KR20010105394A - 디아릴 유도체 및 그의 의약으로서의 용도 - Google Patents

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KR20010105394A
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파이비 자나 쿠콜라
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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물; 그의 제약학적으로 허용가능한 염; 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물; 갑상선 호르몬의 불균형과 관련된 질병, 예컨대 갑상선기능저하증, 갑상선기능항진증, 비만증, 골다공증 및 우울증의 예방 및 치료 방법; 및 상기 화합물을 사용하여 포유 동물에서 LDL 콜레스테롤 및 Lp(a) 수치를 저하시키는 방법이 제공된다.
<화학식 I>
상기 식에서, W는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
X는 -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, 또는 -S(O)2NR5R6이거나; 또는 X는 -C(O)NR5R6이나, 단 -C(O)NR5R6는 3'-,4'- 또는 5'-위치에 있으며;
Y는 O 또는 H2이고;
Z는 수소, 할로겐, 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아르알콕시, 아실옥시 또는 알콕시카르보닐옥시이고;
R은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 시클로알킬이고;
R1은 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 시클로알콕시, 헤테로아르알콕시 또는 -NR5R6이고;
R2는 수소, 할로겐 또는 알킬이고;
R3는 할로겐 또는 알킬이고;
R4는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는 R5 및 R6가 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원 내지 7-원 고리를 형성하는, 임의로 O, S, S(O), S(O)2또는 NR7이 사이에 끼어있는 알킬렌이며;
R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고;
n은 0 또는 1 내지 4의 정수를 나타낸다.

Description

디아릴 유도체 및 그의 의약으로서의 용도 {Diaryl Derivatives and Their Use as Medicaments}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서, W는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
X는 -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, 또는 -S(O)2NR5R6이거나; 또는 X는 -C(O)NR5R6이나, 단 -C(O)NR5R6는 3'-,4'- 또는 5'-위치에 있으며;
Y는 O 또는 H2이고;
Z는 수소, 할로겐, 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아르알콕시, 아실옥시 또는 알콕시카르보닐옥시이고;
R은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 시클로알킬이고;
R1은 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알콕시, 시클로알콕시, 헤테로아르알콕시 또는 -NR5R6이고;
R2는 수소, 할로겐 또는 알킬이고;
R3는 할로겐 또는 알킬이고;
R4는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는, R5 및 R6가 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원 내지 7-원 고리를 형성하는, 임의로 O, S, S(O), S(O)2또는 NR7이 사이에 끼어있는 알킬렌을 나타내고;
R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이며;
n은 0 또는 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 갑상선 호르몬의 불균형과 관련된 질병, 예컨대 갑상선기능저하증, 갑상선기능항진증, 비만증, 골다공증 및 우울증을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있는 갑상선모방(thyromimetic) 제제이다. 본 발명의 화합물은 특히, 혈행으로부터 콜레스테롤의 제거, 특히 저밀도 지단백질(LDL) 형태의 콜레스테롤의 제거를 향상시키는 혈중지질저하제이다. 이들은, 그중에서도, 포유동물에서 간장의 LDL 수용체 기능을 상향조절한다. 따라서, 이들은 포유동물에서 혈장 내 총 콜레스테롤 수치를 감소시키는데 유용하며, 특히 LDL-콜레스테롤 수치를 감소시키는데 유용하다. 더구나, 이러한 화합물은 또한 포유동물에서, 독립적인 심혈관 위험 인자인 상승된 지단백질(a) [Lp(a)] 수치를 저하시킨다. 그러므로 본 발명의 화합물은 포유동물에서 과지질혈증 및 과지단백질혈증을 포함하는 폐색성 심혈관 증상, 예컨대 아테롬성동맥경화증 및 관상 심장 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 기술하는데 사용되는 각종 용어에 대한 정의가 하기에 기술되어 있다. 이들 정의는 (이들이 특정한 예에서, 개별적으로 또는 더 큰 기의 일부로서, 다르게 한정되지 않는 한) 본 명세서 전반에 걸쳐 이들이 사용되는 용어에 적용된다.
"임의로 치환된 알킬"이란 용어는 1 내지 20 개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 치환되지 않은 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸 등이 포함된다. 치환된 알킬기로는, 하기 기: 할로, 저급 알케닐, 히드록시, 시클로알킬, 알카노일, 알콕시, 알킬옥시알콕시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노카르보닐, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, 구아니디노, 헤테로시클릴 (예, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 피페리딜, 모르폴리닐 등) 중 하나 이상 (예, 2 개 또는 3 개)의 기로 치환된 알킬기가 포함되지만 여기에 한정되지는 않는다. 치환된 알킬, 특히 치환된 알콕시인 변수 R1의 치환된 알킬의 바람직한 치환기로는, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알케닐, 벤질, 일 또는 이치환된 저급 알킬, 예, ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급알콕시카르보닐)-저급 알킬, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬, 예컨대 피발로일옥시-메틸이 있다.
"저급 알킬"이란 용어는 1 내지 7 개, 바람직하게 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 상기에 기술된 것과 같은 알킬기를 지칭한다.
"할로겐" 또는 "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"알케닐"이란 용어는 2 개 이상의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 더 함유하는 상기 알킬기 중 어느 하나를 지칭한다. 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다.
"알킬렌"이란 용어는, 1 내지 3 개의 저급 알킬기로 치환될 수도 있는, 단일 결합 (예, -(CH2)x, 이때 x는 1 내지 6이다)에 의해 연결된 1 내지 6 개의 탄소 원자의 직쇄 다리를 지칭한다.
"시클로알킬"이란 용어는 3 내지 8 개의 탄소 원자의 환식 탄화수소기를 지칭한다.
"알콕시"란 용어는 알킬-O-를 지칭한다.
"아실"이란 용어는 알카노일, 아로일, 헤테로아로일, 아릴알카노일 또는 헤테로아릴알카노일을 지칭한다.
"알카노일"이란 용어는 알킬-C(O)-를 지칭한다.
"알카노일옥시"란 용어는 알킬-C(O)-O-를 지칭한다.
"알킬아미노" 및 "디알킬아미노"란 용어는 각각 (알킬)NH- 및 (알킬)2N-을 지칭한다.
"알카노일아미노"란 용어는 알킬-C(O)-NH-를 지칭한다.
"알킬티오"란 용어는 알킬-S를 지칭한다.
"알킬티오노"란 용어는 알킬-S(O)-를 지칭한다.
"알킬술포닐"이란 용어는 알킬-S(O)2-를 지칭한다.
"알콕시카르보닐"이란 용어는 알킬-O-C(O)-를 지칭한다.
"알콕시카르보닐옥시"란 용어는 알킬-O-C(O)O-를 지칭한다.
상기 정의에서 언급된 "알킬"이란 용어는 상기에서 정의된 임의로 치환된 알킬을 지칭한다.
"아릴"이란 용어는 고리 부분에 6 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 일환식 또는 이환식 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 및 비페닐기를 지칭하는데, 이때 상기 기 각각은 임의로 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일-아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 알킬-술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴 등과 같은 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다.
"일환식 아릴"이란, 아릴에 대해 기술된 바와 같은, 임의로 치환된 페닐을 지칭한다.
"아르알킬"이란 벤질과 같이 알킬기를 통해 직접 결합된 아릴기를 지칭한다.
"아르알콕시"란 알콕시기를 통해 결합된 아릴기를 지칭한다.
"아릴술포닐"이란 아릴-S(O)2-를 지칭한다.
"아로일"이란 아릴-C(O)-를 지칭한다.
"헤테로시클릴"이란 임의로 치환된, 완전 포화 또는 불포화된, 방향족 또는 비방향족 환식 기, 예컨대 하나 이상의 탄소 원자-함유 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 일환식, 7- 내지 11-원 이환식, 또는 10- 내지 15-원 삼환식 고리계를 지칭한다. 상기 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기에서 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수도 있다. 헤테로시클릭기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
일환식 헤테로시클릭 기의 예로는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴,이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 2-피리돈, N-저급 알킬-피리돈 (예, N-저급 알킬-2-피리돈), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, S-옥소-티아모르폴리닐 S,S-디옥소-티아모르폴리닐, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등이 포함된다.
이환식 헤테로시클릭 기의 예로는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐) 등이 포함된다.
삼환식 헤테로시클릭 기의 예로는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등이 포함된다.
"헤테로시클릴"이란 용어는 치환된 헤테로시클릭기를 포함한다. 치환된 헤테로시클릭기는 하기의 기들 중 1, 2 또는 3 개로 치환된 헤테로시클릭기를 지칭한다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소 (즉, =O);
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복시;
(i) 헤테로시클로옥시;
(j) 알콕시카르보닐, 예컨대 치환되지 않은 저급 알콕시카르보닐;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술폰아미도, 술폰아미도알킬 또는 술폰아미도디알킬;
(o) 아릴;
(p) 알킬카르보닐옥시;
(q) 아릴카르보닐옥시;
(r) 아릴티오;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬티오;
(u) 포르밀;
(v) 아르알킬; 또는
(w) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로로 치환된 아릴.
"헤테로시클로옥시"란 용어는 산소 다리를 통해 결합된 헤테로시클릭기를 지칭한다.
"헤테로아릴"이란 용어는, 치환된 아릴과 관련하여 상기 기재된 하나 이상의 치환기 (예, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로)로 임의로 치환된, 방향족 헤테로환 예컨대 일환식 또는 이환식 아릴, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴 등을 지칭한다.
