SK13812001A3 - Deriváty diarylu, ich použitie na prípravu liečiva a farmaceutická kompozícia s ich obsahom - Google Patents

Deriváty diarylu, ich použitie na prípravu liečiva a farmaceutická kompozícia s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK13812001A3
SK13812001A3 SK1381-2001A SK13812001A SK13812001A3 SK 13812001 A3 SK13812001 A3 SK 13812001A3 SK 13812001 A SK13812001 A SK 13812001A SK 13812001 A3 SK13812001 A3 SK 13812001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
dimethylphenyl
acid
oxamic acid
hydroxyphenoxy
Prior art date
Application number
SK1381-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Paivi Jaana Kukkola
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK13812001A3 publication Critical patent/SK13812001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Deriváty diarylu, ich použitie na prípravu liečiva a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré majú tyromimetický účinok a môžu sa použiť na prevenciu a/alebo liečenie ochorení spojených s nerovnováhou tyroidných hormónov, ako je hypo- a hypertyrodizmus, obezita, osteoporóza a depresia. Zlúčeniny podľa vynálezu majú ďalej hypolipidemický účinok, ktorý zvyšuje odstraňovanie cholesterolu z obehu, najmä odstraňovanie cholesterolu vo forme lipoproteinov s nízkou hustotou. Zlúčeniny ďalej znižujú zvýšené hladiny lipoproteínu(a), ktorý je nezávislým kardiovaskulárnym rizikovým faktorom. Vynález sa ďalej týka prípravy farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a ich použitia ako liečiv.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny všeobecného vzorca I
R v ktorom
W je atóm kyslíka, atóm síry, skupina S (OJ alebo skupina
S(O)2,
X je skupina -SR4, skupina -S(O)R·*, skupina -S(O):R··, skupina
-S(O)2NRsR6, alebo X je skupina -C(O)NR~Re, pričom skupina -C(O)NR5R6 je umiestnená v polohách 3'-, 4'- alebo 5'-,
Y je atóm kyslíka alebo sú dva atómy vodíka,
Z je atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, pripadne substituovaná alkoxylová skupina, arylalkoxylová skupina, acyloxylová skupina alebo alkoxykarbonyloxylová skupina,
R je atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, nižšia alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina,
R* je hydroxylová skupina, prípadne substituovaná alkoxylová skupina, aryloxylová skupina, heteroaryloxylová skupina, arylalkoxylová skupina, cykloalkoxylová skupina, heteroarylalkoxylová skupina alebo skupina -NR5R6,
R2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylová skupina,
R3 je atóm halogénu alebo alkylová skupina,
R' je prípadne substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkýlová skupina alebo heteroarylová skupina,
R3, R6 a R7 sú od seba nezávislé a znamenajú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkýlovú skupinu alebo
R5 a R6 tvoria spolu alkylénovú skupinu, prípadne prerušenú atómom kyslíka, atómom síry, skupinou S(0), skupinou S(0)2 alebo skupinou NR7, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh, n je 0 alebo celé čislo od 1 do 4, a ich farmaceutický prijatelné soli.
Zlúčeniny podlá vynálezu majú tyromimetický účinok a môžu sa použiť na prevenciu a/alebo liečenie ochorení spojených s nerovnováhou tyroidných hormónov, ako je hypo- a hypertyrodism, obezita, osteoporóza a depresia. Zlúčeniny podlá vynálezu majú najmä hypolipidemický účinok, ktorý zvyšuje odstraňovanie cholesterolu z obehu, najmä odstraňovanie cholesterolu vo forme lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL - low density lipoproteins). Sú tak použiteľné na znižovanie celkových hladín cholesterolu v plazme u cicavcov, najmä na znižovanie hladín LDL-cholesterolu. Zlúčeniny ďalej tiež znižujú zvýšené hladiny lipoproteínu (a) [Lp(a)], ktoré sú nezávislým kardiovaskulárnym riziko3 vým faktorom u cicavcov. Zlúčeniny podía vynálezu sa preto môžu použiť na prevenciu a/alebo liečenie oklúznych kardiovaskulárnych stavov, ktoré sú dôsledkom hyperlipidémie a hyperlipoproteinémie, ako je ateroskleróza a koronárne srdcové ochorenie u cicavcov.
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, farmaceutických zmesi obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobu použitia týchto zlúčenín.
Ďalej sú uvedené definície rôznych výrazov používaných pri opise vynálezu. Tieto definície sa aplikujú na výrazy použité v opise (ak nie je uvedené inak, v špecifických prípadoch buď jednotlivo alebo ako časť väčšej skupiny).
