CN101622229B

CN101622229B - 具有脲基和氨基羰基作为取代基的吡咯衍生物

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Publication number: CN101622229B
Application number: CN2008800062227A
Authority: CN
Inventors: 川岛健二; 榎本裕志; 石坂典子; 山本实; 工藤一弘; 村井正明; 稻叶隆明; 冈本和义
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-02-26
Filing date: 2008-02-26
Publication date: 2013-02-27
Anticipated expiration: 2028-02-26
Also published as: DK2116530T3; JP4990184B2; RU2485101C2; JP2008239614A; US20100099675A1; ES2396741T3; CN101622229A; US7977371B2; EP2116530A1; EP2116530A4; RU2009135755A; EP2116530B1; PL2116530T3; CA2678735A1; KR20090115749A; WO2008105408A1

Abstract

本发明的课题在于研究具有脲基和氨基羰基作为取代基的新型吡咯衍生物或其盐的合成及发现其衍生物或其盐的药理作用，以及发现一种通过口服给药对视网膜疾病等具有预防及/或治疗效果的药剂。通式(1)表示的化合物或其盐具有白细胞介素-6生成抑制活性及/或脉络膜血管新生抑制效果，作为与白细胞介素-6相关的疾病、眼炎症性疾病及/或视网膜疾病的预防及/或治疗剂有用。式中，环A表示苯环等；R¹表示卤原子、氢原子、低级烷基等；R2表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、低级环烷基、芳基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基等；n表示0、1、2、3等。

Description

具有脲基和氨基羰基作为取代基的吡咯衍生物

技术领域

本发明涉及一种作为药物有用的具有脲基和氨基羰基作为取代基的新型吡咯衍生物或其盐。其衍生物具有白细胞介素-6(以下，记作“IL-6”)生成抑制活性及/或脉络膜血管新生抑制效果，作为与IL-6相关的疾病、眼炎症性疾病及/或视网膜疾病的预防及/或治疗剂有用。

背景技术

IL-6是作为B细胞的分化诱导因子被发现的细胞因子，具有抗体生成系统、肝中的急性期蛋白的生物合成诱导、基于与白细胞介素-3的协同作用的造血干细胞的增殖促进等多种生理活性。

因此，只要能控制IL-6的生成，则可以预防及/或治疗由IL-6参与所引起的疾病。

作为由IL-6参与而引起的疾病，例如已知多克隆B细胞异常疾病(心脏内粘液瘤、Castleman症候群、风湿性关节炎、子宫颈癌、后天免疫缺乏症候群、酒精性肝硬化等)、淋巴系统肿瘤(多发性骨髓瘤、Lennert T细胞淋巴瘤等)、系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis)、肾细胞癌、牛皮癣等(非专利文献1)。

进而，最近人们还逐渐得知IL-6与老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑浮肿等眼炎症性疾病的关系(非专利文献2、3、4)。

另外，已知多种控制IL-6的药剂，例如专利文献1中记载了具有EP4激动作用的苯并咪唑衍生物抑制IL-6的生成，另外非专利文献5中记载了作为抗IL-6受体抗体的MRA。

另一方面，非专利文献6中记载了具有脲基作为取代基的吡咯衍生物。另外，专利文献2中记载了具有氨基羰基作为取代基的吡咯衍生物作为免疫·变应性疾病的治疗剂。但是，同时具有脲基和氨基羰基两者作为取代基的吡咯衍生物为完全未知的化合物，当然其用途也属未知。

非专利文献1：《(医学进程》附册(Journal of Clinical andExperimental Medicine，Supplement)Cytokines，Kiso kara Rinsho Oyomade(from Basic to Clinical Research)，28-35(1992)

非专利文献2：Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47，E-Abstract 905(2006)

非专利文献3：Diabetes.Res.Clin.Pract.61，93-101(2003)

非专利文献4：Ophthalmology，110，1690-1696(2003)

非专利文献5：STN Registry files CAS No.375823-41-9

非专利文献6：J.Chem.Soc.Perkin Transactions 1，5，483-497(1978)

专利文献1：国际公开第2003/086371号说明书

专利文献2：国际公开第2005/123671号说明书

发明内容

具有脲基和氨基羰基作为取代基的新型吡咯衍生物或其盐的合成研究及其衍生物或其盐的药理作用的发现是一个非常有趣的课题，特别是发现一种在药剂的口服给药中对视网膜疾病等具有预防及/或治疗效果的药剂是非常有趣的课题。

本发明人等进行了具有脲基和氨基羰基作为取代基的新型吡咯衍生物或其盐的合成研究，成功创制了多种新型化合物。

进而，对其衍生物或其盐的药理作用进行了多种研究，结果本发明人等发现其衍生物或其盐具有IL-6生成抑制活性及/或通过口服给药具有脉络膜血管新生抑制效果，从而完成了本发明。

即，本发明涉及下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下记作 “本发明化合物”)及含有它们的药物组合物。另外，其药物用途中的优选发明涉及IL-6生成抑制剂、由IL-6参与而引起的疾病的预防及/或治疗剂、眼炎症性疾病的预防及/或治疗剂和视网膜疾病的预防及/或治疗剂。需要说明的是，作为本药物组合物的对象疾病，可以举出由IL-6参与而引起的疾病、眼炎症性疾病及/或视网膜疾病，具体而言，可以举出老年黄斑变性、早产儿视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、视网膜静脉阻塞、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑浮肿、角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎等，特别优选可以举出老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变及糖尿病黄斑浮肿。

特别优选的药物用途发明为涉及以本发明化合物作为有效成分的上述疾病的预防或治疗剂的发明。

[环A表示苯环或单环式芳香族杂环；

R¹表示卤原子、氢原子、可以具有取代基的低级烷基、甲酰基或可以具有取代基的低级烷基羰基；

R²表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂环基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级链烯基氧基、可以具有取代基的低级炔基氧基、可以具有取代基的低级环烷基氧基、可以具有取代基的芳基氧基、可以具有取代基的杂环氧基、甲酰基、可以具有取代基的低级烷基羰基、可以具有取代基的芳基羰基、羧基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的芳氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基羰基氧基、可以具有取代基的芳基羰基氧基、巯基、可以具有取代基的低级烷基硫基、可以具有取代基的低级环烷基硫基、可以具有取代基的芳基硫基、可以具有取代基的低级烷基亚磺酰基、可以具有取代基的芳基亚磺酰基、可以具有取代基的低级烷基磺酰基、可以具有取代基的芳基磺酰基、氰基、硝基、-NR^a1R^a2、-CONR^b1R^b2、-SONR^c1R^c2、-SO₂NR^d1R^d2或-OCONR^e1R^e2；

R³表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的酰基；

R^a1、R^a2、R^b1、R^b2、R^c1、R^c2、R^d1、R^d2、R^e1或R^e2相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，另外R^a1和R^a2、R^b1和R^b2、R^c1和R^c2、R^d1和R^d2、或R^e1和R^e2可以一起形成可以具有取代基的含氮杂环；

n表示0、1、2、3、4或5；

n为2、3、4或5时，R²可以相同或不同。以下，相同。 ]

本发明提供具有脲基和氨基羰基作为取代基的新型吡咯衍生物或其盐。本发明化合物具有优异的IL-6生成抑制活性及/或脉络膜血管新生抑制效果，作为IL-6生成抑制剂、由IL-6参与而引起的疾病的预防及/或治疗剂、眼炎症性疾病的预防及/或治疗剂和视网膜疾病的预防及/或治疗剂有用。

更具体而言，作为老年黄斑变性、早产儿视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、视网膜静脉阻塞、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑浮肿、角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎等的预防或治疗剂有用。

具体实施方式

以下详细说明本说明书中使用的文字(原子、基、环等)的定义。另外，在适用定义的情况下，也适用于其优选范围。

所谓“卤原子”表示氟、氯、溴或碘原子。

所谓“低级烷基”表示碳原子数为1～6个的直链或支链烷基。作为具体例，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。

所谓“低级链烯基”表示碳原子数为2～6个的直链或支链链烯基。作为具体例，可以举出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、乙基丙烯基、甲基丁烯基等。

所谓“低级炔基”表示碳原子数为2～6个的直链或支链炔基。作为具体例，可以举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。

所谓“低级环烷基”表示碳原子数为3～8个的环烷基。作为具体例，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

所谓“芳基”表示从碳原子数为6～14个的单环式芳香族烃基或2环式或3环式稠合多环式芳香族烃中除去1个氢原子得到的残基。作为具体例，可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基等。

所谓“低级烷氧基”表示羟基的氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己基氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。

所谓“低级链烯基氧基”表示羟基的氢原子被低级链烯基取代得到的基团。作为具体例，可以举出乙烯基氧基、丙烯基氧基、丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基、乙基丙烯基氧基、甲基丁烯基氧基等。

所谓“低级炔基氧基”表示羟基的氢原子被低级炔基取代得到的基团。作为具体例，可以举出乙炔基氧基、丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基等。

所谓“低级环烷基氧基”表示羟基的氢原子被低级环烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基等。

所谓“芳基氧基”表示羟基的氢原子被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯氧基、萘氧基、蒽基氧基、菲基氧基等。

所谓“低级烷基羰基”表示甲酰基的氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基等。

所谓“芳基羰基”表示甲酰基的氢原子被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯基羰基、萘基羰基、蒽基羰基、菲基羰基等。

所谓“低级烷氧基羰基”表示甲酰基的氢原子被低级烷氧基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己基氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异戊氧基羰基等。

所谓“芳氧基羰基”表示甲酰基的氢原子被芳基氧基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯氧基羰基、萘氧基羰基、蒽基氧基羰基、菲基氧基羰基等。

所谓“低级烷基羰基氧基”表示羟基的氢原子被低级烷基羰基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基、正己基羰基氧基、异丙基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、异戊基羰基氧基等。

所谓“芳基羰基氧基”表示羟基的氢原子被芳基羰基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯基羰基氧基、萘基羰基氧基、蒽基羰基氧基、菲基羰基氧基等。

所谓“低级烷基硫基”表示巯基的氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、正丁基硫基、正戊基硫基、正己基硫基、异丙基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、异戊基硫基等。

所谓“低级环烷基硫基”表示巯基的氢原子被低级环烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基、环庚基硫基、环辛基硫基等。

所谓“芳基硫基”表示巯基的氢原子被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯硫基、萘硫基、蒽硫基、菲硫基等。

所谓“低级烷基亚磺酰基”表示亚磺酸基的羟基被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基等。

所谓“芳基亚磺酰基”表示亚磺酸基的羟基被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯基亚磺酰基、萘基亚磺酰基、蒽基亚磺酰基、菲基亚磺酰基等。

所谓“低级烷基磺酰基”表示磺酸基的羟基被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、正丁基磺酰基、正戊基磺酰基、正己基磺酰基、异丙基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、异戊基磺酰基等。

所谓“芳基磺酰基”表示磺酸基的羟基被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯基磺酰基、萘基磺酰基、蒽基磺酰基、菲基磺酰基等。

所谓“酰基”表示从饱和脂肪族一元羧酸、不饱和脂肪族一元羧酸、碳环类一元羧酸或杂环类一元羧酸的羧基中除去羟基的基团。

作为饱和脂肪族一元羧酸的具体例，可以举出甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸等碳原子数为1～7个的直链或支链的基团。

作为不饱和脂肪族一元羧酸的具体例，可以举出丙烯酸、丙炔酸、甲基丙烯酸、丁烯酸、异丁烯酸等碳原子数为3～7个的直链或支链基团。

作为碳环类一元羧酸的具体例，可以举出苯甲酸、萘甲酸、甲苯甲酸等碳原子数为7～12个的基团。

作为杂环类一元羧酸的具体例，可以举出呋喃甲酸、噻吩甲酸、烟酸、异烟酸等碳原子数为5或6个的基团。

所谓“杂环”表示环内具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1个或多个杂原子的饱和或不饱和单环式杂环或2环式或3环式稠合多环式杂环。

