WO2006043510A1 - エステル誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

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WO2006043510A1
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dimethylcarbamoyl
amino
phenol
butyryloxy
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PCT/JP2005/019041
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Atsushi Hagiwara
Taku Ikenogami
Kazunori Kurihara
Toshio Taniguchi
Mitsuru Takahashi
Akio Ida
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Japan Tobacco Inc.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Definitions

  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a novel ester compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof that further inhibits MTP, and a novel ester that selectively inhibits MTP in the small intestine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes or hypertension comprising a salt as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for lipemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes or hypertension.
  • Hyperlipidemia refers to a state in which lipids such as cholesterol are abnormally increased in the blood, and the cause thereof is genetics such as enzymes and proteins involved in the metabolism of low density lipoprotein (LDL), lipoprotein receptors, etc.
  • LDL low density lipoprotein
  • lipids ingested by meals are absorbed in the small intestine by the action of bile acids and secreted into the blood via lymphatic vessels as chylomicrons.
  • the secreted chylomicron is decomposed into free fatty acids by the action of lipoprotein lipase (LPL) present in the capillaries, and becomes a high level chylomicron remnant with a cholesteryl ester (CE) content. It is taken up by the liver through the chylomicron remnant receptor of the liver.
  • LPL lipoprotein lipase
  • CE cholesteryl ester
  • VLDL very low density lipoprotein
  • MTP is an essential protein for the association of apolipoprotein B with TG and CE, that is, the formation of VLDL and chylomicron, and plays a fundamental role in their secretion. Therefore, it is considered that an inhibitor of MTP activity can be an excellent antihyperlipidemic drug that suppresses the production of lipoproteins such as chylomicron and VLDL. It is also expected to suppress excessive triglyceride absorption, which is the cause of hyperlipidemia, by suppressing MTP in the intestinal tract and suppressing the production of chylomicrons. Can be a remedy for diseases.
  • lipids in blood exist as so-called lipoproteins in association with hydrophilic proteins called apolipoproteins.
  • VLDL, IDL, LDL, or chylomicron, etc. related to hyperlipidemia are all lipoproteins.
  • MTP is present in the microsomal fraction of hepatocytes and small intestinal epithelial cells, and is responsible for intracellular TG and CE transfer.
  • apolipoprotein B apolipoprotein B100 in the liver and apolipoprotein B48 in the small intestine
  • TG and CE are associated with each apolipoprotein B by the transfer action of MTP, and VLDL Or a cairo mitalon is formed.
  • VLDL Or a cairo mitalon is formed.
  • these lipoproteins are secreted extracellularly as VLDL in the liver and chylomicron in the small intestine.
  • MTP is said to be essential for the construction of this lipoprotein Guess. That is, by inhibiting the activity of MTP, the transfer of lipids such as TG and CE to apolipoprotein is inhibited, and the formation of lipoprotein can be inhibited.
  • LDL is generally involved in the progression of arteriosclerosis, and LDL permeates the vascular endothelium and deposits in the intercellular matrix of the vascular wall. Oxidative degeneration occurs, lipid peroxides and denatured proteins trigger a series of inflammatory reactions, macrophage invasion and lipid deposition on the blood vessel wall 'foaming, smooth muscle cell migration' proliferation, and increase of intercellular matrix S results, forming an arteriosclerotic lesion. Therefore, it is considered that arteriosclerosis, coronary artery disease, and hypertension can be prevented or treated by reducing LDL.
  • the regulation of MTP activity is expected to enable the regulation of lipoproteins such as TG, cholesterol and LDL in the blood and the regulation of cellular lipids. It was also expected to be used as a prophylactic or therapeutic drug for nephritis, arteriosclerosis, coronary artery disease, diabetes, obesity or hypertension, and also as a therapeutic or prophylactic drug for knee inflammation, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, etc. .
  • Non-patent Document 2 Non-patent Document 2
  • Patent Document 1 discloses the following compounds. [Chemical 1]
  • Patent Document 3 discloses a compound represented by the following general formula.
  • G is a phenyl group, a heterocyclic group, -CH CN, a diphenylmethyl group, a C
  • Patent Document 4 discloses the following compounds.
  • Patent Document 6 discloses a compound represented by the following general formula.
  • Patent Document 7 discloses the following compounds.
  • Patent Document 9 discloses a compound represented by the following general formula.
  • L is an unsaturated 3- to L-membered heterocyclic group which may be substituted with an appropriate substituent
  • Y is one (A 1 ) !!! — (A 2 ) n- (A 4 ) k-
  • each A 1 is a lower alkylene or lower ananolenylene optionally substituted with an appropriate substituent
  • a 2 is one N (R 3 )-, one CO-N (R 3 )-, one NH-CO-NH-, one CO- O-, -O one, one O- (CH) -N (R ) One, one S—, one SO— or SO—
  • R 3 is hydrogen or a suitable substituent.
  • a 4 is lower alkylene, lower alkenylene or lower alkynylene, and k, m and n are each independently 0 or 1)]
  • Patent Document 10 discloses a compound represented by the following general formula that selectively inhibits MTP in the intestinal tract.
  • Alk 2 is an alkane or alkenedyl
  • n 0 or an integer from 1 to 3
  • D represents a C alkyl group, a C alkyl group, a C alkoxycarbo group, — N (R ′ ) -CO (R 4 (where R 42 is a hydrogen atom or a C alkyl group, and R 4 13 ⁇ 4C aryl)
  • R 5 , R. and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group, C alkyl
  • r is 0 or 1
  • Ring C is a C aryl group, a C aryl carbolumino group, a C aralkyl radical.
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group, or an optionally substituted C
  • R 8 and R 9 may be joined together to form a C cycloalkyl group.
  • Patent Document 11 discloses a compound represented by the following general formula.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group, or a C cycloalkyl group.
  • R is a C alkyl group, C alkoxy group or C
  • 1-6 1-6 a xyalkyl group, and r is 0 or an integer of 1 to 3.
  • Ring A is a C aryl group, a heterocyclic group
  • X is -COO- (CH) I, CON (R 10 )-(CH) — or — N (R 10 ) —CO— (C
  • R 1G is a hydrogen atom, a C alkyl group or a C cycloalkyl group
  • N is 0 or an integer from 1 to 3.
  • R 3 , R 4 and R 2 °° are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted C alkyl group, a C alkoxy group, a halo C alkyl group, a C
  • R is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group or a C acyl group, and p is 0
  • R 13 and R 14 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group, C alkoxy
  • q ′ is 0 or an integer of 1 to 3.
  • -CO (R 15 ) (where R 15 is a hydroxyl group, a C alkyl group, a C alkoxy group, a substituted
  • Ring B is
  • R is substituted and may be a C alkyl group
  • Alk 1 is Al force or Alkenzil
  • Alk 2 is an alkane or alkene
  • 1 is 0 or an integer from 1 to 3;
  • n is 0 or an integer from 1 to 3;
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group, or a C alkoxy group.
  • r is 0 or 1 to 3
  • r '' is 0 or 1 to 3
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted C alkyl group or
  • E is —O— or —N (R 9G ) — (where R 9G is a hydrogen atom or a C alkyl group);
  • Y is 0-C0— 0—, —O— CO-, -CO- ⁇ -, -CO-OC (R 0 ) (R 111 )-O-CO-, CO-O-C (R 110 ) (R 111 )-O-CO-O-, I O-CO-O-C (R 11 °) (R 111 ) I O- CO-, I O- CO- C (R 110 ) (R 111 ) I O—, I O— CO— C (R 110 ) (R 111 ) -C (R 110 ) (R 111 ) —O— or 0— C (R 110 ) (R 111 ) —CO— O— (where , R 110 and R 111 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group. Y
  • R 3 is one (CH 2) — O—CO—R 100 ′ (where R 100 ′ and] :,
  • Patent Document 1 International Publication No. 97-26240 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 97-43257
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 98-23593
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 99 ⁇ 63929
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 2000Z5201
  • Patent Document 6 European Patent Application Publication No. 1099701
  • Patent Document 7 International Publication No.2001Z77077 Pamphlet
  • Patent Document 8 Pamphlet of International Publication No. 2002-4403
  • Patent Document 9 International Publication No. 2002 ⁇ 28835 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 2003 ⁇ 72532 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 2005Z21486
  • Non-Patent Document 2 M. Shiomi and T. Ito, European Journal of Pharmacolog y 431, p. 127- 131 (2001)
  • Non-Patent Document 3 J. Med. Chem. (2001), 44 (6), p. 851—856
  • Non-Patent Document 4 J. Med. Chem. (2001), 44 (6), p. 4677-4687
  • the present invention provides an excellent antihyperlipidemic agent or the like that has a high inhibitory activity against MTP as found in conventional MTP inhibitors and is metabolized very quickly in blood or liver. Let it be an issue.
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different
  • R 6 and R 7 are the same or different
  • the nitrogen-containing saturated heterocyclic group having a monocyclic force in 3) above is the same selected from the following group A and C alkyl group.
  • Ring A, Ring B and Ring C are the same or different
  • R 1C) represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group, or a C-an alkoxy group.
  • R 11 is
  • R 8 and R 9 are the same or different and are formed by hydrogen atom, C alkyl group, or R 8 , R 9 and adjacent nitrogen atom together
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group which also has a monocyclic force R 11 is a hydrogen atom or a C alkyl group).
  • the C alkyl group or C alkoxy group in the above 1) to 10) may be further substituted with one or more substituents selected from group A, which may be the same or different.
  • the nitrogen-containing saturated heterocycle having a monocyclic force in 4), 5) or 8) above may be further substituted with one or more substituents selected from group A and C alkyl groups.
  • substituents selected in (1) an alkyl group, an alkoxy group, or a heterocyclic group consisting of a single ring can be selected, and these substituents may be further substituted.
  • the repetition of such substitution is not particularly limited, but is preferably within about 5 times. More preferably, it is twice. Particularly preferably, it is once. )
  • a cycloalkylalkoxy group (the cycloalkylalkoxy group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the group A and the group A, and a C alkyl group is selected. Substituted with the substituent of!
  • an aralkyl group (the aralkyl group is a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the group A and the group A);
  • an aralkyloxy group (the aralkyloxy group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and selected from the group A and the dulpe A C
  • Alkyl group power may be the same or different and may be substituted with one or more substituents.
  • the xy group may be the same or different from the group A and the group A and may be substituted with one or more substituents.
  • a CO aralkyloxy group (the aralkyloxy group is selected from a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and selected from the group A and the group A).
  • a cycloalkyl group (d) a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be the same or different from the group A and the group A and may be substituted with one or more substituents.
  • Kill group strength may be the same or different and may be substituted with one or more substituents.
  • a cycloalkylalkoxy group (e) a cycloalkylalkoxy group (the cycloalkylalkoxy group may be the same or different from the group A and the group A and may be substituted with one or more substituents.
  • the cycloalkylalkoxy group may be the same or different from the group A and the group A and may be substituted with one or more substituents.
  • an aralkyl group (the aralkyl group is a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and selected from the group A and the group A)
  • the force may also be the same or different and may be substituted with one or more substituents.
  • an aralkyloxy group (the aralkyl group is a C alkyl group which may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and selected from the group A and the group A);
  • 1-6 base strength may be the same or different and may be substituted with one or more substituents!
  • R 19 is a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms (the carbocyclic group may be the same or different selected from Group A and Group A).
  • Good C alkyl group optionally substituted with one or more substituents selected same or different
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and sulfur nuclear power (the heterocyclic group is the same as selected from the group A and the group A).
  • C alkyl group may be the same or different 1
  • aryloxy group (the aryloxy group is a C alkyl which may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and selected from the group A and the group A)
  • Kill group strength may be the same or different and may be substituted with one or more substituents. ),as well as
  • R 3 ′, R 4 ′ and R 5 ′ are the same or different
  • 3) may be the same or different C alkyl optionally substituted by one or more halogen atoms
  • a heterocyclic group selected from a pyridyl group, a tetrazolyl group, and a chenyl group (the heterocyclic group may be substituted with one or more C alkyl groups which may be the same or different.
  • R 19 ′ is a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms, or a piperidyl group (the piperidyl group is substituted with a —CO—C alkyl group).
  • a heterocyclic group selected from an oxadiazolyl group and a tetrazolyl group (the heterocyclic group is CONR 8 'R 9 ' (wherein R 8 'and R 9 ' are as defined above), and substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from a CO 2 alkyloxy group May be substituted with V, C alkyl group! ), Or
  • R 6 'and R 7 ' are the same or different
  • ⁇ 2 and ⁇ 3 are the same or different
  • R 3 ′′, R 4 ′′ and R 5 ′′ are the same or different
  • 3) may be the same or different C alkyl optionally substituted by one or more halogen atoms
  • a heterocyclic group selected from a pyridyl group, a tetrazolyl group, and a chenyl group (the heterocyclic group may be substituted with one or more C alkyl groups which may be the same or different.
  • R 6 -and are the same or different
  • ⁇ 2 and ⁇ 3 are the same or different
  • ester compound according to ⁇ 1> or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following group.
  • ⁇ 6> A pharmaceutical composition comprising the ester compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5> or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Hyperlipidemia arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity characterized by containing the ester compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5> or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition that is a therapeutic or prophylactic agent for a selected disease.
  • a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor comprising the ester compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5> or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Tridalylide, total cholesterol, chylomicron, V LDL, LDL and the esterified compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5> or a pharmaceutically acceptable salt thereof Apolipoprotein B strength At least one selected blood lipid parameter reducing agent.
  • ⁇ 10> A high pharmaceutically effective amount of an ester compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5> above, which is administered to a mammal.
  • a microsomal bird characterized by administering to a mammal a pharmaceutically effective amount of the above-mentioned 1) to ⁇ 5>! Or any of the ester compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Method for inhibiting glyceride transfer protein Method for inhibiting glyceride transfer protein.
  • a pharmaceutically effective amount of the above-mentioned 1> to ⁇ 5>! The ester compound or Is characterized by administering a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal. Decreased at least one blood lipid parameter selected from tridalyceride, total cholesterol, chylomicron, VLDL, LDL and apolipoprotein B Method.
  • composition according to ⁇ 6> or ⁇ 7> above, and the pharmaceutical composition selected from hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes and hypertension A commercial package containing a description of the pharmaceutical composition that can be used for or should be used for the treatment or prevention of disease.
  • ⁇ 14> Any one of ⁇ 1> to ⁇ 5> above for producing a medicament for treating or preventing a disease selected from hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes and hypertension Use of the ester compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above.
  • ⁇ 16> Any one of the above items 1> to 5> for producing a medicament for reducing at least one blood lipid parameter selected from triglyceride, total cholesterol, chylomicron, VLDL, LDL and apolipoprotein B Use of the described ester compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • microsomal triglyceride transfer protein inhibitor described in ⁇ 8> above for use in combination with a drug selected from the following groups (1) to (4).
  • ⁇ 20> Hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes mellitus and hypertension according to ⁇ 10>, further comprising using in combination with a drug selected from the following groups (1) to (4): Symptoms Treatment or prevention methods for selected diseases.
  • ⁇ 21> The method for inhibiting a microsomal triglyceride transfer protein according to ⁇ 11>, further comprising using in combination with a drug selected from the following groups (1) to (4).
  • ⁇ 22> selected from the group consisting of triglyceride, total cholesterol, chylomicron, VLDL, LDL and apolipoprotein B according to the above ⁇ 12>, further comprising using in combination with a drug selected from the following groups (1) to (4) To reduce blood lipid parameters.
  • Hypertensive therapeutic agent and Z or preventive agent [0056] ⁇ 23>
  • ⁇ 25> Any of ⁇ 1> to ⁇ 5> above for the manufacture of a medicament that inhibits microsomal triglyceride transfer protein for use in combination with a drug selected from the following groups (1) to (4): Or an pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a medicament having excellent MTP inhibitory activity and useful for hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes, hypertension and the like can be provided. Furthermore, since it has excellent MTP inhibitory activity and loses MTP inhibitory activity very quickly in plasma or liver, it is a useful drug that selectively inhibits MTP in the small intestine, that is, has no side effects on the liver. New MTP inhibitors.
  • the “C alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the C alkyl group particularly preferably a methyl group, an ethyl
  • the “C alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 ! / The C alkyl group is a methyl group, and R 3 , R 4 and R 5 are
  • V preferably C alkyl group is methyl group, ethyl group or isopropyl group, R 6 and
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • the preferred halogen atom for R 3 , R 4 and R 5 is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • C alkoxy group means that the alkyl moiety is a "C alkyl group” as defined above.
  • the C alkoxy group is preferably a C alkoxy group.
  • C alkoxy group means that the alkyl moiety is the “c alkyl group” defined above.
  • Preferred C alkoxy groups for R 3 , R 4 and R 5 are C alkoxy groups, particularly preferred.
  • it is a methoxy group or an ethoxy group.
  • a preferred C alkoxy group for R 13 is a C alkoxy group, particularly preferably
  • the "carbocyclic group” or “saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms” is a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 14 carbon atoms, specifically, Aleir Group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, or a condensed carbocyclic group in which a ring thereof is condensed.
  • the “aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, specifically, a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, an anthryl group, an azulenyl group. , A phenanthryl group, an indenyl group, or a pentarenyl group.
  • an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms is preferable, and a phenyl group is particularly preferable.
  • the “cycloalkyl group” is a saturated cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group. Group and cyclooctyl group.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group. Particularly preferred is a cyclopropyl group or a cyclohexyl group.
  • the "cycloalkenyl group” is a cycloalkenyl group having 3 to 8 carbon atoms and contains at least 1, preferably 1 or 2 double bonds. Specifically, a cyclopropenyl group, a cyclobutene group, a cyclopentyl group, a cyclopentagel group, a cyclohexane group, a cyclohexagel group (2, 4 cyclohexagen 1-yl group, 2, 5 cyclohexayl group), cycloheptyl group or cyclootatul group.
  • Specific examples of the "condensed carbocyclic group” obtained by condensing these "aryl group”, “cycloalkyl group”, and “cycloalkenyl group” include an indanyl group, a fluorenyl group, a 1,4-dihydronaphthanol group, 1 2, 3, 4-tetrahydro-1 naphthinole group, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2 naphthyl group, 5, 6, 7, 8-tetrahydro-2 naphthyl group, etc.), perhydronaphthyl group and the like.
  • the preferred “carbocyclic group” or “saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms” as ring A, ring B, and ring C is an aryl group, and more preferably a full group.
  • the “aralkyl group” is an arylalkyl group in which the aryl moiety is the aforementioned aryl group and the alkyl moiety is the “C alkyl group” defined above, Specific examples include a benzyl group, a phenethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, and a 6-phenylhexyl group.
  • the aralkyl group is preferably an arylalkyl group in which the alkyl moiety is the “C alkyl group” defined above.
  • aralkyloxy group is an arylalkyl group in which the aryl moiety is the aforementioned aryl group and the alkoxy moiety is the “c alkoxy group” defined above.
  • aralkyloxy group is preferably an arylalkoxy group in which the alkoxy moiety is the “C alkoxy group” defined above, and is particularly preferred.
  • cycloalkylalkoxy group is a "cycloalkyl group” as defined above, and the alkoxy moiety is a "C alkoxy group” as defined above.
  • cycloalkylalkoxy group is preferably a cycloalkylalkoxy group in which the alkoxy moiety is the “c alkoxy group” defined above.
  • aryloxy group is an aryloxy group whose aryl moiety is the above-defined "aryl group”, and specific examples include a phenoxy group, a naphthyloxy group, a biphenyloxy group, and the like.
  • Heterocyclic group or "saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom” means a nitrogen atom, Oxygen atom and sulfur nuclear power 5 or 6 which is a monocyclic saturated or unsaturated (including partially unsaturated and fully unsaturated) containing at least one, preferably 1 to 4 of these heteroatoms It means a membered heterocyclic ring, a condensed ring of these heterocyclic rings, or a condensed ring of these heterocyclic rings and a carbocyclic ring selected from benzene, cyclopentane and cyclohexane force.
  • Saturated monocyclic 5-membered or 6-membered heterocyclic group includes pyrrolidyl group, 2-oxopyrrolidyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrochel group, imidazolidyl group Group Lazolidinyl group, 1,3 dioxolanyl group, 1,3-oxathiolanyl group, oxazolidyl group, thiazolidyl group, isothiazolidinyl group, piperidyl group (for example, 2-piperidyl group, 4-piperidyl group, etc.), Piperidino group, piperazinyl group, tetrahydrobiral group, tetrahydrothiopyranyl group, dioxanyl group (for example, 1,4 dioxanyl group, etc.), morpholinyl group, morpholino group, thiomorpholinyl group, thiomorpholino group, 2-oxopyrrolidin-
  • Unsaturated monocyclic 5-membered or 6-membered heterocyclic group includes pyrrolyl group, furyl group, chenyl group, imidazolyl group, 1,2-dihydro-2-oxoimidazolyl group, pyrazolyl group , A diazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a 1,2,4 triazolyl group, a 1,2,3 triazolyl group, a tetrazolyl group, an oxadiazolyl group (e.g., 1,3,4 oxaziazolyl group, 1, 2,4 oxadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, furazal group, etc.), pyridyl group, pyrimidyl group, 3,4-dihydro-4 oxopyrimidy
  • indolyl group e.g., 4-indolyl group, 7-indolyl group and the like.
  • Isoindolyl group 1, 3 Jihidoro; L, 3 Jiokisoisoin A drill group, a benzofural group (for example, 4 monobenzofural group, 7-benzofural group, etc.), an indazolyl group, an isobenzofural group, a benzothiol group (for example, 4 benzothiophene group).
  • benzofural group for example, 4 monobenzofural group, 7-benzofural group, etc.
  • an indazolyl group an isobenzofural group
  • a benzothiol group for example, 4 benzothiophene group.
  • Group 7-benzothiophenyl group and the like.
  • a benzoxazolyl group for example, 4-benzoxazolyl group, 7-benzoxazolyl group, etc.
  • a benzimidazolyl group for example, 4-monobenzimidazolyl group, 7-benzimidazolyl group, etc.
  • Benzothiazolyl group for example, 4 benzothiazolyl group, 7-benzothiazolyl group, etc.
  • indolizyl group quinolyl group, dihydroquinolyl group, isoquinolyl group, 1,2-dihydro-2-oxoquinolyl group, quinazolyl group, quinoxalinyl group , Cinnolinyl group, phthaladyl group, quinolidine group, prill group, pteridyl group, indolyl group, isoindoleyl group, 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinolyl group, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolyl group, 2-oxo 1, 2, 3,
  • heterocyclic group or “saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom”, in addition to carbon atom, nitrogen atom, oxygen atom And 5 or 6 monocyclic, saturated or unsaturated (including partially and fully unsaturated) containing at least one, preferably 1 to 4 of these heteroatoms, and also selected from sulfur nuclear And particularly preferably a pyridyl group, a tetrazolyl group, an oxadiazolyl group (for example, 1,3,4-oxadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolinole group, 1,3,4) -Chiadiazolinole group, 1,2,4-thiadiazolyl group, frazar group, etc.), chael group, piperidyl group (eg, 2-piperidyl group, 4-piperidyl group, etc.), piperidino group, 2-oxopyrrolidi -Lu group That.
  • piperidyl group e
  • ring A, ring B, and ring C are “heterocyclic groups”! / ⁇ are “saturated or unsaturated having at least one heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the “bicyclic group” is an unsaturated monocyclic 5-membered or 6-membered heterocyclic group, and more preferably a pyridyl group.
  • R 6 , R 7 and a nitrogen-containing saturated heterocyclic group formed of a monocyclic force formed by combining adjacent nitrogen atoms are combined. And a monocyclic force-containing nitrogen-containing saturated heterocyclic group formed by combining R 14 , R 15 and the adjacent nitrogen atom ”.
  • pyrrolidyl group for example, 2 piperidyl group, 4-piperidyl group, etc.
  • piperidino group for example, morpholinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, piperazil group, piperazil group.
  • pyrrolidino group and the like.
  • substituents may be the same or different and may be substituted with one or more substituents
  • it may be substituted with at least one substituent and at most, the maximum number of allowable substituents.
  • a methyl group may be substituted with 1 to 3 substituents
  • an ethyl group may be substituted with 1 to 5 substituents.
  • the substituents when substituted with two or more substituents may be the same or different, and the position of the substituent is arbitrary and is not particularly limited! /.
  • substituents which may be the same or different, and particularly preferably the same. Or substituted with 1 to 3 substituents which may be different.
  • the alkyl group which may be substituted is more preferably the same or different.
  • a C alkyl group that may be substituted with one or more halogen atoms, and more preferred.
  • a methyl group which may be substituted with Specific examples include a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, and a tribromomethyl group. More preferably, it is a trifluoromethyl group.
  • C alkyl group (as the C alkyl group, more preferably C alkyl group
  • 1-6 1-6 1-4 and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec butyl group, and a tert butyl group. More preferably, it is a methyl group. ).
  • R 3 , R 4 and R 5 are preferably the same or different
  • a halogen atom (more preferably, it is a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom),
  • 3) may be the same or different C alkyl optionally substituted by one or more halogen atoms
  • the alkyl group which may be substituted is more preferably the same or different.
  • a C alkyl group that may be substituted with one or more halogen atoms, and more preferred.
  • a methyl group which may be substituted with Specific examples include a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, and a tribromomethyl group. More preferably, it is a trifluoromethyl group.
  • C alkoxy group (the C alkoxy group is more preferably C alkoxy
  • 1-6 1 -6 1-4 Si group Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a butoxy group, an isobutyloxy group, and a tert butyloxy group. More preferably, it is a methoxy group or an ethoxy group.
  • 1-6 1 -6 1-4 specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, Examples include a sobutyl group, a sec butyl group, and a tert butyl group. More preferred are a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • alkoxy group more preferably, a C alkoxy which may be substituted with an aryl group
  • the C alkyl group is more preferably a C alkyl group, specifically, a methyl group.
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group (the C alkyl group is more preferably a C alkyl group).
  • Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec butyl group, and a tert butyl group. More preferably, it is a methyl group.
  • a monocyclic force-containing nitrogen-containing saturated heterocyclic group formed by combining R 8 , R 9 and the adjacent nitrogen atom specifically, as the nitrogen-containing saturated heterocyclic group, Group, piperidyl group (for example, 2 piperidyl group, 4-piperidyl group, etc.), piperidino group, morpholinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, piperazil group, piperazino group, pyrrolidino group and the like. ).
  • the mono-CO—C alkoxy group is more preferably mono-CO—C al
  • 1-6 1-4 Coxi group Specifically, -CO-methoxy group, -CO ethoxy group, -CO propoxy group, CO-isopropyloxy group, CO butoxy group, CO-isobutyl An oxy group, a CO-tert-butyloxy group, and the like. More preferred are —CO 2 -methoxy group and —CO-isopropyloxy group. ),
  • halogen atom more preferably, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom as the halogen atom; more preferably a chlorine atom
  • C alkoxy group the C
  • a c alkoxy group is more preferable. Specifically, Metoki
  • Examples thereof include a silyl group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a butoxy group, an isobutyloxy group, and a tert-butyloxy group. More preferably, it is a methoxy group. ), And CO—C alkoxy group (one CO—the C alkoxy group is more preferred)
  • An ethoxy group, a CO-propoxy group, a CO-isopropyloxy group, a CO-butoxy group, a —CO-isobutyloxy group, a —CO-tert-butyloxy group and the like can be mentioned. More preferably, it is a CO-isopropyloxy group.
  • an aryl group (the substituted group is preferably a chlorine atom, a methoxy group, and an aryl group)
  • a phenyl group which may be the same or different and may be substituted with one or more substituents selected from a CO isopropyloxy group, more preferably the same selected from a chlorine atom, a methoxy group and a CO isopropyloxy group Or a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents which may be different.
  • a heterocyclic group selected from a pyridyl group, a tetrazolyl group, and a chenyl group (the heterocyclic group may be the same or different, and may be one or more C alkyl groups (referred to as the C alkyl group).
  • an alkyl group specifically, a methyl group, an ethyl group, a pro
  • Examples include a pill group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec butyl group, tert butyl group and the like. More preferably, it is a methyl group. ) May be substituted. And may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from each other (the C alkoxy group which may be substituted is more preferably selected from the above (1) to (7))
  • a C alkoxy group which may be substituted with one or more substituents which may be the same or different.
  • it is a C alkoxy group which may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and selected from the above (1) to (7).
  • substituents which may be the same or different and selected from the above (1) to (7).
  • the above (1) to (7) A methoxy group which may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from
  • a tert-butyloxy group and the like More preferably, it is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or an isopropyloxy group, which may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and selected from the above (1) to (7). ).
  • R 19 is a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms (specifically, as the carbocyclic group, an aryl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group) Or a condensed carbocyclic group in which those rings are condensed, etc.
  • the carbocyclic group is a condensed carbocyclic group in which an aryl group and a cycloalkyl group are condensed, and specifically, Is an indul group, an indal group, a pental group, a fluoro group, a 1,4-dihydronaphthinole group, a 1,2,3,4-tetrahydro-1 naphthinore group, a 1,2,3,4-tetrahydro 2 A naphthyl group, 5, 6, 7, 8-tetrahydro-2 naphthyl group, etc.
  • it is a condensed carbocyclic group in which a phenyl group and a cycloalkyl group are condensed, more preferably an indanyl group, 1, 2, 3, 4-tetrahydro 1-na A til group, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthyl group), or a piperidyl group (the piperidyl group is a —CO—C alkyl group (the CO—C alkyl group is more preferably one CO 2 —
  • C alkyl group specifically, CO-methyl group, CO ethyl group,
  • a heterocyclic group selected from an oxadiazolyl group and a tetrazolyl group (the heterocyclic group is
  • a methyl group an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec butyl group, and a tert butyl group. More preferably, it is a methyl group.
  • Piperidyl group (for example, 2 piperidyl group, 4-piperidyl group, etc.), piperidino group, morpholinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, piperazil group, piperazino group, pyrrolidino group, etc. Can be mentioned. ).
  • —CO aralkyloxy group specifically, as the CO aralkyloxy group, specifically, —CO benzyloxy group, —CO phenethyloxy group, CO—1-phenol-oxy group, —CO—3 propylpropoxy group, A CO-4 phenylbutyloxy group, a —CO-6-phenylhexyloxy group, etc., preferably a —CO2 phenyloxy group).
  • An optionally substituted C alkyl group specifically, —CO benzyloxy group, —CO phenethyloxy group, CO—1-phenol-oxy group, —CO—3 propylpropoxy group, A CO-4 phenylbutyloxy group, a —CO-6-phenylhexyloxy group, etc., preferably a —CO2 phenyloxy group.
  • the C alkyl group is more preferably a C alkyl group, specifically, a methyl group.
  • R 6 and R 7 are the same or different
  • C alkyl group (as the C alkyl group, more preferably C alkyl group
  • a methyl group an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec butyl group, and a tert butyl group. More preferably, it is a methyl group.
  • Piperidyl group (for example, 2 piperidyl group, 4-piperidyl group, etc.), piperidino group, morpholinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, piperazil group, piperazino group, pyrrolidino group and the like.
  • a pyrrolidyl group and a morpholino group are preferable.
  • Y ⁇ ⁇ 2 and ⁇ 3 are preferably the same or different,
  • an alkyl group specifically, a methyl group, an ethyl group, a pro
  • Examples include pill group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and the like. More preferably, it is a methyl group. ).
  • R 1 ′ and R 2 ′ have the same meaning as those described in the general formula [2]), and more specifically,
  • R 1 ′ and R 2 ′ are the same as those described in the general formula [2]). Particularly preferably,
  • R : 3 ′ R 4 and R 5 have the same meanings as those described in the general formula [2]), and specifically,
  • R 4 ′′ and R 5 ′′ have the same meaning as described in the general formula [3]. ),In particular,
  • R 3 and R 4 are preferably the same or different
  • a halogen atom (more preferably, it is a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom),
  • 3) may be the same or different C alkyl optionally substituted by one or more halogen atoms
  • the alkyl group which may be substituted is more preferably the same or different.
  • a C alkyl group that may be substituted with one or more halogen atoms, and more preferred.
  • a methyl group which may be substituted with Specific examples include a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, and a tribromomethyl group. More preferably, it is a trifluoromethyl group.
  • C alkoxy group (the C alkoxy group is more preferably C alkoxy
  • 1-6 1 -6 1-4 Si group examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a butoxy group, an isobutyloxy group, and a tert-butyloxy group. More preferably, it is a methoxy group or an ethoxy group.
  • An isopropyloxy group, a butoxy group, an isoptyloxy group, a tert-butyloxy group and the like can be mentioned. More preferably, it is a methoxy group. ).
  • a halogen atom (more preferably, it is a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom),
  • methyl group an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. More preferred are a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • alkoxy group more preferably, a C alkoxy which may be substituted with an aryl group
  • the C alkyl group is more preferably a C alkyl group, specifically, a methyl group.
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group (the C alkyl group is more preferably a C alkyl group).
  • a methyl group an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. More preferably, it is a methyl group.
  • a monocyclic force-containing nitrogen-containing saturated heterocyclic group formed by combining R 8 , R 9 and the adjacent nitrogen atom specifically, as the nitrogen-containing saturated heterocyclic group, Group, piperidyl group (for example, 2-piperidyl group, 4-piperidyl group, etc.), piperidino group, morpholinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, piperazil group, piperazino group, pyrrolidino group, etc. .) ),
  • —CO—C alkoxy group (the C alkoxy group is substituted with a full group) Also good.
  • the mono-CO—C alkoxy group is more preferably mono-CO—C al
  • 1-6 1-4 Coxi group Specific examples include —CO-methoxy group, —CO ethoxy group, —CO propoxy group, CO-isopropyloxy group, CO butoxy group, CO-isobutyloxy group, CO-tert-butyloxy group and the like. More preferred are —CO 2 -methoxy group and —CO-isopropyloxy group. ),
  • halogen atom more preferably, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom as the halogen atom; more preferably a chlorine atom
  • C alkoxy group the C
  • a c alkoxy group is more preferable. Specifically, Metoki
  • Examples thereof include a silyl group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a butoxy group, an isobutyloxy group, and a tert-butyloxy group. More preferably, it is a methoxy group. ), And CO—C alkoxy group (one CO—the C alkoxy group is more preferred)
  • An ethoxy group, a CO-propoxy group, a CO-isopropyloxy group, a CO-butoxy group, a —CO-isobutyloxy group, a —CO-tert-butyloxy group and the like can be mentioned. More preferably, it is a CO-isopropyloxy group.
  • a phenyl group (the substituted phenyl group is preferably a chlorine atom, a methoxy group, And a phenyl group which may be substituted with one or more substituents which may be the same or different selected from —CO—isopropyloxy group, and more preferably a chlorine atom, a methoxy group, and a CO isopropyloxy group And a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents which may be the same or different.
  • a heterocyclic group selected from a pyridyl group, a tetrazolyl group, and a chenyl group (the heterocyclic group may be the same or different, and may be one or more C alkyl groups (referred to as the C alkyl group).
  • an alkyl group specifically, a methyl group, an ethyl group, a pro
  • Examples include a pill group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec butyl group, tert butyl group and the like. More preferably, it is a methyl group.
  • a methoxy group which may be substituted with one or more substituents which may be the same or different, selected from
  • a tert-butyloxy group and the like More preferably, it is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or an isopropyloxy group, which may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and selected from the above (1) to (7). ).
  • R 19 is a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms (specifically, as the carbocyclic group, an aryl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group) Or a condensed carbocyclic group in which those rings are condensed, etc.
  • the carbocyclic group is a condensed carbocyclic group in which an aryl group and a cycloalkyl group are condensed, and specifically, Is an indul group, an indal group, a pental group, a fluoro group, a 1,4-dihydronaphthinole group, a 1,2,3,4-tetrahydro-1 naphthinore group, a 1,2,3,4-tetrahydro 2 A naphthyl group, 5, 6, 7, 8-tetrahydro-2 naphthyl group, etc.
  • it is a condensed carbocyclic group in which a phenyl group and a cycloalkyl group are condensed, more preferably an indanyl group, 1, 2, 3, 4-tetrahydro 1-na A til group, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthyl group), or a piperidyl group (the piperidyl group is a —CO—C alkyl group (the CO—C alkyl group is more preferably one CO 2 —
  • C alkyl group specifically, CO-methyl group, CO ethyl group, -co
  • a heterocyclic group selected from an oxadiazolyl group and a tetrazolyl group (the heterocyclic group is
  • methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group examples include a sobutyl group, a sec butyl group, and a tert butyl group. More preferably, it is a methyl group.
  • Piperidyl group (for example, 2 piperidyl group, 4-piperidyl group, etc.), piperidino group, morpholinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, piperazil group, piperazino group, pyrrolidino group, etc. Can be mentioned. ).
  • —CO aralkyloxy group specifically, as the CO aralkyloxy group, specifically, —CO benzyloxy group, —CO phenethyloxy group, CO—1-phenol-oxy group, —CO—3 propylpropoxy group, A CO-4 phenylbutyloxy group, a —CO-6-phenylhexyloxy group, etc., preferably a —CO2 phenyloxy group).
