KR20070085263A - 에스테르 유도체 및 그의 약학적 용도 - Google Patents

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다쿠 이케노가미
가즈노리 구리하라
도시오 다니구치
미츠루 다카하시
아키오 이이다
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니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 [1] 로 나타내는 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그들의 용도가 개시된다:
Figure 112007029262439-PCT00098
.
상기 화학식 [1]로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 우수한 MTP 저해 활성을 가지면서, 종래의 MTP 저해제에 비해 체내로부터 매우 빠르게 제거된다. 그 결과, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 고지혈증 등의 예방 또는 치료용 약물로서 유용하다.

Description

에스테르 유도체 및 그의 약학적 용도 {ESTER DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 발명은 신규 에스테르 유도체에 관한 것이며, 또한 소장 내의 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 (microsomal triglyceride transfer protein) (이하 MTP 로도 약칭함)을 선택적으로 저해하는 신규 에스테르 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 소장 내의 MTP 를 선택적으로 저해하는 신규 에스테르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 또는 고혈압의 치료 또는 예방용 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 또는 고혈압의 치료 또는 예방용 제제로서, 종래에 전혀 알려지지 않은 새로운 기능을 갖는 제제에 관한 것이다.
고지혈증, 당뇨병, 고혈압 등이 동맥경화증에 대한 위험 인자 중 하나라고 알려져 있다. 고지혈증은 혈액중에 콜레스테롤과 같은 지질의 농도가 비정상으로 증가된 상태이다. 고지혈증의 유형에는, 그 원인에 따라, 저-비중 지단백질 (low-density lipoprotein) (LDL)의 대사에 관여하는 효소, 단백질, 지단백질 등의 유전적 비정상에 의해 발생하는 1차 고지혈증, 각종 질환 또는 약물 투여에 기인한 2차 고지혈증, 및 근본적으로 영양 과다로부터 발생하는 후천적 고지혈증이 포함된다.
한편, 음식에 의해 섭취된 지질은 담즙산의 작용에 의해 소장 내로 흡수되고, 유미미립 (chylomicron)으로서 림프관을 통해 혈액에 분비된다. 분비된 유미미립의 트리글리세라이드 (TG) 부분은 모세혈관에 존재하는 지단백질 리파아제 (LPL)의 작용에 의해 유리 지방산으로 가수 분해되어, 콜레스테릴 에스테르 (CE)의 함량이 많은 유미미립 잔유물이 된 후, 간 내의 유미미립 잔유물 수용체를 통해 간 내로 흡수된다. 더욱이, 간에서 상기 흡수된 유미미립 잔유물 및 유리 지방산이 각각 CE 및 TG 로 전환된 후, 조면소포체 상에서 합성된 아포지단백질 B 와 회합하여 초저비중 지단백질 (very low density lipoprotein) (VLDL)을 형성한다. 상기 VLDL 은 골지체에 전달되고, 개질되고, 세포외로 분비되며, LPL 의 작용에 의해 중간 비중 지단백질 (intermediate density lipoprotein) (IDL)이 된다. 상기 IDL 은 간 트리글리세라이드 리파아제 (HTGL)의 작용에 의해 LDL 로 전환되고, 지질이 말초 조직에 분배된다.
전술한 소장에서의 유미미립 또는 간에서의 VLDL 형성 중, TG- 또는 CE-전달 활성을 갖는 단백질이 소장 또는 간의 미세소체 분획 내에 존재한다는 것이 오랫동안 제시되어 왔다. 한편, 1985 년에 Wetterau 등에 의해 소 간의 미세소체 분획으로부터 상기 단백질, 즉, MTP (미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질: 이하 MTP 로도 약칭함)가 정제 분리되었다 (Wetterau J.R. 등: Chem. Phys. Lipids 38, 205-222 (1985)). 그러나, 1993년에 무베타지단백혈증의 원인이 MTP의 결손에 있다라는 보고가 이루어진 후에야, MTP 가 임상 의학 분야에서 많은 관심을 끌기 시작했다. 달리 말하면, 상기 질환은, 아포지단백질 B 에 관한 유전자는 정상이나, 아포지단백질 B 가 혈청 내에서 거의 검출되지 않고, 혈청 콜레스테롤 수치가 50 mg/dL 이하이며, 혈청 트리글리세라이드 수치가 매우 낮은 것이 특징이다. 이를 발견함으로써, MTP 가 아포지단백질 B 와 TG 또는 CE 간의 회합, 즉, VLDL 또는 유미미립의 형성에 관여하는 통합 단백질이며, 이들의 분비에 필수적인 기능을 하는 것으로 나타났다. 따라서, MTP 저해제가 유미미립, VLDL 등과 같은 지단백질 생성을 억제할 수 있는 뛰어난 항고지혈증제가 될 수 있을 것으로 생각되었다. 또한, 소장 내의 MTP 를 억제하여 유미미립의 생성을 억제함으로써, 고지혈증의 원인인 트리글리세라이드의 과잉 흡수를 억제하는 것이 예상될 수 있고, 이는 새로운 유형의 항고지혈증제를 생성하도록 할 수 있다.
본래, 지질은 물에 불용성이기 때문에, 혈중 지질은 아포지단백질로 알려진 친수성 단백질과 결합하여, 소위 지단백질로서 존재한다. 고지혈증에 관련되는 VLDL, IDL, LDL 또는 유미미립 등은 모두 지단백질이다.
MTP 는 간세포 및 소장 표피 세포의 미세소체 분획에 존재하고, 세포 내에서 TG 또는 CE 의 전달을 촉매한다. 간 및 소장에서는, 아포지단백질 B (간에서는 아포지단백질 B100 그리고 소장에서는 아포지단백질 B48)의 합성과 함께, TG 및 CE 가 MTP 의 전달 활성에 의해 각각의 아포지단백질 B 와 결합하여, VLDL 또는 유미미립을 형성한다. 그 결과, 간에서는 VLDL 또는 소장에서는 유미미립으로서 이 들 지단백질이 세포외로 분비된다. MTP는 이러한 지단백질의 구축에 있어 필수적이라고 말할 수 있다. 즉, MTP의 활성을 차단하는 경우, TG 및 CE 와 같은 지질의 아포지단백질로의 전달이 저해되어, 지단백질의 형성을 억제할 수 있다.
한편, 동맥경화증의 진전에 LDL 이 일반적으로 밀접하게 관련되어 있다는 것이 밝혀지고 있다. 즉, 혈관의 내피를 투과한 LDL이 혈관벽의 세포간 매트릭스에 침착하여, 거기서 산화 변성이 일어나고, 과산화지질 또는 변성 단백질이 일련의 염증 반응을 야기한다. 결과적으로, 지질 침착 또는 포말세포 층의 조성을 초래하는 혈관벽 내 마크로파지 침입, 평활근 세포의 이동 또는 증식, 및 세포간 매트릭스의 증가 등이 발생하여, 동맥경화반 (arteriosclerosis plaque)을 성장시킨다. 이를 기초로, LDL 수치를 감소시킴으로써, 동맥경화증, 심동맥 질환 또는 고혈압을 예방 또는 치료할 수 있는 것으로 생각된다.
이미 언급한 바와 같이, MTP 의 작용을 저해함으로써, 유미미립, VLDL, LDL 등과 같은 지단백질의 형성을 저해할 수 있다. 따라서, MTP의 활성을 조절함으로써, 혈액 중의 TG, 콜레스테롤, 및 LDL 과 같은 지단백질을 제어하고 세포 내의 지질을 제어할 수 있게 되어, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 당뇨병, 비만증 또는 고혈압의 신규한 예방 또는 치료제, 나아가, 이자염, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증 등의 예방 또는 치료제가 제공될 것으로 기대되고 있다.
그러나, MTP 저해제의 개발과 함께, 일부 경우에 지방간이 보고되었고, 간독성에 대한 염려가 높아졌다 (M. Shiomi 및 T. Ito, European Journal of Pharmacology 431, P. 127-131 (2001)). 이는, 화합물이 소장 내의 MTP 에 대 한 저해 활성을 나타내는 경우에도, 이것이 장 등으로부터 흡수되고 혈액 또는 간에 잔류하여, 간 내의 MTP 도 저해해 버리기 때문인 것으로 추축된다.
종래 방식에 있어서, 상이한 항고지혈증 약물의 각종 조합을 이용한 병용 요법이 시도되고 있다. 그러나, 예를 들면, 스타틴-계 약물과 레신-계 약물을 함께 제공하는 경우에는, GOT 및 GPT 의 상승, 변비, 비타민 A, D, E 및 K 의 흡수 차단 등과 같은 바람직하지 않은 부작용이 관찰된다. 한편, 스타틴-계 약물과 피브레이트 약물을 함께 제공하는 경우에는, 횡문근 융해 또는 CPK (크레아틴 인산활성효소) 증대와 같은 부작용이 관찰된다. 따라서, 고지혈증의 병용 요법과 관련하여, 전술한 부작용이 없는, 종래의 항고지혈증 약물과 병용하여 투여될 수 있는 병용 투여용 약제가 요구되고 있다.
한편, MTP 저해 활성을 갖는 공지 화합물의 예를 하기에 기재한다.
하기의 화합물이 WO97/26240 에 기재되어 있다:
Figure 112007029262439-PCT00001
.
하기의 화합물이 WO97/43257 에 개시되어 있다:
Figure 112007029262439-PCT00002
.
하기의 화합물이 WO98/23593 에 개시되어 있다:
Figure 112007029262439-PCT00003
(식 중, G 는 페닐, 헤테로사이클릴, -CH2CN, 디페닐메틸, C2-C12 알킬, C2-C12 퍼플루오로알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COO-알킬 등임).
하기의 화합물이 WO99/63929 에 개시되어 있다:
Figure 112007029262439-PCT00004
.
하기의 화합물이 WO2000/5201 에 개시되어 있다:
Figure 112007029262439-PCT00005
.
하기의 화합물이 [J. Med. Chem.(2001), 44(6) p.851-856]에 개시되어 있다:
Figure 112007029262439-PCT00006
.
하기의 화합물 EP 1099701 에 개시되어 있다:
Figure 112007029262439-PCT00007
.
하기의 화합물이 WO2001/77077 에 개시되어 있다:
Figure 112007029262439-PCT00008
.
하기의 화합물이 [J. Med. Chem.(2001), 44(6) p.4677-4687]에 개시되어 있다:
Figure 112007029262439-PCT00009
.
하기의 화합물이 WO2002/4403 에 개시되어 있다:
Figure 112007029262439-PCT00010
.
그러나, 전술한 문헌에는, 필수 구조로서 에스테르를 포함하는 화합물이 개시되어 있지 않고, 더욱이, 상기 개시된 화합물이 간 내의 MTP 에 거의 영향을 주지 않으면서 소장 내의 MTP 를 선택적으로 저해함을 나타내는 데이타가 개시되거나 제안되어 있지 않다.
추가로, WO2002/28835 는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 개시한다:
Figure 112007029262439-PCT00011
{식 중,
L 은 적절한 치환기로 치환될 수 있는 불포화 3- 내지 10-원 헤테로사이클이고,
Y 는 -(A1)m-(A2)n-(A4)k-
[식 중, A1 은 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, 이들 두 기는 적절한 치환기로 치환될 수 있고; A2 는 -N(R3)-, -CO-N(R3)-, -NH-CO-NH-, -CO-O-, -O-, -O-(CH2)2-N(R3)-, -S-, -SO- 또는 -SO2- (식 중, R3 은 수소 또는 적절한 치환기임)이고; A4 는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌이고; k, m 및 n 은 각각 독립적으로 0 또는 1 임]임}.
그러나, 상기 특허에 개시된 화합물은 -Y-L- 부분에 관한 구조에 있어서 본 발명의 화합물과 상이하다. 더욱이, 상기 특허에는, 상기 개시된 화합물이 간 내의 MTP 에는 거의 영향을 주지 않으면서 소장 내의 MTP 를 선택적으로 저해함을 나타내는 데이타가 개시되거나 제안되어 있지 않다.
또한, WO2003/72532 는, 소장 내 MTP 의 선택적 저해성을 갖는, 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 개시한다:
Figure 112007029262439-PCT00012
{식 중, Alk2 는 알칸디일 또는 알켄디일이고;
m 은 0 또는 1 내지 3 의 정수이고;
D 는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C7 알콕시카르보닐, -N(R42)-CO(R43) (식 중, R42 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R43 은 C6-C14 아릴 또는 C7-C16 아르알킬임), 또는
Figure 112007029262439-PCT00013
[식 중, R5, R6 및 R7 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C7 알콕시카르보닐, 카르복실, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 아실, 히드록시, 아미노, 임의 치환 C6-C14 아릴 또는 -(CH2)r-CON(R16)(R17) (식 중, R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 할로 C1-C6 알킬이고, r 은 0 또는 1 내지 3 의 정수임)이고; 고리 C 는 C6-C14 아릴, C7-C15 아릴카르보닐아미노, C8-C17 아르알킬카르보닐아미노, 헤테로사이클릭 잔기, C3-C7 시클로알킬, 또는 C7-C16 아르알킬이거나, 또는 고리 C 는 R7 및 R8 과 함께 하기 화학식의 기를 형성할 수 있음:
Figure 112007029262439-PCT00014
]이고;
R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 임의 치환 C6-C14 아릴, 히드록시-C1-C6 알킬, -CON(R18)(R19) (식 중, R18 및 R19 는 각각 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로-C1-C6 알킬, C2-C12 알콕시알킬 또는 임의 치환 C6-C14 아릴임), -COO(R20) 또는 (CH2)s-OCOR(R20) (식 중, R20 은 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고, s 는 0 또는 1 내지 3 의 정수임), -N(R21)(R22) (식 중, R21 및 R22 는 각각 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 아실 또는 C1-C6 알킬설포닐이거나, 또는 R21 및 R22 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 하기 화학식의 기를 형성할 수 있음:
Figure 112007029262439-PCT00015
)이거나, 또는 R8 및 R9 는 함께 C3-C7 시클로알킬을 형성할 수 있음}.
그러나, 상기 특허 문헌에 개시된 화합물은 -(Alk2)m-CR8R9- 부분에 관련된 그의 화학적 구조에 있어서 본 발명의 화합물과 상이하다.
또한, WO2005/21486 은 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
Figure 112007029262439-PCT00016
{식 중, R1 및 R2 는 각각 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬옥시, 임의 치환 C6-C14 아릴, 임의 치환 C7-C16 아르알킬, 임의 치환 C6-C14 아릴옥시, 임의 치환 C7-C16 아르알킬옥시, 임의 치환 C7-C15 아릴카르보닐, 임의 치환 헤테로사이클릭 고리, C2-C7 알 콕시카르보닐, 할로겐, C2-C6 알케닐, C1-C6 아실, 시아노, -N(R40)(R41) (식 중, R40 및 R41 은 각각 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬 또는 임의 치환 C6-C14 아릴임) 또는 -(CH2)r-O-CO-R100 (식 중, R100 은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C2-C12 알콕시알킬이고, r 은 0 또는 1 내지 3 의 정수임)이고;
고리 A 는 C6-C14 아릴, 헤테로사이클릭 고리,
Figure 112007029262439-PCT00017
이며;
X 는 -COO-(CH2)n-, -CON(R10)-(CH2)n- 또는 -N(R10)-CO-(CH2)n- (식 중, R10 은 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, n 은 0 또는 1 내지 3 의 정수임)이고;
R3, R4 및 R200 은 각각 동일하거나 상이하며, 수소, 히드록시, 할로겐, 임의 치환 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C7-C16 아르알킬옥시, C1-C6 아실, C3-C10 알콕시카르보닐알킬, 임의 치환 헤테로사이클릭 고리, -CON(R11)(R12) [식 중, R11 및 R12 는 각각 동일하거나 상이하며, 수소, 임의 치환 C1-C6 알킬, 임의 치환 C6-C14 아릴, 임의 치환 C7-C16 아르알킬 또는 C1-C6 알콕시이거나, 또는 R11 및 R12 는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 하기 화학식의 기를 형성할 수 있음:
Figure 112007029262439-PCT00018
(식 중, R0 은 수소, 히드록시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이고, p 는 0, 또는 1 또는 2 의 정수임)], -(CH2)q'-N(R13)(R14) [식 중, R13 및 R14 는 각각 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬, C2-C7 알콕시카르보닐 또는 C1-C6 아실이거나, 또는 R13 및 R14 는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 하기 화학식의 기를 형성할 수 있고:
Figure 112007029262439-PCT00019
(식 중, p 는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐), q' 는 0 또는 1 내지 3 의 정수임], -CO(R15) (식 중, R15 는 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 임의 치 환 C6-C14 아릴옥시 또는 C7-C16 아르알킬옥시임) 또는 -(CH2)r'-O-CO-R100' [식 중, R100' 는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C12 알콕시알킬 또는 -N(R40)(R41) (식 중, R40 및 R41 은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐)이고, r' 는 0 또는 1 내지 3 의 정수임]이며;
고리 B 는
Figure 112007029262439-PCT00020
(식 중, k 는 0, 또는 1 또는 2 의 정수임)이거나, 또는 R10 이 부착되는 질소 원자는 R3, R10 및 고리 B 와 함께 하기 화학식의 기를 형성할 수 있고:
Figure 112007029262439-PCT00021
(식 중, R300 은 임의 치환 C1-C6 알킬임);
Alk1 은 알칸디일 또는 알켄디일이고;
Alk2 는 알칸디일 또는 알켄디일이고;
l 은 0 또는 1 내지 3 의 정수이고;
m 은 0 또는 1 내지 3 의 정수이고;
고리 C 는
Figure 112007029262439-PCT00022
(식 중, q 는 0 또는 1 내지 4 의 정수임)이고;
R5, R6 및 R7 은 각각 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C7 알콕시카르보닐, 카르복실, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 아실, 히드록시, 아미노, 임의 치환 C6-C14 아릴, -(CH2)r-CON(R16)(R17) (식 중, R16 및 R17 은 각각 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬 또는 할로 C1-C6 알킬이고, r 은 0 또는 1 내지 3 의 정수임) 또는 -(CH2)r"-O-CO-R100" (식 중, R100" 는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C2-C12 알콕시알킬이고, r" 는 0 또는 1 내지 3 의 정수임)이고;
R8 및 R9 는 각각 동일하거나 상이하며, 수소, 임의 치환 C1-C6 알킬 또는 임의 치환 C6-C14 아릴이고;
E 는 -O- 또는 -N(R90)- (식 중, R90 은 수소 또는 C1-C6 알킬임);
Y 는 -O-CO-O-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-O-C(R110)(R111)-O-CO-, -CO-O-C(R110)(R111)-O-CO-O-, -O-CO-O-C(R110)(R111)-O-CO-, -O-CO-C(R110)(R111)-O-, -O-CO-C(R110)(R111)-C(R110)(R111)-O- 또는 -O-C(R110)(R111)-CO-O- (식 중, R110 및 R111 은 각각 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6 알킬임)이고; 단 Y 가 -CO-O- 인 경우, R3 은 -(CH2)r'-O-CO-R100' (R100' 및 r' 는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐)임}.
그러나, 상기 특허 문헌에 개시된 화합물은 그의 하기 화학적 구조에 있어서 본 발명의 화합물과 상이하다:
Figure 112007029262439-PCT00023
발명의 개요
MTP 억제 활성에 기인하여 작용하는 새로운 항고지혈증 약물의 개발이 현재 진척되고 있으나, 이러한 약물은, 지방간 등과 같은 부작용을 일으키는, 혈액 또는 간에서의 이들의 소멸 속도 면에서 만족스럽지 못하다. 즉, 혈액 또는 간에서 매우 빠르게 소멸할 수 있는 항고지혈증 약물의 개발이 강하게 요구되고 있다. 본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 종래의 MTP 저해제의 경우에서 볼 수 있는 높은 저해 활성을 가지며 혈액 또는 간에서 매우 빠르게 대사되는 우수한 항고지혈증 약물을 제공하는 것이다.
