CN101056628B - 酯衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下式[1]所示的酯化合物或其可药用盐、或其用途。式[1]的化合物或其可药用盐可用作高脂血症等等的治疗剂或预防剂，因为它们在活体内迅速消失并具有优异的MTP抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及新型的酯衍生物，还涉及包括新型酯衍生物的药物组合物，其选择性地抑制小肠内的微粒体甘油三酯转移蛋白(下文还缩写为MTP)，或其可药用盐。另外，本发明涉及高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病或高血压的治疗剂或预防剂，包括选择性地抑制小肠内的MTP的新型酯或其可药用盐作为活性成分。另外，本发明涉及高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病或高血压的治疗剂或预防剂，其具有以前从来未知的新的功能。
背景技术
据说，高脂血症、糖尿病高血压等是动脉硬化症的危险因子之一。高脂血症是血液中的脂质诸如胆固醇的浓度异常升高的状态。高脂血症的类型，根据成因的不同，包括由参与低密度脂蛋白(LDL)新陈代谢的酶、蛋白质、脂蛋白等中的遗传异常引起的原发性高脂血症，由于各种疾病或给药导致的继发性高脂血症，和基本上由于营养过度导致的获得性高脂血症。
同时，从食品摄入的脂质在胆汁酸的作用下被吸收进入小肠并经由淋巴管作为乳糜微粒被分泌进入血液中。分泌的乳糜微粒的甘油三酯(TG)部分在毛细血管中存在的脂蛋白脂肪酶(LPL)的作用下水解生成游离脂肪酸，变成具有高胆固醇酯(CE)含量的乳糜微粒残余物，其然后通过肝脏中的乳糜微粒残余物受体的调节被吸收进入肝脏中。另外，在肝脏中，吸收的乳糜微粒残余物和游离脂肪酸被分别转化为CE和TG，它们然后与在粗面内质网上合成的脱脂蛋白B结合形成极低密度脂蛋白(VLDL)。VLDL被转运到高尔基体、进行修饰后，被分泌到细胞外，其在LPL的作用下变成中密度脂蛋白(IDL)。IDL在肝甘油三酯脂酶(HTGL)的作用下转化成LDL，脂质被分布到末梢组织中。
长期已知的是，上述在小肠中形成乳糜微粒或在肝脏中形成VLDL的过程中，具有TG转运活性或CE转运活性的蛋白质存在于小肠或肝脏的微粒体部分内。同时，蛋白质，即，MTP(微粒体甘油三酯转运蛋白：下文还也缩写为MTP)通过牛肝脏的微粒体部分纯化和分离，由Wetterau等人在1985(Wetterau J.R.et al：Chem.Phys.Lipids38，205-222(1985))中描述。然而，MTP只是在1993年被报道之后才开始引起临床医学领域的大量关注，在1993年报道了无β脂蛋白血症的起因在于MTP的缺乏。换句话说，该疾病的特征在于，尽管与脱脂蛋白B有关的基因是正常的，但是在血清中几乎未检测到脱脂蛋白B，血清胆固醇的水平是50mg/dL或更低，血清甘油三酯的水平极低。根据这一发现，已经表明MTP是牵涉在脱脂蛋白B和TG或CE之间的结合-即VLDL或乳糜微粒的形成-的整合蛋白，并且在它们的分泌中起到本质上的作用。因此，人们认为MTP抑制剂可以变成优异的抗高脂血症治疗药物，其可抑制脂蛋白如乳糜微粒、VLDL等的产生。另外，通过抑制小肠内的MTP并由此抑制乳糜微粒的产生，人们预期作为高脂血症病因的甘油三酯的过剩吸收收到抑制，产生了新型的抗高脂血症治疗药。
因为脂质本质上不溶于水，血液中的脂质与已知为脱脂蛋白并作为所谓的脂蛋白存在的亲水性蛋白质结合。与高脂血症有关的所有的VLDL、IDL、LDL或乳糜微粒等是脂蛋白。
MTP存在于肝细胞和肠上皮细胞的微粒体部分内，并且催化细胞中TG或CE的转运。在肝脏和小肠中，伴随着脱脂蛋白B的合成(肝脏中的脱脂蛋白B100和小肠中的脱脂蛋白B48)，TG和CE通过MTP的转运活性与各自的脱脂蛋白B结合，从而形成VLDL或乳糜微粒。结果是，这些脂蛋白被分泌到细胞外，在肝脏中作为VLDL或在小肠中作为乳糜微粒。因此可以说MTP是那些脂蛋白构造所不可缺少的。也就是说，如果MTP的活性被阻碍，则脂质如TG和CE等到脱脂蛋白的转运受到抑制，从而可以抑制脂蛋白的形成。
另一方面，已经阐明LDL通常与动脉硬化症的进展密切相关。也就是说，穿过血管内皮的LDL沉积在血管壁的细胞间基质内，从而发生氧化变性，脂类过氧化物或变性蛋白诱导一系列的炎症反应。因此，发生血管壁内巨噬细胞的侵入和脂质沉积或泡沫化、平滑肌细胞的游走或增生，和细胞间基质的增加等，这导致动脉硬化斑块的形成。基于上述内容，可认为有可能通过降低LDL的水平而预防或治疗动脉硬化症、冠状动脉疾病或高血压。
正如已经提到的，有可能通过抑制MTP的起作用而抑制脂蛋白，如乳糜微粒、VLDL、LDL等的形成。因此，可期望，通过调节MTP的活性可控制血液中的TG、胆固醇、和脂蛋白如LDL等并控制细胞中的脂质，从而可期待提供高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、糖尿病、肥胖症、或高血压的新型治疗剂或预防剂，并且可进一步期待提供胰腺炎、高胆固醇血症、高甘油酯血症等的治疗剂或预防剂。
然而，随着MTP抑制剂的开发，报道了一些脂肪肝的病例并且提及了对肝脏毒性的担心(M.Shiomi and T.Ito，European Journal ofPharmacology 431，p.127-131(2001))。这大概是因为，即使化合物发挥对小肠内MTP的抑制活性，但是其从肠等中被吸收并停留在血液或肝脏中，这也导致对肝脏中MTP的抑制。
在常规方法中，已经尝试了不同抗高血脂药药物的各种组合的联合治疗。然而，例如，当他汀类药物和树脂型药物一起给用时，观察到发生不希望的副作用，如GOT和GPT升高、便秘、阻碍族维生素A、D、E、和K的吸收等。另一方面。当他汀类药物和贝特类药物一起给用时，观察到副作用如横纹肌溶解或CPK(创造性磷酸激酶)升高。因此，关于高脂血症的联合疗法，需要用于联合给用的药物，其可与常规的抗高血脂药联合给用而不引起上述的副作用。
同时，下面描述了已知的具有MTP抑制活性的化合物的例子。
以下化合物在WO97/26240中公开。
以下化合物在WO97/43257中公开。
以下化合物在WO98/23593中公开。
(在所示中，G为苯基、杂环基、-CH2CN、二苯基甲基、C2-C12烷基、C2-C12全氟烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-COO-烷基等)。
以下化合物在WO99/63929中公开。
以下化合物在WO2000/5201中公开。
以下化合物在J.Med.Chem.(2001)，44(6)p.851-856中公开。
以下化合物在EP 1099701中公开。
以下化合物在WO2001/77077中公开。
以下化合物在J.Med.Chem.(2001)，44(6)p.4677-4687中公开。
以下化合物在WO2002/4403中公开。
然而，在上述文献中，没有公开包括酯作为基本机构的化合物，更没有公开或暗示表明所公开的化合物选择性地抑制小肠内的MTP而很少地影响肝脏中的MTP的数据。
另外，WO2002/28835公开了由下式表示的化合物：
其中：
L为不饱和的3-10元杂环，其可被适当的取代基取代，
Y为-(A1)m-(A2)n-(A4)k-，
[在所示式子中，A1为低级亚烷基或低级亚烯基，并且这两种基团可被适当的取代基取代；A2为-N(R3)-、-CO-N(R3)-、-NH-CO-NH-、-CO-O-、-O-、-O-(CH2)2-N(R3)-、-S-、-SO-或-SO2-(在所示式子中，R3为氢或适当的取代基)；A4为低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基；和k、m和n各自独立地为0或1]。
然而，在-Y-L-部分，该专利中公开的化合物与本发明化合物在结构方面不同。另外，在该专利中，没有公开或暗示表明所公开的化合物选择性地抑制小肠内的MTP而很少地影响肝脏中的MTP的数据。
另外，WO2003/72532公开了选择性地抑制小肠中的MTP的以下化合物，其由下式表示：
其中：Alk2为烷二基或烯二基；
m为0或1-3的整数；
D为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C7烷氧基羰基、-N(R42)-CO(R43)(其中R42为氢或C1-C6烷基，且R43为C6-C14芳基或C7-C16芳烷基)、或
其中R5、R6和R7各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、卤素、氰基、硝基、卤代C1-C6烷基、C1-C6酰基、羟基、氨基、任选取代的C6-C14芳基或-(CH2)r-CON(R16)(R17)(其中R16和R17各自独立地为氢、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基，和r为0或1-3的整数)；环C为C6-C14芳基、C7-C15芳基羰基氨基、C8-C17芳烷基羰基氨基、杂环残基、C3-C7环烷基、或C7-C16芳烷基，或者环C与R7和R8一起可形成下式的基团：
R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、任选取代的C6-C14芳基、羟基-C1-C6烷基、-CON(R18)(R19)(其中R18和R19各自相同或不同，并且为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、卤代-C1-C6烷基、C2-C12烷氧基烷基或任选取代的C6-C14芳基)、-COO(R20)或(CH2)s-OCOR(R20)(其中R20为氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，和s为0或1-3的整数)、-N(R21)(R22)(其中R21和R22各自相同或不同，并且为氢、C1-C6烷基、C1-C6酰基或C1-C6烷基磺酰基，或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起可形成下式的基团：
或者R8和R9一起可形成C3-C7环烷基。
然而，在-(Alk2)m-CR8R9-部分，该专利文献中公开的化合物与本发明的化合物在化学结构上不同。
另外，WO2005/21486公开了下式的化合物：
其中R1和R2各自相同或不同，并且为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基氧基、任选取代的C6-C14芳基、任选取代的C7-C16芳烷基、任选取代的C6-C14芳基氧基、任选取代的C7-C16芳烷基氧基、任选取代的C7-C15芳基羰基、任选取代的杂环、C2-C7烷氧基羰基、卤素、C2-C6烯基、C1-C6酰基、氰基、-N(R40)(R41)(其中R40和R41各自相同或不同，并且为氢、C1-C6烷基或任选取代的C6-C14芳基)或-(CH2)r-O-CO-R100(其中R100为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C12烷氧基烷基，和r为0或1-3的整数)；
环A为C6-C14芳基、杂环、
X为-COO-(CH2)n-、-CON(R10)-(CH2)n-或-N(R10)-CO-(CH2)n-(其中R10为氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，和n为0或1-3的整数)；
R3、R4和R200各自相同或不同，并且为氢、羟基、卤素、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、C7-C16芳烷基氧基、C1-C6酰基、C3-C10烷氧基羰基烷基、任选取代的杂环、-CON(R11)(R12)[其中R11和R12各自相同或不同，并且为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C14芳基、任选取代的C7-C16芳烷基或C1-C6烷氧基，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起可形成下式的基团：
(其中R0为氢、羟基、C1-C6烷基或C1-C6酰基，和p为0或1或2的整数)]、-(CH2)q，-N(R13)(R14)[其中R13和R14各自相同或不同，并且为氢、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基或C1-C6酰基，或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起可形成下式的基团：
(其中p与上述定义相同)，和q’为0或1-3的整数]、-CO(R15)[其中R15为羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选取代的C6-C14芳基氧基或C7-C16芳烷基氧基]，或-(CH2)r’-O-CO-R100’[其中R100’为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C12烷氧基烷基或-N(R40)(R41)(R40和R41与上述定义相同)，和r’为0或1-3的整数]；
环B为
(其中k为0或1或2的整数)，或者与R10连接的氮原子与R3、R10和环B一起可形成下式的基团：
(其中R300为任选取代的C1-C6烷基)；‘
Alk1为烷二基或烯二基；
Alk2为烷二基或烯二基；
1为0或1-3的整数；
m为0或1-3的整数；
环C为
(q为0或1-4的整数)；
R5、R6和R7各自相同或不同，并且为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、卤素、氰基、硝基、卤代C1-C6烷基、C1-C6酰基、羟基、氨基、任选取代的C6-C14芳基、-(CH2)r-CON(R16)(R17)(其中R16和R17各自相同或不同，并且为氢、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基，和r为0或1-3的整数)或-(CH2)r”-O-CO-R100”(其中R100”为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C12烷氧基烷基，和r”为0或1-3的整数)；
R8和R9各自相同或不同，并且为氢、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C6-C14芳基；
E为-O-或-N(R90)-(其中R90为氢或C1-C6烷基)；
Y为-O-CO-O-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-O-C(R110)(R111)-O-CO-、-CO-O-C(R110)(R111)-O-CO-O-、-O-CO-O-C(R110)(R111)-O-CO-、-O-CO-C(R110)(R111)-O-、-O-CO-C(R110)(R111)-C(R110)(R111)-O-、或-O-C(R110)(R111)-CO-O-(其中R110和R111各自相同或不同，并且为氢或C1-C6烷基；条件是当Y为-CO-O-时，则R3为-(CH2)r’-O-CO-R100’(R100’和r’与上述定义相同)。
然而，关于下式，该专利文献中公开的化合物与本发明的化合物在化学结构上不同：
发明内容
尽管由于MTP抑制活性而起作用的新型抗高血脂药的开发目前已经很先进了，但是这些药物在一些方面仍不令人满意，如它们在血液或肝脏中的消除速度引起的副作用如脂肪肝等。因此，非常需要开发在血液和肝脏中非常迅速地被消除的抗高血脂药。本发明要解决的技术问题是提供具有如常规MTP抑制剂情况中所示的高抑制活性并且在血液或肝脏中被非常迅速地代谢的优异的抗高血脂药。
本发明人和参与本发明的人员进行了深入的研究，以提供不引起上述副作用如脂肪肝的新型MTP抑制剂。结果发现了一种MTP抑制剂，其选择性地抑制小肠中的MTP但是基本上不抑制肝脏中的MTP，显著降低不必要的TG或胆固醇的水平，而不引起副作用，诸如脂肪肝等。意想不到的是，他们同时发现，具有由下式[1]表示的酯结构的化合物在血浆或肝脏S9中非常迅速地丧失MTP抑制活性。因此，发现本发明的这些酯化合物显然可用作在血液或肝脏中经历非常迅速的新陈代谢的抗高血脂药。
即，本发明涉及：
<1>下式[1]表示的酯化合物，
其中：
R1为1)卤素，2)C1-C6烷基，3)C1-C6烷氧基或4)-CO-C1-C6烷氧基(其中在上述2)、3)和4)中的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选被相同或不同的一个或多个选自以下定义的A组的取代基取代：
[A组]
1)卤素，
2)羟基，
3)C1-C6烷氧基，
4)-NR8R9，其中R8和R9各自相同或不同并且为(a)氢、(b)C1-C6烷基或(c)当R8、R9和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环，
5)-CONR8R9，其中R8和R9各自相同或不同，并且为氢或C1-C6烷基、或当R8、R9和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环，
6)-COR10，其中R10为(a)氢、(b)羟基、(c)C1-C6烷基或(d)C1-C6烷氧基，
7)-NR11COR10，其中R10为氢、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，和R11为(a)氢或(b)C1-C6烷基，
8)-NR11CONR8R9，其中R8和R9相同或不同并且为氢、C1-C6烷基、或当R8、R9和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环，和R11为氢或C1-C6烷基，
9)-NR11SO2R12，其中R11为氢或C1-C6烷基，和R12为C1-C6烷基，和
10)-SO2R12，其中R12为C1-C6烷基，
(其中在上述1)到10)中的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基可进一步被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代，并且在上述4)、5)或8)中的包括单环的含氮饱和杂环可进一步被相同或不同的一个或多个选自上述A组和C1-C6烷基中的取代基取代，条件是当可取代的烷基、烷氧基或包括单环的含氮饱和杂环被选作取代基时，这些基团可如上所述被取代，然而，可这样选择烷基、烷氧基或包括单环的含氮杂环作为被选择的取代基并且反过来该取代基可进一步被取代，尽管不特别限制这种重复的取代，但是优选发生5次取代，更优选发生2次取代，特别优选发生1次取代))；
R2为1)氢或2)C1-C6烷基(其中在上述2)中的C1-C6烷基任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代)；
R3、R4和R5各自相同或不同，并且为1)氢或2)选自以下定义的组B中的取代基：
[组B]
1)卤素，
2)羟基，
3)C1-C6烷基，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代，
4)C1-C6烷氧基，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代，
5)环烷基烷氧基，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，
6)芳烷基，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，
7)芳烷基氧基，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，
8)-COR13，其中R13为
(a)羟基，
(b)C1-C6烷基，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代，
(c)C1-C6烷氧基，其任选被相同或不同的一个或多个选自以下的取代基取代：上述的A组；任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基；任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代的芳烷基氧基；任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代的-CO-芳烷基氧基；和含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和或不饱和杂环，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，
(d)环烷基，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，
(e)环烷基烷氧基，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，
(f)芳烷基，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，
(g)芳烷基氧基，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，
(h)C3-C14碳环，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，或
(i)-OR19，其中R19为C3-C14饱和或不饱和碳环，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，或者R19为含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和或不饱和杂环，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，
9)-NR14R15，其中R14和R15各自相同或不同，并且为
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代，或
(c)当R14、R15和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环，
10)-CONR14R15，其中R14和R15与上述定义相同，
11)-NR16COR13，其中R13与上述定义相同，和R16为
(a)氢，或
(b)C1-C6烷基，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代，
12)-NR16CONR14R15，其中R14、R15和R16与上述定义相同，
13)-SR17，其中R17为
(a)C1-C6烷基，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代，或
(b)环烷基，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代，
14)-SOR17，其中R17与上述定义相同，
15)-SO2R17，其中R17与上述定义相同，
16)-SO2NR14R15，其中R14和R15与上述定义相同，
17)C3-C14饱和或不饱和碳环，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，
18)含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和或不饱和杂环，所述杂环任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和-CO-芳烷基氧基中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，所述-CO-芳烷基氧基任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，
19)芳基氧基，其任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代的C1-C6烷基中的取代基取代，和
20)腈；
R6和R7各自相同或不同，并且为1)氢，2)C1-C6烷基或3)当R6、R7和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环(在上述2)中的所述C1-C6烷基任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代；和在上述3)中的包括单环的含氮饱和杂环任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组和C1-C6烷基中的取代基取代)；
环A、环B和环C各自相同或不同并且为1)C3-C14饱和或不饱和碳环或2)含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和或不饱和杂环；
-X-为1)-(CH2)1-(其中1为1-4的整数)，2)-(CH2)m-NR18-(CH2)n-，其中R18为C1-C6烷基，m和n各自相同或不同，并且为0-2或3的整数)，
其中m和n与上述定义相同，在上述2)中的所述C1-C6烷基任选被相同或不同的一个或多个选自上述A组中的取代基取代，
或其可药用盐，
<2>上述<1>所述的酯化合物，或其可药用盐，其中式[1]苯环上的-X-取代位置是h-位。
<3>上述<1>所述的酯化合物，其由下式[2]表示：
其中
R1’为：
1)C1-C6烷基，其任选被相同或不同的一个或多个卤素取代，或
2)-CO-C1-C6烷氧基；
R2’为，
1)氢，或
2)C1-C6烷基，
R3’、R4’和R5’各自相同或不同，并且为：
1)氢，
2)卤素，
3)C1-C6烷基，其任选被相同或不同的一个或多个卤素取代，
4)C1-C6烷氧基，
5)-COR13’，其中R13’为：
(a)羟基，
(b)C1-C6烷基，
(c)C1-C6烷氧基，其任选被相同或不同的一个或多个选自以下的取代基取代：(1)羟基，(2)C1-C6烷氧基，其任选被苯基取代，(3)-NR11’CO-C1-C6烷基，其中R11’为氢或C1-C6烷基，(4)-CONR8’R9’，其中R8’和R9’各自相同或不同，并且为氢、C1-C6烷基，或者当8’、R9’和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环，(5)-CO-C1-C6烷氧基，其任选被苯基取代，(6)苯基，其任选被相同或不同的一个或多个选自卤素、C1-C6烷氧基和-CO-C1-C6烷氧基的取代基取代，和(7)选自吡啶基、四唑基和噻吩基的杂环，其所有可被相同或不同的一个或多个C1-C6烷基取代，或
(d)-OR19’，其中R19’为C3-C14饱和或不饱和碳环或哌啶基，所述哌啶基任选被-CO-C1-C6烷基取代，
6)选自噁二唑基和四唑基的杂环，所述杂环任选被C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选被相同或不同的一个或多个选自-CONR8’R9’(R8’和R9’与上述定义相同)和-CO-芳烷基氧基中的取代基取代，或
7)腈；
R6’和R7’各自相同或不同，并且为：
1)氢，
2)C1-C6烷基，或
3)当R6’、R7’和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环；
Y1、Y2和Y3各自相同或不同，并且为：
1)碳原子，或
2)氮原子；
-X’-为：
1)-(CH2)1-，其中1为1-3的整数，
2)-CH2-NR18’-CH2-，其中R18’为C1-C6烷基，或
3)
或其可药用盐，
<4>上述<1>所述的酯化合物，其由下式表示：
其中
R1”为：
1)C1-C6烷基，其任选被相同或不同的一个或多个卤素取代，或
2)-CO-C1-C6烷氧基；
R2”为：
1)氢，或
2)C1-C6烷基；
R3”、R4”和R5”各自相同或不同，并且为：
1)氢，
2)卤素，
3)C1-C6烷基，其任选被相同或不同的一个或多个卤素取代，
4)C1-C6烷氧基，或
5)-COR13”，其中R13”为任选被相同或不同的一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基，所述取代基包括：(1)苯基，(2)-CO-NR8”R9”，其中R8”和R9”各自相同或不同并且为氢或C1-C6烷基，或(3)选自吡啶基、四唑基和噻吩基的杂环，所述杂环任选被相同或不同的一个或多个C1-C6烷基取代；
R6”和R7”各自相同或不同，并且为
1)氢，
2)C1-C6烷基，或
3)当R6”、R7”和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环；和
Y2和Y3各自相同或不同，并且为：
1)碳原子，或
2)氮原子，
或其可药用盐，
<5>上述<1所述的酯化合物>，其选自：
(1){3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}乙酸苯基酯(后文还称作化合物1-3)，
(2){3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}乙酸4-氟苯基酯(后文还称作化合物1-4)，
(3)3-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酸苯基酯(后文还称作化合物1-1)，
(4)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-5)，
(5)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸乙酯(后文还称作化合物1-6)，
(6)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸异丙基酯(后文还称作化合物1-7)，
(7)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸丙基酯(后文还称作化合物1-8)，
