MX2007004612A - Derivados de ester y uso medico de estos. - Google Patents

Derivados de ester y uso medico de estos.

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MX2007004612A
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carbonyl
dimethylcarbamoyl
amino
ester
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MX2007004612A
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Atsushi Hagiwara
Taku Ikenogami
Toshio Taniguchi
Mitsuru Takahashi
Akio Ida
Kazunori Kurihara
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Japan Tobacco Inc
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Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto de ester representado por la formula [1]: (ver formula (1)) o su sales farmaceuticamente aceptables. El compuesto representado por la formula [1] o sus sales farmaceuticamente aceptables son un agente util para el tratamiento o la profilaxis de hiperlipidemia o similares, toda vez que desaparece muy rapidamente en el cuerpo vivo y tiene una excelente actividad inhibidora de la MTP.

Description

DERIVADOS DE ÉSTER Y USO MÉDICO DE ESTOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un novedoso derivado de éster, y también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un novedoso derivado de éster que inhibe selectivamente la proteína microsómica de transferencia de triglicérido (de aquí en adelante también abreviada como MTP) en el intestino delgado, o a una sal farmacéuticamente aceptable de éste. Además, la presente invención se refiere a un agente para el tratamiento o la profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedades de la arteria coronaria, obesidad, diabetes o hipertensión, que comprende como ingrediente activo un novedoso éster o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, que inhibe selectivamente la MTP en el intestino delgado. Adicionalmente, la presente invención se refiere a un agente para el tratamiento o la profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedades de la arteria coronaria, obesidad, diabetes o hipertensión, que tiene una función novedosa que no ha sido conocida nunca antes.
Antecedentes de la Invención Se ha dicho que la hiperlipidemia, la diabetes, la hipertensión o similares, constituyen uno de los factores de riesgo para la arteriosclerosis. La hiperlipidemia es una condición en donde la concentración en la sangre de lípidos, tales como el colesterol, es anormalmente elevada. Los tipos de hiperlipidemia, dependiendo de la causa, incluyen: la hiperlipidemia primaria, provocada por anormalidad genética en las enzimas, las proteínas, las lipoproteínas y similares, que intervienen en el metabolismo de la lipoproteína de baja densidad (LDL), la hiperlipidemia secundaria debida a diversas enfermedades o a la administración de medicamentos, y la hiperlipidemia adquirida, que es básicamente el resultado de la sobrealimentación. Así pues, los lípidos contenidos en los alimentos son absorbidos en el intestino delgado por la acción del ácido biliar, y son secretados como quilomicrón en la sangre, a través de los vasos linfáticos. La porción triglicérido (TG) de los quilomicrones secretados es hidrolizada a ácidos grasos libres por la acción de la lipoproteína lipasa (LPL) que existe en los vasos capilares para quedar como residuos de quilomicrón que tienen un contenido elevado de éster colesterílico (CE), el cual es absorbido entonces en el hígado, por mediación del receptor de los residuos de quilomicrón, en el hígado. Además, en el hígado, el residuo de quilomicrón absorbido y los ácidos grasos libres son convertidos a CE y TG, respectivamente, los cuales se asocian posteriormente con la apolipoproteína B, sintetizada en el retículo endopl asmático de superficie rugosa, para formar la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). La VLDL es transferida al aparato de Golgi, modificada y secretada fuera de las células, y se vuelve lipoproteína de densidad intermedia (IDL) por la acción de la LPL. La IDL es convertida a LDL por la acción de la lipasa de triglicérido hepático (HTGL), y los lípidos son distribuidos a los tejidos periféricos. Se ha indicado desde hace mucho que, durante la formación mencionada anteriormente del quilomicrón en el intestino delgado, o de la VLDL en el hígado, está presente una proteína que tiene actividad de transferencia de TG o de CE en las fracciones microsómicas del intestino delgado o del hígado. Mientras tanto, la proteína, es decir, la MTP (la proteína microsómica de transferencia de triglicérido; de aquí en adelante también abreviada como MTP) fue purificada y separada de las fracciones microsómicas de hígado bovino por Wetterau y coautores, en 1985 (Wetterau, J. R. y coautores: Chem. Phys. Lipids, 38, 205-222 (1985)). Sin embargo, la MTP comenzó a atraer mucho la atención en el campo de la medicina clínica solamente después de haberse reportado en 1993 que la causa de la abetalipoproteinemia se encontraba en el déficit de MTP. En otras palabras, la enfermedad se caracterizaba porque, aunque los genes relacionados con la apolipoproteína B eran normales, difícilmente se detecta la apolipoproteína B en el suero, el nivel de colesterol en el suero es de 50 mg/dL o menos; el nivel de triglicéridos en el suero es extremadamente bajo. Por este hallazgo, se ha demostrado que la MTP es una proteína integral, involucrada en la asociación entre la apolipoproteína B y TG o CE; es decir, la formación de VLDL o de quilomicrón, y juega un papel esencial en su secreción. En consecuencia, se ha pensado que los inhibidores de MTP pueden convertirse en un excelente agente anti-hiperlipidémico que puede inhibir la producción de lipoproteínas tales como el quilomicrón, VLDL, y similares. Además, mediante la inhibición de la MTP en el intestino delgado y suprimiendo de esta manera la producción del quilomicrón, puede esperarse que la absorción en exceso de triglicéridos sea responsable de que la hiperlipidemia sea inhibida, conduciendo a la creación de un nuevo tipo de agentes anti- hiperlipidémicos. Puesto que por naturaleza los lípidos son insolubles en agua, los lípidos en la sangre se combinan con una proteína hidrófila conocida como apolipoproteína y existen como la así llamada lipoproteína. Todas las VLDL, IDL, LDL o quilomicrón, etc., relacionadas con la hiperlipidemia, son lipoproteínas. Existe la MTP en las fracciones microsómicas de hepatocitos y de células del epitelio intestinal, y cataliza la transferencia de TG o CE en las células. En el hígado y en el intestino delgado, junto con la síntesis de apolipoproteína B (apolipoproteína B100 en el hígado y apolipoproteína B48 en el intestino delgado), se combinan TG y CE con la respectiva apolipoproteína B, mediante la actividad de transferencia de MTP y, de esa manera, se forma la VLDL o quilomicrón. Como resultado, esas lipoproteínas son secretadas fuera de las células como VLDL en el hígado o como quilomicrón en el intestino delgado. Se debe decir que la MTP es indispensable para la construcción de esas lipoproteínas. Es decir, si la actividad de la MTP es bloqueada, se puede inhibir la transferencia de lípidos, tales como TG y CE, etc., a la apolipoproteína, con lo que se puede inhibir la formación de una lipoproteína. Por otra parte, se ha determinado que las LDL en general están relacionadas íntimamente con el avance de la arteriosclerosis. Es decir, la LDL que permea el endotelio de los vasos sanguíneos es depositada en la matriz intercelular de la pared del vaso, donde tiene lugar una desnaturalización por oxidación, y los peróxidos lípidos o las proteínas desnaturalizadas inducen una serie de reacciones inflamatorias. Consecuentemente, tiene lugar la emigración de macrófagos en vasos sanguíneos lo que conduce al depósito de lípidos o la composición de capas de células espumantes, la migración o proliferación de células de músculo liso, y el incremento en la matriz intercelular, etc.; lo que lleva al desarrollo de la placa arteriosclerótica. Sobre la base de lo anterior, es de suponer que se puede prevenir o tratar la arteriosclerosis, las enfermedades de la arteria coronaria o la hipertensión reduciendo el nivel de LDL. Como ya se mencionó, es posible inhibir la formación de lipoproteínas, tales como quilomicron, VLDL, LDL, etc., inhibiendo la acción de la MTP. Consecuentemente, se ha esperado que debe ser posible controlar la TG, colesterol y lipoproteínas tales como LDL, etc., en la sangre, y controlar los lípidos en las células, ajustando la actividad de la MTP y, por lo tanto, se ha esperado que se provea un agente novedoso para el tratamiento o la profilaxis de la hiperlipidemia, la arteriosclerosis, las enfermedades de la arteria coronaria, la diabetes, la obesidad o la hipertensión, y además, un agente para el tratamiento o la profilaxis de la pancreatitis, hipercolesterolemia, la hipergliceridemia, etc. Sin embargo, con el desarrollo de los inhibidores de MTP, se reportaron algunos casos de hígado graso, y han surgido preocupaciones con respecto a la hepatotoxicidad (M. Shiomi and T. Ito, European Journal of Pharmacology 431, p. 127-131 (2001)). Esto es presumiblemente debido a que aún si un compuesto ejerce actividad inhibidora en contra de la MTP en el intestino delgado, se absorbe desde el intestino delgado y otros, y permanece en la sangre o hígado, lo cual resulta también en la inhibición de la MTP en el hígado. En las formas convencionales, se han ensayado terapias combinadas con diversas combinaciones de diferentes medicamentos antihiperlipidémicos. Sin embargo, cuando, por ejemplo, se han administrado conjuntamente un medicamento del tipo estatín y un medicamento del tipo resínico, se observan efectos colaterales indeseables, tales como GOT y GPT elevados, estreñimiento, bloqueo de la absorción de las vitaminas A, D, E y K, y otros. Por otra parte, cuando se han administrado conjuntamente un medicamento del tipo estatín y un medicamento de fibrato, se observan efectos colaterales, tales como rabdomiólisis o incremento en fosfoquinasa creativa (CPK). Así pues, con respecto a una terapia combinada para la hiperlipidemia, se ha deseado un medicamento para la administración combinada que pueda ser administrado en combinación con un medicamento antihiperlipidémico convencional, sin provocar ninguno de los efectos colaterales mencionados más arriba. Mientras tanto se describen más adelante ejemplos del compuesto conocido que tiene actividad inhibidora de MTP. El siguiente compuesto está descrito en la publicación WO 97/26240.
El siguiente compuesto está descrito en WO97/43257: El siguiente compuesto está descrito en WO 98/23593: (En la fórmula, G es fenilo, heterociclilo, -CH2CN, difenilmetilo, alquilo C2-C12, perfluoroalquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COO-alquilo, etc.) El siguiente compuesto está descrito en WO99/63929: El siguiente compuesto está descrito en WO2000/5201: El siguiente compuesto está descrito en J. Med. Chem. (2001), 44(6) p. 851-856: El siguiente compuesto está descrito en el documento EP 1099701: El siguiente compuesto está descrito en el documento WO 2001/77077.
El siguiente compuesto está descrito en J Med. Chem. (2001), 44(6) p. 4677-4687.
El siguiente compuesto está descrito en el documento WO2002/4403: Sin embargo, en las literaturas indicadas arriba, no hay descripción de un compuesto que comprenda éster como la estructura esencial, mucho menos, la descripción o sugerencia de los datos que indiquen que el compuesto descrito inhibe selectivamente la MTP en el intestino delgado, al mismo tiempo que afecta escasamente la MTP en el hígado. Más aún, el documento WO2002/28835 describe el siguiente compuesto representado por la fórmula: en donde L es un heterocíclico insaturado de 3 a 10 miembros que puede ser sustituido por un sustituyente adecuado, [en la fórmula, A1 es alquileno inferior o alquenileno inferior y estos dos grupos pueden estar sustituidos por un sustituyente adecuado; A2 es -N(R3)-, -CO-N(R3)-, -NH-CO-NH-, -CO-O-, -O-, -O-(CH2)2-N(R3)-, -S-, -SO-, o -SO2- (en la fórmula, R3 es hidrógeno o un sustituyente adecuado); A4 es alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior; y k, m y n son cada uno de manera independiente 0 o 1]. Sin embargo, el compuesto descrito en esta patente difiere del compuesto de la presente invención en su estructura con respecto a la fracción -Y-L-. Además, en esta patente, no existe descripción o sugerencia de los datos que indican que el compuesto descrito inhibe de manera selectiva la MTP en el intestino delgado mientras escasamente afecta la MTP en el hígado. Además, el documento WO2003/72532 describe el siguiente compuesto que tiene inhibición selectiva de la MTP en el intestino delgado, representado por la fórmula: en donde Alk2 es alcanodiilo o alquenodiilo; m es 0 o un número entero de 1 a 3; D es alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alcoxicarbonilo C2-C7, -N(R42)-CO(R43) (en donde R42es hidrógeno o alquilo -CÓ, y R43 es arilo C6-C?4 o aralquilo C7-C?6), o en donde R5, R6 y R7 son cada uno de manera independiente alquilo CrC6, alcoxi C?-C6, alcoxicarbonilo C2-C7, carboxilo, halógeno, ciano, nitro, halo alquilo C?-C6, acilo C?-C6, hidroxi, amino, arilo C6-C?4 opcionalmente sustituido o -(CH2)r-CON(R16)(R17)(en donde R16 y R17 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo -CÓ O halo alquilo -C , y r es 0 o un número entero de 1 a 3); el anillo C es arilo C6-C14, arilcarbonilamino C7-C?5, aralquilcarbonilamino C8-C?7, residuo heterocíclico, cicloalquilo C3-C7, o aralquilo C -Ci6, o el anillo C tomado conjuntamente con R7 y R8 pueden formar un grupo de la fórmula: R y R son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo -Cé, arilo C6-C14 opcionalmente sustituido, hidroxi-alquilo -C6, -CON(R18)(R19) (en donde R18 y R19 son cada uno el mismo o diferente, y son hidrógeno, alquilo -CÓ, cicloalquilo C3-O7, halo-alquilo -CÓ, alcoxialquilo C2-C12 o arilo C6-C1 opcionalmente sustituido), -COO(R20) o (CH2)s-OCOR(R20) (en donde R20 es hidrógeno, alquilo C?-C6 o cicloalquilo C3-C , y s es 0 o un número entero de 1 a 3), -N(R21)(R22) (en donde R21 y R22 son cada uno el mismo o diferente, y son hidrógeno, alquilo - , acilo C?-C6 o alquilsulfonilo C?-C6, o R21 y R22 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo de la fórmula: o R8 y R9 tomados conjuntamente pueden formar cicloalquilo C3-C7. Sin embargo, el compuesto descrito en esta literatura de patente difiere del compuesto de la presente invención en su estructura química con respecto a la fracción de 8r>9 -(Air)m-CRdR Además, el documento WO2005/21486 describe el siguiente compuesto de la fórmula: en donde R y R son cada uno el mismo o diferente, y son hidrógeno, alquilo C]-C6, cicloalquilo C3-C , alcoxi -CÓ, halo alquilo C?-C6, halo alquiloxi C]-C6, arilo C6-C?4 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C?6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-C?4 opcionalmente sustituido, aralquiloxi C -C16 opcionalmente sustituido, arilcarbonilo C7-C15 opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo C2- C7, halógeno, alquenilo C2-C6, acilo C C6, ciano, -N(R40)(R41) (en donde R40 y R41 son cada uno el mismo o diferente, y son hidrógeno, alquilo C]-C6 o arilo C -C?4 opcionalmente sustituido) o -(CH2)r-O-CO-R100 (en donde R100 es alquilo d-C6, alcoxi C,-C6 o alcoxialquilo C2-C12, y r es 0 o un número entero de 1 a 3); el anillo A es arilo C6-C1 , anillo heterocíclico, X es -COO-(CH2)n-, -CON(R10)-(CH2)„- o -N(R10)-CO-(CH2)n- (en donde R10 es hidrógeno, alquilo C?-C6 o cicloalquilo C3-C8, y n es 0 o un número entero de 1 a 3); R3, R4 y R200 son cada uno el mismo o diferente, y son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C C6, halo alquilo CrC6, aralquiloxi C7-C16, acilo C?-C6, alcoxicarbonilalquilo 03-do, anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, -CON(R11)(R12)[en donde R11 y R12 son cada uno el mismo o diferente, y son hidrógeno, alquilo C?-C opcionalmente sustituido, arilo C6-C14 opcionalmente sustituido, aralquilo C -C?6 opcionalmente sustituido o alcoxi CpC6, o R y R12 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo de la fórmula: (en donde R° es hidrógeno, hidroxi, alquilo C C6 o acilo Ci-C*, y p es 0 o un número entero de 1 o 2)], -(CH2)q -N(R13)(R14)[en donde R13 y R14 son cada uno el mismo o diferente, y son hidrógeno, alquilo d-C6, alcoxicarbonilo C2-C7 o acilo C?-C6, o R13 y R14 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo de la fórmula: )P II o \ / (en donde p tiene el mismo significado que se definió anteriormente), y q' es 0 o un número entero de 1 a 3], -CO(R15) [en donde R15 es hidroxi, alquilo CrC6, alcoxi d-C6, ariloxi C6-C14 opcionalmente sustituido o aralquiloxi C -C16], o -(Cf^V-O-CO-R100 [en donde R100 es alquilo C?-C6, alcoxi Ci-Cß, alcoxialquilo C2-C?2 o -N(R40)(R41) (R40 y R41 tienen el mismo significado como fue definido anteriormente), y r' es 0 o un número entero de 1 a 3]; el anillo B es (en donde k es 0 o un número entero de 1 o 2), o el átomo de nitrógeno al cual R10 está unido, tomados conjuntamente con R3, R10 y el anillo B, pueden formar un grupo de la fórmula: (en donde R300 es alquilo C?-C opcionalmente sustituido); Alk1 es alcanodiilo o alquenodiilo; Alk2 es alcanodiilo o alquenodiilo; 1 es 0 o un número entero de 1 a 3; m es 0 o un número entero de 1 a 3; el anillo C es (q es 0 o un número entero de 1 a 4); R5, R6 y R7 son cada uno el mismo o diferente, y son hidrógeno, alquilo d-C6, alcoxi C?-C6, alcoxicarbonilo d- , carboxilo, halógeno, ciano, nitro, halo alquilo C?-C6, acilo d-C6, hidroxi, amino, arilo C6-C14 opcionalmente sustituido, -(CH2)r-CON(R16)(R17) (en donde R16 y R17 son cada uno el mismo o diferente, y son hidrógeno, alquilo d-C6 o halo alquilo C?-C6, y r es 0 o un número entero de 1 a 3) o -(CF^V-O-CO-R100 (en donde R100 es alquilo d-C6, alcoxi d-C6 o alcoxialquilo C2-C12, y r" es 0 o un número entero de l a 3); R8 y R9 son cada uno el mismo o diferente, y son hidrógeno, alquilo d-C6 opcionalmente sustituido o arilo C6-C?4 opcionalmente sustituido; E es -O- o -N(R90)- (en donde R90 es hidrógeno o alquilo d-C6); Y es -O-CO-O-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-O-C(R, 10?Rp ?)-O-CO-, -CO-O- -O-CO-C(Rno)(R?n)-C(Rno)(R? n)-O-, u -O-C(R110?Rp ?)-CO-O- (en donde R110 yR111 son cada uno el mismo o diferente, y son hidrógeno o alquilo d-C6; con la condición de que cuando Y es -CO-O-, entonces R3 es -(CH2)r -O-CO-R100' (R100' y r' tiene el mismo significado que se definió anteriormente). Sin embargo, el compuesto descrito en esta literatura de patente difiere del compuesto de la presente invención en su estructura química.
