RU2431480C2 - Сложноэфирные производные и их медицинское применение - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к сложному эфиру, представленному формулой [2], где R^1' представляет собой 1) C₁-С₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или 2) -CO-C₁-С₆ алкокси; R^2' представляет собой 1) водород или 2) C₁-С₆ алкил, R^3', R^4' и R^5' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) водород, 2) галоген, 3) C₁-С₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, 4) C₁-С₆ алкокси, 5) -COR^13', где R^13' представляет собой (а) гидрокси, (b) C₁-С₆ алкил, (с) C₁-С₆ алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из (1) гидрокси, (2) C₁-С₆ алкокси, который является необязательно замещенным фенилом, (3) -NR^11'CO-C₁-C₆ алкила, где R^11' представляет собой водород, (4) -CONR^8'R^9', где R^8' и R^9' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, C₁-С₆ алкил, (5) -CO-C₁-С₆ алкокси, необязательно замещенного фенилом, (6) фенила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из галогена, C₁-С₆ алкокси и -CO-C₁-С₆ алкокси, и (7) гетероцикла, выбранного из пиридила, тиенила и

которые, все, могут быть замещенными одинаковыми или разными одной или более C₁-С₆ алкильными группами, или (d) -OR^19', где R^19' представляет собой группу

или группу

или пиперидил, который является необязательно замещенным -CO-C₁-С₆ алкилом, 6) гетероцикл, выбранный из оксадиазолила и тетразолила, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным С₁-С₆ алкилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из -CONR^8'R^9' (R^8' и R^9' имеют такие же значения, как определенные выше) и -СО-аралкилокси, или 7) нитрил; R^6' и R^7' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) C₁-С₆ алкил или 2) азотсодержащий 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R^6', R^7' и смежный атом азота взяты вместе, и необязательно включающие кислород в качестве гетероатома; Y¹, Y², Y³ являются одинаковыми или разными и представляют собой 1) все атомы углерода или 2) один из Y¹, Y², Y³ представляют собой атом азота, а другие являются атомами углерода; Y⁴ представляют собой атом углерода или азота;

-Х^'- представляет собой 1) -(CH2)₁, где 1 представляет собой целое число от 1 до 3,

2) -СН₂-NR^18'-СН₂-, где R^18' представляет собой C₁-С₆ алкил, или 3)

или к его фармацевтически приемлемой соли. Соединения, представленные формулой [2], пригодны в качестве средства для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета и гипертензии или подобных заболеваний, поскольку выводятся из организма очень быстро и обладают превосходной МТР ингибирующей активностью. 13 н. и 10 з.п. ф-лы, 32 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новому сложноэфирному производному, а также к фармацевтической композиции, содержащей новое сложноэфирное производное, которое селективно ингибирует микросомальный триглицеридпереносящий белок (далее представлен также сокращенно как MTP) в тонкой кишке, или его соль. Кроме того, настоящее изобретение относится к средству для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии, содержащему новый сложный эфир или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента, которое селективно ингибирует MTP в тонкой кишке. Настоящее изобретение относится также к средству для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии, обладающему новым действием, которое не было известно ранее.

Известно, что гиперлипидемия, диабет, гипертензия или тому подобное является одним из факторов риска для артериосклероза. Гиперлипидемия - это состояние, когда концентрация липида, такого как холестерин, в крови аномально высока. Типы гиперлипидемии включают, в зависимости от причины, первичную гиперлипидемию, вызванную генетическими нарушениями в ферменте, белке, липопротеине и тому подобном, которые принимают участие в метаболизме липопротеина низкой плотности (ЛНП; LDL), вторичная гиперлипидемия, обусловленная различными заболеваниями или введением лекарственных средств, и приобретенная гиперлипидемия, в основном возникающая от переедания.

Липид, взятый из пищи, всасывается в тонкой кишке под действием желчной кислоты и секретируется через лимфатические сосуды в виде хиломикрона в крови. Триглицеридная (ТГ; TG) часть секретированных хиломикронов гидролизуется до свободных жирных кислот под действием липопротеинлипазы (ЛПЛ; LPL), находящейся в капиллярных сосудах, превращаясь в ремнанты хиломикронов с высоким содержанием эфира холестерина (ЭХ; CE), которые затем всасываются в печени через посредство рецептора ремнантов хиломикронов в печени. Далее, в печени абсорбированный ремнант хиломикронов и свободные жирные кислоты превращаются в ЭХ и ТГ соответственно, которые затем вместе с аполипопротеином В, синтезированным на шероховатом эндоплазматическом ретикулуме, образуют липопротеин очень низкой плотности (ЛОНП; VLDL). ЛОНП переносится к аппарату Гольджи, модифицируется и секретируется вне клеток, становясь под действием ЛПЛ липопротеином промежуточной плотности (ЛПП; IDL). ЛПП под действием печеночной триглицеридлипазы (ПТГЛ; HTGL) превращается в ЛНП и образовавшиеся липиды распространяются в периферические ткани.

Уже давно известно, что во время описанного выше образования хиломикрона в тонкой кишке или ЛОНП в печени в микросомальных фракциях тонкой кишки или печени существует белок, обладающий ТГ- или ЭХ-переносной активностью. Указанный белок, а именно MTP (микросомальный триглицеридпереносящий белок: далее представлен также сокращенно как MTP), был очищен и выделен из микросомальных фракций бычьей печени Wetterau et al. в 1985 г. (Wetterau J.R. et al. Chem. Phys. Lipids 38, 205-222(1985)). Однако MTP стал привлекать большое внимание в области клинической медицины лишь после того, как в 1993 г. стало известно, что причиной бета-липопротеинемии является дефицит MTP. Другими словами, болезнь отличается тем, что хотя гены, связанные с аполипопротеином В, нормальны, аполипопротеин В обнаруживается в сыворотке с трудом, уровень холестерина в сыворотке составляет 50 мг/дл или ниже, уровень триглицерида в сыворотке крайне низок. Данные сведения показали, что MTP является неотъемлемым белком, вовлеченным в процесс взаимодействия между аполипопротеином В и ТГ или ЭХ, т.е. образования ЛОНП или хиломикрона, и играет важную роль в их секреции. Поэтому возникла мысль, что ингибиторы MTP могут стать превосходным антигиперлипидемическим средством, которое может ингибировать продукцию липопротеинов, таких как хиломикрон, ЛОНП и тому подобное. Кроме того, ингибируя MTP в тонкой кишке и тем самым угнетая продукцию хиломикрона, можно ожидать, что будет подавляться чрезмерное всасывание триглицеридов, ответственных за гиперлипидемию, что приведет к созданию нового типа антигиперлипидемических средств.

Поскольку липид от природы нерастворим в воде, то липид в крови объединяется с гидрофильным белком, известным как аполипопротеин, и существует в виде так называемого липопротеина. Все ЛОНП, ЛПП, ЛНП или хиломикрон и т.д., связанные с гиперлипидемией, представляют собой липопротеин.

MTP существует в микросомных фракциях гепатоцитов и кишечных эпителиальных клеток и катализирует перенос ТГ или ЭХ в клетках. В печени и тонкой кишке, вместе с синтезом аполипопротеина В (аполипопротеина В100 в печени и аполипопротеина В48 в тонкой кишке), ТГ и ЭХ объединяются с соответствующим аполипопротеином В вследствие переносной активности MTP с образованием ЛОНП или хиломикрона. В результате указанные липопротеины секретируются вне клеток в виде ЛОНП в печени или хиломикрона в тонкой кишке. Следует сказать, что MTP обязателен для конструирования указанных липопротеинов. То есть, если блокировать активность MTP, то будет ингибирован перенос липида, такого как ТГ и ЭХ и т.д., благодаря чему может быть ингибировано образование липопротеина.

С другой стороны, известно, что, главным образом, ЛНП тесно связан с развитием артериосклероза. То есть, проникая через эндотелий кровеносных сосудов, ЛНП откладывается в межклеточном матриксе стенки сосуда, где происходит окислительная денатурация и пероксиды липида или денатурированные белки индуцируют ряд воспалительных реакций. В результате имеют место эмиграция макрофагов в кровеносных сосудах, ведущая к отложению липида или образованию слоев пенистых клеток, миграция или пролиферация клеток гладких мышц и увеличение межклеточного матрикса и т.д., что приводит к росту атеросклеротической бляшки. На основании сказанного выше можно предположить, что можно предупреждать или лечить артериосклероз, болезни коронарных артерий или гипертензию, снижая уровень ЛНП.

Как уже упоминалось, возможно ингибировать образование липопротеина, такого как хиломикрон, ЛОНП, ЛНП и т.д., ингибируя действие MTP. Поэтому ожидалось, что станут возможными регуляция ТГ, холестерина и липопротеинов, таких как ЛНП и т.д., в крови и регуляция липида в клетках путем регуляции активности MTP, и, следовательно, ожидалось создание нового средства для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, диабета, ожирения или гипертензии, а также средства для лечения или профилактики панкреатита, гиперхолестеринемии, гиперглицеридемии и т.д.

Однако с расширением числа и применения ингибиторов MTP появлялись сообщения о некоторых случаях жировой дистрофии печени и росло беспокойство в связи с гепатотоксичностью (M. Shiomi and T. Ito, European Journal of Pharmacology 431, p. 127-131 (2001)). Возможно потому, что даже в случае оказания ингибирующего действия на MTP в тонком кишечнике соединение абсорбируется из кишечника и тому подобного и остается в крови или печени, что приводит к ингибированию MTP также и в печени.

Как обычно, проверялась возможность применения методов комбинированной терапии с использованием различных комбинаций разных антигиперлипидемических лекарственных средств. Однако при совместном приеме, например, лекарственного средства типа статина и лекарственного средства типа смолы наблюдаются нежелательные побочные эффекты, такие как повышенные GOT (АсАТ) и GPT (АлАТ), запор, блокирование всасывания витаминов A, D, E и K и тому подобное. С другой стороны, при совместном приеме лекарственного средства типа статина и лекарственного средства типа фибрата наблюдаются побочные эффекты, такие как рабдомиолиз или повышенная CPK (креатинфосфокиназа). Таким образом, что касается комбинированной терапии для гиперлипидемии, то было желательным лекарственное средство для комбинированного введения, которое можно вводить в комбинации с традиционным антигиперлипидемическим лекарственным средством, не вызывая никакого указанного выше побочного эффекта.

Далее описаны примеры известных соединений, обладающих MTP ингибирующей активностью.

Следующее соединение раскрыто в WO 97/26240.

Следующее соединение раскрыто в WO 97/43257.

Следующее соединение раскрыто в WO 98/23593.

(В данной формуле G представляет собой фенил, гетероциклил, -CH₂CN, дифенилметил, C₂-C₁₂ алкил, C₂-C₁₂ перфторалкил, C₃-C₈ циклоалкил, C₃-C₈ циклоалкенил, -(CH₂)_n-COOH, -(CH₂)_n-COO-алкил и т.д.)

Следующее соединение раскрыто в WO 99/63929.

Следующее соединение раскрыто в WO 2000/5201.

Следующее соединение раскрыто в J. Med. Chem. (2001), 44(6) p. 851-856.

Следующее соединение раскрыто в EP 1099701.

Следующее соединение раскрыто в WO 2001/77077.

Следующее соединение раскрыто в J. Med. Chem. (2001), 44(6) p. 4677-4687.

Следующее соединение раскрыто в WO 2002/4403.

В указанных публикациях, однако, не раскрыто соединение, содержащее сложный эфир в качестве неотъемлемой составляющей структуры, а также нет раскрытия или предположения данных, которые указывают, что раскрытое соединение селективно ингибирует MTP в тонкой кишке, редко влияя на MTP в печени.

Далее, в WO 2002/28835 раскрыто следующее соединение, представленное формулой:

где L представляет собой ненасыщенный 3-10-членный гетероцикл, который может быть замещенным подходящим заместителем,

Y представляет собой -(A¹)_m-(A²)_n-(A⁴)_k-[в данной формуле A¹ представляет собой низший алкилен или низший алкенилен, причем указанные две группы могут быть замещенными подходящим заместителем; A² представляет собой -N(R³)-, -CO-N(R³)-, -NH-CO-NH-, -CO-O-, -O-, -O-(CH₂)₂-N(R³)-, -S-, -SO- или -SO₂- (в данной формуле R³ представляет собой водород или подходящий заместитель); A⁴ представляет собой низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен и k, m и n представляют собой, каждый, 0 или 1].

Однако соединение, раскрытое в данном патенте, отличается от соединения по настоящему изобретению по структуре в отношении фрагмента -Y-L-. Кроме того, в данном патенте нет раскрытия или предположения данных, показывающих, что раскрытое соединение селективно ингибирует MTP в тонкой кишке, редко влияя на MTP в печени.

Кроме того, в WO 2003/72532 раскрыто следующее соединение, селективно ингибирующее MTP в тонкой кишке, которое представлено формулой:

где Alk² представляет собой алкандиил или алкендиил;

m представляет собой 0 или целое число от 1 до 3;

D представляет собой C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₇ алкоксикарбонил, -N(R⁴²)-CO(R⁴³) (где R⁴² представляет собой водород или C₁-C₆ алкил и R⁴³ представляет собой C₆-C₁₄ арил или C₇-C₁₆ аралкил) или

где R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, каждый, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₂-C₇ алкоксикарбонил, карбоксил, галоген, циано, нитро, галоген-C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ ацил, гидрокси, амино, необязательно замещенный С₆-C₁₄ арил или -(CH₂)_r-CON(R¹⁶)(R¹⁷) (где R¹⁶  и R¹⁷ независимо представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил или галоген-C₁-C₆ алкил и r представляет собой 0 или целое число от 1 до 3); кольцо С представляет собой C₆-C₁₄ арил, C₇-C₁₅ арилкарбониламино, C₈-C₁₇ аралкилкарбониламино, гетероциклический остаток, C₃-C₇ циклоалкил или C₇-C₁₆ аралкил или кольцо C, взятое вместе с R⁷ и R⁸, может образовывать группу формулы:

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный С₆-C₁₄ арил, гидрокси-C₁-C₆ алкил, -CON(R¹⁸)(R¹⁹) (где R¹⁸ и R¹⁹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил, C₃-C₇ циклоалкил, галоген-C₁-C₆ алкил, C₂-C₁₂ алкоксиалкил или необязательно замещенный С₆-C₁₄ арил), -COO(R²⁰) или (CH₂)_s-OCOR(R²⁰) (где R²⁰ представляет собой водород, C₁-C₆ алкил или C₃-C₇ циклоалкил и s представляет собой 0 или целое число от 1 до 3), -N(R²¹)(R²²) (где R²¹ и R²² являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ ацил или C₁-C₆ алкилсульфонил или R²¹ и R²² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать группу формулы:

или R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать C₃-C₇ циклоалкил.

Однако соединение, раскрытое в данной патентной публикации, отличается от соединения по настоящему изобретению по химической структуре в отношении фрагмента -(Alk²)_m-CR⁸R⁹-.

Кроме того, в WO2005/21486 раскрыто следующее соединение формулы:

где R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил, C₃-C₇ циклоалкил, C₁-C₆ алкокси, галоген-C₁-C₆ алкил, галоген-C₁-C₆ алкилокси, необязательно замещенный С₆-C₁₄ арил, необязательно замещенный С₇-C₁₆ аралкил, необязательно замещенный С₆-C₁₄ арилокси, необязательно замещенный С₇-C₁₆ аралкилокси, необязательно замещенный С₇-C₁₅ арилкарбонил, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, C₂-C₇ алкоксикарбонил, галоген, C₂-C₆ алкенил, C₁-C₆ ацил, циано, -N(R⁴⁰)(R⁴¹) (где R⁴⁰ и R⁴¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил или необязательно замещенный С₆-C₁₄ арил) или -(CH₂)_r-O-CO-R¹⁰⁰ (где R¹⁰⁰ представляет собой C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси или C₂-C₁₂ алкоксиалкил и r представляет собой 0 или целое число от 1 до 3);

кольцо А представляет собой C₆-C₁₄ арил, гетероциклическое кольцо,

Х представляет собой -СОО-(CH₂)_n-, -CON(R¹⁰)-(CH₂)_n- или -N(R¹⁰)-CO-(CH₂)_n- (где R¹⁰ представляет собой водород, C₁-C₆ алкил или C₃-C₈ циклоалкил и n представляет собой 0 или целое число от 1 до 3);

R³, R⁴ и R²⁰⁰ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, гидрокси, галоген, необязательно замещенный С₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, галоген-C₁-C₆ алкил, C₇-C₁₆ аралкилокси, C₁-C₆ ацил, C₃-C₁₀ алкоксикарбонилалкил, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, -CON(R¹¹)(R¹²)[где R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, необязательно замещенный С₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₆-C₁₄ арил, необязательно замещенный С₇-C₁₆ аралкил или C₁-C₆ алкокси или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать группу формулы:

(где R⁰ представляет собой водород, гидрокси, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ ацил и p представляет собой 0 или целое число 1 или 2)], -(CH₂)_q'-N(R¹³)(R¹⁴)[где R¹³ и R¹⁴ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил, C₂-C₇ алкоксикарбонил или C₁-C₆ ацил или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать группу формулы:

(где p имеет такое же значение, как определенное выше) и q' представляет собой 0 или целое число от 1 до 3], -CO(R¹⁵) [где R¹⁵ представляет собой гидрокси, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный С₆-C₁₄ арилокси или C₇-C₁₆ аралкилокси] или -(CH₂)_r'-O-CO-R^100' [где R^100' представляет собой C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₂-C₁₂ алкоксиалкил или -N(R⁴⁰)(R⁴¹) (R⁴⁰ и R⁴¹ имеют такие же значения, как определенные выше) и r' представляет собой 0 или целое число от 1 до 3];

кольцо B представляет собой

(где k представляет собой 0 или целое число 1 или 2) или атом азота, к которому присоединен R¹⁰, вместе с R³, R¹⁰ и кольцом B, могут образовывать группу формулы:

(где R³⁰⁰ представляет собой необязательно замещенный С₁-C₆ алкил);

Alk¹ представляет собой алкандиил или алкендиил;

Alk² представляет собой алкандиил или алкендиил;

l представляет собой 0 или целое число от 1 до 3;

m представляет собой 0 или целое число от 1 до 3;

кольцо C представляет собой

(q представляет собой 0 или целое число от 1 до 4);

R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₂-C₇ алкоксикарбонил, карбоксил, галоген, циано, нитро, галоген-C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ ацил, гидрокси, амино, необязательно замещенный С₆-C₁₄ арил, -(CH₂)_r-CON(R¹⁶)(R¹⁷) (где R¹⁶ и R¹⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил или галоген-C₁-C₆ алкил и r представляет собой 0 или целое число от 1 до 3) или -(CH₂)_r”-O-CO-R^100” (где R^100” представляет собой C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси или C₂-C₁₂ алкоксиалкил и r” представляет собой 0 или целое число от 1 до 3);

R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, необязательно замещенный С₁-C₆ алкил или необязательно замещенный С₆-C₁₄ арил;

E представляет собой -O- или -N(R⁹⁰)- (где R⁹⁰ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил);

Y представляет собой -O-CO-O-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-O-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-O-CO-, -CO-O-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-O-CO-O-, -O-CO-O-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-O-CO-, -O-CO-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-O-, -O-CO-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-O- или -O-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-CO-O- (где R¹¹⁰ и R¹¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород или C₁-C₆ алкил; при условии, что когда Y представляет собой

-CO-O-, то R³ представляет собой -(CH₂)_r'-O-CO-R^100' (R^100' и r' имеют такие значения, как определенные выше).

Однако соединение, раскрытое в данной патентной публикации, отличается от соединения по настоящему изобретению по химической структуре:

Раскрытие сущности изобретения

Хотя разработка новых антигиперлипидемических лекарственных средств, применяемых благодаря их MTP ингибирующей активности, продолжалась до настоящего времени, указанные лекарственные средства не являются удовлетворительными с точки зрения скорости их исчезновения в крови или печени, что вызывает побочные эффекты, такие как жировая дистрофия печени и т.д. Поэтому разработка антигиперлипидемического лекарственного средства, которое может исчезать в крови или печени очень быстро, является весьма желательной. Техническая проблема, решаемая с помощью настоящего изобретения, заключается в создании превосходных антигиперлипидемических лекарственных средств, обладающих высокой ингибирующей активностью, которая наблюдается у традиционных ингибиторов MTP, и очень быстро метаболизируемых в крови или печени.

Авторы настоящего изобретения и те, кто был привлечен к его созданию, провели интенсивные исследования, чтобы создать новый ингибитор MTP, не вызывающий указанного выше побочного эффекта, такого как жировая дистрофия печени. В результате ими был найден ингибитор MTP, который селективно ингибирует MTP в тонкой кишке, но по существу не ингибирует MTP в печени, значительно снижает уровень ненужного ТГ или холестерина, не вызывая побочного эффекта, такого как жировая дистрофия печени, и т.д. Было также неожиданно обнаружено, что соединение, имеющее структуру сложного эфира, представленную описанной ниже формулой [1], очень быстро теряет MTP ингибирующую активность в плазме или печени S9. Поэтому указанное сложноэфирное соединение по настоящему изобретению было найдено очень полезным в качестве антигиперлипидемического лекарственного средства, которое подвергается очень быстрому метаболизму в крови или печени.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются:

<1> сложноэфирное соединение формулы [1]:

где

R¹ представляет собой 1) галоген, 2) C₁-C₆ алкил, 3) C₁-C₆ алкокси или 4) -CO-C₁-C₆ алкокси (где C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси в пунктах 2), 3) и 4) является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы А, определенной ниже,

[группа A]:

1) галоген,

2) гидрокси,

3) C₁-C₆ алкокси,

4) -NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, (a) водород, (b) C₁-C₆ алкил или (c) азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R⁸, R⁹ и смежный атом азота взяты вместе,

5) -CONR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород или C₁-C₆ алкил, или азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R⁸, R⁹ и смежный атом азота взяты вместе,

6) -COR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой (a) водород, (b) гидрокси, (c) C₁-C₆ алкил или (d) C₁-C₆ алкокси,

7) -NR¹¹COR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой водород, гидрокси, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси и R¹¹ представляет собой (a) водород или (b) C₁-C₆ алкил,

8) -NR¹¹CONR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, C₁-C₆ алкил или азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R⁸, R⁹ и смежный атом азота взяты вместе, и R¹¹ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил,

9) -NR¹¹SO₂R¹², где R¹¹ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил и R¹² представляет собой C₁-C₆ алкил, и

10) -SO₂R¹², где R¹² представляет собой C₁-C₆ алкил

(где C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси в пунктах 1)-10) может быть дополнительно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, в пунктах 4), 5) или 8) может быть дополнительно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, при условии, что когда замещаемый алкил, алкокси или азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, выбран в качестве заместителя, то указанные группы могут быть замещенными, как указано выше, однако можно выбрать алкил, алкокси или азотсодержащий гетероцикл, содержащий моноцикл, в качестве такого замещаемого заместителя и данный заместитель может быть, в свою очередь, дополнительно замещенным, причем хотя указанное многократное замещение особо не ограничивают, его осуществляют предпочтительно пять раз, более предпочтительно два раза и особенно предпочтительно один раз);

R² представляет собой 1) водород или 2) C₁-C₆ алкил (где C₁-C₆ алкил в пункте 2) является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше);

R³, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) водород или 2) заместитель, выбранный из группы B, определенной ниже:

[группа B]:

1) галоген,

2) гидроксил,

3) C₁-C₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

4) C₁-C₆ алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

5) циклоалкилалкокси, который является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

6) аралкил, который является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

7) аралкилокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

8) -COR¹³, где R¹³ представляет собой

(a) гидрокси,

(b) C₁-C₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

(c) C₁-C₆ алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше; C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше; аралкилокси, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше; -CO-аралкилокси, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше; и насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, содержащим, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

(d) циклоалкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

(e) циклоалкилалкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

(f) аралкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

(g) аралкилокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

(h) C₃-C₁₄ карбоцикл, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, или

(i) -OR¹⁹, где R¹⁹ представляет собой C₃-C₁₄ насыщенный или ненасыщенный карбоцикл, необязательно замещенный одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, или насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, необязательно замещенный одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

9) -NR¹⁴R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,

(a) водород,

(b) C₁-C₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, или

(c) азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R¹⁴, R¹⁵ и смежный атом азота взяты вместе,

10) -CONR¹⁴R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ имеют такие же значения, как определенные выше,

11) -NR¹⁶COR¹³, где R¹³ имеет такое же значение, как определенное выше, и R¹⁶ представляет собой

(a) водород или

(b) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

12) -NR¹⁶CONR¹⁴R¹⁵, где R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ имеют такие же значения, как определенные выше,

13) -SR¹⁷, где R¹⁷ представляет собой

(a) C₁-C₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, или

(b) циклоалкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

14) -SOR¹⁷, где R¹⁷ имеет такое же значение, как определенное выше,

15) -SO₂R¹⁷, где R¹⁷ имеет такое же значение, как определенное выше,

16) -SO₂NR¹⁴R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ имеют такие же значения, как определенные выше,

17) C₃-C₁₄ насыщенный или ненасыщенный карбоцикл, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

18) насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A и -CO-аралкилокси (указанный -CO-аралкилокси является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A),

19) арилокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и

20) нитрил;

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) водород, 2) C₁-C₆ алкил или 3) азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R⁶, R⁷ и смежный атом азота взяты вместе (где C₁-C₆ алкил в пункте 2) является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A; и азотсодержащий насыщенный гетероцикл в пункте 3), содержащий моноцикл, может быть замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила);

кольцо А, кольцо B и кольцо C являются одинаковыми или разными и представляют собой каждое 1) C₃-C₁₄ насыщенный или ненасыщенный карбоцикл или 2) насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы;

-X- представляет собой 1) -(CH₂)_l- (где l представляет собой целое число от 1 до 4), 2) -(CH₂)_m-NR¹⁸-(CH₂)_n-, где R¹⁸ представляет собой C₁-C₆ алкил и m и n являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, целое число от 0 до 2 или 3)

где m и n имеют такие же значения, как определенные выше, причем указанная C₁-C₆ алкильная группа в пункте 2) является необязательно замещенной одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

или его фармацевтически приемлемая соль,

<2> сложноэфирное соединение по пункту <1>, где положением замещения для -X- в бензольном кольце формулы [1] является h-положение, или его фармацевтически приемлемая соль,

<3> сложноэфирное соединение по пункту <1>, которое представлено формулой [2]:

где

R^1' представляет собой

1) C₁-C₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или

2) -CO-C₁-C₆ алкокси;

R^2' представляет собой

1) водород или

2) C₁-C₆ алкил,

R^3', R^4' и R^5' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,

1) водород,

2) галоген,

3) C₁-C₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами,

4) C₁-C₆ алкокси,

5) -COR^13', где R^13' представляет собой

(a) гидрокси,

(b) C₁-C₆ алкил,

(c) C₁-C₆ алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из (1) гидрокси, (2) C₁-C₆ алкокси, который является необязательно замещенным фенилом, (3) -NR^11'CO-C₁-C₆ алкила, где R^11' представляет собой водород или C₁-C₆ алкил, (4) -CONR^8'R^9', где R^8' и R^9' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, или C₁-C₆ алкил, или азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R^8', R^9' и смежный атом азота взяты вместе, (5) -CO-C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенного фенилом, (6) фенила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из галогена, C₁-C₆ алкокси и -CO-C₁-C₆ алкокси, и (7) гетероцикла, выбранного из пиридила, тетразолила и тиенила, которые все могут быть замещенными одинаковыми или разными одной или более C₁-C₆ алкильными группами, или

(d) -OR^19', где R^19' представляет собой C₃-C₁₄ насыщенный или ненасыщенный карбоцикл или пиперидил, который является необязательно замещенным -CO-C₁-C₆ алкилом,

6) гетероцикл, выбранный из оксадиазолила и тетразолила, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из -CONR^8'R^9' (R^8' и R^9' имеют такие же значения, как определенные выше) и -CO-аралкилокси, или

7) нитрил;

R^6' и R^7' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,

1) водород,

2) C₁-C₆ алкил или

3) азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R^6', R^7' и смежный атом азота взяты вместе;

Y¹, Y² и Y³ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,

1) атом углерода или

2) атом азота;

-X'- представляет собой

1) -(CH₂)_l-, где l представляет собой целое число от 1 до 3,

2) -CH₂-NR^18'-CH₂-, где R^18' представляет собой C₁-C₆ алкил, или

3)

или его фармацевтически приемлемая соль,

<4> сложноэфирное соединение по пункту <1>, которое представлено формулой:

где R^1” представляет собой

1) C₁-C₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или

2) -CO-C₁-C₆ алкокси;

R^2” представляет собой

1) водород или

2) C₁-C₆ алкил;

R^3”, R^4” и R^5” являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,

1) водород,

2) галоген,

3) C₁-C₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами,

4) C₁-C₆ алкокси или

5) -COR^13”, где R^13” представляет собой C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из (1) фенила, (2) -CO-NR^8”R^9”, где R^8” и R^9” являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород или C₁-C₆ алкил, или (3) гетероцикла, выбранного из пиридила, тетразолила и тиенила, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным одинаковыми или разными одной или более C₁-C₆ алкильными группами;

R^6” и R^7” являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,

1) водород,

2) C₁-C₆ алкил или

3) азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R^6”, R^7” и смежный атом азота взяты вместе; и

Y² и Y³ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,

1) атом углерода или

2) атом азота,

или его фармацевтически приемлемая соль,

<5> сложноэфирное соединение по пункту <1>, которое выбрано из группы, состоящей из

(1) фенилового эфира {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты (далее называемого также как соединение 1-3),

(2) 4-фторфенилового эфира {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты (далее называемого также как соединение 1-4),

(3) фенилового эфира 3-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты (далее называемого также как соединение 1-1),

(4) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-5),

(5) этилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-6),

(6) изопропилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-7),

(7) пропилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-8),

(8) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-9),

(9) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)-3-фторбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-10),

(10) метилового эфира 3-хлор-4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-11),

(11) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)-3-метоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-12),

(12) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси)бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-13),

(13) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)-2-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-14),

(14) метилового эфира 4-(4-{3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-15),

(15) этилового эфира 3-фтор-4-(4-{3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-16),

(16) 4-метоксикарбонилфенилового эфира 1-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (далее называемого также как соединение 3-1),

