MXPA01009843A - Derivados de diarilo y su uso como medicamentos. - Google Patents

Derivados de diarilo y su uso como medicamentos.

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MXPA01009843A
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Paivi Jaana Kukkola
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Novartis Ag
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Abstract

Compuestos de la formula: (ver formula) en donde: W es O, S, S (O) o S (O)2; X es -SR4, - S (O)R4, -S (O) 2R4, o -S(O)2NRSR6; o X es -C(O)NR5R6, en el entendido de que - C(O)NR5R6 se localice en la posicion 3', 4', o 5'; Y es O o H2; Z es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, alcoxilo opcionalmente sustituido, aralcoxilo, aciloxilo, o alcoxicarboniloxilo; R es hidrogeno, halogeno, trifluorometilo, alquilo inferior, o ci-cloalquilo; R1 es hidroxilo, alcoxilo opcionalmente sustituido, ariloxilo, heteroariloxilo, aralquiloxilo, cicloalcoxilo, heteroaralcoxilo, o -NR5R6; R2 es hidrogenol halogeno, o alquilo; R3 es halogeno o alquilo; R4 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heteroarilo; R5, R6, y R7 son independientemente hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o R5 y R6 son combinados alquileno opcionalmente interrumpido por O, S, S (O), S (CO)2, o NR7, que junto con el atomo de nitrogeno con el que estan unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; n representa 0 o un entero de 1 a 4; sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos; un metodo para prevenir y tratar enfermedades asociadas con un desequilibrio de las hormonas tiroides, tales como hipo- e hiper-tiroidismo, obesi-dad, osteoporosis, y depresion; y un metodo para reducir los niveles de colesterol-LDL y de Lp(a) en mamiferos utilizando estos compuestos.

Description

DERIVADOS DE DIARILO Y SU USO COMO MEDICAMENTOS La presente invención se refiere a compuestos novedosos de la fórmula I : en donde W es O, S, S(O) ó S(0)2; X es -SR4, -S(0)R4, ó -S(0)2R4, ó -S (0) 2NR5R6 ; ó X es -C(0)NR5R6, en el entendido de que -C(0)NR5R6 se localice en la posición 3', 4', ó 5' ; Y es O ó H2; Z es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo opcionalmente sustituido, aralcoxilo, aciloxilo, o alcoxicarbonilo-xilo; R es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, o cicloalquilo; Rl es hidroxilo, alcoxilo opcionalmente sustituido, ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, cicloalcoxilo, hetero-a-ralcoxilo, ó -NR5R6 ; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo; R3 es halógeno o alquilo; R4 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aral- .. ..&*& quilo, heteroaralquilo, o heteroarilo; R5, R6, y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o R5 y R6 son combinados alqui- leño opcionalmente interrumpido por 0, S, S (0) , S(C0)2, ó NR7, que junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; n representa 0 o un entero de 1 a 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención son agentes tiromimé-ticos que se pueden utilizar para prevenir y/o tratar enfermedades asociadas con un desequilibrio de las hormonas tiroides, tales como hipo- e hiper-tiroidisino, obesidad, osteoporosis, y depresión. Los compuestos de la invención son en particular agentes hipolipidémicos que mejoran la liberación del colesterol de la circulación, en particular la liberación del colesterol en la forma de lipoproteinas de baja densidad (LDL) . Entre otras cosas, mejoran la función del receptor de LDL hepático en mamíferos. Por consiguiente, son útiles para reducir los nive-les en plasma de colesterol total en mamíferos, en particular para reducir los niveles del colesterol-LDL. Además, estos compuestos también reducen los niveles elevados de lipoproteina (a) [Lp(a)], un factor de riesgo cardiovascular independiente, en mamíferos. Por consiguiente, los compuestos de la invención se pueden utilizar para la prevención y/o el tratamiento de - - -- - - ' *°- condiciones cardiovasculares oclusivas, en donde están implicadas la hiperlipidemia y la hiperlipoproteinemia, tales como ateroesclerosis y enfermedad cardíaca coronaria en mamíferos. La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar estos compuestos. Más adelante se enlistan las definiciones de diferentes términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los térmi-nos como se utilizan a través de toda la especificación (a menos que estén limitados de otra manera en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande) . El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada, in-sustituidos o sustituidos, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 7 átomos de carbono. Los grupos alquilo insustituido de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, butilo terciario, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4, 4-dimetilpentilo, octilo, y similares. Los grupos alquilo sustituido incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo sustituidos por uno o más (por ejemplo, dos o tres) de los siguientes grupos: halógeno, alquenilo inferior, hidroxilo, cicloalquilo, alcanoílo, alcoxilo, alqui-loxialcoxilo, alcanoiloxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, dialquilaminocarbonilo, alcanoilamino, tiol, tioalquilo, tio- noalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, arilo, aralquilo, aralcoxilo, guanidino, heterociclilo, incluyendo indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo, y similares. Los sustituyentes preferidos de alquilo sustituido, especialmente de alquilo sustituido de Rl variable como alcoxilo sustituido, son alquilo inferior, cicloalquilo, alquenilo inferior, bencilo, alquilo inferior mono- ó di-sustituido, por ejemplo ?- (amino, mono- ó di-alquilamino inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior) -alquilo inferior, a- (alcanoiloxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, o dialquilaminocarbonilo inferior) -alquilo inferior, tal como pivaloiloximetilo. El término "alquilo inferior" se refiere a aquellos grupos alquilo descritos anteriormente que tienen de 1 a 7, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. El término "alquenilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tienen cuando menos 2 átomos de carbono, y que además contienen cuando menos un doble enlace de carbono a carbono. Se prefieren los grupos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono . El término "alquileno" se refiere a un puente de ca-dena recta de 1 a 6 átomos de carbono conectado por enlaces sencillos (por ejemplo, -CH2)X-, en donde x es de 1 a 6) , que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono. 5 El término "alcoxilo" se refiere a alquilo -O- . El término "acilo" se refiere a alcanoílo, aroílo, heteroaroílo, arilalcanoílo, o heteroarilalcanoílo. El término "alcanoílo" se refiere a alquilo-C (0) - . El término "alcanoiloxilo" se refiere a alquilo-C (0) - 10 0- . Los términos "alquilamino" y "dialquilamino" se refieren a (alquilo) NH- y (alquilo) 2N- , respectivamente. El término "alcanoilamino" se refiere a alquilo-C (0) - NH- . 15 El término "tioalquilo" se refiere a alquilo-S- . El término "tionoalquilo" se refiere a alquilo-S (0) - . El término "alquilsulfonilo" se refiere a alquilo- S(0) El término "alcoxicarbonilo" se refiere a alquilo-0- 20 C(0) El término "alcoxicarboniloxilo" se refiere a alqui- lo-O-C(O) -0-. El término "alquilo", como es referido en las definiciones anteriores, se refiere a alquilo opcionalmente sustitui- 25 do como se definió anteriormente. • nmifir-'tffiütn. tf?r-r --«fu. .. „• i t . — -.... - H , . . . . _,,._.,^...->.
El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, y bifenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes, tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alcanoílo, alcanoiloxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, tioalquilo, nitro, ciano, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, tionoalquilo, alquilsulfonilo, 0 sulfonamido, heterociclilo, y similares. El término "arilo monocíclico" se refiere a fenilo opcionalmente sustituido como se describe en arilo. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo. El término "aralcoxilo" se refiere a un grupo arilo enlazado a través de un grupo alcoxilo. El término "arilsulfonilo" se refiere a arilo-S (O) 2- . El término "aroílo" se refiere a arilo-C(O)-. El término "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, totalmente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene cuando menos un heteroátomo en cuando menos un anillo que contiene átomos de asak. X, ^^é_a_ü_ É carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar también opcionalmente oxidados. El grupo heterocíclico puede estar unido en un heteroátomo o átomo de carbono. Los grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazo- lilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2- oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, _ piridilo, 2-piridona, N-alquilo in erior-piridona, por ejemplo N-alquilo inferior-2-piridona, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, S- oxo-tiamorfolinilo, S, S-dioxo-tiamorfolinilo, 1, 3 -dioxolano, y tetrahidro-1, 1-dioxotienilo, y similares. Los grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzo- furilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, qui- noxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo [2, 3-c] piridinilo, furo [3, 2-b] piridinilo, ó furo [2,3- b] piridinilo) , dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3, 4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) , y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos de ejemplo in- cluyen carbazolilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo, y similares. El término "heterocíclilo" incluye grupos heterocíclicos sustituidos. Los grupos heterocíclicos sustituidos se refieren a grupos heterocíclicos sustituidos con 1, 2, ó 3 de Q los siguientes: (a) alquilo; (b) hidroxilo (o hidroxilo protegido) ; (c) halógeno; (d) oxo (es decir = O) ; 5 (e) amino, alquilamino, o dialquilamino; (f) alcoxilo; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (i) heterociclo-oxilo; 0 (j) alcoxicarbonilo, tal como alcoxicarbonilo inferior insustituido; (k) mercapto; (1) nitro; (m) ciano; 5 (n) sulfonamido, sulfonamidoalquilo, o sulfonamido- fci^_fa__fc¿_^É|ß dialquilo; (o) arilo; (p) alquilcarboniloxilo; (q) arilcarboniloxilo; (r) tioarilo; (s) ariloxilo; (t) tioalquilo; (u) formilo; (v) aralquilo; ó (w) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, o halógeno.
El término "heterociclo-oxilo" denota un grupo hete-rocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno. El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo arilo monocíclico o bicíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, y similares, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes como se describen en relación con arilo sustituido, por ejemplo por alquilo inferior, alcoxilo infe-rior, o halógeno. 1- til, rt r ¿ ^ ^¿U -l~—*—mmM^m *a^ —Í ^ ^^^^^^ l É.wSá?^f El término "heteroariloxilo" se refiere a heteroari-lo-O-. El término "heteroarilsulfonilo" se refiere a hete-roarilo-S (0)2-. El término "heteroaroílo" se refiere a heteroarilo- C(0)-. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo enlazado a través de un grupo alquilo. La invención abarca derivados de profármaco, por ejemplo, cualesquiera derivados de éster de profármaco farmacéuticamente aceptables de los ácidos carboxílicos de la invención (siendo COR1 carboxilo), que se pueden convertir mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas en los ácidos carboxílicos libres. Los ejemplos de estos esteres de ácido carboxílico incluyen los esteres definidos por COR1, y son de preferencia alquilésteres inferiores, cicloalquilésteres, alquenilésteres inferiores, bencilésteres, alquilésteres inferiores mono- ó disustituidos, por ejemplo los ?- (amino, mono- ó di-alquilamino inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior) -alquilésteres inferiores, los a- (alcanoiloxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, dialquilaminocarbonilo inferior) -alquilésteres inferiores, tales como el pivaloiloximetiléster, y similares, convencionalmente utilizados en la técnica. Los significados preferidos de R son hidrógeno o al- - ^'-^?ítrf quilo inferior. Los significados preferidos de Rl son hidroxilo, alcoxilo inferior, o ariloxilo. Los significados preferidos de R2 son hidrógeno, ha-lógeno, o alquilo inferior. Los significados preferidos de R3 son halógeno o alquilo inferior. Los significados preferidos de R4 son fenilo, o fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a par-tir del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, y trifluorometilo. El significado preferido de R5 es hidrógeno. Los significados preferidos de R6 son fenilo, o fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a par-tir del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, y trifluorometilo. W preferido es 0. X preferido es -S(0)2R4 ó -S(0)2NR5R6. Y preferido es 0. z preferido es hidrógeno o hidroxilo. El entero "n" es de preferencia 0, 1, ó 2.