作为饱和单环式杂环的具体例，可以举出环内具有氮原子的吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶(homopiperidine)、高哌嗪(homopiperazine)环等，环内具有氧原子的四氢呋喃、四氢吡喃环等，环内具有硫原子的四氢噻吩、四氢噻喃环等，环内具有氮原子和氧原子的噁唑烷、异噁唑烷、吗啉环等，环内具有氮原子和硫原子的噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉环等。

另外，所述饱和单环式杂环可以与苯环等稠合形成二氢吲哚、二氢吲唑、二氢苯并咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢肉啉、四氢酞嗪、四氢喹唑啉、四氢喹喔啉、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、色满、异色满、二氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、硫色满、异硫色满、二氢苯并噁唑、二氢苯并异噁唑、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢苯并噻嗪、呫吨、4a-咔唑、

叮环等2环式或3环式稠合多环式杂环。

作为不饱和单环式杂环的具体例，可以举出环内具有氮原子的二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪环、三嗪环等；环内具有氧原子的二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃环等；环内具有硫原子的二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃环等；环内具有氮原子和氧原子的二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪环等；环内具有氮原子和硫原子的二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪、噻嗪环等。

另外，上述不饱和单环式杂环可以与苯环等稠合，形成吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、二氢喹啉、喹啉、二氢异喹啉、异喹啉、菲啶、二氢肉啉、肉啉、二氢酞嗪、酞嗪、二氢喹唑啉、喹唑啉、二氢喹喔啉、喹喔啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、异色烯、苯并噻吩、异苯并噻吩、硫色烯、异硫色烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁嗪、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻嗪、吩噻噁(phenoxanthin)、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、菲绕啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪环等2环式或3环式稠合多环式杂环。

需要说明的是，上述杂环中优选吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、二氢吲哚、吡咯、吡啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡喃、异噁唑或噻唑环，特别是优选吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶、吡嗪或噻吩环。

所谓“单环式芳香族杂环”表示不饱和单环式杂环中具有芳香族性的杂环。作为具体例，可以举出吡咯、吡唑、咪唑、三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑环等。

所谓“杂环基”表示从杂环中除去1个氢原子得到的残基。

所谓“杂环氧基”表示羟基的氢原子被杂环基取代得到的基团。

所谓“杂环羰基”表示甲酰基的氢原子被杂环基取代得到的基团。

所谓“杂环氧基羰基”表示甲酰基的氢原子被杂环氧基取代得到的基团。

所谓“含氮杂环”表示杂环中环内含有1个或多个氮原子的环。作为具体例，可以举出吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌嗪、吗啉、吡咯、吡啶环等。

所谓“可以具有取代基的低级烷基”、“可以具有取代基的低级链烯基”、“可以具有取代基的低级炔基”、“可以具有取代基的低级烷氧基”、“可以具有取代基的低级链烯基氧基”、“可以具有取代基的低级炔基氧基”、“可以具有取代基的低级烷基羰基”、“可以具有取代基的低级烷氧基羰基”、“可以具有取代基的低级烷基羰基氧基”、“可以具有取代基的低级烷基硫基”、“可以具有取代基的低级烷基亚磺酰基”及/或“可以具有取代基的低级烷基磺酰基”，表示可以具有选自下述取代基组中的1个或多个取代基的“低级烷基”、“低级链烯基”、“低级炔基”、“低级烷氧基”、“低级链烯基氧基”、“低级炔基氧基”、“低级烷基羰基”、“低级烷氧基羰基”、“低级烷基羰基氧基”、“低级烷基硫基”、“低级烷基亚磺酰基”及/或“低级烷基磺酰基”，所述取代基组中包括卤原子、低级环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂环基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、杂环氧基、甲酰基、低级烷基羰基、可以具有取代基的芳基羰基、被卤原子取代的芳基羰基、杂环羰基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、巯基、可以具有取代基的低级烷基硫基、芳基硫基、硝基、氰基、-CONR^sR^t及-NR^uR^v。

“可以具有取代基的低级环烷基”、“可以具有取代基的芳基”、“可以具有取代基的杂环”、“可以具有取代基的低级环烷基氧基”、“可以具有取代基的芳基氧基”、“可以具有取代基的杂环氧基”、“可以具有取代基的芳基羰基”、“可以具有取代基的芳氧基羰基”、“可以具有取代基的芳基羰基氧基”、“可以具有取代基的低级环烷基硫基”、“可以具有取代基的芳基硫基”、“可以具有取代基的芳基亚磺酰基”、“可以具有取代基的芳基磺酰基”、“可以具有取代基的酰基”及/或“可以具有取代基的含氮杂环”，表示可以具有选自下述取代基组中的1个或多个取代基的“低级环烷基”、“芳基”、“杂环”、“低级环烷基氧基”、“芳基氧基”、“杂环氧基”、“芳基羰基”、“芳氧基羰基”、“芳基羰基氧基”、“低级环烷基硫基”“芳基硫基”、“芳基亚磺酰基”、“芳基磺酰基”、“酰基”及/或“含氮杂环”，所述取代基组中包括卤原子、可以具有取代基的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、杂环氧基、羰基(氧基)、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、巯基、低级烷基硫基、芳基硫基、硝基、氰基、-CONR^sR^t及-NR^uR^v。

此处，R^s、R^t、R^u及R^v相同或不同，表示氢原子、低级烷基、可以具有取代基的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基或杂环基，另外R^s和R^t或者R^u和R^v可以一起形成可以具有取代基的含氮杂环。

此处，“可以具有取代基的基团”的取代基为“可以具有取代基的基团”时，可以适用直至3次。

进而，所谓“被基团取代得到的基团”表示被1个或多个基团取代的基团。

本发明中所说的“多个基团”是指各个基团可以相同也可以不同，表示可以取代的最大数，其个数优选为2及/或3个，特别优选为2个。

另外，“基团”的概念中还包括上述规定的“原子”、“基团”、“环”等。

在本发明中，“n”表示2、3、4或5时，多个存在的各R²可以相同或不同。

另外，所谓“n”表示0的情况，表示不存在各R²，即，表示环A不具有取代基R²的情况。

本发明中所谓的“IL-6生成抑制剂”是指通过抑制IL-6的生成来呈现药物作用的化合物。

本发明中所谓的“眼炎症疾病”及/或“视网膜疾病”，可以举出老年黄斑变性、早产儿视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、视网膜静脉阻塞、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑浮肿、角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎等，优选可以举出老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变或糖尿病黄斑浮肿。

需要说明的是，上述具体的疾病是用于更好地理解本发明的，并不限定本发明的范围。

本发明化合物中所谓的“盐”，只要是允许用作药物的盐即可，没有特殊的限制，可以举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1，2-乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亚甲基双羟萘酸(pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐；与溴代甲烷、碘甲烷等形成的季铵盐；与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐；与锂、钠、钾等碱金属形成的盐；与钙、镁等碱土类金属形成的盐；与铁、锌等形成的金属盐；与氨形成的盐；与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2，2-亚氨基双(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇、普鲁卡因、N，N-双(苯基甲基)-1，2-乙二胺等有机胺形成的盐等。

本发明化合物中存在几何异构体或光学异构体时，上述异构体也包含在本发明的范围之中。

另外，本发明化合物也可以为水合物或溶剂合物的状态。

本发明化合物中存在质子互变异构性时，上述互变异构体也包含在本发明之中。

本发明化合物中存在多晶型及/或多晶型组(多晶型体系)时，上述多晶型及/或多晶型组(多晶型体系)也包含在本发明之中。此处，所谓多晶型组(多晶型体系)是指通过上述晶体的制造、结晶、保存等的条件及/或状态(需要说明的是，本状态中也包含制剂化后的状态)，晶型变化时各阶段的各个晶型及/或其整个过程。

(a)作为本发明化合物的优选例，可以举出通式(1)表示的化合物或其盐中各基团为下述基团的化合物或其盐。

(a1)环A表示苯环或单环式芳香族杂环；及/或

(a2)R¹表示卤原子、氢原子、可以具有取代基的低级烷基、甲酰基或低级烷基羰基；及/或

(a3)R²表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、低级链烯基氧基、低级炔基氧基、低级环烷基氧基、可以具有取代基的芳基氧基、杂环氧基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、低级烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、巯基、可以具有取代基的低级烷基硫基、低级环烷基硫基、可以具有取代基的芳基硫基、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、硝基、-NR^a1R^a2、-CONR^b1R^b2、-SONR^c1R^c2、-SO₂NR^d1R^d2或-OCONR^e1R^e2；及/或

(a4)R³表示氢原子、低级烷基、芳基或酰基；及/或

(a5)R^a1、R^a2、R^b1、R^b2、R^c1、R^c2、R^d1、R^d2、R^e1或R^e2相同或不同，表示氢原子、低级烷基或芳基，另外，R^a1和R^a2、R^b1和R^b2、R^c1和R^c2、R^d1和R^d2或R^e1和R^e2可以一起形成含氮杂环；及/或

(a6)n表示0、1、2、3、4或5；及/或

(a7)n为2、3、4或5时，R²可以相同或不同。

即，通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)及/或(a7)中的1个或2个以上的各组合所形成的化合物或其盐。

(b)作为本发明化合物中的较优选例子，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中，各基团为下述基团的化合物或其盐。

(b1)环A表示苯环或单环式芳香族杂环；及/或

(b2)R¹表示卤原子、氢原子、可以具有取代基的低级烷基、甲酰基或低级烷基羰基；及/或

(b3)R²表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、低级链烯基氧基、低级炔基氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、被硝基取代的芳基氧基、杂环氧基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、低级烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、巯基、可以具有取代基的低级烷基硫基、低级环烷基硫基、芳基硫基、被硝基取代的芳基硫基、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、硝基、-NR^a1R^a2、-CONR^b1R^b2、-SONR^c1R^c2、-SO₂NR^d1R^d2或-OCONR^e1R^e2；及/或

(b4)上述，R¹及/或R²表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的低级烷氧基或可以具有取代基的低级烷基硫基时，该低级烷基、该低级炔基、该低级烷氧基或该低级烷基硫基表示可以被选自下述基团中的1个或多个基团取代的基团：卤原子、低级环烷基、芳基、杂环基、被低级烷基取代的杂环基、被羟基取代的杂环基、被低级烷氧基取代的杂环基、被羰基取代的杂环基、羟基、低级烷氧基、被低级环烷基取代的低级烷氧基、被芳基取代的低级烷氧基、被低级烷氧基取代的低级烷氧基、被低级环烷基氧基取代的低级烷氧基、被芳基氧基取代的低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、杂环氧基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、被卤原子取代的芳基羰基、杂环羰基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、巯基、低级烷基硫基、芳基硫基、被低级烷氧基羰基取代的低级烷基硫基、氰基及-NR^f1R^f2；及/或

(b5)R³表示氢原子、低级烷基、芳基或酰基；及/或

(b6)R^a1、R^a2、R^b1、R^b2、R^c1、R^c2、R^d1、R^d2、R^e1或R^e2相同或不同，表示氢原子、低级烷基或芳基，另外R^a1和R^a2、R^b1和R^b2、R^c1和R^c2、R^d1和R^d2、或者R^e1和R^e2可以成为一体形成含氮杂环；及/或

(b7)R^f1及R^f2相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、低级环烷基或芳基，另外，R^f1和R^f2可以一起形成可以具有被羟基取代的低级烷基、或羰基作为取代基的含氮杂环；及/或、

(b8)上述，R^f1及/或R^f2表示可以具有取代基的低级烷基时，该低级烷基表示可以被选自低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、杂环氧基及-NR^g1R^g2中的1个或多个基团取代的基团；及/或

(b9)R^g1及R^g2相同或不同，表示氢原子或低级烷基，另外，R^g1和R^g2可以成为一体形成含氮杂环；及/或

(b10)n表示0、1、2、3、4或5；及/或

(b11)n为2、3、4或5时，R²可以相同或不同。

即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)、(b8)、(b9)、(b10)及/或(b11)中的1个或2个以上的各组合所形成的化合物或其盐。

(c)作为本发明化合物中的更优选例，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中，各基团为下述基团的化合物或其盐。