  • An optionally substituted C alkyl group specifically, —CO benzyloxy group, —CO phenethyloxy group, CO—1-phenol-oxy group, —CO—3 propylpropoxy group, A CO-4 phenylbutyloxy group, a —CO-6-phenylhexyloxy group, etc., preferably a —CO2 phenyloxy group.
  • the C alkyl group is more preferably a C alkyl group, specifically, a methyl group.
  • substitution position on the benzene ring of X- in the general formula [1] is preferably the h position.
  • the ester compound represented by the general formula [1] is more preferably a compound represented by the general formula [3], which is preferably the ester compound represented by the general formula [2].
  • the alkyl groups represented by R, R 2 ′, R 3 ′, R 4 ′, R 5 ′, R 13 ′ and R 18 ′ in the general formula [2] and “ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 13 and R 18 have the same meaning as the alkyl group; represented by ', R 4 ', R 5 'and R 13 ' in the general formula [2]
  • the alkoxy group and the alkoxy group represented by R 3 ′′, R 4 ′′, R 5 ′′ and R 13 ′′ in the general formula [3] are the alkoxy represented by the aforementioned R 3 , R 4 , R 5 and R 13.
  • halogen atom represented by ', R 4 ' and R 5 'in the general formula [2], and the halogen atom represented by R 3 , R 4 -and R 5 in the general formula [3] are as follows: , R mentioned above 3 , R 4 , R 5 and R 13 are the same as the halogen atoms represented by R 6 ′ and R 7 ′ in the general formula [2], and in the general formula [3] and R 6 and R 7 that there is at the same meanings; represented by R 1 'in the substituent of the alkoxy group in the general formula [2] CO- C alkoxy
  • the CO—C alkoxy group represented by R 1 ′′ in the substituent of the alkoxy group in the general formula [3] in the 1 -6 group has the same meaning as the CO—C alkoxy group represented by R 1 described above.
  • R 8 ′ and R 9 ′ in the general formula [2] have the same meaning as R 8 and R 9 described above;
  • the carbocyclic group represented by R 19 ′ in OR 19 ′ represented by R 13 ′ in the general formula [2] is This is the same as the carbocyclic group represented by R 19 described above.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” may be any salt as long as it forms a non-toxic salt with the compound represented by the above general formula [1].
  • a compound represented by the general formula [1] is obtained by adding a desired acid or base to the compound represented by the general formula [1] dissolved in a solvent and then collecting the precipitated solid by filtration or concentration under reduced pressure.
  • the pharmaceutically acceptable salt of can be obtained.
  • Solvents used for the reaction include, for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, di-propyl pill ether, 1,4 dioxane (hereinafter abbreviated as dioxane), 1,2-dimethoxetane, diethylene glyconoresin methinoreatenore (hereinafter referred to as “diethylene glycol”).
  • dioxane 1,4 dioxane
  • diethylene glycol diethylene glyconoresin methinoreatenore
  • Ether solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol and tert-butanol; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene; methylene Halogenated hydrocarbon solvents such as chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water, etc. These may be used alone or in combination of two or more. Kill.
  • acids used include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and hydrobromic acid; or oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Dalconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, tosylic acid, naphthalene-1, 5 disulfonic acid, etc.
  • examples include mechanic acid.
  • Examples of the base used include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, and ammonium hydroxide; methylamine, jetylamine, triethylamine, triethanol And organic bases such as amine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, guanidine, choline and cinchonine; or amino acids such as lysine, arginine and alanine.
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, and ammonium hydroxide
  • organic bases such as amine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, guanidine, choline and cinchonine
  • amino acids such as lysine, arginine and alanine.
  • hydrates, hydrates and solvates of each compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof are also included.
  • the "prodrug” has a group that can be chemically or metabolically decomposed, and is medicinal by hydrolysis or solvolysis, or by decomposing the group under physiological conditions. It is a derivative of the compound of the present invention which gives the compound of the present invention having activity. Prodrugs are used, for example, to improve absorption in oral administration or to target a target site. It is well established in the pharmaceutical field what kind of group can be chemically or metabolically decomposed and how to introduce the group into the compound. Such a known technique may be employed. Examples of modification sites for prodrugs include highly reactive functional groups such as hydroxyl groups, carboxyl groups, amino groups, and thiol groups in the compounds of the present invention.
  • H heterocyclic group (the C alkyl group, C alkenyl group, aryl group or heterocyclic group is Halogen atom, C alkyl group, hydroxyl group, C alkoxy group, carboxy group, amino
  • 2-alkyl group, aryl group, and heterocyclic group are halogen atom, c alkyl group, hydroxyl group, C
  • Alkoxy and aryloxy groups are halogen atoms, C alkyl groups, hydroxyl groups, C
  • the "C alkenyl group” is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • bur group for example, bur group, n probe group, iso probe group, n-buture group, isobutenino group, sec butenino group, tert-butenino group, n-penteno group, isopentenyl group, Neopentyl group, 1 methyl propylene group, n-hexyl group, isohexyl group, 1,1-dimethylbuturyl group, 2,2 dimethylbuturyl group, 3,3 dimethylbutel Group, 3,3 dimethyl probe group, 2-ethylbutyl group and the like.
  • the compound of the present invention may be a hydrate, hydrate or solvate depending on the case, and also includes a metabolite thereof.
  • the compounds of the present invention include racemates and optically active compounds.
  • One enantiose is an optically active compound.
  • An enantiomeric excess of about 90% or more of the polymer is preferred, more preferably an enantiomeric excess of about 99% or more.
  • the “pharmaceutical composition” includes, in addition to a so-called “composition” comprising an active ingredient as a medicine and a pharmaceutically acceptable carrier, etc., a combination with other drugs and the like.
  • composition comprising an active ingredient as a medicine and a pharmaceutically acceptable carrier, etc., a combination with other drugs and the like.
  • the present pharmaceutical composition may be used in combination with any other drug within the range allowed in the medical field. Therefore, it can be said that this pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for use in combination with other drugs.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is not limited to humans and is administered to other mammals (mouse, rat, hamster, usagi, cat, inu, ushi, horse, hidge, monkey, etc.). can do. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is useful not only for humans but also for veterinary drugs.
  • Small intestine MTP is MTP present in small intestinal epithelial cells.
  • Liver MTP is MTP present in liver cells.
  • “Selective inhibition of MTP in the small intestine” means that when a compound is administered in vivo, it is at least about 5 in amount compared to MTP inhibition in sites other than the small intestine, such as the liver and heart, particularly the liver. It refers to inhibiting small intestinal MTP more than twice, preferably more than about 10 times. For example, when a compound that inhibits intestinal MTP is administered in vivo, it means that the compound is metabolized to an amount that does not substantially inhibit liver MTP. More specifically, for example, based on a liver S9 metabolic stability test or plasma metabolic stability test, about 10 minutes or about about 10 minutes or about in a test using liver S9 or plasma of mammals such as humans or hamsters.
  • the unchanged form remaining rate after 60 minutes incubation is, for example, less than about 50%, preferably less than about 30%, more preferably less than about 10%, and even more preferably less than about 5%.
  • the unchanged body residual rate compared to that with liver S9 may mean about 5 times or more, preferably about 10 times or more.
  • the unchanged substance means a compound whose chemical structure is not changed in vivo because the compound administered into the living body is not rewarded in vivo.
  • the compound of the present invention has the property of selectively inhibiting small intestine MTP.
  • Methodized to an amount that does not substantially inhibit liver MTP means MTP administered orally Most of the inhibitor is metabolized into an inactive metabolite by the time it reaches the liver or the liver, and substantially no MTP inhibitory activity is shown in the liver, that is, an MTP inhibitor administered orally Means that the TG release function in the liver is about 80% or more of the normal value, preferably about 90% or more, and more preferably. Means about 100% maintained. In terms of metabolism, the ratio of inactive metabolite Z unchanged in portal blood after 1 hour of oral administration in hamster is about 8Z1 or more, that is, about 80% of drug (compound).
  • the compounds of the present invention have the property of being metabolized to an amount that does not substantially inhibit liver MTP.
  • Substantially does not inhibit liver MTP essentially agrees with the above “metabolized to an amount that does not substantially inhibit liver MTP", and normal TG release function in the liver. It means that the value is maintained at about 80% or more, preferably about 90% or more, more preferably about 100%.
  • the compounds of the present invention have the property of not substantially inhibiting liver MTP.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier is a pharmaceutical composition (preferably hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes mellitus). Diseases and hypertension power
  • the "pharmaceutically acceptable carrier” various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants, solvents, solubilizers It is formulated as a suspending agent, isotonic agent, buffer, soothing agent and the like. If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used. Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-manntol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous caustic acid and the like. Suitable examples of the lubricant include, for example, steer.
  • Examples thereof include magnesium phosphate, calcium stearate, talc and colloidal silica.
  • the binder include polymer compounds such as crystalline cellulose, sucrose, D-manntol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and polypyrrolidone.
  • the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
  • Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, propylene glycol fatty acid ester and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. I can get lost.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, salt benzentonium, and glyceryl monostearate.
  • Agents for example, polybulualcohol, polybulurpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose and the like.
  • Preferable examples of the tonicity agent include sodium chloride salt, glycerin, D-manntol and the like.
  • Preferable examples of the buffer include, for example, buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Preferable examples of the painless glaze include benzyl alcohol and the like.
  • Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
  • Preferable examples of the sweetener include aspartame, saccharin sodium, stevia and the like.
  • Preferable examples of the colorant include food dyes such as food yellow No. 5, food red No. 2 and food blue No. 2, food lake dye, iron oxide and the like.
  • a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably a pharmaceutical composition (preferably a disease selected from hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes and hypertension).
  • a pharmaceutical composition that is a therapeutic or prophylactic agent. A microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, or an active ingredient of a blood lipid parameter lowering agent selected from tridallide, total cholesterol, chylomicron, VLDL, LDL and apolipoprotein B, systemically or locally. , Orally or parenterally.
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, etc., but can usually be administered once or several times a day in the range of 0.1 mg to 1 lg per adult.
  • the compound of the present invention can be used not only for humans but also for therapeutic and prophylactic agents for the above-mentioned diseases of animals other than humans, particularly mammals.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an appropriate diluent for preparing a solid composition and liquid composition for oral administration, or an injection for parenteral administration.
  • Additives such as dispersants, adsorbents, and solubilizers can be mixed.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, a tablet, pill, powder, granule, suppository, injection, eye drop, liquid, capsule, troche, aerosol, elixir, suspension. Have known forms such as emulsions, syrups, etc.!
  • the pharmaceutical composition of the present invention (preferably a pharmaceutical composition which is a therapeutic or preventive agent for a disease selected from hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes and hypertension) ), A microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, or a blood lipid parameter lowering agent selected from tridallylide, total cholesterol, chylomicron, VLDL, LDL and apolipoprotein B, for example, tablets, pills, powders, granules
  • additives include, for example, lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, or Examples thereof include anhydrous carboxylic acid powder.
  • the pharmaceutical composition of the present invention (preferably a pharmaceutical composition which is a therapeutic or preventive agent for a disease selected from hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes and hypertension) ), Microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, or tridaricelide, total cholesterol
  • a blood lipid parameter reducing agent selected from sterol, chylomicron, VLDL, LDL and apolipoprotein B
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved in a solvent, and an additive is added.
  • the solvent examples include purified water, ethanol, plant oil, and the like, and it is particularly preferable to use ethanol or a mixture of purified water and ethanol.
  • an additive usually used in the manufacture of capsules can be used without particular limitation.
  • the additive include propylene glycol fatty acid esters; low molecular weight polyethylene glycols such as polyethylene glycol 200 to 600, and glycerin fatty acid esters and medium-chain fatty acid tridalides; for example, stearic alcohol, cetanol, polyethylene glycol Or alcohols such as ester Z polyhydric alcohols; for example, oils and fats such as sesame oil, soybean oil, peanut oil, corn oil, hydrogenated oil, paraffin oil, honey beeswax; for example, triethyl taenoate, triacetin, stearin
  • examples thereof include organic carboxylic acids such as acid, palmitic acid and myristic acid or fatty acids and derivatives thereof, which are suitable for producing liquid or semi-
  • propylene glycol fatty acid esters examples include propylene glycol monocaprylate (Capmul PG-8 (trade name), Sef ol218 (trade name), Capryol 90 (trade name)), propylene glycol monolaurate (Laur oglycol FCC (product) Name)), Propylene glycol monolayer HMyverol P-06 (trade name)), Propylene glycol myristate, Propylene glycol monostearate, Propylene glycol ricinolate (Propymuls (trade name)), Propylene glycol dicaprate Z dicouple (Captex) (Registered trademark) 200 (trade name)), propylene glycol dilaurate, propylene glycol distearate, propylene glycol dioctanoate (Captex (registered trademark) 800 (trade name)), and the like.
  • propylene glycol fatty acid esters examples include propylene glycol monocaprylate (Capmul PG-8 (trade name), Sef o
  • the material constituting the capsule of the present invention is not particularly limited.
  • a naturally occurring polysaccharide such as agar, alginate, starch, xanthan or dextran; protein such as gelatin or casein; hydroxy starch, pullulan, hydroxypropyl Cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polybutyl alcohol or its derivatives, polyacrylic derivatives
  • examples thereof include conductors, polyvinyl pyrrolidone or derivatives thereof, and chemical-treated products such as polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention (preferably a pharmaceutical composition which is a therapeutic or preventive agent for a disease selected from hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes and hypertension) ), A microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, or a blood lipid parameter lowering agent selected from tridalylide, total cholesterol, chylomicron, VLDL, LDL and apolipoprotein B, for example, a pharmaceutically acceptable emulsion.
  • a liquid preparation for oral administration such as an agent, a solubilizer, a suspension, a syrup, or an elixir
  • examples of the diluent used include purified water, ethanol, vegetable oil, and an emulsifier.
  • admixtures such as wetting agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances or preservatives may be mixed in addition to the diluent.
  • the pharmaceutical composition of the present invention (preferably a pharmaceutical composition which is a therapeutic or preventive agent for diseases selected from hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes and hypertension) ), A microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, or tridariselide, total cholesterol, chylomicron, VLDL, LDL, and apolipoprotein B force.
  • a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor or tridariselide
  • total cholesterol chylomicron
  • VLDL low-dy lipid
  • LDL apolipoprotein B force
  • sterile aqueous or non-aqueous solutions, solubilizers, suspending agents or emulsifiers are used as additives.
  • aqueous solutions, solubilizers, and suspensions include distilled water for injection; physiological saline, cyclodextrin and derivatives thereof; triethanolamine, diethanolamine, monoethanolamine, triethylamine, and the like.
  • organic amines include inorganic alkali solutions.
  • a water-soluble solution for example, vegetable oil such as propylene glycol, polyethylene glycol or olive oil, alcohols such as ethanol, etc. may be further added.
  • solubilizers for example, surfactants such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil and sucrose fatty acid esters (mixed micelle formation), lecithin or hydrogenated lecithin (ribosome formation), and the like are also used.
  • the parenteral preparation of the present invention can also be an emulsion preparation containing a water-insoluble solubilizer such as vegetable oil and lecithin, polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene polyoxypropylene glycol.
  • the present invention relates to hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes and hypertension.
  • Pharmaceutical composition that is a therapeutic or preventive agent for diseases for which blood pressure symptom is also selected microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, or tridariselide, total cholesterol, chylomitalon, VLDL, LDL and apolipoprotein B force Provide a parameter lowering agent. That is, the present invention is characterized by selectively inhibiting MTP in the small intestine. Among them, those that do not substantially inhibit liver MTP but inhibit only small intestine MTP are preferred. Specifically, MTP inhibitory activity in liver About 1Z3 or less, preferably about 1Z100 compared to ED or ED for MTP inhibitory activity in small intestine
  • a preferred embodiment of the present invention is that, after inhibiting MTP in the small intestine, it is metabolized in the small intestine or blood, or is metabolized in the small intestine, blood and liver, and the remaining amount reaching the liver is MTP in the liver.
  • the remaining amount to reach the liver is about 20% or less, preferably less than about 10%, more preferably about 0%. It is preferable.
  • a drug having a liver TG release inhibition rate measured by the method described in Test Examples 6 and 7 to be described later is about 40% or less, preferably about 20% or less.
  • “Combination” means that a plurality of active ingredients as pharmaceuticals are used in combination, and specifically, use as a combination agent, use as a kit, separately by the same or different administration routes. The combination use etc. characterized by being administered are mentioned.
  • the pharmaceutical composition of the present invention (preferably a pharmaceutical composition which is a therapeutic or preventive agent for diseases selected from hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes and hypertension) ), A microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, or tridariselide, total cholesterol, chylomicron, VLDL, LDL and apolipoprotein B force.
  • a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, or tridariselide, total cholesterol, chylomicron, VLDL, LDL and apolipoprotein B force can be used together.
  • the other drug include hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes or hypertension, or the like, and these can be used alone or in combination of two or more. For example, it may be used in combination with other 1 to 3 pharmaceutical compositions or drugs.
  • terapéutica agent and Z or preventive agent for hyperlipidemia include, for example, statin drugs, and more specifically, for example, oral pastatin, sympastatin, pravastatin, Examples include flupastatin, atorvastatin, cerivastatin, and the like.

Abstract

　一般式［１］で示されるエステル化合物又はその薬学的に許容される塩およびその用途等に関する。 　一般式［１］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、従来のＭＴＰ阻害薬と比べ、体内での消失が非常に速やかであって、且つ優れたＭＴＰの阻害活性を有しており、高脂血症等の治療剤又は予防剤等として有用である。

Description

明 細 書
エステル誘導体及びその医薬用途
技術分野
[0001] 本発明は、新規なエステルイ匕合物に関するものであり、また、小腸のミクロソームトリ グリセフイド 送蛋 1=1 (microsomal triglyceride transfer protein。以" h MTP と略す場合もある。 )を選択的に阻害する新規なエステル化合物又はその薬学的に 許容し得る塩を含有してなる医薬組成物に関する。更には、小腸の MTPを選択的に 阻害する新規なエステル又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有 してなる高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療 又は予防薬に関する。さらに、本発明は、従来にない新規な機能を有する高脂血症 、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬に関 する。
背景技術
[0002] 従来より、動脈硬化症においては、高脂血症と糖尿病、高血圧症等がその危険因 子の一つであるといわれている。高脂血症は、血液中にコレステロール等の脂質が 異常に増加した状態を言い、その成因としては低比重リポ蛋白（LDL)の代謝に関与 する酵素や蛋白、リポ蛋白受容体等の遺伝的異常によって生じる原発性高脂血症、 種々の疾患や薬物投与に起因して生じる二次性高脂血症、栄養過多を基盤とする 後天的な高脂血症がある。
[0003] ところで、食事により摂取された脂質は胆汁酸の働きにより小腸で吸収され、カイロ ミクロンとしてリンパ管経由で血中に分泌される。分泌されたカイロミクロンは毛細血 管に存在するリポ蛋白リパーゼ (LPL)の働きによりそのトリダリセライド (TG)部分が 遊離脂肪酸に分解されてコレステリルエステル (CE)の含有量の高 ヽカイロミクロンレ ムナントとなり、肝臓のカイロミクロンレムナント受容体を介して肝臓に取り込まれる。 更に肝臓において、その取り込まれたカイロミクロンレムナント及び遊離脂肪酸はそ れぞれ CE及び TGへと変換され、粗面小胞体上で合成されたアポリポ蛋白 Bと会合 し、超低比重リポ蛋白（VLDL)を形成する。この VLDLがゴルジ装置へ運ばれて修 飾を受けた後、細胞外へ分泌され、 LPLの働きで中間比重リポ蛋白（IDL)となり、肝 性トリグリセライドリパーゼ (HTGL)により LDLへと転換され、脂質が末梢組織に分 配される。
[0004] これら小腸でのカイロミクロン又は肝臓での VLDL形成の際、小腸や肝臓のミクロソ ーム分画に TGや CEの転送活性を持つ蛋白が存在することが以前から指摘されて いたところ、 1985年にウェテローらによりゥシ肝臓のミクロソーム分画力もその蛋白、 即ちミクロソームトリグリセフイド転 ¾白 (microsomal triglyceride transfer pr otein0以下 MTPと略す場合もある。）が精製分離された (非特許文献 1)。しかしな がら、この MTPが臨床医学の分野力 脚光を浴びるようになつたのは、 1993年に無 βリポ蛋白血症の原因が MTPの欠損であるとの報告がなされてからである。即ち、 本症は、アポリポ蛋白 Bに関する遺伝子には異常がないものの、アポリポ蛋白 Bが血 清中にほとんど検出されず、血清コレステロールは 50mgZdL以下で、血清トリダリ セライドも極端に低値を示すことが特徴である。このことにより MTPがアポリポ蛋白 B と TG、 CEとの会合、即ち VLDLやカイロミクロンの形成に不可欠な蛋白であり、これ らの分泌に基幹的な働きをすることが示された。従って、 MTP活性の阻害物質は、 カイロミクロン及び VLDL等のリポ蛋白質の産生を抑制する優れた抗高脂血症治療 薬に成り得ると考えられる。また、腸管の MTPを抑制しカイロミクロンの産生を抑制す ることで、高脂血症の原因である過剰のトリグリセライド吸収を抑制することも予想され 、これまでにな 、新たな抗高脂血症治療薬となり得る。
[0005] 本来、脂質は水に不溶性であるため、血中における脂質はアポリポ蛋白と呼ばれる 親水性蛋白と会合して、いわゆるリポ蛋白として存在する。高脂血症に係る VLDL、 I DL、 LDL、又はカイロミクロン等はいずれもリポ蛋白である。
MTPは肝細胞及び小腸上皮細胞のミクロソーム分画に存在し、細胞内での TGや CEの転送を担っている。肝臓及び小腸では、アポリポ蛋白 B (肝臓においてはァポリ ポ蛋白 B100、小腸においてはアポリポ蛋白 B48)の合成に伴って、 TGや CEが MT Pの転送作用によってそれぞれのアポリポ蛋白 Bに会合し、 VLDL或るいはカイロミタ ロンが形成される。その結果、肝臓では VLDL、小腸ではカイロミクロンとして、これら リポ蛋白が細胞外に分泌される。 MTPは、このリポ蛋白の構築に不可欠であると言 える。即ち、 MTPの活性を阻害することによりアポリポ蛋白への TGや CE等の脂質の 転送が阻害され、リポ蛋白の形成を阻害できる。
[0006] 一方、一般的に動脈硬化症の進展には LDLが密接に関与していることが明らかに されており、 LDLが血管内皮を透過し、血管壁の細胞間マトリックスに沈着し、そこで 酸化変性が起こり、過酸化脂質や変性蛋白が一連の炎症反応を惹起して、血管壁 にマクロファージの侵入と脂質沈着'泡沫化、平滑筋細胞の遊走'増殖、そして細胞 間マトリックスの増加等力 Sもたらされ、動脈硬化巣を形成する。従って、 LDLを減少さ せることにより動脈硬化症、冠動脈疾患、高血圧症の予防又は治療を行うことができ ると考免られる。
[0007] 以上のように、 MTPの活性を阻害することにより、カイロミクロン、 VLDL、 LDL等の リポ蛋白の形成を阻害することができる。よって、 MTPの活性調節を行うことにより、 血液中の TG、コレステロール及び LDL等のリポ蛋白の調節や細胞の脂質の調節が 可能になるものと期待され、今までにない新しいタイプの高脂血症、動脈硬化症、冠 動脈疾患、糖尿病、肥満症又は高血圧症の予防又は治療薬、更には膝炎、高コレス テロール血症、高トリグリセライド血症等の治療薬又は予防薬としても期待された。 ところが、 MTPの阻害薬の開発が進められるにつれて、脂肪肝の発症が見出され 、肝毒性が懸念されるようになった (非特許文献 2)。これは、化合物が小腸の MTP に対する阻害効果を発揮しても、腸管等から吸収され血中若しくは肝臓に残存する ことにより肝臓の MTPをも阻害してしまうことが原因と推察されている。
[0008] 従来、異なる高脂血症治療薬を用いた併用療法が様々な組合せで試みられて!/ヽる 力 例えば、スタチン系薬剤とレシン系薬剤とを併用した場合には、 GOTや GPTの 上昇、あるいは便秘やビタミン A、 D、 E及び Kの吸収阻害といった望ましくない副作 用が観察され、また、スタチン系薬剤とフイブレート系薬剤とを併用した場合には、横 紋筋融解や CPK増大という副作用が観察された。したがって、高脂血症の併用療法 においても、従来の高脂血症治療薬と併用することができ、上記のような副作用のな V、併用のための薬剤が望まれて!/、た。
[0009] ところで ΜΤΡ阻害活性を有するものとして、例えば以下の化合物が知られている。
特許文献 1には下記の化合物が開示されて 、る。 [化 1]
Figure imgf000006_0001
特許文献 3には下記の一般式で表される化合物が開示されている。
[化 3]
Figure imgf000006_0002
(式中、 Gは、フエ-ル基、ヘテロ環基、 -CH CN、ジフエ-ルメチル基、 C アル
2 2- 12 キル基、 C パーフルォロアルキル基、 C シクロアルキル基、 C シクロアルケ-
2- 12 3-8 3-8
ル基、―（CH ) — COOH、 - (CH ) — COOアルキル等）
2 n 2 n
特許文献 4には下記の化合物が開示されている。
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
特許文献 6には下記の一般式で表される化合物が開示されている。
[化 7]
Figure imgf000007_0004
[0016] 特許文献 7には下記の化合物が開示されている。
[化 8]
Figure imgf000008_0001
[0019] し力しながらこれらの文献には、エステルを必須構造とする化合物の開示はなぐま してや肝臓の MTPには殆ど作用せず、小腸の MTPを選択的に阻害する旨の記載 も、それを示唆するデータの開示もない。
[0020] 更に特許文献 9には下記一般式で表される化合物が開示されている。
[化 11]
Figure imgf000009_0001
[式中、 Lは、適切な置換基で置換されていてもよい不飽和の 3〜： L0員の複素環基 であり；
Yは、一（A1) !!!— (A2) n- (A4) k-
(式中、 A1は、それぞれ適切な置換基で置換されていてもよい低級アルキレン又は 低級ァノレケニレンであり、
A2は、一 N (R3) -、 一 CO - N (R3) -、 一 NH - CO - NH -、 一 CO— O -、—O 一、 一 O— (CH ) -N (R ) 一、 一 S—、 一 SO—又は SO—
2 2 3 2
(式中、 R3は、水素又は適切な置換基である）であり、
A4は、低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレンであり、及び k、 m及び nはそれぞれ独立に 0又は 1である）である]
し力しながら、この特許文献に記載の化合物は、—Y—Lの部分で本発明の化合 物とは構造的に異なる。また、この特許文献には、肝臓の MTPには殆ど作用せず、 小腸の MTPを選択的に阻害する旨の記載も、それを示唆するデータの開示もな!/、。 更に特許文献 10には腸管の MTPを選択的に抑制する下記一般式で表される化 合物が開示されている。
[化 12]
Figure imgf000009_0002
[式中、 Alk2はアルカンジィル又はアルケンジィルであり、
mは 0又は 1乃至 3の整数であり、
Dは、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、— N (R' ) -CO (R4 （ここで、 R42は水素原子又は C アルキル基であり、 R41¾C ァリー
1-6 6-14 ル基又は c ァラルキル基である。 )又は下記式；
7-16
[化 13]
Figure imgf000010_0001
(式中、 R5、R。及び R7は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C アル
1-6 1-6 コキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シァノ基、
2-7
ニトロ基、ハロ C アルキル基、 C ァシル基、水酸基、アミノ基、置換されてもよい
1-6 1-6
C ァリール基又は—（CH ) — CON(R16) (R17) (ここで、 R16及び R17は、同一又
6-14 2 r
は異なって水素原子、 C アルキル基又はハロ C アルキル基である。 rは 0又は 1
1-6 1-6
乃至 3の整数である。）であり、
環 Cは、 C ァリール基、 C ァリールカルボ-ルァミノ基、 C ァラルキルカル
6-14 7-15 8-17
ボニルァミノ基、ヘテロ環残基、 C シクロアルキル基、 C ァラルキル基、又は環
3-7 7-16
Cと R7と R8が一緒になつて、
[化 14]
Figure imgf000010_0002
を形成してもよい。）で示される基であり、
R8及び R9は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、置換されてもよい C
1-6 6-1 ァリール基、ヒドロキシ C アルキル基、 -CON (R18) (R19) (ここで、 R18及び R19は
4 1-6
、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、ハロ C
1-6 3-7 1-6 アルキル基、 C アルコキシアルキル基又は置換されてもよ!/、C ァリール基であ
2-12 6-14 る）、 COO(R2°)若しくは（CH ) -OCO (R20) (ここで、 R2°は、水素原子、 C ァ
2 s 1-6 ルキル基又は C シクロアルキル基である。 sは 0又は 1乃至 3の整数である。）、 -N (R21) (R22) (ここで、 R21及び R22は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、
1-6
C ァシル基、 C アルキルスルホ-ル基、又は R21及び R22が結合する窒素原子と
1 -6 1-6
一緒になつて、
[化 15]
Figure imgf000011_0001
を形成してもよい。）であり、
又は R8と R9が一緒になつて C シクロアルキル基を形成してもよい。 ]
3-7
し力しながら、この特許文献に記載の化合物は、 - (Alk2) — CR 9—の部分で 本発明の化合物とは構造的に異なる。
更に特許文献 11には下記一般式で表される化合物が開示されて 、る。
[化 16]
Figure imgf000011_0002
〔式中、
R1及び R2は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基
1 -6 3-7
、c アルコキシ基、ハロ C アルキル基、ハロ C アルキルォキシ基、置換されて
1-6 1-6 1-6
いてもよい C ァリール基、置換されていてもよい C ァラルキル基、置換されて
6-14 7-16
いてもよい C ァリールォキシ基、置換されていてもよい C ァラルキルォキシ基
6-14 7-16
、置換されて 、てもよ 、c ァリールカルボ-ル基、置換されて 、てもよ 、ヘテロ環
7-15
基、 C アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、 C アルケニル基、 C ァシル基
2-7 2-6 1-6
、シァノ基、 -N (R4°) (R41) (ここで、 R4及び R41は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基又は置換されていてもよい C ァリール基である。 )又は—（CH ) -
1-6 6-14 2 r O— CO— R (ここで、 R は C アルキル基、 C アルコキシ基又は C
1-6 1-6 ： キシアルキル基であり、 rは 0又は 1乃至 3の整数である。 )
であり；
環 Aは、 C ァリール基、ヘテロ環基、
6-14
[化 17]
Figure imgf000012_0001
であり；
Xは、 -COO- (CH ) 一、 CON(R10) - (CH ) —又は— N(R10)—CO— (C
2 n 2 n
H ) （ここで、 R1Gは、水素原子、 C アルキル基又は C シクロアルキル基であり
2 n 1-6 3-7
、 nは 0又は 1乃至 3の整数である。）であり；
R3、 R4及び R2°°は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換され ていてもよい C アルキル基、 C アルコキシ基、ハロ C アルキル基、 C ァラ
1-6 1-6 1-6 7-16 ルキルォキシ基、 C ァシル基、 C アルコキシカルボ-ルアルキル基、置換され
1-6 3-10
ていてもよいへテロ環基、 CON(RU) (R12) (ここで、 R11及び R12は、同一又は異な つて水素原子、置換されて 、てもよ 、C アルキル基、置換されて 、てもよ 、C
1-6 6-14 ァリール基、置換されていてもよい C ァラルキル基、 C アルコキシ基であり、又
7-16 1-6
は R11及び R12は、結合する窒素原子と一緒になつて
[化 18]
Figure imgf000012_0002
(ここで、 Rは、水素原子、水酸基、 C アルキル基又は C ァシル基であり、 pは 0
1-6 1-6
又は 1乃至 2の整数である。）を形成してもよい。）、 - (CH ) -N(R13) (R14) (ここ
2 q，
で、 R13及び R14は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C アルコキシ
1-6 2-7 カルボニル基、 C ァシル基であり、又は R13及び R14は、結合する窒素原子と一緒
1-6
になって [化 19]
— (>) p
Figure imgf000013_0001
又は
(ここで、 ρは前記と同意義。）を形成してもよい。 q'は 0又は 1乃至 3の整数である。 ) 、 -CO (R15) (ここで、 R15は、水酸基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、置換さ
-6 -6
れて!/、てもよ!/、C ァリールォキシ基又は置換されて!/、てもよ!/、C ァラルキルォ
6- 14 7-16
キシ基である。 )又は—（CH ) -O-CO-R100' (ここで、 R1GG'は、 C アルキル基
2 r' 1-6
40
、 C アルコキシ基、 C アルコキシアルキル基又は— N (R4°) (R"1) (ここで、 R
1-6 2-12
及び R41は前記と同意義。）であり、 r'は 0又は 1乃至 3の整数である。）であり； 環 Bは、
[化 20]
Figure imgf000013_0002
又は 。
(ここで Κは 0又は 1乃至 2の整数である。）であり、又は R1"が結合している窒素原子と R3と R1Gと環 Bとが一緒になつて、
[化 21]
Figure imgf000014_0001
(ここで、 R は置換されて 、てもよ 、C アルキル基
1 -6
を形成してもよく；
Alk1はアル力ンジィル又はアルケンジィルであり；
Alk2はアルカンジィル又はアルケンジィルであり；
1は 0又は 1乃至 3の整数であり；
mは 0又は 1乃至 3の整数であり；
環 Cは、
[化 22]
Figure imgf000014_0002
(ここで、 qは 0又は 1乃至 4の整数である。）であり；
R5、 R6及び R7は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基
1 -6 1 -6
、 C アルコキシカルボ-ル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基
2-7
、ハロ C アルキル基、 C ァシル基、水酸基、アミノ基、置換されて!ヽてもよ！/ヽ C
1 -6 1 -6 6- ァリール基、―（CH ) — CON (R16) (R17) (ここで、 R16及び R17は、同一又は異な
14 2 r
つて水素原子、 C アルキル基又はハロ C アルキル基である。 rは 0又は 1乃至 3
1 -6 1 - 6
の整数である。）又は—（CH ) -O-CO-R100" (ここで、 R1C)°''は C アルキル
2 r" 1 -6 基、 C アルコキシ基又は C アルコキシアルキル基であり、 r' 'は 0又は 1乃至 3
1 -6 2- 12
の整数である。）であり；
R8及び R9は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよい C アルキル基又
1 -6
は置換されていてもよい c ァリール基であり； Eは—O—又は— N (R9G)—（ここで R9Gは、水素原子又は C アルキル基)であり；
1-6
Yはー0 - C0— 0—、—O— CO -、 -CO-Ο- , -CO-O-C (R 0) (R111) - O - CO -、 一 CO - O - C (R110) (R111) - O - CO - O -、 一 O - CO - O - C (R11 °) (R111) 一 O— CO—、 一 O— CO— C (R110) (R111) 一 O—、 一 O— CO— C (R110) ( R111) -C (R110) (R111)—O—又は 0— C (R110) (R111)—CO— O—（ここで、 R110及 び R111は同一又は異なって水素原子又は C アルキル基である。 )である。但し、 Y
1-6
が一 CO— O—であるときは、 R3は一（CH ) — O— CO— R100' (ここで、 R100'及び]:，
2 r'
は前記と同意義。）である。〕
し力しながら、この特許文献に記載の化合物は、
[化 23]
Figure imgf000015_0001
の部分で本発明の化合物とは構造的に異なる。 特許文献 1：国際公開第 97Ζ26240号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 97Ζ43257号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 98Ζ23593号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 99Ζ63929号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2000Z5201号パンフレット