(17) 2-фтор-4-метоксикарбонилфенилового эфира 1-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (далее называемого также как соединение 3-2),

(18) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)-2-метоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-17),

(19) метилового эфира 4-[2-({3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензил}метиламино)ацетокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 2-1),

(20) метилового эфира 2-хлор-4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-18),

(21) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[2-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензоиламино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-19),

(22) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)-3-трифторметилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-20),

(23) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)-2-трифторметилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-21),

(24) 4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенилового эфира 4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}масляной кислоты (далее называемого также как соединение 1-2),

(25) 4-ацетилфенилового эфира 4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}масляной кислоты (далее называемого также как соединение 1-22),

(26) 4-цианофенилового эфира 4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}масляной кислоты (далее называемого также как соединение 1-23),

(27) бензилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-24),

(28) 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты (далее называемой также как соединение 1-25),

(29) метилового эфира 4-(4-{3-(морфолин-4-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-26),

(30) метилового эфира 4-(3-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионилокси)бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-27),

(31) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[3-(4-трифторметилфенил)пиридин-4-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-30),

(32) изопропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[3-(4-трифторметилфенил)пиридин-4-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-29),

(33) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-28),

(34) изопропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-31),

(35) метилового эфира 5-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]пиридин-2-карбоновой кислоты (далее называемого также как соединение 1-32),

(36) диметилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)изофталевой кислоты (далее называемого также как соединение 1-33),

(37) метилового эфира 3-хлор-4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)-5-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-34),

(38) метилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-35),

(39) метилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-36),

(40) изопропилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-37),

(41) изопропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-фтор-5-метоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-38),

(42) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3,5-диметоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-39),

(43) метилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-этоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-40),

(44) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-фтор-5-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-41),

(45) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-этил-5-фторбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-42),

(46) этилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3,5-диметоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-43),

(47) изопропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил) бутирилокси]-3,5-диметоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-44),

(48) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-метил-5-трифторметилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-45),

(49) диметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[2-(4-метоксикарбонилфенил)-6-метилпиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилизофталевой кислоты (далее называемого также как соединение 4-2),

(50) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-метокси-5-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-46),

(51) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-метокси-5-трифторметилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-47),

(52) этилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-48),

(53) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-этокси-5-метоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-49),

(54) метилового эфира 3-бром-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-50),

(55) диметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-этилизофталевой кислоты (далее называемого также как соединение 1-51),

(56) 1-этилового эфира 3-метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилизофталевой кислоты (далее называемого также как соединение 1-52),

(57) диметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксиизофталевой кислоты (далее называемого также как соединение 1-53),

(58) 1-этилового эфира 3-метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксиизофталевой кислоты (далее называемого также как соединение 1-54),

(59) метилового эфира 2'-{2-диметилкарбамоил-4-[3-(4-метоксикарбонилфеноксикарбонил)пропил]фенил-карбамоил}бифенил-4-карбоновой кислоты (далее называемого также как соединение 4-3),

(60) метилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[2-(4-метоксикарбонилфенил)-6-метилпиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 4-1),

(61) метилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[2-(4-метоксикарбонилфенил)-6-метилпиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 4-4),

(62) метилового эфира сульфоната 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-55),

(63) метилового эфира сульфоната 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-56),

(64) метилового эфира сульфоната 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3,5-диметоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-57),

(65) метилового эфира бензолсульфоната 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-58),

(66) метилового эфира метансульфоната 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-59),

(67) метилового эфира толуол-4-сульфоната 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-60),

(68) метилового эфира нафталин-1,5-дисульфоната 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-61),

(69) метилового эфира гидрохлорида 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-62),

(70) изопропилового эфира сульфата 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-63),

(71) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]-3,5-диметилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-64),

(72) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3,5-диметилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-65),

(73) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]-3-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-66),

(74) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]-3-этилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-67),

(75) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]-3-изопропилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-68),

(76) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-69),

(77) диметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]изофталевой кислоты (далее называемого также как соединение 1-70),

(78) этилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-71),

(79) 1-изопропилового эфира 3-метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]изофталевой кислоты (далее называемого также как соединение 1-72),

(80) метилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-этилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-73),

(81) метилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-изопропилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-74),

(82) пропилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-75),

(83) 2-изопропоксиэтилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-76),

(84) 2-ацетиламиноэтилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-77),

(85) бензилоксикарбонилметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-78),

(86) 4-хлорбензилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-79),

(87) бензилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-80),

(88) изопропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-81),

(89) пиридин-2-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-82),

(90) пиридин-3-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-83),

(91) пиридин-4-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-84),

(92) диметилкарбамоилметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-85),

(93) метоксикарбонилметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-86),

(94) 3-хлорбензилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-87),

(95) 4-пропионилфенилового эфира 4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)масляной кислоты (далее называемого также как соединение 1-88),

(96) 2-бензилоксиэтилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-89),

(97) 3-бензилоксипропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-90),

(98) 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-91),

(99) 3-гидроксипропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-92),

(100) 4-бутирилфенилового эфира 4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)масляной кислоты (далее называемого также как соединение 1-93),

(101) пиридин-3-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-94),

(102) 4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенилового эфира 4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)масляной кислоты (далее называемого также как соединение 1-95),

(103) 4-метоксибензилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-96),

(104) 3-метоксибензилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-97),

(105) тиофен-2-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-98),

(106) тиофен-3-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-99),

(107) 6-метилпиридин-2-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-100),

(108) 6-метилпиридин-2-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-101),

(109) изопропоксикарбонилметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-102),

(110) 4-(трет-бутоксикарбонил)бензилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-103),

(111) 4-(2-бензилоксикарбонилметил-2H-тетразол-5-ил)фенилового эфира 4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)масляной кислоты (далее называемого также как соединение 1-104),

(112) 4-(2-диметилкарбамоилметил-2H-тетразол-5-ил)фенилового эфира 4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)масляной кислоты (далее называемого также как соединение 1-105),

(113) 1-фенилэтилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-106),

(114) индан-1-илового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-107),

(115) 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-108),

(116) 1-ацетилпиперидин-4-илового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-109),

(117) диметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилизофталевой кислоты (далее называемого также как соединение 1-110),

(118) 1-изопропилового эфира 3-метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилизофталевой кислоты (далее называемого также как соединение 1-111),

(119) этилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-112),

(120) диметилкарбамоилметилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-113),

(121) 2-ацетиламиноэтилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-114),

(122) 4-(2-изопропил-2H-тетразол-5-ил)фенилового эфира 4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)масляной кислоты (далее называемого также как соединение 1-115),

(123) 1-этилового эфира 3-метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-этилизофталевой кислоты (далее называемого также как соединение 1-116),

(124) 3-метилового эфира 1-пропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксиизофталевой кислоты (далее называемого также как соединение 1-117),

(125) этилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-метокси-5-(1-метоксивинил)бензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-118),

(126) этилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-метокси-5-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-119),

(127) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-этил-5-метоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-120),

(128) изопропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-метокси-5-метилбензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-121),

(129) этилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-этил-5-метоксибензойной кислоты (далее называемого также как соединение 1-122) и

(130) диметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-изопропилизофталевой кислоты (далее называемого также как соединение 1-123),

или его фармацевтически приемлемая соль,

<6> фармацевтическая композиция, содержащая сложноэфирное соединение по любому из пунктов <1>-<5> или его фармацевтически приемлемую соль,

<7> фармацевтическая композиция, которая является средством для лечения или профилактики заболевания, выбранного из гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета и гипертензии, содержащая сложноэфирное соединение по любому из пунктов <1>-<5> или его фармацевтически приемлемую соль,

<8> ингибитор микросомального триглицеридпереносящего белка, содержащий сложноэфирное соединение по любому из пунктов <1>-<5> или его фармацевтически приемлемую соль,

<9> средство для снижения уровня, по крайней мере, одного из липидов в крови, выбранного из триглицерида, общего холестерина, хиломикрона, ЛОНП, ЛНП и аполипопротеина В, содержащее сложноэфирное соединение по любому из пунктов <1>-<5> или его фармацевтически приемлемую соль,

<10> способ лечения или профилактики заболевания, выбранного из гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета и гипертензии, который содержит введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества сложноэфирного соединения по любому из пунктов <1>-<5> или его фармацевтически приемлемой соли,

<11> способ ингибирования микросомального триглицеридпереносящего белка, который содержит введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества сложноэфирного соединения по любому из пунктов <1>-<5> или его фармацевтически приемлемой соли,

<12> способ снижения уровня, по крайней мере, одного из липидов в крови, выбранного из триглицерида, общего холестерина, хиломикрона, ЛОНП, ЛНП и аполипопротеина В, который содержит введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества сложноэфирного соединения по любому из пунктов <1>-<5> или его фармацевтически приемлемой соли,

<13> коммерческая упаковка, содержащая фармацевтическую композицию по пункту <6> или <7> и относящийся к ней письменный материал, указывающий, что фармацевтическая композиция может или должна быть использована для лечения или профилактики заболевания, выбранного из гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета и гипертензии,

<14> применение сложноэфирного соединения по любому из пунктов <1>-<5> или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета и гипертензии,

<15> применение сложноэфирного соединения по любому из пунктов <1>-<5> или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, которое ингибирует микросомальный триглицеридпереносящий белок,

<16> применение сложноэфирного соединения по любому из пунктов <1>-<5> или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, которое снижает уровень, по крайней мере, одного из липидов в крови, выбранного из триглицерида, общего холестерина, хиломикрона, ЛОНП, ЛНП и аполипопротеина В,

<17> фармацевтическая композиция по пункту <6> или <7> для комбинированного применения с лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из (1) средства для лечения и/или профилактики гиперлипидемии, (2) средства для лечения и/или профилактики ожирения, (3) средства для лечения и/или профилактики диабета и (4) средства для лечения и/или профилактики гипертензии,

<18> ингибитор микросомального триглицеридпереносящего белка по пункту <8> для комбинированного применения с лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из (1) средства для лечения и/или профилактики гиперлипидемии, (2) средства для лечения и/или профилактики ожирения, (3) средства для лечения и/или профилактики диабета и (4) средства для лечения и/или профилактики гипертензии,

<19> средство для снижения уровня, по крайней мере, одного из липидов в крови, выбранного из триглицерида, общего холестерина, хиломикрона, ЛОНП, ЛНП и аполипопротеина В по пункту <9> для комбинированного применения с лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из (1) средства для лечения и/или профилактики гиперлипидемии, (2) средства для лечения и/или профилактики ожирения, (3) средства для лечения и/или профилактики диабета и (4) средства для лечения и/или профилактики гипертензии,

<20> способ лечения или профилактики заболевания, выбранного из гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета и гипертензии по пункту <10>, который дополнительно содержит комбинированное применение с лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из (1) средства для лечения и/или профилактики гиперлипидемии, (2) средства для лечения и/или профилактики ожирения, (3) средства для лечения и/или профилактики диабета и (4) средства для лечения и/или профилактики гипертензии,

<21> способ ингибирования микросомального триглицеридпереносящего белка по пункту <11>, который дополнительно содержит комбинированное применение с лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из (1) средства для лечения и/или профилактики гиперлипидемии, (2) средства для лечения и/или профилактики ожирения, (3) средства для лечения и/или профилактики диабета и (4) средства для лечения и/или профилактики гипертензии,

<22> способ снижения уровня, по крайней мере, одного из липидов в крови, выбранного из триглицерида, общего холестерина, хиломикрона, ЛОНП, ЛНП и аполипопротеина В по пункту <12>, который дополнительно содержит комбинированное применение с лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из (1) средства для лечения и/или профилактики гиперлипидемии, (2) средства для лечения и/или профилактики ожирения, (3) средства для лечения и/или профилактики диабета и (4) средства для лечения и/или профилактики гипертензии,

<23> коммерческая упаковка, содержащая фармацевтическую композицию по пункту <6> или <7> для комбинированного применения с лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из (1) средства для лечения и/или профилактики гиперлипидемии, (2) средства для лечения и/или профилактики ожирения, (3) средства для лечения и/или профилактики диабета и (4) средства для лечения и/или профилактики гипертензии, и относящаяся к ней инструкция, указывающая, что фармацевтическая композиция может или должна быть использована для лечения или профилактики заболевания, выбранного из гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета и гипертензии,

<24> применение сложноэфирного соединения по любому из пунктов <1>-<5> или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета и гипертензии, в комбинации с лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из (1) средства для лечения и/или профилактики гиперлипидемии, (2) средства для лечения и/или профилактики ожирения, (3) средства для лечения и/или профилактики диабета и (4) средства для лечения и/или профилактики гипертензии,

<25> применение сложноэфирного соединения по любому из пунктов <1>-<5> или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для ингибирования микросомального триглицеридпереносящего белка в комбинации с лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из (1) средства для лечения и/или профилактики гиперлипидемии, (2) средства для лечения и/или профилактики ожирения, (3) средства для лечения и/или профилактики диабета и (4) средства для лечения и/или профилактики гипертензии, и

<26> применение сложноэфирного соединения по любому из пунктов <1>-<5> или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для снижения уровня, по крайней мере, одного из липидов в крови, выбранного из триглицерида, общего холестерина, хиломикрона, ЛОНП, ЛНП и аполипопротеина В, в комбинации с лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из (1) средства для лечения и/или профилактики гиперлипидемии, (2) средства для лечения и/или профилактики ожирения, (3) средства для лечения и/или профилактики диабета и (4) средства для лечения и/или профилактики гипертензии.

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, обладающему превосходной MTP ингибирующей активностью, эффективному против гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии. Кроме того, поскольку лекарственное средство обладает превосходной MTP ингибирующей активностью, которая быстро теряется в плазме или печени, то в соответствии с настоящим изобретением может быть предложено лекарственное средство, селективно ингибирующее MTP в тонкой кишке, т.е. предложен полезный ингибитор MTP, не вызывающий побочного эффекта на печень.

Наилучший способ осуществления изобретения

Ниже дается определение каждого заместителя, использованного в описании настоящего изобретения.

“C₁-C₆ алкил” относится к неразветвленному или разветвленному алкилу с 1-6 углеродными атомами, включающему, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 2-метилбутил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1-этилбутил и 2-этилбутил и тому подобное, среди которых C₁-C₄ алкил является предпочтительным. Особенно предпочтительным в качестве С₁-C₆ алкила является метил, этил или изопропил.

“C₁-C₄ алкил” относится к неразветвленному или разветвленному алкилу с 1-4 углеродными атомами, включающему, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, среди которых метил, этил или изопропил является предпочтительным.

Предпочтительным примером C₁-C₆ алкила для R¹ и R² является метил, предпочтительным примером C₁-C₆ алкила для R³, R⁴ и R⁵ является метил, этил или изопропил и предпочтительным примером C₁-C₆ алкила для R⁶ и R⁷ является метил.

“Галоген” означает фтор, хлор, бром или иод и предпочтительным является фтор, хлор или бром.

Предпочтительным примером галогена для R³, R⁴ и R⁵ является фтор, хлор или бром.

“C₁-C₆ алкокси” относится к алкоксигруппе, где алкильная часть представляет собой “C₁-C₆ алкил”, определенный выше, и включает, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, 2-метилбутилокси, 1-этилпропилокси, гексилокси, изогексилокси, 4-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси и тому подобное. Предпочтительным примером C₁-C₆ алкокси является C₁-C₄ алкокси.

“C₁-C₄ алкокси” относится к алкоксигруппе, где алкильная часть представляет собой “C₁-C₄ алкил”, определенный выше, и включает, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, трет-бутилокси и тому подобное. Предпочтительно C₁-C₄ алкокси представляет собой метокси, этокси, пропокси или изопропилокси.

Предпочтительным примером C₁-C₆ алкокси для R³, R⁴ и R⁵ является C₁-C₄ алкокси и особенно предпочтительным является метокси или этокси.

Предпочтительным примером C₁-C₆ алкокси для R¹³ является C₁-C₄ алкокси и особенно предпочтительным является метокси, этокси, пропокси или изопропилокси.

“Карбоцикл” или “C₃-C₁₄ насыщенный или ненасыщенный карбоцикл” относится к насыщенной или ненасыщенной циклической углеводородной группе с 3-14 углеродными атомами и включает, в частности, арил, циклоалкил, циклоалкенил и их конденсированный карбоцикл.

В данном случае “арил” относится к ароматической углеводородной группе с 6-14 углеродными атомами и конкретно включает фенил, нафтил, бифенил, анторил, азуренил, фенанторил, инденил, пенталенил и тому подобное. Предпочтительным примером арила является ароматическая углеводородная группа с 6-10 углеродными атомами и особенно предпочтительным является фенил.

В данном случае “циклоалкил” относится к насыщенной циклоалкил группе с 3-8 углеродными атомами и конкретно включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное. Предпочтительным примером циклоалкила является циклоалкил с 3-6 углеродными атомами, который конкретно включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное. И особенно предпочтительным является циклопропил или циклогексил.

Кроме того, “циклоалкенил” относится к циклоалкенильной группе с 3-8 углеродными атомами и содержит, по крайней мере, одну двойную связь, предпочтительно 1 или 2 двойные связи. Конкретным примером является циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил (2,4-циклогексадиен-1-ил, 2,5-циклогексадиен-1-ил и т.д.), циклогептенил, циклооктенил или тому подобное.

Примером конденсированного карбоцикла, образованного конденсацией указанных групп “арил”, “циклоалкил” или “циклоалкенил” является инданил, флуоренил, 1,4-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил, 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил, пергидронафтил или тому подобное.

Предпочтительный пример “карбоцикла” или “C₃-C₁₄ насыщенного или ненасыщенного карбоцикла” для кольца А, кольца B и кольца C включает арил, а более предпочтительно фенил.

“Аралкил” является арилалкильной группой, где арильная часть представляет собой арил, определенный выше, и алкильная часть представляет собой “C₁-C₆ алкил”, определенный выше. Конкретные примеры такого аралкила включают бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 6-фенилгексил и тому подобное. Предпочтительным примером аралкила является арилалкильная группа, где алкильная часть представляет собой “C₁-C₄ алкил”, определенный выше.

“Аралкилокси” относится к арилалкоксигруппе, где арильная часть представляет собой арил, определенный выше, и алкоксильная часть представляет собой “C₁-C₆ алкокси”, определенный выше. Конкретные примеры такого аралкилокси включают бензилокси, фенетилокси, 1-фенилэтокси, 3-фенилпропилокси, 4-фенилбутилокси, 6-фенилгексилокси и тому подобное. Предпочтительным примером аралкилокси является арилалкоксигруппа, где алкоксильная часть представляет собой “C₁-C₄ алкокси”, определенный выше, и особенно предпочтительным является бензилокси.

“Циклоалкилалкокси” относится к циклоалкилалкоксигруппе, где циклоалкильная часть представляет собой “циклоалкил”, определенный выше, и алкоксильная часть представляет собой “C₁-C₆ алкокси”, определенный выше, и конкретно включает циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и тому подобное. Предпочтительным примером циклоалкилалкокси является циклоалкилалкоксигруппа, где алкоксильная часть представляет собой “C₁-C₄” алкокси, определенный выше.

“Арилокси” относится к арилоксигруппе, где арильная часть представляет собой “арил”, определенный выше, и конкретно включает фенокси, нафтилокси, бифенилокси и тому подобное.

“Гетероцикл” или “насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы” относится к 5- или 6-членному насыщенному или ненасыщенному (включая частичное насыщение и полное насыщение) моноциклическому гетероциклу, содержащему, кроме атома углерода, по крайней мере, один гетероатом, предпочтительно 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, конденсированному гетероциклу из нескольких гетероциклов и конденсированному кольцу между указанными гетероциклами и карбоциклом, выбранным из бензола, циклопентана и циклогексана.

“Насыщенный 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл” включает пирролидинил, 2-оксопирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, имидазолидинил, пиразолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,3-оксатиоланил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидил (например, 2-пиперидил, 4-пиперидил и т.д.), пиперидино, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, диоксанил (например, 1,4-диоксанил), морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, 4-оксопиперидинил, 2,6-диоксопиперидинил и тому подобное.

“Ненасыщенный 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл” включает пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, 1,2-дигидро-2-оксоимидазолил, пиразолил, диазолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил, оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, фуразанил и т.д.), пиридил, пиримидинил, 3,4-дигидро-4-оксопиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, тиазинил, оксадиазинил, имидазолинил (например, 2-имидазолинил, 3-имидазолинил и т.д.), пиразолинил (например, 1-пиразолинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил и т.д.), оксазолинил (например, 2-оксазолинил, 3-оксазолинил, 4-оксазолинил и т.д.), изоксазолинил (например, 2-изоксазолинил, 3-изоксазолинил, 4-изоксазолинил и т.д.), тиазолинил (например, 2-тиазолинил, 3-тиазолинил, 4-тиазолинил и т.д.), изотиазолинил (например, 2-изотиазолинил, 3-изотиазолинил, 4-изотиазолинил и т.д.), пиранил, (например, 2H-пиранил, 4H-пиранил и т.д.), 2-оксопиранил, 2-оксо-2,5-дигидрофуранил, 1,1-диоксо-1H- изотиазолил и тому подобное.

“Конденсированный гетероцикл” включает индолил (например, 4-индолил, 7-индолил), изоиндолил, 1,3-дигидро-1,3-диоксоизоиндолил, бензофуранил (например, 4-бензофуранил, 7-бензофуранил и т.д.), индазолил, изобензофуранил, бензотиофенил (например, 4-бензотиофенил, 7-бензотиофенил и т.д.), бензооксазолил (например, 4-бензооксазолил, 7-бензооксазолил и т.д.), бензимидазолил (например, 4-бензимидазолил, 7-бензимидазолил и т.д.), бензотиазолил (например, 4-бензотиазолил, 7-бензотиазолил и т.д.), индолидинил, хинолил, дигидрохинолил, изохинолил, 1,2-дигидро-2-оксохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, хинолидинил, пурил, птеридинил, индолинил, изоиндолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолил, бензо[1,3]диоксолил, 3,4-метилендиоксипиридил, 4,5-этилендиоксипиримидинил, 2H-хроменил, хроманил, изохроманил, бензофуразанил и тому подобное.

“Гетероцикл” или “насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы” означает предпочтительно 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный (включая частичное насыщение и полное насыщение) моноциклический гетероцикл, содержащий, кроме атома углерода, по крайней мере, один гетероатом, предпочтительно 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и включает особенно предпочтительно пиридил, тетразолил, оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, фуразанил и т.д.), тиенил, пиперидил (например, 2-пиперидил, 4-пиперидил и т.д.), пиперидино, 2-оксопирролидинил и тому подобное.

Предпочтительным примером “гетероцикла” или “насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, содержащего, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы”, для кольца А, кольца B и кольца C является ненасыщенный 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, а более предпочтительным является пиридил.

“Азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R⁶, R⁷ и смежный атом азота взяты вместе”, “азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R⁸, R⁹ и смежный атом азота взяты вместе” или “азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R¹⁴, R¹⁵ и смежный атом азота взяты вместе” означает гетероцикл, содержащий 5- или 6-членный моноцикл, содержащий, по крайней мере, один атом азота. Конкретными примерами указанных гетероциклов являются пирролидинил, пиперидил (например, 2-пиперидил, 4-пиперидил и т.д.), пиперидино, морфолинил, морфолино, тиоморфолино, пиперадинил, пиперазино, пирролидино или тому подобное.

“Необязательно замещенный одинаковыми или разными одним или более заместителями” означает случай, где замещение выполняют в интервале от минимального числа из одного заместителя до возможного максимального числа заместителей. Например, метил может быть замещенным 1-3 заместителями, а этил может быть замещенным 1-5 заместителями. Когда замещение выполняют двумя или более заместителями, они одинаковы или отличаются друг от друга, причем нет особого ограничения на положение замещения, и поэтому оно является произвольным.

Термин "необязательно замещенный одинаковыми или разными одним или более заместителями" означает предпочтительно "необязательно замещенный одинаковыми или разными 1-5 заместителями" и особенно предпочтительно "необязательно замещенный одинаковыми или разными 1-3 заместителями".

Ниже дается подробное описание каждого заместителя.

R¹ предпочтительно представляет собой

1) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный одинаковыми или разными одним или более галогенами (указанный необязательно замещенный С₁-C₆ алкил представляет собой предпочтительно C₁-C₄ алкил, необязательно замещенный одинаковыми или разными одним или более галогенами, и более предпочтительно C₁-C₄ алкил, необязательно замещенный одинаковыми или разными 1-3 галогенами, а еще более предпочтительно метил, необязательно замещенный одинаковыми или разными 1-3 галогенами, и наиболее предпочтительно метил, необязательно замещенный тремя атомами галогена. В частности, примерами такого алкила являются трифторметил, трихлорметил, трибромметил или тому подобное и более предпочтительно трифторметил) или

2) -CO-C₁-C₆ алкокси (более предпочтительным примером указанного -CO-C₁-C₆ алкокси является -CO-C₁-C₄ алкил. Конкретные примеры включают -CO-метокси, -CO-этокси, -CO-пропокси, -CO-изопропилокси, -CO-бутокси, -CO-изобутилокси, -CO-трет-бутилокси или тому подобное, а еще более предпочтительным является -CO-метокси).

R² предпочтительно представляет собой

1) водород или

2) C₁-C₆ алкил (более предпочтительным примером указанного C₁-C₆ алкила является C₁-C₄ алкил, вклющающий метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, а еще более предпочтительным является метил)

R³, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, предпочтительно:

1) водород,

2) галоген (включающий предпочтительно фтор, хлор и бром),

3) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный одинаковыми или разными одним или более галогенами (указанным необязательно замещенным С₁-C₆ алкилом является более предпочтительно C₁-C₄ алкил, необязательно замещенный одинаковыми или разными одним или более галогенами, еще более предпочтительно C₁-C₄ алкил, необязательно замещенный одинаковыми или разными 1-3 галогенами, наиболее предпочтительно метил, необязательно замещенный одинаковыми или разными 1-3 галогенами, и особенно предпочтительно метил, необязательно замещенный одинаковыми или разными 3 галогенами. Конкретные примеры включают трифторметил, трихлорметил, трибромметил или тому подобное, а более предпочтительно трифторметил),

4) C₁-C₆ алкокси (более предпочтительными примерами указанного C₁-C₆ алкокси являются C₁-C₄ алкокси. Предпочтительными примерами такого алкокси являются метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, трет-бутилокси или тому подобное и более предпочтительными примерами являются метокси или этокси),

5) -COR¹³, где R¹³ представляет собой

(a) гидрокси,

(b) C₁-C₆ алкил (указанным C₁-C₆ алкилом является более предпочтительно C₁-C₄ алкил, включающий, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, а еще более предпочтительно метил, этил и пропил),

(c) C₁-C₆ алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из

(1) гидрокси,

(2) C₁-C₆ алкокси, который необязательно замещен арилом (указанный необязательно замещенный С₁-C₆ алкокси представляет собой более предпочтительно C₁-C₄ алкокси, необязательно замещенный арилом, и включает, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, трет-бутилокси и тому подобное, которые все являются необязательно замещенными фенилом, и еще более предпочтительно бензилокси, фенетилокси и 1-фенилэтокси),

(3) -NR¹¹CO-C₁-C₆ алкила, где R¹¹ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил (указанный C₁-C₆ алкил представляет собой предпочтительно C₁-C₄ алкил, и включает, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, и более предпочтительно метил),

(4) -CONR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил (указанный C₁-C₆ алкил представляет собой более предпочтительно C₁-C₄ алкил включающий, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, и еще более предпочтительно метил), или азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R⁸, R⁹ и смежный атом азота взяты вместе (указанный азотсодержащий гетероцикл включает, в частности, пирролидинил, пиперидил (например, 2-пиперидил, 4-пиперидил и т.д.), пиперидино, морфолинил, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, пиперазино, пирролидино и тому подобное),

(5) -CO-C₁-C₆ алкокси, где указанный C₁-C₆ алкокси необязательно замещен фенилом, и примерами указанного -CO-C₁-C₆ алкокси являются предпочтительно -CO-C₁-C₄ алкокси, включающий, в частности, -CO-метокси, -CO-этокси, -CO-пропокси, -CO-изопропилокси, -CO-бутокси, -CO-изобутилокси, -CO-трет-бутилокси и тому подобное, и более предпочтительно -CO-метокси и -CO-изопропилокси,

(6) арила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из галогена (указанным галогеном является предпочтительно фтор, хлор или бром и более предпочтительно хлор), C₁-C₆ алкокси (указанным C₁-C₆ алкокси является предпочтительно C₁-C₄ алкокси, включающий, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, трет-бутилокси и тому подобное, и более предпочтительно метокси) и -CO-C₁-C₆ алкокси (указанным -CO-C₁-C₆ алкокси является предпочтительно -CO-C₁-C₄ алкокси, включающий, в частности, -CO-метокси, -CO-этокси, -CO-пропокси, -CO-изопропилокси, -CO-бутокси, -CO-изобутилокси, -CO-трет-бутилокси и тому подобное, и более предпочтительно -CO-изопропилокси), причем необязательно замещенный арил является предпочтительно фенилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из хлора, метокси и -CO-изопропилокси, и более предпочтительно фенилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из хлора, метокси и -CO-изопропилокси, и

(7) гетероцикла, выбранного из пиридила, тетразолила и тиенила [указанный гетероцикл является необязательно замещенным одинаковыми или разными одной или более C₁-C₆ алкильными группами (указанный C₁-C₆ алкил представляет собой предпочтительно C₁-C₄ алкил, включающий, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, и более предпочтительно метил)],

причем необязательно замещенный С₁-C₆ алкокси является предпочтительно C₁-C₄ алкокси, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из указанных выше пунктов (1)-(7), и включает, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, трет-бутилокси и тому подобное, и более предпочтительно метокси, этокси, пропокси и изопропилокси, которые все необязательно замещены одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из пунктов (1)-(7), или

(d) -OR¹⁹, где R¹⁹ представляет собой насыщенный или ненасыщенный карбоцикл с 3-14 углеродными атомами (указанный карбоцикл включает, в частности, арил, циклоалкил, циклоалкенил, конденсированный карбоцикл, образованный тогда, когда указанные кольца являются конденсированными, или тому подобное и более предпочтительно конденсированный карбоцикл, образованный тогда, когда арил и циклоалкил конденсированы, и примерами таких карбоциклов являются инденил, инданил, пенталенил, флуоренил, 1,4-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил, 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил или тому подобное, более предпочтительно конденсированный карбоцикл, образованный тогда, когда арил и циклоалкил конденсированы, и еще более предпочтительно инданил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил) или пиперидил, необязательно замещенный -CO-C₁-C₆ алкилом (указанный -CO-C₁-C₆ алкил представляет собой предпочтительно -CO-C₁-C₄ алкил, включающий, в частности, -CO-метил, -CO-этил, -CO-пропил, -CO-изопропил, -CO-бутил, -CO-изобутил, -CO-втор-бутил, -CO-трет-бутил и тому подобное, и более предпочтительно -CO-метил),

6) гетероцикл, выбранный из оксадиазолила и тетразолила {указанный гетероцикл является необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом [указанный C₁-C₆ алкил представляет собой предпочтительно C₁-C₄ алкил, включающий, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, и более предпочтительно метил и изопропил], необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из -CONR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,

(a) водород,

(b) C₁-C₆ алкил (указанный C₁-C₆ алкил представляет собой предпочтительно C₁-C₄ алкил, включающий, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, и более предпочтительно метил), или

(c) азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R⁸, R⁹ и смежный атом азота взяты вместе (указанный азотсодержащий насыщенный гетероцикл включает, в частности, пирролидинил, пиперидил (например, 2-пиперидил, 4-пиперидил и тому подобное), пиперидино, морфолинил, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, пиперазино, пирролидино и тому подобное), и -CO-аралкилокси (указанный -CO-аралкилокси включает, в частности, -CO-бензилокси, -CO-фенетилокси, -CO-1-фенилэтокси, -CO-3-фенилпропилокси, -CO-4-фенилбутилокси, -CO-6-фенилгексилокси и тому подобное и более предпочтительно -CO-фенетилокси)}, или

7) нитрил;

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,

1) водород,

2) C₁-C₆ алкил (указанный C₁-C₆ алкил представляет собой предпочтительно C₁-C₄ алкил, включающий, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, и более предпочтительно метил) или

3) азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R⁶, R⁷ и смежный атом азота взяты вместе (указанный азотсодержащий насыщенный гетероцикл включает, в частности, пирролидинил, пиперидил (например, 2-пиперидил, 4-пиперидил и т.д.), пиперидино, морфолинил, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, пиперазино, пирролидино и тому подобное и предпочтительно пирролидинил и морфолино);

Y¹, Y² и Y³ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,

1) атом углерода или

2) атом азота;

-X- представляет собой предпочтительно:

1) -(CH₂)_l-, где l представляет собой предпочтительно целое число от 1 до 3,

2) -CH₂-NR¹⁸-CH₂-, где R¹⁸ представляет собой C₁-C₆ алкил (указанным C₁-C₆ алкилом является предпочтительно C₁-C₄ алкил, включающий, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, и более предпочтительно метил), или

3)

Примерами заместителя, представленного формулой

(где R¹, R², кольцо А и кольцо B имеют такие же значения, как определенные выше для формулы [1]), в формуле [1], являются

(где R¹ и R² имеют такие же значения, как определенные выше для формулы [1]), предпочтительно следующий заместитель, представленный формулой:

(где R^1', R^2', Y¹, Y² и Y³ имеют такие же значения, как определенные выше для формулы [2]), в формуле [2].