본 발명에 관여한 발명자는 지방간과 같은 전술한 부작용을 일으키지 않는 새로운 MTP 저해제를 제공하기 위해 집중적으로 연구하였다. 그 결과, 본 발명자는, 소장 내의 MTP 를 선택적으로 저해하나 간 내의 MTP 는 실질적으로 저해하지 않는 MTP 저해제가 지방간 등과 같은 부작용을 일으키지 않고 불필요한 TG 또는 콜레스테롤 수치를 현저하게 저하시킨다는 것을 발견하였다. 놀랍게도, 본 발명자는, 하기의 화학식 [1]로 나타내는 에스테르 구조를 갖는 화합물이 혈장 또는 간 S9 에서 MTP 저해 활성을 매우 빠르게 상실한다는 것을 또한 발견하였다. 따라서, 이러한 본 발명의 에스테르 화합물이 혈액 또는 간에서 매우 빠르게 대사되는 항고지혈증 약물로서 매우 유용하다는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
<1> 하기 화학식 [1] 의 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112007029262439-PCT00024
{식 중,
R1 은 1) 할로겐, 2) C1-C6 알킬, 3) C1-C6 알콕시 또는 4) -CO-C1-C6 알콕시 [상기 2), 3) 및 4) 에서 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 아래에 정의된 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨:
[A 군]
1) 할로겐,
2) 히드록시,
3) C1-C6 알콕시,
4) -NR8R9 (식 중, R8 및 R9 는 각각 동일하거나 상이하며, (a) 수소, (b) C1-C6 알킬, 또는 (c) R8, R9 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클임),
5) -CONR8R9 (식 중, R8 및 R9 는 각각 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6 알킬, 또는 R8, R9 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클임),
6) -COR10 (식 중, R10 은 (a) 수소, (b) 히드록시, (c) C1-C6 알킬 또는 (d) C1-C6 알콕시임),
7) -NR11COR10 (식 중, R10 은 수소, 히드록시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, R11 은 (a) 수소 또는 (b) C1-C6 알킬임),
8) -NR11CONR8R9 (식 중, R8 및 R9 는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬, 또는 R8, R9 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클이고, R11 은 수소 또는 C1-C6 알킬임),
9) -NR11SO2R12 (식 중, R11 은 수소 또는 C1-C6 알킬이고 R12 는 C1-C6 알킬임), 및
10) -SO2R12 (식 중, R12 는 C1-C6 알킬임)
(상기 1) 내지 10)에서 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 추가 치환될 수 있고, 상기 4), 5) 또는 8)에서 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같은 A 군 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 추가 치환될 수 있으며, 단, 치환가능한 알킬, 알콕시, 또는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클을 치환기로서 선택하는 경우, 이들기는 전술한 바와 같이 치환될 수 있으나, 선택하고자 하는 그러한 치환기로서 알킬, 알콕시, 또는 단일고리를 포함하는 질소-함유 헤테로사이클을 선택할 수 있고, 이러한 치환기는 추가 치환될 수 있으며, 그와 같은 반복 치환은 특별히 제한되지는 않으나, 바람직하게는 5 회 이내, 더욱 바람직하게는 2 회, 특히 바람직하게는 1 회임)]이고;
R2 는 1) 수소 또는 2) C1-C6 알킬 (상기 2)에서 C1-C6 알킬은 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)이고;
R3, R4 및 R5 는 각각 동일하거나 상이하며, 1) 수소 또는 2) 하기에 정의된 바와 같은 B 군으로부터 선택되는 치환기이고:
[B 군]
1) 할로겐,
2) 히드록실,
3) 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬,
4) 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 알콕시,
5) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 시클로알킬알콕시,
6) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아르알킬,
7) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아르알킬옥시,
8) -COR13 [식 중, R13 은
(a) 히드록시,
(b) 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬,
(c) 상기 정의된 바와 같은 A 군; 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬; 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아르알킬옥시; 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 -CO-아르알킬옥시; 및 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 알콕시,
(d) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 시클로알킬,
(e) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 시클로알킬알콕시,
(f) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아르알킬,
(g) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아르알킬옥시,
(h) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C3-C14 카르보사이클, 또는
(i) -OR19 (식 중, R19 는 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-C14 포화 또는 불포화 카르보사이클, 또는 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클임)임],
9) -NR14R15 (식 중, R14 및 R15 는 각각 동일하거나 상이하며,
(a) 수소,
(b) 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬, 또는
(c) R14, R15 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클임),
10) -CONR14R15 (식 중, R14 및 R15 는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐),
11) -NR16COR13 (식 중, R13 은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가지고, R16 은
(a) 수소, 또는
(b) 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬임),
12) -NR16CONR14R15 (식 중, R14, R15 및 R16 은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐),
13) -SR17 (식 중, R17 은
(a) 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬, 또는
(b) 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 시클로알킬임),
14) -SOR17 (식 중, R17 은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐),
15) -SO2R17 (식 중, R17 은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐),
16) -SO2NR14R15 (식 중, R14 및 R15 는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐),
17) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C3-C14 포화 또는 불포화 카르보사이클,
18) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 A 군 및 -CO-아르알킬옥시 (상기 -CO-아르알킬옥시는 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클,
19) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴옥시, 및
20) 니트릴;
R6 및 R7 은 각각 동일하거나 상이하며, 1) 수소, 2) C1-C6 알킬 또는 3) R6, R7 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클 (상기 2)에서 C1-C6 알킬은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; 단일고리를 포함하는 상기 3)에서의 질소-함유 포화 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같은 A 군 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)이고;
고리 A, 고리 B 및 고리 C 는 각각 동일하거나 상이하며, 1) C3-C14 포화 또는 불포화 카르보사이클 또는 2) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고;
-X- 는 1) -(CH2) l - (식 중, l 은 1 내지 4 의 정수임), 2) -(CH2)m-NR18-(CH2)n- (식 중, R18 은 C1-C6 알킬이고, m 및 n 은 각각 동일하거나 상이하며 0 내지 2 의 정수임) 또는 3)
Figure 112007029262439-PCT00025
(식 중, m 및 n 은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐)이며, 상기 2) 에서 C1-C6 알킬기는 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨},
<2> <1> 에 있어서, 화학식 [1]의 벤젠 고리 상의 -X- 의 치환 위치가 h-위치인 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
<3> <1> 에 있어서, 하기 화학식 [2] 로 나타내는 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112007029262439-PCT00026
{식 중,
R1' 는
1) 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되는 C1-C6 알킬, 또는
2) -CO-C1-C6 알콕시이고;
R2' 는
1) 수소, 또는
2) C1-C6 알킬이고,
R3', R4' 및 R5' 는 각각 동일하거나 상이하고,
1) 수소,
2) 할로겐,
3) 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되는 C1-C6 알킬,
4) C1-C6 알콕시,
5) -COR13' [식 중, R13' 는
(a) 히드록시,
(b) C1-C6 알킬,
(c) (1) 히드록시, (2) 페닐로 임의 치환되는 C1-C6 알콕시, (3) -NR11'CO-C1-C6 알킬 (식 중, R11' 는 수소 또는 C1-C6 알킬임), (4) -CONR8'R9' (식 중, R8' 및 R9' 는 각각 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6 알킬, 또는 R8', R9' 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클임) (5) 페닐로 임의 치환된 -CO-C1-C6 알콕시, (6) 할로겐, C1-C6 알콕시 및 -CO-C1-C6 알콕시로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐, 및 (7) 피리딜, 테트라졸릴 및 티에닐 (이들 모두는 동일하거나 상이한 하나 이상의 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음)로부터 선택되는 헤테로사이클로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 알콕시, 또는
(d) -OR19' (식 중, R19' 는 C3-C14 포화 또는 불포화 카르보사이클, 또는 -CO-C1-C6 알킬로 임의 치환되는 피페리딜임)임],
6) 옥사디아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 -CONR8'R9' (식 중, R8' 및 R9' 는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐) 및 -CO-아르알킬옥시로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로 임의 치환됨), 또는
7) 니트릴이고;
R6' 및 R7' 는 각각 동일하거나 상이하며,
1) 수소,
2) C1-C6 알킬, 또는
3) R6', R7' 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클이고;
Y1, Y2 및 Y3 은 각각 동일하거나 상이하며,
1) 탄소 원자, 또는
2) 질소 원자이고;
-X'- 는
1) -(CH2) l - (식 중, l 은 1 내지 3 의 정수임),
2) -CH2-NR18'-CH2- (식 중, R18' 는 C1-C6 알킬임), 또는
3)
Figure 112007029262439-PCT00027
임},
<4> <1> 에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112007029262439-PCT00028
{식 중,
R1" 는
1) 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되는 C1-C6 알킬, 또는
2) -CO-C1-C6 알콕시이고;
R2" 는
1) 수소, 또는
2) C1-C6 알킬이며;
R3", R4" 및 R5" 는 각각 동일하거나 상이하며,
1) 수소,
2) 할로겐,
3) 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되는 C1-C6 알킬,
4) C1-C6 알콕시, 또는
5) -COR13" [식 중, R13" 는 하기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시임:
(1) 페닐,
(2) -CO-NR8"R9" (식 중, R8" 및 R9" 는 각각 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6 알킬임) 또는
(3) 피리딜, 테트라졸릴 및 티에닐로부터 선택되는 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 동일하거나 상이한 하나 이상의 C1-C6 알킬기에 의해 임의 치환됨)]이고;
R6" 및 R7" 는 각각 동일하거나 상이하며,
1) 수소,
2) C1-C6 알킬 또는
3) R6", R7" 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클이고;
Y2 및 Y3 은 각각 동일하거나 상이하며,
1) 탄소 원자 또는
2) 질소 원자임},
<5> <1> 에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
(1) {3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}아세트산 페닐 에스테르 (이하, 화합물 1-3 으로도 칭함),
(2) {3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}아세트산 4-플루오로페닐 에스테르 (이하 화합물 1-4 로도 칭함),
(3) 3-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}프로피온산 페닐 에스테르 (이하 화합물 1-1 로도 칭함),
(4) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-5 로도 칭함),
(5) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 에틸 에스테르 (이하 화합물 1-6 으로도 칭함),
(6) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 이소프로필 에스테르 (이하 화합물 1-7 로도 칭함 1-7),
(7) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 프로필 에스테르 (이하 화합물 1-8 로도 칭함),
(8) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(5-메틸-4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐} 부티릴옥시) 벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-9 로도 칭함),
(9) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)-3-플루오로 벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-10 으로도 칭함),
(10) 3-클로로-4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-11 로도 칭함),
(11) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-12 로도 칭함),
(12) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시)벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-13 으로도 칭함),
(13) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)-2-메틸 벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-14 로도 칭함),
(14) 4-(4-{3-(피롤리딘-1-카르보닐)-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-15 로도 칭함),
(15) 3-플루오로-4-(4-{3-(피롤리딘-1-카르보닐)-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 에틸 에스테르 (이하 화합물 1-16 으로도 칭함),
(16) 1-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}피페리딘-4-카르복실산 4-메톡시카르보닐페닐 에스테르 (이하 화합물 3-1 로도 칭함),
(17) 1-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}피페리딘-4-카르복실산 2-플루오로-4-메톡시카르보닐페닐 에스테르 (이하 화합물 3-2 로도 칭함),
(18) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-17 로도 칭함),
(19) 4-[2-({3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]벤질}메틸아미노)아세톡시]벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 2-1 로도 칭함),
(20) 2-클로로-4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-18 로도 칭함),
(21) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[2-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조일아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-19 로도 칭함),
(22) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)-3-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-20 으로도 칭함),
(23) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)-2-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-21 로도 칭함),
(24) 4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티르산 4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐 에스테르 (이하 화합물 1-2 로도 칭함),
(25) 4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티르산 4-아세틸페닐 에스테르 (이하 화합물 1-22 로도 칭함),
(26) 4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티르산 4-시아노페닐 에스테르 (이하 화합물 1-23 으로도 칭함),
(27) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 벤질 에스테르 (이하 화합물 1-24 로도 칭함),
(28) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 (이하 화합물 1-25 로도 칭함),
(29) 4-(4-{3-(모르폴린-4-카르보닐)-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-26 으로도 칭함),
(30) 4-(3-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}프로피오닐옥시)벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-27 로도 칭함),
(31) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[3-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-4-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-30 으로도 칭함),
(32) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[3-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-4-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 이소프로필 에스테르 (이하 화합물 1-29 로도 칭함),
(33) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-28 로도 칭함),
(34) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 이소프로필 에스테르 (이하 화합물 1-31 로도 칭함),
(35) 5-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-32 로도 칭함),
(36) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)이소프탈산 디메틸 에스테르 (이하 화합물 1-33 으로도 칭함),
(37) 3-클로로-4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)-5-메틸벤조산 메틸 에스테르(이하 화합물 1-34 로도 칭함),
(38) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-35 로도 칭함),
(39) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-36 으로도 칭함),
(40) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 이소프로필 에스테르 (이하 화합물 1-37 로도 칭함),
(41) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-플루오로-5-메톡시벤조산 이소프로필 에스테르 (이하 화합물 1-38 로도 칭함),
(42) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3,5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-39 로도 칭함),
(43) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-에톡시벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-40 으로도 칭함),
(44) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-플루오로-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-41 로도 칭함),
(45) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-에틸-5-플루오로벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-42 로도 칭함),
(46) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3,5-디메톡시벤조산 에틸 에스테르 (이하 화합물 1-43 으로도 칭함),
(47) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐) 부티릴옥시]-3,5-디메톡시벤조산 이소프로필 에스테르 (이하 화합물 1-44 로도 칭함),
(48) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메틸-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-45 로도 칭함),
(49) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[2-(4-메톡시카르보닐페닐)-6-메틸피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸이소프탈산 디메틸 에스테르 (이하 화합물 4-2 로도 칭함),
(50) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메톡시-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-46 으로도 칭함),
(51) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-47 로도 칭함),
(52) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 에틸 에스테르 (이하 화합물 1-48 로도 칭함),
(53) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-에톡시-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-49 로도 칭함),
(54) 3-브로모-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-50 으로도 칭함),
(55) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-에틸이소프탈산 디메틸 에스테르 (이하 화합물 1-51 로도 칭함),
(56) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (이하 화합물 1-52 로도 칭함),
(57) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시이소프탈산 디메틸 에스테르 (이하 화합물 1-53 으로도 칭함),
(58) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (이하 화합물 1-54 로도 칭함),
(59) 2'-{2-디메틸카르바모일-4-[3-(4-메톡시카르보닐페녹시카르보닐)프로필]페닐-카르바모일}비페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르 (이하 화합물 4-3 으로도 칭함),
(60) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[2-(4-메톡시카르보닐페닐)-6-메틸피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 4-1 로도 칭함),
(61) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[2-(4-메톡시카르보닐페닐)-6-메틸피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 4-4 로도 칭함),
(62) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 설포네이트 (이하 화합물 1-55 로도 칭함),
(63) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르 설포네이트 (이하 화합물 1-56 으로도 칭함),
(64) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3,5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 설포네이트 (이하 화합물 1-57 로도 칭함),
(65) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 벤젠설포네이트 (이하 화합물 1-58 로도 칭함),
(66) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 메탄설포네이트 (이하 화합물 1-59 로도 칭함),
(67) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 톨루엔-4-설포네이트 (이하 화합물 1-60 으로도 칭함),
(68) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 나프탈렌-1,5-디설포네이트 (이하 화합물 1-61 로도 칭함),
(69) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (이하 화합물 1-62 로도 칭함),
(70) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 이소프로필 에스테르 설페이트 (이하 화합물 1-63 으로도 칭함),
(71) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]-3,5-디메틸벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-64 로도 칭함),
(72) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3,5-디메틸벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-65 로도 칭함),
(73) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메틸벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-66 으로도 칭함),
(74) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]-3-에틸벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-67 로도 칭함),
(75) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]-3-이소프로필벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-68 로도 칭함),
(76) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메틸벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-69 로도 칭함),
(77) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]이소프탈산 디메틸 에스테르(이하 화합물 1-70 으로도 칭함),
(78) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 에틸 에스테르 (이하 화합물 1-71 로도 칭함),
(79) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]이소프탈산 1-이소프로필 에스테르 3-메틸 에스테르 (이하 화합물 1-72 로도 칭함),
(80) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-에틸벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-73 으로도 칭함),
(81) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-이소프로필벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-74 로도 칭함),
(82) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 프로필 에스테르 (이하 화합물 1-75 로도 칭함),
(83) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 2-이소프로폭시에틸 에스테르 (이하 화합물 1-76 로도 칭함),
(84) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 2-아세틸아미노에틸 에스테르 (이하 화합물 1-77 로도 칭함),
(85) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 벤질옥시카르보닐메틸 에스테르 (이하 화합물 1-78 로도 칭함),
(86) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 4-클로로벤질 에스테르 (이하 화합물 1-79 로도 칭함),
(87) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 벤질 에스테르 (이하 화합물 1-80 으로도 칭함),
(88) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 이소프로필 에스테르 (이하 화합물 1-81 로도 칭함),
(89) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 피리딘-2-일메틸 에스테르 (이하 화합물 1-82 로도 칭함),
(90) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 피리딘-3-일메틸 에스테르(이하 화합물 1-83 으로도 칭함),
(91) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 피리딘-4-일메틸 에스테르 (이하 화합물 1-84 로도 칭함),
(92) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 디메틸카르바모일메틸 에스테르 (이하 화합물 1-85 로도 칭함),
(93) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 메톡시카르보닐메틸 에스테르 (이하 화합물 1-86 으로도 칭함),
(94) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 3-클로로벤질 에스테르 (이하 화합물 1-87 로도 칭함),
(95) 4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티르산 4-프로피오닐페닐 에스테르 (이하 화합물 1-88 로도 칭함),
(96) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 2-벤질옥시에틸 에스테르 (이하 화합물 1-89 로도 칭함),
(97) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 3-벤질옥시프로필 에스테르 (이하 화합물 1-90 으로도 칭함),
(98) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 에스테르 (이하 화합물 1-91 로도 칭함),
(99) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 3-히드록시프로필 에스테르 (이하 화합물 1-92 로도 칭함),
(100) 4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티르산 4-부티릴페닐 에스테르 (이하 화합물 1-93 으로도 칭함),
(101) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 피리딘-3-일메틸 에스테르 (이하 화합물 1-94 로도 칭함),
(102) 4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티르산 4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐 에스테르 (이하 화합물 1-95 로도 칭함),
(103) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 4-메톡시벤질 에스테르 (이하 화합물 1-96 으로도 칭함),
(104) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 3-메톡시벤질 에스테르 (이하 화합물 1-97 로도 칭함),
(105) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 티오펜-2-일메틸 에스테르 (이하 화합물 1-98 로도 칭함),
(106) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 티오펜-3-일메틸 에스테르 (이하 화합물 1-99 로도 칭함),
(107) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 6-메틸피리딘-2-일메틸 에스테르 (이하 화합물 1-100 으로도 칭함),
(108) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 6-메틸피리딘-2-일메틸 에스테르 (이하 화합물 1-101 로도 칭함),
(109) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 이소프로폭시카르보닐메틸 에스테르 (이하 화합물 1-102 로도 칭함),
(110) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 4-(t-부톡시카르보닐)벤질 에스테르 (이하 화합물 1-103 으로도 칭함),
(111) 4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티르산 4-(2-벤질옥시카르보닐메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐 에스테르 (이하 화합물 1-104 로도 칭함),
(112) 4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티르산 4-(2-디메틸카르바모일메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐 에스테르 (이하 화합물 1-105 로도 칭함),
(113) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 1-페닐에틸 에스테르 (이하 화합물 1-106 으로도 칭함),
(114) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 인단-1-일 에스테르 (이하 화합물 1-107 로도 칭함),
(115) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일 에스테르 (이하 화합물 1-108 로도 칭함),
(116) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 1-아세틸피페리딘-4-일 에스테르 (이하 화합물 1-109 로도 칭함),
(117) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸이소프탈산 디메틸 에스테르 (이하 화합물 1-110 으로도 칭함),
(118) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸이소프탈산 1-이소프로필 에스테르 3-메틸 에스테르 (이하 화합물 1-111 로도 칭함),
(119) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 에틸 에스테르 (이하 화합물 1-112 로도 칭함),
(120) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 디메틸카르바모일메틸 에스테르 (이하 화합물 1-113 으로도 칭함),
(121) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 2-아세틸아미노에틸 에스테르 (이하 화합물 1-114 로도 칭함),
(122) 4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티르산 4-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)페닐 에스테르 (이하 화합물 1-115 로도 칭함),
(123) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-에틸이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (이하 화합물 1-116 으로도 칭함),
(124) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시이소프탈산 3-메틸에스테르 1-프로필 에스테르 (이하 화합물 1-117 로도 칭함),
(125) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메톡시-5-(1-메톡시비닐)벤조산 에틸 에스테르 (이하 화합물 1-118 로도 칭함),
(126) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메톡시-5-메틸벤조산 에틸 에스테르 (이하 화합물 1-119 로도 칭함),
(127) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-에틸-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (이하 화합물 1-120 으로도 칭함),
(128) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메톡시-5-메틸벤조산 이소프로필 에스테르 (이하 화합물 1-121 로도 칭함),
(129) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-에틸-5-메톡시벤조산 에틸 에스테르 (이하 화합물 1-122 로도 칭함), 및
(130) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-이소프로필이소프탈산 디메틸 에스테르 (이하 화합물 1-123 으로도 칭함),
<6> <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물,
<7> <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 및 고혈압으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료제인 약학 조성물,
<8> <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질의 저해제,
<9> <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 트리글리세라이드, 총콜레스테롤 (total cholesterol), 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상의 저하제,
<10> <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 및 고혈압으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료 방법,
<11> <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질의 저해 방법,
<12> <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상을 저하시키는 방법,
<13> <6> 또는 <7> 에 따른 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물이 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 및 고혈압으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있거나 사용되어야 하는 것으로 기재된 상기 약학 조성물에 관한 기록물을 포함하는 상업용 패키지,
<14> 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 및 고혈압의 예방 또는 치료용 약물 제조를 위한, <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도,
<15> 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질의 저해 약물을 제조하기 위한, <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도,
<16> 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상을 저하시키는 약물을 제조하기 위한, <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도,
<17> <6> 또는 <7> 에 있어서, (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하기 위한 약학 조성물,
<18> <8> 에 있어서, (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하기 위한 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질의 저해제,
<19> <9> 에 있어서, (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하기 위한, 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상의 저하제,
<20> <10> 에 있어서, (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하는 것을 추가로 포함하는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 및 고혈압으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료 방법,
<21> <11> 에 있어서, (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하는 것을 추가로 포함하는 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질의 저해 방법.
<22> <12> 에 있어서, (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하는 것을 추가로 포함하는, 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상을 저하시키는 방법,
<23> (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하기 위한 <6> 또는 <7> 에 따른 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물이 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 및 고혈압으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있거나 사용되어야 하는 것으로 기재된 상기 약학 조성물에 관한 기록물을 포함하는 상업용 패키지,
<24> (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 및 고혈압의 예방 또는 치료용 약물을 제조하기 위한, <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도,
<25> (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하는 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질의 저해 약물을 제조하기 위한, <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도,
<26> (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하는, 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상을 저하시키는 약물을 제조하기 위한, <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
발명의 효과
본 발명은 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 또는 고혈압에 효과적인 우수한 MTP 저해 활성을 갖는 약물을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 상기 약물은 혈장 또는 간에서 빠르게 상실되는 우수한 MTP 저해 활성을 가지기 때문에, 소장에서의 MTP 를 선택적으로 저해하는 약물, 즉, 간에서 부작용을 일으키지 않는 유용한 MTP 저해제를 제공할 수 있다.
발명 실행을 위한 최량의 형태
본 발명을 기재하는데 사용되는 각 치환기의 정의가 하기에 제시된다.
"C1-C6 알킬"은 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬을 지칭하고, 이는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸 및 2-에틸부틸 등을 포함하고, 이 중, C1-C4 알킬이 바람직하다. C1-C6 알킬로서, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이 특히 바람직하다.
"C1-C4 알킬"은 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알킬이고, 이는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하고, 이 중, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이 바람직하다.
R1 및 R2 에서의 C1-C6 알킬의 바람직한 예는 메틸이고, R3, R4 및 R5 에서의 C1-C6 알킬의 바람직한 예는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며, R6 및 R7 에서의 C1-C6 알킬의 바람직한 예는 메틸이다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고, 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
R3, R4 및 R5 에서의 할로겐의 바람직한 예는 불소, 염소 또는 브롬이다.
"C1-C6 알콕시"는 알킬 부분이 상기 정의된 바와 같은 "C1-C6 알킬"인 알콕시기를 지칭하고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시, 2-메틸부틸옥시, 1-에틸프로필옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 2,2-디메틸부틸옥시, 1,1-디메틸부틸옥시, 1,2-디메틸부틸옥시, 1,3-디메틸부틸옥시, 2,3-디메틸부틸옥시, 1-에틸부틸옥시, 2-에틸부틸옥시 등을 포함한다. C1-C6 알콕시의 바람직한 예는 C1-C4 알콕시이다.
"C1-C4 알콕시"는 알킬 부분이 상기 정의된 바와 같은 "C1-C4 알킬"인 알콕시기를 지칭하고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시 등을 포함한다. C1-C4 알콕시는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로필옥시이다.
R3, R4 및 R5 에서의 C1-C6 알콕시의 바람직한 예는 C1-C4 알콕시이고, 메톡시 또는 에톡시가 특히 바람직하다.
R13 에서의 C1-C6 알콕시의 바람직한 예는 C1-C4 알콕시이고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로필옥시가 특히 바람직하다.
"카르보사이클" 또는 "C3-C14 포화 또는 불포화 카르보사이클"은 탄소수가 3 내지 14 인 포화 또는 불포화 고리형 탄화수소기를 지칭하고, 구체적으로는 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 이들의 융합 카르보사이클이 포함된다.
여기서, "아릴"은 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소기를 지칭하고, 구체적으로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 안토릴, 아주레닐, 페난토릴, 인데닐, 펜탈레닐 등이 포함된다. 상기 아릴의 바람직한 예는 탄소수 6 내지 10 의 방향족 탄화수소기이고, 페닐이 특히 바람직하다.
여기서, "시클로알킬"은 탄소수 3 내지 8 의 포화 시클로알킬기를 지칭하고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다. 시클로알킬의 바람직한 예는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬이고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. 시클로프로필 또는 시클로헥실이 특히 바람직하다.
또한, "시클로알케닐"은 탄소수가 3 내지 8 이고 하나 이상의 이중 결합, 바람직하게는 1 또는 2 개의 이중 결합을 포함한 시클로알케닐기를 지칭한다. 구체적으로는, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐 (2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등), 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등이 예가 된다.
이러한 "아릴", "시클로알킬" 또는 "시클로알케닐"기의 융합을 통해 형성된 융합 카르보사이클로서, 인다닐, 플루오레닐, 1,4-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸, 퍼히드로나프틸 등이 예가 된다.
고리 A, 고리 B 및 고리 C 의 "카르보사이클" 또는 "C3-C14 포화 또는 불포화 카르보사이클"의 바람직한 예에는 아릴, 더욱 바람직하게는 페닐이 포함된다.
