ましくは約1時間乃至12時間である。
一般式(22)で表される化合物を溶媒中で、オレフィン類から1,2−ジオールを経由して単離することなく直接アルデヒドやケトン類に導くことで、一般式(23)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;アセトン等の極性溶媒;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトンと水の混合溶媒である。
オレフィン類から、1,2−ジオールを経由して直接アルデヒドやケトン類に導く試薬としては、オゾン−ジメチルスルフィド、メタ過ヨウ素酸ナトリウム−四酸化オスミウム等が挙げられ、好ましくは四酸化オスミウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウムである。なお上記反応は段階的に2ステップに分けて行うこともできる。
反応温度は、約−20℃乃至80℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約10分乃至24時間で、好ましくは約1時間乃至6時間である。
一般式(23)で表される化合物と一般式(E)で表される化合物とを溶媒中で、酸の存在下又は非存在下、還元的アミノ化反応を行うことで、一般式(24)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒である。
反応に用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素−パラジウム炭素等が挙げられ、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
反応に用いる酸としては、酢酸、塩酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは塩酸又は酢酸である。
反応温度は、約−20℃乃至80℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約10分乃至24時間で、好ましくは約30分乃至6時間である。
一般式(24)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、エステルを加水分解させることにより、一般式(25)で表される化合物を得ることができる。なお化合物24で示されるエステルがベンジルエステルの場合は、水素添加反応によりベンジル基を除去することもできる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブタノール等のアルコール系溶媒;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン及びエタノール又はメタノールとの混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは室温乃至約80℃である。
反応時間は、約1時間乃至24時間で、好ましくは約2時間乃至12時間である。
一般的なカルボン酸とフェノールの縮合反応である。一般式(25)で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、一般式(C)で表されるフェノール化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式(26)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、メチレンクロライド又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノピリジンである。
反応に用いる縮合剤としては、WSC塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェ−ト(Pybrop)、場合によっては1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(HOBT)等の酸性添加剤との組み合わせが挙げられ、好ましくは1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩である。
反応温度は、約0℃乃至80℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約1時間乃至48時間で、好ましくは約3時間乃至24時間である。
また、別法として、一般式(25)で表されるカルボン酸化合物を混合酸無水物にし、塩基の存在下、一般式(C)で表されるフェノール化合物と反応させてもよい。
製造方法1の第2工程で得られる一般式(3)で表される化合物を溶媒中で、塩基存在下、一般式(31)で表される化合物と反応させることで、一般式(32)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブタノール等のアルコール系溶媒;アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。
本反応における好ましい溶媒は、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒である。
反応に用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、酢酸ナトリウム、フッ化カリウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
場合によっては添加剤としてヨウ化銅等の銅触媒又は、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒と2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチル等のリン配位子を組み合わせて用いることがある。
反応温度は、約40℃乃至200℃で、好ましくは約80℃乃至150℃である。
反応時間は、約60分乃至24時間で、好ましくは約4時間乃至8時間である。
一般式[1]で表される化合物で、R1が−CO−C1−6アルコキシ基である場合について以下に例示する。
製造方法1の第1工程乃至第3工程に記載の方法と同様にして得られた一般式(41)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、エステルを加水分解させることにより、一般式(42)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブタノール等のアルコール系溶媒;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン及びエタノール又はメタノールとの混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは室温乃至約80℃である。
反応時間は、約1時間乃至24時間で、好ましくは約1時間乃至6時間である。
一般式(42)で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、塩基の存在下、ベンジルブロマイド等のアルキルハライドとの一般的なエステル化反応により一般式(43)で表される化合物を得ることができる。ここではベンジルエステル、p−メトキシベンジルエステル等のアルカリ加水分解以外の条件で脱保護可能なエステルを選ぶ。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは室温乃至約80℃である。
反応時間は、約1時間乃至24時間で、好ましくは約1時間乃至6時間である。
尚、酸を用いて脱保護可能なtert−ブチルエステル、パラジウム等の触媒で脱保護可能なアリルエステル等のエステルを選ぶことも出来る。
芳香族に直結するニトロ基の一般的な還元反応である。一般式(43)で表されるニトロ化合物を溶媒中、酸の存在下又は非存在下、金属試薬の存在下、室温又は加温下で反応させることにより一般式(44)で表されるアミン化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブタノール等のアルコール系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒である。
反応に用いる金属試薬としては、鉄、亜鉛、スズ又は塩化スズ等が挙げられ好ましくは鉄である。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは室温乃至約100℃である。
反応時間は、約30分乃至8日間で、好ましくは約1時間乃至5時間である。
尚、この工程は、ニトロ化合物のエステル基がtert−ブチルエステル、アリルエステル等の水素添加反応で脱保護されないエステル基である場合、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等を用いて水素添加反応させることにより一般式(44)で表される化合物に対応する化合物を得ることもできる。
一般的な酸塩化物とアミンの縮合反応であり、一般式(F)で表される酸塩化物を溶媒中、塩基の存在下、一般式(44)で表されるアミン化合物と縮合反応させることにより一般式(45)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン又は炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、約0℃乃至80℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
エステル基の脱保護反応であり、水素添加反応により脱保護可能なベンジルエステル等の場合は一般式(45)で表されるエステル化合物を溶媒中、触媒の存在下、水素添加することにより一般式(46)で表されるカルボン酸化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブタノール等のアルコール系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブタノール等のアルコール系溶媒、又は前記アルコール系溶媒と、テトラヒドロフランとの混合溶媒である。
反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
反応温度は、約0℃乃至120℃で、好ましくは室温乃至約50℃である。
反応時間は、約30分乃至8時間で、好ましくは約1時間乃至4時間である。
尚、tert−ブチルエステルの場合は酸を用いて、アリルエステルの場合はジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の触媒を用いて脱保護することも出来る。
一般的なカルボン酸とフェノールの縮合反応である。一般式(46)で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、一般式(C)で表されるフェノール化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式(47)で表される化合物、すなわち一般式[1]で表される本発明化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、クロロホルム又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノピリジンである。
反応に用いる縮合剤としては、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Pybrop)、場合によっては1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(HOBT)等の酸性添加剤との組み合わせが挙げられ、好ましくは1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)である。
反応温度は、約0℃乃至80℃で、好ましくは約0℃乃至室温である。
反応時間は、約1時間乃至48時間で、好ましくは約3時間乃至24時間である。
また、別法として、一般式(7)で表されるカルボン酸化合物を混合酸無水物にし、塩基の存在下、一般式(C)で表されるフェノール化合物と反応させてもよい。
6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ニコチン酸の製造
2−クロロ−6−メチルニコチン酸(25.0g)をジメチルホルムアミド(100mL)とクロロホルム(100mL)の混合溶媒に懸濁し、ジメチルアミノピリジン(21.3g)及びメタノール(4.67g)を加えた。最後に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)・塩酸塩(33.5g)を加え室温で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチル(300mL)を加え水、10%塩化アンモニウム、水、飽和食塩水で順に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=1:4)にて精製することにより表題化合物(24.6g)を無色油状物として得た。
2−クロロ−6−メチルニコチン酸 メチル エステル(18.6g)及び4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(22.0g)をエタノール(100mL)とトルエン(100mL)の混合溶媒に溶解し、2M炭酸ナトリウム(100mL)及びテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(2.90g)を加えた。120℃にて3時間、加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル(200mL)を加え、水層を分離し有機層を0.1N 水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=1:4)にて精製することにより表題化合物(25.8g)を無色油状物として得た。
6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ニコチン酸 メチル エステル(7.26g)をメタノール(30mL)に溶解して0℃冷却下、4M 水酸化ナトリウム(7.2mL)を加え45℃で3時間攪拌した。0℃冷却下、水(30mL)を加え1M 塩酸(約30mL)で酸性(pH=3)にすることにより、析出物を得た。ろ取後乾燥し、無色固体として表題化合物(6.5g)を得た。
1H−NMR(δ値、300MHz、CDCl3):2.66(3H,s),7.61(2H,d,J=8.3Hz),7.67(2H,d,J=8.3Hz),7.27(1H,d,J=7.9Hz),8.18(1H,d,J=7.9Hz).