Конкретными примерами следующего заместителя, представленного формулой

(где R^1', R^2', Y¹, Y² и Y³ имеют такие же значения, как определенные выше для формулы [2]), в формуле [2], являются

(где R^1' и R^2' имеют такие же значения, как определенные выше для формулы [2]). В частности, в качестве примеров представлены

где R^1' и R^2' имеют такие же значения, как определенные выше для формулы [2], или

где R^1' и R^2' имеют такие же значения, как определенные выше для формулы [2]. Особенно предпочтительными примерами являются следующие заместители, представленные формулами

где R^1' и R^2' имеют такие же значения, как определенные выше.

Наиболее предпочтительным примером является следующий заместитель, представленный формулой

(где R^1”, R^2”, Y² и Y³ имеют такие же значения, как определенные выше для формулы [3]), в формуле [3]. Конкретными примерами следующего заместителя, представленного формулой

(где R^1”, R^2”, Y² и Y³ имеют такие же значения, как определенные выше для формулы [3]), в формуле [3] являются

где R^1” и R^2” имеют такие же значения, как определенные выше для формулы [3].

Кольцо C в формуле [1] представляет собой предпочтительно следующий заместитель, представленный формулой

где R^3', R^4' и R^5' имеют такие же значения, как определенные выше для формулы [2], и, в частности

где R^3', R^4' и R^5' имеют такие же значения, как определенные выше для формулы [3], а более предпочтительно следующий заместитель, представленный формулой

где R^3”, R^4” и R^5” имеют такие же значения, как определенные выше для формулы [3], в частности

где R^3”, R^4” и R^5” имеют такие же значения, как определенные выше для формулы [3].

R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, предпочтительно

1) водород,

2) галоген (указанный галоген представляет собой предпочтительно фтор, хлор или бром),

3) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный одинаковыми или разными одним или более галогенами (указанным необязательно замещенным С₁-C₆ алкилом является более предпочтительно C₁-C₄ алкил, необязательно замещенный одинаковыми или разными одним или более галогенами, еще более предпочтительно C₁-C₄ алкил, необязательно замещенный одинаковыми или разными 1-3 галогенами, наиболее предпочтительно метил, необязательно замещенный одинаковыми или разными 1-3 галогенами, и особенно предпочтительно метил, необязательно замещенный одинаковыми или разными 3 галогенами. Конкретными примерами являются трифторметил, трихлорметил, трибромметил или тому подобное и более предпочтительно трифторметил),

4) C₁-C₆ алкокси (указанный C₁-C₆ алкокси представляет собой предпочтительно C₁-C₄ алкокси, включающий, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, трет-бутилокси и тому подобное, и более предпочтительно метокси и этокси), или

5) -COR¹³, где R¹³ представляет собой C₁-C₆ алкокси (предпочтительно C₁-C₄ алкокси) и конкретно включает метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, трет-бутилокси и тому подобное и более предпочтительно метокси;

R⁵ представляет собой предпочтительно

1) водород,

2) галоген (указанный галоген включает предпочтительно фтор, хлор и бром),

3) -COR¹³, где R¹³ представляет собой

(a) гидрокси,

(b) C₁-C₆ алкил (указанный C₁-C₆ алкил представляет собой более предпочтительно C₁-C₄ алкил, включающий, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, и еще более предпочтительно метил, этил и пропил),

(c) C₁-C₆ алкокси, где указанный C₁-C₆ алкокси является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из

(1) гидрокси,

(2) C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенного арилом (указанный необязательно замещенный С₁-C₆ алкокси представляет собой более предпочтительно C₁-C₄ алкокси, необязательно замещенный арилом, и включает, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, трет-бутилокси и тому подобное, необязательно замещенные все фенилом, и еще более предпочтительно бензилокси, фенетилокси и 1-фенилэтокси),

(3) -NR¹¹CO-C₁-C₆ алкила, где R¹¹ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил (указанный C₁-C₆ алкил представляет собой предпочтительно C₁-C₄ алкил и включает, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное и более предпочтительно метил),

(4) -CONR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил (указанный C₁-C₆ алкил представляет собой более предпочтительно C₁-C₄ алкил, включающий, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, и еще более предпочтительно метил), или азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R⁸, R⁹ и смежный атом азота взяты вместе (указанный азотсодержащий насыщенный гетероцикл включает, в частности, пирролидинил, пиперидил (например, 2-пиперидил, 4-пиперидил и т.д.), пиперидино, морфолинил, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, пиперазино, пирролидино и тому подобное),

(5) -CO-C₁-C₆ алкокси (указанный C₁-C₆ алкокси является необязательно замещенным фенилом, и примерами указанного -CO-C₁-C₆ алкокси являются предпочтительно -CO-C₁-C₄ алкокси, включающий, в частности, -CO-метокси, -CO-этокси, -CO-пропокси, -CO-изопропилокси, -CO-бутокси, -CO-изобутилокси, -CO-трет-бутилокси и тому подобное, и более предпочтительно -CO-метокси и -CO-изопропилокси),

(6) фенила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из галогена (указанный галоген представляет собой предпочтительно фтор, хлор или бром и более предпочтительно хлор), C₁-C₆ алкокси (указанный C₁-C₆ алкокси представляет собой предпочтительно C₁-C₄ алкокси, включающий, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, трет-бутилокси и тому подобное, и более предпочтительно метокси) и -CO-C₁-C₆ алкокси (указанный -CO-C₁-C₆ алкокси представляет собой предпочтительно -CO-C₁-C₄ алкокси, включающий, в частности, -CO-метокси, -CO-этокси, -CO-пропокси, -CO-изопропилокси, -CO-бутокси, -CO-изобутилокси, -CO-трет-бутилокси и тому подобное, и более предпочтительно -CO-изопропилокси), причем необязательно замещенный фенил является предпочтительно фенилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из хлора, метокси и -CO-изопропилокси, и более предпочтительно фенилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из хлора, метокси и -CO-изопропилокси, и

(7) гетероцикла, выбранного из пиридила, тетразолила и тиенила [указанный гетероцикл является необязательно замещенным одинаковыми или разными одной или более C₁-C₆ алкильными группами (указанный C₁-C₆ алкил представляет собой предпочтительно C₁-C₄ алкил, включающий, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, и более предпочтительно метил)],

причем необязательно замещенный С₁-C₆ алкокси является предпочтительно C₁-C₄ алкокси, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из описанных выше пунктов (1)-(7), и включающим, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, трет-бутилокси и тому подобное, необязательно замещенные одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из пунктов (1)-(7), и более предпочтительно метокси, этокси, пропокси и изопропилокси, необязательно замещенными одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из пунктов (1)-(7), или

(d) -OR¹⁹, где R¹⁹ представляет собой насыщенный или ненасыщенный карбоцикл с 3-14 углеродными атомами (указанный карбоцикл включает, в частности, арил, циклоалкил, циклоалкенил и конденсированный карбоцикл, образованный тогда, когда указанные кольца являются конденсированными, и тому подобное, и более предпочтительно конденсированный карбоцикл, образованный тогда, когда арил и циклоалкил конденсированы, и примерами таких карбоциклов являются инденил, инданил, пенталенил, флуоренил, 1,4-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил, 5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил или тому подобное, более предпочтительно конденсированный карбоцикл, образованный тогда, когда фенил и циклоалкил конденсированы, включающий инданил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил) или пиперидил, необязательно замещенный -CO-C₁-C₆ алкилом (указанный -CO-C₁-C₆ алкил представляет собой предпочтительно -CO-C₁-C₄ алкил, включающий, в частности, -CO-метил, -CO-этил, -CO-пропил, -CO-изопропил, -CO-бутил, -CO-изобутил, -CO-втор-бутил, -CO-трет-бутил и тому подобное, и более предпочтительно -CO-метил),

4) гетероцикл, выбранный из оксадиазолила и тетразолила {указанный гетероцикл является необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом [указанный C₁-C₆ алкил представляет собой предпочтительно C₁-C₄ алкил, включающий, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, и более предпочтительно метил и изопропил], необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из -CONR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,

(a) водород,

(b) C₁-C₆ алкил (указанный C₁-C₆ алкил представляет собой предпочтительно C₁-C₄ алкил, включающий, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, и более предпочтительно метил), или

(c) азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R⁸, R⁹ и смежный атом азота взяты вместе (указанный азотсодержащий насыщенный гетероцикл включает, в частности, пирролидинил, пиперидил (например, 2-пиперидил, 4-пиперидил и тому подобное), пиперидино, морфолинил, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, пиперазино, пирролидино и тому подобное), и -CO-аралкилокси (указанный -CO-аралкилокси включает, в частности, -CO-бензилокси, -CO-фенетилокси, -CO-1-фенилэтокси, -CO-3-фенилпропилокси, -CO-4-фенилбутилокси, -CO-6-фенилгексилокси и тому подобное и более предпочтительно -CO-фенетилокси)}, или

5) нитрил.

Предпочтительным положением замещения -X- в бензольном кольце формулы [1] является h-положение.

Предпочтительным сложноэфирным соединением, представленным формулой [1], является соединение формулы [2], а более предпочтительным является соединение фомулы [3]. Алкильная группа, представленная R^1', R^2', R^3', R^4', R^5', R^13' и R^18' в формуле [2], и алкильная группа, представленная R^1”, R^2”, R^3”, R^4” и R⁵” в формуле [3], имеют такие же значения, как определенные ранее для алкильной группы, представленной R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹³ и R¹⁸; алкоксигруппа, представленная R^3', R⁴', R^5' и R^13' в формуле [2], и алкоксигруппа, представленная R^3”, R^4”, R^5” и R^13” в формуле [3], имеют такие же значения, как определенные ранее для алкоксигруппы, представленной R³, R⁴, R⁵ и R¹³; галоген, представленный R^3', R⁴' и R^5' в формуле [2], и галоген, представленный R^3”, R^4” и R⁵” в формуле [3], имеют такие же значения, как определенные ранее для галогена, представленного R³, R⁴, R⁵ и R¹³; R^6' и R^7' в формуле [2] и R^6” и R^7” в формуле [3], имеют такие же значения, как определенные ранее для R⁶ и R⁷; -CO-C₁-C₆ алкоксигруппа, представленная R^1' в качестве заместителя в формуле [2], и -CO-C₁-C₆ алкоксигруппа, представленная R^1” в качестве заместителя в формуле [3], имеют такие же значения, как определенные ранее для -CO-C₁-C₆ алкоксигруппы, представленной R¹; R^8' и R^9' в формуле [2] имеют такие же значения, как определенные ранее для R⁸ и R⁹; алкильная группа, представленная R^8” и R^9” в формуле [3], имеет такое же значение, как определенное ранее для алкильной группы, представленной R⁸ и R⁹; алкильная группа, представленная R^11' в качестве заместителя для алкоксигруппы, представленной R^13' в формуле [2], имеет такое же значение, как определенное ранее для алкильной группы, представленной R¹¹ в качестве заместителя для алкоксигруппы, представленной R¹³; и карбоцикл, представленный R^19' группы -OR^19', представленной R^13' в формуле [2], имеет такое же значение, как определенное ранее для карбоцикла, представленного R¹⁹.

“Фармацевтически приемлемая соль” может включать любую соль, лишь бы могла быть образована нетоксичная соль соединения, представленного формулой [1]. Фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного формулой [1], может быть получена добавлением требуемой кислоты или основания к соединению, представленному формулой [1], растворенному в растворителе, и сбором выпавшего в осадок твердого вещества фильтрованием или концентрированием при пониженном давлении. Примерами растворителей, используемых в данной рекции, являются простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, 1,4-диоксан (далее сокращенно называемый как диоксан), 1,2-диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля (называемый также как диглим) и т.д.); спирты (например, метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, трет-бутанол и т.д.); углеводороды (например, бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.); галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.); полярные растворители (например, ацетон, метилэтилкетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д.); или вода, и они могут быть использованы в отдельности или в комбинации двух или более указанных растворителей. Примерами используемых кислот являются неорганические кислоты (например, хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и т.д.) или органические кислоты (например, щавелевая кислота, малоновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота и т.д.). Примерами используемых оснований являются неорганические основания (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид аммония и т.д.), органические основания (например, метиламин, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин, этилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин, гуанидин, коллин, цинхонин и т.д.) или аминокислоты (например, лизин, аргинин, аланин и т.д.).

Настоящее изобретение охватывает гидратированные соединения, гидраты и сольваты каждого соединения или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, существуют различные изомеры соединений, представленных формулой [1]. Например, могут существовать Е- и Z-геометрические изомеры. Кроме того, когда присутствует асимметрический атом углерода, то могут существовать энантиомеры и диастереомеры в качестве стереоизомера, обусловленного наличием асимметрического атома углерода, а также могут существовать таутомерные изомеры. Соответственно, все указанные изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Кроме соединений, представленных формулой [1], настоящее изобретение может включать как эквивалентные соединения их пролекарства и метаболиты.

В данном случае термин “пролекарство” относится к производному соединения по настоящему изобретению, которое имеет группу, способную к химическому или метаболическому преобразованию, и проявляет фармацевтическую активность после его гидролиза или сольволиза или преобразования в физиологических условиях. Пролекарство может быть использовано для улучшения орального всасывания или для доставки к месту назначения. Поскольку в области медицины точно установлено, какой должна быть разлагаемая группа и как такую группу вводят в соединение, то в настоящем изобретении может быть использована известная сама по себе технология, подобная указанным. Местом модификации для образования указанного пролекарства является, например, место нахождения в высокой степени реакционноспособной функциональной группы, такой как гидрокси, карбоксил, амино, тиол и тому подобное.

Например, можно указать производное, в котором заместитель, такой как -CO-C₁-C₆ алкил, -CO₂-C₁-C₆ алкил, -CONH-C₁-C₆ алкил, -CO-C₂-C₆ алкенил, -CO₂-C₂-C₆ алкенил, -CONH-C₂-C₆ алкенил, -CO-арил, -CO₂-арил, -CONH-арил, -CO-гетероцикл, -CO₂-гетероцикл, -CONH-гетероцикл и т.д. (где любой из указанных C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила, арила и гетероцикла может быть замещенным галогеном, C₁-C₆ алкилом, гидрокси, C₁-C₆ алкокси, карбоксилом, амино, аминокислотным остатком, -PO₃H₂, -SO₃H, остатком -CO-полиэтиленгликоля, остатком -CO₂-полиэтиленгликоля, остатком простого моноалкилового эфира -CO-полиэтиленгликоля или остатком простого моноалкилового эфира -CO₂-полиэтиленгликоля), присоединен к гидроксигруппе соединения.

Можно также указать в качестве примера производное, в котором заместитель, такой как -CO-C₁-C₆ алкил, -CO₂-C₁-C₆ алкил, -CO-C₂-C₆ алкенил, -CO₂-C₂-C₆ алкенил, -CO₂-арил, -CO-арил, -CO-гетероцикл, -CO₂-гетероцикл и т.д. (где любой из указанных C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила, арила и гетероцикла может быть замещенным галогеном, C₁-C₆ алкилом, гидрокси, C₁-C₆ алкокси, карбоксилом, амино, аминокислотным остатком, -PO₃H₂, -SO₃H, остатком -CO-полиэтиленгликоля, остатком -CO₂-полиэтиленгликоля, остатком простого моноалкилового эфира -CO-полиэтиленгликоля, остатком простого моноалкилового эфира -CO₂-полиэтиленгликоля или -PO₃H₂ и т.д.), присоединен к аминогруппе соединения.

Кроме того, можно указать в качестве примера производное, в котором заместитель, такой как C₁-C₆ алкокси, арилокси и т.д. (где указанный C₁-C₆ алкокси или арилокси может быть замещенным галогеном, C₁-C₆ алкилом, гидрокси, C₁-C₆ алкокси, карбоксилом, амино, аминокислотным остатком, -PO₃H₂, -SO₃H, остатком полиэтиленгликоля или остатком простого моноалкилового эфира полиэтиленгликоля и т.д.), присоединен к карбоксильной группе.

“C₂-C₆ алкенил” относится к неразветвленной или разветвленной алкенильной группе с 2-6 углеродными атомами и его примеры включают винил, н-пропенил, изопропенил, н-бутенил, изобутенил, втор-бутенил, трет-бутенил, н-пентенил, изопентенил, неопентенил, 1-метилпропенил, н-гексенил, изогексенил, 1,1-диметилбутенил, 2,2-диметилбутенил, 3,3-диметилбутенил, 3,3-диметилпропенил, 2-этилбутенил и т.д.

Соединения по настоящему изобретению могут в некоторых случаях включать водные вещества, гидраты или сольваты, и могут также включать их метаболиты. Кроме того, соединения по настоящему изобретению включают рацематы и оптически активные соединения. Оптически активными соединениями являются предпочтительно те соединения, в которых один из энантиомеров преобладает с избытком около 90% или выше, более предпочтительно с избытком около 99% или выше.

“Фармацевтическая композиция” включает так называемую “композицию”, содержащую фармацевтически активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель, а также включает комбинацию одного лекарственного средства с другими лекарственными средствами. Не стоит говорить, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть скомбинирована с любыми другими лекарственными средствами в клинически допускаемых пределах. Поэтому можно также сказать, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению является фармацевтической композицией для комбинированного применения с другими лекарственными средствами.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть введены людям, а также животным, таким как мышь, крыса, хомяк, кролик, кошка, собака, корова, лошадь, овца, обезьяна и тому подобное. Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению полезна в качестве лекарственного средства не только для людей, но и для животных.

“MTP в тонкой кишке” означает микросомальный триглицеридпереносящий белок (MTP), существующий в кишечных эпителиальных клетках.

“MTP в печени” означает MTP, существующий в гепатоцитах.

Выражение “селективно ингибирует MTP в тонкой кишке” означает, что уровень ингибирования по меньшей мере примерно в 5 раз выше, предпочтительно примерно в 10 раз выше, чем ингибирование MTP в других частях организма, таких как печень и сердце, особенно печень. Например, это означает, что при введении в живой организм соединения, ингибирующего MTP в тонкой кишке, соединение метаболизируется до количества, при котором оно по существу не ингибирует MTP в печени. Конкретнее, на основании испытания на метаболическую устойчивость в печени S9 или испытания на метаболическую устойчивость в плазме это означает, что при испытании с использованием печени S9 или плазмы человека или млекопитающего (например, хомяка и т.д.) остаточный коэффициент неизмененной формы через 10 или 60 минут после инкубации составляет, например, менее чем примерно 50%, предпочтительно менее чем примерно 30%, более предпочтительно менее чем примерно 10% и еще более предпочтительно менее чем примерно 5%. Кроме того, на основании испытания на метаболическую устойчивость с использованием S9 в тонкой кишке человека или млекопитающего (например, хомяка и т.д.), это означает, что остаточный коэффициент неизмененной формы примерно в 5 раз или более, предпочтительно примерно в 10 раз или более, выше, чем в случае обработки печенью S9. Неизмененная форма означает соединение, которое не подвергается метаболизму в живом организме и химическая структура которого в живом организме не изменяется. Соединение по настоящему изобретению обладает характерным свойством ингибирования, селективного по отношению к MTP в тонкой кишке.

Выражение “метаболизируется до количества, при котором остаточный ингибитор MTP в печени по существу не ингибирует MTP в печени” означает, что почти все перорально введенные ингибиторы MTP метаболизируются до неактивного метаболита раньше, чем достигают печени, или в момент достижения печени и по существу не проявляют MTP ингибирующей активности в печени, т.е. ингибиторы MTP превращаются в такие ингибиторы MTP, которые по существу не ингибируют высвобождение ТГ из печени. В частности, это означает состояние, когда ТГ-высвобождающая активность печени сохраняется на уровне примерно 80% или более, предпочтительно примерно 90% или более, более предпочтительно 100% нормального уровня. С точки зрения метаболизма это означает, что отношение неактивного метаболита к неизмененной форме в крови из портальной вены составляет приблизительно 8 или более к 1 через один час после введения хомякам, т.е. примерно 80% или более средства (соединения) метаболизируется до достижения печени, или, на основании испытания на метаболическую устойчивость в печени S9, это означает, что через 10 минут после испытания с использованием S9 человека или млекопитающего животного (например, хомяка и т.д.) остаточный коэффициент неизмененной формы составляет примерно 20% или менее, предпочтительно примерно 10% или менее, более предпочтительно примерно 8% или менее. Соединение по настоящему изобретению обладает отличительным свойством метаболизироваться до количества, при котором оно по существу не ингибирует MTP в печени.

Выражение “ингибитор MTP по существу не ингибирует MTP в печени” имеет по существу одинаковое значение с указанным выше выражением “метаболизируется до количества, при котором остаточный ингибитор MTP в печени по существу не ингибирует MTP в печени” и означает состояние, когда ТГ-высвобождающая активность печени сохраняется на уровне примерно 80% или более, предпочтительно примерно 90% или более, более предпочтительно 100% нормального уровня. Соединение по настоящему изобретению обладает отличительным свойством по существу не ингибировать MTP в печени.

Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль может входить в качестве активного компонента в состав фармацевтической композиции (предпочтительно фармацевтической композиции для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии), ингибиторов микросомального триглицеридпереносящего белка или средств для снижения уровня, по крайней мере, одного из липидов в крови, выбранного из триглицерида, общего холестерина, хиломикрона, ЛОНП, ЛНП и аполипопротеина В, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

В качестве “фармацевтически приемлемого носителя” используют различные органические или неорганические вещества-носители, которые традиционно используют в качестве материалов для изготовления лекарственных форм в виде наполнителя, смазывающего вещества, связывающего вещества, разрыхляющего вещества, растворителя, солюбилизатора, суспендирующего вещества, изотонизирующего вещества, буфера, успокоительного вещества и т.д. При необходимости могут быть использованы также фармацевтические добавки, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подслащивающее вещество и т.д. Предпочтительные примеры указанного наполнителя включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту и т.д. Предпочтительные примеры указанного смазывающего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидальный диоксид кремния и т.д. Предпочтительные примеры указанного связывающего вещества включают кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.д. Предпочтительные примеры указанного разрыхляющего вещества включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-кросскармеллозу, натрий-карбоксиметилкрахмал и т.д. Предпочтительные примеры указанного растворителя включают воду для инъекции, спирт, пропиленгликоль, макрогол, сезамовое масло, кукурузное масло, пропиленгликолевый эфир жирной кислоты и т.д. Предпочтительные примеры указанного солюбилизатора включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.д. Предпочтительные примеры указанного суспендирующего вещества включают поверхностно-активные вещества (например, стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, моностеарат глицерина и т.д.), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу и т.д. Предпочтительные примеры указанного изотонизирующего вещества включают хлорид натрия, глицерин, D-маннит и т.д. Предпочтительные примеры указанного буфера включают фосфат, ацетат, карбонат, цитрат и т.д. Предпочтительные примеры указанного успокоительного вещества включают бензиловый спирт и т.д. Предпочтительные примеры указанного консерванта включают эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.д. Предпочтительные примеры указанного антиоксиданта включают сульфиты, аскорбиновую кислоту и т.д. Предпочтительные примеры указанного подслащивающего вещества включают аспартам, сахарин-натрий, стевию и т.д. Предпочтительные примеры указанного красителя включают пищевые красители, такие как пищевой желтый № 5, пищевой красный № 2 и пищевой синий № 2, лаковые красители для пищевых продуктов, оксид железа и т.д.

Когда соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль используют в качестве активного компонента для фармацевтических композиций (предпочтительно фармацевтических композиций для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии), ингибиторов микросомального триглицеридпереносящего белка или средств для снижения уровня, по крайней мере, одного из липидов в крови, выбранного из триглицерида, общего холестерина, хиломикрона, ЛОНП, ЛНП и аполипопротеина В, они могут быть ввведены системно или местно и перорально или парентерально. Хотя доза зависит от возраста, массы тела, симптома, терапевтической эффективности или тому подобного, суточная доза для взрослого обычно находится в интервале от 0,1 мг до 1 г на одну дозу и может быть введена за один или за несколько раз в сутки. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть введено людям, а также животным, отличным от людей, в частности млекопитающим животным, для лечения или профилактики указанных заболеваний.

При изготовлении соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемой соли в виде твердых и жидких композиций для перорального введения или инъекционных лекарственных форм и так далее для парентерального введения могут быть использованы подходящие добавки, такие как разбавители, дисперганты, адсорбенты, солюбилизаторы и т.д. Кроме того, композиция по настоящему изобретению может быть изготовлена в виде известной формы, такой как таблетки, пилюли, порошки, гранулы, суппозитории, инъекционные формы, глазные капли, растворы, капсулы, пастилки, аэрозоли, эликсиры, суспензии, эмульсии, сиропы и т.д.

Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению (предпочтительно фармацевтические композиции для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии), ингибиторы микросомального триглицеридпереносящего белка или средства для снижения уровня, по крайней мере, одного из липидов в крови, выбранного из триглицерида, общего холестерина, хиломикрона, ЛОНП, ЛНП и аполипопротеина В, изготавливают в форме твердых препаратов, таких как таблетки, пилюли, порошки, гранулы и т.д., примеры указанных добавок включают лактозу, маннит, глюкозу, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, поливинилпирролидон, алюмометасиликат магния или порошкообразный кремниевый ангидрид. В случае, когда соединения по настоящему изобретению изготавливают в форме таблеток или пилюль, полученные лекарственные формы могут быть снабжены желудочно-кишечным или кишечным пленочным покрытием, содержащим вещество, такое как белый сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлозу или фталат гидроксиметилцеллюлозы. Кроме того, таблетки или пилюли могут быть многослойными, содержащими два или более слоев.

В качестве примера фармацевтических композиций по настоящему изобретению (предпочтительно фармацевтических композиций для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии), ингибиторов микросомального триглицеридпереносящего белка или средств для снижения уровня, по крайней мере, одного из липидов в крови, выбранного из триглицерида, общего холестерина, хиломикрона, ЛОНП, ЛНП, ЛПП и аполипопротеина В, служат также капсулы, заполненные жидким, полутвердым или твердым содержимым, полученным растворением соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей в растворителе и введением добавки. Примерами указанных растворителей являются очищенная вода, этанол, растительное масло и т.д., из которых предпочтительно используют этанол или смесь очищенной воды и этанола. Любые добавки, обычно применяемые в изготовлении капсул, могут быть использованы без какого-либо особого ограничения. Такие добавки включают, например, пропиленгликолевые сложные эфиры жирных кислот; полиэтиленгликоли с низкой молекулярной массой, такие как полиэтиленгликоль 200-600 и т.д., их сложные эфиры с глицерином и жирными кислотами и их среднецепочечные триглицериды с жирными кислотами; спирты/полиолы, такие как стеариловый спирт, цетанол, полиэтиленгликоль и т.д., или их сложные эфиры; липиды, такие как сезамовое масло, соевое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, гидрогенизированное масло, парафиновое масло, отбеленный воск; жирные кислоты, такие как триэтилцитрат, триацетин, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, миристиновая кислота и т.д., и их производные. Указанные добавки являются подходящими для приготовления жидкого или полутвердого содержимого. В капсулах по настоящему изобретению в качестве такой добавки предпочтительными являются пропиленгликолевые эфиры жирных кислот. Примерами пропиленгликолевых эфиров жирных кислот являются пропиленгликольмонокаприлат (Capmul PG-8 (фирменное название), Sefol 218 (фирменное название), Capryo 190 (фирменное название)), пропиленгликольмонолаурат (Lauroglycol FCC (фирменное название)), пропилeнгликольмоноолеат (Myverol P-O6 (фирменное название)), пропиленгликольмиристат, пропиленгликольмоностеарат, пропиленгликольлизинолат (Propymuls (фирменное название)), пропиленгликольдикаприлат/дикапрат (Captex (торговый знак) 200 (фирменное название)), пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольдистеарат и пропиленгликольдиоктаноат (Captex (торговый знак) 800 (фирменное название)). Хотя нет особого ограничения на материалы, составляющие капсулы по настоящему изобретению, но они включают, например, полисахариды, полученные из натуральных продуктов, таких как агар, соль альгиновой кислоты, крахмал, ксантан, декстран и т.д.; белки, такие как желатин, казеин и т.д.; химически переработанные продукты, такие как гидроксикрахмал, пуллулан, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт или его производные, производные полиакрила, поливинилпирролидон или его производные, полиэтиленгликоль и т.д.