(c1)环A表示苯环或单环式芳香族杂环；及/或

(c2)R¹表示卤原子、氢原子、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被-NR^h1R^h2取代的低级烷基、甲酰基或低级烷基羰基；及/或

(c3)R²表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、低级链烯基氧基、低级炔基氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、被硝基取代的芳基氧基、杂环氧基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、低级烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、巯基、低级烷基硫基、被氰基取代的低级烷基硫基、低级环烷基硫基、芳基硫基、被硝基取代的芳基硫基、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、硝基、-NR^a1R^a2、-CONR^b1R^b2、-SONR^c1R^c2、-SO₂NR^d1R^d2或-OCONR^e1R^e2；及/或

(c4)R²表示可以具有取代基的低级烷基时，该低级烷基表示可以被选自卤原子、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷基硫基及-NRⁱ¹Rⁱ²中的1个或多个基团取代的基团；及/或

(c5)R²表示可以具有取代基的低级炔基时，该低级炔基表示可以被选自低级环烷基、芳基、羟基、低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基及-NR^j1R^j2中的1个或多个基团取代的基团；及/或

(c6)R²表示可以具有取代基的低级烷氧基时，该低级烷氧基表示可以被选自下述基团中的1个或多个基团取代的基团：卤原子、低级环烷基、芳基、杂环基、被低级烷基取代的杂环基、被羟基取代的杂环基、被低级烷氧基取代的杂环基、被羰基取代的杂环基、羟基、低级烷氧基、被低级环烷基取代的低级烷氧基、被芳基取代的低级烷氧基、被低级烷氧基取代的低级烷氧基、被低级环烷基氧基取代的低级烷氧基、被芳基氧基取代的低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、杂环氧基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、被卤原子取代的芳基羰基、杂环羰基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、巯基、低级烷基硫基、被低级烷氧基羰基取代的低级烷基硫基、芳基硫基、氰基及-NR^f1R^f2；及/或

(c7)R²表示可以具有取代基的低级烷基硫基时，该低级烷基硫基表示可以被选自羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷基硫基及氰基中的1个或多个基团取代的基团；

(c8)R³表示氢原子、低级烷基、芳基或酰基，及/或

(c9)R^a1、R^a2、R^b1、R^b2、R^c1、R^c2、R^d1、R^d2、R^e1或R^e2相同或不同，表示氢原子、低级烷基或芳基，另外，R^a1和R^a2、R^b1和R^b2、R^c1和R^c2、R^d1和R^d2、或者R^e1和R^e2可以成为一体形成含氮杂环；及/或

(c10)R^f1及R^f2相同或不同，表示氢原子、低级烷基、被低级环烷基取代的低级烷基、被芳基取代的低级烷基、被杂环基取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被低级环烷基氧基取代的低级烷基、被芳基氧基取代的低级烷基、被杂环氧基取代的低级烷基、被-NR^g1R^g2取代的低级烷基、低级环烷基或芳基，另外R^f1和R^f2可以一起形成可以具有被羟基取代的低级烷基、或羰基作为取代基的含氮杂环；及/或

(c11)R^g1及R^g2相同或不同，表示氢原子或低级烷基，另外，R^g1和R^g2可以一起形成含氮杂环；及/或

(c12)R^h1及R^h2相同或不同，表示氢原子或低级烷基，另外R^h1和R^h2可以一起形成含氮杂环；及/或

(c13)Rⁱ¹及Rⁱ²相同或不同，表示氢原子、低级烷基、被低级环烷基取代的低级烷基、被芳基取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被低级环烷基氧基取代的低级烷基或被芳基氧基取代的低级烷基，另外，Rⁱ¹和Rⁱ²可以一起形成含氮杂环；及/或

(c14)R^j1及R^j2相同或不同，表示氢原子或低级烷基，另外R^j1和R^j2可以一起形成含氮杂环；及/或

(c15)n表示0、1、2或3；及/或

(c16)n为2或3时，R²可以相同或不同。

即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c9)、(c10)、(c11)、(c12)、(c13)、(c14)、(c15)及/或(c16)中的1个或2个以上的各组合所形成的化合物或其盐。

(d)作为本发明化合物中的进一步优选例，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中，各基团为下述基团的化合物或其盐。

(d1)环A表示苯环或单环式芳香族杂环；及/或

(d2)R¹表示卤原子、氢原子、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被-NR^h1R^h2取代的低级烷基、甲酰基或低级烷基羰基；及/或

(d3)R²表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、低级链烯基氧基、低级炔基氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、被硝基取代的芳基氧基、杂环氧基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、低级烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、巯基、低级烷基硫基、被氰基取代的低级烷基硫基、芳基硫基、被硝基取代的芳基硫基、氰基、硝基、-NR^a1R^a2或-OCONR^e1R^e2；及/或

(d4)R²表示可以具有取代基的低级烷基时，该低级烷基表示可以被选自卤原子、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷基硫基及-NRⁱ¹Rⁱ²中的1个或多个基团取代的基团；及/或

(d5)R²表示可以具有取代基的低级炔基时，该低级炔基表示可以被选自低级环烷基、芳基、羟基、低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基及-NR^j1R^j2中的1个或多个基团取代的基团；及/或

(d6)R²表示可以具有取代基的低级烷氧基时，该低级烷氧基表示可以被选自卤原子、低级环烷基、芳基、杂环基、被低级烷基取代的杂环基、被羟基取代的杂环基、被低级烷氧基取代的杂环基、羟基、低级烷氧基、被低级环烷基取代的低级烷氧基、被芳基取代的低级烷氧基、被低级烷氧基取代的低级烷氧基、被低级环烷基氧基取代的低级烷氧基、被芳基氧基取代的低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、杂环氧基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、被卤原子取代的芳基羰基、杂环羰基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、巯基、低级烷基硫基、芳基硫基、氰基及-NR^f1R^f2中的1个或多个基团取代的基团；及/或

(d7)R³表示氢原子或低级烷基；及/或

(d8)R^a1、R^a2、R^e1或R^e2相同或不同，表示氢原子或低级烷基；及/或

(d9)R^f1及R^f2相同或不同，表示氢原子、低级烷基、被低级环烷基取代的低级烷基、被芳基取代的低级烷基、被杂环基取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被低级环烷基氧基取代的低级烷基、被芳基氧基取代的低级烷基、被杂环氧基取代的低级烷基、被-NR^g1R^g2取代的低级烷基或低级环烷基，另外，R^f1和R^f2可以一起形成含氮杂环；及/或

(d10)R^g1及R^g2相同或不同，表示氢原子或低级烷基；及/或

(d11)R^h1及R^h2相同或不同，表示氢原子或低级烷基；及/或

(d12)Rⁱ¹及Rⁱ²相同或不同，表示氢原子、低级烷基、被低级环烷基取代的低级烷基、被芳基取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被低级环烷基氧基取代的低级烷基或被芳基氧基取代的低级烷基；及/或

(d13)R^j1及R^j2相同或不同，表示氢原子或低级烷基；及/或

(d14)n表示0、1、2或3；及/或

(d15)n为2或3时，R²可以相同或不同。

即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(d1)、(d2)、(d3)、(d4)、(d5)、(d6)、(d7)、(d8)、(d9)、(d10)、(d11)、(d12)、(d13)、(d14)及/或(d15)中的1个或2个以上的各组合所形成的化合物或其盐。

(e)作为本发明化合物中的特别优选的例子，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中，各基团为下述基团的化合物或其盐。

(e1)环A表示苯环或单环式芳香族杂环；及/或

(e2)R¹表示卤原子、氢原子、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被-NR^h1R^h2取代的低级烷基或甲酰基；及/或

(e3)R²表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、芳基、杂环基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、低级链烯基氧基、低级炔基氧基、被硝基取代的芳基氧基、甲酰基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基硫基、被氰基取代的低级烷基硫基、被硝基取代的芳基硫基、氰基、硝基、-NR^a1R^a2或-OCONR^e1R^e2；及/或

(e4)R²表示可以具有取代基的低级烷基时，该低级烷基表示可以被选自卤原子、羟基、低级烷基硫基及-NRⁱ¹Rⁱ²中的1个或多个基团取代的基团；及/或

(e5)R²表示可以具有取代基的低级炔基时，该低级炔基表示可以被选自芳基、羟基及-NR^j1R^j2中的1个或多个基团取代的基团；及/或

(e6)R²表示可以具有取代基的低级烷氧基时，该低级烷氧基表示可以被选自卤原子、低级环烷基、芳基、杂环基、被低级烷基取代的杂环基、被羟基取代的杂环基、羟基、低级烷氧基、被芳基取代的低级烷氧基、被低级烷氧基取代的低级烷氧基、芳基氧基、杂环氧基、被卤原子取代的芳基羰基、杂环羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基硫基、氰基及-NR^f1R^f2中的1个或多个基团取代的基团；及/或

(e7)R³表示氢原子；及/或

(e8)R^a1及R^a2表示氢原子；及/或

(e9)R^e1及R^a2相同或不同，表示氢原子或低级烷基；及/或

(e10)R^f1及R^f2相同或不同，表示氢原子、低级烷基、被芳基取代的低级烷基、被杂环基取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被-NR^g1R^g2取代的低级烷基或低级环烷基，另外，R^f1和R^f2可以一起形成含氮杂环；及/或

(e11)R^g1及R^g2表示低级烷基；及/或

(e12)R^h1及R^h2相同或不同，表示氢原子或低级烷基；及/或

(e13)Rⁱ¹及Rⁱ²相同或不同，表示氢原子、低级烷基、被芳基取代的低级烷基或被羟基取代的低级烷基；及/或

(e14)R^j1及R^j2表示低级烷基；及/或

(e15)n表示0、1、2或3；及/或

(e16)n为2或3时，R²可以相同或不同。

即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(e1)、(e2)、(e3)、(e4)、(e5)、(e6)、(e7)、(e8)、(e9)、(e10)、(e11)、(e12)、(e13)、(e14)、(e15)及/或(e16)中的1个或2个以上的各组合所形成的化合物或其盐。

(f)作为本发明化合物中的在IL-6抑制活性方面特别优选的例子，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中，各基团为下述基团的化合物或其盐。

(f1)环A表示苯环或单环式芳香族杂环；及/或

(f2)R¹表示卤原子、氢原子、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被-NR^h1R^h2取代的低级烷基或甲酰基；及/或

(f3)R²表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、被羟基取代的低级炔基、芳基、杂环基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、低级链烯基氧基、低级炔基氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基硫基、氰基、硝基、-NR^a1R^a2或-OCONR^e1R^e2；及/或

(f4)R²表示可以具有取代基的低级烷基时，该低级烷基表示可以被选自卤原子、羟基及低级烷基硫基中的1个或多个基团取代的基团；及/或

(f5)R²表示可以具有取代基的低级烷氧基时，该低级烷氧基表示可以被选自卤原子、低级环烷基、杂环基、被低级烷基取代的杂环基、羟基、低级烷基硫基、氰基及-NR^f1R^f2中的1个或多个基团取代的基团；及/或

(f6)R³表示氢原子；及/或

(f7)R^a1及R^a2表示氢原子；及/或

(f8)R^e1及R^e2相同或不同，表示氢原子或低级烷基；及/或

(f9)R^f1及R^f2相同或不同，表示氢原子、低级烷基、被羟基取代的低级烷基或低级环烷基，另外，R^f1和R^f2可以一起形成含氮杂环；及/或

(f10)R^h1及R^h2相同或不同，表示氢原子或低级烷基；及/或

(f11)n表示0、1、2或3；及/或

(f12)n为2或3时，R²可以相同或不同。

即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(f1)、(f2)、(f3)、(f4)、(f5)、(f6)、(f7)、(f8)、(f9)、(f10)、(f11)及/或(f12)中的1个或2个以上的各组合形成的化合物或其盐。