(8)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(5-甲基-4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-9)，
(9)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-10)，
(10)3-氯-4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-11)，
(11)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-12)，
(12)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基)苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-13)，
(13)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-14)，
(14)4-(4-{3-(吡咯烷-1-羰基)-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-15)，
(15)3-氟-4-(4-{3-(吡咯烷-1-羰基)-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸乙酯(后文还称作化合物1-16)，
(16)1-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸4-甲氧基羰基苯基酯(后文还称作化合物3-1)，
(17)1-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸2-氟-4-甲氧基羰基苯基酯(后文还称作化合物3-2)，
(18)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-17)，
(19)4-[2-({3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苄基}甲基氨基)乙酰氧基]苯甲酸甲酯(后文还称作化合物2-1)，
(20)2-氯-4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-18)，
(21)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酰基氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-19)，
(22)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-20)，
(23)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)-2-三氟甲基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-21)，
(24)4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酸4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基酯(后文还称作化合物1-2)，
(25)4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酸4-乙酰基苯基酯(后文还称作化合物1-22)，
(26)4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酸4-氰基苯基酯(后文还称作化合物1-23)，
(27)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸苄酯(后文还称作化合物1-24)，
(28)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸(后文还称作化合物1-25)，
(29)4-(4-{3-(吗啉-4-羰基)-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-26)，
(30)4-(3-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酰基氧基)苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-27)，
(31)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)吡啶-4-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-30)，
(32)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)吡啶-4-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸异丙基酯(后文还称作化合物1-29)，
(33)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-28)，
(34)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸异丙基酯(后文还称作化合物1-31)，
(35)5-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]吡啶-2-羧酸甲酯(后文还称作化合物1-32)，
(36)4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)间苯二酸二甲酯(后文还称作化合物1-33)，
(37)3-氯-4-(4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酰基氧基)-5-甲基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-34)，
(38)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-35)，
(39)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-36)，
(40)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基苯甲酸异丙基酯(后文还称作化合物1-37)，
(41)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-氟-5-甲氧基苯甲酸异丙基酯(后文还称作化合物1-38)，
(42)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-39)，
(43)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-乙氧基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-40)，
(44)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-41)，
(45)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-乙基-5-氟苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-42)，
(46)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯(后文还称作化合物1-43)，
(47)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3，5-二甲氧基苯甲酸异丙基酯(后文还称作化合物1-44)，
(48)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-甲基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-45)，
(49)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基间苯二酸二甲酯(后文还称作化合物4-2)，
(50)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-46)，
(51)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-47)，
(52)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基苯甲酸乙酯(后文还称作化合物1-48)，
(53)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-49)，
(54)3-溴-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-50)，
(55)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-乙基间苯二酸二甲酯(后文还称作化合物1-51)，
(56)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基间苯二酸1-乙基酯3-甲基酯(后文还称作化合物1-52)，
(57)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基间苯二酸二甲酯(后文还称作化合物1-53)，
(58)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基间苯二酸1-乙基酯3-甲基酯(后文还称作化合物1-54)，
(59)2’-{2-二甲基氨基甲酰基-4-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基羰基)丙基]苯基-氨基甲酰基}联苯基-4-羧酸甲酯(后文还称作化合物4-3)，
(60)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物4-1)，
(61)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物4-4)，
(62)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯磺酸盐(后文还称作化合物1-55)，
(63)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯磺酸盐(后文还称作化合物1-56)，
(64)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯磺酸盐(后文还称作化合物1-57)，
(65)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯苯磺酸盐(后文还称作化合物1-58)，
(66)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯甲磺酸盐(后文还称作化合物1-59)，
(67)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯甲苯-4-磺酸盐(后文还称作化合物1-60)，
(68)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐(后文还称作化合物1-61)，
(69)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(后文还称作化合物1-62)，
(70)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸异丙基酯硫酸盐(后文还称作化合物1-63)，
(71)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-64)，
(72)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-65)，
(73)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-甲基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-66)，
(74)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-乙基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-67)，
(75)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-异丙基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-68)，
(76)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-甲基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-69)，
(77)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]间苯二酸二甲酯(后文还称作化合物1-70)，
(78)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸乙酯(后文还称作化合物1-71)，
(79)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]间苯二酸1-异丙基酯3-甲基酯(后文还称作化合物1-72)，
(80)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-乙基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-73)，
(81)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-异丙基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-74)，
(82)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基苯甲酸丙基酯(后文还称作化合物1-75)，
(83)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸2-异丙氧基乙基酯(后文还称作化合物1-76)，
(84)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸2-乙酰基氨基乙基酯(后文还称作化合物1-77)，
(85)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸苄氧基羰基甲基酯(后文还称作化合物1-78)，
(86)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸4-氯苄基酯(后文还称作化合物1-79)，
(87)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸苄酯(后文还称作化合物1-80)，
(88)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸异丙基酯(后文还称作化合物1-81)，
(89)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸吡啶-2-基甲基酯(后文还称作化合物1-82)，
(90)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸吡啶-3-基甲基酯(后文还称作化合物1-83)，
(91)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸吡啶-4-基甲基酯(后文还称作化合物1-84)，
(92)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸二甲基氨基甲酰基甲基酯(后文还称作化合物1-85)，
(93)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸甲氧基羰基甲基酯(后文还称作化合物1-86)，
(94)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸3-氯苄基酯(后文还称作化合物1-87)，
(95)4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-丙酰基苯基酯(后文还称作化合物1-88)，
(96)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸2-苄氧基乙基酯(后文还称作化合物1-89)，
(97)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸3-苄氧基丙基酯(后文还称作化合物1-90)，
(98)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基酯(后文还称作化合物1-91)，
(99)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸3-羟基丙基酯(后文还称作化合物1-92)，
(100)4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-丁酰基苯基酯(后文还称作化合物1-93)，
(101)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸吡啶-3-基甲基酯(后文还称作化合物1-94)，
(102)4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基酯(后文还称作化合物1-95)，
(103)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸4-甲氧基苄基酯(后文还称作化合物1-96)，
(104)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸3-甲氧基苄基酯(后文还称作化合物1-97)，
(105)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸噻吩-2-基甲基酯(后文还称作化合物1-98)，
(106)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸噻吩-3-基甲基酯(后文还称作化合物1-99)，
(107)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸6-甲基吡啶-2-基甲基酯(后文还称作化合物1-100)，
(108)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸6-甲基吡啶-2-基甲基酯(后文还称作化合物1-101)，
(109)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸异丙氧基羰基甲基酯(后文还称作化合物1-102)，
(110)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸4-(叔丁氧基羰基)苄基酯(后文还称作化合物1-103)，
(111)4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-(2-苄氧基羰基甲基-2H-四唑-5-基)苯基酯(后文还称作化合物1-104)，
(112)4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-(2-二甲基氨基甲酰基甲基-2H-四唑-5-基)苯基酯(后文还称作化合物1-105)，
(113)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸1-苯基乙基酯(后文还称作化合物1-106)，
(114)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸二氢化茚-1-基酯(后文还称作化合物1-107)，
(115)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸1，2，3，4-四氢化萘-1-基酯(后文还称作化合物1-108)，
(116)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酰基氧基]苯甲酸1-乙酰基哌啶-4-基酯(后文还称作化合物1-109)，
(117)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基间苯二酸二甲酯(后文还称作化合物1-110)，
(118)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基间苯二酸1-异丙基酯3-甲基酯(后文还称作化合物1-111)，
(119)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲基苯甲酸乙酯(后文还称作化合物1-112)，
(120)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基苯甲酸二甲基氨基甲酰基甲基酯(后文还称作化合物1-113)，
(121)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基苯甲酸2-乙酰基氨基乙基酯(后文还称作化合物1-114)，
(122)4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基}苯基)丁酸4-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基酯(后文还称作化合物1-115)，
(123)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-乙基间苯二酸1-乙基酯3-甲基酯(后文还称作化合物1-116)，
(124)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-甲氧基间苯二酸3-甲基酯1-丙基酯(后文还称作化合物1-117)，
(125)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-甲氧基-5-(1-甲氧基乙烯基)苯甲酸乙酯(后文还称作化合物1-118)，
(126)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸乙酯(后文还称作化合物1-119)，
(127)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-乙基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(后文还称作化合物1-120)，
(128)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸异丙基酯(后文还称作化合物1-121)，
(129)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-3-乙基-5-甲氧基苯甲酸乙酯(后文还称作化合物1-122)，和
(130)4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁酰基氧基]-5-异丙基间苯二酸二甲酯(后文还称作化合物1-123)，
或其可药用盐，
<6>包括上述<1>到<5>中任一项所述的酯化合物或其可药用盐的药物组合物，
<7>作为对选自高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病、和高血压的疾病的治疗剂或预防剂的药物组合物，其包括上述<1>到<5>中任一项所述的酯化合物或其可药用盐。
<8>微粒体甘油三酯转运蛋白的抑制剂，包括上述<1>到<5>中任一项所述的酯化合物或其可药用盐，
<9>降低甘油三酯、总胆固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL和脱脂蛋白B中的至少一种血脂参数的药剂，包括上述<1>到<5>中任一项所述的酯化合物或其可药用盐，
<10>治疗或预防选自高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病和高血压的疾病的方法，其包括对哺乳动物给用药学有效量的上述<1>到<5>中任一项所述的酯化合物或其可药用盐，
<11>抑制微粒体甘油三酯转运蛋白的方法，该方法包括对哺乳动物给用药学有效量的上述<1>到<5>中任一项所述的酯化合物或其可药用盐，
<12>降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL和脱脂蛋白B的血脂参数的方法，该方法包括对哺乳动物给用药学有效量的上述<1>到<5>中任一项所述的酯化合物或其可药用盐，
<13>包括上述<6>或<7>所述的药物组合物和与其有关的记载物的医药包装，该记载物指出该药物组合可以或应当用于治疗或预防选自高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病和高血压的疾病。
<14>上述<1>到<5>中任一项所述的酯化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病和高血压的药物中的应用。
<15>上述<1>到<5>中任一项所述的酯化合物或其可药用盐在制备用于抑制微粒体甘油三酯转运蛋白的药物中的应用。
<16>上述<1>到<5>中任一项所述的酯化合物或其可药用盐在制备用于降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL和脱脂蛋白B的血脂参数的药物中的应用，
<17>与选自以下的药物组合使用的上述<6>或<7>的药物组合物：(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂，和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂，
<18>与选自以下的药物组合使用的上述<8>的微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂：(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂，和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂，
<19>与选自以下的药物组合使用的上述<9>所述的用于降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL和脱脂蛋白B的血脂参数的药剂：(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂，
<20>上述<10>所述的治疗或预防选自高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病和高血压的疾病的方法，该方法另外包括与选自以下的药物组合使用：(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂，和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂，
<21>上述<11>所述的抑制微粒体甘油三酯转运蛋白的方法，该方法另外包括与选自以下的药物组合使用：(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂，和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂，
<22>上述<12>所述的降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL和脱脂蛋白B的血脂参数的方法，该方法另外包括与选自以下的药物组合使用：(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂，和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂，
<23>与选自以下的药物组合使用的包括上述<6>或<7>所述的药物组合物以及与其有关的记载物的医药包装，所述药物选自(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂，所述记载物指出药物组合物可以或应当用于治疗或预防选自高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病和高血压的疾病，
<24>上述<1>到<5>中任一项所述的酯化合物或其可药用盐在制备用于与选自以下的药物组合治疗或预防选自高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病和高血压的疾病的药物中的应用，所述药物选自：(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂，
<25>上述<1>到<5>中任一项所述的酯化合物或其可药用盐在制备用于与选自以下的药物组合抑制微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂的药物中的应用，所述药物包括：(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂。