"헤테로아릴옥시"란 용어는 헤테로아릴-O-를 지칭한다.
"헤테로아릴술포닐"이란 용어는 헤테로아릴-S(O)2-를 지칭한다.
"헤테로아로일"이란 용어는 헤테로아릴-C(O)-를 지칭한다.
"헤테로아르알킬"이란 용어는 알킬기를 통해 결합된 헤테로아릴기를 지칭한다.
전구약물 유도체, 예컨대 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 유리(遊離) 카르복실산으로 전환가능한, 본 발명의 카르복실산 (COR1은 카르복시이다)의 제약학적으로 허용가능한 임의의 전구약물 에스테르 유도체가 본 발명에 포함된다.
이러한 카르복실산 에스테르의 예로는 COR1에 의해 정의된 에스테르가 포함되며, 바람직하게는 당업계에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 모노 또는 디-치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대, ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시-메틸 에스테르 등이 포함된다.
바람직한 의미의 R은 수소 또는 저급 알킬이다.
바람직한 의미의 R1은 히드록시, 저급 알콕시 또는 아릴옥시이다.
바람직한 의미의 R2는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이다.
바람직한 의미의 R3은 할로겐 또는 저급 알킬이다.
바람직한 의미의 R4는 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
바람직한 의미의 R5는 수소이다.
바람직한 의미의 R6는 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
바람직한 W는 O이다.
바람직한 X는 -S(O)2R4 또는 -S(O)2NR5R6이다.
바람직한 Y는 O이다.
바람직한 Z는 수소 또는 히드록시이다.
정수 "n"은 바람직하게 0, 1 또는 2이다.
치환기의 성질에 따라, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 그 결과, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 기하이성질체가 본 발명에 포함된다.
단, X가 -C(O)NR5R6일 경우 Z가 수소와 상이한, 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
바람직한 것은,
W가 O 또는 S이고;
X는 -S(O)2R4 (이때 R4는 저급 알킬, 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다)이거나; 또는, X는 -S(O)2NR5R6 또는 -C(O)NR5R6 (이때, 각 경우에, R5는 수소 또는 저급 알킬이고, R6는 수소; 저급 알킬; NR5R6로 치환된 저급 알킬; 3- 내지 7-원 시클로알킬; 페닐; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; 피리딜; 또는 N-저급 알킬-2-피리돈이거나; 또는, 각 경우에, R5와 R6는 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성하는, 알킬렌 또는 O 또는 S(O)2가 사이에 끼여있는 알킬렌을 나타내고;
Y는 O 또는 H2이고;
Z는 수소 또는 히드록시이고;
R은 수소이고;
R1은 히드록시, 저급 알콕시 또는 NR5R6인데; 이때, R5는 수소 또는 저급 알킬이고 R6는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나; 아니면 R5와 R6는 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성하는, 알킬렌 또는 O가 사이에 끼여있는 알킬렌을 나타내고;
R2는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R3는 할로겐 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직한 것은 하기 화학식 IA의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 식에서, W는 O 또는 S이고;
X는 -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -S(O)2NR5R6 또는 -C(O)NR5R6이고;
Y는 O 또는 H2이고;
Z는 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아실옥시 또는 알콕시카르보닐옥시이고;
R1은 히드록시, 저급 알콕시 또는 아릴옥시이고;
R2는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R3는 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R4는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는, R5와 R6가 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성하는, 임의로 O, S, S(O), S(O)2또는 NR7이 사이에 끼어있는 알킬렌을 나타내고;
R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이
n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
더욱 바람직한 것은 하기 화학식 IB의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 식에서, X는 -S(O)2R4, -S(O)2NR5R6 또는 -C(O)NR5R6이고;
Z는 히드록시, 저급 알카노일옥시 또는 저급 알콕시이고;
R1은 히드록시 또는 저급 알콕시이고;
R2 및 R3는 저급 알킬이고;
R4는 아릴이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는, R5와 R6가 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성하는, 임의로 O, S, S(O), S(O)2또는 NR7이 사이에 끼어있는 알킬렌을 나타내고; R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이다.
가장 바람직한 것은 하기 화학식 IC의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 그의 제약학적으로 허용가능 한 전구약물 에스테르이다.
상기 식에서, X는 -S(O)2R4 또는 -S(O)2NR5R6이고;
R4는 일환식 아릴이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이거나; 또는, R5와 R6가 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 6-원 고리를 형성하는CH2CH2-Q-CH2CH2(식중, Q는 CH2, O, NR7, S, S(O) 또는 S(O)2이고, R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이다)를 나타낸다.
특히 바람직한 것은 X가 -S(O)2R4이고 R4는 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 페닐인 화학식 IC의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 그의 전구약물 유도체이다.
본 발명에 의한 임의의 산성 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은, 염기와 함께 형성된 염, 즉 양이온성 염, 예컨대 암모늄염 (예, 암모늄, 트리메틸암모늄, 디에틸암모늄 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸암모늄 염) 뿐만 아니라, 알칼리금속염 및 알칼리토금속염 (예, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 염)이다.
유사하게, 피리딜과 같은 염기기가 구조의 일부를 구성할 경우, 광산, 유기 카르복실산 및 유기 술폰산 (예, 염산, 메탄술폰산, 말레산)의 산 부가 염과 같은 산 부가 염이 가능하다.
화학식 I의 화합물은, 먼저 적절히 치환된 하기 화학식 II (문헌에서 잘 알려진 방법에 따라 제조된다)의 페놀을 예컨대 트리플루오로메틸술포닐 에스테르로 전환시키고 이 에스테르를 N-메틸-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 불활성 용매 중에서 염화리튬와 함께 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, R2 및 R3는 본 명세서에 정의된 의미를 가지고 W는 산소이다.
화학식 III의 화합물은 N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 불활성 용매 중에서 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 또는 승온에서 적절히 치환된 하기 화학식 V의 페놀 또는 티오페놀과의 반응에 의해 하기 화학식 IV의 화합물로 전환될 수 있다.
상기 식에서, R은 본 명세서에 정의된 의미를 갖고, X' 및 Z'는 본 명세서에정의된 X 및 Z를 나타내거나, 또는 X' 및 Z'는 각각, X 및 Z로 전환가능한 기를 나타낸다.
화학식 V의 화합물은 본 명세서에 기술된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 수득될 수 있다.
대안으로서, 화학식 IV의 화합물은, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 구리 촉매 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 하기 화학식 VI의 비스-아릴 요오도늄 테트라플루오로보레이트를 화학식 II의 페놀 또는 티오페놀 (이때, W는 산소 또는 황이다)과 함께 당업계에 공지된 대로 축합시킴으로써 수득될 수 있다.
상기 식에서, R, X' 및 Z'는 상기 정의와 같다.
Z'가 알콕시 또는 아르알콕시인 화학식 IV의 화합물은, 당업계에 잘 알려진 방법에 따라, 예컨대 Z'가 특히 메톡시일 경우에는 브롬화수소산과 같은 산 또는 삼염화붕소 또는 삼브롬화붕소와 같은 삼할로겐화붕소를 사용하고, Z'가 특히 벤질옥시기일 경우에는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소를 사용하여, Z'가 히드록시인 화학식 IV의 화합물로 전환될 수 있다.
X가 S(O)2NR5R6인 본 발명의 화합물은, 예컨대 먼저 화학식 IV의 화합물 (이때, R 및 X'는 수소이고 X'는 3'-위치에 위치하고, Z'는 히드록시, 알콕시 또는 아르알콕시이고 Z'는 4'-위치에 위치한다)을 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 클로로술폰산과 함께 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 생성함으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, Z'는 상기 정의와 같다.
Z'가 히드록시인 화학식 VII의 화합물은, 당업계에 잘 알려진 방법과 조건을 사용하여, Z'가 알카노일옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 트리알킬실록시와 같은 보호된 히드록실기인 화학식 VII의 화합물로 전환될 수 있다.
Z'가 알콕시, 아르알콕시, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐-옥시 또는 트리알킬실록시인 화학식 VII의 화합물은 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 염화옥살릴 또는 염화티오닐과 같은 염소화제와의 반응에 의해 하기 화학식 VIII의 화합물로 전환될 수 있다.
상기 식에서, Z'는 상기 정의와 같다.
디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 N-메틸-모르폴린 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 VIII의 화합물을 화학식 R5R6NH (이때, R5 및 R6는 본 명세서에 정의된 바와 같다)의 1차 또는 2차 아민과 반응시키면 하기 화학식 IX의 화합물을 수득할 수 있다.
Z'가 상기 정의와 같은 화학식 IX의 화합물은, 당업계에 잘 알려져 있거나 본 명세서에 설명된 방법과 조건을 사용하여, Z'가 히드록시인 화학식 IX의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 IV의 니트로 치환된 화합물, 예컨대 화학식 IX의 화합물을 예컨대 하기 화학식 X의 아민으로 전환시키는 반응은, 당업계에 기술된 방법에 따라, 예컨대 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 극성 용매 중에서 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 달성될 수 있다.
결과로서 수득되는 임의의 아민, 예컨대 화학식 X의 화합물은 디클로로메탄,테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 염화에틸옥살릴, 염화에틸말로닐, 염화에틸숙시닐 또는 브로모아세트산에틸과 같은 아실화제로 처리되어 화학식 I의 화합물, 예컨대 하기 화학식 XI의 화합물을 형성할 수 있다.