В случае, когда фармацевтические композиции по настоящему изобретению (предпочтительно фармацевтические композиции для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии), ингибиторы микросомального триглицеридпереносящего белка или средства для снижения уровня, по крайней мере, одного из липидов в крови, выбранного из триглицерида, общего холестерина, хиломикрона, ЛОНП, ЛНП и аполипопротеина В, являются жидкими лекарственными формами для перорального введения, такими как фармацевтически приемлемые эмульсии, солюбилизаторы, суспензии, сиропы или эликсиры и т.д., используемые разбавители включают, например, очищенную воду, этанол, растительные масла, эмульгаторы и т.д. В дополнение к указанным разбавителям в указанные жидкие лекарственные формы могут быть введены вспомогательные вещества, такие как смачивающие вещества, суспендирующие вещества, подсластители, приправы, ароматизаторы или антисептики.

В случае, когда фармацевтические композиции по настоящему изобретению (предпочтительно фармацевтические композиции для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии), ингибиторы микросомального триглицеридпереносящего белка или средства для снижения уровня, по крайней мере, одного из липидов в крови, выбранного из триглицерида, общего холестерина, хиломикрона, ЛОНП, ЛНП и аполипопротеина В, являются лекарственными формами для парентерального введения, такими как инъекционные препараты, используют стерилизованные водные или неводные растворы, солюбилизаторы, суспендирующие вещества, эмульгаторы и т.д. Примеры водных растворов, солюбилизаторов и суспендирующих веществ включают дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, циклодекстрин и их производные; органические амины, такие как триэтаноламин, диэтаноламин, моноэтаноламин, триэтиламин и т.д.; и неорганические щелочные растворы. При использовании водных растворов могут быть также добавлены, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или растительные масла, такие как оливковое масло, или спирты, такие как этанол. Кроме того, могут быть использованы в качестве солюбилизатора поверхностно-активные вещества (для смешанного мицеллообразования), такие как полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла, сложные эфиры жирных кислот и сахарозы или лецитин или гидрогенизированный лецитин (для липосомообразования). Далее, что касается парентеральных лекарственных форм по настоящему изобретению, то они могут быть изготовлены в виде эмульсий, содержащих неводные солюбилизаторы, такие как растительные масла вместе с лецитином, полиоксиэтиленовым гидрогенизированным касторовым маслом или полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликолем и т.д.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются фармацевтическая композиция для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии, ингибиторы микросомального триглицеридпереносящего белка или средства для снижения уровня, по крайней мере, одного из липидов в крови, выбранного из триглицерида, общего холестерина, хиломикрона, ЛОНП, ЛНП, ЛПП и аполипопротеина В. То есть настоящее изобретение отличается селективным ингибированием MTP (микросомального триглицеридпереносящего белка) в тонкой кишке. Более того, фармацевтическая композиция или средство, которое по существу не ингибирует MTP в печени, а ингибирует только MTP в тонкой кишке, является желательным. В частности, является предпочтительным, чтобы ингибирование указанным средством MTP в печени составляло приблизительно 1/3 или менее, предпочтительно 1/100 или менее по сравнению с ингибированием в тонкой кишке при оценке по значениям ED₅₀ или ED₂₀.

В предпочтительном варианте терапевтические или профилактические средства по настоящему изобретению для указанных заболеваний ингибируют MTP в тонкой кишке и затем метаболизируются в тонкой кишке, крови и печени до количества, при котором остаточное средство, достигшее печени, по существу не ингибирует MTP в печени. Особенно предпочтительным является то, что при пероральном введении 300 мг/кг соединения по настоящему изобретению коэффициент ингибирования высвобождения ТГ в печени, оказываемого остаточным соединением, достигшим печени, составляет примерно 20% или менее, предпочтительно менее примерно 10%, более предпочтительно около 0%. В частности, является желательным то, что при анализе способом, описанным ниже в примерах испытаний, коэффициент ингибирования указанным средством высвобождения ТГ в печени составляет примерно 40% или менее, предпочтительно примерно 20% или менее.

“Комбинированное применение” означает применение нескольких активных компонентов в качестве лекарственного средства, включая, в частности, применение комбинированных лекарственных средств, применение наборов и раздельное введение одинаковым или разным путем введения.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению (предпочтительно фармацевтические композиции для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезни коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии), ингибиторы микросомального триглицеридпереносящего белка или средства для снижения уровня, по крайней мере, одного из липидов в крови, выбранного из триглицерида, общего холестерина, хиломикрона, ЛОНП, ЛНП, ЛПП и аполипопротеина В, могут быть использованы в комбинации с другими фармацевтическими композициями или средствами. В качестве других средств могут, например, служить лекарственные средства для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезни коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии, причем они могут быть использованы в отдельности или в комбинации с двумя или более видами указанных лекарственных средств. Например, в комбинации могут быть использованы от одного до трех других лекарственных средств.

Примеры “средств для лечения и/или профилактики гиперлипидемии” включают лекарственное средство типа статина, более конкретно ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин или церивастатин.

Примеры “средств для лечения и/или профилактики ожирения” включают мазиндол или орлистат.

Примеры “средств для лечения и/или профилактики диабета” включают препараты инсулина, лекарственные средства на основе сульфонилмочевины, промоторы секреции инсулина, сульфонамидные лекарственные средства, лекарственные средства на основе бигуанида, ингибиторы α-глюкозидазы, лекарственные средства, улучшающие инсулинорезистентность и т.д., в частности инсулин, глибенкламид, толбутамид, гликлопирамид, ацетогексамид, глимепирид, толазамид, гликлазид, натеглинид, глибузол, гидрохлорид метформина, гидрохлорид буформина, воглибоз, акарбоз, гидрохлорид пиоглитазона и т.д.

Примеры “средств для лечения и/или профилактики гипертензии” включают петлевые диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецептора ангиотензина II, антагонисты кальция, β-блокаторы, α,β-блокаторы и α-блокаторы, а более конкретно фуросемид продленного действия, каптоприл, каптоприл продленного действия, малеат эналаприла, алацеприл, гидрохлорид делаприла, силазаприл, лизиноприл, гидрохлорид беназеприла, гидрохлорид имидаприла, гидрохлорид темокаприла, гидрохлорид хинаприла, трандолаприл, периндоприл эрбумина, лозартан калия, кандезартан цилексетила, гидрохлорид никардипина, гидрохлорид никардипина продленного действия, нилвадипин, нифедипин, нифедипин продленного действия, гидрохлорид бенидипина, гидрохлорид дилтиазема, гидрохлорид дилтиазема продленного действия, низолдипин, нитрендипин, гидрохлорид манидипина, гидрохлорид барнидипина, гидрохлорид эфонидипина, безилат амплодипина, фелодипин, цилнидипин, аранидипин, гидрохлорид пропранолола, гидрохлорид пропранолола продленного действия, пиндолол, пиндолол продленного действия, гидрохлорид инденолола, гидрохлорид картеолола, гидрохлорид картеолола продленного действия, гидрохлорид бунитролола, гидрохлорид бунитролола продленного действия, атенолол, гидрохлорид азебутолола, тартрат метопролола, тартрат метопролола продленного действия, нипрадилол, сульфат пенбутолола, гидрохлорид тилисолола, карведилол, фумарат бисопролола, гидрохлорид бетаксолола, гидрохлорид целипролола, малонат бопиндолола, гидрохлорид бевантолола, гидрохлорид лабеталола, гидрохлорид аротинолола, гидрохлорид амосулалола, гидрохлорид празозина, гидрохлорид теразозина, мезилат доксазозина, гидрохлорид буназоцина, гидрохлорид буназоцина продленного действия, урапидил и мезилат фентоламина и т.д.

Нет особого ограничения на согласование во времени введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению (предпочтительно фармацевтических композиций для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезни коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии), ингибиторов микросомального триглицеридпереносящего белка или средств для снижения уровня, по крайней мере, одного из липидов в крови, выбранного из триглицерида, общего холестерина, хиломикрона, ЛОНП, ЛНП и аполипопротеина В, или комбинированных лекарственных средств по настоящему изобретению, и они могут быть введены одновременно или с некоторыми промежутками времени.

Количество таких лекарств для комбинированного применения может быть определено на основе их клинических доз и может быть выбрано должным образом в зависимости от субъектов, возраста, массы тела, симптома, времени лечения, лекарственной формы, пути введения, комбинации и т.д. Нет особого ограничения на дозированную форму лекарственного средства для комбинированного применения и может быть достаточным, чтобы указанные фармацевтические композиции или средства и другие лекарственные средства для комбинированного применения объединились во время введения.

Общие положения получения

Далее будет проиллюстрирован в качестве примера процесс получения соединения, представленного формулой [1], но не стоит и говорить, что данное изобретение не ограничивается данным процессом. При получении соединения по настоящему изобретению порядок реакции может быть соответствующим образом изменен. Во-первых, реакция может быть начата с приемлемой стадиии или приемлемого места замещения. Например, соединение, представленное формулой (С), может быть введено до введения соединения, представленного формулой (В), и наоборот.

Кроме того, может быть произведена произвольная замена заместителей (конверсия или дополнительная модификация заместителей) на каждой стадии. В случае присутствия функциональной группы она может быть защищена или освобождена от защиты. Далее, чтобы ускорить реакцию, можно использовать подходящим образом любые иные реагенты, чем указанные ранее. Исходный материал, получение которого не описано, является коммерчески доступным продуктом или соединением, которое может быть легко получено сочетанием известных методов синтеза.

Далее, реакция на каждой стадии может быть осуществлена обычным образом и разделение и очистка могут быть проведены соответствующим выбором или сочетанием традиционных методов, таких как кристаллизация, перекристаллизация, колоночная хроматография, препаративная ВЭЖХ и т.д. В некоторых случаях разделение и очистку не делают и могут осуществлять следующую стадию.

Фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного формулой [1], может быть получена добавлением требуемой кислоты или основания к раствору соединения, представленного формулой [1], которое растворяют в растворителе, и собиранием полученного твердого вещества или концентрированием его при пониженном давлении. Примерами растворителя, используемого в реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, трет-бутанол и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.; полярные растворители, такие как ацетон, метилэтилкетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; или воду, причем они могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Примерами используемой кислоты являются инорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и т.д., или органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малоновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота и т.д. Примерами используемых оснований являются неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид аммония и т.д.; органические основания, такие как метиламин, этиламин, триэтиламин, триэтаноламин, этилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин, гуанидин, коллин, цинхонин и т.д.; или аминокислоты, такие как лизин, аргинин, аланин и т.д.

Способ получения 1

где R¹-R⁷ и X имеют, каждый, такие же значения, как определенные для формулы [1], Y представляет собой галоген, такой как хлор, иод и бром, и Alk представляет собой C₁-C₆ алкил.

Стадия 1: Реакция Зандмейера

Соединение, представленное формулой (2), может быть получено обработкой производного анилина, представленного формулой (1), нитритом натрия в водном кислом растворе или водной кислой суспензии с преобразованием в диазониевую соль и осуществлением взаимодействия диазониевой соли с галогенидом калия или галогенидом натрия, предпочтительно иодидом калия или иодидом натрия (реакция Зандмейера).

Водный кислый раствор, используемый в реакции, включает, например, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное, которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным водным кислым раствором является смешанный водный раствор серной и фосфорной кислот.

Температура реакции составляет примерно от -20ºC до 120ºС, предпочтительно примерно от 0ºС до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 8 часов, предпочтительно примерно от 30 минут до 4 часов.

Стадия 2: Реакция амидирования

Соединение, представленное формулой (3), может быть получено осуществлением взаимодействия карбоновой кислоты, представленной формулой (2), с оксалилхлоридом или тионилхлоридом в растворителе с получением хлорангидрида кислоты и конденсированием хлорангидрида кислоты с амином, представленным формулой (D), в растворителе в присутствии основания. Данная реакция является обычной реакцией амидирования, проводимой с использованием хлорангидрида кислоты и амина.

Примерами растворителя, используемого для получения хлорангидрида кислоты, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.; или сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д., которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительный растворитель, используемый в данной реакции, включает метиленхлорид, хлороформ и толуол, которые содержат каталитическое количество N,N-диметилформамида.

Температура реакции составляет примерно от -20ºС до 120ºС, предпочтительно примерно от 0ºС до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 8 часов, предпочтительно примерно от 30 минут до 4 часов.

Примерами растворителя, используемого в реакции амидирования между хлорангидридом кислоты и амином, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.; или сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д., которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительный растворитель, используемый в данной реакции, включает метиленхлорид, хлороформ, толуол, этилацетат и тетрагидрофуран.

Примерами основания, используемого в реакции, являются органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин и N-метилморфолин; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия, среди которых триэтиламин, гидроксид натрия или гидрокарбонат натрия является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0ºС до 80ºС, предпочтительно примерно от 0ºС до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 48 часов, предпочтительно примерно от 30 минут до 24 часов.

В альтернативном варианте соединение, представленное формулой (3), может быть получено конденсацией соединения, представленного формулой (2), с соединением, представленным формулой (D), в присутствии, например, водорастворимого карбодиимида, такого как гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (далее называемого также как WSC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), дифенилфосфорилазид (DPPA), карбонилдиимидазол (CDI) и гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (Pybrop), или, если необходимо, конденсацией с использованием комбинации из кислотной добавки (например, 1-гидрокси-1H-бензотриазола (HOBT) и т.д.) и основания. Кроме того, соединение, представленное формулой (3), может быть также получено преобразованием соединения, представленного формулой (2), в смешанный ангидрид с последующим осуществлением взаимодействия с соединением, представленным формулой (D), в присутствии основания.

Стадия 3: Реакция Негиши (Negishi)

Соединение, представленное формулой (4), может быть получено реакцией поперечного связывания между соединением, представленным формулой (3), и соединением, представленным формулой (A) (реактив Реформатского (Reformatsky)), в растворителе в присутствии катализатора, содержащего палладий и фосфорный лиганд.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; или полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.д., которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительный растворитель, используемый в данной реакции включает простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и диглим; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид.

Примерами катализатора, используемого в данной реакции, являются дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и тому подобное, и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от -20ºС до 120ºС, предпочтительно примерно от 0ºС до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 8 часов, предпочтительно примерно от 30 минут до 4 часов.

Стадия 4: Восстановление нитрогруппы

Данная реакция является обычной реакцией восстановления нитрогруппы, присоединенной непосредственно к ароматическому кольцу. Соединение, представленное формулой (5), может быть получено гидрированием нитросоединения, представленного формулой (4), в растворителе в присутствии катализатора.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; или сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, изопропиловый спирт и трет-бутанол, или смешанный растворитель из указанного спиртового растворителя и тетрагидрофурана и/или воды.

Катализатор, используемый в данной реакции, включает палладий-на-углероде, гидроксид палладия, никель Ренея и оксид платины, среди которых палладий-на-углероде является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0ºС до 120ºС, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 50ºС.

Время реакции составляет примерно от 30 минут до 8 суток, предпочтительно примерно от 1 часа до 96 часов.

В альтернативном варианте соединение, представленное формулой (5), может быть также получено осуществлением взаимодействия нитросоединения, представленного формулой (4), с металлическим реагентом, таким как железо, цинк, олово и хлорид олова, в присутствии или в отсутствие кислоты при комнатной температуре или при нагревании.

Стадия 5: Осуществление взаимодействия хлорангидрида кислоты с амином

Данная стадия является обычной реакцией между хлорангидридом кислоты и амином и соединение, представленное формулой (6), может быть получено конденсацией хлорангидрида кислоты, представленного формулой (B), с амином, представленным формулой (5), в растворителе в присутствии основания.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.; или сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д., которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является метиленхлорид, хлороформ, толуол, этилацетат или тетрагидрофуран.

Примерами основания, используемого в реакции, являются органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и т.д.; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.д., среди которых триэтиламин, гидроксид натрия или гидрокарбонат натрия является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0ºС до 80ºС, предпочтительно примерно от 0ºС до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 48 часов, предпочтительно примерно от 30 минут до 24 часов.

Стадия 6: Реакция гидролиза

Соединение, представленное формулой (7), может быть получено гидролизом сложноэфирного соединения, представленного формулой (6), в растворителе в присутствии основания.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; или вода, которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является смешанный растворитель из тетрагидрофурана и этанола или метанола.

Примерами основания, используемого в реакции, являются гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.; или карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.д., среди которых гидроксид натрия является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0ºС до 120ºС, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 80ºС.

Время реакции составляет примерно от 1 часа до 24 часов, предпочтительно примерно от 2,5 часов дo 12 часов.

Стадия 7: Конденсация карбоновой кислоты с фенолом

Данная стадия является обычной реакцией конденсации между карбоновой кислотой и фенолом. Одно из целевых соединений, представленное формулой (8), т.е. соединение по настоящему изобретению, представленное формулой [1], может быть получено конденсацией карбоновой кислоты, представленной формулой (7), с фенолом, представленным формулой (C), в растворителе в присутствии основания и конденсирующего агента.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; или полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д., которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является тетрагидрофуран, ацетон, метиленхлорид или N,N-диметилформамид.

Примерами основания, используемого в реакции, являются органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и т.д., среди которых диметиламинопиридин является предпочтительным.

Примерами конденсирующего агента, используемого в данной реакции, являются гидрохлорид WSC, дициклогексилкарбодиимид (DCC), дифенилфосфорилазид (DPPA), карбонилдиимидазол (CDI) или гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (Pybrop) или, если необходимо, комбинация из кислотной добавки (например, 1-гидрокси-1H-бензотриазола (HOBT) и т.д.) и указанного конденсирующего агента, среди которых гидрохлорид 1-этил-3-(3'- диметиламинопропил)карбодиимид является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0ºС до 80ºС, предпочтительно примерно от 0ºС до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 1 часа до 48 часов, предпочтительно примерно от 3 часов до 24 часов.

В качестве альтернативного способа карбоновая кислота, представленная формулой (7), может быть преобразована в смешанный ангидрид, который может быть затем подвергнут взаимодействию с фенолом, представленным формулой (C), в присутствии основания.

Кроме того, другие соединения, представленные формулой (8), могут быть получены преобразованием или модификацией заместителя в соединении, представленном формулой (8). Например, карбоновая кислота, представленная формулой (8), может быть получена гидрированием соединения, представленного формулой (8), где любой из заместителей R³-R⁵ имеет бензиловую сложноэфирную связь, в растворителе в присутствии катализатора.

Растворитель и основание, используемые в данной реакции, такие же, как описанные выше для стадии 4.

Примеры соединений, полученных способом получения 1, включают соединения от 1-1 до 1-123.

Способ получения 2

Ниже проиллюстрировано получение соединения, представленного формулой [1], где X представляет собой -(CH₂)_m-NR¹⁸-(CH₂)_n- (m, R¹⁸ и n имеют, каждый, такие же значения, как определенные для формулы [1]):

где R¹-R⁷, R¹⁸, кольцо А, кольцо B, кольцо C, m и n имеют, каждый, такие же значения, как определенные для формулы [1], Z^- представляет собой ион галогена, такой как хлор-ион, иод-ион и бром-ион, и Alk представляет собой C₁-C₆ алкил.

Стадия 21: Реакция связывания

Соединение, представленное формулой (22), может быть получено подверганием соединения, представленного формулой (21), реакции поперечного связывания по Стиллу (Stille) триалкил-1-алкенилоловом (например, трибутилвинилоловом и т.д.) или реакции винильного связывания по Сузуки (Suzuki) 1-алкенилбороновой кислотой (например, сложным пинаколовым эфиром винилбороновой кислоты, сложным дибутиловым эфиром винилбороновой кислоты и т.д.) в растворителе в присутствии палладиевого комплекса и в присутствии или в отсутствие основания и добавки.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д.; или вода, которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является углеводородный растворитель, такой как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.

Примерами палладиевого комплекса, используемого в данной реакции, являются дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(II) и т.д., среди которых тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) является предпочтительным. В случае использования палладия-на-углероде, ацетата палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) или бис(дибензилиденацетон)палладия(0) применяют добавку, такую как трифенилфосфин, три-o-толилфосфин, три-н-бутилфосфин, три(2-фурил)фосфин, дифенилфосфиноферроцен и т.д.

Примерами основания, используемого в реакции, являются карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, фосфат калия, триэтиламин или тому подобное. Реакцию винильного связывания по Сузуки 1-алкенилбороновыми кислотами осуществляют с использованием любого из указанных оснований.

Температура реакции составляет примерно от -20ºС до 200ºС, предпочтительно примерно от 0ºС до 150ºС.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 24 часов, предпочтительно примерно от 1 часа до 12 часов.

Стадия 22: Реакция образования карбонила

Соединение, представленное формулой (23), может быть получено превращением непосредственно соединения, представленного формулой (22), в альдегид или кетон из олефинов в растворителе через 1,2-диол без выделения.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; полярные растворители, такие как ацетон и т.д.; или вода, которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является смешанный растворитель из ацетона и воды.

Примерами реагента для непосредственного превращения олефина в альдегид или кетон через 1,2-диол являются озон-диметилсульфид, метапериодат натрия-тетроксид осмия и т.д., среди которых метапериодат натрия-тетроксид осмия является предпочтительным. Указанная выше реакция может быть многоступенчатой или двухступенчатой реакцией.

Температура реакции составляет примерно от -20ºС до 80ºС, предпочтительно примерно от 0ºС до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 24 часов, предпочтительно примерно от 1 часа до 6 часов.

Стадия 23: Реакция восстановительного аминирования

Соединение, представленное формулой (24), может быть получено восстановительным аминированием соединения, представленного формулой (23), и соединения, представленного формулой (E), в растворителе в присутствии или в отсутствие кислоты.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.; или сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является галогенированный углеводородный растворитель, такой как метиленхлорид, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.

Примерами восстановителя, используемого в данной реакции, являются боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, водород/палладий-на-углероде и т.д., среди которых триацетоксиборгидрид натрия является предпочтительным.

Примерами кислоты, используемой в данной реакции, являются уксусная кислота, хлористоводородная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и т.д., среди которых хлористоводородная кислота или уксусная кислота является предпочтительной.

Температура реакции составляет примерно от -20ºС до 80ºС, предпочтительно примерно от 0ºС до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 24 часов, предпочтительно примерно от 30 минут до 6 часов.

Стадия 24: Реакция гидролиза

Соединение, представленное формулой (25), может быть получено гидролизом сложноэфирного соединения, представленного формулой (24), в растворителе в присутствии основания. В случае, когда сложным эфиром (24) является бензиловый эфир, бензильная группа может быть также удалена гидрогенолизом.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; или вода; которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является смешанный растворитель из тетрагидрофурана и этанола или метанола.

Примерами основания, используемого в реакции, являются гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д., среди которых гидроксид натрия является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0ºС до 120ºС, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 80ºС.

Время реакции составляет примерно от 1 часа до 24 часов, предпочтительно примерно от 2 часов до 12 часов.

Стадия 25: Реакция конденсации между карбоновой кислотой и фенолом

Данная стадия является обычной реакцией конденсации. Одно из целевых соединений, представленное формулой (26), может быть получено конденсацией карбоновой кислоты, представленной формулой (25), с фенолом, представленным формулой (C), в растворителе в присутствии основания и конденсирующего агента.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д.; которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является тетрагидрофуран, ацетон, метиленхлорид или N,N-диметилформамид.

Примерами основания, используемого в реакции, являются органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и т.д., среди которых диметиламинопиридин является предпочтительным.

Примерами конденсирующего агента, используемого в данной реакции, являются гидрохлорид WSC, дициклогексилкарбодиимид (DCC), дифенилфосфорилазид (DPPA), карбонилдиимидазол (CDI) или гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (Pybrop) или, если необходимо, комбинация из кислотной добавки (например, 1-гидрокси-1H-бензотриазола (HOBT) и т.д.) и указанного конденсирующего агента, среди которых гидрохлорид 1-этил-3-(3'- диметиламинопропил)карбодиимида является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0ºС до 80ºС, предпочтительно примерно от 0ºС до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 1 часа до 48 часов, предпочтительно примерно от 3 часов до 24 часов.

В качестве альтернативного способа производное карбоновой кислоты, представленное формулой (25), может быть преобразовано в смешанный ангидрид с последующим осуществлением взаимодействия с фенолом, представленным формулой (C), в присутствии основания.

Кроме того, другие соединения, представленные формулой (26), могут быть получены преобразованием или модификацией заместителя в соединении, представленном формулой (26). Например, соединение, представленное формулой (26), может быть получено гидрированием соединения, представленного формулой (26), где любой из заместителей R³-R⁵ имеет бензиловую сложноэфирную связь, в растворителе в присутствии катализатора. Растворитель и основание, используемые в данной реакции, такие же, как описанные выше для стадии 4 способа получения 1.

Соединение, полученное способом получения 2, включает соединение 2-1.

Способ получения 3

Ниже проиллюстрировано получение соединения, представленного формулой [1], где X представляет собой

(где m равно 0 и n имеет такое же значение, как определенное выше для соединения формулы [1]):

где R⁶, R⁷ и n имеют, каждый, такие же значения, как определенные для формулы

[1], Y представляет собой галоген, такой как фтор, хлор, иод и бром, и Alk представляет собой C₁-C₆ алкил.

Стадия 31: Ароматическое нуклеофильное замещение

Соединение, представленное формулой (32), может быть получено осуществлением взаимодействия соединения, представленного формулой (3), полученного на стадии 2 способа получения 1, с соединением, представленным формулой (31), в растворителе в присутствии основания.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д.; или вода, которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей.

Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или тому подобное.

Примерами основания, используемого в реакции, являются карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидрид натрия, триэтиламин, пиридин, трет-бутоксид калия, ацетат натрия, фторид калия, бутиллитий, фениллитий или тому подобное, среди которых карбонат калия является предпочтительным.

При необходимости может быть использована комбинация из медного катализатора (например, иодида меди и т.д.) или палладиевого катализатора (например, ацетата палладия и т.д.) с фосфорным лигандом (например, 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтилом и т.д.).

Температура реакции составляет примерно от 40ºС до 200ºС, предпочтительно примерно от 80ºС до 150ºС.

Время реакции составляет примерно от 60 минут до 24 часов, предпочтительно примерно от 4 часов до 8 часов.

Следуя методике, подобной описанной в связи со стадиями 4-7 способа получения 1, можно получить соединение, представленное формулой (8), т.е. соединение, представленное формулой [1] по настоящему изобретению.

Примеры соединения, полученного способом получения 3, включают соединения 3-1 и 3-2.

Способ получения 4

Ниже проиллюстрировано получение соединения, представленного формулой [1], где R¹ представляет собой -CO-C₁-C₆ алкокси:

где R²-R⁷ и X имеют, каждый, такие же значения, как определенные для формулы [1], и Alk представляет собой C₁-C₆ алкильную группу.

Стадия 41: Реакция гидролиза

Соединение, представленное формулой (42), может быть получено гидролизом сложноэфирного соединения, представленного формулой (41), аналогично получению по методикам, описанным в связи со стадиями 1-3 способа получения 1, в растворителе в присутствии основания.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; или вода, которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является смешанный растворитель из тетрагидрофурана и этанола или метанола.

Примерами основания, используемого в реакции, являются гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.; или карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.д., среди которых гидроксид натрия является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0ºС до 120ºС, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 80ºС.

Время реакции составляет примерно от 1 часа до 24 часов, предпочтительно примерно от 1 часа до 6 часов.

Стадия 42: Реакция этерификации

Соединение, представленное формулой (43), может быть получено обработкой карбоновой кислоты, представленной формулой (42), алкилгалогенидом (например, бензилбромидом и т.д.) в соответствии с обычной реакцией этерификации, в растворителе в присутствии основания. На данной стадии выбирают защитную группу, удаляемую в условиях, отличных от щелочных условий, такую как сложный бензиловый эфир, сложный п-метоксибензиловый эфир и т.д.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; или полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д., которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является N,N-диметилформамид.

Примерами основания, используемого в реакции, являются органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и т.д.; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.; или карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.д., среди которых карбонат калия или гидрокарбонат натрия является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0ºС до 120ºС, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 80ºС.

Время реакции составляет примерно от 1 часа до 24 часов, предпочтительно примерно от 1 часа до 6 часов.

На данной стадии можно выбрать сложный трет-бутиловый эфир, удаляемый кислотой, и сложный аллиловый эфир, удаляемый гидрированием с использованием палладиевого катализатора.

Стадия 43: Реакция восстановления нитрогруппы

Данная реакция является обычной реакцией восстановления нитрогруппы, присоединенной непосредственно к ароматическому кольцу. Производное амина, представленное формулой (44), может быть получено обработкой нитросоединения, представленного формулой (43), металлическим реагентом в растворителе в присутствии или в отсутствие кислоты при комнатной температуре или при нагревании.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; или вода, которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является смешанный растворитель из этанола, тетрагидрофурана и воды.

Примером металлического реагента, используемого в данной реакции, является железо, цинк, олово или хлорид олова, среди которых железо является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0ºС до 120ºС, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 100ºС.

Время реакции составляет примерно от 30 минут до 8 суток, предпочтительно примерно от 1 часа до 5 часов.

В случае, когда сложноэфирной группой в нитросоединении является сложноэфирная группа, не удаляемая гидрированием, такая, как сложный трет-бутиловый эфир и сложный аллиловый эфир, указанное сложноэфирное соединение подвергают гидрированию с палладием-на-углероде, гидроксидом палладия, никелем Ренея или оксидом платины также с получением соответствующего соединения, представленного формулой (44).