"아르알킬"은 아릴 부분이 상기 정의된 바와 같은 아릴이고 알킬 부분이 상기 정의된 바와 같은 "C1-C6 알킬"인 아릴알킬기이다. 그러한 아르알킬의 구체적 예에는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 6-페닐헥실 등이 포함된다. 상기 아르알킬의 바람직한 예는 알킬 부분이 상기 정의된 바와 같은 "C1-C4 알킬"인 아릴알킬이다.
"아르알킬옥시"는 아릴 부분이 상기 정의된 바와 같은 아릴이고 알콕시 부분이 상기 정의된 바와 같은 "C1-C6 알콕시"인 아릴알콕시기를 지칭한다. 그러한 아르알킬옥시의 구체적인 예에는 벤질옥시, 펜에틸옥시, 1-페닐에톡시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 6-페닐헥실옥시 등이 포함된다. 아르알킬옥시의 바람직한 예는 알콕시 부분이 상기 정의된 바와 같은 "C1-C4 알콕시"인 아릴알콕시기이고, 벤질옥시가 특히 바람직하다.
"시클로알킬알콕시"는 시클로알킬 부분이 상기 정의된 바와 같은 "시클로알킬"이고 알콕시 부분이 상기 정의된 바와 같은 "C1-C6 알콕시"인 시클로알킬알콕시기이고, 구체적으로는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시 등이 포함된다. 시클로알킬알콕시의 바람직한 예는 알콕시 부분이 상기 정의된 바와 같은 "C1-C4" 알콕시인 시클로알킬알콕시기이다.
"아릴옥시"는 아릴 부분이 상기 정의된 바와 같은 "아릴"인 아릴옥시기를 지칭하고, 구체적으로는 페녹시, 나프틸옥시, 비페닐옥시 등이 포함된다.
"헤테로사이클" 또는 "질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 헤테로사이클"은, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 (부분 포화 및 완전 포화를 포함함) 단일 고리형 헤테로사이클, 복수 헤테로사이클의 융합 헤테로사이클, 및 헤테로사이클과 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산으로부터 선택되는 카르보사이클간의 융합 고리를 지칭한다.
"포화 5- 또는 6-원 단일고리형 헤테로사이클"에는 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-옥사티올라닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리딜 (예를 들면, 2-피페리딜, 4-피페리딜 등), 피페리디노, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐 (예를 들면, 1,4-디옥사닐), 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 4-옥소피페리디닐, 2,6-디옥소피페리디닐 등이 포함된다.
"불포화 5- 또는 6-원 단일고리형 헤테로사이클"에는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 1,2-디히드로-2-옥소이미다졸릴, 피라졸릴, 디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들면, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 푸라자닐 등), 피리딜, 피리미디닐, 3,4-디히드로-4-옥소피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 티아지닐, 옥사디아지닐, 이미다졸리닐 (예를 들면, 2-이미다졸리닐, 3-이미다졸리닐 등), 피라졸리닐 (예를 들면, 1-피라졸리닐, 2-피라졸리닐, 3-피라졸리닐 등), 옥사졸리닐 (예를 들면, 2-옥사졸리닐, 3-옥사졸리닐, 4-옥사졸리닐 등), 이속사졸리닐 (예를 들면, 2-이속사졸리닐, 3-이속사졸리닐, 4-이속사졸리닐 등), 티아졸리닐 (예를 들면, 2-티아졸리닐, 3-티아졸리닐, 4-티아졸리닐 등), 이소티아졸리닐 (예를 들면, 2-이소티아졸리닐, 3-이소티아졸리닐, 4-이소티아졸리닐 등), 피라닐, (예를 들면, 2H-피라닐, 4H-피라닐 등), 2-옥소피라닐, 2-옥소-2,5-디히드로푸라닐, 1,1-디옥소-1H-이소티아졸릴 등이 포함된다.
"융합 헤테로사이클"에는 인돌릴 (예를 들면, 4-인돌릴, 7-인돌릴), 이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소이소인돌릴, 벤조푸라닐 (예를 들면, 4-벤조푸라닐, 7-벤조푸라닐 등), 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐 (예를 들면, 4-벤조티오페닐, 7-벤조티오페닐 등), 벤조옥사졸릴 (예를 들면, 4-벤조옥사졸릴, 7-벤조옥사졸릴 등), 벤즈이미다졸릴 (예를 들면, 4-벤즈이미다졸릴, 7-벤즈이미다졸릴 등), 벤조티아졸릴 (예를 들면, 4-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴 등), 인돌리디닐, 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2-디히드로-2-옥소퀴놀로닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴놀리디닐, 퓨릴, 프터리디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 벤조[1,3]디옥솔리닐, 3,4-메틸렌디옥시피리딜, 4,5-에틸렌디옥시피리미디닐, 2H-크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조푸라자닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클" 또는 "질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클"은 바람직하게는, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 (부분 포화 및 완전 포화를 포함함) 단일 고리형 헤테로사이클이고, 구체적으로는, 바람직하게는 피리딜, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들면, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 푸라자닐 등), 티에닐, 피페리딜 (예를 들면, 2-피페리딜, 4-피페리딜 등), 피페리디노, 2-옥소피롤리디닐 등이 포함된다.
고리 A, 고리 B 및 고리 C 에서의 "헤테로사이클" 또는 "질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클"의 바람직한 예는 불포화 5- 또는 6-원 단일고리형 헤테로사이클이고, 피리딜이 더욱 바람직하다.
"R6, R7 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클", "R8, R9 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클" 또는 "R14, R15 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클"은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 단일고리를 포함하는 헤테로사이클을 의미한다. 그러한 헤테로사이클의 구체적 예는 피롤리디닐, 피페리딜 (예를 들면, 2-피페리딜, 4-피페리딜 등), 피페리디노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 피페라지노, 피롤리디노 등이 포함된다.
"동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된"은 최소 1 개의 치환기 내지 가능한한 최대 수의 치환기로 치환이 이루어지는 경우를 의미한다. 예를 들면, 메틸은 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있고, 에틸은 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 치환이 2 개 이상의 치환기에 의해 이루어지는 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이하고, 치환 위치에 대해 특별한 제한이 없어 임의적이다.
"동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된"이란 용어는 바람직하게는 "동일하거나 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된", 특히 바람직하게는 "동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된"을 의미한다.
각 치환기에 대한 상세한 설명이 아래에 제공된다.
R1 은 바람직하게는
1) 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 알킬 (상기 임의 치환 C1-C6 알킬은 바람직하게는 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C4 알킬, 더더욱 바람직하게는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의 치환된 메틸, 훨씬 더 바람직하게는 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 메틸이며, 구체적으로, 이러한 알킬의 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 등이며, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸임) 또는
2) -CO-C1-C6 알콕시 (상기 -CO-C1-C6 알콕시의 더욱 바람직한 예는 -CO-C1-C4 알콕시이고, 구체적 예에는 -CO-메톡시, -CO-에톡시, -CO-프로폭시, -CO-이소프로필옥시, -CO-부톡시, -CO-이소부틸옥시, -CO-tert-부틸옥시 등이 포함되고, 더더욱 바람직하게는 -CO-메톡시임)이고,
R2 는 바람직하게는
1) 수소, 또는
2) C1-C6 알킬 (상기 C1-C6 알킬의 더욱 바람직한 예는 C1-C4 알킬이고, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하고, 더더욱 바람직하게는 메틸임)이고,
R3, R4 및 R5 는 바람직하게는 각각 동일하거나 상이하며,
1) 수소,
2) 할로겐 (바람직하게는 불소, 염소 및 브롬을 포함),
3) 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 알킬 (상기 임의 치환 C1-C6 알킬은 더욱 바람직하게는 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C4 알킬, 보다 바람직하게는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C4 알킬, 더더욱 바람직하게는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의 치환된 메틸, 훨씬 더 바람직하게는 동일하거나 상이한 3 개의 할로겐으로 임의 치환된 메틸이고, 구체적 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 등이며, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸임),
4) C1-C6 알콕시 (상기 C1-C6 알콕시의 더욱 바람직한 예는 C1-C4 알콕시이고, 그러한 알콕시의 바람직한 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시 등이며, 더욱 바람직한 예는 메톡시 또는 에톡시임),
5) -COR13 {식 중, R13 은
(a) 히드록시,
(b) C1-C6 알킬 (상기 C1-C6 알킬은 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 이는 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하며, 더더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 및 프로필임),
(c) 하기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 알콕시:
(1) 히드록시,
(2) 아릴로 임의 치환되는 C1-C6 알콕시 (상기 임의 치환된 C1-C6 알콕시는 더욱 바람직하게는 아릴로 임의 치환된 C1-C4 알콕시이고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시 등을 포함하고, 이들 모두는 페닐로 임의 치환되며, 더더욱 바람직하게는 벤질옥시, 펜에틸옥시 및 1-페닐에톡시임),
(3) -NR11CO-C1-C6 알킬 [식 중, R11 은 수소 또는 C1-C6 알킬 (상기 C1-C6 알킬은 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 메틸임)임],
(4) -CONR8R9 [식 중, R8 및 R9 는 각각 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬 (상기 C1-C6 알킬은 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 이는 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하며, 더더욱 바람직하게는 메틸임), 또는 R8, R9 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일 고리로 이루어지는 질소-함유 포화 헤테로사이클 (상기 질소-함유 헤테로사이클에는 구체적으로 피롤리디닐, 피페리딜 (예를 들면, 2-피페리딜, 4-피페리딜 등), 피페리디노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 피페라지노, 피롤리디노 등이 포함됨)임],
(5) -CO-C1-C6 알콕시 (식 중, 상기 C1-C6 알콕시는 페닐로 임의 치환되고, 상기 -CO-C1-C6 알콕시의 예는 바람직하게는 -CO-C1-C4 알콕시이고, 이는 구체적으로 -CO-메톡시, -CO-에톡시, -CO-프로폭시, -CO-이소프로필옥시, -CO-부톡시, -CO-이소부틸옥시, -CO-tert-부틸옥시 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 -CO-메톡시 및 -CO-이소프로필옥시임),
(6) 할로겐 (상기 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는 염소임), C1-C6 알콕시 (상기 C1-C6 알콕시는 바람직하게는 C1-C4 알콕시이고, 이는 구체적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 메톡시임) 및 -CO-C1-C6 알콕시 (상기 -CO-C1-C6 알콕시는 바람직하게는 -CO-C1-C4 알콕시이고, 이는 구체적으로 -CO-메톡시, -CO-에톡시, -CO-프로폭시, -CO-이소프로필옥시, -CO-부톡시, -CO-이소부틸옥시, -CO-tert-부틸옥시 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 -CO-이소프로필옥시임)로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴 (싱기 임의 치환된 아릴은 염소, 메톡시 및 -CO-이소프로필옥시로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐, 더욱 바람직하게는 염소, 메톡시 및 -CO-이소프로필옥시로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐임) 및
(7) 피리딜, 테트라졸릴 및 티에닐로부터 선택되는 헤테로사이클 [상기 헤테로사이클은 동일하거나 상이한 하나 이상의 C1-C6 알킬기로 임의 치환됨 (상기 C1-C6 알킬은 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 이는 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 메틸임)]
(상기 임의 치환 C1-C6 알콕시는 바람직하게는 상기 (1) 내지 (7) 로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C4 알콕시이고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시 등을 포함하고, 더욱 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로필옥시이며, 이들 모두는 상기 (1) 내지 (7)로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 또는
(d) -OR19 [식 중, R19 는 탄소수가 3 내지 14 인 포화 또는 불포화 카르보사이클 (상기 카르보사이클에는 구체적으로 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 이들 고리가 융합하여 형성되는 융합 카르보사이클 등이 포함되고, 더욱 바람직하게는 아릴과 시클로알킬이 융합하여 형성되는 융합 카르보사이클이고, 그러한 카르보사이클의 예는 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐, 플루오레닐, 1,4-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸 등이며, 더욱 바람직하게는 페닐과 시클로알킬이 융합하여 형성되는 융합 카르보사이클이고, 더더욱 바람직하게는 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸임), 또는 -CO-C1-C6 알킬로 임의 치환된 피페리딜 (상기 -CO-C1-C6 알킬은 바람직하게는 -CO-C1-C4 알킬이고, 이는 구체적으로 -CO-메틸, -CO-에틸, -CO-프로필, -CO-이소프로필, -CO-부틸, -CO-이소부틸, -CO-sec-부틸, -CO-tert-부틸 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 -CO-메틸임)임]임},
6) 옥사디아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 {상기 헤테로사이클은 하기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로 임의 치환됨 (상기 C1-C6 알킬은 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 이는 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 메틸 및 이소프로필임):
-CONR8R9
[식 중, R8 및 R9 는 각각 동일하거나 상이하며,
(a) 수소,
(b) C1-C6 알킬 (상기 C1-C6 알킬은 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 이는 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 메틸임), 또는
(c) R8, R9 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클 (상기 질소-함유 포화 헤테로사이클에는 구체적으로 피롤리디닐, 피페리딜 (예를 들면, 2-피페리딜, 4-피페리딜 등), 피페리디노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 피페라지노, 피롤리디노 등이 포함됨)임], 및
-CO-아르알킬옥시
(상기 -CO-아르알킬옥시에는 구체적으로 -CO-벤질옥시, -CO-펜에틸옥시, -CO-1-페닐에톡시, -CO-3-페닐프로필옥시, -CO-4-페닐부틸옥시, -CO-6-페닐헥실옥시 등이 포함되며, 더욱 바람직하게는 -CO-펜에틸옥시임)}, 또는
7) 니트릴이고;
R6 및 R7 은 각각 동일하거나 상이하며,
1) 수소,
2) C1-C6 알킬 (상기 C1-C6 알킬은 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 이는 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 메틸임) 또는
3) R6, R7 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클 (상기 질소-함유 포화 헤테로사이클에는 구체적으로 피롤리디닐, 피페리딜 (예를 들면, 2-피페리딜, 4-피페리딜 등), 피페리디노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 피페라지노, 피롤리디노 등이 포함되며, 바람직하게는 피롤리디닐 및 모르폴리노임)이고;
Y1, Y2 및 Y3 은 바람직하게는 각각 동일하거나 상이하며,
1) 탄소 원자, 또는
2) 질소 원자이고;
-X- 는 바람직하게는
1) -(CH2) l - (식 중, l 은 바람직하게는 1 내지 3 의 정수임),
2) -CH2-NR18-CH2- [식 중, R18 는 C1-C6 알킬 (상기 C1-C6 알킬은 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 이는 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 메틸임)임], 또는
3)
Figure 112007029262439-PCT00029
이다.
화학식 [1]에서 하기 화학식:
Figure 112007029262439-PCT00030
(식 중, R1, R2, 고리 A 및 고리 B 는 상기 화학식 [1]에서 정의된 것과 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 치환기의 예는 하기와 같으며:
Figure 112007029262439-PCT00031
(식 중, R1 및 R2 는 상기 화학식 [1] 에서 정의된 것과 동일한 의미를 가짐), 바람직하게는 화학식 [2]에서 하기 화학식으로 나타내는 치환기이다:
Figure 112007029262439-PCT00032
(식 중, R1', R2', Y1, Y2 및 Y3 은 상기 화학식 [2]에서 정의된 것과 동일한 의미를 가짐).
화학식 [2]에서 하기 화학식으로 나타내는 치환기의 구체적 예:
Figure 112007029262439-PCT00033
(식 중, R1', R2', Y1, Y2 및 Y3 은 상기 화학식 [2]에서 정의된 것과 동일한 의미를 가짐)는 하기와 같다:
Figure 112007029262439-PCT00034
(식 중, R1' 및 R2' 는 상기 화학식 [2]에 대해 정의된 것과 동일한 의미를 가짐). 더욱 구체적으로는 하기가 예가 된다:
Figure 112007029262439-PCT00035
(식 중, R1' 및 R2' 는 상기 화학식 [2] 에 대해 정의된 것과 동일한 의미를 가짐), 또는
Figure 112007029262439-PCT00036
(식 중, R1' 및 R2' 는 상기 화학식 [2] 에서 정의된 것과 동일한 의미를 가짐). 특히 바람직한 예는 하기 화학식으로 나타내는 치환기이다:
Figure 112007029262439-PCT00037
(식 중, R1' 및 R2' 는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐).
가장 바람직한 예는 화학식 [3] 중 하기 화학식으로 나타내는 치환기이다:
Figure 112007029262439-PCT00038
(식 중, R1", R2", Y2 및 Y3 은 상기 화학식 [3] 에서 정의된 것과 동일한 의미를 가짐). 화학식 [3] 중 하기 화학식으로 나타내는 치환기:
Figure 112007029262439-PCT00039
(식 중, R1", R2", Y2 및 Y3 은 상기 화학식 [3] 에서 정의된 것과 동일한 의미를 가짐)의 구체적인 예는 하기와 같다:
Figure 112007029262439-PCT00040
(식 중, R1" 및 R2" 는 상기 화학식 [3] 에 대해 정의된 것과 동일한 의미를 가짐).
화학식 [1] 에서 고리 C 는 바람직하게는 하기 화학식으로 나타내는 치환기:
Figure 112007029262439-PCT00041
(식 중, R3', R4' 및 R5' 는 상기 화학식 [2] 에 대해 정의된 것과 동일한 의미를 가짐), 구체적으로는
Figure 112007029262439-PCT00042
(식 중, R3', R4' 및 R5' 는 상기 화학식 [3]에 대해 정의된 것과 동일한 의미를 가짐)이고, 더욱 바람직하게는 하기 화학식으로 나타내는 치환기:
Figure 112007029262439-PCT00043
(식 중, R3", R4" 및 R5" 는 화학식 [3]에 대해 정의된 것과 동일한 의미를 가짐), 구체적으로는
Figure 112007029262439-PCT00044
(식 중, R3", R4" 및 R5" 는 상기 화학식 [3] 에 대해 정의된 것과 동일한 의미를 가짐)이다.
R3 및 R4 는 바람직하게는 각각 동일하거나 상이하며,
1) 수소,
2) 할로겐 (상기 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬임),
3) 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 알킬 (상기 임의 치환 C1-C6 알킬은 더욱 바람직하게는 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C4 알킬, 보다 바람직하게는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C4 알킬, 더더욱 바람직하게는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의 치환된 메틸, 훨씬 더 바람직하게는 동일하거나 상이한 3 개의 할로겐으로 임의 치환된 메틸이며, 구체적인 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 등이고, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸임),
4) C1-C6 알콕시 (상기 C1-C6 알콕시는 바람직하게는 C1-C4 알콕시이고, 이는 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 메톡시 및 에톡시임), 또는
5) -COR13 (식 중, R13 은 C1-C6 알콕시 (바람직하게는 C1-C4 알콕시)이고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 메톡시임)이고;
R5 는 바람직하게는
1) 수소,
2) 할로겐 (상기 할로겐에는 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬이 포함됨),
3) -COR13 {식 중, R13 은
(a) 히드록시,
(b) C1-C6 알킬 (상기 C1-C6 알킬은 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 이는 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하며, 더더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 및 프로필임),
(c) C1-C6 알콕시 [상기 C1-C6 알콕시는 하기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되며:
(1) 히드록시,
(2) 아릴로 임의 치환된 C1-C6 알콕시 (상기 임의 치환된 C1-C6 알콕시는 더욱 바람직하게는 아릴로 임의 치환된 C1-C4 알콕시이고, 이는 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시 등을 포함하고, 그 모두는 페닐로 임의 치환되며, 더더욱 바람직하게는 벤질옥시, 펜에틸옥시 및 1-페닐에톡시임),
(3) -NR11CO-C1-C6 알킬 (식 중, R11 은 수소 또는 C1-C6 알킬 (상기 C1-C6 알킬은 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이 포함되며, 더욱 바람직하게는 메틸임)임),
(4) -CONR8R9 (식 중, R8 및 R9 는 각각 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬 (상기 C1-C6 알킬은 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 이는 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하며, 더더욱 바람직하게는 메틸임), 또는 R8, R9 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일 고리로 이루어지는 질소-함유 포화 헤테로사이클 (상기 질소-함유 포화 헤테로사이클에는 구체적으로 피롤리디닐, 피페리딜 (예를 들면, 2-피페리딜, 4-피페리딜 등), 피페리디노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 피페라지노, 피롤리디노 등이 포함됨)임),
(5) -CO-C1-C6 알콕시 (상기 C1-C6 알콕시는 페닐로 임의 치환되고, 상기 -CO-C1-C6 알콕시의 예는 바람직하게는 -CO-C1-C4 알콕시이고, 이는 구체적으로는 -CO-메톡시, -CO-에톡시, -CO-프로폭시, -CO-이소프로필옥시, -CO-부톡시, -CO-이소부틸옥시, -CO-tert-부틸옥시 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 -CO-메톡시 및 -CO-이소프로필옥시임),
(6) 할로겐 (상기 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이며, 더욱 바람직하게는 염소임), C1-C6 알콕시 (상기 C1-C6 알콕시는 바람직하게는 C1-C4 알콕시이고, 이는 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 메톡시임) 및 -CO-C1-C6 알콕시 (상기 -CO-C1-C6 알콕시는 바람직하게는 -CO-C1-C4 알콕시이고, 이는 구체적으로는 -CO-메톡시, -CO-에톡시, -CO-프로폭시, -CO-이소프로필옥시, -CO-부톡시, -CO-이소부틸옥시, -CO-tert-부틸옥시 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 -CO-이소프로필옥시임)로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐 (상기 임의 치환 페닐은 바람직하게는 염소, 메톡시 및 -CO-이소프로필옥시로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐이며, 더욱 바람직하게는 염소, 메톡시 및 -CO-이소프로필옥시로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐임), 및
(7) 피리딜, 테트라졸릴 및 티에닐로부터 선택되는 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 동일하거나 상이한 하나 이상의 C1-C6 알킬기 (상기 C1-C6 알킬는 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 이는 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 메틸임)로 임의 치환됨),
상기 임의 치환 C1-C6 알콕시는 바람직하게는 상기 (1) 내지 (7) 로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C4 알콕시이고, 이는 구체적으로는 상기 (1) 내지 (7) 로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 상기 (1) 내지 (7) 로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로필옥시임], 또는
(d) -OR19 [식 중, R19 는 탄소수 3 내지 14 의 포화 또는 불포화 카르보사이클 (상기 카르보사이클에는 구체적으로는 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 이러한 고리가 융합하여 생성되는 융합 카르보사이클 등이 포함되고, 더욱 바람직하게는 아릴과 시클로알킬이 융합하여 생성되는 융합 카르보사이클이고, 그러한 카르보사이클의 예는 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐, 플루오레닐, 1,4-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-2- 나프틸 등이고, 더욱 바람직하게는 페닐과 시클로알킬이 융합하여 생성되는 융합 카르보사이클이고, 이는 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸을 포함함), 또는 -CO-C1-C6 알킬로 임의 치환된 피페리딜 (상기 -CO-C1-C6 알킬은 바람직하게는 -CO-C1-C4 알킬이고, 이는 구체적으로는 -CO-메틸, -CO-에틸, -CO-프로필, -CO-이소프로필, -CO-부틸, -CO-이소부틸, -CO-sec-부틸, -CO-tert-부틸 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 -CO-메틸임)임]임},
4) 옥사디아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 {상기 헤테로사이클은 하기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로 임의 치환됨 (상기 C1-C6 알킬은 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 이는 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 메틸 및 이소프로필임):
-CONR8R9
[식 중, R8 및 R9 는 각각 동일하거나 상이하며,
(a) 수소,
(b) C1-C6 알킬 (상기 C1-C6 알킬은 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 이는 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하며, 더욱 바람직하게는 메틸임), 또는
(c) R8, R9 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클 (상기 질소-함유 포화 헤테로사이클에는 구체적으로 피롤리디닐, 피페리딜 (예를 들면, 2-피페리딜, 4-피페리딜 등), 피페리디노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 피페라지노, 피롤리디노 등이 포함됨)임], 및
-CO-아르알킬옥시
(상기 -CO-아르알킬옥시에는 구체적으로 -CO-벤질옥시, -CO-펜에틸옥시, -CO-1-페닐에톡시, -CO-3-페닐프로필옥시, -CO-4-페닐부틸옥시, -CO-6-페닐헥실옥시 등이 포함되며, 더욱 바람직하게는 -CO-펜에틸옥시임)}, 또는
5) 니트릴이다.