상기 식에서, R1은 알콕시이고, Y는 산소 또는 H2이고, Z'는 본 명세서에 정의된 대로의 Z이거나 아니면 Z'는 Z로 전환가능한 기이고, n은 0 내지 4의 정수를 나타낸다.
R1이 알콕시인 화학식 I의 화합물은, 또한 예컨대 승온에서 옥살산 디메틸 또는 디에틸과 같은 아실화제를 시약 및 용매 둘 다로서 사용하여 화학식 X의 화합물을 상기 아실화제로 축합시킴으로써 제조될 수 있다.
R1이 예컨대 알콕시 또는 아릴옥시인 화학식 I의 화합물은, 예컨대 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화물과 같은 염기 수용액을 사용하는 통상적인 방법에 의해, R1이 히드록시인 화학식 I의 화합물로 가수분해될 수 있다.
유사하게, X' 및 Z'가 각각 본 명세서에 정의된 대로의 X 및 Z를 나타내거나 아니면 X' 및 Z'가 각각 X 및 Z로 전환가능한 기를 나타내는 화학식 IV의 다른 화합물은, 본 명세서에 설명된 방법 또는 그의 변형된 방법에 의해 하기 화학식 XII의 화합물로 전환되며, 필요한 경우, 상기 화합물은 X' 및 Z'를 각각 X 및 Z로 전환시킴으로써 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환된다. 예컨대, X'=COOH인 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 X가 C(O)NR5R6인 상응하는 화학식 I의 아미드로 전환된다. 유사하게 COR1이 COOH인 화합물은 COR1이 CONR5R6인 화합물로 전환될 수 있다.
아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시기와 같은 관능기가 존재하는 출발 화합물 및 본 명세서에 기술된 방식으로 본 발명의 화합물로 전환되는 중간체는, 임의로, 유기 제조 화학 분야에서 일반화된 통상적인 보호기에 의해 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실기는, 온화한 조건하에서, 분자 골격을 파괴시키지 않거나 다른 원하지 않는 부반응을 발생시키지 않으면서, 유리 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시기로 전환될 수 있다.
보호기를 도입하는 목적은, 목적하는 화학적 변환을 수행하는데 사용되는 조건하에서 관능기가 반응 성분들과 원하지 않는 반응을 하는 것을 막기 위해서이다. 특정한 반응을 위한 보호기의 필요 및 선택은 당업자들에게 공지되어 있으며 보호될 관능기 (히드록시기, 아미노기 등)의 성질, 치환기가 일부를 이루고 있는 분자의 구조 및 안정성, 그리고 반응 조건에 따라 다르다.
상기 조건을 만족시키는 잘 알려진 보호기 및 이들의 도입 및 제거는 예컨대 문헌 [J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1991]에 기술되어 있다.
본 명세서에 인용된 방법에서, 카르복실산의 반응성 관능성 유도체는 예컨대 무수물 (특히 혼합 무수물), 산 할로겐화물, 산 아지드, 저급 알킬 에스테르, 및 이들의 활성화된 에스테르를 나타낸다. 혼합 무수물은 바람직하게 피발산, 또는 탄산의 저급 알킬 (에틸, 이소부틸) 헤미에스테르로부터의 무수물이고; 산 할로겐화물은 예컨대 염소화물 또는 브롬화물이며; 활성화된 에스테르는 예컨대 숙신이미도, 프탈이미도 또는 4-니트로페닐 에스테르이고; 저급 알킬 에스테르는 예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르이다.
상기 언급한 반응은, 표준 방법에 따라, 희석제, 바람직하게는 시약에 불활성이고 시약들의 용매인 희석제의 존재 또는 부재 하에, 촉매, 축합제 또는 상기 다른 제제 각각 및/또는 불활성 대기의 존재 또는 부재 하에, 낮은 온도, 실온 또는 승온 (바람직하게는 사용된 용매의 비점 또는 비점 근처)에서 대기압 또는 대기압 이상의 압력 하에서 수행된다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 이하 첨부된 실시예에 기술되어 있다.
더 나아가서 본 발명은, 본 발명의 방법의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 또는 반응 조건하에서 동일반응계에서 출발물질이 생성되거나, 또는 반응 성분이 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 거울상이성질체의 형태로 사용되는 임의의 변형된 방법을 다 포함한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 그 자체로 일반적으로 알려진 방법에 따라 서로서로 전환될 수도 있다.
본 발명은 또한 임의의 신규 출발 물질 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
출발물질 및 방법의 선택에 따라, 신규 화합물은 가능한 이성질체 중 어느 하나 또는 그의 혼합물의 형태, 예컨대 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 광학 이성질체 (대장체(antipode)), 라세미체, 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 앞서 언급한 가능한 이성질체 또는 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
결과로서 수득되는 임의의 이성질체 혼합물은, 성분들의 물리화학적 차이에 근거하여, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별결정법에 의해, 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
결과로서 수득되는 모든 최종 생성물 또는 중간체의 라세미체는, 공지된 방법에 의해, 예컨대 광학 활성인 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고 이러한 광학 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분할될 수 있다. 그러므로 카르복실산 중간체는, 예컨대 d- 또는 l-(알파-메틸벤질아민, 신코니딘, 신코닌, 퀴닌, 퀴니딘, 에페드린, 데히드로아비에틸아민, 브루신 또는 스트리크닌)-염의 분별 결정법에 의해, 이들의 광학 대장체로 분할될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예컨대 키랄성 흡착제를 사용한 HPLC에 의해 분해될 수도 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 유리 상태, 또는 염형성기가 존재할 경우에는 그의 염 형태로서 수득된다.
본 발명의 산성 화합물은, 유리하게는 에테르성 또는 알콜성 용매 (예, 저급 알칸올)의 존재하에, 제약학적으로 허용가능한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물 수용액을 사용하여 염으로 전환될 수 있다. 후자의 용액으로부터, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르를 사용하여 염이 침전될 수 있다. 결과로서 수득되는 염은 산으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환될 수 있다. 이들 또는 다른 염은 또한 수득된 화합물의 정제를 위해 사용될 수 있다.
염기성 기를 갖는 본 발명의 화합물은 산 부가 염, 특히 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 이들은 예를들어 무기 산, 예컨대 광산 (예, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산); 또는 유기 카르복실산, 예컨대 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 (C1-C4)-알칸카르복실산 (예, 아세트산), 포화 또는 불포화 디카르복실산 (예, 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산), 히드록시-카르복실산 (예, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산), 아미노산 (예, 아스파르트산 또는 글루탐산); 또는 유기 술폰산, 예컨대 (C1-C4)-알킬-술폰산 (예, 메탄술폰산) 또는 치환되지 않거나 치환된 (예, 할로겐으로 치환) 아릴술폰산을 사용하여 형성된다. 바람직한 것은 염화수소산, 메탄술폰산 및 말레산을 사용하여 형성된 염이다.
유리 화합물과 이들의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계의 관점으로부터, 본 명세서에서 어떤 화합물이 지칭될 경우에는 언제나, 상응하는 염이 그 상황에서 가능하거나 적합하다면 이들도 또한 포함되는 것으로 의도된다.
그의 염을 포함한 화합물은 또한 이들의 수화물의 형태로 수득될 수 있으며, 아니면 그의 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은, 갑상선 호르몬의 불균형과 관련된 질병, 예컨대 갑상선기능저하증, 갑상선기능항진증, 비만증, 골다공증, 우울증의 치료를 위해, 그리고 특히 과지질혈증 및 과지단백혈증과 관련된 폐색성 심혈관 증상의 치료 및/또는 예방을 위해, 사람을 포함한 포유 동물에게 유효량의 본 발명에 따른 약리학적 활성 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 장 (예컨대, 경구 또는 직장) 투여, 경피 투여 및 비경구 투여하기에 적합한 것들이다.
본 발명에 의한 약리학적으로 활성인 화합물은, 장 또는 비경구 투여에 적합한 부형제 또는 담체와 결합되거나 혼합된 상태로, 유효량의 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물의 제조에서 유용하다. 바람직한 것은 a) 희석제, 예컨대 락토오스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예컨대 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및/또는 폴레에틸렌글리콜; 정제를 위한 c) 결합제, 예컨대 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요할 경우 d) 붕해제, 예컨대 전분, 한천, 알긴산또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 풍미제 및 감미제와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다. 주사 가능한 조성물은 바람직하게는 등장 수용액 또는 현탁액이고, 좌약은 지방 유화액 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 살균될 수 있고/거나, 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제와 같은 보조제, 용해 촉진제(solution promoter), 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액을 함유할 수 있다. 덧붙여서, 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 바람직하게 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 투여용으로 적합한 제제는, 담체와 함께 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 유리한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 돕기 위한 흡수성의 약리학적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 특히, 경피 고안물은, 이면 요소(backing member), 상기 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장기, 임의로, 장기간에 걸쳐 조절되고 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하는 속도 조절 차단물, 및 상기 고안물을 피부에 고정시키는 수단을 포함하는, 붕대의 형태로 존재한다.
약 50 내지 70 kg의 포유동물의 단위 투여량은 활성 성분을 약 0.01 mg 내지 10 mg 함유할 수 있다. 활성 화합물의 투여량은 온혈동물 (포유동물)의 종류, 체중, 연령 및 개체의 상태, 그리고 투여 형태, 및 포함된 화합물에 따라 다르다.