3−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステルの製造
3−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸(3.0g)のメタノール(30mL)溶液に濃硫酸(3mL)を加え5時間加熱還流した。室温まで放冷後減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して表題化合物(2.99g)を得た。
3−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル(1.0g)のTHF(10mL)溶液に、氷冷下N−ブロモスクシンイミド(1.26g)を加え室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製する事により表題化合物(1.16g)を得た。(但し、THFは、テトラヒドロフランを表す。)
3−ブロモ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル(637mg)のアセトン(7mL)溶液に炭酸カリウム(708mg)及びクロロメチルメチルエーテル(412mg)を加え室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製して表題化合物(608mg)を得た。
3−ブロモ−5−フルオロ−4−メトキシメトキシ安息香酸 メチルエステル(300mg)、ビニルボロン酸 ジブチルエステル(226mg)のトルエン(4mL)−エタノール(2mL)溶液に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(36mg)、炭酸ナトリウム(217mg)水溶液(1mL)を加え100℃で8時間加熱攪拌した。反応液を室温まで放冷後不溶物をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=30:1)で精製して表題化合物(190mg)を得た。
3−フルオロ−4−メトキシメトキシ−5−ビニル安息香酸 メチルエステル(185mg)のTHF(2mL)−3N塩酸(1mL)溶液を60℃で3時間加熱攪拌した。室温まで放冷後酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製して表題化合物(121mg)を得た。(但し、THFは、テトラヒドロフランを表す。)
3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ビニル安息香酸 メチルエステル(121mg)及び10%パラジウム炭素(20mg)のTHF(1mL)−メタノール(1mL)懸濁液を室温で終夜中圧水素添加(3kgf/cm2)した。触媒をセライトでろ去し、ろ液を濃縮して表題化合物(121mg)を得た。
1H−NMR(δ値、300MHz、DMSO−D6):1.14(3H,t,J=7.5Hz),2.63(2H,q,J=7.5Hz),3.80(3H,s),7.52(1H,dd,J=1.9,10.9Hz),7.56(1H,s).
3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−メチル安息香酸 メチルエステルの製造
(但し、THFはテトロヒドロフラン、PdCl2(dppf)は(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)を表す。以下同じ。)
3−ブロモ−5−フルオロ−4−メトキシメトキシ安息香酸 メチルエステル(301mg)及び(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(42mg)のジオキサン(5mL)溶液にジメチル亜鉛(2Mトルエン溶液)(2.1mL)を加え120℃で3時間加熱攪拌した。反応液を0℃まで冷却後メタノール(0.3mL)を加えエーテルで希釈し、1M塩酸、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=50:1)で精製して表題化合物(197mg)を得た。
3−フルオロ−4−メトキシメトキシ−5−メチル安息香酸 メチルエステル(194mg)を参考例2e)と同様に処理して表題化合物(140mg)を得た。
1H−NMR(δ値、300MHz、CDCl3):2.30(3H,s),3.88(3H,s),5.55(1H,d,J=4.9Hz),7.62(1H,dd,J=1.9,12.5Hz),7.66(1H,s).
4−ヒドロキシ−5−メチルイソフタル酸 1−エチルエステル 3−メチルエステルの製造
(但し、Etはエチル基、conc.H2SO4は濃硫酸、DMFはジメチルホルムアミド、MOMClはクロロメチルメチルエーテル、Meはメチル基、PdCl2(dppf)は(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)を表す。以下同じ。)
4−ヒドロキシイソフタル酸(10.0g)のエタノール(100mL)溶液に濃硫酸(3.0mL)を加え4時間加熱還流した。室温まで放冷後反応液を氷水に注ぎ、攪拌しながら重曹をpH10〜11になるまで加えた。析出してきた固体をろ去し、ろ液に濃塩酸をpH2〜3になるまで加え析出してきた固体をろ過した。このろ過した固体を再結晶(溶媒の容積比はメタノール:水=2:1)して表題化合物(4.53g)を得た。
4−ヒドロキシイソフタル酸 1−エチルエステル(4.51g)のDMF(36mL)溶液にヨウ化メチル(3.66g)、炭酸水素ナトリウム(2.16g)を加え60℃で2時間攪拌した。室温まで放冷後反応液に水を加え析出してきた固体をろ過して表題化合物(4.20g)を得た。
4−ヒドロキシイソフタル酸 1−エチルエステル 3−メチルエステル(4.51g)を参考例2の工程b)と同様に処理して表題化合物(4.21g)を得た。
5−ブロモ−4−ヒドロキシイソフタル酸 1−エチルエステル 3−メチルエステル(4.20g)を参考例2の工程c)と同様に処理して表題化合物(4.36g)を得た。
5−ブロモ−4−メトキシメトキシイソフタル酸 1−エチルエステル 3−メチルエステル(3.0g)を参考例3の工程a)と同様に処理して表題化合物(1.69g)を得た。
1H−NMR(δ値、300MHz、CDCl3):1.39(3H,t,J=7.2Hz),2.30(3H,s),3.98(3H,s),4.36(2H,q,J=7.2Hz),8.00(1H,s),8.42(1H,d,J=2.2Hz),11.45(1H,s).
4−ヒドロキシ−3−メチル−5−トリフルオロメチル安息香酸 メチルエステルの製造
(但し、Meはメチル基、conc.H2SO4は濃硫酸、NBSはN−ブロモスクシンイミド、THFはテトラヒドロフラン、MOMClはクロロメチルメチルエーテル、PdCl2(dppf)は(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)を表す。以下同じ。)
4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル安息香酸(395mg)のメタノール(5mL)溶液に濃硫酸(0.4mL)を加え6時間加熱還流した。室温まで放冷後減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後濃縮して表題化合物(403mg)を得た。
4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル安息香酸 メチルエステル(394mg)を参考例2の工程b)と同様に処理して表題化合物(412mg)を得た。
3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル安息香酸 メチルエステル(831mg)を参考例2の工程c)と同様に処理して表題化合物(905mg)を得た。
3−ブロモ−4−メトキシメトキシ−5−トリフルオロメチル安息香酸 メチルエステル(500mg)を参考例3の工程a)、工程b)と同様に処理して表題化合物(157mg)を得た。
1H−NMR(δ値、300MHz、CDCl3):2.33(3H,s),3.91(3H,s),5.87−5.89(1H,m),8.02(1H,s),8.08(1H,s).