<26>上述<1>到<5>中任一项所述的酯化合物或其可药用盐在制备用于与选自以下的药物组合降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL、和脱脂蛋白B的血脂参数的药物中的应用，所述药物包括：(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂。
本发明的效果
本发明可以提供具有优异的MTP抑制活性、有效用于高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病或高血压的药剂。另外，因为该药物具有优异的MTP抑制活性，其迅速在血浆或肝脏中消失，因此本发明能提供选择性地抑制小肠内的MTP的药物，即，能提供对肝脏没有副作用的有用的MTP抑制剂。
实施本发明的最佳方式
本发明说明书中使用的每种取代基的定义描述如下。
“C1-C6烷基”是指直链或支链的含1-6个碳原子的烷基，例如，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基和2-乙基丁基，等等，其中C1-C4烷基是优选的，作为C1-C6烷基，甲基、乙基或异丙基是特别优选的。
“C1-C4烷基”是指直链或支链的含1-4个碳原子的烷基，例如，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，等等，其中甲基、乙基或异丙基是优选的。
R1和R2的C1-C6烷基的优选例子为甲基，R3、R4和R5的C1-C6烷基的优选例子为甲基、乙基或异丙基，R6和R7的C1-C6烷基的优选例子为甲基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘，并优选氟、氯或溴。
R3、R4和R5卤素的优选例子为氟、氯或溴。
“C1-C6烷氧基”是指其中烷基部分为如上定义的“C1-C6烷基”的烷氧基，并且特别地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙基氧基、己氧基、异己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基，等等，C1-C6烷氧基的优选例子为C1-C4烷氧基。
“C1-C4烷氧基”是指其中烷基部分为如上定义的“C1-C4烷基”的烷氧基，并且特别地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基，等等，C1-C4烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙基氧基。
R3、R4和R5的C1-C6烷氧基的优选例子为C1-C4烷氧基，并且特别优选为甲氧基或乙氧基。
R13的C1-C6烷氧基的优选例子为C1-C4烷氧基，并且特别优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙基氧基。
“碳环”或“C3-C14饱和或不饱和碳环”是指饱和或不饱和的含3-14个碳原子的环状烃基，并且特别地包括芳基、环烷基、环烯基、及其稠和碳环。
本文中，“芳基”是指含6-14个碳原子的芳族烃基，并且特别地包括苯基、萘基、联苯基、anthoryl、azurenyl、phenanthoryl、茚基、并环戊二烯基，等等，芳基的优选例子为含6-10个碳原子的芳族烃基，并且特别优选为苯基。
本文中，“环烷基”是指饱和的含3-8个碳原子的环烷基，并且特别地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。环烷基的优选例子为含3-6个碳原子的环烷基，并且特别地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，特别优选为环丙基或环己基。
同时，“环烯基”是指含3-8个碳原子并且含有至少一个双键、优选含1或2个双键的环烯基。特别地，示例为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基(2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等)、环庚烯基、环辛烯基，等等。
作为通过这些“芳基”、“环烷基”或“环烯基”稠和形成的稠和碳环，示例包括2，3-二氢化茚基、芴基、1，4-二氢萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1，2，3，4-四氢-2-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、全氢化萘基，等等。
环A、环B和环C的“碳环”或“C3-C14饱和或不饱和碳环”的优选例子包括芳基，更优选为苯基。
“芳烷基”是其中芳基部分为如上定义的芳基且烷基部分为如上定义的“C1-C6烷基”的芳基烷基。这些芳烷基的特别的例子包括苄基、苯乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，6-苯基己基等，芳烷基的优选例子为其中烷基部分为如上定义的“C1-C4烷基”的芳基烷基。
“芳烷基氧基”是指其中芳基部分为如上定义的芳基且烷基部分为如上定义的“C1-C6烷基”的芳基烷氧基。这些芳烷基氧基的特别的例子包括苄氧基、苯乙基氧基、1-苯基乙氧基、3-苯基丙基氧基、4-苯基丁氧基、6-苯基己氧基，等等，芳烷基氧基的优选例子为其中烷氧基部分为如上定义的“C1-C4烷氧基”的芳基烷氧基，苄氧基是特别优选的。
“环烷基烷氧基”是指其中环烷基部分为如上定义的“环烷基”且烷氧基部分为如上定义的“C1-C6烷氧基”的环烷基烷氧基，并且特别地包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基，等等，环烷基烷氧基的优选例子为其中烷氧基部分为如上定义的“C1-C4”烷氧基的环烷基烷氧基。
“芳基氧基”是指其中芳基部分为如上定义的“芳基”的芳基氧基，并且特别地包括苯氧基、萘氧基、联苯基氧基，等等。
“杂环”或“含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和或不饱和杂环”是指除了碳原子之外还含有至少一个杂原子、优选含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5元或6元饱和或不饱和(包括部分饱和和全部饱和)的单环杂环，多个杂环的稠和杂环，在这些杂环和选自苯、环戊烷和还己烷的碳环之间的稠和环。
“饱和的5元或6元单环杂环”包括吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，3-二氧杂环戊基、1，3-氧硫杂环戊基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基等)、1-哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氧杂环己基(例如，1，4-二氧杂环己基)、吗啉基、4-吗啉基、硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2，6-二氧代哌啶基，等等。
“不饱和的5元或6元单环杂环”包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、1，2-二氢-2-氧代咪唑基、吡唑基、二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噁二唑基(例如，1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、呋咱基等)、吡啶基、嘧啶基、3，4-二氢-4-氧代嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、噻嗪基、噁二嗪基、咪唑啉基(例如，2-咪唑啉基、3-咪唑啉基等)、吡唑啉基(例如，1-吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基等)、噁唑啉基(例如，2-噁唑啉基、3-噁唑啉基、4-噁唑啉基等)、异噁唑啉基(例如，2-异噁唑啉基、3-异噁唑啉基、4-异噁唑啉基等)、噻唑啉基(例如，2-噻唑啉基、3-噻唑啉基、4-噻唑啉基等)、异噻唑啉基(例如，2-异噻唑啉基、3-异噻唑啉基、4-异噻唑啉基等)、吡喃基、(例如，2H-吡喃基、4H-吡喃基等)、2-氧代吡喃基、2-氧代-2，5-二氢呋喃基、1，1-二氧代-1H-异噻唑基，等等。
“稠和杂环”包括吲哚基(例如，4-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚基、苯并呋喃基(例如，4-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基等)、吲唑基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(例如，4-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基等)、苯并噁唑基(例如，4-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基等)、苯并咪唑基(例如，4-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基等)、苯并噻唑基(例如，4-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基等)、indolidinyl、喹啉基、二氢喹啉基、异喹啉基、1，2-二氢-2-氧代quionolyl、喹唑啉基、喹噁啉基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、quinolidinyl、嘌呤基、喋啶基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、5，6，7，8-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并[1，3]二氧杂环戊基、3，4-亚甲二氧基吡啶基、4，5-亚乙二氧基嘧啶基、2H-苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并呋咱基，等等。
“杂环”或“含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和或不饱和杂环”优选为除了碳原子之外还含有至少一个杂原子、优选含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5元或6元饱和或不饱和(包括部分饱和和全部饱和)的单环杂环，并且特别优选地包括吡啶基、四唑基、噁二唑基(例如，1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、呋咱基等)、噻吩基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基等)、1-哌啶基、2-氧代吡咯烷基，等等。
环A、环B和环C的“杂环”或“含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和或不饱和杂环”的优选例子为不饱和5元或6元单环杂环，吡啶基是更优选的。
“当R6、R7和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环”、“当R8、R9和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环”或“当R14、R15和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环”是指含有至少一个氮原子的包括5元或6元单环的杂环。这些杂环的特别的例子为吡咯烷基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基等)、1-哌啶基、吗啉基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基，等等。
“任选被相同或不同的一个或多个取代基取代”是指这样的情况，即，从一种取代基的最小数目到该取代基的最大可能的数目进行所述取代基的取代。例如，甲基可被1-3个取代基取代，乙基可被1-5个取代基取代。当通过两种或多种取代基进行取代时，所述取代基彼此相同或不同，并且不特别限制取代位置，因此取代位置可以是任意的。
术语″任选被相同或不同的一个或多个取代基取代″优选是指″任选被相同或不同的1-5个取代基取代″，特别优选是指″任选被相同或不同的1-3个取代基取代″。
每个取代基的详细说明如下所述。
R1优选为：
1)C1-C6烷基，其任选被相同或不同的一个或多个卤素取代(所述任选取代的C1-C6烷基优选为任选被相同或不同的一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，更优选为任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-C4烷基，进一步优选为任选被相同或不同的1-3个卤素取代的甲基，仍旧更优选为任选被三个卤原子取代的甲基。特别地，这些烷基的例子为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基，等等，更优选为三氟甲基)，或
2)-CO-C1-C6烷氧基(所述-CO-C1-C6烷氧基的更优选的例子为-CO-C1-C4烷基。具体的例子包括-CO-甲氧基、-CO-乙氧基、-CO-丙氧基、-CO-异丙基氧基、-CO-丁氧基、-CO-异丁氧基、-CO-叔丁氧基，等等，进一步优选-CO-甲氧基)。
R2优选为：
1)氢，或
2)C1-C6烷基(所述C1-C6烷基的更优选的例子为C1-C4烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等等，并且进一步优选为甲基)。
R3、R4和R5各自优选相同或不同，并且为：
1)氢，
2)卤素(优选包括氟、氯和溴)，
3)C1-C6烷基，其任选被相同或不同的一个或多个卤素取代(所述任选取代的C1-C6烷基更优选为任选被相同或不同的一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，进一步优选为任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-C4烷基，进一步优选为任选被相同或不同的1-3个卤素取代的甲基，仍旧更优选为任选被相同或不同的3个卤素取代的甲基。具体的例子为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基，等等，更优选为三氟甲基)，
4)C1-C6烷氧基(所述C1-C6烷氧基的更优选的例子为C1-C4烷氧基。这些烷氧基的优选例子为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基，等等，更优选的例子为甲氧基或乙氧基)，
5)-COR13，其中R13为：
(a)羟基，
(b)C1-C6烷基(所述C1-C6烷基更优选为C1-C4烷基，特别地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，等等，并且进一步优选甲基、乙基、为丙基)，
(c)C1-C6烷氧基，其任选被相同或不同的一个或多个选自以下的取代基取代：
(1)羟基，
(2)C1-C6烷氧基，其任选被芳基取代(所述任选取代的C1-C6烷氧基更优选为任选被芳基取代的C1-C4烷氧基、并且特别地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基，等等，所有都任选被苯基取代，并且进一步优选为苄氧基、苯乙基氧基和1-苯基乙氧基)，
(3)-NR11CO-C1-C6烷基，其中R11为氢或C1-C6烷基(所述C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，并且特别地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更优选为甲基)，
(4)-CONR8R9，其中R8和R9各自相同或不同，并且为氢，C1-C6烷基(所述C1-C6烷基更优选为C1-C4烷基，特别地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，等等，并且进一步优选为甲基)，或者当R8、R9和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环(所述含氮杂环特别地包括吡咯烷基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基等)、1-哌啶基、吗啉基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基，等等，)，
(5)-CO-C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选被苯基取代，所述-CO-C1-C6烷氧基的例子优选为-CO-C1-C4烷氧基，特别地包括-CO-甲氧基、-CO-乙氧基、-CO-丙氧基、-CO-异丙基氧基、-CO-丁氧基、-CO-异丁氧基、-CO-叔丁氧基，等等，更优选为-CO-甲氧基和-CO-异丙基氧基，
(6)芳基，其任选被相同或不同的一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(所述卤素优选为氟、氯或溴，更优选为氯)，C1-C6烷氧基(所述C1-C6烷氧基优选为C1-C4烷氧基，特别地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基，等等，更优选为甲氧基)和-CO-C1-C6烷氧基(所述-CO-C1-C6烷氧基优选为-CO-C1-C4烷氧基，特别地包括-CO-甲氧基、-CO-乙氧基、-CO-丙氧基、-CO-异丙基氧基、-CO-丁氧基、-CO-异丁氧基、-CO-叔丁氧基，等等，更优选为-CO-异丙基氧基)，所述任选取代的芳基优选为任选被相同或不同的一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：氯、甲氧基和-CO-异丙基氧基，更优选为任选被相同或不同的1-3个选自氯、甲氧基和-CO-异丙基氧基的取代基取代的苯基，和
(7)选自吡啶基、四唑基和噻吩基的杂环，
[所述杂环任选被相同或不同的一个或多个C1-C6烷基取代(所述C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，特别地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更优选为甲基)]，
所述任选取代的C1-C6烷氧基优选为任选被相同或不同的一个或多个选自上述(1)到(7)所述的取代基取代的C1-C4烷氧基，并且特别地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基，等等，更优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基，所有这些任选被相同或不同的一个或多个选自述(1)到(7)所述的取代基取代，或
(d)-OR19，其中R19为含3-14个碳原子的饱和或不饱和碳环(所述碳环特别地包括芳基、环烷基、环烯基、当这些环稠和时形成的稠和碳环，等等，更优选为当芳基和环烷基稠和时形成的稠和碳环，这些碳环的例子为茚基、2，3-二氢化茚基、并环戊二烯基、芴基、1，4-二氢萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1，2，3，4-四氢-2-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基，等等，更优选为当苯基和环烷基稠和时形成的稠和碳环，并且进一步优选为2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1，2，3，4-四氢-2-萘基)或任选被-CO-C1-C6烷基取代的哌啶基(所述-CO-C1-C6烷基优选为-CO-C1-C4烷基，特别地包括-CO-甲基、-CO-乙基、-CO-丙基、-CO-异丙基、-CO-丁基、-CO-异丁基、-CO-仲丁基、-CO-叔丁基，等等，更优选为-CO-甲基)，
6)选自噁二唑基和四唑基的杂环{所述杂环任选被C1-C6烷基取代[所述C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，特别地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更优选为甲基和异丙基]，其任选被相同或不同的一个或多个选自以下的取代基取代，
-CONR8R9
其中R8和R9各自相同或不同，并且为：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基(所述C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，特别地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等等，更优选为甲基)，或
(c)当R8、R9和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环(所述含氮饱和杂环特别地包括吡咯烷基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基，等等，)、1-哌啶基、吗啉基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基，等等，)，和
-CO-芳烷基氧基
(所述-CO-芳烷基氧基特别地包括-CO-苄氧基、-CO-苯乙基氧基、-CO-1-苯基乙氧基、-CO-3-苯基丙基氧基、-CO-4-苯基丁氧基、-CO-6-苯基己氧基，等等，更优选为-CO-苯乙基氧基)}，或
7)腈；
R6和R7各自相同或不同，并且为：
1)氢，
2)C1-C6烷基(所述C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，特别地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更优选为甲基)或
3)当R6、R7和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环(所述含氮饱和杂环特别地包括吡咯烷基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基等)、1-哌啶基、吗啉基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基，等等，优选为吡咯烷基和4-吗啉基)；
Y1、Y2和Y3各自优选相同或不同，并且为：
1)碳原子，或
2)氮原子；
-X-优选为：
1)-(CH2)1-，其中1优选为1-3的整数，
2)-CH2-NR18-CH2-，其中R18为C1-C6烷基(所述C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，特别地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更优选为甲基)，或
3)
式[1]中的由下式表示的取代基的例子：
(其中R1、R2、环A和环B的定义与上述关于式[1]的定义相同)为：
(其中R1和R2的定义与上述关于式[1]的定义相同)，优选在式[2]中由下式表示的取代基：
(其中R1’、R2’、Y1、Y2和Y3的定义与上述关于式[2]的定义相同)。
在式[2]中由下式表示的取代基的具体例子：
(其中R1’，R2’，Y1，Y2和Y3的定义与上述关于式[2]的定义相同)为：
(其中R1’和R2’的定义与上述关于式[2]的定义相同)。更优选地，示例为：
其中R1’和R2’的定义与上述关于式[2]的定义相同，或者
其中R1’和R2’的定义与上述关于式[2]的定义相同。特别优选的例子为由下式表示的取代基：
其中R1’和R2’与上述定义相同。
在式[3]中，最优选的例子为由下式表示的取代基：
(其中R1”、R2”、Y2和Y3的定义与上述关于式[3]的定义相同)。在式[3]中，由下式表示的以下取代基的具体例子：
(其中R1”、R2”、Y2和Y3的定义与上述关于式[3]的定义相同)为：
其中R1”和R2”的定义与上述关于式[3]的定义相同。
式[1]中的环C优选为由下式表示的以下取代基：
其中R3’、R4’和R5’的定义与上述关于式[2]的定义相同，特别是：
其中R3’、R4’和R5’的定义与上述关于式[3]的定义相同，更优选由下式表示的以下取代基：
其中R3”、R4”和R5”的定义与上述关于式[3]的定义相同，具体地为：
其中R3”、R4”和R5”的定义与上述关于式[3]的定义相同。
R3和R4各自优选相同或不同，并且为：
1)氢，
2)卤素(所述卤素优选为氟、氯或溴)，
3)C1-C6烷基，其任选被相同或不同的一个或多个卤素取代(所述任选取代的C1-C6烷基更优选为任选被相同或不同的一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，进一步优选为任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-C4烷基，进一步优选为任选被相同或不同的1-3个卤素取代的甲基，仍旧更优选为任选被相同或不同的3个卤素取代的甲基。具体的例子为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基，等等，更优选为三氟甲基)，
4)C1-C6烷氧基(所述C1-C6烷氧基优选为C1-C4烷氧基，特别地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等等，更优选为甲氧基和乙氧基)，或
5)-COR13，其中R13为C1-C6烷氧基(优选C1-C4烷氧基)，并且特别地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基，等等，更优选为甲氧基；
R5优选为：
1)氢，
2)卤素(所述卤素优选包括氟、氯和溴)，
3)-COR13，其中R13为：
(a)羟基，
(b)C1-C6烷基(所述C1-C6烷基更优选为C1-C4烷基，特别地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，等等，并且进一步优选为甲基、乙基、和丙基)，
(c)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选被相同或不同的一个或多个选自以下的取代基取代：
(1)羟基，
(2)C1-C6烷氧基，其任选被芳基取代(所述任选取代的C1-C6烷氧基更优选为任选被芳基取代的C1-C4烷氧基，并且特别地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基，等等，所有这些都任选被苯基取代，并且进一步优选为苄氧基、苯乙基氧基和1-苯基乙氧基)，
(3)-NR11CO-C1-C6烷基，其中R11为氢或C1-C6烷基(所述C1-C6烷基优选为C1-C4烷基、并且特别地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更优选为甲基)，
(4)-CONR8R9，其中R8和R9各自相同或不同，并且为氢，C1-C6烷基(所述C1-C6烷基更优选为C1-C4烷基，特别地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，等等，并且进一步优选为甲基)，或当R8、R9和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环(所述含氮饱和杂环特别地包括吡咯烷基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基等)、1-哌啶基、吗啉基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基，等等，)，
(5)-CO-C1-C6烷氧基(所述C1-C6烷氧基任选被苯基取代，所述-CO-C1-C6烷氧基的例子优选为-CO-C1-C4烷氧基，特别地包括-CO-甲氧基、-CO-乙氧基、-CO-丙氧基、-CO-异丙基氧基、-CO-丁氧基、-CO-异丁氧基、-CO-叔丁氧基，等等，更优选为-CO-甲氧基和-CO-异丙基氧基)，
(6)苯基，其任选被相同或不同的一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(所述卤素优选为氟、氯或溴，更优选为氯)、C1-C6烷氧基(所述C1-C6烷氧基优选为C1-C4烷氧基，特别地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基，等等，更优选为甲氧基)和-CO-C1-C6烷氧基(所述-CO-C1-C6烷氧基优选为-CO-C1-C4烷氧基，特别地包括-CO-甲氧基、-CO-乙氧基、-CO-丙氧基、-CO-异丙基氧基、-CO-丁氧基、-CO-异丁氧基、-CO-叔丁氧基，等等，更优选为-CO-异丙基氧基)，所述任选取代的苯基优选为任选被相同或不同的一个或多个选自氯、甲氧基和-CO-异丙基氧基的取代基取代的苯基，更优选为任选被相同或不同的1-3个选自氯、甲氧基和-CO-异丙基氧基的取代基取代的苯基，
(7)选自吡啶基、四唑基和噻吩基的杂环[所述杂环任选被相同或不同的一个或多个C1-C6烷基取代(所述C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，特别地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更优选为甲基)]，