화학식 [1] 의 벤젠 고리 상에서 -X- 의 바람직한 치환 위치는 h-위치이다.
화학식 [1] 로 나타내는 바람직한 에스테르 화합물은 화학식 [2] 로 나타내는 것이고, 더욱 바람직한 것은 화학식 [3] 으로 나타낸다. 화학식 [2] 에서 R1', R2', R3', R4', R5', R13' 및 R18' 로 나타내는 알킬기, 및 화학식 [3] 에서 R1", R2", R3", R4" 및 R5" 로 나타내는 알킬기는 R1, R2, R3, R4, R5, R13 및 R18 로 나타내는 알킬기에 대해 위에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; 화학식 [2] 에서 R3', R4', R5' 및 R13' 로 나타내는 알콕시기, 및 화학식 [3] 에서 R3", R4", R5" 및 R13" 로 나타내는 알콕시기는 R3, R4, R5 및 R13 으로 나타내는 알콕시기에 대해 위에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; 화학식 [2] 에서 R3', R4' 및 R5' 로 나타내는 할로겐, 및 화학식 [3] 에서 R3", R4" 및 R5" 로 나타내는 할로겐은 R3, R4, R5 및 R13 으로 나타내는 할로겐에 대해 위에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; 화학식 [2] 에서 R6' 및 R7', 그리고 화학식 [3] 에서 R6" 및 R7" 는 R6 및 R7 에 대해 위에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; 화학식 [2] 에서 치환기로서 R1' 로 나타내는 -CO-C1-C6 알콕시기, 및 화학식 [3] 에서 치환기로서 R1" 로 나타내는 -CO-C1-C6 알콕시기는 R1 로 나타내는 -CO-C1-C6 알콕시기에 대해 위에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; 화학식 [2] 에서 R8' 및 R9' 는 R8 및 R9 에 대해 위에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; 화학식 [3] 에서 R8" 및 R9" 로 나타내는 알킬기는 R8 및 R9 로 나타내는 알킬기에 대해 위에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; 화학식 [2] 에서 R13' 로 나타내는 알콕시기에 대한 치환기로서 R11' 로 나타내는 알킬기는 R13 으로 나타내는 알콕시기에 대한 치환기로서 R11 로 나타내는 알킬기에 대해 위에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; 화학식 [2] 에서 R13' 로 나타내는 -OR19' 의 R19' 로 나타내는 카르보사이클은 R19 로 나타내는 카르보사이클에 대해 위에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
"약학적으로 허용가능한 염"에는 화학식 [1] 로 나타내는 화합물의 비-독성 염을 형성할 수 있는 한 임의의 염이 포함될 수 있다. 화학식 [1] 로 나타내는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 용매에 용해된 화학식 [1] 로 나타내는 화합물에 목적된 산 또는 염기를 첨가하고, 침전된 고체물을 여과 또는 감압 하에서 농축시켜 수집하여 제조할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산 (이하, 디옥산으로 약칭함), 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임으로도 칭함) 등); 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, tert-부탄올 등); 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등); 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등); 극성 용매 (예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 등); 또는 물이고, 이들을 단독으로, 또는 이러한 용매 2 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 사용되는 산의 예는 무기산 (예를 들면, 염산, 황산, 인산, 브롬산 등) 또는 유기산 (예를 들면, 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 토실산, 나프탈렌-1,5-디설폰산 등)이다. 이용되는 염기의 예는 무기 염기 (예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화암모늄 등), 유기 염기 (예를 들면, 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 에틸렌 디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 구아니딘, 콜린, 신코닌 등) 또는 아미노산 (예를 들면, 리신, 아르기닌, 알라닌 등)이다.
본 발명은 각 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함수(含水) 화합물, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
또한, 화학식 [1] 로 나타내는 화합물의 다양한 이성질체가 존재한다. 예를 들면, E- 및 Z-기하이성질체가 존재할 수 있다. 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우, 상기 비대칭 탄소 원자의 존재 때문에 입체이성질체로서 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체가 또한 존재할 수 있고, 타우토머 이성질체가 또한 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 모든 이성질체 및 그들의 혼합물이 본 발명에 포함된다. 화학식 [1] 로 나타내는 화합물 이외에, 본 발명에는 균등 화합물로서 그들의 프로드러그 (prodrug) 및 대사물이 포함될 수 있다.
여기서, "프로드러그"는, 화학적 또는 물질대사적으로 전환될 수 있는 기를 가지고, 생리적 조건 하에서 가수분해 또는 가용매 분해되거나 전환된 후 약학적 활성을 나타내는, 본 발명 화합물의 유도체를 지칭한다. 상기 프로드러그는 경구 흡수를 개선하거나 또는 목적 부위에 적용하기 위해 이용될 수 있다. 무엇이 분해될 수 있는 기인지 또는 그러한 기가 어떻게 화합물 내로 혼입되는지가 의학 분야에서 완전히 정립되어 있기 때문에, 이와 같이 그 자체로 공지된 기술을 본 발명에 이용할 수 있다. 그러한 프로드러그 형성을 위한 개질 부위는, 예를 들면, 히드록시, 카르복실, 아미노, 티올 등과 같은 고반응성 관능기 부위이다.
예를 들면, -CO-C1-C6 알킬, -CO2-C1-C6 알킬, -CONH-C1-C6 알킬, -CO-C2-C6 알케닐, -CO2-C2-C6 알케닐, -CONH-C2-C6 알케닐, -CO-아릴, -CO2-아릴, -CONH-아릴, -CO-헤테로사이클, -CO2-헤테로사이클, -CONH-헤테로사이클 등 (여기서, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 아릴 및 헤테로사이클 중 임의의 것이 할로겐, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, 카르복실, 아미노, 아미노산 잔기, -PO3H2, -SO3H, -CO-폴리에틸렌글리콜 잔기, -CO2-폴리에틸렌글리콜 잔기, -CO-폴리에틸렌글리콜 모노알킬 에테르 잔기 또는 -CO2-폴리에틸렌글리콜 모노알킬 에테르 잔기로 치환될 수 있음)과 같은 치환기가 화합물의 히드록시기에 부착되는 유도체가 나열될 수 있다.
또한, -CO-C1-C6 알킬, -CO2-C1-C6 알킬, -CO-C2-C6 알케닐, -CO2-C2-C6 알케닐, -CO2-아릴, -CO-아릴, -CO-헤테로사이클, -CO2-헤테로사이클 등 (식 중, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 아릴 및 헤테로사이클 중 임의의 것이 할로겐, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, 카르복실, 아미노, 아미노산 잔기, -PO3H2, -SO3H, -CO-폴리에틸렌글리콜 잔기, -CO2-폴리에틸렌글리콜 잔기, -CO-폴리에틸렌글리콜 모노알킬 에테르 잔기, -CO2-폴리에틸렌글리콜 모노알킬 에테르 잔기 또는 -PO3H2 등으로 치환될 수 있음)과 같은 치환기가 화합물의 아미노 기에 부착되는 유도체가 예가 될 수 있다.
더욱이, C1-C6 알콕시, 아릴옥시 등 (상기 C1-C6 알콕시 또는 아릴옥시는 할로겐, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, 카르복실, 아미노, 아미노산 잔기, -PO3H2, -SO3H, 폴리에틸렌글리콜 잔기 또는 폴리에틸렌글리콜 모노알킬 에테르 잔기 등으로 치환될 수 있음)와 같은 치환기가 화합물의 카르복실기에 부착되는 유도체가 예가 될 수 있다.
"C2-C6 알케닐"은 탄소수가 2 내지 6 인 선형 또는 분지형 알케닐기를 지칭하고, 그의 예에는 비닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐, tert-부테닐, n-펜테닐, 이소펜테닐, 네오펜테닐, 1-메틸프로페닐, n-헥세닐, 이소헥세닐, 1,1-디메틸부테닐, 2,2-디메틸부테닐, 3,3-디메틸부테닐, 3,3-디메틸프로페닐, 2-에틸부테닐 등이 포함된다.
본 발명의 화합물에는 경우에 따라 함수물, 수화물 또는 용매화물이 포함될 수 있고, 그들의 대사물이 또한 포함될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물에는 라세미체 및 광학적 활성 화합물이 포함된다. 광학적 활성 화합물은 바람직하게는 거울상이성질체 중 하나가 약 90 % 이상의 거울상이성질체 과량, 더욱 바람직하게는 약 99 % 이상의 거울상이성질체 과량으로 존재하는 것이다.
"약학 조성물"에는 약학적 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한 소위 "조성물"이 포함되고, 다른 약물과의 병용 약물이 추가로 포함된다. 당연하게도, 본 발명의 약학 조성물은 임상 분야에서 그 병용이 허용되는 범위 내에서 임의의 다른 약물과 병용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 다른 약물과의 병용을 위한 약학 조성물이라고 얘기될 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 인간 뿐만 아니라 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 양, 원숭이 등과 같은 동물에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 자연적으로 인간 뿐만 아니라 동물용 약물로서 유용하다.
"소장 내 MTP"는 소장의 표피 세포 내에 존재하는 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 (MTP)을 의미한다.
"간 내 MTP"는 간세포 내에 존재하는 MTP 를 의미한다.
"소장 내 MTP 의 선택적 저해"라는 표현은, 간과 심장과 같은 신체의 다른 부분, 특히 간에서의 MTP 억제율 보다 억제율이 약 5 배 이상, 바람직하게는 약 10 배 더 높은 것을 의미한다. 예를 들면, 이는, 소장 내 MTP 를 저해하는 화합물을 생체 내에 투여하는 경우, 상기 화합물이 간 내 MTP 를 실질적으로 저해하지 않는 정도로 대사되는 것을 의미한다. 더욱 구체적으로는, 간 S9 대사 안정성 시험 또는 혈장 내에서의 대사 안정성 시험을 기초로 하는 경우, 이는, 인간 또는 포유류 (예를 들면, 햄스터 등)의 간 S9 또는 혈장를 사용한 시험에서, 배양 후 10 또는 60 분에서의 미변형 잔류율이 약 50 % 미만, 바람직하게는 약 30 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 10 % 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 5 % 미만인 것을 의미한다. 또한, 인간 또는 포유류 (예를 들면, 햄스터 등)의 소장 내 S9 를 이용한 대사 안정성 시험에 기초하는 경우, 이는 미변형 잔류율이 간 S9 을 사용하여 처리한 경우 보다 약 5 배 이상, 바람직하게는 약 10 배 이상 더 높은 것을 의미한다. 미변형 형태는 생체 내에서 물질 대사되지 않고 그 화학적 구조가 생체 내에서 변하지 않은 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물은 소장 내 MTP 에 대한 선택적 저해 특성을 갖는다.
"이는, 간에 잔류하는 MTP 저해제가 간 내 MTP 를 실질적으로 저해하지 않는 정도로 대사된다"라는 표현은, 경구 투여된 MTP 저해제의 거의 모두가 간에 도달하기 전에 또는 간에 도착한 시점에서 불활성 대사물로 물질 대사되고, 간에서 MTP 저해 활성을 실질적으로 나타내지 않는다는 것, 즉, 상기 MTP 저해제가 간으로부터의 TG 배출을 실질적으로 저해하지 않는 것으로 전환된다는 것을 의미한다. 더욱 구체적으로는, 이는, 간의 TG-배출 활성이 정상치의 약 80 % 이상, 바람직하게는 약 90 % 이상, 더욱 바람직하게는 100 % 수준으로 유지되는 상태를 의미한다. 물질 대사에 관하여, 이는 햄스터에 경구 투여한지 1 시간 후에 문맥 혈액 중 불활성 대사물 대 미변형 형태의 비가 대략 8 이상 대 1 인 것, 즉, 상기 제제 (화합물)의 약 80 % 이상이 간에 도달하기 전에 대사되는 것을 의미하거나, 또는 간 S9 대사 안정성 시험에 기초하는 경우, 이는, 인간 또는 포유류 (예를 들면, 햄스터 등)를 사용하여 시험한지 10 분 후에, 미변형 형태의 잔류율이 약 20 % 이하, 바람직하게는 약 10 % 이하, 더욱 바람직하게는 약 8 % 이하인 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 간 MTP 를 실질적으로 저해하지 않는 정도로 대사되는 특성을 갖는다.
"MTP 저해제가 간 내 MTP 를 실질적으로 저해하지 않는다"는 표현은 위의 "이는, 간에 잔류하는 MTP 저해제가 간 내 MTP 를 실질적으로 저해하지 않는 정도로 대사된다"라는 것과 본질적으로 동일한 의미를 가지며, 간의 TG-배출 활성이 정상치의 약 80 % 이상, 바람직하게는 약 90 % 이상, 더욱 바람직하게는 100 % 수준으로 유지되는 상태를 의미한다. 본 발명의 화합물은 간 MTP 를 실질적으로 저해하지 않는 특성을 갖는다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 약학 조성물 (바람직하게는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 또는 고혈압의 치료 또는 예방용 약학 조성물), 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 저해제, 또는 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상의 저하제에 활성 성분으로서 함유될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 담체"로서, 제형물로서 통상적으로 이용되는 각종 유기 또는 무기 담체물이 이용되고, 이는 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 용매, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 버퍼, 진정제 등으로 제형화된다. 필요한 경우, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 약학적 첨가제를 또한 이용할 수 있다. 상기 부형제의 바람직한 예에는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등이 포함된다. 상기 윤활제의 바람직한 예에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 포함된다. 상기 결합제의 바람직한 예에는 결정질 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등이 포함된다. 상기 붕해제의 바람직한 예에는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸전분 등이 포함된다. 상기 용매의 바람직한 예에는 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨씨유, 옥수수유, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 등이 포함된다. 상기 가용화제의 바람직한 예에는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등이 포함된다. 상기 현탁제의 바람직한 예에는 계면활성제 (예를 들면, 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 설페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스 등이 포함된다. 상기 등장화제의 바람직한 예에는 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등이 포함된다. 상기 버퍼의 바람직한 예에는 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등이 포함된다. 상기 진정제의 바람직한 예에는 벤질 알코올 등이 포함된다. 상기 보존제의 바람직한 예에는 파라옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 펜에틸 알코올, 탈수아세트산, 소르브산 등이 포함된다. 상기 항산화제의 바람직한 예에는 설파이트, 아스코르브산 등이 포함된다. 상기 감미제의 바람직한 예에는 아스파르탐, 사카린 나트륨, 스테비아 등이 포함된다. 상기 착색제의 바람직한 예에는 식용색소 황색 5 호, 식용 색소 적색 2 호 및 식용 색소 청색 2 호와 같은 식용 색소, 식용 레이크 안료, 산화철 등이 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 약학 조성물 (바람직하게는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 또는 고혈압의 치료 또는 예방용 약학 조성물), 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 저해제, 또는 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상의 저하제용 활성 성분으로 이용되는 경우, 이들은 전신 또는 국부적으로 그리고 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 복용량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과 등에 의존하나, 성인에 대한 1 일 복용량은 통상적으로 1 회 복용당 0.1 mg 내지 1 g 의 범위이고, 1 일 1 회 내지 수회 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 상기 질환의 치료 또는 예방을 위해, 인간뿐만 아니라 인간 이외의 동물, 특히 포유류에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 경구 투여용 고체 조성물 및 액체 조성물, 또는 비경구 투여용 주사제 등으로 제형화하는데 있어서, 희석제, 분산제, 흡착제, 가용화제 등과 같은 적절한 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 정제, 환제, 분말, 과립, 좌제, 주사제, 점안약, 용액, 캡슐, 구내정, 에어로졸, 엘릭셔, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등과 같은 공지 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 (바람직하게는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 또는 고혈압의 치료 또는 예방용 약학 조성물), 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 저해제, 또는 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상의 저하제를 정제, 환제, 분말, 과립 등과 같은 고체 제제로 제형화하는 경우, 상기 첨가제의 예에는 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 또는 분말성 규산 무수물이 포함된다. 본 발명의 화합물이 정제 또는 환제로 제형화되는 경우, 이는 백설탕, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 물질을 함유하는 위장용 또는 장용 코팅 필름으로 코팅될 수 있다. 또한, 상기 정제 또는 환제는 2 이상의 층을 포함하는 다층 정제일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 (바람직하게는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병, 또는 고혈압의 치료 또는 예방용 약학 조성물), 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 저해제, 또는 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL, IDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상의 저하제로서, 용매에 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 용해하고 여기에 첨가제를 첨가하여 제조된, 액체, 반-고체 또는 고체 함유물로 충전되는 캡슐이 또한 예가 된다. 상기 용매의 예는 정제수, 에탄올, 식물성 오일 등이고, 이 중, 에탄올, 또는 정제수와 에탄올의 혼합물이 바람직하게 이용된다. 캡슐의 제조에 통상적으로 이용되는 임의의 첨가제를 특별한 제한 없이 이용할 수 있다. 그러한 첨가제에는, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 600 등, 이들의 글리세린 지방산 에스테르, 및 이들의 중간 사슬 (medium chain) 지방산 트리글리세라이드; 알코올/폴리올, 예컨대 스테아릴 알코올, 세타놀, 폴리에틸렌 글리콜 등, 또는 이들의 에스테르; 지질, 예컨대 참깨씨유, 대두유, 땅콩유, 옥수수유, 수소첨가유, 파라핀유, 탈색 왁스; 지방산, 예컨대 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산 등, 및 이들의 유도체가 포함된다. 이러한 첨가제는 액체 또는 반-고체 함유물을 제조하는데 적절하다. 본 발명의 캡슐에서, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르가 상기 첨가제로서 바람직하다. 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르의 예는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Capmul PG-8 (상품명), Sefol 218 (상품명), Capryo 190 (상품명)), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (Lauroglycol FCC (상품명)), 프로필렌 글리콜 모노올레에이트 (Myverol P-O6 (상품명)), 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레이트 (Propymuls (상품명)), 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 (Captex (상표) 200 (상품명)) 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 디스테아레이트 및 프로필렌 글리콜 디옥타노에이트 (Captex (상표) 800 (상품명))이다. 본 발명의 캡슐을 구성하는 물질에 특별한 제한은 없으나, 이들은, 예를 들면, 천연물 유래 다당류, 예컨대 한천, 알긴산염, 전분, 잔탄, 덱스트란 등; 단백질, 예컨대 젤라틴, 카세인 등; 화학 처리물, 예컨대 히드록시전분, 퓰룰란, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 또는 이들의 유도체, 폴리아크릴 유도체, 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물 (바람직하게는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 또는 고혈압의 치료 또는 예방용 약학 조성물), 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 저해제, 또는 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상의 저하제가 경구 투여용 액체 제형물, 예컨대 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 가용화제, 현탁액, 시럽 또는 엘릭셔 등인 경우에, 사용되는 희석제에는, 예를 들면, 정제수, 에탄올, 식물성유, 유화제 등이 포함된다. 그러한 희석제 이외에, 보조제, 예컨대 습윤제, 현탁제, 감미제, 조미료, 향료 또는 방부제가 상기 액체 제형물에 첨가될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 (바람직하게는 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 또는 고혈압의 치료 또는 예방용 약학 조성물), 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 저해제, 또는 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상의 저하제가 주사제와 같은 비경구적 제형물인 경우, 멸균된 수성 또는 비-수성 용액, 가용화제, 현탁제, 유화제 등이 이용된다. 수용액, 가용화제 및 현탁제의 예에는 주사용 증류수, 생리식염수, 시클로덱스트린, 및 이들의 유도체; 유기 아민, 예컨대 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리에틸아민 등; 및 무기 알칼리 용액이 포함된다. 수용액이 이용되는 경우, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브유와 같은 식물성유, 또는 에탄올과 같은 알코올이 추가로 첨가될 수 있다. 더욱이, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 캐스터유, 수크로오스 지방산 에스테르와 같은 계면활성제 (혼합 미포 (mixed micelle) 형성), 또는 레시틴 또는 수소첨가 레시틴 (리포좀 형성) 등을 가용화제로서 이용할 수 있다. 또한, 본 발명의 비경구적 제형물과 관련하여, 이들은 레시틴, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 캐스터유 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜 등과 함께 식물성유와 같은 비-수성 가용화제를 포함하는 에멀젼으로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명은 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 또는 고혈압의 치료 또는 예방용 약학 조성물, 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 저해제, 또는 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL, IDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상의 저하제를 제공한다. 즉, 본 발명은 소장 내 MTP (미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질)의 선택적 저해를 특징으로 한다. 무엇보다도, 소장 내 MTP 만 저해하면서, 간 내 MTP 를 실질적으로 저해하지 않는 약학 조성물 또는 제제가 바람직하다. 구체적으로, 간에서 상기 제제의 MTP 저해성이, ED50 또는 ED20 으로 측정되는 소장에서의 저해성과 비교할 때, 대략 1/3 이하, 바람직하게는 1/100 이하인 것이 바람직하다.
상기 질환에 대한 본 발명의 치료 또는 예방제 중 바람직한 하나의 구현예로서, 이는 소장 내 MTP 를 저해한 후, 간에 도달하는 잔류 제제가 간 내 MTP 를 실질적으로 저해하지 않는 양으로 소장, 혈액 및 간에서 대사된다. 300mg/kg 의 본 발명 화합물이 경구 투여되는 경우, 간에 도달하는 잔류 화합물에 의한 TG 방출 저해율이 약 20 % 이하, 바람직하게는 약 10 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 0 % 인 것이 특히 바람직하다. 구체적으로, 이하에 언급되는 시험예의 방법으로 분석시, 상기 제제가 간 TG 방출 저해율이 약 40 % 이하, 바람직하게는 약 20 % 이하인 것이 바람직하다.
"병용"은 약물로서 복수의 활성 성분을 사용하는 것을 의미하고, 이는, 구체적으로는, 조합 약물의 사용, 키트의 사용, 그리고 동일하거나 상이한 투여 경로를 통한 개별 투여를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물 (바람직하게는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 또는 고혈압의 치료 또는 예방용 약학 조성물), 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 저해제, 또는 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL, IDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상의 저하제는 다른 약학 조성물 또는 제제와 병용할 수 있다. 다른 약학 제제로서, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병, 또는 고혈압의 치료 또는 예방용 약물이 예가될 수 있고, 이는 단독으로 사용하거나 또는 상기 약물 중 2 종 이상과 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 1 내지 3 종의 다른 약물 또는 제제와 병용할 수 있다.
"고지혈증의 치료 및/또는 예방제"의 예에는 스타틴-계 약물, 더욱 구체적으로는, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 또는 세리바스타틴이 포함된다.
"비만증의 치료 및/또는 예방제"의 예에는 마진돌 또는 올리스타트가 포함된다.