(g)作为本发明化合物中的优选的环A的例子，可以举出在通式(1)中，环A表示苯、吡啶、吡嗪或噻吩的情况；较优选表示苯、吡啶或噻吩的情况；特别优选表示苯的情况。

需要说明的是，较优选充分满足上述条件和上述(a)、(b)、(c)、(d)、(e)及/或(f)条件的化合物或其盐。

(h)作为本发明化合物中的优选的R¹及R³的例子，可以举出在通式(1)中，R¹表示氢原子及R³表示氢原子的情况。

(i)作为本发明化合物中的优选的n的例子，可以举出在通式(1)中，n表示0、1或2的情况，较优选举出n表示1或2的情况。

(j)作为本发明化合物中的在脉络膜血管新生抑制效果方面优选的例子，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中，各基团为下述基团的化合物或其盐。

(j1)环A表示苯环；及/或

(j2)R¹表示氢原子；及/或

(j3)R²表示卤原子、低级炔基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷基硫基或氰基；及/或

(j4)R²表示可以具有取代基的低级烷氧基或可以具有取代基的低级烷基硫基时，该低级烷氧基或该低级烷基硫基表示可以被选自羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷基硫基及氰基中的1个或多个基团取代的基团；及/或

(j5)R³表示氢原子；及/或

(j6)n表示0、1或2；及/或

(j7)n为2时，R²可以相同或不同。

即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(i1)、(i2)、(i3)、(i4)、(i5)、(i6)及/或(i7)中的1个或2个以上的各组合形成的化合物或其盐。

(k)作为本发明化合物中的在脉络膜血管新生抑制效果方面的较优选例子，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中各基团为下述基团的化合物或其盐。

(k1)环A表示苯环；及/或

(k2)R¹表示氢原子；及/或

(k3)R²表示卤原子、低级炔基、羟基、低级烷氧基、被羟基取代的低级烷氧基、被氰基取代的低级烷氧基、低级烷基硫基或氰基；及/或

(k4)R³表示氢原子；及/或

(k5)n表示0、1或2；及/或

(k6)n为2时，R²可以相同或不同。

即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(k1)、(k2)、(k3)、(k4)、(k5)及/或(k6)中的1个或2个以上的各组合所形成的化合物或其盐。

(l)作为本发明化合物中的在脉络膜血管新生抑制效果方面特别优选的例子里，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中，各基团为下述基团的化合物或其盐。

(l1)环A表示苯环；

(l2)R¹表示氢原子；

(l3)R²表示氟原子、氯原子、溴原子、乙炔基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基乙基氧基、氰基甲基氧基或氰基；

(l4)R³表示氢原子；

(l5)n表示1或2；

(l6)n为2时，R²可以相同或不同。

即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(l1)、(l2)、(l3)、(l4)、(l5)及/或(l6)中的1个或2个以上的各组合所形成的化合物或其盐。

(m)作为本发明化合物中的特别优选的具体例，可以举出下述化合物或其盐。

·2-氨基羰基氨基-5-(4-溴苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(吡啶-2-基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-苯基吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(4-联苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(3-硝基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2-甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(4-甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(4-氰基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(噻吩-2-基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2，5-二甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(4-溴苯基)-4-甲基吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(4-乙氧基羰基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氰基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(5-甲基噻吩-2-基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2-甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(3-甲硫基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(3-乙硫基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2，5-二甲基噻吩-3-基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2，4，5-三氟苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2，5-二氟苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2-羟基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氟-2-羟基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯-2-羟基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2-氰基甲基氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2-丙氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氰基甲基氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2-乙氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[2-(吡啶-3-基甲基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2-环丙基甲基氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[2-(3-氟丙基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-(哌啶-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[2-(2-二甲基氨基乙基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氟-2-丙氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氟-2-(3-羟基丙基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯-2-丙氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯-2-氰基甲基氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氟-2-乙氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯-2-乙氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·5-(2-烯丙基氧基-5-氯苯基)-2-(氨基羰基氨基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氯-2-(2-丙炔基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氟-2-(2-羟基乙基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2-乙酰氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(2-丙基氨基羰基氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-4-氯-5-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[3-(吡咯烷-1-基)丙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-(吗啉-4-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氟-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氟-2-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氯-2-[2-(哌啶-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氯-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氯-2-[2-(4-羟基乙基哌啶-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氟-2-[2-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氟-2-(2-甲硫基乙基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-(N-环己基-N-甲基氨基)乙基氧基]-5-氟苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(4-乙烯基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[4-(呋喃-3-基)苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[3-(3-羟基丙炔基)苯基]吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(3-乙炔基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(3-羟基甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(3-甲硫基甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氯苯基)-4-甲酰基吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氯苯基)-4-(羟基甲基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氯苯基)-4-(甲基氨基甲基)吡咯-3-甲酰胺。

·2-氨基羰基氨基-5-[2-(2-甲基氨基乙基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺。

本发明化合物可以根据以下方法制造。需要说明的是，对于各具体的制造方法，在下述实施例“制备例项”中进行详细说明。另外，下述合成途径中使用的Hal表示卤原子，另外，(R)_i表示R²所示的任意的取代基，i表示0、1、2、3或4。

本发明化合物的制备方法可以大致分为以下所示的方法，可以根据取代基的种类选择适当的方法。

本发明化合物(I)可以按照合成途径1进行制备。即，在-80℃～室温下使化合物(II)和三氯乙酰基异氰酸酯在四氢呋喃(以下记作“THF”)、N，N-二甲基甲酰胺(以下记作“DMF”)等有机溶剂中反应1小时～3小时后，进一步加入氨-甲醇溶液，在0℃～室温下使其反应1小时～72小时，由此可以得到本发明化合物(I)。

合成途径1

化合物(II)-(a)可以按照合成途径2-1进行制备。即，在二氯甲烷、THF等有机溶剂中，在苯基三甲基三溴化铵、N-溴代丁二酰亚胺等卤化剂存在下，在0℃～60℃下将化合物(III)处理1小时～24小时，由此可以得到化合物(IV)。在乙醇、DMF等有机溶剂中，在乙醇钠、碳酸钾等碱存在下，使所得化合物(IV)与α-脒基乙酰胺(Malonamamidine)(V)在0℃～60℃下反应1小时～48小时，由此可以得到化合物(II)-(a)。

合成途径2-1

化合物(II)-(b)可以按照合成途径2-2进行制备。即，在THF、DMF等有机溶剂中，在氢氧化钠、氢化钠等碱存在下，使化合物(II)-(c)和卤代烷(VI)在0℃～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(II)-(b)。

合成途径2-2

化合物(II)-(d)可以按照合成途径2-3进行制备。即，在THF、DMF等有机溶剂中，在氢氧化钠、氢化钠等碱存在下，使化合物(II)-(c)和四丁基溴化铵及硫酸二甲酯在0℃～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(II)-(d)。

合成途径2-3

化合物(III)-(a)可以按照合成途径3进行制备。即，在1，4-二氧杂环己烷、DMF等有机溶剂中，在四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等金属配位化合物催化剂和碳酸氢钠、N，N-二异丙基乙基胺等碱存在下，使化合物(VII)和巯基丙酸酯(VIII)(X^a表示低级烷基)在室温～150℃下反应1小时～48小时，由此可以得到化合物(IX)。在THF、乙醇等有机溶剂中，在乙醇钠等碱存在下，在0℃～80℃下将所得化合物(IX)处理1小时～24小时，由此可以得到化合物(X)。在THF、DMF等有机溶剂中，在碳酸钾、氢化钠等碱存在下，使所得化合物(X)和卤代化合物(XI)在0℃～80℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(III)-(a)。需要说明的是，Y^a表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂环基等。

合成途径3

本发明化合物(I)-(a)可以按照合成途径4进行制备。即，在甲醇、DMF等有机溶剂中，在钯炭存在下，在氢气氛下，在室温～50℃下将本发明化合物(I)-(b)处理1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(a)。

合成途径4

本发明化合物(I)-(c)及(I)-(d)可以按照合成途径5进行制备。即，在二氯甲烷、氯仿等有机溶剂中，在三溴化硼等路易斯酸存在下，在-80℃～0℃下，将本发明化合物(I)-(e)处理1小时～6小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(c)。在THF、DMF等有机溶剂中，在碳酸钾、氢化钠等碱存在下，使所得的本发明化合物(I)-(c)和卤代化合物(XI)在0℃～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(d)。

合成途径5

本发明化合物(I)-(f)、(I)-(g)及(I)-(h)可以按照合成途径6进行制备。即，在THF、DMF等有机溶剂中，在碳酸钾、氢化钠等碱存在下，使本发明化合物(I)-(c)和二卤代烷(XII)在0℃～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(f)。在无溶剂、或DMF等有机溶剂中，在碳酸钾等碱存在下，使得到的本发明化合物(I)-(f)和胺(XIII)或硫醇(XIV)在室温～150℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(g)及(I)-(h)。需要说明的是，Y^b表示可以具有取代基的低级烷基。另外，该合成途径中使用的j表示2，3或4。

合成途径6

本发明化合物(I)-(i)及(I)-(j)可以按照合成途径7进行制备。即，在THF、DMF等有机溶剂中，在碳酸钾、三乙胺等碱存在下，使本发明化合物(I)-(c)和酰基氯(XV)或异氰酸酯(XVI)在室温～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(i)及(I)-(j)。

合成途径7

本发明化合物(I)-(k)可以按照合成途径8进行制备。即，在1，4-二氧杂环己烷、DMF等有机溶剂和水的混合溶剂中，在四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯等金属配位化合物催化剂和碳酸氢钠、三乙胺等碱存在下，使本发明化合物(I)-(1)和硼酸(XVII)在室温～150℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(k)。需要说明的是，Y^c表示可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂环基。

合成途径8

本发明化合物(I)-(m)、(I)-(n)及(I)-(o)可以按照合成途径9进行制备。

即，在1，4-二氧杂环己烷、DMF等有机溶剂和水的混合溶剂中，在四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯等金属配位化合物催化剂、和碘化亚铜、溴化亚铜等铜盐及碳酸氢钠、三乙胺等碱存在下，使本发明化合物(I)-(1)和1-炔(XVIII)在室温～150℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(m)。

另外，在1，4-二氧杂环己烷、DMF等有机溶剂和水的混合溶剂中，在四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯等金属配位化合物催化剂和碳酸氢钠、三乙胺等碱存在下，使本发明化合物(I)-(1)和硼酸酯(XIX)在室温～150℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(n)。

另外，在甲醇、DMF等有机溶剂中，在钯炭存在下，在氢气氛下，在室温～100℃下将本发明化合物(I)-(m)或(I)-(n)处理1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(o)。

合成途径9

本发明化合物(I)-(p)、(I)-(q)、(I)-(r)及(I)-(s)可以按照合成途径10进行制备。即，在乙醚、THF等有机溶剂中，在二异丁基氢化铝等还原剂存在下，在-80℃～室温下，将本发明化合物(I)-(t)处理30分钟～6小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(p)。在二氯甲烷、二甲基亚砜等有机溶剂中，在2-碘酰基苯甲酸等氧化剂存在下，将得到的本发明化合物(I)-(p)在-80℃～室温下处理30分钟～6小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(q)。在甲醇、THF等有机溶剂中，使得到的本发明化合物(I)-(q)和胺(XX)在室温～100℃下反应1小时～24小时后，进一步加入硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂，在0℃～100℃下使其反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(r)。

另外，在二氯甲烷等有机溶剂中，在三氟乙酸存在下，使本发明化合物(I)-(q)和硫醇(XIV)在0℃～室温下反应5分钟～1小时，之后进一步加入吡啶-硼烷络合物，使其在0℃～室温下反应5分钟～1小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(s)。

合成途径10

本发明化合物(I)-(u)、(I)-(v)、(I)-(w)及(I)-(x)可以按照合成途径11进行制备。即，在二氯甲烷等有机溶剂中，在四氯化钛等路易斯酸存在下，使本发明化合物(I)-(y)和二氯甲基甲醚(dichloromethyl methyl ether)在-80℃～室温下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(u)。在乙醚、THF等有机溶剂中，在硼氢化钠等还原剂存在下，将得到的本发明化合物(I)-(u)在-80℃～室温处理30分钟～6小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(v)。