所述任选取代的C1-C6烷氧基优选为任选被相同或不同的一个或多个选自上述(1)到(7)所述的取代基取代的C1-C4烷氧基，特别地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基，等等，任选被相同或不同的一个或多个选自上述(1)到(7)所述的取代基取代，更优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基、任选被相同或不同的一个或多个选自上述(1)到(7)所述的取代基取代，或
(d)-OR19，其中R19为含3-14个碳原子的饱和或不饱和碳环(所述碳环特别地包括芳基、环烷基、环烯基、和当这些环稠和时形成的稠和碳环，等等，更优选为当芳基和环烷基稠和时形成的稠和碳环，这些碳环的例子为茚基、2，3-二氢化茚基、并环戊二烯基、芴基、1，4-二氢萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1，2，3，4-四氢-2-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基，等等，更优选为当苯基和环烷基稠和时形成的稠和碳环，包括2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1，2，3，4-四氢-2-萘基)、或任选被-CO-C1-C6烷基取代的哌啶基(所述-CO-C1-C6烷基优选为-CO-C1-C4烷基，特别地包括-CO-甲基、-CO-乙基、-CO-丙基、-CO-异丙基、-CO-丁基、-CO-异丁基、-CO-仲丁基、-CO-叔丁基，等等，更优选为-CO-甲基)，
4)选自噁二唑基和四唑基的杂环{所述杂环任选被C1-C6烷基取代[所述C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，特别地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，等等，更优选为甲基和异丙基]，其任选被相同或不同的一个或多个选自以下的取代基取代：
-CONR8R9
其中R8和R9各自相同或不同，并且为：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基(所述C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，特别地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等等，更优选为甲基)，或
(c)当R8、R9和相邻的氮原子结合时形成的包括单环的含氮饱和杂环(所述含氮饱和杂环特别地包括吡咯烷基、哌啶基(例如，2-哌啶基、4-哌啶基，等等，)、1-哌啶基、吗啉基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基，等等，)，和
-CO-芳烷基氧基
(所述-CO-芳烷基氧基特别地包括-CO-苄氧基、-CO-苯乙基氧基、-CO-1-苯基乙氧基、-CO-3-苯基丙基氧基、-CO-4-苯基丁氧基、-CO-6-苯基己氧基，等等，更优选为-CO-苯乙基氧基)}，或
5)腈。
式[1]的苯环上的-X-的优选取代位置为h-位。
由式[1]表示的优选的酯化合物是由式[2]表示，更优选由式[3]表示的酯化合物。式[2]中由R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R13’和R18’表示的烷基和式[3]中由R1”、R2”、R3”、R4”和R5”表示的烷基的定义与前述的由R1、R2、R3、R4、R5、R13和R18表示的烷基的定义相同；在式[2]中由R3’、R4’、R5’和R13’表示的烷氧基和式[3]中由R3”、R4”、R5”和R13”表示的烷氧基的定义与前述的由R3、R4、R5和R13表示的烷氧基的定义相同；式[2]中由R3’、R4’和R5’表示的卤素和式[3]中由R3”、R4”和R5”表示的卤素的定义与前述的由R3、R4、R5和R13表示的卤素的定义相同；式[2]中的R6’和R7’与式[3]中的R6”和R7”的含义与前述的R6和R7的含义相同；在式[2]中由R1’表示的作为取代基的-CO-C1-C6烷氧基和式[3]中由R1”表示的作为取代基的-CO-C1-C6烷氧基的定义与前述的由R1表示的-CO-C1-C6烷氧基的定义相同；式[3]中R8’和R9’的定义与前述的R8和R9的定义相同；式[2]中由R8”和R9”表示的烷基的定义与上述的由R8和R9表示的烷基的定义相同；式[2]中由R11’表示的作为由R13’表示的烷氧基的取代基的烷基的定义与前述的由R11表示的作为R13表示的烷氧基的取代基的烷基的定义相同；和式[2]中由R13’表示的-OR19’的由R19’表示的碳环的定义与前述的由R19表示的碳环的定义相同。
“可药用盐”可包括任何的盐，只要可形成式[1]的化合物的无毒盐即可。式[1]化合物的可药用盐可以通过添加所需的酸或到溶于溶剂中的式[1]化合物中，通过过滤或减压浓缩收集沉淀的固体而制备。在反应中使用的溶剂的例子为醚类(如二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、1，4-二噁烷(后文简称为二噁烷)、1，2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚(还称作二甘醇二甲醚)等)；醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇等)；烃类(如苯、甲苯、己烷、二甲苯等)；卤代烃类(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等)；极性溶剂(如丙酮、甲基乙基酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)；或水，他们可单独使用或两种或多种组合使用。使用的酸的例子是无机酸类(例如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等)或有机酸类(例如草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、tosic酸、萘-1，5-二磺酸等)。使用的碱的例子是无机碱类(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铵等)，有机碱类(例如甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟基甲基)甲胺、胍、colline、cinchonine等)或氨基酸类(例如赖氨酸、精氨酸、丙氨酸等)。
本发明包括每个化合物或其可药用盐的水合物化合物、水合物、和溶剂合物。
另外，存在式[1]化合物的各种异构体。例如，可存在E-和Z-几何异构体。同样，在存在不对称碳原子的情况下，由于不对称碳原子的存在，可以存在对映体和非对映体作为立体异构体，还可存在互变异构体。因此，所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。除式[1]化合物之外，本发明可以包括它们的前药和代谢物作为等同化合物。
这里，“前药”是指本发明化合物的衍生物，它们在生理条件下水解或溶剂解或转化后，具有能够进行化学或代谢转化并表现药学活性的基团。所述前药可被用于改善经口吸收或用于施用于目标部位。因为医药领域完全明了基团是如何降解的或如何将这种基团引入化合物中，在本发明中可使用本领域已知的技术。用于这些前药形成的修饰部位为例如反应性高的官能团部位，如羟基、羧基、氨基、硫醇基等。
例如，可以列举的衍生物为例如，其中以下取代基与化合物的羟基连接的衍生物：-CO-C1-C6烷基、-CO2-C1-C6烷基、-CONH-C1-C6烷基、-CO-C2-C6烯基、-CO2-C2-C6烯基、-CONH-C2-C6烯基、-CO-芳基、-CO2-芳基、-CONH-芳基、-CO-杂环、-CO2-杂环、-CONH-杂环等(其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基和杂环的任一种可被卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、羧基、氨基、氨基酸残基、-PO3H2、-SO3H、-CO-聚乙二醇残基、-CO2-聚乙二醇残基、-CO-聚乙二醇一烷基醚残基或-CO2-聚乙二醇一烷基醚残基残基取代)。
本文中，示例性的衍生物还可以是其中以下取代基与化合物的氨基连接的衍生物：如-CO-C1-C6烷基、-CO2-C1-C6烷基、-CO-C2-C6烯基、-CO2-C2-C6烯基、-CO2-芳基、-CO-芳基、-CO-杂环、-CO2-杂环等(其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基和杂环中的任一种可被卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、羧基、氨基、氨基酸残基、-PO3H2、-SO3H、-CO-聚乙二醇残基、-CO2-聚乙二醇残基、-CO-聚乙二醇一烷基醚残基、-CO2-聚乙二醇一烷基醚残基或-PO3H2等取代)。
另外，示例性的衍生物可以是其中以下取代基与化合物的羧基连接的衍生物：如C1-C6烷氧基、芳基氧基等(其中所述C1-C6烷氧基或芳基氧基可被卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、羧基、氨基、氨基酸残基、-PO3H2、-SO3H、聚乙二醇残基或聚乙二醇一烷基醚残基等取代)。
“C2-C6烯基”是指直链或支链的含2-6个碳原子的烯基，并且其例子包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基，正戊烯基、异戊烯基、新戊烯基、1-甲基丙烯基，正己烯基、异己烯基、1，1-二甲基丁烯基、2，2-二甲基丁烯基、3，3-二甲基丁烯基、3，3-二甲基丙烯基、2-乙基丁烯基等。
本发明的化合物根据情况可以包括含水物质、水合物或溶剂合物，可另外包括它们的代谢物。另外，本发明的化合物包括外消旋物和旋光活性化合物。旋光活性化合物优选是那些其中对映体之一为约90％或更高的对映体过量，更优选约99％或更高的对映体过量。
“药物组合物”包括所谓的含有活性成分和可药用载体的“组合物”，并且另外包括与其它药物组合的药物。不言而喻，本发明的药物组合物可在临床领域允许的组合范围内与其它药物组合。因此，也可是说，本发明的药物组合物是用于与其它药物组合使用的药物组合物。
同样，本发明的化合物可以对人和动物如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、马、羊、猴等给用。因此，本发明的药物组合物可不仅用作人用药物还可用作动物用药物。
“小肠内MTP”是指存在于肠上皮细胞内的微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)。
“肝内MTP”是指存在于肝细胞内的MTP。
术语“选择性抑制小肠内的MTP”是指抑制水平是身体其它部位如肝脏和心脏内(特别是肝脏内)的MTP抑制的至少约5倍高、优选约10倍高。例如，其是指当抑制小肠内MTP的化合物对活体给用时，化合物代谢达到在肝脏内基本上不抑制MTP的量。更具体地，基于肝脏S9代谢稳定度试验或血浆内代谢性稳定度试验，其是指在使用人或哺乳动物(如仓鼠等)的肝脏S9或血浆的试验中，在培养10或60分钟之后，未改变形式的保持率为例如，低于约50％、优选低于约30％、更优选低于约10％、更优选低于约5％。另外，基于使用S9人或哺乳动物(例如仓鼠等)小肠的代谢稳定度试验，其是指未改变形式的保持率比用肝脏S9处理的情况下高约5倍或更高，优选约10倍或更高。未改变形式是指在活体内不经历新陈代谢并且其化学结构在活体内不改变的化合物。本发明的化合物的特征在于选择性抑制小肠内的MTP。
表述“其代谢达到在肝脏中保持的MTP抑制剂基本上不抑制肝脏中的MTP的量”是指几乎所有的经口给用的MTP抑制剂在到达肝脏之前或在到达肝脏的时候代谢成为非活性的代谢物，并且在肝脏中基本上不表现MTP抑制活性，即，MTP抑制剂转化成基本上不抑制从肝脏释放的TG的那些。更具体地说，其是指肝脏的TG释放活性保持在正常水平的约80％或更高的水平、优选保持在正常水平的约90％或更高的水平、更优选保持在100％的条件。关于代谢，其是指在口服给药到仓鼠后的1小时后，在门静脉血液中的非活性代谢物向未改变形式的转化比率为大约8或更高，即，药剂(化合物)的约80％或更高在到达肝脏之前被代谢掉，或者基于肝脏S9代谢稳定性试验，其是指在使用人或哺乳动物(例如仓鼠等)S9试验的10分钟后，未改变形式的保持率为约20％或更少、优选约10％或更少、更优选约8％或更少。本发明的化合物的特征在于其被代谢达到基本上不抑制肝脏MTP的量。
表述“基本上不抑制肝脏内的MTP的MTP抑制剂”的含义与上述的“其代谢达到在肝脏内保持的MTP抑制剂基本上不抑制肝脏内的MTP的量”基本相同，是指肝脏的TG释放活性保持在正常水平的约80％或更高、优选保持在正常水平的约90％或更高、更优选100％的水平的条件。本发明的化合物的特征在于基本上不抑制肝脏MTP。
本发明的化合物或其可药用盐可作为活性成分与可药用载体一起被包含在药物组合物(优选用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病、或高血压的药物组合物)、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、或降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL和脱脂蛋白B中血脂参数的药剂中。
作为“可药用载体”，可使用各种常规用于制剂材料的有机或无机载体材料，其作为赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂、缓和剂进行配制。如果需要，还可使用药物添加剂，如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。所述赋形剂的优选例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。所述润滑剂的优选例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶状二氧化硅等。所述粘合剂的优选例子包括结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。所述崩解剂的优选例子包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等。所述溶剂的优选例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻-植物油、玉米油、丙二醇脂肪酸酯等。所述增溶剂的优选例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。所述助悬剂的优选例子包括表面活性剂(例如硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等等)、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素等。所述等渗剂的优选例子包括氯化钠、甘油、D-甘露醇等。所述缓冲剂的优选例子包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。所述缓和剂的优选例子包括苄基醇等。所述防腐剂的优选例子包括对氧苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苄基醇、苯乙基醇、脱氢乙酸、山梨酸等。所述抗氧化剂的优选例子包括亚硫酸盐、抗坏血酸等。所述甜味料的优选例子包括阿斯巴甜、糖精钠、stevia等。所述着色剂的优选例子包括食用色料，如食品黄No.5、食品红No.2和食品蓝No.2、食用色淀染料、氧化铁等。
当本发明的化合物或可药用盐作为药物组合物(优选用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病、或高血压的药物组合物)、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、或降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL和脱脂蛋白B中血脂参数的药剂的活性成分时，它们可全身给用或局部给用，经口给用或非肠道给用。尽管剂量可以根据年龄、体重、症状、治疗效果等改变，但是每名成人的剂量为每一剂量为0.1毫克到1克，并且每天可给用1次或多次。同样，本发明的化合物可以对人以及除了人之外的动物特别是哺乳动物给用，用于治疗或预防所述疾病。
在将本发明化合物的制剂制成经口给用或注射用的固体组合物和液体组合物中，对于非肠道给药，可添加适当的添加剂如稀释剂、分散剂、吸附剂、增溶剂等。另外，本发明的组合物可以是诸如以下的已知形式：片剂、丸剂、粉末剂、粒剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、溶液剂、胶囊、锭剂、气雾剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂等。
当本发明的化合物或可药用盐作为药物组合物(优选用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病、或高血压的药物组合物)、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、或降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL和脱脂蛋白B中血脂参数的药剂的活性成分时，其可全身给用或局部给用以及经口给用或非肠道给用。虽然剂量可以根据年龄、体重、症状、治疗效果等改变，但是每名成人的通常剂量日剂量为每一剂量为0.1毫克到1克，并且一天可给用1次或多次。同样，本发明的化合物可以对人以及除了人之外的动物特别是哺乳动物给用，用于治疗或预防所述疾病。
在降本发明化合物或其可药用盐制成经口给用或注射用的固体组合物和液体组合物中，对于非肠道给药，可添加适当的添加剂如稀释剂、分散剂、吸附剂、增溶剂等。另外，本发明的组合物可以是诸如以下的已知形式：片剂、丸剂、粉末剂、粒剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、溶液剂、胶囊、锭剂、气雾剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂等。
当本发明的药物组合物(优选用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉病、肥胖症、糖尿病或高血压的组合物)、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、或降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微滴、VLDL血、LDL和脱脂蛋白B的血脂参数的药剂被配制成固体制剂如片剂、丸剂、粉末剂、粒剂等时，所述添加剂的例子包括乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟基丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、偏硅酸镁氯或粉状硅酸酐。当本发明的化合物被配制成片剂或丸剂时，它们可用胃肠薄膜或肠溶衣薄膜包衣，所述薄膜含有诸如白糖、明胶、羟基丙基纤维素、或羟基甲基纤维素邻苯二甲酸盐的物质。另外，片剂或丸剂可为可以是包括两层或多层的多层片剂。
作为本发明的药物组合物(优选用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉病、肥胖症、糖尿病或高血压的药物组合物)、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、或降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL、IDL和脱脂蛋白B的血脂参数的药剂，还可举例说明的是胶囊，其中填充了液体、半固体或固体内容物，它们通过将本发明的化合物或其可药用盐溶于溶剂中并向其中添加添加剂制备。所述溶剂的例子是净化水、乙醇、植物油等，其中优选使用乙醇或净化水和乙醇的混合物。可无特别限制地使用在胶囊制备中常用的任何添加剂。这些添加剂包括例如，丙二醇脂肪酸酯；低分子量聚乙二醇如聚乙二醇200到600等，其甘油脂肪酸酯，及其中链脂肪酸甘油三酯；醇/多元醇如硬脂醇、鲸蜡醇、聚乙二醇等，或其酯；脂类如芝麻油、大豆油、花生油、玉米油、氢化油、石蜡油、漂白蜡；脂肪酸如柠檬酸盐三乙酯、三醋汀、硬脂酸、棕榈酸、肉豆寇酸等，及其衍生物。这些添加剂适于制备液体或半固体内容物。在本发明的胶囊中，优选丙二醇脂肪酸酯作为上述的添加剂。丙二醇脂肪酸酯的例子为丙二醇单辛酸酯(Capmul PG-8(商品名)、Sefol218(商品名)、Capryo190(商品名))，丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol FCC(商品名))、丙二醇单油酸酯(Myverol P-O6(商品名))、丙二醇肉豆寇酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇lisinolate(Propymuls(商品名))、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(Captex(Trademark)200(商品名))丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯和丙二醇二辛酸酯(Captex(Trademark)800(商品名))。虽然不特别限制构成本发明胶囊的材料，但是它们包括例如天然产物由来的多糖，如琼脂、海藻酸盐、淀粉、黄原胶、右旋糖酐、等等；蛋白质如明胶、酪蛋白等；经过化学处理的产品如羟基淀粉、支链淀粉、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯醇或其衍生物、聚丙烯酸系衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮或其衍生物、聚乙二醇等。
当本发明的药物组合物(优选用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉病、肥胖症、糖尿病或高血压的药物组合物)、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、或降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL和脱脂蛋白B的血脂参数的药剂是经口给用的液体制剂如可药用的乳剂、增溶剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂时，使用的稀释剂包括例如净化水、乙醇、植物油、乳化剂等。除这些稀释剂之外，可将如润湿剂、助悬剂、增香剂、调味剂、香料或抗菌剂等助剂添加到所述液体制剂中。
当本发明的药物组合物(优选用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉病、肥胖症、糖尿病或高血压的药物组合物)、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、或降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL和脱脂蛋白B的血脂参数的药剂是诸如注射用的非肠道制剂时，使用无菌水溶液或非水溶液、增溶剂、助悬剂、乳化剂等。水溶液、增溶剂和助悬剂的例子包括注射剂用蒸馏水、生理盐水、环糊精、及其衍生物；有机胺如三乙醇胺、二乙醇胺、乙乙醇胺、三乙胺等；和无机碱溶液。当使用水溶液时，可以进一步添加例如，丙二醇、聚乙二醇或植物油如橄榄油或醇如乙醇。另外，可使用表面活性剂(用于混合的胶束形成)如聚氧乙烯氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、或卵磷脂或氢化卵磷脂(用于脂质体形成)等作为增溶剂。另外，关于本发明的非肠道制剂，它们可与卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯-聚氧丙二醇等一起配制在乳剂中，该乳剂包括非水系增溶剂如植物油。
另外，本发明提供用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉病、肥胖症、糖尿病或高血压的药物组合物，微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、或降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL、IDL和脱脂蛋白B的血脂参数的药剂。也就是说，本发明的特征在于选择性抑制小肠内的MTP(微粒体甘油三酯转运蛋白)。首先，希望得到基本上不抑制肝脏内的MTP而仅仅抑制小肠内的MTP的药物组合物或药剂。特别地，优选药物在肝脏中的MTP抑制与药物在小肠内的MTP抑制相比，根据ED50或ED20评价，前者是后者的约1/3或更少，优选1/100或更少。
作为用于所述疾病的本发明的治疗剂或预防剂的一个优选方案，它们抑制小肠内的MTP，它们然后在小肠、血液和肝脏内被代谢，使得到达肝脏的剩余药剂的量基本上不抑制肝脏内的MTP。特别优选的是，当口服给用300mg/kg的本发明的化合物时，由到达肝脏的剩余化合物发挥的肝脏TG释放抑制率为约20％或更低，优选低于约10％，更优选约0％。特别地，当通过下文提到的试验例的方法进行试验时，希望药剂具有约40％或更低、优选约20％或更低的肝脏TG释放抑制率。
“组合使用”是指使用多个活性成分作为药物，特别地包括使用组合药物，使用药包，经由相同或不同的给药途径分开给药。
本发明的药物组合物(优选用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉病、肥胖症、糖尿病或高血压的药物组合物)、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、或降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL、IDL和脱脂蛋白B的血脂参数的药剂可与其它药物组合物或药剂组合使用。作为其它药剂，示例型药物包括用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉病、肥胖症、糖尿病、或高血压的药物，并且它们可单独使用或与两种或多种所述药物组合使用。例如，可组合使用1-3种其它药物或药剂。
“高脂血症的治疗和/或预防剂”的例子包括他汀类药物，更具体地说，包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀或西立伐他汀。
“肥胖症的治疗和/或预防剂”的例子包括马吲哚或奥利司他。
“糖尿病的治疗和/或预防剂”的例子包括胰岛素制剂、磺酰脲药物、胰岛素分泌促进药物、磺酰胺药物、双胍药物、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素抵抗力改进药物等，更具体地为胰岛素、glibenclamid、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、格列美脲、妥拉磺脲、格列齐特、那格列奈、glibuzol、盐酸二甲双胍、丁福明、盐酸盐、伏格列波糖、阿卡波糖、盐酸吡格列酮等。
“高血压的治疗和/或预防剂”的例子包括loop利尿剂、血管紧张肽转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、钙拮抗剂、α-阻断剂、α，β-阻断剂和β-阻断剂，并且特别地包括利尿磺胺延迟释放剂、卡托普利、卡托普利延迟释放剂、马来酸依那普利、阿拉普利、盐酸地拉普利、silazapril、赖诺普利、盐酸贝那普利、盐酸咪达普利、盐酸替莫普利、盐酸喹那普利、群多普利、培哚普利、氯沙坦钾、坎地沙坦西酯、盐酸尼卡地平、盐酸尼卡地平延迟释放剂、尼伐地平、硝苯地平、硝苯地平延迟释放剂、盐酸贝尼地平、盐酸地尔硫卓、盐酸地尔硫卓延迟释放剂、尼索地平、尼群地平、盐酸马尼地平、盐酸巴尼地平、盐酸依福地平、苯磺酸氨氯地平、非洛地平、西尼地平、阿雷地平、盐酸普萘洛尔、盐酸普萘洛尔延迟释放剂、吲哚洛尔、吲哚洛尔延迟释放剂、盐酸茚诺洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸卡替洛尔延迟释放剂、盐酸布尼洛尔、盐酸布尼洛尔延迟释放剂、阿替洛尔、盐酸asebutolol、酒石酸美托洛尔、酒石酸美托洛尔延迟释放剂、尼普地洛、硫酸喷布洛尔、盐酸替利洛尔、卡维地洛、富马酸比索洛尔、盐酸倍他洛尔、盐酸塞利洛尔、丙二酸波吲洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸拉贝洛尔、盐酸阿罗基诺罗尔、盐酸氨磺洛尔、盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、盐酸bunazocin、盐酸bunazocin延迟释放剂、乌拉地尔、和甲磺酸酚妥拉明等。
不特别限制本发明的药物组合物(优选用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉病、肥胖症、糖尿病或高血压的药物组合物)、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、或降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微滴、VLDL、LDL和脱脂蛋白B的血脂参数的药剂或组合药物的给药时间的安排，它们可同时或间断给药。
用于组合给药的这些的量可根据它们的临床剂量确定，并且可根据受体、年龄、体重、症状、治疗时间、剂型、给药途径、组合等适当地进行选择。对于用于组合使用的药物的剂型无特别限制，当本发明的药物组合物或药剂和其他用于组合使用的药物在给药时组合是足够的。
一般生产方法
