CN104829592B - 4‑哌啶基‑1h‑吡咯‑3‑甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法 - Google Patents

4‑哌啶基‑1h‑吡咯‑3‑甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种4‑哌啶基‑1H‑吡咯‑3‑甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法，先将化合物ⅠBoc‑4‑羟甲基哌啶与草酰氯反应，再将得到化合物Ⅱ与磷酰乙酸三乙酯反应，得到化合物Ⅲ；将化合物Ⅲ与对甲基苯磺酰甲基异腈反应，得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ与2‑(三甲硅烷基)乙氧甲基氯反应生成化合物Ⅴ；化合物Ⅴ水解得到化合物Ⅵ，化合物Ⅵ与胺基化合物反应生成化合物Ⅶ；化合物Ⅶ在四丁基氟化氨作用下得到化合物Ⅷ；化合物Ⅷ在HCl作用下得到化合物Ⅸ，即4‑哌啶基‑1H‑吡咯‑3‑甲酰胺类盐酸盐。本发明将吡咯环3,4位引入哌啶基和酰胺基，反应路线简单易行，得到的化合物具有多个活性基团，水溶性好，具有开发为医药中间体的潜力。

Description

4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明属于应用化学技术领域，主要涉及一种4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法。
背景技术
近年来，杂环化合物由于结构多变、活性高、毒性低而成为医药和农药创新的主流，为数众多的新品种正源源不断地投入市场，且合成研究更趋向结构复杂的稠杂环、双杂环及多杂环化合物。哌啶和吡咯化合物都是具有良好生物活性的含氮杂环化合物，广泛应用于医药和农药的合成研究。吡咯烷系列衍生物，由于独特的五元环结构及氮原子的特殊性（对活体组织的亲和性），被广泛应用于多种原料药及农药的合成。在吡咯烷环的五个位置上接上不同的取代基团，都可以得到比较有用的药物中间体。例如吡咯烷衍生物是合成奎诺酮类抗菌药物、降血压药物、降糖药物及抗肿瘤药物的关键中间体。对他们的研究越来越受到合成人员的重视。特别是催化立体选择性合成多官能团吡咯烷衍生物成为近年来国内外研究的热点。哌啶主要用于合成医药、农药和橡胶助剂，在农药行业主要用于合成稻田除草剂哌草丹，是一种选择性的非激素型硫代氨基甲酸类除草剂，非常具有发展前景。在医药行业用于合成消化系统药物盐酸乙酰罗沙替丁，心血管疾病药物双密达莫等。在橡胶助剂行业用于合成秋兰姆类超级硫化促进剂四硫化双五亚甲基秋兰姆，二硫代氨基甲酸盐类超级促进剂五亚甲基二硫代氨基甲酸哌啶盐等。另外哌啶还可以合成多种新型精细化工中间体，许多产品都属于新开发的小吨位、高附加值的医药、农药和助剂的中间体，如2-甲基哌啶、3-氨甲基哌啶、4-羟基哌啶等。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法，该方法将吡咯环3,4位引入哌啶基和酰胺基，反应路线简单易行、原料价廉易得、反应效率高、重复性好，且得到的化合物具有潜在的抗菌活性，水溶性高，有开发为新型医药中间体的潜力。
本发明实现上述技术目的采用的技术方案是：一种4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
步骤一、4-(4-(1-Boc-哌啶)基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸的合成
先取Boc-4-羟甲基哌啶作为化合物Ⅰ，将化合物Ⅰ与草酰氯反应，得到化合物Ⅱ，Boc-4-哌啶甲醛；然后化合物Ⅱ与磷酰乙酸三乙酯反应，得到化合物Ⅲ，结构式为；然后再将化合物Ⅲ与对甲基苯磺酰甲基异腈反应，得到化合物Ⅳ，4-(4-(1-Boc-哌啶)基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；化合物Ⅳ在氢化钠作用下与2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯反应生成化合物Ⅴ，4-(4-(1-Boc-哌啶)基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；最后，化合物Ⅴ经水解得到化合物Ⅵ，即4-(4-(1-Boc-哌啶)基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸，备用；
反应路线如下：
；
步骤二、4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成