Los compuestos de la invención, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, pueden poseer uno o más centros asimétricos. Los diastereoisómeros, enantiómeros, e isómeros geométricos resultantes, están abarcados por la presente invención. Se prefieren los compuestos de la fórmula I, como se definen anteriormente, con la condición de que, cuando X sea -C(0)NR5R6, Z es diferente de hidrógeno. Se prefieren los compuestos de la fórmula I en donde: W es 0 ó S; X es -S(0)2R4; siendo R4 alquilo inferior, fenilo, o fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, y trifluorometilo; o es -S(0)2NR5Rß ó es -C(0)NR5R6; R5, en cada caso, es hidrógeno o alquilo inferior, y R6, en cada caso, es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por NR5R6, cicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo, fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, y trifluorometilo; piridilo, ó N-alquilo inferior-2-piridona; o R5 y R6 combinados, en cada caso, son alquileno, o alquileno interrumpido por 0 ó S(0)2, que junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; Y es O ó H2; Z es hidrógeno o hidroxilo; R es hidrógeno; Rl es hidroxilo, alcoxilo inferior, ó NR5R6; siendo R5 hidrógeno o alquilo inferior, y siendo R6 hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o siendo R5 y R6 combinados, alquileno, o alquileno interrumpido por O, que junto con el átomo 5 de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior; R3 es halógeno o alquilo inferior; n representa 0, 1, ó 2; 10 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se prefieren los compuestos de la fórmula IA: en donde : W es O ó S; X es -SR4, -S(0)R4, -S(0)2R4, -S(0)2NR5R6 ó -C(0)NR5R6; 20 Y es O ó H2; Z es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, aralcoxilo, aciloxilo, o alcoxicarboniloxilo; Rl es hidroxilo, alcoxilo inferior, o ariloxilo; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior; 25 R3 es halógeno o alquilo inferior; R4 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; R5, R6, y R7 son independientemente hidrógeno, alqui-lo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o R5 y R6 son combinados alquileno opcionalmente interrumpido por 0, S, S (0) , S(0)2 ó NR7, que junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; n representa 0, 1, ó 2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además se prefieren los compuestos de la fórmula IB: en donde : X es -S(0)2R4, -S(0)2NR5R6 ó -C(0)NR5R6; Z es hidroxilo, alcanoiloxilo inferior, o alcoxilo inferior; Rl es hidroxilo o alcoxilo inferior; R2 y R3 son alquilo inferior; R4 es arilo; R5, R6, y R7 son independientemente hidrógeno, alqui- ., .. -,. _.,., _^ _ ...1....I _...f. „_ „ , .,„ . . _ ... — ... . ... . _. — _ ,, íüiigaigiMMliñÍ- lo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; ó R5 y R6 combinados son alquileno opcionalmente interrumpido por O, S, S (0) , S(0)2 ó NR7, que junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se prefieren más los compuestos de la fórmula IC: en donde : X es -S(0)2R4 ó -S(0)2NR5R6; R4 es arilo monocíclico; R5, R6, y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o arilo; o R5 y R6 combinados son CH2CH2-Q-CH2-CH2, en donde Q es CH2, 0, NR7, S, S (0) , ó S(0)2, que junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 6 miembros; esteres de profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. ?.»f . i • ^?^mßá Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula IC en donde X es S(0)2R4, y R4 es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, o trifluorometilo; sales farmacéuticamente aceptables de los mis-mos; y derivados de profármaco de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de cualesquiera compuestos ácidos de la invención son sales formadas con bases, es decir, sales catiónicas, tales como sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como sales de amonio, tales como sales de amonio, trimetilamonio, dietilamonio, y tris (hidroximetil) -metilamonio . De una manera similar, son posibles las sales de adición de ácido, tales como de ácidos minerales, ácidos carboxí-lieos orgánicos y sulfónicos orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido metansulfónico, ácido maleico, en el entendido de que un grupo básico, tal como piridilo, constituya parte de la estructura. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar a partir de fenoles apropiadamente sustituidos de la fórmula II: .i ^^^j ^^ en donde R2 y R3 tienen el significado definido en la presente, y W es oxígeno (preparado de acuerdo con los métodos bien conocidos en la literatura) , convirtiéndolo primero, por ejemplo, en un trifluorometilsulfoniléster, y tratando éste último con cloruro de litio en un solvente inerte, tal como N- metilpirrolidona, N, N-dimetilformamida, o sulfóxido de dimetilo, para formar compuestos de la fórmula III: Los compuestos de la fórmula III se pueden convertir en compuestos de la fórmula IV: mediante su reacción con fenoles o tiofenoles apropiadamente sustituidos de la fórmula V: en donde R tiene el significado definido en la presente, X' y Z' representan X y Z como se definen en la presen- 5 te, o X' y Z' son grupos que se pueden convertir a X y Z res- xs^^?i^ ? s^.. pectivamente, en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio, en un solvente inerte, tal como N-metilpirrolidona, N, N-dimetilformamida, o sulfóxido de dimetilo, a temperatura ambiente o elevada. Los compuestos de la fórmula V se pueden obtener utilizando las metodologías descritas en la presente o en la materia. De una manera alternativa, se pueden obtener compuestos de la fórmula IV mediante la condensación de tetrafluorobo-ratos de bis-aril-yodonio de la fórmula VI: 7X?f S Z' BF <VP en donde X' y Z' son como se definen anteriormente, con fenoles o tiofenoles de la fórmula II, en done es oxígeno o azufre como se describe en la técnica, por ejemplo en la presencia de un catalizador de cobre y una base, tal como trietilamina, en un solvente inerte tal como diclorometano. Los compuestos de la fórmula IV en donde Z' es al-coxilo o aralcoxilo, se pueden convertir en los compuestos de la fórmula IV, en donde Z' es hidroxilo, de acuerdo con los métodos bien conocidos en este campo, por ejemplo utilizando ácido, tal como ácido bromhídrico o un trihaluro de boro, tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, cuando Z' es en parti-cular un grupo metoxilo, o utilizando hidrógeno en la presencia . ^¿j***- de un catalizador, tal como paladio sobre carbono, cuando Z' es en particular un grupo benciloxilo. Los compuestos de la invención en donde X es S(0)2NR5R6 se pueden preparar, por ejemplo, tratando primero los compuestos de la fórmula IV, en donde R y X' son hidrógeno, y X' se localiza en la posición 3' , y Z' es hidroxilo, alcoxilo, o aralcoxilo, y Z' se localiza en la posición 4', con ácido clorosulfónico en un solvente orgánico tal como diclorometano, para producir compuestos de la fórmula VII: en donde Z' es como se define anteriormente. Los compuestos de la fórmula VII en donde Z' es hidroxilo, se pueden convertir en los compuestos de la fórmula VII en donde Z' es un grupo hidroxilo protegido, tal como alcanoiloxilo, alcoxicarbo-niloxilo, o trialquilsiloxilo, utilizando los métodos y las condiciones bien conocidas en la materia.