- ( A I k 2 ) ¿- Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas Si bien en la actualidad ha avanzado el desarrollo de nuevos medicamentos antihiperlipidémicos que funcionan debido a su actividad inhibidora de la MTP, esos medicamentos no son satisfactorios en términos de sus velocidades de desaparición en la sangre o hígado, causando efecto colateral tal como un hígado graso, etc. Así pues, ha sido muy deseado el desarrollo de un medicamento antihiperlipidémico que pueda desaparecer muy rápidamente en la sangre o hígado. Un problema técnico a ser resuelto por la presente invención consiste en proveer fármacos anti-hiperlipidémicos excelentes que tengan la actividad inhibidora que se observe en el caso de los inhibidores convencionales de la MTP y que sean muy rápidamente metabolizados en la sangre o el hígado. Los inventores y aquellos quienes han estado involucrados en la presente invención, han llevado a cabo intensos estudios para proveer un inhibidor novedoso de la MTP, que no provoque el efecto colateral mencionado anteriormente, tal como un hígado graso. Como resultado, ellos han encontrado que un inhibidor de la MTP, que inhibe selectivamente la MTP en el intestino delgado pero que no inhibe sustancialmente la MTP en el hígado, disminuye de manera importante el nivel de TG o de colesterol innecesarios, sin provocar efectos colaterales, tales como el hígado graso, etc. Sorprendentemente ellos también han encontrado que el compuesto que tiene la estructura de éster, representado por la fórmula (1) que se menciona más adelante ha perdido actividad inhibidora de la MTP muy rápidamente en el plasma o hígado S9. En consecuencia se encontró que dicho compuesto de éster de la presente invención es notablemente útil como un fármaco antihiperlipidémico que experimenta una muy rápida metabolización en la sangre o hígado. A saber, la presente invención se refiere a: <1> un compuesto de éster, representado por la fórmula (1): [ 1 ) en donde: R1 es 1) halógeno, 2) alquilo C C6, 3) alcoxi C?-C6 o 4) -CO-alcoxi d-C6 (en donde el alquilo d-C6 o alcoxi C?-C6 en los anteriores 2), 3) y 4) es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se define más adelante: [Grupo A] 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alcoxi d-C6, 4) -NR8R9 en donde R8 y R9 son cado uno el mismo o diferente y son (a) hidrógeno, (b) alquilo C?-C6 o (c) heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R , R y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente, 5) -CONR8R9 en donde R8 y R9 son cado uno el mismo o diferente y son hidrógeno o alquilo d-C , o un heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R , R y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente, 6) -COR10 en donde R10 es (a) hidrógeno, (b) hidroxi, (c) alquilo C?-C6 o (d) alcoxi d-C6, 7) -NRnCOR10 en donde R10 es hidrógeno, hidroxi, alquilo d-C6 o alcoxi CrC6, y R11 es (a) hidrógeno o (b) alquilo C?-C , 8) -NRuCONR8R9 en donde R8 y R9 son el mismo o diferente, y son hidrógeno, alquilo Ci-C6, o un heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo o q formado cuando R , R y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente, y Rp es hidrógeno o alquilo C?-C6, 9) -NR1 lSO2R12 en donde Rn es hidrógeno o alquilo d-C6, y R12 es alquilo d-C6, y ) -SO2R12 en donde R12 es alquilo CrC6, (en donde alquilo C?-C6 o alcoxi C?-C6 en los 1) a 10) anteriores puede ser además sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, y el heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo en los anteriores 4), 5) u 8) puede además ser sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo C?-C6, con la condición de que cuando el alquilo, alcoxi o heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo, susceptible de ser sustituido, es seleccionado como un sustituyente, estos grupos pueden ser sustituidos como se mencionó anteriormente, sin embargo, es posible seleccionar alquilo, alcoxi o heterociclo que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo como dicho sustituyente para que sea seleccionado y este sustituyente puede a su vez ser sustituido adicionalmente, y aunque dicha sustitución repetida no está limitada de manera particular, está preferiblemente dentro de cinco veces, más preferiblemente dos veces, y especialmente y de manera preferible una sola vez). R2 es 1) hidrógeno o 2) alquilo d-d (en donde alquilo Cr en el anterior 2) es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente); R3, R4 y R5 son cada uno el mismo o diferente, y son 1) hidrógeno o 2) un sustituyente del Grupo B como se define en seguida: [Grupo B] 1) halógeno, 2) hidroxilo, 3) alquilo d-C6 el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, 4) alcoxi d-C6 el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, 5) cicloalquilalcoxi el cual es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, y alquilo C?-C sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, 6) aralquilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, y alquilo d-C6 sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, 7) aralquiloxi el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, y alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, 8) -COR13 en donde R13 es (a) hidroxi, (b) alquilo d-C6 el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, (c) alcoxi C]-C6 el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente; alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente; aralquiloxi opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo d-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente; -CO-aralquiloxi opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo Ci -d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente; y heterociclo saturado o insaturado y que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, (d) cicloalquilo el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, (e) cicloalquilalcoxi el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo Ci-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, (f) aralquilo el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo Crd opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, (g) aralquiloxi el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, (h) carbociclo C3-C 4 el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, o (i) -OR19 en donde R19 es un carbociclo C3-C14 saturado o insaturado opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, o un heterociclo saturado o insaturado que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, 9) -NR14R15 en donde R14 y R15 son cada uno el mismo o diferente, y son (a) hidrógeno, (b) alquilo d-d el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, o (c) heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R14, R15 y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente, 10) -CONR14R15 en donde R14 y R15 tienen el mismo significado que se definió anteriormente, 11) -NR COR en donde R13 tiene el mismo significado que se definió anteriormente, y R16 es (a) hidrógeno, o (b) alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, 12) -NR16CONR14R15 en donde R14, R15 y R16 tienen el mismo significado que se definió anteriormente, 13) -SR17 en donde R17 es (a) alquilo d-d el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, o (b) cicloalquilo el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, 14) -SOR17 en donde R17 tiene el mismo significado que se definió anteriormente, 15) -SO2R17 en donde R17 tiene el mismo significado que se definió anteriormente, 16) -SO2NR14R15 en donde R14 y R15 tienen el mismo significado que se definió anteriormente, 17) carbociclo C3-C?4 saturado o insaturado el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, 18) heterociclo saturado o insaturado que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A y -CO-aralquiloxi (dicho -CO-aralquiloxi es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, y alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A), 19) ariloxi el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, y 20) nitrilo; R6 y R7 son cada uno el mismo o diferente, y son 1) hidrógeno, 2) alquilo d-d o 3) heterociclo saturado que contiene nitrógeno que comprende un monociclo formado cuando R6, R7 y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente (en donde el alquilo d-d en el anterior 2) es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A; y el heterociclo saturado que contiene nitrógeno en el anterior 3) comprende un monociclo el cual puede ser sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo Crd); el anillo A, el anillo B y el anillo C son cada uno el mismo o diferente y son 1) carbociclo C3-C14 saturado o insaturado o 2) heterociclo saturado o insaturado que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; -X- es 1) -(CH2)/- (en donde / es un número entero de 1 a 4), 2) -(CH2)m-NR18- (CH2)n- en donde R es alquilo d-d, y m y n son cada uno el mismo o diferente, y son un número entero de 0 a 2, o 3) en donde m y n tienen el mismo significado que se definió anteriormente, dicho grupo alquilo Crd en el anterior 2) estando opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, <2> El compuesto de éster de acuerdo con el punto <1> anterior, en donde la posición de sustitución de -X- en el anillo de benceno de la formula [1] está en la posición h, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, <3> El compuesto de éster de acuerdo con el <1> anterior, el cual está representado por la fórmula [2]: en donde R1 es 1) alquilo d-d el cual está opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más halógenos, o 2) -CO-alcoxi d-d; R2' es 1) hidrógeno, o 2) alquilo d-C6, R3 , R4 y R5 son cada uno el mismo o diferente, y son 1) hidrógeno, 2) halógeno, 3) alquilo Crd, el cual está opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más halógenos, 4) alcoxi d-d, 5) -COR13' en donde R13' es (a) hidroxi, (b) alquilo d-d, (c) alcoxi d-d el cual está opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de (1) hidroxi, (2) alcoxi C?-C6 que está opcionalmente sustituido por fenilo, (3) -NR1 1 CO-alquilo d-d en donde R1 1 es hidrógeno o alquilo d-d, (4) -CONR R en donde R y R son cada uno el mismo o diferente, y son hidrógeno o alquilo Crd, o un heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R , R y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente, (5) -CO-alcoxi d-d opcionalmente sustituido por fenilo, (6) fenilo opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi Crd y -CO-alcoxi Crd, y (7) heterociclo seleccionado de piridilo, tetrazolilo y tienilo, la totalidad de los cuales pueden estar sustituidos por el mismo o diferente de uno o más grupos alquilo d-C6, o (d) -OR19 en donde R19 es un piperidilo o carbociclo C3-C14 saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido por -CO-alquilo d-C6, 6) heterociclo seleccionado oxadiazolilo y tetrazolilo, dicho heterociclo estando opcionalmente sustituido por alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de -CONR R (R y R tienen los mismos significados que se definieron anteriormente) y -CO-aralquiloxi, o 7) nitrilo; R6 y R7 son cada uno el mismo o diferente, y son 1) hidrógeno, 2) alquilo d-d, o 3) heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R , R y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente; Y , Y y Y son cada uno el mismo o diferente, y son 1) átomo de carbono, o 2) un átomo de nitrógeno; -X'- es 1) -(CH2)/- en donde / es un número entero de 1 a 3, 2) -CH2-NR18 -CH2- en donde R18' es alquilo d-C6, o 3) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, <4> El compuesto de éster de acuerdo con el punto <1> anterior, el cual está representado por la fórmula: en donde R'" es 1) alquilo Crd el cual está opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más halógenos, o 2) -CO-alcoxi C,-d; R2" es 1) hidrógeno, o 2) alquilo d-d; R3 , R4 y R5 son cada uno el mismo o diferente, y son 1) hidrógeno, 2) halógeno, 3) alquilo Crd el cual está opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más halógenos, 4) alcoxi d-d, o 1 V I V 5) -COR en donde R es alcoxi C?-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o R" O" diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de (1) fenil, (2) -CO-NR R en donde R8 y R9 son cada uno es el mismo o diferente, y son hidrógeno o alquilo C|-C6, o (3) heterociclo seleccionado de piridilo, tetrazolilo y tienilo, dicho heterociclo estando opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más grupos alquilo d-d; R y R son cada uno el mismo o diferente, y son 1) hidrógeno, 2) alquilo d-d, o 3) heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado ?" 7" cuando R , R y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente; e Y2 y Y3 son cada uno el mismo o diferente, y son 1) átomo de carbono, o 2) un átomo de nitrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, <5> El compuesto de éster de acuerdo con el punto <1> anterior, el cual se selecciona del grupo que consiste en: (1) éster fenilo del ácido {3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}acético (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-3), (2) éster 4-fluorofenilo del ácido {3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}acético (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-4), (3) éster fenilo del ácido 3-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}propiónico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1- 1). (4) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil- 2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-5), (5) éster etilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-6), (6)éster isopropilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-7), (7) éster propilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-8), (8) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(5-metil-4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-9), (9) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil- 2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)-3-fluorobenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-10), (10) éster metilo del ácido 3-cloro-4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-11), (11) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil- 2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)-3-metoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-12), (12) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-13), (13) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)-2-metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-14), (14) éster metilo del ácido 4-(4-{3-(pirrolidin-l-carbonil)-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-15), (15) éster etilo del ácido 3-fluoro-4-(4-{3-(pirrolidin-l-carbonil)-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-16), (16) éster 4-metoxicarbonilfenil del ácido l-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}piperidin-4-carboxílico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 3-1), (17) éster 2-fluoro-4-metoxicarbonilfenilo del ácido l-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}piperidin-4-carboxílico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 3-2), (18) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)-2-metoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-17), (19) éster metilo del ácido 4-[2-({3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]bencil}metilamino)acetoxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 2-1), (20) éster metilo del ácido 2-cloro-4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-18), (21) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[2-(5-trifluorometilpiridin-2-ilo)benzoilamino]fenil}butiriloxi)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-19), (22) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)-3-trifluorometilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-20), (23) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil- 2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)-2-trifluorometilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-21), (24) éster 4-(3-metil-[l,2,4]oxadiazol-5-ilo)fenil del ácido 4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butírico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-2), (25) éster 4-acetilfenil del ácido 4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butírico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-22), (26) éster 4-cianofenilo del ácido 4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butírico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-23), (27) éster bencilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-24), (28) ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino] fenil }butiriloxi)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-25), (29) éster metilo del ácido 4-(4-{3-(morfolin-4-carbonil)-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-26), (30) éster metilo del ácido 4-(3-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil- 2-carbonil)amino]fenil}propioniloxi)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-27), (31) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[3-(4-trifluorometilfenil)piridin-4-carbonil] amino }fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-30), (32) éster isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[3-(4-trifluorometilfenil)piridin-4-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-29), (33) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-28), (34) éster isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-31), (35) éster metilo del ácido 5-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]piridin-2-carboxílico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-32), (36) éster dimetilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)isoftálico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-33), (37) éster metilo del ácido 3-cloro-4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)-5-metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-34), (38) éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-35), (39) éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-36), (40) éster isopropilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil- 2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-37), (41) éster isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-fluoro-5-metoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-38), (42) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3,5-dimetoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-39), (43) éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-etoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-40), (44) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-fluoro-5-metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-41), (45) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-etil-5-fluorobenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-42), (46) éster etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3,5-dimetoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-43), (47) éster isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3,5-dimetoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-44), (48) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-metil-5-trifluorometilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-45), (49) éster dimetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[2-(4-metoxicarbonilfenil)-6-metilpiridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilisoftálico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 4-2), (50) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-metoxi-5-metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-46), (51) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-metoxi-5-trifluorometilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-47), (52) éster etilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-48), (53) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-etoxi-5-metoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-49), (54) éster metilo del ácido 3-bromo-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil- 2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-50), (55) éster dimetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-etilisoftálico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-51), (56) éster 3-metilo del éster 1-etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilisoftálico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-52), (57) éster dimetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxiisoftálico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-53), (58) éster 3-metilo del éster 1-etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxiisoftálico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-54), (59) éster metilo del ácido 2'-{2-dimetilcarbamoil-4-[3-(4-metoxicarbonilfenoxicarbonil)propil]fenil-carbamoil}bifenil-4-carboxílico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 4-3), (60) éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[2-(4-metoxicarbonilfenil)-6-metilpiridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 4-1), (61) éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[2-(4- metoxicarbonilfenil)-6-metilpiridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 4-4), (62) sulfonato del éster de metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-55), (63) sulfonato del éster de metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-56), (64) sulfonato del éster de metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3,5-dimetoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-57), (65) bencensulfonato del éster de metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-58), (66) metanosulfonato del éster de metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil] amino }fenil)butiriloxi] -5 -metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-59), (67) toluen-4-sulfonato del éster de metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-60), (68) naftalen-l,5-disulfonato del éster de metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-61), (69) clorhidrato del éster de metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-62), (70) sulfato del éster isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2- (4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-63), (71) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]-3,5-dimetilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-64), (72) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3,5-dimetilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-65), (73) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]-3-metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-66), (74) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]-3-etilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-67), (75) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil- 2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]-3-isopropilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-68), (76) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-69), (77) éster dimetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]isoftálico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-70), (78) éster etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-71), (79) éster 3-metilo del éster 1-isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]isoftálico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-72), (80) éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-etilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-73), (81) éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-isopropilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-74), (82) éster propilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-75), (83) éster 2-isopropoxietilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-76), (84) éster 2-acetilaminoetil del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-77), (85) éster benciloxicarbonilmetil del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-78), (86) éster 4-clorobencilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-79), (87) éster bencilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-80), (88) éster isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-81), (89) éster piridin-2-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-82), (90) éster piridin-3-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-83), (91) éster piridin-4-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-84), (92) éster dimetilcarbamoilmetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-85), (93) éster metoxicarbonilmetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-86), (94) éster 3-clorobencilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-87), (95) éster 4-propionilfenilo del ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butírico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-88), (96) éster 2-benciloxietilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-89), (97) éster 3-benciloxipropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-90), (98) éster 2-(2-oxopirrolidin-l-ilo)etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-91), (99) éster 3-hidroxipropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-92), (100) éster 4-butirilfenil del ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butírico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-93), (101) éster piridin-3-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil- 2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-94), (102) éster 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilo)fenilo del ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butírico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-95), (103) éster 4-metoxibencilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-96), (104) éster 3-metoxibencilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-97), (105) éster tiofen-2-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-98), (106) éster tiofen-3-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-99), (107) éster 6-metilpiridin-2-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-100), (108) éster 6-metilpiridin-2-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-101), (109) éster isopropoxicarbonilmetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-102), (110) éster 4-(t-butoxicarbonil)bencilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-103), (111) éster 4-(2-benciloxicarbonilmetil-2H-tetrazol-5-ilo)fenilo del ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-{ (4' -trifluorome tilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butírico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-104), (112) éster 4-(2-dimetilcarbamoilmetil-2H-tetrazol-5-ilo)fenilo del ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butírico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-105), (113) éster 1-feniletilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-106), (114) éster indan-1-ilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-107), (115) éster 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-108), (116) éster l-acetilpiperidin-4-ilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-109), (117) éster dimetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilisoftálico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-110), (118) éster 1-isopropilo éster 3-metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilisoftálico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-111), (119) éster etilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-112), (120) éster dimetilcarbamoilmetilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-113), (121) éster 2-acetilaminoetilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-114), (122) éster 4-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-ilo)fenilo del ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butírico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-115), (123) éster 1-etilo éster 3-metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-etilisoftálico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-116), (124) éster 1-propilo de éster 3-metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxiisoftálico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-117), (125) éster etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-metoxi-5-(l-metoxivinil)benzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-118), (126) éster etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil] amino }fenil)butiriloxi] -3-metoxi-5 -metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-119), (127) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-etil-5-metoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-120), (128) éster isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-metoxi-5-metilbenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-121), (129) éster etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-etil-5-metoxibenzoico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-122), y (130) éster dimetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-isopropilisoftálico (de aquí en adelante también referido como Compuesto 1-123), o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. <6> Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de éster de conformidad con uno cualquiera de los puntos <1> a <5> anteriores, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos. <7> Una composición farmacéutica que es un agente para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad seleccionada de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad, diabetes e hipertensión, el cual comprende el éster de conformidad con uno cualquiera de los puntos <1> a <5> anteriores, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos. <8> Un inhibidor de la proteína microsómica de transferencia de triglicérido, el cual comprende el compuesto de éster de conformidad con uno cualquiera de los puntos <1> a <5> anteriores, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos. <9> Un agente para abatir cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, el cual comprende el compuesto de éster de conformidad con uno cualquiera de los puntos <1> a <5> anteriores, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos. <10> Un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad, diabetes e hipertensión, el cual comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de éster de conformidad con uno cualquiera de los puntos <1> a <5> anteriores, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, a un mamífero. <11> Un método para inhibir la proteína microsómica de transferencia de triglicérido, el cual comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de éster de conformidad con uno cualquiera de los puntos <1> a <5> anteriores, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, a un mamífero <12> Un método para abatir cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, el cual comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de éster de conformidad con uno cualquiera de los puntos <1> a <5> anteriores, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, a un mamífero. <13> Un paquete comercial que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con los puntos <6> o <7> anteriores y material escrito asociado con éste, el material escrito estableciendo que la composición farmacéutica puede o debe ser utilizada para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad, diabetes e hipertensión. <14> El uso de un compuesto de éster de conformidad con uno cualquiera de los puntos <1> a <5> anteriores, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, para la producción de un fármaco para el tratamiento o profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad, diabetes e hipertensión. <15> El uso de un compuesto de éster de conformidad con uno cualquiera de los puntos <1> a <5> anteriores, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, para la producción de un fármaco que inhibe la proteína microsómica de transferencia de triglicérido. <16> El uso de un compuesto de éster de conformidad con uno cualquiera de los puntos <1> a <5> anteriores, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, para la producción de un fármaco que abate cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B. <17> La composición farmacéutica de acuerdo con los puntos <6> o <7> anteriores para el uso de combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. <18> El inhibidor de la proteína microsómica de transferencia de triglicérido de conformidad con el punto <8> anterior para el uso de combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. <19> El agente para abatir cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado del grupo que consiste en triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, de conformidad con el punto <9> anterior para el uso de combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. <20> El método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad, diabetes e hipertensión, de conformidad con el punto <10> anterior, el cual además comprende el uso de combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. <21> El método para inhibir la proteína microsómica de transferencia de triglicérido, de conformidad con el punto <11> anterior, el cual además comprende el uso de combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. <22> El método para abatir cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B de conformidad con el punto <12> anterior, el cual además comprende el uso de combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. <23> Un paquete comercial que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con los puntos <6> o <7> anteriores para el uso de combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión, y material escrito asociado con éste, el material escrito estableciendo que la composición farmacéutica puede o debe ser utilizada para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad, diabetes e hipertensión. <24> El uso del compuesto de éster de conformidad con uno cualquiera de los puntos <1> a <5> anteriores, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, para la producción de un fármaco para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad, diabetes e hipertensión, en combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. <25> El uso de un compuesto de éster de conformidad con uno cualquiera de los puntos <1> a <5> anteriores, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, para la producción de un fármaco que inhibe la proteína microsómica de transferencia de triglicérido, en combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. <26> El uso de un compuesto de éster de conformidad con uno cualquiera de los puntos <1> a <5> anteriores, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, para la producción de un fármaco que abate cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, en combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. Efecto de la Invención La presente invención puede proveer un fármaco que tiene excelente actividad inhibidora de la MTP, efectivo para la hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad, diabetes o hipertensión. Además, puesto que el fármaco tiene una excelente actividad inhibidora de la MTP que se pierde rápidamente en el plasma o hígado, puede proporcionarse un fármaco que inhiba selectivamente la MTP en el intestino delgado, esto es, un inhibidor útil de la MTP que no causa efectos laterales en el hígado, de acuerdo con la presente invención.
Mejor Modo de Llevar a Cabo la Invención A continuación se proporcionan las definiciones de cada sustituyente utilizado en la descripción de la presente invención. "Alquilo Crd" se refiere a un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, incluyendo, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, tert-pentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, y 2-etilbutilo, y similares, entre los cuales el alquilo d-d es el que se prefiere. Como el alquilo d-d, metilo, etilo o isopropilo se prefieren de manera especial. "Alquilo d-d" se refiere a alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, incluyendo, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y similares, entre los cuales se prefiere al metilo, etilo o isopropilo. Un ejemplo preferible de alquilo d-d para R1 y R2 es metilo, un ejemplo preferible para alquilo d-d para R3, R4 y R5 es metilo, etilo o isopropilo, y un ejemplo preferible de alquilo d-d para R6 y R7 es metilo. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o iodo, y los que se prefieren son flúor, cloro e iodo. Un ejemplo preferido de halógeno para R3, R4 y R5 es flúor, cloro o bromo. "Alcoxi Crd" se refiere a un grupo alcoxi en donde la fracción alquilo es el "alquilo d-d" como se definió anteriormente, e incluye específicamente metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, tert-butiloxi, pentiloxi, 2-metilbutiloxi, 1-etilpropiloxi, hexiloxi, isohexiloxi, 4-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 1-metilpentiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi, 1,2-dimetilbutiloxi, 1,3-dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 1-etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, y similares. Un ejemplo preferible de alcoxi Crd es alcoxi d-d. "Alcoxi d-d" se refiere a un grupo alcoxi en donde la fracción alquilo es el "alquilo d-C4" como se definió anteriormente, e incluye de manera específica metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, tert-butiloxi, y similares. El alcoxi C?-C es preferiblemente metoxi, etoxi, propoxi o isopropiloxi.
Un ejemplo preferible de alcoxi d-d para R3, R4 y R5 es alcoxi C C4, y se prefiere de manera especial al metoxi o etoxi. Un ejemplo preferible de alcoxi d-d para R13 es alcoxi Crd, y se prefiere de manera especial a metoxi, etoxi, propoxi o isopropiloxi. "Carbociclo" o "carbociclo C3-C14 saturado o insaturado" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado o insaturado de 3 a 14 átomos de carbono, e incluye de manera específica arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y un carbociclo fusionado de esto. Aquí, "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, e incluye de manera específica fenilo, naftilo, bifenilo, antorilo, azurenilo, fenantorilo, indenilo, pentalenilo, y similares. Un ejemplo preferible del arilo es un grupo hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono, y se prefiere de manera especial al fenilo. Aquí, "cicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo saturado de 3 a 8 átomos de carbono, e incluye de manera específica ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y similares. Un ejemplo preferible de cicloalquilo es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, e incluye de manera específica ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares. Se prefiere de manera especial al ciclopropilo o ciciohexilo. También, "cicloalquenilo" se refiere a un grupo cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono y contiene cuando menos un doble enlace, preferiblemente 1 o 2 dobles enlaces.
Específicamente, se ejemplifican ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciciohexenilo, ciclohexadienilo (2,4-ciclohexadien-l-ilo, 2,5-ciclohexadien-1-ilo, etc.), cicloheptenilo, ciclooctenilo, o similares. Como un carbociclo fusionado que se forma mediante la fusión de estos grupos "arilo", "cicloalquilo" o "cicloalquenilo," se ejemplifican indanilo, fluorenilo, 1,4-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilo, l,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo, perhidronaftilo, o similares. Un ejemplo preferible de "carbociclo" o "carbociclo C3-C1 saturado o insaturado" para el anillo A, anillo B y anillo C incluye arilo, y más preferiblemente fenilo. "Aralquilo" es un grupo arilalquilo en donde la fracción arilo es el arilo como se definió anteriormente, y la fracción alquilo es "alquilo -d" como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de dicho aralquilo incluyen bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 6-fenilhexilo y similares. Un ejemplo preferible del aralquilo es un grupo arilalquilo en donde la fracción alquilo es "alquilo d-d" como se definió anteriormente. "Aralquiloxi" se refiere a un grupo arilalcoxi en donde la fracción arilo es el arilo como se definió anteriormente y la fracción alcoxi es "alcoxi d-d" como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de dicho aralquiloxi incluyen benciloxi, fenetiloxi, 1-feniletoxi, 3-fenilpropiloxi, 4-fenilbutiloxi, 6-fenilhexiloxi, y similares. Un ejemplo preferible del aralquiloxi es un grupo arilalcoxi en donde la fracción alcoxi es "alcoxi -C4" como se definió anteriormente, y el benciloxi es el que se prefiere de manera especial.