将步骤一得到的化合物Ⅵ与胺基化合物反应生成化合物Ⅶ，4-(4-(1-Boc-哌啶)基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物；然后将化合物Ⅶ脱去(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基，得到化合物Ⅷ，结构式为；化合物Ⅷ脱去Boc基团得到化合物Ⅸ，即4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类盐酸盐结构式为，其中R基为为乙基、N-甲基-N-乙基、叔丁基、甲基环丙烷、异丙烷、乙基异丙烷、醇羟基、吗啉环、甲基吡啶。
反应路线如下：
。
进一步优化，所述化合物Ⅰ与草酰氯在氮气保护和-78℃温度条件下反应。
进一步优化，其特征在于：所述化合物Ⅰ与草酰氯反应时采用的混合溶剂为二氯甲烷和DMSO。
进一步优化，所述化合物Ⅱ在THF溶剂中，在氢化钠作用下与磷酰乙酸三乙酯进行反应。
进一步优化，所述化合物Ⅲ与对甲基苯磺酰甲基异腈在氢化钠作用下反应，其反应温度为0℃。
进一步优化，所述化合物Ⅵ在TBTU、DIPEA和DMAP作用下与胺基化合物反应生成化合物Ⅶ，且化合物Ⅵ与胺基化合物反应的温度为50℃。
进一步优化，所述化合物Ⅶ在四丁基氟化氨作用下脱去(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基得到化合物Ⅷ。
进一步优化，所述化合物Ⅷ以甲醇为溶剂，在HCl作用下脱去Boc基团得到化合物Ⅸ。
与现有技术相比，本发明至少具有以下优点及有益效果
1、本发明通过化学方法将吡咯环3,4位引入哌啶基和酰胺基，反应路线具有操作简单易行、原料价廉易得、反应效率高、重复性好的特点。
2、本发明得到的化合物具有多个活性基团，具有潜在的抗菌活性，也可为新型哌啶-吡咯类化工产品的合成提供参考。此外，该类化合物为盐酸盐，水溶性高，有开发为新型医药中间体的潜力。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明：
实施例1：
在-78℃温度下，氮气保护条件下，把溶有24g草酰氯的500ml二氯甲烷缓慢逐滴加入到溶有45gDMSO的二氯甲烷溶液中，然后搅拌1h，升温至-70℃后，将溶有50g Boc-4-羟甲基哌啶（化合物Ⅰ）的250ml二氯甲烷溶液缓慢滴加到反应体系当中，反应2h后升温至-30℃，缓慢加入160ml三乙醇胺溶液，滴加完后将反应温度缓慢升高至室温，TLC监控反应完全后，加入500ml饱和的碳酸氢钠溶液，萃取，合并有机相，旋转蒸发干燥有机相，得到49g化合物Ⅱ，收率为99.0%。反应式如下：
在0℃条件下，向溶有92ml磷酰乙酸三乙酯的250ml THF中加入18g氢化钠，搅拌1h后，缓慢滴加溶有49g化合物Ⅱ的135ml THF，滴加完后缓慢升至室温，反应18h，TLC监控反应完全，加入300ml水，再用200ml乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，旋转蒸发干燥后得到产物粗品，通过柱层析色谱分离（PE:EA=10:1），得到58g纯净的化合物Ⅲ，收率为89%。反应式如下：
在0℃温度下，氮气保护条件下，向溶有17g氢化钠的360ml THF中缓慢滴加溶有58g化合物Ⅲ和42g对甲基苯磺酰甲基异腈的250ml THF溶液，反应2个小时后，TLC监控反应完全，向反应体系中加入300ml水，再用200ml乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，旋转蒸发干燥后得到产物粗品，经过柱层析色谱分离提纯（PE:EA=5:1），得到54g纯净的化合物Ⅳ，收率为80%。反应式如下：
将54g化合物Ⅳ 加入300ml DMF中，完全溶解，在0℃和氮气保护下加入5g (50 %)NaH，然后升温至室温，搅拌1h后加入 2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯，反应过夜。化合物Ⅳ反应完全后向反应液中加入500ml水，再用400ml的乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，旋转蒸发干燥得到粗产品，再经过柱层析分离提纯(Eluant: PE : EtOAc = 15:1 to 8:1)得到41g淡黄色液体，即化合物Ⅴ。反应式如下：
化合物Ⅴ的1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.50(d, J = 2.4 Hz,1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.09-4.17 (m, 4H), 3.34 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.13-3.19 (m, 1 H), 2.81 (m, 2 H), 1.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H),1.24-1.39(m,5H),0.84-0.89(m,2H),0.27(s,9H). MS (ESI) m/z: 453.3 [M+H+].