特許文献 6 :欧州特許出願公開第 1099701号明細書
特許文献 7 :国際公開第 2001Z77077号パンフレット
特許文献 8 :国際公開第 2002Ζ4403号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 2002Ζ28835号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 2003Ζ72532号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2005Z21486号パンフレット
非特許文献 l :Wetterau J. R. et al. , Chem. Phys. Lipids 38, p. 205- 222 (1985)
非特許文献 2 : M. Shiomi and T. Ito, European Journal of Pharmacolog y 431, p. 127- 131 (2001)
非特許文献 3 :J. Med. Chem. (2001) , 44 (6) , p. 851— 856
非特許文献 4:J. Med. Chem. (2001) , 44 (6) , p. 4677—4687
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0023] 現在、 MTPを阻害することによる新たな高脂血症治療薬の開発が進められている 力 脂肪肝等の副作用の原因として懸念される化合物の血中又は肝臓での消失速 度の面で未だ満足できるものではなかった。従って、 MTPの阻害活性を有し、且つ 血中若しくは肝臓で非常に速やかに消失する高脂血症治療薬の開発が強く望まれ ていた。本発明は、従来の MTP阻害薬で見られるような MTPに対する高い阻害活 性を有するとともに、血中又は肝臓で非常に速やかに代謝される優れた高脂血症治 療薬等を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0024] 発明者等は、前記のごとき脂肪肝等の副作用を伴わない新たな MTP阻害剤を提 供すべく鋭意検討した結果、小腸 MTPを選択的に阻害し、肝臓 MTPを実質的に阻 害しない MTP阻害剤が、脂肪肝等の副作用を発症することなぐ有意に不要の TG やコレステロールを低下させることを見出し、さらに驚くべきことに下記一般式 [1]で 示されるエステル構造を有する化合物が、血漿中若しくは肝 S9中で非常に速やかに MTP阻害活性を失うことから、血中若しくは肝臓で非常に速やかに代謝を受ける優 れた高脂血症治療薬等として有用であることを見出した。
[0025] すなわち、本発明は、
く 1〉 下記一般式 [ 1 ]で表されるエステルイ匕合物又はその薬学的に許容される塩。
[化 24]
Figure imgf000016_0001
[式中、
R1は、
1)ハロゲン原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3) C アルコキシ基、又は
1 -6
4)— CO— C アルコキシ基であり；
1 -6
(ここで、上記 2)、 3)及び 4)における C アルキル基又は C アルコキシ基は、下
1 -6 1 -6
記グループ Aから選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよ い。）
R2は、
1)水素原子、又は
2) C アルキル基であり；
1 -6
(ここで、上記 2)における C アルキル基は、下記グループ Aから選ばれる同一又は
1 -6
異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい。 )
R3、 R4及び R5は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)下記グループ Bカゝら選ばれる置換基であり；
R6及び R7は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、又は
1 -6
3) R6、R7及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力もなる窒素含有 飽和へテロ環基であり；
(ここで、上記 2)における C アルキル基は、下記グループ Aから選ばれる同一又は
1 -6
異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい。上記 3)における単環力もなる窒 素含有飽和へテロ環基は、下記グループ A及び C アルキル基カゝら選ばれる同一
1 -6
又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもょ 、。 )
環 A、環 B及び環 Cは、それぞれ同一又は異なって、
1)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は 2)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有 する飽和若しくは不飽和の複素環基であり；
X—は、
1) (CH ) （式中 1は、 1乃至 4の整数である。 )、
2 1
2) - (CH ) -NR18- (CH ) - (式中 R18は、 C アルキル基であり、 m及び nは、
2 m 2 n 1 -6
それぞれ同一又は異なって、 0乃至 2の整数である。 )、又は
3)
[化 25]
Figure imgf000018_0001
(式中 m及び nは、前記と同意義である。 )
である（ここで、上記 2)における C アルキル基は、下記グループ A力 選ばれる同
1 -6
一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい。）]。
[グループ A]
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3) C アルコキシ基、
1 -6
4)—NR8R9 (式中、 R8及び R9は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b) C アルキル基、又は
1 -6
(c) R8、 R9及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力 なる窒素含有 飽和へテロ環基である。 )、
5)—CONR8R9 (式中、 R8及び R9は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、 C アルキル基、又は R8、 R9及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環
1 -6
力もなる窒素含有飽和へテロ環基である。 )、
6)— COR (式中、 R1C>は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、 (c) C アルキル基、又は
(d) C アルコキシ基である。 )、
7)—NRUCOR 式中、 R1C)は、水素原子、水酸基、 C アルキル基、又は C 了 ルコキシ基である。 R11は、
(a)水素原子、又は
(b) C アルキル基である。）、
8)— NR^CONR R9 (式中、 R8及び R9は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原 子、 C アルキル基、又は R8、 R9及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される 単環力もなる窒素含有飽和へテロ環基である。 R11は、水素原子、又は C アルキル 基である。）、
9) -NR SO R12 (式中、 R11は、水素原子、又は C アルキル基である。 R12は、 C アルキル基である。 )、及び
10) - SO R12 (式中、 R12は、 C アルキル基である。；)。
(ここで、上記 1)乃至 10)における C アルキル基又は C アルコキシ基は、更にグ ループ Aから選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい。 上記 4)、 5)又は 8)における単環力 なる窒素含有飽和へテロ環は、更にグループ A 及び C アルキル基力 選ばれる 1個以上の置換基で置換されていてもよい。但し、 置換基として置換可能なアルキル基、アルコキシ基又は単環力 なる窒素含有飽和 ヘテロ環が選択される場合、これらの基は上記のように置換されていてもよいが、そ の置換のために選択される置換分として、アルキル基、アルコキシ基、単環からなる 複素環基が選択され得、これらの置換分は更に置換されていてもよいことになる。し 力しながら、このような置換の繰り返しは特に限定されないが、 5回程度以内であるの が好ましい。さらに好ましくは、 2回である。特に好ましくは 1回である。 )
[グループ B]
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基、 4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換され てもよい C アルコキシ基、
1 - 6
5)シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 されてもょ 、C アルキル基力 選ばれる 1以上の置換基で置換されて!、てもよ!/、。
1 -6
)、
6)ァラルキル基（当該ァラルキル基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ば れる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基か
1 -6
ら選ばれる 1以上の置換基で置換されていてもよい。）、
7)ァラルキルォキシ基（当該ァラルキルォキシ基は、前記グループ A及び前記ダル ープ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C
1 - 6 アルキル基力も選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていて もよい。）、
8)— COR13 (式中、 R13は、
(a)水酸基、
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基、
1 - 6
(c)前記グループ A、前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の 置換基で置換されてもょ ヽ C アルキル基、ァラルキルォキシ基（当該ァラルキルォ
1 - 6
キシ基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよ い 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基力 選ばれる同一又は異なつ
1 -6
てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。）、 CO ァラルキルォキシ基（ 当該ァラルキルォキシ基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一 又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基から選ばれ
1 -6
る同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。）、並びに窒素 原子、酸素原子及び硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有する飽 和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アル キル基力 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ V、。）より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもょ 、c
1 -6 ァノレコキシ基、
(d)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アル
1 -6 キル基力 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。）、
(e)シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 されてもよい C アルキル基力も選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基
1 -6
で置換されていてもよい。）、
(f)ァラルキル基（当該ァラルキル基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基
1 -6
力も選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて 、てもよ 、。 )、
(g)ァラルキルォキシ基（当該ァラルキル基は、前記グループ A及び前記グループ A より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキ
1 -6 ル基力 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて 、てもよ!/、。
)、
(h)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、前記ダル ープ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なつてもよい 1以上の置換基で 置換されてもよい C アルキル基力 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置
1 -6
換基で置換されていてもよい。）、又は
(i)—OR19 (式中、 R19は、炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該 炭素環基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なっても よい 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基力 選ばれる同一又は異な
1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。）、或いは窒素原子、酸素原子 及び硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有する飽和若しくは不飽和 の複素環基（当該複素環基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい c アルキル基力 選ば
1-6
れる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。）である。 )
9)— NR14R15 (式中、 R14及び R15は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基、又は
1-6
(c) R14、R15及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力もなる窒素含 有飽和へテロ環基である。 )、
10)— CONR14R15 (式中、 R14及び R15は、前記と同意義である。）、
11)— NR16COR13 (式中、 R13は、前記と同意義である。 R16は、
(a)水素原子、又は
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換され てもよ 、C アルキル基である。 )、
1-6
12)— NR16CONR14R15 (式中、 R14、 R15及び R16は、前記と同意義である。）、
13)— SR17 (式中、 R17は、
(a)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基、又は
1-6
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換され てもよぃシクロアルキル基である。）、
14)— SOR17 (式中、 R17は、前記と同意義である。）、
15) -SO R17 (式中、 R17は、前記と同意義である。）、
2
16) -SO NR14R15 (式中、 R14及び R15は、前記と同意義である。）、
2
17)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、前記ダル ープ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なつてもよい 1以上の置換基で 置換されてもよい C アルキル基力 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置
1-6
換基で置換されて 、てもよ ヽ。 )、
18)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を 有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、前記グループ A、並びに 、前記グループ A及び CO ァラルキルォキシ基（当該ァラルキルォキシ基は、前 記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置 換基で置換されてもよい C アルキル基力も選ばれる同一又は異なってもよい 1以
1 - 6
上の置換基で置換されて 、てもよ 、。 )より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の 置換基で置換されてもよい C アルキル基力 選ばれる同一又は異なってもよい 1
1 - 6
以上の置換基で置換されていてもよい。）、
19)ァリールォキシ基（当該ァリールォキシ基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アル
1 -6 キル基力 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。）、及び
20)二トリル基。
[0029] <2> 一般式 [1]における X—のベンゼン環上の置換位置力 h位である前記〈1〉 記載のエステルイ匕合物又はその薬学的に許容される塩。
[0030] く 3〉 下記一般式 [2]
[化 26]
Figure imgf000023_0001
[0031] [式中、
R1'は、
1)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル
1 -6 基、又は
2)— CO— C アルコキシ基であり；
1 -6
R2'は、
1)水素原子、又は
2) C アルキル基であり； R3'、 R4'及び R5'は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル
1-6 基、
4) C アルコキシ基、
1-6
5)— COR13' (式中、 R13'は、
(a)水酸基、
(b) C アルキル基、
1-6
(c) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は
1-6 1-6
(1)水酸基、
(2)フエ-ル基で置換されてもよい C アルコキシ基、
1-6
(3)— NRU'CO— C アルキル基 (式中 R11'は、水素原子又は C アルキル基で
1-6 1-6
ある。）、
(4)— CO— NR8'R9' (式中、 R8'及び R9'は、それぞれ同一若しくは異なって、水素 原子、 C アルキル基、又は R8'、 R9'及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成さ
1-6
れる単環からなる窒素含有飽和へテロ環基である。 )、
(5)— CO— C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基はフ -ル基で置換されて
1-6 1-6
もよい。）、
(6)ハロゲン原子、 C アルコキシ基及び CO— C アルコキシ基より選ばれる
1-6 1-6
同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもょ 、フエニル基、及び
(7)ピリジル基、テトラゾリル基、及びチェニル基より選ばれる複素環基（当該複素 環基は、同一又は異なってもよい 1以上の C アルキル基で置換されていてもよい。
1-6
)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい。）、又は
(d) -OR19' (式中、 R19'は、炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又 はピペリジル基（当該ピペリジル基は、—CO— C アルキル基で置換されていても
1-6
よい。）である。）である。 )
6)ォキサジァゾリル基及びテトラゾリル基より選ばれる複素環基（当該複素環基は、 CONR8'R9' (式中、 R8'及び R9'は、前記と同意義である。）、及び CO ァラル キルォキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよ V、C アルキル基で置換されて!、てもよ!/、。 )、又は
1-6
7)二トリル基であり；
[0033] R6'及び R7'は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、又は
1-6
3) R6'、R7'及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力もなる窒素含有 飽和へテロ環基であり；
[0034] Υ2及び Υ3は、それぞれ同一又は異なって、
1)炭素原子、又は
2)窒素原子であり；
[0035] X—は、
1) (CH ) （式中 1は、 1乃至 3の整数である。 )、
2 1
2) -CH -NR18 -CH - (式中 R18は、 C アルキル基である。 )、又は
2 2 1-6
3)
[化 27]
Figure imgf000025_0001
である。 ]
で表される前記く 1〉記載のエステルイヒ合物又はその薬学的に許容される塩。
<4> 下記一般式 [3]
[化 28]
Figure imgf000026_0001
[式中、
R1"は、
1)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい c アルキル
1-6 基、又は
2)— CO— C アルコキシ基であり；
1-6
R2"は、
1)水素原子、又は
2) C アルキル基であり；
1-6
R3"、 R4"及び R5"は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル
1-6 基、
4) C アルコキシ基、又は
1-6
5)—じ01^13"(式中、1^13"は、じ アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は
1-6 1-6
(1)フ -ル基、
(2)—CO— NR8"R9" (式中、 R8"及び R9"は、それぞれ同一若しくは異なって、水素 原子、 C アルキル基である。）、もしくは
1-6
(3)ピリジル基、テトラゾリル基、及びチェニル基より選ばれる複素環基（当該複素 環基は、同一又は異なってもよい 1以上の C アルキル基で置換されていてもよい。
1-6
)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい。 ) であり；
R6-及び は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、又は
1 -6
3) R6"、 R7"及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力 なる窒素含有 飽和へテロ環基であり；
γ2及び γ3は、それぞれ同一又は異なって、
1)炭素原子、又は
2)窒素原子
である。 ]
で表される前記く 1〉記載のエステルイヒ合物又はその薬学的に許容される塩。
く 5〉 下記群より選ばれる前記く 1〉記載のエステルイ匕合物又はその薬学的に許容さ れる塩。
(1) {3-ジメチルカルバモイル 4— [(4 ' トリフルォロメチルビフエ-ル 2 カル ボ -ル)ァミノ]フエ-ル}酢酸 フエ-ル エステル（以下、化合物 1 3ともいう。）、
(2) {3-ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル 2 カル ボ -ル)ァミノ]フエ-ル}酢酸 4 フルオロフェ-ル エステル（以下、化合物 1—4と もいう。）、
(3) 3— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2— カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}プロピオン酸 フエ-ル エステル（以下、化合物 1—1と もいう。）、
(4) 4— (4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル 2—カルボニル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 メチル エステル (以下、 化合物 1 5ともいう。）、
( 5) 4— (4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 ェチル エステル（以下、 化合物 1 6ともいう。）、
(6) 4— (4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 イソプロピル エステル（ 以下、化合物 1 7ともいう。）、
( 7) 4— (4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 プロピル エステル（以下 、化合物 1 8ともいう。）、
(8) 4— (4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(5—メチル— 4，—トリフルォロメチル ビフエ-ルー 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 メチル エス テル (以下、化合物 1 9ともいう。）、
( 9) 4— (4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル 2 カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ) 3 フルォロ 安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1 10ともいう。）、
( 10) 3 クロ口— 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチ ルビフエ-ルー 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 メチル ェ ステル (以下、化合物 1 11ともいう。）、
( 11) 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル —2—カルボニル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ）—3—メトキシ安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1 12ともいう。）、
( 12) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [6 メチル 2— (4 トリフルォロ メチルフエ-ル)ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル)ブチリルォキシ)安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1— 13ともいう。）、
( 13) 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ） 2—メチル安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1 14ともいう。）、
(14) 4— (4— 一 (ピロリジン一 1—カルボ-ル） 4 [(4，一トリフルォロメチルビフ ェ-ルー 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1— 15ともいう。）、
(15) 3 フルォロ 4— (4 一 (ピロリジン 1 カルボ-ル) 4— [(4，一トリフル ォロメチルビフエ-ルー 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 ェ チル エステル (以下、化合物 1— 16ともいう。）、
(16) 1— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ピペリジン 4 カルボン酸 4ーメトキシカルボ-ルフ ニル エステル (以下、化合物 3— 1ともいう。）、
(17) 1— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 -カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ピペリジン 4 カルボン酸 2 -フルォロ 4 メトキ シカルボ-ルフエ-ル エステル（以下、化合物 3— 2ともいう。）、
( 18) 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル —2—カルボニル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ）—2—メトキシ安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1 17ともいう。）、
( 19) 4— [2 ( —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル —2—カルボニル)ァミノ]ベンジル }メチルァミノ)ァセトキシ]安息香酸 メチル エステ ル (以下、化合物 2— 1ともいう。）、
(20) 2 クロ口— 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチ ルビフエ-ルー 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 メチル ェ ステル (以下、化合物 1— 18ともいう。）、
(21) 4— (4— {3 ジメチルカルバモイル 4— [2— (5 トリフルォロメチルピリジン 2—ィル)ベンゾィルァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 メチル エステル ( 以下、化合物 1— 19ともいう。）、
(22) 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル —2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ）—3 トリフルォロメチル安息香 酸 メチル エステル (以下、化合物 1— 20ともいう。）、
(23) 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル —2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ）—2—トリフルォロメチル安息香 酸 メチル エステル (以下、化合物 1— 21ともいう。）、
(24) 4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4， -トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}酪酸 4ー(3—メチルー [1, 2, 4]ォキサジァゾ一ルー 5 ィル)フエ-ル エステル（以下、化合物 1 2ともいう。）、 (25) 4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4， -トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}酪酸 4ーァセチルフエ-ル エステル（以下、化合物 1 22ともいう。）、
(26) 4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4， -トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}酪酸 4 シァノフエ-ル エステル（以下、化合物 1 23とも!/ヽう。）、
(27) 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 ベンジル エステル（以 下、化合物 1— 24ともいう。）、
(28) 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル — 2—カルボニル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 (以下、化合物 1— 25とも いう。）、
(29) 4— (4— — (モルホリン— 4—カルボ-ル） 4 [(4，—トリフルォロメチルビ フエ-ルー 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 メチル エステ ル (以下、化合物 1 26ともいう。）、
(30) 4— (3 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}プロピオ-ルォキシ）安息香酸 メチル エステル（ 以下、化合物 1— 27ともいう。）、
(31) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { [3— (4 トリフルォロメチルフエ- ル)ピリジン— 4—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル)ブチリルォキシ]安息香酸 メチル エス テル (以下、化合物 1 30ともいう。）、
(32) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [3— (4 トリフルォロメチルフエ- ル)ピリジン— 4—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル)ブチリルォキシ]安息香酸 イソプロピ ル エステル (以下、化合物 1— 29ともいう。）、
(33) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [2— (4 トリフルォロメチルフエ- ル)ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル)ブチリルォキシ]安息香酸 メチル エス テル (以下、化合物 1 28ともいう。）、
(34) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [2— (4 トリフルォロメチルフエ- ル)ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル)ブチリルォキシ]安息香酸 イソプロピ ル エステル (以下、化合物 1— 31ともいう。）、
(35) 5— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { [6 メチル 2— (4 トリフルォロ メチルフエニル)ピリジン— 3—カルボニル]アミノ}フエニル)ブチリルォキシ]ピリジン— 2—力ルボン酸 メチル エステル（以下、化合物 1— 32ともいう。）、
(36) 4— (4— {3 ジメチルカルバモイル— 4— [ (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボ-ル）ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ）イソフタル酸 ジメチル エステ ル (以下、化合物 1 33ともいう。）、
(37) 3—クロ 4— (4— {3—ジメチルカルバモイル— 4— [ (4，—トリフルォロメチ ルビフエ-ルー 2 カルボ-ル）ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ） 5 メチル安息香 酸 メチル エステル (以下、化合物 1— 34ともいう。）、
(38) 3 クロ 4 [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ]ー5 メチル安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1— 35ともいう。）、
(39) 3 クロ 4 [4— (3 ジメチルカルバモイルー 4 { [6—メチルー 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ] 5—メトキシ安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1— 36ともいう。）、
(40) 3 クロ 4 [4 3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ] 5—メトキシ安息香酸 イソプロピル エステル (以下、化合物 1— 37ともいう。 )、
(41 ) 4 [4 3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— フルオロー 5—メトキシ安息香酸 イソプロピル エステル（以下、化合物 1— 38ともい う。）、
(42) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ]—3, 5 —ジメトキシ安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1— 39ともいう。）、 (43) 3 クロ口— 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [6 メチル 2— (4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ] 5 エトキシ安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1 40ともいう。）、
(44) 4 [4一（ 3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— フルオロー 5 メチル安息香酸 メチル エステル（以下、化合物 1—41ともいう。）、
(45) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— ェチルー 5 フルォロ安息香酸 メチル エステル（以下、化合物 1 42ともいう。）、
(46) 4 [4一（3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ]—3, 5 ージメトキシ安息香酸 ェチル エステル (以下、化合物 1—43ともいう。）、
(47) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ]—3, 5 ージメトキシ安息香酸 イソプロピル エステル (以下、化合物 1—44ともいう。）、
(48) 4 [4一（3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— メチル—5 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1—45とも いう。）、
(49) 4 [4一（3 ジメチルカルバモイルー 4 { [2—（4ーメトキシカルボ-ルフエ -ル）—6—メチルピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ]—5— メチルイソフタル酸 ジメチル エステル（以下、化合物 4 2ともいう。）、
(50) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— メトキシ 5 メチル安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1—46ともいう。）、
(51) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル 4 { [ 6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— メトキシ— 5 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1—47と もいう。）、
(52) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [ 6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ] 5—メトキシ安息香酸 ェチル エステル (以下、化合物 1—48ともいう。）、
(53) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル 4 { [ 6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— エトキシ 5—メトキシ安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1—49ともいう。）、
( 54) 3 ブロモー 4一 [4一 （ 3 ジメチルカルバモイル一 4一 { [6 メチル一 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ] 5—メトキシ安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1— 50ともいう。）、
(55) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル 4 { [ 6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 5— ェチルイソフタル酸 ジメチル エステル（以下、化合物 1 51ともいう。）、
(56) 4— [4一 （3 ジメチルカルバモイル一 4一 { [6 メチル一 2—（4一トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 5— メチルイソフタル酸 1 ェチルエステル 3 メチルエステル（以下、化合物 1— 52と もいう。）、
(57) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル 4 { [ 6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 5— メトキシイソフタル酸 ジメチル エステル（以下、化合物 1— 53ともいう。）、
(58) 4— [4一 （3 ジメチルカルバモイル一 4一 { [6 メチル一 2—（4一トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 5— メトキシイソフタル酸 1 ェチルエステル 3 メチルエステル（以下、化合物 1— 54 ともいう。）、
(59) 2， 一 { 2 ジメチルカルバモイルー 4一 [3—（4ーメトキシカルボ-ルフエノキシ カルボ-ル）プロピル]フエ-ルカルバモイル}ビフエ-ルー 4一力ルボン酸 メチル エステル (以下、化合物 4 3ともいう。）、
(60) 3 クロ口— 4— [4— (3 ジメチルカルバモイルー 4— { [2— (4—メトキシカ ルボユルフェ-ル）― 6—メチルピリジン— 3—カルボニル]アミノ}フエ-ル）ブチリル ォキシ ] 5 メチル安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 4 1ともいう。）、
(61) 3 クロロー 4 [4一 （3 ジメチルカルバモイルー 4 { [2—（4ーメトキシカ ルポ-ルフヱ-ル） 6—メチルピリジン 3—カルボニル]ァミノ }フエ-ル）ブチリル ォキシ] 5—メトキシ安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 4 4ともいう。）、
(62) 3 クロロー 4一 [4一 （3 ジメチルカルバモイルー 4一 { [6—メチルー 2—（4 トリフルォロメチルフエニル）ピリジンー3—カルボエル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ]ー5 メチル安息香酸 メチル エステル スルホン酸塩 (以下、化合物 1 55 ともいう。）、
(63) 3 クロロー 4一 [4一 （3 ジメチルカルバモイルー 4一 { [6—メチルー 2—（4 -トリフルォロメチルフエニル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ]—5—メトキシ安息香酸 メチル エステル スルホン酸塩 (以下、化合物 1 56 ともいう。）、
(64) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ]—3, 5 —ジメトキシ安息香酸 メチル エステル スルホン酸塩（以下、化合物 1— 57ともレ、う
(65) 3 クロロー 4一 [4一 （3 ジメチルカルバモイルー 4一 { [6—メチルー 2—（4 トリフルォロメチルフエニル）ピリジンー3—カルボエル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ] 5—メチル安息香酸 メチル エステル ベンゼンスルホン酸塩（以下、化合 物 1 58ともいう。）、
(66) 3 クロロー 4一 [4一 （3 ジメチルカルバモイルー 4一 { [6—メチルー 2—（4 -トリフルォロメチルフエニル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ]ー5 メチル安息香酸 メチル エステル メタンスルホン酸塩 (以下、化合物 1 59ともいう。）、
(67) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエニル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ] 5—メチル安息香酸 メチル エステル トルエン 4ースルホン酸塩（以下、 化合物 1 60ともいう。）、
(68) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイルー 4 { [6—メチルー 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ]ー5 メチル安息香酸 メチル エステル ナフタレン 1, 5 ジスルホン酸塩（ 以下、化合物 1— 61ともいう。）、
(69) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ]ー5 メチル安息香酸 メチル エステル 塩酸塩 (以下、化合物 1— 62ともいう 。）、
(70) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフヱ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ }フヱ-ル）ブチリルォキシ]安息香 酸 イソプロピル エステル 硫酸塩（以下、化合物 1— 63ともいう。）、
(71) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ]—3, 5 ジメチル安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1 64ともいう。）、
(72) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ]—3, 5 ージメチル安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1 65ともいう。）、
(73) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）アミノ}フヱ-ル）ブチリルォキシ ]ー3 メチル安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1 66ともいう。）、
(74) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ] 3 ェチル安息香酸 メチ ル エステル (以下、化合物 1— 67ともいう。）、
(75) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ル— 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]― 3 イソプロピル安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1 68ともいう。）、
(76) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— メチル安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1 69ともいう。）、
(77) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]イソフ タル酸 ジメチル エステル（以下、化合物 1 70ともいう。）、
(78) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフヱ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ }フヱ-ル）ブチリルォキシ]安息香 酸 ェチル エステル (以下、化合物 1— 71ともいう。）、
(79) 4— [4一（3 ジメチルカルバモイル一 4一 { [6 メチル一 2—（4一トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]イソフ タル酸 1 イソプロピルエステル 3 メチルエステル（以下、化合物 1— 72ともいう 。）、
(80) 3 クロロー 4 [4一（3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ]ー5 ェチル安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1— 73ともいう。）、 (81) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ] 5 イソプロピル安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1— 74ともいう。）
(82) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ]—5—メトキシ安息香酸 プロピル エステル (以下、化合物 1— 75ともいう。）、
(83) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 2—イソプロポキシ ェチル エステル (以下、化合物 1 76ともいう。）、
(84) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボ-ル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 2—ァセチルァミノ ェチル エステル (以下、化合物 1 77ともいう。）、 (85) 4- [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 ベンジルォキシカ ルポ-ルメチル エステル（以下、化合物 1 78とも!/、う。 )、
(86) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 4 クロ口べンジル エステル (以下、化合物 1 79ともいう。）、
(87) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフヱ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ }フヱ-ル）ブチリルォキシ]安息香 酸 ベンジル エステル（以下、化合物 1 80ともいう。）、
(88) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフヱ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ }フヱ-ル）ブチリルォキシ]安息香 酸 イソプロピル エステル（以下、化合物 1— 81ともいう。）、
(89) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 ピリジン 2—ィル メチル エステル (以下、化合物 1 82ともいう。）、
(90) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ル— 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 ピリジン— 3 ィル メチル エステル (以下、化合物 1 83ともいう。）、
(91) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 ピリジン 4 ィル メチル エステル (以下、化合物 1 84ともいう。）、
(92) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 ジメチルカルバモ ィルメチル エステル (以下、化合物 1 85ともいう。）、
(93) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 メトキシカルボ-ル メチル エステル (以下、化合物 1 86ともいう。）、
(94) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ル— 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 3 クロ口べンジル エステル (以下、化合物 1 87ともいう。）、
(95) 4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 カルボ-ル）アミノ}フヱ-ル）酪酸 4 プロピオ-ルフヱ-ル エステル（以下、ィ匕 合物 1 88ともいう。）、
(96) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボ-ル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 2—ベンジルォキ シェチル エステル（以下、化合物 1 89ともいう。）、
(97) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 3 ベンジルォキ シプロピル エステル（以下、化合物 1 90ともいう。）、
(98) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 2— (2—ォキソピロ リジン— 1—ィル)ェチル エステル（以下、化合物 1— 91ともいう。）、
(99) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 3 ヒドロキシプロ ピル エステル（以下、化合物 1 92ともいう。）、
(100) 4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 カルボ-ル）アミノ}フヱ-ル）酪酸 4ーブチリルフエ-ル エステル（以下、化合 物 1 93ともいう。）、
(101) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル 4 { [ 6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息 香酸 ピリジン— 3—ィルメチル エステル（以下、化合物 1— 94ともいう。）、
(102) 4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）酪酸 4— (2—メチル—2H—テトラゾールー 5—ィ ル）フエ-ル エステル（以下、化合物 1 95ともいう。）、
(103) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 4ーメトキシベンジ ル エステル（以下、化合物 1— 96ともいう。）、
(104) 4- [4- (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ル— 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 3 メトキシベンジ ル エステル（以下、化合物 1— 97ともいう。）、
(105) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { (4 ' トリフルォロメチルビフエ二 ノレ 2—カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 チォフェン 2—ィ ルメチル エステル（以下、化合物 1 98ともいう。）、
(106) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 チォフェン 3—ィ ルメチル エステル（以下、化合物 1— 99ともいう。）、
(107) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイルー 4 { [6—メチルー 2—（4 トリフル ォロメチルフエニル）ピリジン 3—カルボニル]ァミノ }フエニル）ブチリルォキシ]安息 香酸 6 メチルピリジン 2—ィルメチル エステル（以下、化合物 1— 100ともいう。 )、
(108) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）アミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 6 -メチルピリジン —2—ィルメチル エステル（以下、化合物 1— 101ともいう。）、
(109) 4- [4- (3 ジメチルカルバモイルー 4— { (4，一トリフルォロメチルビフエ二 ルー 2—カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 イソプロポキシカル ボ-ルメチル エステル（以下、化合物 1— 102ともいう。）、
(110) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { (4 ' トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 4一（t—ブトキシカ ルポ-ル）ベンジル エステル（以下、化合物 1 103ともいう。）、
(111) 4— (3 ジメチルカルバモイルー 4— { (4，一トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）酪酸 4— (2 ベンジルォキシカルボ-ルメチル— 2H—テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル エステル（以下、化合物 1— 104ともいう。）、
(112) 4—（3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4' トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）酪酸 4一（2 ジメチルカルバモイルメチルー 2H ーテトラゾールー 5 ィル）フエ-ル エステル（以下、化合物 1— 105ともいう。）、
(113) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { (4， トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 1 フエ-ルェチル エステル (以下、化合物 1— 106ともいう。）、
(114) 4一 [4— (3 ジメチルカルバモイル一 4一 { (4， 一トリフルォロメチルビフエ- ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 インダン— 1—ィル エステル (以下、化合物 1— 107ともいう。）、
(115) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { (4， トリフルォロメチルビフエ- ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフタレン一 1—ィル エステル（以下、化合物 1— 108ともいう。）、
(116) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { (4， トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 1 ァセチルビペリ ジンー4ーィル エステル（以下、化合物 1— 109ともいう。）、
(117) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 5 ーメチルイソフタル酸 ジメチル エステル（以下、化合物 1 110ともいう。）、
(118) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [6 メチル 2— (4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 5 ーメチルイソフタル酸 1 イソプロピルエステル 3 メチルエステル（以下、化合物 1 111とも ヽう。）、
(119) 3 クロ口— 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [6 メチル 2— ( 4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリル ォキシ ] 5 メチル安息香酸 ェチル エステル (以下、化合物 1 112ともいう。）、
(120) 3 クロ口— 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [6 メチル 2— ( 4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリル ォキシ] 5—メトキシ安息香酸 ジメチルカルバモイルメチル エステル (以下、化合 物 1 113ともいう。）、
(121) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイルー 4 { [6—メチルー 2—（ 4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリル ォキシ] 5—メトキシ安息香酸 2 ァセチルアミノエチル エステル (以下、化合物 1 114とも!/ヽう。）、
(122) 4—（3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4'—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）酪酸 4— (2—イソプロピル— 2H—テトラゾール— 5 ィル）フエ-ル エステル（以下、化合物 1 115ともいう。）、
(123) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 5 ーェチルイソフタル酸 1 ェチルエステル 3 メチルエステル（以下、化合物 1—1 16ともいう。）、
(124) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 5 ーメトキシイソフタル酸 3 メチルエステル 1 プロピルエステル（以下、化合物 1 117とも!/ヽう。）、
(125) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 3 ーメトキシー 5—（1ーメトキシビニル)安息香酸 ェチル エステル (以下、化合物 1 118とも!/ヽう。）、
( 126) 4— [4一（3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 3 —メトキシ— 5—メチル安息香酸 ェチル エステル (以下、化合物 1—119ともいう。 )、
(127) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 3 —ェチルー 5—メトキシ安息香酸 メチル エステル (以下、化合物 1—120ともいう。 )、
( 128) 4— [4一（3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 3 —メトキシ— 5—メチル安息香酸 イソプロピル エステル (以下、化合物 1— 121とも いう。）、
(129) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 3 ーェチルー 5—メトキシ安息香酸 ェチル エステル（以下、化合物 1— 122ともいう。 )、及び
(130) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 5 イソプロピルイソフタル酸 ジメチル エステル（以下、化合物 1— 123ともいう。）。
[0050] く 6〉 前記く 1〉乃至く 5〉のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその薬学的に許容 される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
く 7〉 前記く 1〉乃至く 5〉のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその薬学的に許容 される塩を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿 病及び高血圧症力 選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物。
く 8〉 前記く 1〉乃至く 5〉のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその薬学的に許容 される塩を含むことを特徴とするミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤。 く 9〉 前記く 1〉乃至く 5〉のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその薬学的に許容 される塩を含むことを特徴とするトリダリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、 V LDL、 LDL及びアポリポ蛋白 B力 選ばれる少なくとも 1種の血液中脂質パラメータ の低下剤。
[0051] 〈10〉 薬学的に有効量の前記〈1〉乃至〈5〉のいずれかに記載のエステル化合物又 はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする高脂血症、動 脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療方 法又は予防方法。
〈11〉 薬学的に有効量の前記く 1〉乃至〈5〉の!、ずれかに記載のエステル化合物又 はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とするミクロソームトリ グリセライド転送タンパク阻害方法。
〈12〉 薬学的に有効量の前記く 1〉乃至〈5〉の!、ずれかに記載のエステル化合物又 はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とするトリダリセライド 、総コレステロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ蛋白 Bから選ばれる少 なくとも 1種の血液中脂質パラメータの低下方法。
[0052] く 13〉 前記く 6〉又はく 7〉に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を高脂血症、動 脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療又 は予防の用途に使用することができる或いは使用すべきであることを記載した該医薬 組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
[0053] く 14〉 高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選 ばれる疾患を治療又は予防する医薬を製造するための前記く 1〉乃至く 5〉のいずれか に記載のエステルイ匕合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
く 15〉 ミクロソームトリグリセライド転送タンパクを阻害する医薬を製造するための前 記く 1〉乃至く 5〉のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその薬学的に許容される塩 の使用。
〈16〉 トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ 蛋白 Bから選ばれる少なくとも 1種の血液中脂質パラメータを低下させる医薬を製造 するための前記く 1〉乃至く 5〉のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその薬学的 に許容される塩の使用。
[0054] く 17〉 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用するための、前記く 6〉又は く 7〉に記載の医薬組成物。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
く 18〉 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用するための、前記く 8〉に記 載のミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤 (4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