"당뇨병의 치료 및/또는 예방제"의 예에는 인슐린 제제, 설포닐우레아 약물, 인슐린 분비-촉진 약물, 설폰아미드 약물, 비구아니드 약물, α-글루코시다아제 저해제, 인슐린 내성-개선 약물 등, 더욱 구체적으로는 인슐린, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리클로피라미드, 아세토헥사미드, 글림에피리드, 톨라자미드, 글리클라지드, 나테글리니드, 글리부졸, 메트포르민 히드로클로라이드, 부포르민 히드로클로라이드, 보글리보오스, 아카르보오스, 피오글리타존 히드로클로라이드 등이 포함된다.
"고혈압의 치료 및/또는 예방제"의 예에는 루프 디우레틱스, 안지오텐신 전환효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 길항제, β-차단제, α,β-차단제 및 α-차단제, 더욱 구체적으로는, 푸로세미드 서방제, 캅토프릴, 캅토프릴 서방제, 에날라프릴 말레에이트, 알라세프릴, 델라프릴 히드로클로라이드, 실라자프릴, 리시노프릴, 베나제프릴 히드로클로라이드, 이미다프릴 히드로클로라이드, 테모카프릴 히드로클로라이드, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 트란돌라프릴, 페린도프릴 에르부민, 로사르탄 칼륨, 칸데사르탄 실렉세틸, 니카르디핀 히드로클로라이드, 니카르디핀 히드로클로라이드 서방제, 닐바디핀, 니페디핀, 니페디핀 서방제, 베니디핀 히드로클로라이드, 딜티아젬 히드로클로라이드, 딜티아젬 히드로클로라이드 서방제, 니솔디핀, 니트렌디핀, 마니디핀 히드로클로라이드, 바르니디핀 히드로클로라이드, 에포니디핀 히드로클로라이드, 암로디핀 베실레이트, 펠로디핀, 실니디핀, 아라니디핀, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 프로프라놀롤 히드로클로라이드 서방제, 핀돌롤, 핀돌롤 서방제, 인데놀롤 히드로클로라이드, 카르테올롤 히드로클로라이드, 카르테올롤 히드로클로라이드 서방제, 부니트롤롤 히드로클로라이드, 부니트롤롤 히드로클로라이드 서방제, 아테놀롤, 아세부톨롤 히드로클로라이드, 메토프롤롤 타르트레이트, 메토프롤롤 타르트레이트 서방제, 니프라딜롤, 펜부톨롤 설페이트, 틸리솔롤 히드로클로라이드, 카르베딜롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 셀리프롤롤 히드로클로라이드, 보핀돌롤 말로네이트, 베반톨롤 히드로클로라이드, 라베탈롤 히드로클로라이드, 아로티놀롤 히드로클로라이드, 아모술랄롤 히드로클로라이드, 프라조신 히드로클로라이드, 테라조신 히드로클로라이드, 독사조신 메실레이트, 부나조신 히드로클로라이드, 부나조신 히드로클로라이드 서방제, 우라피딜 및 펜톨라민 메실레이트 등이 포함된다.
약학 조성물 (바람직하게는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병, 또는 고혈압의 치료 또는 예방용 약학 조성물), 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 저해제, 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상의 저하제, 또는 본 발명에 따른 병용 약물의 투여 시점에 대해 특별한 제한은 없고, 이는 동시에 또는 시간차를 두고 투여될 수 있다.
상기 병용용 약물의 함량은 그들의 임상 복용에 기반해 결정될 수 있고, 대상체, 연령, 체중, 증상, 투약 시간, 복용 형태, 투여 경로, 조합 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 병용용 약물의 복용 형태에 대한 특별한 제한은 없고, 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 제제, 및 다른 병용용 약물이 투여 시에 조합되는 것이면 충분할 수 있다.
일반 제조
다음으로, 화학식 [1] 로 나타내는 화합물의 제조법을 실시예로서 하기에 설명하나, 당연하게도, 본 발명의 방법은 이에 제한되지 않는다. 본 발명 화합물의 제조에 있어서, 반응 순서는 적절히 변경될 수 있다. 상기 반응은 먼저 합당한 단계 또는 치환 부위로부터 시작할 수 있다. 예를 들면, 화학식 (C)로 나타내는 화합물은 화학식 (B)로 나타내는 화합물의 도입 전에 도입될 수 있거나 그 역이 될 수 있다.
또한, 각 단계에서 치환기의 임의 변화 (치환기의 전환 또는 추가적 개질)가 삽입될 수 있다. 관능기가 존재하는 경우, 이는 보호 및 탈보호될 수 있다. 또한, 반응을 촉진하기 위하여, 전술한 시약 외의 임의의 시약을 적절히 이용할 수 있다. 그 제조에 관해 기술되지 않은 개시 물질은 시판 제품, 또는 공지의 합성법을 조합하여 용이하게 제조할 수 있는 화합물이다.
또한, 각 단계에서의 반응은 통상적인 방식으로 수행될 수 있고, 분리 및 정제는, 결정, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 제조용 HPLC 등과 같은 종래 방법을 적절히 선택 또는 조합하여 실행할 수 있다. 경우에 따라, 분리 및 정제를 실행하지 않고, 후속 단계를 실행할 수 있다.
화학식 [1] 로 나타내는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 용매에 용해된 화학식 [1]로 나타내는 화합물의 용액에 목적된 산 또는 염기를 첨가하고, 생성된 고체물을 수집하거나 이를 감압 하에서 농축하여 수득할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, tert-부탄올 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 또는 물이고, 이들을 단독으로 사용하거나 이들 용매를 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 사용되는 산의 예는 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 브롬산 등, 또는 유기산, 예컨대 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 토실산, 나프탈렌-1,5-디설폰산 등이다. 이용되는 염기의 예는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화암모늄 등; 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 에틸렌 디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 구아니딘, 콜린, 신코닌 등; 또는 아미노산, 예컨대 리신, 아르기닌, 알라닌 등이다.
제조 방법 1
Figure 112007029262439-PCT00045
(식 중, R1 내지 R7, 및 X 는 각각 화학식 [1]에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고, Y 는 할로겐, 예컨대 염소, 요오드 및 브롬이고, Alk 는 C1-C6 알킬임).
단계 1: 샌드마이어 (Sandmeyer) 반응
화학식 (2) 로 나타내는 화합물은, 화학식 (1) 로 나타내는 아닐린 화합물 (1) 을 산성 수용액 또는 산성 수현탁액 내에서 아질산나트륨으로 처리하여 디아조늄염으로 전환시키고, 상기 디아조늄염을 칼륨 할로겐화물 또는 나트륨 할로겐화물, 바람직하게는 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨과 반응시켜 제조할 수 있다 (샌드마이어 반응).
상기 반응에 이용되는 산성 수용액에는, 예를 들면, 염산, 황산, 아세트산, 인산 및 등이 포함되고, 이들을 단독으로 사용하거나 이들 용매를 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 바람직한 산성 수용액은 황산과 인산의 혼합 수용액이다.
반응 온도는 약 -20 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 약 10 분 내지 8 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 4 시간이다.
단계 2: 아미드화 반응
화학식 (3) 으로 나타내는 화합물은, 화학식 (2) 로 나타내는 카르복실산을 염화옥살릴 또는 염화티오닐과 용매 내에서 반응시켜 산 염화물을 생성하고, 상기 산 염화물을 화학식 (D) 로 나타내는 아민과, 염기 존재하에, 용매 내에서 축합시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 산 염화물과 아민을 이용한 일반적인 아미드화 반응이다.
산 염화물을 수득하는데 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 또는 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 바람직한 용매에는 염화메틸렌, 클로로포름, 및 톨루엔이 포함되고, 이들 모두는 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 함유한다.
반응 온도는 약 -20 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 약 10 분 내지 8 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 4 시간이다.
산 염화물과 아민간의 아미드화 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 또는 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 바람직한 용매에는 염화메틸렌, 클로로포름, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란이 포함된다.
상기 반응에 이용되는 염기의 예는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 N-메틸모르폴린; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨이고, 이 중, 트리에틸아민, 수산화나트륨 또는 탄산수소나트륨이 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 약 10 분 내지 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 24 시간이다.
대안적으로, 화학식 (2) 로 나타내는 화합물과 화학식 (D) 로 나타내는 화합물을, 예를 들면, 수용성 카르보디이미드, 예컨대 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (이하, WSC 로도 칭함) 히드로클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 카르보닐디이미다졸 (CDI) 및 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (Pybrop)의 존재 하에 축합시키거나, 필요한 경우에는 산 첨가물 (예를 들면 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBT) 등)과 염기의 조합물을 이용한 축합 반응을 통해 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 화학식 (2) 로 나타내는 화합물 (2) 을 혼합 무수물로 전환시킨 후, 화학식 (D) 로 나타내는 화합물 (D) 과 염기 존재 하에 반응시켜, 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물을 또한 제조할 수 있다.
단계 3: 네기시 (Negishi) 반응
화학식 (4) 로 나타내는 화합물은, 팔라듐 및 인 리간드를 포함하는 촉매의 존재 하에, 용매 중 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물과 화학식 (A) 로 나타내는 화합물 (레포르마츠기 (Reformatsky) 시약)간의 교차-커플링 반응을 통해 제조할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 또는 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭시드 등이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 바람직한 용매에는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 및 디글라임; 및 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드가 포함된다.
상기 반응에 이용되는 촉매의 예는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등이고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드가 바람직하다.
반응 온도는 약 -20 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 약 10 분 내지 8 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 4 시간이다.
단계 4: 니트로기의 환원
이 반응은 방향족 고리에 직접 부착된 니트로기에 대한 일반적인 환원 반응이다. 화학식 (5) 로 나타내는 화합물은, 촉매 존재 하에, 용매 중 화학식 (4) 로 나타내는 니트로 화합물의 수소 첨가를 통해 제조할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부탄올 등; 또는 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 알코올 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 및 tert-부탄올, 또는 상기 알코올 용매 및 테트라히드로푸란 및/또는 물의 혼합 용매이다.
반응에 이용되는 촉매에는 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐, 레이니-니켈 및 산화백금이 포함되고, 이 중, 팔라듐-탄소가 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 실온 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은 약 30 분 내지 8 일, 바람직하게는 약 1 시간 내지 96 시간이다.
대안적으로, 화학식 (5) 로 나타내는 화합물은, 실온 또는 가열 하에서 산의 존재 또는 부재 하에, 화학식 (4) 로 나타내는 니트로 화합물을 금속 시약, 예컨대 철, 아연, 주석 및 염화주석과 반응시켜 또한 제조할 수 있다.
단계 5: 산 염화물과 아민의 반응
이 단계는 산 염화물과 아민간의 일반 반응이고, 화학식 (6) 으로 나타내는 화합물은 화학식 (B) 로 나타내는 산 염화물을 화학식 (5) 로 나타내는 아민과 염기 존재 하에 용매 내에서 축합시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 또는 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 염화메틸렌, 클로로포름, 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 테트라히드로푸란이다.
상기 반응에 이용되는 염기의 예는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등이고, 이 중, 트리에틸아민, 수산화나트륨 또는 탄산수소나트륨이 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 약 10 분 내지 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 24 시간이다.
단계 6: 가수분해 반응
화학식 (7) 로 나타내는 화합물은 화학식 (6) 으로 나타내는 화합물을 염기 존재 하에 용매 내에서 에스테르 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부탄올 등; 또는 물이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 테트라히드로푸란과 에탄올 또는 메탄올의 혼합 용매이다.
상기 반응에 이용되는 염기의 예는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 또는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이고, 이 중, 수산화나트륨이 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 실온 내지 80 ℃ 이다.
반응 시간은 약 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 2.5 시간 내지 12 시간이다.
단계 7: 카르복실산과 페놀간의 축합
이 단계는 카르복실산과 페놀간의 일반적인 축합 반응이다. 화학식 (8) 로 나타내는 목적 화합물 중 하나, 즉, 본 발명의 화학식 [1] 로 나타내는 화합물은 화학식 (7) 로 나타내는 카르복실산을 화학식 (C) 로 나타내는 페놀과 염기 및 축합제의 존재 하에 용매 내에서 축합시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 또는 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 등이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 테트라히드로푸란, 아세톤, 염화메틸렌, 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
상기 반응에 이용되는 염기의 예는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등이고, 이 중, 디메틸아미노피리딘이 바람직하다.
상기 반응에 이용되는 축합제의 예는 WSC 히드로클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (Pybrop), 필요한 경우에는, 산 첨가물 (예를 들면 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBT) 등)과 상기 축합제의 배합물이고, 이 중, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드가 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 약 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 약 3 시간 내지 24 시간이다.
대안적인 방법으로서, 화학식 (7) 로 나타내는 카르복실산을 혼합 무수물로 전환시키고, 이어서, 이를 화학식 (C) 로 나타내는 페놀과 염기 존재 하에서 반응시킬 수 있다.
또한, 화학식 (8) 로 나타내는 다른 화합물은 화학식 (8) 로 나타내는 화합물 중 치환기의 전환 또는 개질을 통해 수득할 수 있다. 예를 들면, R3 내지 R5 의 치환기 중 어느 하나가 벤질 에스테르 결합을 갖는 화학식 (8) 로 나타내는 화합물을 촉매 존재 하에 용매 내에서 수소 첨가시켜, 화학식 (8) 로 나타내는 카르복실산을 수득할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매 및 염기는 앞선 단계 4 의 단락에서 전술한 바와 같은 것이다.
제조 방법 1 에 따라 제조된 화합물의 예에는 화합물 1-1 내지 화합물 1-123 이 포함된다.
제조 방법 2
X 가 -(CH2)m-NR18-(CH2)n- (m, R18 및 n 각각은 화학식 [1] 에 대해 정의된 것과 동일한 의미를 가짐)인, 화학식 [1] 로 나타내는 화합물을 하기에 설명한다:
Figure 112007029262439-PCT00046
(식 중, R1 내지 R7, R18, 고리 A, 고리 B, 고리 C, m 및 n 각각은 화학식 [1]에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고, Z- 는 할로겐 이온, 예컨대 염소 이온, 요오드 이온 및 브롬 이온이고, Alk 는 C1-C6 알킬임).
단계 21: 커플링 반응
화학식 (22) 로 나타내는 화합물은, 팔라듐 착물의 존재 하에 그리고 염기 및 첨가제의 존재 또는 부재 하에, 용매 내에서, 화학식 (21) 로 나타내는 화합물을 트리알킬-1-알케닐주석 (예를 들면 트리부틸비닐주석 등)과 스틸레 (Stille) 교차-커플링 반응시키거나 1-알케닐붕소산 (예를 들면 비닐붕소산 피나콜 에스테르, 비닐붕소산 디부틸 에스테르 등)과 스즈끼 (Suzuki) 비닐-커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부탄올 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 등; 또는 물이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등이다.
상기 반응에 이용되는 팔라듐 착물의 예는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II) 등이고, 이 중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이 바람직하다. 팔라듐-탄소, 팔라듐(II) 아세테이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 팔라듐(0)비스(디벤질리덴아세톤)이 이용되는 경우에, 첨가물, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀, 디페닐포스피노페로센 등이 이용된다.
상기 반응에 이용되는 염기의 예는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 칼륨 포스페이트, 트리에틸아민 등이다. 1-알케닐붕소산을 사용한 스즈끼 비닐 커플링 반응은 이러한 염기 중 어느 하나를 이용하여 실행된다.
반응 온도는 약 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 약 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 12 시간이다.
단계 22: 카르보닐 형성 반응
화학식 (23) 으로 나타내는 화합물은 화학식 (22) 로 나타내는 화합물을 단리 없이 1,2-디올을 통해 용매 중 올레핀으로부터 알데히드 또는 케톤으로 직접 전환시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤 등; 또는 물이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 아세톤과 물의 혼합 용매이다.
1,2-디올을 통해 올레핀을 알데히드 또는 케톤으로 직접 전환시키는 시약의 예는 오존-디메틸 설파이드, 메타과요오드산나트륨-오스뮴 테트라옥시드 등이고, 이 중, 메타과요오드산나트륨-오스뮴 테트라옥시드가 바람직하다. 상기 반응은 단계식 반응 또는 2-단계 반응을 통해 이루어질 수 있다.
반응 온도는 약 -20 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 약 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 6 시간이다.
단계 23: 환원성 아민화 반응
화학식 (24) 로 나타내는 화합물은, 산의 존재 또는 부재 하에, 용매 내에서, 화학식 (23) 으로 나타내는 화합물과 화학식 (E) 로 나타내는 화합물의 환원성 아민화를 통해 제조할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 또는 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 할로겐화 탄화수소 용매, 예컨대 염화메틸렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등이다.
상기 반응에 이용되는 환원제의 예는 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 수소/팔라듐-탄소 등이고, 이 중, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드가 바람직하다.
상기 반응에 이용되는 산의 예는 아세트산, 염산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등이고, 이 중, 염산 또는 아세트산이 바람직하다.
반응 온도는 약 -20 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 약 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 6 시간이다.
단계 24: 가수분해 반응
화학식 (25) 로 나타내는 화합물은, 염기 존재 하에, 용매 내에서, 화학식 (24) 로 나타내는 화합물을 에스테르 가수분해시켜 제조할 수 있다. 에스테르 (24) 가 벤질 에스테르인 경우, 상기 벤질기는 가수 분해를 통해 또한 제거될 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부탄올 등; 또는 물이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 테트라히드로푸란과 에탄올 또는 메탄올의 혼합 용매이다.
상기 반응에 이용되는 염기의 예는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이고, 이 중, 수산화나트륨이 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 실온 내지 80 ℃ 이다.
반응 시간은 약 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 2 시간 내지 12 시간이다.
단계 25: 카르복실산과 페놀간의 축합 반응
이 단계는 카르복실산과 페놀간의 일반적인 축합 반응이다. 화학식 (26) 으로 나타내는 목적 화합물 중 하나는, 염기 및 축합제의 존재 하에, 용매 내에서, 화학식 (25) 로 나타내는 카르복실산을 화학식 (C) 로 나타내는 페놀과 축합시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 등이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 테트라히드로푸란, 아세톤, 염화메틸렌 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
상기 반응에 이용되는 염기의 예는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등이고, 이 중, 디메틸아미노피리딘이 바람직하다.
상기 반응에 이용되는 축합제의 예는 WSC 히드로클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 카르보닐디이미다졸 (CDI), 또는 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (Pybrop), 필요한 경우에는, 산 첨가물 (예를 들면, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBT) 등)과 상기 축합제의 배합물이고, 이 중, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드가 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 약 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 약 3 시간 내지 24 시간이다.
대안적인 방법으로서, 화학식 (25) 로 나타내는 카르복실산 화합물을 혼합된 무수물로 전환한 후, 염기 존재 하에, 화학식 (C)로 나타내는 페놀과 반응시킬 수 있다.
또한, 화학식 (26) 으로 나타내는 다른 화합물은 화학식 (26) 으로 나타내는 화합물 내 치환기의 전환 또는 개질에 의해 수득될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (26) 으로 나타내는 화합물은, R3 내지 R5 의 치환기 중 어느 하나가 벤질 에스테르 결합을 갖는 화학식 (26) 으로 나타내는 화합물을 촉매 존재 하에 용매 내에서 수소 첨가시켜 수득할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매 및 염기는 선행하는 제조 방법 1 의 단계 4 단락에서 전술한 바와 같은 것이다.
제조 방법 2 에 따라 제조된 화합물에는, 예를 들면, 화합물 2-1 이 포함된다.
제조 방법 3
X 가
Figure 112007029262439-PCT00047
(식 중, m 은 0 이고, n 은 화학식 [1]의 화합물에 대해 정의된 것과 동일한 의미를 가짐)인 화학식 [1]로 나타내는 화합물을 하기에 예시한다:
Figure 112007029262439-PCT00048
(식 중, R6, R7 및 n 각각은 화학식 [1]에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고, Y 는 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 요오드 및 브롬이고, Alk 는 C1-C6 알킬임).
단계 31: 방향족 친핵성 치환
화학식 (32) 로 나타내는 화합물은 제조 방법 1 의 단계 2 에서 수득한 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물을, 염기 존재 하에 용매 내에서, 화학식 (31) 로 나타내는 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부탄올 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 등; 또는 물이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 등이다.
상기 반응에 이용되는 염기의 예는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 나트륨 히드라이드, 트리에틸아민, 피리딘, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 아세테이트, 플루오르화칼륨, 부틸 리튬, 페닐 리튬 등이고, 이 중, 탄산칼륨이 바람직하다.
필요한 경우, 구리 촉매 (예를 들면 요오드화구리 등) 또는 팔라듐 촉매 (예를 들면 팔라듐 아세테이트 등)와 인 리간드 (예를 들면 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 등)의 배합물을 이용할 수 있다.
반응 온도는 약 40 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 약 60 분 내지 24 시간, 바람직하게는 약 4 시간 내지 8 시간이다.
제조 방법 1 의 단계 4 내지 단계 7 에 기재된 방법과 유사한 반응을 통해, 화학식 (8) 로 나타내는 화합물, 즉, 본 발명의 화학식 [1] 로 나타내는 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 3 에 따라 제조되는 화합물의 예에는 화합물 3-1 및 화합물 3-2 가 포함된다.
제조 방법 4
R1 이 -CO-C1-C6 알콕시인 화학식 [1] 으로 나타내는 화합물을 하기에 예시한다:
Figure 112007029262439-PCT00049
(식 중, R2 내지 R7 및 X 각각은 화학식 [1]에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고, Alk 는 C1-C6 알킬기임).
단계 41: 가수분해 반응
화학식 (42) 로 나타내는 화합물은, 염기 존재 하에 용매 내에서, 제조 방법 1 의 단계 1 내지 단계 3 에 기재된 방법에 따라 유사하게 수득된 화학식 (41) 로 나타내는 화합물의 에스테르를 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부탄올 등; 또는 물이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 테트라히드로푸란과 에탄올 또는 메탄올의 혼합 용매이다.
상기 반응에 이용되는 염기의 예는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 또는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이고, 이 중, 수산화나트륨이 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 실온 내지 80 ℃ 이다.
반응 시간은 약 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 6 시간이다.
단계 42: 에스테르화 반응
화학식 (43) 으로 나타내는 화합물은, 염기 존재 하에 용매 내에서, 일반적인 에스테르화 반응에 따라, 화학식 (42) 로 나타내는 카르복실산을 알킬 할라이드 (예를 들면 벤질 브로마이드 등)로 처리하여 제조할 수 있다. 상기 단계에서, 알칼리 상태 이외의 상태에서 제거가능한 보호기, 예컨대 벤질 에스테르, p-메톡시벤질 에스테르 등이 선택된다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 또는 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 등이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 N,N-디메틸포름아미드이다.
상기 반응에 이용되는 염기의 예는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 또는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등이고, 이 중, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨이 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 실온 내지 80 ℃ 이다.
반응 시간은 약 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 6 시간이다.
상기 단계에서, 산을 사용하여 제거 가능한 tert-부틸 에스테르, 및 팔라듐 촉매를 사용한 수소 첨가를 통해 제거가능한 알릴 에스테르를 선택할 수 있다.
단계 43: 니트로기의 환원 반응
상기 반응은 방향족 고리에 직접 부착된 니트로기에 대한 일반적인 환원 반응이다. 화학식 (44) 로 나타내는 아민 화합물은, 실온 또는 가열 하에서 산의 존재 또는 부재 하에, 용매 내에서 화학식 (43)으로 나타내는 니트로 화합물을 금속 시약으로 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부탄올 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 또는 물이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 에탄올, 테트라히드로푸란 및 물의 혼합 용매이다.
상기 반응에 이용되는 금속 시약의 예는 철, 아연, 주석 또는 염화주석이고, 이 중, 철이 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 실온 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 약 30 분 내지 8 일, 바람직하게는 약 1 시간 내지 5 시간이다.