본 발명에 의해 해결된 문제는 포유동물에서 혈장 콜레스테롤 수치를 감소시키는 약리학적 효능이 있는 혈중지질저하제를 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은, LDL 수용체 활성이 상향조절되고 혈행으로부터 LDL-콜레스테롤의 제거가 향상됨을 의미하는, 트리요오도타이로닌(T3) 핵 수용체에 대한 유효한 결합을 나타낸다. 그러므로 본 발명의 화합물은, 총 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤의 혈장 내 수치를 감소시킴으로써, 콜레스테롤과잉혈증이 관련된 폐색성 심혈관 증상의 치료 및 예방을 위한 혈중콜레스테롤저하제로서 포유동물에서 특히 유용하다. 본 발명은 더 나아가서, 총 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤의 혈장 수치를 감소시킴으로써, 약물, 특히 콜레스테롤과잉혈증이 관련된 폐색성 심혈관 증상을 치료하고 예방하는데 유용한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 지단백질(a) 수치를 감소시키며, 따라서 Lp(a)가 관련된 폐색성 심혈관 증상의 치료 및 예방을 위해 유용하다.
갑상선 호르몬과 관련된 바람직하지 않은 심장의 부작용이 실질적으로 없는, 본 발명의 선택적인 갑상선모방 혈중지질저하제가 바람직하다.
상기 인용된 성질은, 유리하게는 포유동물, 예컨대 생쥐, 쥐, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 표본을 사용하여, 생체 외 및 생체 내 시험에서 증명될 수 있다. 상기 화합물은 생체 외에서 용액, 예컨대 수용액의 형태로 투여될 수 있으며, 생체 내에서 장, 비경구, 유리하게는 정맥 내로 예컨대 현탁액으로서 또는 수용액 중에서 투여될 수 있다. 생체 외에서의 투여량은 약 10-7M 내지 10-11M 농도의 범위일 수 있다. 생체 내에서의 투여량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 1000 마이크로그램/kg, 바람직하게 약 0.5 내지 300 마이크로그램/kg, 유리하게는약 1 내지 100 마이크로그램/kg의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 트리요오도타이로닌 (T3) 수용체에 결합하므로, 포유동물에서 갑상선 호르몬 작동약으로서 유용하다.
T3핵 수용체에 대한 생체 외 결합은 하기와 같이 측정된다.
문헌 [Methods in Enzymology 31:75, Part A, 1974]에서 엠멜로트(Emmelot) 등에 의해 기술된 분획원심분리법에 약간의 변형을 가한 방법에 의해, 스프래그-다울리(Sprague-Dawley) (CD) 쥐 (챨스 리버 연구실, Charles River Labs.)로부터 쥐의 간 세포핵 및 혈장 막 표본을 수득하였다. 스핀들러(Spindler) 등 [J. Biol. Chem.250:4118, 1975]에 의해 통상적으로 기술된 대로, 275 x g 펠릿으로부터 수득된 핵 분획을 더 정제하였다.
스핀들러 등 [J. Biol. Chem.250:4118, 1975]의 방법에 의해, 신규 시험 화합물의 핵에 대한 결합을 검정하였다. 핵을 22℃에서 0.3 nM의 [125I]-L-트리요오도타이로닌(L-T3)과 배양하였다. 핵과 방사능 L-T3외에, 여러 농도의 시험 화합물 또는 3μM의 비-방사능 L-T3을 함유하는 관을 사용하여, 병행 배양을 수행하였다. 후자는 비특이적 결합의 척도로서 사용되었다. 핵에 결합한 방사능은, 7 분동안 800 x g에서 반응 혼합물을 원심분리하고 이어서 수득된 펠릿을 세척하여 측정되었다. 특이적으로 결합된 [125I]-L-T3의 양은 비특이적으로 결합된 양 (과량의 (3μM)비-방사능 L-T3으로 배양한 후 핵 펠릿에 함유된 방사능)을 뺌으로써 결정되었다. [125I]-L-T3의 특이적 결합을 50 퍼센트로 억제하는 시험 화합물의 농도 (IC50) 는, 특이적으로 결합된 [125I]-L-T3대 여러 농도의 시험 화합물의 반비례 도표로부터 그래프에 의해 결정되었다.
콜레스테롤 저하 활성은 쥐에서 하기와 같이 측정되었다:
수컷 스프래그-다울리 쥐 (230-250 g) (타코닉 농장)를, 7-일간의 치료 기간 전과 치료 기간 동안의 2 주동안, 임의로 물과 고 콜레스테롤 규정식 (1.5% 콜레스테롤 및 0.5% 콜산)으로 사육하였다. 7 일동안 계속하여, 위관 영양법에 의해 부형약 단독으로 또는 시험 화합물로 경구 투여하여 동물 그룹을 치료하였다. 마지막 투여 후, 동물들을 18 시간동안 금식시키고 혈액을 채취하였다. 혈액 시료를 2500 rpm에서 10 분동안 원심분리하여 총 콜레스테롤 및 LDL 및 HDL 콜레스테롤 농도 측정용 혈장을 조제하였다. HDL 수치는 LDL/VLDL 침전 후 측정하였다 (와닉과 알버스, Warnick and Albers, 1978). 모든 시료를 진단 시약 키트 (시그마 케미칼 컴퍼니 (Sigma Chemical Co.), 미국 미주리주 세인트루이스)를 사용하여 콜레스테롤에 대해 효소적으로 분석하였다. 상기 분석은 바이오-멕 자동화 워크 스테이션(Bio-Mek automated work station) 상에서 수행되었다. LDL/VLDL 분획은 하기의 방법으로 침전되었다: 0.35 mL의 혈장을 에펜도르프(Eppendorf) 관에 나눠 넣고 여기에 12 μL의 2M 염화마그네슘, 11.2 μL의 나트륨 헤파린 (돼지 창자,5000 단위/mL) 및 8.3 μL의 정상적인 식염수를 첨가하였다. 시료를 와동시키고 얼음 위에 15 분간 둔 다음, 4℃에서 10 분간 1300 rpm에서 원심분리하고, 상청액을 콜레스테롤에 대해 효소적으로 분석하였다. 상청액의 콜레스테롤 수치를 1.09 배 곱함으로써, 희석을 위해 HDL 콜레스테롤 농도를 조정한다. LDL/VLDL 콜레스테롤 수치는 총 콜레스테롤로부터 HDL 콜레스테롤을 뺌으로써 수득된다.
콜레스테롤 저하 활성은 또한, 5 일동안 경구로 시험 화합물을 투여함으로써, 상기 기술된 절차에 이어 규칙적인 음식물이 공급되는 정상콜레스테롤혈증의 개에서 평가될 수 있다.
콜레스테롤 및 Lp(a) 저하 활성은 정상지방혈증의 게잡이원숭이에서 하기와 같이 측정될 수 있다:
3-7 kg 무게의 다 자란 수컷 및 암컷 게잡이원숭이 (마카카 파스시쿨라리스,Macaca fascicularis)를 사용하였다. 동물들에게 개별적으로 집을 주고, 신선한 과일과 채소가 추가된 표준 원숭이 음식물 규정식 (Purina 5047)을 공급하였다. 각 동물은 그 자신이 대조군으로서 되고, 각 투여 기간에 이어 세척 기간이 있다. 시험 화합물을 에탄올 중에 용해시키고, 과육 내에 흡수시켜 경구로 투여하였다. 8 일부터 28 일까지 변화하는 치료 기간동안 하루에 1회 동물들에게 시험 화합물을 복용시켰다. 연구의 처음과 마지막에서, 밤새도록 금식시킨 후, 혈액 시료를 수득하였다. 진정제로 진정시키지 않고 기계 장치로 구속시킨 동물의 대퇴부 정맥으로부터 바큐테이너 관(Vacutainer tube) (EDTA 함유) 내로 혈액 시료 (3 mL)를 수집하였다. 4℃에서 20 분간 2000 rpm에서 혈액을 원심분리하였다. 혈장 시료를 부분표본으로 나눈 다음 분석할 때까지 -70℃에서 저장하였다. 총 콜레스테롤 (TC) 및 트리글리세라이드 (TG)의 혈장 농도는 시판 키트 (시그마 다이아그노스틱스, Sigma Diagnostics)를 사용하여 효소적 방법으로 측정하였다. 고밀도 지단백 콜레스테롤 (HDL-C) 농도는 아포B-함유 지단백질의 침전 후 측정하였다. 규정식 섭취 중인 게잡이원숭이의 금식 혈장은 극저밀도 지단백질 중에 무시할만큼 소량의 콜레스테롤을 함유하기 때문에, 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C)의 농도는 TC로부터 HDL-C를 뺌으로써 계산된다. 검정은, 마이크로판 분광광도계 (다이나테크(Dynatech) MR 5000)로 해독되는, 96-구멍 마이크로역가 판(96-well microtiter plate)에서 수행된다. Lp(a)의 혈장 농도는 키트 대조군과 기준 Lp(a) 표준을 사용하여, 시판하는 Lp(a) ELISA (펄뮨 인코포레이티드, Perlmmune, Inc.)에 의해 측정된다. Lp(a) ELISA는 포착용 아포지단백질(a)에 대해서는 단클론성 항체를 사용하고 검출용 아포지단백질 B에 대해서는 다클론성 항체를 사용한다. 검정은 Lp(a)에 대해 특이적이고, 유리 아포(a), 아포B 또는 플라스미노젠은 측정하지 않는다. Lp(a)의 정량화는 아포(a)의 크기에 영향을 받지 않는다. Lp(a) 혈장 농도는 총 Lp(a) 질량 (밀리그램)으로 보고된다. 각 연구로부터의 시료는 단 일회 실행으로 검정된다.