"Cicloalquilalcoxi" se refiere a un grupo cicloalquilalcoxi en donde la fracción cicloalquilo es "cicloalquilo" como se definió anteriormente y la fracción alcoxi es "alcoxi d-d" como se definió anteriormente, e incluye de manera específica ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi, y similares. Un ejemplo preferible del cicloalquilalcoxi es un grupo cicloalquilalcoxi en donde la fracción alcoxi es alcoxi "d-d" como se definió anteriormente. "Ariloxi" se refiere a un grupo ariloxi en donde la fracción arilo es "arilo" como se definió anteriormente, e incluye de manera específica fenoxi, naftiloxi, bifeniloxi, y similares. "Heterociclo" o "heterociclo saturado o insaturado que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre" se refiere a heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o insaturado (incluyendo saturación parcial y saturación total) que contiene cuando menos un heteroátomo, preferiblemente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además del átomo de carbono, un heterociclo fusionado procedente de una pluralidad de heterociclos, y un anillo fusionado entre estos heterociclos y un carbociclo seleccionado de benceno, ciclopentano y ciciohexano. "Heterociclo monocíclico saturado de 5 o 6 miembros" incluye pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-oxatiolanilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidilo (por ejemplo, 2-piperidilo, 4-piperidilo, etc.), piperidino, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, dioxanilo (por ejemplo, 1,4-dioxanilo), morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2,6-dioxopiperidinilo, y similares. "Heterociclo monocíclico insaturado de 5 o 6 miembros" incluye pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, l,2-dihidro-2-oxoimidazolilo, pirazolilo, diazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, furazanilo, etc.), piridilo, pirimidinilo, 3,4-dihidro-4-oxopirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,3 ,5 -triazinilo, tiazinilo, oxadiazinilo, imidazolinilo (por ejemplo, 2-imidazolinilo, 3-imidazolinilo, etc.), pirazolinilo (por ejemplo, 1-pirazolinilo, 2-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, etc.), oxazolinilo (por ejemplo, 2-oxazolinilo, 3-oxazolinilo, 4-oxazolinilo, etc.), isoxazolinilo (por ejemplo, 2-isoxazolinilo, 3-isoxazolinilo, 4-isoxazolinilo, etc.), tiazolinilo (por ejemplo, 2-tiazolinilo, 3-tiazolinilo, 4-tiazolinilo, etc.), isotiazolinilo (por ejemplo, 2-isotiazolinilo, 3-isotiazolinilo, 4-isotiazolinilo, etc.), piranilo, (por ejemplo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, etc.), 2-oxopiranilo, 2-oxo-2,5-dihidrofuranilo, 1,1-dioxo-lH- isotiazolilo, y similares. "Heterociclo fusionado" incluye indolilo (por ejemplo, 4-indolilo, 7-indolilo), isoindolilo, l,3-dihidro-l,3-dioxoisoindolilo, benzofuranilo (por ejemplo, 4-benzofuranilo, 7-benzofuranilo, etc.), indazolilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo (por ejemplo, 4-benzotiofenilo, 7-benzotiofenilo, etc.), benzooxazolilo (por ejemplo, 4-benzooxazolilo, 7-benzooxazolilo, etc.), benzimidazolilo (por ejemplo, 4-benzimidazolilo, 7-benzimidazolilo, etc.), benzotiazolilo (por ejemplo, 4-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo, etc.), indolidinilo, quinolilo, dihidroquinolilo, isoquinolilo, l,2-dihidro-2-oxoquionolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinolidinilo, purilo, pteridinilo, indolinilo, isoindolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 2-oxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolilo, benzo[l,3]dioxolilo, 3,4-metilenodioxipiridilo, 4,5-etilendioxipirimidinilo, 2H-cromenilo, cromanilo, isocromanilo, benzofurazanilo, y similares. "Heterociclo" o "heterociclo saturado o insaturado que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre" es preferiblemente un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado (incluyendo saturación parcial y saturación total) que contiene cuando menos un heteroátomo, preferiblemente 1 a 4 heteroátomos, seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en adición al átomo de carbono, e incluye de manera especialmente preferida piridilo, tetrazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, furazanilo, etc.), tienilo, piperidilo (por ejemplo, 2-piperidilo, 4-piperidilo, etc.), piperidino, 2-oxopirrolidinilo, y similares. Un ejemplo preferible de "heterociclo" o "heterociclo saturado o insaturado que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre" para el anillo A, anillo B y anillo C es un heterociclo monocíclico insaturado de 5 o 6 miembros, y el que más se prefiere es el piridilo. "Heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R6, R7 y el átomo de nitrógeno adyacente se toman conjuntamente," "heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R8, R9 y el átomo de nitrógeno adyacente se toman conjuntamente," o "heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R14, R15 y el átomo de nitrógeno adyacente se toman conjuntamente" significa un heterociclo que comprende un monociclo de 5 o 6 miembros que contiene cuando menos un átomo de nitrógeno. Ejemplos específicos de tales heterociclos son pirrolidinilo, piperidilo (por ejemplo, 2-piperidilo, 4-piperidilo, etc.), piperidino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, piperazino, pirrolidino, o similares. "Opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes" significa el caso en donde la sustitución se realiza por el número mínimo de un sustituyente hasta el número máximo posible de los sustituyentes. Por ejemplo, el metilo puede ser sustituido por de 1 a 3 sustituyentes, y el etilo puede ser sustituido por de 1 a 5 sustituyentes. Cuando la sustitución se lleva a cabo por dos o más sustituyentes, ellos son los mismos o diferentes entre ellos, y no existe una limitación particular en la posición de sustitución y de esta manera esto es arbitrario. El término "opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes" significa preferiblemente "opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de 1 a 5 sustituyentes," y especialmente se prefiere "opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de 1 a 3 sustituyentes." La explicación detallada de cada sustituyente se proporciona a continuación: R1 es preferiblemente 1) alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más halógenos (dicho alquilo d-d opcionalmente sustituido es preferiblemente alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más halógenos, y más preferiblemente alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de 1 a 3 halógenos, más aún de manera preferente metilo opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de 1 a 3 halógenos, y todavía más preferiblemente metilo opcionalmente sustituido por tres átomos de halógeno. Específicamente, ejemplos de dicho alquilo son trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, o similares, y más preferiblemente trifluorometilo) o 2) -CO-alcoxi d-d (un ejemplo más preferible de dicho -CO-alcoxi d-d es -CO-alquilo d-C4. Ejemplos específicos incluyen -CO-metoxi, -CO-etoxi, -CO-propoxi, -CO-isopropiloxi, -CO-butoxi, -CO-isobutiloxi, -CO-tert-butiloxi, o similares, y adicionalmente de manera preferente -CO-metoxi). R2 es preferiblemente 1) hidrógeno, o 2) alquilo Crd (el ejemplo más preferible de dicho alquilo d-d es alquilo C?-C4, incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo y similares, y adicionalmente de manera preferible metilo) R , R4 y R son cada uno de manera preferible el mismo o diferente, y son 1) hidrógeno, 2) halógeno (incluyendo preferiblemente flúor, cloro y bromo), 3) alquilo Crd opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más halógenos (dicho alquilo d-C opcionalmente sustituido es más preferiblemente alquilo Crd opcionalmente sustituido por el mismo o diferentes de uno o más halógenos, adicionalmente se prefiere alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de 1 a 3 halógenos, adicionalmente se prefiere metilo opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de 1 a 3 halógenos, y todavía más preferiblemente metilo opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de 3 halógenos. Ejemplos específicos son trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, o similares, y más preferiblemente trifluorometilo), 4) alcoxi d-d (los ejemplos más preferibles de dicho alcoxi Crd son alcoxi d-C . Ejemplos preferidos de dicho alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, tert-butiloxi, o similares, y ejemplos más preferibles son metoxi o etoxi), ) -COR13 en donde R13 es (a) hidroxi, (b) alquilo Crd (dicho alquilo d-d es más preferiblemente alquilo Crd incluyendo de manera específica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y similares, y más preferiblemente metilo, etilo, y propilo), (c) alcoxi d-d el cual está opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de (1) hidroxi, (2) alcoxi d-d el cual está opcionalmente sustituido por arilo (dicho alcoxi d-d opcionalmente sustituido es más preferiblemente alcoxi d-d opcionalmente sustituido por arilo, e incluye específicamente metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, tert-butiloxi, y similares, todos siendo opcionalmente sustituidos por fenilo, y más preferiblemente benciloxi, fenetiloxi y 1-feniletoxi), (3) -NR11 CO-alquilo d-d en donde R11 es hidrógeno o alquilo Crd (dicho alquilo Crd es preferiblemente alquilo d-d, e incluye de manera específica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y similares, y más preferiblemente metilo), (4) -CONR8R9 en donde R8 y R9 son cada uno el mismo o diferente, y son hidrógeno, alquilo Crd (dicho alquilo d-C6 es más preferiblemente alquilo d-d que incluye de manera específica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y similares, y más preferiblemente metilo), o un heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R8, R9 y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente (dicho heterociclo que contiene nitrógeno incluye de manera específica pirrolidinilo, piperidilo (por ejemplo, 2-piperidilo, 4-piperidilo, etc.), piperidino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolino, pierazinilo, piperazino, pirrolidino, y similares), (5) -CO-alcoxi d-d en donde dicho alcoxi d-d es opcionalmente sustituido por fenilo, y ejemplos de dicho -CO-alcoxi C C6 son preferiblemente -CO-alcoxi Crd que incluye de manera específica -CO-metoxi, -CO-etoxi, -CO-propoxi, -CO-isopropiloxi, -CO-butoxi, -CO-isobutiloxi, -CO-tert-butiloxi, y similares, y más preferiblemente -CO-metoxi y -CO-isopropiloxi, (6) arilo opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno (dicho halógeno es preferiblemente flúor, cloro o bromo, y más preferiblemente cloro), alcoxi Crd (dicho alcoxi d-d es preferiblemente alcoxi d-d incluyendo de manera específica metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, tert-butiloxi, y similares, y más preferiblemente metoxi) y -CO-alcoxi Crd (dicho -CO-alcoxi d-d es preferiblemente -CO-alcoxi Crd incluyendo de manera específica -CO-metoxi, -CO-etoxi, -CO-propoxi, -CO-isopropiloxi, -CO-butoxi, -CO-isobutiloxi, -CO-tert-butiloxi, y similares, y más preferiblemente -CO-isopropiloxi), dicho arilo opcionalmente sustituido siendo preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de cloro, metoxi y -CO-isopropiloxi, y más preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de cloro, metoxi y -CO-isopropiloxi, y (7) heterociclo seleccionado de piridilo, tetrazolilo y tienilo [dicho heterociclo está opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más grupos alquilo Crd (dicho alquilo d-d es preferiblemente alquilo Crd que incluye de manera específica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y similares, y más preferiblemente metilo)], Dicho alcoxi d-C6 opcionalmente sustituido siendo preferiblemente alcoxi Crd opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de los (1) a (7) anteriores, e incluye de manera específica metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, tert-butiloxi, y similares, y más preferiblemente metoxi, etoxi, propoxi e isopropiloxi, la totalidad de los cuales son opcionalmente sustituidos por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de (1) a (7) anteriores, o (d) -OR19 en donde R19 es carbociclo saturado o insaturado de 3 a 14 átomos de carbono (dicho carbociclo incluye de manera específica arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carbociclo fusionado y formado cuando estos anillos están fusionados, o similares, y más preferiblemente un carbociclo fusionado que se forma cuando el arilo y el cicloalquilo están fusionados, y ejemplos de tales carbociclos son indenilo, indanilo, pentalenilo, fluorenilo, 1,4-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilo, l,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo, 5,6,7,8-tetrahidro-2- naftilo, o similares, más preferiblemente un carbociclo fusionado que se forma cuando el fenilo y el cicloalquilo son fusionados, y más preferiblemente indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilo, l,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo) o piperidilo opcionalmente sustituido por -CO-alquilo d-d (dicho -CO-alquilo d-C6 es preferiblemente -CO-alquilo d-d incluyendo de manera específica -CO-metilo, -CO-etilo, -CO-propilo, -CO-isopropilo, -CO-butilo, -CO-isobutilo, -CO-sec-butilo, -CO-tert-butilo, y similares, y más preferiblemente -CO-metilo), 6) heterociclo seleccionado de oxadiazolilo y tetrazolilo {dicho heterociclo es opcionalmente sustituido por alquilo Crd [dicho alquilo Crd es preferiblemente alquilo d-d incluyendo de manera específica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y similares, y más preferiblemente metilo e isopropilo] opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de -CONR8R9 o q en donde R y R son cada uno el mismo o diferente, y son (a) hidrógeno, (b) alquilo C?-C6 (dicho alquilo Crd es preferiblemente alquilo d-C4 incluyendo de manera específica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo y similares, y más preferiblemente metilo), o (c) heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado o cuando R , R y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados de manera conjunta (dicho heterociclo saturado y que contiene nitrógeno incluye de manera específica pirrolidinilo, piperidilo (por ejemplo, 2-piperidilo, 4-piperidilo, y similares), piperidino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, piperazino, pirrolidino, y similares), y -CO-aralquiloxi (dicho -CO-aralquiloxi incluye de manera específica -CO-benciloxi, -CO-fenetiloxi, -CO-1-feniletoxi, -CO-3-fenilpropiloxi, -CO-4-fenilbutiloxi, -CO-6-fenilhexiloxi, y similares, y más preferiblemente -CO-fenetiloxi)}, o 7) nitrilo; R6 y R7 son cada uno el mismo o diferente, y son 1) hidrógeno, 2) alquilo Crd (dicho alquilo Crd es preferiblemente alquilo d-d incluyendo de manera específica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y similares, y más preferiblemente metilo) o 3) heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R6, R7 y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente (dicho heterociclo saturado que contiene nitrógeno incluye de manera específica pirrolidinilo, piperidilo (por ejemplo, 2-piperidilo, 4-piperidilo, etc.), piperidino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, piperazino, pirrolidino, y similares, y preferiblemente pirrolidinilo y morfolino); Y1 , Y2 e Y3 son cada uno el mismo o diferente, y son 1) átomo de carbono o 2) átomo de nitrógeno; -X- es preferiblemente 1) -(CH2)/- en donde / es preferiblemente un número entero de 1 a 3, 1 o ? o 2) -CH2-NR -CH2- en donde R es alquilo d-d (dicho alquilo Crd es preferiblemente alquilo d-C4 que incluye de manera específica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y similares, y más preferiblemente metilo), o 3) Ejemplos del sustituyente representado por la fórmula: (en donde R1, R2, el anillo A y el anillo B tienen el mismo significado que se definió para la fórmula [1] anterior) en la fórmula [1] son 1 7 (en donde R y R tienen el mismo significado que se definió para la fórmula [1] anterior), preferiblemente el siguiente sustituyente representado por la fórmula: (en donde R1 , R2 , Y1, Y2 y Y3 tienen en mismo significado que se definió para la fórmula [2] anterior) en la fórmula [2]. Ejemplos específicos del siguiente sustituyente representado por la fórmula: (en donde R1 , R , Y1, Y2 e Y3 tienen los mismos significados como se definieron para la fórmula [2] anterior) en la fórmula [2] son (en donde R y R tienen los mismos significados como se definieron para la fórmula [2] anterior). Más específicamente, ellos son ejemplificados por 1 ' 2' en donde R y R tienen los mismos significados como se definieron para la fórmula [2] anterior, o en donde R1 y R2 tienen los mismos significados como se definieron para la fórmula [2] anterior. Ejemplos especialmente preferibles son los siguientes sustituyentes representados por la fórmula: en donde R y R tienen los mismos significados como se definieron anteriormente.
Un ejemplo más preferible es el siguiente sustituyente representado por la fórmula: (en donde R1 ", R2" Y2 e Y3 tienen los mismos significados como se definieron para la fórmula [3] anterior) en al fórmula [3]. Ejemplos específicos del siguiente sustituyente representado por la fórmula: 1 " 9" 9 ^ (en donde R , R , Y e Y tienen los mismos significados como se definieron para la fórmula [3] anterior) en la fórmula [3] son en donde R1 y R2 tienen los mismos significados como se definieron para la fórmula [3] anterior. El anillo C en la fórmula [1] es preferiblemente el siguiente sustituyente representado por la fórmula: en donde R3 , R4 y R5 tienen los mismos significados como se definieron para la fórmula [2] anterior, y específicamente en donde R , R y R tienen los mismos significados como se definieron para la fórmula [3] anterior, y más preferiblemente el siguiente sustituyente representado por la fórmula: en donde R , R y R tienen los mismos significados como se definieron para la fórmula [3] anterior, específicamente en donde R3 , R4 y R5 tienen los mismos significados como se definieron para la fórmula [3] anterior. R3 y R4 son cada uno preferiblemente el mismo o diferente, y son 1) hidrógeno, 2) halógeno (dicho halógeno es preferiblemente flúor, cloro o bromo), 3) alquilo Crd opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más halógenos (dicho alquilo d-d opcionalmente sustituido es más preferiblemente alquilo d-d opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más halógenos, más preferiblemente alquilo Crd opcionalmente sustituido por el mismo o diferentes de 1 a 3 halógenos, todavía más preferiblemente metilo opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de 1 a 3 halógenos, y aún más preferiblemente metilo opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de 3 halógenos. Ejemplos específicos son trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, o similares, y más preferiblemente trifluorometilo), 4) alcoxi C?-C (dicho alcoxi Crd es preferiblemente alcoxi d-d alcoxi que incluye de manera específica metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, tert-butiloxi y similares, y más preferiblemente metoxi y etoxi), o 5) -COR13 en donde R13 es alcoxi Crd (preferiblemente alcoxi Crd) e incluye de manera específica metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, tert-butiloxi, y similares, y más preferiblemente metoxi; R5 es preferiblemente 1) hidrógeno, 2) halógeno (dicho halógeno incluye preferiblemente flúor, cloro y bromo), 3) -COR13 en donde R13 es (a) hidroxi, (b) alquilo d-d (dicho alquilo d-d es más preferiblemente alquilo d-d que incluye de manera específica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y similares, y adicionalmente más preferiblemente metilo, etilo, y propilo), (c) alcoxi d-d en donde dicho alcoxi d-C6 es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de (1) hidroxi, (2) alcoxi Crd opcionalmente sustituido por arilo (dicho alcoxi d-d opcionalmente sustituido es más preferiblemente alcoxi d-d opcionalmente sustituido por arilo, e incluye de manera específica metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, tert-butiloxi, y similares, todos siendo opcionalmente sustituidos por fenilo, y adicionalmente más preferiblemente benciloxi, fenetiloxi y 1-feniletoxi), (3) -NR11 CO-alquilo Crd en donde R11 es hidrógeno o alquilo d-d (dicho alquilo d-C6 es preferiblemente alquilo C?-C4, e incluye de manera específica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y similares, y más preferiblemente metilo), (4) -CONR8R9 en donde R8 y R9 son cada uno el mismo o diferente, y son hidrógeno, alquilo d-d (dicho alquilo d-d es más preferiblemente alquilo d-d que incluye de manera específica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y similares, y adicionalmente más preferiblemente metilo), o un heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R8, R9 y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente (dicho heterociclo saturado que contiene nitrógeno incluye de manera específica pirrolidinilo, piperidilo (por ejemplo, 2-piperidilo, 4-piperidilo, etc.), piperidino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazinil, piperazino, pirrolidino, y similares), (5) -CO-alcoxi Crd (dicho alcoxi d-d es opcionalmente sustituido por fenilo, y ejemplos de dicho -CO-alcoxi d-d es preferiblemente -CO-alcoxi Crd incluyendo de manera específica -CO-metoxi, -CO-etoxi, -CO-propoxi, -CO-isopropiloxi, -CO-butoxi, -CO-isobutiloxi, -CO-tert-butiloxi, y similares, y más preferiblemente -CO-metoxi y -CO-isopropiloxi), (6) fenilo opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno (dicho halógeno es preferiblemente flúor, cloro o bromo, y más preferiblemente cloro), alcoxi d-d (dicho alcoxi d-d es preferiblemente alcoxi C d incluyendo de manera específica metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, tert-butiloxi, y similares, y más preferiblemente metoxi) y -CO-alcoxi d-d (dicho -CO-alcoxi d-d es preferiblemente -CO-alcoxi d-d que incluye de manera específica -CO-metoxi, -CO-etoxi, -CO-propoxi, -CO-isopropiloxi, -CO-butoxi, -CO-isobutiloxi, -CO-tert-butiloxi, y similares, y más preferiblemente -CO-isopropiloxi), dicho fenilo opcionalmente sustituido siendo preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de cloro, metoxi y -CO-isopropiloxi, y más preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de cloro, metoxi y -CO-isopropiloxi, y (7) heterociclo seleccionado de piridilo, tetrazolilo y tienilo [dicho heterociclo es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más grupos alquilo Crd (dicho alquilo Crd es preferiblemente alquilo C?-C4 que incluye de manera específica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y similares, y más preferiblemente metilo)], Dicho alcoxi d-d opcionalmente sustituido siendo preferiblemente alcoxi Crd opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de (1) a (7) anteriores, e incluyendo de manera específica metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, tert-butiloxi, y similares opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de (1) a (7) anteriores, y más preferiblemente metoxi, etoxi, propoxi e isopropiloxi, opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de (1) a (7) anteriores, o (d) -OR19 en donde R19 es un carbociclo saturado o insaturado de 3 a 14 átomos de carbono (dicho carbociclo incluye de manera específica arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y carbociclo fusionado que se forma cuando estos anillos se fusionan, y similares, y más preferiblemente un carbociclo fusionado que se forma cuando se fusionan arilo y cicloalquilo, y ejemplos de tales carbociclos son indenilo, indanilo, pentalenilo, fluorenilo, 1,4-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilo, l,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo, 5,6,7,8-tetrahidro-2- naftilo, o similares, más preferiblemente un carbociclo fusionado que se forma cuando se fusionan fenilo y cicloalquilo incluyendo indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilo, l,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo), o piperidilo, opcionalmente sustituido por -CO-alquilo Crd (dicho -CO-alquilo d-C6 es preferiblemente -CO-alquilo Crd incluyendo de manera específica -CO-metilo, -CO-etilo, -CO-propilo, -CO-isopropilo, -CO-butilo, -CO-isobutilo, -CO-sec-butilo, -CO-tert-butilo, y similares, y más preferiblemente -CO-metilo), 4) heterociclo seleccionado de oxadiazolilo y tetrazolilo {dicho heterociclo es opcionalmente sustituido por alquilo d-d [dicho alquilo Crd es preferiblemente alquilo d-d incluyendo de manera específica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y similares, y más preferiblemente metilo e isopropilo] opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de -CONR8R9 en donde R8 y R9 son cada uno el mismo o diferente, y son (a) hidrógeno, (b) alquilo d-d (dicho alquilo d-d es preferiblemente alquilo C?-C incluyendo de manera específica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo y similares, y más preferiblemente metilo), o (c) heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R8, R9 y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente (dicho heterociclo saturado que contiene nitrógeno incluye de manera específica pirrolidinilo, piperidilo (por ejemplo, 2-piperidilo, 4-piperidilo, y similares), piperidino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, piperazino, pirrolidino, y similares), y -CO-aralquiloxi (dicho -CO-aralquiloxi incluye de manera específica -CO-benciloxi, -CO-fenetiloxi, -CO-1-feniletoxi, -CO-3-fenilpropiloxi, -CO-4-fenilbutiloxi, -CO-6-fenilhexiloxi, y similares, y más preferiblemente -CO-fenetiloxi)}, o 5) nitrilo. Una posición de sustitución preferible de -X- en el anillo de benceno de la fórmula [1] es la posición h. Un compuesto de éster preferible representado por la fórmula [1] es uno representado por la fórmula [2], y más preferiblemente uno es representado por la fórmula [3]. El grupo alquilo representado por R1 ', R2', R3 , R4', R5', R13' y R18' en la fórmula [2] y el grupo alquilo representado por R1 , R2 , R3 , R4 y R5" en la fórmula [3] tienen los mismos significados que se definieron anteriormente aquí mismo para el grupo alquilo representado por R1, R2, R3, R4, R5, R13 y R18; el grupo alcoxi representado por R3', R4', R5' y R13' en la fórmula [2] y el grupo alcoxi representado por R3 ", R4 , R5 y R13 en la fórmula [3] tienen los mismos significados que se definieron anteriormente aquí mismo para el grupo alcoxi representado por R3, R4, R5 y R13; el halógeno representado por R3 , R4' y R5 en la fórmula [2] y el halógeno representado por R3 ", R4 y R5" en la fórmula [3] tienen los mismos significados que se definieron anteriormente para el halógeno representado por R , R , R y R13; R6 y R7 en la fórmula [2] y R6 y R7 en la fórmula [3] tienen los mismos significados que se definieron anteriormente para R6 y R7; el grupo -CO-alcoxi Crd representado por R1 como el sustituyente en la fórmula [2] y el grupo -CO-alcoxi d-d representado por R como el sustituyente en la fórmula [3] tienen los mismos significados que se definieron anteriormente para el grupo -CO-alcoxi Crd representado por R ; R y R en la fórmula [2] tiene el mismo significado que se definió anteriormente para R8 y R9; el grupo alquilo representado por R y R en la fórmula [3] tiene el mismo significado definido o q anteriormente para el grupo alquilo representado por R y R ; el grupo alquilo representado por R como el sustituyente para el grupo alcoxi representado por R en la fórmula [2] tiene el mismo significado que se definió anteriormente para el grupo alquilo representado por R11 como el sustituyente para el grupo alcoxi representado por R13; y el carbociclo representado por R19 de -OR19 representado por R13 en la fórmula [2] tiene el mismo significado que se definió anteriormente para el carbociclo representado por R19. Una "sal farmacéuticamente aceptable" puede incluir cualquier sal en tanto que pueda formarse una sal no tóxica de un compuesto representado por la fórmula [1]. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula [1] puede prepararse mediante la adición de un ácido o base deseada al compuesto representado por la fórmula [1] disuelto en un disolvente, y recolectando el sólido precipitado mediante filtración o concentración bajo presión reducida. Ejemplos de los disolventes utilizados en la reacción son éteres (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, diisopropil éter, 1,4-dioxano (de aquí en adelante abreviado como dioxano), 1,2-dimetoxietano, dietilen glicol dimetil éter (también referido como diglime), etc.); alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, tert-butanol, etc.); hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.); hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.); disolventes polares (por ejemplo, acetona, metil etil cetona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc.); o agua, y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más de estos disolventes. Ejemplos del ácido a ser utilizado son ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, etc.) o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido tósico, ácido naftaleno-l,5-disulfónico, etc.). Ejemplos de la base a ser utilizada son las bases inorgánicas (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de amonio, etc.), bases orgánicas (por ejemplo, metilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, etilen diamina, tris(hidroximetil)metilamina, guanidina, colina, cinconina, etc.) o aminoácidos (por ejemplo, lisina, arginina, alanina, etc.). La presente invención abarca compuestos hidratados, hidratos, y solvatos de cada compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. Además, existen varios isómeros en los compuestos representados por la fórmula [1]. Por ejemplo, pueden existir isómeros geométricos E y Z. También, en el caso en donde está presente un átomo de carbono asimétrico, pueden existir enantiómeros y diaestereómeros como un estereoisómero debido a la presencia del átomo de carbono asimétrico, y también pueden existir isómeros tautoméricos. En consecuencia, todos estos isómeros y mezclas de ellos están incluidos dentro de la presente invención. Además de los compuestos representados por la fórmula [1], la presente invención puede incluir sus profármacos y metabolitos como un compuesto equivalente. Aquí, "profármaco" se refiere a un derivado del compuesto de la presente invención, que tiene un grupo capaz de ser convertido por vía química o por vía metabólica, y que muestra actividad farmacéutica después de haber sido hidrolizado o solvolizado, o convertido bajo las condiciones fisiológicas. El profármaco puede ser utilizado para el aumento de la absorción oral o para la aplicación a un sitio objetivo. Puesto que está totalmente establecido en el campo médico lo que hace que un grupo sea susceptible de ser degradado o como se debe introducir un grupo dentro de un compuesto, la tecnología que se conoce per se también puede ser utilizada en la presente invención. El sitio de modificación para la formación de dicho profármaco es, por ejemplo, un sitio de un grupo funcional altamente reactivo tal como hidroxi, carboxilo, amino, tiol, y similares. Por ejemplo, se puede dar una lista de derivados en los que un sustituyente, tal como -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -CO2-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -CONH-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -CO-arilo, -CO2-arilo, -CONH-arilo, -CO-heterociclo, -CO2-heterociclo, -CONH-heterociclo, etc. (en donde cualquiera de dichos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo y heterociclo, puede estar sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, amino, residuo de aminoácido -PO3H2, -SO3H, residuo de -CO-polietilenglicol, residuo de -C?2-polietilenglicol, residuo de éter monoalquílico de -CO-polietilenglicol, o residuo de éter monoalquílico de -C?2-polietilenglicol), está fijado al grupo hidroxi del compuesto. También se puede ejemplificar un derivado en el que un sustituyente, tal como -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C?2-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -CO2-arilo, -CO-arilo, -CO-heterociclo, -CO2-heterociclo, etc., (en donde cualquiera de dichos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo y heterociclo, pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, amino, residuo de aminoácido, -PO3H2, -SO3H, residuo de -CO-polietilenglicol, residuo de -CO2-polietilenglicol, residuo de éter monoalquílico de -CO-polietilenglicol, residuo de éter monoalquílico de -CO2-polietilenglicol, o -PO3H2, etc.), está fijado al grupo amino del compuesto. Adicionalmente se puede ejemplificar un derivado en el que un sustituyente, tal como alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, etc. (en donde dicho alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o el ariloxi puede estar sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, amino, residuo de aminoácido -PO3H2, -SO3H, residuo de polietilenglicol o residuo de éter monoalquílico de polietilenglicol, etc.), está fijado al grupo carboxilo del compuesto.
"Alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; y su ejemplo incluye: vinilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, isobutenilo, butenilo secundario, butenilo terciario, n-pentenilo, isopentenilo, neopentenilo, 1-metilpropenilo, n-hexenilo, isohexenilo, 1,1-dimetilbutenilo, 2,2-dimetilbutenilo, 3,3-dimetilbutenilo, 3,3-dimetilpropenilo, 2-etilbutenilo, etc. Los compuestos de la presente invención pueden incluir sustancias hídricas, hidratos o solvatos, dependiendo del caso, y pueden además incluir sus metabolitos. Además, los compuestos de la presente invención incluyen racematos y compuestos ópticamente activos. Los compuestos ópticamente activos son preferiblemente aquellos en donde uno de los enantiómeros está en exceso de enantiómero de aproximadamente 90% o más alto, más preferiblemente en un exceso de enantiómero de aproximadamente 99% o más. "Composición farmacéutica" incluye una así denominada "composición" que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y un portador farmacéuticamente aceptable, y además incluye un fármaco de combinación con otros fármacos. Va sin decir que la composición farmacéutica de la presente invención puede ser combinada con cualquier otro fármaco dentro de un intervalo tal que la combinación esté permitida en el campo clínico. Por lo tanto, también puede decirse que la composición farmacéutica de la presente invención es una composición farmacéutica para uso combinado con otros fármacos. También, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a seres humanos así como también a animales tales como ratones, ratas, hámsteres, conejos, gatos, perros, vacas, caballos, ovejas, monos y similares. En consecuencia, la composición farmacéutica de la presente invención es útil como un fármaco para no solo naturalmente seres humanos sino también para animales. "MTP en el intestino delgado" significa una proteína microsómica de transferencia de triglicérido (MTP) que existe en las células epiteliales del intestino delgado. "MTP en el hígado" significa MTP que existe en las células hepáticas. La expresión "inhibe de manera selectiva la MTP en el intestino delgado" significa que el nivel de inhibición es por lo menos aproximadamente cinco veces mayor, de preferencia alrededor de diez veces mayor, que la inhibición de la MTP en otras partes del cuerpo, tales como el hígado y el corazón, especialmente el hígado. Por ejemplo, significa que cuando un compuesto que inhibe la MTP en el intestino delgado se administra a un cuerpo viviente, el compuesto es metabolizado a la cantidad a la cual no inhibe sustancialmente la MTP en el hígado. Para ser más específicos, sobre la base de la prueba de estabilidad metabólica de hígado S9 o la prueba de estabilidad metabólica en el plasma, esto significa que en la prueba utilizando hígado S9 de un ser humano o un mamífero (por ejemplo, hámster, etc.), o plasma, la tasa remanente de la forma no alterada, 10 o 60 minutos después de la incubación es, por ejemplo, menos de aproximadamente 50%, preferiblemente menos de aproximadamente 30%, más preferiblemente menos de aproximadamente 10%, y todavía más preferiblemente menos de aproximadamente 5%. Además, sobre la base de la prueba de estabilidad metabólica usando S9 en el intestino delgado del ser humano o mamífero (por ejemplo, hámster), significa que la tasa remanente de la forma no alterada es aproximadamente 5 veces o más, más alta, preferiblemente aproximadamente 10 veces o más mayor que en el caso del tratamiento con hígado S9. La forma inalterada significa un compuesto que no se somete al metabolismo en el cuerpo viviente y del cual la estructura química no es cambiada en el cuerpo viviente. El compuesto de la presente invención tiene una propiedad característica de inhibición selectiva para la MTP en el intestino delgado. La expresión "se metaboliza a la cantidad a la que el inhibidor de la MTP restante en el hígado no inhibe sustancialmente la MTP en el hígado", significa que casi la totalidad de los inhibidores de la MTP administrados por vía oral, son metabolizados a un metabolito inactivo, antes de llegar al hígado, o en el momento en que llegan al hígado, y no muestran sustancialmente actividad inhibidora de MTP en el hígado; es decir, que los inhibidores de la MTP son convertidos a aquellos que no inhiben sustancialmente la liberación de TG desde el hígado. Más específicamente, esto significa la condición en la que se mantiene la actividad liberadora de TG del hígado, al nivel aproximado de 80 por ciento o más, de preferencia aproximadamente 90 por ciento o más, y muy preferible, al 100 por ciento del nivel normal. En términos de metabolismo, esto significa que la proporción de metabolito inactivo a la forma no alterada en la sangre de la vena portal es aproximadamente 8 o más a 1, una hora después de la administración oral a hámsteres; es decir, que aproximadamente 80% o más del agente (compuesto) es metabolizado antes de llegar al hígado, o sobre la base de la prueba de estabilidad metabólica de hígado S9, significa que diez minutos después de la prueba, usando S9 humano o de mamífero (por ejemplo, hámster) la tasa remanente de la forma inalterada es aproximadamente de 20% o menos, de preferencia alrededor de 10% o menos, y más preferible es aproximadamente de 8% o menos. El compuesto de la presente invención tiene una propiedad característica de ser metabolizado a la cantidad a la cual no inhibe de manera sustancial la MTP del hígado. La expresión "el inhibidor de MTP no inhibe sustancialmente la MTP en el hígado" tiene esencialmente el mismo significado que la expresión precedente "es metabolizado a la cantidad a la que el inhibidor restante de MTP en el hígado no inhibe sustancialmente la MTP en el hígado"; y significa la condición en la que la actividad liberadora de TG del hígado es mantenida al nivel aproximado de 80 por ciento o mayor, de preferencia aproximadamente 90 por ciento o mayor, más preferible, el 100 por ciento del nivel normal. El compuesto de la presente invención tiene una propiedad característica de no inhibición sustancial de la MTP del hígado. El compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable puede estar contenido como un ingrediente activo en una composición farmacéutica (preferiblemente una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, obesidad, diabetes o hipertensión), inhibidores de proteína microsómica de transferencia de triglicérido, o agentes para el abatimiento de cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable. Como "portador farmacéuticamente aceptable" se emplean diversos materiales portadores orgánicos o inorgánicos, que son usados convencionalmente como material de formulación; y se lo formula como excipiente, lubricante, aglutinante, agente desintegrador, disolvente, solubilizador, agente de suspensión, agente de isotonización, regulador, agente apaciguador, etc. Si se desea, también se puede usar aditivos farmacéuticos, tales como conservadores, antioxidantes, agentes colorantes, agentes edulcorantes, etc. Los ejemplos preferidos de dicho excipiente incluyen: lactosa, sacarosa, D-mannitol, almidón, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero, etc. Los ejemplos preferibles de dicho lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, etc. Los ejemplos preferibles del aglutinante incluyen celulosa cristalina, sacarosa, D-mannitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidina, etc. Los ejemplos preferibles del agente de desintegración incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa calcica, croscaramelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, etc. Los ejemplos preferibles de dicho disolvente incluyen agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de semilla de ajonjolí, aceite de maíz, éster de ácido graso de propilenglicol, etc. Los ejemplos preferibles del solubilizador incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-mannitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, etc. Los ejemplos preferibles del agente de suspensión incluyen agentes tensioactivos (por ejemplo, estearil-trietanolamina, lauriisulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina, etc.); alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, etc. Los ejemplos preferibles del agente de isotonización incluyen cloruro de sodio, glicerina, D-mannitol, etc. Los ejemplos preferibles del regulador incluyen fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc. Los ejemplos preferibles del agente apaciguador incluyen alcohol bencílico, etc. Los ejemplos preferibles del conservador incluyen: esteres de ácido paraoxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico, etc. Los ejemplos preferibles del antioxidante incluyen sulfitos, ácido ascórbico, etc. Los ejemplos preferibles del agente edulcorante incluyen aspartame, sacarina sódica, estevia, etc. Los ejemplos preferibles del agente colorante incluyen los colores para alimentos, tales como el amarillo No. 5 para alimento, el rojo No. 2 para alimento y el azul No. 2 para alimento; como los colores para alimentos, óxido de hierro, etc. Cuando el compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable se utiliza como un ingrediente activo para composiciones farmacéuticas (preferiblemente composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, obesidad, diabetes o hipertensión), inhibidores de proteína microsómica de transferencia de triglicérido, o agentes para el abatimiento de cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, puede ser administrado sistémicamente o de manera tópica, y oralmente o de forma parenteral. No obstante la dosis depende de la edad, peso corporal, síntomas, eficacia terapéutica, o similares, la dosis diaria para un adulto usualmente está en el intervalo de 0.1 mg a 1 g por una dosis y se puede administrar de una a varias veces por día. También se pueden administrar el compuesto de la presente invención a seres humanos así como también a animales diferentes de los seres humanos, especialmente a mamíferos, para el tratamiento o la prevención de dichas enfermedades. En la formulación de los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables en composiciones sólidas y composiciones líquidas, para administración oral o inyecciones, etc., para administración parenteral, se pueden añadir los aditivos apropiados, tales como diluyentes, dispersantes, adsorbentes, solubilizantes, etc. Adicionalmente, la composición de la presente invención puede adoptar una forma conocida, tal como tabletas, pildoras, polvos, granulos, supositorios, inyecciones, gotas para los ojos, soluciones, cápsulas, trociscos, aerosoles, elixires, suspensiones, emulsiones, jarabes, etc. Cuando la composición farmacéutica de la presente invención (preferiblemente composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, obesidad, diabetes o hipertensión), inhibidores de proteína microsómica de transferencia de triglicérido, o agentes para el abatimiento de cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, son formuladas en preparaciones sólidas tales como tabletas, pildoras, polvos, granulos, etc., los ejemplos de dicho aditivo incluyen: lactosa, mannitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, aluminometasilicato de magnesio o anhídrido silícico en polvo. En el caso en donde los compuestos de la presente invención son formulados en tabletas o pildoras, pueden ser revestidos con una película de revestimiento gastroentérico o entérico, que contenga una sustancia tal como azúcar blanca, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroximetilcelulosa. Además las tabletas o las pildoras pueden ser tabletas de varias capas, que comprendan dos o más capas. Como las composiciones farmacéuticas de la presente invención (preferiblemente composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, obesidad, diabetes o hipertensión), inhibidores de proteína microsómica de transferencia de triglicérido, o agentes para el abatimiento de cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, también pueden ejemplificar cápsulas que están rellenas con contenido líquido, semi-sólido o sólido, preparado disolviendo los compuestos de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable en un disolvente y añadiéndole un aditivo. Los ejemplos de dichos disolventes son: agua purificada, etanol, aceite vegetal, etc., entre los cuales de preferencia se usan etanol o una mezcla de agua purificada y etanol. Se puede usar cualquier aditivo usado comúnmente en la preparación de cápsulas, sin ninguna limitación particular. Dichos aditivos incluyen, por ejemplo, esteres de ácido graso de propilenglicol, polietilenglicoles de bajo peso molecular, como polietilenglicol 200 a 600, etc., sus esteres de ácido graso de glicerina, y sus triglicéridos de ácido graso de cadena mediana; alcoholes/polioles tal como alcohol estearílico, cetanol, polietilenglicol, etc.; o sus esteres; lípidos tales como aceite de ajonjolí, aceite de fríjol de soya, aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite hidrogenado, aceite parafínico, cera blanqueada; ácidos grasos, como citrato de trietilo, triacetin, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico, etc.; y sus derivados. Estos aditivos son adecuados para preparar contenidos líquidos y semisólidos. En las cápsulas de la presente invención de preferencia se usan los esteres de ácido graso de propilenglicol, como dicho aditivo. Los ejemplos de esteres de ácido graso de propilenglicol son monocaprilato de propilenglicol (Capmul PG-8 (marca comercial), Sefol 218 (marca comercial), Capryo 190 (marca comercial) monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol FCC (marca comercial)), monooleato de propilenglicol (Myverol P-06 (Marca comercial)), miristato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, lisinoleato de propilenglicol (Propymuls (marca comercial); dicaprilato/dicaprato de propilenglicol (Captex (marca registrada) 200 (marca comercial); dilaurato de propilenglicol, diestearato de propilenglicol y dioctanoato de propilenglicol (Captex (marca registrada) 800 (marca comercial)). Aunque no hay limitación particular para los materiales que constituyen las cápsulas de la presente invención, éstos incluyen, por ejemplo: polisacáridos derivados de productos naturales, tales como agar, sal de ácido algínico, almidón, xantano, dextrano, etc.; proteínas tales como gelatina, caseína, etc.; productos procesados químicamente tales como hidroxialmidones, pululan, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, alcohol polivinílico o sus derivados; derivados poliacrílicos, polivinilpirrolidona o sus derivados; polietilenglicol, etc. En el caso en donde las composiciones farmacéuticas de la presente invención (preferiblemente composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, obesidad, diabetes o hipertensión), inhibidores de proteína microsómica de transferencia de triglicérido, o agentes para el abatimiento de cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicrón, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, son formulaciones líquidas para administración oral tal como emulsiones, solubilizantes, suspensiones, jarabes o elixires, etc., aceptables para uso farmacéutico, los diluyentes que van a ser usados incluyen, por ejemplo, agua purificada, etanol, aceites vegetales, emulsificantes, etc. Además de dichos diluyentes, se puede añadir a las formulaciones líquidas agentes auxiliares tales como agentes humectantes, agentes de suspensión, edulcorantes, condimentos, saborizantes o antisépticos. En el caso en donde las composiciones farmacéuticas de la presente invención (preferiblemente composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, obesidad, diabetes o hipertensión), inhibidores de proteína microsómica de transferencia de triglicérido, o agentes para el abatimiento de cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicrón, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, son formulaciones parenterales tales como inyecciones, se emplean soluciones acuosas o no acuosas, esterilizadas, solubilizantes, agentes de suspensión, emulsificantes, etc. Los ejemplos de las soluciones acuosas, de los solubilizantes y los agentes de suspensión incluyen agua destilada para inyecciones, solución salina fisiológica, ciclodextrina y sus derivados; aminas orgánicas tales como trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina, trietilamina, etc.; y soluciones alcalinas inorgánicas. Cuando se emplean soluciones acuosas, por ejemplo, se puede añadir también propilenglicol, polietilenglicol o aceites vegetales, tales como aceite de oliva, o alcoholes tales como etanol. Además, se puede usar como solubilizadores agentes tensioactivos (para la formación de micela mixta) tales como los aceites de ricino hidrogenados de polioxietileno, esteres de ácido graso de sacarosa, o lecitina o lecitina hidrogenada (para la formación de liposomas), etc. Adicionalmente, con respecto a las formulaciones parenterales de la presente invención, éstas pueden ser formuladas en emulsiones que comprenden solubilizantes no acuosos, tales como aceites vegetales, conjuntamente con lecitina, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno o polioxietilen-polioxipropilenglicol, etc. Adicionalmente, la presente invención provee una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, obesidad, diabetes o hipertensión, inhibidores de proteína microsómica de transferencia de triglicérido, o agentes para el abatimiento de cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicrón, VLDL, LDL, y apolipoproteína B. Esto es, la presente invención está caracterizada por la inhibición selectiva de la MTP (proteína microsómica de transferencia de triglicéridos) en el intestino delgado. Por sobre todo, es deseable una composición farmacéutica o un agente que no inhiba sustancialmente la MTP en el hígado, mientras que inhibe la MTP en el intestino delgado solamente. Específicamente, se prefiere que la inhibición de MTP del agente en el hígado sea aprox. 1/3 o menos, de preferencia 1/100 o menos, cuando se compara con la que se efectúa en el intestino delgado como se estima en términos de DE50 o la DE20. Como una modalidad preferida de los agentes terapéuticos o profilácticos de la presente invención para dichas enfermedades, éstos inhiben la MTP en el intestino delgado, y son metabolizados luego en el intestino delgado, en la sangre y en el hígado, a la cantidad a la que el agente residual que llega al hígado no inhibe sustancialmente la MTP en el hígado. Es particularmente preferible que, cuando se administra el compuesto de la presente invención, de manera oral, a 300 mg/kg, el régimen de inhibición de la liberación de TG en el hígado, ejercida por el compuesto residual que llega al hígado, sea aproximadamente 20 % o menos; de preferencia, menos de alrededor del 10%; más preferible, alrededor de 0%. Específicamente, es de desear que el agente tenga aproximadamente 40 por ciento o menos, de preferencia aproximadamente 20 por ciento o menos régimen de inhibición de la liberación de TG en el hígado, cuando se analiza mediante el método de los ejemplos de prueba que se mencionará aquí posteriormente. "Uso de combinación" significa un uso de una pluralidad de ingredientes activos como un fármaco, incluyendo de manera específica un uso de fármacos de combinación, un uso de equipos (kits), y una administración separada por medio de la misma o diferente ruta de administración. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención (preferiblemente composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, obesidad, diabetes o hipertensión), inhibidores de proteína microsómica de transferencia de triglicérido, o agentes para el abatimiento de cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicrón, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, pueden ser usadas en combinación con otras composiciones farmacéuticas o agentes. Como otros agentes, se pueden ejemplificar fármacos para el tratamiento o profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, obesidad, diabetes o hipertensión, y ellos pueden ser usados solos o en combinación con dos o más tipos de dichos fármacos. Por ejemplo, uno a tres de otros fármacos o agentes pueden ser combinados para su uso. Los ejemplos de los "agentes para el tratamiento y/o profilaxis de la hiperlipidemia" incluyen un fármaco del tipo estatín, más específicamente lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin o cerivastatin. Los ejemplos de los "agentes para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad" incluyen mazindol u olristat. Los ejemplos de los "agentes para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes" incluyen preparaciones de insulina, fármacos de sulfonilurea, fármacos promotores de la secreción de insulina, fármacos de sulfonamida, fármacos de biguanida, inhibidores de alfa-glucosidasa, fármacos mejoradores de la resistencia a la insulina, etc.; más específicamente insulina, glibenclamid, tolbutamida, gliclopiramida, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzol, clorhidrato de metformin, clorhidrato de buformin, voglibose, acarbose, clorhidrato de piotlitazona, etc. Los ejemplos de los "agentes para el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión" incluyen los diuréticos cíclicos; los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los antagonistas del receptor de angiotensina II, los antagonistas de calcio, los beta-bloqueadores, los alfa,beta-bloqueadores y los alfa-bloqueadores, y más específicamente: furosemida de liberación retardada, captopril, captopril de liberación retardada, maleato de enalapril, alacepril, clorhidrato de delapril, silazapril, lisinopril, clorhidrato de benzepril, clorhidrato de imidapril, clorhidrato de temocapril, clorhidrato de quinapril, trandolapril, perindopril erbumina, losarían potásico, candesartán cilexetil, clorhidrato de nicardipina, clorhidrato de nicardipina de liberación retardada, nilvadipina, nifedipina, nifedipina de liberación retardada, clorhidrato de benidipina, clorhidrato de diltiazem, clorhidrato de diltiazem de liberación retardada, nisoldipina, nitrendipina, clorhidrato de manidipina, clorhidrato de barnidipina, clorhidrato de efonidipina, besilato de amlodipina, felodipina, cilnidipina, aranidipina, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de propranolol de liberación retardada, pindolol, pindolol de liberación retardada, clorhidrato de indenolol, clorhidrato de carteolol, clorhidrato de carteolol de liberación retardada, clorhidrato de bunitrolol, clorhidrato de bunitrolol de liberación retardada, atenolol, clorhidrato de asebutolol, tartrato de metoprolol, tartrato de metoprolol de liberación retardada, nipradilol, sulfato de penbutolol, clorhidrato de tilisolol, carvedilol, fumarato de bisoprolol, clorhidrato de betaxolol, clorhidrato de celiprolol, malonato de bopindolol, clorhidrato de bevantolol, clorhidrato de labetalol, clorhidrato de arotinolol, clorhidrato de amosulalol, clorhidrato de prazosin, clorhidrato de terazosin, mesilato de doxazosin, clorhidrato de bunazocin, clorhidrato de bunazocin de liberación retardada, urapidil y mesilato de fentolamina, etc. No hay limitación particular para los tiempos de administración de las composiciones farmacéuticas (preferiblemente composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, obesidad, diabetes o hipertensión), inhibidores de proteína microsómica de transferencia de triglicérido, agentes para el abatimiento de cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicrón, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, o los fármacos de combinación de acuerdo con la invención, y pueden administrarse simultánea o intermitentemente.
Con base en sus dosis clínicas puede determinarse la cantidad de los medicamentos para uso en combinación, y pueden seleccionarse de manera apropiada dependiendo de los sujetos, edad, peso corporal, síntomas, tiempo de medicación, forma de dosis, ruta de administración, combinación, etc. No hay limitación particular para la forma de dosis de los medicamentos para uso de combinación, y puede ser suficiente que las composiciones farmacéuticas o los agentes farmacéuticos y otros medicamentos para uso de combinación, de acuerdo con la presente invención, se combinen en el momento de la administración.
Producción General A continuación se ilustrará en lo que sigue un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula [ 1] , como un ejemplo; pero el proceso de la presente invención no está limitado a éste. En la producción del compuesto de la presente invención, el orden de la reacción puede ser modificado de manera apropiada. La reacción puede empezar primero a partir de una etapa razonable o sitio de sustitución. Por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (C) puede ser introducido antes de la introducción de un compuesto representado por la fórmula (B), y viceversa. Además, puede introducirse un cambio opcional de sustituyentes (conversión o modificación adicional de sustituyentes) en cada etapa. En el caso en donde está presente un grupo funcional, éste puede ser protegido y desprotegido. Además, con el fin de acelerar la reacción, puede utilizarse de manera apropiada cualquier otro reactivo diferente del reactivo que hasta ahora se ha mencionado. El material de arranque que no se describe respecto a su preparación consiste en un producto comercialmente disponible o un compuesto que puede fácilmente ser preparado por la combinación de los métodos de síntesis que se conocen. Adicionalmente, la reacción en cada etapa puede ser llevada a cabo en la forma normal, y la separación y purificación puede ser realizada mediante la selección apropiada o combinación de métodos convencionales tales como cristalización, recristalización, cromatografía de columna, HPLC de preparación, etc. Dependiendo de los casos, la separación y purificación no se realiza, y el paso subsiguiente puede ser llevado a cabo. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto representado por la fórmula [ 1] puede ser obtenida mediante la adición de un ácido o base deseada a una solución de un compuesto representado por la fórmula [1] que está disuelto en un disolvente, y recolectando el sólido resultante o concentrándolo bajo presión reducida. Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, diisopropil éter, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc. ; alcoholes tales como el metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, tert-butanol, etc. ; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc. ; disolventes polares tales como acetona, metil etil cetona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc.; esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc. ; o agua, y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes de ellos. Ejemplos del ácido a ser utilizado son ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, etc., o ácidos orgánicos tales como el ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido tósico, ácido naftaleno-l,5-disulfónico, etc. Ejemplos de la base a ser utilizada son las bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de amonio, etc.; bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, trietilamina, trietanolamina, etilen diamina, tris(hidroximetil)metilamina, guanidina, colina, cinconina, etc., o aminoácidos tales como lisina, arginina, alanina, etc.
Método de Producción 1 en donde R > 1 a „ r R> 7 , y X tienen cada uno el mismo significado que se definió para la fórmula [1], Y es un halógeno tal como cloruro, yodo y bromo, y Alk es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Paso 1: Reacción de Sandmeyer Un compuesto representado por la fórmula (2) puede prepararse tratando un compuesto de anilina representado por la fórmula (1) con nitrito de sodio en una solución acídica acuosa o una suspensión acídica acuosa para convertirlo en una sal diazonio y haciendo reaccionar la sal de diazonio con un haluro de potasio o un haluro de sodio, preferiblemente yoduro de potasio o yoduro de sodio (Reacción de Sandmeyer). La solución acídica acuosa utilizada en la reacción incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fosfórico y similares, y pueden ser utilizados solos o en combinación con dos o más disolventes de éstos. Una solución acuosa acídica preferible es una solución acuosa mezclada de ácido sulfúrico y ácido fosfórico. La temperatura de reacción es de aproximadamente -20 °C a 120 °C, preferiblemente aproximadamente de 0 °C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a 8 horas, preferiblemente aproximadamente 30 minutos a 4 horas. Paso 2: Reacción de amidación Se puede preparar un compuesto representado por la fórmula (3) reaccionando un ácido carboxílico representado por la fórmula (2) con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un disolvente para dar un cloruro ácido, y condensando el cloruro ácido con una amina representada por la fórmula (D) en un disolvente en la presencia de una base. Esta reacción es una reacción de amidación general usando un cloruro ácido y una amina. Ejemplos del disolvente utilizado para la obtención del cloruro ácido son éteres tales como el éter dietilo, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; hidrocarburos como el benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; o esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc., y pueden ser usados individualmente o en combinación de dos o más disolventes de ellos. Un disolvente preferido usado en esta reacción incluye cloruro de metileno, cloroformo y tolueno; todos los cuales contienen una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La temperatura de la reacción es aproximadamente de -20 °C a 120 °C, de preferencia aproximadamente de 0 °C a la temperatura ambiente. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 10 minutos a 8 horas, de preferencia aproximadamente de 30 minutos a 4 horas. Ejemplos del disolvente usado en la reacción de amidación entre el cloruro ácido y la amina son éteres tales como éter dietilo, tetrahidrofurano, éter diisopropilo, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; o esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc., y pueden ser usados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un disolvente preferido que se utiliza en esta reacción incluye al cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, acetato de etilo y tetrahidrofurano. Ejemplos de las bases usadas en la reacción son bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, y N-metilmorfolina; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, entre las cuales se prefieren la trietilamina, el hidróxido de sodio o el carbonato ácido de sodio. La temperatura de la reacción es aproximadamente de 0 °C a 80 °C, de preferencia aproximadamente desde 0 °C hasta la temperatura ambiente. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 10 minutos a 48 horas, de preferencia aproximadamente de 30 minutos a 24 horas. Alternativamente, un compuesto representado por la fórmula (3) puede prepararse mediante la condensación de un compuesto representado por la fórmula (2) con un compuesto representado por la fórmula (D) en la presencia de, por ejemplo, una carbodiimida soluble en agua tal como clorhidrato de l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (de aquí en adelante también referida como WSC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), difenilfosforil azida (DPPA), carbonildiimidazol (CDI) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio, o si es necesario, mediante reacción de condensación usando una combinación de un aditivo de ácido (por ejemplo, 1-hidroxi-lH-benzotriazol (HOBT), etc.) y una base. Además, un compuesto representado por la fórmula (3) también puede ser preparado mediante la conversión de un compuesto representado por la fórmula (2) en un anhídrido mezclado, seguida de la reacción con un compuesto representado por la fórmula (D) en la presencia de una base.