3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸 メチルエステルの製造
3−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g)を参考例2の工程b)と同様に処理して表題化合物(4.85g)を得た。
水素化ナトリウム(843mg)のTHF(5mL)懸濁液に氷冷下メタノール(675mg)を加え室温で0.5時間攪拌した。この反応液に3−ブロモ−5−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.29g)のジメチルホルムアミド(10mL)、塩化銅(I)(31mg)を加え120℃で4時間加熱攪拌した。室温まで放冷後酢酸エチルで希釈し1N塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製する事により表題化合物(630mg)を得た。
3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド(578mg)、リン酸二水素ナトリウム(1.41g)、アミド硫酸(429mg)のジオキサン(6mL)−水(10mL)溶液に氷冷下亜塩素酸ナトリウム(400mg)の水(3mL)溶液を加えそのまま氷冷下2時間攪拌した。この反応液に塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して表題化合物(586mg)を得た。
3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸(586mg)を参考例5の工程a)と同様に処理して表題化合物(558mg)を得た。
4−(2−イソプロピル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノールの製造
(但し、DMFはジメチルホルムアミド、iPrIはヨウ化イソプロピル、Pd/Cはパラジウム炭素、THFはテトラヒドロフラン、Meはメチル基を表す。以下同じ。)
4−ベンジルオキシベンゾニトリル(2.0g)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液にアジ化ナトリウム(932mg)、塩化アンモニウム(767mg)を加え110℃で終夜加熱攪拌した。室温まで放冷後1N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH約10としジエチルエーテルで洗浄した。この水層に1N塩酸を加え析出してきた固体をろ過して表題化合物(2.29g)を得た。
水素化ナトリウム(96mg)のジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液に氷冷下5−(4−ベンジルオキシフェニル)−2H−テトラゾール(500mg)を加え室温で0.5時間攪拌した。この反応液にヨウ化イソプロピル(405mg)を加え60℃で2時間加熱攪拌した。室温まで放冷後酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製する事により表題化合物(571mg)を得た。
5−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−イソプロピル−2H−テトラゾール(521mg)のTHF(5mL)−メタノール(5mL)溶液に7.5%パラジウム炭素(60mg)を加え水素雰囲気下室温で3.5時間攪拌した。触媒をセライトでろ去し、ろ液を濃縮して表題化合物(352mg)を得た。
1H−NMR(δ値、300MHz、CDCl3):1.70(6H,d,J=6.4Hz),5.09(1H,sept,J=6.4Hz),5.59(1H,s),6.95(2H,d,J=8.7Hz),8.04(2H,d,J=8.7Hz).
2−(4−メトキシカルボニルフェニル)−6−メチルニコチン酸の製造
(但し、BnOHはベンジルアルコール、DMAPは4−ジメチルアミノピリジン、WSCは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、DMFはジメチルホルムアミド、Pd(PPh3)4はテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)、Pd/Cはパラジウム炭素、THFはテトラヒドロフラン、Meはメチル基、Etはエチル基を表す。以下同じ。)
2−クロロ−6−メチルニコチン酸(3.0g)、ベンジルアルコール(2.27g)、4−ジメチルアミノピリジン(2.56g)のDMF(10mL)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)・塩酸塩(4.02g)を加え室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製する事により表題化合物(3.6g)を得た。
2−クロロ−6−メチルニコチン酸 ベンジルエステル(1.0g)、4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(722mg)を参考例1の工程b)と同様に処理することにより表題化合物(1.13g)を得た。
2−(4−メトキシカルボニルフェニル)−6−メチルニコチン酸 ベンジルエステル(1.12g)を参考例7の工程c)と同様に処理して表題化合物(821mg)を得た。
1H−NMR(δ値、300MHz、CDCl3):2.66(3H,s),3.93(3H,s),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.57(2H,d,J=8.3Hz),8.07(2H,d,J=8.3Hz),8.14(1H,d,J=8.3Hz).
4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチル安息香酸 メチルエステルの製造
(但し、NISはN−ヨードスクシンイミド、conc.H2SO4は濃硫酸、MOMClはクロロメチルメチルエーテル、iPr2NETはジイソプロピルエチルアミン、Meはメチル基、THFはテトラヒドロフラン、Pd(PPh3)4はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を表す。以下同じ。)
4−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸 メチルエステル(5.0g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液にN−ヨードスクシンイミド(6.17g)を0℃で加え1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥することにより表題化合物(9.60g)を得た。
4−ヒドロキシ−3−ヨード−5−メトキシ安息香酸 メチルエステル(4.6g)のクロロホルム(30mL)溶液に、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン(3.88g)、クロロメチルメチルエーテル(1.88g)を順に加え室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで1N−塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製する事により表題化合物(2.70g)を得た。
3−ヨード−5−メトキシ−4−メトキシメトキシ安息香酸 メチルエステル(700mg)のTHF(7mL)溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(115mg)、2Mジメチル亜鉛/THF溶液(1.20mL)を加え80℃で30分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、1N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、淡黄色油状物の粗精製物として表題化合物(767mg)を得た。
3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−5−メチル安息香酸 メチルエステル(650mg)のTHF(5mL)溶液に、6N塩酸(5mL)を加え室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して表題化合物(365mg)を得た。
1H−NMR(δ値、300MHz、CDCl3):2.27(3H,s),3.88(3H,s),3.93(3H,s),6.05(1H,s),7.41(1H,d,J=1.8Hz),7.52(1H,d,J=1.8Hz).
3−ヨード−5−メトキシ−4−メトキシメトキシ安息香酸 メチルエステル(500mg)のDMF(5mL)溶液にヨウ化銅(I)(135mg)、フルオロスルフォニル(ジフルオロ)アセティック アシッド メチルエステル(409mg)を加え120℃で2時間攪拌した。更に反応温度を140℃に上げ15分攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、褐色油状物の粗精製物として表題化合物(453mg)を得た。
3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−5−トリフルオロメチル安息香酸 メチルエステル(453mg)のTHF(4mL)溶液に、6N−塩酸(4mL)を加え室温で30分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=4:1から3:1)で精製して表題化合物(186mg)を得た。
1H−NMR(δ値、300MHz、CDCl3):3.92(3H,s),4.01(3H,s),6.50(1H,s),7.69(1H,d,J=1.7Hz),7.91(1H,d,J=1.7Hz).