본 발명을 예증하는 것으로서, T3핵 수용체 결합 검정시험에서, 실시예 26의 화합물은 약 0.17 nM의 IC50을 나타내고, 실시예 28의 화합물은 약 0.13 nM의 IC50을 나타내며, 실시예 35의 화합물은 약 1.00 nM의 IC50을 나타내고, 실시예 39의화합물은 약 0.04 nM의 IC50을 나타낸다. 더구나, 상기 실시예 26의 화합물은, 쥐에서 약 20 마이크로그램/kg의 하루 경구 복용량과 개에서 약 10 마이크로그램/kg의 하루 경구 복용량으로, 혈청 콜레스테롤을 상당히 저하시켰다. 더 나아가서, 정상지질혈증의 게잡이원숭이에서 Lp(a) 수치는, 상기 실시예 26의 화합물을 75 마이크로그램/kg의 하루 경구 복용량으로 4 주간 치료한 후, 약 40%로 저하되었다.
하기의 실시예는 본 발명을 예증하기 위한 것이며 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 특별한 언급이 없는 한, 모든 증발은 감압 하에서, 바람직하게는 약 15 내지 100 mmHg (=20-133 밀리바)의 압력 하에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예컨대 마이크로분석법 및 분광법 (예, MS, IR, NMR)에 의해 확인된다. 사용된 약어는 당업계에서 통상적인 것들이다.
실시예 1
N-{4-[3-(2,2-디메틸프로필술파모일)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산
A. 3,5-디메틸-4-(4'-메톡시페녹시)니트로벤젠
350 mL의 N-메틸피롤리돈 (NMP) 중 수소화나트륨 (NaH; 광유 중 60% 분산물;64.11 g, 1.603 몰)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고 30 분에 걸쳐 4-메톡시페놀 (208.4 g, 1.679 몰) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온(RT)으로 올리고, 30 분 후, 4-클로로-3,5-디메틸니트로벤젠 (283.2 g, 1.526 몰; EP 580550호에서 요코야마(Yokoyama) 등에 의해 기술된 방법으로 제조)을 한 번에 첨가하고, 반응을 120℃에서 2 시간동안 가열하였다. 반응을 실온(RT)으로 냉각시키고, 물 (1500 mL)로 반응을 중단시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 30 분간 교반한 다음, 여과하고, 여과케이크를 물로 세척하고 진공 중에서 건조시켰다. 조생성물, 에틸 아세테이트 (EtOAc; 2100 mL) 및 목탄 (42.6 g)을 가열 환류시키고, 뜨거운 상태에서 셀라이트를 통한 여과에 의해 고체를 제거하였다. 여액을 감압 하에서 약 800 mL로 농축시키고, 수득된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 30 분간 교반하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 차가운 EtOAc로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 3,5-디메틸-4-(4'-메톡시페녹시)니트로벤젠을 수득하였다.
NMR (CDCl3); 2.22 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 6.68 (d, 2H, J=8.7), 6.82 (d, 2H, J=8.7), 8.02 (s, 2H).
B. 3,5-디메틸-4-(4'-히드록시페녹시)니트로벤젠
표제 A 화합물인 3,5-디메틸-4-(4'-메톡시페녹시)니트로벤젠 (16.4 g, 60 밀리몰), 아세트산 (AcOH; 100 mL) 및 48% 브롬화수소산 수용액 (HBr; 100 mL)의 혼합물을 120℃에서 16 시간동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하고, 침전된 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 3,5-디메틸-4-(4'-히드록시페녹시)니트로벤젠을 수득하였다.
NMR (CDCl3); 2.22 (s, 6H), 6.62 (d, 2H, J=8.7), 6.77 (d, 2H, J=8.7), 8.0 (s, 2H).
C. 5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-2-히드록시벤젠술폰산
150 mL의 디클로로메탄 (CH2Cl2) 중 표제 B 화합물인 3,5-디메틸-4-(4'-히드록시페녹시)니트로벤젠 (7.86 g, 30.35 밀리몰)의 용액을 실온에서 클로로술폰산 (2.4 mL,36.42 밀리몰)으로 처리하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 소량의 CH2Cl2(약 5 mL)중에 용해시켰다. 염수 (100 mL)의 첨가에 의해 생성물을 침전시키고, 진공 여과에 의해 수집하고, 물, 헥산 및 디에틸 에테르 (Et2O)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-2-히드록시벤젠술폰산을 수득하였다.
NMR (DMSO-d6); 2.18 (s, 6H), 6.67-6.83 (m, 3H), 8.1 (s, 2H), 10.07 (s, 1H).
D. 2-벤질옥시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)벤젠술폰산, 세슘염
100 mL의 테트라히드로푸란 (THF)과 50 mL의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중 표제 C 화합물인 5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-2-히드록시벤젠술폰산 (6.78 g, 20 밀리몰)의 용액을 실온에서 탄산세슘 (15.6 g, 48 밀리몰) 및 브롬화벤질 (7.1mL, 60 밀리몰)로 처리하고, 75℃에서 48 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 수용액 (HCl; 100 mL)로 반응을 중단시키고, THF를 증발시켰다. 침전된 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물, Et2O, EtOAc 및 CH2Cl2로 세척하고, 건조시켜 2-벤질옥시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)벤젠술폰산, 세슘염을 수득하였다.
NMR (DMSO-d6); 2.18 (s, 6H), 5.10 (s, 2H), 6.74 (dd, 1H, J=8.7, 3.8), 6.97 (d, 1H, J=8.7), 7.11 (d, 1H, J=3.8), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.59 (d, 2H, J=7.5), 8.12 (s, 2H).
E. 2-벤질옥시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)벤젠술포닐 클로라이드
200 mL의 CH2Cl2중 표제 D 화합물인 2-벤질옥시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)벤젠술폰산, 세슘염 (9.9 g, 20 밀리몰)의 현탁액을 DMF (3.1 mL, 40 밀리몰)로 처리한 다음, 염화옥살릴 (3.5 mL, 40 밀리몰)을 실온에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 더 교반한 다음, Et2O (200 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하였다. 생성물을 Et2O (5 mL)로 세척하고 진공 중에서 건조시켜 2-벤질옥시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)벤젠술포닐 클로라이드를 수득하였다.
NMR (CDCl3); 2.24 (s, 6H), 5.31 (s, 2H), 7.02 (dd, 1H, J=8.7, 3.8), 7.10 (d, 1H, J=8.7), 7.32-7.47 (m, 4H), 7.52 (d, 2H, J=7.5), 8.05 (s, 2H).
F. 2-벤질옥시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-N-(2,2-디메틸프로필)벤젠술폰아미드
20 mL의 CH2Cl2중 표제 E 화합물인 2-벤질옥시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)벤젠술포닐 클로라이드 (1.12 g, 2.5 밀리몰)의 용액을 실온에서 차례대로 N-메틸모르폴린 (NMM; 550 mL, 5 밀리몰) 및 네오펜틸아민 (442 mL, 3.75 밀리몰)로 처리하였다. 6 시간 후, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하고, 유기 용액을 1N HCl 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 2-벤질옥시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-N-(2,2-디메틸프로필)벤젠술폰아미드를 수득하였다.
NMR (CDCl3); 0.78 (s, 9H), 2.22 (s, 6H), 2.58 (d, 2H, J=7.5), 4.82 (t, 1H, J=7.5), 5.18 (s, 2H), 6.88 (dd, 1H, J=9, 3.7), 7.03 (d, 1H, J=9), 7.33-7.51 (m, 6H), 8.04 (s, 2H).
G. 5-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-2-벤질옥시-N-(2,2-디메틸프로필)벤젠술폰아미드
40 mL의 THF 중 표제 F 화합물인 2-벤질옥시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시) -N-(2,2-디메틸프로필)벤젠술폰아미드 (1.22 g, 2.45 밀리몰)와 활성 탄소상 팔라듐 (10 중량%; 250 mg)의 혼합물을 수소 대기 (H2, 1기압) 하에서 8 시간동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 진공 여과하여 촉매를 제거하고, THF로 세척하고, 합쳐진 여액과 세척물을 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2중에 현탁시키고 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, CH2Cl2로 세척하고 건조시켜 5-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시) -2-벤질옥시-N-(2,2-디메틸프로필)벤젠술폰아미드를 수득하였다.
NMR (DMSO-d6); 0.80 (s, 9H), 1.90 (s, 6H), 2.55 (d, 2H, J=7.5), 4.90 (br s, 2H), 6.31 (s, 2H), 6.87 (br s, 1H), 6.93 (br s, 2H), 6.97 (t, 1H, J=7.5), 10.13 (s, 1H).