Los compuestos de la fórmula VII en donde Z' es alcoxilo, aralcoxilo, alcanoiloxilo, alcoxicarboniloxilo, o trialquilsiloxilo, se pueden convertir en los compuestos de la fórmula VIII: en donde Z' es como se define anteriormente, mediante su reacción con un agente dorador, tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, en un solvente inerte, tal como diclorometano o tetrahidrofurano, en la presencia de una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida. Una reacción de los compuestos de la fórmula VIII con aminas primarias o secundarias de la fórmula R5R6NH, en donde R5 y R6 son como se definen en la presente, en la presencia de una base, tal como N-metilmorfolina o trietilamina, en un solvente orgánico, tal como diclorometano, proporciona los compuestos de la fórmula IX: Los compuestos de la fórmula IX en donde Z' es como se define anteriormente, se pueden convertir en los compuestos de la fórmula IX en donde Z' es hidroxilo, utilizando los métodos y condiciones bien conocidas en la técnica, o como se ilustran en la presente. La conversión de los compuestos sustituidos por nitro .. . . . . ....... . .Li . . .... . .. ..Sa&itmié de la fórmula IV, por ejemplo aquéllos de la fórmula IX, en aminas, por ejemplo, de la fórmula X: se puede lograr de acuerdo con los métodos descritos en este campo, por ejemplo con hidrógeno, en la presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono, en un solvente polar, tal como etanol o tetrahidrofurano. Cualesquiera aminas resultantes, por ejemplo aquéllas de la fórmula X, se pueden tratar con agentes acilantes, tales como cloruro de etiloxalilo, cloruro de etilmalonilo, cloruro de etilsuccinilo, o bromoacetato de etilo, en la presencia de una base, tal como N-metilmorfdina o trietilamina, en un solvente orgánico tal como diclorometano, tetrahidrofurano, o N,N-dimetilformamida, para formar los compuestos de la fórmula I, por ejemplo aquéllos de la fórmula XI: en donde Rl es alcoxilo, Y es oxígeno o H2, Z' representa Z como se define en la presente, o Z' es un grupo que se puede convertir a Z, y n representa un entero de 0 a 4. Los ll ll fmilí 'íllllÍ compuestos de la fórmula I en donde Rl es alcoxilo, también se pueden preparar mediante la condensación, por ejemplo, de los compuestos de la fórmula X con agentes acilantes, tales como oxalato de dimetilo o de dietilo, a temperatura elevada, utilizando el agente acilante como un reactivo y como un solvente. Los compuestos de la fórmula I en donde Rl es, por ejemplo, alcoxilo o ariloxilo, se pueden hidrolizar en los compuestos de la fórmula I en donde Rl es hidroxilo, de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo utilizando una base acuosa, tal como carbonato o hidróxido de metal alcalino, en un solvente orgánico tal como etanol o tetrahidrofurano. De una manera similar, otros compuestos de la fórmula IV, en donde X' y Z' representan X y Z como se definen en la presente, o X' y Z' son grupos que se pueden convertir a X y Z, respectivamente, se convierten a los compuestos de la fórmula XII: de una manera ilustrada en la presente, o mediante modificaciones de la misma, y si es necesario, estos compuestos se convierten a los compuestos correspondientes de la fórmula I, me-diante la conversión de X' y Z' a X y Z, respectivamente. Por ^ ' ~ "* s #&£¡*? &át ejemplo, los compuestos en donde X' = COOH, se convierten a las amidas correspondientes de la fórmula I en donde X es C(0)NR5Rß, de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica. De una manera similar, los compuestos en donde CORi es COOH, se pueden convertir a los compuestos en donde CORi es CONR5R6. Los compuestos de partida y los intermediarios que se convierten a los compuestos de la invención de una manera descrita en la presente, los grupos funcionales presentes, tales como los grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo, opcionalmente se protegen mediante grupos protectores convencionales que son comunes en la química orgánica de preparación. Los grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo protegidos son aquéllos que se pueden convertir bajo condiciones ligeras en grupos ami-no, tiol, carboxilo, e hidroxilo libres, sin que se destruya la estructura molecular, o sin que tengan lugar otras reacciones secundarias indeseadas. El propósito de introducir grupos protectores, es proteger a los grupos funcionales de las reacciones indeseadas con los componentes de reacción bajo las condiciones utilizadas para realizar una transformación química deseada. La necesidad y la elección de los grupos protectores para una reacción particular, es conocida por los expertos en este campo, y depende de la naturaleza del grupo funcional que se vaya a proteger (grupo hidroxilo, grupo amino, etcétera) , de la estructura y estabilidad de la molécula de la que sea parte el sustituyente, y de las condiciones de la reacción. Los grupos protectores bien conocidos que cumplen con estas condiciones, y su introducción y remoción, se describen, por ejemplo, en J.F. . McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, Nueva York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York, 1991. En los procesos citados en la presente, los derivados funcionales reactivos de los ácidos carboxílicos representan, por ejemplo, anhídridos (especialmente anhídridos mixtos), haluros de ácido, azidas de ácido, alquilésteres inferiores, y esteres activados de los mismos. Los anhídridos mixtos de preferencia son aquéllos del ácido piválico, o un hemiéster de al-quilo inferior (etilo, isobutilo) del ácido carbónico; los haluros de ácido son, por ejemplo, cloruros o bromuros; los esteres activados, por ejemplo succinimido, ftalimido, o 4-nitrofenilésteres; los alquilésteres inferiores son, por ejemplo, los metil- o etil-ésteres . Las reacciones anteriormente mencionadas se realizan de acuerdo con los métodos convencionales, en la presencia o en ausencia de un diluyente, de preferencia aquéllos que sean inertes para los reactivos y que sean solventes de los mismos, de catalizadores, agentes de condensación u otros agentes, res-pectivamente, y/o atmósferas inertes, a bajas temperaturas, a temperatura ambiente, o a temperaturas elevadas (de preferencia en o cerca del punto de ebullición de los solventes utilizados) , y a presión atmosférica o superatmosferica . Los solventes, catalizadores, y condiciones de reacción preferidos se es- 5 tipulan en los Ejemplos ilustrativos adjuntos. La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los mismos como material de partida, y se realizan los pasos restantes, o en 10 donde se forman los materiales de partida in si tu bajo las condiciones de reacción, o en donde se utilizan los componentes de la reacción en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros . Los compuestos de la invención y los intermediarios 15 también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos generalmente conocidos por sí mismos. La invención también se refiere a cualesquiera materiales de partida novedosos y procesos para su fabricación. Dependiendo de la elección de materiales de partida y 20 métodos, los nuevos compuestos pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis ó trans) sustancialmente puros, isómeros ópticos (antípodas) , racematos, o mezclas de los mismos. Los isómeros posibles anteriormente mencionados, o mezclas de los mismos, están dentro del alcance de esta invención.
Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros, diastereoisómeros, racematos, por ejemplo mediante cromatogra-fía y/o cristalización fraccionaria. Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermediarios, se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante separación de las sales diaestereoisoméricas de los mismos, obteni-das con un ácido o una base ópticamente activa, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. De esta manera se pueden resolver los intermediarios del ácido carboxílico en sus antípodas ópticos, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria de sales de d- ó I- (alfa-metilbencilamina, cinconidina, cinconina, quinina, quinidina, efedrina, deshidroabietilamina, brucina, o estricnina) . Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo cromatografía de líquidos a alta presión, utilizando un adsorbente quiral . Finalmente, los compuestos de la invención se obtienen en la forma libre, o como una sal de los mismos, si están presentes grupos formadores de sal . Los compuestos ácidos de la invención se pueden convertir en sales con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino acuoso, convenientemente en la presencia de un solvente etéreo o alcohólico, tal como alcanol inferior. A partir de las soluciones de éste último, se pueden precipitar sales con éteres, por ejemplo dietiléter. Las sales resultantes se pueden convertir en los compuestos libres mediante su tratamiento con ácidos. Estas u otras sales también se pueden utilizar para la purificación de los compuestos obtenidos . Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos se pueden convertir en sales de adición de ácido, espe-cialmente sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o halohí-drico, o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcancarboxílicos (de 1 a 4 átomos de carbono), que, por ejem-pío, estén insustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácidos oxálico, succínico, maleico, o fumárico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico, o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquilsulfó-nicos (de 1 a 4 átomos de carbono) (por ejemplo ácido metansul-fónico) , o ácidos arilsulfónicos que estén insustituidos o sustituidos (por ejemplo por halógeno) . Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metansulfónico, y ácido maleico . En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales, siempre que un compuesto sea referido en este contexto, también se pretende una sal correspondiente, en el entendido de que sea posible o apropiada de acuerdo con las circunstancias . Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, para el tratamiento de enfermedades asociadas con un desequilibrio de las hormonas tiroides, tal como hipo- e hiper-tiroidismo, obesidad, osteoporosis, depresión, y en particular para el tratamiento y/o la prevención de condiciones cardiovasculares oclusivas en donde están implicadas hiperlipidemia e hiperlipoproteinemia, las cuales comprenden una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la invención, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos farmacológicamente activos de la invención son útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de los mismos, en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados para aplicación enteral o parenteral. Se prefieren las tabletas y cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) desin-tegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables son de preferencia soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a par-tir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo.
Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para asis- tir al paso a través de la piel del huésped. Característicamente, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprenda un miembro de respaldo, un depósito que contenga al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el com-puesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. Una dosificación unitaria para un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kilogramos puede contener entre aproximada-mente 0.01 miligramos y 10 miligramos del ingrediente activo. La dosificación del compuesto activo depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero) , del peso corporal, de la edad y de la condición individual, de la forma de administración, y del compuesto involucrado. El problema resuelto por la presente invención es proporcionar agentes hipolipidémicos farmacológicamente potentes que reduzcan los niveles de colesterol en plasma en mamíferos. Los compuestos de la invención demuestran un potente enlace con el receptor nuclear de triyodotironina (T3) , que indica el aumento de la actividad del receptor de LDL, y la mejora de -J5*^l^tÉfi la liberación del colesterol-LDL desde la circulación. Los compuestos de la invención, por lo tanto, son particularmente útiles en mamíferos como agentes hipocolesteré icos para el tratamiento y la prevención de condiciones cardiovasculares oclusi- vas, en donde esté implicada la hipercolesteremia, mediante la reducción de los niveles en plasma del colesterol total y LDL. Además, la invención se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos útiles para el tratamiento y la prevención de condiciones cardiovasculares oclusivas en donde esté implicada la hipercolesteremia, mediante la reducción de los niveles en plasma del colesterol total y LDL. Los compuestos de la invención también reducen los niveles de lipoproteína (a) , y por consiguiente, son útiles pa-ra el tratamiento y la prevención de condiciones cardiovasculares oclusivas en las que esté implicada la Lp(a) . Se prefieren los agentes hipolipidémicos tiromiméti-cos selectivos de la invención que están sustancialmente exentos de efectos secundarios cardíacos indeseables asociados con las hormonas tiroides. Las propiedades anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vi tro e in vivo, utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo ratones, ratas, perros, monos, u órganos aislados, tejidos, y preparaciones de los mismos. Estos compuestos se pueden aplicar in vi tro en la forma de solucio- nes, por ejemplo de preferencia soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo como un suspensión o en una solución acuosa. La dosificación in vi tro puede ser de concentra- ciones entre aproximadamente 10" molar y 10"* molar. La dosificación in vivo puede ser, dependiendo de la vía de administración, de entre aproximadamente 0.1 y 1000 microgramos/kilogramo, de preferencia de entre aproximadamente 0.5 y 300 microgramos/kilogramo, convenientemente de entre aproxímadamente 1 y 100 microgramos/kilogramo. Los compuestos de la invención se enlazan con el receptor de triyodoetironina (T3) , y por lo tanto, son útiles como agonistas de hormona tiroides en mamíferos. El enlace ín vi tro con los receptores nucleares T3 se determina como sigue: Se obtienen preparaciones de núcleos de hígado de rata y membrana de plasma a partir de ratas Sprague-Dawley (CD) (Charles River Labs.) mediante centrifugación diferencial, como es descrito por Emmelot y colaboradores (Methods in Enzymology 31:75, Parte A, 1974) con modificaciones menores. La fracción nuclear obtenida a partir del granulo a 275 x g, se purifica adicionalmente como es descrito en general por Spindler y colaboradores (J. Biol. Chem. 250:4118, 1975). Los compuestos de prueba novedosos se ensayan para determinar el enlace con los núcleos mediante el método de . _ _ __ Spindler y colaboradores (J. Biol. Chem. 250:4118, 1975). Los núcleos se incuban a 22 °C con 0.3 nM de [ I] -L-triyodotironina (L-T3) . Se conducen incubaciones paralelas con tubos que contienen, en adición a los núcleos y L-T3 radioactiva, diferentes concentraciones de los compuestos de prueba, o bien 3 µM de L-T3 no radioactiva. Esta última se usa como una medida del enlace no específico. La radioactividad enlazada a los núcleos se determina en seguida de la centrifugación de la mezcla de reacción a 800 x g durante 7 minutos, y del lavado del granulo ob-tenido. La cantidad de [ I]-L-T3 específicamente enlazada, se determina sustrayendo la cantidad no específicamente enlazada (la radioactividad contenida en el granulo nuclear) en seguida de la incubación con un exceso (3 µM) de L-T3 no radioactiva.
La concentración del compuesto de prueba que inhibe el enlace específico de [ I]-L-T3 por el 50 por ciento (ICso) se determi- 125 na gráficamente a partir de la gráfica reciproca de la [ I]-L-T3 específicamente enlazada contra las diferentes concentraciones del compuesto de prueba.