4−ヒドロキシ−5−メチルイソフタル酸 ジメチルエステルの製造
4−ヒドロキシイソフタル酸(16.0g)のメタノール(150mL)溶液に濃硫酸(5mL)を加え22時間加熱還流した。室温まで放冷し、水(150mL)で希釈し、重曹(15g)を加えた。析出物をろ取し、水/メタノール(溶媒の容積比は1:1)(150mL)、水で順次洗浄後、乾燥することにより表題化合物(17.45g)を得た。
4−ヒドロキシイソフタル酸 ジメチルエステル(10.51g)のTHF(100mL)溶液に、氷冷下N−ブロモスクシンイミド(9.34g)を加え室温で2時間攪拌した。反応液に氷冷下、水(200mL)、飽和重曹水(100mL)を順次加えた。析出物をろ取し、飽和重曹水、水で順次洗浄後、乾燥することにより表題化合物(12.5g)を得た。
5−ブロモ−4−ヒドロキシイソフタル酸 ジメチルエステル(12.3g)のクロロホルム(130mL)溶液に、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン(8.24g)、メトキシメチルクロライド(4.11g)を順に加え室温で終夜攪拌した。反応液を1N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製する事により表題化合物(8.52g)を得た。
5−ブロモ−4−メトキシメトキシイソフタル酸 ジメチルエステル(6.00g)ジオキサン(60mL)溶液に[1,1’ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロルパラヂウム(II)ジクロルメタン コンプレックス(1:1)(600mg)、1Mジメチル亜鉛/ヘキサン溶液(20mL)を加え、120℃で5.5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで放冷後1M塩酸(40mL)を滴下し、酢酸エチル(100mL)で希釈後不溶物をセライトでろ過した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製して表題化合物(2.97g)を得た。
1H−NMR(δ値、300MHz、CDCl3):2.30(3H,s),3.90(3H,s),3.98(3H,s),8.00(1H,d,J=2.3Hz),8.42(1H,d,J=2.3Hz),11.46(1H,s).
3−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ ]フェニル}プロピオン酸 フェニル エステル(化合物1−1)
硫酸(40mL)を水(240mL)に注ぎ0℃に冷やした後に、5−アミノ−2−ニトロ安息香酸(23.6g)を加えた。更に燐酸(200mL)を加え10℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(9.2g)の水溶液(20mL)を15分かけて滴下した。室温で1時間攪拌した後、セライトでろ過後、ろ液をヨウ化カリウム(30g)の水溶液(400mL)に滴下した。室温で終夜攪拌した後、析出する固体をろ取して、表題化合物(30.0g)を得た。
5−ヨード−2−ニトロ安息香酸(15.5g)をクロロホルム(30mL)に溶解し、オキサリルクロライド(13.4g)を0℃で加え、更にDMF(ジメチルホルムアミド)(0.1mL)を加え室温で2時間攪拌した。濃縮後トルエンを加えて再度濃縮した。この濃縮した残留物の酢酸エチル溶液(60mL)を、50(w/w)%ジメチルアミン水溶液(7.5mL)、飽和重曹水(60mL)及びトルエン(60mL)の混合溶液に氷冷下攪拌しながら滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水,飽和食塩水で洗浄後濃縮して、表題化合物(15.3g)を得た。
5−ヨード−N,N−ジメチル−2−ニトロベンズアミド(2.00g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(0.128g)を加えた。0℃に冷却し、3−エトキシ−3−オキソプロピルジンクブロマイド 0.5M溶液(22.5mL)を滴下し室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後酢酸エチル(100mL)に溶解し、1N 塩酸(30mL)、ついで飽和食塩水(30mL)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。更に、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒の容積比は酢酸エチル:ヘキサン=3:2)にて精製して表題化合物(1.52g)を褐色油状物として得た。
3−(3−ジメチルカルバモイル−4−ニトロフェニル)プロピオン酸 エチル エステル(1.52g)をTHF(テトラヒドロフラン)(15mL)とエタノール(15mL)混液に溶解し、7.5(w/w)%パラジウム炭素(300mg)を加え常圧水素下終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し濃縮して表題化合物(0.950g)を淡黄色油状物として得た。
3−(4−アミノ−3−ジメチルカルバモイルフェニル)プロピオン酸 エチル エステル(1.52g)を酢酸エチル(10mL)に溶解しトリエチルアミン(533mg)を加え0℃に冷却し、4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル クロライド(対応するカルボン酸、0.529gから合成)を加え室温で一晩攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比は酢酸エチル:ヘキサン=3:2)にて精製することにより表題化合物(0.843g)を得た。
3−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}プロピオン酸 エチル エステル(0.843g)をエタノール(4mL)に溶かし4N 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え室温で2時間攪拌した。濃縮後1N塩酸を加えて酸性にした後に酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、濃縮することにより表題化合物(0.740g)を無色固体として得た。
4−ジメチルアミノピリジン(30mg)、フェノール(23mg)、3−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}プロピオン酸(100mg)をアセトン(1mL)に溶解した後に、WSC塩酸塩(50mg)を加え室温で1日攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(溶媒の容積比は酢酸エチル:ヘキサン=1:1)して表題化合物(化合物1−1)(0.088g)を無色固体として得た。
4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブタン酸 4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)フェニルエステル(化合物1−2)
4−ヒドロキシ安息香酸(1.0g)のトルエンとTHFの混液(15mL)(溶媒の容積比はトルエン:THF=2:1)にカルボニルジイミダゾール(1.29g)を加え、室温で1時間攪拌した。次にN−ヒドロキシアセトアミド(644mg)を加え150℃で更に2時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して表題化合物(132mg)を得た。
4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)フェノール(64mg)、実施例1−1と同様にして別途合成した4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブタン酸(200mg)を実施例1−1の工程g)と同様に処理(WSC縮合)して表題化合物(化合物1−2)(112mg)を得た。
製造方法1又は実施例1−1と同様にして、表1〜表24に示す実施例1−3乃至1−116の化合物を得た。これらの化合物及び実施例1−1〜1−2の化合物の構造式及びNMR値を表1〜表24に示す。なお、実施例1−3乃至1−116の化合物は、それぞれ化合物1−3乃至1−116に対応する。
4−[2−({3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}メチルアミノ)アセトキシ]安息香酸 メチル エステル(化合物2−1)
a)4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボン酸 (2−ジメチルカルバモイル−4−ビニルフェニル)アミド
4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボン酸 (2−ジメチルカルバモイル−4−ヨードフェニル)アミド(1.32g)のトルエン溶液(15mL)にトリブチルビニルスズ(935mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(142mg)を加え140℃で1.5時間加熱攪拌した。室温まで放冷後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製する事により表題化合物(783mg)を得た。
4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボン酸 (2−ジメチルカルバモイル−4−ビニルフェニル)アミド(774mg)のアセトン(10mL)−水(10mL)混合溶液に四酸化オスミウム(10(w/w)%マイクロカプセル;449mg)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(944mg)を加え室温で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製する事により表題化合物(570mg)を得た。
4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボン酸 (2−ジメチルカルバモイル−4−ホルミルフェニル)アミド(137mg)、N−メチルグリシンメチルエステル・塩酸塩(45mg)のジクロロメタン(2mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(97mg)を加え室温で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はクロロホルム:メタノール=100:1)で精製して表題化合物(120mg)を得た。
({3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}メチルアミノ)酢酸 メチル エステル(120mg)のTHF(1mL)−メタノール(3mL)混合溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL)を加え50℃で2時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えた。この水溶液に氷冷下1N塩酸を少しずつ加えpHを6〜7に調製し、酢酸エチルで4回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して表題化合物(110mg)を得た。
({3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}メチルアミノ)酢酸(107mg)を実施例1−1の工程g)と同様に処理することにより表題化合物(化合物2−1)(62mg)を得た。
1−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸 4−メトキシカルボニルフェニルエステル(化合物3−1)
a)5−クロロ−N,N−ジメチル−2−ニトロベンズアミド
5−ニトロ−2−クロロ安息香酸(1g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(1.14g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノピリジル)カルボジイミド塩酸塩(1.42g)のN,N’−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(0.61g)、トリエチルアミン(1mL)を加え一昼夜攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して表題化合物(1.13g)を得た。
N,N’−ジメチルホルムアミド(20mL)中、5−クロロ−N,N−ジメチル−2−ニトロベンズアミド(1.131g)、4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(0.77mL)、炭酸カリウム(1.4g)を加え100℃、2時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して表題化合物(1.578g)を得た。
1−(3−ジメチルカルバモイル−4−ニトロフェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチル(1.578g)をテトラヒドロフラン(5mL)、エタノール(5mL)に溶解し、7.5(w/w)%パラジウム炭素(0.316g)を加え常圧水素下5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し濃縮して表題化合物を得、そのまま次の反応に利用した。
1−(4−アミノ−3−ジメチルカルバモイルフェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルをトルエン(5mL)に溶解しトリエチルアミン(1.87mL)を加え0℃に冷却し、4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル クロライド(対応するカルボン酸、1.44gから合成)を加え室温で一晩攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はアセトン:ヘキサン=5:1)にて精製して表題化合物(1.287g)を得た。
1−{3−ジメチルカルバモイルー4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ピペリジン−カルボン酸エチル(1.287g)をメタノール(5mL)に溶かし4N水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加え、室温で2時間攪拌した。濃縮後1N塩酸を加えて酸性にし、析出した固体をろ過、水洗して表題化合物(1.064g)を得た。