H. N-{4-[3-(2,2-디메틸프로필술파모일)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산
10 mL의 THF 중 표제 G 화합물인 5-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-2-벤질옥시 -N-(2,2-디메틸프로필)벤젠술폰아미드 (750 mg, 1.98 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 차례대로 NMM (545 mL, 4.96 밀리몰)과 염화에틸옥살릴 (442 mL, 3.96 밀리몰)으로 처리하였다. 반응을 실온으로 올리고 1 시간 후, 물로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하고, 유기 용액을 1N HCl 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 10 mL의 THF 중에 용해시킨 다음, 실온에서 1N 수산화리튬 수용액 (LiOH; 1.8 mL, 1.8 밀리몰)로 처리하였다. 1 시간 후, 1N HCl 수용액으로 반응을 중단시키고, EtOAc를 넣어 생성물을 EtOAc층으로 뽑아내고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 생성물을 헥산으로 분쇄한 다음, Et2O로 분쇄하고, 진공 건조시켜 N-{4-[3-(2,2-디메틸프로필술파모일)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산을 수득하였다.
NMR (CDCl3); 0.89 (s, 9H), 2.13 (s, 6H), 2.70 (d, 2H, J=7.5), 5.22 (t, 1H, J=7.5), 6.84 (d, 1H, J=3.7), 7.04 (d, 1H, J=8.7), 7.15 (dd, 1H, J=8.7, 3.7), 7.33 (s, 2H), 8.54 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H); IR (KBr) 1759, 1693; ESI-MS 449 [M-1]-.
하기의 추가적인 화합물이 유사하게 제조될 수 있다.
실시예 23
N-{4-[3-(4-플루오로페닐술파모일)-4-히드록시페닐술파닐]-3,5-디메틸페닐}옥삼산
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
NMR (DMSO-d6); 2.21 (s, 6H), 6.87 (d, 1H, J=8.3), 6.95-7.12 (m, 6H), 7.65 (s, 2H), 9.99 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 10.97 (s, 1H); IR (KBr) 1163, 1506, 1690; ESI-MS 489 [M-1]-, 508 [M+NH4]+.
실시예 24
N-{4-[3-(4-플루오로페닐술파모일)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
NMR (DMSO-d6); 1.91 (s, 6H), 6.73-6.74 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H, J=8.2, 2.4), 7.35 (d, 1H, J=8.0), 7.52 (app t, 1H, J=8.0), 7.59 (s, 2H), 10.21 (s, 1H), 10.75 (s, 1H); IR (KBr) 1161, 1223, 1509, 1697; ESI-MS 457 [M-1]-, 476 [M+NH4]+.
실시예 25
N-{4-[3-(4-플루오로페닐술파모일)-4-히드록시페녹시]-3-메틸페닐}옥삼산
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
NMR (DMSO-d6); 2.06 (s, 3H), 6.65 (d, 1H, J=8.8), 6.92-7.18 (m, 7H), 7.55 (m, 7H), 7.55 (dd, 1H, J=8.8, 2.4), 7.70 (d, 1H, J=2.4), 9.98 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 10.75 (s, 1H); IR (KBr) 1326, 1487, 1506, 1692;ESI-MS 457 [M-1]-.
실시예 26(2)
N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산
A. 4-플루오로벤젠술핀산
50 mL의 THF (Na-벤조페논으로부터 증류된 것) 중 염화 4-플루오로벤젠술포닐 (2 g, 10.28 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각키시고, 붕수소화나트륨 (1.9 g, 51.4 밀리몰)을 조금씩 첨가하였다. 반응을 0℃에서 2 시간동안 교반하고, 실온으로 올리고, 2 시간 후, 물 (5 mL)로 반응을 중단시켰다. 용매를 증발시키고 6N HCl 수용액을 첨가하여 잔류 수용액을 산성화하였다. EtOAc를 넣어 생성물을 EtOAc층으로 뽑아내고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하여 4-플루오로벤젠술핀산을 수득하였다.
NMR (DMSO-d6); 7.12 (app t, 2H, J=8.3), 7.5 (dd, 2H, J=8.3, 6); ESI-MS 159 [M-1]-.
B. 2-(4-플루오로벤젠술포닐)벤젠-1,4-디올
10 mL의 물 중 표제 A 화합물인 4-플루오로벤젠술핀산 (3 g, 18.75 밀리몰)의 용액을 실온에서 30 mL의 CH2Cl2중 1,4-벤조퀴논 (1.93 g, 17.86 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 4 시간 후, 침전된 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고 차가운 CH2Cl2로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 2-(4-플루오로벤젠술포닐)벤젠-1,4-디올을 수득하였다.
NMR (DMSO-d6); 6.73 (d, 1H, J=9), 6.92 (dd, 1H, J=9, 3), 7.31 (d, 1H, J=3), 7.41 (app t, 2H, J=9), 7.96 (dd, 2H, J=9, 5), 9.41 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); ESI-MS 267 [M-1]-.
C. 4-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-2-(4-플루오로벤젠술포닐)페놀
표제 B 화합물인 2-(4-플루오로벤젠술포닐)벤젠-1,4-디올 (1.2 g, 4.48 밀리몰)을 0℃에서 한 번에 15 mL의 NMP 중 NaH (광유 중 60% 분산물; 0.39 g, 9.86 밀리몰) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 올리고, 30 분 후, 4-클로로-3,5-디메틸니트로벤젠 (1 g, 5.38 밀리몰)을 첨가하고 120℃에서 1 시간동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 1N HCl 수용액으로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하고, 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 실리카 상에서의 크로마토그래피 (용리액; EtOAc/헥산 - 1/2 / 1/1)하여 4-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-2-(4-플루오로벤젠술포닐)페놀을 수득하였다.
NMR (CDCl3); 2.11 (s, 6H), 6.85-6.96 (m, 3H), 7.00 (app t, 2H, J=9), 7.88 (dd, 2H, J=9, 5), 7.98 (s, 2H), 8.73 (s, 1H).
D. 4-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-2-(4-플루오로벤젠술포닐)페놀
10 mL의 EtOH와 10 mL의 CH2Cl2중 표제 C 화합물인 4-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-2-(4-플루오로벤젠술포닐)페놀 (0.69 g, 1.65 밀리몰)과 활성 탄소상 팔라듐 (10 중량%; 69 mg)과의 혼합물을 수소 대기 (H2, 1기압) 하에서 6 시간동안 교반하였다. 셀라이트를 통한 진공 여과에 의해 촉매를 제거하고, EtOH와 CH2Cl2의 1/1 혼합물로 세척하고, 합쳐진 여액 및 세척물을 농축하고 진공 하에서 건조시켜 4-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-2-(4-플루오로벤젠술포닐)페놀을 수득하였다.
NMR (DMSO-d6); 1.93 (s, 6H), 4.92 (s, 2H), 6.34 (s, 2H), 6.85 (d, 1H, J=9), 7.00 (dd, 1H, J=9, 3), 7.12 (d, 1H, J=3), 7.43 (app t, 2H, J=9), 7.94 (dd, 2H, J=9, 5), 9.41 (s, 1H), 10.4 (s, 1H).(a)
E. N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산 에틸 에스테르
표제 D 화합물인 4-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-2-(4-플루오로벤젠술포닐)페놀 (0.64 g, 1.65 밀리몰)과 2 mL의 옥살산디에틸과의 혼합물을 180℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 진공 하에서 옥살산디에틸을 제거하였다. 실리카 상에서의 크로마토그래피 (용리액; EtOAc/헥산 - 1/3 / 2/3)하여 N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산 에틸 에스테르를 수득하였다.
NMR (CDCl3); 1.46 (t, 3H, J=7.5), 2.06 (s, 6H), 4.42 (q, 2H, J=7.5), 6.90-6.98 (m, 3H), 7.22 (app t, 2H, J=8.3), 7.40 (s, 2H), 7.87-7.93 (m, 2H), 8.87 (br s, 1H); ESI-MS 486 [M-1]-.
F. N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산
15 mL의 EtOH 중 표제 E 화합물인 N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산 에틸 에스테르 (773 mg, 1.58 밀리몰)의 용액을 실온에서 1N 수산화나트륨 수용액 (NaOH; 4.75 mL, 4.75 밀리몰)으로 처리하였다. 1 시간 후, 1N HCl 수용액 (5.5 mL)으로 반응을 중단시키고, EtOAc를 넣어 생성물을 EtOAc층으로 뽑아내고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 생성물을 Et2O로 분쇄하고 진공 건조시켜 N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산을 수득하였다.
NMR (DMSO-d6); 2.06 (s, 6H), 6.88 (d, 1H, J=9), 7.03 (dd, 1H, J=9, 3), 7.13 (d, 1H, J=3), 7.43 (app t, 2H, J=9), 7.61 (s, 2H), 7.94 (dd, 2H, J=9, 5), 10.5 (s, 1H), 10.69 (s, 1H); IR (KBr) 1240, 1481, 1685, 1764; ESI-MS 458 [M-1]-.
하기의 추가적인 화합물이 유사하게 제조된다.
실시예 35
N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}말론암산
표제 화합물을 실시예 26과 유사하게 제조하였다.
NMR (DMSO-d6); 2.05 (s, 6H), 3.35 (s, 2H), 6.89 (d, 1H, J=9), 7.01 (dd, 1H, J=9, 3), 7.14 (d, 1H, J=3), 7.39-7.45 (m, 4H), 7.93 (dd, 2H, J=8.8, 5.2), 10.18 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 12.6 (br s, 1H); IR (KBr) 1142, 1239, 1485, 1623, 1654, 1736; ESI-MS 472 [M-1]-.
실시예 36
N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}숙신암산
표제 화합물을 실시예 26과 유사하게 제조하였다.