Paso 3: Reacción de Negishi Un compuesto representado por la fórmula (4) puede prepararse mediante reacción de reticulación entre un compuesto representado por la fórmula (3) y un compuesto representado por la fórmula (A) (Agente de Reformatsky) en un disolvente en la presencia de un catalizador que comprende paladio y un ligando de fósforo. Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; hidrocarburos tales como el benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc., o disolventes polares tales como acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, etc., y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un disolvente preferible que se utiliza en esta reacción incluye éteres tales como el éter de dietilo, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, y diglime; y disolventes polares tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida. Ejemplos del catalizador utilizado en la reacción son bicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II), tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) y similares, y bicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) es el que se prefiere. La temperatura de la reacción es aproximadamente de -20 °C a 120 °C, de preferencia aproximadamente desde 0 °C hasta la temperatura ambiente. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 10 minutos a 8 horas, de preferencia aproximadamente de 30 minutos a 4 horas. Paso 4: Reducción del grupo nitro Esta reacción es una reacción de reducción general para el grupo nitro unido directamente a un anillo aromático. Un compuesto representado por la fórmula (5) puede ser preparado mediante hidrogenación de un compuesto nitro representado por la fórmula (4) en un disolvente en la presencia de un catalizador. Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; alcoholes como el metanol, etanol, alcohol de isopropilo, tert-butanol, etc.; o esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc., y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un ejemplo del disolvente utilizado en esta reacción es un disolvente de alcohol tal como metanol, etanol, alcohol de isopropilo, y tert-butanol, o un disolvente mezclado de dicho disolvente de alcohol y tetrahidrofurano y/o agua. El catalizador utilizado en la reacción incluye paladio-carbono, hidróxido de paladio, Raney-níquel, y óxido de platino, entre los que se prefiere al paladio-carbono. La temperatura de la reacción es aproximadamente de 0 °C a 120 °C, de preferencia aproximadamente de la temperatura ambiente a 50 °C. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 30 minutos a 8 días, de preferencia aproximadamente de 1 hora a 96 horas. Alternativamente, también puede prepararse un compuesto representado por la fórmula (5) haciendo reaccionar un compuesto de nitro representado por la fórmula (4) con un reactivo de metal tal como fierro, cinc, estaño y cloruro de estaño en la presencia o ausencia de un ácido a temperatura ambiente o bajo calentamiento. Paso 5: Reacción de cloruro ácido con amina Este paso es una reacción general entre un cloruro ácido y una amina, y puede preparase un compuesto representado por la fórmula (6) mediante la condensación de un cloruro de ácido representado por la fórmula (B) con una amina representada por la fórmula (5) en un disolvente en la presencia de una base. Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; hidrocarburos tales como el benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; o esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc., y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un ejemplo de un disolvente preferido que se utiliza en esta reacción es cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, acetato de etilo o tetrahidrofurano. Ejemplos de la base usada en la reacción son bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, y N-metilmorfolino, etc.; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, etc.; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc., entre las cuales se prefieren la trietilamina, el hidróxido de sodio o el carbonato ácido de sodio. La temperatura de la reacción es aproximadamente de 0 °C a 80 °C, de preferencia aproximadamente desde 0 °C hasta la temperatura ambiente. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 10 minutos a 48 horas, de preferencia aproximadamente de 30 minutos a 24 horas. Paso 6: Reacción de hidrólisis Puede preparase un compuesto representado por la fórmula (7) mediante la hidrólisis de un éster de un compuesto representado por la fórmula (6) en un disolvente en la presencia de una base. Ejemplos del disolvente usado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol de isopropilo, tert-butanol, etc.; o agua, y pueden usarse solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un ejemplo de un disolvente preferido que se usa en esta reacción es un disolvente mezclado de tetrahidrofurano y etanol o metanol. Ejemplos de la base usada en la reacción son hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.; o carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc., entre las cuales se prefiere al hidróxido de sodio. La temperatura de la reacción es aproximadamente de 0 °C a 120 °C, de preferencia aproximadamente desde la temperatura ambiente hasta 80 °C. El tiempo de la reacción es de aproximadamente 60 minutos a 24 horas, de preferencia aproximadamente de 2.5 horas a 12 horas. Paso 7. Condensación entre ácido carbocíclico y fenol. Esta etapa es una reacción de condensación general entre un ácido carboxílico y un fenol. Uno de los compuestos objetivo representado por la fórmula (8), esto es, un compuesto representado por la fórmula [1] de la presente invención, puede prepararse mediante condensación de un ácido carboxílico representado por la fórmula (7) con un fenol representado por la fórmula (C) en un disolvente en la presencia de una base y un agente de condensación. Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; hidrocarburos tales como el benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; o disolventes polares tales como la acetona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc., y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un ejemplo de un disolvente preferido que se utiliza en esta reacción es tetrahidrofurano, acetona, cloruro de metileno, o N,N-dimetilformamida. Ejemplos de la base usada en la reacción son una base orgánica tal como trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, y N-metilmorfolino, etc.; entre las cuales se prefiere a la dimetilamina. Ejemplos del agente de condensación usado en la reacción son clorhidrato de WSC, diciclohexilcarbodiimida (DCC), difenilfosforil azida (DPPA), carbonildiimidazol (CDI), o hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (Pybrop), o si es necesario, una combinación de aditivo de ácido (por ejemplo, 1-hidroxi-lH-benzotriazol (HOBT), etc.) y dicho agente de condensación, entre los que se prefiere al clorhidrato de l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida. La temperatura de la reacción es aproximadamente de 0 °C a 80 °C, de preferencia aproximadamente desde 0 °C hasta la temperatura ambiente. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 60 minutos a 48 horas, de preferencia aproximadamente de 3 horas a 24 horas. Como un método alternativo, un ácido carboxílico representado por la fórmula (7) puede ser convertido en un anhídrido mezclado, el cual puede ser hecho reaccionar entonces con un fenol representado por la fórmula (C) en la presencia de una base. Además, pueden obtenerse otros compuestos representados por la fórmula (8) mediante conversión o modificación de un sustituyente en un compuesto representado por la fórmula (8). Por ejemplo, un ácido carboxílico representado por la fórmula (8) puede obtenerse mediante hidrogenación de un compuesto representado por la fórmula (8) en donde uno cualquiera de los sustituyentes de R3 a R5 tiene un enlace de éster de bencilo, en un disolvente en la presencia de un catalizador. El disolvente y la base utilizada en esta reacción son aquellos que se mencionaron anteriormente en el párrafo precedente del Paso 4.
Ejemplos de los compuestos preparados de acuerdo con el Método de Producción 1 incluyen al Compuesto 1-1 al Compuesto 1-123.
Método de Producción 2 A continuación se ilustrará un compuesto representado por la fórmula [1] en donde X es -(CH2)p? -NR1 8- (CH2)n- (m , R1 8 y n tienen cada uno el mismo significado que las definiciones para la fórmula [1]). (28) en donde R1 a R7, R18, el anillo A, anillo B, anillo C, m y n tienen cada uno el mismo significado que se definió para la fórmula [1], Z" es un ion de halógeno tal como un ion cloruro, ion yodo y ion bromo, y Alk es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Paso 21: Reacción de acoplamiento Puede preparase un compuesto representado por la fórmula (22) sometiendo un compuesto representado por la fórmula (21) a la reacción de reticulación de Stille con un trialquil- 1-alqueniltin (por ejemplo, tributilviniltin, etc.) o a la reacción de acoplamiento de vinilo de Suzuki con un ácido 1-alquenilborónico (por ejemplo, éster pinacol del ácido vinilborónico, éster dibutilo del ácido vinilborónico, etc.) en un disolvente en la presencia de un complejo de paladio y en la presencia o ausencia de una base y un aditivo. Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; hidrocarburos tales como el benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; alcoholes tales como el metanol, etanol, alcohol de isopropilo, tert-butanol, etc.; disolventes polares tales como la acetona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc.; o agua, y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un ejemplo de un disolvente preferido que se utiliza en esta reacción es un disolvente de hidrocarburo tal como el benceno, tolueno, hexano, xileno, etc. Ejemplos del complejo de paladio utilizado en la reacción son diclorobis(trifenilfosfin)paladio(II), tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0), (1,1 '-bis(difenilfosfin)ferrocen)dicloropaladio(II), etc., entre los que se prefiere al tetrakis(trifenilfosfín)paladio(0). En el caso en donde se utiliza paladio-carbono, acetato de paladio(II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), o paladio(0)bis(dibencilidenoacetona), se emplea un aditivo tal como trifenilfosfino, tri-o-tolilfosfino, tri-n-butilfosfino, tri(2-furil)fosfino, dipfenilfosfinoferroceno, etc. Ejemplos de la base usada en la reacción son carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, fosfato de potasio, trietilamina o similares. La reacción de acoplamiento de vinilo de Suzuki con ácidos 1-alquenilborónicos se lleva a cabo utilizando una cualquiera de estas bases. La temperatura de la reacción es aproximadamente de -20 °C a 200 °C, de preferencia aproximadamente desde 0 °C hasta 150 °C. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 10 minutos a 24 horas, de preferencia aproximadamente de 1 hora a 12 horas. Paso 22: Reacción de formación del carbonilo Puede prepararse un compuesto representado por la fórmula (23) mediante conversión directa de un compuesto representado por la fórmula (22) en un aldehido o una cetona a partir de olefinas en un disolvente a través de un 1,2-diol sin aislamiento. Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; disolventes polares tales como la acetona, etc.; o agua, y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un ejemplo de un disolvente preferido que se utiliza en esta reacción es un disolvente mezclado de acetona y agua. Ejemplos de un reactivo para la conversión directa de una olefina en un aldehido o una cetona vía un 1,2-diol son sulfuro de dimetilo-ozono, tetróxido de osmio-metaperiodato de sodio, etc., entre los cuales el que se prefiere es el trióxido de osmio-metaperiodato de sodio. La reacción anterior puede ser llevada a cabo mediante una reacción escalonada o una reacción de dos etapas. La temperatura de la reacción es aproximadamente de -20 °C a 80 °C, de preferencia aproximadamente desde 0 °C hasta temperatura ambiente. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 10 minutos a 24 horas, de preferencia aproximadamente de 1 hora a 6 horas. Paso 23: Reacción de aminación reductiva Puede prepararse un compuesto representado por la fórmula (24) mediante la aminación reductiva de un compuesto representado por la fórmula (23) y un compuesto representado por la fórmula (E) en un disolvente en la presencia o ausencia de un ácido. Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; hidrocarburos tales como el benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; o esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un ejemplo de un disolvente preferido que se utiliza en esta reacción es un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como el cloruro de metileno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.
Ejemplos del agente de reducción usado en la reacción son borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidrógeno/paladio-carbono, etc., entre los cuales el que se prefiere es el triacetoxiborohidruro de sodio. Ejemplos del ácido utilizado en la reacción son el ácido acético, ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, etc., entre los cuales se prefiere al ácido clorhídrico o al ácido acético. La temperatura de la reacción es aproximadamente de -20 °C a 80 °C, de preferencia aproximadamente desde 0 °C hasta temperatura ambiente. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 10 minutos a 24 horas, de preferencia aproximadamente de 30 minutos a 6 horas. Paso 24: Reacción de hidrólisis Puede preparase un compuesto representado por la fórmula (25) mediante la hidrólisis de un éster de un compuesto representado por la fórmula (24) en un disolvente en la presencia de una base. En el caso en donde el éster (24) es un éster de bencilo, el grupo bencilo también puede ser retirado mediante hidrogenólisis. Ejemplos del disolvente usado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol de isopropilo, tert-butanol, etc.; o agua, y pueden ser usados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un ejemplo de un disolvente preferido que se usa en esta reacción es un disolvente mezclado de tetrahidrofurano y etanol o metanol. Ejemplos de la base usada en la reacción son hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.; entre las cuales se prefiere al hidróxido de sodio. La temperatura de la reacción es aproximadamente de 0 °C a 120 °C, de preferencia aproximadamente desde la temperatura ambiente hasta 80 °C. El tiempo de la reacción es de aproximadamente 60 minutos a 24 horas, de preferencia aproximadamente de 2 horas a 12 horas. Paso 25. Reacción de condensación entre ácido carbocíclico y fenol. Esta etapa es una reacción de condensación general entre un ácido carboxílico y un fenol. Puede preparase uno de los compuestos objetivo representado por la fórmula (26) mediante condensación de un ácido carboxílico representado por la fórmula (25) con un fenol representado por la fórmula (C) en un disolvente en la presencia de una base y un agente de condensación. Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; hidrocarburos tales como el benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; o disolventes polares tales como la acetona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc., y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un ejemplo de un disolvente preferido que se utiliza en esta reacción es tetrahidrofurano, acetona, cloruro de metileno, o N,N-dimetilform amida. Ejemplos de la base usada en la reacción son aminas orgánicas tales como trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolino, etc.; entre las cuales se prefiere a la dimetilaminopiridina. Ejemplos del agente de condensación usado en la reacción son clorhidrato de WSC, diciclohexilcarbodiimida (DCC), difenilfosforil azida (DPPA), carbonildiimidazol (CDI), o hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (Pybrop), o si es necesario, una combinación de aditivo de ácido (por ejemplo, 1-hidroxi-lH-benzotriazol (HOBT), etc.) y dicho agente de condensación, entre los que se prefiere al clorhidrato de l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida. La temperatura de la reacción es aproximadamente de 0 °C a 80 °C, de preferencia aproximadamente desde 0 °C hasta la temperatura ambiente. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 60 minutos a 48 horas, de preferencia aproximadamente de 3 horas a 24 horas. Como un método alternativo, un ácido carboxílico representado por la fórmula (25) puede ser convertido en un anhídrido mezclado, seguido de la reacción con un fenol representado por la fórmula (C) en la presencia de una base. Además, pueden obtenerse otros compuestos representados por la fórmula (26) mediante conversión o modificación de un sustituyente en un compuesto representado por la fórmula (26). Por ejemplo, puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (26) mediante hidrogenación de un compuesto representado por la fórmula (26) en donde uno cualquiera de los sustituyentes de R3 a R5 tiene un enlace de éster de bencilo, en un disolvente en la presencia de un catalizador. El disolvente y la base utilizada en esta reacción son aquellos que se mencionaron anteriormente en el párrafo precedente de la etapa 4 del Método de Producción 1. Un compuesto preparado de acuerdo con el Método de Producción 2 incluye, por ejemplo, el Compuesto 2-1.
Método de Producción 3 Un compuesto representado por la fórmula [1] en donde X es (en donde m es 0, y n tiene el mismo significado que se definió para un compuesto representado por la fórmula [1]) se ilustra en seguida: en donde R >6 , R y n tienen cada uno el mismo significado que se definió para la fórmula [1], Y es un halógeno tal como flúor, cloro, yodo y bromo, y Alk es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Paso 31: Sustitución nucleofílica aromática Puede prepararse un compuesto representado por la fórmula (32) haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (3) obtenido en el paso 2 del Método de Producción 1, con un compuesto representado por la fórmula (31) en un disolvente en la presencia de una base. Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; hidrocarburos tales como el benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; alcoholes tales como el metanol, etanol, alcohol de isopropilo, Pert-butanol, etc.; disolventes polares tales como la acetona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc.,o agua y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un ejemplo de un disolvente preferido que se utiliza en esta reacción es acetona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o similares. Ejemplos de la base usada en la reacción son carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidruro de sodio, trietilamina, piridina, tert-butóxido de potasio, acetato de sodio, fluoruro de potasio, butil litio, fenil litio o similares, entre los que se prefiere al carbonato de potasio. Cuando es necesario, puede emplearse una combinación de catalizador de cobre (por ejemplo, yoduro de cobre, etc.) o un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, etc.) con un ligando de fósforo (por ejemplo, 2,2-bis(difenilfosfino)-l,l-binaftilo, etc.). La temperatura de la reacción es aproximadamente de 40 °C a 200 °C, de preferencia aproximadamente desde 80 °C hasta 150 °C. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 60 minutos a 24 horas, de preferencia aproximadamente de 4 horas a 8 horas. Siguiendo una reacción similar a los métodos descritos en los Pasos 4 a 7 del Método de Producción 1, puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (8), esto es, un compuesto representado por la fórmula [1] de la presente invención. Ejemplos del compuesto preparado de acuerdo con el Método de Producción 3 incluyen los Compuestos 3-1 y Compuesto 3-2.
Método de Producción 4 En seguida se ilustra un compuesto representado por la fórmula [1] en donde R1 es CO-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: en donde R a R , y X tienen cada uno el mismo significado que se definió para la fórmula [1], y Alk es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Paso 41: Reacción de hidrólisis Puede preparase un compuesto representado por la fórmula (42) mediante la hidrólisis de un éster de un compuesto representado por la fórmula (41) de manera similar a la que se obtuvo de acuerdo con los métodos como se describen en el paso 1 al paso 3 del Método de Producción 1, en un disolvente en la presencia de una base. Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol de isopropilo, tert-butanol, etc.; o agua, y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un ejemplo de un disolvente preferido que se utiliza en esta reacción es un disolvente mezclado de tetrahidrofurano y etanol o metanol. Ejemplos de la base usada en la reacción son hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.; o carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.; entre las cuales se prefiere al hidróxido de sodio. La temperatura de la reacción es aproximadamente de 0 °C a 120 °C, de preferencia aproximadamente desde la temperatura ambiente hasta 80 °C. El tiempo de la reacción es de aproximadamente 60 minutos a 24 horas, de preferencia aproximadamente de 1 hora a 6 horas. Paso 42: Reacción de esterificación Puede prepararse un compuesto representado por la fórmula (43) tratando un ácido carboxílico representado por la fórmula (42) con un haluro de alquilo (por ejemplo, bromuro de bencilo, etc.) de acuerdo con la reacción de esterificación general, en un disolvente en la presencia de una base. En esta etapa, se escoge un grupo de protección que es susceptible de ser retirado bajo la condición diferente de condiciones alcalinas, tal como un éster de bencilo, éster de p-metoxibencilo, etc. Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; o disolventes polares tales como la acetona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc., y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un ejemplo de un disolvente preferido que se utiliza en esta reacción es N,N-dimetilformamida. Ejemplos de la base usada en la reacción son una base orgánica tal como trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolino, etc.; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.; o un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, etc.; entre las cuales se prefiere al carbonato de potasio o bicarbonato de sodio. La temperatura de la reacción es aproximadamente de 0 °C a 120 °C, de preferencia aproximadamente desde la temperatura ambiente hasta 80 °C. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 60 minutos a 24 horas, de preferencia aproximadamente de 1 hora a 6 horas. En esta etapa es posible seleccionar un éster de tert-butilo que es susceptible de ser retirado con un ácido, y un éster de alilo que es susceptible de ser retirado mediante hidrogenación usando un catalizador de paladio. Paso 43: Reacción de reducción del grupo nitro Esta reacción es una reacción de reducción general para el grupo nitro unido directamente a un anillo aromático. Un compuesto de amina representado por la fórmula (44) puede ser preparado tratando un compuesto nitro representado por la fórmula (43) con un reactivo de metal en un disolvente en la presencia o ausencia de un ácido a temperatura ambiente o bajo calentamiento. Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; alcoholes tales como el metanol, etanol, alcohol de isopropilo, tert-butanol, etc.; o esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; o agua, y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un ejemplo del disolvente utilizado en esta reacción es un disolvente mezclado de etanol, tetrahidrofurano y agua. Ejemplos del reactivo de metal usado en la reacción es fierro, cinc, estaño o cloruro de estaño, entre los que se prefiere al fierro. La temperatura de la reacción es aproximadamente de 0 °C a 120 °C, de preferencia aproximadamente de la temperatura ambiente a 100 °C. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 30 minutos a 8 días, de preferencia aproximadamente de 1 hora a 5 horas. En el caso en donde el grupo éster en el compuesto nitro es un grupo éster que no es susceptible de remoción mediante hidrogenación, tal como tert-butil éster y alil éster, dicho compuesto de éster es sometido a hidrogenación con paladio-carbono, hidróxido de paladio, níquel de Raney u óxido de platino, de esta manera para aportar también un correspondiente compuesto representado por la fórmula (44). Paso 44: Reacción de amidación de cloruro de ácido con amina Esta etapa es una reacción de condensación general entre un cloruro de ácido y una amina. Un compuesto representado por la fórmula (45) puede prepararse mediante condensación de un cloruro de ácido representado por la fórmula (F) con una amina representada por la fórmula (44) en un disolvente en la presencia de una base. Ejemplos del disolvente usado en la reacción son éteres tales como éter dietilo, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; o esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc., o agua, y pueden ser usados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un disolvente preferido que se utiliza en esta reacción es cloroformo, tolueno, acetato de etilo o tetrahidrofurano. Ejemplos de la base usada en la reacción son una base orgánica tal como trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, y N-metilmorfolina, etc.; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, etc.; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, entre las cuales se prefieren la trietilamina o el bicarbonato de sodio. La temperatura de la reacción es aproximadamente de 0 °C a 80 °C, de preferencia aproximadamente desde 0 °C hasta la temperatura ambiente. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 10 minutos a 48 horas, de preferencia aproximadamente de 30 minutos a 24 horas. Paso 45: Desprotección del grupo éster Esta etapa es una desprotección de un grupo éster. En el caso en donde se emplea éster de bencilo, etc., el cual es susceptible de ser eliminado mediante hidrogenación, puede prepararse un ácido carboxílico representado por la fórmula (46) mediante hidrogenación de un éster representado por la fórmula (45) en un disolvente en la presencia de un catalizador. Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; alcoholes tales como el metanol, etanol, alcohol de isopropilo, tert-butanol, etc.; o esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc., y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un ejemplo del disolvente utilizado en esta reacción es un disolvente de alcohol tal como metanol, etanol, alcohol de isopropilo, tert-butanol, o un disolvente mezclado de dicho alcohol y tetrahidrofurano. Ejemplos del catalizador utilizado en la reacción son paladio-carbono, hidróxido de paladio, níquel de Raney, óxido de platino, etc., entre los cuales se prefiere al paladio-carbono. La temperatura de la reacción es aproximadamente de 0 °C a 120 °C, de preferencia aproximadamente desde temperatura ambiente hasta 50 °C. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 30 minutos a 8 horas, de preferencia aproximadamente de 1 hora a 4 horas. Además, el tert-butil éter puede ser desprotegido con un ácido, y un éster de alilo puede ser desprotegido usando un catalizador tal como diclorobis(trifenilfosfin)paladio(II) o tetrakis(trifenilfosfoin)paladio(0). Paso 46: Condensación entre ácido carboxílico y fenol Esta etapa es una reacción de condensación general entre un ácido carboxflico y un fenol. Puede preparase uno de los compuestos objetivo representado por la fórmula (47), esto es, un compuesto representado por la fórmula [1] de la presente invención, mediante condensación de un ácido carboxílico representado por la fórmula (46) con un fenol representado por la fórmula (C) en un disolvente en la presencia de una base y un agente de condensación. Ejemplos del disolvente utilizado en la reacción son éteres tales como el dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime, etc.; hidrocarburos tales como el benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; o disolventes polares tales como la acetona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc., y pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más disolventes de éstos. Un ejemplo de un disolvente preferido que se utiliza en esta reacción es tetrahidrofurano, acetona, cloroformo o N,N- dimetilformamida. Ejemplos de la base usada en la reacción son aminas orgánicas tales como trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolino, etc.; entre las cuales se prefiere a la dimetilaminopiridina. Ejemplos del agente de condensación usado en la reacción son clorhidrato de 1-etil- 3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC.HC1), diciclohexilcarbodiimida (DCC), difenilfosforil azida (DPPA), carbonildiimidazol (CDI) o hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (Pybrop), o si es necesario, una combinación de aditivo de ácido (por ejemplo, 1-hidroxi-lH-benzotriazol (HOBT), etc.) y dicho agente de condensación, entre los que se prefiere al clorhidrato de l-etil-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida. La temperatura de la reacción es aproximadamente de 0 °C a 80 °C, de preferencia aproximadamente desde 0 °C hasta la temperatura ambiente. El tiempo de la reacción es aproximadamente de 60 minutos a 48 horas, de preferencia aproximadamente de 3 horas a 24 horas. Como un método alternativo, un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (7) puede ser convertido en un anhídrido mezclado, seguido de la reacción con un fenol representado por la fórmula (C) en la presencia de una base. Ejemplos de los compuestos preparados de acuerdo con el Método de Producción 4 incluyen al Compuesto 4-1 al Compuesto 4-4. Los materiales de inicio en la presente invención, por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula (B), el compuesto representado por la fórmula (C), y el Compuesto 21 en el Método de Producción 1 al Método de Producción 4 puede fácilmente ser preparado mediante le método que se conoce, el método que se conoce per se, o el método siguiente que se menciona más adelante.
Ejemplos La presente invención se ilustra con detalle en los siguientes Ejemplos de Trabajo, Ejemplos de Referencia, Ejemplos de Prueba, y Ejemplos de Formulación, pero deberá entenderse que con esto la invención no se limita a esto.