La actividad reductora de colesterol se determina en la rata como sigue: Las ratas Sprague-Dawley machos (230 a 250 gramos) (Taconic Farms) se mantienen con agua al gusto, y una dieta alta en colesterol (1.5 por ciento de colesterol y 0.5 por ciento de ácido cólico) durante dos semanas antes de, y durante, el ____ período de tratamiento de 7 días. Los grupos de animales se tratan oralmente intubándoles el vehículo solo o con el compuesto de prueba durante 7 días consecutivos. Después de la última dosis, los animales se ponen en ayuno durante 18 horas, y 5 se recolecta la sangre. Las muestras de sangre se centrifugan a 2,500 rpm durante 10 minutos para preparar el plasma para la determinación del colesterol total, así como las concentraciones de colesterol LDL y HDL. Los valores de HDL se determinan después de la precipitación de LDL/VLDL (Warnick y Albers, 1 1978) . Todas las muestras se analizan enzimáticamente para determinar el colesterol con un estuche de reactivo de diagnóstico (Sigma Chemical Co . , St . Louis, MO) . El análisis se realiza en una estación de trabajo automatizada Bio-Mek. Las fracciones LDL/VLDL se precipitan de la siguiente manera: se saca una alí- 15 cuota de 0.35 mililitros de plasma en tubos Eppendorf, a lo que se agregan 12 microlitros de cloruro de manganeso 2M, 11.2 microlitros de heparina de sodio (Porcina Intestinal, 5,000 unidades/mililitro), y 8.3 microlitros de suero normal. Las muestras se ponen en vórtex, y se colocan sobre hielo durante 15 minutos, luego se centrifugan a 4°C durante 10 minutos a 1,300 rpm, y el sobrenadante se analiza enzimáticamente para determinar el colesterol. La concentración de colesterol HDL se ajusta para dilución, multiplicando el valor de colesterol en el sobrenadante por 1.09. Los valores de colesterol LDL/VLDL se ob- 25 tienen sustrayendo el colesterol HDL del colesterol total.
La actividad reductora de colesterol también se puede evaluar en perros normocolesterolémicos alimentados con alimento regular para perros siguiendo el procedimiento descrito anteriormente, mediante la administración del compuesto de prueba 5 oralmente durante 5 días.
La actividad reductora de colesterol y Lp(a) se puede determinar en el mono cinomolgo normolipémico como sigue: Se utilizan monos cmomolgos machos y hembras adultos 10 (Macaca fascícularis) con un peso de 3 a 7 kilogramos. Los animales se alojan individualmente, y se alimentan con una dieta de alimento para monos estándar (Purina 5047) complementada con fruta fresca y verduras. Cada animal sirve como su propio control, y cada régimen de dosificación es seguido por un período 15 de deslavado. Los compuestos de prueba se disolvieron en etanol, se embebieron en pulpa de fruta, y se administraron oralmente. Los animales se dosifican una vez al día con los compuestos de prueba durante un período de tratamiento que varía de 8 a 28 días. Se obtienen muestras de sangre después de un 2 ayuno nocturno en la línea base y al final del estudio. Se recolectan muestras de sangre (3 mililitros) en tubos Vacutainer (conteniendo EDTA) de la vena femoral de los animales no sedados mecánicamente restringidos. La sangre se centrifuga a 2,000 rpm durante 20 minutos a 4°C. Las muestras de plasma se dividen en alícuotas, y se almacenan a -70°C hasta analizarse. Las con- '"'llilf "liUtlIf tli SSmj3í¡A£ centraciones en plasma de colesterol total (TC) y triglicéridos (TG) se determinan mediante métodos enzimáticos utilizando estuches comerciales (Sigma Diagnostics). La concentración de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C) se mide después de la precipitación de las lipoproteínas que contienen apoB. Debido a que el plasma en ayuno de monos cinomolgos con una dieta con alimento para monos contiene cantidades negligi- bles de colesterol en lipoproteína de muy baja densidad, se calcula la concentración de colesterol de lipoproteína de baja 10 densidad (LDL-C) sustrayendo HDL-C de TC . Los ensayos se realizan en placas de microtitulación de 96 pozos, que se leen en un espectrofotómetro de microplaca (Dynatech MR 5000) . Las concentraciones en plasma de Lp(a) se determinan mediante un ELISA de Lp(a) comercial (Perlmmune, Inc.) utilizando los controles del 15 estuche y el estándar de Lp(a) de referencia. El ELISA de Lp(a) emplea un anticuerpo monoclonal contra apolipoproteína (a) , para capturar un anticuerpo policlonal contra la apolipoproteína B para la detección. El ensayo es específico para Lp(a), y no mide apo(a), apoB, o plasminógeno libres. La cuantificación de 20 Lp(a) no es afectada por el tamaño de apo(a). La concentración en plasma de Lp(a) se reporta como miligramos de masa total de Lp(a). Las muestras de cada estudio se ensayan en una sola prueba . Ilustrando la invención, el compuesto del Ejemplo 26 25 demuestra una IC50 de aproximadamente 0.17 nM, el compuesto del Ejemplo 28 demuestra una IC50 de aproximadamente 0.13 nM, el compuesto del Ejemplo 35 demuestra una IC50 de aproximadamente 1.00 nM, y el compuesto del Ejemplo 39 demuestra una IC50 de aproximadamente 0.04 nM en el ensayo de enlace de receptor nuclear T3. Además, este compuesto del Ejemplo 26 reduce de una manera significativa el colesterol en suero en una dosis diaria de aproximadamente 20 microgramos (µg) /kilogramo oralmente en la rata, y de aproximadamente 10 microgramos/kilogramo oralmente en el perro. Además, los niveles de Lp(a) en los monos cino-molgos normolipémicos se reducen por aproximadamente el 40 por ciento después de un tratamiento de 4 semanas con este compuesto del Ejemplo 26 en una dosis oral diaria de 75 microgramos/kilogramo . Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar la invención, y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se realizan bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 15 y 100 mmHg (= 20-133 mbar) . La estructura de los productos finales, los intermediarios, y los materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo microanálisis y características espectroscópicas (por ejemplo, MS, IR, RMN) . Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la materia. -ttái-k-k-ii i • • '- fairTii-Éilli Kjfflnplo 1 Acido N-{4-[3- (2,2-dimetilpropilsulfamoil) -4-hidroxifenoxi] 3 , 5-dimetilfenil}oxámico A. 3,5-dimetil-4- (4' -me oxifenoxi) ni robenseno 10 Una suspensión de hidruro de sodio (NaH; dispersión al 60 por ciento en aceite mineral; 64.11 gramos, 1.603 moles) en 350 mililitros de N-metilpirrolidona (NMP) , se enfría a 0°C, y se trata con una solución de 4-metoxifenol (208.4 gramos, 1.679 moles) durante 30 minutos. La mezcla se calienta a tempe¬ 15 ratura ambiente (TA) , y después de 30 minutos, se agrega 4- cloro-3, 5-dimetilnitrobenceno (283.2 gramos, 1.526 moles; preparado mediante el método descrito por Yokoyama y colaboradores en la Patente Europea Número EP580550) en una porción, y la reacción se calienta a 120°C durante 2 horas. La reacción se 20 enfría a temperatura ambiente (TA) , y se apaga con agua (1500 mililitros) . La suspensión se enfría a 0°C, se agita durante 30 minutos, luego se filtra, y la torta del filtro se lava con agua y se seca al vacío. El producto crudo, acetato de etilo (EtOAc; 2,100 mililitros) y carbón (42.6 gramos), se calentaron 25 ÜÉÉ _aH|a| iaa__Maj li|_ M_H_a i_t?_ a reflujo, y los sólidos se removieron mediante filtración a través de Celite mientras estaba caliente. El filtrado se concentra bajo presión reducida hasta aproximadamente 800 mililitros, y la suspensión resultante se enfría a 0°C, y se agita durante 30 minutos. El producto se recolecta mediante filtración al vacío, se lava con EtOAc frío, y se seca al vacío para proporcionar 3, 5-dimetil-4- (4' -metoxifenoxi) nitrobenceno : RMN (CDCI3) 2.22 (s, 6H) , 3.78 (s, 3H) , 6.68 (d, 2H, J = 8.7), 6.82 (d, 2H, J = 8.7) , 8.02 (s, 2H) .
B. 3,5-dimetil-4- (4' -hidroxifenoxi) nitrobenceno Una mezcla del compuesto del título A, 3, 5-dimetil-4- (4' -metoxifenoxi) nitrobenceno (16.4 gramos, 60 milimoles), ácido acético (AcOH; 100 mililitros) , y ácido bromhídrico acuoso al 48 por ciento (HBr; 100 mililitros), se calienta a 120°C durante 16 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (200 mililitros) , y el producto precipitado se recolecta mediante filtración al vacío, se lava con agua y hexanos, y se seca al vacío para proporcionar 3, 5-dimetil-4- (4' -hidroxifenoxi) nitrobenceno: RMN (CDCI3) 2.22 (s, 6H) , 6.62 (d, 2H, J = 8.7), 6.77 (d, 2H, J = 8.7), 8.0 (s, 2H) .
C . Acido 5- (2 , 6-dimetil-4-ni rofenoxi) -2-hidroxibencensulfónico Una solución del compuesto del título B, 3,5-dimetil-4- (4' -hidroxifenoxi) nitrobenceno (7.86 gramos, 30.35 milimoles) " '-'•*• - - ' - ' -1-' "• ""Titl.l •-**•" - - - ^ - - -» - *»****•> > ** en 150 mililitros de diclorometano (CH2C12) , se trata con ácido clorosulfónico (2.4 mililitros, 36.42 milimoles) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en una pequeña cantidad de CH2C12 (aproximadamente 5 mililitros) . El producto se precipita mediante la adición de salmuera (100 mililitros), se recolecta mediante filtración al vacío, se lava con agua, hexanos, y dietiléter (Et20) , y se seca al vacío para dar ácido 5- (2, 6-dimetil-4-nitrofenoxi) -2-hidroxibencensulfónico: RMN (DMSO-dß) 2.18 (s, 6H) , 6.67-6.83 (m, 3H) , 8.1 (s, 2H) , 10.07 (s, 1H) .