く 19〉 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用するための、前記く 9〉に記 載のトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ蛋 白 Bから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
く 20〉 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用することをさらに含む、前 記く 10〉に記載の高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧 症力 選ばれる疾患の治療方法又は予防方法。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
く 21〉 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用することをさらに含む、前 記く 11〉に記載のミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害方法。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
く 22〉 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用することをさらに含む、前 記〈12〉に記載のトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及 びアポリポ蛋白 Bから選ばれる血液中脂質パラメータの低下方法。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤 [0056] く 23〉 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用するための、前記く 6〉又は く 7〉に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾 患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用 することができる又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物 を含む商業パッケージ。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
[0057] く 24〉 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用するための、高脂血症、動 脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患を治療又 は予防する医薬を製造するための前記く 1〉乃至く 5〉のいずれかに記載のエステルイ匕 合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
く 25〉 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用するための、ミクロソームト リグリセライド転送タンパクを阻害する医薬を製造するための前記く 1〉乃至く 5〉のいず れかに記載のエステルイヒ合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
く 26〉 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用するための、トリグリセライ ド、総コレステロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ蛋白 Bから選ばれる 少なくとも 1種の血液中脂質パラメータを低下させる医薬を製造するための前記く 1〉 乃至く 5〉のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその薬学的に許容される塩の使 用。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
に関する。
発明の効果
[0058] 本発明によって、優れた MTP阻害活性を有する高脂血症、動脈硬化症、冠動脈 疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症等に有用な医薬を提供できる。さらに、優れた MTP阻害活性を有し、且つ血漿中若しくは肝臓中で非常に速やかに MTP阻害活 性を失うことから、小腸選択的に MTPを阻害する薬剤、すなわち、肝臓に対する副 作用がない有用な MTP阻害薬を提供できる。
発明を実施するための最良の形態
[0059] 本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。
「C アルキル基」とは、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基で
1-6
あり、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル 基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル 基、 tert ペンチル基、 2—メチルブチル基、 1 ェチルプロピル基、へキシル基、ィ ソへキシル基、 4ーメチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基 、 1—メチルペンチル基、 3, 3 ジメチルブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 1, 1 ージメチルブチル基、 1, 2 ジメチルブチル基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2, 3 ジ メチルブチル基、 1 ェチルブチル基又は 2—ェチルブチル基等であり、好ましくは C アルキル基である。 C アルキル基として、特に好ましくはメチル基、ェチル基、
1 -4 1-6
又はイソプロピル基である。
「C アルキル基」とは、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基で
1-4
あり、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル 基、 sec ブチル基、 tert ブチル基等であり、好ましくはメチル基、ェチル基又はィ ソプロピノレ基である。 R1及び R2にお 、て好まし!/、C アルキル基はメチル基であり、 R3、 R4及び R5にお
1 -6
V、て好まし 、C アルキル基はメチル基、ェチル基又はイソプロピル基であり、 R6及
1-6
び R7にお!/、て好まし!/、C アルキル基はメチル基である。
1-6
[0060] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ま しくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
R3、 R4及び R5において好ましいハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原 子である。
[0061] 「C アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C アルキル基」であ
1-6 1-6
るアルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピ ルォキシ基、ブトキシ基、イソブチルォキシ基、 tert ブチルォキシ基、ペンチルォキ シ基、 2—メチルブチルォキシ基、 1 ェチルプロピルォキシ基、へキシルォキシ基、 イソへキシルォキシ基、 4ーメチルペンチルォキシ基、 3—メチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基、 1ーメチルペンチルォキシ基、 3, 3 ジメチルブチル ォキシ基、 2, 2—ジメチルブチルォキシ基、 1, 1ージメチルブチルォキシ基、 1, 2— ジメチルブチルォキシ基、 1, 3 ジメチルブチルォキシ基、 2, 3 ジメチルブチルォ キシ基、 1 ェチルブチルォキシ基又は 2—ェチルブチルォキシ基等が挙げられる。 C アルコキシ基として好ましくは C アルコキシ基である。
1 -6 1-4
「c アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「c アルキル基」であ
1-4 1-4
るアルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピ ルォキシ基、ブトキシ基、イソプチルォキシ基、 tert プチルォキシ基等が挙げられ る。 C アルコキシ基として好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソ
1-4
プロピルォキシ基である。
R3、 R4及び R5において好ましい C アルコキシ基は、 C アルコキシ基、特に好
1-6 1-4
ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。
R13において好ましい C アルコキシ基は、 C アルコキシ基であり、特に好ましく
1-6 1-4
は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロピルォキシ基である。
[0062] 「炭素環基」あるいは「炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基」とは、炭 素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基であり、具体的にはァリール 基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、或いはそれらの環が縮合した縮合炭素 環基等が挙げられる。
[0063] ここで、「ァリール基」とは、炭素数 6乃至 14の芳香族炭化水素基であり、具体的に は、フエ-ル基、ナフチル基、ビフヱ-ル基、アントリル基、ァズレニル基、フエナントリ ル基、インデニル基又はペンタレニル基等が挙げられる。ァリール基として好ましくは 、炭素数 6乃至 10の芳香族炭化水素基であり、特に好ましくは、フ ニル基である。
[0064] ここで、「シクロアルキル基」とは、炭素数 3乃至 8個の飽和シクロアルキル基であり、 具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基 、シクロへプチル基及びシクロォクチル基等が挙げられる。シクロアルキル基として好 ましくは炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロへキシル基である。特に好ましくはシク 口プロピル基又はシクロへキシル基である。
[0065] また「シクロアルケ-ル基」とは、炭素数 3乃至 8個のシクロアルケ-ル基であり、少 なくとも 1個、好ましくは 1又は 2個の二重結合を含む。具体的にはシクロプロぺニル 基、シクロブテュル基、シクロペンテ-ル基、シクロペンタジェ-ル基、シクロへキセ- ル基、シクロへキサジェ-ル基（2, 4 シクロへキサジェン 1ーィル基、 2, 5 シク 口へキサジェンー 1 ィル基等）、シクロヘプテュル基又はシクロオタテュル基等が挙 げられる。
[0066] これら「ァリール基」、「シクロアルキル基」、「シクロアルケ-ル基」が縮合した「縮合 炭素環基」として具体的には、インダニル基、フルォレニル基、 1, 4ージヒドロナフチ ノレ基、 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 ナフチノレ基、 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 2 ナフ チル基、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2 ナフチル基等）、ペルヒドロナフチル基等が挙 げられる。
環 A、環 B、及び環 Cとして好ましい「炭素環基」あるいは「炭素数 3乃至 14の飽和 若しくは不飽和の炭素環基」は、ァリール基であり、さらに好ましくは、フ -ル基であ る。
[0067] 「ァラルキル基」とは、そのァリール部位が前述のァリール基であり、かつそのアルキ ル部位が上記定義の「C アルキル基」である、ァリールアルキル基であって、具体 的には、ベンジル基、フエネチル基、 3—フエ-ルプロピル基、 4 フエ-ルブチル基 、 6—フエ-ルへキシル基等が挙げられる。ァラルキル基として好ましくは、そのアル キル部位が上記定義の「C アルキル基」である、ァリールアルキル基である。
1-4
[0068] 「ァラルキルォキシ基」とは、そのァリール部位が前述のァリール基であり、かつその アルコキシ部位が上記定義の「c アルコキシ基」である、ァリールアルコキシ基であ
1-6
つて、具体的には、ベンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、 1 フエ-ルエトキシ基 、 3—フエ-ルプロピルォキシ基、 4 フエ-ルブチルォキシ基、 6—フエ-ルへキシ ルォキシ基等が挙げられる。ァラルキルォキシ基として好ましくは、そのアルコキシ部 位が上記定義の「C アルコキシ基」である、ァリールアルコキシ基であり、特に好ま
1 -4
しくはべンジルォキシ基である。
[0069] 「シクロアルキルアルコキシ基」とは、そのシクロアルキル部位が上記定義の「シクロ アルキル基」であり、かつそのアルコキシ部位が上記定義の「C アルコキシ基」であ
1-6
る、シクロアルキルアルコキシ基であって、具体的には、シクロプロピルメトキシ基、シ クロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基等が挙げ られる。シクロアルキルアルコキシ基として好ましくは、そのアルコキシ部位が上記定 義の「c アルコキシ基」である、シクロアルキルアルコキシ基である。
1-4
[0070] 「ァリールォキシ基」とは、そのァリール部位が上記定義の「ァリール基」であるァリ ールォキシ基であり、具体的にはフエノキシ基、ナフチルォキシ基、ビフエ-ルォキシ 基等が挙げられる。
[0071] 「複素環基」あるいは「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1 つのへテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素 原子、酸素原子及び硫黄原子力 選ばれる少なくとも一つ、好ましくは 1乃至 4個の これらへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を 含む）の単環である 5員或いは 6員の複素環、又はそれら複素環同士の縮合環、或 いは、それら複素環とベンゼン、シクロペンタン及びシクロへキサン力 選ばれる炭素 環との縮合環を意味する。
[0072] 「飽和の単環である 5員或いは 6員の複素環基」としては、ピロリジ -ル基、 2—ォキ ソピロリジ-ル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチェ-ル基、イミダゾリジ-ル基、ピ ラゾリジニル基、 1, 3 ジォキソラニル基、 1, 3—ォキサチオラニル基、ォキサゾリジ -ル基、チアゾリジ-ル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジル基 (例えば、 2—ピペリ ジル基、 4ーピペリジル基等。）、ピペリジノ基、ピペラジニル基、テトラヒドロビラ-ル 基、テトラヒドロチォピラニル基、ジォキサニル基 (例えば、 1, 4 ジォキサニル基等。 )、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基、 2—ォキソ ピロリジ -ル基、 2—ォキソピベリジ-ル基、 4ーォキソピベリジ-ル基、 2, 6 ジォキ ソピペリジニル基等が挙げられる。
[0073] 「不飽和の単環である 5員或いは 6員の複素環基」としては、ピロリル基、フリル基、 チェニル基、イミダゾリル基、 1, 2—ジヒドロー 2—ォキソイミダゾリル基、ピラゾリル基 、ジァゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基 、 1, 2, 4 トリァゾリル基、 1, 2, 3 トリァゾリル基、テトラゾリル基、ォキサジァゾリル 基 (例えば、 1, 3, 4 ォキサジァゾリル基、 1, 2, 4 ォキサジァゾリル基、 1, 3, 4 ーチアジアゾリル基、 1, 2, 4ーチアジアゾリル基、フラザ-ル基等）、ピリジル基、ピリ ミジ-ル基、 3, 4ージヒドロー 4 ォキソピリミジ -ル基、ピリダジ -ル基、ピラジュル基 、 1, 3, 5 トリアジニル基、チアジ-ル基、ォキサジアジ-ル基、イミダゾリニル基 (例 えば、 2 イミダゾリニル基、 3 イミダゾリニル基等。）、ビラゾリ-ル基 (例えば、 1 ビラゾリ-ル基、 2 ビラゾリニル基、 3 ビラゾリ-ル基等。）、ォキサゾリ-ル基 (例え ば、 2 ォキサゾリ-ル基、 3 ォキサゾリ-ル基、 4 ォキサゾリ-ル基等。）、イソォ キサゾリニル基 (例えば、 2 イソォキサゾリ-ル基、 3 イソォキサゾリニル基、 4ーィ ソォキサゾリ-ル基等。）、チアゾリ-ル基 (例えば、 2 チアゾリ-ル基、 3 チアゾリ -ル基、 4 チアゾリ-ル基等。）、イソチアゾリニル基 (例えば、 2 イソチアゾリ-ル 基、 3 イソチアゾリ-ル基、 4 イソチアゾリニル基等。）、ビラ-ル基 (例えば、 2H— ビラニル基、 4H—ビラ-ル基等。）、 2—ォキソビラ二ル基、 2—ォキソ 2, 5 ジヒド ロフラ-ル基、 1, 1ージォキソ 1H—イソチアゾリル基等が挙げられる。
[0074] 「縮合環である複素環基」としては、インドリル基 (例えば、 4—インドリル基、 7—イン ドリル基等。）、イソインドリル基、 1, 3ージヒドロー； L, 3 ジォキソイソインドリル基、ベ ンゾフラ-ル基（例えば， 4一べンゾフラ-ル基、 7—ベンゾフラ -ル基等。）、インダゾ リル基、イソべンゾフラ-ル基、ベンゾチオフヱ-ル基（例えば、 4 ベンゾチォフエ- ル基、 7—ベンゾチォフエ-ル基等。）、ベンゾォキサゾリル基（例えば、 4一べンゾォ キサゾリル基、 7—べンゾォキサゾリル基等。）、ベンズイミダゾリル基 (例えば、 4一べ ンズイミダゾリル基、 7—べンズイミダゾリル基等。）、ベンゾチアゾリル基 (例えば、 4 ベンゾチアゾリル基、 7—べンゾチアゾリル基等。）、インドリジ-ル基、キノリル基、ジヒ ドロキノリル基、イソキノリル基、 1, 2—ジヒドロー 2—ォキソキノリル基、キナゾリ-ル基 、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジュル基、キノリジ -ル基、プリル基、プテ リジ-ル基、インドリ-ル基、イソインドリ-ル基、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリル基、 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリル基、 2 ォキソ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリル基、 ベンゾ [1, 3]ジォキソリル基、 3, 4—メチレンジォキシピリジル基、 4, 5 エチレンジ ォキシピリミジ -ル基、 2H—クロメ-ル基、クロマ-ル基、イソクロマ-ル基、ベンゾフ ラザニル基等が挙げられる。
「複素環基」あるいは「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1 つのへテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基」として好ましくは、炭素原子の 他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子力も選ばれる少なくとも一つ、好ましくは 1 乃至 4個のこれらへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完 全不飽和を含む）の単環である 5員或いは 6員の複素環であり、特に好ましくは、ピリ ジル基、テトラゾリル基、ォキサジァゾリル基 (例えば、 1, 3, 4 ォキサジァゾリル基、 1, 2, 4ーォキサジァゾリノレ基、 1, 3, 4ーチアジアゾリノレ基、 1, 2, 4ーチアジアゾリ ル基、フラザ-ル基等）、チェ-ル基、ピペリジル基 (例えば、 2 ピペリジル基、 4 ピペリジル基等。）、ピペリジノ基、 2—ォキソピロリジ -ル基である。
[0075] 環 A、環 B、及び環 Cとして好ま ヽ「複素環基」ある!/ヽは「窒素原子、酸素原子及 び硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有する飽和又は不飽和の複 素環基」は、不飽和の単環である 5員或いは 6員の複素環基であり、さらに好ましくは 、ピリジル基である。
[0076] 「R6、 R7及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力 なる窒素含有 飽和へテロ環基」、「R8、 R9及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環 力 なる窒素含有飽和へテロ環基」及び「R14、R15及び隣接する窒素原子が一緒に なって形成される単環力 なる窒素含有飽和へテロ環基」とは、少なくとも 1個の窒素 原子を有する飽和の 5員又は 6員の単環からなる複素環を意味する。具体的には、ピ ロリジ-ル基、ピペリジル基 (例えば、 2 ピペリジル基、 4ーピペリジル基等。）、ピぺ リジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジ-ル基、ピぺラジ ノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。
[0077] 「同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい」とは、最低 1つの置 換基で、最大、許容されうる最多数の置換基で置換されてもよいことを意味する。例 えば、メチル基の場合は、 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいことを意味し、ェチ ル基の場合は 1乃至 5個の置換基で置換されてもょ 、ことを意味する。 2個以上の置 換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一又は異なってもよぐまた、置 換基の位置は任意であって、特に制限されるものではな!/、。
「同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい」として好ましくは、同 一又は異なってもよい 1乃至 5の置換基で置換されてもよいであり、特に好ましくは、 同一又は異なってもよい 1乃至 3の置換基で置換されてもょ 、である。
[0078] 次に各種置換基についてより詳しく述べると以下の通りである。
R1において好ましくは、
1)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル
1-6 基（当該置換されてもよい c アルキル基として、さらに好ましくは、同一又は異なつ
1-6
てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基であり、さらに好ま
1 -4
しくは、同一又は異なってもよい 1乃至 3のハロゲン原子で置換されてもよい C アル
1 -4 キル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい 1乃至 3のハロゲン原子で 置換されてもよいメチル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい 3のハロ ゲン原子で置換されてもよいメチル基である。具体的には、トリフルォロメチル基、トリ クロロメチル基、トリブロモメチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、トリフルォロメチ ル基である。 )、又は
2) -CO-C アルコキシ基である（当該 CO— C アルコキシ基として、さらに
1-6 1-6
好ましくは、 -co-c アルコキシ基である。具体的には、—CO—メトキシ基、 C
1-4
O エトキシ基、 CO プロポキシ基、 CO—イソプロピルォキシ基、 CO ブト キシ基、 CO—イソプチルォキシ基、—CO— tert—プチルォキシ基等が挙げられ る。さらに好ましくは、 CO—メトキシ基である。）。
[0079] R2において好ましくは、
1)水素原子、又は
2) C アルキル基（当該 C アルキル基として、さらに好ましくは C アルキル基で
1-6 1-6 1-4 あり、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ ブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチ ル基である。）である。
[0080] R3、 R4及び R5にお 、て好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子（当該ハロゲン原子として、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子、 臭素原子である。）、
3)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル
1-6 基（当該置換されてもよい c アルキル基として、さらに好ましくは、同一又は異なつ
1-6
てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基であり、さらに好ま
1 -4
しくは、同一又は異なってもよい 1乃至 3のハロゲン原子で置換されてもよい C アル
1 -4 キル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい 1乃至 3のハロゲン原子で 置換されてもよいメチル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい 3のハロ ゲン原子で置換されてもよいメチル基である。具体的には、トリフルォロメチル基、トリ クロロメチル基、トリブロモメチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、トリフルォロメチ ル基である。 )、
4) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基として、さらに好ましくは、 C アルコキ
1-6 1 -6 1-4 シ基である。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルォキシ 基、ブトキシ基、イソブチルォキシ基、 tert ブチルォキシ基等が挙げられる。さら〖こ 好ましくは、メトキシ基、エトキシ基である。 )、
5)— COR13 (式中、 R13は、
(a)水酸基、
(b) C アルキル基（当該 C アルキル基として、さらに好ましくは C アルキル基
1-6 1 -6 1-4 であり、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ィ ソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メ チル基、ェチル基、プロピル基である。 )、
(c) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は
1-6 1-6
(1)水酸基、
(2)ァリール基で置換されてもよい C アルコキシ基（当該置換されてもよい C 了
1 -6 1-6 ルコキシ基として、さらに好ましくは、ァリール基で置換されてもよい C アルコキシ
1-4
基である。具体的には、フエ-ル基で置換されてもよい、メトキシ基、エトキシ基、プロ ポキシ基、イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソブチルォキシ基、 tert—ブチルォ キシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、ベンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、 1 —フエ-ルエトキシ基である。）、
(3) -NR CO-C アルキル基 (式中 R11は、水素原子又は C アルキル基（当
1-6 1 -6
該 C アルキル基として、さらに好ましくは C アルキル基であり、具体的には、メチ
1 -6 1-4
ル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチ ル基、 tert ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）である。 )、
(4)— CO— NR 9 (式中、 R8及び R9は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基（当該 C アルキル基として、さらに好ましくは C アルキル基であ
1 -6 1-6 1-4
り、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ チル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル 基である。）、又は R8、 R9及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力 なる窒素含有飽和へテロ環基（当該窒素含有飽和へテロ環基として、具体的には、 ピロリジ -ル基、ピペリジル基 (例えば、 2 ピペリジル基、 4ーピペリジル基等。）、ピ ペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジ-ル基、ピぺ ラジノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。）である。）、
(5)— CO— C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基はフ -ル基で置換されて
1 -6 1-6
もよい。当該一 CO— C アルコキシ基として、さらに好ましくは、 一 CO— C アル
1-6 1-4 コキシ基である。具体的には、—CO—メトキシ基、—CO エトキシ基、—CO プロ ポキシ基、 CO—イソプロピルォキシ基、 CO ブトキシ基、 CO—イソブチル ォキシ基、 CO— tert—ブチルォキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、 -CO —メトキシ基、—CO—イソプロピルォキシ基である。）、
(6)ハロゲン原子（当該ハロゲン原子として、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子 、臭素原子である。さらに好ましくは塩素原子である。 )、 C アルコキシ基（当該 C
1-6 1- アルコキシ基として、さらに好ましくは、 c アルコキシ基である。具体的には、メトキ
6 1-4
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソプチルォキ シ基、 tert—プチルォキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、メトキシ基である。）、 及び CO— C アルコキシ基（一CO—当該 C アルコキシ基として、さらに好まし
1-6 1-6
くは、 -co-c アルコキシ基である。具体的には、—CO—メトキシ基、 CO—
1-4
エトキシ基、 CO—プロポキシ基、 CO—イソプロピルォキシ基、 CO—ブトキシ 基、—CO—イソプチルォキシ基、—CO— tert—プチルォキシ基等が挙げられる。 さらに好ましくは、 CO—イソプロピルォキシ基である。）より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されてもよ!、ァリール基（当該置換されてもょ 、ァリ ール基として、好ましくは、塩素原子、メトキシ基、及び CO イソプロピルォキシ基 より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよいフエニル基 であり、さらに好ましくは、塩素原子、メトキシ基、及び CO イソプロピルォキシ基 より選ばれる同一又は異なってもよい 1乃至 3の置換基で置換されてもよいフエニル 基である。 )、及び
(7)ピリジル基、テトラゾリル基、及びチェニル基より選ばれる複素環基（当該複素 環基は、同一又は異なってもよい 1以上の C アルキル基（当該 C アルキル基とし
1-6 1-6
て、さらに好ましくはじ アルキル基であり、具体的には、メチル基、ェチル基、プロ
1-4
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基 等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）で置換されていてもよい。 ) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい（当該置換 されてもよい C アルコキシ基として、さらに好ましくは、上記（1)乃至（7)より選ばれ
1-6
る同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アルコキシ基であ
1 -4
り、さらに好ましくは、上記（1)乃至（7)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の 置換基で置換されてもよい C アルコキシ基である。具体的には、上記（1)乃至（7) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい、メトキシ基
、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソブチルォキシ基
、若しくは tert プチルォキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、上記（1)乃至（7 )より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい、メトキシ 基、エトキシ基、プロポキシ基、若しくはイソプロピルォキシ基である。）。）、又は
(d)—OR19 (式中、 R19は、炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該 炭素環基として、具体的にはァリール基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、或 いはそれらの環が縮合した縮合炭素環基等が挙げられる。当該炭素環基として、さら に好ましくは、ァリール基及びシクロアルキル基が縮合した縮合炭素環基であり、具 体的には、インデュル基、インダ-ル基、ペンタレ-ル基、フルォレ -ル基、 1, 4ージ ヒドロナフチノレ基、 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 ナフチノレ基、 1, 2, 3, 4ーテトラヒド ロー 2 ナフチル基、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2 ナフチル基等が挙げられる。さら に好ましくは、フエニル基とシクロアルキル基が縮合した縮合炭素環基であり、さら〖こ 好ましくは、インダニル基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1—ナフチル基、 1, 2, 3, 4— テトラヒドロー 2—ナフチル基である。）、又はピペリジル基（当該ピペリジル基は、—C O— C アルキル基（当該 CO— C アルキル基として、さらに好ましくは一 CO—
1-6 1-6
C アルキル基であり、具体的には、 CO—メチル基、 CO ェチル基、
1 -4 -co プロピル基、 CO—イソプロピル基、 CO ブチル基、 CO—イソブチル基、
— CO sec ブチル基、 CO tert ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは 、—CO—メチル基である。）で置換されていてもよい。）である。）である。）、
6)ォキサジァゾリル基及びテトラゾリル基より選ばれる複素環基（当該複素環基は、
— CONR8R9 (式中、 R8及び R9は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、
(b) C アルキル基（当該 C アルキル基として、さらに好ましくは C アルキル基
1-6 1 -6 1-4
であり、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ィ ソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メ チル基である。）、又は
(c) R8、 R9及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力 なる窒素含有 飽和へテロ環基（当該窒素含有飽和へテロ環基として、具体的には、ピロリジニル基
、ピペリジル基 (例えば、 2 ピペリジル基、 4ーピペリジル基等が挙げられる。）、ピぺ リジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジ-ル基、ピぺラジ ノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。）である。）、及び— CO ァラルキルォキシ基（当 該 CO ァラルキルォキシ基として、具体的には、—CO べンジルォキシ基、—C O フエネチルォキシ基、 CO— 1—フエ-ルェトキシ基、—CO— 3 フエ-ルプロ ピルォキシ基、 CO—4 フエ-ルブチルォキシ基、—CO— 6—フエ-ルへキシル ォキシ基等が挙げられる。好ましくは— CO フヱネチルォキシ基である。）より選ば れる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基（当
1-6
該 C アルキル基として、さらに好ましくは C アルキル基であり、具体的には、メチ
1 -6 1-4
ル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチ ル基、 tert ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基、イソプロピル基 である。）で置換されていてもよい。）、又は
7)二トリル基であり；
R6及び R7は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基（当該 C アルキル基として、さらに好ましくは C アルキル基で
1-6 1-6 1-4
あり、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ ブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチ ル基である。 )、又は
3) R6、R7及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力もなる窒素含有 飽和へテロ環基（当該窒素含有飽和へテロ環基として、具体的には、ピロリジニル基
、ピペリジル基 (例えば、 2 ピペリジル基、 4ーピペリジル基等。）、ピペリジノ基、モ ルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジ-ル基、ピペラジノ基、ピロリ ジノ基等が挙げられる。好ましくは、ピロリジ -ル基、モルホリノ基である。）であり； Y\ Υ2及び Υ3は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
1)炭素原子、又は
2)窒素原子であり； — X—は、好ましくは、
1) - (CH ) - (式中 1は、好ましくは、 1乃至 3の整数である。）、
2 1
2)— CH— NR18— CH — (式中 R18は、 C アルキル基（当該 C アルキル基とし
2 2 1-6 1 -6
て、さらに好ましくはじ アルキル基であり、具体的には、メチル基、ェチル基、プロ
1-4
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基 等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）である。）、又は
3)
[化 29]
Figure imgf000058_0001
である。
[0082] 一般式 [1]における下記置換基
[化 30]
Figure imgf000058_0002
(上記式中、 R\ R2、環 A及び環 Bは前記一般式 [1]記載のものと同意義である。）と して、例えば、
[0083] [化 31]
Figure imgf000059_0001
(上記式中、 R1及び R2は前記一般式 [1]記載のものと同意義である。 )
が挙げられ、好ましくは、一般式 [2]における下記置換基
[化 32]
Figure imgf000059_0002
Υ2及び Υ3は、前記一般式 [2]記載のものと同意義である。）で ある。一般式 [2]における下記置換基
[化 33]
Figure imgf000059_0003
(式中、 R1', R2'、 Y\ Y2及び Y3は、前記一般式 [2]記載のものと同意義である。）と して具体的には、
[0086] [化 34]
Figure imgf000060_0001
(式中、 R1'及び R2'は、前記一般式 [2]記載のものと同意義である。）等が挙げられ、 さらに、具体的には、
[0087] [化 35]
Figure imgf000060_0002
(式中、 '、 R2'は、前記一般式 [2]記載のものと同意義である。）或いは、
[0088] [化 36]
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
(式中、 R1'及び R2'は、前記一般式 [2]記載のものと同意義である。 ) 等が挙げられる。特に好ましくは、
[化 37]
Figure imgf000061_0003
である。
とりわけ好ましくは、一般式 [3]における下記置換基
[化 38]
Figure imgf000062_0001
Y2及び Y3は、前記一般式 [3]記載のものと同意義である。）である 。一般式 [3]における下記置換基
[化 39]
Figure imgf000062_0002
(式中、 R1、 R2、 Υ2及び Υ3は、前記一般式 [3]記載のものと同意義である。）として 具体的には、
[化 40]
Figure imgf000062_0003
(式中、 及び は、前記一般式 [3]記載のものと同意義である。 )
等が挙げられる。
一般式 [1]における環 Cとして、好ましくは、下記置換基
[化 41]
Figure imgf000063_0001
であり（式中、 R: 3' R4及び R5は、前記一般式 [2]記載のものと同意義である。 )、具 体的には、
[0093] [化 42]
Figure imgf000063_0002
義である。 ) が挙げられ、さらに好ましくは、下記置換基
[化 43]
Figure imgf000063_0003
R4"及び R5"は、前記一般式 [3]記載のものと同意義である。 )、具 体的には、
[0094] [化 44]
Figure imgf000063_0004
(式中、
Figure imgf000063_0005
R4"及び R5 "は、前記一般式 [3]記載のものと同意義である。 ) が挙げられ、
[0095] R3及び R4において好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子（当該ハロゲン原子として、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子、 臭素原子である。）、
3)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル
1-6 基（当該置換されてもよい c アルキル基として、さらに好ましくは、同一又は異なつ
1-6
てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基であり、さらに好ま
1 -4
しくは、同一又は異なってもよい 1乃至 3のハロゲン原子で置換されてもよい C アル
1 -4 キル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい 1乃至 3のハロゲン原子で 置換されてもよいメチル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい 3のハロ ゲン原子で置換されてもよいメチル基である。具体的には、トリフルォロメチル基、トリ クロロメチル基、トリブロモメチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、トリフルォロメチ ル基である。 )、
4) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基として、さらに好ましくは、 C アルコキ
1-6 1 -6 1-4 シ基である。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルォキシ 基、ブトキシ基、イソブチルォキシ基、 tert—ブチルォキシ基等が挙げられる。さら〖こ 好ましくは、メトキシ基、エトキシ基である。）、又は
5)— COR13 (式中、 R13は、 C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基として、好まし
1-6 1-6
くは、 C アルコキシ基である。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
1-4
イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソプチルォキシ基、 tert—プチルォキシ基等が 挙げられる。さらに好ましくは、メトキシ基である。）である。 )
であり；
[0096] R5において好ましくは、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子（当該ハロゲン原子として、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子、 臭素原子である。）、
3)— COR13 (式中、 R13は、 (a)水酸基、
(b) C アルキル基（当該 C アルキル基として、さらに好ましくは C アルキル基
1-6 1 -6 1-4
であり、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ィ ソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メ チル基、ェチル基、プロピル基である。 )、
(c) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は
1-6 1-6
(1)水酸基、
(2)ァリール基で置換されてもよい C アルコキシ基（当該置換されてもよい C 了
1 -6 1-6 ルコキシ基として、さらに好ましくは、ァリール基で置換されてもよい C アルコキシ
1-4
基である。具体的には、フエ-ル基で置換されてもよい、メトキシ基、エトキシ基、プロ ポキシ基、イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソブチルォキシ基、 tert—ブチルォ キシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、ベンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、 1 —フエ-ルエトキシ基である。）、
(3) -NR CO-C アルキル基 (式中 R11は、水素原子又は C アルキル基（当
1-6 1 -6
該 C アルキル基として、さらに好ましくは C アルキル基であり、具体的には、メチ
1 -6 1-4
ル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチ ル基、 tert—ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）である。 )、
(4)— CO— NR 9 (式中、 R8及び R9は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基（当該 C アルキル基として、さらに好ましくは C アルキル基であ
1 -6 1-6 1-4
り、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ チル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル 基である。）、又は R8、 R9及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力 なる窒素含有飽和へテロ環基（当該窒素含有飽和へテロ環基として、具体的には、 ピロリジ -ル基、ピペリジル基 (例えば、 2—ピペリジル基、 4ーピペリジル基等。）、ピ ペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジ-ル基、ピぺ ラジノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。）である。）、
(5)— CO— C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基はフ -ル基で置換されて もよい。当該一 CO— C アルコキシ基として、さらに好ましくは、 一 CO— C アル
1-6 1-4 コキシ基である。具体的には、—CO—メトキシ基、—CO エトキシ基、—CO プロ ポキシ基、 CO—イソプロピルォキシ基、 CO ブトキシ基、 CO—イソブチル ォキシ基、 CO— tert—ブチルォキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、 -CO —メトキシ基、—CO—イソプロピルォキシ基である。）、
(6)ハロゲン原子（当該ハロゲン原子として、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子 、臭素原子である。さらに好ましくは塩素原子である。 )、 C アルコキシ基（当該 C
1-6 1- アルコキシ基として、さらに好ましくは、 c アルコキシ基である。具体的には、メトキ
6 1-4
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソプチルォキ シ基、 tert—プチルォキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、メトキシ基である。）、 及び CO— C アルコキシ基（一CO—当該 C アルコキシ基として、さらに好まし
1-6 1-6
くは、 -co-c アルコキシ基である。具体的には、—CO—メトキシ基、 CO—
1-4
エトキシ基、 CO—プロポキシ基、 CO—イソプロピルォキシ基、 CO—ブトキシ 基、—CO—イソプチルォキシ基、—CO— tert—プチルォキシ基等が挙げられる。 さらに好ましくは、 CO—イソプロピルォキシ基である。）より選ばれる同一又は異な つてもょ 、 1以上の置換基で置換されてもょ 、フエ-ル基（当該置換されてもょ 、フエ -ル基として、好ましくは、塩素原子、メトキシ基、及び—CO—イソプロピルォキシ基 より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよいフエニル基 であり、さらに好ましくは、塩素原子、メトキシ基、及び CO イソプロピルォキシ基 より選ばれる同一又は異なってもよい 1乃至 3の置換基で置換されてもよいフエニル 基である。 )、及び
(7)ピリジル基、テトラゾリル基、及びチェニル基より選ばれる複素環基（当該複素 環基は、同一又は異なってもよい 1以上の C アルキル基（当該 C アルキル基とし
1-6 1-6
て、さらに好ましくはじ アルキル基であり、具体的には、メチル基、ェチル基、プロ
1-4
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基 等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）で置換されていてもよい。 ) より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい（当該置換 されてもよい C アルコキシ基として、さらに好ましくは、上記（1)乃至（7)より選ばれ る同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい c アルコキシ基であ
1 -4
り、さらに好ましくは、上記（1)乃至（7)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の 置換基で置換されてもよい C アルコキシ基である。具体的には、上記（1)乃至（7)
1-4
より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい、メトキシ基
、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルォキシ基、ブトキシ基、イソブチルォキシ基
、若しくは tert プチルォキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、上記（1)乃至（7 )より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい、メトキシ 基、エトキシ基、プロポキシ基、若しくはイソプロピルォキシ基である。）。）、又は
(d)—OR19 (式中、 R19は、炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該 炭素環基として、具体的にはァリール基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、或 いはそれらの環が縮合した縮合炭素環基等が挙げられる。当該炭素環基として、さら に好ましくは、ァリール基及びシクロアルキル基が縮合した縮合炭素環基であり、具 体的には、インデュル基、インダ-ル基、ペンタレ-ル基、フルォレ -ル基、 1, 4ージ ヒドロナフチノレ基、 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 ナフチノレ基、 1, 2, 3, 4ーテトラヒド ロー 2 ナフチル基、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2 ナフチル基等が挙げられる。さら に好ましくは、フエニル基とシクロアルキル基が縮合した縮合炭素環基であり、さら〖こ 好ましくは、インダニル基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1—ナフチル基、 1, 2, 3, 4— テトラヒドロー 2—ナフチル基である。）、又はピペリジル基（当該ピペリジル基は、—C O— C アルキル基（当該 CO— C アルキル基として、さらに好ましくは一 CO—
1-6 1-6
C アルキル基であり、具体的には、 CO—メチル基、 CO ェチル基、 -co
1 -4
プロピル基、 CO—イソプロピル基、 CO ブチル基、 CO—イソブチル基、
— CO sec ブチル基、 CO tert ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは 、—CO—メチル基である。）で置換されていてもよい。）である。）である。）、
4)ォキサジァゾリル基及びテトラゾリル基より選ばれる複素環基（当該複素環基は、
— CONR8R9 (式中、 R8及び R9は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、
(b) C アルキル基（当該 C アルキル基として、さらに好ましくは C アルキル基
1-6 1 -6 1-4
であり、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ィ ソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メ チル基である。）、又は
(c)R8、 R9及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力 なる窒素含有 飽和へテロ環基（当該窒素含有飽和へテロ環基として、具体的には、ピロリジニル基
、ピペリジル基 (例えば、 2 ピペリジル基、 4ーピペリジル基等が挙げられる。）、ピぺ リジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジ-ル基、ピぺラジ ノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。）である。）、及び— CO ァラルキルォキシ基（当 該 CO ァラルキルォキシ基として、具体的には、—CO べンジルォキシ基、—C O フエネチルォキシ基、 CO— 1—フエ-ルェトキシ基、—CO— 3 フエ-ルプロ ピルォキシ基、 CO—4 フエ-ルブチルォキシ基、—CO— 6—フエ-ルへキシル ォキシ基等が挙げられる。好ましくは— CO フヱネチルォキシ基である。）より選ば れる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基（当
1-6
該 C アルキル基として、さらに好ましくは C アルキル基であり、具体的には、メチ
1 -6 1-4
ル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチ ル基、 tert ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基、イソプロピル基 である。）で置換されていてもよい。）、又は
5)二トリル基である。
[0098] 一般式 [1]における X—のベンゼン環上の置換位置として好ましくは、 h位置であ る。
[0099] 一般式 [1]で表されるエステルイ匕合物としては、一般式 [2]で表されるエステルイ匕 合物が好ましぐ一般式 [3]で示される化合物がより好ましい。ここで、一般式 [2]に おける R 、 R2'、 R3'、 R4'、 R5'、 R13'及び R18'で示されるアルキル基、並びに一般式 [ 3]における "、
Figure imgf000068_0001
R2、 R3 、 R4、 R5、 R13及び R18で示されるアルキル基と同意義であり；一般式 [2]における ' 、 R4'、 R5'及び R13'で示されるアルコキシ基、並びに一般式 [3]における R3"、 R4"、 R5 "及び R13"で示されるアルコキシ基は、前記した R3、 R4、 R5及び R13で示されるアルコ キシ基と同意義であり；一般式 [2]における '、 R4'及び R5'で示されるハロゲン原子 、並びに一般式 [3]における R3、 R4-及び R5で示されるハロゲン原子は、前記した R 3、 R4、 R5及び R13で示されるハロゲン原子と同意義であり；一般式 [2]における R6'及 び R7'、一般式 [3]における 及び は前記した R6及び R7と同意義であり；一般式 [2]におけるアルコキシ基の置換基における R1'で示される CO— C アルコキシ
1 -6 基、並びに一般式 [3]におけるアルコキシ基の置換基における R1"で示される CO -C アルコキシ基は、前記した R1で示される CO— C アルコキシ基と同意義
1 -6 1 -6
であり；一般式 [2]における R8'及び R9'は、前記した R8及び R9と同意義であり；一般 式 [3]における if及び R9-で示されるアルキル基は、前記した R8及び R9で示される アルキル基と同意義であり；一般式 [2]における R13'で示されるアルコキシ基の置換 基における R11'で示されるアルキル基は、前記した R13で示されるアルコキシ基の置 換基における R11で示されるアルキル基と同意義であり；一般式 [2]における R13'で示 される OR19'における R19'で示される炭素環基は、前記した R19で示される炭素環 基と同意義である。
「その薬学的に許容される塩」とは、上記一般式 [1]で示される化合物と無毒の塩を 形成するものであればいかなる塩でもよい。溶媒に溶解した一般式 [1]で表される化 合物に所望の酸又は塩基を添加した後、析出した固体を濾取又は減圧濃縮等する ことにより一般式 [1]で表される化合物の薬学的に許容される塩を得ることができる。 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジィソプ 口ピルエーテル、 1, 4 ジォキサン（以下、ジォキサンと略記する。）、 1, 2—ジメトキ シェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレ（以下、ジグリムともいう。）等のエー テル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、 n—プロパノール、 tert—ブ タノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水 素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等の ハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン、メチルェチルケトン、 N, N—ジメチルホルム アミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、水等が挙げられ、これらは単独又は 2種 以上を混合して使用することができる。用いる酸として、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、 臭化水素酸等の無機酸;又はシユウ酸、マロン酸、クェン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ 酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、ダルコン酸、ァスコルビン酸、メタンス ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トシル酸、ナフタレン— 1, 5 ジスルホン酸等の有 機酸等が挙げられる。用いる塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 水酸ィ匕カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸ィ匕アンモ-ゥム等の無機塩基;メチル ァミン、ジェチルァミン、トリエチルァミン、トリエタノールァミン、エチレンジァミン、トリ ス（ヒドロキシメチル)メチルァミン、グァ-ジン、コリン、シンコニン等の有機塩基；又は リジン、アルギニン、ァラニン等のアミノ酸等が挙げられる。
[0101] 本発明においては、各化合物又はその薬学的に許容される塩の、含水物、水和物 及び溶媒和物も包含される。
[0102] また、上記一般式 [1]で示される化合物においては、種々の異性体が存在する。例 えば、幾何異性体として E体及び Z体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合 は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジァステレオマーが存在し、 互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすベての異性体及びそ れらの混合物が包含される。また、本発明は、上記一般式 [1]で示される化合物の他 に、均等化合物としてそれら化合物のプロドラッグィ匕合物及び代謝ィ匕合物をも含むも のである。
[0103] ここで、「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や 加溶媒分解によって、又は生理的条件下で該基を分解することによって医薬的に活 性を示す本発明化合物を与える本発明化合物の誘導体である。プロドラッグは、例 えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲテイングの ために利用される。化学的又は代謝的に分解しうる基がどのようなものであるのか、 該基をィ匕合物にどのように導入するのかは、医薬分野において十分確立されている ので、本発明においてもそのような公知の技術が採用されてよい。プロドラッグィ匕のた めの修飾部位としては、例えば本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基 、チオール基等の反応性の高い官能基が挙げられる。
[0104] 例えば、化合物の水酸基に対して、—CO— C アルキル基、—CO— C アル
1 -6 2 1-6 キル基、 CONH— C アルキル基、 CO— C ァルケ-ル基、 CO— C
1-6 2-6 2 2-6 ァルケ-ル基、—CONH— C ァルケ-ル基、 CO ァリール基、—CO—ァリ
2-6 2 ール基、 CONH ァリール基、 CO 複素環基、 CO 複素環基、 -CON
2
H 複素環基 (該 C アルキル基、 C アルケニル基、ァリール基又は複素環基は ハロゲン原子、 C アルキル基、水酸基、 C アルコキシ基、カルボキシ基、ァミノ
1-6 1-6
基、アミノ酸残基、—PO H 、 一 SO H、 一 CO—ポリエチレングリコール残基、—CO ポリエチレングリコール残基、 CO ポリエチレングリコールモノアルキルエーテ
2
ル残基又は CO ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基で置換され
2
て!、てもよ 、。 )等の置換基が導入されて!、る誘導体が挙げられる。
[0105] 化合物のアミノ基に対して、 CO— C アルキル基、 CO— C アルキル基、
1-6 2 1 -6
-co-c ァルケ-ル基、 CO— C ァルケ-ル基、—CO —ァリール基、
2-6 2 2-6 2
CO ァリール基、 CO 複素環基、 CO 複素環基 (該 C アルキル基、 C
2 1-6 2- ァルケ-ル基、ァリール基、複素環基はハロゲン原子、 c アルキル基、水酸基、 C
6 1 -6
アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、 -PO H 、 -SO H、— C
1 -6 3 2 3 o ポリエチレングリコール残基、 CO ポリエチレングリコール残基、 CO—ポ
2
リエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、 CO ポリエチレングリコールモ
2
ノアルキルエーテル残基又は PO H等で置換されていてもよい。）等の置換基が
3 2
導入されて!ヽる誘導体が挙げられる。
[0106] 化合物のカルボキシル基に対して、 C アルコキシ基、ァリールォキシ基 (該 C
1-6 1-6 アルコキシ基、ァリールォキシ基は、ハロゲン原子、 C アルキル基、水酸基、 C
1-6 1-6 アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、—PO H 、 一 SO H、ポリェチ
3 2 3
レンダリコール残基又はポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等で置換 されて 、てもよ 、。 )等の置換基が導入されて!、る誘導体が挙げられる。
[0107] 「C アルケニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数 2〜6のァルケ-ル基で
2-6
あり、例えば、ビュル基、 n プロべ-ル基、イソプロべ-ル基、 n—ブテュル基、イソ ブテニノレ基、 sec ブテニノレ基、 tert—ブテニノレ基、 n—ペンテ二ノレ基、イソペンテ二 ル基、ネオペンテ-ル基、 1 メチルプロぺ-ル基、 n—へキセ -ル基、イソへキセ- ル基、 1,1ージメチルブテュル基、 2, 2 ジメチルブテュル基、 3,3 ジメチルブテ- ル基、 3,3 ジメチルプロべ-ル基、 2 ェチルブテュル基等が挙げられる。
[0108] ここで本発明化合物は、場合によっては含水物、水和物又は溶媒和物であってもよ ぐまたその代謝物も包含するものである。本発明化合物は、ラセミ体及び光学的に 活性な化合物を包含している。光学的に活性な化合物としては、一方のェナンチォ マーが約 90%以上のェナンチォマー過剰のものが好ましぐより好ましくは約 99% 以上のェナンチォマー過剰のものが挙げられる。
[0109] 「医薬組成物」とは、医薬としての有効成分と薬剤学的に許容される担体等からなる 所謂「組成物」の他に、他の薬剤との合剤等を含むものである。本医薬組成物は、医 療現場で許容される範囲にぉ ヽて如何なる他の薬剤と併用してもよ ヽことは勿論で ある。したがって、本医薬組成物は他の薬剤との併用のための医薬組成物であると 言うことちでさる。
[0110] また、本発明の医薬組成物は、ヒトに限らず、他の哺乳動物（マウス、ラット、ハムス ター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ゥマ、ヒッジ、サル等）に投与することができる。したが つて、本発明の医薬組成物は、ヒトは勿論のこと動物用医薬品としても有用である。
[0111] 「小腸 MTP」とは、小腸上皮細胞内に存在する MTPである。
「肝臓 MTP」とは、肝臓細胞内に存在する MTPである。
「小腸 MTPを選択的に阻害する」とは、ある化合物を生体内に投与した場合に小 腸以外の部位、例えば肝臓や心臓、特に肝臓の MTP阻害に比較して、少なくとも量 的に約 5倍以上、好ましくは約 10倍以上小腸 MTPを阻害することをいう。例えば、小 腸 MTPを阻害する化合物を生体内に投与した場合に、その化合物が肝臓 MTPを 実質的に阻害しない量まで代謝されることを意味する。より具体的には、例えば肝 S9 代謝安定性試験又は血漿中代謝安定性試験に基づいて言うなら、ヒトあるいはハム スター等の哺乳動物の肝 S9又は血漿を用いた試験において、約 10分又は約 60分 インキュベーション後の未変化体残存率が、例えば、約 50%未満、好ましくは約 30 %未満、より好ましくは約 10%未満、さらにより好ましくは約 5%未満であることを意味 する。また、例えば小腸 S9を用いた代謝安定性試験に基づいて言うなら、ヒトあるい はハムスター等の哺乳動物の小腸 S9を用いた試験において、その未変化体残存率 力 肝臓 S9によるそれと比べて、例えば約 5倍以上、好ましくは約 10倍以上であるこ とを意味してもよい。なお、未変化体とは、生体内に投与された化合物が生体内で代 謝を受けず、化学構造が生体内で変化していない化合物を意味する。本発明化合 物は、小腸 MTPを選択的に阻害する特性を有する。