Стадия 44: Реакция амидирования хлорангидрида кислоты амином

Данная стадия является обычной реакцией конденсации между хлорангидридом кислоты и амином. Соединение, представленное формулой (45), может быть получено конденсацией хлорангидрида кислоты, представленного формулой (F) с амином, представленным формулой (44), в растворителе в присутствии основания.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; или вода, которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является хлороформ, толуол, этилацетат или тетрагидрофуран.

Примерами основания, используемого в реакции, являются органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и т.д.; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.; или карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.д., среди которых триэтиламин или гидрокарбонат натрия является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0ºС до 80ºС, предпочтительно примерно от 0ºС до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 10 минут до 48 часов, предпочтительно примерно от 30 минут до 24 часов.

Стадия 45: Удаление защитной сложноэфирной группы

Данная стадия является удалением защитной сложноэфирной группы. При использовании бензилового эфира и т.д., удаляемого гидрированием, карбоновая кислота, представленная формулой (46), может быть получена гидрированием сложного эфира, представленного формулой (45), в растворителе в присутствии катализатора.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.д.; или сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д., которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол или смешанный растворитель из указанного спирта и тетрагидрофурана.

Примерами катализатора, используемого в данной реакции, являются палладий-на-углероде, гидроксид палладия, никель Ренея, оксид платины и т.д., среди которых палладий-на-углероде является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0ºС до 120ºС, предпочтительно примерно от комнатной температуры до 50ºС.

Время реакции составляет примерно от 30 минут до 8 часов, предпочтительно примерно от 1 часа до 4 часов.

Кроме того, трет-бутиловый сложный эфир может быть удален кислотой, а аллиловый сложный эфир может быть удален с помощью катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).

Стадия 46: Конденсация карбоновой кислоты и фенола

Данная стадия является обычной реакцией конденсации между карбоновой кислотой и фенолом. Одно из целевых соединений, представленное формулой (47), т.е. соединение, представленное формулой [1] по настоящему изобретению, может быть получено конденсацией карбоновой кислоты, представленной формулой (46), с фенолом, представленным формулой (C), в растворителе в присутствии основания и конденсирующего агента.

Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.д.; углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.д.; или полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д., которые могут быть использованы в отдельности или в комбинации из двух или более указанных растворителей. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данной реакции, является тетрагидрофуран, ацетон, хлороформ или N,N-диметилформамид.

Примерами основания, используемого в реакции, являются органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин и т.д., среди которых диметиламинопиридин является предпочтительным.

Примерами конденсирующего агента, используемого в данной реакции, являются гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC.HCl), дициклогексилкарбодиимид (DCC), дифенилфосфорилазид (DPPA), карбонилдиимидазол (CDI) или гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (Pybrop) или, если необходимо, комбинация из кислотной добавки (например, 1-гидрокси-1H-бензотриазола (HOBT) и т.д.) и указанного конденсирующего агента, среди которых гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC.HCl) является предпочтительным.

Температура реакции составляет примерно от 0ºС до 80ºС, предпочтительно примерно от 0ºС до комнатной температуры.

Время реакции составляет примерно от 1 часа до 48 часов, предпочтительно примерно от 3 часов до 24 часов.

В качестве альтернативного способа производное карбоновой кислоты, представленное формулой (7), может быть преобразовано в смешанный ангидрид с последующим осуществлением взаимодействия с фенолом, представленным формулой (C), в присутствии основания.

Примеры соединений, полученных способом получения 4, включают соединения от 4-1 до 4-4.

Исходные материалы, используемые в настоящем изобретении, например, соединение, представленное формулой (B), соединение, представленное формулой (C), и соединение 21 в способах получения 1-4 могут быть легко получены известными способами или следующими способами, описанными ниже.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение показано подробно на следующих рабочих примерах, ссылочных примерах, примерах испытаний и примерах изготовления лекарственных форм, но следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается указанными примерами.

Ссылочный пример 1

Получение 6-метил-2-(4-трифторметилфенил)никотиновой кислоты

На показанной выше схеме реакций Me означает метил, WSC означает 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид, DMAP означает диметиламинопиридин и DMF (ДМФА) означает диметилформамид. Далее в данном описании каждый символ имеет такое же значение, как определенное выше.

a) Метиловый эфир 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты

2-Хлор-6-метилникотиновую кислоту (25,0 г) суспендировали в смесь растворителей, включающую диметилформамид (100 мл) и хлороформ (100 мл), и к полученной суспензии добавляли диметиламинопиридин (21,3 г) и метанол (4,67 г). Наконец гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC) (33,5 г) добавляли к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 часов. После того как реакционную смесь концентрировали, добавляли к ней этилацетат (300 мл). Смесь промывали последовательно водой, 10% хлоридом аммония, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:4, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (24,6 г) в виде бесцветного масла.

b) Метиловый эфир 6-метил-2-(4-трифторметилфенил)никотиновой кислоты

Метиловый эфир 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (18,6 г) и 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (22,0 г) растворяли в смеси растворителей - этанола (100 мл) и толуола (100 мл) и к полученному раствору добавляли 2 M карбонат натрия (100 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,90 г). Смесь перемешивали при 120ºC в течение 3 часов при нагревании. Добавляли к реакционному раствору этилацетат (200 мл). Водный слой отделяли. Органический слой промывали последовательно 0,1 н. гидроксидом натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:4, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (25,8 г) в виде бесцветного масла.

c) 6-Метил-2-(4-трифторметилфенил)никотиновая кислота

Метиловый эфир 6-метил-2-(4-трифторметилфенил)никотиновой кислоты (7,26 г) растворяли в метаноле (30 мл). К раствору добавляли 4 M гидроксид натрия (7,2 мл) при 0ºC при охлаждении. Смесь перемешивали при 45°C в течение 3 часов. Воду (30 мл) добавляли к смеси при 0°C при охлаждении с последующим подкислением (pH 3) 1 M хлористоводородной кислотой (примерно 30 мл) с получением осадка. Осадок отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (6,5 г).

¹H-ЯМР (δ, 300 МГц, CDCl₃): 2,66 (3H, с), 7,61 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,67 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,27 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,18 (1H, д, J=7,9 Гц).

Ссылочный пример 2

Получение метилового эфира 3-этил-5-фтор-4-гидроксибензойной кислоты

На показанной выше схеме реакций Me означает метил; конц. H₂SO₄ означает концентрированную серную кислоту; NBS означает N-бромсукцинимид; THF (ТГФ) означает тетрагидрофуран; MOMCl означает простой хлорметилметиловый эфир; nBu означает н-бутил; PdCl₂(PPh₃)₂ означает дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II); Pd/C означает палладий-на-углероде и Et означает этил. Далее в данном описании каждый символ имеет такое же значение, как определенное выше.

a) Метиловый эфир 3-фтор-4-гидроксибензойной кислоты

К раствору 3-фтор-4-гидроксибензойной кислоты (3,0 г) в метаноле (30 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционному раствору давали постоять для охлаждения до комнатной температуры и затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,99 г).

b) Метиловый эфир 3-бром-5-фтор-4-гидроксибензойной кислоты

К раствору метилового эфира 3-фтор-4-гидроксибензойной кислоты (1,0 г) в ТГФ (10 мл) добавляли N-бромсукцинимид (1,26 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г). (Указанный выше ТГФ означает тетрагидрофуран).

c) Метиловый эфир 3-бром-5-фтор-4-метоксиметоксибензойной кислоты

К раствору метилового эфира 3-бром-5-фтор-4-гидроксибензойной кислоты (637 мг) в ацетоне (7 мл) добавляли карбонат калия (708 мг) и простой хлорметилметиловый эфир (412 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (608 мг).

d) Метиловый эфир 3-фтор-4-метоксиметокси-5-винилбензойной кислоты

К раствору метилового эфира 3-бром-5-фтор-4-метоксиметоксибензойной кислоты (300 мг) и винилбороновой кислоты дибутилового эфира (226 мг) в смеси толуол (4 мл) - этанол (2 мл) добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (36 мг) и водный раствор (1 мл) карбоната натрия (217 мг). Смесь перемешивали при 100ºC в течение 8 часов и затем давали ей постоять для охлаждения до комнатной температуры. Полученные нерастворимые материалы отфильтровывали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 30:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).

e) Метиловый эфир 3-фтор-4-гидрокси-5-винилбензойной кислоты

Раствор метилового эфира 3-фтор-4-метоксиметокси-5-винилбензойной кислоты (185 мг) в смеси ТГФ (2 мл) - 3 н. хлористоводородная кислота (1 мл) перемешивали при 60ºC в течение 3 часов при нагревании. Смеси давали постоять для охлаждения до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (121 мг). (Указанный выше ТГФ означает тетрагидрофуран).

f) Метиловый эфир 3-этил-5-фтор-4-гидроксибензойной кислоты

Суспензию метилового эфира 3-фтор-4-гидрокси-5-винилбензойной кислоты (121 мг) и 10% палладия-на-углероде (20 мг) в смеси ТГФ (1 мл) - метанол (1 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение ночи при умеренном давлении (3 кгс/см²). Катализатор отфильтровывали через слой целита и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (121 мг).

¹H-ЯМР (δ, 300 МГц, ДМСО-D₆): 1,14 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,63 (2H, кв., J=7,5 Гц), 3,80 (3H, с), 7,52 (1H, дд, J=1,9, 10,9 Гц), 7,56 (1H, с).

Ссылочный пример 3

Получение метилового эфира 3-фтор-4-гидрокси-5-метилбензойной кислоты

На показанной выше схеме реакций ТГФ означает тетрагидрофуран и PdCl₂(dppf) означает (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(II). Далее, в данном описании каждый символ имеет такое же значение, как определенное выше.

a) Метиловый эфир 3-фтор-4-метоксиметокси-5-метилбензойной кислоты

К раствору метилового эфира 3-бром-5-фтор-4-метоксиметоксибензойной кислоты (301 мг) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(II) (42 мг) в диоксане (5 мл) добавляли диметилцинк (2 M толуоловый раствор) (2,1 мл). Смесь перемешивали при 120ºC в течение 3 часов при нагревании и затем охлаждали до 0ºC и добавляли к ней метанол (0,3 мл). Смесь разбавляли эфиром, промывали 1 M хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 50:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (197 мг).

b) Метиловый эфир 3-фтор-4-гидрокси-5-метилбензойной кислоты

Метиловый эфир 3-фтор-4-метоксиметокси-5-метилбензойной кислоты (194 мг) обрабатывали способом, подобным описанному в ссылочном примере 2e), с получением указанного в заголовке соединения (140 мг).

¹H-ЯМР (δ, 300 МГц, CDCl₃): 2,30 (3H, с), 3,88 (3H, с), 5,55 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,62 (1H, дд, J=1,9, 12,5 Гц), 7,66 (1H, с).

Ссылочный пример 4

Получение 1-этилового эфира 3-метилового эфира 4-гидрокси-5-метилизофталевой кислоты

На показанной выше схеме реакций Et означает этил; конц. H₂SO₄ означает концентрированную серную кислоту; ДМФА означает диметилформамид; MOMCl означает простой хлорметилметиловый эфир; Me означает метил и PdCl₂(dppf) означает (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(II). Далее в данном описании каждый символ имеет такое же значение, как определенное выше.

a) 1-Этиловый эфир 4-гидроксиизофталевой кислоты

К раствору 4-гидроксиизофталевой кислоты (10,0 г) в этаноле (100 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (3,0 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционному раствору давали постоять для охлаждения до комнатной температуры и вливали его в ледяную воду. Добавляли бикарбонат натрия при перемешивании до достижения pH 10-11. Полученное в осадке твердое вещество отфильтровывали. К фильтрату добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту до достижения pH 2-3 и и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали. Отфильтрованное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси метанола и воды (2:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (4,53 г).

b) 1-Этилового эфира 3-метиловый эфир 4-гидроксиизофталевой кислоты

К раствору 1-этилового эфира 4-гидроксиизофталевой кислоты (4,51 г) в ДМФА (36 мл) добавляли метилиодид (3,66 г) и гидрокарбонат натрия (2,16 г). Смесь перемешивали при 60ºC в течение 2 часов и затем давали ей постоять для охлаждения до комнатной температуры. Твердое вещество, выпавшее в осадок после добавления воды, отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (4,20 г).

c) 1-Этилового эфира 3-метиловый эфир 5-бром-4-гидроксиизофталевой кислоты

1-Этилового эфира 3-метиловый эфир 4-гидроксиизофталевой кислоты (4,51 г) обрабатывали способом, подобным стадии b) ссылочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения (4,21 г).

d) 1-Этилового эфира 3-метиловый эфир 5-бром-4-метоксиметоксиизофталевой кислоты

1-Этилового эфира 3-метиловый эфир 5-бром-4-гидроксиизофталевой кислоты (4,20 г) обрабатывали способом, подобным стадии c) ссылочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения (4,36 г).

e) 1-Этилового эфира 3-метиловый эфир 4-гидрокси-5-метилизофталевой кислоты

1-Этилового эфира 3-метиловый эфир 5-бром-4-метоксиметоксиизофталевой кислоты (3,0 г) обрабатывали способом, подобным стадии a) ссылочного примера 3, с получением указанного в заголовке соединения (1,69 г).

¹H-ЯМР (δ, 300 МГц, CDCl₃): 1,39 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,30 (3H, с), 3,98 (3H, с), 4,36 (2H, кв., J=7,2 Гц), 8,00 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2,2 Гц), 11,45 (1H, с).

Ссылочный пример 5

Получение метилового эфира 4-гидрокси-3-метил-5-трифторметилбензойной кислоты

На показанной выше схеме реакций Me означает метил; конц. H₂SO₄ означает концентрированную серную кислоту; NBS означает N-бромсукцинимид; ТГФ означает тетрагидрофуран; MOMCl означает простой хлорметилметиловый эфир и PdCl₂(dppf) означает (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(II). Далее в данном описании каждый символ имеет такое же значение, как определенное выше.

a) Метиловый эфир 4-гидрокси-3-трифторметилбензойной кислоты

К раствору 4-гидрокси-3-трифторметилбензойной кислоты (395 мг) в метаноле (5 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (0,4 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционной смеси давали постоять для охлаждения до комнатной температуры и концентрировали ее в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (403 мг).

b) Метиловый эфир 3-бром-4-гидрокси-5-трифторметилбензойной кислоты

Метиловый эфир 4-гидрокси-3-трифторметилбензойной кислоты (394 мг) обрабатывали способом, подобным стадии b) ссылочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения (412 мг).

c) Метиловый эфир 3-бром-4-метоксиметокси-5-трифторметилбензойной кислоты

Метиловый эфир 3-бром-4-гидрокси-5-трифторметилбензойной кислоты (831 мг) обрабатывали способом, подобным стадии c) ссылочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения (905 мг).

d) Метиловый эфир 4-гидрокси-3-метил-5-трифторметилбензойной кислоты

Метиловый эфир 3-бром-4-метоксиметокси-5-трифторметилбензойной кислоты (500 мг) обрабатывали способом, подобным стадии a) и стадии b) ссылочного примера 3, с получением указанного в заголовке соединения (157 мг).

¹H-ЯМР (δ, 300 МГц, CDCl₃): 2,33 (3H, с), 3,91 (3H, с), 5,87-5,89 (1H, м), 8,02 (1H, с), 8,08 (1H, с).

Ссылочный пример 6

Получение метилового эфира 3-этокси-4-гидрокси-5-метоксибензойной кислоты

На показанной выше схеме реакций NBS означает N-бромсукцинимид; ТГФ означает тетрагидрофуран; Me означает метил; ДМФА означает диметилформамид и конц. H₂SO₄ означает концентрированную серную кислоту. Далее в данном описании каждый символ имеет такое же значение, как определенное выше.

a) 3-Бром-5-этокси-4-гидроксибензальдегид

3-Этокси-4-гидроксибензальдегид (5,0 г) обрабатывали способом, подобным стадии b) ссылочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения (4,85 г).

b) 3-Этокси-4-гидрокси-5-метоксибензальдегид

К суспензии гидрида натрия (843 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли метанол (675 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Добавляли к смеси 3-бром-5-этокси-4-гидроксибензальдегид (1,29 г) в диметилформамиде (10 мл) и хлорид меди(I) (31 мг) и смесь перемешивали при 120ºC в течение 4 часов при нагревании. Смеси давали постоять для охлаждения до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (630 мг).

c) 3-Этокси-4-гидрокси-5-метоксибензойная кислота

К раствору 3-этокси-4-гидрокси-5-метоксибензальдегида (578 мг), дигидрофосфата натрия (1,41 г) и амидосерной кислоты (429 мг) в смеси диоксан (6 мл) - вода (10 мл) добавляли водный раствор (3 мл) хлорита натрия (400 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении льдом. Добавляли к смеси хлористоводородную кислоту и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 10% водным тиосульфатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (586 мг).

d) Метиловый эфир 3-этокси-4-гидрокси-5-метоксибензойной кислоты

3-Этокси-4-гидрокси-5-метоксибензойную кислоту (586 мг) обрабатывали способом, подобным стадии a) ссылочного примера 5, с получением указанного в заголовке соединения (558 мг).

Ссылочный пример 7

Получение 4-(2-изопропил-2H-тетразол-5-ил)фенола

На показанной выше схеме реакций ДМФА означает диметилформамид; iPrI означает изопропилиодид; Pd/C означает палладий-на-углероде; ТГФ означает тетрагидрофуран и Me означает метил. Далее в данном описании каждый символ имеет такое же значение, как определенное выше.

a) 5-(4-Бензилоксифенил)-2H-тетразол

К раствору 4-бензилоксибензонитрила (2,0 г) в диметилформамиде (15 мл) добавляли азид натрия (932 мг) и хлорид аммония (767 мг). Смесь перемешивали при 110ºC в течение ночи при нагревании и затем давали ей постоять для охлаждения до комнатной температуры. Добавляли к смеси 1 н. водный гидроксид натрия для доведения pH до примерно 10, после чего смесь промывали диэтиловым эфиром. К водному слою добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и полученное в осадке твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (2,29 г).

b) 5-(4-Бензилоксифенил)-2-изопропил-2H-тетразол

5-(4-Бензилоксифенил)-2H-тетразол (500 мг) добавляли к суспензии гидрида натрия (96 мг) в диметилформамиде (5 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. После добавления к смеси изопропилиодида (405 мг) смесь перемешивали при 60ºC в течение 2 часов при нагревании. Реакционной смеси давали постоять для охлаждения до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (571 мг).

c) 4-(2-Изопропил-2H-тетразол-5-ил)фенол

К раствору 5-(4-бензилоксифенил)-2-изопропил-2H-тетразола (521 мг) в смеси ТГФ (5 мл) - метанол (5 мл) добавляли 7,5% палладий-на-углероде (60 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали через слой целита. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (352 мг).

¹H-ЯМР (δ, 300 МГц, CDCl₃): 1,70 (6H, д, J=6,4 Гц), 5,09 (1H, септ., J=6,4 Гц), 5,59 (1H, с), 6,95 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,04 (2H, д, J=8,7 Гц).

Ссылочный пример 8

Получение 2-(4-метоксикарбонилфенил)-6-метилникотиновой кислоты

На показанной выше схеме реакций BnOH означает бензиловый спирт; DMAP означает 4-диметиламинопиридин; WSC означает 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид; ДМФА означает диметилформамид; Pd(PPh₃)₄ означает тетракис(трифенилфосфин)палладий(0); Pd/C означает палладий-на-углероде; ТГФ означает тетрагидрофуран; Me означает метил и Et означает этил. Далее в данном описании каждый символ имеет такое же значение, как определенное выше.

a) Бензиловый эфир 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты

К раствору 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (3,0 г), бензилового спирта (2,27 г), 4-диметиламинопиридина (2,56 г) в ДМФА (10 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC) (4,02 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г).

b) Бензиловый эфир 2-(4-метоксикарбонилфенил)-6-метилникотиновой кислоты

Бензиловый эфир 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (1,0 г) и 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту (722 мг) обрабатывали способом, подобным стадии b) ссылочного примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г).

c) 2-(4-Метоксикарбонилфенил)-6-метилникотиновая кислота

Бензиловый эфир 2-(4-метоксикарбонилфенил)-6-метилникотиновой кислоты (1,12 г) обрабатывали способом, подобным стадии c) ссылочного примера 7, с получением указанного в заголовке соединения (821 мг).

¹H-ЯМР (δ, 300 МГц, CDCl₃): 2,66 (3H, с), 3,93 (3H, с), 7,25 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,07 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,3 Гц).

Ссылочный пример 9

Получение метилового эфира 4-гидрокси-3-метокси-5-метилбензойной кислоты

На показанной выше схеме NIS означает N-иодсукцинимид; конц. H₂SO₄ означает концентрированную серную кислоту; MOMCl означает простой хлорметилметиловый эфир; iPr₂NET означает диизопропилэтиламин; Me означает метил; ТГФ означает тетрагидрофуран и Pd(PPh₃)₄ означает тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Далее в данном описании каждый символ имеет такое же значение, как определенное выше.

a) Метиловый эфир 4-гидрокси-3-иод-5-метоксибензойной кислоты

К раствору 4-гидрокси-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира (5,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли N-иодсукцинимид (6,17 г) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (9,60 г).

b) Метиловый эфир 3-иод-5-метокси-4-метоксиметоксибензойной кислоты

К раствору метилового эфира 4-гидрокси-3-иод-5-метоксибензойной кислоты (4,6 г) в хлороформе (30 мл) последовательно добавляли диизопропилэтиламин (3,88 г) и простой хлорметилметиловый эфир (1,88 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор промывали последовательно этилацетатом, 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (2,70 г).

c) Метиловый эфир 3-метокси-4-метоксиметокси-5-метилбензойной кислоты

К раствору метилового эфира 3-иод-5-метокси-4-метоксиметоксибензойной кислоты (700 мг) в ТГФ (7 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (115 мг) и 2 M раствор (1,20 мл) диметилцинка в ТГФ и смесь перемешивали при 80ºC в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (767 мг) в виде неочищенного бледно-желтого масла.

d) Метиловый эфир 4-гидрокси-3-метокси-5-метилбензойной кислоты

К раствору метилового эфира 3-метокси-4-метоксиметокси-5-метилбензойной кислоты (650 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли 6 н. хлористоводородную кислоту (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (365 мг).

¹H-ЯМР (δ, 300 МГц, CDCl₃): 2,27 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,93 (3H, с), 6,05 (1H, с), 7,41 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,52 (1H, д, J=1,8 Гц).

Ссылочный пример 10

Получение метилового эфира 4-гидрокси-3-метокси-5-трифторметилбензойной кислоты

На показанной выше схеме реакций ДМФА означает диметилформамид и ТГФ означает тетрагидрофуран. Далее в данном описании каждый символ имеет такое же значение, как определенное выше.

a) Метиловый эфир 3-метокси-4-метоксиметокси-5-трифторметилбензойной кислоты

К раствору метилового эфира 3-иод-5-метокси-4-метоксиметоксибензойной кислоты (500 мг) в ДМФА (5 мл) добавляли иодид меди(I) (135 мг) и фторсульфонил(дифтор)уксусной кислоты метиловый эфир (409 мг). Смесь перемешивали при 120ºC в течение 2 часов. Температуру реакции повышали затем до 140ºC с последующим перемешиванием 15 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (453 мг) неочищенного коричневого масла.

b) Метиловый эфир 4-гидрокси-3-метокси-5-трифторметилбензойной кислоты

К раствору метилового эфира 3-метокси-4-метоксиметокси-5-трифторметилбензойной кислоты (453 мг) в ТГФ (4 мл) добавляли 6 н. хлористоводородную кислоту (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1-3:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (186 мг).

¹H-ЯМР (δ, 300 МГц, CDCl₃): 3,92 (3H, с), 4,01 (3H, с), 6,50 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,91 (1H, д, J=1,7 Гц).

Ссылочный пример 11

Получение диметилового эфира 4-гидрокси-5-метилизофталевой кислоты

На показанной выше схеме реакций конц. H₂SO₄ означает концентрированную серную кислоту; Me означает метил; NBS означает N-бромсукцинимид; ТГФ означает тетрагидрофуран и Pd(dppf)Cl₂ означает (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(II). Далее в данном описании каждый символ имеет такое же значение, как определенное выше.

a) Диметиловый эфир 4-гидроксиизофталевой кислоты

К раствору 4-гидроксиизофталевой кислоты (16,0 г) в метаноле (150 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 22 часов. Затем реакционному раствору давали постоять для охлаждения до комнатной температуры, разбавляли его водой (150 мл) и добавляли к нему бикарбонат натрия (15 г). Полученный осадок отфильтровывали, промывали последовательно смесью вода - метанол (1:1, об./об.) (150 мл) и водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (17,45 г).

b) Диметиловый эфир 5-бром-4-гидроксиизофталевой кислоты

К раствору диметилового эфира 4-гидроксиизофталевой кислоты (10,51 г) в ТГФ (100 мл) добавляли N-бромсукцинимид (9,34 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли последовательно воду (200 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Полученный осадок отфильтровывали, промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (12,5 г).

c) Диметиловый эфир 5-бром-4-метоксиметоксиизофталевой кислоты

К раствору диметилового эфира 5-бром-4-гидроксиизофталевой кислоты (12,3 г) в хлороформе (130 мл) последовательно добавляли диизопропилэтиламин (8,24 г) и метоксиметилхлорид (4,11 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор промывали последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (8,52 г).

d) Диметиловый эфир 4-гидрокси-5-метилизофталевой кислоты

К раствору диметилового эфира 5-бром-4-метоксиметоксиизофталевой кислоты (6,00 г) в диоксане (60 мл) добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (600 мг) и 1 M раствор (20 мл) диметилцинка в гексане и смесь перемешивали при 120ºC в течение 5,5 часов при нагревании. Реакционному раствору давали постоять для охлаждения до комнатной температуры и добавляли к нему по каплям 1 M хлористоводородную кислоту (40 мл). После разбавления реакционного раствора этилацетатом (100 мл) нерастворимый материал отфильтровывали через слой целита. Органический слой отделяли, промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (2,97 г).

¹H-ЯМР (δ, 300 МГц, CDCl₃): 2,30 (3H, с), 3,90 (3H, с), 3,98 (3H, с), 8,00 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,3 Гц), 11,46 (1H, с).

Рабочий пример 1-1

Фениловый эфир 3-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты (соединение 1-1)

a) 5-Иод-2-нитробензойная кислота

Серную кислоту (40 мл) вливали в воду (240 мл). После охлаждения раствора до 0ºC добавляли 5-амино-2-нитробензойную кислоту (23,6 г) и затем еще добавляли фосфорную кислоту (200 мл). После охлаждения до 10ºC к полученной смеси добавляли по каплям в течение 15 минут водный раствор (20 мл) нитрита натрия (9,2 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтровали через слой целита. Фильтрат добавляли по каплям к водному раствору (400 мл) иодида калия (30 г). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, полученное в осадке твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (30,0 г).

b) 5-Иод-N,N-диметил-2-нитробензамид

5-Иод-2-нитробензойную кислоту (15,5 г) растворяли в хлороформе (30 мл). К раствору добавляли при 0°C оксалилхлорид (13,4 г) и затем еще добавляли ДМФА (диметилформамид) (0,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрировали. После добавления к остатку толуола смесь опять концентрировали. Раствор концентрированного остатка в этилацетате (60 мл) добавляли по каплям к смешанному раствору 50% (масс./масс.) водного диметиламина (7,5 мл), насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (60 мл) и толуола (60 мл) при перемешивании и охлаждении льдом. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (15,3 г).

c) Этиловый эфир 3-(3-диметилкарбамоил-4-нитрофенил)пропионовой кислоты

5-Иод-N,N-диметил-2-нитробензамид (2,00 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и к раствору добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,128 г). После охлаждения до 0ºC к смеси по каплям добавляли 0,5 M бромидный раствор 3-этокси-3-оксопропилцинка (22,5 мл), перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали, растворяли в этилацетате (100 мл), промывали последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. Затем смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 3:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г) в виде коричневого масла.

d) Этиловый эфир 3-(4-амино-3-диметилкарбамоилфенил)пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-(3-диметилкарбамоил-4-нитрофенил)пропионовой кислоты (1,52 г) растворяли в смеси растворителей - ТГФ (тетрагидрофуран) (15 мл) и этанола (15 мл). К раствору добавляли 7,5% (масс./масс.) палладий-на-углероде (300 мг) с последующим перемешиванием в течение ночи при нормальном давлении в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через слой целита и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,950 г) в виде бледно-желтого масла.

e) Этиловый эфир 3-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-(4-амино-3-диметилкарбамоилфенил)пропионовой кислоты (1,52 г) растворяли в этилацетате (10 мл) и к раствору добавляли триметиламин (533 мг). После охлаждения до 0°C к смеси добавляли 4'-трифторметилбифенил-2-карбонилхлорид (синтезированный из соответствующей карбоновой кислоты 0,529 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После отфильтровывания нерастворимого материала фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 3:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (0,843 г).

f) 3-{3-Диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионовая кислота

Этиловый эфир 3-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты (0,843 г) растворяли в этаноле (4 мл) и к раствору добавляли 4 н. водный гидроксид натрия (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, концентрировали, подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,740 г) в виде бесцветного твердого вещества.

g) Фениловый эфир 3-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты

4-Диметиламинопиридин (30 мг), фенол (23 мг) и 3-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионовую кислоту (100 мг) растворяли в ацетоне (1 мл). После добавления WSC гидрохлорида (50 мг) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (соединение 1-1) (0,088 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Рабочий пример 1-2

4-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фениловый эфир 4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутановой кислоты (соединение 1-2)

a) 4-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенол

К смешанному раствору 4-гидроксибензойной кислоты (1,0 г) в смешанном растворе (15 мл) толуола и ТГФ (толуол:ТГФ = 2:1, об./об.) добавляли карбонилдиимидазол (1,29 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли N-гидроксиацетамид (644 мг), после чего смесь кипятили с обратным холодильником при 150ºC в течение 2 часов. Реакционному раствору давали постоять для охлаждения до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (132 мг).

b) 4-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фениловый эфир 4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутановой кислоты

4-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенол (64 мг) и 4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутановую кислоту (200 мг) (синтезированную отдельно способом, подобным описанному в рабочем примере 1-1) обрабатывали (WSC конденсация) способом, подобным стадии g) рабочего примера 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (соединение 1-2) (112 мг).