D . Acido 2-benciloxi-5- (2 , 6-dimetil-4-nitrofenoxi) bencensul-fónico, sal de cesio. Una solución del compuesto del título C, ácido 5- (2, 6-dimetil-4-nitrofenoxi) -2-hidroxi-bencensulfónico (6.78 gramos, 20 milimoles) en 100 mililitros de tetrahidrofurano (THF) y 50 mililitros de N, N-dimetilformamida (DMF), se trata con carbonato de cesio (15.6 gramos, 48 milimoles), y bromuro de bencilo (7.1 mililitros, 60 milimoles) a temperatura ambien-te, y luego se calienta a 75°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se apaga con ácido clorhídrico ÍN acuoso (HCl; 100 mililitros), y se evapora el tetrahidrofurano. El producto precipitado se recolecta mediante filtración al vacío, se lava con agua, Et20, EtOAc, y CH2C12, y se seca para proporcionar 2-benciloxi-5- (2, 6-dimetil-4- nitrofenoxi) bencensulfónico, sal de cesio: RMN (DMSO-de) 2.18 (s, 6H) , 5.10 (s, 2H) , 6.74 (dd, 1H, J = 8.7, 3.8), 6.97 (d, 1H, J = 8.7), 7.11 (d, 1H, J = 3.8), 7.23-7.39 (m, 3H) , 7.59 (d, 2H, J = 7.5) , 8.12 (s, 2H) .
E. Cloruro de 2-bensiloxi-5- (2 , 6-dimetil-4-nitrofenoxi)bencen- sulfonilo Una suspensión del compuesto del título D, ácido 2-benciloxi-5- (2, 6-dimetil-4-nitrofenoxi) bencensulfónico, sal de cesio (9.9 gramos, 20 milimoles) en 200 mililitros de CH2C12, se trata con DMF (3.1 mililitros, 40 milimoles), luego se agrega cloruro de oxalilo (3.5 mililitros, 40 milimoles) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora adicional, luego se diluye con Et20 (200 milili-tros), y se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SO.) , y se concentra. El producto se lava con Et20 (5 mililitros) , y se seca al vacío para proporcionar cloruro de 2-benciloxi-5- (2, 6-dimetil-4-nitro-fenoxi) bencensul-fonilo: RMN (CDC13) 2.24 (s, 6H) , 5.31 (s, 2H) , 7.02 (dd, 1H, J = 8.7, 3.8), 7.10 (d, 1H, J = 8.7), 7.32-7.47 (m, 4H) , 7.52 (d, 2H, J = 7.5) , 8.05 (s, 2H) .
F. 2-benciloxi-5- (2, 6-dimetil-4-ni ro enoxi) -N- (2,2-dimetilpro-pil) bencensulfonamida rna solución del compuesto del título E, cloruro de 2-benciloxi-5- (2, 6-dimetil-4-nitrofenoxi) bencensulfonilo (1.12 gramos, 2.5 milimoles) en 20 mililitros de CH2C12, se trata en secuencia con N-metilmorfolina (NMM; 550 mililitros, 5 milimoles) y neopentilamina (442 mililitros, 3.75 milimoles) a tempe- ratura ambiente. Después de 6 horas, la mezcla se divide entre agua y EtOAc, y la solución orgánica se lava con HCl ÍN acuoso y salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra para proporcionar 2-benciloxi-5- (2, 6-dimetil-4-nitrofenoxi) N- (2, 2- dimetilpropiljbencensulfonilamida: RMN (CDCI3) 0.78 (s, 9H) , 2.22 (s, 6H), 2.58 (d, 2H, J = 7.5), 4.82 (t, 1H, J = 7.5), 5.18 (s, 2H), 6.88 (dd, 1H, J = 9, 3.7), 7.03 (d, 1H, J = 9), 7.33-7.51 (m, 6H) , 8.04 (s, 2H) .
G. 5- (4-a ino-2 , 6-dimetilfenoxi) -2-benciloxi-N- (2,2-dimetilpro- pil)bencensulfonamida Una mezcla del compuesto del título F, 2-benciloxi-5- (2, 6-dimetil-4-nitrofenoxi) -N- (2, 2-dimetilpropil) bencensulfona- mida (1.22 gramos, 2.45 milimoles), y paladio sobre carbono activado (10 por ciento en peso; 250 miligramos) en 40 mililitros de tetrahidrofurano, se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (H2, 1 atmósfera) durante 8 horas. El catalizador se remueve mediante filtración al vacío a través de Celite, se lava con tetrahidrofurano, y el filtrado y los lavados combinados se concentran. El residuo se suspende en CH2C12, y el producto se recolecta mediante filtración al vacío, se lava con CH2CI2, y se seca para dar 5- (4-amino-2, 6-dimetil-fenoxi) -2-benciloxi-N- (2, 2-dimetilpropil)bencensulfonamida: RMN (DMSO-dß) 0.80 (s, 9H) , 1.90 (s, 6H) , 2.55 (d, 2H, J = 7.5), 4.90 (br s, 2H) , 6.31 (s, 2H) , 6.87 (br s, 1H) , 6.93 (br s, 2H) , 6.97 (t, 1H, J = 7.5) , 10.13 (s, 1H) .
H. Acido N-{3- [4- (2,2-dimetilpropilsulfamoil) -4-hidroxifenoxi] - 3 , 5-dimetilfenil}oxámico Una solución del compuesto del título G, 5- (4-amino-2, 6-dimetilfenoxi) -2-benciloxi-N- (2, 2-dimetilpropil) bencensul- fonamida (750 miligramos, 1.98 milimoles) en 10 mililitros de tetrahidrofurano, se enfría a 0°C, y se trata en secuencia con NMM (545 mililitros, 4.96 milimoles) y cloruro de etiloxalilo (442 mililitros, 3.96 milimoles). La reacción se calienta a temperatura ambiente, y después de 1 hora, se paga con agua. La mezcla se divide entre agua y EtOAc, y la solución orgánica se lava con HCl ÍN acuoso y salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra. El residuo se disuelve en 10 mililitros de tetrahidrofurano, luego se trata con hidróxido de litio IN acuoso (LiOH; 1.8 mililitros, 1.8 milimoles) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se apaga con HCl ÍN acuoso, y el producto se recupera en EtOAc, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO. anhidro, y se concentra. El producto se tritura con hexanos, luego con Et20, y se seca al vacío para proporcionar ácido N- { 4- [3- (2, 2-dimetilpropilsulfamoil) -4- _L. hidroxifenoxi] -3, 5-dimetilfenil}oxámico: RMN (CDCI3) 0.89 (s, 9H) , 2.13 (s, 6H) , 2.70 (d, 2H, J = 7.5), 5.22 (t, 1H, J = 7.5), 6.84 (d, 1H, J = 3.7), 7.04 (d, 1H, J = 8.7), 7.15 (dd, 1H, J = 8.7, 3.7), 7.33 (s, 2H) , 8.54 (br s, 1H) , 9.18 (s, 1H) ; IR (KBr) 1759, 1693; ESI-MS 449 [M-l]\ Los siguientes compuestos adicionales se pueden preparar de una manera similar. 10 15 20 25 ' 3 *** -J ^^ ^ 25 «¿ afc¿aÉai F.j<*tnp.r> 93 Acido N-{4- [3- (4-fluorofenilsulfamoil) -4-hidroxifenilsulfanil] - 3 , 5-dimetilfenil }oxámico El compuesto del título se prepara de una manera similar al Ejemplo 1: RMN (DMSO-de) 2.21 (s, 6H) , 6.87 (d, 1H, J 0 = 8.3), 6.95-7.12 (m, 6H) , 7.65 (s, 2H) , 9.99 (s, 1H) , 10.73 (s, 1H) , 10.97 (s, 1H) ; IR (KBr) 1163, 1506, 1690; ESI-MS 489 [M-l]~, 508 [M+NH.]+. 5 Acido N-{4- [3- (4-fluorofenilsulfamoil) fenoxi] -3 , 5-dimetilfe- nil}oxámico El compuesto del título se prepara de una manera similar al Ejemplo 1: RMN (DMSO-de) 1.91 (s, 6H) , 6.73-6.74 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H) , 7.04-7.10 (m, 2H) , 7.21 (dd, 1H, J = 8.2, 2.4), 7.35 (d, 1H, J = 8.0), 7.52 (app t, 1H, J = 8.0), 5 tt^™^ ^* s^*-* l ¿ ' . -. -_., y ,. a * ?títíUSt^taat?? 4 7.59 (s, 2H) , 10.21 (s, 1H) , 10.75 (s, 1H) ; IR (KBr) 1161, 1223, 1509, 1697; ESI-MS 457 [M-l]", 476 [M+NH4]+.
Ejemplo 25 Acido N-{4- [3- (4-fluorofenilsulfamoil) -4 -hidroxifenoxi] -3- etilfenil}oxá?nico El compuesto del título se prepara de una manera similar al Ejemplo 1: RMN (DMS0-d6) 2.06 (s, 3H) , 6.65 (d, 1H, J = 8.8), 6.92-7.18 (m, 7H) , 7.55 (m, 7H) , 7.55 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4), 7.70 (d, 1H, J = 2.4), 9.98 (s, 1H) , 10.69 (s, 1H) , 10.72 (s, 1H) ' 10.75 (s, 1H) ; IR (KBr) 1326, 1487, 1506, 1692; ESI-MS 457 [M-l] ".
Ejemplo 26(2) Acido N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3, 5-dimetilfenil}oxámico A. Acido 4-fluorobencensulfinico Una solución de cloruro de 4-fluorobencensulfonilo (2 gramos, 10.28 milimoles) en 50 mililitros de tetrahidrofurano (destilado a partir de Na-benzofenona) se enfría a 0°C, y se agrega en porciones borohidruro de sodio (1.9 gramos, 51.4 milimoles) . La reacción se agita a 0°C durante 2 horas, luego se calienta a temperatura ambiente, y después de 2 horas, se apaga con agua (5 mililitros) . El solvente se evapora, y el residuo acuoso se acidifica mediante la adición de HCl 6N acuoso. El 10 producto se recupera en EtOAc, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO. anhidro, y se concentra para dar ácido 4- fluorobencensulfínico: RMN (DMSO-de) 7.12 (app t, 2H, J = 8.3), 7.5 (dd, 2H, J = 8.3, 6); ESI-MS 159 [M-l]". 15 B. 2- (4-fluorobencensulfonil) benceno-1,4-diol Una solución del compuesto del título A, ácido 4- fluorobencensulfínico (3 gramos, 18.75 milimoles) en 10 mililitros de agua, se agrega a una solución de 1, 4-benzoquinona (1.93 gramos, 17.86 milimoles) en 30 mililitros de CH2C12 a temperatura ambiente. Después de 4 horas, el producto precipitado se recolecta mediante filtración al vacío, y se lava con CH2C12 frío, y se seca al vacío para proporcionar 2,4- (fluorobencensulfonil) -benceno-1, 4-diol: RMN (DMSO-de) 6.73 (d, 1H, J = 9), 6.92 (dd, 1H, J = 9, 3), 7.31 (d, 1H, J = 3), 7.41 25 (app t, 2H, J = 9), 7.96 (dd, 2H, J = 9, 5), 9.41 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) ; ESI-MS 267 [M-l] . c . 4- (2 , 6-dimetil-4-nitrofenoxi) -2- (4-fluorobencensulfonil) - fenol 5 El compuesto del título B, 2- (4-fluorobencen- sulfonil) benceno-1, 4-diol (1.2 gramos, 4.48 milimoles) se agrega a una suspensión de NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral; 0.39 gramos, 9.86 milimoles) en 15 mililitros de NMP a 0°C en una porción. La mezcla se calienta a temperatu- 10 ra ambiente, y después de 30 minutos, se agrega 4-cloro-3,5- dimetilnitrobenceno (1 gramo, 5.38 milimoles), y la reacción se calienta a 120°C durante 1 hora. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y se apaga con HCl ÍN acuoso. La mezcla se divide entre agua y EtOAc, y la solución orgánica se lava con 15 agua y salmuera, se seca sobre Na2SO. anhidro, y se concentra. La cromatografía sobre sílice (eluyente; EtOAc/hexano - 1/2 / 1/1) proporciona 4- (2, 6-dimetil-4-nitrofeno-xi) -2- (4-fluoro- bencensulfonil) fenol: RMN (CDC13) 2.11 (s, 6H) , 6.85-6.96 (m, 3H) , 7.00 (app t, 2H, J = 9), 7.88 (dd, 2H, J = 9, 5), 7.98 (s, 20 2H) , 8.73 (s, 1H) .