4−ジメチルアミノピリジン(59mg)、4−メトキシカルボニルフェノールエステル(56mg)、1−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニ−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸(200mg)をアセトン(3mL)に溶解した後に、WSC塩酸塩(85mg)を加え室温で1日攪拌した。反応混合物を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(溶媒の容積比はアセトン:ヘキサン=5:1から3:1)して表題化合物(化合物3−1)(0.124g)を得た。
1−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸 2−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニルエステル(化合物3−2)
4−メトキシカルボニルフェノールエステルの替わりに、3−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェノールエステルを用いて、実施例3−1と同様の反応を行い、1−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸 2−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニルエステル(化合物3−2)を得た。
実施例3−1及び実施例3−2で得られた化合物の構造式及びNMR値を表26に示す。
3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−(4−メトキシカルボニルフェニル)−6−メチルピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチルエステル(化合物4−1)
a)4−(3−ジメチルカルバモイル−4−ニトロフェニル)ブタン酸
4−(3−ジメチルカルバモイル−4−ニトロフェニル)ブタン酸 エチルエステル(1.5g)を実施例1―1の工程f)と同様に処理(加水分解)して表題化合物(1.37g)を得た。
4−(3−ジメチルカルバモイル−4−ニトロフェニル)ブタン酸(1.37g)のDMF(10mL)溶液に、炭酸カリウム(880mg)、ベンジルブロマイド(922mg)を加え60℃で3.5時間加熱攪拌した。室温まで放冷後水を加え酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して表題化合物(1.39g)を得た。
4−(3−ジメチルカルバモイル−4−ニトロフェニル)ブタン酸 ベンジルエステル(1.39g)のTHF(5mL)、エタノール(15mL)、水(5mL)の混合溶液に塩化アンモニウム(1.0g)を加え100℃に加熱後、鉄(838mg)を2回に分けて加え更に1.5時間加熱還流した。室温まで放冷後、セライトでろ過しろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して表題化合物(1.14g)を得た。
2−(4−メトキシカルボニルフェニル)−6−メチルニコチン酸(322mg)、DMF(1滴)のクロロホルム(3mL)溶液に氷冷下オキサリルクロライド(0.21mL)を加えそのまま1時間攪拌し、濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、4−(4−アミノ−3−ジメチルカルバモイルフェニル)ブタン酸 ベンジルエステル(400mg)、トリエチルアミン(273mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に氷冷下ゆっくり滴下した。室温で終夜攪拌後、酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒の容積比はヘキサン:アセトン=2:1)で精製して表題化合物(582mg)を得た。
4−{3−[4−(3−ベンジルオキシカルボニルプロピル)−2−ジメチルカルバモイルフェニルカルバモイル]−6−メチルピリジン−2−イル}安息香酸 メチルエステル(579mg)を参考例7の工程c)と同様に処理して表題化合物(507mg)を得た。
4−{3−[4−(3−カルボキシプロピル)−2−ジメチルカルバモイルフェニルカルバモイル]−6−メチルピリジン−2−イル}安息香酸 メチルエステル(1.0g)、3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル安息香酸 メチルエステル(390mg)を実施例1−1の工程g)と同様に処理して表題化合物(化合物4−1)(1.24g)を得た。
製造方法4又は実施例4−1と同様にして、表27に示す実施例4−2乃至4−4の化合物を得た。実施例4−1乃至4−4の化合物の構造式及びNMR値を表27に示す。なお、実施例4−2乃至4−4の化合物は、それぞれ化合物4−2乃至4−4に対応する。
MTPによるリポソーム間トリグリセライド(TG)転送活性抑制試験
ヒト小腸マイクロソーム(Tissue Transforming Technologies社製)よりMicrosomal Triglyceride Transfer Protein(MTP)を以下のように精製した。ヒト小腸マイクロソームについて、10mM リン酸緩衝液(300mL、pH6.8)中にて、約4℃下、約2時間の透析を2回、さらに12時間以上透析を1回行った。透析後、4℃、15000×gにて5分間遠心分離し、上清を回収した。FPLCシステムを用いて、ジエチルアミノエチル(DEAE)セファロースカラム(Pharmacia社製)により、先に回収した透析後の上清からMTPを精製し、下記試験に使用した。
まず、ドナーを調製するために3H標識されたホスファチジルコリンを含有するホスファチジルコリン溶液、カルジオリピン溶液及び14C標識されたトリオレインを含有するトリオレイン溶液(それぞれ適当な有機溶媒に溶解済み)を、又は、アクセプターを調製するために3H標識されたホスファチジルコリンを含有するホスファチジルコリン溶液及びカルジオリピン溶液(それぞれ適当な有機溶媒に溶解済み)を、窒素通気下で揮発させ、そこに反応用緩衝液(1mM EDTA・Na2、40mM NaCl及び0.5(w/v)% bovine serum albuminを含む15mM Tris−HCl緩衝液、pH7.4)を適量添加し、乳濁させた。この乳濁液を氷冷下にて超音波処理した。159000×g、4℃で2時間遠心分離した後の上清を各々ドナー又はアクセプターとした。
阻害率(%)=(1−((被験物質群の放射能量−ブランク群の放射能量)/(DMSO群の放射能量−ブランク群の放射能量)))×100
これより50%阻害率を示す濃度(IC50)を求めた。
結果を表28〜表32に示す。表28〜表32中、「+++」は、IC50値が10nM未満であることを示し、「++」は、IC50値が10nM乃至100nM未満であることを示し、「+」は、IC50値が100nM乃至1000nMであることを示す。
肝S9中代謝安定性試験
ヒトの肝S9(終濃度:2mg protein/mL)を100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4、β−nicotinamide adenine dinucleotide phosphate:1.3mM、D−glucose−6−phosphate:3.3mM、塩化マグネシウム:3.3mM、glucose−6−phosphate dehydrogenase:0.4U/mLを含む)に懸濁し、さらにDMSOにて溶解した被験物質と混合した。37℃にて0、10及び60分インキュベート後、ギ酸(終濃度0.1%)を含むアセトニトリルを加え、遠心分離した上清中の被験物質(未変化体)を高速液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー(LC/MS)を用いて測定した。得られた測定値より、残存率(%)を以下の式にて算出した。
残存率(%)=インキューベート後(0、10あるいは60分)の被験物質量/インキューベート0分時の被験物質量 × 100
血漿中代謝安定性試験
ヒトあるいは動物種(マウス及びハムスター)の血漿にDMSOにて溶解した被験物質を混合し、37℃にてインキュベートした。0、10及び60分後、ギ酸(終濃度0.1%)を含むアセトニトリルを加え、遠心分離した上清中の被験物質(未変化体)を高速液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー(LC/MS)を用いて測定した。得られた測定値より、残存率(%)を以下の式にて算出した。
残存率(%)=インキューベート後(0、10あるいは60分)の被験物質量/インキューベート0分時の被験物質量 × 100
なお、表中、Buf.残存率は、下記に示す緩衝液(pH7.4)中の安定性試験により求めた。
100mMリン酸カリウム緩衝液とアセトニトリルを7:3(v/v)の割合で混合した溶液にDMSOにて溶解した被験物質を混合し、37℃にてインキュベートした。0、10及び60分後、ギ酸(終濃度0.1%)を含むアセトニトリルを加え遠心した後、被験物質(未変化体)を高速液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー(LC/MS)を用いて測定した。得られた測定値より、Buf.残存率(%)を以下の式にて算出した。
〔数4〕
Buf.残存率(%) = インキューベート後(0、10あるいは60分)の被験物質量/インキューベート0分時の被験物質量
× 100
従って、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、小腸のMTP活性を選択的に抑制することにより脂質吸収を低下させ、それにより、血液中のトリグリセライド、コレステロール及びLDL等のリポ蛋白の調節や細胞の脂質調節を可能とした。更には、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、肝臓のMTPに作用しないことから、トリグリセライドの肝臓への蓄積を起こさず、副作用である脂肪肝の発症を抑えることが期待できる。よって、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、今までのMTP阻害剤よりも体内での消失が非常に速やかであることによる副作用のないMTP阻害剤、すなわち小腸のMTPのみを実質的に阻害する高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬、更には膵炎、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症等の治療薬又は予防薬となる。
化合物1−1の代わりに化合物1−2乃至1−123、化合物2−1、化合物3−1乃至3−2、又は化合物4−1乃至4−4を用いて上記製剤例1と同様にカプセル剤を製造する。
化合物1−1の代わりに化合物1−2乃至1−123、化合物2−1、化合物3−1乃至3−2、又は化合物4−1乃至4−4を用いて上記製剤例3と同様に錠剤を製造する。
Claims (26)
- 下記一般式[1]で表されるエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
R1は、
1)ハロゲン原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C1−6アルコキシ基、又は
4)−CO−C1−6アルコキシ基であり;
(ここで、上記2)、3)及び4)におけるC1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基は、下記グループAから選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。)
R2は、
1)水素原子、又は
2)C1−6アルキル基であり;
(ここで、上記2)におけるC1−6アルキル基は、下記グループAから選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。)
R3、R4及びR5は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)下記グループBから選ばれる置換基であり;
R6及びR7は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、又は
3)R6、R7及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和へテロ環基であり;
(ここで、上記2)におけるC1−6アルキル基は、下記グループAから選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。上記3)における単環からなる窒素含有飽和へテロ環基は、下記グループA及びC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。)
環A、環B及び環Cは、それぞれ同一又は異なって、
1)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
2)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基であり;
−X−は、
1)−(CH2)l−(式中lは、1乃至4の整数である。)、
2)−(CH2)m−NR18−(CH2)n−(式中R18は、C1−6アルキル基であり、m及びnは、それぞれ同一又は異なって、0乃至2の整数である。)、又は
3)
である(ここで、上記2)におけるC1−6アルキル基は、下記グループAから選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。)]。
[グループA]
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)C1−6アルコキシ基、
4)−NR8R9(式中、R8及びR9は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)C1−6アルキル基、又は
(c)R8、R9及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。)、
5)−CONR8R9(式中、R8及びR9は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又はR8、R9及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。)、