另外，在甲醇、THF等有机溶剂中，使本发明化合物(I)-(u)和胺(XXI)在室温～100℃下反应1小时～24小时后，进一步加入硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂，使其在0℃～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(w)。

另外，在二氯甲烷、DMF等有机溶剂中，在N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺等卤化剂存在下，将本发明化合物(I)-(y)在室温～80℃下处理1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(x)。

合成途径11

通过上述合成途径制备的本发明化合物，也可以使用常用的技术，制成上述盐、水合物或溶剂合物的形态。

另外，关于其详细的内容，在下述实施例“药理试验项”中进行详细地说明，首先，使用来自人正常皮肤成纤维细胞的CCD-1059Sk细胞，研究本发明化合物对TNFα诱导IL-6生成的抑制效果，结果本发明化合物显示出优异的IL-6生成抑制活性。

如上所述IL-6参与各种疾病的表达，具有优异的IL-6抑制活性的本发明化合物作为由IL-6参与而引起的疾病的预防及/或治疗剂有用。

进而，使用通过氪激光照射诱导得到的大鼠脉络膜血管新生模型，研究本发明化合物的通过口服给药的脉络膜血管新生抑制效果，结果本发明化合物通过口服给药显示出对脉络膜血管新生的优异的抑制效果。

需要说明的是，一般认为该模型是以老年黄斑变性等为代表的眼炎症性疾病模型及/或视网膜疾病模型，由此，本发明化合物作为眼炎症性疾病及/或视网膜疾病、特别是作为老年黄斑变性、早产儿视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、视网膜静脉阻塞、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑浮肿、角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎等的预防及/或治疗剂有用。

本发明化合物可以口服给药也可以非口服给药。作为给药形态，可以举出口服给药、眼局部给药(滴眼给药、结膜囊内给药、玻璃体内给药、结膜下给药、眼球囊下给药等)、静脉内给药、经皮给药等，根据需要可以适当选择使用药物中允许的添加剂，进行制剂化形成适合给药形态的剂型。

作为给药剂型，为口服制剂时，可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等；作为非口服制剂，可以举出注射剂、滴眼剂、眼用软膏、插入剂等。

例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等情况下，可以根据需要适当选择并使用下述物质进行制剂化，乳糖、葡萄糖、D-甘露醇、无水磷酸氢钙、淀粉、蔗糖等赋形剂；羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、部分α化淀粉、低取代羟丙基纤维素等崩解剂；羟丙基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、淀粉、部分α化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等粘合剂；硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、含水二氧化硅、硬化油等润滑剂；精制白糖、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等包衣剂；柠檬酸、天冬甜素、抗坏血酸、薄荷醇等矫味剂等。

注射剂可以根据需要适当选择并使用下述物质进行制剂化：氯化钠等等渗剂；磷酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯等表面活性剂；甲基纤维素等增稠剂等。

滴眼剂可以根据需要适当选择并使用下述物质进行制剂化：氯化钠、浓甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油等表面活性剂；柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂等，其pH只要在眼科用制剂允许的范围内即可，没有特别问题，期望优选pH4～8的范围。

眼用软膏可以使用白凡士林、液体石蜡等常用基质，进行制剂化。

插入剂可以使用羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧基乙烯聚合物(Carboxyvinyl polymer)、聚丙烯酸等生物可降解性聚合物，进行制剂化，根据需要可以适当选择使用赋形剂、粘合剂、稳定剂、 pH调节剂等。

眼内植入剂可以使用聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸·羟基乙酸共聚物、羟丙基纤维素等生物可降解性聚合物进行制剂化，根据需要可以适当选择使用赋形剂、粘合剂、稳定剂、pH调节剂等。

本发明化合物的给药量可以根据剂型、患者的症状、年龄、体重等适当地选择使用。例如，为口服给药时，可以每1日0.01～5000mg、优选0.1～2500mg、特别优选0.5～1000mg，分成1次～数次给药。为注射剂时，可以每1日0.00001～2000mg、优选0.0001～1500mg、特别优选0.001～500mg，分成1次～数次给药。为滴眼剂时，可以每1日0.00001～10％(w/v)、优选0.0001～5％(w/v)、特别优选0.001～1％，滴眼1次～数次。为眼用软膏剂时，可以涂布含有0.0001～2000mg的软膏剂。为插入剂或眼内植入剂时，可以插入或植入含有0.0001～2000mg的制剂。

以下给出本发明化合物的制备例、制剂例及药理试验的结果。需要说明的是，这些示例用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。

[制备例]

参考例1-1

2-氨基-5-(4-溴苯基)吡咯-3-甲酰胺(参考化合物1-1)

冰冷却下，在α-脒基乙酰胺盐酸盐(4.1g、30mmol)的无水乙醇(50mL)悬浮液中加入乙醇钠(2.1g、30mmol)，搅拌20分钟。进而加入2，4’-二溴苯乙酮(4.2g、15mmol)，在室温下搅拌5小时。滤去不溶物后，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制所得的残渣，由此得到为黑色固体的标题参考化合物(0.37g)(收率9％)。

[表1]

参考例1-2

2-氨基-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺(参考化合物1-2)

在4’-氟-2’-甲氧基苯乙酮(2.5g、15mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中加入苯基三甲基三溴化铵(5.8g、15mmol)，在室温下搅拌一夜。滤去不溶物，之后减压浓缩滤液，由此得到含有2-溴-4，-氟-2’-甲氧基苯乙酮的混合物。将该混合物的无水乙醇(20mL)溶液在冰冷却下加入α-脒基乙酰胺盐酸盐(4.1g、30mmol)和乙醇钠(2.1g、30mmol)的无水乙醇(80mL)悬浮液中，在室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法精制得到的残渣，由此得到为黑色无定形的标题参考化合物(0.84g)(收率22％)。

[表2]

以下，使用选自市售化合物或参考化合物5-1～4、6-1及7-1中的化合物，按照参考化合物1-1或1-2的制备方法，得到参考化合物1-3～62。

[表3-1]

[表3-2]

[表3-3]

[表3-4]

[表3-5]

[表3-6]

[表3-7]

[表3-8]

[表3-9]

[表3-10]

[表3-11]

[表3-12]

参考例2

2-氨基-5-(4-溴苯基)-4-甲基吡咯-3-甲酰胺(参考化合物2-1)

冰冷却下，在α-脒基乙酰胺盐酸盐(2.8g、20mmol)的无水乙醇(80mL)悬浮液中加入乙醇钠(1.4g、20mmol)，搅拌30分钟。进而加入2，4’-二溴苯丙酮(2.9g、10mmol)，在室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液，之后用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为白色固体的标题参考化合物(0.12g)(收率4％)。

[表4]

参考例3

2-氨基-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲酰胺(参考化合物3-1)

在60℃下搅拌2-氨基-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺(参考化合物1-21、500mg、1.9mmol)、四丁基溴化铵(61mg、0.19mmol)、硫酸二甲酯(210μL、2.2mmol)及氢氧化钠(90mg、2.3mmol)的四氢呋喃(13mL)悬浮液。3小时后加入四丁基溴化铵(30mg、0.093mmol)、硫酸二甲酯(80μL、0.85mmol)及氢氧化钠(90mg、2.3mmol)，进一步在60℃下搅拌4小时。在反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。用饱和氯化铵水溶液(50mL)及饱和食盐水(20mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为褐色无定形的标题参考化合物(28mg)(收率5％)。

[表5]

参考例4

3’-巯基苯乙酮(参考化合物4-1)

将3’-溴苯乙酮(10g、50mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(18mL、 0.10mol)、3-巯基丙酸2-乙基己基酯(11mL、48mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.29g、0.50mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.46g、0.50mmol)的1，4-二氧杂环己烷(250mL)溶液在100℃下搅拌2日。使用硅藻土过滤反应液，之后减压浓缩滤液至约三分之一。在该浓缩后的滤液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，之后用饱和食盐水(200mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，由此得到含有3-(3-乙酰基苯基)硫代丙酸2-乙基己基酯的混合物(19g)。使该混合物(17g)溶解于四氢呋喃(200mL)中，加入乙醇钠(7.0g、0.10mol)的乙醇(40mL)溶液，在50℃下搅拌2小时。在反应液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL)清洗。在水层中加入1N盐酸(100mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取后，用饱和食盐水(100mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为褐色油状物的标题参考化合物(6.2g)(收率81％)。

[表6]

以下，使用市售化合物，按照参考化合物4-1的制备方法，得到参考化合物4-2。

[表7]

参考例5

3’-(甲硫基)苯乙酮(参考化合物5-1)

将3’-巯基苯乙酮(参考化合物4-1、1.5g、9.9mmol)、碳酸钾(1.6g、12mmol)及碘甲烷(740μL、12mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)悬浮液在50℃下搅拌75分钟。在反应液中加入水(50mL)，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)混合溶剂(50mL)萃取。用饱和食盐水(50mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为褐色油状物的标题参考化合物(1.3g)(收率77％)。

[表8]

以下，使用市售化合物及参考化合物4-1及4-2，按照参考化合物5-1的制备方法，得到参考化合物5-2～4。

[表9]

参考例6

3’-(4-硝基苯硫基)苯乙酮(参考化合物6-1)

将3’-巯基苯乙酮(参考化合物4-1、0.50g、3.3mmol)、碳酸钾(0.55g、4.0mmol)及4-氟硝基苯(0.42mL、4.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)悬浮液在室温下搅拌8.5小时。在反应液中加入水(30mL)，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)混合溶剂(30mL)萃取。用饱和食盐水(30mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，由此定量地得到为黄色固体的标题参考化合物(1.2g)。

[表10]

参考例7

2’-乙烯基苯乙酮(参考化合物7-1)

将2’-溴苯乙酮(1.6mL、12mmol)、碳酸氢钠(2.5g、30mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(3.0mL、18mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(0.69g、0.60mmol)的水-1，4-二氧杂环己烷(1∶4)混合溶液(50mL)在95℃下搅拌2.5小时。在反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，之后用饱和食盐水(50mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。用硅藻土过滤，在减压下蒸馏除去溶剂，之后用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为澄色油状物的标题参考化合物(1.2g)(收率69％)。

[表11]

实施例1

2-氨基羰基氨基-5-(4-溴苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物1-1)

在-40℃下向2-氨基-5-(4-溴苯基)吡咯-3-甲酰胺(参考化合物1-1、0.17g、0.60mmol)的无水四氢呋喃(3.0mL)溶液中滴入三氯乙酰基异氰酸酯(60μL、0.50mmol)，搅拌1小时。进而加入2.0M氨-甲醇溶液(3.0mL、6.0mmol)，在室温下搅拌3日。在反应液中加入水(20mL)，滤取析出的固体。在减压下干燥得到的固体，由此得到为褐色固体的标题化合物(0.070g)(收率36％)。

[表12]

以下，使用选自参考化合物1-2～62、2-1、3-1、5-1～4、6-1及7-1中的化合物，按照化合物1-1的制备方法，得到化合物1-2～64。

[表13-1]

[表13-2]

[表13-3]

[表13-4]

[表13-5]

[表13-6]

[表13-7]

[表13-8]

[表13-9]

[表13-10]

[表13-11]

[表13-12]

[表13-13]

[表13-14]

实施例2

2-氨基羰基氨基-5-(3-氨基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物2-1)

在2-氨基羰基氨基-5-(3-硝基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物1-6、0.15g、0.52mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入5％钯炭(30mg)，在氢气氛下，于室温下搅拌6.5小时。滤去不溶物后，减压下蒸馏除去溶剂。用氯仿-甲醇(5∶1)混合溶剂(6mL)清洗得到的固体，减压下干燥，由此得到为淡黄色固体的标题化合物(0.072g)(收率53％)。

[表14]

以下，使用化合物1-7，按照化合物2-1的制备方法，得到化合物2-2。

[表15]

实施例3

2-氨基羰基氨基-5-(2-羟基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物3-1)