Рабочие примеры от 1-3 до 1-116

Соединения рабочих примеров от 1-3 до 1-116, показанные в таблицах 1-24, получали способом, подобным способу получения 1 или рабочему примеру 1-1. Структуры и данные ЯМР указанных соединений и соединений рабочих примеров от 1-1 до 1-2 показаны в таблицах 1-24. В следующих таблицах соединения рабочих примеров от 1-3 до 1-116 соответствуют соединениям от 1-3 до 1-116, соответственно.

Таблица 1
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-1		2,73-3,07 (10Н, м), 6,69-7,01 (2Н, м), 7,07 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,18-7,34 (5Н, м), 7,44-7,58 (2Н, м), 7,62 (4Н, ушир.с), 7,69 (1Н, дд, J=1,5 Гц, 7,2 Гц), 8,33 (1Н, J=8,7 Гц), 9,05 (1Н, ушир.с).

1-2		2,04 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,47 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,70 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,87 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 7,00 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,22-7,26 (3Н, м), 7,38-7,62 (7Н, м), 7,69 (1Н, дд, J=7,5, 1,5 Гц), 8,12-8,15 (2Н, м), 8,30 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,97 (1Н, с).
1-3		2,88 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,80 (2Н, с), 7,02 (2Н, д, J=7,5 Гц), 7,19-7,27 (2Н, м), 7,31-7,43 (4Н, м), 7,45-7,58 (2Н, м), 7,62 (4Н, ушир.с), 7,70 (1Н, дд, J=1,5 Гц, 7,5 Гц), 8,42 (1Н, д, J=8,7 Гц), 9,16 (1Н, ушир.с).
1-4		2,87 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,79 (2Н, с), 6,95-7,09 (4Н, м), 7,20 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,34-7,44 (2Н, м), 7,45-7,58 (2Н, м), 7,62 (4Н, ушир.с), 7,70 (1Н, дд, J=1,5 Гц, 7,5 Гц), 8,42 (1Н, д, J=8,7 Гц), 9,14 (1Н, ушир.с).

1-5		2,03 (2Н, квинт., J=7,4 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,85 (3Н, ушир.с), 2,95 (3Н, ушир. с), 3,91 (3Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,14 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,22-7,28 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,4, 7,5 Гц), 7,46-7,56 (2Н, м), 7,64 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,4, 7,5 Гц), 8,07 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,99 (1Н, с)
1-6		1.39 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,95-2,10 (2Н, м), 2,56 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,86 (ЗН, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 4,37 (4Н, кв., J=7,2 Гц), 7,00 (1Н, 1,9 Гц), 7,13 (2Н, д, J=8,7 Гц) 7,22-7,28 (1Н, м),7.40 (1Н, дд, J=1,5 Гц, 7,2 Гц), 7,44-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, ушир.с), 7,69 (1Н, дд, J=1,9 Гц, 7,5 Гц), 8,07 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,29 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,98 (1Н, ушир.с).

Таблица 2
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-7		1,34 (6Н, д, J=6,3 Гц), 2,01 (2Н, квинт., J=7,4 Гц), 2,54 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,67 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,83 (3Н, ушир.с), 2, 93 (3Н, ушир.с), 5,22 (1Н, септ., J=6,3 Гц), 6,98 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,10 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,20-7,26 (1Н, м), 7,38 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,43-7,56 (2Н, м), 7,60 (4Н, с), 7,67 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,04 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,27 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,97 (1Н, с).

1-8		1,00 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,71-1,82 (2Н, м), 2,01 (2Н, квинт., J=7,4 Гц), 2,54 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,67 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,83 (3Н, ушир.с), 2,93 (3Н, ушир.с), 4,26 (2Н, т, J=6,8 Гц), 6,98 (1Н, д, J=l,8 Гц), 7,11 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,20-7,26 (1Н, м), 7,38 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,43-7,56 (2Н, м), 7,60 (4Н, с), 7,67 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,05 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,28 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,97 (1Н, с).
1-9		1,96-2,10 (2Н, м), 2,44 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,61 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2.94 (3Н, ушир.с), 3,91 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,14 (2Н, J=8,7 Гц), 7,18-7,31 (3Н, м), 7,55-7,64 (5Н, м), 8,06 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,29 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8.95 (1Н, ушир.с).

1-10		1,96-2,07 (2Н, м), 2,57 (2Н, дт, J=2,1, 7,2 Гц), 2,68 (2Н, дт, J=2,1, 7,5 Гц), 2,83 (3Н, ушир.с), 2,93(3Н, ушир.с), 3,90 (3Н, д, J=2,3 Гц), 6, 98 (1Н, с), 7,13-7,19 (1Н, м), 7,20-7,26 (1Н, м), 7,35-7,40(1Н, м), 7,43-7,54 (2Н, м), 7,59 (4Н, д, J=2,1 Гц), 7, 67(1Н, д, J=7,7 Гц), 7,78-7,86 (2Н, м), 8,28 (1Н, дд, J=2,1, 8,5 Гц), 8,98 (1Н, с).
1-11		1,99-2,09 (2Н, м), 2,60 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,84 (3Н, ушир.с),2.93 (ЗН, ушир.с), 3,90 (3Н, с), 6,98 (1Н, д, J=1,6 Гц), 7,17 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,21-7,26 (1Н, м), 7,37 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,44-7,54 (2Н, м), 7,60 (4Н, с), 7,66 (1Н, д, J=7,2 Гц),7.94 (1Н, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 8,11 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,28 (1Н, д, J=8,5 Гц), 8,98 (1Н, с).

Таблица 3
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-12		2,01 (2Н, квинт., J=7,4 Гц), 2,55 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,83 (3Н, ушир.с), 2, 92 (3Н, ушир.с), 3,85 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, J=l,8 Гц), 7,05 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,21-7,28 (1Н, м), 7,37 (1Н, дд, J=1,1, 7,7 Гц), 7,43-7,55 (2Н, м), 7,60 (4Н, с), 7,63-7,69 (3Н, м), 8,27 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8, 98 (1Н, с).
1-13		2,03 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,66 (3Н, с), 2,70 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 3, 91 (3Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,11-7,16 (2Н, м), 7,25-7,29 (2Н, м), 7,63-7,65 (2Н, м), 7,86-7,92 (3Н, м), 8,04-8,09 (2Н, м), 8,37 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,12 (1Н, с).

1-14		1,95-2,08 (2Н, м), 2,54 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,60 (3Н, с), 2,69 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,88 (3Н, с), 6,92-7,02 (3Н, м), 7,22-7,28 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,5 Гц, 7,2 Гц), 7,45-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, ушир.с), 7, 69 (1Н, дд, J=1,5 Гц, 7,6 Гц), 7,96 (1Н, д, J=9,4 Гц), 8,29 (1Н, J=8,7 Гц), 8,99 (1Н, ушир.с).
1-15		1,77-1,87 (2Н, м), 1,88-1,98 (2Н, м), 1,98-2,09 (2Н, м), 2,56 (2Н, дт, J=2,1, 7,4 Гц), 2,70 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,35-3,42 (2Н, м), 3,47-3,55 (2Н, м), 3,92 (3Н, д, J=2,1 Гц), 7,11-7,18 (3Н, м), 7,21-7,27 (1Н, м), 7,38 (1Н, дт, J=l,6, 7,4 Гц), 7,44-7,55 (2Н, м), 7,60 (4Н, д, J=2,1 Гц), 7,68 (1Н, дд, J=1,6, 7,2 Гц), 8,04-8,09 (2Н, м), 8,27 (1Н, дд, J=2,1, 8,6 Гц), 9,66 (1Н, с).

1-16

1.39 (3Н, т, 7,2 Гц), 1,78-1,99 (4Н, м), 2,04 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,60 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,71 (2Н, т, J=7,2 Гц),3.40 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,52 (2Н, т, J=7,0 Гц), 4,38 (2Н, кв., J=7,2 Гц), 7,16-7,20 (2Н, м), 7,22-7,27 (1Н, м), 7,39 (1Н, дд, J=1,4, 7,4 Гц), 7,44-7,56 (2Н, м), 7,60 (4Н, с), 7,68 (1Н, дд, J=1,6, 7,4 Гц), 7,82-7,85 (2Н, м), 8,28 (1Н, д, J=8,4 Гц), 9,68 (1Н, с).

Таблица 4
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-17		2,02 (2Н, квинт., J=7,4 Гц), 2,55 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,85 (3Н, ушир.с), 2,95 (3Н, ушир. с), 3,88 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 6,70-6,72 (2Н, м), 7,00 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,23-7,26 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=7,5, 1,4 Гц), 7,46-7,62 (6Н, м), 7,69 (1Н, дд, J=7,5, 1,4 Гц), 7,85 (1Н, д, J=9,l Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,98 (1Н, с).
1-18		2,02 (2Н, квинт., J=7,4 Гц), 2,55 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,68 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,95 (3Н, ушир.с), 3,92 (3Н, д, 0,7 Гц), 6,99 (1Н, д, J=l,8 Гц), 7,03-7,08 (1Н, м), 7,21-7,27 (2Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=0,7, 7,4 Гц), 7,46-7,56 (2Н, м), 7,64 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=l,4, 7,7 Гц), 7,89 (1Н, дд, J=0,7, 8,6 Гц), 8,29 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,98 (1Н, с).

1-19		2,05 (2Н, квинт., J=7,6 Гц), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,72 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,01 (6Н, с), 3,91 (3Н, с), 7,08-7,28 (4Н, м), 7,52-7,73 (5Н, м), 7,96 (1Н, дд, J=8,3, 1,5 Гц), 8,05-8,08 (2Н, м), 8,25 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,86 (1Н, с), 9,28 (1Н, с).
1-20		2.04 (2Н, квинт., J=7,4 Гц), 2,61 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,87 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,95 (3Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,23-7,62 (9Н, м), 7,69 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 8,23-8,36 (3Н, м), 9,00 (1Н, с).
1-21		2,03 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,57 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,87 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,93 (3Н, с), 7,00 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,19-7,70 (10Н, м), 7,69 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,86 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,97 (1Н, с).

1-22		2,03 (2Н, квинт., J=7,6 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,59 (3Н, с), 2,69 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,87 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,15-7,26 (3Н, м), 7,38-7,62 (7Н, м), 7,69 (1Н, дд, J=7,5, 1,5 Гц), 7,98-8,00 (2Н, м), 8,30 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,98 (1Н, с).
Таблица 5
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-23		2,02 (2Н, квинт., J=7, 4 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 6,99 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,18-7,26 (3Н, м), 7,38-7,69 (10Н, м), 8,29 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,95 (1Н, с).

1-24		2,02 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,55 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,93 (3Н, ушир.с), 5,36 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, J=1,1 Гц), 7,12-7,26 (3Н, м), 7,34-7,61 (12Н, м), 7,69 (1Н, дд, J=7,2, 1,1 Гц), 8,09-8,11 (2Н, м), 8,29 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,98 (1Н, с).
1-25		2,03 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир. с), 7,00 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,14-7,26 (3Н, м), 7,38-7,62 (7Н, м), 7,69 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 8,09-8,12 (2Н, м), 8,26 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,98 (1Н, с).

1-26		2,04 (2Н, квинт., J=7,4 Гц), 2,57 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,71 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,41-3,71 (8Н, м), 3,92 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,10-7,16 (2Н, м), 7,23-7,29 (1Н, м), 7,41 (1Н, дд, J=0,9, 7,4 Гц), 7,46-7,69 (7Н, м), 8,05-8,13 (3Н, м), 8,79 (1Н, с).
1-27		2,76-3,08 (1Н, м), 3,91 (3Н, 2), 6,99-7,06 (1Н, м), 7,08 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,19-7,58 (4Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,66-7,72 (1Н, м), 8,05 (2Н, д, J=9,0 Гц), 8,33 (1Н, д, J=8,7 Гц), 9,03 (1Н, ушир.с).

1-28

2,04 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,57 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,71 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 7,01 (1Н, д, J=l,9 Гц), 7,14 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,24-7,32 (1Н, м), 7,42 (1Н, дд, J=4,9 Гц, 7,9 Гц), 7,66 (2Н,д, J=8,3 Гц), 7,89 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,03 (1Н, дд, J=7,9 Гц, 1,9 Гц), 8,07 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,79 (1Н, дд, J=1,9 Гц, 4,9 Гц), 9,21 (1Н, ушир.с).

Таблица 6
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-29		1,36 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,04(2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,57 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,71 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,86 (6Н, ушир. с), 5,24(1Н, септ., J=6,4 Гц), 7,01 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,12 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,24-7,32 (1Н, м), 7,41 (1Н, дд, J=4,8 Гц, 7,9 Гц), 7,66 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,89 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,99-8,04 (1Н, м), 8,06 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,80 (1Н, дд, J=1,9 Гц, 4,8 Гц), 9,12 (1Н, ушир.с).

1-30		2,00-2,09 (2Н, м), 2,57 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,71 (2Н, т, 7,7 Гц), 2,84-2,98 (6Н, м) , 3,91 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,13 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,21-7,31 (1Н, м), 7,57 (1Н, д, J=4,6 Гц), 7,63 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,68 (2Н, д, J=8,5 Гц), 8,07 (2Н, д, J=8,6 Гц), 8,28 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,63-8,76 (2Н, м), 9,29 (1Н, м)
1-31		1,36 (6Н, д, J=6,3 Гц), 2,03 (2Н, квинт., J=7,4 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,70 (2Н, т, 7,7 Гц), 2,84-2,99 (6Н, м), 5,24 (1Н, септ., J=6,3 Гц), 7,03 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,12 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,23-7,29 (1Н, м), 7,57 (1Н, д, J=4,9 Гц), 7,64 (2Н, д, 8,3 Гц), 7,68 (2Н, д, 8,3 Гц), 8,06 (2Н, д, J=8,2 Гц), 8,28 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,67-8,81 (2Н, м), 9,30 (1Н, м).

1-32		2,04 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,61 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,70 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,87 (6Н, ушир.с), 4,01 (3Н, с), 7,00 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,25-7,28 (2Н, м), 7,60-7,66 (3Н, м), 7,86-7,92 (3Н, м), 8,19 (1Н, д, J=9,0 Гц), 8,36(1Н, д, J=8,7 Гц), 8,52 (1Н, д, J=2,7 Гц), 9,10 (1Н, с).
1-33		2.04 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,64 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,71 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,87 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,87 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 7,04 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,15 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,25-7,30 (1Н, м), 7,39 (1Н, дд, J=1,1 Гц, 7.5 Гц), 7,44-7,57 (2Н, м), 7,69 (1Н, дд, J=1,9 Гц, 7,2 Гц), 8,22 (1Н, дд, J=2,3 Гц, 8,7 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,68 (1Н, д, J=2,3 Гц), 9,00 (1Н, ушир.с).

Таблица 7
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDC13)
1-34		2,07 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,22 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,73 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,91 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25 (1Н, дд, J=1,9 Гц, 8,7 Гц), 7,40 (1Н, дд, J=l,l Гц, 7,2 Гц), 7,44-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=l,9 Гц, 7,2 Гц), 7,83 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,96 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 9,00 (1Н, ушир.с).
1-35		2,07 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,22 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,87 (6Н, ушир.с), 3,91 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25-7,30 (2Н, м), 7, 63-7, 66 (2Н, м), 7,83-7,96 (5Н, м), 8,37 (1Н, д, J=8,7 Гц), 9,15 (1Н, с).

1-36		2,06 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,63(2Н, т, J=7,2 Гц), 2,66 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 3,88 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,26 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,27-7,32 (1Н, м), 7,55 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,75 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,87 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,7 Гц), 9,15 (1Н, ушир.с).
1-37		1,37 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,06 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,63 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 3,88 (3Н, с), 5,25 (1Н, септ., J=6,0 Гц), 7,02 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,26 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,27-7,31 (1Н, м), 7,54 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,73 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,87 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,87 (1Н, д, J=8,7 Гц), 9,16 (1Н, ушир.с).

1-38			1,37 (6Н, т, J=6,0 Гц), 2,05 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,62 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,66 (3Н, с), 2,72 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,87 (6Н, ушир.с), 3,89 (3Н, с), 5,24 (1Н, септ., J=6,0 Гц), 7,02 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25-7,30 (2Н, м), 7,46-7,49 (2Н, м), 7,63-7,66 (2Н, м), 7,86-7,93 (3Н, м), 8,37 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,16 (1Н, с).
Таблица 8
Пример	Структура		ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-39			2,05 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,61 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,66 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 3,86 (6Н, с), 3,92 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25-7,33 (4Н, м), 7,63-7,66 (2Н, м), 7,86-7,93 (3Н, м), 8,36 (1Н, д, J=8,7 Гц), 9,15 (1Н, с).

1-40		1,37 (3Н, т, J=6,8 Гц), 2,06 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,63 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,74 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (6Н, ушир. с), 3.92 (3Н, с), 4,12 (2Н, кв., J=6,8 Гц), 7,03 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25-7,31 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,63-7,66 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,86-7.93 (3Н, м), 8,37 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,16 (1Н, с).
1-41		2,06 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,23 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,72 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,87 (6Н, ушир.с), 3,91 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25-7,29 (2Н, м), 7,63-7,68 (3Н, м), 7,74 (1Н, с), 7,86-7,93 (3Н, м), 8,37 (1Н, д, J=8,6 Гц), 9,16 (1Н, с).

1-42		1,20 (3Н, т, J=7,7 Гц), 2,06 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,55-2,65 (4Н, м), 2,67 (3Н, с), 2,72 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,87 (6Н, ушир. с), 3, 92 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,25-7,29 (2Н, м), 7,63-7,69 (3Н, м), 7,76 (1Н, с), 7, 86-7,93 (3Н, м), 8,37 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,16 (1Н, с).
1-43		1,33 (3Н, т, J=6,9 Гц), 1,93 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,57 (2Н, т, J=7,l Гц), 2,60 (3Н, с), 2,70 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,78 (3Н, с), 2,87 (3Н, с), 3,82 (6Н, с), 4,34 (2Н, кв., J=6,9 Гц), 7,15 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,27-7,30 (2Н, м), 7,44 (2Н, дд, J=2,2, 7,9 Гц), 7,80-7,91 (6Н, м), 10,13 (1Н, с),

1-44

1,38 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,05 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,60 (2Н, т, J=7,l Гц), 2,67 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 3,86 (6Н, с), 5,25 (1Н, септ., J=6,4 Гц), 7,04 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,25-7,32 (4Н, м), 7,65 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,86-7,93 (3Н, м), 8,36 (1Н, д, J=8,2 Гц), 9,16 (1Н, с).

Таблица 9
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-45		2,05 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,23 (3Н, с), 2,62 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,70 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,87 (6Н, ушир. с), 3,94 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, J=l,8 Гц), 7,25-7,29 (2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=8,l Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,1 ГЦ), 7,91 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,14-8,19 (2Н, м), 8,38 (1Н, д, J=8,1 Гц), 9,16 (1Н, с).

1-46		2,05 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,19 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,8 6 (3Н, ушир.с), 3,84 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,24-7,31 (2Н, м), 7,48 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,56 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,64 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,15 (1Н, ушир.с).
1-47		2,04 (2Н, квинт., J=7, 2 Гц), 2,61 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,66 (3Н, с), 2,71 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 3,91 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,23-7,31 (2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,83 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,94 (1Н, д, J=1,5 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,16 (1Н, ушир.с).

1-48

1,40 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,06 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,63 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 3,88 (3Н, с), 4,39 (2Н, кв., J=7,2 Гц), 7,03 (1Н, д, J=l,9 Гц), 7,24-7,31 (2Н, м), 7,55 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,75 (1Н, д, J=l,9 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,16 (1Н, ушир.с).

1-49		1,36 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,05 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,60 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,74 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 3,86 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 4,10 (2Н, кв., J=7,1 Гц), 7,04 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25-7,31 (4Н, м), 7,65 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,88 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,16 (1Н, с).
Таблица 10
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-50		2,07 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,63 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,74 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 3,87 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25-7,31 (2Н, м), 7,59 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,86-7,93 (4Н, м), 8,37 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,15 (1Н, с).

1-51

1,21 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,06 (2H, квинт., J=7,5 Гц), 2,60 (2Н, кв., J=7,5 Гц), 2,66 (3Н, с), 2,67-2,78 (4Н, м), 2,86 (6Н, ушир.с), 3,86 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,23-7,33 (2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,13 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,52 (1Н, д, J=1,9 Гц), 9,15 (1Н, ушир.с).

1-52		1,40 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,06 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,25 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,1 Гц),2.87 (6Н, ушир. с), 3,86 (3Н, с), 4,40 (2Н, кв., J=7,2 Гц), 7,05 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25-7,32 (2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц),7.88 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,11 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,50 (1Н, д, J=2,3 Гц), 9,15 (1H, c).
1-53		2,06 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,65 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,74 (2Н, т, J=7,2 Гц),2.87 (6Н, ушир.с), 3,87 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,95 (ЗН, с), 7,05 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25-7,32 (2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,80 (1Н, д, J=1,9 Гц),7.88 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,25 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,15 (1Н, с).

1-54		1,41 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,06 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,65 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,74 (2Н, т, J=7,2 Гц),2.87 (6Н, ушир. с), 3,87 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,41 (2Н, кв., J=7,2 Гц),: 7,05 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,25-7,32 (2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,80 (1Н, д, J=1,9 Гц),7.88 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,24 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,15 (1Н, с).
Таблица 11
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-55		2,00 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,22 (3Н, с), 2,61 (3Н, с), 2,72 (4Н, т, J=7,1 Гц), 2,78 (3Н, с), 2,88 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 7,16 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,30 (1Н, дд, J=1,5, 8,3 Гц), 7,82 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,88-7,91 (5Н, м), 10,14 (1Н, с).

1-56		2,04 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,63 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,73 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,79-2,99 (9Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 5,09 (2Н, ушир.с), 7,01 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,23-7,30 (1Н, мс), 7,54 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,61 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,66 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,73 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,81 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,92 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,44 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,90 (1Н, ушир.с).
1-57		1,93 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,57 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,61 (3Н, с), 2,70 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,78 (3Н, с), 2,87 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,28-7,30 (3Н, м), 7,45 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,49 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,81-7,92 (5Н, м), 10,15 (1Н, с).

1-58		2,00 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,22 (3Н, с), 2,61 (3Н, с), 2,72 (4Н, т, J=7,1 Гц), 2,78 (3Н, с), 2,88 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 7,16 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,27-7,35 (4Н, м), 7,43-7,49 (2Н, м), 7,58-7,61 (2Н, м), 7,83 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,89-7,92 (5Н, м), 10,14 (1Н, с).
1-59		2,00 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,22 (3Н, с), 2,34 (3Н, с), 2,61 (3Н, с), 2,72 (4Н, т, J=7,1 Гц), 2,78 (3Н, с), 2,88 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 7,16 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,30 (1Н, дд, J=1,9, 8,3 Гц), 7,43-7,49 (2Н, м), 7,83 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,8 9-7,92 (5Н, м), 10,14 (1Н, с).
1-60		2,00 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,22 (3Н, с), 2,29 (3Н, с), 2,61 (3Н, с), 2,72 (4Н, т, J=7,1 Гц), 2,78 (3Н, с), 2,88 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 7,10-7,16 (3Н, м), 7,30 (1Н, дд, J=1,9, 8,3 Гц), 7,43-7,49 (4Н, м), 7,83 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,89-7,91 (5Н, м), 10,14 (1Н, с).

Таблица 12
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDC13)
1-61		2,00 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,22 (3Н, с), 2,61 (3Н, с), 2,72 (4Н, т, J=7,1 Гц), 2,78 (3Н, с), 2,88 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 7,16 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,30 (1Н, дд, J=1,5, 8,3 Гц), 7,38-7,49 (3Н, м), 7,83 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,89-7,93 (6Н, м), 8,86 (1Н, д, J=8,7 Гц), 10,14 (1Н, с).
1-62		2,00 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,22 (3Н, с), 2,61 (3Н, с), 2,72 (4Н, т, J=7,1 Гц), 2,78 (3Н, с), 2,88 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 7,16 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,30 (1Н, дд, J=1,5, 8,3 Гц), 7,43-7,49 (2Н, м), 7,83 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,89-7,92 (5Н, м), 10,15 (1Н, с).
1-63		1,31 (6Н, д, J=6,0 Гц), 1,96 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,59-2,64 (5Н, м), 2,69 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,77 (3Н, с), 2,87 (3Н, с), 5,13 (1Н, септ., J=6,0 Гц), 7,16 (1Н, д, J=l,9 Гц), 7,26 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,28-7,31 (1Н, м), 7,43-7,49 (2Н, м), 7,81 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,90 (3Н, д, J=7,9 Гц), 7,98 (2Н, д, J=8,7 Гц), 10,13 (1Н, с).

1-64		2,05 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,17 (6Н, с), 2,61 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,71 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,87 (3Н, ушир.с), 2,95 (3Н, ушир.с), 3,89 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,23-7,26 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,5, 7,5 Гц), 7,46-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=l,5, 7,5 Гц), 7,76 (2Н, с), 8,31 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,99 (1Н, с).
1-65		2,06 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,17 (6Н, с), 2,61 (2Н, т, J=7, 5 Гц), 2, 67 (3Н, с), 2,72 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,87 (6Н, ушир.с), 3,89 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,25-7,29 (2Н, м), 7,65 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,76 (2Н, с), 7,88 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,7 Гц), 9,14 (1Н, с).

Таблица 13
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-66		2,04 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,20 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,70 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,90 (3Н, с), 7,00 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,06 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,21-7,28 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,5 Гц, J=7,5 Гц), 7,44-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, ушир.с), 7,69 (1Н, дд, J=1,5 Гц, J=7,5 Гц), 7,89 (1Н, дд, J=1,9 Гц, J=8,3 Гц), 7,93 (1Н, ушир.с), 8,30 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,99 (1Н, ушир.с).

1-67		1,20 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,04 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,52-2,61 (4Н, м), 2,70 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,91 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,23-7,26 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,5, 7,5 Гц), 7,45-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,9, 7,1 Гц), 7,90 (1Н, дд, J=1,9, 8,7 Гц), 7,97 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,31 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,99 (1Н, с).
1-68		1,23 (6Н, д, J=6,8 Гц), 2,05 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,59 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,70 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,95 (3Н, ушир.с), 3,02 (1Н, септ., J=6,8 Гц), 3,91 (3Н, с), 7,00-7,08 (2Н, м), 7,23-7,26 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,1, 7,5 Гц), 7,46-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,9, 7,1 Гц), 7,89 (1Н, дд, J=1,9, 8,3 Гц), 8,02 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,31 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,99 (1Н, c).

1-69		2,05 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,20 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,71 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,87 (6Н, ушир.с), 3,90 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, J=l,9 Гц), 7,06 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,29 (2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,86-7,94 (5Н, м), 8,37 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,14 (1Н, с),
1-70		2,05 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,65 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,72 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 3,87 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 7,04 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,16 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,32 (2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,22 (1Н, дд, J=2,3, 8,3 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,68 (1Н, д, J=2,3 Гц), 9,15 (1Н, с).

Таблица 14
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-71		1,39 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,03 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,70 (2Н, т, J=7,5 Гц), 4,38 (2Н, кв., J=7,2 Гц), 7,01 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,14 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,25-7,29 (2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,88 (2Н, д, J=7, 9 Гц), 7, 92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,08 (2Н, д, J=8,6 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,6 Гц), 9,13 (1Н, с).
1-72		1,38 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,05 (2Н, квинт., J=7,1 Гц),2.64 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,72 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 3,87 (3Н, с), 5,27 (1Н, септ., J=6,0 Гц), 7,04 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,14 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,31 (2Н, м),7.65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,88 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,22 (1Н, дд, J=1,9, 8,6 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8, 65 (1Н, д, J=2,2 Гц), 9,15(1Н, с).

1-73		1,21 (3Н, т, J=7,5 Гц), 2,07 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,57 (2Н, кв., J=7,5 Гц), 2,65 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,74 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,87 (6Н, ушир. с), 3,92 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25-7,30(2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,8 6-7,93 (4Н, м), 7,98 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,15 (1Н, с),
1-74		1,22 (6Н, д, J=7,2 Гц), 2,07 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,65 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,74 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,87 (6Н, ушир.с), 2,99 (1Н, септ., J=7,2 Гц), 3,92 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,25-7,30 (2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,86-7,93 (4Н, м), 7,97 (1Н, д, J=l,8 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,6 Гц), 9,15 (1Н, с).
1-75		1,03 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,80 (2Н, секст., J=7,5 Гц), 2,06 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,63 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,87 (6Н, ушир. с), 3,88 (3Н, с), 4,29 (2Н, т, J=7,5 Гц), 7,03 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,23-7,32 (2Н, м), 7,56 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,65 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,74 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,88 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,16 (1Н, ушир.с).

Таблица 15
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-76		1,19 (6Н, д, J=6,3 Гц), 2,03 (2Н, квинт., J=7,4 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,85 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,62-3.68 (1Н, м), 3,74 (2Н, т, J=5,0 Гц), 4,44 (2Н, т, J=5,0 Гц), 6,99 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,14 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,23-7,27 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,4 Гц, 7,4 Гц), 7,46-7,56 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,7 Гц, 7,4 Гц), 8,09 (2Н, д, J=8,5 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,98 (1Н, с).

1-77		2,00-2,05 (5Н, м), 2,56 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,70 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,95 (3Н, ушир.с), 3,65 (2Н, дт, J=5,6 Гц, 10,5 Гц), 4,42 (2Н, т, J=5,6 Гц), 5,77-5,89 (1Н, м), 7,00 (1Н, д, J=0,9 Гц), 7,50 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,24-7,26 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,4 Гц, 7,4 Гц), 7,46-7,56 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,4 Гц, 7,4 Гц), 8,07 (2Н, д, J=8,6 Гц), 8,29 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,98 (1Н, с).
1-78		2,03 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 4,89 (2Н, с), 5,23 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,16 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,22-7,27 (1Н, м), 7,36 (5Н, ушир.с), 7,40 (1Н, дд, J=1,5 Гц, J=7,2 Гц), 7,45-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, ушир.с), 7, 69 (1Н, дд, J=1,5 Гц, J=7,5 Гц), 8,12 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,29 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,98 (1Н, ушир.с).