将41g化合物Ⅴ溶入乙醇（200ml）和水（200ml）的混合液中，再加入40.4g的氢氧化钾，加热回流，搅拌过夜，反应结束后冷却至室温，用2N HCl 调节反应液PH到6-7. 然后反应液用400ml的乙酸乙酯萃取四次，合并有机相旋转蒸发干燥，得到38g纯净的淡黄色液体（化合物Ⅵ）。反应式如下：
化合物Ⅵ的1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.51(d, J = 2.4 Hz,1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.09-4.15 (m, 4H), 3.36 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.13-3.19 (m, 1 H), 2.83 (m, 2 H), 1.94 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.82-0.87(m,2H),0.25(s,9H). MS (ESI) m/z: 424.2 [M+H+].
把12g化合物Ⅵ加入150ml DMF中，在氮气保护下加入13.6g TBTU、10.4g DMAP、11g DIPEA和97ml氨基乙烷，在50℃反应温度下反应过夜，反应结束后加入200ml水，再把反应液用150ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，旋转蒸发干燥后得到产品粗品经柱层析分离提纯(Eluant: PE : EtOAc = 8:1 to 3:1)得到11g淡黄色的液体，即化合物Ⅶ(1)。反应式如下：
化合物Ⅶ(1)的1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.04-4.08(m, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.38(s,1H),3.19-3.23 (m, 3 H), 2.93 (s, 2H), 1.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.30 (s,9H), 1.26-1.30(m, 2H),1.1(t, J =7.2 Hz, 3H),0.85(d, J =8Hz, 2H), 0.02(s, 9H).MS (ESI) m/z: 452.2 [M+H+].
把10.8g化合物Ⅶ(1)和30g四丁基氟化铵加入30ml THF中，加热回流反应过夜，TLC检测反应完全后加入100ml水，反应液再用80ml乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，旋转蒸发干燥后得到产品粗品经柱层析分离提纯(Eluant: PE : EtOAc = 5:1)得到6.9g化合物Ⅷ(1)。反应式如下：
化合物Ⅷ(1)的1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.58 (t, J = 5.2 Hz, 1H),7.24 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.98-4.01(m, 2 H), 3.13-3.20 (m, 3H),2.72(s, 2H), 1.89 (d, J =12Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.26-1.30 (m, 2H), 1.04(t,J =7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 322.1 (M+H+).
将6.9g化合物Ⅷ(1) 加入20ml含有1N HCl的甲醇溶液中，在室温下搅拌反应1h，TLC监控反应结束后，浓缩反应液得到化合物Ⅸ(1)。反应式如下：
化合物Ⅸ(1)的1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.90-9.07 (m, 2H), 7.31(t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.12-3.25(m, 5H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.49(s, 1H),2.02 (d, J =13.2Hz, 2H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.06(t, J =7.2 Hz, 3H).MS (ESI) m/z: 222.1 [M+H+].
实施例2：
化合物Ⅰ至化合物Ⅵ的合成路线同实施例1。
把10g化合物Ⅵ加入150ml DMF中，在氮气保护下加入11.4g TBTU、8.6g DMAP、9.1g DIPEA和3.4g 环丙基甲胺，在50℃反应温度下反应过夜，反应结束后加入200ml水，再把反应液用150ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，旋转蒸发干燥后得到产品粗品经柱层析分离提纯(Eluant: PE : EtOAc = 8:1 to 3:1)得到9.1g淡黄色的液体4-(4-(1-Boc-哌啶)基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰环丙基甲胺，即化合物Ⅶ(2)。反应式如下：
化合物Ⅶ(2)的1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.23 (d,J = 1.6 Hz, 1H),6.56(s, 1H), 4.14 (d,J = 12.8Hz, 2H), 3.16-3.36 (m,5H), 1.99 (d, J =12.4Hz,2H), 1.37-1.43 (m, 11H), 1.05-1.08(m, 1H), 0.87-0.91(m, 2H), 0.49-0.53(m,2H),0.27(t,J =4.8Hz, 2H), 0002(s, 9H). MS (ESI) m/z: 478.3 [M+H+]
把9g化合物Ⅶ(2)和30g四丁基氟化铵加入30ml THF中，加热回流反应过夜，TLC检测反应完全后加入100ml水，反应液再用80ml乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，旋转蒸发干燥后得到产品粗品经柱层析分离提纯(Eluant: PE : EtOAc = 5:1)得到1.7g 4-(4-(1-Boc-哌啶)基) -1H-吡咯-3-甲酰环丙基甲胺，化合物Ⅷ(2)。反应式如下：
化合物Ⅷ(2)的1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.23 (d,J = 1.6 Hz, 1H),6.56(s, 1H), 4.14 (d,J = 12.8Hz, 2H), 3.16-3.36(m, 5H), 1.99(d, J =12.4Hz,2H), 1.37-1.43 (m, 11H),1.05-1.08(m, 1H), 0.49-0.53(m, 2H), 0.27(t,J =4.8Hz,2H). MS (ESI) m/z: 348.2 [M+H+].