Ejemplo de Referencia 1 Producción de ácido 6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)nicotínico .- etil éstßr del ácido 2-cioro-t>- metiipicotmico 2-cloro-6-met?ln?cotin?co Metll éster del ácido Acido 6-met?l- 6-met?l-2-(4-trifluoromet?lfen?l) 2-(4-tpfIuoromet?l nicotinico fenll) nlcotin?co En el esquema de reacción anterior, Me es metilo, WSC es l-etil-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida, DMAP es dimetilaminopiridina, y DMF es dimetilformamida. De aquí en adelante, cada símbolo tiene el mismo significado que se definió anteriormente. a) éster metilo del ácido 2-cloro-6-metilnicotínico Se suspendió ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (25.0 g) en un disolvente mezclado de dimetilformamida (100 mL) y cloroformo (100 mL), y a esta suspensión se le agregó dimetilaminopiridina (21.3 g) y metanol (4.67 g). Finalmente se agregó clorhidrato de 1- etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) (33.5 g) a la mezcla, seguida de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción fue concentrada, se agregó a ésta acetato de etilo (300 mL). La mezcla fue lavada sucesivamente con agua, cloruro de amonio al 10%, agua, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:4 v/v) para aportar el compuesto del título (24.6 g) como un aceite sin color. b) Éster de metilo del ácido 6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)nicotínico. Se disolvieron éster de metilo del ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (18.6 g) y ácido 4- trifluorometilfenilborónico (22.0 g) en un disolvente mezclado de etanol (100 mL) y tolueno (100 mL), y a esta solución se le agregaron carbonato de sodio 2M (100 mL) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0)(2.90 g). La mezcla se agitó a 120 °C durante 3 horas bajo calentamiento. Se agregó acetato de etilo (200 mL) a la solución de reacción. Se separó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio 0.1N, agua, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1:4 v/v) para aportar el compuesto del título (25.8 g) como un aceite sin color. c) Ácido 6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)nicotínico Se disolvió éter metilo del ácido 6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)nicotínico (7.26 g) en metanol (30 mL). Se agregó hidróxido de sodio 4M (7.2 mL) a ésto a 0 °C bajo enfriamiento. La mezcla se agitó a 45 °C durante 3 horas. Se agregó agua (30 mL) a la mezcla a 0 °C bajo enfriamiento, seguida de la acidificación (pH=3) con ácido clorhídrico 1M (aproximadamente 30 mL) para dar el precipitado. El precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sólido sin color (6.5 g). 1H-NMR (d, 300 MHz, CDC13): 2.66(3H,s), 7.61(2H, d, J=8.3Hz), 7.67(2H, d, J=8.3Hz), 7.27(1H, d, J=7.9Hz), 8.18(1H, d, J=7.9Hz). Ácido Éster metilo del ácido Éster metilo del ácido -fluoro-4-hidroxibenzoico 3-fluoro-4-h¡droxibenzocico 3-bromo-5-fluoro-4- hidroxibenzotco O Ct, KgC j Acetona Ester metilo del ácido 3-bromo- ster metilo del ácido 3- 5-fluoro-4-mßtoximetoxtbenzoico fluoro-4-metoximetoxi-5- vtnilbepzoico Ester metilo del ácido 3-fluoro- ?ster metilo del ácido 3-etil-5- 4-htdroxi-5-vinilbenzoico fluoro-4-hidroxibepzoico En el esquema de reacción anterior, Me es metilo; H2SO4 conc. es ácido sulfúrico concentrado; NBS es N-bromosuccinimida; THF es tetrahidrofurano; MOMC1 es éter metil clorometilo; nBu es n-butilo; PdCl2(PPh3)2 es diclorobis(trifenilfosfin)paladio(II); Pd/C es paladio-carbono, y Et es etilo. De aquí en adelante cada símbolo tiene el mismo significado que se definió anteriormente. a) Éster metilo del ácido 3-fluoro-4-hidroxibenzoico A una solución de ácido 3-fluoro-4-hidroxibenzoico (3.0 g) en metanol (30 mL) se agregó ácido sulfúrico concentrado (3 mL), y se calentó la mezcla por 5 horas bajo reflujo. Se dejó reposar la solución de reacción para que se enfriara a temperatura ambiente, y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio acuoso y saturado, agua, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar el compuesto del título (2.99 g). b) Éster metilo del ácido 3-bromo-5-fluoro-4-hidroxibenzoico A una solución de éster metilo del ácido 3-fluoro-4-hidroxibenzoico (1.0 g) en THF (10 mL) se agregó N-bromosuccinimida (1.26 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso y saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3:1, v/v) para dar el compuesto del título (1.16 g). (en lo anterior, THF es tetrahidrofurano) c) Éster metilo del ácido3-bromo-5-fluoro-4-metoximetoxibenzoico A una solución de éster metilo del ácido 3-bromo-5-fluoro-4-hidroxibenzoico (637 mg) en acetona (7 mL) se agregaron carbonato de potasio (708 mg) y éter clorometil metilo (412 mg), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9:1, v/v) para dar el compuesto del título (608 mg). d) Éster metilo del ácido 3-fluoro-4-metoximetoxi-5-vinilbenzoico A una solución de éster metilo del ácido 3-bromo-5-fluoro-4-metoximetoxibenzoico (300 mg) y éster dibutilo del ácido vinilborónico (226 mg) en tolueno (4 mL)-etanol (2 mL) se agregaron diclorobis(trifenilfosfin)paladio (II) (36 mg) y una solución acuosa (1 mL) de carbonato de sodio (217 mg). La mezcla se agitó a 100 °C durante 8 horas, y posteriormente se dejó reposar para que se enfriara a temperatura ambiente. Los materiales insolubles resultantes se filtraron a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de su concentración al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 30:1, v/v) para dar el compuesto del título (190 mg). e) Éster metilo del ácido 3-fluoro-4-hidroxi-5-vinilbenzoico Una solución de éster metilo del ácido 3-fluoro-4-metoximetoxi-5-vinilbenzoico (185 mg) en THF (2 mL)-ácido clorhídrico 3N (1 mL) se agitó a 60 °C por 3 horas bajo calentamiento. Se dejó reposar la mezcla para que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1, v/v) para dar el compuesto del título (121 mg). (Aquí, THF es tetrahidrofurano). f) Éster metilo del ácido 3-etil-5-fluoro-4-hidroxibenzoico Una suspensión de éster metilo del ácido 3-fluoro-4-hidroxi-5-vinilbenzoico (121 mg) y 10% paladio carbono (20 mg) en THF (1 mL)-metanol (1 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente durante toda la noche a presión media (3 kgf/cm2). El catalizador se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (121 mg). 1H-NMR (d, 300 MHz, DMSO-D6): 1.14(3H, t, J=7.5Hz), 2.63(2H, q, J=7.5Hz), 3.80(3H, s), 7.52(1H, dd, J=1.9, 10.9Hz), 7.56(1H, s).
Ejemplo de Referencia 3 Producción de éster metilo del ácido 3-fluoro-4-hidroxi-5-metilbenzoico Éster metilo del ácido Éster metilo del ácido Éster metilo del ácido 3-bromo-5-fluoro-4- 3-fluoro-4-metoximetoxi- 3-fluoro-4-hidroxi-5- metoxibenzoico 5-metilbenzoico metilbenzoico En el esquema de reacción anterior, THF es tetrahidrofurano y PdCl2(dppf) es (1,1 '- bis(difenilfosfin)ferrocen)dicloropaladio(II). De aquí en adelante, cada símbolo tiene el mismo significado que se definió anteriormente. a) Éster metilo del ácido 3-fluoro-4-metoximetoxi-5-metilbenzoico A una solución de éster metilo del ácido 3-bromo-5-fluoro-4-metoximetoxibenzoico (301 mg) y (l, -bis(difenilfosfin)ferrocen)dicloropaladio(II)(42 mg) en dioxano (5 mL) se agregó dimetilzinc (solución de tolueno 2M) (2.1 mL). La mezcla se agitó a 120 °C durante 3 horas bajo calentamiento y posteriormente se enfrió a 0 °C, y a esto se agregó metanol (0.3 mL). La mezcla se diluyó con éter, se lavó con ácido clorhídrico 1M y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 50: 1, v/v) para dar el compuesto del título (197 mg). b) Éster metilo de ácido 3-fluoro-4-hidroxi-5-metilbenzoico Se trató éster metilo del ácido 3-fluoro-4-metoximetoxi-5-metilbenzoico (194 mg) en una forma similar al Ejemplo de Referencia 2e) dando el compuesto del título (140 mg). 1H-NMR (d, 300 MHz, CDC13): 2.30(3H, s), 3.88(3H, s), 5.55(1H, d, J=4.9Hz), 7.62(1H, dd, J=1.9, 12.5Hz), 7.66(1H, s).
Ejemplo de Referencia 4 Producción de éster e-metilo del éster 1-etilo del ácido 4-hidroxi-5-metilisof tálico ácido Ester 1 -etilo del ácido Ester 3-metilo del éster 1 -etilo -h¡droxiisoftál¡co 4-hidroxiisoftálico del ácido 4-hidroxiisoftálico Ester 3-metilo del Ester 3-metilo del éster 1- Éster 3-metilo del éster éster 1 -etilo del ácido etilo del ácido 5-bromo-4- 1 -etilo del ácido 4-hidroxi-5- 5-bromo-4-hidroxiisoftálico metoximetoxiisoftálico metilisoftálico En el esquema de reacción anterior, Et es etilo; H2SO4 conc. es ácido sulfúrico concentrado; DMF es dimetilformamida; MOMC1 es éter clorometil metilo; Me es metilo; y PdCl2(dppf) es (l,r-bis(difenilfosfin)ferrocen)dicloropaladio(II). De aquí en adelante, cada símbolo tiene el mismo significado que se definió anteriormente. a) Éster 1 -etilo del ácido 4-hidroxiisoftálico A una solución de ácido 4-hidroxiisoftálico (10.0 g) en etanol (100 mL) se agregó ácido sulfúrico conc. (3.0 mL), y la mezcla se calentó durante 4 horas bajo reflujo. Se dejó reposar la solución de reacción para que se enfriara a temperatura ambiente, y se vertió a agua con hielo. A esto se agregó bicarbonato de sodio mientras se agitaba hasta que el pH alcanzó un valor de 10 a 11. El sólido precipitado resultante se filtró. Al filtrado se agregó ácido clorhídrico conc. hasta que el pH alcanzó un valor de 2 a 3, y el sólido precipitado se filtró. El sólido filtrado se recristalizó a partir de metanol y agua (2:1, v/v) para dar el compuesto del título (4.53 g). b) Éster 3-metilo del éster 1-etilo del ácido 4-hidroxiisoftálico A una solución de éster 1-etilo del ácido 4-hidroxiisoftálico (4.51 g) en DMF (36 mL) se agregaron yoduro de metilo (3.66 g) y carbonato ácido de sodio (2.16 g). La mezcla se agitó 60 °C durante 2 horas y posteriormente se dejó reposar para que se enfriara a temperatura ambiente. El sólido precipitado resultante formado a la adición de agua se filtró para dar el compuesto del título (4.20 g). c) Éster 3-metilo del éster 1-etilo del ácido 5 -bromo-4-hidroxiisof tálico Se trató éster 3-metilo del éster 1-etilo del ácido 4-hidroxiisoftálico (4.51 g) de igual manera al Paso b) del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título (4.21 g). d) Éster 3-metilo del éster 1-etilo del ácido 5-bromo-4-metoximetoxiisoftálico Se trató éster 3-metilo de éster 1-etilo de ácido 5-bromo-4-hidroxiisoftálico (4.20 g) igual que en el Paso c) del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título (4.36 g). e) Éster 3 -metilo de éster 1 -etilo del ácido 4-hidroxi-5-metilisoftálico Se trató éster 3-metilo de éster 1-etilo del ácido 5-bromo-4-metoximetoxiisoftálico (3.0 g) en una forma similar a la del Paso a) del Ejemplo de Referencia 3 para dar el compuesto del título (1.69 g). 1H-NMR (d, 300 MHz, CDC13): 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 2.30(3H, s), 3.98(3H, s), 4.36(2H, q, J=7.2Hz), 8.00(1H, s), 8.42(1H, d, J=2.2Hz), 11.45(1H, s).
Ejemplo de Referencia 5 Producción de éster de metilo del ácido 4-hidroxi-3-metil-5-trifluorometilbenzoico SOIICI , x2C0) Acetona Ácido 4-h?drox?-3- Ester metilo del ácido 4- Ester metilo del ácido 3-bromo- trifiuorometilbenzoioo h Jrox?-3- trifluorome tilbenzoico 4-hidroxS-5-tr?fluorom?t¡lbenzoico Éster metilo del ácido 3- Éster metilo del ácido 4-hidro»-3- bromc-4-?netoximßtox?-5- metiK5-tr?fluorometilbenzo?co tpfiuorometilbepzoico En el esquema de reacción anterior, Me es metilo; H2SO4 conc. es ácido sulfúrico concentrado; NBS es N-bromosuccinimida; THF es tetrahidrofurano; MOMC1 es éter clorometil metilo; y PdCl (dppf) es (l, -bis(difenilfosfin)ferrocen)dicloropaladio(II). De aquí en adelante, cada símbolo tiene el mismo significado que se definió anteriormente. a) Éster metilo del ácido 4-hidroxi-3-trifluorometilbenzoico A una solución de ácido 4-hidroxi-3-trifluorometilbenzoico (395 mg) en metanol (5 mL) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.4 mL), y la mezcla se calentó durante 6 horas bajo reflujo. Se dejó reposar la mezcla de reacción para que se enfriara a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada, y se concentró para dar el compuesto del título (403 mg). b) Éster metilo del ácido 3-bromo-4-hidroxi-5-trifluorometilbenzoico Se trató éster metilo del ácido 4-hidroxi-3-trifluorometilbenzoico (394 mg) igual que en el Paso b) del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título (412 mg). c) Éster metilo del ácido 3-bromo-4-metoximetoxi-5-trifluorometilbenzoico Se trató éster metilo del ácido 3-bromo-4-hidroxi-5-trifluorometilbenzoico (831 mg) igual que el Paso c) del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título (905 mg). d) Éster metilo del ácido 4-hidroxi-3-metil-5-trifluorometilbenzoico Se trató éster metilo del ácido 3-bromo-4-metoximetoxi-5-trifluorometilbenzoico (500 mg) en una forma similar a la del Paso a) y el Paso b) del Ejemplo de Referencia 3 para dar el compuesto del título (157 mg). 1H-NMR (d, 300 MHz, CDC13): 2.33(3H, s), 3.91(3H, s), 5.87-5.89 (ÍH, m), 8.02(1H, s), 8.08(1H, s).
Ejemplo de Referencia 6 Producción de éster metilo del ácido 3-etoxi-4-hidroxi-5-metoxibenzoico NßCIOj. NeHjPO* HjN-SOjH Dioxano-HjO 3-etox¡-4- 3-bromo-5-etox¡- hidroxi enzaldeh Edo hidroxi bßnzaldßhldo 3-etoxi-4-hidro?¡-5- metoxibenzaldehido Ácido 3-etox¡-4- Ester metilo del ácido 3-etoxi- hidroxí-5-metoxi benzoico 4-hidroxi-5-metoxibenzoico En el esquema de reacción anterior, NBS es N-bromosuccinimida; THF es tetrahidrofurano; Me es metilo; DMF es dimetilformamida; y H2SO4 conc. es ácido sulfúrico concentrado. En adelante, cada símbolo tiene el mismo significado definido antes. a) 3-Bromo-5-etoxi-4-hidroxibenzaldehído Se trató 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído (5.0 g) en una forma similar a la del Paso b) del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título (4.85 g). b) 3-Etoxi-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído A una suspensión de hidruro de sodio (843 mg) en THF (5 mL) se agregó metanol (675 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 0.5 horas. A esto se agregaron 3-bromo-5-etoxi-4-hidroxibenzaldehído (1.29 g) en dimetilformamida (10 mL), y cloruro de cobre(I) (31 mg), y la mezcla se agitó a 120 °C durante 4 horas bajo calentamiento. Se dejó reposar la mezcla para que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico ÍN, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y posteriormente se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2: 1, v/v) para dar el compuesto del título (630 mg). c) Ácido 3-etoxi-4-hidroxi-5-metoxibenzoico A una solución de 3-etoxi-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído (578 mg), dihidrogenfosfato de sodio (1.41 g), y ácido amidosulfúrico (429 mg) en dioxano (6 mL)-agua (10 mL) se agregó una solución acuosa (3 mL) de clorito de sodio (400 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 2 horas bajo enfriamiento con hielo. A esto se agregó ácido clorhídrico, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con 10% de tiosulfato de sodio acuoso y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar el compuesto del título (586 mg). d) Éster metilo del ácido 3-etoxi-4-hidroxi-5-metoxibenzoico Se trato ácido 3-etoxi-4-hidroxi-5-metoxibenzoico (586 mg) en una forma similar a la del Paso a) del Ejemplo de Referencia 5 para dar el compuesto del título (558 mg).
Ejemplo de Referencia 7 Producción de 4-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-ilo)fenol 4- enciloxibenzonttrilo 5-(4-ben?loxifenil)-2H-tetrazol 5-(4- enc?loxifen¡l)-2-isopropil- 2H-tetrazol 4-(2-isopropil-2H-tßtrazd-5-ilo)fenol En el esquema de reacción anterior, DMF es dimetilformamida; iPrl es yoduro de isopropilo; Pd/C es paladio carbono; THF es tetrahidrofurano; y Me es metilo. De aquí en adelante, cada símbolo tiene el mismo significado que se definió anteriormente. a) 5-(4-Benziloxifenil)-2H-tetrazol A una solución de 4-benziloxibenzonitrilo (2.0 g) en dimetilformamida (15 mL) se agregaron azida de sodio (932 mg) y cloruro de amonio (767 mg). La mezcla se agitó a 110 °C durante toda la noche bajo calentamiento y posteriormente se dejó reposar para que se enfriara a temperatura ambiente. A esto se agregó hidróxido de sodio ÍN acuoso para ajustar el pH a aproximadamente 10, seguido de lavado con éter dietilo. A la capa acuosa se agregó ácido clorhídrico ÍN, y el sólido precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del título (2.29 g). b) 5-(4-Benziloxifenil)-2-isopropil-2H-tetrazol Se agregó 5-(4-benziloxifenil)-2H-tetrazol (500 mg) a una suspensión de hidruro de sodio (96 mg) en dimetilformamida (5 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Después de la adición de yoduro de isopropilo (405 mg) a esto, la mezcla fue agitada a 60 °C durante 2 horas bajo calentamiento. Se dejó reposar la mezcla de reacción para que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4: 1, v/v) para dar el compuesto del título (571 mg). c) 4-(2-Isopropil-2H-tetrazol-5-ilo)fenol A una solución de 5-(4-benziloxifenil)-2-isopropil-2H-tetrazol (521 mg) en THF (5 mL)-metanol (5 mL) se agregó 7.5% paladio-carbono (60 mg). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3.5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (352 mg). 1H-NMR (d, 300 MHz, CDC13): 1.70(6H, d, J=6.4Hz), 5.09(1H, sept, J=6.4Hz), 5.59(1H, s), 6.95(2H, d, J=8.7Hz), 8.04(2H, d, J=8.7Hz).
Ejemplo de Referencia 8 Producción de ácido 2-(4-metoxicarbonilfenil)-6-metilnicotínico Ácido 2-cloro-6m?etilnicotínico Ester bencilo del ácido 2-cloro- Éster bencilo det ácido 2- 6-met¡ tnicotf nico (4-metoxicarbonilfenil)-6- metilnicotínico Ácido 2-(4-metoxicarbonilfenil)-6-met¡lnícotín¡co En el esquema de reacción anterior, BnOH es alcohol de bencilo; DMAP es 4- dimetilaminopiridina; WSC es l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida; DMF es dimetilformamida; Pd(PPh3)4 es tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0); Pd/C es paladio- carbono; THF es tetrahidrofurano; Me es metilo; y Et es etilo. De aquí en adelante, cada símbolo tiene el mismo significado que se definió anteriormente. a) Éster bencilo del ácido 2-cloro-6-metilnicotínico A una solución de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (3.0 g), alcohol de bencilo (2.27 g), 4-dimetilaminopiridina (2.56 g) en DMF (10 mL) se agregó clorhidrato de l-etil-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) (4.02 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio acuoso y saturado, agua, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4: 1, v/v) para dar el compuesto del título (3.6 g). b) Éster bencilo del ácido 2-(4-metoxicarbonilfenil)-6-metilnicotínico Se trataron éster bencilo del ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (1.0 g) y ácido 4- metoxicarbonilfenilborónico (722 mg) en una forma similar a la del Paso b) del Ejemplo de Referencia 1 para dar el compuesto del título (1.13 g). c) Ácido 2-(4-metoxicarbonilfenil)-6-metilnicotínico Se trató éster bencilo del ácido 2-(4-metoxicarbonilfenil)-6-metilnicotínico (1.12 g) en una forma similar a la del paso c) del Ejemplo de Referencia 7 para dar el compuesto del título (821 mg). 1H-NMR(d, 300 MHz, CDC13): 2.66(3H,s), 3.93(3H,s), 7.25(1H, d, J=8.3Hz), 7.57(2H, d, J=8.3Hz), 8.07(2H, d, J=8.3Hz), 8.14(1H, d, J=8.3Hz).
Ejemplo de Referencia 9 Producción de éster metilo del ácido 4-hidroxi-3-metoxi-5-metilbenzoico Ester metilo del ácido 4- Éster del ácido 4-h¡droxi-3- hidroxí-3-metoxibenzoico yodo-5-metoxibenzoíco Éster metilo del ácido 3-yodo-5 metoxM-metoximetoxibenzoico lie.
THF Ester metilo del ácido 3-metoxÍ-4- Ester metilo del ácido 4-hidroxi-3- metoximetoxi-5-metilbenzoico metoxi-S-metilbenzoico En el esquema de reacción anterior; NIS es N-iodosuccinimida; H2SO4 conc. es ácido sulfúrico concentrado; MOMCl es éter clorometil metilo; iPr2NET es diisopropiletilamina; Me es metilo; THF es tetrahidrofurano; y Pd(PPh3)4 es tetrakis(trifenilfosfín)paladio(0). De aquí en adelante, cada símbolo tiene el mismo significado que se definió anteriormente. a) Éster metilo del ácido 4-hidroxi-3-iodo-5-metoxibenzoico A una solución de éster metilo del ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzoico (5.0 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó N-iodosuccinimida (6.17 g) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó para dar el compuesto del título (9.60 g). b) Éster metilo del ácido 3-iodo-5-metoxi-4-metoximetoxibenzoico A una solución de éster metilo del ácido 4-hidroxi-3-iodo-5-metoxibenzoico (4.6 g) en cloroformo (30 mL) se agregaron de manera sucesiva diisopropiletilamina (3.88 g) y éter clorometil metilo (1.88 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se lavó sucesivamente con acetato de etilo, ácido clorhídrico ÍN, agua, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice con disolvente (hexano : acetato de etilo = 3:1, v/v) para dar el compuesto del título (2.70 g). c) Éster metilo del ácido 3-metoxi-4-metoximetoxi-5-metilbenzoico A una solución de éster metilo del ácido 3-iodo-5-metoxi-4-metoximetoxibenzoico (700 mg) en THF (7 mL) se agregaron tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (115 mg) y solución de dimetilzinc/THF 2M (1.20 mL), y la mezcla fue agitada a 80 °C durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico ÍN, agua, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (767 mg) como un producto purificado crudo de aceite amarillo pálido. d) Éster metilo del ácido 4-hidroxi-3-metoxi-5-metilbenzoico A una solución de éster metilo del ácido 3-metoxi-4-metoximetoxi-5 -metilbenzoico (650 mg) en THF (5 mL) se agregó ácido clorhídrico 6N (5 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4:1, v/v) para aportar el compuesto del título (365 mg)- 1H-NMR (d, 300 MHz CDC13): 2.27(3H, s), 3.88(3H, s), 3.93(3H, s), 6.05(1H, s), 7.41(1H, d, J=1.8Hz), 7.52(1H, d, J=1.8Hz).
Ejemplo de Referencia 10 Producción de éster metilo del ácido 4-hidroxi-3-metoxi-5-trifluorometilbenzoico Ester metilo del ácido 3-yodo-5- Ester metilo del ácido 3 metoxi-4- metoxi-4-metoxi ßtoxibenzoíco metoximetoxi-5-trifluorometilbervzoico Ester metilo del ácido 4-Ndroxi-3-metoxi-5- trifluororrtetil benzoico En el esquema de reacción anterior, DMF es dimetilformamida, y THF es tetrahidrofurano. De aquí en adelante, cada símbolo tiene el mismo significado que se definió anteriormente. a) Éster metilo del ácido 3-metoxi-4-metoximetoxi-5-trifluorometilbenzoico A una solución de éster de metilo del ácido 3-iodo-5-metoxi-4-metoximetoxibenzoico (500 mg) en DMF (5 mL) se agregaron yoduro de cobre(I) (135 mg) y éster metilo del ácido fluorosulfonil(difluoro)acético (409 mg). La mezcla fue agitada a 120 °C durante 2 horas. La temperatura de reacción se elevó adicionalmente a 140 °C, seguida de agitación durante 15 minutos. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con tiosulfato de sodio saturado, agua, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (453 mg) como un producto crudo purificado de aceite café. b) Éster metilo del ácido 4-hidroxi-3-metoxi-5-trifluorometilbenzoico A una solución de éster metilo del ácido 3-metoxi-4-metoximetoxi-5-trifluorometilbenzoico (453 mg) en THF (4 mL) se agregó ácido clorhídrico 6N (4 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutes. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo=4:l a 3:1, v/v) para dar el compuesto del título (186 mg). 1H-NMR (d, 300 MHz, CDC13): 3.92(3H, s), 4.01(3H, s), 6.50(1H, s), 7.69(1H, d, J=1.7Hz), 7.91(1H, d, J=1.7Hz).