1-79		2,02 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,93 (3Н, ушир.с), 5,32 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,14 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,21-7,27 (1Н, м), 7,32-7,37 (5Н, м), 7,44-7,57 (2Н, м), 7,61 (4Н, ушир.с), 7,68 (1Н, дд, J=1,9 Гц, J=7,2 Гц), 8,08 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,29 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,97 (1Н, с).
1-80		2,03 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,66 (3Н, с), 2,69 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 5,36 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,14 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,24-7,27 (2Н, м), 7,34-7,44 (5Н, м), 7,64 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,87 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,11 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,12 (1Н, с).

Таблица 16
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-81		1,36 (6Н, д, J=6,1 Гц), 2,03(2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,70 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 5,24 (1Н, септ., J=6,1 Гц), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,13 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,25-7,27 (2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,91 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,07 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,7 Гц), 9,13 (1Н, с).
1-82		2,03 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,87 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 5,48 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,16 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,23-7,26 (2Н, м), 7,38-7,56 (4Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,67-7,74 (2Н, м), 8,15 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,61-8,62 (1Н, м), 8,98 (1Н, с).

1-83		2,02 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 5,38 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,15 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,23-7,26 (1Н, м), 7,38-7,57 (4Н, м), 7,61 (4Н, с), 7,67-7,79 (2Н, м), 8,09 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,61 (1Н, дд, J=1,9, 4,9 Гц), 8,72 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,97 (1Н, с).
1-84		2,03 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,57 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,70 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 5,38 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,18 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,23-7,26 (1Н, м), 7,32 (2Н, д, J=6,1 Гц), 7,40 (1Н, дд, J=1,1, 7,9 Гц), 7,45-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,5, 7,6 Гц), 8,13 (2Н, д, J=9,0 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,63 (2Н, д, J=6,0 Гц), 8,97 (1Н, с).

1-85

2,03 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,00 (3Н, с), 3,04 (3Н, с), 4,95 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,15 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,22-7,27 (1Н, м), 7,37-7,42 (1Н, м), 7,44-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,66-7,71 (1Н, м), 8,14 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,29 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,99 (1Н, ушир.с).

Таблица 17
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-86		2,03 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,79 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,16 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,22-7.28 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,5 Гц, J=7,5 Гц), 7,45-7,58 (2Н, м), 7,62 (4Н, ушир.с), 7,69 (1Н, дд, J=1,5 Гц, J=7,2 Гц), 8,12 (2Н, д, J=9,0 Гц),8.29 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,98 (1Н, ушир.с).

1-87

2,03 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,60 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,93 (3Н, ушир.с), 5,32 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,15 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,21-7,34 (4Н, м), 7,36-7,57 (4Н, м), 7,61 (4Н, ушир.с), 7,68-7,69 (1Н, м), 8,10 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,29 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,90 (1Н, ушир.с).

1-88

1,22 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,03 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,87 (3Н, ушир.с), 2,93 (3Н, ушир.с), 2,99 (2Н, кв., J=7,2 Гц), 7,00 (1Н, д, J=l,9 Гц), 7,16 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,23-7,26 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,5, 7,5 Гц), 7,45-7,56 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,9, 7,2 Гц), 8,00 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,98 (1Н, с).

1-89

2,03 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,70 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,86 (3Н, ушир. с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,80 (2Н, т, J=4,9 Гц), 4,50 (2Н, т, J=4,9 Гц), 4,60 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,15 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,23-7,41 (7Н, м), 7,45-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,9, 7,5 Гц), 8,09 (2Н, д, J=9,0 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,98 (1Н, с).

1-90

1,98-2,11 (4Н, м), 2,56 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,70 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,87 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,62 (2Н, т, J=6,0 Гц), 4,44 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,52 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,12 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,23-7,33 (6Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,5, 7,5 Гц), 7,45-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,5, 7,2 Гц), 8,03(2Н, д, J=9,0 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,98(1Н, с).

Таблица 18
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-91		1,98-2,08 (4Н, м), 2,38 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,87 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,50 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,68 (2Н, т, J=5,2 Гц), 4,45 (2Н, т, J=5,2 Гц), 4,45 (2Н, т, J=5,2 Гц), 7,00 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,15 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,23-7,26 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,5, 7,5 Гц), 7,45-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,5, 7,2 Гц), 8,06 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,98 (1Н, с).

1-92		1,83 (1Н, ушир.с), 1,96-2,08 (4Н, м), 2,56 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,72-3,80 (2Н, м), 4,49 (2Н, т, J=6,0 Гц), 7,00 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,15 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,23-7,26 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,5, 7,5 Гц), 7,45-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,9, 7,2 Гц), 8,07 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,98 (1Н, с).
1-93		1,00 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,77 (2Н, секст., J=7,6 Гц), 2,03 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,87-2,95 (8Н, м), 7,00 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,16 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,23-7,26 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,5, 7,5 Гц), 7,45-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=l,5, 7,2 Гц), 8,00 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,98 (1Н, с).

1-94		2,03 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,56(2Н, т, J=7,2 Гц), 2,66 (3Н, с), 2,70 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 5,38 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,15 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,25-7,35 (3Н, м), 7,64 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,75-7,79 (1Н, м), 7,87 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,09 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,61 (1Н, дд, J=1,5, 4,6 Гц), 8,72 (1Н, д, J=1,9 Гц), 9,12 (1Н, с).
Таблица 19
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-95		2.05 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,57 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,71 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,87 (3Н, ушир.с), 2,95 (3Н, ушир.с), 4,40 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,20 (2Н, д, J=8, 6 Гц), 7,24-7,28 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,9, 7,9 Гц), 7,45-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,5, 7,6 Гц), 8,16 (2Н, д, J=8,6 Гц), 8,31 (1Н, д, J=8, 6 Гц), 9,00 (1Н, с).

1-96		2,02 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,55 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,82 (3Н, с), 5,29 (2Н, с), 6,91 (2Н, д, J=8,7 Гц), 6,99 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,12(2Н, д, J=8,7 Гц), 7,21-7,27 (1Н, м), 7, 34-7, 42 (3Н, м), 7, 44-7,57 (2Н, м), 7,61 (4Н, ушир.с), 7,68 (1Н, дд, J=1,9 Гц, J=7,5 Гц), 8,08 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,29(1Н, д, J=8,7 Гц), 8,98 (1Н, ушир.с).
1-97		2,02 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,85 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,82 (3Н, с), 5,33 (2Н, с), 6,88 (2Н, дд, J=2,3 Гц, J=7,9 Гц), 6,95-7,05 (3Н, м), 7,14 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,21-7,27 (1Н, м), 7,30 (1Н, т, J=7,9 Гц), 7,39 (1Н, дд, J=1,5 Гц, J=7,5 Гц), 7,44-7,58 (2Н, м), 7,61 (4Н, ушир.с), 7,69 (1Н, дд, J=1,5 Гц, J=7,5 Гц), 8,10 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,29 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,98 (1Н, ушир.с).

1-98		2,02 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,55 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,85 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 5,50 (2Н, с), 6,99-7,02 (2Н, м), 7,13 (2Н, д, J=9,1 Гц), 7,16-7,17 (1Н, м), 7,22-7,26 (1Н, м), 7,34 (1Н, дд, J=1,9, 5,3 Гц), 7,40 (1Н, дд, J=1,9, 7,6 Гц), 7,47-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,9, 7,2 Гц), 8,09 (2Н, д, J=9,0 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,99 (1Н, с).
1-99		2,02 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,55 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,85 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 5,36 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,14 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,16-7,18 (1Н, м), 7,23-7,26 (1Н, м), 7,33-7,54 (5Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,9, 7,2 Гц), 8,09 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,99 (1Н, с).

Таблица 20
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-100		2,03 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,54-2,59 (5Н, м), 2,67 (3Н, с), 2,70 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,86 (6Н, ушир. с), 5,44 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,11 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,16 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,23-7,29 (3Н, м), 7,59 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,91 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,15(2Н, д, J=8,6 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,6 Гц), 9,13 (1Н, с).
1-101		2,03 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,57 (3Н, с), 2,69 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,8 6 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 5,44 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,11 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,16 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,22 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,40 (1Н, дд, J=l,9, 7,6 Гц), 7, 43-7, 62 (7Н, м), 7,69 (1Н, дд, J=1,9, 7,6 Гц), 8,15 (2Н, д, J=8,6 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,99 (1Н, с).

1-102		1,28 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,03 (2Н, квинт., J=7,2 Гц),2.56 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,70 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,87 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 4,80 (2Н, с), 5,12 (1Н, септ., J=6,4 Гц), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,17 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,22-7,26 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,5 Гц, J=7,5 Гц), 7,44-7.57 (2Н, м), 7,62 (4Н, ушир.с), 7,69 (1Н, дд, J=1,9 Гц,J=7,5 Гц), 8,13 (2Н, д, J=8,7 Гц),8,30 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,99 (1Н, ушир.с).
1-103		1,59 (9Н, с), 2,02(2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир. с), 5,40 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,15 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,23-7,26 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 7,47 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,51-7,54 (2Н, м), 7,61 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 8,01 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,11 (2Н, д, J=9,0 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,98 (1Н, с).

1-104		2,04 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,57 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,71 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,87 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 5,26 (2Н, с), 5,49 (2Н, с), 7,02 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,21 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,25-7,28 (1Н, м), 7,33-7,57 (8Н, м), 7,62(4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,5, 7,6 Гц), 8,18 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,31 (1Н, д, J=8,2 Гц), 9,00 (1Н, с).
Таблица 21
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-105		2,04 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,57 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,70 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,87 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,04 (3Н, с), 3,14 (3Н, с), 5,54 (2Н, с), 7,02 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,20 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,24-7,28 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,5, 7,5 Гц), 7,45-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,9, 7,2 Гц), 8,19 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,31 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,01 (1Н, с).

1-106

1,67 (3Н, д, J=6,4 Гц), 2,02 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,8 6 (3Н, ушир. с), 2,94 (3Н, ушир.с), 6,12 (1Н, кв., J=6,4 Гц), 7,00 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,14 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,23-7,57 (9Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,5, 7,2 Гц), 8,10 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,99 (1Н, с).

1-107

2,02 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,17-2,28 (1Н, м), 2.55 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,59-2,71 (3Н, м), 2,80-2,99 (7Н, м), 3,13-3,23 (1Н, м), 6,45 (1Н, дд, J=4,2, 7,2 Гц), 6,99 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,11 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,22-7,32 (4Н, м), 7,39 (1Н, дд, J=1,5, 7,6 Гц), 7,46-7,56 (3Н, м), 7,61 (4Н, с), 7,68 (1Н, дд, J=1,5, 7,5 Гц), 8,07 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,99 (1Н, с).

1-108

1,84-1,92 (1Н, м), 1,97-2,14 (5H, м), 2,55 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,68 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,80-2,95 (8Н, м), 6,24 (1Н, т, J=4,6 Гц), 6,99 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,11 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,17-7,35 (5Н, м), 7,39 (1Н, дд, J=l,5, 7,9 Гц), 7,45-7,56 (2Н, м), 7,61 (4Н, с), 7,68 (1Н, дд, J=1,5, 7,5 Гц), 8,08 (2Н, д, J=9,0 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,99 (1Н, с).

1-109

1,76-1,87 (2Н, м), 1,93-2,08 (4Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,70 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (3Н, ушир.с), 2,95 (3Н, ушир.с), 3,37-3,60 (2Н, м), 3,65-3,78 (1Н, м), 3,88-3,98 (1Н, м), 5,21-5,28 (1Н, м), 7,00 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,15 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,23-7,26 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,5, 7,6 Гц), 7,46-7,57 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,5, 7,5 Гц), 8,07 (2Н, д, J=8,6 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,98 (1Н, с).

Таблица 22
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-110		2,06 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,25 (3Н, с), 2,65-2,70 (5Н, м), 2,73 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,87 (6Н, ушир.с), 3,86 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25-7,32 (2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,11 (1Н, д, J=1,5 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,51 (1Н, д, J=1,9 Гц), 9,16 (1Н, с).
1-111		1,38 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,06 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,25 (3Н, с), 2,65-2,69 (5Н, м), 2,73 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,87 (6Н, ушир.с), 3,86 (3Н, с), 5,26 (1Н, септ., J=6,0 Гц), 7,05 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25-7,32 (2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,88 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,09 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,48 (1Н, д, J=1,9 Гц), 9,16 (1Н, с).

1-112		1,39 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,08 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,23 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,87 (6Н, ушир.с), 4,37 (2Н, кв., J=7,2 Гц), 7,02 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25-7,30 (2Н, м), 7,65 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,83-7,89 (3Н, м), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,97 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,38 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,16 (1Н, с).
1-113		2,06 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,63 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,87 (6Н, ушир.с), 3,01 (3Н, с), 3,04 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 4,97 (2Н, с), 7,03 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25-7,30 (2Н, м), 7,62 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,84 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,37(1Н, д, J=8,7 Гц), 9,17 (1Н, с).

1-114

2,01 (3Н, с), 2,06 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,64 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,67 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,87 (6Н, ушир.с), 3,66 (2Н, дд, J=5,3, 11,1 Гц), 3,89 (3Н, с), 4,42 (2Н, т, J=5,3 Гц), 5,80 (1Н, ушир.с), 7,02 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,25-7,31 (2Н, м), 7,56 (1Н, д, J=l,9 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,73 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,92 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,15 (1Н, с).

Таблица 23
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-115		1,70 (6Н, д, J=6,8 Гц), 2,04 (2Н, квинт., J=7,2 Гц), 2,57 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,71 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,87 (3Н, ушир.с), 2,95 (3Н, ушир.с), 5,10 (1Н, септ., J=6,8 Гц), 7,01 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,19 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,25-7,28 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=1,5, 7,5 Гц), 7,45-7,54 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=1,9, 7,2 Гц), 8,18 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,31 (1Н, д, J=8,2 Гц), 9,00 (1Н, с).

1-116

1,22 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,41 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,06 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,61 (2Н, кв., J=7,5 Гц), 2,65-2,70 (5Н, м), 2,73 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,87 (6Н, ушир.с), 3,86 (3Н, с), 4,40 (2Н, кв., J=7,2 Гц), 7,05 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,26 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,30 (1Н, дд, J=1,9, 8,3 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,88 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,13 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,51 (1Н, д, J=1,9 Гц), 9,15 (1Н, с).

1-117

1,03 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,75-1,87 (2Н, м), 2,06 (2Н, квинт., J=7,1 Гц), 2,65 (2Н, т, J=7,l Гц), 2,66 (3Н, с), 2,74 (2Н, т, J=7,1 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 3,87 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 4,31 (2Н, кв., J=6,8 Гц), 7,05 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,26 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,30 (1Н, дд, J=2,3, 8,7 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,80 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,88 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,23 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,15 (1Н, с).

1-118		1,39 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,06 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,64 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,66 (3Н, с), 2,74 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,8 6 (6Н, ушир.с), 3,87 (3Н, с),3.90 (3Н, с), 5,27 (1Н, септ., J=6,0 Гц), 7,05 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,26 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,30 (1Н, дд, J=1,9, 8,3 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,79 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7.91 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,21 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,6 Гц), 9,15 (1Н, с).
Таблица 24
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
1-119		1,39 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,05 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,19 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,66 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,8 6 (6Н, ушир. с), 3,84 (3Н, с), 4,37 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,02 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,23-7,32 (2Н, м), 7,48 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,56 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,64 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,87 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,7 Гц), 9,14 (1Н, ушир.с).

1-120		1,19 (3Н, т, J=7,5 Гц), 2,05 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,49-2,64 (4Н, м), 2,66 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2.86 (6Н, ушир. с), 3,84 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,23-7,31 (2Н, м), 7,49 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,59 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,64 (2Н, д, J=8,3 Гц),7,87 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,14 (1Н, ушир.с).
1-121		1,36 (6Н, д, J=6,2 Гц), 2,05 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,19 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,66 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,86 (6Н, ушир.с), 3,84 (3Н, с), 5,24 (1Н, септ., J=6,2 Гц), 7,02 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,23-7,32 (2Н, м), 7,47 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,54 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,64 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,4 Гц), 9,14 (1Н, ушир.с).

1-122		1,19 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,40 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,05 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,49-2,64 (4Н, м), 2,67 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2.86 (6Н, ушир. с), 3,84 (3Н, с), 4,38 (2Н, кв., J=7,1 Гц), 7,02 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,23-7,31 (2Н, м), 7,49 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,58 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,87 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,5 Гц), 9,14 (1Н, ушир.с).
1-123		1,23 (6Н, д, J=6,8 Гц), 2,06 (2Н, квинт., J=7,5 Гц), 2,65-2,76 (7Н, м), 2,87 (6Н, ушир. с), 3,10 (1Н, септ., J=6,8 Гц), 3,85 (ЗН, с), 3,94 (ЗН, с), 7,05 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,26 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,30 (1Н, дд, J=1,9, 8,7 Гц), 7,65 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,88 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,19 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,37 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,51 (1Н, д, J=2,2 Гц), 9,15 (1Н, с),

Рабочий пример 2-1

Метиловый эфир 4-[2-({3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензил}метиламино)ацетокси]бензойной кислоты (Соединение 2-1)

а) 4'-Трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (2-диметилкарбамоил-4-винилфенил)амид

К раствору 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (2-диметилкарбамоил-4-иодфенил)амида (1,32 г) в толуоле (15 мл) добавляли трибутилвинилолово (935 мг) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (142 мг) и смесь перемешивали при 140°С в течение 1,5 часов при нагревании. Реакционному раствору давали постоять для охлаждения до комнатной температуры и концентрировали его в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (783 мг).

b) 4'-Трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (2-диметилкарбамоил-4-формилфенил)амид

К смешанному раствору 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (2-диметилкарбамоил-4-винилфенил)амида (774 мг) в смеси ацетон (10 мл) - вода (10 мл) добавляли тетроксид осмия (10% (масс./масс.) микрокапсула; 449 мг) и метапериодат натрия (944 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (570 мг).

c) Метиловый эфир ({3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензил}метиламино)уксусной кислоты

К раствору 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (2-диметилкарбамоил-4-формилфенил)амида (137 мг) и гидрохлорида метилового эфира N-метилглицина (45 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (97 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

d) ({3-Диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензил}метиламино)уксусная кислота

К смешанному раствору метилового эфира ({3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензил}метиламино)уксусной кислоты (120 мг) в смеси ТГФ (1 мл) - метанол (3 мл) добавляли 4 н. водный гидроксид натрия (0,2 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов при нагревании, даавали ей постоять для охлаждения до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. После добавления воды к остатку к водному раствору добавляли порциями 1 н. хлористоводородную кислоту при охлаждении льдом, чтобы довести рН до 6-7, с последующим экстрагированием его этилацетатом четыре раза. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (110 мг).

e) Метиловый эфир 4-[2-({3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензил}метиламино)ацетокси]бензойной кислоты

{3-Диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензил}метиламино)уксусную кислоту (107 мг) обрабатывали способом, подобным стадии г) рабочего примера 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (Соединение 2-1)(62 мг).

Структура и данные ЯМР полученного соединения показаны в таблице 25.

Таблица 25
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
2-1		2,46 (3Н, с), 2,85 (3Н, ушир.с), 2,94 (3Н, ушир.с), 3,50 (2Н, с), 3,71 (2Н, с), 3,92 (3Н, с), 7,14-7,26 (3Н, м), 7,35-7, 62 (8Н, м), 7,70 (1Н, дд, J=7,1, 1,2 Гц), 8,06-8,09 (2Н, м), 8,35 (1Н, д, J=8,3 Гц), 9,12 (1Н, с).

Рабочий пример 3-1

4-Метоксикарбонилфениловый эфир 1-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (Соединение 3-1)

а) 5-Хлор-N,N-диметил-2-нитробензамид

К раствору 5-нитро-2-хлорбензойной кислоты (1 г), 1-гидроксибензотриазолмоногидрата (1,14 г) и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопиридил) карбодиимида (1,42 г) в N,N'-диметилформамиде (10 мл) добавляли диметиламингидрохлорид (0,61 г) и триэтиламин (1 мл). Смесь перемешивали в течение всего дня и всей ночи, после чего добавляли воду. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г).

b) Этиловый эфир 1-(3-диметилкарбамоил-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 5-хлор-N,N-диметил-2-нитробензамид (1,131 г), 4-пиперидинкарбоновой кислоты (0,77 мл) и карбонат калия (1,4 г) подвергали взаимодействию в N,N'-диметилформамиде (20 мл) при 100°C в течение 2 часов. Добавляли к реакционному раствору воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,578 г).

c) Этиловый эфир 1-(4-амино-3-диметилкарбамоилфенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 1-(3-диметилкарбамоил-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,578 г) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и этаноле (5 мл). После добавления к раствору 7,5% (масс./масс.) палладий на углероде (0,316 г) смесь перемешивали в течение 5 часов при нормальном давлении в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через слой целита и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали в последующей реакции без выделения.

d) Этиловый эфир 1-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 1-(4-амино-3-диметилкарбамоилфенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты растворяли в толуоле (5 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (1,87 мл). Раствор охлаждали до 0ºC и добавляли к нему 4'-трифторметилбифенил-2-карбонилхлорид (синтезированный из соответствующей карбоновой кислоты; 1,44 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимый материал отфильтровывали. После удаления нерастворимого материала фильтрованием фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон:гексан = 5:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (1,287 г).

e) 1-{3-Диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота

Этиловый эфир 1-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты растворяли в метаноле (5 мл) и к раствору добавляли 4 н. водный гидроксид натрия (1,5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, концентрировали и подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой. Полученное в осадке твердое вещество отфильтровывали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (1,064 г).

f) 4-Метоксикарбонилфениловый эфир 1-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты

4-Диметиламинопиридин (59 мг), 4-метоксикарбонилфеноловый сложный эфир (56 мг) и 1-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту (200 мг) растворяли в ацетоне (3 мл). После добавления WSC гидрохлорида (85 мг) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон:гексан = 5:1-3:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (Соединение 3-1) (0,124 г).

Рабочий пример 3-2

2-Фтор-4-метоксикарбонилфениловый эфир 1-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (Соединение 3-2)

Вместо 4-метоксикарбонилфенолового сложного эфира 3-фтор-4-метоксикарбонилфеноловый сложный эфир подвергали реакции, подобной описанной в рабочем примере 3-1, с получением 2-фтор-4-метоксикарбонилфенилового эфира 1-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (Соединение 3-2).

Структуры и данные ЯМР соединений, полученных в рабочих примерах 3-1 и 3-2, показаны в таблице 26.

Таблица 26
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
3-1		1,97-2,06 (2H, м), 2,12-2,21 (2H, м), 2,66-2,77 (1H, м), 2,78-3,01 (8H, м), 3,60 (2H, д, J=12,3 Гц), 3,92 (3H, с), 6,70 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,98 (1H, дд, J=2,5, 9,3 Гц), 7,14-7,19 (2H, м), 7,39 (1H, дд, J=1,4, 7,4 Гц), 7,45-7,55 (2H, м), 7,62 (4H, д, 2,1 Гц), 7,67 (1H, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 8,05-8,10 (2H, м), 8,13 (1H, дд, 2,1, 9,3 Гц), 8,59 (1H, с).
3-2		2,00-2,09 (2H, м), 2,14-2,22 (2H, м), 2,72-3,02 (9H, м), 3,53-3,63 (2H, м), 3,93 (3H, с), 6,70 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,98 (1H, дд, J=3,0, 9,3 Гц), 7,21 (1H, дд, J=7,5, 8,5 Гц), 7,39 (1H, дд, J=1,2, 7,5 Гц), 7,45-7,55 (2H, м), 7,62 (4H, с), 7,67 (1H, дд, J=1,2, 7,4 Гц), 7,82-7,89 (2H, м), 8,14 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,60 (1H, с).

Рабочий пример 4-1

Метиловый эфир 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[2-(4-метоксикарбонилфенил)-6-метилпиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутилокси]-5-метилбензойной кислоты (Соединение 4-1)

a) 4-(3-Диметилкарбамоил-4-нитрофенил)бутановая кислота

Этиловый эфир 4-(3-диметилкарбамоил-4-нитрофенил)бутановой кислоты (1,5 г) обрабатывали способом (гидролиз), подобным стадии f) рабочего примера 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г).

b) Бензиловый эфир 4-(3-диметилкарбамоил-4-нитрофенил)бутановой кислоты

К раствору 4-(3-диметилкарбамоил-4-нитрофенил)бутановой кислоты (1,37 г) в ДМФА (10 мл) добавляли карбонат калия (880 мг) и бензилбромид (922 мг). Смесь перемешивали при 60ºC в течение 3,5 часов при нагревании и затем давали ей постоять для охлаждения до комнатной температуры. После добавления к ней воды смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (1,39 г).

c) Бензиловый эфир 4-(4-амино-3-диметилкарбамоилфенил)бутановой кислоты

К смешанному раствору бензилового эфира 4-(3-диметилкарбамоил-4-нитрофенил)бутановой кислоты (1,39 г) в ТГФ (5 мл), этаноле (15 мл) и воде (5 мл) добавляли хлорид аммония (1,0 г). После нагревания до 100ºC к смеси добавляли железо (838 мг) за два раза. Смесь затем кипятили с обратным холодильником 1,5 часов, давали постоять для охлаждения до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,14 г).

d) Метиловый эфир 4-{3-[4-(3-бензилоксикарбонилпропил)-2-диметилкарбамоилфенилкарбамоил]-6-метилпиридин-2-ил}бензойной кислоты

К раствору 2-(4-метоксикарбонилфенил)-6-метилникотиновой кислоты (322 мг) и ДМФА (одна капля) в хлороформе (3 мл) добавляли оксалилхлорид (0,21 мл) при охлаждении льдом. Смесь продолжали перемешивать в течение одного часа и затем концентрировали. Остаток разбавляли хлороформом и медленно добавляли по каплям к раствору бензилового эфира 4-(4-амино-3-диметилкарбамоилфенил)бутановой кислоты (400 мг) и триэтиламина (273 мг) в этилацетате (5 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:ацетон = 2:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (582 мг).

e) Метиловый эфир 4-{3-[4-(3-карбоксипропил)-2-диметилкарбамоилфенилкарбамоил]-6-метилпиридин-2-ил}бензойной кислоты

Метиловый эфир 4-{3-[4-(3-бензилоксикарбонилпропил)-2-диметилкарбамоилфенилкарбамоил]-6-метилпиридин-2-ил]бензойной кислоты (579 мг) обрабатывали способом, подобным стадии c) ссылочного примера 7, с получением указанного в заголовке соединения (507 мг).

f) Метиловый эфир 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[2-(4-метоксикарбонилфенил)-6-метилпиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутилокси]-5-метилбензойной кислоты

Метиловый эфир 4-{3-[4-(3-карбоксипропил)-2-диметилкарбамоилфенилкарбамоил]-6-метилпиридин-2-ил}бензойной кислоты (1,0 г) и метиловый эфир 3-хлор-4-гидрокси-5-метилбензойной кислоты (390 мг) обрабатывали способом, подобным стадии г) рабочего примера 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (Соединение 4-1) (1,24 г).

Рабочие примеры от 4-2 до 4-4

Соединения рабочих примеров от 4-2 до 4-4, показанные в таблице 27, получали способом, подобным способу получения 4 или рабочему примеру 4-1. Структуры и данные ЯМР соединений рабочих примеров от 4-1 до 4-4 показаны в таблице 27. В следующей таблице соединения рабочих примеров от 4-2 до 4-4 соответствуют соединениям от 4-2 до 4-4 соответственно.

Таблица 27
Пример	Структура	ЯМР (δ, 300 или 400 МГц, CDCl3)
4-1		2,07 (2H, квинт., J=7,1 Гц), 2,23 (3H, с), 2,64 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,67 (3H, с), 2,72 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,81 (3H, ушир.с), 2,87 (3H, ушир.с), 3,91 (6H, с), 6,99 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,24-7,29 (2H, м), 7,80-7,84 (3H, м), 7,92 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,97 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,05 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,37 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,04 (1H, с).
4-2		2,05 (2H, квинт., J=7,2 Гц), 2,25 (3H, с), 2,67 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3H, с), 2,72 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,82 (3H, ушир.с), 2,86 (3H, ушир.с), 3,86 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,93 (3H, с), 7,02 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,24-7,31 (2H, м), 7,82 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,92 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,05 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,11 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,36 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,2 Гц), 9,04 (1H, с).
4-3		2,02 (2H, квинт., J=7,2 Гц), 2,56 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,68 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,81 (3H, ушир.с), 2,94 (3H, ушир.с), 3,91 (6H, с), 6,97 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,22-7,29 (1H, м), 7,41-7,58 (5H, м), 7,70 (1H, дд, J=1,9, 7,5 Гц), 8,03 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,07 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,32 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,89 (1H, с).
4-4		2,06 (2H, квинт., J=7,2 Гц), 2,63 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3H, с), 2,72 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,81 (3H, ушир.с), 2,86 (3H, ушир.с), 3,88 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,93 (3H, с), 6,99 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,26-7,29 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,75 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,82 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,93 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,06 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,37 (1H, д, J=8,7 Гц), 9,04 (1H, с).

Пример 1 испытания

Испытание на ингибирование межлипосомальной триглицерид (ТГ)-переносящей активности, проявляемой МТР

Микросомальный триглицеридпереносящий белок (МТР) из тонкокишечной микросомы человека (производимый Tissue Transforming Technologies, Inc.) очищали описанным ниже образом. Человеческую тонкокишечную микросому диализовали на 10 мМ фосфатном буфере (300 мл, рН 6,8) два раза в течение примерно 2 часов и один раз в течение еще не менее 12 часов при примерно 4ºС. После диализа смесь центрифугировали при 4ºС и 15000×g в течение 5 минут и затем извлекали супернатант. Заранее извлеченный супернатант очищали колоночной хроматографией на диэтиламиноэтиле (DEAE) Sepharose с использованием системы FPLC (Fast Performance Liquid Chromatography) для жидкостной экспресс-хроматографии и очищенный МТР использовали для испытания, описанного ниже.

Малую однослойно-везикулярную (SUV) липосому (далее описанную как донор, содержащий 0,25% (моль/моль)триолеин и 5% (моль/моль) кардиолипин), состоящую из триолеина, меченного ¹⁴С, и не меченную SUV липосому (далее описанную как акцептор, содержащий 0,25% (моль/моль)триолеин) приготавливали так, как описано ниже.