将5.3g化合物Ⅷ(2)加入20ml含有1N HCl的甲醇溶液中，在室温下搅拌反应1h，TLC监控反应结束后，浓缩反应液得到4g化合物Ⅸ(2)，即4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰环丙基甲胺。反应式如下：
化合物Ⅸ(2)的1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.90-9.07 (m, 2H), 7.31(t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.12-3.25 (m, 5H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.49(s, 1H), 2.02 (d, J =13.2Hz, 2H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.06(t, J =7.2 Hz, 3H).MS (ESI) m/z: 248.2 [M+H+].
实施例3：
化合物Ⅰ至化合物Ⅵ的合成路线同实施例1。
把10g化合物Ⅵ(3) 加入150ml DMF中，在氮气保护下加入11.4g TBTU、8.6gDMAP、9.1g DIPEA和4.1g N-乙基异丙胺，在50℃反应温度下反应过夜，反应结束后加入200ml水，再把反应液用150ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，旋转蒸发干燥后得到产品粗品经柱层析分离提纯(Eluant: PE : EtOAc = 10:1 to 3:1)得到10g淡黄色的液体化合物Ⅶ(3)，4-(4-(1-Boc-哌啶)基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺乙基异丙烷。反应式如下：
化合物Ⅶ(3)的1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 6.71(s, 1H), 6.49 (s, 1H),5.09 (s, 1H), 4.01-4.12(s, 1H), 4.02-4.08(m, 2H), 3.34-3.46(m, 4H), 1.85-1.88(m, 2H), 2.49(s, 1H), 1.76 (d, J =12.4Hz, 2H), 1.44-1.46(s, 9H), 1.41-1.43(m,2H), 0.85-1.14(m, 10H), 0.78-0.89(m, 4H), 0.002(s, 9H). MS (ESI) m/z: 494.2[M+H+].
把10g化合物Ⅶ(3)和30g四丁基氟化铵加入30ml THF中，加热回流反应过夜，TLC检测反应完全后加入100ml水，反应液再用80ml乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，旋转蒸发干燥后得到产品粗品经柱层析分离提纯(Eluant: PE : EtOAc = 5:1)得到6.9g化合物Ⅷ(3)， 4-(4-(1-Boc-哌啶)基) -1H-吡咯-3-甲酰胺乙基异丙烷。反应式如下：
化合物Ⅷ(3)的1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ =6.75-6.73 (m, 1H), 6.50(s,1H), 4.13-4.11(m, 2H), 2.89(s, 2H), 2.85-2.79(m, 3H), 1.88-1.84 (m, 2H),1.63(s, 6H), 1.41-1.43(s, 9H), 1.16-1.15(m, 6H). MS (ESI) m/z: 364.4 [M+H+].
将6.9g化合物Ⅷ(3)加入20ml含有1N HCl的甲醇溶液中，在室温下搅拌反应1h，TLC监控反应结束后，浓缩反应液得到5.5g化合物Ⅸ(3)，4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺乙基异丙烷。反应式如下：
化合物Ⅸ(3)的1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 6.76-6.74 (m, 1H), 6.51(s,1H), 5.64(s, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.85-2.79 (m, 3H), 2.31(s, 1H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 5H), 1.63 (s, 1H), 1.16-1.1 5(m,6H). MS (ESI) m/z: 264.1 [M+H+].