[0112] 「肝臓 MTPを実質的に阻害しない量まで代謝される」とは、経口投与された MTP 阻害剤が肝臓に至るまでに、あるいは肝臓に至って瞬時にその殆どが不活性代謝 物へと代謝されて、実質的に肝臓において MTP阻害活性を示さなくなること、即ち、 経口投与された MTP阻害剤が肝臓力 の TG放出を実質的に阻害しない状態に至 ることを意味し、より具体的には、肝臓における TG放出機能が正常値の約 80%以上 、好ましくは約 90%以上、更に好ましくは約 100%維持されている状態を意味する。 また、代謝の関係で言うなら、ハムスターでの経口投与 1時間後における門脈血中の 不活性代謝物 Z未変化体の割合が約 8Z1程度以上であること、即ち薬物 (化合物） の約 80%以上が肝臓に到るまでに代謝されていることを意味し、あるいは、肝臓 S9 代謝安定性試験に基づいて言うなら、ヒトあるいはハムスター等の哺乳動物の S9を 用いた試験において 10分後の未変化体の残存率が約 20%以下、好ましくは約 10 %以下、特に好ましくは約 8%以下であることを意味する。本発明化合物は、肝臓 M TPを実質的に阻害しない量まで代謝される特性を有する。
[0113] 「肝臓 MTPを実質的に阻害せず」とは、本質的には上記「肝臓 MTPを実質的に阻 害しない量まで代謝される」と同意であり、肝臓における TG放出機能が正常値の約 8 0%以上、好ましくは約 90%以上、更に好ましくは約 100%維持されている状態を意 味する。本発明化合物は、肝臓 MTPを実質的に阻害しない特性を有する。
本発明化合物又はその薬学的に許容される塩は、薬剤学的に許容される担体と共 に、医薬組成物、（好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿 病及び高血圧症力 選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物である。 ) 、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリダリセライド、総コレステロ ール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ蛋白 B力 選ばれる血液中脂質パラ メータの低下剤の有効成分として含有され得る。
[0114] 「薬剤学的に許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは 無機担体物質が用いられ、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、 懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防 腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤 の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、 D—マン-トール、デンプン、結晶セルロー ス、軽質無水ケィ酸等が挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステア リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。 上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マン-トール、 デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ ビュルピロリドン等の高分子化合物等が挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては 、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシ ゥム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ る。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコー ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が 挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プ ロピレングリコール、 D—マン-トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメ タン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙 げられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ -ゥム 、塩ィ匕べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビュル アルコール、ポリビュルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル ロース、ヒドロキシメチルセルロース等が挙げられる。上記等張化剤の好適な例として は、例えば塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、 D—マン-トール等が挙げられる。上記緩衝剤 の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が 挙げられる。無痛ィ匕剤の好適な例としては、例えばべンジルアルコール等が挙げら れる。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロ ロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン 酸等が挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビ ン酸等が挙げられる。上記甘味料の好適な例としては、例えばアスパルテーム、サッ カリンナトリウム、ステビア等が挙げられる。上記着色剤との好適な例としては、例えば 食用黄色 5号、食用赤色 2号及び食用青色 2号等の食用色素、食用レーキ色素、酸 化鉄等が挙げられる。
本発明化合物又はその薬学的に許容される塩を医薬組成物、（好ましくは、高脂血 症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の 治療剤又は予防剤である医薬組成物である。）、ミクロソームトリグリセライド転送タン パク阻害剤、又は、トリダリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL 及びアポリポ蛋白 Bから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤の有効成分として 用いる場合、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。 投与量は年齢、体重、症状、治療効果等により異なるが、通常成人一人当たり、 1回 に 0. lmg乃至 lgの範囲で、 1日 1回乃至数回投与することができる。また、本発明 化合物はヒトはもちろんのこと、ヒト以外の動物、特に哺乳類の前記疾患の治療及び 予防薬にも用いることができる。
[0116] 本発明化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口投与のための固体組成物 及び液体組成物、若しくは非経口投与のための注射剤等の製剤とするために適当 な希釈剤、分散剤、吸着剤、溶解剤等の添加剤を混合することができる。また、本発 明の医薬組成物は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液 剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ 剤等の公知の形態を有して!/、てよ 、。
[0117] 本発明の医薬組成物、（好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症 、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物で ある。）、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリダリセライド、総コレ ステロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ蛋白 Bから選ばれる血液中脂 質パラメータの低下剤が、例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の固形製剤である場 合、添加剤としては、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル口 ース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム、又は無水ケィ酸末等が挙げられる。錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要に より白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフ タレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよ ヽし、二以上の層 力もなる多層錠であってもよ 、。
[0118] 本発明の医薬組成物、（好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症 、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物で ある。）、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリダリセライド、総コレ ステロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ蛋白 Bから選ばれる血液中脂 質パラメータの低下剤としては、本発明化合物又はその薬学的に許容される塩を溶 媒に溶解し、さらに添加剤を加えて得られる液状、半固形状又は固形状の内容物を 充填したカプセル剤等も挙げられる。前記溶媒としては、精製水、エタノール又は植 物油等が挙げられ、中でもエタノール又は精製水とエタノールの混合液を用いるの が好ましい。添加剤としては、カプセル剤製造の際に通常用いられる添加剤を特に 制限なく用いることができる。前記添加剤としては、例えば、プロピレングリコール脂 肪酸エステル類；ポリエチレングリコール 200〜600等の低分子量ポリエチレングリコ ールやそのグリセリン脂肪酸エステル及び中鎖脂肪酸トリダリセライド;例えば、ステア リルアルコール、セタノール、ポリエチレングリコール又はそのエステル体等のアルコ ール Z多価アルコール類;例えば、ゴマ油、大豆油、落花生油、コーン油、硬化油、 パラフィン油、サラシミツロウ等の油脂類;例えば、タエン酸トリエチル、トリァセチン、 ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸等の有機カルボン酸若しくは脂肪酸及びそ れらの誘導体等を挙げることができ、液状又は半固形状の内容物の作製に適したも のである。本発明のカプセル剤においては、添加剤としてプロピレングリコール脂肪 酸エステル類を用いることが好まし ヽ。プロピレングリコール脂肪酸エステル類として は、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート（Capmul PG— 8 (商品名）、 Sef ol218 (商品名）、 Capryol90 (商品名））、プロピレングリコールモノラウレート（Laur oglycol FCC (商品名））、プロピレングリコールモノォレアー HMyverol P— 06 ( 商品名））、プロピレングリコールミリステート、プロピレングリコールモノステアラート、 プロピレングリコールリシノレート（Propymuls (商品名））、プロピレングリコールジカ プリレート Zジカプラート（Captex (登録商標） 200 (商品名））、プロピレングリコール ジラウレート、プロピレングリコールジステアラート、及びプロピレングリコールジォクタ ノエート (Captex (登録商標） 800 (商品名））等が挙げられる。本発明のカプセル剤 を構成する素材は、特に限定されないが、例えば、寒天、アルギン酸塩、デンプン、 キサンタン若しくはデキストラン等の天然由来の多糖類；ゼラチン若しくはカゼイン等 のタンパク；ヒドロキシデンプン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース、ポリビュルアルコール若しくはその誘導体、ポリアクリル誘 導体、ポリビニルピロリドン若しくはその誘導体、又はポリエチレングリコール等の化 学処理品等が挙げられる。
[0119] 本発明の医薬組成物、（好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症 、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物で ある。）、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリダリセライド、総コレ ステロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ蛋白 Bから選ばれる血液中脂 質パラメータの低下剤が、例えば薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロ ップ剤又はエリキシル剤等の経口投与のための液体製剤である場合、用いる希釈剤 としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等が挙げられる。又、この 液体製剤においては希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は 防腐剤等のような補助剤を混合させてもょ 、。
[0120] 本発明の医薬組成物 (好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、 糖尿病及び高血圧症カゝら選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物であ る。）、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリダリセライド、総コレス テロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ蛋白 B力 選ばれる血液中脂質 ノ メータの低下剤が注射剤等の非経口製剤である場合は、添加剤として無菌の水 性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤又は乳化剤等を用いる。水性の溶液 剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水；生理食塩水、シクロデキストリ ン及びその誘導体；トリエタノールァミン、ジエタノールァミン、モノエタノールァミン、ト リエチルァミン等の有機アミン類ある 、は無機アルカリ溶液等がある。水溶性の溶液 剤を用いる場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリー ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等をさらに添カ卩してもよい。又 、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等 の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添レシチン（リボソーム形 成)等も用いられる。又、本発明の非経口製剤は、植物油等非水溶性の溶解剤と、レ シチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレ ングリコール等を含むェマルジヨン製剤にすることもできる。
[0121] さらに、本発明は、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高 血圧症力も選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物、ミクロソームトリグ リセライド転送タンパク阻害剤、或いは、トリダリセライド、総コレステロール、カイロミタ ロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ蛋白 B力 選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤 を提供する。すなわち、本発明は、小腸における MTPを選択的に阻害することを特 徴とする。なかでも、肝臓の MTPを実質的に阻害せず、小腸の MTPのみを阻害す るものが好ましい。具体的には、肝臓における MTP阻害作用力 小腸における MT P阻害作用に対して ED 又は ED で比較して約 1Z3以下、好ましくは約 1Z100
50 20
以下である薬剤がより好ましい。
[0122] 本発明における好ま 、態様としては、小腸における MTPを阻害した後、小腸又 は血液中で代謝され、或いは小腸、血液中及び肝臓で代謝され、肝臓に到達する 残量が肝臓の MTPを実質的に阻害しない量である薬剤が挙げられる。なかでも、肝 臓に到達する残量が、本発明化合物を 300mgZkg経口投与した場合、肝臓 TG放 出阻害率が約 20%以下、好ましくは約 10%未満、更に好ましくは約 0%程度である ことが好ましい。具体的には、後述の試験例 6、 7に記載の方法で測定される肝臓 TG 放出阻害率が約 40%以下、好ましくは約 20%以下である薬剤がより好ましい。 「併用」とは、複数の医薬としての有効成分を組み合わせて使用することを意味し、具 体的には、配合剤としての使用、キットとしての使用、各々同一若しくは異なる投与経 路により別個に投薬されることを特徴とする組み合わせての使用等が挙げられる。
[0123] 本発明の医薬組成物 (好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、 糖尿病及び高血圧症カゝら選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物であ る。）、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリダリセライド、総コレス テロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ蛋白 B力 選ばれる血液中脂質 ノ メータの低下剤は、他の医薬組成物又は薬剤と併用することができる。他の薬剤 としては、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧の治療 又は予防薬等が挙げられ、これらを単独で又は 2種以上を組み合わせて用いること ができる。例えば他の 1乃至 3の医薬組成物又は薬剤と併用する等が挙げられる。
[0124] 「高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤」としては、例えば、スタチン系の薬剤等が 挙げられ、より具体的には、例えば、口パスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、 フルパスタチン、アトルバスタチン又はセリバスタチン等が挙げられる。
[0125] 「肥満症の治療剤及び Z又は予防剤」としては、例えばマジンドール又はオルリス タツト等が挙げられる。
[0126] 「糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤」としては、例えば、インスリン製剤、スルホ- ル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、 ひダルコシター ゼ阻害薬又はインスリン抵抗性改善薬等が挙げられ、より具体的には、例えば、イン スリン、ダリベンクラミド、トルプタミド、グリクロビラミド、ァセトへキサミド、グリメピリド、ト ラザミド、ダリクラジド、ナテグリニド、ダリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、 ボグリボース、ァカルボース又は塩酸ピオグリタゾン等が挙げられる。
[0127] 「高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤」としては、例えば、ループ利尿薬、アンジ ォテンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン Π受容体拮抗薬、 Ca拮抗薬、 j8遮断 薬、 ex , j8遮断薬又は α遮断薬等が挙げられ、より具体的には、例えば、フロセミド、 フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸ェナラプリル、ァラセ プリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸べナゼプリル、塩酸イミダプ リル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ぺリンドプリルエルプミン、 口サルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸-カルジピン、塩酸二カルジ ピン徐放剤、二ルバジピン、二フエジピン、二フエジピン徐放剤、塩酸べ-ジピン、塩 酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、二ソルジピン、二トレンジピン、塩酸マ- ジピン、塩酸バル-ジピン、塩酸エホ-ジピン、ベシル酸アムロジピン、フエロジピン、 シル-ジピン、ァラ-ジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピ ンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテォロール、塩酸力 ルテオロール徐放剤、塩酸ブ-トロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、ァテノロール 、塩酸ァセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、二プラジ ロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロ ロール、塩酸べタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸べ バントロール、塩酸ラベタロール、塩酸ァロチノロール、塩酸ァモスラロール、塩酸プ ラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン 徐放剤、ゥラピジル又はメシル酸フェントラミン等が挙げられる。 [0128] 本発明に係る医薬組成物 (好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満 症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物 である。 )、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリダリセライド、総 コレステロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ蛋白 Bから選ばれる血液 中脂質パラメータの低下剤、並びに併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投 与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよぐ投与対象、 投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により 適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に本 発明に係る医薬組成物又は薬剤等と併用薬剤とが組み合わされて ヽればよ!/ヽ。
[0129] 一般製法
次に、本発明に関わる一般式 [1]で示される化合物の製造方法を具体的に説明す る。し力しながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものではないことは勿論で ある。本発明化合物を製造するに際し、反応の順序は適宜変更し得る。合理的と思 われる工程乃至は置換部位力も反応を行えばよい。例えば、一般式 (B)で表される 化合物を導入するに先立って一般式 (C)を導入してもよ 、し、その逆であってもよ ヽ
[0130] また、各工程間に適宜置換基変換 (置換基の変換又は更なる修飾)工程が挿入さ れていてもよい。反応性官能基がある場合は、適宜保護、脱保護を行えばよい。また 、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる 。また、製造方法未記載の原料化合物は市販されているか又は既知の合成反応を 組み合わせて容易に調製可能な化合物である。
[0131] 更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよぐ単離精製は結晶 ィ匕、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取 HPLC等の慣用される方法を適宜選 択し、又は組み合わせて行えばよい。場合によっては、単離精製せず次の工程に進 むことができる。
[0132] 溶媒に溶解した、下記方法により製造された一般式 [1]で表される化合物に所望 の酸又は塩基を添加した後、析出した固体を濾取又は減圧濃縮等することにより一 般式 [1]で表される化合物の薬学的に許容される塩を得ることができる。反応に用い る溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエー テル、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール 、エタノール、イソプロパノール、 n—プロパノール、 tert—ブタノール等のアルコール 系溶媒;ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロラ イド、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶 媒；アセトン、メチルェチルケトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ ド等の極性溶媒、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、水等 が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。用いる酸と して、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸;又はシユウ酸、マロン酸 、クェン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、グ ルコン酸、ァスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トシル酸、ナフタ レン一 1, 5—ジスルホン酸等の有機酸等が挙げられる。用いる塩基として、例えば、 水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸ィ匕 アンモ-ゥム等の無機塩基;メチルァミン、ジェチルァミン、トリェチルァミン、トリェタノ ールァミン、エチレンジァミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、グァ-ジン、コリ ン、シンコニン等の有機塩基;又はリジン、アルギニン、ァラニン等のアミノ酸等が挙 げられる。
製造方法 1
[化 45]
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0003
(式中、 R1乃至 R7、 Xはそれぞれ一般式 [1]の式中の定義と同意義である。 Yは、塩 素原子、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲンである。 Alkは、 C アルキル基である
1 -6
o )
第 1工程:ザンドマイヤー反応
一般式（1)で表されるァニリン化合物を酸水溶液又は酸水溶液懸濁下で、亜硝酸 ナトリウムで処理することによりジァゾ -ゥム塩に変換し、更に、ハロゲンィ匕カリウム又 はハロゲンィ匕ナトリウム、好ましくはヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムと反応させること で、一般式（2)で表される化合物を得ることができる（ザンドマイヤー： Sandmeyer反 応)。
反応に用いる酸水溶液としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、燐酸等が挙げられ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。本反応における好まし い酸水溶液は、硫酸と燐酸の混合水溶液である。
反応温度は、約— 20°C乃至 120°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
反応時間は、約 10分乃至 8時間で、好ましくは約 30分乃至 4時間である。
第 2工程:アミドィ匕反応
一般式（2)で表されるカルボン酸ィ匕合物を溶媒中で、ォキザリルクロリド又はチォ- ルクロリドと反応させることにより酸塩ィ匕物とした後、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ D)で表されるアミンィ匕合物と縮合反応させることにより一般式（3)で表される化合物 を得ることができる。一般的な酸塩ィ匕物とアミンを用いるアミド化反応である。
酸塩ィ匕物を得る反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホル ム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口エタン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒;酢酸ェチル 、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は 2種以 上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、触媒量の N, N—ジメチルホルムアミドを含むメチレンクロライド、クロ口ホルム又はトルエンである。 反応温度は、約— 20°C乃至 120°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
反応時間は、約 10分乃至 8時間で、好ましくは約 30分乃至 4時間である。
酸塩ィ匕物とァミンのアミド化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテノレ系溶 媒;ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、 クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒； 酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらは単 独又は 2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 メチレンクロライド、クロ口ホルム、トルエン、酢酸ェチル又はテトラヒドロフランである。 反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N— メチルモルホリン等の有機塩基;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等 の水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルァミン、水酸化ナト リウム又は炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分乃至 24時間である。
[0136] また、一般式 (2)で表される化合物と一般式 (D)で表される化合物を例えば水溶性 カルボジイミド、例えば、 1ーェチルー 3— (3'ージメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド（以下 WSCと略すことがある）塩酸塩、ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、ジ フエ-ルホスホリルアジド（DPPA)、カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、プロモートリス —ピロリジノホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート（Pybrop)等の縮合剤、場合に よっては 1—ヒドロキシ— 1H—ベンゾトリアゾール (HOBT)等の酸性添加剤あるいは 塩基との組み合わせによる縮合反応により一般式（3)で表される化合物を得ることも できる。或いは、一般式 (2)を混合酸無水物に導いて一般式 (D)と塩基の存在下に 反応させることにより、一般式（3)で表される化合物を得ることができる。
[0137] 第 3工程:根岸反応
一般式 (3)で表される化合物を溶媒中で、パラジウムとリン配位子力もなる触媒の 存在下、一般式 (A)で表される化合物（リフオルマトスキー: Reformatsky反応試薬 )とクロスカップリング反応させることで、一般式 (4)で表される化合物を得ることができ る。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素 、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジ メチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独 又は 2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジ ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等 のエーテル系溶媒又は N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等 の極性溶媒である。
反応に用いる触媒としては、ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (II)ジクロライド 、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)等が挙げられ、好ましくはビス（トリ フエ-ルホスフィン）パラジウム（II)ジクロライドである。
反応温度は、約— 20°C乃至 120°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。 反応時間は、約 10分乃至 8時間で、好ましくは約 30分乃至 4時間である。
[0138] 第 4工程:ニトロ基の還元反応
芳香族に直結するニトロ基の一般的な還元反応である。一般式 (4)で表されるニト 口化合物を溶媒中、触媒の存在下、水素添加することにより一般式 (5)で表されるィ匕 合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢 酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以 上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノール、ェ タノール、イソプロピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒、又は前 記アルコール系溶媒と、テトラヒドロフラン若しくは Z及び水との混合溶媒である。 反応に用いる触媒としては、ノ《ラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、 酸ィ匕白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは室温乃至約 50°Cである。 反応時間は、約 30分乃至 8日間で、好ましくは約 1時間乃至 96時間である。
尚、この工程は、一般式 (4)で表される-トロ化合物を、鉄、亜鉛、スズ又は塩化ス ズ等の金属試薬と、酸の存在下又は非存在下、室温又は加温下で反応させることに より一般式（5)で表される化合物を得ることもできる。
[0139] 第 5工程:酸塩ィ匕物とァミンの反応
一般的な酸塩ィ匕物とァミンの反応であり、一般式 (B)で表される酸塩ィ匕物を溶媒中 、塩基の存在下、一般式 (5)で表されるアミンィ匕合物と縮合反応させることにより一般 式 (6)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素 、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して 使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド、クロロホ ルム、トルエン、酢酸ェチル又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N— メチルモルホリン等の有機塩基;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等 の水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルァミン、水酸化ナト リウム又は炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分乃至 24時間である。
第 6工程:加水分解反応
一般式 (6)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、エステルを加水分解させる ことにより、一般式 (7)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げら れ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。本反応における好 まし 、溶媒は、テトラヒドロフラン及びエタノール又はメタノールとの混合溶媒である。 反応に用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の 水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げら れ、好ましくは水酸ィ匕ナトリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは室温乃至約 80°Cである。 反応時間は、約 1時間乃至 24時間で、好ましくは約 2. 5時間乃至 12時間である。
[0141] 第 7工程:カルボン酸とフエノールの縮合反応
一般的なカルボン酸とフエノールの縮合反応である。一般式（7)で表されるカルボ ン酸化合物を溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、一般式 (C)で表されるフエノール 化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式 (8)で表される化 合物、すなわち一般式 [1]で表される本発明化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素 、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルス ルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用 することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、メチ レンク口ライド又は N, N -ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N— メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルァミノピリジンである。 反応に用いる縮合剤としては、 WSC塩酸塩、ジシクロへキシルカルポジイミド（DC C)、ジフエ-ルホスホリルアジド（DPPA)、カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、ブロモ —トリス一ピロリジノホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート（Pybrop)、場合によって は 1—ヒドロキシ— 1H—ベンゾトリアゾール (HOBT)等の酸性添加剤との組み合わ せが挙げられ、好ましくは 1ーェチルー 3— (3'ージメチルァミノプロピル)カルボジィ ミド塩酸塩である。
反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
反応時間は、約 1時間乃至 48時間で、好ましくは約 3時間乃至 24時間である。 また、別法として、一般式（7)で表されるカルボン酸ィ匕合物を混合酸無水物にし、 塩基の存在下、一般式 (C)で表されるフエノールイ匕合物と反応させてもよ!、。
[0142] なお、一般式 (8)で表される化合物の置換基を変換又は修飾することによって、一 般式 (8)で表される別の化合物を得ることもできる。例えば、 R3乃至 R5のいずれかの 置換基がベンジルエステル結合を含む置換基を有する一般式 (8)で表される化合物 を、溶媒中、触媒存在下、水素添加して反応させることにより、一般式 (8)で表される カルボン酸ィ匕合物を得ることができる。
この反応に用いる溶媒及び塩基としては、例えば、前記第 4工程前段で挙げられた 溶媒及び塩基等が挙げられる。
[0143] 製造方法 1に従って製造される化合物としては、例えばィ匕合物 1 1乃至化合物 1
123等が挙げられる。
[0144] 製造方法 2
一般式 [1]で表される化合物で、 Xがー（CH ) -NR18- (CH ) （ここで m、 R1
2 m 2 n
8及び nはそれぞれ一般式 [1]の式中の定義と同意義である。）である場合について 以下に例示する。
[化 46]
Figure imgf000088_0001
(式中、 R1乃至 R7及び R18、環 A、環 B、環 C、 m、 nはそれぞれ一般式 [1]の式中の 定義と同意義である。 ΖΊま塩素イオン、ヨウ素イオン、臭素イオン等のハロゲンイオン である。 Alkは C アルキル基である。 )
1 -6
第 21工程:カップリング反応
一般式 (21)で表される化合物を溶媒中で、パラジウム錯体の存在下、塩基の存在 下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、トリプチルビ-ルスズ等のトリアル キル一 1—ァルケ-ルスズとのスティレ（stille)クロスカップリング反応若しくは、ビ- ルボロン酸ピナコールエステル、ビュルボロン酸ジブチルエステル等の 1ーァルケ- ルボロン酸との鈴木ビュルカップリング反応を行うことで、一般式（22)で表される化 合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のェ ステル系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン 等のハロゲン化炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t ert—ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメ チルスルホキシド等の極性溶媒;水等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合 して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒である。
反応に用いるパラジウム錯体としては、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジゥ ム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、 (1, 1， 一ビス（ジフエ-ル ホスフイノ)フエ口セン)ジクロロパラジウム (Π)等が挙げられ、好ましくはテトラキス（トリ フエ-ルホスフィン)パラジウム（0)である。また、パラジウム炭素、酢酸パラジウム（II) 、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)、パラジウム（0)ビス（ジベンジリデン アセトン)等を用いる場合は、添加剤としてトリフエ-ルホスフィン、トリ—o—トリルホス フィン、トリ一 n—ブチルホスフィン、トリ（2—フリル）ホスフィン、ジフエ-ルホスフイノフ エロセン等を用いる。
反応に用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭 酸水素カリウム、リン酸カリウム、トリェチルァミン等が挙げられ、 1—ァルケ-ルポロン 酸との鈴木ビニルカップリング反応を行う場合はこれら塩基の 、ずれかを用いる。 反応温度は、約 20°C乃至 200°Cで、好ましくは約 0°C乃至 150°Cである。 反応時間は、約 10分乃至 24時間で、好ましくは約 1時間乃至 12時間である。
[0146] 第 22工程:カルボニル生成反応
一般式（22)で表される化合物を溶媒中で、ォレフィン類から 1, 2—ジオールを経 由して単離することなく直接アルデヒドゃケトン類に導くことで、一般式 (23)で表され るィ匕合物を得ることがでさる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;アセトン等の極性溶媒; 水等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。本反 応における好ましい溶媒は、アセトンと水の混合溶媒である。
ォレフィン類から、 1, 2—ジオールを経由して直接アルデヒドゃケトン類に導く試薬 としては、オゾン一ジメチルスルフイド、メタ過ヨウ素酸ナトリウム一四酸ィ匕オスミウム等 が挙げられ、好ましくは四酸ィ匕オスミウム一メタ過ヨウ素酸ナトリウムである。なお上記 反応は段階的に 2ステップに分けて行うこともできる。
反応温度は、約 20°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。 反応時間は、約 10分乃至 24時間で、好ましくは約 1時間乃至 6時間である。
[0147] 第 23工程:還元的ァミノ化反応
一般式 (23)で表される化合物と一般式 (E)で表される化合物とを溶媒中で、酸の 存在下又は非存在下、還元的ァミノ化反応を行うことで、一般式 (24)で表される化 合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素 、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合し て使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド、ジクロ ロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕炭化水素 系溶媒である。
反応に用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウ ム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素—パラジウム炭素等が挙げられ、好ま しくはトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
反応に用いる酸としては、酢酸、塩酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等 が挙げられ、好ましくは塩酸又は酢酸である。
反応温度は、約— 20°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。 反応時間は、約 10分乃至 24時間で、好ましくは約 30分乃至 6時間である。
[0148] 第 24工程:加水分解反応
一般式 (24)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、エステルを加水分解させ ることにより、一般式（25)で表される化合物を得ることができる。なお化合物 24で示 されるエステルがベンジルエステルの場合は、水素添加反応によりベンジル基を除 去することちでさる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げら れ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。本反応における好 まし 、溶媒は、テトラヒドロフラン及びエタノール又はメタノールとの混合溶媒である。 反応に用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の 水酸ィ匕アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水酸ィ匕ナトリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは室温乃至約 80°Cである。 反応時間は、約 1時間乃至 24時間で、好ましくは約 2時間乃至 12時間である。
[0149] 第 25工程:カルボン酸とフエノールの縮合反応
一般的なカルボン酸とフエノールの縮合反応である。一般式（25)で表されるカルボ ン酸化合物を溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、一般式 (C)で表されるフエノール 化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式 (26)で表される 化合物を得ることができる。 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素 、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルス ルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用 することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、メチ レンク口ライド又は N, N -ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N— メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルァミノピリジンである。 反応に用いる縮合剤としては、 WSC塩酸塩、ジシクロへキシルカルポジイミド（DC C)、ジフエ-ルホスホリルアジド（DPPA)、カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、ブロモ —トリス一ピロリジノホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート（Pybrop)、場合によって は 1—ヒドロキシ— 1H—ベンゾトリアゾール (HOBT)等の酸性添加剤との組み合わ せが挙げられ、好ましくは 1ーェチルー 3— (3'ージメチルァミノプロピル)カルボジィ ミド塩酸塩である。
反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
反応時間は、約 1時間乃至 48時間で、好ましくは約 3時間乃至 24時間である。 また、別法として、一般式（25)で表されるカルボン酸ィ匕合物を混合酸無水物にし、 塩基の存在下、一般式 (C)で表されるフエノールイ匕合物と反応させてもよ!、。
[0150] なお、一般式 (26)で表される化合物の置換基を変換又は修飾することによって、 一般式（26)で表される別の化合物を得ることもできる。例えば、 R3乃至 R5のいずれ かの置換基がベンジルエステル結合を含む置換基を有する一般式（26)で表される 化合物を、溶媒中、触媒存在下、水素添加して反応させることにより、一般式 (26)で 表されるカルボン酸ィ匕合物を得ることができる。この反応に用いる溶媒及び塩基とし ては、例えば、前記製造方法 1第 4工程前段で挙げられた溶媒及び塩基等が挙げら れる。
[0151] 製造方法 2に従って製造される化合物としては、例えばィ匕合物 2— 1等が挙げられ [0152] 製造方法 3
一般式 [1]で表される化合物で、 Xが、
[化 47]
Figure imgf000093_0001
(ここで、 mは 0であり、 nは一般式 [1]の式中の定義と同意義である。）である場合に ついて例示する。
[0153] [化 48]
Figure imgf000093_0002
(式中、 R6、 R7、 nはそれぞれ一般式 [1]の式中の定義と同意義である。 Yはフッ素原 子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲンである。 Alkは C アルキル基で
1 -6
ある。）
[0154] 第 31工程:芳香族求核置換反応
製造方法 1の第 2工程で得られる一般式 (3)で表される化合物を溶媒中で、塩基存 在下、一般式 (31)で表される化合物と反応させることで、一般式 (32)で表される化 合物を得ることができる。 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素 、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t ert ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメ チルスルホキシド等の極性溶媒;水等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合 して使用することができる。
本反応における好ましい溶媒は、アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド等の極性溶媒である。
反応に用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水 素化ナトリウム、トリェチルァミン、ピリジン、 tert-ブトキシカリウム、酢酸ナトリウム、フ ッ化カリウム、プチルリチウム、フエ-ルリチウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム である。
場合によっては添加剤としてヨウ化銅等の銅触媒又は、酢酸パラジウム等のパラジ ゥム触媒と 2, 2—ビス（ジフエ-ルホスフイノ） 1, 1ービナフチル等のリン配位子を 組み合わせて用いることがある。
反応温度は、約 40°C乃至 200°Cで、好ましくは約 80°C乃至 150°Cである。 反応時間は、約 60分乃至 24時間で、好ましくは約 4時間乃至 8時間である。
[0155] 一般式 (32)で表される化合物を、製造方法 1の第 4工程乃至第 7工程に記載の方 法と同様の反応を行い、一般式 (8)で表される化合物、すなわち一般式 [1]で表され る本発明化合物を得ることができる。
[0156] 製造方法 3に従って製造される化合物としては、例えばィ匕合物 3— 1又は化合物 3
2等が挙げられる。
[0157] 製造方法 4
一般式 [1]で表される化合物で、 R1がー CO— C アルコキシ基である場合につ
1 -6
いて以下に例示する。
[化 49]
Figure imgf000095_0001
(46) (0 (47)
(式中、 R2乃至 R7、 Xはそれぞれ一般式 [1]の式中の定義と同意義である。 Alkは、 C アルキル基である。 )
1 -6
第 41工程:加水分解反応
製造方法 1の第 1工程乃至第 3工程に記載の方法と同様にして得られた一般式 (4 1)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、エステルを加水分解させることにより 、一般式 (42)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げら れ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。本反応における好 まし 、溶媒は、テトラヒドロフラン及びエタノール又はメタノールとの混合溶媒である。 反応に用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の 水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げら れ、好ましくは水酸ィ匕ナトリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは室温乃至約 80°Cである。 反応時間は、約 1時間乃至 24時間で、好ましくは約 1時間乃至 6時間である。
[0159] 第 42工程:エステルイ匕反応
一般式 (42)で表されるカルボン酸ィ匕合物を溶媒中、塩基の存在下、ベンジルブ口 マイド等のアルキルハライドとの一般的なエステルイ匕反応により一般式 (43)で表され る化合物を得ることができる。ここではべンジルエステル、 p—メトキシベンジルエステ ル等のアルカリ加水分解以外の条件で脱保護可能なエステルを選ぶ。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチ ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又 は 2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチ ノレホノレムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N— メチルモルホリン等の有機塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム 等の水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水 素カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸水素ナ トリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは室温乃至約 80°Cである。 反応時間は、約 1時間乃至 24時間で、好ましくは約 1時間乃至 6時間である。 尚、酸を用いて脱保護可能な tert—ブチルエステル、ノラジウム等の触媒で脱保 護可能なァリルエステル等のエステルを選ぶことも出来る。
[0160] 第 43工程:ニトロ基の還元反応
芳香族に直結するニトロ基の一般的な還元反応である。一般式 (43)で表される二 トロ化合物を溶媒中、酸の存在下又は非存在下、金属試薬の存在下、室温又はカロ 温下で反応させることにより一般式 (44)で表されるアミンィ匕合物を得ることができる。 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢 酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;水等が挙げられ、これらは単独又は 2種 以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノール、 テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒である。
反応に用いる金属試薬としては、鉄、亜鉛、スズ又は塩化スズ等が挙げられ好まし くは鉄である。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは室温乃至約 100°Cである。
反応時間は、約 30分乃至 8日間で、好ましくは約 1時間乃至 5時間である。
尚、この工程は、ニトロ化合物のエステル基が tert—ブチルエステル、ァリルエステ ル等の水素添加反応で脱保護されないエステル基である場合、パラジウム炭素、水 酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸ィ匕白金等を用いて水素添加反応させることにより 一般式 (44)で表される化合物に対応する化合物を得ることもできる。
第 44工程:酸塩ィ匕物とァミンのアミドィ匕反応
一般的な酸塩ィ匕物とァミンの縮合反応であり、一般式 (F)で表される酸塩ィ匕物を溶 媒中、塩基の存在下、一般式 (44)で表されるアミンィ匕合物と縮合反応させることによ り一般式 (45)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素 、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒、水等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混 合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、クロ口ホルム、トルェ ン、酢酸ェチル又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N— メチルモルホリン等の有機塩基;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等 の水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルァミン又は炭酸水 素ナトリウムである。 反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。 反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分乃至 24時間である。
[0162] 第 45工程：エステル基の脱保護反応
エステル基の脱保護反応であり、水素添加反応により脱保護可能なベンジルエス テル等の場合は一般式 (45)で表されるエステル化合物を溶媒中、触媒の存在下、 水素添加することにより一般式 (46)で表されるカルボン酸ィ匕合物を得ることができる 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢 酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は 2種以上 を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノール、エタ ノール、イソプロピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒、又は前 記アルコール系溶媒と、テトラヒドロフランとの混合溶媒である。
反応に用いる触媒としては、ノ《ラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、 酸ィ匕白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは室温乃至約 50°Cである。 反応時間は、約 30分乃至 8時間で、好ましくは約 1時間乃至 4時間である。 尚、 tert—ブチルエステルの場合は酸を用いて、ァリルエステルの場合はジクロ口 ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジ ゥム (0)等の触媒を用いて脱保護することも出来る。
[0163] 第 46工程:カルボン酸とフ ノールの縮合反応
一般的なカルボン酸とフエノールの縮合反応である。一般式 (46)で表されるカルボ ン酸化合物を溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、一般式 (C)で表されるフエノール 化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式 (47)で表される 化合物、すなわち一般式 [1]で表される本発明化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素
、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルス ルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用 することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、クロ 口ホルム又は N, N ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N— メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルァミノピリジンである。 反応に用いる縮合剤としては、 1—ェチル 3— (3，一ジメチルァミノプロピル)カル ボジイミド塩酸塩 (WSC'HCl)、ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、ジフエ-ル ホスホリルアジド（DPPA)、カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、ブロモ—トリス—ピロリ ジノホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート（Pybrop)、場合によっては 1—ヒドロキ シ— 1H—ベンゾトリアゾール (HOBT)等の酸性添加剤との組み合わせが挙げられ 、好ましくは 1ーェチルー 3—（3，ージメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (W SC'HCl)である。
反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
反応時間は、約 1時間乃至 48時間で、好ましくは約 3時間乃至 24時間である。 また、別法として、一般式（7)で表されるカルボン酸ィ匕合物を混合酸無水物にし、 塩基の存在下、一般式 (C)で表されるフエノールイ匕合物と反応させてもよ!、。
[0164] 製造方法 4に従って製造される化合物としては、例えば化合物 4 1乃至化合物 4
4等が挙げられる。
[0165] 本発明で使用される原料化合物、例えば上記製造方法 1乃至 4中の一般式 (B)に より示される化合物、一般式 (C)により示される化合物、化合物 21は、公知の方法、 自体公知の方法又は下記する方法を適宜用いることにより容易に製造され得る。 実施例
[0166] 下記に実施例、参考例、試験例及び製剤例を示し、本発明を詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定されないことは言うまでもない。
[0167] [参考例 1] 6—メチルー 2—（4 トリフルォロメチルフエ-ル）ニコチン酸の製造
[化 50]
（
Figure imgf000100_0001
(但し、 Meはメチル基、 WSCは 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボ ジイミド、 DMAPはジメチルァミノピリジン， DMFはジメチルホルムアミドを表す。以下 、同じ。）
[0168] a) 2 クロ口一 6—メチルニコチン酸 メチル エステル
2 クロ口一 6—メチルニコチン酸（ 25. Og)をジメチルホルムアミド（ 1 OOmL)とクロ 口ホルム（lOOmL)の混合溶媒に懸濁し、ジメチルァミノピリジン（21. 3g)及びメタノ ール (4. 67g)をカ卩えた。最後に 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル)カル ポジイミド (WSC) '塩酸塩（33. 5g)を加え室温で 6時間攪拌した。反応混合物を濃 縮後、酢酸ェチル（300mL)を加え水、 10%塩化アンモニゥム、水、飽和食塩水で 順に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶媒の容積比はへキサン:酢酸ェチル = 1 :4)にて精製することにより表題 化合物（24. 6g)を無色油状物として得た。
[0169] b) 6—メチルー 2—（4 トリフルォロメチルフエ-ル）ニコチン酸 メチル エステル
2 クロロー 6 メチルニコチン酸 メチル エステル（18. 6g)及び 4 トリフルォロ メチルフエ-ルボロン酸（22. Og)をエタノール（lOOmL)とトルエン（lOOmL)の混合 溶媒に溶解し、 2M炭酸ナトリウム（lOOmL)及びテトラキス（トリフエ-ルフォスフィン） パラジウム (0) (2. 90g)を加えた。 120°Cにて 3時間、加熱攪拌した。反応液に酢酸 ェチル（200mL)をカ卩え、水層を分離し有機層を 0. 1N 水酸ィ匕ナトリウム、水、飽和 食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶媒の容積比はへキサン：酢酸ェチル = 1： 4)にて精製することにより表 題化合物（25. 8g)を無色油状物として得た。
[0170] c) 6—メチルー 2—（4 トリフルォロメチルフエ-ル）ニコチン酸 6—メチルー 2—（4 トリフルォロメチルフエ-ル）ニコチン酸 メチル エステル（7. 26g)をメタノール（30mL)に溶解して 0°C冷却下、 4M 水酸化ナトリウム（7. 2mL) をカロえ 45°Cで 3時間攪拌した。 0°C冷却下、水（30mL)を加え 1M 塩酸 (約 30mL) で酸性 (pH = 3)にすることにより、析出物を得た。ろ取後乾燥し、無色固体として表 題化合物（6. 5g)を得た。
— NMR ( S値、 300MHz, CDCl ) : 2. 66 (3H, s) , 7. 61 (2H, d, J = 8. 3Hz
3
) , 7. 67 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 27 (1H, d, J = 7. 9Hz) , 8. 18 (1H, d, J = 7. 9Hz) .