상기 니트로 화합물 내 에스테르기가 수소 첨가에 의해 제거가능하지 않은 에스테르기, 예컨대 tert-부틸 에스테르 및 알릴 에스테르인 경우, 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐, 레이니-니켈 또는 산화백금을 사용하여 상기 에스테르 화합물을 수소 첨가시켜, 화학식 (44) 로 나타내는 상응하는 화합물을 또한 수득한다.
단계 44: 아민을 사용한 산 염화물의 아미드화 반응
이 단계는 산 염화물과 아민간의 일반적인 축합 반응이다. 화학식 (45) 로 나타내는 화합물은, 염기 존재 하에 용매 내에서, 화학식 (F) 로 나타내는 산 염화물을 화학식 (44)로 나타내는 아민과 축합시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 또는 물이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 클로로포름, 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 테트라히드로푸란이다.
상기 반응에 이용되는 염기의 예는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 또는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등이고, 이 중, 트리에틸아민 또는 탄산수소나트륨이 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 약 10 분 내지 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 24 시간이다.
단계 45: 에스테르기의 탈보호
이 단계는 에스테르기의 탈보호이다. 수소 첨가를 통해 제거가능한 벤질 에스테르 등을 이용하는 경우, 화학식 (46) 으로 나타내는 카르복실산은, 촉매 존재 하에 용매 내에서, 화학식 (45) 로 나타내는 에스테르를 수소 첨가시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부탄올 등; 또는 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 알코올 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부탄올, 또는 상기 알코올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매이다.
상기 반응에 이용되는 촉매의 예는 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐, 레이니-니켈, 산화백금 등이고, 이 중, 팔라듐-탄소가 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 실온 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은 약 30 분 내지 8 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 4 시간이다.
또한, tert-부틸 에스테르는 산을 사용하여 탈보호시킬 수 있고, 알릴 에스테르는 촉매, 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하여 탈보호시킬 수 있다.
단계 46: 카르복실산과 페놀의 축합
이 단계는 카르복실산과 페놀간의 일반적인 축합 반응이다. 화학식 (47) 로 나타내는 목적 화합물 중 하나, 즉, 화학식 [1] 로 나타내는 본 발명의 화합물은, 염기 및 축합제의 존재 하에 용매 내에서, 화학식 (46) 으로 나타내는 카르복실산을 화학식 (C) 로 나타내는 페놀과 축합시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 또는 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 등이고, 이들을 단독으로 이용하거나 이들 용매를 2 이상 조합하여 이용할 수 있다. 상기 반응에 이용되는 용매의 바람직한 예는 테트라히드로푸란, 아세톤, 클로로포름 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
상기 반응에 이용되는 염기의 예는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등이고, 이 중, 디메틸아미노피리딘이 바람직하다.
상기 반응에 이용되는 축합제의 예는 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSC.HCl), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (Pybrop), 필요한 경우에는, 산 첨가물 (예를 들면, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBT) 등)과 상기 축합제의 배합물이고, 이 중, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSC.HCl) 가 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 약 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 약 3 시간 내지 24 시간이다.
대안적인 방법으로서, 화학식 (7) 로 나타내는 카르복실산 화합물을 혼합 무수물로 전환시킨 후, 염기 존재 하에서, 화학식 (C) 로 나타내는 페놀과 반응시킬 수 있다.
제조 방법 4 에 따라 제조된 화합물의 예에는 화합물 4-1 내지 화합물 4-4 가 포함된다.
본 발명에 사용되는 개시 물질, 예를 들면, 제조 방법 1 내지 제조 방법 4 에서 화학식 (B) 로 나타내는 화합물, 화학식 (C) 로 나타내는 화합물 및 화합물 21 은 공지된 방법, 그 자체로 공지된 방법, 또는 후술하는 방법을 통해 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예, 참고예, 시험예 및 제형예를 통해 상세히 설명되나, 본 발명은 당연하게도 이에 한정되지는 않는다.
참고예 1
6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)니코틴산의 제조
Figure 112007029262439-PCT00050
상기 반응식에서, Me 는 메틸, WSC 는 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, DMAP 는 디메틸아미노피리딘이고, DMF 는 디메틸포름아미드이다. 이하, 각 기호는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
a) 2-클로로-6-메틸니코틴산 메틸 에스테르
2-클로로-6-메틸니코틴산 (25.0 g)을 디메틸포름아미드 (100 mL)와 클로로포름 (100 mL)의 혼합 용매에 현탁시키고, 상기 현탁액에 디메틸아미노피리딘 (21.3 g) 및 메탄올 (4.67 g)을 첨가하였다. 마지막으로, 1-에틸-3-(3'-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 히드로클로라이드 (33.5 g) 를 상기 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 (300 mL)를 여기에 첨가하였다. 상기 혼합물을 물, 10 % 염화암모늄, 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:4, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (24.6 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
b) 6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)니코틴산 메틸 에스테르
2-클로로-6-메틸니코틴산 메틸 에스테르 (18.6 g) 및 4-트리플루오로메틸페닐붕소산 (22.0 g)을 에탄올 (100 mL)과 톨루엔 (100 mL)의 혼합 용매에 용해하고, 상기 용액에 2 M 탄산나트륨 (100 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.90 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 3 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 상기 반응 용액에 첨가하였다. 수성층을 분리하였다. 유기층을 0.1 N 수산화나트륨, 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:4, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (25.8 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
c) 6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)니코틴산
6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)니코틴산 메틸 에스테르 (7.26 g)를 메탄올 (30 mL)에 용해시켰다. 4 M 수산화나트륨 (7.2 mL)을 0 ℃ 에서 냉각 하 에 여기에 첨가하였다. 상기 혼합물을 45 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 상기 혼합물에 0 ℃ 에서 냉각 하에 첨가한 후, 1 M 염산 (약 30 mL)으로 산성화시켜 (pH=3), 침전물을 수득하였다. 상기 침전물을 여과, 건조시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (6.5 g).
1H-NMR (δ, 300 MHz, CDCl3): 2.66(3H,s), 7.61(2H, d, J=8.3Hz), 7.67(2H, d, J=8.3Hz), 7.27(1H, d, J=7.9Hz), 8.18(1H, d, J=7.9Hz).
참고예 2
3-에틸-5-플루오로-4-히드록시벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112007029262439-PCT00051
상기 반응식에서, Me 는 메틸이고; 진한 H2SO4 는 진한 황산이고; NBS 는 N-브로모숙신이미드이고; THF 는 테트라히드로푸란이고; MOMCl 은 클로로메틸 메틸 에테르이고; nBu 는 n-부틸이고; PdCl2(PPh3)2 는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이고; Pd/C 는 팔라듐-탄소이고, Et 는 에틸이다. 이하, 각 기호는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
a) 3-플루오로-4-히드록시벤조산 메틸 에스테르
메탄올 (30 mL) 중 3-플루오로-4-히드록시벤조산 (3.0 g)의 용액에 진한 황산 (3 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 정치시켜 실온으로 냉각한 후, 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켜, 표제 화합물 (2.99 g)을 수득하였다.
b) 3-브로모-5-플루오로-4-히드록시벤조산 메틸 에스테르
THF (10 mL) 중 3-플루오로-4-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.26 g)를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (1.16 g)을 수득하였다 (위에서, THF 는 테트라히드로푸란임).
c) 3-브로모-5-플루오로-4-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르
아세톤 (7 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-4-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (637 mg) 용액에 탄산칼륨 (708 mg) 및 클로로메틸 메틸 에테르 (412 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (608 mg)을 수득하였다.
d) 3-플루오로-4-메톡시메톡시-5-비닐벤조산 메틸 에스테르
톨루엔 (4 mL)-에탄올 (2 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-4-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르 (300 mg) 및 비닐붕소산 디부틸 에스테르 (226 mg) 의 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (36 mg), 및 탄산나트륨 (217 mg) 수용액 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 8 시간 동안 교반한 후, 정치시켜 실온으로 냉각하였다. 생성된 불용물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 진공 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=30:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (190 mg)을 수득하였다.
e) 3-플루오로-4-히드록시-5-비닐벤조산 메틸 에스테르
THF (2 mL)-3N 염산 (1 mL) 중 3-플루오로-4-메톡시메톡시-5-비닐벤조산 메틸 에스테르 (185 mg)를 60 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하에 교반하였다. 상기 혼합물을 정치시켜 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 수 성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (121 mg)을 수득하였다 (위에서, THF 는 테트라히드로푸란임).
f) 3-에틸-5-플루오로-4-히드록시벤조산 메틸 에스테르
THF (1 mL)-메탄올(1 mL) 중 3-플루오로-4-히드록시-5-비닐벤조산 메틸 에스테르 (121 mg) 및 10 % 팔라듐 탄소 (20 mg) 의 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 중압 (3 kgf/cm2) 하에서 수소 첨가시켰다. 상기 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하고, 여과액을 농축시켜, 표제 화합물 (121 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, 300 MHz, DMSO-D6): 1.14(3H, t, J=7.5Hz), 2.63(2H, q, J=7.5Hz), 3.80(3H, s), 7.52(1H, dd, J=1.9, 10.9Hz), 7.56(1H, s).
참고예 3
3-플루오로-4-히드록시-5-메틸벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112007029262439-PCT00052
상기 반응식에서, THF 는 테트라히드로푸란이고, PdCl2(dppf) 는 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II)이다. 이하, 각 기호는 상기 정 의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
a) 3-플루오로-4-메톡시메톡시-5-메틸벤조산 메틸 에스테르
디옥산 (5 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-4-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르 (301 mg) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II) (42 mg) 용액에 디메틸아연 (2 M 톨루엔 용액)(2.1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 3 시간 동안 가열 하에 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각하고, 메탄올 (0.3 mL)을 여기에 첨가하였다. 상기 혼합물을 에테르로 희석하고, 1M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=50: 1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (197 mg)을 수득하였다.
b) 3-플루오로-4-히드록시-5-메틸벤조산 메틸 에스테르
3-플루오로-4-메톡시메톡시-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 (194 mg)를 참고예 2e) 와 유사한 방식으로 처리하여, 표제 화합물 (140 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, 300 MHz, CDCl3): 2.30(3H, s), 3.88(3H, s), 5.55(1H, d, J=4.9Hz), 7.62(1H, dd, J=1.9, 12.5Hz), 7.66(1H, s).
참고예 4
4-히드록시-5-메틸이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조
Figure 112007029262439-PCT00053
상기 반응식에서, Et 는 에틸이고; 진한 H2SO4 는 진한 황산이고; DMF 는 디메틸포름아미드이고; MOMCl 는 클로로메틸 메틸 에테르이고; Me 는 메틸이고; PdCl2(dppf) 는 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II) 이다. 이하, 각 기호는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
a) 4-히드록시이소프탈산 1-에틸 에스테르
에탄올 (100 mL) 중 4-히드록시이소프탈산 (10.0 g)의 용액에 진한 황산 (3.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 용액을 정치시켜 실온으로 냉각하고, 빙수에 부었다. 중탄산나트륨을 pH 가 10 내지 11 에 도달할 때까지 여기에 교반하면서 첨가하였다. 생성된 침전 고체물을 여과하였다. 여과액에 진한 염산을 pH 가 2 내지 3 에 도달할 때까지 첨가하고, 침전 고체물을 여과하였다. 여과된 고체물을 메탄올 및 물 (2:1, v/v)로부터 재결정하여, 표제 화합물 (4.53 g)을 수득하였다.
b) 4-히드록시이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르
DMF (36 mL) 중 4-히드록시이소프탈산 1-에틸 에스테르 (4.51 g)의 용액에 요오드화메틸 (3.66 g) 및 탄산수소나트륨 (2.16 g)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 정치시켜 실온으로 냉각하였다. 물 첨가시 형성된, 생성된 침전 고체물을 여과하여, 표제 화합물 (4.20 g)을 수득하였다.
c) 5-브로모-4-히드록시이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르
4-히드록시이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (4.51 g)을 참고예 2 의 단계 b) 와 유사한 방식으로 처리하여, 표제 화합물 (4.21 g)을 수득하였다.
d) 5-브로모-4-메톡시메톡시이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르
5-브로모-4-히드록시이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (4.20 g)를 참고예 2 의 단계 c)와 유사하게 처리하여, 표제 화합물 (4.36 g)을 수득하였다.
e) 4-히드록시-5-메틸이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르
5-브로모-4-메톡시메톡시이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (3.0 g) 을 참고예 3 의 단계 a) 와 유사한 방식으로 처리하여, 표제 화합물 (1.69 g)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, 300 MHz, CDCl3): 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 2.30(3H, s), 3.98(3H, s), 4.36(2H, q, J=7.2Hz), 8.00(1H, s), 8.42(1H, d, J=2.2Hz), 11.45(1H, s).
참고예 5
4-히드록시-3-메틸-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112007029262439-PCT00054
상기 반응식에서, Me 는 메틸이고; 진한 H2SO4 는 진한 황산이고; NBS 는 N-브로모숙신이미드이고; THF 는 테트라히드로푸란이고; MOMCl 은 클로로메틸 메틸 에테르이고; PdCl2(dppf) 는 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II)이다. 이하, 각 기호는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
a) 4-히드록시-3-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르
메탄올 (5 mL) 중 4-히드록시-3-트리플루오로메틸벤조산 (395 mg)의 용액에 진한 황산 (0.4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 정치시켜 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 농축시켜, 표제 화합물 (403 mg)을 수득하였다.
b) 3-브로모-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르
4-히드록시-3-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르 (394 mg) 를 참고예 2 의 단계 b) 와 유사하게 처리하여, 표제 화합물 (412 mg)을 수득하였다.
c) 3-브로모-4-메톡시메톡시-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르
3-브로모-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르 (831 mg)를 참고예 2 의 단계 c) 와 유사하게 처리하여, 표제 화합물 (905 mg)을 수득하였다.
d) 4-히드록시-3-메틸-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르
3-브로모-4-메톡시메톡시-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르 (500 mg)를 참고예 3 의 단계 a) 및 단계 b) 와 유사하게 처리하여, 표제 화합물 (157 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, 300 MHz, CDCl3): 2.33(3H, s), 3.91(3H, s), 5.87-5.89 (1H, m), 8.02(1H, s), 8.08(1H, s).
참고예 6
3-에톡시-4-히드록시-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112007029262439-PCT00055
상기 반응식에서, NBS 는 N-브로모숙신이미드이고; THF 는 테트라히드로푸란이고; Me 는 메틸이고; DMF 는 디메틸포름아미드이고; 진한 H2SO4 는 진한 황산이다. 이하, 각 기호는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
a) 3-브로모-5-에톡시-4-히드록시벤즈알데히드
3-에톡시-4-히드록시벤즈알데히드 (5.0 g)를 참고예 2 의 단계 b) 와 유사하게 처리하여, 표제 화합물 (4.85 g)을 수득하였다.
b) 3-에톡시-4-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드
THF (5 mL) 중 나트륨 히드라이드 (843 mg) 현탁액에 메탄올 (675 mg)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-브로모-5-에톡시-4-히드록시벤즈알데히드 (1.29 g), 및 염화구리(I) (31 mg)를 여기에 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 4 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 상기 혼합물을 정치시켜 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 염산으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2: 1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (630 mg)을 수득하였다.
c) 3-에톡시-4-히드록시-5-메톡시벤조산
디옥산 (6 mL)-물 (10 mL) 중 3-에톡시-4-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드 (578 mg), 인산이수소나트륨 (1.41 g) 및 아미도황산 (429 mg) 용액에 아염소산나트륨 (400 mg) 수용액 (3 mL)을 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 빙냉 하에 교반하였다. 여기에, 염산을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 10 % 수성 나트륨 티오설페이트 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켜, 표제 화합물 (586 mg)을 수득하였다.
d) 3-에톡시-4-히드록시-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르
3-에톡시-4-히드록시-5-메톡시벤조산 (586 mg)을 참고예 5 의 단계 a) 와 유사하게 처리하여, 표제 화합물 (558 mg)을 수득하였다.
참고예 7
4-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)페놀의 제조
Figure 112007029262439-PCT00056
상기 반응식에서, DMF 는 디메틸포름아미드이고; iPrI 는 이소프로필 요오다이드이고; Pd/C 는 팔라듐 탄소이고; THF 는 테트라히드로푸란이고; Me 는 메틸이다. 이하, 각 기호는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
a) 5-(4-벤질옥시페닐)-2H-테트라졸
디메틸포름아미드 (15 mL) 중 4-벤질옥시벤조니트릴 (2.0 g)의 용액에 나트륨 아지드 (932 mg) 및 염화암모늄 (767 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 110 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열 하에 교반한 후, 정치시켜 실온으로 냉각하였다. 1 N 수성 수산화나트륨를 여기에 첨가하여, pH 를 약 10 으로 조정한 후, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층에 1N 염산을 첨가하고, 생성된 침전 고체물을 여과하여, 표제 화합물 (2.29 g)을 수득하였다.
b) 5-(4-벤질옥시페닐)-2-이소프로필-2H-테트라졸
5-(4-벤질옥시페닐)-2H-테트라졸 (500 mg)을 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 나 트륨 히드라이드 (96 mg)의 현탁액에 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 여기에 이소프로필 요오다이드 (405 mg)를 첨가한 후, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 정치시켜 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4: 1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (571 mg)을 수득하였다.
c) 4-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)페놀
THF (5 mL)-메탄올 (5 mL) 중 5-(4-벤질옥시페닐)-2-이소프로필-2H-테트라졸 (521 mg)의 용액에 7.5 % 팔라듐-탄소 (60 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 표제 화합물 (352 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, 300 MHz, CDCl3): 1.70(6H, d, J=6.4Hz), 5.09(1H, sept, J=6.4Hz), 5.59(1H, s), 6.95(2H, d, J=8.7Hz), 8.04(2H, d, J=8.7Hz).
참고예 8
2-(4-메톡시카르보닐페닐)-6-메틸니코틴산의 제조
Figure 112007029262439-PCT00057
상기 반응식에서, BnOH 는 벤질 알코올이고; DMAP 는 4-디메틸아미노피리딘이고; WSC 는 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드이고; DMF 는 디메틸포름아미드이고; Pd(PPh3)4 는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이고; Pd/C 는 팔라듐-탄소이고; THF 는 테트라히드로푸란이고; Me 는 메틸이고; Et 는 에틸이다. 이하, 각 기호는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
a) 2-클로로-6-메틸니코틴산 벤질 에스테르
DMF (10 mL) 중 2-클로로-6-메틸니코틴산 (3.0 g), 벤질 알코올 (2.27 g), 4-디메틸아미노피리딘 (2.56 g)의 용액에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 히드로클로라이드 (4.02 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4: 1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (3.6 g)을 수득하였다.
b) 2-(4-메톡시카르보닐페닐)-6-메틸니코틴산 벤질 에스테르
2-클로로-6-메틸니코틴산 벤질 에스테르 (1.0 g) 및 4-메톡시카르보닐페닐붕소산 (722 mg) 을 참고예 1 의 단계 b) 와 유사하게 처리하여, 표제 화합물 (1.13 g)을 수득하였다.
c) 2-(4-메톡시카르보닐페닐)-6-메틸니코틴산
2-(4-메톡시카르보닐페닐)-6-메틸니코틴산 벤질 에스테르 (1.12 g)를 참고예 7 의 단계 c) 와 유사하게 처리하여, 표제 화합물 (821 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, 300 MHz, CDCl3): 2.66(3H,s), 3.93(3H,s), 7.25(1H, d, J=8.3Hz), 7.57(2H, d, J=8.3Hz), 8.07(2H, d, J=8.3Hz), 8.14(1H, d, J=8.3Hz).
참고예 9
4-히드록시-3-메톡시-5-메틸벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112007029262439-PCT00058
상기 반응식에서; NIS 는 N-요오도숙신이미드이고; 진한 H2SO4 는 진한 황산이고; MOMCl 은 클로로메틸 메틸 에테르이고; iPr2NET 는 디이소프로필에틸아민이고; Me 는 메틸이고; THF 는 테트라히드로푸란이고; Pd(PPh3)4 는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 이하, 각 기호는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
a) 4-히드록시-3-요오도-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4-히드록시-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (5.0 g)의 용액에 N-요오도숙신이미드 (6.17 g)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 침전 고체물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 (9.60 g)을 수득하였다.
b) 3-요오도-5-메톡시-4-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르
클로로포름 (30 mL) 중 4-히드록시-3-요오도-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (4.6 g) 용액에 디이소프로필에틸아민 (3.88 g)과 클로로메틸 메틸 에테르 (1.88 g)를 빙냉 하에 연속해서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트, 1N 염산, 물, 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 용매 (헥산:에틸 아세테이트=3:1, v/v)를 사용한 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.70 g)을 수득하였다.
c) 3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-메틸벤조산 메틸 에스테르
THF (7 mL) 중 3-요오도-5-메톡시-4-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르 (700 mg)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (115 mg) 및 2 M 디메틸아연/THF 용액 (1.20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 염산, 물, 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축시켜, 표제 화합물 (767 mg)을 담황색 오일의 조정제 (crude purified) 생성물로서 수득하였다.
d) 4-히드록시-3-메톡시-5-메틸벤조산 메틸 에스테르
THF (5 mL) 중 3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 (650 mg)의 용액에 6 N-염산 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (365 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, 300 MHz CDCl3): 2.27(3H, s), 3.88(3H, s), 3.93(3H, s), 6.05(1H, s), 7.41(1H, d, J=1.8Hz), 7.52(1H, d, J=1.8Hz).
참고예 10
4-히드록시-3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112007029262439-PCT00059
상기 반응식에서, DMF 는 디메틸포름아미드이고, THF 는 테트라히드로푸란이다. 이하, 각 기호는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
a) 3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르
DMF (5 mL) 중 3-요오도-5-메톡시-4-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르 (500 mg)의 용액에 요오드화구리(I) (135 mg) 및 플루오로설포닐(디플루오로)아세트산 메틸 에스테르 (409 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃ 에서 2 시간 동안 교 반하였다. 반응 온도를 추가로 140 ℃ 로 올린 후, 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 나트륨 티오설페이트로 세척하고, 물, 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하여, 표제 화합물 (453 mg)을 갈색 오일의 조정제 생성물로 수득하였다.
b) 4-히드록시-3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르
THF (4 mL) 중 3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르 (453 mg) 용액에 6 N-염산 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1 내지 3:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (186 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, 300 MHz, CDCl3): 3.92(3H, s), 4.01(3H, s), 6.50(1H, s), 7.69(1H, d, J=1.7Hz), 7.91(1H, d, J=1.7Hz).