Ejemplo de Referencia 11 Producción de éster dimetilo del ácido 4-hidroxi-5-metilisoftálico Ácido 4-hidroxüsoftálico Ester dimetilo del ácido 4- Éster dimetilo del ácido 5- hidroxiisoftálico bromo-4-hidroisoftálico Ester dimetilo del ácido 4-hidroxi- 4-metoximetoxiisoftálico S-metilisoftálico En el esquema de reacción anterior, H2SO4 conc. es ácido sulfúrico concentrado; Me es metilo; NBS es N-bromosuccinimida; THF es tetrahidrofurano; y Pd(dppf)Cl2 es (l, -bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II). De aquí en adelante, cada símbolo tiene el mismo significado que se definió anteriormente, a) Éster dimetilo del ácido 4-hidroxiisoftálico A una solución de ácido 4-hidroxiisoftálico (16.0 g) en metanol (150 mL) se agregó ácido sulfúrico concentrado (5 mL), y la mezcla se calentó durante 22 horas bajo reflujo. Posteriormente, Se dejó reposar la solución de reacción para que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con agua (150 mL), y se agregó con bicarbonato de sodio (15 g). El precipitado resultante se filtró, se lavó sucesivamente con agua/metanol ( 1:1, v/v) (150 mL) y agua, y se secó para dar el compuesto del título (17.45 g). b) Éster dimetilo del ácido 5-bromo-4-hidroxiisoftálico A una solución de éster dimetilo del ácido 4-hidroxiisoftálico (10.51 g) en THF (100 mL) se agregó N-bromosuccinimida (9.34 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregaron en forma sucesiva agua (200 mL) y bicarbonato de sodio acuoso y saturado (100 mL). El precipitado resultante se filtró, se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso y saturado y agua, y se secó para dar el compuesto del título (12.5 g). c) Éster dimetilo del ácido 5-bromo-4-metoximetoxiisoftálico A una solución de éster dimetilo del ácido 5 -bromo-4-hidroxiisof tálico (12.3 g) en cloroformo (130 mL) se agregaron de manera sucesiva diisopropiletilamina (8.24 g) y cloruro de metoximetilo (4.11 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución de reacción se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN, agua, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 5:1, v/v) para dar el compuesto del título (8.52 g). d) Éster dimetilo del ácido 4-hidroxi-5-metilisoftálico A una solución de éster dimetilo del ácido 5-bromo-4-metoximetoxiisoftálico (6.00 g) en dioxano (60 mL) se agregaron complejo de diclorometano [l, bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio(II) (1:1) (600 mg) y solución 1M de dimetilzinc/hexano (20 mL), y la mezcla fue agitada a 120°C durante 5.5 horas bajo calentamiento. Se dejó reposar la solución de reacción para que se enfriara a temperatura ambiente, y se agregó a esto ácido clorhídrico 1M (40 mL) por goteo. Después de que la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), el material insoluble se filtró a través de una almohadilla de Celite. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo=9:l, v/v) para dar el compuesto del título (2.97 g). 1H-NMR (d, 300 MHz, CDC13): 2.30(3H, s), 3.90(3H, s), 3.98(3H, s), 8.00(1H, d, J=2.3Hz), 8.42(1H, d, J=2.3Hz), 11.46(1H, s).
Ejemplo de Trabajo 1-1 Éster fenilo del ácido 3-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2- carbonil)amino]fenil}propiónico (Compuesto 1-1) a) Ácido 5-iodo-2-nitrobenzoico Se vertió ácido sulfúrico (40 mL) en agua (240 mL). Después de que la solución se enfrió a 0 °C, se agregó ácido 5-amino-2-nitrobenzoico (23.6 g), y posteriormente se agregó a esto ácido fosfórico (200 mL). Después de enfriar a 10 °C, se agregó a esto por goteo una solución acuosa (20 mL) de nitrito de sodio (9.2 g) durante 15 minutos. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se agregó por goteo a una solución acuosa (400 mL) de yoduro de potasio (30 g). Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, el sólido precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del título (30.0 g). b) 5 -Iodo-N,N-dimetil-2-nitrobenzamida Se disolvió ácido 5-iodo-2-nitrobenzoico (15.5 g) en cloroformo (30 mL). A esto se agregó cloruro de oxalilo (13.4 g) a 0 °C, y posteriormente se agregó a esto DMF (dimetilformamida) (0.1 mL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, y posteriormente se concentró. Después de la adición de tolueno al residuo, la mezcla se concentró adicionalmente. Se agregó por goteo una solución del residuo concentrado en acetato de etilo (60 mL) a una solución mezclada de 50% (p/p) dimetilamina acuosa (7.5 mL), bicarbonato de sodio acuoso y saturado (60 mL), y tolueno (60 mL) bajo agitación y enfriamiento con hielo. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y saturado y solución salina saturada, y se concentró para dar el compuesto del título (15.3 g). c) Éster etilo del ácido 3-(3-dimetilcarbamoil-4-nitrofenil)propionico Se disolvió 5-yodo-N,N-dimetil-2-nitrobenzamida (2.00 g) en tetrahidrofurano (20 mL) y a esto se agregó bicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) (0.128 g). Después del enfriamiento a 0 °C, se agregó a esto por goteo solución 0.5M de bromuro de 3-etoxi-3-oxopropilzinc (22.5 mL), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución de reacción se concentró, se disolvió en acetato de etilo (100 mL), se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN (30 mL) y solución salina saturada (30 mL), y se secó sobre sulfato de sodio. Además, la mezcla se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 3: 2, v/v) para dar el compuesto del título (1.52 g) como un aceite café. d) Éster etilo del ácido 3-(4-amino-3-dimetilcarbamoilfenil)propionico Se disolvió éster etilo del ácido 3-(3-dimetilcarbamoil-4-nitrofenil)propionico (1.52 g) en una solución mezclada de THF (tetrahidrofurano) (15 mL) y etanol (15 mL). A esto se agregó 7.5% (p/p) paladio-carbono (300 mg), seguido de agitación durante toda la noche a presión normal en una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la solución de reacción a través de una almohadilla de Celite y se concentró para dar el compuesto del título (0.950 g) como un aceite de color amarillo pálido. e) Éster etilo del ácido 3-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}propionico Se disolvió éster etilo del ácido 3-(4-amino-3-dimetilcarbamoilfenil)propionico (1.52 g) en acetato de etilo (10 mL), y se agregó a esto trimetilamina (533 mg). Después del enfriamiento a 0 °C, se agregó a esto cloruro de 4'-trifluorometilbifenil-2-carbonilo (sintetizado a partir del correspondiente ácido carboxílico 0.529 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la filtración del material insoluble, el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 3: 2, v/v) para dar el compuesto del título (0.843 g). f) Ácido 3-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}propionico. Se disolvió éster etilo del ácido 3-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil- 2-carbonil)amino]fenil}propionico (0.843 g) en etanol (4 mL), y se agregó a esto NaOH 4N acuoso (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se concentró, se aciduló con ácido clorhídrico ÍN, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se concentró para dar el compuesto del título (0.740 g) como un sólido sin color. g) Éster fenilo del ácido 3-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}propionico Se disolvieron 4-dimetilaminopiridina (30 mg), fenol (23 mg), y ácido 3-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}propionico (100 mg) en acetona (1 mL). Después de la adición de clorhidrato de WSC (50 mg), la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 día. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1:1, v/v) para dar el compuesto del título (Compuesto 1-1) (0.088 g) como un sólido sin color.
Ejemplo de Trabajo 1-2 Éster 4-(3-metil-[l,2,4]oxadiazol-5-ilo)fenilo de ácido 4-{3-dimetilcarbamoil-4- [(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butanoico (Compuesto 1-2) a) 4-(3-Metil-[l,2,4]oxadiazol-5-ilo)fenol A una solución mezclada de ácido 4-hidroxibenzoico (1.0 g) en una solución mezclada (15 mL) de tolueno y THF (tolueno : THF = 2:1, v/v) se agregó carbonildiimidazol (1.29 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se agregó a esto N-hidroxiacetamida (644 mg), y la mezcla se calentó adicionalmente a 150 °C durante 2 horas bajo reflujo. Se dejó reposar la solución de reacción para que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1:1, v/v) para dar el compuesto del título (132 mg). b) Éster 4-(3-metil-[l,2,4]oxadiazol-5-ilo)fenilo del ácido 4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butanoico Se trataron (condensación WSC) 4-(3-metil-[l,2,4]oxadiazol-5-ilo)fenol (64 mg) y ácido 4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butanoico (200 mg) (sintetizado de manera separada en una forma similar a la del Ejemplo de Trabajo 1-1) en una forma similar a la del Paso g) del Ejemplo de Trabajo 1-1 para dar el compuesto del título (Compuesto 1-2) (112 mg).
Ejemplos de Trabajo 1-3 a 1-116 Los compuestos de los Ejemplos de Trabajo 1-3 a 1-116 que se muestran en las Tablas 1 a 24 fueron obtenidos en una forma similar a la del Método de Producción 1 o del Ejemplo de Trabajo 1-1. En las Tablas 1 a 24 se muestran estructuras e información de NMR de estos compuestos y aquellos de los Ejemplos de Trabajos 1-1 a 1-2. En las siguientes tablas, los compuestos de los Ejemplos de Trabajo 1-3 a 1-116 corresponden a los Compuestos 1-3 a 1-116, respectivamente.
Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 1 5 Tabla 12 Tabla 13 Tabla 14 Tabla 15 Tabla 19 1 Tabla 20 Tabla 22 Tabla 23 ) q Tabla 24 Ejemplo de Trabajo 2-1 Éster metilo del ácido 4-[2-({3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]bencil}metilamino)acetoxi]benzoico (Compuesto 2-1) a) (2-Dimetilcarbamoil-4-vinilfenil)amida del ácido 4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico. A una solución de (2-dimetilcarbamoil-4-iodofenil)amida del ácido 4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico (1.32 g) en tolueno (15 mL) se le agregaron tributilviniltin (935 mg) y tetrakistrifenilfosfino paladio(O) (142 mg), y la mezcla fue agitada a 140 °C durante 1.5 horas bajo un régimen de calentamiento. La solución resultante de la reacción se dejó reposar el tiempo suficiente para que se enfriara hasta temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1, v/v) para dar el compuesto del título (783 mg). b) (2-dimetilcarbamoil-4-formilfenil)amida del ácido 4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico A una solución mezclada de (2-dimetilcarbamoil-4-vinilfenil)amida del ácido 4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico (774 mg) en acetona (10 mL)-agua (10 mL) se le agregó tetróxido de osmio (10% (peso/peso) de microcápsula; 449 mg) y metaperiodato de sodio (944 mg). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante cuatro horas y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3:2, v/v) para dar el compuesto del título (570 mg). c) Éster metilo del ácido ({3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]bencil}metilamino)acético. A una solución de (2-dimetilcarbamoil-4-formilfenil)amida del ácido 4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico (137 mg) y clorhidrato del éster metilo de N-metilglicina (45 mg) en diclorometano (2 mL) se agregó triacetoxiborohidato de sodio (97 mg). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso y saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo : metanol = 100:1, v/v) para dar el compuesto del título (120 mg). d) Ácido ({3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2- carbonil)amino]bencil}metilamino)acético A una solución mezclada de éster metilo del ácido ({3-dimetilcarbamoil-4-[(4'- trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]bencil}metilamino)acético (120 mg) en tetrahidrofurano (1 mL)-metanol (3 mL) se agregó hidróxido de sodio acuoso 4N (0.2 mL). La mezcla se agitó a 50°C por 2 horas bajo calentamiento, se dejó reposar para que se enfriara a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. Después de la adición de agua al residuo se agregó por partes ácido clorhídrico ÍN a la solución acuosa bajo enfriamiento con hielo para ajustar el pH a 6 a 7, seguido de la extracción con acetato de etilo cuatro veces. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (110 mg). e) Éster metilo del ácido 4-[2-({3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2- carbonil)amino]bencil}metilamino)acetoxi]benzoico Se trató ácido {3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2- carbonil)amino]bencil}metilamino)acético (107 mg) en una forma similar a la del Paso g) del Ejemplo de Trabajo 1-1 para dar el compuesto del título (Compuesto 2-l)(62 mg). En la Tabla 25 se muestra la información de la estructura y de la NMR del compuesto obtenido.
Tabla 25 Ejemplo de Trabajo 3-1 Éster 4-metoxicarbonilfenilo del ácido l-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}piperidin-4-carboxílico (Compuesto 3-1) a) 5-Cloro-N,N-dimetil-2-nitrobenzamida A una solución de ácido 5-nitro-2-clorobenzoico (1 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1.14 g) y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopiridil)carbodiimida (1.42 g) en N,N' -dimetilformamida (10 mL) se agregaron clorhidrato de dimetilamina (0.61 g) y trietilamina (1 mL). La mezcla se agitó durante todo el día y la noche, y posteriormente se le agregó agua. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar el compuesto del título (1.13 g). b) Éster etilo del ácido l-(3-dimetilcarbamoil-4-nitrofenil)piperidin-4-carboxílico Se hicieron reaccionar 5-cloro-N,N-dimetil-2-nitrobenzamida (1.131 g), éster etilo del ácido 4-piperidincarboxílico (0.77 mL), y carbonato de potasio (1.4 g) en N,N'-dimetilformamida (20 mL) a 100 °C durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar el compuesto del título (1.578 g). c) Éster etilo del ácido l-(4-amino-3-dimetilcarbamoilfenil)piperidin-4-carboxílico Se disolvió éster etilo del ácido l-(3-dimetilcarbamoil-4-nitrofenil)-piperidin-4-carboxílico (1.578 g) en tetrahidrofurano (5 mL) y etanol (5 mL). Después de la adición de 7.5% (p/p) de paladio-carbono (0.316 g) a la solución, la mezcla se agitó durante 5 horas a presión normal en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró para dar el compuesto del título, el cual se utilizó sin aislamiento en la reacción subsiguiente. d) Éster etilo del ácido l-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}piperidin-4-carboxílico Se disolvió éster etilo del ácido l-(4-amino-3-dimetilcarbamoilfenil)-piperidin-4-carboxílico en tolueno (5 mL), y a esto se agregó trietilamina (1.87 mL). La solución se enfrió a 0 °C, y se agregó a esto cloruro de 4'-trifluorometilbifenil-2-carbonilo (sintetizado del correspondiente ácido carboxílico 1.44 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. La materia insoluble se filtró. Después de la remoción del material insoluble mediante filtración, el filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetona : hexano = 5:1, v/v) para dar el compuesto del título (1.287 g). e) Ácido l-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}piperidin-4-carboxílico Se disolvió éster etilo del ácido l-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}piperidin-4-carboxílico en metanol (5 mL), y a esto se agregó hidróxido de sodio acuoso 4N (1.5 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y acidificó con ácido clorhídrico ÍN. El sólido precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (1.064 g). f) Éster 4-metoxicarbonilfenilo del ácido l-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}piperidin-4-carboxílico. Se disolvieron 4-dimetilaminopiridina (59 mg), éster 4-metoxicarbonilfenol (56 mg), y ácido l-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}piperidin-4-carboxílico (200 mg) en acetona (3 mL). Después de la adición de clorhidrato de WSC (85 mg), la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetona : hexano = 5:1 a 3:1, v/v) para dar el compuesto del título (Compuesto 3-1) (0.124 g).
Ejemplo de Trabajo 3-2 Éster 2-fluoro-4-metoxicarbonilfenilo del ácido l-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}piperidin-4-carboxílico (Compuesto 3-2) En lugar del éster 4-metoxicarbonilfenol, se sometió el éster 3-fluoro-4-metoxicarbonilfenol a una reacción similar a la del Ejemplo de Trabajo 3-1 para dar éster 2-fluoro-4-metoxicarbonilf enilo del ácido l-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}piperidin-4-carboxílico (Compuesto 3-2). En la Tabla 26 se muestra la información de las estructuras y la NMR de los Compuestos obtenidos en los Ejemplos de Trabajo 3-1 a 3-2.
Tabla 26 Ejemplo de Trabajo 4-1 Éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[2-(4-metoxicarbonilfenil)-6- metilpiridin-3-carbonil]amino}fenil)butiloxi]-5-metilbenzoico (Compuesto 4-1) a) Ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-nitrofenil)butanoico Se trató éster etilo del ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-nitrofenil)butanoico (1.5 g) en una forma similar (hidrólisis) a la del Paso f) del Ejemplo de Trabajo 1-1 para dar el compuesto del título (1.37 g). b) Éster bencilo del ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-nitrofenil)butanoico. A una solución de ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-nitrofenil)butanoico (1.37 g) en DMF (10 mL) se agregaron carbonato de potasio (880 mg) y bromuro de bencilo (922 mg). La mezcla fue agitada a 60 °C durante 3.5 horas bajo calentamiento y posteriormente se dejó reposar para enfriarse a temperatura ambiente. Después de la adición de agua a esto, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1:1, v/v) para dar el compuesto del título (1.39 g). c) Éster de bencilo del ácido 4-(4-amino-3-dimetilcarbamoilfenil)butanoico A una solución mezclada de éster bencilo del ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-nitrofenil)butanoico (1.39 g) en THF (5 mL), etanol (15 mL), y agua (5 mL) se agregó cloruro de amonio (1.0 g). Después de un calentamiento a 100 °C, se agregó a esto fierro (838 mg) dos veces. La mezcla se calentó adicionalmente por 1.5 horas bajo reflujo, se dejó reposar para que se enfriara a temperatura ambiente, y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado, agua, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar el compuesto del título (1.14 g). d) Éster metilo del ácido 4-{3-[4-(3-benciloxicarbonilpropil)-2-dimetilcarbamoilfenilcarbamoil]-6-metilpiridin-2-ilo]benzoico. A una solución de ácido 2-(4-metoxicarbonilfenil)-6-metilnicotínico (322 mg) y DMF (una gota) en cloroformo (3 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0.21 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se continuó agitando durante 1 hora, y posteriormente se concentró. El residuo se diluyó con cloroformo y se agregó lentamente y a gotas a una solución de éster bencilo del ácido 4-(4-amino-3-dimetilcarbamoilfenil)butanoico (400 mg) y trietilamina (273 mg) en acetato de etilo (5 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetona = 2:1, v/v) para dar el compuesto del título (582 mg). e) Éster metilo del ácido 4-{3-[4-(3-carboxipropil)-2-dimetilcarbamoilfenilcarbamoil]-6-metilpiridin-2-ilo}benzoico. Se trató éster metilo del ácido 4-{3-[4-(3-benciloxicarbonilpropil)-2-dimetilcarbamoilfenilcarbamoil]-6-metilpiridin-2-ilo]benzoico (579 mg) en forma similar a la del Paso c) del Ejemplo de Referencia 7 para dar el compuesto del título (507 mg). f) Éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[2-(4-metoxicarbonilfenil)-6-metilpiridin-3-carbonil]amino}fenil)butiloxi]-5-metilbenzoico. Se trataron éster metilo del ácido 4-{3-[4-(3-carboxipropil)-2- dimetilcarbamoilfenilcarbamoil]-6-metilpiridin-2-ilo}benzoico (1.0 g) y éster metilo del ácido 3-cloro-4-hidroxi-5 -metilbenzoico (390 mg) en una forma similar a la del Paso g) del Ejemplo de Trabajo 1-1 para dar el compuesto del título (Compuesto 4-l)(1.24 g).
Ejemplo de Trabajo 4-2 a 4-4 Los compuestos de los Ejemplos de Trabajo 4-2 a 4-4 mostrados en las Tabla 27 se obtuvieron en una forma similar a la del Método de Producción 4 o del Ejemplo de Trabajo 4-1. En la Tabla 27 se muestra la información de las estructuras y NMR de los Ejemplos de Trabajo 4-1 a 4-4. En las siguientes tablas, los compuestos de los Ejemplos de Trabajo 4-2 a 4-4 corresponden a los Compuestos 4-2 a 4-4, respectivamente.
Tabla 27 Tabla 27 (Continuación) Ejemplo de Prueba 1 Prueba de Inhibición de la actividad de transferencia interliposómica de triglicérido (TG) por la MTP Se purificó en una forma tal como la que se describe más adelante proteína de transferencia microsómica de glicérido (MTP) procedente de microsoma de intestino delgado humano (fabricado por Tissue Transforming Technologies, Inc.). Se dializó microsoma de intestino delgado humano contra regulador de fosfato 10 mM (300 mL, pH 6.8) dos veces durante aproximadamente 2 horas y una vez más no menos de 12 horas, a aproximadamente 4 °C. Después de la diálisis, la mezcla se centrifugó a 4 °C y 15,000 x g durante 5 minutos y posteriormente el sobrenadante se recuperó. El sobrenadante recuperado previamente se purificó mediante cromatografía de columna en Sepharose de dietilaminoetil (DEAE) usando un sistema FPLC (cromatografía en líquido de funcionamiento rápido), y se usó la MTP purificada para la prueba como se describe más adelante. Se preparó en una forma tal que se describe más adelante liposoma de vesícula unilaminar pequeña (SUV) (de aquí en adelante descrita como donador, conteniendo 0.25% (mol/mol) de trioleína y 5 % (mol/mol) de cardiolipina), constituida por trioleina marcada C y liposoma SUV sin marcar (de aquí en adelante descrita como receptor, conteniendo 0.25 % (mol/mol) de trioleína). Primeramente, con el fin de preparar el donador, se volatilizó bajo una corriente de gas nitrógeno una solución de fosfatidilcolina conteniendo fosfatidilcolina marcada con H, una solución de cardiolipina, y una solución de trioleína conteniendo trioleína marcada con 14C (cada solución había sido ya disuelta en un disolvente orgánico apropiado), o con el fin de preparar el receptor, se volatilizó bajo un flujo de nitrógeno una solución de fosfatidilcolina conteniendo fosfatidilcolina marcada con 3H y una solución de cardiolipina (cada solución ya había sido disuelta en un disolvente orgánico apropiado). Se agregó a esto y para ser emulsificada una cantidad apropiada de regulador de reacción (regulador de 15 mM de Tris-HCl conteniendo 1 mM EDTA.Na2, 40 mM NaCl, y 0.5% (peso/ volumen) de albúmina de suero bovino pH 7.4). Las emulsiones se trataron con ultrasonido bajo un régimen de enfriamiento con hielo y se sometieron a centrifugaron a 4 °C y 159,000 x g durante 2 horas. Cada uno de los sobrenadantes resultantes se utilizó para el donador o receptor. Cada radioactividad en el receptor y el donador se midió mediante un contador de centelleo líquido, y una solución mezclada del receptor y del donador se preparó con un regulador de reacción a fin de ser una radioactividad derivada de donador de 16,000 dpm/400 µL y una radioactividad derivada de receptor de 4,000 dpm/400 µL. 400 µL de la solución mezclada del donador y del receptor, 45 µL del regulador de reacción, 50 µL de la MTP (20 µg/mL), y 5 µL de una muestra disuelta en DMSO (sulfóxido de dimetilo) o 5 µL de DMSO se mezclaron (cantidad total: 500 µL). La mezcla se incubó a 37 °C durante 1.5 horas. Después que se completó la incubación, se añadió a la solución anterior 1.25 mL de una suspensión de celulosa DEAE (al 66.7 % en volumen/volumen) en 15 mM de regulador de clorhidrato de Tris (pH 7.4) conteniendo EDTA.Na 1 mM. Se centrifugó la mezcla para separar el donador (adsorbido sobre la celulosa DEAE para precipitado) y el receptor (sobrenadante). Se midió la radiactividad en el receptor, por medio de un contador de centelleo en líquido. El valor obtenido al restar la radiactividad en un grupo de blanco, de la cantidad de radiactividad en el receptor de un grupo de DMSO, fue determinado como la actividad de transferencia de TG mediada por MTP; y se comparó con el valor obtenido restando la radiactividad en el grupo de blanco, de la radiactividad en un grupo de muestra. Aquí, se preparó el blanco añadiendo 10 mM de regulador de fosfato (pH 6.8) conteniendo 250 mM de NaCl en lugar de la MTP. Se calculó la tasa de inhibición (porcentaje) a partir de los valores obtenidos de acuerdo con la siguiente ecuación.
Tasa de inhibición (%) = 100 x (1 menos ((radiactividad del grupo de muestra menos radiactividad del grupo de blanco) / (radiactividad del grupo de DMSO menos radiactividad del grupo de blanco))). Se determinó la tasa de inhibición al 50 por ciento (Oso) sobre la base de la ecuación anterior. Los resultados se muestran en las Tablas 28 a 32. En las Tablas 28 a 32, "+++" muestra que el valor de CI50 es de menos de 10 nM, "++" muestra que el valor de CI50 es de 10 nM, y "+" muestra que el valor de CI50 es de 100 nM a 1000 nM.
Ejemplo de Prueba 2 Prueba de estabilidad metabólica en hígado S9 Se suspendió hígado S9 humano (concentración final: 2 mg de proteína/mL) en 100 mM de regulador de fosfato de potasio (pH 7.4, que contenía 1.3 mM de fosfato del dinucleótido de beta-nicotinamida-adenina; 3.3 mM de 6-fosfato de D-glucosa; 3.3 mM de cloruro de magnesio; 0.4 U/mL de deshidrogenasa de 6-fosfato de glucosa). Se mezcló la suspensión con una solución de una muestra disuelta en DMSO. Se incubó la solución a 37 °C durante 0, 10 y 60 minutos, y se le añadió a esto un acetonitrilo conteniendo ácido fórmico (concentración final: 0.1%). Se centrifugaron las soluciones, y se determinó la concentración de la muestra (forma inalterada) en el sobrenadante, mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento / espectrometría de masa (LC/MS). Con base en los datos obtenidos se calculó la tasa restante (%) de acuerdo con la siguiente ecuación. Tasa restante (%) = cantidad de muestra 0, 10 o 60 minutos después de la incubación / cantidad de muestra a tiempo cero, después de la incubación x 100.
Ejemplo de Prueba 3 Prueba de estabilidad metabólica en plasma Se agregó una muestra disuelta en DSMO a plasma de una especie humana o animal (ratón y hámster). Se incubaron las soluciones a 37 °C durante 0, 10 y 60 minutos, y se les añadió a éstas acetonitrilo conteniendo ácido fórmico (concentración final: 0.1%). Se centrifugaron las soluciones, y se determinó la concentración de la muestra (forma inalterada) en el sobrenadante, mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento / espectrometría de masa (LC/MS). Con base en los datos obtenidos se calculó la tasa restante (%) de acuerdo con la siguiente ecuación. Tasa restante (%) = cantidad de muestra 0, 10 o 60 minutos después de la incubación / cantidad de muestra a tiempo cero después de la incubación x 100. Con respecto a los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Trabajo de acuerdo con la presente invención (Compuestos 1-1 a 1-115, 2-1, 3-1, 3-2 y 4-1 a 4-4), los resultados de la tasa restante es hígado S9 humano y plasma se muestran en las Tablas 28 a 32. En las tablas, la tasa restante del regulador se determinó mediante una prueba de estabilidad en regulador (pH 7.4) como se describe en seguida.