[0171] [参考例 2]
3 ェチル 5—フルォロ 4 ヒドロキシ安息香酸 メチルエステルの製造 [化 51]
Br
HO^ conc.H2S04 HO -^ NBS HO
, ΟΗ
CH3 THF CH3
0 MeOH
3—フル才ロ _ 4一
ヒドロキシ安息香酸
MOMCI, K2C03
Acetone
Figure imgf000101_0001
3—プロモー 5—フルオロー 4
3 _フル才ロ— 4ーメトキシメトキシ- ーメトキシメトキシ安息香酸
メチルエステル 5—ビニル安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000101_0002
3—フルオロー 4ーヒドロキシ一 5 3—ェチルー 5—フル才ロー 4ーヒ
一ビニル安息香酸 メチルエステル ドロキシ安息香酸 メチルエステル
(但し、 Meはメチル基、 cone. H SOは濃硫酸、 NBSは N ブロモスクシンイミド、 T
2
HFはテトロヒドロフラン、 MOMC1はクロロメチルメチルエーテル、 nBuは n—ブチル 基、 PdCl (PPh ) はジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、PdZCは
2 3 2
パラジウム炭素、 Etはェチルを表す。以下同じ。 )
[0172] a) 3—フルォロ 4 ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル
3 フルオロー 4ーヒドロキシ安息香酸（3. Og)のメタノール（30mL)溶液に濃硫酸 (3mL)を加え 5時間加熱還流した。室温まで放冷後減圧濃縮し、残渣を酢酸ェチル で希釈した。水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し濃縮して表題化合物（2. 99g)を得た。
[0173] b) 3 ブロモ—5 フルォロ— 4 ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル
3 フルオロー 4ーヒドロキシ安息香酸 メチルエステル（1. Og)の THF (lOmL)溶 液に、氷冷下 N—プロモスクシンイミド（1. 26g)をカ卩ぇ室温で 2時間攪拌した。反応 液を酢酸ェチルで希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒の容積比は へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1)で精製する事により表題ィ匕合物（1. 16g)を得た。（伹 し、 THFは、テトラヒドロフランを表す。 )
[0174] c) 3 ブロモー 5 フルオロー 4ーメトキシメトキシ安息香酸 メチルエステル
3 -ブロモ 5 フルォロ 4 ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル（637mg)のァ セトン（7mL)溶液に炭酸カリウム（708mg)及びクロロメチルメチルエーテル（412m g)を加え室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、水、飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶媒の容積比はへキサン：酢酸ェチル = 9： 1)で精製して表題ィ匕合物（6 08mg)を得た。
[0175] d) 3 フルオロー 4—メトキシメトキシー 5 ビュル安息香酸 メチルエステル
3 ブロモ 5 フルォロ 4ーメトキシメトキシ安息香酸 メチルエステル（300mg )、ビュルボロン酸 ジブチルエステル（226mg)のトルエン（4mL) エタノール（2m L)溶液に、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (Π) (36mg)、炭酸ナトリウ ム（217mg)水溶液（lmL)を加え 100°Cで 8時間加熱攪拌した。反応液を室温まで 放冷後不溶物をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルで希釈し 水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒の容積比はへキサン：酢酸ェチル = 30： 1)で精製 して表題化合物（ 190mg)を得た。
[0176] e) 3 フルオロー 4ーヒドロキシ 5 ビュル安息香酸 メチルエステル
3 フルォロ 4ーメトキシメトキシ 5 ビュル安息香酸 メチルエステル（ 185mg )の THF (2mL) - 3N塩酸（ lmL)溶液を 60°Cで 3時間加熱攪拌した。室温まで放 冷後酢酸ェチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒の容 積比はへキサン:酢酸ェチル = 9 : 1)で精製して表題ィ匕合物（121mg)を得た。 （但し 、 THFは、テトラヒドロフランを表す。 )
[0177] f) 3 ェチルー 5 フルオロー 4ーヒドロキシ安息香酸 メチルエステル
3 フルォロ 4 ヒドロキシ 5 ビュル安息香酸 メチルエステル（ 12 lmg)及 び 10%パラジウム炭素（20mg)の THF (lmL) メタノール（lmL)懸濁液を室温で 終夜中圧水素添カ卩（3kgf/cm2)した。触媒をセライトでろ去し、ろ液を濃縮して表題 化合物（121mg)を得た。
— NMR ( S値、 300MHz、 DMSO— D ) : 1. 14 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 2. 63 (
6
2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 80 (3H, s) , 7. 52 (1H, dd, J= l . 9, 10. 9Hz) , 7. 56 (1H, s) .
[0178] [参考例 3]
3 フルォロ 4ーヒドロキシ 5—メチル安息香酸 メチルエステルの製造 [化 52]
Figure imgf000103_0001
3—プロモー 5—フルオロー 4 3一フル才口— 4—メ トキシ 3—フル才口— 4—ヒドロキシ
—メ トキシメ 卜キシ安息香酸 メ 卜キシ— 5—メチル安息香 一 5—メチル安息香酸 メチル メチルエステル 酸 メチルエステル エステル
(但し、 THFはテトロヒドロフラン、 PdCl (dppf)は（1， 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ
2
)フエ口セン)ジクロロパラジウム（II)を表す。以下同じ。 )
[0179] a) 3 フルオロー 4ーメトキシメトキシー5 メチル安息香酸 メチルエステル
3 ブロモ 5 フルォロ 4ーメトキシメトキシ安息香酸 メチルエステル（30 lmg )及び（ 1 , 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン）ジクロロパラジウム（II) (42mg) のジォキサン（5mL)溶液にジメチル亜鉛（2Mトルエン溶液）（2. lmL)を加え 120 °Cで 3時間加熱攪拌した。反応液を 0°Cまで冷却後メタノール (0. 3mL)をカ卩ぇエー テルで希釈し、 1M塩酸、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒の容積比はへキサン:酢酸 ェチル = 50： 1)で精製して表題ィ匕合物（197mg)を得た。
[0180] b) 3 フルォロ— 4 ヒドロキシ— 5—メチル安息香酸 メチルエステル
3 フルォロ 4ーメトキシメトキシ 5 メチル安息香酸 メチルエステル（ 194mg )を参考例 2e)と同様に処理して表題ィ匕合物（140mg)を得た。
— NMR ( S値、 300MHz, CDC1 ) : 2. 30 (3H, s) , 3. 88 (3H, s) , 5. 55 (1H
, d, J=4. 9Hz) , 7. 62 (1H, dd, J= l. 9, 12. 5Hz) , 7. 66 (1H, s) .
[0181] [参考例 4]
4 ヒドロキシ一 5—メチルイソフタル酸 1—ェチルエステル 3—メチルエステルの
[化 53]
Figure imgf000104_0001
—ヒドロキシ —ヒドロキシイソフ夕ル —ヒドロキシイソフタル イソフタル酸 酸 —ェチルエステル 酸 —ェチルエステル
—メチルエステル
Figure imgf000104_0002
—プロモ一 —ヒドロキシ —プロモ— —メ トキシメト ーヒドロキシ一 —メチル イソフタル酸 —ェチルェ キシイソフタル酸 〗 —ェチル イソフタル酸 —ェチルェ ステル —メチルエステル エステル _メチルエステル ステル メチルエステル
16
(但し、 Etはェチル基、 cone. H SOは濃硫酸、 DMFはジメチルホルムアミド、 MO
MC1はクロロメチルメチルエーテル、 Meはメチル基、 PdCl (dppf)は（1， 1，—ビス（ ジフエ二ルホスフイノ）フエ口セン）ジクロロパラジウム（II)を表す。以下同じ。 )
[0182] a) 4 ヒドロキシイソフタル酸 1 ェチルエステル
4ーヒドロキシイソフタル酸（10· Og)のエタノール（lOOmL)溶液に濃硫酸（3. Om L)を加え 4時間加熱還流した。室温まで放冷後反応液を氷水に注ぎ、攪拌しながら 重曹を pH10〜l lになるまでカ卩えた。析出してきた固体をろ去し、ろ液に濃塩酸を p H2〜3になるまでカ卩ぇ析出してきた固体をろ過した。このろ過した固体を再結晶（溶 媒の容積比はメタノール:水 = 2 : 1)して表題化合物 (4. 53g)を得た。
[0183] b) 4 ヒドロキシイソフタル酸 1—ェチルエステル 3—メチルエステル
4ーヒドロキシイソフタル酸 1 ェチルエステル（4. 51g)の DMF (36mL)溶液にョ ゥ化メチル（3. 66g)、炭酸水素ナトリウム（2. 16g)を加え 60°Cで 2時間攪拌した。 室温まで放冷後反応液に水を加え析出してきた固体をろ過して表題化合物 (4. 20g )を得た。
[0184] c) 5 ブロモ 4 ヒドロキシイソフタル酸 1—ェチルエステル 3—メチルエステ ル
4ーヒドロキシイソフタル酸 1 ェチルエステル 3 メチルエステル（4. 51g)を参 考例 2の工程 b)と同様に処理して表題ィ匕合物 (4. 21g)を得た。
[0185] d) 5 ブロモー 4ーメトキシメトキシイソフタル酸 1 ェチルエステル 3—メチルェ ステル
5 ブロモー 4ーヒドロキシイソフタル酸 1 ェチルエステル 3 メチルエステル（ 4. 20g)を参考例 2の工程 c)と同様に処理して表題ィ匕合物 (4. 36g)を得た。
[0186] e) 4 ヒドロキシー5—メチルイソフタル酸 1 ェチルエステル 3 メチルエステ ル
5 ブロモー 4ーメトキシメトキシイソフタル酸 1 ェチルエステル 3 メチルエス テル（3. Og)を参考例 3の工程 a)と同様に処理して表題ィ匕合物（1. 69g)を得た。
— NMR ( S値、 300MHz, CDC1 ) : 1. 39 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 2. 30 (3H, s
3
) , 3. 98 (3H, s) , 4. 36 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 8. 00 (1H, s) , 8. 42 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 11. 45 (1H, s) .
[0187] [参考例 5]
4 ヒドロキシ 3—メチルー 5—トリフルォロメチル安息香酸 メチルエステルの製 造
[化 54]
Figure imgf000106_0001
4—ヒドロキシ一 3 - 4ーヒドロキシ一 3—トリ 3—プロモ一 4—ヒドロキシ トリフル才ロメチル フル才ロメチル安息香酸 — 5— トリフル才ロメチル安 安息香酸 メチルエステル 息香酸 メチルエステル
Figure imgf000106_0002
3—ブロモ一 4—メ トキシメ ト 4ーヒドロキシ— 3—メチル
キシ— 5— トリフル才ロメチル — 5— トリフルォロメチル
安息香酸 メチルエステル 安息香酸 メチルエステル
(但し、 Meはメチル基、 cone. H SOは濃硫酸、 NBSは N ブロモスクシンイミド、 T
2 4
HFはテトラヒドロフラン、 MOMC1はクロロメチルメチルエーテル、 PdCl (dppf)は（1
2
， 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン）ジクロロパラジウム（Π)を表す。以下同 じ。）
[0188] a) 4 ヒドロキシ 3 トリフルォロメチル安息香酸 メチルエステル
4ーヒドロキシー3—トリフルォロメチル安息香酸（395mg)のメタノール（5mL)溶液 に濃硫酸 (0. 4mL)を加え 6時間加熱還流した。室温まで放冷後減圧濃縮し、残澄 を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後濃縮して表題化合物 (403mg)を 得た。
[0189] b) 3 ブロモ—4—ヒドロキシ— 5 トリフルォロメチル安息香酸 メチルエステル
4 ヒドロキシ 3—トリフルォロメチル安息香酸 メチルエステル（394mg)を参考 例 2の工程 b)と同様に処理して表題化合物 (412mg)を得た。
[0190] c) 3 ブロモー 4ーメトキシメトキシー5 トリフルォロメチル安息香酸 メチルエステ ル
3 ブロモ—4 ヒドロキシ— 5 トリフルォロメチル安息香酸 メチルエステル（831 mg)を参考例 2の工程 c)と同様に処理して表題化合物（905mg)を得た。
[0191] d) 4 ヒドロキシー3—メチルー 5 トリフルォロメチル安息香酸 メチルエステル
3—ブロモ—4—メトキシメトキシ— 5—トリフルォロメチル安息香酸 メチルエステル (500mg)を参考例 3の工程 a)、工程 と同様に処理して表題化合物（157mg)を 得た。
— NMR ( δ値、 300MHz, CDC1 ) : 2. 33 (3H, s) , 3. 91 (3H, s) , 5. 87— 5
3
. 89 (1H, m) , 8. 02 (1H, s) , 8. 08 (1H, s) .
[0192] [参考例 6]
3—エトキシ 4ーヒドロキシ 5—メトキシ安息香酸 メチルエステルの製造 [化 55]
NaCI02, NaH2P04 H2N- S03H dioxane-Η,Ο
Figure imgf000107_0001
3—エトキシー 4ーヒ ドロ 3—プロモー 5—エトキシー 4 3—エトキシ一 4—ヒ ドロキシー キシベンズアルデヒド ヒドロキシベンズアルデヒ ド 5—メ トキシベンズアルデヒド
H
Figure imgf000107_0002
3—エトキシ一 4—ヒドロキシ 3—エトキシ一 4ーヒ ドロキシ一 5—
一 5—メ トキシ安息香酸 メ トキシ安息香酸 メチルエステル
(但し、 NBSは N ブロモスクシンイミド、 THFはテトラヒドロフラン、 Meはメチル基、 DMFはジメチルホルムアミド、 cone. H SOは濃硫酸を表す。以下同じ。 )
2 4
[0193] a) 3-ブロモ 5—エトキシ 4—ヒドロキシベンズアルデヒド
3 エトキシー4ーヒドロキシベンズアルデヒド（5. Og)を参考例 2の工程 b)と同様に 処理して表題化合物 (4. 85g)を得た。
[0194] b) 3—エトキシ一 4—ヒドロキシ一 5—メトキシベンズアルデヒド
水素化ナトリウム（843mg)の THF (5mL)懸濁液に氷冷下メタノール（675mg)をカロ え室温で 0. 5時間攪拌した。この反応液に 3 ブロモ—5 エトキシ— 4 ヒドロキシ ベンズアルデヒド（1. 29g)のジメチルホルムアミド（10mL)、塩化銅（I) (31mg)を加 え 120°Cで 4時間加熱攪拌した。室温まで放冷後酢酸ェチルで希釈し 1N塩酸で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶媒の容積比はへキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製する事により表題化合物（ 630mg)を得た。
[0195] c) 3—エトキシー4ーヒドロキシー5—メトキシ安息香酸
3 エトキシ一 4 ヒドロキシ一 5—メトキシベンズアルデヒド（578mg)、リン酸二水 素ナトリウム（1. 41g)、アミド硫酸 (429mg)のジォキサン（6mL)—水（lOmL)溶液 に氷冷下亜塩素酸ナトリウム (400mg)の水（3mL)溶液を加えそのまま氷冷下 2時 間攪拌した。この反応液に塩酸を加え酢酸ェチルで抽出し、 10%チォ硫酸ナトリウ ム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して表題ィ匕合 物（586mg)を得た。
[0196] d) 3 エトキシー4ーヒドロキシー5—メトキシ安息香酸 メチルエステル
3 エトキシー4ーヒドロキシー5—メトキシ安息香酸（586mg)を参考例 5の工程 a) と同様に処理して表題ィ匕合物（558mg)を得た。
[0197] [参考例 7]
4— (2—イソプロピル— 2H—テトラゾールー 5—ィル）フエノールの製造 [化 56]
Figure imgf000108_0001
4一べンジル才キシ 5 - ( 4一べンジル才キシフニ
ベンゾニ卜リル ニル） 一 2 H -テ卜ラゾール
5 - ( 4一べンジル才キシ フエニル） 一 2—イソプロ ピル一 2 H—テトラゾール
Figure imgf000108_0002
4一 （2—イソプロピル— 2 H—テ
トラゾールー 5—ィル） フエノール
(但し、 DMFはジメチルホルムアミド、 iPrlはヨウ化イソプロピル、 PdZCはパラジウム 炭素、 THFはテトラヒドロフラン、 Meはメチル基を表す。以下同じ。 )
[0198] a) 5- (4一べンジルォキシフエ-ル） 2H—テトラゾール
4 -ベンジルォキシベンゾ-トリル（2. Og)のジメチルホルムアミド（ 15mL)溶液に アジィ匕ナトリウム（932mg)、塩ィ匕アンモ-ゥム（767mg)をカロえ 110°Cで終夜加熱攪 拌した。室温まで放冷後 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩ぇ pH約 10としジェチルェ 一テルで洗浄した。この水層に 1N塩酸を加え析出してきた固体をろ過して表題ィ匕合 物（2. 29g)を得た。
[0199] b) 5— (4—ベンジルォキシフエ-ル） 2—イソプロピル一 2H—テトラゾール 水素化ナトリウム（96mg)のジメチルホルムアミド（5mL)懸濁液に氷冷下 5—（4 ベンジルォキシフエ-ル）— 2H—テトラゾール（500mg)をカ卩ぇ室温で 0. 5時間攪 拌した。この反応液にヨウ化イソプロピル (405mg)を加え 60°Cで 2時間加熱攪拌し た。室温まで放冷後酢酸ェチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒の容積比はへ キサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製する事により表題ィ匕合物（571mg)を得た。
[0200] c) 4一（2 イソプロピル—2H—テトラゾールー 5 ィル）フエノール
5— (4 ベンジルォキシフエ-ル） 2—イソプロピル一 2H—テトラゾール（521m g)の THF (5mL)—メタノール（5mL)溶液に 7. 5%パラジウム炭素（60mg)をカロえ 水素雰囲気下室温で 3. 5時間攪拌した。触媒をセライトでろ去し、ろ液を濃縮して表 題ィ匕合物（352mg)を得た。
— NMR ( S値、 300MHz, CDC1 ) : 1. 70 (6H, d, J = 6. 4Hz) , 5. 09 (1H, s ept, J = 6. 4Hz) , 5. 59 (1H, s) , 6. 95 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 04 (2H, d, J = 8. 7Hz) .
[0201] [参考例 8]
2—（4ーメトキシカルボ-ルフエ-ル） 6 メチルニコチン酸の製造
[化 57]
Figure imgf000109_0001
—ク —メトキシカルボ二
_クロ口一 —メチルニ ルフエ二ル） 一 —メチルニ チン酸 ペンジルエステル コチン酸 ベンジルエステル
Figure imgf000109_0002
—メ トキシカル
ポニルフエニル） _
メチルニコチン酸
(但し、 BnOHはべンジルアルコール、 DMAPは 4—ジメチルァミノピリジン、 WSCは 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド、 DMFはジメチルホル ムアミド、 Pd (PPh ) はテトラキス（トリフエ-ルフォスフィン）パラジウム（0)、 PdZCは
3 4
パラジウム炭素、 THFはテトラヒドロフラン、 Meはメチル基、 Etはェチル基を表す。 以下同じ。 )
[0202] a) 2 クロ口一 6—メチルニコチン酸 ベンジルエステル
2 クロ口— 6—メチルニコチン酸（3. Og)、ベンジルアルコール（2. 27g)、 4 ジメ チルァミノピリジン（2. 56g)の DMF (lOmL)溶液に 1ーェチルー 3—（3 ジメチル ァミノプロピル)カルポジイミド (WSC) ·塩酸塩 (4. 02g)を加え室温で終夜攪拌した 。反応液を酢酸ェチルで希釈後水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し無 水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒 の容積比はへキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製する事により表題ィ匕合物（3. 6g)を 得た。
[0203] b) 2—（4ーメトキシカルボ-ルフエ-ル） 6 メチルニコチン酸 ベンジルエステ ル
2 クロ口一 6—メチルニコチン酸 ベンジルエステル（1. Og)、 4—メトキシカルボ- ルフエ二ルボロン酸（722mg)を参考例 1の工程 b)と同様に処理することにより表題 化合物（1. 13g)を得た。
[0204] c) 2—（4ーメトキシカルボ-ルフエ-ル） 6 メチルニコチン酸
2—（4ーメトキシカルボ-ルフエ-ル） 6 メチルニコチン酸 ベンジルエステル（ 1. 12g)を参考例 7の工程 c)と同様に処理して表題ィ匕合物（821mg)を得た。
— NMR ( S値、 300MHz, CDC1 ) : 2. 66 (3H, s) , 3. 93 (3H, s) , 7. 25 (1H
3
, d, J = 8. 3Hz) , 7. 57 (2H, d, J=8. 3Hz) , 8. 07 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 14 (1H, d, J = 8. 3Hz) .
[0205] [参考例 9]
4 ヒドロキシ 3—メトキシ 5—メチル安息香酸 メチルエステルの製造 [化 58]
Figure imgf000111_0001
4—ヒドロキシー 3 4—ヒドロキシー 3—ョ 3—ョードー 5—メ卜キシ ーメ卜キシ安息香酸 ード— 5—メトキシ安息 一 4ーメ卜キシメトキシ安 メチルエステル 香酸 メチルエステル 息香酸 メチルエステル
Figure imgf000111_0002
THF
3—メトキシ一 4一メ卜キ 4ーヒドロキシー 3—メト シメトキシ— 5—メチル安 キシ— 5—メチル安息香酸 息香酸 メチルエステル メチルエステル
(但し、 NISは N ョードスクシンイミド、 cone. H SOは濃硫酸、 MOMC1はクロロメ
2 4
チルメチルエーテル、 iPr NETはジイソプロピルェチルァミン、 Meはメチル基、 TH
2
Fはテトラヒドロフラン、 Pd (PPh ) はテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)
3 4
を表す。以下同じ。 )
[0206] a) 4 ヒドロキシー3 ョードー 5—メトキシ安息香酸 メチルエステル
4—ヒドロキシ一 3—メトキシ安息香酸 メチルエステル（5. Og)のテトラヒドロフラン（ 20mL)溶液に N—ョードスクシンイミド (6. 17g)を 0°Cで加え 1時間攪拌した。析出 した固体をろ取し、水洗後乾燥することにより表題ィ匕合物（9. 60g)を得た。
[0207] b) 3—ョード 5—メトキシ一 4—メトキシメトキシ安息香酸 メチルエステル
4—ヒドロキシ一 3—ョード 5—メトキシ安息香酸 メチルエステル（4. 6g)のクロ口 ホルム（30mL)溶液に、氷冷下ジイソプロピルェチルァミン（3. 88g)、クロロメチルメ チルエーテル（1. 88g)を順に加え室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで 1 N—塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒の容積比はへキサン:酢酸ェチル = 3： 1)で精製する事により表題ィ匕合物 (2. 70g)を得た。
[0208] c) 3—メトキシー4ーメトキシメトキシー5 メチル安息香酸 メチルエステル
3 ョードー 5—メトキシー4ーメトキシメトキシ安息香酸 メチルエステル（700mg) の THF (7mL)溶液にテトラキス（トリフ -ルホスフィン）パラジウム（0) (115mg)、 2 Mジメチル亜鉛/ THF溶液（1. 20mL)を加え 80°Cで 30分攪拌した。反応液を酢酸 ェチルで希釈後、 1N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧濃縮後、淡黄色油状物の粗精製物として表題ィ匕合物 (767mg)を得た。
[0209] d) 4—ヒドロキシー3—メトキシー5—メチル安息香酸 メチルエステル
3—メトキシー4ーメトキシメトキシー 5—メチル安息香酸 メチルエステル（650mg) の THF (5mL)溶液に、 6N塩酸（5mL)をカ卩ぇ室温で 1時間攪拌した。反応液を酢 酸ェチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃 縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒の容積比はへキサン：酢酸ェ チル =4： 1)で精製して表題ィ匕合物（365mg)を得た。
— NMR ( S値、 300MHz, CDC1 ) : 2. 27 (3H, s) , 3. 88 (3H, s) , 3. 93 (3H
3
, s) , 6. 05 (1Η, s) , 7. 41 (1Η, d, J= l. 8Hz) , 7. 52 (1H, d, J= l. 8Hz) .
[0210] [参考例 10]
4 -ヒドロキシ - 3—メトキシ— 5—トリフルォロメチル安息香酸 メチルエステルの製 造
[化 59]
Figure imgf000112_0001
3—ョ一ドー 5—メ卜キシ 3—メ卜キシ一 4ーメ 卜キシメ
— 4—メ 卜キシメ トキシ安 卜キシー 5 _トリフル才ロメチ
息香酸 メチルエステル ル安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000112_0002
4—ヒドロキシ一 3—メ 卜キ
シ— 5— トリフル才ロメチル
安息香酸 メチルエステル
(但し、 DMFはジメチルホルムアミド、 THFはテトラヒドロフランを表す。以下同じ。 ) a) 3—メトキシ一 4—メトキシメトキシ一 5—トリフルォロメチル安息香酸 メチルエス テノレ
3—ョードー 5—メトキシー4ーメトキシメトキシ安息香酸 メチルエステル（500mg) の DMF (5mL)溶液にヨウ化銅（I) (135mg)、フルォロスルフォ-ル（ジフルォロ）ァ セティック アシッド メチルエステル (409mg)を加え 120°Cで 2時間攪拌した。更に 反応温度を 140°Cに上げ 15分攪拌した。酢酸ェチルで希釈後、飽和チォ硫酸ナトリ ゥム溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、 褐色油状物の粗精製物として表題ィ匕合物 (453mg)を得た。
[0212] b) 4—ヒドロキシー 3—メトキシー 5—トリフルォロメチル安息香酸 メチルエステル
3—メトキシ一 4—メトキシメトキシ一 5—トリフルォロメチル安息香酸 メチルエステ ル (453mg)の THF (4mL)溶液に、 6N—塩酸 (4mL)を加え室温で 30分攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒の容積比はへキサ ン：酢酸ェチル =4： 1から 3： 1)で精製して表題ィ匕合物（186mg)を得た。
— NMR ( δ値、 300MHz, CDC1 ) : 3. 92 (3H, s) , 4. 01 (3H, s) , 6. 50 (1H
3
, s) , 7. 69 (1H, d, J= l. 7Hz) , 7. 91 (1H, d, J= l. 7Hz) .