D . 4- (4-amino-2 , 6-dimetilfenoxi) -2- (4- luorobencensul- fonil) fenol Una mezcla del compuesto del título C, 4- (2, 6- dimetil-4-nitrofenoxi) -2- (4-fluorobencensulfonil) fenol (0.69 ?á ^^ 11 II 11 lili III ||1 I lili I I , | | | • ti,^- -n , , , , „ , „ ,. . „ „,„„ ___ __. . __ ___ . ^M-^-M gramos, 1.65 milimoles), y paladio sobre carbono activado (10 por ciento en peso; 69 miligramos) en 10 mililitros de EtOH y 10 mililitros de CH2C12, se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (H2, 1 atmósfera) durante 6 horas. El catalizador se re- 5 mueve mediante filtración al vacío a través de Celite, se lava con una mezcla de l/l de EtOH y CH2C12, y el filtrado y los lavados combinados se concentran y se secan al vacío para dar 4- (4-amino-2 , 6-dimetilfenoxi) -2- (4-fluorobencensulfonil) fenol : RMN (DMSO-d6) 1.93 (s, 6H) , 4.92 (s, 2H) , 6.34 (s, 2H) , 6.85 10 (d, 1H, J = 9) , 7.00 (dd, 1H, J = 9, 3), 7.12 (d, 1H, J = 3), 7.43 (app t, 2H, J = 9) , 7.94 (dd, 2H, J = 9, 5), 9.41 (s, 1H) , 10.4 (s, 1H) . (a) 15 E. Etiléster del ácido N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4- hidroxifenoxi) -3, 5-dimetilfenil}oxámico Una mezcla del compuesto del título D, 4-(4-amino- 2 , 6-dimetilfenoxi) -2- (4-fluorobencensulfonil) fenol (0.64 gramos, 1.65 milimoles) y 2 mililitros de oxalato de dietilo, se 20 calienta a 180 °C durante 3 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y se remueve el oxalato de dietilo al vacío. La cromatografía sobre sílice (eluyente; EtOAc/hexano ~- 1/3 - 2/3) proporciona el etiléster del ácido N- {4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4 -hidroxifenoxi] -3 , 5-dimetilfenil }oxámico: RMN 25 (CDC13) 1.46 (t, 3H, J = 7.5), 2.06 (s, 6H) , 4.42 (q, 2H, J = 7.5), 6.90-6.98 (m, 3H) , 7.22 (app t, 2H, J = 8.3), 7.40 (s, 2H) , 7.87-7.93 (m, 2H) , 8.87 (br s, 1H) ; ESI-MS 486 [M-l]".
F. Acido N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3,5- dimetilfenil )oxámico Una solución del compuesto del título E, etiléster del ácido N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] - 3, 5-dimetilfenil} oxámico (773 miligramos, 1.58 milimoles) en 15 mililitros de EtOH, se trata con hidróxido de sodio ÍN acuoso (NaOH; 4.75 mililitros, 4.75 milimoles) a temperatura ambiente.
Después de 1 hora, la reacción se apaga con HCl ÍN acuoso (5.5 mililitros) , y el producto se recupera en EtOAc, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO. anhidro, y se concentra. El pro-ducto se tritura con Et20, y se seca al vacío para proporcionar el ácido N-{ 4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-h?droxifenoxi] -3, 5-di etilfenil} oxámico: RMN (DMSO-de) 2.06 (s, 6H) , 6.88 (d, 1H, J = 9), 7.03 (dd, 1H, J = 9.3), 7.13 (d, 1H, J = 3), 7.43 (app t, 2H, J = 9), 7.61 (s, 2H) , 7.94 (dd, 2H, J = 9, 5), 10.5 (s, 1H), 10.69 (s, 1H) ; IR (KBr) 1240, 1481, 1685, 1764; ESI-MS 458 [M-l]".
Los siguientes compuestos adicionales se preparan de una manera similar.
Acido N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3, 5- dimetilfenil Jmalonáinico El compuesto del título se prepara de una manera similar al Ejemplo 26: RMN (DMSO-de) 2.05 (s, 6H) , 3.35 (s, 2H) , 10 6.89 (d, 1H, J = 9), 7.01 (dd, 1H, J = 9, 3), 7.14 (d, 1H, J = 3), 7.39-7.45 (m, 4H) , 7.93 (dd, 2H, J = 8.8, 5.2), 10.18 (s, 1H), 10.55 (s, 1H) , 12.6 (br s, 1H) ; IR (KBr) 1142, 1239, 1485, 1623, 1654, 1736; ESI-MS 472 [M-l]". 15 Ejemplo 3fi Acido N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3,5- dimetilfenil } succinámico El compuesto del título se prepara de una manera similar al Ejemplo 26: RMN (DMSO-de) 2.04 (s, 6H) , 2.50-2.56 (m, 4H), 6.87 (d, 1H, J = 9) , 7.01 (dd, 1H, J = 9, 3), 7.12 (d, 1H, 25 * T 55 J = 3), 7.39-7.45 (m, 4H) , 7.93 (dd, 2H, J = 8.8, 5.2), 9.93 (s, 1H), 10.5 (br s, 1H) , 12.1 (s, 1H) ; IR (KBr) 1480, 1659, 1717; ESI-MS 486 [M-l]". 5 Ejemplo 37 Acido 3-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3,5- dimetilfenilaminoJpropiónico El compuesto del título se prepara de una manera similar al Ejemplo 26: RMN (MeOH-d.) 2.06 (s, 6H) , 2.65 (t, 2H, J = 7), 3.49 (t, 2H, J = 7), 6.82 (d, 1H, J = 9), 6.85 (s, 2H) , 6.94 (dd, 1H, J = 9, 3), 7.15 (d, 1H, J = 3) , 7.23 (app t, 2H, 15 J = 9), 7.88-7.93 (m, 2H) ; IR (KBr) 1199, 1493, 1675; ESI-MS 460 [M+l]+, 458 [M-l]".
Ejemplo 38 Acido N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3- 20 metilfenil)oxámico 25 El compuesto del título se prepara de una manera similar al Ejemplo 26: RMN (DMSO-de) 2.18 (s, 3H) , 6.90 (d, 1H, J = 9), 6.92 (d, 1H, J = 9), 7.16 (dd, 1H, J = 9, 3), 7.34 (d, 1H, J = 3), 7.43 (app t, 2H, J = 9) , 7.61 (dd, 1H, J = 9, 3), 7.74 (d, 1H, J = 3), 7.97 (dd, 2H, J = 9, 5), 10.67 (s, 1H) , 10.71 (s, 1H) ; IR (KBr) 1234, 1495, 1697; ESI-MS 444 [M-l]".
Ejemplo 39 Acido N-{3,5-dibromo-4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxi- fenoxi] fenil}oxámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 26: RMN (DMSO-de) 6.91 (d, 1H, J = 9) , 7.09 (dd, 1H, J = 9, 3), 7.20 (d, 1H, J = 3) , 7.44 (app t, 2H, J = 8.6), 7.92-7.97 (m, 2H) , 8.27 (s, 2H) , 10.74 (s, 1H) , 11.15 (s, 1H) ; IR (KBr) 1290, 1454, 1484, 1589, 1695; ESI-MS 588 [M-l]".
Ejemplo 40 N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3,5-dimetil-fenil}oxalamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 26: RMN (DMSO-de) 2.06 (s, 6H) , 6.88 (d, 1H, J = 9), 7.03 (dd, 1H, J = 9, 3), 7.13 (d, 1H, J = 3), 7.42 (app t, 2H, J = 8.9), 7.66 (s, 2H) , 7.92-7.96 (m, 2H) , 8.0 (br s, 1H) , 8.29 (br s, 1H) , 10.49 (s, 1H) , 10.58 (s, 1H) ; IR (KBr) 1141, 1250, 1481, 1676; ESI-MS 497 [M-l]", 475 [M+NH.]+. 10 Ejemplo 41 N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3,5-dimetil- fenil}-N' -propil-oxalamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 26: ES-MS 499 [M-l]", 518 [M+NH.] + . 20 F.jmnpl r> 47 N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3,5-dimetil- fenil } -N' -isopropil-oxalamida 25 i r ft firflil -^-"- El compuesto del título se prepara de una manera aná- 5 loga al Ejemplo 26: ES-MS 499 (M-l]", 518 [M+NH4]+.
Ejemplo 43 N-butil-N' -{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3,5- dimetilfenil } -oxalamida 10 El compuesto del título se prepara de una manera aná- 15 loga al Ejemplo 26: ES-MS 513 (M-l]", 515 [M+l]+, 532 [M+NH.] + .