6)−COR10(式中、R10は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、又は
(d)C1−6アルコキシ基である。)、
7)−NR11COR10(式中、R10は、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、又はC1−6アルコキシ基である。R11は、
(a)水素原子、又は
(b)C1−6アルキル基である。)、
8)−NR11CONR8R9(式中、R8及びR9は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又はR8、R9及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。R11は、水素原子、又はC1−6アルキル基である。)、
9)−NR11SO2R12(式中、R11は、水素原子、又はC1−6アルキル基である。R12は、C1−6アルキル基である。)、及び
10)−SO2R12(式中、R12は、C1−6アルキル基である。)。
(ここで、上記1)乃至10)におけるC1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基は、更にグループAから選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。上記4)、5)又は8)における単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環は、更にグループA及びC1−6アルキル基から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい。)
[グループB]
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
4)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
5)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
6)アラルキル基(当該アラルキル基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
7)アラルキルオキシ基(当該アラルキルオキシ基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
8)−COR13(式中、R13は、
(a)水酸基、
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
(c)前記グループA、前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、アラルキルオキシ基(当該アラルキルオキシ基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、−CO−アラルキルオキシ基(当該アラルキルオキシ基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、並びに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基(当該複素環基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
(e)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
(f)アラルキル基(当該アラルキル基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
(g)アラルキルオキシ基(当該アラルキル基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
(h)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、又は
(i)−OR19(式中、R19は、炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、或いは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基(当該複素環基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)である。)
9)−NR14R15(式中、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
(c)R14、R15及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。)、
10)−CONR14R15(式中、R14及びR15は、前記と同意義である。)、
11)−NR16COR13(式中、R13は、前記と同意義である。R16は、
(a)水素原子、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)、
12)−NR16CONR14R15(式中、R14、R15及びR16は、前記と同意義である。)、
13)−SR17(式中、R17は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいシクロアルキル基である。)、
14)−SOR17(式中、R17は、前記と同意義である。)、
15)−SO2R17(式中、R17は、前記と同意義である。)、
16)−SO2NR14R15(式中、R14及びR15は、前記と同意義である。)、
17)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
18)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基(当該複素環基は、前記グループA、並びに、前記グループA及び−CO−アラルキルオキシ基(当該アラルキルオキシ基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、
19)アリールオキシ基(当該アリールオキシ基は、前記グループA及び前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されていてもよい。)、及び
20)ニトリル基。 - 一般式[1]における−X−のベンゼン環上の置換位置が、h位である請求の範囲第1項記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 下記一般式[2]
R1’は、
1)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
2)−CO−C1−6アルコキシ基であり;
R2’は、
1)水素原子、又は
2)C1−6アルキル基であり;
R3’、R4’及びR5’は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)−COR13’(式中、R13’は、
(a)水酸基、
(b)C1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は
(1)水酸基、
(2)フェニル基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
(3)−NR11’CO−C1−6アルキル基(式中R11’は、水素原子又はC1−6アルキル基である。)、
(4)−CO−NR8’R9’(式中、R8’及びR9’は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、C1−6アルキル基、又はR8’、R9’及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。)、
(5)−CO−C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい。)、
(6)ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基及び−CO−C1−6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、及び
(7)ピリジル基、テトラゾリル基、及びチエニル基より選ばれる複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基で置換されていてもよい。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。)、又は
(d)−OR19’(式中、R19’は、炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又はピペリジル基(当該ピペリジル基は、−CO−C1−6アルキル基で置換されていてもよい。)である。)である。)
6)オキサジアゾリル基及びテトラゾリル基より選ばれる複素環基(当該複素環基は、−CONR8’R9’(式中、R8’及びR9’は、前記と同意義である。)、及び−CO−アラルキルオキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよい。)、又は
7)ニトリル基であり;
R6’及びR7’は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、又は
3)R6’、R7’及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和へテロ環基であり;
Y1、Y2及びY3は、それぞれ同一又は異なって、
1)炭素原子、又は
2)窒素原子であり;
−X’−は、
1)−(CH2)l−(式中lは、1乃至3の整数である。)、
2)−CH2−NR18’−CH2−(式中R18’は、C1−6アルキル基である。)、又は
3)
で表される請求の範囲第1項記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 下記一般式[3]
R1”は、
1)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
2)−CO−C1−6アルコキシ基であり;
R2”は、
1)水素原子、又は
2)C1−6アルキル基であり;
R3”、R4”及びR5”は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
4)C1−6アルコキシ基、又は
5)−COR13”(式中、R13”は、C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は
(1)フェニル基、
(2)−CO−NR8”R9”(式中、R8”及びR9”は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、C1−6アルキル基である。)、もしくは
(3)ピリジル基、テトラゾリル基、及びチエニル基より選ばれる複素環基(当該複素環基は、同一又は異なってもよい1以上のC1−6アルキル基で置換されていてもよい。)より選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい。)
であり;
R6”及びR7”は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、又は
3)R6”、R7”及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和へテロ環基であり;
Y2及びY3は、それぞれ同一又は異なって、
1)炭素原子、又は
2)窒素原子
である。]
で表される請求の範囲第1項記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 下記群より選ばれる請求の範囲第1項記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
(1){3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸 フェニル エステル、
(2){3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸 4−フルオロフェニル エステル、
(3)3−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}プロピオン酸 フェニル エステル、
(4)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 メチル エステル、
(5)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 エチル エステル、
(6)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 イソプロピル エステル、
(7)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 プロピル エステル、
(8)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(5−メチル−4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 メチル エステル、
(9)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)−3−フルオロ 安息香酸 メチル エステル、
(10)3−クロロ−4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 メチル エステル、
(11)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −3−メトキシ 安息香酸 メチル エステル、
(12)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ)安息香酸 メチル エステル、
(13)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −2−メチル 安息香酸 メチル エステル、
(14)4−(4−{3−(ピロリジン−1−カルボニル) −4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 メチル エステル、
(15)3−フルオロ−4−(4−{3−(ピロリジン−1−カルボニル)−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 エチル エステル、