实施例4：
化合物Ⅰ至化合物Ⅵ的合成路线同实施例1。
把10g化合物Ⅵ(4)加入150ml DMF中，在氮气保护下加入11.4g TBTU、8.6g DMAP、9.1g DIPEA和3.4g 胺基叔丁烷，在50℃反应温度下反应过夜，反应结束后加入200ml水，再把反应液用150ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，旋转蒸发干燥后得到产品粗品经柱层析分离提纯(Eluant: PE : EtOAc = 10:1 to 3:1)得到9.6g淡黄色的液体即化合物Ⅶ，4-(4-(1-Boc-哌啶)基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺基叔丁烷。反应式如下：
化合物Ⅶ(4)的1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.85-6.95 (m, 1H), 6.39-6.44(t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J =3.2Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.71(m, 1H), 3.37-3.69(m, 3H), 3.15(s, 1H),2.77(s, 3H), 2.27 (s, 1H), 1.90 (d, J=12.8Hz, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.42-1.47(m, 10H), 1.35-1.40 (m, 11H), 0.99(t,3H).MS (ESI) m/z: 480.3 [M+H+].
把9.6g化合物Ⅶ(4)和30g四丁基氟化铵加入30ml THF中，加热回流反应过夜，TLC检测反应完全后加入100ml水，反应液再用80ml乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，旋转蒸发干燥后得到产品粗品经柱层析分离提纯(Eluant: PE : EtOAc = 5:1)得到6.1g化合物Ⅷ(4)，4-(4-(1-Boc-哌啶)基) -1H-吡咯-3-甲酰胺基叔丁烷。反应式如下：
化合物Ⅷ(4)的1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.42 (s, 1H), 7.00 (t, J =2.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.12-3.25 (m, 1H), 2.82-2.91 (m,1H), 2.02 (d, J =13.2Hz, 2H), 1.57-1.68 (m, 1H),1.48-1.46 (m, 9H), 1.42-1.39(m, 9H), 1.13(m, 2H). MS (ESI) m/z: 248.2 [M+H+].
将6.1g化合物Ⅷ(4)加入20ml含有1N HCl的甲醇溶液中，在室温下搅拌反应1h，TLC监控反应结束后，浓缩反应液得到5.1g 4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺基叔丁烷，即化合物Ⅸ(4)。反应式如下：
化合物Ⅸ(4)的1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.42 (s, 1H), 7.00 (t, J =2.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.12-3.25 (m, 1H), 2.82-2.91(m, 2H),2.02 (d, J =13.2Hz, 2 H), 1.57-1.68 (m, 3H), 1.13(m, 11H). MS (ESI) m/z:250.2 [M+H+].
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。

Claims (8)

1.一种4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、4-(4-(1-Boc-哌啶)基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸的合成
先取Boc-4-羟甲基哌啶作为化合物Ⅰ，将化合物Ⅰ与草酰氯反应，得到化合物Ⅱ，Boc-4-哌啶甲醛；然后化合物Ⅱ与磷酰乙酸三乙酯反应，得到化合物Ⅲ，结构式为；然后再将化合物Ⅲ与对甲基苯磺酰甲基异腈反应，得到化合物Ⅳ，4-(4-(1-Boc-哌啶)基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；化合物Ⅳ在氢化钠作用下与2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯反应生成化合物Ⅴ，4-(4-(1-Boc-哌啶)基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；最后，化合物Ⅴ经水解得到化合物Ⅵ，即4-(4-(1-Boc-哌啶)基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸，备用；
步骤二、4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成
将步骤一得到的化合物Ⅵ与胺基化合物反应生成化合物Ⅶ，4-(4-(1-Boc-哌啶)基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物；然后将化合物Ⅶ脱去(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基，得到化合物Ⅷ，结构式为；化合物Ⅷ脱去Boc基团得到化合物Ⅸ，即4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类盐酸盐，结构式为，其中R基为乙基、叔丁基、环丙烷基甲基、异丙烷基、异丙烷基乙基、吗啉环、吡啶基甲基。
2.如权利要求1所述的一种4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅰ与草酰氯在氮气保护和-78℃温度条件下反应。
3.如权利要求1所述的一种4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅰ与草酰氯反应时采用的混合溶剂为二氯甲烷和DMSO。
4.如权利要求1所述的一种4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅱ在THF溶剂中，在氢化钠作用下与磷酰乙酸三乙酯进行反应。
5.如权利要求1所述的一种4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅲ与对甲基苯磺酰甲基异腈在氢化钠作用下反应，其反应温度为0℃。
6.如权利要求1所述的一种4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅵ在TBTU、DIPEA和DMAP作用下与胺基化合物反应生成化合物Ⅶ，且化合物Ⅵ与胺基化合物反应的温度为50℃。
7.如权利要求1所述的一种4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅶ在四丁基氟化氨作用下脱去(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基得到化合物Ⅷ。
8.如权利要求1所述的一种4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅷ以甲醇为溶剂，在HCl作用下脱去Boc基团得到化合物Ⅸ。
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