[0213] [参考例 11]
4 -ヒドロキシ - 5—メチルイソフタル酸 ジメチルエステルの製造
[化 60]
Figure imgf000113_0001
4ーヒ ドロキシイソフタル酸 4 —ヒ ドロキシイソフ夕ル 5—プロモー 4ーヒ ドロキシィ ソフタル酸 ジメチルエステル
Figure imgf000113_0002
dioxane
5—プロモー 4—メ 卜キシ 4—ヒ ドロキシー 5—メチ メ トキシイソフタル酸 ジ ルイソフタル酸 ジメチル メチルエステル エステル
(但し、 cone. H SOは濃硫酸、 Meはメチル基、 NBSは N—ブロモスクシンイミド、 T
2 4
HFはテトラヒドロフラン、 Pd (dppf) Clは（1， 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口
2
[0214] a) 4—ヒドロキシイソフタル酸 ジメチルエステル
4ーヒドロキシイソフタル酸（16· Og)のメタノール（150mL)溶液に濃硫酸（5mL)を 加え 22時間加熱還流した。室温まで放冷し、水（150mL)で希釈し、重曹（15g)を 加えた。析出物をろ取し、水/メタノール (溶媒の容積比は 1： 1) (150mL)、水で順次 洗浄後、乾燥することにより表題ィ匕合物（17. 45g)を得た。
[0215] b) 5 ブロモ 4 ヒドロキシイソフタル酸 ジメチルエステル
4ーヒドロキシイソフタル酸 ジメチルエステル（10. 51g)の THF (lOOmL)溶液に 、氷冷下 N—プロモスクシンイミド（9. 34g)を加え室温で 2時間攪拌した。反応液に 氷冷下、水（200mL)、飽和重曹水（lOOmL)を順次カ卩えた。析出物をろ取し、飽和 重曹水、水で順次洗浄後、乾燥することにより表題ィ匕合物（12. 5g)を得た。
[0216] c) 5 ブロモー 4ーメトキシメトキシイソフタル酸 ジメチルエステル
5 ブロモ 4 ヒドロキシイソフタル酸 ジメチルエステル（12. 3g)のクロ口ホルム (130mL)溶液に、氷冷下ジイソプロピルェチルァミン（8. 24g)、メトキシメチルクロ ライド (4. l lg)を順に加え室温で終夜攪拌した。反応液を 1N塩酸、水、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶媒の容積比はへキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製する事により表 題化合物（8. 52g)を得た。
[0217] d) 4 ヒドロキシ 5—メチルイソフタル酸 ジメチルエステル
5—ブロモ 4—メトキシメトキシイソフタル酸 ジメチルエステル（6. OOg)ジォキサ ン（60mL)溶液に [1, 1，ビス（ジフエ-ルフォスフイノ）フエ口セン]ジクロルパラヂゥム（I I)ジクロルメタン コンプレックス（1： 1) (600mg)、 1Mジメチル亜鉛/へキサン溶液（ 20mL)をカ卩え、 120°Cで 5. 5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで放冷後 1M塩 酸 (40mL)を滴下し、酢酸ェチル（lOOmL)で希釈後不溶物をセライトでろ過した。 有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒の容積比はへキサン：酢酸 ェチル = 9： 1)で精製して表題ィ匕合物（2. 97g)を得た。
— NMR ( S値、 300MHz, CDC1 ) : 2. 30 (3H, s) , 3. 90 (3H, s) , 3. 98 (3H
3
, s) , 8. 00 (1Η, d, J = 2. 3Hz) , 8. 42 (1H, d, J = 2. 3Hz) , 11. 46 (1H, s) .
[0218] [実施例 1 1]
3— { 3 ジメチルカルバモイル 4— [ (4， トリフルォロメチルビフエ-ル 2 力 ルポ-ル）ァミノ]フエ-ル}プロピオン酸 フエ-ル エステル（ィ匕合物 1— 1) [0219] a) 5 ョードー 2 -トロ安息香酸
硫酸 (40mL)を水（240mL)に注ぎ 0°Cに冷やした後に、 5 アミノー 2 -トロ安 息香酸（23. 6g)を加えた。更に燐酸（200mL)を加え 10°Cに冷却し、亜硝酸ナトリ ゥム（9. 2g)の水溶液（20mL)を 15分かけて滴下した。室温で 1時間攪拌した後、セ ライトでろ過後、ろ液をヨウ化カリウム（30g)の水溶液 (400mL)に滴下した。室温で 終夜攪拌した後、析出する固体をろ取して、表題ィ匕合物 (30. Og)を得た。
[0220] b) 5 ョード N, N ジメチル— 2 -トロべンズアミド
5 ョード—2— -トロ安息香酸（15. 5g)をクロ口ホルム（30mL)に溶解し、ォキサ リルクロライド（13. 4g)を 0°Cで加え、更に DMF (ジメチルホルムアミド） (0. ImL)を 加え室温で 2時間攪拌した。濃縮後トルエンを加えて再度濃縮した。この濃縮した残 留物の酢酸ェチル溶液（60mL)を、 50 (wZw) %ジメチルァミン水溶液（7. 5mL)、 飽和重曹水（60mL)及びトルエン (60mL)の混合溶液に氷冷下攪拌しながら滴下 した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水，飽和食塩水で洗浄後濃縮し て、表題ィ匕合物（15. 3g)を得た。
[0221] c) 3— (3 ジメチルカルバモイルー 4 -トロフエ-ル）プロピオン酸 ェチル エス テノレ
5 ョード N, N ジメチル一 2 -トロべンズアミド（2. 00g)をテトラヒドロフラン（ 20mL)に溶解し、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II)ジクロライド（0. 128g) をカロえた。 0°Cに冷却し、 3—エトキシー3—ォキソプロピルジンクブロマイド 0. 5M 溶液 (22. 5mL)を滴下し室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後酢酸ェチ ル（lOOmL)〖こ溶解し、 1N 塩酸（30mL)、ついで飽和食塩水（30mL)で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。更に、シリカゲルクロマトグラフィー (溶媒の容積比は酢酸 ェチル：へキサン = 3： 2)にて精製して表題ィ匕合物（ 1. 52g)を褐色油状物として得 た。
[0222] d) 3—（4 アミノー 3 ジメチルカルバモイルフエ-ル）プロピオン酸 ェチル エス テノレ
3—（3—ジメチルカルバモイルー 4 -トロフエ-ル）プロピオン酸 ェチル エステ ル（1. 52g)を THF (テトラヒドロフラン）（15mL)とエタノール（15mL)混液に溶解し 、 7. 5 (wZw) %パラジウム炭素（300mg)を加え常圧水素下終夜攪拌した。反応液 をセライトろ過し濃縮して表題ィ匕合物（0. 950g)を淡黄色油状物として得た。
[0223] e) 3— {3 ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2— カルボ-ル）ァミノ]フエ-ル}プロピオン酸 ェチル エステル
3—（4 アミノー 3—ジメチルカルバモイルフエ-ル）プロピオン酸 ェチル エステ ル（1. 52g)を酢酸ェチル（lOmL)に溶解しトリェチルァミン（533mg)をカ卩ぇ 0°Cに 冷却し、 4，一トリフルォロメチルビフエ-ル一 2—カルボ-ル クロライド（対応する力 ルボン酸、 0. 529gから合成）を加え室温で一晩攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を 濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒の容積比は酢酸ェチル：へキサン = 3 : 2)にて精製することにより表題ィ匕合物（0. 843g)を得た。
[0224] f) 3— {3 ジメチルカルバモイル— 4— [ (4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2— カルボ-ル）ァミノ]フエ-ル}プロピオン酸
3— { 3 ジメチルカルバモイル 4— [ (4， トリフルォロメチルビフエ-ル 2 力 ルポ-ル）ァミノ]フエ-ル}プロピオン酸 ェチル エステル（0. 843g)をエタノール（ 4mL)に溶かし 4N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lmL)をカ卩ぇ室温で 2時間攪拌した。 濃縮後 1N塩酸を加えて酸性にした後に酢酸ェチルで抽出し、水で洗浄後、濃縮す ることにより表題ィ匕合物（0. 740g)を無色固体として得た。
[0225] g) 3— {3 ジメチルカルバモイルー 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ルー 2— カルボ-ル）ァミノ]フエ-ル}プロピオン酸 フエ-ル エステル
4ージメチルァミノピリジン（30mg)、フエノール（23mg)、 3— {3 ジメチルカルバ モイルー 4一 [ (4， 一トリフルォロメチルビフエ-ルー 2 カルボ-ル）ァミノ]フエ-ル} プロピオン酸（lOOmg)をアセトン（lmL)に溶解した後に、 WSC塩酸塩（50mg)を 加え室温で 1日攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製 (溶媒の容積比は酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)して表題化合物 (化合物 1 —1) (0. 088g)を無色固体として得た。
[0226] [実施例 1 2]
4一 { 3 ジメチルカルバモイル一 4一 [ (4， 一トリフルォロメチルビフエ-ル一 2—力 ルポ-ル）ァミノ]フエ-ル}ブタン酸 4— (3—メチル—[1, 2, 4]ォキサジァゾール 5 ィル）フエ-ルエステル（化合物 1— 2)
[0227] a) 4—（3—メチルー [1, 2, 4]ォキサジァゾ一ルー 5 ィル）フエノール
4ーヒドロキシ安息香酸（1. Og)のトルエンと THFの混液（15mL) (溶媒の容積比 はトルエン： THF= 2 : 1)にカルボ-ルジイミダゾール（1. 29g)を加え、室温で 1時 間攪拌した。次に N ヒドロキシァセトアミド（644mg)を加え 150°Cで更に 2時間加 熱還流した。室温まで放冷後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で順 次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶媒の容積比はへキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製して表題ィ匕合 物（132mg)を得た。
[0228] b) 4— {3 ジメチルカルバモイル— 4— [ (4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2— カルボ-ル）ァミノ]フエ-ル}ブタン酸 4— (3—メチル—[1, 2, 4]ォキサジァゾ一 ノレ一 5—ィノレ)フエ二ノレエステノレ
4ー（3—メチルー[1, 2, 4]ォキサジァゾ一ルー 5 ィル）フエノール（64mg)、実 施例 1— 1と同様にして別途合成した 4— { 3 ジメチルカルバモイル 4— [ (4 ' ト リフルォロメチルビフエ-ルー 2—カルボ-ル）ァミノ]フエ-ル}ブタン酸（200mg)を 実施例 1 1の工程 g)と同様に処理 (WSC縮合)して表題化合物 (ィ匕合物 1 2) (1 12mg)を得た。
[0229] [実施例 1 3乃至 1 116]
製造方法 1又は実施例 1—1と同様にして、表 1〜表 24に示す実施例 1—3乃至 1 116の化合物を得た。これらの化合物及び実施例 1 1〜 1 2の化合物の構造 式及び NMR値を表 1〜表 24に示す。なお、実施例 1—3乃至 1—116の化合物は、 それぞれ化合物 1 3乃至 1 116に対応する。
[0230] [表 1] [z [τεεο]
Figure imgf000118_0001
Tl706T0/S00Zdf/X3d 9 OISひ 0/900Z OAV
Figure imgf000119_0001
3]
Figure imgf000120_0001
/さin:£
Figure imgf000121_0001
9 ε20 [9挲] [S220]
Figure imgf000122_0001
Tf06l0/S00ldT/13d 031· OK 0/900Z OAV
Figure imgf000123_0001
7]
Figure imgf000124_0001
8]
Figure imgf000125_0001
9]
Figure imgf000126_0001
10] [urn o]
Figure imgf000127_0001
06蘭 OOZdf/IOd 931- 01S£^0/900Z OAV / I3610S00i7:fc1>d sstさ/ O 900ZM.
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
13] m [ε ο]
Figure imgf000130_0001
Tf06lO/SOOldT/13d 831· OK 0/900Z OAV m o]
Figure imgf000131_0001
Tl706l0/S00Z<If/X3d 631- OK 0/900Z OAV
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0002
l^06TO/£OOZdf/X3d οεΐ· 0TSf1O/900Z OAV /7さ 6ssooifc3d/o ss£s900iA
Figure imgf000133_0001
[ so]
Figure imgf000134_0001
T1-06TO/SOOZdf/X3d 3ε i- 0lSf1"0/900Z OAV
[8 wo]
Figure imgf000135_0001
X1O6lO/SOOZdf/I3d εει> OIS 0/900Z OA QZW] [6^20]
Figure imgf000136_0001
06薦 OOZdf/ェ：) d 0TSC170/900Z OAV
Figure imgf000137_0001
表 21]
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
l^06l0/S00Zdf/XJd 9εΐ· 0TSC170/900Z OAV Ϊさ 6S ssfさ/O 90SAV
Figure imgf000139_0001
§s
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0002
l1-06TO/SOOZdf/X3d 8ε I· 0lSC1-0/900Z O — / -ェ
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ii-zmmm ι o]
Figure imgf000141_0002
T^06lO/SOOZdf/X3d 6SI- OIS 0/900Z OAV 2—カルボ-ル)ァミノ]ベンジル }メチルァミノ）ァセトキシ]安息香酸 メチル エステ ル (化合物 2— 1)
a) 4，一トリフルォロメチルビフエ-ルー 2—力ルボン酸 （2 ジメチルカルバモイル 4 ビニノレフエ二ノレ）アミド
4' トリフルォロメチルビフエ-ルー 2—力ルボン酸 （2 ジメチルカルバモイルー 4 ョードフエ-ル）アミド（1. 32g)のトルエン溶液（15mL)にトリブチルビ-ルスズ（ 935mg)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（0) (142mg)をカロえ 140°Cで 1 . 5時間加熱攪拌した。室温まで放冷後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶媒の容積比はへキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製する事により表題 化合物（783mg)を得た。
[0255] b) 4，—トリフルォロメチルビフエ-ルー 2—力ルボン酸 （2 ジメチルカルバモイル — 4—ホルミルフエ-ル）アミド
4' トリフルォロメチルビフエ-ルー 2—力ルボン酸 （2 ジメチルカルバモイルー 4 -ビュルフエ-ル）アミド（ 774mg)のアセトン（ 1 OmL)—水（ 1 OmL)混合溶液に四 酸化オスミウム（10 (w/w) %マイクロカプセル； 449mg)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（ 944mg)を加え室温で 4時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し た。残渣を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒の容積比はへキ サン：酢酸ェチル = 3： 2)で精製する事により表題化合物（570mg)を得た。
[0256] c) ({3 ジメチルカルバモイルー 4— [ (4，—トリフルォロメチルビフエ-ルー 2—力 ルボニル）ァミノ]ベンジル }メチルァミノ）酢酸 メチル エステル
4' トリフルォロメチルビフエ-ルー 2—力ルボン酸 （2 ジメチルカルバモイルー 4 ホルミルフエ-ル）アミド（137mg)、 N メチルグリシンメチルエステル '塩酸塩（4 5mg)のジクロロメタン (2mL)溶液にナトリウムトリァセトキシボロハイドライド（97mg) を加え室温で 4時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、飽和重曹水、飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶媒の容積比はクロ口ホルム:メタノール = 100 : 1)で精製 して表題化合物（ 120mg)を得た。 [0257] d) ({3 ジメチルカルバモイルー 4— [ (4，一トリフルォロメチルビフエ-ルー 2—力 ルポ-ル）ァミノ]ベンジル }メチルァミノ）酢酸
({3 ジメチルカルバモイルー 4 [ (4' トリフルォロメチルビフエ-ルー 2 カル ボ -ル）ァミノ]ベンジル }メチルァミノ）酢酸 メチル エステル（120mg)の THF (lm L) メタノール（3mL)混合溶液に 4N水酸化ナトリウム水溶液（0. 2mL)をカ卩ぇ 50 °Cで 2時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え た。この水溶液に氷冷下 1N塩酸を少しずつ加え pHを 6 7に調製し、酢酸ェチルで 4回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して表題ィ匕合物（l lOmg) を得た。
[0258] e) 4— [2— ({3 ジメチルカルバモイル— 4— [ (4，—トリフルォロメチルビフエ-ル
2—カルボ-ル）ァミノ]ベンジル }メチルァミノ）ァセトキシ]安息香酸 メチル エス テ
({3 ジメチルカルバモイルー 4 [ (4' トリフルォロメチルビフエ-ルー 2 カル ボニル）ァミノ]ベンジル }メチルァミノ）酢酸（107mg)を実施例 1 1の工程 g)と同様 に処理することにより表題化合物 (ィ匕合物 2— 1) (62mg)を得た。
[0259] 得られた化合物の構造式及び NMR値を表 25に示した。
[表 25]
Figure imgf000143_0001
[実施例 3— 1]
1— { 3 ジメチルカルバモイル 4— [ (4， トリフルォロメチルビフエ-ル 2 力 ルポ-ル）ァミノ]フエ-ル}ピペリジン— 4—カルボン酸 4—メトキシカルボ-ルフ ルエステル（ィ匕合物 3— 1)
a) 5 クロ N, N ジメチル一 2 -トロべンズアミド
5 -トロ一 2 クロ口安息香酸 (lg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (1. 14g)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノピリジル）カルボジイミド塩酸塩 (1. 42g) の N, N，—ジメチルホルムアミド (lOmL)溶液に、ジメチルァミン塩酸塩 (0. 61g)、トリ ェチルァミン（lmL)を加え一昼夜攪拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出した後、飽 和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して表題ィヒ合物（1 . 13g)を得た。
[0261] b) 1—（3 ジメチルカルバモイルー 4 -トロフエ-ル）ピぺリジンー4一力ルボン酸 ェチル
N, N，—ジメチルホルムアミド（20mL)中、 5 クロ口— N, N ジメチルー 2 -ト 口べンズアミド（1. 13 lg)、 4 ピぺリジンカルボン酸ェチルエステル（0. 77mL)、炭 酸カリウム（1. 4g)をカ卩ぇ 100°C、 2時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し て表題化合物（1. 578g)を得た。
[0262] c) 1一（4 アミノー 3 ジメチルカルバモイルフエ-ル）ピぺリジン 4一力ルボン酸 ェチル
1— (3 ジメチルカルバモイルー 4 -トロフエ-ル）—ピペリジン— 4—カルボン酸 ェチル（1. 578g)をテトラヒドロフラン（5mL)、エタノール（5mL)に溶解し、 7. 5 (w Zw) %パラジウム炭素 (0. 316g)を加え常圧水素下 5時間攪拌した。反応液をセラ イトろ過し濃縮して表題ィ匕合物を得、そのまま次の反応に利用した。
[0263] d) 1— {3 ジメチルカルバモイルー 4 [ (4，一トリフルォロメチルビフエ-ルー 2— カルボ-ル）ァミノ]フエ-ル }ピぺリジン 4 カルボン酸ェチル
1— (4 アミノー 3 ジメチルカルバモイルフエ-ル）—ピペリジン— 4—カルボン酸 ェチルをトルエン（5mL)に溶解しトリェチルァミン（1. 87mL)を加え 0°Cに冷却し、 4 ，一トリフルォロメチルビフエ-ルー 2—カルボ-ル クロライド（対応するカルボン酸、 1. 44gから合成)を加え室温で一晩攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮し、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒の容積比はアセトン：へキサン = 5： 1)にて精製 して表題化合物（1. 287g)を得た。
[0264] e) 1—{ 3—ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-— 2—力 ルポ-ル）ァミノ]フエ-ル}ピペリジン 4 カルボン酸 1 {3 ジメチルカルバモイルー 4 [(4，一トリフルォロメチルビフエ-ルー 2—力 ルポ-ル）ァミノ]フエ-ル}ピペリジン—カルボン酸ェチル（1. 287g)をメタノール（5 mL)に溶かし 4N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 5mL)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。 濃縮後 1N塩酸を加えて酸性にし、析出した固体をろ過、水洗して表題化合物（1. 0 64g)を得た。
[0265] f) 1—{ 3 ジメチルカルバモイル— 4— [ (4，—トリフルォロメチルビフエ- 2—力 ルポ-ル）ァミノ]フエ-ル}ピペリジン— 4—カルボン酸 4—メトキシカルボ-ルフエ- ノレエステノレ
4 ジメチルァミノピリジン（59mg)、 4—メトキシカルボ-ルフエノールエステル（56 mg)、 1 {3 ジメチルカルバモイルー 4 [ (4，一トリフルォロメチルビフエ- 2— カルボ-ル）ァミノ]フエ-ル}ピペリジンー4一力ルボン酸（200mg)をアセトン（3mL) に溶解した後に、 WSC塩酸塩 (85mg)を加え室温で 1日攪拌した。反応混合物を濃 縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 (溶媒の容積比はアセトン:へキサン = 5 : 1から 3 : 1)して表題ィ匕合物 (ィ匕合物 3— 1) (0. 124g)を得た。
[0266] [実施例 3— 2]
1— { 3 ジメチルカルバモイル 4— [ (4， トリフルォロメチルビフエ-ル 2 力 ルポ-ル）ァミノ]フエ-ル }ピぺリジン 4 カルボン酸 2 -フルォロ 4—メトキシカ ルポ-ルフヱ-ルエステル（ィヒ合物 3— 2)
4ーメトキシカルボ-ルフエノールエステルの替わりに、 3—フルオロー 4ーメトキシカ ルポ-ルフヱノールエステルを用いて、実施例 3— 1と同様の反応を行い、 1 {3— ジメチルカルバモイル 4 [ (4 ' トリフルォロメチルビフエニル 2 カルボニル） ァミノ]フエ-ル }ピぺリジン 4 カルボン酸 2 -フルォロ 4—メトキシカルボ-ル フエニルエステル (ィ匕合物 3— 2)を得た。
実施例 3— 1及び実施例 3— 2で得られた化合物の構造式及び NMR値を表 26に 示す。
[0267] [表 26]
Figure imgf000146_0001
[0268] [実施例 4 1]
3 クロ口— 4— [4— (3 ジメチルカルバモイルー 4— { [2— (4—メトキシカルボ- ルフエニル） - 6—メチルピリジン— 3—カルボニル]ァミノ }フエ-ル）ブチルォキシ] 5 メチル安息香酸 メチルエステル (ィ匕合物 4 1)
a) 4—（3—ジメチルカルバモイル 4 -トロフエ-ル）ブタン酸
4一（3 ジメチルカルバモイルー 4 -トロフエ-ル）ブタン酸 ェチルエステル（1
. 5g)を実施例 1—1の工程 f)と同様に処理 (加水分解)して表題ィ匕合物（1. 37g)を 得た。
[0269] b) 4— (3—ジメチルカルバモイルー 4 -トロフエ-ル）ブタン酸 ベンジルエステ ル
4— (3 ジメチルカルバモイルー 4 -トロフエ-ル）ブタン酸（1. 37g)の DMF (1 OmL)溶液に、炭酸カリウム（880mg)、ベンジルブロマイド（922mg)をカ卩ぇ 60°Cで 3. 5時間加熱攪拌した。室温まで放冷後水を加え酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶媒の容積比はへキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製して表題ィ匕合 物（1. 39g)を得た。
[0270] c) 4— (4 ァミノ 3 ジメチルカルバモイルフエ-ル）ブタン酸 ベンジルエステ 4一（3—ジメチルカルバモイルー 4 -トロフエ-ル）ブタン酸 ベンジルエステル（ 1. 39g)の THF (5mL)、エタノール（15mL)、水（5mL)の混合溶液に塩化アンモ -ゥム（1. Og)をカ卩ぇ 100°Cに加熱後、鉄（838mg)を 2回に分けて加え更に 1. 5時 間加熱還流した。室温まで放冷後、セライトでろ過しろ液を減圧濃縮した。残渣を酢 酸ェチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し濃縮して表題ィ匕合物（ 1. 14g)を得た。
[0271] d) 4—{3— [4一（3 ベンジルォキシカルボ-ルプロピル） 2 ジメチルカルバモ ィルフエ-ルカルバモイル] 6 メチルピリジン 2—ィル }安息香酸 メチルエステ ル
2—（4ーメトキシカルボ-ルフエ-ル）ー6—メチル-コチン酸（322mg)、DMF (l 滴）のクロ口ホルム（3mL)溶液に氷冷下ォキサリルクロライド（0. 21mL)を加えその まま 1時間攪拌し、濃縮した。残渣をクロ口ホルムで希釈し、 4— (4 ァミノ 3 ジメ チルカルバモイルフエ-ル）ブタン酸 ベンジルエステル（400mg)、トリェチルァミン (273mg)の酢酸ェチル (5mL)溶液に氷冷下ゆっくり滴下した。室温で終夜攪拌後 、酢酸ェチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒の容積比はへキサン:アセトン = 2 ： 1)で精製して表題ィ匕合物（582mg)を得た。
[0272] e) 4— ー[4一（3 カルボキシプロピル） 2 ジメチルカルバモイルフエ-ルカル バモイル] 6 メチルピリジン 2 ィル }安息香酸 メチルエステル
4一 [4一（3 べンジルォキシカルボ-ルプロピル） 2 ジメチルカルバモイ ルフエ-ルカルバモイル] 6 メチルピリジン 2—ィル }安息香酸 メチルエステル（ 579mg)を参考例 7の工程 c)と同様に処理して表題ィ匕合物（507mg)を得た。
[0273] f) 3 クロ口— 4— [4— (3 ジメチルカルバモイルー 4— { [2— (4—メトキシカルボ -ルフエ-ル） 6—メチルピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチルォキシ ]一 5—メチル安息香酸 メチルエステル
4一 [4一（3 カルボキシプロピル） 2 ジメチルカルバモイルフエ-ルカルバ モイル] 6 メチルピリジン 2—ィル }安息香酸 メチルエステル（1. 0g)、 3 クロ 口一 4 ヒドロキシ一 5—メチル安息香酸 メチルエステル（390mg)を実施例 1— 1の 工程 g)と同様に処理して表題ィ匕合物 (ィ匕合物 4—1) (1. 24g)を得た。
[0274] [実施例 4 2乃至 4 4]
製造方法 4又は実施例 4 1と同様にして、表 27に示す実施例 4 2乃至 4 4の 化合物を得た。実施例 4 1乃至 4 4の化合物の構造式及び NMR値を表 27に示 す。なお、実施例 4 2乃至 4 4の化合物は、それぞれィヒ合物 4 2乃至 4 4に対 応する。
[0275] [表 27]
Figure imgf000148_0001
[0276] [試験例 1] MTPによるリボソーム間トリグリセライド (TG)転送活性抑制試験
ヒト, Jヽ月昜マイクロソーム (Tissue Transforming Technologies社製)より Micros omal Triglyceride Transfer Protein (MTP)を以下のように精製した。ヒト小腸 マイクロソームについて、 10mM リン酸緩衝液（300mL、 pH6. 8)中にて、約 4°C 下、約 2時間の透析を 2回、さらに 12時間以上透析を 1回行った。透析後、 4°C、 150 00 X gにて 5分間遠心分離し、上清を回収した。 FPLCシステムを用いて、ジェチル アミノエチル（DEAE)セファロースカラム（Pharmacia社製）により、先に回収した透 析後の上清力 MTPを精製し、下記試験に使用した。
[0277] "C標識されたトリオレインで構成される small unilamellar— vesicle (SUV)リポ ソーム（以下ドナーと記す。 0. 25 (mol/mol) % トリオレイン及び 5 (molZmol) % カルジォリピンを含有する。 )及び非標識の SUVリボソーム（以下ァクセプターと記 す。 0. 25 (mol/mol) % トリオレインを含有する。 )を以下のように調製した。
まず、ドナーを調製するために3 H標識されたホスファチジルコリンを含有するホスフ ァチジルコリン溶液、カルジォリピン溶液及び14 C標識されたトリオレインを含有するト リオレイン溶液 (それぞれ適当な有機溶媒に溶解済み)を、又は、ァクセプターを調 製するために3 H標識されたホスファチジルコリンを含有するホスファチジルコリン溶液 及びカルジォリピン溶液 (それぞれ適当な有機溶媒に溶解済み)を、窒素通気下で 揮発させ、そこに反応用緩衝液（ImM EDTA- Na , 40mM NaCl及び 0. 5 (w
2
/v) % bovine serum albuminを含む 15mM Tris—HCl緩衝液、 pH7. 4)を 適量添カ卩し、乳濁させた。この乳濁液を氷冷下にて超音波処理した。 159000 X g、 4°Cで 2時間遠心分離した後の上清を各々ドナー又はァクセプターとした。
[0278] ドナー及びァクセプターそれぞれの放射能量を液体シンチレーシヨンカウンターに て測定し，ドナー由来の放射能量が 16000dpmZ400 レァクセプター由来の放 射能量力 S4000dpmZ400 Lとなるように、反応用緩衝液にてドナー'ァクセプター 混合液を調製した。 400 Lのドナー'ァクセプター混合液、 45 L反応用緩衝液、 50 μ Lの MTP (20 μ g/mL)、及び DMSO (ジメチルスルホキシド）にて溶解した 5 Lの被験物質溶液又は 5 Lの DMSOを混合（計 500 L)し、 37°Cにて 1. 5時 間インキュベートした。インキュベート後、反応液に ImM EDTA- Na含有 15mM Tris—HCl緩衝液（pH7. 4)に懸濁した DEAEセルロース（66. 7 (vZv) %)を 1. 25mLカ卩えて遠心することにより、ドナー（DEAEセルロースに吸着して沈殿）とァク セプター（上清）を分離した。ァクセプター中の放射能量を液体シンチレーシヨンカウ ンターにて測定した。 DMSO群のァクセプター中の放射能量力 ブランク群の放射 能量を引いた値を MTPを介した TG転送活性とし、被験物質群カゝらブランク群を引 いた値との比較検討を行った。なお、ブランクとしては、 MTPの代わりに 250mM N aCl含有 lOmMリン酸緩衝液 (pH6. 8)を添カロしたものを用いた。得られた測定値よ り、阻害率 (％)を以下の式にて求めた。
[0279] 〔数 1〕
阻害率 (％) = (1— ( (被験物質群の放射能量—ブランク群の放射能量) Z (DMSO 群の放射能量—ブランク群の放射能量)）） X 100
これより 50%阻害率を示す濃度 (IC )を求めた。
50
結果を表 28〜表 32に示す。表 28〜表 32中、「+ + +」は、 IC 値が ΙΟηΜ未満
50
であることを示し、「+ +」は、 IC 値が ΙΟηΜ乃至 ΙΟΟηΜ未満であることを示し、「
50
+」は、 IC 値が ΙΟΟηΜ乃至 ΙΟΟΟηΜであることを示す。
50
[0280] [試験例 2]
肝 S9中代謝安定性試験
ヒトの肝 S9 (終濃度： 2mg protein/mL)を lOOmMリン酸カリウム緩衝液 (pH7. 4、 j8—nicotinamide adenine dmucleotide phosphate : 1. dmM、 D— glue ose— 6— phosphate： 3. 3mM、塩ィ匕マグネシウム： 3. 3mM、 glucose— 6— phos phate dehydrogenase : 0. 4U/mLを含む）に懸濁し、さらに DMSOにて溶解し た被験物質と混合した。 37°Cにて 0、 10及び 60分インキュベート後、ギ酸 (終濃度 0 . 1%)を含むァセトニトリルを加え、遠心分離した上清中の被験物質 (未変化体)を 高速液体クロマトグラフィー Zマススぺタトロメトリー (LC/MS)を用いて測定した。得 られた測定値より、残存率 (％)を以下の式にて算出した。
[0281] 〔数 2〕
残存率（％) =インキユーべート後（0、 10あるいは 60分)の被験物質量 Zインキユー ペート 0分時の被験物質量 X 100 [0282] [試験例 3]
血漿中代謝安定性試験
ヒトある 、は動物種 (マウス及びノヽムスター）の血漿に DMSOにて溶解した被験物 質を混合し、 37°Cにてインキュベートした。 0、 10及び 60分後、ギ酸 (終濃度 0. 1%) を含むァセトニトリルを加え、遠心分離した上清中の被験物質 (未変化体)を高速液 体クロマトグラフィー Zマススぺタトロメトリー (LC/MS)を用いて測定した。得られた 測定値より、残存率 (％)を以下の式にて算出した。
[0283] 〔数 3〕
残存率（％) =インキユーべート後（0、 10あるいは 60分)の被験物質量 Zインキユー ペート 0分時の被験物質量 X 100
[0284] 本発明の実施例で得たィ匕合物 (ィ匕合物 1—1乃至 1—115、 2—1、 3— 1, 3— 2, 4
1乃至 4 4)についてのヒト肝 S9残存率及び血漿残存率の試験結果を表 28〜表 32に示す。
なお、表中、 Buf.残存率は、下記に示す緩衝液 (pH7. 4)中の安定性試験により 求めた。
[0285] 緩衝液 (pH7. 4)中の安定性試験
lOOmMリン酸カリウム緩衝液とァセトニトリルを 7： 3 (v/v)の割合で混合した溶液 に DMSOにて溶解した被験物質を混合し、 37°Cにてインキュベートした。 0、 10及 び 60分後、ギ酸 (終濃度 0. 1%)を含むァセトニトリルを加え遠心した後、被験物質（ 未変化体)を高速液体クロマトグラフィー Zマススぺタトロメトリー (LC/MS)を用いて 測定した。得られた測定値より、 Buf.残存率 (％)を以下の式にて算出した。
關
Buf.残存率（％) = インキユーべート後（0、 10あるいは 60分)の被験物質量 Zィ ンキューべート 0分時の被験物質量
X 100
[0286] [表 28] 匕ト小腸 匕ト肝 S9 tト肝 S9残 ヒト血漿 ヒト血漿 Buf. Buf. 化合物
MTP(IC50 残存率 存率 残存率 残存率 残存率 残存率
No.
(nM)) (¾/10mi n) (¾/60min) (VlOmin) (¾/60mi n) (¾/10min) (¾/60min)
1-1 + + 0 0 80 40 101 104
1-2 + + + 0 0 20 0 98 97
1-3 + 0 0 58 5 101 98
1-4 + 0 0 57 5 99 95
1-5 + + + 0 0 11 0 100 101
1-6 + + + 0 0 53 0 102 102
1-7 + + + 0 0 60 0 98 98
1-8 + + + 0 0 71 12 99 98
1-9 + + + 0 0 34 0 94 97
1-10 + + + 0 0 0 0 101 98
1-11 + + + 0 0 0 0 99 99
1-12 + + + 0 0 10 0 100 103
1-13 + + + 0 0 24 0 95 97
1-14 + + + 2 0 43 0 101 104
1-15 + + + 4 0 42 0 98 100
1-16 + + + 2 0 3 0 98 103
1-17 + + 0 0 0 0 100 105
1-18 + + + 0 0 0 0 101 98
1-19 + + 0 0 0 0 107 100
1-20 + + 0 0 0 0 102 99
1-21 + + 0 0 0 0 104 103
1-22 + + 0 0 8 0 96 98
1-23 + + 0 0 21 0 99 99
1-24 + + + 10 6 9 4 95 95
1-25 + 4 0 89 59 99 101
29] ヒト小腸 匕ト肝 S9 ヒト肝 S9残 tト血槳 ヒト血漿 Buf. Buf. 化合物
MTP(IC50 残存率 存率 残存率 残存率 残存率 残存率
No.
(nM)) (¾/10min) (¾/60min) (¾/10inin) (¾/60mi n) (¾/10mi n) (¾/60min)
1-26 + + 0 0 23 0 99 102
1-27 + + 0 0 10 0 97 102
1 - 28 + + + 0 0 0 0 101 102
1-29 + + + 1 0 41 0 98 98
1-30 + + 0 0 0 0 99 99
1-31 + + 0 0 26 0 101 102
1 - 32 + 0 0 0 0 100 97
1-33 + + + 0 0 0 0 98 102
1-34 + + + 16 4 52 0 98 103
1-35 + + + 5 0 43 0 100 105
1-36 + + + 3 0 0 0 100 103
1-37 + + + 37 11 0 0 99 99
1-38 + + 11 2 0 0 101 102
1-39 + + + 5 2 0 0 98 104
1-40 + + + 5 0 0 0 100 102
1-41 + + + 4 0 37 0 103 106
1-42 + + + 5 0 52 0 103 103
1-43 + + + 4 2 13 0 101 103
1-44 + + + 12 4 13 0 99 100
1-45 + + + 12 2 89 48 101 102
1-46 + + + 5 2 39 α 99 102
1-47 + + + 14 0 0 0 96 97
1-48 + + + 16 6 0 0 99 97
1-49 + + + 6 1 0 0 100 100
1-50 + + + 7 2 0 0 97 103
30] ヒト小腸 ヒト肝 S9 ヒト肝 S9残 ヒト血漿 ヒト血漿 Buf. Buf. 化合物
TP(IC50 残存率 存率 残存率 残存率 残存率 残存率
No.