在-78℃下，经7分钟向2-氨基羰基氨基-5-(2-甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物1-9、0.40g、1.5mmol)的无水二氯甲烷(8mL)悬浮液中滴入三溴化硼-二氯甲烷溶液(17％、5.8mL、5.8mmol)，搅拌30分钟。进而在冰冷却下，搅拌5小时，之后加入水(25mL)。用氯仿滤取析出的固体，在减压下干燥，由此定量地得到为灰色固体的标题化合物(0.39g)。

[表16]

以下，使用选自化合物1-12、1-19、1-22及1-37中的化合物，按照化合物3-1的制备方法，得到化合物3-2～5。

[表17]

实施例4

2-氨基羰基氨基-5-(2-氰基甲基氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物4-1)

将2-氨基羰基氨基-5-(2-羟基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物3-1、52mg、0.20mmol)、碳酸钾(43mg、0.31mmol)、溴乙腈(15μL、0.22mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)悬浮液在60℃下搅拌2.5小时。放冷后，加入水(10mL)，滤取析出的固体。在减压下干燥得到的固体，由此得到为淡褐色固体的标题化合物(32mg)(收率54％)。

[表18]

以下使用选自市售化合物及化合物3-1～4中的化合物，按照化合物4-1的制备方法，得到化合物4-2～55。

[表19-1]

[表19-2]

[表19-3]

[表19-4]

[表19-5]

[表19-6]

[表19-7]

[表19-8]

[表19-9]

[表19-10]

[表19-11]

[表19-12]

[表19-13]

实施例5

2-氨基羰基氨基-5-(2-乙酰氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物5-1)

在2-氨基羰基氨基-5-(2-羟基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物3-1、100mg、0.39mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入三乙胺(80μL、0.57mmol)及乙酰氯(33μL、0.46mmol)，在室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液后，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为绿褐色固体的标题化合物(41mg)(收率35％)。

[表20]

以下，使用选自化合物3-3及3-4中的化合物，按照化合物5-1的制备方法，得到化合物5-2及5-3。

[表21]

实施例6

2-氨基羰基氨基-5-(2-丙基氨基羰基氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物6-1)

在2-氨基羰基氨基-5-(2-羟基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物3-1、40mg、0.15mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入三乙胺(43μL、0.31mmol)及异氰酸丙酯(17μL、0.18mmol)，在室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液后，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为淡青色固体的标题化合物(29mg)(收率54％)。

[表22]

实施例7

2-氨基羰基氨基-5-(4-溴苯基)-4-氯吡咯-3-甲酰胺(化合物7-1)

在2-氨基羰基氨基-5-(4-溴苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物1-1、97mg、0.30mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入N-氯代丁二酰亚胺(48mg、0.36mmol)，在50℃下搅拌一夜。放冷后，加入水(4mL)滤取析出的固体，用水(5mL)清洗。减压下干燥得到的固体，由此得到为淡褐色固体的标题化合物(54mg)(收率51％)。

[表23]

以下使用选自化合物1-8、1-9及1-25的化合物，按照化合物7-1的制备方法，得到化合物7-2～4。

[表24]

实施例8

2-氨基羰基氨基-5-[2-[3-(吡咯烷-1-基)丙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺(化合物8-1)

在2-氨基羰基氨基-5-[2-(3-氯丙基氧基)苯基]吡咯 -3-甲酰胺(化合物4-29、30mg、0.090mmol)中，加入吡咯烷(0.5mL)，密闭，在120℃下搅拌5小时。用硅胶柱色谱法精制该混合物，由此得到为褐色无定形的标题化合物(14mg)(收率42％)。

[表25]

以下，使用选自市售化合物及化合物4-18、4-29、4-33、4-39及4-44中的化合物，按照化合物8-1的制备方法，得到化合物8-2～23。

[表26-1]

[表26-2]

[表26-3]

[表26-4]

[表26-5]

[表26-6]

[表26-7]

实施例9

2-氨基羰基氨基-5-(4-乙烯基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物9-1)

将2-氨基羰基氨基-5-(4-溴苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物1-1、80mg、0.25mmol)、碳酸氢钠(52mg、0.62mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(63μL、0.37mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(14mg、0.012mmol)的水-1，4-二氧杂环己烷(1∶3)混合溶液(4mL)在95℃下搅拌一夜。在反应液中加入饱和食盐水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取后，用无水硫酸镁进行干燥有机层。使用硅藻土过滤，减压下蒸馏除去溶剂后，用乙醚(2mL)清洗得到的固体，在减压下干燥，由此得到为淡褐色固体的标题化合物(22mg)(收率33％)。

[表27]

以下，使用选自市售化合物及化合物1-1及1-31中的化合物，按照化合物9-1的制备方法，得到化合物9-2～6。

[表28]

实施例10

2-氨基羰基氨基-5-(4-苯基乙炔基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物10-1)

将2-氨基羰基氨基-5-(4-溴苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物1-1、100mg、0.31mmol)、碳酸钠(69mg、0.65mmol)、碘化铜(I)(12mg、0.063mmol)、苯基乙炔(68μL、0.62mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(38mg、0.033mmol)的水-1，4-二氧杂环己烷(1∶3)混合溶液(8mL)在95℃下搅拌5小时。在反应液中加入饱和食盐水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取，之后用无水硫酸镁干燥有机层。用硅藻土过滤，减压下蒸馏除去溶剂，之后用乙酸乙酯(2mL)清洗得到的固体，在减压下干燥，由此得到为淡黄色固体的标题化合物(61mg)(收率57％)。

[表29]

以下，使用选自市售化合物及化合物1-1及1-31中的化合物，按照化合物10-1的制备方法，得到化合物10-2～4。

[表30]

实施例11

2-氨基羰基氨基-5-(3-乙炔基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物11-1)

将2-氨基羰基氨基-5-(3-溴苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物1-31、200mg、0.62mmol)、碳酸氢钠(133mg、1.6mmol)、碘化铜(I)(16mg、0.084mmol)、(三异丙基硅基)乙炔(0.28mL、1.2mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(38mg、0.033mmol)的水-1，4-二氧杂环己烷(1∶5)混合溶液(12mL)在95℃下搅拌4.5小时。在反应液中加入饱和食盐水(10mL)和水(5mL)，用乙酸乙酯(15mL)萃取后，用无水硫酸镁干燥有机层。用硅藻土过滤，在减压下蒸馏除去溶剂后，用乙醚(2mL)清洗得到的固体，由此得到为黄色固体的作为合成中间体的2-氨基羰基氨基-5-(3-三异丙基硅基乙炔基苯基)吡咯-3-甲酰胺。进而，在该合成中间体的四氢呋喃(5mL)溶液中，加入1.0M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(0.48mL、0.48mmol)，在75℃下搅拌3.5小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法精制得到的残渣，由此得到为无色固体的标题化合物(47mg)(收率29％)。

[表31]

实施例12

2-氨基羰基氨基-5-(4-乙基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物12-1)

在2-氨基羰基氨基-5-(4-乙烯基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物9-1、16mg、0.059mmol)的甲醇(2mL)溶液中，加入10％钯炭(6mg)，在氢气氛下，于室温下搅拌4.5小时。过滤反应液后，减压浓缩滤液。用乙醚(2mL)清洗得到的固体，减压下干燥，由此得到为无色固体的标题化合物(10mg)(收率62％)。

[表32]

以下，使用化合物1-59及9-3，按照化合物12-1的制备方法，得到化合物12-2及12-3。

[表33]

实施例13

2-氨基羰基氨基-5-(4-羟基甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物13-1)

冰冷却下，在2-氨基羰基氨基-5-(4-乙氧基羰基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物1-30、0.28g、0.89mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入1.0M二异丁基氢化铝-甲苯溶液(3.2mL、3.2mmol)，搅拌2小时。进而，加入1.0M二异丁基氢化铝-甲苯溶液(3.2mL、3.2mmol)搅拌2小时后，加入水(2mL)及甲醇(2mL)。用硅藻土与1，4-二氧杂环己烷(10mL)一起过滤，减压浓缩滤液。用乙醚(2mL)清洗得到的固体，减压下干燥，由此得到为淡黄色固体的标题化合物(0.16g)(收率66％)。

[表34]

以下，使用化合物1-35，按照化合物13-1的制备方法，得到化合物13-2。

[表35]

实施例14

2-氨基羰基氨基-5-(4-甲酰基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物14-1)

在2-氨基羰基氨基-5-(4-羟基甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物13-1、130mg、0.47mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中，加入2-碘酰基苯甲酸(150mg、0.53mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水(15mL)，滤取析出的固体。用0.25N氢氧化钠水溶液(2mL)及水(2mL)清洗得到的固体，减压下干燥，由此得到为黄色固体的标题化合物(86mg)(收率67％)。

[表36]

以下，使用化合物13-2，按照化合物14-1的备方法，得到化合物14-2。

[表37]

实施例15

2-氨基羰基氨基-5-(3-甲硫基甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物15-1)

冰冷却下，在甲硫醇钠(14mg、0.20mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-氨基羰基氨基-5-(3-甲酰基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物14-2、50mg、0.18mmol)的三氟乙酸(4mL)溶液，搅拌10分钟。进而加入硼烷-吡啶络合物(41μL、0.41mmol)，搅拌10分钟后，减压浓缩反应液。在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)及水(2mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取。用无水硫酸镁进行干燥有机层后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制得到的残渣，由此得到为无色固体的标题化合物(22mg)(收率39％)。

[表38]

以下，使用市售化合物及化合物14-2，按照化合物15-1的制备方法，得到化合物15-2。

[表39]

实施例16

2-氨基羰基氨基-5-[4-[N-苄基-N-(2-羟基乙基)氨基甲基]苯基]吡咯-3-甲酰胺(化合物16-1)

在2-氨基羰基氨基-5-(4-甲酰基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物14-1、50mg、0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，加入乙酸(30μL)、N-苄基乙醇胺(79μL、0.55mmol)及氰基硼化钠(35mg、0.55mmol)，在室温下搅拌一夜。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)及水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取。用饱和食盐水(10mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法精制得到的残渣，由此得到为无色固体的标题化合物(26mg)(收率36％)。

[表40]

实施例17

2-氨基羰基氨基-5-(3-氯苯基)-4-甲酰基吡咯-3-甲酰胺(化合物17-1)

在2-氨基羰基氨基-5-(3-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物1-25、140mg、0.50mmol)的二氯甲烷(3mL)悬浮液中，在-30℃下加入1.0M四氯化钛-二氯甲烷溶液(2mL、2.0mmol)，搅拌40分钟。进而加入二氯甲基甲醚(0.27mL、3.0mmol)，在4℃下搅拌一夜。冰冷却下，加入1N盐酸(4mL)搅拌1小时后，进一步加入水(10mL)。滤取析出的固体，用氯仿(10mL)及水(10mL)清洗，减压下干燥，由此得到为褐色固体的标题化合物(120mg)(收率77％)

[表41]

实施例18

2-氨基羰基氨基-5-(3-氯苯基)-4-(羟基甲基)吡咯-3-甲酰胺(化合物18-1)

在2-氨基羰基氨基-5-(3-氯苯基)-4-甲酰基吡咯-3-甲酰胺(化合物17-1、50mg、0.16mmol)的四氢呋喃-甲醇(2∶ 1)混合溶液(1.5mL)中，加入硼氢化钠(18mg、0.48mmol)，在室温下搅拌4小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。用氯仿(15mL)清洗得到的固体，减压下干燥，由此得到为澄色固体的标题化合物(19mg)(收率37％)。

[表42]

实施例19

2-氨基羰基氨基-5-(3-氯苯基)-4-(甲基氨基甲基)吡咯-3-甲酰胺(化合物19-1)

在2-氨基羰基氨基-5-(3-氯苯基)-4-甲酰基吡咯-3-甲酰胺(化合物17-1、45mg、0.15mmol)的四氢呋喃(1mL)悬浮液中，加入甲基胺-40％甲醇溶液(1mL、9.8mmol)，置于封闭管中，在40℃下搅拌3小时。进而加入硼氢化钠(25mg、0.66mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入丙酮(5mL)，之后减压浓缩。得到的残渣中加入水(10mL)，滤取析出的固体，用水(10mL)及氯仿-乙醇(10∶1)混合溶剂(5.5mL)清洗，减压下干燥，由此得到为澄色固体的标题化合物(17mg)(收率36％)。