참고예 11
4-히드록시-5-메틸이소프탈산 디메틸 에스테르의 제조
Figure 112007029262439-PCT00060
상기 반응식에서, 진한 H2SO4 는 진한 황산이고; Me 는 메틸이고; NBS 는 N-브로모숙신이미드이고; THF 는 테트라히드로푸란이고; Pd(dppf)Cl2 는 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II)이다. 이하, 각 기호는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
a) 4-히드록시이소프탈산 디메틸 에스테르
메탄올 (150 mL) 중 4-히드록시이소프탈산 (16.0 g)의 용액에 진한 황산 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 22 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서, 반응 용액을 정치시켜 실온으로 냉각하고, 물 (150 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨 (15 g)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물/메탄올 (1:1, v/v) (150 mL) 및 물로 연속 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 (17.45 g)을 수득하였다.
b) 5-브로모-4-히드록시이소프탈산 디메틸 에스테르
THF (100 mL) 중 4-히드록시이소프탈산 디메틸 에스테르 (10.51 g) 용액에 N-브로모숙신이미드 (9.34 g)를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)을 상기 반응 용액에 연속 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 물로 연속 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 (12.5 g)을 수득하였다.
c) 5-브로모-4-메톡시메톡시이소프탈산 디메틸 에스테르
클로로포름 (130 mL) 중 5-브로모-4-히드록시이소프탈산 디메틸 에스테르 (12.3 g) 용액에 디이소프로필에틸아민 (8.24 g) 및 메톡시메틸 클로라이드 (4.11 g)를 빙냉 하에 연속 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 1N 염산, 물, 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=5:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (8.52 g)을 수득하였다.
d) 4-히드록시-5-메틸이소프탈산 디메틸 에스테르
디옥산 (60 mL) 중 5-브로모-4-메톡시메톡시이소프탈산 디메틸 에스테르 (6.00 g) 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (1:1) (600 mg) 및 1M 디메틸아연/헥산 용액 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 5.5 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 반응 용액을 정치시켜 실온으로 냉각하고, 1 M 염산 (40 mL)을 여기에 적하하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 불용물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (2.97 g)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, 300 MHz, CDCl3): 2.30(3H, s), 3.90(3H, s), 3.98(3H, s), 8.00(1H, d, J=2.3Hz), 8.42(1H, d, J=2.3Hz), 11.46(1H, s).
실시예 1-1
3-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}프로피온산 페닐 에스테르 (화합물 1-1)
a) 5-요오도-2-니트로벤조산
황산 (40 mL)을 물 (240 mL)에 부었다. 상기 용액을 0 ℃ 로 냉각한 후, 5-아미노-2-니트로벤조산 (23.6 g)을 첨가하고, 이어서, 인산 (200 mL)을 여기에 추가로 첨가하였다. 10 ℃ 로 냉각한 후, 아질산나트륨 (9.2 g) 수용액 (20 mL) 을 여기에 15 분에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 요오드화칼륨 (30 g) 수용액 (400 mL)에 적하하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 생성된 침전 고체물을 여과하여, 표제 화합물 (30.0 g)을 수득하였다.
b) 5-요오도-N,N-디메틸-2-니트로벤즈아미드
5-요오도-2-니트로벤조산 (15.5 g)을 클로로포름 (30 mL)에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (13.4 g)를 여기에 0 ℃ 에서 첨가한 후, DMF (디메틸포름아미 드) (0.1 mL)를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물에 톨루엔을 첨가한 후, 혼합물을 추가로 농축하였다. 에틸 아세테이트 (60 mL) 중 농축 잔류물 용액을, 교반 및 빙냉 하에, 50 % (w/w) 수성 디메틸아민 (7.5 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (60 mL) 및 톨루엔 (60 mL) 의 혼합 용액에 적하하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 농축시켜, 표제 화합물 (15.3 g)을 수득하였다.
c) 3-(3-디메틸카르바모일-4-니트로페닐)프로피온산 에틸 에스테르
5-요오도-N,N-디메틸-2-니트로벤즈아미드 (2.00 g)를 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.128 g)를 여기에 첨가하였다. 0 ℃ 로 냉각한 후, 0.5 M 3-에톡시-3-옥소프로필아연 브로마이드 용액 (22.5 mL)을 여기에 적하하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고, 1 N 염산 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL)로 연속 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 추가로, 혼합물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3: 2, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (1.52 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
d) 3-(4-아미노-3-디메틸카르바모일페닐)프로피온산 에틸 에스테르
3-(3-디메틸카르바모일-4-니트로페닐)프로피온산 에틸 에스테르 (1.52 g)를 THF (테트라히드로푸란) (15 mL)와 에탄올 (15 mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 7.5 % (w/w) 팔라듐-탄소 (300 mg)를 여기에 첨가한 후, 하룻밤 동안 수소 대기 중 정상 압력에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물 (0.950 g)을 담황색 오일로서 수득하였다.
e) 3-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}프로피온산 에틸 에스테르
3-(4-아미노-3-디메틸카르바모일페닐)프로피온산 에틸 에스테르 (1.52 g)를 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시키고, 트리메틸아민 (533 mg)을 여기에 첨가하였다. 0 ℃ 로 냉각한 후, (상응하는 카르복실산 0.529 g 으로부터 합성된) 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐 클로라이드를 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 여과액을 농축하고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3: 2, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (0.843 g)을 수득하였다.
f) 3-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}프로피온산
3-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}프로피온산 에틸 에스테르 (0.843 g)를 에탄올 (4 mL)에 용해시키고, 4 N 수성 수산화나트륨 (1 mL)을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 농축시켜, 표제 화합물 (0.740 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
g) 3-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미 노]페닐}프로피온산 페닐 에스테르
4-디메틸아미노피리딘 (30 mg), 페놀 (23 mg), 및 3-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}프로피온산 (100 mg)을 아세톤 (1 mL)에 용해시켰다. WSC 히드로클로라이드 (50 mg)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (화합물 1-1) (0.088 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 1-2
4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부탄산 4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐 에스테르 (화합물 1-2)
a) 4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페놀
톨루엔 및 THF (톨루엔:THF=2:1, v/v)의 혼합 용액 (15 mL) 중 4-히드록시벤조산 (1.0 g)의 혼합 용액에 카르보닐디이미다졸 (1.29 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, N-히드록시아세트아미드 (644 mg)를 여기에 첨가하고, 혼합물을 추가로 150 ℃ 에서 2 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 반응 용액을 정치시켜 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 =1:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (132 mg)을 수득하였다.
b) 4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미 노]페닐}부탄산 4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐 에스테르
4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페놀 (64 mg) 및 4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부탄산 (200 mg) (실시예 1-1 과 유사한 방식으로 개별적으로 합성됨)을 실시예 1-1 의 단계 g) 와 유사한 방식으로 처리 (WSC 축합)하여, 표제 화합물 (화합물 1-2) (112 mg)을 수득하였다.
실시예 1-3 내지 1-116
하기 표 1 내지 24 에 제시된 실시예 1-3 내지 1-116 의 화합물을 제조 방법 1 또는 실시예 1-1 에 유사한 방식으로 수득하였다. 이러한 화합물 및 실시예 1-1 내지 1-2 의 화합물의 구조 및 NMR 데이타를 하기 표 1 내지 24 에 제시하였다. 하기 표에서, 실시예 1-3 내지 1-116 의 화합물은, 각각, 화합물 1-3 내지 1-116 에 해당한다.
Figure 112007029262439-PCT00061
Figure 112007029262439-PCT00062
Figure 112007029262439-PCT00063
Figure 112007029262439-PCT00064
Figure 112007029262439-PCT00065
Figure 112007029262439-PCT00066
Figure 112007029262439-PCT00067
Figure 112007029262439-PCT00068
Figure 112007029262439-PCT00069
Figure 112007029262439-PCT00070
Figure 112007029262439-PCT00071
Figure 112007029262439-PCT00072
Figure 112007029262439-PCT00073
Figure 112007029262439-PCT00074
Figure 112007029262439-PCT00075
Figure 112007029262439-PCT00076
Figure 112007029262439-PCT00077
Figure 112007029262439-PCT00078
Figure 112007029262439-PCT00079
Figure 112007029262439-PCT00080
Figure 112007029262439-PCT00081
Figure 112007029262439-PCT00082
Figure 112007029262439-PCT00083
Figure 112007029262439-PCT00084
실시예 2-1
4-[2-({3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아 미노]벤질}메틸아미노)아세톡시]벤조산 메틸 에스테르 (화합물 2-1)
a) 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르복실산 (2-디메틸카르바모일-4-비닐페닐)아미드
톨루엔 (15 mL) 중 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르복실산 (2-디메틸카르바모일-4-요오도페닐)아미드 (1.32 g)의 용액에 트리부틸비닐주석 (935 mg) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (142 mg)을 첨가하고, 혼합물을 140 ℃ 에서 1.5 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 반응 용액을 정치시켜 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (783 mg)을 수득하였다.
b) 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르복실산 (2-디메틸카르바모일-4-포르밀페닐)아미드
아세톤(10 mL)-물 (10 mL) 중 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르복실산 (2-디메틸카르바모일-4-비닐페닐)아미드 (774 mg)의 혼합 용액에 오스뮴 테트라옥시드 (10 % (w/w) 마이크로캡슐; 449 mg) 및 메타과요오드산나트륨 (944 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:2, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (570 mg)을 수득하였다.
c) ({3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미 노]벤질}메틸아미노)아세트산 메틸 에스테르.
디클로로메탄 (2 mL) 중 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르복실산 (2-디메틸카르바모일-4-포르밀페닐)아미드 (137 mg) 및 N-메틸글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (45 mg)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (97 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (120 mg)을 수득하였다.
d) ({3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]벤질}메틸아미노)아세트산
THF (1 mL)-메탄올 (3 mL) 중 ({3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]벤질}메틸아미노)아세트산 메틸 에스테르 (120 mg)의 혼합 용액에 4 N 수성 수산화나트륨 (0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 가열 하에 교반하고, 정치시켜 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 상기 잔류물에 물을 첨가한 후, 1 N 염산을 빙냉 하에 상기 수용액에 나누어 첨가하여, pH 를 6 내지 7 로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 4 회 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켜, 표제 화합물 (110 mg)을 수득하였다.
e) 4-[2-({3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐) 아미노]벤질}메틸아미노)아세톡시]벤조산 메틸 에스테르
{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]벤질}메틸아미노)아세트산 (107 mg)을 실시예 1-1 의 단계 g) 와 유사하게 처리하여, 표제 화합물 (화합물 2-1)(62 mg)을 수득하였다.
수득된 화학물의 구조 및 NMR 데이타를 하기 표 25 에 제시하였다.
Figure 112007029262439-PCT00085
실시예 3-1
1-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}피페리딘-4-카르복실산 4-메톡시카르보닐페닐 에스테르 (화합물 3-1)
a) 5-클로로-N,N-디메틸-2-니트로벤즈아미드
N,N'-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 5-니트로-2-클로로벤조산 (1 g), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (1.14 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노피리딜)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.42 g) 용액에 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.61 g) 및 트리에틸아민 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 하루 종일 그리고 하룻밤 동안 교반한 후, 물을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 황산마 그네슘 상에서 건조하고, 농축시켜, 표제 화합물 (1.13 g)을 수득하였다.
b) 1-(3-디메틸카르바모일-4-니트로페닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
5-클로로-N,N-디메틸-2-니트로벤즈아미드 (1.131 g), 4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르 (0.77 mL) 및 탄산칼륨 (1.4 g)을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 N,N'-디메틸포름아미드 (20 mL) 내에서 반응시켰다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물 (1.578 g)을 수득하였다.
c) 1-(4-아미노-3-디메틸카르바모일페닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
1-(3-디메틸카르바모일-4-니트로페닐)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.578 g)를 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 7.5 % (w/w) 팔라듐-탄소 (0.316 g)를 상기 용액에 첨가한 후, 혼합물을 5 시간 동안 수소 대기 중 통상 압력 하에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 단리 없이 후속 반응에 이용하였다.
d) 1-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
1-(4-아미노-3-디메틸카르바모일페닐)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테 르를 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.87 mL)을 여기에 첨가하였다. 상기 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 상응하는 카르복실산 1.44 g 으로부터 합성된 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐 클로라이드를 여기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 불용물을 여과하였다. 불용물을 여과시켜 제거한 후, 여과액을 농축하고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (아세톤: 헥산=5:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (1.287 g)을 수득하였다.
e) 1-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}피페리딘-4-카르복실산
1-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 4 N 수성 수산화나트륨 (1.5 mL)을 여기에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하고, 1 N 염산으로 산성화시켰다. 생성된 침전 고체물을 여과하고, 물로 세척하여, 표제 화합물 (1.064 g)을 수득하였다.
f) 1-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}피페리딘-4-카르복실산 4-메톡시카르보닐페닐 에스테르
4-디메틸아미노피리딘 (59 mg), 4-메톡시카르보닐페놀 에스테르 (56 mg), 및 1-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}피페리딘-4-카르복실산 (200 mg)을 아세톤 (3 mL)에 용해시켰다. WSC 히드로클로라이드 (85 mg)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (아세톤: 헥산=5:1 내지 3:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (화합물 3-1) (0.124 g)을 수득하였다.
실시예 3-2
1-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}피페리딘-4-카르복실산 2-플루오로-4-메톡시카르보닐페닐 에스테르 (화합물 3-2)
4-메톡시카르보닐페놀 에스테르 대신, 3-플루오로-4-메톡시카르보닐페놀 에스테르를 실시예 3-1 과 유사하게 반응시켜, 1-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}피페리딘-4-카르복실산 2-플루오로-4-메톡시카르보닐페닐 에스테르 (화합물 3-2)를 수득하였다.
실시예 3-1 내지 3-2 에서 수득된 화합물의 구조 및 NMR 데이타를 표 26 에 제시하였다.
Figure 112007029262439-PCT00086
실시예 4-1
3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[2-(4-메톡시카르보닐페닐)-6-메틸피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부틸옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 (화합물 4-1)
a) 4-(3-디메틸카르바모일-4-니트로페닐)부탄산
4-(3-디메틸카르바모일-4-니트로페닐)부탄산 에틸 에스테르 (1.5 g)를 실시예 1-1 의 단계 f) 와 유사한 방식 (가수분해)으로 처리하여, 표제 화합물 (1.37 g)을 수득하였다.
b) 4-(3-디메틸카르바모일-4-니트로페닐)부탄산 벤질 에스테르
DMF (10 mL) 중 4-(3-디메틸카르바모일-4-니트로페닐)부탄산 (1.37 g)의 용액에 탄산칼륨 (880 mg) 및 벤질 브로마이드 (922 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 3.5 시간 동안 가열 하에 교반한 후, 정치시켜 실온으로 냉각하였다. 여기에 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (1.39 g)을 수득하였다.
c) 4-(4-아미노-3-디메틸카르바모일페닐)부탄산 벤질 에스테르
THF (5 mL), 에탄올 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 4-(3-디메틸카르바모일-4-니트로페닐)부탄산 벤질 에스테르 (1.39 g)의 혼합 용액에 염화암모늄 (1.0 g)을 첨가하였다. 100 ℃ 로 가열한 후에, 철 (838 mg)을 여기에 2 회 첨가하였다. 혼합물을 추가로 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하고, 정치시켜 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 물, 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켜, 표제 화합물 (1.14 g)을 수득하였다.
d) 4-{3-[4-(3-벤질옥시카르보닐프로필)-2-디메틸카르바모일페닐카르바모일]-6-메틸피리딘-2-일]벤조산 메틸 에스테르
클로로포름 (3 mL) 중 2-(4-메톡시카르보닐페닐)-6-메틸니코틴산 (322 mg) 및 DMF (한 방울)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.21 mL)를 빙냉 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 연속 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 4-(4-아미노-3-디메틸카르바모일페닐)부탄산 벤질 에스테르 (400 mg) 및 트리에틸아민 (273 mg) 용액에 빙냉 하에 서서히 적하하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:아세톤=2:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물 (582 mg)을 수득하였다.
e) 4-{3-[4-(3-카르복시프로필)-2-디메틸카르바모일페닐카르바모일]-6-메틸피리딘-2-일}벤조산 메틸 에스테르
4-{3-[4-(3-벤질옥시카르보닐프로필)-2-디메틸카르바모일페닐카르바모일]-6-메틸피리딘-2-일]벤조산 메틸 에스테르 (579 mg)를 참고예 7 의 단계 c) 와 유사하게 처리하여, 표제 화합물 (507 mg)을 수득하였다.
f) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[2-(4-메톡시카르보닐페닐)-6-메 틸피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부틸옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르
4-{3-[4-(3-카르복시프로필)-2-디메틸카르바모일페닐카르바모일]-6-메틸피리딘-2-일}벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g) 및 3-클로로-4-히드록시-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 (390 mg)를 실시예 1-1 의 단계 g) 와 유사하게 처리하여, 표제 화합물 (화합물 4-1)(1.24 g)을 수득하였다.
실시예 4-2 내지 4-4
하기 표 27 에 제시된 실시예 4-2 내지 4-4 의 화합물을 제조 방법 4 또는 실시예 4-1 과 유사하게 수득하였다. 실시예 4-1 내지 4-4 의 구조 및 NMR 데이타를 표 27 에 제시하였다. 하기 표에서, 실시예 4-2 내지 4-4 의 화합물은, 각각, 화합물 4-2 내지 4-4 에 해당한다.
Figure 112007029262439-PCT00087
시험예 1
MTP 에 의한 리포좀간 트리글리세리드 (TG) 전달 활성의 저해 시험
(Tissue Transforming Technologies, Inc. 사제) 인간 소장 미세소체로부터의 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 (MTP)을 하기 방식과 같이 정제하였다. 인간 소장 미세소체를 10 mM 포스페이트 버퍼 (300 mL, pH 6.8)에 대해 약 4 ℃ 에서 2 시간 동안 2 회, 그리고 추가로 12 시간 이상 동안 1 회 투석하였다. 투석 이후, 혼합물을 4 ℃ 그리고 15,000×g 에서 5 분간 원심 분리한 후, 상청액 을 회수하였다. 앞서 회수한 상청액을, FPLC (고속 분리 액체 크로마토그래피 (Fast Performance Liquid Chromatography) 시스템을 사용하는, 디에틸아미노에틸 (DEAE) Sepharose 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 정제된 MTP 를 하기 시험에 사용하였다.
14C 로 표지된 틀리올레인으로 구성된 소형 단층-소포 (SUV) 리포좀 (이하, 공여체로 기술되고, 0.25 % (mol/mol) 트리올레인 및 5 % (mol/mol) 카르디올리핀을 함유함) 및 비-표지된 SUV 리포좀 (이하 수용체로 기술되고, 0.25 % (mol/mol) 트리올레인을 함유함) 을 하기와 같은 방식으로 제조하였다.
먼저, 공여체를 제조하기 위하여, 3H 로 표지된 포스파티딜콜린을 함유한 포스파티딜콜린 용액, 카르디올리핀 용액, 및 14C 로 표지된 트리올레인을 함유한 트리올레인 용액 (미리 각 용액을 적절한 유기 용매에 용해하였음)을 질소 기체 스트림 하에서 휘발시키거나, 또는 수용체를 제조하기 위하여, 3H 로 표지된 포스파티딜콜린을 함유한 포스파티딜콜린 용액 및 카르디올리핀 용액 (미리 각 용액을 적절한 유기 용매에 용해하였음)을 질소 흐름 하에서 휘발시켰다. 반응 버퍼 (1 mM EDTA.Na2, 40 mM NaCl 및 0.5 % (w/v) 소혈청 알부민을 함유한 15 mM 트리스-HCl 버퍼, pH 7.4) 적절량을 여기에 첨가하여 에멀젼화시켰다. 상기 에멀젼을 빙냉 하에 초음파 처리하고, 4 ℃ 및 159,000×g 에서 2 시간 동안 원심분리 하였다. 생성된 상청액 각각을 공여체 또는 수용체로 이용하였다.
상기 수용체 및 공여체에서의 각 방사능량을 액체 섬광계수기를 사용하여 측정하였고, 공여체-유래 방사능량이 16,000 dpm/400 ㎕ 이고 수용체-유래 방사능량이 4,000 dpm/400 ㎕ 이도록, 수용체와 공여체의 혼합 용액을 반응 버퍼를 사용하여 제조하였다. 공여체와 수용체의 혼합 용액 400 ㎕, 반응 버퍼 45 ㎕, MTP (20 ㎍/mL) 50 ㎕, 및 DMSO (디메틸 설폭시드)에 용해된 샘플 5 ㎕ 또는 DMSO 5 ㎕ 를 혼합하였다 (총량: 500 ㎕). 혼합물을 37 ℃ 에서 1.5 시간동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션을 완료한 후, 1 mM EDTA.Na2 를 함유한 15 mM 트리스-HCl 버퍼 (pH 7.4) 중 DEAE 셀룰로오스 (66.7 % (v/v)) 현탁액 1.25 mL 를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 원심 분리시켜, 공여체 (DEAE 셀룰로오스에 흡착되어 침전됨)와 수용체 (상청액)를 분리하였다. 수용체 내 방사능량을 액체 섬광 계수기를 사용하여 측정하였다. DMSO 군 수용체 내 방사능량에서 블랭크 군 내 방사능량을 빼어 수득된 값을 MTP-매개 TG 전달 활성으로 정의하였고, 이를 샘플 군 내 방사능량에서 블랭크 군 내 방사능량을 빼어 수득된 값과 비교하였다. 여기서, MTP 대신, 250 mM NaCl 을 함유한 10 mM 포스페이트 버퍼 (pH 6.8)를 첨가하여 상기 블랭크를 제조하였다. 저해율 (%)을 하기 방정식에 따라 수득된 값으로부터 계산하였다:
저해율 (%) = (1 - ((샘플 군의 방사능량 - 블랭크 군의 방사능량)/(DMSO 군의 방사능량 - 블랭크 군의 방사능량))) × 100.
50 % 저해율 (IC50) 을 상기 방정식에 기초하여 측정하였다.
결과를 하기 표 28 내지 32 에 제시하였다. 표 28 내지 32 에서, "+++" 는 IC50 값이 10 nM 미만임을 나타내고, "++" 는 IC50 값이 10 nM 내지 100 nM 미만임을 나타내고, "+" 는 IC50 값이 100 nM 내지 1000 nM 임을 나타낸다.
시험예 2
간 S9 에서의 대사 안정성 시험
인간 간 S9 (최종 농도: 2 mg 단백질/mL)을 100 mM 칼륨 포스페이트 버퍼 (pH 7.4, β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트: 1.3 mM, D-글루코오스-6-포스페이트: 3.3 mM, 염화마그네슘: 3.3 mM, 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소: 0.4 U/mL 함유) 중에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 DMSO 에 용해된 샘플 용액과 혼합하였다. 상기 용액을 37 ℃ 에서 0, 10 및 60 분간 인큐베이션하고, 포름산 (최종 농도: 0.1 %)을 함유한 아세토니트릴을 여기에 첨가하였다. 상기 용액을 원심 분리하고, 상청액 내 샘플 (비변형 형태)의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석기 (LC/MS)로 측정하였다. 수득된 데이타를 기초로, 잔류율 (%) 을 하기 방정식에 따라 계산하였다:
잔류율 (%) = 0, 10 또는 60 분간 인큐베이션한 후의 샘플 함량/ 0 분간 인큐베이션한 후의 샘플 함량 × 100.
시험예 3
혈장 내 대사 안정성 시험
DMSO 에 용해된 샘플을 인간 또는 동물 종 (마우스 및 햄스터)의 혈장에 첨 가하였다. 상기 용액을 37 ℃ 에서 0, 10 및 60 분간 인큐베이션하고, 포름산 (최종 농도: 0.1 %)을 함유한 아세토니트릴을 여기에 첨가하였다. 상기 용액을 원심 분리하고, 상청액 내 샘플 (비변형 형태)의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석기 (LC/MS)로 측정하였다. 수득된 데이타를 기초로, 잔류율 (%) 을 하기 방정식에 따라 계산하였다:
잔류율 (%) = 0, 10 또는 60 분간 인큐베이션한 후의 샘플 함량/ 0 분간 인큐베이션한 후의 샘플 함량 × 100.
본 발명에 따라 실시예에서 수득된 화합물 (화합물 1-1 내지 1-115, 2-1, 3-1, 3-2, 및 4-1 내지 4-4)에 관하여, 인간 간 S9 와 혈장에서의 잔류율 결과를 하기 표 28 내지 32 에 제시하였다.