(16)1−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸 4−メトキシカルボニルフェニル エステル、
(17)1−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸 2−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニル エステル、
(18)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −2−メトキシ 安息香酸 メチル エステル、
(19)4−[2−({3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}メチルアミノ)アセトキシ]安息香酸 メチル エステル、
(20)2−クロロ−4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 メチル エステル、
(21)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ベンゾイルアミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 メチル エステル、
(22)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −3−トリフルオロメチル 安息香酸 メチル エステル、
(23)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −2−トリフルオロメチル 安息香酸 メチル エステル、
(24)4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}酪酸 4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)フェニル エステル、
(25)4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}酪酸 4−アセチルフェニル エステル、
(26)4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}酪酸 4−シアノフェニル エステル、
(27)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 ベンジル エステル、
(28)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸、
(29)4−(4−{3−(モルホリン−4−カルボニル) −4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸 メチル エステル、
(30)4−(3−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}プロピオニルオキシ) 安息香酸 メチル エステル、
(31)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−4−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 メチル エステル、
(32)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−4−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 イソプロピル エステル、
(33)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 メチル エステル、
(34)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 イソプロピル エステル、
(35)5−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]ピリジン−2−カルボン酸 メチル エステル、
(36)4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)イソフタル酸 ジメチル エステル、
(37)3−クロロ−4−(4−{3−ジメチルカルバモイル−4−[(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)−5−メチル安息香酸 メチル エステル、
(38)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル、
(39)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 メチル エステル、
(40)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 イソプロピル エステル、
(41)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−フルオロ−5−メトキシ安息香酸 イソプロピル エステル、
(42)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3,5−ジメトキシ安息香酸 メチル エステル、
(43)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−エトキシ安息香酸 メチル エステル、
(44)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−フルオロ−5−メチル安息香酸 メチル エステル、
(45)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−エチル−5−フルオロ安息香酸 メチル エステル、
(46)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3,5−ジメトキシ安息香酸 エチル エステル、
(47)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3,5−ジメトキシ安息香酸 イソプロピル エステル、
(48)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−メチル−5−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル、
(49)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−(4−メトキシカルボニルフェニル)−6−メチルピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチルイソフタル酸 ジメチル エステル、
(50)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−メトキシ−5−メチル安息香酸 メチル エステル、
(51)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−メトキシ−5−トリフルオロメチル安息香酸 メチル エステル、
(52)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 エチル エステル、
(53)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−エトキシ−5−メトキシ安息香酸 メチル エステル、
(54)3−ブロモ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 メチル エステル、
(55)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−エチルイソフタル酸 ジメチル エステル、
(56)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチルイソフタル酸 1−エチルエステル 3−メチルエステル、
(57)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシイソフタル酸 ジメチル エステル、
(58)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシイソフタル酸 1−エチルエステル 3−メチルエステル、
(59)2’−{2−ジメチルカルバモイル−4−[3−(4−メトキシカルボニルフェノキシカルボニル)プロピル]フェニルカルバモイル}ビフェニル−4−カルボン酸 メチル エステル、
(60)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−(4−メトキシカルボニルフェニル)−6−メチルピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル、
(61)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[2−(4−メトキシカルボニルフェニル)−6−メチルピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 メチル エステル、
(62)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル スルホン酸塩、
(63)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 メチル エステル スルホン酸塩、
(64)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3,5−ジメトキシ安息香酸 メチル エステル スルホン酸塩、
(65)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル ベンゼンスルホン酸塩、
(66)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル メタンスルホン酸塩、
(67)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル トルエン−4−スルホン酸塩、
(68)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩、
(69)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 メチル エステル 塩酸塩、
(70)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 イソプロピル エステル 硫酸塩、
(71)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3,5−ジメチル安息香酸 メチル エステル、
(72)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3,5−ジメチル安息香酸 メチル エステル、
(73)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−メチル安息香酸 メチル エステル、
(74)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−エチル安息香酸 メチル エステル、
(75)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−イソプロピル安息香酸 メチル エステル、
(76)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−メチル安息香酸 メチル エステル、
(77)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]イソフタル酸 ジメチル エステル、
(78)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 エチル エステル、
(79)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]イソフタル酸 1−イソプロピルエステル 3−メチルエステル、
(80)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−エチル安息香酸 メチル エステル、
(81)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−イソプロピル安息香酸 メチル エステル、
(82)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 プロピル エステル、
(83)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 2−イソプロポキシエチル エステル、
(84)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 2−アセチルアミノエチル エステル、
(85)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 ベンジルオキシカルボニルメチル エステル、
(86)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 4−クロロベンジル エステル、
(87)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 ベンジル エステル、
(88)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 イソプロピル エステル、
(89)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 ピリジン−2−イルメチル エステル、
(90)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 ピリジン−3−イルメチル エステル、
(91)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 ピリジン−4−イルメチル エステル、
(92)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 ジメチルカルバモイルメチル エステル、
(93)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 メトキシカルボニルメチル エステル、