[表43]

实施例20

2-氨基羰基氨基-5-[2-(2-甲基氨基乙基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺盐酸盐(化合物20-1)

在2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-(N-苄基-N-甲基氨基)乙基氧基]-5-氯苯基]吡咯-3-甲酰胺(化合物8-21、26mg、0.059mmol)的甲醇-N，N-二甲基甲酰胺(10∶1)混合溶液(2.2mL)中加入钯炭(10mg)，在氢气氛下在室温下搅拌2.5小时。过滤反应液后，减压浓缩滤液。用氯仿-乙醚(1∶1)混合溶液(6mL)清洗得到的固体，减压下干燥，由此定量地得到为无色固体的标题化合物(23mg)。

[表44]

实施例21

2-氨基羰基氨基-5-[3-(4-硝基苯基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺(化合物21-1)

冰冷却下，在60％氢化钠(23mg、0.58mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)悬浮液中，加入2-氨基羰基氨基-5-(3-羟基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物3-2、100mg、0.38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液，搅拌35分钟。进而加入4-氟硝基苯(61μL、0.57mmol)，50℃下搅拌一夜。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(3mL)及水(3mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取。用饱和食盐水(10mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为黄色固体的标题化合物(12mg)(收率8％)。

[表45]

实施例22

2-氨基羰基氨基-5-(3-甲基氨基甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺盐酸盐(化合物22-1)

在2-氨基羰基氨基-5-(3-甲酰基苯基)吡咯-3-甲酰胺(化合物14-2、100mg、0.37mmol)的无水甲醇(5mL)溶液中，加入40％甲基胺-甲醇溶液(0.4mL、3.9mmol)，在60℃下搅拌6.5小时。减压浓缩反应液后，在残渣的无水甲醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(30mg、0.79mmol)，在室温下搅拌一夜。在反应液中加入水(1mL)减压浓缩后，在残渣中加入水(10mL)。用乙酸乙酯(20mL)萃取，用水(10mL)及饱和食盐水(10mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，在得到的残渣中加入2N盐酸(10mL)。用乙酸乙酯(10mL×2次)清洗后，在水层中加入4N氢氧化钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取。用饱和食盐水(10mL)清洗有机层，之后用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入乙醇(5mL)及2N盐酸(2mL)，之后减压浓缩，由此得到为淡褐色无定形的标题化合物(7.7mg)(收率7％)。

[表46]

需要说明的是，市售化合物为Sigma-Ardrich公司、和光纯药工业株式会社、关东化学株式会社、东京化成工业株式会社、NacalaiTesque株式会社等的2006年～2008年度商品目录中记载的化合物。

[制剂例]

以下给出本发明化合物的代表的制剂例。

1)片剂(150mg中)

本发明化合物 1mg

乳糖 100mg

玉米淀粉 40mg

羧甲基纤维素钙 4.5mg

羟丙基纤维素 4mg

硬脂酸镁 0.5mg

在上述处方的片剂中可以使用3mg包衣剂(例如，羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂等通常的包衣剂)进行包衣，得到目标片剂。另外，还可以通过适当改变本发明化合物和添加物的种类及/或使用量，得到所期望的片剂。

2)胶囊剂(150mg中)

本发明化合物 5mg

乳糖 135mg

羧甲基纤维素钙 4.5mg

羟丙基纤维素 4mg

硬脂酸镁 1.5mg

通过适当改变本发明化合物和添加剂的种类及或使用量，可以得到所期望的胶囊剂。

3)滴眼剂(100ml中)

本发明化合物 100mg

氯化钠 900mg

聚山梨酸酯80 500mg

氢氧化钠适量

盐酸适量

灭菌精制水适量

通过适当改变本发明化合物及添加物的种类及/或使用量，可以得到所期望的滴眼剂。

[药理试验]

1.IL-6生成抑制活性测定试验

评价来自人正常皮肤成纤维细胞的CCD-1059Sk细胞(ATCC号CRL-2072)对TNFα诱导IL-6生成的抑制效果。IL-6的量使用HTRF^TMHuman IL-6试剂盒(cysbio·internation公司制、商品目录号62IL6PEB)，按照均相时间分辨荧光分析法进行测定。以下记载其具体的试验方法。

(受试化合物溶液的配制)

将受试化合物溶解于二甲基亚砜中，之后用含有0.1％热灭活胎牛血清、0.1mM MEM非必需氨基酸溶液、100U/mL青霉素及100μg/mL链霉素的D-MEM培养基(以下记作“培养基”)稀释，配制40μM受试化合物溶液。

(试验方法及测定方法)

1)在384孔板中以每孔10μL接种配制为3×10⁵cells/mL的CCD -1059Sk细胞，制成3×10³cells/well。

2)在37℃下、于CO₂培养箱中培养数小时之后，每孔各加入5μL受试化合物。

3)在37℃下、于CO₂培养箱中培养1小时之后，每孔各加入5μL的40ng/mL TNFα溶液。

4)在37℃下、于CO₂培养箱中培养16小时后，每孔各加入10μL含有氟化钾的抗IL-26-穴状化合物标记抗体及抗IL-6-XL665标记抗体。

5)室温下培养数小时后，使用高阶微盘式侦测仪Analyst^TMHT(Molecular Devices Corporation制)及Criterion Host软件v2.00(Molecular Devices Corporation制)，测定各孔的荧光强度比(665nm/620nm)，之后算出IL-6量。

6)加入0.4％二甲基亚砜代替受试化合物，除此之外与上述1～5)同样地进行操作，以其结果作为对照。

7)分别加入0.4％二甲基亚砜及培养基来代替受试化合物及TNFα溶液，除此之外与上述1～5)同样地进行操作，以其结果作为背景(background)。

(IL-6生成抑制率的计算式)

IL-6生成抑制率(％)由下式算出。

IL-6生成抑制率(％)＝100×{1-(受试化合物的IL-6量-背景的IL-6量)/(对照的IL-6量-背景的IL-6量)}

(评价结果)

作为评价结果的一例，将10μM受试化合物(化合物1-1、1-2、1-4、1-5、1-6、1-8、1-9、1-11、1-13、1-15、1-16、1-17、1-19、1-21、1-22、1-24、1-25、1-27、1-28、1-29、1-30、1-36、1-37、1-39、1-40、1-41、1-42、1-43、1-44、1-45、1-48、1-51、1-52、1-53、2-2、3-1、3-3、3-4、4-1、4-4、4-9、4-11、4-15、4-23、4-24、4-27、4-30、4-31、4-32、4-34、4-35、4-37、4-43、4- 47、4-48、4-49、4-50、4-54、5-1、6-1、7-3、8-1、8-2、8-3、8-4、8-10、8-11、8-12、8-13、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-22、9-1、9-2、10-3、11-1、13-2、15-1、17-1、18-1、19-1及20-1)的IL-6生成抑制率(％)示于表I。

[表I]

需要说明的是，100％以上的抑制率表示为100％。

如表I所示，本发明化合物显示出优异的IL-6生成抑制活性。因此，本发明化合物可以用作IL-6生成抑制剂，作为由IL-6参与而引起的疾病的预防或治疗剂有用。

2.脉络膜血管新生抑制效果评价试验

作为脉络膜血管新生抑制效果的评价中常用的方法之一，在Graefe’s Arch.Cli.Exp.Ophthalmol.，235，313-319(1997)中报道了通过氪激光照射诱导的大鼠脉络膜血管新生模型。按照本文献记载的方法，使用大鼠脉络膜血管新生模型，算出本发明化合物给药组的血管新生发生率相对于基质给药组的血管新生发生率的比例，以其作为指标评价本发明化合物的脉络膜血管新生抑制效果。以下记载其具体的试验方法。

(受试化合物给药液的配制)

将受试化合物悬浮于1％甲基纤维素水溶液中，制备6mg/mL的受试化合物悬浮液。

(大鼠氪激光诱导脉络膜血管新生模型的制备)

1)对Brown Norway大鼠(雄性、7-8周龄)肌肉内给与5％盐酸氯胺酮注射液和2％盐酸赛拉嗪注射液的7∶1混合液(1mL/kg)，进行全身麻醉。

2)将0.5％托品酰胺·0.5％盐酸去氧肾上腺素滴眼液进行滴眼使其散瞳，之后使用氪激光光凝固装置(MC-7000、NIDEK公司制)，进行光凝固。每1只眼中以分散状于8处进行氪激光照射，避开眼底后局部的大的视网膜血管，使其焦点聚焦在视网膜深层。光凝固的条件为斑大小100μm、输出功率100mW、凝固时间0.1秒。

3)光凝固后，进行眼底摄影(PROIII、兴和公司制)，确认到光凝固(氪激光照射)部位。

(受试化合物的给药方法)

1)从氪激光照射日(第0日)开始到第6日，1日1次口服给与受试化合物悬浮液(30mg/kg/日)，连续给药7日。

2)按照与1)相同的方法给与1％甲基纤维素水溶液代替受试化合物悬浮液，将其结果作为基质给药组。

(评价方法)

1)在光凝固第7日，从尾静脉注入10％荧光黄水溶液0.1mL，进行荧光眼底造影(PROIII、兴和公司制)。

2)将在荧光眼底造影中未确认到荧光泄露的斑点作为阴性，将确认到荧光泄露的斑点作为阳性，确认到若干荧光泄露的光凝固部位存在2处时判断为阳性。

(血管新生发生率的计算式)

由以下式子算出受试化合物给药组的血管新生发生率相对于各给药组的血管新生发生率(％)及基质给药组的比例。

各给药组的血管新生发生率(％)＝(阳性光凝固部位数/全部光凝固部位数)×100

受试化合物给药组的血管新生发生率相对于基质给药组的比例(对照的％)＝(受试化合物给药组的血管新生发生率/基质给药组的血管新生发生率)×100

(评价结果)

作为评价结果的一例，将受试化合物给药组的血管新生发生率相对于受试化合物(化合物1-8、1-9、1-25、4-4、4-34、4-37、4-43及4-54)的基质给药组的比例(对照的％)示于表II。

[表II]

	血管新生发生率的比例(对照的％)
		化合物1-8	31
化合物1-9	40
		化合物1-25	52
化合物4-4	71
		化合物4-34	75
化合物4-37	69
		化合物4-43	57
化合物4-54	86

(需要说明的是，数值为3-4只大鼠的5-8只眼的平均值)

如表II所示本发明化合物显示出优异的脉络膜血管新生抑制效果。因此，本发明化合物作为老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑浮肿等眼炎症性疾病及/或视网膜疾病的预防或治疗剂有用。

产业上的可利用性

本发明化合物具有优异的IL-6生成抑制活性及/或脉络膜血管新生抑制效果，作为IL-6生成抑制剂、由IL-6参与而引起的疾病的预防及/或治疗剂、眼炎症性疾病的预防及/或治疗剂和视网膜疾病的预防及/或治疗剂有用。

Claims

1.下述通式(1)表示的化合物或其盐，

环A表示苯环或选自吡咯、吡唑、咪唑、三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑及异噻唑环中的单环式芳香族杂环；

R¹表示卤原子、氢原子、碳原子数1～6的烷基、被羟基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被-NR^h1R^h2取代的碳原子数1～6的烷基、甲酰基或碳原子数1～6的烷基羰基；

R²表示卤原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的链烯基、可以具有取代基的碳原子数2～6的炔基、碳原子数3～8的环烷基、苯基、选自吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、噁唑烷、异噁唑烷、吗啉、噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉、二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪、三嗪、二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃、二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃、二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪、二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪及噻嗪中的杂环基、羟基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数2～6的链烯基氧基、碳原子数2～6的炔基氧基、甲酰基、碳原子数1～6的烷基羰基、羧基、碳原子数1～6的烷氧基羰基、碳原子数1～6的烷基羰基氧基、巯基、碳原子数1～6的烷基硫基、被氰基取代的碳原子数1～6的烷基硫基、氰基、硝基、-NR^a1R^a2或-OCONR^e1R^e2；