Сначала, чтобы приготовить донор, испаряли под струей газообразного азота фосфатидилхолиновый раствор, содержащий фосфатидилхолин, меченный ³Н, кардиолипиновый раствор и триолеиновый раствор, содержащий триолеин, меченный ¹⁴С (каждый раствор уже был растворен в подходящем органическом растворителе) или, чтобы приготовить акцептор, испаряли под струей газообразного азота фосфатидилхолиновый раствор, содержащий фосфатидилхолин, меченный ³Н, и кардиолипиновый раствор (каждый раствор уже был растворен в подходящем органическом растворителе). Для получения эмульсии добавляли подходящее количество буфера для реакции (15 мM Tris-HCl буфера, содержащего 1 мM EDTA.Na₂, 40 мM NaCl и 0,5% (масс./об.) бычий сыворточный альбумин, рН 7,4). Эмульсии обрабатывали ультразвуком при охлаждении льдом и центрифугировали при 4ºС и 159000×g в течение 2 часов. Каждый полученный супернатант использовали как донор или акцептор.

Каждую радиоактивность в акцепторе и доноре измеряли жидкостным сцинтилляционным счетчиком и готовили смешанный раствор акцептора и донора с реакционным буфером так, чтобы радиоактивность, создаваемая донором, составляла 16000 распадов в минуту/400 мкл, а радиоактивность, создаваемая акцептором, составляла 4000 распадов в минуту/400 мкл. Смешивали 400 мкл смешанного раствора донора и акцептора, 45 мкл реакционного буфера, 50 мкл МТР (20 мкг/мл) и 5 мкл образца, растворенного в ДМСО (диметилсульфоксид), или 5 мкл ДМСО (общее количество: 500 мкл). Смесь инкубировали при 37°С в течение 1,5 часов. По окончании инкубации к указанному выше раствору добавляли 1,25 мл суспензии DEAE-целлюлозы (66,7% (об./об.)) в 15 мM Tris-HCl буфере (pH 7,4), содержащем 1 мM EDTA.Na₂. Смесь центрифугировали для разделения донора (адсорбировался на DEAE-целлюлозе в виде осадка) и акцептора (супернатант). Жидкостным сцинтилляционным счетчиком измеряли радиоактивность в акцепторе. Значение, полученное вычитанием радиоактивности в пустой группе из радиоактивности в акцепторе ДМСО группы, определяли как МТР-опосредованную ТГ-переносящую активность и сравнивали со значением, полученным вычитанием радиоактивности в чистой группе из радиоактивности в группе с образцом. В данном случае пустую группу получали добавлением 10 мМ фосфатного буфера (рН 6,8), содержащего 250 мМ NaCl, вместо МТР. Коэффициент ингибирования (%) вычисляли из значений, полученных по следующему ураавнению.

Коэффициент ингибирования (%) = (1 минус ((радиоактивность группы с образцом минус радиоактивность пустой группы)/(радиоактивность ДМСО группы минус радиоактивность пустой группы))) × 100.

На основе указанного уравнения определяли 50% коэффициент ингибирования (IC₅₀).

Результаты показаны в таблицах 28-32. В таблицах 28-32 “+++” показывает значение IC₅₀ меньше 10 нМ, “++” показывает значение IC₅₀ в интервале от 10 нМ до менее чем 100 нМ и “+” показывает значение IC₅₀ в интервале от 100 нМ до 1000 нМ.

Пример 2 испытания

Испытание на метаболическую устойчивость в печени S9

Человеческую печень S9 (конечная концентрация: 2 мг белка/мл) суспендировали в 100 мМ калийфосфатном буфере (рН 7,4, содержащий β-никотиамидадениндинуклеотидфосфат: 1,3 мМ, D-глюкоза-6-фосфат: 3,3 мМ, хлорид магния: 3,3 мМ, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа: 0,4 Ед/мл). Суспензию смешивали с раствором образца, растворенного в ДМСО. Раствор инкубировали при 37ºС в течение 0, 10 и 60 минут и добавляли к нему ацетонитрил, содержащий муравьиную кислоту (конечная концентрация: 0,1%). Растворы центрифугировали и определяли концентрацию образца (неизмененная форма) в супернатанте методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ/МС; LC/MS). На основе полученных данных вычисляли остаточный коэффициент (%) по следующему уравнению.

Остаточный коэффициент (%) = количество образца через 0, 10 или 60 минут после инкубации/количество образца в нулевой момент времени после инкубации × 100.

Пример 3 испытания

Испытание на метаболическую устойчивость в плазме

Образец, растворенный в ДМСО, добавляли к плазме человека или разных животных (мыши и хомяка). Растворы инкубировали при 37°С в течение 0, 10 и 60 минут и добавляли к ним ацетонитрил, содержащий муравьиную кислоту (конечная концентрация: 0,1%). Растворы центрифугировали и определяли концентрацию образца (неизмененная форма) в супернатанте методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ/МС; LC/MS). На основе полученных данных вычисляли остаточный коэффициент (%) по следующему уравнению.

Остаточный коэффициент (%) = количество образца через 0, 10 или 60 минут после инкубации/количество образца в нулевой момент времени после инкубации × 100.

В отношении соединений, полученных в рабочих примерах по настоящему изобретению (соединения от 1-1 до 1-115, 2-1, 3-1, 3-2 и от 4-1 до 4-4), результаты по остаточному коэффициенту в человеческой печени S9 и плазме показаны в таблицах 28-32.

В указанных таблицах остаточный коэффициент в буфере определяли испытанием на устойчивость в буфере (рН 7,4), как описано ниже.

Испытание на устойчивость в буфере (рН 7,4)

Образец, растворенный в ДМСО, смешивали со смешанным раствором 100 мМ калийфосфатного буфера и ацетонитрила в отношении 7:3 (об./об.). Смесь инкубировали при 37ºС в течение 0, 10 и 60 минут и добавляли к ней ацетонитрил, содержащий муравьиную кислоту (конечная концентрация: 0,1%). Раствор центрифугировали и определяли концентрацию образца (неизмененная форма) в супернатанте методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ/МС; LC/MS). На основе полученных данных вычисляли остаточный коэффициент (%) в буфере по следующему уравнению.

Остаточный коэффициент в буфере (%) = количество образца через 0, 10 или 60 минут после инкубации/количество образца в нулевой момент времени после инкубации × 100.

Таблица 28
Соединение №	Человеческий кишечный МТР (IC50 (нМ))	Остаточный коэффициент в человеческой печени S9 (%/10 мин)	Остаточный коэффициент в человеческой печени S9 (%/60 мин)	Остаточный коэффициент в человеческой плазме (%/10 мин)	Остаточный коэффициент в человеческой плазме (%/60 мин)	Остаточный коэффициент в буфере (%/10 мин)	Остаточный коэффициент в буфере (%/60 мин)
1-1	＋＋	0	0	80	40	101	104
1-2	＋＋＋	0	0	20	0	98	97
1-3	＋	0	0	58	5	101	98
1-4	＋	0	0	57	5	99	95
1-5	＋＋＋	0	0	11	0	100	101
1-6	＋＋＋	0	0	53	0	102	102
1-7	＋＋＋	0	0	60	0	98	98
1-8	＋＋＋	0	0	71	12	99	98
1-9	＋＋＋	0	0	34	0	94	97
1-10	＋＋＋	0	0	0	0	101	98
1-11	＋＋＋	0	0	0	0	99	99
1-12	＋＋＋	0	0	10	0	100	103
1-13	＋＋＋	0	0	24	0	95	97
1-14	＋＋＋	2	0	43	0	101	104
1-15	＋＋＋	4	0	42	0	98	100
1-16	＋＋＋	2	0	3	0	98	103
1-17	＋＋	0	0	0	0	100	105
1-18	＋＋＋	0	0	0	0	101	98
1-19	＋＋	0	0	0	0	107	100
1-20	＋＋	0	0	0	0	102	99
1-21	＋＋	0	0	0	0	104	103
1-22	＋＋	0	0	8	0	96	98
1-23	＋＋	0	0	21	0	99	99
1-24	＋＋＋	10	6	9	4	95	95
1-25	＋	4	0	89	59	99	101

Таблица 29
Соединение №	Человеческий кишечный МТР (IC50 (нМ))	Остаточный коэффициент в человеческой печени S9 (%/10 мин)	Остаточный коэффициент в человеческой печени S9 (%/60 мин)	Остаточный коэффициент в человеческой плазме (%/10 мин)	Остаточный коэффициент в человеческой плазме (%/60 мин)	Остаточный коэффициент в буфере (%/10 мин)	Остаточный коэффициент в буфере (%/60 мин)
1-26	++	0	0	23	0	99	102
1-27	++	0	0	10	0	97	102
1-28	＋＋＋	0	0	0	0	101	102
1-29	＋＋＋	1	0	41	0	98	98
1-30	＋＋	0	0	0	0	99	99
1-31	＋＋	0	0	26	0	101	102
1-32	＋	0	0	0	0	100	97
1-33	＋＋＋	0	0	0	0	98	102
1-34	＋＋＋	16	4	52	0	98	103
1-35	＋＋＋	5	0	43	0	100	105
1-36	＋＋＋	3	0	0	0	100	103
1-37	＋＋＋	37	11	0	0	99	99
1-38	＋＋	11	2	0	0	101	102
1-39	＋＋＋	5	2	0	0	98	104
1-40	＋＋＋	5	0	0	0	100	102
1-41	＋＋＋	4	0	37	0	103	106
1-42	＋＋＋	5	0	52	0	103	103
1-43	＋＋＋	4	2	13	0	101	103
1-44	＋＋＋	12	4	13	0	99	100
1-45	＋＋＋	12	2	89	48	101	102
1-46	＋＋＋	5	2	39	0	99	102
1-47	＋＋＋	14	0	0	0	96	97
1-48	＋＋＋	16	6	0	0	99	97
1-49	＋＋＋	6	1	0	0	100	100
1-50	＋＋＋	7	2	0	0	97	103

Таблица 30
Соединение №	Человеческий кишечный МТР (IC50 (нМ))	Остаточный коэффициент в человеческой печени S9 (%/10 мин)	Остаточный коэффициент в человеческой печени S9 (%/60 мин)	Остаточный коэффициент в человеческой плазме (%/10 мин)	Остаточный коэффициент в человеческой плазме (%/60 мин)	Остаточный коэффициент в буфере (%/10 мин)	Остаточный коэффициент в буфере (%/60 мин)
1-51	＋＋＋	8	3	23	0	98	101
1-52	＋＋＋	13	4	12	0	100	101
1-53	＋＋＋	5	2	3	3	100	106
1-54	＋＋＋	10	2	0	0	97	105
1-55	＋＋＋
1-56	＋＋＋
1-57	＋＋＋
1-58	＋＋＋
1-59	＋＋＋
1-60	＋＋＋
1-61	＋＋＋
1-62	＋＋＋
1-63	＋＋＋
1-64	＋＋＋	21	4	98	93	100	101
1-65	＋＋＋	8	0	98	94	104	104
1-66	＋＋＋	3	0	67	8	101	103
1-67	＋＋＋	3	0	77	17	103	105
1-68	＋＋＋	11	3	77	18	101	103
1-69	＋＋	0	0	70	11	101	106
1-70	＋＋＋	0	0	0	0	101	104
1-71	＋＋＋	0	0	53	0	102	105
1-72	＋＋＋	4	0	0	0	113	112
1-73	＋＋＋	10	0	78	19	101	101
1-74	＋＋＋	24	9	77	19	102	101
1-75	＋＋＋	23	3	0	0	113	124

Таблица 31
Соединение №	Человеческий кишечный МТР (IC50 (нМ))	Остаточный коэффициент в человеческой печени S9 (%/10 мин)	Остаточный коэффициент в человеческой печени S9 (%/60 мин)	Остаточный коэффициент в человеческой плазме (%/10 мин)	Остаточный коэффициент в человеческой плазме (%/60 мин)	Остаточный коэффициент в буфере (%/10 мин)	Остаточный коэффициент в буфере (%/60 мин)
1-76	＋＋＋	5	2	50	1	99	100
1-77	＋＋＋	0	0	59	2	99	100
1-78	＋＋＋	10	2	51	2	97	97
1-79	＋＋＋	20	4	0	0	96	95
1-80	＋＋＋	5	0	4	0	100	101
1-81	＋＋＋	4	1	51	2	99	97
1-82	＋＋＋	0	0	17	0	100	103
1-83	＋＋＋	0	0	39	0	99	99
1-84	＋＋＋	1	0	21	0	99	101
1-85	＋＋＋	0	0	61	4	103	102
1-86	＋＋＋	0	0	40	0	99	103
1-87	＋＋＋	11	2	60	2	100	104
1-88	＋＋＋	0	0	39	0	102	101
1-89	＋＋＋	6	3	49	0	102	104
1-90	＋＋＋	7	0	50	0	102	103
1-91	＋＋＋	0	0	31	0	100	105
1-92	＋＋＋	0	0	71	6	102	107
1-93	＋＋＋	4	0	52	0	107	109
1-94	＋＋＋	0	0	41	9	99	102
1-95	＋＋＋	0	0	82	29	103	102
1-96	＋＋＋	15	7	0	0	100	109
1-97	＋＋＋	13	7	49	0	100	104
1-98	＋＋＋	6	0	5	0	101	99
1-99	＋＋＋	6	0	5	0	98	99
1-100	＋＋＋	0	0	12	0	102	102

Таблица 32
Соединение №	Человеческий кишечный МТР (IC50 (нМ))	Остаточный коэффициент в человеческой печени S9 (%/10 мин)	Остаточный коэффициент в человеческой печени S9 (%/60 мин)	Остаточный коэффициент в человеческой плазме (%/10 мин)	Остаточный коэффициент в человеческой плазме (%/60 мин)	Остаточный коэффициент в буфере (%/10 мин)	Остаточный коэффициент в буфере (%/60 мин)
1-101	＋＋＋	3	0	42	0	100	103
1-102	＋＋＋	0	0	46	0	98	101
1-103	＋＋＋	48	12	99	55	105	111
1-104	＋＋＋	14	5	78	17	101	96
1-105	＋＋＋	3	0	84	43	101	101
1-106	＋＋＋	13	0	49	0	98	99
1-107	＋＋＋	11	3	63	2	98	99
1-108	＋＋＋	25	5	89	17	98	98
1-109	＋＋＋	0	0	50	3	99	99
1-110	＋＋＋	5	0	26	0	99	102
1-111	＋＋＋	41	3	30	0	99	99
1-112	＋＋＋	27	8	48	0	99	100
1-113	＋＋＋	8	2	1	0	103	104
1-114	＋＋＋	14	3	2	0	104	108
1-115	＋＋＋	0	0	85	40	98	98
2-1	＋＋	0	0	47	0	95	95
3-1	＋＋	2	0	63	6	98	102
3-2	＋＋	2	0	24	0	94	97
4-1	＋＋＋	0	0	25	0	99	101
4-2	＋＋＋	2	0	34	0	98	97
4-3	＋＋＋	1	0	0	0	101	102
4-4	＋＋＋	4	0	0	0	99	97

Из примера 1 испытаний (испытание на ингибирование межлипосомальной триглицерид (ТГ)-переносящей активности, проявляемой МТР) очевидно, что новые соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли обладают превосходной МТР-ингибирующей активностью. Кроме того, из примера 2 испытаний (испытание на метаболическую устойчивость в печени S9) очевидно, что новые соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли метаболизируются быстро, даже если небольшое количество активного соединения доходит до печени. И еще, из примера 3 испытаний (испытание на метаболическую устойчивость в плазме) очевидно, что новые соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли быстро метаболизируются в плазме.

Из результатов, как указано выше, понятно, что новые соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут ингибировать всасывание липидов в тонкой кишке. Кроме того, представленные результаты показывают, что соединения быстро метаболизируются в плазме или печени и потому соединения по настоящему изобретению не ингибируют МТР в печени, а селективно ингибируют МТР в тонкой кишке.

Таким образом, селективное ингибирование МТР активности в тонкой кишке новыми соединениями по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемыми солями может снижать всасывание липидов, что обеспечивает возможность регуляции триглицерида, холестерина и липопротеинов, таких как ЛНП и т.д., в крови или регуляции липидов в клетках. Кроме того, поскольку новые соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли не оказывают влияния на печеночный МТР, в печени не накапливается триглицерид. Следовательно, можно ожидать ингибирования возникновения жировой дистрофии печени как вредного побочного эффекта. Таким образом, можно сказать, что новые соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут стать новыми ингибиторами МТР, не имеющими вредных эффектов, то есть новыми средствами для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии, а также для лечения или профилактики панкреатита, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и т.д., которые по существу ингибируют только МТР в тонкой кишке, поскольку исчезают быстрее, чем традиционные ингибиторы МТР.

Изготовление 1 (изготовление капсул)
1)	Соединение 1-1	30 мг
2)	Тонко измельченная целлюлоза	10 мг
3)	Лактоза	19 мг
4)	Стеарат магния	1 мг

1), 2), 3) и 4) смешивают и заполняют смесью желатиновую капсулу.

Изготовление 2 (изготовление капсул)

Капсулы изготавливают способом, подобным изготовлению 1, используя соединения от 1-2 до 1-123, соединение 2-1, соединения от 3-1 до 3-2 или соединения от 4-1 до 4-4 вместо соединения 1-1.

Изготовление 3 (изготовление таблеток)
1)	Соединение 1-1	30 г
2)	Лактоза	50 г
3)	Кукурузный крахмал	15 г
4)	Кальций-карбоксиметилцеллюлоза	44 г
5)	Стеарат магния	1 г

Все количество 1), 2) и 3) и 30 г 4) смешивают с водой, сушат в вакууме и пропускают сквозь сито с получением зернистого порошка. С зернистым порошком смешивают 14 г 4) и 1 г 5) и смесь прессуют на таблеточной машине. Указанным способом получают 1000 таблеток, содержащих 30 мг соединения рабочего примера 1 на одну таблетку.

Изготовление 4 (изготовление таблеток)

Таблетки изготавливают способом, подобным изготовлению 1, используя соединения от 1-2 до 1-123, соединение 2-1, соединения от 3-1 до 3-2 или соединения от 4-1 до 4-4 вместо соединения 1-1.

Промышленная применимость

Настоящее изобретение полезно для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии, а также для лечения или профилактики панкреатита, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и тому подобного.

Claims (23)

1. Сложноэфирное соединение, которое представлено формулой [2]:

где R^1' представляет собой
1) C₁-С₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или
2) -CO-C₁-С₆ алкокси;
R^2' представляет собой
1) водород или
2) C₁-С₆ алкил,
R^3', R^4' и R^5' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,
1) водород,
2) галоген,
3) C₁-С₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами,
4) C₁-С₆ алкокси,
5) -COR^13', где R^13' представляет собой
(a) гидрокси,
(b) C₁-С₆ алкил,
(c) C₁-С₆ алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из (1) гидрокси, (2) C₁-С₆ алкокси, который является необязательно замещенным фенилом, (3) -NR^11'CO-C₁-C₆ алкила, где R^11' представляет собой водород, (4) -CONR^8'R^9', где R^8' и R^9' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, C₁-С₆ алкил, (5) -CO-C₁-С₆ алкокси, необязательно замещенного фенилом, (6) фенила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из галогена, C₁-С₆ алкокси и -CO-C₁-С₆ алкокси, и (7) гетероцикла, выбранного из пиридила, тиенила и

которые, все, могут быть замещенными одинаковыми или разными одной или более C₁-С₆ алкильными группами, или
(d) -OR^19', где R^19' представляет собой группу

или группу

или пиперидил, который является необязательно замещенным -CO-C₁-С₆алкилом,
6) гетероцикл, выбранный из оксадиазолила и тетразолила, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным C₁-С₆ алкилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из -CONR^8'R^9' (R^8' и R^9' имеют такие же значения, как определенные выше) и -СО-аралкилокси, или
7) нитрил;
R^6' и R^7' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,
1) C₁-С₆ алкил или
2) азотсодержащий 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R^6', R^7' и смежный атом азота взяты вместе, и необязательно включающие кислород в качестве гетероатома;
Y¹, Y², Y³ являются одинаковыми или разными и представляют собой
1) все атомы углерода или
2) один из Y¹, Y², Y³ представляют собой атом азота, а другие являются атомами углерода;
Y⁴ представляют собой атом углерода или азота;
-Х^'- представляет собой
1) -(CH₂)₁, где l представляет собой целое число от 1 до 3,
2) -CH₂-NR^18'-CH₂-, где R^18' представляет собой C₁-С₆ алкил, или
3)

;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Сложноэфирное соединение по п.1, где Y¹ представляет собой атом углерода, а один из Y² и Y³ представляет собой атом азота, а другой является атомом углерода.

3. Сложноэфирное соединение по п.2, где Y² представляет собой атом азота, a Y¹ и
Y³ представляют собой атом углерода.

4. Сложноэфирное соединение по п.1, которое представлено формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Сложноэфирное соединение по п.1, которое представлено формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Сложноэфирное соединение по п.1, которое представлено формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Сложноэфирное соединение по п.1, которое представлено формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Сложноэфирное соединение по п.1, которое представлено формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Сложноэфирное соединение по п.1, которое представлено формулой:

где R^1'' представляет собой
1) C₁-С₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или
2) -CO-C₁-С₆ алкокси;
R^2'' представляет собой
1) водород или
2) C₁-С₆ алкил;
R^3'', R^4'' и R^5'' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,
1) водород,
2) галоген,
3) C₁-С₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами,
4) C₁-С₆ алкокси или
5) -COR^13'', где R^13'' представляет собой С₁-С₆ алкокси, который необязательно замещен одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из
(1) фенила,
(2) -CO-NR^8''R^9'', где R^8'' и R^9'' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, С₁-С₆ алкил, и
(3) гетероцикла, выбранного из пиридила и тиенила, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным одинаковыми или разными одной или более C₁-С₆ алкильными группами;
R^6'' и R^7'' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,
1) C₁-С₆алкил или
3) азотсодержащий 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R^6'', R^7'' и смежный атом азота взятые вместе; и
Y² и Y³ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,
1) все атомы углерода или
2) один из Y² и Y³ представляет собой атом азота, а другой является атомом углерода;
или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Сложноэфирное соединение по п.1, которое выбрано из группы,
состоящей из:
(1) фенилового эфира {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,
(2) 4-фторфенилового эфира {3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты,
(3) фенилового эфира 3-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты,
(4) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты,
(5) этилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты,
(6) изопропилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты,
(7) пропилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты,
(8) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты,
(9) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)-3-фторбензойной кислоты,
(10) метилового эфира 3-хлор-4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты,
(11) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)-3-метоксибензойной кислоты,
(12) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси)бензойной кислоты,
(13) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)-2-метилбензойной кислоты,
(14) метилового эфира 4-(4-{3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты,
(15) этилового эфира 3-фтор-4-(4-{3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты,
(16) 4-метоксикарбонилфенилового эфира 1-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты,
(17) 2-фтор-4-метоксикарбонилфенилового эфира 1-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты,
(18) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)-2-метоксибензойной кислоты,
(19) метилового эфира 4-[2-({3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензил}метиламино)ацетокси]бензойной кислоты,
(20) метилового эфира 2-хлор-4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты,
(21) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[2-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензоиламино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты,
(22) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)-3-трифторметилбензойной кислоты,
(23) метилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)-2-трифторметилбензойной кислоты,
(24) 4-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенилового эфира 4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}масляной кислоты,
(25) 4-ацетилфенилового эфира 4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}масляной кислоты,
(26) 4-цианофенилового эфира 4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}масляной кислоты,
(27) бензилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты,
(28) 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты,
(29) метилового эфира 4-(4-{3-(морфолин-4-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)бензойной кислоты,
(30) метилового эфира 4-(3-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионилокси)бензойной кислоты,
(31) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[3-(4-трифторметилфенил)пиридин-4-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(32) изопропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[3-(4-трифторметилфенил)пиридин-4-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(33) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(34) изопропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(35) метилового эфира 5-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,
(36) диметилового эфира 4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)изофталевой кислоты,
(37) метилового эфира 3-хлор-4-(4-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}бутирилокси)-5-метилбензойной кислоты,
(38) метилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты,
(39) метилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты,
(40) изопропилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты,
(41) изопропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-фтор-5-метоксибензойной кислоты,
(42) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3,5-диметоксибензойной кислоты,
(43) метилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-этоксибензойной кислоты,
(44) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-фтор-5-метилбензойной кислоты,
(45) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-этил-5-фторбензойной кислоты,
(46) этилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3,5-диметоксибензойной кислоты,
(47) изопропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3,5-диметоксибензойной кислоты,
(48) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-метил-5-трифторметилбензойной кислоты,
(49) диметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[2-(4-метоксикарбонилфенил)-6-метилпиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилизофталевой кислоты,
(50) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-метокси-5-метилбензойной кислоты,
(51) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-метокси-5-трифторметилбензойной кислоты,
(52) этилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты,
(53) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-этокси-5-метоксибензойной кислоты,
(54) метилового эфира 3-бром-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты,
(55) диметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-этилизофталевой кислоты,
(56) 1-этилового эфира 3-метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилизофталевой кислоты,
(57) диметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксиизофталевой кислоты,
(58) 1-этилового эфира 3-метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксиизофталевой кислоты,
(59) метилового эфира 2'-{2-диметилкарбамоил-4-[3-(4-метоксикарбонилфеноксикарбонил)пропил]фенилкарбамоил}бифенил-4-карбоновой кислоты,
(60) метилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[2-(4-метоксикарбонилфенил)-6-метилпиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты,
(61) метилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[2-(4-метоксикарбонилфенил)-6-метилпиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты,
(62) метилового эфира сульфата 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты,
(63) метилового эфира сульфата 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты,
(64) метилового эфира сульфата 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3,5-диметоксибензойной кислоты,
(65) метилового эфира бензолсульфоната 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты,
(66) метилового эфира метансульфоната 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты,
(67) метилового эфира толуол-4-сульфоната 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты,
(68) метилового эфира нафталин-1,5-дисульфоната 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты,
(69) метилового эфира гидрохлорида 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты,
(70) изопропилового эфира сульфата 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(71) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]-3,5-диметилбензойной кислоты,
(72) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3,5-диметилбензойной кислоты,
(73) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]-3-метилбензойной кислоты,
(74) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]-3-этилбензойной кислоты,
(75) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]-3-изопропилбензойной кислоты,
(76) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-метилбензойной кислоты,
(77) диметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]изофталевой кислоты,
(78) этилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(79) 1-изопропилового эфира 3-метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]изофталевой кислоты,
(80) метилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-этилбензойной кислоты,
(81) метилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-изопропилбензойной кислоты,
(82) пропилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты,
(83) 2-изопропоксиэтилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(84) 2-ацетиламиноэтилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(85) бензилоксикарбонилметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(86) 4-хлорбензилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(87) бензилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(88) изопропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(89) пиридин-2-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(90) пиридин-3-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(91) пиридин-4-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(92) диметилкарбамоилметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(93) метоксикарбонилметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(94) 3-хлорбензилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(95) 4-пропионилфенилового эфира 4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)масляной кислоты,
(96) 2-бензилоксиэтилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(97) 3-бензилоксипропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(98) 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(99) 3-гидроксипропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(100) 4-бутирилфенилового эфира 4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)масляной кислоты,
(101) пиридин-3-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(102) 4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенилового эфира 4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)масляной кислоты,
(103) 4-метоксибензилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(104) 3-метоксибензилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(105) тиофен-2-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(106) тиофен-3-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(107) 6-метилпиридин-2-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(108) 6-метилпиридин-2-илметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(109) изопропоксикарбонилметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(110) 4-(трет-бутоксикарбонил)бензилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(111) 4-(2-бензилоксикарбонилметил-2Н-тетразол-5-ил)фенилового эфира 4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)масляной кислоты,
(112) 4-(2-диметилкарбамоилметил-2Н-тетразол-5-ил)фенилового эфира 4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)масляной кислоты,
(113) 1-фенилэтилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(114) индан-1-илового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(115) 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси]бензойной кислоты,
(116) 1-ацетилпиперидин-4-илового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)бутирилокси] бензойной кислоты,
(117) диметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилизофталевой кислоты,
(118) 1-изопропилового эфира 3-метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилизофталевой кислоты,
(119) этилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метилбензойной кислоты,
(120) диметилкарбамоилметилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты,
(121) 2-ацетиламиноэтилового эфира 3-хлор-4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксибензойной кислоты,
(122) 4-(2-изопропил-2Н-тетразол-5-ил)фенилового эфира 4-(3-диметилкарбамоил-4-{(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино}фенил)масляной кислоты,
(123) 1-этилового эфира 3-метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-этилизофталевой кислоты,
(124) 3-метилового эфира 1-пропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-метоксиизофталевой кислоты,
(125) 1-изопропилового эфира 3-метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)-бутирилокси]-5-метоксиизофталевой кислоты,
(126) этилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-метокси-5-метилбензойной кислоты,
(127) метилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-этил-5-метоксибензойной кислоты,
(128) изопропилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-метокси-5-метилбензойной кислоты,
(129) этилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-3-этил-5-метоксибензойной кислоты и
(130) диметилового эфира 4-[4-(3-диметилкарбамоил-4-{[6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}фенил)бутирилокси]-5-изопропилизофталевой кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей МТР активностью, содержащая фармацевтически эффективное количество сложноэфирного соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая селективной ингибирующей МТР активностью в тонком кишечнике, содержащая фармацевтически эффективное количество сложноэфирного соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Ингибитор микросомального триглицеридпереносящего белка, который представляет собой сложноэфирное соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Ингибитор микросомального триглицеридпереносящего белка, содержащий фармацевтически эффективное количество сложноэфирного соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

15. Средство для ингибирования всасывания липидов в тонком кишечнике, представляющее собой сложноэфирное соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль.

16. Средство для ингибирования всасывания липидов в тонком кишечнике, содержащее фармацевтически эффективное количество сложноэфирного соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

17. Способ лечения или профилактики заболевания, выбранного из гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета и гипертензии, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества сложноэфирного соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Способ ингибирования микросомального триглицеридпереносящего белка, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества сложноэфирного соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.

19. Способ ингибирования всасывания липидов в тонком кишечнике, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества сложноэфирного соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.

20. Применение сложноэфирного соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета и гипертензии.

21. Применение сложноэфирного соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, которое ингибирует всасывание липидов в тонком кишечнике.

22. Применение по п.21, где лекарственное средство используется для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета и гипертензии.

23. Применение сложноэфирного соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, которое ингибирует микросомальный триглицеридпереносящий белок.