(nM)) (¾/10mi π) (¾/60min) (¾/10min) / 60m in) (¾/10min) (¾/60min)
1-51 + + + 8 3 23 0 98 101
1-52 + + + 13 4 12 0 100 101
1-53 + + + 5 2 3 3 100 106
1-54 + + + 10 2 0 0 97 105
1-55 + + +
1-56 + + +
1-57 + + +
1-58 + + +
1-59 + + +
1-60 + + +
1-61 + + +
1-62 + + +
1-63 + + +
1-64 + + + 21 4 98 93 100 101
1-65 + + + 8 0 98 94 104 104
1-66 + + + 3 0 67 8 101 103
1-67 + + + 3 0 77 17 103 105
1-68 + + + 11 3 77 18 101 103
1-69 + + 0 0 70 11 101 106
1-70 + + + 0 0 0 0 101 104
1-71 + + + 0 0 53 0 102 105
1-72 + + + 4 0 0 0 113 112
1-73 + + + 10 0 78 19 101 101
1-74 + + + 24 9 77 19 102 101
1-75 + + + 23 3 0 0 113 124
31] 匕ト肝 S9 匕ト肝 S 9残 ヒト血槳 匕卜血漿 Buf. Buf. 化合物
残存率 存率 残存率 残存率 残存率 残存率
No.
(¾/10min) (¾/60min) (¾/10min) (¾/60min) (¾/10mi n) (¾/60mi n)
1-76 + + + 5 2 50 1 gg 100
1-77 + + + 0 0 59 2 99 100
1-78 + + + 10 2 51 2 97 97 ϋ。
1-79 + + + 20 4 0 0 96 95
1-80 + + + 5 0 4 0 100 101
1 - 81 + + + 4 1 51 2 99 97
1-82 + + + 0 0 17 0 100 103
1-83 + + + 0 0 39 0 99 99
1-84 + + + 1 0 21 0 99 101
1-85 + + + 0 0 61 4 103 102
1-86 + + + 0 0 40 0 99 103
1-87 + + + 11 2 60 2 100 104
1-88 + + + 0 0 39 0 102 101
1-89 + + + 6 3 49 0 102 104
1-90 + + + 7 0 50 0 102 103
1-91 + + + 0 0 31 0 100 105
1-92 + + + 0 0 71 6 102 107
1-93 + + + 4 0 52 0 107 109
1-94 + + + 0 0 41 9 99 102
1-95 + + + 0 0 82 29 103 102
1-96 + + + 15 7 0 0 100 109
1-97 + + + 13 7 49 0 100 104
1-98 + + + 6 0 5 0 101 99
1-99 + + + 6 0 5 0 98 99
1-100 + + + 0 0 12 0 102 102
32] 匕ト小腸 ヒト肝 S9 匕ト肝 S 9残 匕ト血漿 匕ト血漿 Buf. Buf. 化合物
MTP(IC50 残存率 存率 残存率 残存率 残存率 残存率
No.
(nM)) (¾/10min) (¾/60min) (¾/10min) /60m in) (¾/10min) (¾/60min)
1-101 + + + 3 0 42 0 100 103
1-102 + + + 0 0 46 0 98 101
1-103 + + + 48 12 99 55 105 111
1-104 + + + 14 5 78 17 101 96
1-105 + + + 3 0 84 43 101 101
1-106 + + + 13 0 49 0 98 99
1-107 + + + 11 3 63 2 98 99
1-108 + + + 25 5 89 17 98 98
1-109 + + + 0 0 50 3 99 99
1-110 + + + 5 0 26 0 99 102
1-111 + + + 41 3 30 0 99 99
1-112 + + + 27 8 48 0 99 100
1-113 + + + 8 2 1 0 103 104
1-114 + + + 14 3 2 0 104 108
1-115 + + + 0 0 85 40 98 98
2-1 + + 0 0 47 0 95 95
3-1 + + 2 0 63 6 98 102
3-2 + + 1 0 24 0 94 97
4-1 + + + 0 0 25 0 99 101
4-2 + + + 2 0 34 0 98 97
4-3 + + + 1 0 0 0 101 102
4-4 + + + 4 0 0 0 99 97
[0291] 上記試験例 1 (MTPによるリボソーム間トリグリセライド (TG)転送活性抑制試験)か ら明らかなとおり、本発明の新規化合物及びその薬学的に許容される塩は、優れた MTP阻害活性をする。また、試験例 2(肝 S9中代謝安定性試験)から明らかなとおり 、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、肝臓に達した僅かな活性 化合物においても、非常に速やかに代謝を受ける。また、試験例 3(血漿中代謝安定 性試験)から明らかなとおり、本発明の新規ィ匕合物及びその製薬上許容される塩は、 血漿中では非常に速やかに代謝を受ける。
[0292] このようなことから、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、小腸か らの脂質吸収を強く抑制する効果を有し、更には、体内においては血漿中又は肝臓 中で非常に速やかな代謝を受けることにより、肝臓の MTPは阻害せず、小腸の MT Pのみを選択的に阻害することを示している。
従って、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、小腸の MTP活性 を選択的に抑制することにより脂質吸収を低下させ、それにより、血液中のトリグリセ ライド、コレステロール及び LDL等のリポ蛋白の調節や細胞の脂質調節を可能とした 。更には、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、肝臓の MTPに作 用しないことから、トリダリセライドの肝臓への蓄積を起こさず、副作用である脂肪肝の 発症を抑えることが期待できる。よって、本発明の新規化合物及びその製薬上許容さ れる塩は、今までの MTP阻害剤よりも体内での消失が非常に速やかであることによ る副作用のな 、MTP阻害剤、すなわち小腸の MTPのみを実質的に阻害する高脂 血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬 、更には脾炎、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症等の治療薬又は予防薬 となる。
[0293] [製剤例 1] (カプセルの製造）
[表 33]
1 ) 化合物 1 一 1 3 0 m g
2 ) 微粉末セルロース 1 0 m g
3 ) 乳糖 1 9 m g
4 ) ステアリン酸マグネシウム
1)、 2)、 3)及び 4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
[0294] [製剤例 2] (カプセル剤）
化合物 1 1の代わりに化合物 1 2乃至 1 123、化合物 2— 1、化合物 3— 1乃至 3— 2、又は化合物 4 1乃至 4 4を用 、て上記製剤例 1と同様にカプセル剤を製造 する。
[0295] [製剤例 3] (錠剤の製造）
[表 34]
1 ) 化合物 1 — 1 3 0 g
2 ) 乳糖 5 0 g
3 ) 卜ゥモロコシデンプン 1 5 g
4 ) カルボキシメチルセルロースカルシウム 4 4 g
5 ) ステアリン酸マグネシウム 1 g 1)、 2)、 3)の全量及び 30gの 4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒 末に 14gの 4)及び lgの 5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、 1錠あ たり実施例 1の化合物 30mgを含有する錠剤 1000錠を得る。
[0296] [製剤例 4] (錠剤）
化合物 1 1の代わりに化合物 1 2乃至 1 123、化合物 2— 1、化合物 3— 1乃至 3— 2、又は化合物 4—1乃至 4— 4を用いて上記製剤例 3と同様に錠剤を製造する。 産業上の利用可能性
[0297] 本発明は、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の 治療又は予防、更には脾炎、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症等の治療 又は予防に有用である。

Claims

請求の範囲 下記一般式 [ 1 ]で表されるエステルイ匕合物又はその薬学的に許容される塩。 [式中、 R1は、 1)ハロゲン原子、 2) C アルキル基、 1 -6 3) C アルコキシ基、又は 1 -6 4)— CO— C アルコキシ基であり； 1 -6 (ここで、上記 2)、 3)及び 4)における C アルキル基又は C アルコキシ基は、下 1 -6 1 -6 記グループ Aから選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよ い。） R2は、 1)水素原子、又は 2) C アルキル基であり； 1 -6 (ここで、上記 2)における C アルキル基は、下記グループ Aから選ばれる同一又は 1 -6 異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい。 ) R3、 R4及び R5は、それぞれ同一又は異なって、 1)水素原子、又は 2)下記グループ Bカゝら選ばれる置換基であり； R6及び R7は、それぞれ同一又は異なって、 1)水素原子、 2) C アルキル基、又は 1 -6 3) R6、R7及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力もなる窒素含有 飽和へテロ環基であり； (ここで、上記 2)における C アルキル基は、下記グループ Aから選ばれる同一又は 1 -6 異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい。上記 3)における単環力もなる窒 素含有飽和へテロ環基は、下記グループ A及び C アルキル基カゝら選ばれる同一 1 -6 又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもょ 、。 ) 環 A、環 B及び環 Cは、それぞれ同一又は異なって、 1)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は 2)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有 する飽和若しくは不飽和の複素環基であり； X—は、 1) (CH ) （式中 1は、 1乃至 4の整数である。 )、 2 1 2) - (CH ) -NR18- (CH ) - (式中 R18は、 C アルキル基であり、 m及び nは、 2 m 2 n 1 -6 それぞれ同一又は異なって、 0乃至 2の整数である。 )、又は 3) [化 2] (式中 m及び nは、前記と同意義である。 ) である（ここで、上記 2)における C アルキル基は、下記グループ A力 選ばれる同 1 -6 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい。）]。 [グループ A] 1)ハロゲン原子、 2)水酸基、 3) C アルコキシ基、 1 -6 4)—NR 9 (式中、 R8及び R9は、それぞれ同一又は異なって、 (a)水素原子、 (b) C アルキル基、又は (c) R8、 R9及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力 なる窒素含有 飽和へテロ環基である。 )、 5)—CONR8R9 (式中、 R8及び R9は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、 C アルキル基、又は R8、 R9及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環 力もなる窒素含有飽和へテロ環基である。 )、 6)— COR (式中、 R1C>は、 (a)水素原子、 (b)水酸基、 (c) C アルキル基、又は (d) C アルコキシ基である。 )、 7)—NR COR 式中、 R1C)は、水素原子、水酸基、 C アルキル基、又は C 了 ルコキシ基である。 R11は、 (a)水素原子、又は (b) C アルキル基である。）、 8)— NR^CONR R9 (式中、 R8及び R9は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原 子、 C アルキル基、又は R8、 R9及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される 単環力もなる窒素含有飽和へテロ環基である。 R11は、水素原子、又は C アルキル 基である。）、 9) -NR SO R12 (式中、 R11は、水素原子、又は C アルキル基である。 R12は、 C アルキル基である。 )、及び 10) - SO R12 (式中、 R12は、 C アルキル基である。；)。 (ここで、上記 1)乃至 10)における C アルキル基又は C アルコキシ基は、更にグ ループ Aから選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい。 上記 4)、 5)又は 8)における単環力 なる窒素含有飽和へテロ環は、更にグループ A 及び C アルキル基力 選ばれる 1個以上の置換基で置換されていてもよい。 )[グループ B] 1)ハロゲン原子、 2)水酸基、 3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基、 1 - 6 4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換され てもよい C アルコキシ基、 1 - 6 5)シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 されてもょ 、C アルキル基力 選ばれる 1以上の置換基で置換されて!、てもよ!/、。 1 -6 )、 6)ァラルキル基（当該ァラルキル基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ば れる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基か 1 -6 ら選ばれる 1以上の置換基で置換されていてもよい。）、 7)ァラルキルォキシ基（当該ァラルキルォキシ基は、前記グループ A及び前記ダル ープ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキル基力も選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていて もよい。）、 8)— COR13 (式中、 R13は、 (a)水酸基、 (b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基、 1 - 6 (c)前記グループ A、前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の 置換基で置換されてもょ ヽ C アルキル基、ァラルキルォキシ基（当該ァラルキルォ 1 - 6 キシ基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよ い 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基力 選ばれる同一又は異なつ 1 -6 てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。）、 CO ァラルキルォキシ基（ 当該ァラルキルォキシ基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一 又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基から選ばれ 1 -6 る同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。）、並びに窒素 原子、酸素原子及び硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有する飽 和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アル 1 -6 キル基力 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ V、。）より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもょ 、c 1 -6 ァノレコキシ基、 (d)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アル 1 -6 キル基力 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。）、 (e)シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 されてもよい C アルキル基力も選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 1 -6 で置換されていてもよい。）、 (f)ァラルキル基（当該ァラルキル基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基 1 -6 力も選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて 、てもよ 、。 )、(g)ァラルキルォキシ基（当該ァラルキル基は、前記グループ A及び前記グループ A より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキ 1 -6 ル基力 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて 、てもよ!/、。)、 (h)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、前記ダル ープ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なつてもよい 1以上の置換基で 置換されてもよい C アルキル基力 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置 1 -6 換基で置換されていてもよい。）、又は (i)—OR19 (式中、 R19は、炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該 炭素環基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なっても よい 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基力 選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。）、或いは窒素原子、酸素原子 及び硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有する飽和若しくは不飽和 の複素環基（当該複素環基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基力 選ば 1-6 れる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。）である。 )9)— NR14R15 (式中、 R14及び R15は、それぞれ同一又は異なって、 (a)水素原子、若しくは (b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基、又は 1-6 (c) R14、R15及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力もなる窒素含 有飽和へテロ環基である。 )、 10)— CONR14R15 (式中、 R14及び R15は、前記と同意義である。）、 11)— NR16COR13 (式中、 R13は、前記と同意義である。 R16は、 (a)水素原子、又は (b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換され てもよ 、C アルキル基である。 )、 1-6 12)— NR16CONR14R15 (式中、 R14、 R15及び R16は、前記と同意義である。）、13)— SR17 (式中、 R17は、 (a)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基、又は 1-6 (b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換され てもよぃシクロアルキル基である。）、 14)— SOR17 (式中、 R17は、前記と同意義である。）、 15) -SO R17 (式中、 R17は、前記と同意義である。）、 2 16) -SO NR14R15 (式中、 R14及び R15は、前記と同意義である。）、 2 17)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、前記ダル ープ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なつてもよい 1以上の置換基で 置換されてもよい C アルキル基力 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置 換基で置換されて 、てもよ ヽ。 )、 18)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を 有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、前記グループ A、並びに 、前記グループ A及び CO ァラルキルォキシ基（当該ァラルキルォキシ基は、前 記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置 換基で置換されてもよい C アルキル基力も選ばれる同一又は異なってもよい 1以 1 - 6 上の置換基で置換されて 、てもよ 、。 )より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の 置換基で置換されてもよい C アルキル基力 選ばれる同一又は異なってもよい 1 1 - 6 以上の置換基で置換されていてもよい。）、 19)ァリールォキシ基（当該ァリールォキシ基は、前記グループ A及び前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい C アル 1 -6 キル基力 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。）、及び 20)二トリル基。 [2] 一般式 [1]における X—のベンゼン環上の置換位置力 h位である請求の範囲 第 1項記載のエステルイヒ合物又はその薬学的に許容される塩。 [3] 下記一般式 [2] [化 3] [式中、 R1'は、 1)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル 1-6 基、又は 2)— CO— C アルコキシ基であり； 1-6 R2'は、 1)水素原子、又は 2) C アルキル基であり； 1-6 R3'、 R4'及び R5'は、それぞれ同一又は異なって、 1)水素原子、 2)ハロゲン原子、 3)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル 1-6 基、 4) C アルコキシ基、 1-6 5)— COR13' (式中、 R13'は、 (a)水酸基、 (b) C アルキル基、 1-6 (c) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は 1-6 1-6 (1)水酸基、 (2)フエ-ル基で置換されてもよい C アルコキシ基、 1-6 (3)— NRU'CO— C アルキル基 (式中 R11'は、水素原子又は C アルキル基で 1-6 1-6 ある。）、 (4)— CO— NR8'R9' (式中、 R8'及び R9'は、それぞれ同一若しくは異なって、水素 原子、 C アルキル基、又は R8'、 R9'及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成さ1-6 れる単環からなる窒素含有飽和へテロ環基である。 )、 (5)— CO— C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基はフ -ル基で置換されて 1-6 1-6 もよい。）、 (6)ハロゲン原子、 C アルコキシ基及び CO— C アルコキシ基より選ばれる 1-6 1-6 同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもょ 、フエニル基、及び (7)ピリジル基、テトラゾリル基、及びチェニル基より選ばれる複素環基（当該複素 環基は、同一又は異なってもよい 1以上の C アルキル基で置換されていてもよい。 1-6 )より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい。）、又は (d) -OR19' (式中、 R19'は、炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又 はピペリジル基（当該ピペリジル基は、—CO— C アルキル基で置換されていても 1-6 よい。）である。）である。 ) 6)ォキサジァゾリル基及びテトラゾリル基より選ばれる複素環基（当該複素環基は、 CONR8'R9' (式中、 R8'及び R9'は、前記と同意義である。）、及び CO ァラル キルォキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよ V、C アルキル基で置換されて!、てもよ!/、。 )、又は 1-6 7)二トリル基であり； R6'及び R7'は、それぞれ同一又は異なって、 1)水素原子、 2) C アルキル基、又は 1-6 3) R6'、R7'及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力もなる窒素含有 飽和へテロ環基であり； Υ2及び Υ3は、それぞれ同一又は異なって、 1)炭素原子、又は 2)窒素原子であり； X' は、 1) (CH ) （式中 1は、 1乃至 3の整数である。 )、 2 1 2) -CH— NR18'— CH - (式中 R18'は、 C アルキル基である。 )、又は 2 2 1-6 3) [化 4] である。 ] で表される請求の範囲第 1項記載のエステルイ匕合物又はその薬学的に許容される塩 下記一般式 [3] [式中、 R1"は、 1)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル 1-6 基、又は 2)— CO— C アルコキシ基であり； 1-6 R2"は、 1)水素原子、又は 2) C アルキル基であり； 1-6 R4"及び R5"は、それぞれ同一又は異なって、 1)水素原子、 2)ハロゲン原子、 3)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル 1-6 基、 4) C アルコキシ基、又は 1-6 5)—じ01^13"(式中、1^13"は、じ アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は 1-6 1-6 (1)フ -ル基、 (2)—CO— NR8"R9" (式中、 R8"及び R9"は、それぞれ同一若しくは異なって、水素 原子、 C アルキル基である。）、もしくは (3)ピリジル基、テトラゾリル基、及びチェニル基より選ばれる複素環基（当該複素 環基は、同一又は異なってもよい 1以上の C アルキル基で置換されていてもよい。 1 -6 )より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてもよい。 ) であり； R6-及び は、それぞれ同一又は異なって、 1)水素原子、 2) C アルキル基、又は 1 -6 3) R6"、 R7"及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環力 なる窒素含有 飽和へテロ環基であり； γ2及び γ3は、それぞれ同一又は異なって、 1)炭素原子、又は 2)窒素原子 である。 ] で表される請求の範囲第 1項記載のエステルイ匕合物又はその薬学的に許容される塩 下記群より選ばれる請求の範囲第 1項記載のエステル化合物又はその薬学的に許 容される塩。
(1) {3-ジメチルカルバモイル 4— [(4 ' トリフルォロメチルビフエ-ル 2 カル ボ -ル)ァミノ]フエ-ル}酢酸 フエ-ル エステル、
(2) {3-ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル 2 カル ボ -ル)ァミノ]フエ-ル}酢酸 4—フルオロフェ-ル エステル、
(3) 3— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2— カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}プロピオン酸 フエ-ル エステル、
(4) 4— (4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 メチル エステル、
( 5) 4— (4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 ェチル エステル、
(6) 4— (4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 イソプロピル エステル、
( 7) 4— (4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 プロピル エステル、
(8) 4— (4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(5—メチル— 4，—トリフルォロメチル ビフエ-ルー 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 メチル エス テノレ、
( 9) 4— (4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル 2 カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ) 3 フルォロ 安息香酸 メチル エステル、
( 10) 3 クロ口— 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチ ルビフエ-ルー 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 メチル ェ ステル、
( 11) 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル —2—カルボニル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ）—3—メトキシ安息香酸 メチル エステル、
( 12) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [6 メチル 2— (4 トリフルォロ メチルフエ-ル)ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル)ブチリルォキシ)安息香酸 メチル エステル、
( 13) 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ） 2—メチル安息香酸 メチル エステル、
(14) 4— (4— 一 (ピロリジン一 1—カルボ-ル） 4 [(4，一トリフルォロメチルビフ ェ-ルー 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 メチル エステル
(15) 3 フルォロ一 4— (4 一 (ピロリジン一 1 カルボ-ル)一 4— [(4， 一トリフル ォロメチルビフエ-ルー 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 ェ チル エステル、
(16) 1— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ピペリジン 4 カルボン酸 4ーメトキシカルボ-ルフ ェ-ノレ エステノレゝ
(17) 1— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 -カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ピペリジン 4 カルボン酸 2 -フルォロ 4 メトキ シカノレボニノレフエ二ノレ エステノレ、
(18) 4-(4-{3-ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル —2—カルボニル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ）—2—メトキシ安息香酸 メチル エステル、
( 19) 4— [2 ( —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル —2—カルボニル)ァミノ]ベンジル }メチルァミノ)ァセトキシ]安息香酸 メチル エステ ル、
(20) 2 クロ口— 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチ ルビフエ-ルー 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 メチル ェ ステル、
(21) 4— (4— {3 ジメチルカルバモイル 4— [2— (5 トリフルォロメチルピリジン 2—ィル)ベンゾィルァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 メチル エステル、
(22) 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル —2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ）—3 トリフルォロメチル安息香 酸 メチル エステル、
(23) 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル —2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ）—2—トリフルォロメチル安息香 酸 メチル エステル、
(24) 4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4， -トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}酪酸 4ー(3—メチルー [1, 2, 4]ォキサジァゾ一ルー 5—ィノレ)フエ-ノレ エステノレ、
(25) 4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4， -トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 —カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}酪酸 4—ァセチルフエ-ル エステル、
(26) 4— —ジメチルカルバモイル— 4— [(4， -トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 —カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}酪酸 4—シァノフエ-ル エステル、
(27) 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 ベンジル エステル、
(28) 4— (4 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル —2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸、
(29) 4— (4— — (モルホリン— 4—カルボ-ル） 4 [(4，—トリフルォロメチルビ フエ-ルー 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ)安息香酸 メチル エステ ル、
(30) 4— (3 —ジメチルカルバモイル 4— [(4， トリフルォロメチルビフエ-ル 2—カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}プロピオ-ルォキシ）安息香酸 メチル エステル、
(31) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { [3— (4 トリフルォロメチルフエ- ル)ピリジン— 4—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル)ブチリルォキシ]安息香酸 メチル エス テノレ、
(32) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [3— (4 トリフルォロメチルフエ- ル)ピリジン— 4—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル)ブチリルォキシ]安息香酸 イソプロピ ル エステル、
(33) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [2— (4 トリフルォロメチルフエ- ル)ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル)ブチリルォキシ]安息香酸 メチル エス テノレ、
(34) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [2— (4 トリフルォロメチルフエ- ル)ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル)ブチリルォキシ]安息香酸 イソプロピ ル エステル、
(35) 5— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { [6 メチル 2— (4 トリフルォロ メチルフエニル)ピリジン— 3—カルボニル]アミノ}フエニル)ブチリルォキシ]ピリジン— 2—カルボン酸 メチル エステル、
(36) 4— (4— {3 ジメチルカルバモイル— 4— [ (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボ-ル）ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ）イソフタル酸 ジメチル エステ ル、
(37) 3—クロ口— 4— (4— {3—ジメチルカルバモイル— 4— [ (4，—トリフルォロメチ ルビフエ-ルー 2 カルボ-ル）ァミノ]フエ-ル}ブチリルォキシ） 5 メチル安息香 酸 メチル エステル、
(38) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ] 5—メチル安息香酸 メチル エステル、
(39) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイルー 4 { [6—メチルー 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ]—5—メトキシ安息香酸 メチル エステル、
(40) 3 クロロー 4一 [4一（3 ジメチルカルバモイル一 4一 { [6 メチル一 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ] 5—メトキシ安息香酸 イソプロピル エステル、
(41 ) 4一 [4一（ 3 ジメチルカルバモイル一 4一 { [6 メチル一 2—（4一トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— フルオロー 5—メトキシ安息香酸 イソプロピル エステル、
(42) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ]—3, 5 —ジメトキシ安息香酸 メチル エステル、
(43) 3 クロ口— 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [6 メチル 2— (4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ] 5—エトキシ安息香酸 メチル エステル、
(44) 4 [4一（ 3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— フルオロー 5—メチル安息香酸 メチル エステル、
(45) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— ェチルー 5—フルォロ安息香酸 メチル エステル、
(46) 4 [4一（3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ]—3, 5 ージメトキシ安肩、香酸 ェチル エステル、
(47) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ]—3, 5 ージメトキシ安肩、香酸 イソプロピノレ エステル、
(48) 4 [4一（3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— メチルー 5—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル、
(49) 4 [4一（3 ジメチルカルバモイルー 4 { [2—（4ーメトキシカルボ-ルフエ -ル）—6—メチルピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ]—5— メチルイソフタル酸 ジメチル エステル、
(50) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— メトキシ 5—メチル安息香酸 メチル エステル、
(51) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル 4 { [ 6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— メトキシ一 5—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル、
(52) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [ 6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ 5—メトキシ安息香酸 ェチル エステル、
(53) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル 4 { [ 6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— エトキシ一 5—メトキシ安息香酸 メチル エステル、
( 54) 3 ブロモー 4 [4一（ 3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ]—5—メトキシ安息香酸 メチル エステル、
(55) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル 4 { [ 6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 5— ェチルイソフタル酸 ジメチル エステル、
(56) 4— [4一（3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 5— メチルイソフタル酸 1 ェチルエステル 3 メチルエステル、
(57) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル 4 { [ 6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 5— メトキシイソフタル酸 ジメチル エステル、
(58) 4— [4一（3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 5— メトキシイソフタル酸 1 ェチルエステル 3 メチルエステル、
(59) 2，一 { 2 ジメチルカルバモイルー 4 [3—（4ーメトキシカルボ-ルフエノキシ カルボ-ル）プロピル]フエ-ルカルバモイル}ビフエ-ルー 4一力ルボン酸 メチル エステル、
(60) 3 クロ口— 4— [4— (3 ジメチルカルバモイルー 4— { [2— (4—メトキシカ ルポ-ルフヱ-ル） 6—メチルピリジン 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリル ォキシ ] 5—メチル安息香酸 メチル エステル、
(61) 3 クロ口— 4— [4— (3 ジメチルカルバモイルー 4— { [2— (4—メトキシカ ルポ-ルフヱ-ル） 6—メチルピリジン 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリル ォキシ ] 5—メトキシ安息香酸 メチル エステル、
(62) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ] 5—メチル安息香酸 メチル エステル スルホン酸塩、
(63) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ]—5—メトキシ安息香酸 メチル エステル スルホン酸塩、
(64) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ]—3, 5 —ジメトキシ安息香酸 メチル エステル スルホン酸塩、
(65) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ] 5—メチル安息香酸 メチル エステル ベンゼンスルホン酸塩、
(66) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイルー 4 { [6—メチルー 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ] 5—メチル安息香酸 メチル エステル メタンスルホン酸塩、
(67) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ] 5—メチル安息香酸 メチル エステル トルエン 4ースルホン酸塩、
(68) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイルー 4 { [6—メチルー 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ]ー5 メチル安息香酸 メチル エステル ナフタレン 1, 5 ジスルホン酸塩
(69) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ] 5—メチル安息香酸 メチル エステル 塩酸塩、
(70) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフヱ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ }フヱ-ル）ブチリルォキシ]安息香 酸 イソプロピル エステル 硫酸塩、
(71) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ]—3, 5 ジメチル安息香酸 メチル エステル、
(72) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ]—3, 5 ージメチル安息香酸 メチル エステル、
(73) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）アミノ}フヱ-ル）ブチリルォキシ ]ー3 メチル安息香酸 メチル エステル、
(74) 4- [4- —ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ ] 3 ェチル安息香酸 メチ ル エステル、
(75) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ル— 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]― 3 イソプロピル安息香酸 メチル エステル、
(76) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]— 3— メチル安息香酸 メチル エステル、
(77) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]イソフ タル酸 ジメチル エステル、
(78) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフヱ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ }フヱ-ル）ブチリルォキシ]安息香 酸 ェチノレ エステル、
(79) 4— [4一（3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフエ-ル）ピリジン 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]イソフ タル酸 1—イソプロピルエステル 3—メチルエステル、
(80) 3 クロロー 4 [4一（3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ] 5—ェチル安息香酸 メチル エステル、
(81) 3 クロ口— 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [6 メチル 2— (4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ] 5—イソプロピル安息香酸 メチル エステル、
(82) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォ キシ ] 5—メトキシ安息香酸 プロピル エステル、
(83) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 2—イソプロポキシ ェチノレ エステノレ、
(84) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボ-ル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 2—ァセチルァミノ ェチノレ エステノレ、
(85) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 ベンジルォキシカ ノレボニノレメチノレ エステノレ、
(86) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 4 クロ口べンジル エステル、
(87) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフヱ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ }フヱ-ル）ブチリルォキシ]安息香 酸 ベンジノレ エステル、
(88) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフルォ ロメチルフヱ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ }フヱ-ル）ブチリルォキシ]安息香 酸 イソプロピル エステル、
(89) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 ピリジン 2—ィル メチル エステル、
(90) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ル— 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 ピリジン— 3 ィル メチル エステル、
(91) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 ピリジン 4 ィル メチル エステル、
(92) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 ジメチルカルバモ イノレメチル エステル、
(93) 4- [4- (3—ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 メトキシカルボ-ル メチル エステル、
(94) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ル— 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 3 クロ口べンジル エステル、
(95) 4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）酪酸 4 プロピオ-ルフエ-ル エステル、
(96) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボ-ル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 2—ベンジルォキ シェチノレ エステノレ、
(97) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 3 ベンジルォキ シプロピノレ エステノレ、
(98) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 2— (2—ォキソピロ リジン— 1—ィル）ェチル エステル、
(99) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 3 ヒドロキシプロ ピル エステル、
(100) 4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 カルボ-ル）ァミノ }フエ-ル）酪酸 4 ブチリルフエ-ル エステル、
(101) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [ 6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息 香酸 ピリジン— 3—ィルメチル エステル、
(102) 4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）酪酸 4— (2—メチル—2H—テトラゾールー 5—ィ ノレ)フエ-ノレ エステノレ、
(103) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 4ーメトキシベンジ ル エステル、
(104) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 3—メトキシベンジ ル エステル、
(105) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボ-ル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 チォフェン 2—ィ ルメチル エステル、
(106) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 チォフェン 3—ィ ルメチル エステル、
(107) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息 香酸 6 メチルピリジンー2—ィルメチル エステル、
(108) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 6 メチルピリジン —2—ィルメチル エステル、
(109) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 イソプロポキシカル ボニノレメチノレ エステノレ、
(110) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { (4， トリフルォロメチルビフエ- ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 4— (t—ブトキシカ ノレボニノレ)ベンジノレ エステノレ、
(111) 4— (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4，—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）酪酸 4一（2 べンジルォキシカルボ-ルメチルー 2H—テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル エステル、
(112) 4- (3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4'—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2 カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）酪酸 4一（2 ジメチルカルバモイルメチルー 2H —テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル エステル、
(113) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { (4， トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 1 フエ-ルェチル エステル、
(114) 4一 [4— (3 ジメチルカルバモイル一 4一 { (4， 一トリフルォロメチルビフエ- ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 インダン— 1—ィル エステル、
(115) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { (4， トリフルォロメチルビフエ- ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフタレン 1ーィノレ エステノレ、
(116) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { (4， トリフルォロメチルビフエ- ルー 2—カルボニル）ァミノ }フエ-ル）ブチリルォキシ]安息香酸 1 ァセチルビペリ ジン一 4—ィノレ エステノレ、
(117) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 5 —メチルイソフタル酸 ジメチル エステル、
(118) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [6 メチル 2— (4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 5 ーメチルイソフタル酸 1 イソプロピルエステル 3 メチルエステル、
(119) 3 クロ口— 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [6 メチル 2— ( 4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリル ォキシ] 5—メチル安息香酸 ェチル エステル、
(120) 3 クロ口— 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4— { [6 メチル 2— ( 4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリル ォキシ ] 5—メトキシ安息香酸 ジメチルカルバモイルメチル エステル、
(121) 3 クロロー 4 [4— (3 ジメチルカルバモイルー 4 { [6—メチルー 2—（ 4 -トリフルォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]ァミノ }フエ-ル）ブチリル ォキシ ] 5—メトキシ安息香酸 2 ァセチルアミノエチル エステル、
(122) 4—（3 ジメチルカルバモイル— 4— { (4'—トリフルォロメチルビフエ-ル— 2—カルボ-ル）アミノ}フエ-ル）酪酸 4— (2—イソプロピル— 2H—テトラゾール— 5—ィノレ)フエ-ノレ エステノレ、
(123) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 5 —ェチルイソフタル酸 1—ェチルエステル 3—メチルエステル、
(124) 4- [4- (3-ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 5 ーメトキシイソフタル酸 3 メチルエステル 1 プロピルエステル、
(125) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 3 —メトキシ— 5— (1—メトキシビュル)安息香酸 ェチル エステル、
( 126) 4— [4 3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 3 ーメトキシ 5—メチル安息香酸 ェチル エステル、
(127) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 3 ーェチルー 5—メトキシ安息香酸 メチル エステル、
( 128) 4— [4一（3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 3 ーメトキシ 5—メチル安息香酸 イソプロピル エステル、
(129) 4— [4— (3 ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 3 ーェチルー 5—メトキシ安息香酸 ェチル エステル、及び
(130) 4— [4— (3—ジメチルカルバモイル 4 { [6 メチル 2—（4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ピリジン— 3—カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）ブチリルォキシ] - 5 イソプロピルイソフタル酸 ジメチル エステル。
[6] 請求の範囲第 1項乃至第 5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学 的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
[7] 請求の範囲第 1項乃至第 5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学 的に許容される塩を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥 満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成 物。
[8] 請求の範囲第 1項乃至第 5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学 的に許容される塩を含むことを特徴とするミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻 害剤。
[9] 請求の範囲第 1項乃至第 5項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学 的に許容される塩を含むことを特徴とするトリダリセライド、総コレステロール、カイロミ クロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ蛋白 B力 選ばれる少なくとも 1種の血液中脂質パ ラメータの低下剤。
[10] 薬学的に有効量の請求の範囲第 1項乃至第 5項のいずれかに記載のエステルイ匕 合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする高脂血 症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の 治療方法又は予防方法。
[11] 薬学的に有効量の請求の範囲第 1項乃至第 5項のいずれかに記載のエステルイ匕 合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とするミクロソ ームトリグリセライド転送タンパク阻害方法。
[12] 薬学的に有効量の請求の範囲第 1項乃至第 5項のいずれかに記載のエステルイ匕 合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とするトリダリ セライド、総コレステロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ蛋白 Bから選 ばれる少なくとも 1種の血液中脂質パラメータの低下方法。
[13] 請求の範囲第 6項又は第 7項に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を高脂血 症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の 治療又は予防の用途に使用することができる或いは使用すべきであることを記載した 該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
[14] 高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる 疾患を治療又は予防する医薬を製造するための請求の範囲第 1項乃至第 5項のい ずれかに記載のエステルイヒ合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
[15] ミクロソームトリグリセライド転送タンパクを阻害する医薬を製造するための請求の範 囲第 1項乃至第 5項のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその薬学的に許容さ れる塩の使用。
[16] トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ蛋白 B 力 選ばれる少なくとも 1種の血液中脂質パラメータを低下させる医薬を製造するた めの請求の範囲第 1項乃至第 5項のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその薬 学的に許容される塩の使用。
[17] 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用するための、請求の範囲第 6項 又は第 7項に記載の医薬組成物。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
[18] 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用するための、請求の範囲第 8項 に記載のミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
[19] 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用するための、請求の範囲第 9項 に記載のトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及びアポリ ポ蛋白 Bから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤 (3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
[20] 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用することをさらに含む、請求の範 囲第 10項に記載の高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血 圧症から選ばれる疾患の治療方法又は予防方法。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
[21] 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用することをさらに含む、請求の範 囲第 11項に記載のミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害方法。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
[22] 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用することをさらに含む、請求の範 囲第 12項に記載のトリダリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL 及びアポリポ蛋白 Bから選ばれる血液中脂質パラメータの低下方法。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
[23] 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用するための、請求の範囲第 6項 又は第 7項に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を高脂血症、動脈硬化症、冠 動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療又は予防の用途 に使用することができる又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する 記載物を含む商業パッケージ。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤 (2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
[24] 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用するための、高脂血症、動脈硬 化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患を治療又は予 防する医薬を製造するための請求の範囲第 1項乃至第 5項のいずれかに記載のエス テルィ匕合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
[25] 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用するための、ミクロソームトリダリ セライド転送タンパクを阻害する医薬を製造するための請求の範囲第 1項乃至第 5項 のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
[26] 下記グループ（1)乃至 (4)より選ばれる薬剤と併用するための、トリダリセライド、総 コレステロール、カイロミクロン、 VLDL、 LDL及びアポリポ蛋白 Bから選ばれる少なく とも 1種の血液中脂質パラメータを低下させる医薬を製造するための請求の範囲第 1 項乃至第 5項のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその薬学的に許容される塩 の使用。
(1)高脂血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)肥満症の治療剤及び Z又は予防剤
(3)糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤
(4)高血圧症の治療剤及び Z又は予防剤
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