R²表示可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基时，该碳原子数1～6的烷基表示可以被选自卤原子、羟基、碳原子数1～6的烷氧基、巯基、碳原子数1～6的烷基硫基及-NRⁱ¹Rⁱ²中的1个或多个基团取代的基团；

R²表示可以具有取代基的碳原子数2～6的炔基时，该碳原子数2～6的炔基表示可以被选自羟基、碳原子数1～6的烷氧基及-NR^j1R^j2中的1个或多个基团取代的基团；

R²表示可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基时，该碳原子数1～6的烷氧基表示可以被选自下述基团中的1个或多个基团取代的基团：卤原子、碳原子数3～8的环烷基、苯基、选自吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、噁唑烷、异噁唑烷、吗啉、噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉、二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪、三嗪、二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃、二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃、二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪、二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪及噻嗪中的杂环基、被碳原子数1～6的烷基取代的选自吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、噁唑烷、异噁唑烷、吗啉、噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉、二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪、三嗪、二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃、二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃、二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪、二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪及噻嗪中的杂环基、被羟基取代的选自吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、噁唑烷、异噁唑烷、吗啉、噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉、二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪、三嗪、二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃、二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃、二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪、二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪及噻嗪中的杂环基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的选自吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、噁唑烷、异噁唑烷、吗啉、噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉、二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪、三嗪、二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃、二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃、二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪、二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪及噻嗪中的杂环基、羟基、碳原子数1～6的烷氧基、巯基、碳原子数1～6的烷基硫基、氰基及-NR^f1R^f2；

R³表示氢原子或碳原子数1～6的烷基；

R^a1、R^a2、R^e1或R^e2相同或不同，表示氢原子或碳原子数1～6的烷基；

R^f1及R^f2相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、被碳原子数3～8的环烷基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数6～14的芳基取代的碳原子数1～6的烷基、被羟基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被- NR^g1R^g2取代的碳原子数1～6的烷基或碳原子数3～8的环烷基，另外，R^f1和R^f2可以一起形成含氮杂环；

R^g1及R^g2相同或不同，表示氢原子或碳原子数1～6的烷基；

R^h1及R^h2相同或不同，表示氢原子或碳原子数1～6的烷基；

Rⁱ¹及Rⁱ²相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基被羟基取代的碳原子数1～6的烷基或被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基；

R^j1及R^j2相同或不同，表示氢原子或碳原子数1～6的烷基；

n表示0、1、2或3；

n为2或3时，R²可以相同或不同。

2.如权利要求1所述的化合物或其盐，在通式(1)中，

R¹表示卤原子、氢原子、碳原子数1～6的烷基、被羟基取代的碳原子数1～6的烷基、被-NR^h1R^h2取代的碳原子数1～6的烷基或甲酰基；

R²表示卤原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的链烯基、可以具有取代基的碳原子数2～6的炔基、苯基、选自吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、噁唑烷、异噁唑烷、吗啉、噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉、二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪、三嗪、二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃、二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃、二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪、二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪及噻嗪中的杂环基、羟基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数2～6 的链烯基氧基、碳原子数2～6的炔基氧基、甲酰基、碳原子数1～6的烷氧基羰基、碳原子数1～6的烷基羰基氧基、碳原子数1～6的烷基硫基、被氰基取代的碳原子数1～6的烷基硫基、氰基、硝基、-NR^a1R^a2或-OCONR^e1R^e2；

R²表示可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基时，该碳原子数1～6的烷基表示可以被选自卤原子、羟基、碳原子数1～6的烷基硫基及-NRⁱ¹Rⁱ²中的1个或多个基团取代的基团；

R²表示可以具有取代基的碳原子数2～6的炔基时，该碳原子数2～6的炔基表示可以被选自羟基及-NR^j1R^j2中的1个或多个基团取代的基团；

R²表示可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基时，该碳原子数1～6的烷氧基表示可以被选自卤原子、碳原子数3～8的环烷基、苯基、选自吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、噁唑烷、异噁唑烷、吗啉、噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉、二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪、三嗪、二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃、二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃、二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪、二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪及噻嗪中的杂环基、被碳原子数1～6的烷基取代的选自吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、噁唑烷、异噁唑烷、吗啉、噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉、二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪、三嗪、二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃、二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃、二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪、二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪及噻嗪中的杂环基、被羟基取代的选自吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、噁唑烷、异噁唑烷、吗啉、噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉、二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪、三嗪、二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃、二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃、二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪、二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪及噻嗪中的杂环基、羟基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷基硫基、氰基及-NR^f1R^f2中的1个或多个基团取代的基团；

R³表示氢原子；

R^a1及R^a2表示氢原子；

R^e1及R^e2相同或不同，表示氢原子或碳原子数1～6的烷基；

R^f1及R^f2相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、被碳原子数6～14的芳基取代的碳原子数1～6的烷基、被羟基取代的碳原子数1～6的烷基、被-NR^g1R^g2取代的碳原子数1～6的烷基或碳原子数3～8的环烷基，另外R^f1和R^f2可以一起形成含氮杂环；

R^g1及R^g2表示碳原子数1～6的烷基；

R^h1及R^h2相同或不同，表示氢原子或碳原子数1～6的烷基；

Rⁱ¹及Rⁱ²相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基或被羟基取代的碳原子数1～6的烷基；

R^j1及R^j2表示碳原子数1～6的烷基；

n表示0、1、2或3；

n为2或3时，R²可以相同或不同。

3.如权利要求1所述的化合物或其盐，在通式(1)中，

R²表示卤原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的链烯基、碳原子数2～6的炔基、被羟基取代的碳原子数2～6的炔基、苯基、选自吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、噁唑烷、异噁唑烷、吗啉、噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉、二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪、三嗪、二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃、二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃、二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪、二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪及噻嗪中的杂环基、羟基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数2～6的链烯基氧基、碳原子数2～6的炔基氧基、碳原子数1～6的烷氧基羰基、碳原子数1～6的烷基羰基氧基、碳原子数1～6的烷基硫基、氰基、硝基、-NR^a1R^a2或-OCONR^e1R^e2；

R²表示可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基时，该碳原子数1～6的烷基表示可以被选自卤原子、羟基及碳原子数1～6的烷基硫基中的1个或多个基团取代的基团；

R²表示可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基时，该碳原子数1～6的烷氧基表示可以被选自卤原子、碳原子数3～8的环烷基、选自吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、噁唑烷、异噁唑烷、吗啉、噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉、二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪、三嗪、二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃、二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃、二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪、二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪及噻嗪中的杂环基、被碳原子数1～6的烷基取代的选自吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、噁唑烷、异噁唑烷、吗啉、噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉、二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪、三嗪、二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃、二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃、二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪、二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪及噻嗪中的杂环基、羟基、碳原子数1～6的烷基硫基、氰基及-NR^f1R^f2中的1个或多个基团取代的基团；

R³表示氢原子；

R^a1及R^a2表示氢原子；

R^e1及R^e2相同或不同，表示氢原子或碳原子数1～6的烷基；

R^f1及R^f2相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、被羟基取代的碳原子数1～6的烷基或碳原子数3～8的环烷基，另外，R^f1和R^f2可以一起形成含氮杂环；

R^h1及R^h2相同或不同，表示氢原子或碳原子数1～6的烷基；

n表示0、1、2或3；

n为2或3时，R²可以相同或不同。

4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，在通式(1)中，环A表示苯、吡啶、吡嗪或噻吩。

5.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，在通式(1)中，环A表示苯、吡啶或噻吩。

6.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，在通式(1)中，环A表示苯。

7.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，在通式(1)中，

R¹表示氢原子；

R³表示氢原子。

8.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，在通式(1)中，n表示0、1或2。

9.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，在通式(1)中，n表示1或2。

10.如权利要求1所述的化合物或其盐，在通式(1)中，

环A表示苯环；

R¹表示氢原子；

R²表示卤原子、碳原子数2～6的炔基、羟基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷基硫基、被氰基取代的碳原子数1～6的烷基硫基或氰基；

R²表示可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基时，该碳原子数1～6的烷氧基表示可以被选自羟基、碳原子数1～6的烷氧基、巯基、碳原子数1～6的烷基硫基及氰基中的1个或多个基团取代的基团；

R³表示氢原子；

n表示0、1或2；

n为2时，R²可以相同或不同。

11.如权利要求1所述的化合物或其盐，在通式(1)中，

环A表示苯环；

R¹表示氢原子；

R²表示卤原子、碳原子数2～6的炔基、羟基、碳原子数1～6的烷氧基、被羟基取代的碳原子数1～6的烷氧基、被氰基取代的碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷基硫基或氰基；

R³表示氢原子；

n表示0、1或2；

n为2时，R²可以相同或不同。

12.如权利要求1所述的化合物或其盐，在通式(1)中，

环A表示苯环；

R¹表示氢原子；

R²表示氟原子、氯原子、溴原子、乙炔基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基乙基氧基、氰基甲基氧基或氰基；

R³表示氢原子；

n表示1或2；

n为2时，R²可以相同或不同。

13.选自下述化合物中的化合物或其盐，

·2-氨基羰基氨基-5-(4-溴苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(吡啶-2-基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-苯基吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(4-联苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(3-硝基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2-甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(4-甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(4-氰基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(噻吩-2-基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2，5-二甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(4-溴苯基)-4-甲基吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(4-乙氧基羰基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氰基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2-氯苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(5-甲基噻吩-2-基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2-甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(3-甲硫基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(3-乙硫基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2，5-二甲基噻吩-3-基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2，4，5-三氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2，5-二氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2-羟基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氟-2-羟基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯-2-羟基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2-氰基甲基氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2-丙氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氰基甲基氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2-乙氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[2-(吡啶-3-基甲基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2-环丙基甲基氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[2-(3-氟丙基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-(哌啶-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[2-(2-二甲基氨基乙基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氟-2-丙氧基苯基)吡咯-3- 甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氟-2-(3-羟基丙基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯-2-丙氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯-2-氰基甲基氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氟-2-乙氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(5-氯-2-乙氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·5-(2-烯丙基氧基-5-氯苯基)-2-(氨基羰基氨基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氯-2-(2-丙炔基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氟-2-(2-羟基乙基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2-乙酰氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(2-丙基氨基羰基氧基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-4-氯-5-(4-氟苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[3-(吡咯烷-1-基)丙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-(吗啉-4-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氟-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氟-2-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氯-2-[2-(哌啶-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氯-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氯-2-[2-(4-羟基乙基哌啶-1-基)乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氟-2-[2-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]乙基氧基]苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[5-氟-2-(2-甲硫基乙基氧基)苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[2-[2-(N-环己基-N-甲基氨基)乙基氧基]-5-氟苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(4-乙烯基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[4-(呋喃-3-基)苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-[3-(3-羟基丙炔基)苯基]吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(3-乙炔基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(3-羟基甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(3-甲硫基甲基苯基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氯苯基)-4-甲酰基吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氯苯基)-4-(羟基甲基)吡咯-3-甲酰胺、

·2-氨基羰基氨基-5-(3-氯苯基)-4-(甲基氨基甲基)吡咯-3-甲酰胺、及

14.一种药物组合物，含有权利要求1～13中任一项所述的所述的化合物或其盐。

15.一种IL-6生成抑制剂，以权利要求1～13中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。

16.一种由IL-6参与而引起的疾病的预防或治疗剂，以权利要求1～13中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。

17.一种眼炎症性疾病的预防或治疗剂，以权利要求1～13中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。

18.如权利要求17所述的预防或治疗剂，其中，眼炎症性疾病为老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑浮肿、角膜炎、结膜炎或葡萄膜炎。

19.一种视网膜疾病的预防或治疗剂，以权利要求1～13中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。

20.如权利要求19所述的预防或治疗剂，其中，视网膜疾病为老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变或糖尿病黄斑浮肿。