下面，将在以下举例说明制备式[1]化合物的方法，不言而喻，本发明的方法不限于此。在本发明化合物的制备中，反应顺序可适当地改变。反应可首先从合理步骤或取代位置开始。例如，式(C)的化合物可在引入式(B)的化合物之前引入，反之亦然。
另外，在每个步骤中可插入取代基的任选变化(取代基的转化或进一步修饰)。在存在官能团时，其可被保护或脱保护。另外，为了促进反应，可适当地使用除了以上提到的试剂以外的任何试剂。未提及其制备的起始原料是可市场上买到的产品，或可容易地从已知合成方法的组合制备的化合物。
另外，每个步骤中的反应可以常规方式进行，并可通过适当选择常规方法如结晶、重结晶、柱色谱法、制备性HPLC等或其组合进行分离和纯化。根据情况而定，可不进行分离和纯化，可进行后续步骤。
式[1]化合物的可药用盐可以通过添加所需的酸或碱到溶于溶剂中的式[1]化合物的溶液中，通过收集得到的固体或减压浓缩而得到。在反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇等；烃类如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；极性溶剂如丙酮、甲基乙基酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等；酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯；或水，它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。使用的酸的例子是无机酸类(例如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等)，或有机酸类(例如草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、tosic酸、萘-1，5-二磺酸等)。可使用的碱的例子是无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铵等；有机碱如甲胺、乙胺、三乙胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟基甲基)甲胺、胍、colline、cinchonine等；或氨基酸类如赖氨酸、精氨酸、丙氨酸等。
生产方法1
其中R1到R7、和X各自与式[1]中的定义相同，Y为卤素如氯、碘和溴，和Alk为C1-C6烷基。
步骤1：Sandmeyer反应
式(2)的化合物的制备，可通过在酸性水溶液中或酸性水悬浮液中用亚硝酸钠处理式(1)的苯胺化合物，从而转化为重氮盐，并使该重氮盐与卤化钾或卤化钠、优选与碘化钾或碘化钠反应(Sandmeyer反应)进行。
反应中使用的酸性水溶液包括例如盐酸、硫酸、乙酸、磷酸等等，他们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。优选酸性水溶液是硫酸和磷酸的混合水溶液。
反应温度为约-20℃到120℃，优选约0℃到室温。
反应时间为约10分钟到8小时，优选约30分钟到4小时。
步骤2：酰胺化反应
式(3)的化合物的制备，可通过使式(2)的羧酸与草酰氯或亚硫酰氯在溶剂中反应得到酰基氯，并使酰基氯与式(D)的胺在溶剂中在碱存在下缩合进行。该反应是使用酰基氯和胺的一般酰胺化反应。
用于获得酰基氯的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烃类如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中优选使用的溶剂包括二氯甲烷、氯仿和甲苯，所有溶剂都含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺。
反应温度为约-20℃到120℃，优选约0℃到室温。
反应时间可为约10分钟到8小时，优选约30分钟到4小时。
在酰基氯和胺之间的酰胺化反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烃类如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中优选的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯和四氢呋喃。
反应中使用的碱的例子是有机碱如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶和N-甲基吗啉；碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、和氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾，碳酸氢钠和碳酸氢钾，其中三乙胺、氢氧化钠或碳酸氢钠是优选的。
反应温度为约0℃到80℃，优选约0℃到室温。
反应时间可为约10分钟到48小时，优选约30分钟到24小时。
或者，式(3)的化合物的制备，可通过使式(2)的化合物与式(D)的化合物在例如水溶性碳二亚胺如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(下文还称作WSC)盐酸盐、二环己基碳二亚胺(DCC)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、和溴-三-1-吡咯烷基六氟磷酸磷鎓(Pybrop)的存在下缩合进行，或者，如果需要，通过使用酸添加剂(如1-羟基-1H-benzotriazole(HOBT)等)和碱的组合的缩合反应进行。另外，式(3)的化合物还可通过将式(2)的化合物转化为混合酸酐，然后与式(D)的化合物在碱存在下反应进行。
步骤3：Negishi反应
式(4)的化合物的制备可通过在溶剂中在包括钯和磷配体的催化剂的存在下在式(3)的化合物和式(A)的化合物(Reformatsky试剂)之间进行的交叉偶联反应进行。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烃类如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；或极性溶剂如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中优选的溶剂包括醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、和二甘醇二甲醚；和极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。
反应中使用的催化剂的例子是双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等等，和双(三苯基膦)二氯化钯(II)是优选的。
反应温度为约-20℃到120℃，优选约0℃到室温。
反应时间可为约10分钟到8小时，优选约30分钟到4小时。
步骤4：硝基的还原
该反应是将与芳环直接连接的硝基进行还原的一般方法。式(5)的化合物的制备可通过在溶剂中在催化剂的存在下将式(4)的硝基化合物氢化进行。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；或酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中使用的优选例子是醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、和叔丁醇，或所述醇溶剂和四氢呋喃和/或水的混合溶剂。
反应中使用的催化剂包括钯-碳、氢氧化钯、Raney-镍、和氧化铂，其中优选钯-碳。
反应温度为约0℃到120℃，优选约室温到50℃。
反应时间可为约30分钟到8天，优选约1小时到96小时。
或者，式(5)的化合物的制备还可通过使式(4)的硝基化合物与金属试剂如铁、锌、锡、和氯化锡在酸存在或不存在下在室温或加热下进行。
步骤5：酰基氯与胺的反应
该步骤是酰基氯和胺之间的一般反应，式(6)的化合物的化合物的制备可通过式(B)的酰基氯与式(5)的胺在溶剂中在碱的存在下缩合进行。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚，四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烃类如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中使用的优选溶剂的例子是二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃。
该反应中使用的碱的例子是有机碱如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶和N-甲基吗啉等；碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、和氢氧化钾等；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾等，其中三乙胺、氢氧化钠或碳酸氢钠是优选的。
反应温度为约0℃到80℃，优选约0℃到室温。
反应时间可为约10分钟到48小时，优选约30分钟到24小时。
步骤6：水解反应
式(7)的化合物的制备可通过式(6)的化合物在溶剂中在碱的存在下进行酯水解进行。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；或水，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中使用的优选溶剂的例子是，或四氢呋喃和乙醇或甲醇的混合物
该反应中使用的碱的例子是碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；或碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等，其中氢氧化钠是优选的。
反应温度为约0℃到120℃，优选约室温到80℃。
反应时间可为约1小时到24小时，优选约2.5小时到12小时。
步骤7：羧酸和酚之间的缩合反应
该步骤是羧酸和酚之间的一般缩合反应。本发明的式(8)的目标化合物之一，即式[1]的化合物的制备可通过式(7)的羧酸与式(C)的酚在溶剂中在碱和缩合剂的存在下缩合进行。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烃类如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；或极性溶剂如丙酮N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中使用的优选溶剂的例子是四氢呋喃，丙酮，二氯甲烷，或N，N-二甲基甲酰胺。
该反应中使用的碱的例子是有机碱如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉等，其中二甲基氨基吡啶是优选的。
该反应中使用的缩合剂的例子是WSC盐酸盐、二环己基碳二亚胺(DCC)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、或溴-三-1-吡咯烷基六氟磷酸磷鎓(Pybrop)，或者，如果需要，是酸添加剂(如1-羟基-1H-苯并三唑(HOBT)等)和所述缩合剂的组合，其中1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐是优选的。
反应温度为约0℃到80℃，优选约0℃到室温。
反应时间可为约1小时到48小时，优选约3小时到24小时。
作为替代方法，式(7)的羧酸可被转化为混合酸酐，其然后与式(C)的酚在碱的存在下反应。
另外，式(8)表示的其它化合物可通过将式(8)化合物中的取代基进行转化或修饰而获得。例如，式(8)的羧酸的获得可通过将其中R3到R5取代基中任一种具有苄基酯键的式(8)的化合物在溶剂中在催化剂的存在下氢化进行。
该反应中使用的溶剂和碱是在上述步骤4段落中提及的那些。
根据生产方法1制备的化合物的例子包括化合物1-1到化合物1-123。
生产方法2
式[1]的化合物，其中X为-(CH2)m-NR18-(CH2)n-(m、R18和n各自的定义与式[1]的定义相同)将如下描述：
其中R1到R7、R18、环A、环B、环C、m和n各自与式[1]中的定义相同，Z-为卤素离子如氯离子、碘离子和溴离子，Alk为C1-C6烷基。
步骤21：偶联反应
式(22)的化合物的制备可通过在溶剂中在钯复合物的存在下和在存在或不存在碱和添加剂的条件下使式(21)的化合物经历与三烷基-1-烯基锡(如三丁基乙烯基锡等)的Stille交联偶联反应，或经历与1-烯基硼酸的Suzuki乙烯基-偶联反应(如乙烯基硼酸频哪醇酯、乙烯基硼酸二丁基酯等)。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烃类如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；极性溶剂如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等；或水，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中使用的优选溶剂的例子是烃溶剂如苯、甲苯、己烷、二甲苯等。
该反应中使用的钯复合物的例子是二氯双(三苯基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1，1’-二(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)等，其中四(三苯基膦)钯(0)是优选的，在使用钯-碳、乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、或钯(0)二(二亚苄基丙酮)的情况下，使用添加剂如三苯基膦、三邻甲苯基膦、三正丁基膦、三(2-呋喃基)膦、二苯基膦二茂铁等。
该反应中使用的碱的例子是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、三乙胺等等。与1-烯基硼酸的Suzuki乙烯基偶联反应使用这些碱中的任一种进行。
反应温度为约-20℃到200℃，优选约0℃到150℃。
反应时间可为约10分钟到48小时，优选约1小时到12小时。
步骤22：羰基形成反应
式(23)的化合物的制备可通过在溶剂中将式(22)的化合物直接从烯烃经由1，2-二醇转化为醛或酮而无需分离进行。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；极性溶剂如丙酮等；或水，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中使用的优选溶剂的例子是丙酮和水的混合物。
用于直接将烯烃经由1，2-二醇转化为醛或酮的试剂的例子是臭氧-二甲硫醚、偏过碘酸钠-四氧化锇等，其中偏过碘酸钠-四氧化锇是优选的。上述反应可通过逐步反应或两步反应方式进行。
反应温度为约-20℃到80℃，优选约0℃到室温。
反应时间可为约10分钟到24小时，优选约1小时到6小时。
步骤23：还原胺化反应
式(24)的化合物的制备可通过在溶剂中在存在或不存在酸的条件下的式(23)的化合物和式(E)的化合物的还原胺化进行。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烃类如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中使用的优选溶剂的例子是卤代烃溶剂如二氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等。
该反应中使用的还原剂的例子是硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢/钯-碳等，其中三乙酰氧基硼氢化钠是优选的。
该反应使用的酸的例子是乙酸、盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等，其中盐酸或乙酸是优选的。
反应温度为约-20℃到80℃，优选约0℃到室温。
反应时间可为约10分钟到24小时，优选约30分钟到6小时。
步骤24：水解反应
式(25)的化合物的制备可通过在溶剂中在碱的存在下使式(24)的化合物的酯水解进行。在酯(24)是苄基酯的情况下，还可通过水解除去苄基。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；或水；并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中使用的优选溶剂的例子是四氢呋喃和乙醇或甲醇的混合溶剂。
该反应中使用的碱的例子是碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，其中氢氧化钠是优选的。
反应温度为约0℃到120℃，优选约室温到80℃。
反应时间可为约1小时到24小时，优选约2小时到12小时。
步骤25：羧酸和酚之间的缩合反应
该步骤是羧酸和酚之间的一般缩合反应。本发明的式(26)的目标化合物之一的制备可通过式(25)的羧酸与式(C)的酚在溶剂中在碱和缩合剂的存在下缩合进行。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烃类如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中使用的优选溶剂的例子是四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。
该反应中使用的碱的例子是有机胺如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉等，其中二甲基氨基吡啶是优选的。
该反应中使用的缩合剂的例子是WSC盐酸盐、二环己基碳二亚胺(DCC)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、或溴-三-1-吡咯烷基六氟磷酸磷鎓(Pybrop)，或者，如果需要，是酸添加剂(如1-羟基-1H-苯并三唑(HOBT)等)和所述缩合剂的组合，其中1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐是优选的。
反应温度为约0℃到80℃，优选约0℃到室温。
反应时间可为约1小时到48小时，优选约3小时到24小时。
作为替代方法，式(25)的羧酸可被转化为混合酸酐，其然后与式(C)的酚在碱的存在下反应。
另外，式(26)表示的其它化合物可通过将式(26)化合物中的取代基进行转化或修饰而获得。例如，式(26)的化合物的获得可通过将其中R3到R5取代基中任一种具有苄基酯键的式(26)的化合物在溶剂中在催化剂的存在下氢化进行。该反应中使用的溶剂和碱是在上述生产方法1的步骤4的段落中提及的那些。
根据生产方法2制备的化合物包括例如化合物2-1。
生产方法3
式[1]的化合物，其中X为
(其中m为0，n的含义与式[1]化合物的定义相同)将如下说明：
其中R6、R7和n各自与式[1]中的定义相同，Y为卤素如氟、氯、碘和溴，Alk为C1-C6烷基。
步骤31：芳香亲核取代
式(32)的化合物的制备可通过使生产方法1步骤2中得到的式(3)的化合物与式(31)的化合物在溶剂中在碱的存在下反应进行。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烃类如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；极性溶剂如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等；或水，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。
该反应中使用的优选溶剂的例子是丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。
该反应中使用的碱的例子是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、乙酸钠、氟化钾、丁基锂、苯基锂等，其中碳酸钾是优选的。
当必要时，可使用铜催化剂(如碘化酮等)或钯催化剂(如乙酸钯等)与磷配体(如2，2-二(二苯基膦)-1，1-二萘基等)的组合。
反应温度为约40℃到200℃，优选约80℃到150℃。
反应时间可为约60分钟到24小时，优选约4小时到8小时。
根据生产方法1步骤4到步骤7中所述方法的类似方法，可获得式(8)的化合物，即，本发明的式[1]的化合物。
根据生产方法3制备的化合物的例子包括化合物3-1和化合物3-2。
生产方法4
式[1]的化合物，其中R1为-CO-C1-C6烷氧基将如下说明：
其中R2到R7、和X各自与式[1]中的定义相同，Alk为1-C6烷基。
步骤41：水解反应
式(42)的化合物的制备可根据生产方法1步骤1到3中所述方法类似地在溶剂中在碱的存在下从式(41)的化合物的酯的水解进行。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；或水，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中使用的优选溶剂的例子是四氢呋喃和乙醇或甲醇的混合溶剂。
该反应中使用的碱的例子是碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；或碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等，其中氢氧化钠是优选的。
反应温度为约0℃到120℃，优选约室温到80℃。
反应时间可为约1小时到24小时，优选约1小时到6小时。
步骤42：酯化反应
式(43)的化合物的制备可通过在溶剂中在碱的存在下根据一般的酯化反应用烷基卤(如苄基溴等)处理式(42)的羧酸进行。在该步骤中，选择在除了碱条件以外的条件下可除去的保护基如苄基酯、对甲氧基苄基酯等。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；或极性溶剂如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中使用的优选溶剂的例子是N，N-二甲基甲酰胺。
该反应中使用的碱的例子是有机碱如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉等；碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；或碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，其中碳酸钾或碳酸氢钠是优选的。
反应温度为约0℃到120℃，优选约室温到80℃。
反应时间可为约1小时到24小时，优选约1小时到6小时。
在该步骤中，有可能选择叔丁基酯，其用酸可除去，和使用钯催化剂氢化可除去的烯丙基酯。
步骤43：硝基的还原反应
该反应是与芳环直接连接的硝基的一般还原反应。式(44)的胺化合物的制备可通过在溶剂中在存在或不存在酸的条件下在室温或加热条件下用金属试剂处理式(43)的硝基化合物进行。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；或水，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中使用的优选溶剂的例子是乙醇、四氢呋喃和水的混合溶剂。
该反应中使用的金属试剂的例子是铁、锌、锡、或氯化锡，其中铁是优选的。
反应温度为约0℃到120℃，优选约室温到100℃。
反应时间可为约30分钟到8天，优选约1小时到5小时。
在硝基化合物中的酯基是不能由氢化除去的酯基如叔丁基酯和烯丙酯时，所述酯化合物经历使用钯-碳、氢氧化钯、阮内镍或氧化铂的氢化，从而还提供了式(44)的相应化合物。
步骤44：酰基氯与胺的酰胺化反应
该步骤是酰基氯和胺之间的一般缩合反应。式(45)的化合物的制备可通过在溶剂中在碱的存在下由式(F)的酰基氯与式(44)的胺的缩合进行。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烃类如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；或水，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中使用的溶剂的优选例子为氯仿、甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃。
该反应中使用的碱的例子是有机碱如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉等；碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；或碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，其中三乙胺或碳酸氢钠是优选的。
反应温度为约0℃到80℃，优选约0℃到室温。
反应时间可为约10分钟到48小时，优选约30分钟到24小时。
步骤45：酯基的脱保护
该步骤是酯基的脱保护。在其中使用可由氢化除去苄基酯等的情况下，式(46)的羧酸的制备可通过在溶剂中在催化剂的存在下对式(45)的酯氢化进行。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；或酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中使用的优选溶剂的例子是醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，或所述醇和四氢呋喃的混合溶剂。
该反应中使用的催化剂的例子是钯-碳、氢氧化钯、阮内镍、氧化铂等，其中钯-碳是优选的。
反应温度为约0℃到120℃，优选约室温到50℃。
反应时间可为约30分钟到8小时，优选约1小时到4小时。
另外，叔丁基酯可用酸脱保护，烯丙酯可用催化剂如二氯双(三苯基膦)钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)脱保护。
步骤46：羧酸和酚之间的缩合反应
该步骤是羧酸和酚之间的一般缩合反应。本发明的式(47)的目标化合物之一，即式[1]的化合物的制备可通过式(46)的羧酸与式(C)的酚在溶剂中在碱和缩合剂的存在下缩合进行。
反应中使用的溶剂的例子是醚类如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；烃类如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；或极性溶剂如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，并且它们可单独使用或两种或多种溶剂组合使用。该反应中使用的优选溶剂的例子是四氢呋喃、丙酮、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺。
该反应使用的碱的例子是有机胺如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉等，其中二甲基氨基吡啶是优选的。
该反应中使用的缩合剂的例子是1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC.HCl)、二环己基碳二亚胺(DCC)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、或溴-三-1-吡咯烷基六氟磷酸磷鎓(Pybrop)，或者，如果需要，使用酸添加剂(如1-羟基-1H-苯并三唑(HOBT)等)和所述缩合剂的组合，其中1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC.HCl)是优选的。
反应温度为约0℃到80℃，优选约0℃到室温。
反应时间可为约1小时到48小时，优选约3小时到24小时。
作为替代方法，式(7)的羧酸化合物可被转化为混合酸酐，其然后与式(C)的酚在碱的存在下反应。
根据生产方法4制备的化合物的例子包括化合物4-1到化合物4-4。
本发明中使用的起始物质如生产方法1到生产方法4中的式(B)的化合物、式(C)的化合物和化合物21可通过已知方法、本领域已知方法、或以下所提到的方法容易地制备。
实施例
本发明通过以下实施例、参考例、试验例和制剂例进行详细地说明，但是不言而喻，本发明限于此。
参考例1
6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)烟酸的制备
在上述反应图解中，Me为甲基，WSC为1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，DMAP为二甲基氨基吡啶，DMF为二甲基甲酰胺。下文中，每个符号与上述定义相同。
a)2-氯-6-甲基烟酸甲酯
2-氯-6-甲基烟酸(25.0g)悬浮在二甲基甲酰胺(100mL)和氯仿(100mL)的混合溶剂中，向该悬浮液中添加二甲基氨基吡啶(21.3g)和甲醇(4.67g)，最后，向混合物中添加1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)盐酸盐(33.5g)，然后在室温下搅拌6小时，将反应混合物浓缩后，向其中添加乙酸乙酯(300mL)，混合物连续地用水、10％氯化铵、水、和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:4，v/v)，得到标题化合物(24.6g)，为无色油状物。
b)6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)烟酸甲酯
将2-氯-6-甲基烟酸甲酯(18.6g)和4-三氟甲基苯基硼酸(22.0g)溶于乙醇(100mL)和甲苯(100mL)的混合溶剂中，向该溶液中添加2M碳酸钠(100mL)和四(三苯基膦)钯(0)(2.90g)。混合物在120℃在加热下搅拌3小时，向反应溶液中添加乙酸乙酯(200mL)。分离除去水层，有机层用0.1N氢氧化钠、水、和饱和盐水连续地洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:4，v/v)，得到标题化合物(25.8g)，为无色油状物。