NMR (DMSO-d6); 2.04 (s, 6H), 2.50-2.56 (m, 4H), 6.87 (d, 1H, J=9), 7.01 (dd, 1H, J=9, 3), 7.12 (d, 1H, J=3), 7.39-7.45 (m, 4H), 7.93 (dd, 2H, J=8.8,5.2), 9.93 (s, 1H), 10.5 (br s, 1H), 12.1 (s, 1H); IR (KBr) 1480, 1659, 1717; ESI-MS 486 [M-1]-.
실시예 37
3-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐아미노}프로피온산
표제 화합물을 실시예 26과 유사하게 제조하였다.
NMR (MeOH-d4); 2.06 (s, 6H), 2.65 (t, 2H, J=7), 3.49 (t, 2H, J=7), 6.82 (d, 1H, J=9), 6.85 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H, J=9, 3), 7.15 (d, 1H, J=3), 7.23 (app t, 2H, J=9), 7.88-7.93 (m, 2H); IR (KBr) 1199, 1493, 1675; ESI-MS 460 [M+1]+, 458 [M-1]-.
실시예 38
N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3-메틸페닐}옥삼산
표제 화합물을 실시예 26과 유사하게 제조하였다.
NMR (DMSO-d6); 2.18 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J=9), 6.92 (d, 1H, J=9), 7.16(dd, 1H, J=9, 3), 7.34 (d, 1H, J=3), 7.43 (app t, 2H, J=9), 7.61 (dd, 1H, J=9, 3), 7.74 (d, 1H, J=3), 7.97 (dd, 2H, J=9, 5), 10.67 (s, 1H), 10.71 (s, 1H); IR (KBr) 1234, 1495, 1697; ESI-MS 444 [M-1]-.
실시예 39
N-{3,5-디브로모-4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]페닐}옥삼산
표제 화합물을 실시예 26과 유사하게 제조하였다.
NMR (DMSO-d6); 6.91 (d, 1H, J=9), 7.09 (dd, 1H, J=9, 3), 7.20 (d, 1H, J=3), 7.44 (app t, 2H, J=8.6), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.27 (s, 2H), 10.74 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); IR (KBr) 1290, 1454, 1484, 1589, 1695; ESI-MS 588 [M-1]-.
실시예 40
N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥살아미드
표제 화합물을 실시예 26과 유사하게 제조하였다.
NMR (DMSO-d6); 2.06 (s, 6H), 6.88 (d, 1H, J=9), 7.03 (dd, 1H, J=9, 3), 7.13 (d, 1H, J=3), 7.42 (app t, 2H, J=8.9), 7.66 (s, 2H), 7.92-7.96 (m, 2H), 8.0 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.58 (s, 1H); IR (KBr) 1141, 1250, 1481, 1676; ESI-MS 497 [M-1]-, 475 [M+NH4]+.
실시예 41
N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}- N'-프로필-옥살아미드
표제 화합물을 실시예 26과 유사하게 제조하였다: ES-MS 499 [M-1]-, 518 [M+NH4]+.
실시예 42
N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}- N'-이소프로필-옥살아미드
표제 화합물을 실시예 26과 유사하게 제조하였다: ES-MS 499 [M-1]-, 518 [M+NH4]+.
실시예 43
N-부틸-N'-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}-옥살아미드
표제 화합물을 실시예 26과 유사하게 제조하였다: ES-MS 513 [M-1]-, 515 [M+1]+, 532 [M+NH4]+.
실시예 44
N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}-N'-(2-메톡시에틸)옥살아미드
표제 화합물을 실시예 26과 유사하게 제조하였다: ES-MS 517 [M+1]+.
실시예 45
N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}-2-모르폴린-4-일-2-옥소아세트아미드
표제 화합물을 실시예 26과 유사하게 제조하였다: ES-MS 527 [M-1]-, 529 [M+1]+, 546 [M+NH4]+.
실시예 46
N-{4-[4-히드록시-3-(피페리딘-1-카르보닐)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산
A. 5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-2-(2-메톡시에톡시메톡시)벤조산 2-메톡시에톡시메틸 에스테르
50 mL의 NMP 중 NaH (광유 중 60% 분산액; 1.32 g, 33 밀리몰)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 2,5-디히드록시벤조산 (1.54 g, 10 밀리몰)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 올리고, 30 분 후, 4-클로로-3,5-디메틸니트로벤젠 (2.41 g, 13 밀리몰)을 한 번에 첨가하고, 반응을 120℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 염화 2-메톡시에톡시메틸 (2.85 mL, 25 밀리몰)을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 물에 쏟아붓고, Et2O를 넣어 생성물을 Et2O층으로 뽑아내었다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 실리카 상에서의 크로마토그래피 (용리액; EtOAc/헥산 - 1/2 →3/2)하여 5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-2-(2-메톡시에톡시메톡시)벤조산 2-메톡시에톡시메틸 에스테르를 수득하였다.
NMR (CDCl3); 2.23 (s, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.82 (dd, 1H, J=9, 3), 7.17-7.23 (m, 2H), 8.02 (s, 2H).
B. 5-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-2-(2-메톡시에톡시메톡시)벤조산 2-메톡시에톡시메틸 에스테르
50 mL의 EtOAc 중 표제 A 화합물인 5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-2-(2-메톡시에톡시메톡시)벤조산 2-메톡시에톡시메틸 에스테르 (3.2 g, 6.68 밀리몰)와 활성 탄소상 팔라듐 (10 중량%; 320 mg)과의 혼합물을 수소 대기 (H2, 1기압) 하에서 3 시간동안 교반하였다. 셀라이트를 통한 진공 여과에 의해 촉매를 제거하고, EtOAc로 세척하고, 합쳐진 여액 및 세척물을 농축하고 진공 하에서 건조시켜 5-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-2-(2-메톡시에톡시메톡시)벤조산 2-메톡시에톡시메틸 에스테르를 수득하였다.
NMR (CDCl3); 2.07 (s, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.52-3.62 (m,4H), 3.83-3.92 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.80 (dd, 1H, J=8.3, 3), 7.13 (d, 1H, J=8.3), 7.24 (d, 1H, J=3).
C. 5-[4-(에톡시옥살릴아미노)-2,6-디메틸페녹시]-2-히드록시벤조산
20 mL의 THF 중 표제 B 화합물인 5-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-2-(2-메톡시에톡시메톡시)벤조산 2-메톡시에톡시메틸 에스테르 (2.83 g, 6.3 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 차례대로 NMM (2.1 mL, 18.9 밀리몰)과 염화 에틸옥살릴 (0.915 mL, 8.19 밀리몰)으로 처리하였다. 15 분 후, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하고, 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 30 mL의 EtOH 중에 용해시키고, 20 mL의 6N HCl 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 다음, 감압 하에서 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, 진공 여과에 의해 고체를 수집하여, 물로 세척하고 건조시켰다. 아세토니트릴로부터 결정화하여 5-[4-(에톡시옥살릴아미노)-2,6-디메틸페녹시]-2-히드록시벤조산을 수득하였다.
NMR (DMSO-d6); 1.31 (t, 3H, J=7), 2.06 (s, 6H), 4.30 (q, 2H, J=7), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H, J=9, 3), 7.54 (s, 2H), 10.7 (s, 1H).
D. N-{4-[4-히드록시-3-(피페리딘-1-카르보닐)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산
1 mL의 DMF 중 표제 C 화합물인 5-[4-(에톡시옥살릴아미노)-2,6-디메틸페녹시]-2-히드록시벤조산 (37 mg, 0.1 밀리몰)의 용액을 실온에서 NMM (55 μL, 0.5 밀리몰) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (32 mg, 0.2 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 피페리딘 (24μL, 0.24 밀리몰)을 첨가하였다. 16 시간 후, 반응을 1.5N LiOH 수용액 (333 μL, 0.5 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 30 분간 진탕시키고, 트리플루오로아세트산 (TFA; 100 μL)으로 반응을 중단시켰다. 생성물을 HPLC (이동상; 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴-물)로 정제하여 N-{4-[4-히드록시-3-(피페리딘-1-카르보닐)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산을 수득하였다.
NMR (DMSO-d6); 1.34-1.63 (m, 6H), 2.06 (s, 6H), 3.30 (br s, 4H), 6.36 (d, 1H, J=2.3), 6.67 (dd, 1H, J=8.3, 2.3), 6.80 (d, 1H, J=8.3), 7.53 (s, 2H), 9.38 (br s, 1H), 10.6 (s, 1H); ESI-MS 413 [M+1]+.
실시예 47
N-{4-[4-히드록시-3-(모르폴린-4-카르보닐)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산
표제 화합물을 실시예 46과 유사하게 제조하였다: ESI-MS 415 [M+1]+.
실시예 48
N-[4-(3-시클로헥실카르바모일-4-히드록시페녹시)-3,5-디메틸페닐]옥삼산
표제 화합물을 실시예 46과 유사하게 제조하였다: ESI-MS 427 [M+1]+.
실시예 49
N-{4-[4-히드록시-3-(2-메톡시에틸카르바모일)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산
표제 화합물을 실시예 46과 유사하게 제조하였다: ESI-MS 403 [M+1]+.
실시예 50
N-{4-[4-히드록시-3-(2-모르폴린-4-일-에틸카르바모일)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산
표제 화합물을 실시예 46과 유사하게 제조하였다: ESI-MS 458 [M+1]+.