Ejemplo 44 N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3,5-dimetil- fenil}-N' - (2-metoxietil) oxalamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 26: ES-MS 517 [M+l]+. 25 ^^.^^á^?^^^^ » , . 59 Ejemplo 45 N-{4- [3- (4- luorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3,5-dimetil- fenil}-2-morfolin-4-il-2-oxoacetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 26: ES-MS 527 [M-l]", 529 [M+l]+, 546 [M+NH.]+. 10 Ejemplo 4fi Acido N-{4- [4-hidroxi-3- (piperidin-1-carbonil) fenoxi] -3,5- dimetil enil}oxámico A. 2-metoxietoximetilés er del ácido 5- (2, 6-dimetil-4-nitro- 20 fenoxi) -2- (2-metoxietoximetoxi)benzoico Una suspensión de NaH de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral; 1.32 gramos, 33 milimoles) en 50 mililitros de NMP, se enfría a 0°C, y se agrega ácido 2,5- dihidroxibenzoico (1.54 gramos, 10 milimoles) en una porción. 25 La mezcla se calienta a temperatura ambiente, y después de 30 *ßu¿?>*?lSí ? tA* ?.-.* i ,. * , . - -. .. I . , . fe . MS&H*»aiaa minutos, se agrega 4-cloro-3, 5-dimetil-nitrobenceno (2.41 gramos, 13 milimoles) en una porción, y la reacción se calienta a 120°C durante 3 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y se agrega cloruro de 2-metoxietoximetilo (2.85 mili- 5 litros, 25 milimoles) . Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se vierte en agua, y el producto se recupera en Et20. La solución orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra. La cromatografía sobre sílice (eluyente; EtOAc/hexano - 1/2 -> 3/2) proporciona 2- 10 metoxietoximetiléster del ácido 5- (2, 6-dimetil-4-nitrofenoxi) - 2- (2-metoxietoximetoxi) -benzoico: RMN (CDC13) 2.23 (s, 6H) 3.36 (s, 3H) , 3.38 (s, 3H) , 3.54-3.60 (m, 4H) , 3.80-3.90 (m, 4H) , 5.28 (s, 2H) , 5.52 (s, 2H) , 6.82 (dd, 1H, J = 9, 3), 7.17-7.23 (m, 2H) , 8.02 (s, 2H) . 15 B. 2-metoxietoximetiléster del ácido 5- (4-amino-2, 6- dimetilfenoxi) -2- (2-metoxietoximetoxi)benzoico Una mezcla del compuesto del título A, 2- metoxietoximetiléster del ácido 5- (2, 6-dimetil-4-nitrofenoxi) - 20 2- (2-metoxietoximetoxi) benzoico (3.2 gramos, 6.68 milimoles) y paladio sobre carbono activado (10 por ciento en peso; 320 miligramos) en 50 mililitros de EtOAc, se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (H2, 1 atmósfera) durante 3 horas. El catalizador se remueve mediante filtración al vacío a través de Celite, 25 se lava con EtOAc, y el filtrado y los lavados combinados se concentran y se secan al vacío para dar 2-metoxietoximetiléster del ácido 5- (4-amino-2, 6-dimetilfenoxi) -2- (2-metoxietoximetoxi) benzoico: RMN (CDC13) 2.07 (s, 6H) 3.37 (s, 3H) , 3.40 (s, 3H) , 3.52-3.62 (m, 4H) , 3.83-3.92 (m, 4H) , 5.26 (s, 2H) , 5.52 (s, 5 2H) , 6.60 (s, 2H) , 6.80 (dd, 1H, J = 8.3, 3), 7.13 (d, 1H, J = 8.3), 7.24 (d, 1H, J = 3) .
C . Acido 5- [4- (etoxioxalilamino) -2 , 6-dimetilfenoxi] -2-hidro- xibenzoico 10 Una solución del compuesto del título B, 2- metoxietoximetiléster del ácido 5- (4-amino-2, 6-dimetilfenoxi) - 2- (2-metoxietoximetoxi) benzoico (2.83 gramos, 6.3 milimoles) en 20 mililitros de tetrahidrofurano, se enfría a 0°C, y se trata en secuencia con NMM (2.1 mililitros, 18.9 milimoles), y cloru- 15 ro de etiloxalilo (0.915 mililitros, 8.19 milimoles). Después de 15 minutos, la mezcla se divide entre EtOAc y agua, y la solución orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO. anhidro, y se concentra. El residuo se disuelve en 30 mililitros de EtOH, y se agregan 20 mililitros de HCl 6N acuoso. La 20 mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y se remueve el EtOH bajo presión reducida. El residuo se diluye con agua (100 mililitros), y el sólido se recolecta mediante filtración al vacío, se lava con agua, y se seca. La cristalización a partir de acetonitrilo da el ácido 5- [4- 25 (etoxioxalilamino) -2, 6-dimetilfenoxi] -2-hidroxibenzoico: RMN (DMSO-de) 1.31 (t, 3H, J = 7), 2.06 (s, 6H) , 4.30 (q, 2H, J = 7), 6.88-6.97 (m, 2H) , 7.08 (dd, 1H, J = 9, 3), 7.54 (s, 2H) , 10.7 (s, 1H) . 5 D. Acido N- { 4- [4-hidroxi-3- (piperidin-1-carbonil) fenoxi] -3,5- dimetilfenil }oxámico Una solución del compuesto del título C, ácido 5- [4- (etoxioxalilamino) -2, 6-dimetilfenoxi] -2-hidroxibenzoico (37 miligramos, 0.1 milimoles) en 1 mililitro de DMF, se trata con 10 NMM (55 microlitros, 0.5 milimoles) y 1, 1 ' -carbonildi-imidazol (32 miligramos, 0.2 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 1 hora, luego se enfría a temperatura ambiente, y se agrega piperidina (24 micro- litros, 0.24 milimoles). Después de 16 horas, la reacción se 15 trata con LiOH 1.5N acuoso (333 microlitros, 0.5 milimoles). La mezcla se agita durante 30 minutos, y la reacción se apaga con ácido trifluoroacético (TFA; 100 microlitros) . El producto se purifica mediante HPLC (fase móvil; acetonitrilo-agua con el 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético), para proporcionar el 20 ácido N-{4- [4-hidroxi-3-piperidin-l-carbonil) fenoxi] -3, 5- dimetilfenil}oxámico: RMN (DMSO-de) 1.34-1.63 (m, 6H) , 2.06 (s, 6H) , 3.30 (br s, 4H) , 6.36 (d, 1H, J = 2.3), 6.67 (dd, 1H, J = 8.3, 2.3), 6.80 (d, 1H, J = 8.3), 7.53 (s, 2H) , 9.38 (br s, 1H) , 10.6 (s, 1H) ; ESI-MS 413 [M+l]+. 25 Ejemplo 47 Acido N-{4- [4-hidroxi-3- (morfolin-4-carbonil) fenoxi] -3,5-dimetilfenil}oxámico El compuesto del título se prepara de una manera similar al Ejemplo 46: ESI-MS 415 [M+l]+.
Ejemplo 48 Acido N- [4- (3-ciclohexilcarba?aoil-4-hidroxifenoxi) -3 5-dimetil-f enil] oxámico El compuesto del título se prepara de una manera similar al Ejemplo 46: ESI-MS 427 [M+l]+.
Ejemplo 49 Acido N-{4- [4-hidroxi-3- (2 -metoxietilcarbamoil) fenoxi] -3,5-di e-tilfenil}oxámico > 64 El compuesto del título se prepara de una manera si' milar al Ejemplo 46: ESI-MS 403 [M+l]+.
Ejemplo 50 (ii) 5 Acido N-{4- [4-hidroxi-3- (2 -morfolin-4-il-etilcarbamoil) fenoxi] - 3 , 5-dimetilfenil}oxámico El compuesto del título se prepara de una manera similar al Ejemplo 46: ESI-MS 458 [M+l]+.
Ejemplo 51 15 Acido N-{4- [4-hidroxi-3- (piridin-3-ilcarbamoil) fenoxi] -3,5- dimetilfenil}oxámico El compuesto del título se prepara de una manera similar al Ejemplo 46: ESI-MS 422 [M+l]+.
Ejemplo 52 25 Ejemplo de Formulación: Se pueden preparar cápsulas de gelatina dura, comprendiendo 100 miligramos de sustancia activa, por ejemplo, ácido N-{ 4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3, 5-dimetilfenil } oxámico, por ejemplo como sigue : Cnmpos-ici n (para 1000 cápsulas) Ingrediente activo 100.0 gramos Lactosa 250.0 gramos Celulosa microcristalina 30.0 gramos Lauriisulfato de sodio 2.0 gramos Estearato de magnesio 8.0 gramos El lauriisulfato de sodio se agrega al ingrediente activo liofilizado por medio de un tamiz con un tamaño de malla de 0.2 milímetros. Ambos componentes se mezclan íntimamente. Luego se agrega primero la lactosa mediante un tamiz con un tamaño de malla de 0.6 milímetros, y entonces la celulosa micro-cristalina por medio de un tamiz con un tamaño de malla de 0.9 milímetros. Después estos componentes se mezclan íntimamente durante 10 minutos adicionales. Finalmente se agrega el estea-rato de magnesio por medio de un tamiz con un tamaño de malla de 0.8 milímetros. Después de 3 minutos de mezcla adicional, se rellenan 390 miligramos de cada formulación obtenida en cápsulas de gelatina dura tamaño 0.