Prueba de estabilidad en regulador (pH 7.4) Se mezcló una muestra disuelta en DSMO con una solución mezclada de regulador de fosfato de potasio 100 mM y acetonitrilo en la relación de 7:3 (volumen/ volumen). Se incubó la mezcla a 37 °C durante 0, 10 y 60 minutos, y se le añadió a esto acetonitrilo conteniendo ácido fórmico (concentración final: 0.1%). Se centrifugó la solución y se determinó la concentración de la muestra (forma inalterada) en el sobrenadante, mediante cromatografía en líquido de alto rendimiento / espectrometría de masa (LC/MS). Con base en los datos obtenidos se calculó la tasa restante (%) de regulador de acuerdo con la siguiente ecuación. Tasa restante de regulador (%) = cantidad de muestra 0, 10 o 60 minutos después de la incubación / cantidad de muestra a tiempo cero después de la incubación x 100.
Tabla 28 Tabla 29 Tabla 30 Tabla 31 Tabla 32 Es evidente a partir del Ejemplo de Prueba 1 (Prueba de inhibición de la actividad de transferencia interliposonal de triglicérido (TG) por MTP) que los novedosos compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen una excelente actividad inhibidora de la MTP. Además, resulta claro a partir del Ejemplo de Prueba 2 (Prueba de estabilidad metabólica en hígado S9) que los novedosos compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son metabolizados rápidamente aún si alguna pequeña cantidad de compuesto activo ha alcanzado el hígado. Además, es claro a partir del Ejemplo de Prueba 3 (Prueba de estabilidad metabólica en plasma) que los novedosos compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son metabolizados rápidamente en plasma. De los resultados que se mencionaron anteriormente, se entiende que los compuestos novedosos de la presente invención y sus sales aceptables para uso farmacéutico pueden inhibir la absorción de lípidos en el intestino delgado y, además esos resultados revelan que los compuestos son metabolizados rápidamente en plasma o hígado y, de esta manera, los compuestos de esta invención no inhiben la MTP en el hígado, pero inhiben selectivamente la MTP en el intestino delgado. Por lo tanto, la inhibición selectiva de la actividad de MTP en el intestino delgado por los novedosos compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden disminuir la absorción de lípidos, lo que posibilita el control de los triglicéridos, colesterol y lipoproteínas tales como las LDL, etc., en la sangre, o el control de lípidos en las células. Además, puesto que los novedosos compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables no afectan la MTP del hígado, no ocurre acumulación de triglicéridos en el hígado. Consecuentemente, podría esperarse la inhibición de la generación de hígado graso como efecto adverso. Por consiguiente, se puede decir que los novedosos compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son inhibidores novedosos de MTP, que no tienen efectos colaterales, en otras palabras, que son agentes novedosos para tratamiento o profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedades de las arterias coronarias, obesidad, diabetes o hipertensión, y también para el tratamiento o la profilaxis de pancreatitis, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, etc., los cuales inhiben sustancialmente sólo la MTP en el intestino delgado puesto que éstos desaparecen más rápidamente en comparación con los inhibidores convencionales de la MTP.
Formulación 1 (producción de cápsulas) 1) Compuesto 1-1 30 mg 2) celulosa finamente pulverizada 10 mg 3) lactosa 19 mg 4) estearato de magnesio 1 mg Se mezclaron (1), (2), (3) y (4) y se rellenó una cápsula de gelatina con la mezcla.
Formulación 2 (preparación de cápsulas) Se llevó a cabo la preparación de cápsulas en una forma similar a la de la Formulación 1 mediante el uso de los Compuestos 1-2 a 1-123, Compuesto 2-1, Compuestos 3-1 a 3-2, o Compuestos 4-1 a 4-4, en lugar del Compuesto 1-1. 1) Compuesto 1-1 30 g 2) lactosa 50 g 3) almidón de maíz 15 g 4) carboximetilcelulosa calcio 44 g 4) estearato de magnesio 1 g La cantidad completa de (1), (2) y (3), y 30 g de (4) se amasaron con agua, se secaron al vacío, y se tamizaron para dar un polvo granular. 14 g de (4) y 1 g de (5) se mezclaron con el polvo granular y la mezcla se comprimió por una maquina formadora de tabletas. En esta forma se obtuvieron 1,000 tabletas conteniendo 30 mg del compuesto del Ejemplo de Trabajo 1 por cada tableta.
Formulación 4 (preparación de tabletas) Se llevó a cabo la preparación de tabletas en una forma similar a la de la Formulación 1 mediante el uso de los Compuestos 1-2 a 1-123, Compuesto 2-1, Compuestos 3-1 a 3-2, o Compuestos 4-1 a 4-4, en lugar del Compuesto 1-1.
Aplicación Industrial La presente invención es útil para el tratamiento o profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedades de las arterias coronarias, obesidad, diabetes o hipertensión, y también para el tratamiento o la profilaxis de pancreatitis, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, y similares.

Claims (130)

  1. Reivindicaciones 1. un compuesto de éster de la fórmula (1): en donde: R es 1) halógeno, 2) alquilo C Ce, 3) alcoxi Cr , o 4) -CO-alcoxi C C6 (en donde el alquilo C?-C o el alcoxi -CÓ en los anteriores 2), 3) y 4) es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se define más adelante: [Grupo A] 1) halógeno,
  2. 2) hidroxi,
  3. 3) alcoxi C Cd,
  4. 4) -NR8R9 en donde R8 y R9 son cado uno el mismo o diferente y son (a) hidrógeno, (b) alquilo C C6 o (c) heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R8, R9 y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente,
  5. 5) -CONR8R9 en donde R8 y R9 son cado uno el mismo o diferente y son hidrógeno o alquilo C?-C6, o un heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R8, R9 y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente,
  6. 6) -COR10 en donde R10 es (a) hidrógeno, (b) hidroxi, (c) alquilo C C6 o (d) alcoxi C?-C6,
  7. 7) -NRpCOR10 en donde R10 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C,-C6 o alcoxi C C6, y Rn es (a) hidrógeno o (b) alquilo C?-C6, 8) -NR CONR R en donde R y R son el mismo o diferente, y son hidrógeno, alquilo
  8. C C6, o un heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R8, R9 y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente, y Rp es hidrógeno o alquilo C]-C6, 9) -NRpSO2R12 en donde R11 es hidrógeno o alquilo C C6, y R12 es alquilo C C6, y 10) -SO2R12 en donde R12 es alquilo G -C6, (en donde alquilo C C6 o alcoxi G-C6 en los 1) a 10) anteriores puede ser además sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A, y el heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo en los anteriores 4), 5) u 8) puede además ser sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A y alquilo G-C6); R2 es 1) hidrógeno o 2) alquilo G-C6 (dicho alquilo G-C6 en el anterior 2) es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente); R3, R4 y R5 son cada uno el mismo o diferente, y son 1) hidrógeno o 2) un sustituyente del Grupo B como se define en seguida: [Grupo B] 1) halógeno, 2) hidroxilo, 3) alquilo G-C6 el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, 4) alcoxi G-C6 el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, 5) cicloalquilalcoxi el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, 6) aralquilo el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, 7) aralquiloxi el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, 8) -COR13 en donde R13 es (a) hidroxi, (b) alquilo G-C6 el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, (c) alcoxi C?-C6 el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente; alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente; aralquiloxi opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente; -CO-aralquiloxi opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente; y heterociclo saturado o insaturado y que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, (d) cicloalquilo el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, (e) cicloalquilalcoxi el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, (f) aralquilo el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, (g) aralquiloxi el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, (h) carbociclo C3-C14 saturado o insaturado, el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, o (i) -OR19 en donde R19 es un carbociclo C3-G4 saturado o insaturado opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, o un heterociclo saturado o insaturado que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, dicho heterociclo estando opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente,
  9. 9) -NR14R15 en donde R14 y R15 son cada uno el mismo o diferente, y son (a) hidrógeno, (b) alquilo G-C6 el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, o (c) heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R , R y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente,
  10. 10) -CONR14R15 en donde R14 y R15 tienen el mismo significado que se definió anteriormente,
  11. 11) -NR16COR13 en donde R13 tiene el mismo significado que se definió anteriormente, y R16 es (a) hidrógeno, o (b) alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente,
  12. 12) -NR16CONR14R15 en donde R14, R15 y R16 tienen el mismo significado que se definió anteriormente,
  13. 13) -SR17 en donde R17 es (a) alquilo G-C6 el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, o (b) cicloalquilo el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente,
  14. 14) -SOR17 en donde R17 tiene el mismo significado que se definió anteriormente,
  15. 15) -SO2R17 en donde R17 tiene el mismo significado que se definió anteriormente,
  16. 16) -SO2NR14R15 en donde R14 y R15 tienen el mismo significado que se definió anteriormente,
  17. 17) carbociclo C3-G4 saturado o insaturado el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente,
  18. 18) heterociclo saturado o insaturado que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, dicho heterociclo estando opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-CÓ opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A y -CO-aralquiloxi (dicho -CO-aralquiloxi es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente),
  19. 19) ariloxi el cual es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, y
  20. 20) nitrilo; R6 y R7 son cada uno el mismo o diferente, y son 1) hidrógeno, 2) alquilo G-C6 o 3) heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R6, R7 y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente (en donde el alquilo G-C6 en el anterior 2) es opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente; y el heterociclo saturado que contiene nitrógeno en el anterior 3) comprende un monociclo el cual puede ser sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente y alquilo G-C6); el anillo A, el anillo B y el anillo C son cada uno el mismo o diferente y son 1) carbociclo C3-C14 saturado o insaturado o 2) heterociclo saturado o insaturado que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; -X- es 1) -(CH2)/- (en donde / es un número entero de 1 a 4, 2) -(CH2)m-NR18- (CH2)n- en donde R es alquilo G-C6, y m y n son cada uno el mismo o diferente, y son un número entero de 0 a 2, o 3) en donde m y n tienen los mismos significados que se definieron anteriormente, dicho alquilo G-C6 en el anterior 2) estando opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo A como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. 2. El compuesto de éster de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la posición de sustitución de -X- en el anillo de benceno de la formula [1] está en la posición h, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, 3. El compuesto de éster de acuerdo con la reivindicación 1, el cual está representado por la fórmula [2]: en donde Rr es 1) alquilo G-C6 el cual está opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más halógenos, o 2) -CO-alcoxi G-C6; R2' es 1) hidrógeno, o 2) alquilo G-C6, R , R4 y R" son cada uno el mismo o diferente, y son 1) hidrógeno, 2) halógeno, 3) alquilo G-CÓ, el cual está opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más halógenos, 4) alcoxi G-C6, 5) -COR13' en donde R13' es (a) hidroxi, (b) alquilo G-C6, (c) alcoxi G-C el cual está opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de (1) hidroxi, (2) alcoxi G-C6 que está opcionalmente sustituido por fenilo, (3) -NR11 CO-alquilo G-C6 en donde R11 es hidrógeno o alquilo G-C6, (4) -CONR8 R9 en donde R8 y R9 son cada uno el mismo o diferente, y son hidrógeno o alquilo G-C6, o un heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R , R y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente, (5) -CO-alcoxi G-C opcionalmente sustituido por fenilo, (6) fenilo opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi G-G y -CO-alcoxi G-C6, y (7) heterociclo seleccionado de piridilo, tetrazolilo y tienilo, la totalidad de los cuales pueden estar sustituidos por el mismo o diferente de uno o más grupos alquilo G-C6, o (d) -OR19 en donde R19 es un piperidilo o carbociclo C3-C14 saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido por -CO-alquilo G-C6, 6) heterociclo seleccionado oxadiazolilo y tetrazolilo, dicho heterociclo estando opcionalmente sustituido por alquilo G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de -CONR R (R y R tienen los mismos significados que se definieron anteriormente) y -CO-aralquiloxi, o 7) nitrilo; R6 y R7 son cada uno el mismo o diferente, y son 1) hidrógeno, 2) alquilo G-C6, o 3) heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R6 , R7 y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente; Y1, Y2 y Y3 son cada uno el mismo o diferente, y son 1) un átomo de carbono, o 2) un átomo de nitrógeno; -X'- es 1) -(CH2)/- en donde / es un número entero de 1 a 3 2 2)) -CH2-NRI 8'-CH2- en donde R18' es alquilo G-C6, o 3) — N r v o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, 4. El compuesto de éster de acuerdo con la reivindicación 1, el cual está representado por la fórmula: en donde R1" es 1) alquilo G-C6 el cual está opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más halógenos, o 2) -CO-alcoxi G-C6; R2 es 1) hidrógeno, o 2) alquilo G-C6; R3 , R4 y R5 son cada uno el mismo o diferente, y son 1) hidrógeno, 2) halógeno, 3) alquilo G-C6 el cual está opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más halógenos, 4) alcoxi G-C6, o 5) -COR13 en donde R13 es alcoxi G-C6 opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados de (1) fenilo, (2) -CO-NR8 R9 en donde R8 y R9 son cada uno es el mismo o diferente, y son hidrógeno o alquilo G-C6, y (3) heterociclo seleccionado de piridilo, tetrazolilo y tienilo, dicho heterociclo estando opcionalmente sustituido por el mismo o diferente de uno o más grupos alquilo G-C6; R6 y R7 son cada uno el mismo o diferente, y son 1) hidrógeno, 2) alquilo G-C6, o 3) heterociclo saturado que contiene nitrógeno y que comprende un monociclo formado cuando R6 , R7 y el átomo de nitrógeno adyacente son tomados conjuntamente; e Y2 y Y3 son cada uno el mismo o diferente, y son 1) un átomo de carbono, o 2) un átomo de nitrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. 5. El compuesto de éster de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona del grupo que consiste en: (1) éster fenilo del ácido {3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil } acético, (2) éster 4-fluorofenilo del ácido {3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}acético, (3) éster fenilo del ácido 3-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}propiónico, (4) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico, (5) éster etilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico, (6)éster isopropilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico, (7) éster propilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil- 2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico, (8) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(5-metil-4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico, (9) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)-3-fluorobenzoico, (10) éster metilo del ácido 3-cloro-4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'- trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico, (11) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)-3-metoxibenzoico, (12) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi)benzoico, (13) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)-2-metilbenzoico, (14) éster metilo del ácido 4-(4-{3-(pirrolidin-l-carbonil)-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico, (15) éster etilo del ácido 3-fluoro-4-(4-{3-(pirrolidin-l-carbonil)-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico, (16) éster 4-metoxicarbonilfenil del ácido l-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}piperidin-4-carboxílico, (17) éster 2-fluoro-4-metoxicarbonilfenilo del ácido l-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}piperidin-4-carboxílico, (18) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino] fenil }butiriloxi)-2-metoxibenzoico, (19) éster metilo del ácido 4-[2-({3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]bencil}metilamino)acetoxi]benzoico, (20) éster metilo del ácido 2-cloro-4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico, (
  21. 21) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[2-(5-trifluorometilpiridin-2-ilo)benzoilamino]fenil}butiriloxi)benzoico, (
  22. 22) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil }butiriloxi)-3-trifluorometilbenzoico, (
  23. 23) éster metilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)-2-trifluorometilbenzoico, (
  24. 24) éster 4-(3-metil-[l,2,4]oxadiazol-5-ilo)fenil del ácido 4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butírico, (
  25. 25) éster 4-acetilfenil del ácido 4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butírico, (
  26. 26) éster 4-cianofenilo del ácido 4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butírico, (
  27. 27) éster bencilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico, (
  28. 28) ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico, (
  29. 29) éster metilo del ácido 4-(4-{3-(morfolin-4-carbonil)-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)benzoico, (
  30. 30) éster metilo del ácido 4-(3-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}propioniloxi)benzoico, (
  31. 31) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[3-(4-trifluorometilfenil)piridin-4-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  32. 32) éster isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[3-(4-trifluorometilfenil)piridin-4-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  33. 33) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  34. 34) éster isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  35. 35) éster metilo del ácido 5-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]piridin-2-carboxílico, (
  36. 36) éster dimetilo del ácido 4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)isoftálico, (
  37. 37) éster metilo del ácido 3-cloro-4-(4-{3-dimetilcarbamoil-4-[(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]fenil}butiriloxi)-5-metilbenzoico, (
  38. 38) éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilbenzoico, (
  39. 39) éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico, (
  40. 40) éster isopropilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico, (
  41. 41) éster isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4- trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-fluoro-5-metoxibenzoico, (
  42. 42) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3,5-dimetoxibenzoico, (
  43. 43) éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-etoxibenzoico, (
  44. 44) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-fluoro-5-metilbenzoico, (
  45. 45) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-etil-5-fluorobenzoico, (
  46. 46) éster etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3,5-dimetoxibenzoico, (
  47. 47) éster isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3,5-dimetoxibenzoico, (
  48. 48) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-metil-5-trifluorometilbenzoico, (
  49. 49) éster dimetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[2-(4-metoxicarbonilfenil)-6-metilpiridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilisoftálico, (
  50. 50) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-metoxi-5-metilbenzoico, (
  51. 51) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-metoxi-5-trifluorometilbenzoico, (
  52. 52) éster etilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico, (
  53. 53) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-etoxi-5-metoxibenzoico, (
  54. 54) éster metilo del ácido 3-bromo-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico, (
  55. 55) éster dimetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil] amino }fenil)butiriloxi] -5 -etilisoftálico, (
  56. 56) éster 3-metilo del éster 1-etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metiliso ftálico, (
  57. 57) éster dimetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil] amino }fenil)butiriloxi] -5 -metoxiisoftálico, (
  58. 58) éster 3-metilo del éster 1-etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxiisoftálico, (
  59. 59) éster metilo del ácido 2'-{2-dimetilcarbamoil-4-[3-(4-metoxicarbonilfenoxicarbonil)propil]fenil-carbamoil}bifenil-4-carboxílico, (
  60. 60) éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[2-(4-metoxicarbonilfenil)-6-metilpiridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilbenzoico, (
  61. 61) éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[2-(4-metoxicarbonilfenil)-6-metilpiridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico, (
  62. 62) sulfonato del éster de metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilbenzoico, (
  63. 63) sulfonato del éster de metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico, (
  64. 64) sulfonato del éster de metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3,5-dimetoxibenzoico, (
  65. 65) bencensulfonato del éster de metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil] amino}fenil)butiriloxi] -5 -metilbenzoico, (
  66. 66) metanosulfonato del éster de metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilbenzoico, (
  67. 67) toluen-4-sulfonato del éster de metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil] amino }fenil)butiriloxi] -5 -metilbenzoico, (
  68. 68) naftalen-l,5-disulfonato del éster de metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3- carbonil] amino }fenil)butiriloxi] -5 -metilbenzoico, (
  69. 69) clorhidrato del éster de metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilbenzoico, (
  70. 70) sulfato del éster isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2- (4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  71. 71) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi] -3 ,5 -dimetilbenzoico, (
  72. 72) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil] amino }fenil)butiriloxi] -3 ,5 -dimetilbenzoico, (
  73. 73) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]-3-metilbenzoico, (
  74. 74) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]-3-etilbenzoico, (
  75. 75) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil- 2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]-3-isopropilbenzoico, (
  76. 76) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-metilbenzoico, (
  77. 77) éster dimetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]isoftálico, (
  78. 78) éster etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  79. 79) éster 3-metilo del éster 1-isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]isoftálico, (
  80. 80) éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-etilbenzoico, (
  81. 81) éster metilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-isopropilbenzoico, (
  82. 82) éster propilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico, (
  83. 83) éster 2-isopropoxietilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'- trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  84. 84) éster 2-acetilaminoetil del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  85. 85) éster benciloxicarbonilmetil del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  86. 86) éster 4-clorobencilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  87. 87) éster bencilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  88. 88) éster isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  89. 89) éster piridin-2-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  90. 90) éster piridin-3-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  91. 91) éster piridin-4-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  92. 92) éster dimetilcarbamoilmetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  93. 93) éster metoxicarbonilmetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  94. 94) éster 3-clorobencilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  95. 95) éster 4-propionilfenilo del ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butírico, (
  96. 96) éster 2-benciloxietilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  97. 97) éster 3-benciloxipropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  98. 98) éster 2-(2-oxopirrolidin-l-ilo)etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4- {(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  99. 99) éster 3-hidroxipropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  100. 100) éster 4-butirilfenil del ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butírico, (
  101. 101) éster piridin-3-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{ [6-metil - 2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  102. 102) éster 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilo)fenilo del ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butírico, (
  103. 103) éster 4-metoxibencilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  104. 104) éster 3-metoxibencilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  105. 105) éster tiofen-2-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  106. 106) éster tiofen-3-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  107. 107) éster 6-metilpiridin-2-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  108. 108) éster 6-metilpiridin-2-ilometilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  109. 109) éster isopropoxicarbonilmetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  110. 110) éster 4-(t-butoxicarbonil)bencilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  111. 111) éster 4-(2-benciloxicarbonilmetil-2H-tetrazol-5-ilo)fenilo del ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butírico, (
  112. 112) éster 4-(2-dimetilcarbamoilmetil-2H-tetrazol-5-ilo)fenilo del ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4- { (4 ' -trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino }fenil)butírico, (
  113. 113) éster 1-feniletilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  114. 114) éster indan-1-ilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'- trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  115. 115) éster 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  116. 116) éster l-acetilpiperidin-4-ilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butiriloxi]benzoico, (
  117. 117) éster dimetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilisoftálico, (
  118. 118) éster 1-isopropilo éster 3-metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilisoftálico, (
  119. 119) éster etilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metilbenzoico, (
  120. 120) éster dimetilcarbamoilmetilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4- {[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico, (
  121. 121) éster 2-acetilaminoetilo del ácido 3-cloro-4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxibenzoico, (
  122. 122) éster 4-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-ilo)fenilo del ácido 4-(3-dimetilcarbamoil-4-{(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino}fenil)butírico, (
  123. 123) éster 1-etilo éster 3-metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-etilisoftálico, (
  124. 124) éster 1-propilo de éster 3-metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-metoxiisoftálico, (
  125. 125) éster etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-metoxi-5-(l-metoxivinil)benzoico, (
  126. 126) éster etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-metoxi-5-metilbenzoico, (
  127. 127) éster metilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-etil-5-metoxibenzoico, (
  128. 128) éster isopropilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-metoxi-5-metilbenzoico, (
  129. 129) éster etilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-3-etil-5-metoxibenzoico, y (
  130. 130) éster dimetilo del ácido 4-[4-(3-dimetilcarbamoil-4-{[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-carbonil]amino}fenil)butiriloxi]-5-isopropilisoftálico, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. 6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de éster de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos. 7. Una composición farmacéutica que es un agente para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad seleccionada de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad, diabetes e hipertensión, el cual comprende el éster de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos. 8. Un inhibidor de la proteína microsómica de transferencia de triglicérido, el cual comprende el compuesto de éster de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos. 9 Un agente para abatir cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, el cual comprende el compuesto de éster de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos. 10 Un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad, diabetes e hipertensión, el cual comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de éster de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, a un mamífero. 11. Un método para inhibir la pro teína microsómica de transferencia de triglicérido, el cual comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de éster de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, a un mamífero 12. Un método para abatir cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, el cual comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de éster de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, a un mamífero. 13. Un paquete comercial que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7 anteriores y material escrito asociado con éste, el material escrito estableciendo que la composición farmacéutica puede o debe ser utilizada para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad, diabetes e hipertensión. 14. El uso de un compuesto de éster de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, para la producción de un fármaco para el tratamiento o profilaxis de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad, diabetes e hipertensión. 15. El uso de un compuesto de éster de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, para la producción de un fármaco que inhibe la proteína microsómica de transferencia de triglicérido. 16. El uso de un compuesto de éster de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, para la producción de un fármaco que abate cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B. 17. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7 para el uso de combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. 18. El inhibidor de la proteína microsómica de transferencia de triglicérido de conformidad con la reivindicación 8 para el uso de combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. 19 El agente para abatir cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado del grupo que consiste en triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, de conformidad con la reivindicación 9 para el uso de combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. 20 El método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad, diabetes e hipertensión, de conformidad con la reivindicación 10, el cual además comprende el uso de combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. 21 El método para inhibir la proteína microsómica de transferencia de triglicérido, de conformidad con la reivindicación 11, el cual además comprende el uso de combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. 22. El método para abatir cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B de acuerdo con la reivindicación 12, el cual además comprende el uso de combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. 23. Un paquete comercial que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 o 7 para el uso de combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión, y material escrito asociado con éste, el material escrito estableciendo que la composición farmacéutica puede o debe ser utilizada para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad, diabetes e hipertensión. 24 El uso del compuesto de éster de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, para la producción de un fármaco para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad, diabetes e hipertensión, en combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. 25. El uso de un compuesto de éster de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, para la producción de un fármaco que inhibe la proteína microsómica de transferencia de triglicérido, en combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. 26 El uso de un compuesto de éster de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal famacéuticamente aceptable de éstos, para la producción de un fármaco que abate cuando menos uno de los parámetros de lípidos en sangre seleccionado de triglicéridos, colesterol total, quilomicron, VLDL, LDL, y apolipoproteína B, en combinación con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en (1) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, (2) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, (3) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y (4) un agente para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión.
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