표에서, Buf. 잔류율은, 하기에 기재된 바와 같은 버퍼 (pH 7.4) 내 안정성 시험으로 측정하였다.
버퍼 (pH 7.4) 내 안정성 시험
DMSO 에 용해된 샘플을 100 mM 칼륨 포스페이트 버퍼와 아세토니트릴이 7:3 (v/v) 의 비율로 혼합된 용액과 혼합하였다. 상기 혼합물을 37 ℃ 에서 0, 10, 및 60 분간 인큐베이션하고, 포름산 (최종 농도: 0.1 %)을 함유한 아세토니트릴을 여기에 첨가하였다. 상기 용액을 원심 분리하고, 상청액 내 샘플 (비변형 형태)의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석기 (LC/MS)로 측정하였다. 수득된 데이타를 기초로, Buf. 잔류율 (%) 을 하기 방정식에 따라 계산하였다:
Buf. 잔류율 (%) = 0, 10 또는 60 분간 인큐베이션한 후의 샘플 함량/ 0 분 간 인큐베이션한 후의 샘플 함량 × 100.
Figure 112007029262439-PCT00088
Figure 112007029262439-PCT00089
Figure 112007029262439-PCT00090
Figure 112007029262439-PCT00091
Figure 112007029262439-PCT00092
상기 시험예 1 (MPT 에 의한 리포좀간 트리글리세라이드 (TG) 전달 활성의 저해 시험)을 통해, 본 발명의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 우수한 MTP 저해 활성을 갖는다는 것이 확인된다. 또한, 시험예 2 (간 S9 내 대사 안정성 시험)를 통해, 본 발명의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염이, 소량의 활성 화합물이 간에 도달한 경우에도, 빠르게 대사된다는 것이 확 인된다. 더욱이, 시험예 3 (혈장 내 대사 안정성 시험)을 통해, 본 발명의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 혈장 내에서 빠르게 대사된다는 것이 확인된다.
전술한 바와 같은 결과로부터, 본 발명의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 소장 내 지질 흡수를 저해할 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 그 결과는, 상기 화합물이 혈장 또는 간에서 빠르게 대사되므로, 본 발명의 화합물이 간 내 MTP 를 저해하지 않고 소장 내 MTP 를 선택적으로 저해함을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 의한 소장 내 MTP 활성의 선택적 저해가 지질 흡수를 저하시킬 수 있고, 이는 혈액 중 트리글리세라이드, 콜레스테롤 및 지질단백질, 예컨대 LDL 등을 제어하거나 또는 세포 내 지질을 제어할 수 있도록 한다. 더욱이, 본 발명의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 간 MTP 에 영향을 주지 않기 때문에, 트리글리세라이드의 축적이 간에서 일어나지 않는다. 결과적으로, 부작용인 지방간 생성의 억제가 기대될 수 있다. 따라서, 본 발명의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 부작용이 없는 신규 MTP 저해제, 즉, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 또는 고혈압의 치료 또는 예방용, 나아가 이자염, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증 등의 치료 또는 예방용 신규 제제일 수 있고, 이는 종래의 MTP 저해제에 비해 보다 빠르게 소멸되기 때문에, 소장내 MTP 만 실질적으로 저해한다.
제형 1 (캡슐의 제조)
1) 화합물 1-1 30 mg
2) 미세 분말화된 셀룰로오스 10 mg
3) 락토오스 19 mg
4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
1), 2), (3), 및 (4) 를 혼합하고, 상기 혼합물이 충전되는 젤라틴 캡슐 내로 이를 충전하였다.
제형 2 (캡슐 제제)
화합물 1-1 대신에 화합물 1-2 내지 1-123, 화합물 2-1, 화합물 3-1 내지 3-2, 또는 화합물 4-1 내지 4-4 를 사용하여, 유사한 방식으로 캡슐 제제를 제조하였다.
제형 3 (정제의 제조)
1) 화합물 1-1 30 g
2) 락토오스 50 g
3) 옥수수 전분 15 g
4) 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
1), 2) 및 3) 전체 양과, 30 g 의 4) 를 물로 반죽하고, 진공 건조하고, 체질하여, 과립 분말을 수득하였다. 14 g 의 4) 및 1 g 의 5) 를 상기 과립 분말과 혼합하고, 상기 혼합물을 정제기 (tableting machine)로 압축하였다. 이런 식으로, 정제 1 개당 실시예 1 의 화합물 30 mg 이 함유된 정제 1,000 개를 수득하 였다.
제형 4 (정제)
화합물 1-1 대신 화합물 1-2 내지 1-123, 화합물 2-1, 화합물 3-1 내지 3-2, 또는 화합물 4-1 내지 4-4 를 이용하여, 상기 제형 1 과 유사한 방식으로 정제를 제조하였다.
본 발명은 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 또는 고혈압의 치료 또는 예방, 나아가, 이자염, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증 등의 치료 또는 예방에 유용하다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 [1] 의 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007029262439-PCT00093
    {식 중,
    R1 은 1) 할로겐, 2) C1-C6 알킬, 3) C1-C6 알콕시 또는 4) -CO-C1-C6 알콕시 [상기 2), 3) 및 4) 에서 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하기에 정의된 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨:
    [A 군]
    1) 할로겐,
    2) 히드록실,
    3) C1-C6 알콕시,
    4) -NR8R9 (식 중, R8 및 R9 는 각각 동일하거나 상이하며, (a) 수소, (b) C1-C6 알킬 또는, (c) R8, R9 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하 는 질소-함유 포화 헤테로사이클임),
    5) -CONR8R9 (식 중, R8 및 R9 는 각각 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6 알킬, 또는 R8, R9 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클임),
    6) -COR10 (식 중, R10 은 (a) 수소, (b) 히드록시, (c) C1-C6 알킬 또는 (d) C1-C6 알콕시임),
    7) -NR11COR10 (식 중, R10 은 수소, 히드록시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, R11 은 (a) 수소 또는 (b) C1-C6 알킬임),
    8) -NR11CONR8R9 (식 중, R8 및 R9 는 각각 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬, 또는 R8, R9 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클이고, R11 은 수소 또는 C1-C6 알킬임),
    9) -NR11SO2R12 (식 중, R11 은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R12 는 C1-C6 알킬임), 및
    10) -SO2R12 (식 중, R12 는 C1-C6 알킬임)
    (상기 1) 내지 10)에서 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 상기 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 추가 치환될 수 있고, 상기 4), 5) 또는 8)에서 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클은 상기 A 군 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 추가 치환될 수 있음)]이고;
    R2 는 1) 수소 또는 2) C1-C6 알킬 (상기 2)에서 C1-C6 알킬은 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)이고;
    R3, R4 및 R5 는 각각 동일하거나 상이하며, 1) 수소 또는 2) 하기에 정의된 바와 같은 B 군으로부터 선택되는 치환기이고:
    [B 군]
    1) 할로겐,
    2) 히드록실,
    3) 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬,
    4) 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 알콕시,
    5) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 시클로알킬알콕시,
    6) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아르알킬,
    7) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아르알킬옥시,
    8) -COR13 [식 중, R13 은
    (a) 히드록시,
    (b) 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬,
    (c) 상기 정의된 바와 같은 A 군; 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬; 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아르알킬옥시; 상기 정의된 바와 같 은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 -CO-아르알킬옥시; 및 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 알콕시,
    (d) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 시클로알킬,
    (e) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 시클로알킬알콕시,
    (f) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아르알킬,
    (g) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아르알킬옥시,
    (h) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C3-C14 포화 또는 불포화 카르보사이클, 또는
    (i) -OR19 (식 중, R19 는 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-C14 포화 또는 불포화 카르보사이클, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)임],
    9) -NR14R15 (식 중, R14 및 R15 는 각각 동일하거나 상이하며,
    (a) 수소,
    (b) 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬, 또는
    (c) R14, R15 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클임),
    10) -CONR14R15 (식 중, R14 및 R15 는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐),
    11) -NR16COR13 (식 중, R13 은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가지고, R16 은
    (a) 수소, 또는
    (b) 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬임),
    12) -NR16CONR14R15 (식 중, R14, R15 및 R16 은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐),
    13) -SR17 (식 중, R17 은
    (a) 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬, 또는
    (b) 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하 나 이상의 치환기로 임의 치환되는 시클로알킬임),
    14) -SOR17 (식 중, R17 은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐),
    15) -SO2R17 (식 중, R17 은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐),
    16) -SO2NR14R15 (식 중, R14 및 R15 는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐),
    17) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C3-C14 포화 또는 불포화 카르보사이클,
    18) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군 및 -CO-아르알킬옥시 (상기 -CO-아르알킬옥시는 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클,
    19) 상기 정의된 바와 같은 A 군, 및 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴옥시, 및
    20) 니트릴;
    R6 및 R7 은 각각 동일하거나 상이하며, 1) 수소, 2) C1-C6 알킬, 또는 3) R6, R7 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클 (상기 2)에서 C1-C6 알킬은 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; 단일고리를 포함하는 상기 3)에서의 질소-함유 포화 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같은 A 군 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)이고;
    고리 A, 고리 B 및 고리 C 는 각각 동일하거나 상이하며, 1) C3-C14 포화 또는 불포화 카르보사이클 또는 2) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고;
    -X- 는 1) -(CH2) l - (식 중, l 은 1 내지 4 의 정수임), 2) -(CH2)m-NR18-(CH2)n- (식 중, R18 은 C1-C6 알킬이고, m 및 n 은 각각 동일하거나 상이하며 0 내지 2 의 정수임) 또는 3)
    Figure 112007029262439-PCT00094
    (식 중, m 및 n 은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐)이며, 상기 2) 에서 C1-C6 알킬은 상기 정의된 바와 같은 A 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨}.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 [1]의 벤젠 고리 상의 -X- 의 치환 위치가 h-위치인 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 [2] 로 나타내는 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007029262439-PCT00095
    {식 중,
    R1' 는
    1) 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되는 C1-C6 알킬, 또는
    2) -CO-C1-C6 알콕시이고;
    R2' 는
    1) 수소, 또는
    2) C1-C6 알킬이고,
    R3', R4' 및 R5' 는 각각 동일하거나 상이하고,
    1) 수소,
    2) 할로겐,
    3) 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되는 C1-C6 알킬,
    4) C1-C6 알콕시,
    5) -COR13' [식 중, R13' 는
    (a) 히드록시,
    (b) C1-C6 알킬,
    (c) (1) 히드록시, (2) 페닐로 임의 치환되는 C1-C6 알콕시, (3) -NR11'CO-C1-C6 알킬 (식 중, R11' 는 수소 또는 C1-C6 알킬임), (4) -CONR8'R9' (식 중, R8' 및 R9' 는 각각 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬, 또는 R8', R9' 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클임) (5) 페닐로 임의 치환된 -CO-C1-C6 알콕시, (6) 할로겐, C1-C6 알콕시 및 -CO-C1-C6 알콕시로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐, 및 (7) 피리딜, 테트라졸릴 및 티에닐 (이들 모두는 동일하거나 상이한 하나 이상의 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음)로부터 선택되는 헤테로사이클로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 알콕시, 또는
    (d) -OR19' (식 중, R19' 는 C3-C14 포화 또는 불포화 카르보사이클, 또는 -CO-C1-C6 알킬로 임의 치환되는 피페리딜임)임],
    6) 옥사디아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 -CONR8'R9' (식 중, R8' 및 R9' 는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가짐) 및 -CO-아르알킬옥시로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬로 임의 치환됨), 또는
    7) 니트릴이고;
    R6' 및 R7' 는 각각 동일하거나 상이하며,
    1) 수소,
    2) C1-C6 알킬, 또는
    3) R6', R7' 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클이고;
    Y1, Y2 및 Y3 은 각각 동일하거나 상이하며,
    1) 탄소 원자 또는
    2) 질소 원자이고;
    -X'- 는
    1) -(CH2) l - (식 중, l 은 1 내지 3 의 정수임),
    2) -CH2-NR18'-CH2- (식 중, R18' 는 C1-C6 알킬임), 또는
    3)
    Figure 112007029262439-PCT00096
    임}.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007029262439-PCT00097
    {식 중,
    R1" 는
    1) 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되는 C1-C6 알킬, 또는
    2) -CO-C1-C6 알콕시이고;
    R2" 는
    1) 수소, 또는
    2) C1-C6 알킬이며;
    R3", R4" 및 R5" 는 각각 동일하거나 상이하며,
    1) 수소,
    2) 할로겐,
    3) 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되는 C1-C6 알킬,
    4) C1-C6 알콕시 또는
    5) -COR13" [식 중, R13" 는 하기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알콕시임:
    (1) 페닐,
    (2) -CO-NR8"R9" (식 중, R8" 및 R9" 는 각각 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6 알킬임) 및
    (3) 피리딜, 테트라졸릴 및 티에닐로부터 선택되는 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 동일하거나 상이한 하나 이상의 C1-C6 알킬기에 의해 임의 치환됨)]이고;
    R6" 및 R7" 는 각각 동일하거나 상이하며,
    1) 수소,
    2) C1-C6 알킬 또는
    3) R6", R7" 및 인접 질소 원자가 함께 형성하는 단일고리를 포함하는 질소-함유 포화 헤테로사이클이고;
    Y2 및 Y3 은 각각 동일하거나 상이하며,
    1) 탄소 원자, 또는
    2) 질소 원자임}.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) {3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}아세트산 페닐 에스테르,
    (2) {3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}아세트산 4-플루오로페닐 에스테르,
    (3) 3-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}프로피온산 페닐 에스테르,
    (4) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 메틸 에스테르,
    (5) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 에틸 에스테르,
    (6) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 이소프로필 에스테르,
    (7) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 프로필 에스테르,
    (8) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(5-메틸-4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐} 부티릴옥시) 벤조산 메틸 에스테르,
    (9) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)-3-플루오로 벤조산 메틸 에스테르,
    (10) 3-클로로-4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 메틸 에스테르,
    (11) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르,
    (12) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시)벤조산 메틸 에스테르,
    (13) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)-2-메틸 벤조산 메틸 에스테르,
    (14) 4-(4-{3-(피롤리딘-1-카르보닐)-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 메틸 에스테르,
    (15) 3-플루오로-4-(4-{3-(피롤리딘-1-카르보닐)-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 에틸 에스테르,
    (16) 1-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}피페리딘-4-카르복실산 4-메톡시카르보닐페닐 에스테르,
    (17) 1-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}피페리딘-4-카르복실산 2-플루오로-4-메톡시카르보닐페닐 에스테르,
    (18) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르,
    (19) 4-[2-({3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]벤질}메틸아미노)아세톡시]벤조산 메틸 에스테르,
    (20) 2-클로로-4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 메틸 에스테르,
    (21) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[2-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조일아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 메틸 에스테르,
    (22) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)-3-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르,
    (23) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)-2-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르,
    (24) 4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티르산 4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐 에스테르,
    (25) 4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티르산 4-아세틸페닐 에스테르,
    (26) 4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티르산 4-시아노페닐 에스테르,
    (27) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 벤질 에스테르,
    (28) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산,
    (29) 4-(4-{3-(모르폴린-4-카르보닐)-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)벤조산 메틸 에스테르,
    (30) 4-(3-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}프로피오닐옥시)벤조산 메틸 에스테르,
    (31) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[3-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-4-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 메틸 에스테르,
    (32) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[3-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-4-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 이소프로필 에스테르,
    (33) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 메틸 에스테르,
    (34) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 이소프로필 에스테르,
    (35) 5-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르,
    (36) 4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)이소프탈산 디메틸 에스테르,
    (37) 3-클로로-4-(4-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}부티릴옥시)-5-메틸벤조산 메틸 에스테르,
    (38) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르,
    (39) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르,
    (40) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 이소프로필 에스테르,
    (41) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-플루오로-5-메톡시벤조산 이소프로필 에스테르,
    (42) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3,5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르,
    (43) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-에톡시벤조산 메틸 에스테르,
    (44) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-플루오로-5-메틸벤조산 메틸 에스테르,
    (45) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-에틸-5-플루오로벤조산 메틸 에스테르,
    (46) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3,5-디메톡시벤조산 에틸 에스테르,
    (47) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐) 부티릴옥시]-3,5-디메톡시벤조산 이소프로필 에스테르,
    (48) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메틸-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르,
    (49) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[2-(4-메톡시카르보닐페닐)-6-메틸피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸이소프탈산 디메틸 에스테르,
    (50) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메톡시-5-메틸벤조산 메틸 에스테르,
    (51) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르,
    (52) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 에틸 에스테르,
    (53) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-에톡시-5-메톡시벤조산 메틸 에스테 르,
    (54) 3-브로모-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르,
    (55) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-에틸이소프탈산 디메틸 에스테르,
    (56) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르,
    (57) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시이소프탈산 디메틸 에스테르,
    (58) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메틸 에스테르,
    (59) 2'-{2-디메틸카르바모일-4-[3-(4-메톡시카르보닐페녹시카르보닐)프로필]페닐-카르바모일}비페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르,
    (60) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[2-(4-메톡시카르보닐페닐)-6-메틸피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르,
    (61) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[2-(4-메톡시카르보닐페닐)-6-메틸피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르,
    (62) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 설포네이트,
    (63) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르 설포네이트,
    (64) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3,5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 설포네이트,
    (65) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 벤젠설포네이트,
    (66) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 메탄설포네이트,
    (67) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 톨루엔-4-설포네이트,
    (68) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 나프탈렌-1,5-디설포네이트,
    (69) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 메틸 에스테르 히드로클로라이드,
    (70) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 이소프로필 에스테르 설페이트,
    (71) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]-3,5-디메틸벤조산 메틸 에스테르,
    (72) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3,5-디메틸벤조산 메틸 에스테르,
    (73) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메틸벤조산 메틸 에스테르,
    (74) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]-3-에틸벤조산 메틸 에스테르,
    (75) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]-3-이소프로필벤조산 메틸 에스테르,
    (76) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메틸벤조산 메틸 에스테르,
    (77) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]이소프탈산 디메틸 에스테르,
    (78) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 에틸 에스테르,
    (79) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]이소프탈산 1-이소프로필 에스테르 3-메틸 에스테르,
    (80) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-에틸벤조산 메틸 에스테르,
    (81) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-이소프로필벤조산 메틸 에스테르,
    (82) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 프로필 에스테르,
    (83) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 2-이소프로폭시에틸 에스테르,
    (84) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 2-아세틸아미노에틸 에스테르,
    (85) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 벤질옥시카르보닐메틸 에스테르,
    (86) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보 닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 4-클로로벤질 에스테르,
    (87) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 벤질 에스테르,
    (88) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 이소프로필 에스테르,
    (89) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 피리딘-2-일메틸 에스테르,
    (90) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 피리딘-3-일메틸 에스테르,
    (91) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 피리딘-4-일메틸 에스테르,
    (92) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 디메틸카르바모일메틸 에스테르,
    (93) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 메톡시카르보닐메틸 에스테르,
    (94) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 3-클로로벤질 에스테르,
    (95) 4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티르산 4-프로피오닐페닐 에스테르,
    (96) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보 닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 2-벤질옥시에틸 에스테르,
    (97) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 3-벤질옥시프로필 에스테르,
    (98) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 에스테르,
    (99) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 3-히드록시프로필 에스테르,
    (100) 4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티르산 4-부티릴페닐 에스테르,
    (101) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 피리딘-3-일메틸 에스테르,
    (102) 4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티르산 4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐 에스테르,
    (103) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 4-메톡시벤질 에스테르,
    (104) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 3-메톡시벤질 에스테르,
    (105) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 티오펜-2-일메틸 에스테르,
    (106) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보 닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 티오펜-3-일메틸 에스테르,
    (107) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 6-메틸피리딘-2-일메틸 에스테르,
    (108) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 6-메틸피리딘-2-일메틸 에스테르,
    (109) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 이소프로폭시카르보닐메틸 에스테르,
    (110) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 4-(t-부톡시카르보닐)벤질 에스테르,
    (111) 4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티르산 4-(2-벤질옥시카르보닐메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐 에스테르,
    (112) 4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티르산 4-(2-디메틸카르바모일메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐 에스테르,
    (113) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 1-페닐에틸 에스테르,
    (114) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 인단-1-일 에스테르,
    (115) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보 닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일 에스테르,
    (116) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티릴옥시]벤조산 1-아세틸피페리딘-4-일 에스테르,
    (117) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸이소프탈산 디메틸 에스테르,
    (118) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸이소프탈산 1-이소프로필 에스테르 3-메틸 에스테르,
    (119) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메틸벤조산 에틸 에스테르,
    (120) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 디메틸카르바모일메틸 에스테르,
    (121) 3-클로로-4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시벤조산 2-아세틸아미노에틸 에스테르,
    (122) 4-(3-디메틸카르바모일-4-{(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노}페닐)부티르산 4-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)페닐 에스테르,
    (123) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-에틸이소프탈산 1-에틸 에스테르 3-메 틸 에스테르,
    (124) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-메톡시이소프탈산 3-메틸에스테르 1-프로필 에스테르,
    (125) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메톡시-5-(1-메톡시비닐)벤조산 에틸 에스테르,
    (126) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메톡시-5-메틸벤조산 에틸 에스테르,
    (127) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-에틸-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르,
    (128) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-메톡시-5-메틸벤조산 이소프로필 에스테르,
    (129) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-3-에틸-5-메톡시벤조산 에틸 에스테르 및
    (130) 4-[4-(3-디메틸카르바모일-4-{[6-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)부티릴옥시]-5-이소프로필이소프탈산 디메틸 에스테르.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 및 고혈압으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료제인 약학 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질의 저해제.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 트리글리세라이드, 총콜레스테롤 (total cholesterol), 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상의 저하제.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 및 고혈압으로부터 선택되는 질 환의 예방 또는 치료 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질의 저해 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상을 저하시키는 방법.
  13. 제 6 항 또는 제 7 항에 따른 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물이 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 및 고혈압으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있거나 사용되어야 하는 것으로 기재된 상기 약학 조성물에 관한 기록물을 포함하는 상업용 패키지.
  14. 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 및 고혈압의 예방 또는 치료용 약물 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  15. 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질의 저해 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  16. 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상을 저하시키는 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  17. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하기 위한 약학 조성물.
  18. 제 8 항에 있어서, (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하기 위한 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질의 저해제.
  19. 제 9 항에 있어서, (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예 방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하기 위한, 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상의 저하제.
  20. 제 10 항에 있어서, (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하는 것을 추가로 포함하는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 및 고혈압으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료 방법.
  21. 제 11 항에 있어서, (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하는 것을 추가로 포함하는 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질의 저해 방법.
  22. 제 12 항에 있어서, (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하는 것을 추가로 포함하는, 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로 부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상을 저하시키는 방법.
  23. (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하기 위한 제 6 항 또는 제 7 항에 따른 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물이 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 및 고혈압으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있거나 사용되어야 하는 것으로 기재된 상기 약학 조성물에 관한 기록물을 포함하는 상업용 패키지.
  24. (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하는, 고지혈증, 동맥경화증, 심동맥 질환, 비만증, 당뇨병 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  25. (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하는 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 의 저해 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  26. (1) 고지혈증의 예방 및/또는 치료제, (2) 비만증의 예방 및/또는 치료제, (3) 당뇨병의 예방 및/또는 치료제 및 (4) 고혈압의 예방 및/또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 병용하는, 트리글리세라이드, 총콜레스테롤, 유미미립, VLDL, LDL 및 아포지단백질 B 로부터 선택되는 혈액 지질 파라미터 중 하나 이상을 저하시키는 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 에스테르 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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