c)6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)烟酸
6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)烟酸甲酯(7.26g)溶于甲醇(30mL)中，在0℃和冷却下向其中添加4M氢氧化钠(7.2mL)，混合物在45℃搅拌3小时。在0℃和冷却下向混合物中添加水(30mL)，然后用1M盐酸(约30mL)酸化(pH＝3)，得到沉淀物，沉淀物经过滤和干燥，得到标题化合物，为无色固体(6.5g)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3)：2.66(3H，s)，7.61(2H，d，J＝8.3Hz)，7.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(1H，d，J＝7.9Hz)，8.18(1H，d，J＝7.9Hz)。
参考例2
3-乙基-5-氟-4-羟基苯甲酸甲酯的制备
在上述反应图解中，Me为甲基；conc.H2SO4为浓硫酸；NBS为N-溴代丁二酰亚胺；THF为四氢呋喃；MOMC1为氯甲基甲基醚；nBu为n-丁基；PdCl2(PPh3)2为二氯双(三苯基膦)钯(II)；Pd/C为钯-碳，和Et为乙基。下文中，每个符号与上述定义相同。
a)3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯
向3-氟-4-羟基苯甲酸(3.0g)在甲醇(30mL)中的溶液中添加浓硫酸(3mL)，混合物加热回流5小时，反应溶液放置冷却到室温，然后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，连续地用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物(2.99g)。
b)3-溴-5-氟-4-羟基苯甲酸甲酯
在冰冷却下向3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(1.0g)在THF(10mL)中的溶液中添加N-溴代丁二酰亚胺(1.26g)，混合物在室温搅拌2小时，反应溶液用乙酸乙酯稀释，连续地用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:1，v/v)，得到标题化合物(1.16g).(在上文中，THF为四氢呋喃)。
c)3-溴-5-氟-4-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯
向3-溴-5-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(637mg)在丙酮(7mL)中的溶液中添加碳酸钾(708mg)和氯甲基甲基醚(412mg)，混合物在室温搅拌过夜，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水稀释，无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1，v/v)，得到标题化合物(608mg)。
d)3-氟-4-甲氧基甲氧基-5-乙烯基苯甲酸甲酯
向3-溴-5-氟-4-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(300mg)和乙烯基硼酸二丁基酯(226mg)在甲苯(4mL)-乙醇(2mL)中的溶液中添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(36mg)和碳酸钠(217mg)水溶液(1mL).混合物在100℃搅拌8小时，然后放置冷却到室温，得到的不溶性物质通过硅藻土垫过滤，滤液真空浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空浓缩后，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝30:1，v/v)，得到标题化合物(190mg)。
e)3-氟-4-羟基-5-乙烯基苯甲酸甲酯
3-氟-4-甲氧基甲氧基-5-乙烯基苯甲酸甲酯(185mg)在THF(2mL)-3N盐酸(1mL)中的溶液在60℃加热下搅拌3小时，混合物放置冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，连续地用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1，v/v)，得到标题化合物(121mg).(在上文中，THF为四氢呋喃)。
f)3-乙基-5-氟-4-羟基苯甲酸甲酯
3-氟-4-羟基-5-乙烯基苯甲酸甲酯(121mg)和10％钯碳(20mg)在THF(1mL)-甲醇(1mL)中的悬浮液在室温在中等压力(3kgf/cm2)氢化过夜，通过硅藻土垫过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物(121mg)。
1H-NMR(δ，300MHz，DMSO-D6)：1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，2.63(2H，q，J＝7.5Hz)，3.80(3H，s)，7.52(1H，dd，J＝1.9，10.9Hz)，7.56(1H，s)。
参考例3
3-氟-4-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯的制备
在上述反应图解中，THF为四氢呋喃，PdCl2(dppf)为(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)。下文中，每个符号与上述定义相同。
a)3-氟-4-甲氧基甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯
向3-溴-5-氟-4-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(301mg)和(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)(42mg)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加二甲基锌(2M的甲苯溶液)(2.1mL)，混合物在120℃加热下搅拌3小时，然后冷却到0℃，向其中添加甲醇(0.3mL)。混合物用醚稀释，用1M盐酸和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝50：1，v/v)，得到标题化合物(197mg)。
b)3-氟-4-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯
以与参考例2e)的类似方式处理3-氟-4-甲氧基甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(194mg)，得到标题化合物(140mg)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3):2.30(3H，s)，3.88(3H，s)，5.55(1H，d，J＝4.9Hz)，7.62(1H，dd，J＝1.9，12.5Hz)，7.66(1H，s)。
参考例4
4-羟基-5-甲基间苯二酸1-乙基酯3-甲基酯的制备
在上述反应图解中，Et为乙基；conc.H2SO4为浓硫酸；DMF为二甲基甲酰胺；MOMCI为氯甲基甲基醚；Me为甲基；PdCl2(dppf)为(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)。下文中，每个符号与上述定义相同。
a)4-羟基间苯二酸1-乙基酯
向4-羟基间苯二酸(10.0g)在乙醇(100mL)中的溶液中添加浓硫酸(3.0mL)，混合物加热回流4小时，反应溶液放置冷却到室温，并倾入到冰-水中，向其中添加碳酸氢钠，同时搅拌直到pH达到10-11，得到的沉淀固体过滤除去，向滤液中添加浓盐酸，直到pH达到2-3，沉淀固体过滤，过滤出的固体从甲醇和水(2:1，v/v)重结晶，得到标题化合物(4.53g)。
b)4-羟基间苯二酸1-乙基酯3-甲基酯
向4-羟基间苯二酸1-乙基酯(4.51g)在DMF(36mL)中的溶液中添加碘甲烷(3.66g)和碳酸氢钠(2.16g)，混合物在60℃搅拌2小时，然后放置冷却到室温。当添加水时形成的所得沉淀固体经过滤，得到标题化合物(4.20g)。
c)5-溴-4-羟基间苯二酸1-乙基酯3-甲基酯
根据参考例2步骤b)的类似方式处理4-羟基间苯二酸1-乙基酯3-甲基酯(4.51g)，得到标题化合物(4.21g)。
d)5-溴-4-甲氧基甲氧基间苯二酸1-乙基酯3-甲基酯
根据参考例2步骤c)的类似方式处理5-溴-4-羟基间苯二酸1-乙基酯3-甲基酯(4.20g)，得到标题化合物(4.36g)。
e)4-羟基-5-甲基间苯二酸1-乙基酯3-甲基酯
根据参考例3步骤a)的类似方式处理5-溴-4-甲氧基甲氧基间苯二酸1-乙基酯3-甲基酯(3.0g)，得到标题化合物(1.69g)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3)：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，2.30(3H，s)，3.98(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，8.00(1H，s)，8.42(1H，d，J＝2.2Hz)，11.45(1H，s)。
参考例5
4-羟基-3-甲基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备
在上述反应图解中，Me为甲基；conc.H2SO4为浓硫酸；NBS为N-溴代丁二酰亚胺；THF为四氢呋喃；MOMC1为氯甲基甲基醚；PdCl2(dppf)为(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)。
下文中，每个符号与上述定义相同。
a)4-羟基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯
向4-羟基-3-三氟甲基苯甲酸(395mg)在甲醇(5mL)中的溶液中添加浓硫酸(0.4mL)，混合物加热回流6小时，反应混合物放置冷却到室温，并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，并浓缩，得到标题化合物(403mg)。
b)3-溴-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯
根据参考例2步骤b)的类似方式处理4-羟基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(394mg)，得到标题化合物(412mg)。
c)3-溴-4-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯
根据参考例2步骤c)的类似方式处理3-溴-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(831mg)，得到标题化合物(905mg)。
d)4-羟基-3-甲基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯
根据参考例3步骤a)和步骤b)的类似方式处理3-溴-4-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(500mg)，得到标题化合物(157mg)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3)：2.33(3H，s)，3.91(3H，s)，5.87-5.89(1H，m)，8.02(1H，s)，8.08(1H，s)。
参考例6
3-乙氧基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
在上述反应图解中，NBS为N-溴代丁二酰亚胺；THF为四氢呋喃；Me为甲基；DMF为二甲基甲酰胺；和conc.H2SO4为浓硫酸。下文中，每个符号与上述定义相同。
a)3-溴-5-乙氧基-4-羟基苯甲醛
根据参考例2步骤b)的类似方式处理3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(5.0g)，得到标题化合物(4.85g)。
b)3-乙氧基-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛
在冰冷却下向氢化钠(843mg)在THF(5mL)中的悬浮液中添加甲醇(675mg)，混合物在室温搅拌0.5小时，向其中添加在二甲基甲酰胺(10mL)中的3-溴-5-乙氧基-4-羟基苯甲醛(1.29g)和氯化铜(I)(31mg)，混合物在120℃加热搅拌4小时，混合物放置冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝2：1，v/v)，得到标题化合物(630mg)。
c)3-乙氧基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸
在冰冷却下向3-乙氧基-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(578mg)、磷酸二氢钠(1.41g)和amidosulfuric acid(429mg)在二噁烷(6mL)-水(10mL)中的溶液中添加亚氯酸钠(400mg)的水溶液(3mL)，混合物在冰冷却下搅拌2小时，向其中添加盐酸，反应混合物用乙酸乙酯提取，提取物用10％的硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物(586mg)。
d)3-乙氧基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
根据参考例5步骤a)的类似方式处理3-乙氧基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸(586mg)，得到标题化合物(558mg)。
参考例7
4-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯酚的制备
在上述反应图解中，DMF为二甲基甲酰胺；iPrI为异丙基碘；Pd/C为钯碳；THF为四氢呋喃；Me为甲基.下文中，每个符号与上述定义相同。
a)5-(4-苄氧基苯基)-2H-四唑
向4-苄氧基苄腈(2.0g)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加叠氮化钠(932mg)和氯化铵(767mg)，混合物在110℃加热下搅拌过夜，然后放置冷却到室温，向其中添加1N的氢氧化钠水溶液调整pH到约10，然后用二乙醚洗涤，向水层中添加1N盐酸，得到的沉淀固体经过滤，得到标题化合物(2.29g)。
b)5-(4-苄氧基苯基)-2-异丙基-2H-四唑
在冰冷却下将5-(4-苄氧基苯基)-2H-四唑(500mg)添加到氢化钠(96mg)在二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液中。混合物在室温搅拌0.5小时，向其中添加异丙基碘(405mg)后，混合物在60℃加热下搅拌2小时，反应混合物放置冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4：1，v/v)，得到标题化合物(571mg)。
c)4-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯酚
向5-(4-苄氧基苯基)-2-异丙基-2H-四唑(521mg)在THF(5mL)-甲醇(5mL)中的溶液中添加7.5％钯-碳(60mg)，混合物在室温在氢气气氛下搅拌3.5小时，通过硅藻土垫过滤除去催化剂，滤液经过浓缩，得到标题化合物(352mg)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3)：1.70(6H，d，J＝6.4Hz)，5.09(1H，sept，J＝6.4Hz)，5.59(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，8.04(2H，d，J＝8.7Hz)。
参考例8
2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基烟酸的制备
在上述反应图解中，BnOH为苄基醇；DMAP为4-二甲基氨基吡啶；WSC为1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；DMF为二甲基甲酰胺；Pd(PPh3)4为四(三苯基膦)钯(0)；Pd/C为钯-碳；THF为四氢呋喃；Me为甲基；Et为乙基。下文中，每个符号与上述定义相同。
a)2-氯-6-甲基烟酸苄酯
向2-氯-6-甲基烟酸(3.0g)、苄基醇(2.27g)、4-二甲基氨基吡啶(2.56g)在DMF(10mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)盐酸盐(4.02g)，混合物在室温搅拌过夜，反应混合物用乙酸乙酯稀释，连续地用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4：1，v/v)，得到标题化合物(3.6g)。
b)2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基烟酸苄酯
用参考例1步骤b)的类似方式处理2-氯-6-甲基烟酸苄酯(1.0g)和4-甲氧基羰基苯基硼酸(722mg)，得到标题化合物(1.13g)。
c)2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基烟酸
根据参考例7步骤c)的类似方式处理2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基烟酸苄酯(1.12g)，得到标题化合物(821mg)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3)：2.66(3H，s)，3.93(3H，s)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)，8.07(2H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，d，J＝8.3Hz)。
参考例9
4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯的制备
在上述反应图解中，NIS为N-碘代琥珀酰亚胺；conc.H2SO4为浓硫酸；MOMC1为氯甲基甲基醚；iPr2NET为二异丙基乙胺；Me为甲基；THF为四氢呋喃；Pd(PPh3)4为四(三苯基膦)钯(0)。下文中，每个符号与上述定义相同。
a)4-羟基-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(6.17g)，混合物搅拌1小时，过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(9.60g)。
b)3-碘-5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯
在冰冷却下向4-羟基-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4.6g)在氯仿(30mL)中的溶液中连续地添加二异丙基乙胺(3.88g)和氯甲基甲基醚(1.88g)，混合物在室温搅拌1小时，反应溶液连续地用乙酸乙酯、1N盐酸、水、和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:1，v/v)，得到标题化合物(2.70g)。
c)3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯
向3-碘-5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(700mg)在THF(7mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(115mg)和2M二甲基锌/THF溶液(1.20mL)，混合物在80℃搅拌30分钟，反应溶液用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、水、和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(767mg)，为粗的纯化产物，为淡黄色油状物。
d)4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯
向3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(650mg)在THF(5mL)中的溶液中添加6N-盐酸(5mL)，混合物在室温搅拌1小时，反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1，v/v)，得到标题化合物(365mg)。
1H-NMR(δ，300MHz CDCl3)：2.27(3H，s)，3.88(3H，s)，3.93(3H，s)，6.05(1H，s)，7.41(1H，d，J＝1.8Hz)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)。
参考例10
4-羟基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备
在上述反应图解中，DMF为二甲基甲酰胺，THF为四氢呋喃.下文中，每个符号与上述定义相同。
a)3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯
向3-碘-5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(500mg)在DMF(5mL)中的溶液中添加碘化铜(I)(135mg)和氟代磺酰基(二氟)乙酸甲酯(409mg)，混合物在120℃搅拌2小时，反应温度进一步升温到140℃，然后搅拌15分钟，反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和硫代硫酸钠、水、和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(453mg)，为粗的纯化产物，为褐色油状物。
b)4-羟基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯
向3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(453mg)在THF(4mL)中的溶液中添加6N-盐酸(4mL)，混合物在室温搅拌30分钟，反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1-3:1，v/v)，得到标题化合物(186mg)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3)：3.92(3H，s)，4.01(3H，s)，6.50(1H，s)，7.69(1H，d，J＝1.7Hz)，7.91(1H，d，J＝1.7Hz)。
参考例11
4-羟基-5-甲基间苯二酸二甲基酯的制备
在上述反应图解中，conc.H2SO4为浓硫酸；Me为甲基；NBS为N-溴代丁二酰亚胺；THF为四氢呋喃；和Pd(dppf)Cl2为(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)。下文中，每个符号与上述定义相同。
a)4-羟基间苯二酸二甲基酯
向4-羟基间苯二酸(16.0g)在甲醇(150mL)中的溶液中添加浓硫酸(5mL)，混合物加热回流22小时，然后，反应溶液放置冷却到室温，用水(150mL)稀释，添加碳酸氢钠(15g)，得到的沉淀物经过过滤，连续地用水/甲醇(1:1，v/v)(150mL)和水洗涤，并干燥，得到标题化合物(17.45g)。
b)5-溴-4-羟基间苯二酸二甲基酯
在冰冷却下向4-羟基间苯二酸二甲酯(10.51g)在THF(100mL)中的溶液中添加N-溴代丁二酰亚胺(9.34g)，混合物在室温搅拌2小时，向反应溶液中连续地添加水(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，得到的沉淀物经过过滤，连续地用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥，得到标题化合物(12.5g)。
c)5-溴-4-甲氧基甲氧基间苯二酸二甲基酯
在冰冷却下向5-溴-4-羟基间苯二酸二甲基酯(12.3g)在氯仿(130mL)中的溶液中连续地添加二异丙基乙胺(8.24g)和甲氧基氯甲烷(4.11g)，混合物在室温搅拌过夜，反应溶液用1N盐酸、水、和饱和盐水连续地洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝5:1，v/v)，得到标题化合物(8.52g)。
d)4-羟基-5-甲基间苯二酸二甲基酯
向5-溴-4-甲氧基甲氧基间苯二酸二甲酯(6.00g)在二噁烷(60mL)中的溶液中添加[1，1’双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(1:1)(600mg)和1M二甲基锌/己烷溶液(20mL)，混合物在120℃加热下搅拌5.5小时，反应溶液放置冷却到室温，向其中滴加1M盐酸(40mL)，反应溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释后，通过硅藻土垫过滤除去不溶性物质，分离有机层，连续地用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1，v/v)，得到标题化合物(2.97g)。
1H-NMR(δ，300MHz，CDCl3)：2.30(3H，s)，3.90(3H，s)，3.98(3H，s)，8.00(1H，d，J＝2.3Hz)，8.42(1H，d，J＝2.3Hz)，11.46(1H，s)。
实施例1-1
3-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酸苯基酯(化合物1-1)
a)5-碘-2-硝基苯甲酸
将硫酸(40mL)倾入到水(240mL)中，溶液冷却到0℃后，添加5-氨基-2-硝基苯甲酸(23.6g)，然后进一步向其中添加磷酸(200mL)，在冷却到10℃后，在15分钟内向其中滴加亚硝酸钠(9.2g)的水溶液(20mL)。混合物在室温搅拌1小时并过滤通过硅藻土垫。将滤液滴加到碘化钾(30g)的水溶液(400mL)中，混合物在室温搅拌过夜后，得到的沉淀固体经过过滤，得到标题化合物(30.0g)。
b)5-碘-N，N-二甲基-2-硝基苯甲酰胺
5-碘-2-硝基苯甲酸(15.5g)溶于氯仿(30mL)中，在0℃向其中添加草酰氯(13.4g)，然后进一步添加DMF(二甲基甲酰胺)(0.1mL)，混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，在添加甲苯到残余物中后，混合物进一步浓缩，在搅拌和冰冷去下向浓缩的残余物在乙酸乙酯(60mL)中的溶液中滴加二甲胺(7.5mL)的50％(w/w)水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和甲苯(60mL)的混合溶液。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并浓缩，得到标题化合物(15.3g)。
c)3-(3-二甲基氨基甲酰基-4-硝基苯基)丙酸乙酯
5-碘-N，N-二甲基-2-硝基苯甲酰胺(2.00g)溶于四氢呋喃(20mL)中，向其中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.128g)，在冷却到0℃后，向其中滴加0.5M的3-乙氧基-3-氧代丙基溴化锌溶液(22.5mL)，混合物在室温搅拌过夜，反应溶液经过浓缩，溶于乙酸乙酯(100mL)中，连续地用1N盐酸(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥。混合物进一步通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝3：2，v/v)，得到标题化合物(1.52g)，为褐色油状物。
d)3-(4-氨基-3-二甲基氨基甲酰基苯基)丙酸乙酯
3-(3-二甲基氨基甲酰基-4-硝基苯基)丙酸乙酯(1.52g)溶于THF(四氢呋喃)(15mL)和乙醇(15mL)的混合溶液中，向其中添加7.5％(w/w)钯-碳(300mg)，然后在常压下在氢气氛下搅拌过夜，反应溶液通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到标题化合物(0.950g)，为淡黄色油状物。
e)3-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
3-(4-氨基-3-二甲基氨基甲酰基苯基)丙酸乙酯(1.52g)溶于乙酸乙酯(10mL)，向其中添加三甲胺(533mg)，在冷却到0℃后，向其中添加4’-三氟甲基联苯基-2-羰基氯(从相应的羧酸0.529g合成得到)，混合物在室温搅拌过夜，在过滤掉不溶性物质后，滤液经过浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝3：2，v/v)，得到标题化合物(0.843g).