(94)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 3−クロロベンジル エステル、
(95)4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)酪酸 4−プロピオニルフェニル エステル、
(96)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 2−ベンジルオキシエチル エステル、
(97)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 3−ベンジルオキシプロピル エステル、
(98)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル エステル、
(99)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 3−ヒドロキシプロピル エステル、
(100)4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)酪酸 4−ブチリルフェニル エステル、
(101)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 ピリジン−3−イルメチル エステル、
(102)4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)酪酸 4−(2−メチル−2H−テトラゾールー5−イル)フェニル エステル、
(103)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 4−メトキシベンジル エステル、
(104)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 3−メトキシベンジル エステル、
(105)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 チオフェン−2−イルメチル エステル、
(106)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 チオフェン−3−イルメチル エステル、
(107)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 6−メチルピリジン−2−イルメチル エステル、
(108)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 6−メチルピリジン−2−イルメチル エステル、
(109)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 イソプロポキシカルボニルメチル エステル、
(110)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 4−(t−ブトキシカルボニル)ベンジル エステル、
(111)4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)酪酸 4−(2−ベンジルオキシカルボニルメチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル エステル、
(112)4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)酪酸 4−(2−ジメチルカルバモイルメチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル エステル、
(113)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 1−フェニルエチル エステル、
(114)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 インダン−1−イル エステル、
(115)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル エステル、
(116)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸 1−アセチルピペリジン−4−イル エステル、
(117)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチルイソフタル酸 ジメチル エステル、
(118)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチルイソフタル酸 1−イソプロピルエステル 3−メチルエステル、
(119)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メチル安息香酸 エチル エステル、
(120)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 ジメチルカルバモイルメチル エステル、
(121)3−クロロ−4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシ安息香酸 2−アセチルアミノエチル エステル、
(122)4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{(4’−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニル)アミノ}フェニル)酪酸 4−(2−イソプロピル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル エステル、
(123)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−エチルイソフタル酸 1−エチルエステル 3−メチルエステル、
(124)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−メトキシイソフタル酸 3−メチルエステル 1−プロピルエステル、
(125)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−メトキシ−5−(1−メトキシビニル)安息香酸 エチル エステル、
(126)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−メトキシ−5−メチル安息香酸 エチル エステル、
(127)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−エチル−5−メトキシ安息香酸 メチル エステル、
(128)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−メトキシ−5−メチル安息香酸 イソプロピル エステル、
(129)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−3−エチル−5−メトキシ安息香酸 エチル エステル、及び
(130)4−[4−(3−ジメチルカルバモイル−4−{[6−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボニル]アミノ}フェニル)ブチリルオキシ]−5−イソプロピルイソフタル酸 ジメチル エステル。 - 請求の範囲第1項乃至第5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求の範囲第1項乃至第5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物。
- 請求の範囲第1項乃至第5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とするミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤。
- 請求の範囲第1項乃至第5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とするトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、VLDL、LDL及びアポリポ蛋白Bから選ばれる少なくとも1種の血液中脂質パラメータの低下剤。
- 薬学的に有効量の請求の範囲第1項乃至第5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療方法又は予防方法。
- 薬学的に有効量の請求の範囲第1項乃至第5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とするミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害方法。
- 薬学的に有効量の請求の範囲第1項乃至第5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とするトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、VLDL、LDL及びアポリポ蛋白Bから選ばれる少なくとも1種の血液中脂質パラメータの低下方法。
- 請求の範囲第6項又は第7項に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる或いは使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
- 高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患を治療又は予防する医薬を製造するための請求の範囲第1項乃至第5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- ミクロソームトリグリセライド転送タンパクを阻害する医薬を製造するための請求の範囲第1項乃至第5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、VLDL、LDL及びアポリポ蛋白Bから選ばれる少なくとも1種の血液中脂質パラメータを低下させる医薬を製造するための請求の範囲第1項乃至第5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用するための、請求の範囲第6項又は第7項に記載の医薬組成物。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤 - 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用するための、請求の範囲第8項に記載のミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤 - 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用するための、請求の範囲第9項に記載のトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、VLDL、LDL及びアポリポ蛋白Bから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤 - 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用することをさらに含む、請求の範囲第10項に記載の高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療方法又は予防方法。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤 - 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用することをさらに含む、請求の範囲第11項に記載のミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害方法。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤 - 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用することをさらに含む、請求の範囲第12項に記載のトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、VLDL、LDL及びアポリポ蛋白Bから選ばれる血液中脂質パラメータの低下方法。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤 - 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用するための、請求の範囲第6項又は第7項に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤 - 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用するための、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患を治療又は予防する医薬を製造するための請求の範囲第1項乃至第5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤 - 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用するための、ミクロソームトリグリセライド転送タンパクを阻害する医薬を製造するための請求の範囲第1項乃至第5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤 - 下記グループ(1)乃至(4)より選ばれる薬剤と併用するための、トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、VLDL、LDL及びアポリポ蛋白Bから選ばれる少なくとも1種の血液中脂質パラメータを低下させる医薬を製造するための請求の範囲第1項乃至第5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(1)高脂血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び/又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び/又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び/又は予防剤
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