실시예 51
N-{4-[4-히드록시-3-(피리딘-3-일카르바모일)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산
표제 화합물을 실시예 46과 유사하게 제조하였다: ESI-MS 422 [M+1]+.
실시예 52
제형예: 100 mg의 활성 물질, 예컨대 N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐은 예컨대 하기와 같이 제조될 수 있다.
배합비 (1000 캡슐에 대해)
활성 성분 100.0 g
락토오스 250.0 g
미소결정성 셀룰로오스 30.0 g
소듐 라우릴 술페이트 2.0 g
스테아르산 마그네슘 8.0 g
동결 건조된 활성 성분에 소듐 라우릴 술페이트를 그물코 크기가 0.2 mm인 체를 통해 첨가하였다. 두 성분을 잘 혼합하였다. 그런 다음 먼저 그물코 크기가 0.6 mm인 체를 통해 락토오스를 첨가하고 그물코 크기가 0.9 mm인 체를 통해 미소결정성 셀룰로오스를 첨가하였다. 그 다음, 이들 성분을 10 분간 더 잘 혼합하였다. 마지막으로 그물코 크기가 0.8 mm인 체를 통해 스테아르산 마그네슘을 첨가하였다. 3 분간 더 혼합한 후, 수득된 배합물을 각각 390 mg씩 크기 0인 경질 젤라틴 캡슐에 충진시켰다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    W는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
    X는 -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, 또는 -S(O)2NR5R6이거나; 또는 X는 3'-, 4'- 또는 5'-위치에 존재하는 -C(O)NR5R6이고;
    Y는 O 또는 H2이고;
    Z는 수소, 할로겐, 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아르알콕시, 아실옥시 또는 알콕시카르보닐옥시이고;
    R은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 시클로알킬이고;
    R1은 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알콕시, 시클로알콕시, 헤테로아르알콕시 또는 -NR5R6이고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 알킬이고;
    R3는 할로겐 또는 알킬이고;
    R4는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는 R5 및 R6가 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원 내지 7-원 고리를 형성하는, 임의로 O, S, S(O), S(O)2또는 NR7이 사이에 끼어있는 알킬렌을 나타내고;
    R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 -C(O)NR5R6일 때, Z는 수소와 상이한 것인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    W는 O 또는 S이고;
    X는 -S(O)2R4이고, 이때 R4는 저급 알킬, 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이거나; 또는 X는 -S(O)2NR5R6 또는 -C(O)NR5R6이고, 이때 각 경우에, R5는 수소 또는 저급 알킬이고, R6는 수소, 저급 알킬, NR5R6로 치환된 저급 알킬, 3- 내지 7-원 시클로알킬, 페닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; 피리딜; 또는 N-저급 알킬-2-피리돈이거나; 또는 각 경우에 R5와 R6가 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성하는, 알킬렌 또는 O 또는 S(O)2가 사이에 끼여있는 알킬렌을 나타내고;
    Y는 O 또는 H2이고;
    Z는 수소 또는 히드록시이고;
    R은 수소이고;
    R1은 히드록시, 저급 알콕시 또는 NR5R6이며; 이때, R5는 수소 또는 저급 알킬이고 R6는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, 또는 R5와 R6가 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성하는, 알킬렌 또는 O가 사이에 끼여있는 알킬렌을 나타내고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R3는 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2를 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 IA>
    상기 식에서,
    W는 O 또는 S이고;
    X는 -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -S(O)2NR5R6 또는 -C(O)NR5R6이고;
    Y는 O 또는 H2이고;
    Z는 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아실옥시 또는 알콕시카르보닐옥시이고;
    R1은 히드록시, 저급 알콕시 또는 아릴옥시이고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R3는 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R4는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는 R5와 R6가 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원 내지 7-원 고리를 형성하는, 임의로 O, S, S(O), S(O)2또는 NR7이 사이에 끼어있는 알킬렌을 나타내며;
    R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴,또는 헤테로아르알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 IB>
    상기 식에서,
    X는 -S(O)2R4, -S(O)2NR5R6 또는 -C(O)NR5R6이고;
    Z는 히드록시, 저급 알카노일옥시 또는 알콕시이고;
    R1은 히드록시 또는 저급 알콕시이고;
    R2 및 R3는 저급 알킬이고;
    R4는 아릴이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는 R5와 R6가 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원 내지 7-원 고리를 형성하는, 임의로 O, S, S(O), S(O)2또는 NR7이 사이에 끼어있는 알킬렌을 나타내며, 이때 R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고;이는 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있다.
  6. 하기 화학식 IC의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 전구약물 에스테르.
    <화학식 IC>
    상기 식에서,
    X는 -S(O)2R4 또는 -S(O)2NR5R6이고;
    R4는 일환식 아릴이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이거나; 또는 R5와 R6가 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 6-원 고리를 형성하는 CH2CH2-Q-CH2CH2(식중, Q는 CH2, O, NR7, S, S(O) 또는 S(O)2이고, R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이다)를 나타낸다.
  7. 제 6 항에 있어서, X가 -S(O)2R4이고 R4는 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 페닐인 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 전구약물 에스테르.
  8. 제 1 항에 있어서,
    N-{4-[3-(2,2-디메틸프로필술파모일)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-[4-(4-히드록시-3-페닐술파모일페녹시)-3,5-디메틸페닐]옥삼산;
    N-{4-[3-(4-플루오로페닐술파모일)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[3-(2-플루오로페닐술파모일)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[3-(3-플루오로페닐술파모일)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[4-히드록시-3-(4-메톡시페닐술파모일)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[3-(4-플루오로벤질술파모일)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[4-히드록시-3-(메틸페닐술파모일)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-[4-(4-히드록시-3-프로필술파모일페녹시)-3,5-디메틸페닐]옥삼산;
    N-[4-(4-히드록시-3-이소프로필술파모일페녹시)-3,5-디메틸페닐]옥삼산;
    N-[4-(3-부틸술파모일-4-히드록시페녹시)-3,5-디메틸페닐]옥삼산;
    N-[4-(4-히드록시-3-이소부틸술파모일페녹시)-3,5-디메틸페닐]옥삼산;
    N-[4-(3-t-부틸술파모일-4-히드록시페녹시)-3,5-디메틸페닐]옥삼산;
    N-[4-(3-시클로헥실술파모일-4-히드록시페녹시)-3,5-디메틸페닐]옥삼산;
    N-[4-(3-디메틸술파모일-4-히드록시페녹시)-3,5-디메틸페닐]옥삼산;
    N-{4-[4-히드록시-3-(피롤리딘-1-술포닐)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[4-히드록시-3-(피페리딘-1-술포닐)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[4-히드록시-3-(2-메톡시에틸술파모일)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[4-히드록시-3-(모르폴린-4-술포닐)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[3-(디옥소티오모르폴린-4-술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[4-히드록시-3-(피리딘-3-일술파모일)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[4-히드록시-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일술파모일)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[3-(4-플루오로페닐술파모일)-4-히드록시페닐술파닐]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[3-(4-플루오로페닐술파모일)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[3-(4-플루오로페닐술파모일)-4-히드록시페녹시]-3-메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-[4-(3-벤젠술포닐-4-히드록시페녹시)-3,5-디메틸페닐]옥삼산;
    N-{4-[3-(4-클로로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[4-히드록시-3-(톨루엔-4-술포닐)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[4-히드록시-3-(4-메톡시벤젠술포닐)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[4-히드록시-3-(4-트리플루오로메틸벤젠술포닐)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-[4-(4-히드록시-3-메탄술포닐페녹시)-3,5-디메틸페닐]옥삼산;
    N-{4-[3-(부탄-1-술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[4-히드록시-3-(프로판-2-술포닐)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}말론암산;
    N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}숙신암산;
    3-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐아미노}프로피온산;
    N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3-메틸페닐}옥삼산;
    N-{3,5-디브로모-4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]페닐}옥삼산;
    N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥살아미드;
    N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}-N'-프로필옥살아미드;
    N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}-N'-이소프로필옥살아미드;
    N-부틸-N'-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥살아미드;
    N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}-N'-(2-메톡시에틸)옥살아미드;
    N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}-2-모르폴린-4-일-2-옥소아세트아미드;
    N-{4-[3-(4-플루오로벤젠술포닐)-4-히드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐}-2-모르폴린-4-일-2-옥소아세트아미드;
    N-{4-[4-히드록시-3-(피페리딘-1-카르보닐)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[4-히드록시-3-(모르폴린-4-카르보닐)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-[4-(3-시클로헥실카르바모일-4-히드록시페녹시)-3,5-디메틸페닐]옥삼산;
    N-{4-[4-히드록시-3-(2-메톡시에틸카르바모일)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산;
    N-{4-[4-히드록시-3-(2-모르폴린-4-일-에틸카르바모일)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산; 및
    N-{4-[4-히드록시-3-(피리딘-3-일카르바모일)페녹시]-3,5-디메틸페닐}옥삼산으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
  9. 갑상선 호르몬의 불균형과 관련된 질병의 예방 및 치료용, 과지질혈증 및 과지단백혈증과 관련된 폐색성 심혈관 증상의 예방 및 치료용, 갑상선기능의 저하증 및 항진증, 비만증, 골다공증 및 우울증의 예방 및 치료용, 혈장 내 총 콜레스테롤 수치와 LDL-콜레스테롤 수치의 감소용, 및 아테롬성동맥경화증 및 관상 심장 질환의 예방 및 치료용 의약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
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