f)3-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酸
3-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯(0.843g)溶于乙醇(4mL)，向其中添加4N的氢氧化钠的水溶液(1mL)，混合物在室温搅拌2小时，浓缩，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯提取，提取物用水洗涤并浓缩，得到标题化合物(0.740g)，为无色固体。
g)3-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酸苯基酯
4-二甲基氨基吡啶(30mg)、苯酚(23mg)和3-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丙酸(100mg)溶于丙酮(1mL)，在添加WSC盐酸盐(50mg)后，混合物在室温搅拌1天，反应混合物经过浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:1，v/v)，得到标题化合物(化合物1-1)(0.088g)，为无色固体。
实施例1-2
4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酸4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基酯(化合物1-2)
a)4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯酚
向4-羟基苯甲酸(1.0g)在甲苯和THF(甲苯:THF＝2:1，v/v)的混合溶液(15mL)中的混合溶液中添加羰基二咪唑(1.29g)，混合物在室温搅拌1小时，然后向其中添加N-羟基乙酰胺(644mg)，混合物进一步在150℃加热回流2小时，反应溶液放置冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，连续地用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝1:1，v/v)，得到标题化合物(132mg)。
b)4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酸4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基酯
4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯酚(64mg)和4-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}丁酸(200mg)(分别以实施例1-1的类似方式合成得到)根据实施例1-1步骤g)的类似方式(WSC缩合)进行处理，得到标题化合物(化合物1-2)(112mg)。
实施例1-3到1-116
如表1-24中所示的实施例1-3到1-116的化合物根据生产方法1或实施例1-1的类似方式获得。这些化合物和实施例1-1到1-2的那些的结构和NMR数据如表1-24中所示。在下表中，实施例1-3到1-116的化合物分别对应于化合物1-3到1-116。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
实施例2-1
4-[2-({3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苄基}甲基氨基)乙酰氧基]苯甲酸甲酯(化合物2-1)
a)4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸(2-二甲基氨基甲酰基-4-乙烯基苯基)酰胺
向4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸(2-二甲基氨基甲酰基-4-碘苯基)酰胺(1.32g)在甲苯(15mL)中的溶液中添加三丁基乙烯基锡(935mg)和四三苯基膦钯(0)(142mg)，混合物在140℃加热下搅拌1.5小时，反应溶液放置冷却到室温，并真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝2:1，v/v)，得到标题化合物(783mg)。
b)4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸(2-二甲基氨基甲酰基-4-甲酰基苯基)酰胺
向4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸(2-二甲基氨基甲酰基-4-乙烯基苯基)酰胺(774mg)在丙酮(10mL)-水(10mL)中的混合溶液中添加四氧化锇(10％(w/w)微球；449mg)和偏高碘酸钠(944mg)，混合物在室温搅拌4小时，并通过硅藻土垫过滤，滤液经过真空浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，连续地用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:2，v/v)，得到标题化合物(570mg)。
c)({3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苄基}甲基氨基)乙酸甲酯.
向4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸(2-二甲基氨基甲酰基-4-甲酰基苯基)酰胺(137mg)和N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐(45mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(97mg)，混合物在室温搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释，连续地用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝100:1，v/v)，得到标题化合物(120mg)。
d)({3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苄基}甲基氨基)乙酸
向({3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苄基}甲基氨基)乙酸甲酯(120mg)在THF(1mL)-甲醇(3mL)中的混合溶液中添加4N氢氧化钠水溶液(0.2mL)，混合物在50℃加热下搅拌2小时，放置冷却到室温，并真空浓缩，向残余物中添加水后，在冰冷却下向水溶液中分份添加1N盐酸调整pH到6-7，然后用乙酸乙酯提取四次，提取物用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(110mg)。
e)4-[2-({3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苄基}甲基氨基)乙酰氧基]苯甲酸甲酯
根据实施例1-1步骤g)的类似方式处理{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苄基}甲基氨基)乙酸(107mg)，得到标题化合物(化合物2-1)(62mg)。
获得的化合物的结构和NMR数据如表25所示。
表25
实施例3-1
1-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸4-甲氧基羰基苯基酯(化合物3-1)
a)5-氯-N，N-二甲基-2-硝基苯甲酰胺
向5-硝基-2-氯苯甲酸(1g)，1-羟基苯并三唑一水和物(1.14g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基吡啶基)碳二亚胺盐酸盐(1.42g)在N，N’-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加二甲胺盐酸盐(0.61g)和三乙胺(1mL)，混合物搅拌一天一夜，然后添加水，反应溶液用乙酸乙酯提取，提取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩，得到标题化合物(1.13g)。
b)1-(3-二甲基氨基甲酰基-4-硝基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯
5-氯-N，N-二甲基-2-硝基苯甲酰胺(1.131g)、4-哌啶羧酸乙酯(0.77mL)和碳酸钾(1.4g)在N，N’-二甲基甲酰胺(20mL)中在100℃反应2小时，向反应溶液中添加水，混合物用乙酸乙酯提取，提取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并浓缩，得到标题化合物(1.578g)。
c)1-(4-氨基-3-二甲基氨基甲酰基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯
1-(3-二甲基氨基甲酰基-4-硝基苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯(1.578g)溶于四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)，向溶液中添加7.5％(w/w)钯-碳(0.316g)后，混合物在常压在氢气氛下搅拌5小时，反应溶液通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到标题化合物，其直接用于后面的反应中而无需分离。
d)1-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸乙酯
1-(4-氨基-3-二甲基氨基甲酰基苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯溶于甲苯(5mL)，向其中添加三乙胺(1.87mL)，将溶液冷却到0℃，并向其中添加4’-三氟甲基联苯基-2-羰基氯(从相应的羧酸合成得到，1.44g)，混合物在室温搅拌过夜，过滤除去不溶性物质，在过滤除去不溶性物质后，滤液经过浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(丙酮：己烷＝5:1，v/v)，得到标题化合物(1.287g)。
e)1-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸
1-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶—4-羧酸乙酯溶于甲醇(5mL)，向其中添加4N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，溶液在室温搅拌2小时，浓缩，用1N盐酸酸化，得到的沉淀固体经过过滤并用水洗涤，得到标题化合物(1.064g)。
f)1-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸4-甲氧基羰基苯基酯
4-二甲基氨基吡啶(59mg)、4-甲氧基羰基苯酚酯(56mg)和1-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸(200mg)溶于丙酮(3mL)，在添加WSC盐酸盐(85mg)后，混合物在室温搅拌1天，反应混合物经过浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(丙酮：己烷＝5:1-3:1，v/v)，得到标题化合物(化合物3-1)(0.124g)。
实施例3-2
1-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸2-氟-4-甲氧基羰基苯基酯(化合物3-2)
3-氟-4-甲氧基羰基苯酚酯代替4-甲氧基羰基苯酚酯，进行实施例3-1的类似反应，得到1-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]苯基}哌啶-4-羧酸2-氟-4-甲氧基羰基苯基酯(化合物3-2)。
实施例3-1到3-2中得到的化合物的结构和NMR数据如表26中所示。
表26
实施例4-1
3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯(化合物4-1)
a)4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-硝基苯基)丁酸
根据实施例1-1步骤f)的类似步骤(水解)处理4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-硝基苯基)丁酸乙酯(1.5g)，得到标题化合物(1.37g)。
b)4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-硝基苯基)丁酸苄基酯
向4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-硝基苯基)丁酸(1.37g)在DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(880mg)和苄基溴(922mg)，混合物在60℃加热下搅拌3.5小时，然后放置冷却到室温，在添加水后，混合物用乙酸乙酯提取，提取物用水和饱和盐水连续地洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:1，v/v)，得到标题化合物(1.39g)。
c)4-(4-氨基-3-二甲基氨基甲酰基苯基)丁酸苄基酯
向4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-硝基苯基)丁酸苄基酯(1.39g)在THF(5mL)、乙醇(15mL)和水(5mL)的混合溶液中添加氯化铵(1.0g)，加热到100℃后，向其中添加两次的铁(838mg)，混合物进一步加热回流1.5小时，放置冷却到室温，通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，连续地用饱和的碳酸氢钠、水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物(1.14g)。
d)4-{3-[4-(3-苄氧基羰基丙基)-2-二甲基氨基甲酰基苯基氨基甲酰基]-6-甲基吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
在冰冷却下向2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基烟酸(322mg)和DMF(一滴)在氯仿(3mL)中的溶液中添加草酰氯(0.21mL)，混合物继续搅拌1小时，然后浓缩，残余物用氯仿稀释并在冰冷却下将其缓慢地滴加到4-(4-氨基-3-二甲基氨基甲酰基苯基)丁酸苄基酯(400mg)和三乙胺(273mg)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中，混合物在室温搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:丙酮＝2:1，v/v)，得到标题化合物(582mg)。
e)4-{3-[4-(3-羧基丙基)-2-二甲基氨基甲酰基苯基氨基甲酰基]-6-甲基吡啶-2-基}苯甲酸甲酯
根据参考例7步骤c)的类似方式处理4-{3-[4-(3-苄氧基羰基丙基)-2-二甲基氨基甲酰基苯基氨基甲酰基]-6-甲基吡啶-2-基]苯甲酸甲酯(579mg)，得到标题化合物(507mg)。
f)3-氯-4-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-{[2-(4-甲氧基羰基苯基)-6-甲基吡啶-3-羰基]氨基}苯基)丁氧基]-5-甲基苯甲酸甲酯
根据实施例1-1步骤g)的类似方式处理4-{3-[4-(3-羧基丙基)-2-二甲基氨基甲酰基苯基氨基甲酰基]-6-甲基吡啶-2-基}苯甲酸甲酯(1.0g)和3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(390mg)，得到标题化合物(化合物4-1)(1.24g)。
实施例4-2到4-4
根据生产方法4或实施例4实施例4-1的类似方式获得表27中所示的实施例4-2到4-4的化合物。实施例4-1到4-4的结构和NMR数据如表27所示。在下表中，实施例4-2到4-4的化合物分别对应于化合物4-2到4-4。
表27
试验例1
脂质体内甘油三酯(TG)转运活性的MTP抑制试验
得自人小肠微粒体的微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)(由TissueTransforming Technologies，Inc.生产)以如下所述的方式纯化。在约4℃，人小肠微粒体相对于10mM的磷酸盐缓冲液(300mL，pH6.8)透析两次约2小时，再次透析不到12小时。渗析后，混合物在4℃和15,000×g离心5分钟，然后收集上清液。以上收集的上清液使用FPLC(FastPerformance Liquid Chromatography)体系，在二乙基氨基乙基(DEAE)琼脂糖凝胶的柱色谱法上纯化，并且纯化的MTP用于如下所述的试验。
根据如下所述的方式制备小单层小泡(SUV)脂质体(下文称作供体，含有0.25％(mol/mol)三油精和5％(mol/mol)心磷脂)由用14C标记的三油精和未标记的SUV脂质体构成(下文称作受体，含有0.25％(mol/mol)三油精)。
首先，为了制备供体，在氮气流下挥发含有用3H标记的磷脂酰胆碱的磷脂酰胆碱溶液，心磷脂溶液，和含有用14C标记的三油精的三油精溶液(每种溶液已经溶于适当的有机溶剂中)，或者为了制备受体，在氮气流下挥发含有用3H标记的磷脂酰胆碱的磷脂酰胆碱溶液和心磷脂溶液(每种溶液已经溶于适当的有机溶剂中)。向要乳化的物质其中添加适当量的反应缓冲液(15mM Tris-HCl缓冲液，其含有1mM EDTA.Na2、40mM NaCl和0.5％(w/v)牛血清白蛋白，pH7.4)，乳液在冰冷却下用超声处理并且在4℃和159,000×g离心2小时，得到的每份上清液用于供体或受体。
受体和供体中的各自的放射性通过液体闪烁计数器测量，使用反应缓冲液制备受体和供体的混合溶液，从而获得16,000dpm/400μL的供体由来放射性和4,000dpm/400μL的受体由来放射性。将供体和受体的400μL的混合溶液，45μL的反应缓冲液，50μL的MTP(20μg/mL)和5μL的溶于DMSO(二甲基亚砜)中的样品或5μL的DMSO混合(总量：500μL)。混合物在37℃培养1.5小时，在样品完成培养后，向上述溶液中添加DEAE纤维素(66.7％(v/v))在15mM含有1mMEDTA.Na2的Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中的1.25mL的悬浮液。混合物离心以分离供体(被吸附到DEAE纤维素上以沉淀)和受体(上清液)。通过液体闪烁计数器测量受体中的放射性。通过从DMSO组受体的放射性中减去空白组的放射性得到的值作为MTP介导的TG转运活性，将其与从样品组放射性中减去空白组的放射性得到的值进行比较。这里，空白通过添加含有250mM NaCl的10mM磷酸盐缓冲液(pH6.8)代替MTP而制备。根据以下方程式从得到的值计算抑制率(％)。
抑制率(％)＝(1-((样品组的放射性-空白组的放射性)/(DMSO组的放射性-空白组的放射性)))×100。
基于上述方程式确定50％抑制率(IC50)。
结果如表28到32中所示。在表28到32中，“+++”表示IC50值低于10nM，“++”表示IC50值为10nM到低于100nM，“+”表示IC50值为100nM到1000nM。
试验例2
在肝S9中的代谢稳定性试验
将人肝S9(最终浓度：2mg蛋白/mL)悬浮在100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4，含有β-烟酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸：1.3mM，D-葡萄糖-6-磷酸酯：3.3mM，氯化镁：3.3mM，葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶：0.4U/mL)。悬浮液与溶于DMSO中的样品的溶液混合。溶液在37℃培养0、10和60分钟，向其中添加含有甲酸(最终浓度：0.1％)的乙腈。溶液离心，通过高效液相色谱法/质谱法(LC/MS)确定上清液中的样品(无变化形式)的浓度。基于获得的数据，根据以下方程式计算保留率(％)。
保留率(％)＝培养后0、10、或60分钟的样品量/培养后在0时间的样品量×100。
试验例3
血浆中的代谢稳定性试验
将溶于DMSO中的样品添加到人或动物(小鼠和仓鼠)的血浆中。溶液在37℃培养0、10和60分钟，向其中添加含有甲酸(最终浓度：0.1％)的乙腈。溶液离心，通过高效液相色谱法/质谱法(LC/MS)确定上清液中的样品(无变化形式)的浓度。基于获得的数据，根据以下方程式计算保留率(％)。
保留率(％)＝培养后0、10、或60分钟的样品量/培养后在0时间的样品量×100。