Claims (10)

REXVXNT.TCACTONES
1. Un compuesto de la fórmula : en donde : es 0, S, S(0) ó S(0)2; X es -SR4, -S(0)R4, ó -S(0)2R4, ó -S(0)2NR5R6; ó X es 10 -C(0)NR5R6 localizado en la posición 3 ' , 4', ó 5' ; Y es 0 ó H2; Z es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo opcionalmente sustituido, aralcoxilo, aciloxilo, o alcoxicarboni- loxilo; 15 R es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, o cicloalquilo; Rl es hidroxilo, alcoxilo opcionalmente sustituido, ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, cicloalcoxilo, heteroa- ralcoxilo, ó -NR5R6; 20 R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo; R3 es halógeno o alquilo; R4 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heteroarilo; R5, R6, y R7 son independientemente hidrógeno, alqui- 25 aaaa<M«^a«^-" lo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o R5 y R6 son combinados alquileno opcionalmente interrumpido por O, S, S (0) , S(C0)2, ó NR7, que junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; n representa 0 o un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, con la con-dición de que, cuando X es -C(0)NR5R6, Z es diferente de hidrógeno.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, de la fórmula I, en donde: W es 0 ó S; X es -S(0)2R4; siendo R4 alquilo inferior, fenilo, o fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, y trifluorometilo; o es -S(0)2NR5R6 ó es -C(0)NR5R6; R5, en cada caso, es hidrógeno o alquilo inferior, y R6, en cada caso, es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por NR5R6, cicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo, fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, y trifluorometilo; piridilo, ó N- l¿¿uau iÉ ?a ^ alquilo inferior-2-piridona; o R5 y R6 combinados, en cada caso, son alquileno, o alquileno interrumpido por 0 ó S(0)2, que junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; Y es 0 ó H2; Z es hidrógeno o hidroxilo; R es hidrógeno; Rl es hidroxilo, alcoxilo inferior, ó NR5R6; siendo R5 hidrógeno o alquilo inferior, y siendo R6 hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o siendo R5 y R6 combinados son alquileno, o alquileno interrumpido por O, que junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior; R3 es halógeno o alquilo inferior; n representa 0, 1, ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, de la fórmula: en donde : W es O ó S; X es -SR4, -S(0)R4, -S(0)2R4, -S(0)2NR5R6 ó -C(0)NR5R6; 5 Y es O ó H2; Z es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, aralcoxilo, aciloxilo, o alcoxicarboniloxilo; Rl es hidroxilo, alcoxilo inferior, o ariloxilo; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior; ° R3 es halógeno o alquilo inferior; R4 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; R5, R6, y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, 5 heteroarilo, o heteroaralquilo; o R5 y R6 son combinados alquileno opcionalmente interrumpido por O, S, S (O) , S(0)2 ó NR7, que junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; n representa 0 , 1 , ó 2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 de la fórmula :
(IB) en donde : X es -S(0)2R4, -S(0)2NR5R6 ó -C(0)NR5R6; Z es hidroxilo, alcanoiloxilo inferior, o alcoxilo inferior; 5 Rl es hidroxilo o alcoxilo inferior; R2 y R3 son alquilo inferior; R4 es arilo; R5, R6, y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, 10 heteroarilo, o heteroaralquilo; ó R5 y R6 combinados son alquileno opcionalmente interrumpido por 0, S, S (0) , S(0)2 ó NR7, que junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; que opcionalmente puede contener otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, ni- 15 trógeno, y azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de la fórmula: en donde : X es -S(0)2R4 ó -S(0)2NR5R6; 25 R4 es arilo monocíclico; R5, R6, y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o arilo; o R5 y R6 combinados son CH2CH2-Q-CH2-CH2, en donde Q es CH2, O, NR7, S, S (0) , ó S(0)2, que junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 6 miembros; o un éster de profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde X es S(0)2R4, y R4 es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, o trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un éster de profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, el cual se selecciona a partir de: Acido N-{4- [3- (2, 2-dimetilpropilsulfamoil) -4-hidroxi-fenoxi] -3, 5-dimetilfenil} oxámico; Acido N- [4- (4-hidroxi-3-fenilsulfamoilfenoxi) -3, 5-dimetil-fenil] oxámico; Acido N- { 4- [3- (4-fluorofenilsulfamoil) -4-hidroxifenoxi] - 3, 5-dimetilfenil Joxámico; Acido N-{ 4- [3- (2-fluorofenilsulfamoil) -4-hidroxifenoxi] - 3, 5-dimetilfenil Joxámico; Acido N- { 4- [3- (3-fluorofenilsulfamoil) -4-hidroxifenoxi] - 3, 5-dimetilfenil} oxámico; Acido N-{ 4- [4-hidroxi-3- ( -metoxifenilsulfamoil) fenoxi] - 3, 5-dimetilfenil} oxámico; Acido N- { 4- [3- (4-fluorobencilsulfamoil) -4-hidroxi-fenoxi] - 5 3, 5-dimetilfenil} oxámico; Acido N- { - [4-hidroxi-3- (metilfenilsulfamoil) fenoxi] -3, 5- dimetilfenil } oxámico; Acido N- [4- (4-hidroxi-3-propilsulfamoilfenoxi) -3, 5-dimetil- fenil] oxámico; 0 Acido N- [4- (4-hidroxi-3-isopropilsulfamoilfenoxi) -3, 5-dime- tilfenil] oxámico; Acido N- [4- (3-butilsulfamoil-4-hidroxifenoxi) -3, 5-dimetil- fenil] oxámico; Acido N- [4- (4-hidroxi-3-isobutilsulfa?noilfenoxi) -3, 5-dime- I5 tilfenil] oxámico; Acido N- [4- (3-t-butilsulfamoil-4-hidroxifenoxi) -3, 5-dime- tilfenil] oxámico; Acido N- [4- (3-ciclohexilsulfamoil-4-hidroxifenoxi) -3, 5- dimetilfenil] oxámico; 20 Acido N- [4- (3-dimetilsulfamoil-4-hidroxifenoxi) -3, 5-dime- tilfenil] oxámico; Acido N-{ - [4-hidroxi-3- (pirrolidin-1-sulfonil) fenoxi] -3,5- dimetilfenil} oxámico; Acido N-{4- [4-hidroxi-3- (piperidin-1-sulfonil) fenoxi] -3,5- dimetilfenil } oxamico; Acido N- { 4- [4-hidroxi-3- (2-metoxietilsulfamoil) fenoxi] -3, 5- dimetilfenil} oxámico; Acido N- {4- [4-hidroxi-3- (morfolin-4-sulfonil) fenoxi] -3,5- dimetilfenil } oxámico; 5 Acido N-{4- [3- (dioxotiomorfolin-4-sulfonil) -4-hidroxife- noxi] -3, 5-dimetilfenil} oxámico; Acido N-{4- [4-hidroxi-3- (piridin-3-ilsulfamoil) fenoxi] -3,5- dimetilfenil } oxámico; Acido N- { - [4-hidroxi-3- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin- 10 3-ilsulfamoil) fenoxi] -3, 5-dimetilfenil}oxámico; Acido N-{4- [3- (4-fluorofenilsulfamoil) - -hidroxifenilsulfo- nil] -3, 5-dimetilfenil} oxámico; Acido N-{ 4- [3- (4-fluorofenilsulfamoil) fenoxi] -3, 5-dimetil- fenil } oxámico; 15 Acido N-{ 4- [3- (4-fluorofenilsulfamoil) -4-hidroxifenoxi] -3- metilfenil} oxámico; Acido N- { 4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] - 3, 5-dimetilfenil }oxámico; Acido N- [4- (3-bencensulfonil-4-hidroxifenoxi) -3, 5-dimetil- 20 fenil] oxámico; Acido N- { 4- [3- (4-clorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3, 5- dimetilfenil } oxámico; Acido N- { 4- [4-hidroxi-3- (toluen-4-sulfonil) fenoxi] -3, 5- dimetilfenil } oxámico; 25 Acido N-{4- [4-hidroxi-3- (4-metoxibencensulfonil) fenoxi] - 3 , 5-dimetilfenil } oxámico; Acido N- {4- [4-hidroxi-3- (4-trifluorometilbencensulfonil) fenoxi] -3 , 5-dimetilfenil}oxámico; Acido N- [4- (4-hidroxi-3-metansulfonilfenoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -oxámico; Acido N- {4- [3- (butan-1-sulfonil) -4 -hidroxifenoxi] -3 , 5-dimetilfenil }oxámico; Acido N- {4- [4-hidroxi-3- (propan-2-sulfonil) fenoxi] -3 , 5-dimetilfenil} -oxámico; Acido N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4 -hidroxifenoxi] - 3 , 5-dimetilfenil }malonámico; Acido N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4 -hidroxifenoxi] - 3 , 5-dimetilfenil}succinámico; Acido 3- {4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4 -hidroxifenoxi] -3 , 5-dimetilfenilamino}propiónico; Acido N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4 -hidroxifenoxi] -3-metilfenil}oxámico; (4) Acido N- {3 , 5-dibromo-4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] fenil}oxámico; N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4 -hidroxifenoxi] -3,5-dimetil-fenil }oxalamida; N-{4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3,5-dimetil-fenil} -N' -propil-oxalamida; N- {4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3 , 5-dimetil-fenil }-N' -isopropil-oxalamida; -. * 75 N-butil-N' -{ 4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3, 5- dimetilfenil } -oxalamida; N- { 4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3, 5-dimetil- fenil } -N' - (2-metoxietil) oxalamida; 5 N- { 4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3, 5-dimetil- fenil}-2-morfolin-4-il-2-oxoacetamida; N-{ 4- [3- (4-fluorobencensulfonil) -4-hidroxifenoxi] -3, 5-dimetil- fenil }-2-morfolin-4-?l-2-oxoacetamida; Acido N-{ 4- [4-hidroxi-3- (piperidin-1-carbonil) fenoxi] -3,5- 10 dimetilfenil} oxámico; Acido N- { 4- [4-hidroxi-3- (morfolin-4-carbonil) fenoxi] -3,5- dimetilfenil } oxámico; Acido N- [4- (3-ciclohexilcarbamoil-4-h?droxifenoxi) -3, 5- dimetilfenil] oxámico; I5 Acido N-{ 4- [4-hidroxi-3- (2-metoxietilcarbamoil) fenoxi] -3, 5- dimetilfenil } oxámico; Acido N-{4- [4-hidroxi-3- (2-morfolin-4-il-etilcarbamoil) fenoxi] -3, 5-dimetilfenil} oxámico; y Acido N-{4- [4-hidroxi-3- (piridin-3-ilcarbamoil) fenoxi] -3, 5- d?met?lfen?l}oxam?co; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medi¬ 25 camento para la prevención y el tratamiento de una enfermedad * * 76 asociada con un desequilibrio de las hormonas tiroides, y para la prevención y el tratamiento de condiciones cardiovasculares oclusivas en donde estén implicadas hiperlipidemia e hiperlipo- proteinemia, y para la prevención y el tratamiento de hipo- e 5 hiper-tiroidismo, obesidad, osteoporosis, y depresión, para la reducción de los niveles en plasma de colesterol total y de los niveles de colesterol-LDL, y para la prevención y el tratamiento de ateroesclerosis y enfermedad cardíaca coronaria. 10
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15 20 25 •r-?-^*i???i?í1l__ÍÉB-l(i*t?r?'° .íf / • I - RESUMEN Compuestos de la fórmula: 0 en donde : W es 0, S, S(0) ó S(0)2; es -SR4, -S(0)R4, -S(0)2R4, ó -S(0)2NR5R6; ó X es -C(0)NR5R6, en el entendido de que -C(0)NR5R6 se localice en la posición 3', 4', ó 5'; Y es 0 ó H2 ; Z es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo opcionalmente 5 sustituido, aralcoxilo, aciloxilo, o alcoxicarboniloxilo; R es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, o cicloalquilo; Rl es hidroxilo, alcoxilo opcionalmente sustituido, ariloxilo, heteroariloxilo, aralquiloxilo, cicloalcoxilo, hete- roaralcoxilo, ó -NR5R6; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo; 0 R3 es halógeno o alquilo; R4 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heteroarilo; R5, R6, y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o R5 y R6 son combinados alquileno opcionalmente interrumpido por O, S, S (O) , S(C0)2, ó NR7, que junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; n representa 0 o un entero de 1 a 4; sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos; un método para prevenir y tratar enfermedades asociadas con un desequilibrio de las hormonas tiroides, tales como hipo- e hiper-tiroidismo, obesidad, osteoporosis, y depresión; y un método para reducir los niveles de colesterol-LDL y de Lp(a) en mamíferos utilizando estos compuestos. * * * * *
MXPA01009843A 1999-03-29 2000-03-27 Derivados de diarilo y su uso como medicamentos. MXPA01009843A (es)

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