关于本发明实施例中获得的化合物(化合物1-1到1-115、2-1、3-1、3-2、和4-1到4-4)，在人肝S9和血浆中的保留率结果如表28-32中所示。
在表中，通过如下所述的在缓冲液(pH7.4)中的稳定性试验测定Buf.保留率。
缓冲液(pH7.4)中的稳定性试验
将溶于DMSO中的样品与7:3(v/v)的100mM磷酸钾缓冲液和乙腈的混合溶液混合。混合物在37℃培养0、10和60分钟，向其中添加含有甲酸(最终浓度：0.1％)的乙腈。溶液离心，通过高效液相色谱法/质谱法(LC/MS)确定上清液中的样品(无变化形式)的浓度。基于获得的数据，根据以下方程式计算Buf.保留率(％)。
Buf.保留率(％)＝培养后0、10、或60分钟的样品量/培养后在0时间的样品量×100。
表28
| 化合物编号 | 人肠MTP(IC50(nM)) | 在人肝S9中的保留率(％/10min) | 在人肝S9中的保留率(％/60min) | 在人血浆中的保留率(％/10min) | 在人血浆中的保留率(％/60min) | Buf.保留率(％/10min) | Buf.保留率(％/60min) |
| 1-1 | ++ | 0 | 0 | 80 | 40 | 101 | 104 |
| 1-2 | +++ | 0 | 0 | 20 | 0 | 98 | 97 |
| 1-3 | + | 0 | 0 | 58 | 5 | 101 | 98 |
| 1-4 | + | 0 | 0 | 57 | 5 | 99 | 95 |
| 1-5 | +++ | 0 | 0 | 11 | 0 | 100 | 101 |
| 1-6 | +++ | 0 | 0 | 53 | 0 | 102 | 102 |
| 1-7 | +++ | 0 | 0 | 60 | 0 | 98 | 98 |
| 1-8 | +++ | 0 | 0 | 71 | 12 | 99 | 98 |
| 1-9 | +++ | 0 | 0 | 34 | 0 | 94 | 97 |
| 1-10 | +++ | 0 | 0 | 0 | 0 | 101 | 98 |
| 1-11 | +++ | 0 | 0 | 0 | 0 | 99 | 99 |
| 1-12 | +++ | 0 | 0 | 10 | 0 | 100 | 103 |
| 1-13 | +++ | 0 | 0 | 24 | 0 | 95 | 97 |
| 1-14 | +++ | 2 | 0 | 43 | 0 | 101 | 104 |
| 1-15 | +++ | 4 | 0 | 42 | 0 | 98 | 100 |
| 1-16 | +++ | 2 | 0 | 3 | 0 | 98 | 103 |
| 1-17 | ++ | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 105 |
| 1-18 | +++ | 0 | 0 | 0 | 0 | 101 | 98 |
| 1-19 | ++ | 0 | 0 | 0 | 0 | 107 | 100 |
| 1-20 | ++ | 0 | 0 | 0 | 0 | 102 | 99 |
| 1-21 | ++ | 0 | 0 | 0 | 0 | 104 | 103 |
| 1-22 | ++ | 0 | 0 | 8 | 0 | 96 | 98 |
| 1-23 | ++ | 0 | 0 | 21 | 0 | 99 | 99 |
| 1-24 | +++ | 10 | 6 | 9 | 4 | 95 | 95 |
| 1-25 | + | 4 | 0 | 89 | 59 | 99 | 101 |
表29
| 化合物编号 | 人肠MTP(IC50(nM)) | 在人肝S9中的保留率(％/10min) | 在人肝S9中的保留率(％/60min) | 在人血浆中的保留率(％/10min) | 在人血浆中的保留率(％/60min) | Buf.保留率(％/10min) | Buf.保留率(％/60min) |
| 1-26 | ++ | 0 | 0 | 23 | 0 | 99 | 102 |
| 1-27 | ++ | 0 | 0 | 10 | 0 | 97 | 102 |
| 1-28 | +++ | 0 | 0 | 0 | 0 | 101 | 102 |
| 1-29 | +++ | 1 | 0 | 41 | 0 | 98 | 98 |
| 1-30 | ++ | 0 | 0 | 0 | 0 | 99 | 99 |
| 1-31 | ++ | 0 | 0 | 26 | 0 | 101 | 102 |
| 1-32 | + | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 97 |
| 1-33 | +++ | 0 | 0 | 0 | 0 | 98 | 102 |
| 1-34 | +++ | 16 | 4 | 52 | 0 | 98 | 103 |
| 1-35 | +++ | 5 | 0 | 43 | 0 | 100 | 105 |
| 1-36 | +++ | 3 | 0 | 0 | 0 | 100 | 103 |
| 1-37 | +++ | 37 | 11 | 0 | 0 | 99 | 99 |
| 1-38 | ++ | 11 | 2 | 0 | 0 | 101 | 102 |
| 1-39 | +++ | 5 | 2 | 0 | 0 | 98 | 104 |
| 1-40 | +++ | 5 | 0 | 0 | 0 | 100 | 102 |
| 1-41 | +++ | 4 | 0 | 37 | 0 | 103 | 106 |
| 1-42 | +++ | 5 | 0 | 52 | 0 | 103 | 103 |
| 1-43 | +++ | 4 | 2 | 13 | 0 | 101 | 103 |
| 1-44 | +++ | 12 | 4 | 13 | 0 | 99 | 100 |
| 1-45 | +++ | 12 | 2 | 89 | 48 | 101 | 102 |
| 1-46 | +++ | 5 | 2 | 39 | 0 | 99 | 102 |
| 1-47 | +++ | 14 | 0 | 0 | 0 | 96 | 97 |
| 1-48 | +++ | 16 | 6 | 0 | 0 | 99 | 97 |
| 1-49 | +++ | 6 | 1 | 0 | 0 | 100 | 100 |
| 1-50 | +++ | 7 | 2 | 0 | 0 | 97 | 103 |
表30
| 化合物编号 | 人肠MTP(IC50(nM)) | 在人肝S9中的保留率(％/10min) | 在人肝S9中的保留率(％/60min) | 在人血浆中的保留率(％/10min) | 在人血浆中的保留率(％/60min) | Buf.保留率(％/10min) | Buf.保留率(％/60min) |
| 1-51 | +++ | 8 | 3 | 23 | 0 | 98 | 101 |
| 1-52 | +++ | 13 | 4 | 12 | 0 | 100 | 101 |
| 1-53 | +++ | 5 | 2 | 3 | 3 | 100 | 106 |
| 1-54 | +++ | 10 | 2 | 0 | 0 | 97 | 105 |
| 1-55 | +++ | ||||||
| 1-56 | +++ | ||||||
| 1-57 | +++ | ||||||
| 1-58 | +++ | ||||||
| 1-59 | +++ | ||||||
| 1-60 | +++ | ||||||
| 1-61 | +++ | ||||||
| 1-62 | +++ | ||||||
| 1-63 | +++ | ||||||
| 1-64 | +++ | 21 | 4 | 98 | 93 | 100 | 101 |
| 1-65 | +++ | 8 | 0 | 98 | 94 | 104 | 104 |
| 1-66 | +++ | 3 | 0 | 67 | 8 | 101 | 103 |
| 1-67 | +++ | 3 | 0 | 77 | 17 | 103 | 105 |
| 1-68 | +++ | 11 | 3 | 77 | 18 | 101 | 103 |
| 1-69 | ++ | 0 | 0 | 70 | 11 | 101 | 106 |
| 1-70 | +++ | 0 | 0 | 0 | 0 | 101 | 104 |
| 1-71 | +++ | 0 | 0 | 53 | 0 | 102 | 105 |
| 1-72 | +++ | 4 | 0 | 0 | 0 | 113 | 112 |
| 1-73 | +++ | 10 | 0 | 78 | 19 | 101 | 101 |
| 1-74 | +++ | 24 | 9 | 77 | 19 | 102 | 101 |
| 1-75 | +++ | 23 | 3 | 0 | 0 | 113 | 124 |
表31
| 化合物编号 | 人肠MTP(IC50(nM)) | 在人肝S9中的保留率(％/10min) | 在人肝S9中的保留率(％/60min) | 在人血浆中的保留率(％/10min) | 在人血浆中的保留率(％/60min) | Buf.保留率(％/10min) | Buf.保留率(％/60min) |
| 1-76 | +++ | 5 | 2 | 50 | 1 | 99 | 100 |
| 1-77 | +++ | 0 | 0 | 59 | 2 | 99 | 100 |
| 1-78 | +++ | 10 | 2 | 51 | 2 | 97 | 97 |
| 1-79 | +++ | 20 | 4 | 0 | 0 | 96 | 95 |
| 1-80 | +++ | 5 | 0 | 4 | 0 | 100 | 101 |
| 1-81 | +++ | 4 | 1 | 51 | 2 | 99 | 97 |
| 1-82 | +++ | 0 | 0 | 17 | 0 | 100 | 103 |
| 1-83 | +++ | 0 | 0 | 39 | 0 | 99 | 99 |
| 1-84 | +++ | 1 | 0 | 21 | 0 | 99 | 101 |
| 1-85 | +++ | 0 | 0 | 61 | 4 | 103 | 102 |
| 1-86 | +++ | 0 | 0 | 40 | 0 | 99 | 103 |
| 1-87 | +++ | 11 | 2 | 60 | 2 | 100 | 104 |
| 1-88 | +++ | 0 | 0 | 39 | 0 | 102 | 101 |
| 1-89 | +++ | 6 | 3 | 49 | 0 | 102 | 104 |
| 1-90 | +++ | 7 | 0 | 50 | 0 | 102 | 103 |
| 1-91 | +++ | 0 | 0 | 31 | 0 | 100 | 105 |
| 1-92 | +++ | 0 | 0 | 71 | 6 | 102 | 107 |
| 1-93 | +++ | 4 | 0 | 52 | 0 | 107 | 109 |
| 1-94 | +++ | 0 | 0 | 41 | 9 | 99 | 102 |
| 1-95 | +++ | 0 | 0 | 82 | 29 | 103 | 102 |
| 1-96 | +++ | 15 | 7 | 0 | 0 | 100 | 109 |
| 1-97 | +++ | 13 | 7 | 49 | 0 | 100 | 104 |
| 1-98 | +++ | 6 | 0 | 5 | 0 | 101 | 99 |
| 1-99 | +++ | 6 | 0 | 5 | 0 | 98 | 99 |
| 1-100 | +++ | 0 | 0 | 12 | 0 | 102 | 102 |
表32
| 化合物编号 | 人肠MTP(IC50(nM)) | 在人肝S9中的保留率(％/10min) | 在人肝S9中的保留率(％/60min) | 在人血浆中的保留率(％/10min) | 在人血浆中的保留率(％/60min) | Buf.保留率(％/10min) | Buf.保留率(％/60min) |
| 1-101 | +++ | 3 | 0 | 42 | 0 | 100 | 103 |
| 1-102 | +++ | 0 | 0 | 46 | 0 | 98 | 101 |
| 1-103 | +++ | 48 | 12 | 99 | 55 | 105 | 111 |
| 1-104 | +++ | 14 | 5 | 78 | 17 | 101 | 96 |
| 1-105 | +++ | 3 | 0 | 84 | 43 | 101 | 101 |
| 1-106 | +++ | 13 | 0 | 49 | 0 | 98 | 99 |
| 1-107 | +++ | 11 | 3 | 63 | 2 | 98 | 99 |
| 1-108 | +++ | 25 | 5 | 89 | 17 | 98 | 98 |
| 1-109 | +++ | 0 | 0 | 50 | 3 | 99 | 99 |
| 1-110 | +++ | 5 | 0 | 26 | 0 | 99 | 102 |
| 1-111 | +++ | 41 | 3 | 30 | 0 | 99 | 99 |
| 1-112 | +++ | 27 | 8 | 48 | 0 | 99 | 100 |
| 1-113 | +++ | 8 | 2 | 1 | 0 | 103 | 104 |
| 1-114 | +++ | 14 | 3 | 2 | 0 | 104 | 108 |
| 1-115 | +++ | 0 | 0 | 85 | 40 | 98 | 98 |
| 2-1 | ++ | 0 | 0 | 47 | 0 | 95 | 95 |
| 3-1 | ++ | 2 | 0 | 63 | 6 | 98 | 102 |
| 3-2 | ++ | 2 | 0 | 24 | 0 | 94 | 97 |
| 4-1 | +++ | 0 | 0 | 25 | 0 | 99 | 101 |
| 4-2 | +++ | 2 | 0 | 34 | 0 | 98 | 97 |
| 4-3 | +++ | 1 | 0 | 0 | 0 | 101 | 102 |
| 4-4 | +++ | 4 | 0 | 0 | 0 | 99 | 97 |
从上述试验例1(脂质体内甘油三酯(TG)转运活性的MTP抑制试验)显而易见，本发明的新型化合物及其可药用盐具有优异的MTP抑制活性。另外，从试验例2(在肝S9中的代谢稳定性试验)显而易见，本发明的新型化合物及其可药用盐即使有少量活性化合物已经到达肝脏后也迅速被代谢掉。而且，从试验例3(在血浆中的代谢稳定性试验)显而易见，本发明的新型化合物及其可药用盐在血浆中迅速被代谢掉。
从上述结果可知，可以理解本发明的新型化合物及其可药用盐可以抑制脂类在小肠内的吸收。另外，那些结果显示化合物在血浆或肝脏中迅速地代谢掉，从而本发明的化合物不抑制肝脏中的MTP，而是选择性地抑制小肠内的MTP。
因此，本发明新型化合物及其可药用盐对小肠内MTP活性的选择性抑制可以降低脂类吸收，这使得能够控制血液中甘油三酯、胆固醇、和脂蛋白如LDL等或控制细胞中的脂类。另外，因为本发明的新型化合物及其可药用盐不影响肝脏MTP，在肝脏内不发生甘油三酯的积聚。因此，可预期抑制作为副作用的脂肪肝的产生。因此，本发明的新型化合物及其可药用盐可以说是，它们是没有副作用的新型MTP抑制剂，那就是说，它们是用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病、或高血压的药剂，和进一步用于治疗或预防胰腺炎、高胆固醇血症、高甘油三酯血症等的药剂。它们基本上仅仅抑制小肠内的MTP，因为它们同常规的MTP抑制剂相比更迅速地消失。
制剂1(胶囊的制备)
1)化合物1-1 30mg
2)细粉碎的纤维素 10mg
3)乳糖 19mg
4)硬脂酸镁 1mg
1)、2)、(3)和(4)混合并将该混合物填充到胶囊中。
制剂2(胶囊制剂)
使用化合物1-2到1-123、化合物2-1、化合物3-1到3-2或4-1到4-4代替化合物1-1，根据制剂1的类似方式制备胶囊制剂。
制剂3(片剂的制备)
1)化合物1-1 30g
2)乳糖 50g
3)玉米淀粉 15g
4)羧甲基纤维素钙 44g
5)硬脂酸镁 1g
将1)、2)、和3)和30g的4)的总量与水混炼，真空干燥，过筛得到粒状粉末。将14g的4)和1g的5)与粒状粉末混合，将混合物经历制片机进行压片。以这种方式，获得每一片剂中含有30mg实施例1的化合物的1,000个片剂。
制剂4(片剂制剂)
使用化合物1-2到1-123、化合物2-1、化合物3-1到3-2或4-1到4-4代替化合物1-1，根据制剂3的类似方式制备片剂制剂。
工业实用性
本发明可用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病或高血压，另外用于治疗或预防胰腺炎、高胆固醇血症、高甘油三酯血症等。
Claims (20)
1.一种由下式表示的酯化合物或其可药用盐：
2.一种由下式表示的酯化合物或其可药用盐：
3.一种由下式表示的酯化合物或其可药用盐：
4.一种由下式表示的酯化合物或其可药用盐：
5.一种由下式表示的酯化合物或其可药用盐：
6.包括权利要求1至5中任一项所述的酯化合物或其可药用盐的药物组合物。
7.作为选自高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病、和高血压的疾病的治疗剂或预防剂的药物组合物，其包括权利要求1至5中任一项所述的酯化合物或其可药用盐。
8.微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂，包括权利要求1至5中任一项所述的酯化合物或其可药用盐。
9.降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL、和脱脂蛋白B的血脂参数的药剂，包括权利要求1至5中任一项所述的酯化合物或其可药用盐。
10.包括权利要求6或7所述的药物组合物和与其有关的记载物的医药包装，该记载物指出该药物组合物可以或应当用于治疗或预防选自高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病和高血压的疾病。
11.上述权利要求1至5中任一项所述的酯化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病和高血压的药物中的应用。
12.上述权利要求1至5中任一项所述的酯化合物或其可药用盐在制备用于抑制微粒体甘油三酯转运蛋白的药物中的应用。
13.上述权利要求1至5中任一项所述的酯化合物或其可药用盐在制备用于降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL、和脱脂蛋白B的血脂参数的药物中的应用，
14.与选自以下的药物组合使用的权利要求6或7的药物组合物：(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂，和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂。
15.与选自以下的药物组合使用的权利要求8的微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂：(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂，和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂，
16.与选自以下的药剂组合使用的权利要求9所述的用于降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL、和脱脂蛋白B的血脂参数的药剂：(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂。
17.与选自以下的药物组合使用的包括权利要求6或7所述的药物组合物以及与其有关的记载物的医药包装，所述药物选自(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂，所述记载物指出药物组合物可以或应当用于治疗或预防选自高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病和高血压的疾病。
18.权利要求1至5中任一项所述的酯化合物或其可药用盐在制备用于与选自以下的药物组合治疗或预防选自高脂血症、动脉硬化症、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病和高血压的疾病的药物中的应用：(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂。
19.权利要求1至5中任一项所述的酯化合物或其可药用盐在制备用于与选自以下的药物组合抑制微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂的药物中的应用：(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂。
20.权利要求1至5中任一项所述的酯化合物或其可药用盐在制备用于与选自以下的药物组合降低至少一种选自甘油三酯、总胆固醇、乳糜微粒、VLDL、LDL、和脱脂蛋白B的血脂参数的药物中的应用：(1)高脂血症的治疗剂和/或预防剂，(2)肥胖症的治疗剂和/或预防剂，(3)糖尿病的治疗剂和/或预防剂和(4)高血压的治疗剂和/或预防剂。
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