Výraz prípadne substituovaný alkyl sa týka nesubstituovaných alebo substituovaných, nerozvetvených alebo rozvetvených uhlovodíkových skupín s 1 až 20 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 7 atómami uhlíka. Príklady nesubstituovaných alkylových skupín sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, terc-butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl a podobne. Substituované alkylové skupiny zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, alkylové skupiny substituované jednou alebo viacerými (napr. dvoma alebo troma) substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: atómy halogénu, nižšiu alkenylovú skupinu, hydroxyl, cykloalkylovú skupinu, alkanoylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkyloxyalkoxylovú skupinu, alkanoyloxylovú skupinu, aminoskupinu, aikylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, dialkylaminokarbonylovú skupinu, alkanoylaminoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkyltiónovú skupinu, alkylsulfcnylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, sulfónamidovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, arylalkoxylovú skupinu, guanidinoskupinu, heterocyklylovú skupinu, ako je indolylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, tiazolylová skupina, pyro4 lidylová skupina, pyridylová skupina, pirimidylová skupina, piperidylová skupina, morfolinylová skupina a pod.. Výhodnými substituentami napríklad v substituovaných alkyloch, najmä ak substituovanou alkylovou skupinou u R1 je substituovaná alkoxylová skupina, sú nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, benzyl, mono- alebo disubstituovaná nižšia alkylová skupina, napr. in-(amino, mono- alebo di-nižšia alkylaminoskupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonyl)-nižšia alkylová skupina, a-(nižšia alkanoyloxy, nižšia alkoxykarbonylová skupina alebo di- nižšia alkylamínokarbonyl)nižšia alkylová skupina, ako je pivaloyloxymetylová skupina.
Výraz nižší alkyi zahŕňa alkylové skupiny opísané skôr s 1 až 7 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka.
Výraz halogén alebo halo zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
Výraz alkenyl zahŕňa ktorúkolvek zo skôr uvedených alkylových skupín obsahujúcich aspoň 2 atómy uhlíka a ďalej obsahujúcu aspoň jednu dvojitú väzbu. Výhodné sú skupiny obsahujúce dva až štyri atómy uhlíka.
Výraz alkylén znamená nerozvetvený reťazec mostíka s 1 až 6 atómami spojený jednoduchými väzbami (napr. -(Cth)»-, kde x je 1 až 6, ktorý môže byť ďalej substituovaný nižšími alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka.
Výraz cykloalkyl znamená cyklickú uhľovodíkovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka.
Výraz alkoxy znamená skupinu alkyl-O-.
Výraz alkanoyl znamená skupinu alkyl-C(O)-.
Výraz alkanoyloxy znamená skupinu alkyl-C(0)-0-.
Výrazy alkylamino a dialkylamino znamenajú skupinu (al5 kyl)NH- a skupinu (alkyl)zN-.
Výraz alkanoylamino znamená skupinu alkyl-C(O)-NH-.
Výraz alkyltio znamená skupinu alkyl-S-.
Výraz alkyltiono znamená skupinu alkyl-S(0,-.
Výraz alkylsulfonyl znamená skupinu alkyl-S(0)2-.
Výraz alkoxykarbonyl znamená skupinu alkyl-O-C(O)-.
Výraz 'alkoxykarbonyloxy' znamená skupinu alkyl-O-C(O)-0-.
Výraz alkyl v skôr uvedených definíciách sa týka prípadne substituovaného alkylu ako je definované skôr.
Výraz aryl znamená monocyklické alebo bicyklické aromatické uhľovodíkové skupiny so 6 až 12 atómami uhlíka v jednej kruhovej časti, ako je fenylová skupina, naftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina a bifenylová skupina, pričom každá skupina môže byť pripadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, atómy halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkanoylovú skupinu, alkanoyloxyskupinu, aminoskupinu, alkylamínoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, karbcxyalkýlovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkyltiónovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, sulfónamidovú skupinu, heterocyklylovú skupinu a podobne.
Výraz monocyklický aryl znamená pripadne substituovaný fenyl, ako je opísané pod výrazom aryl.
Výraz aralkyl znamená arylovú skupinu priamo viazanú cez alkylovú skupinu, ako je benzyl.
Výraz aralkoxy znamená arylovú skupinu viazanú cez alkoxylovú skupinu.
Výraz arylsulfonyl znamená aryl-S-(0)2Výraz aroyl znamená aryl-C(O)-.
Výraz heterocyklyl znamená prípadne substituovanú plne nasýtenú alebo nenasýtenú aromatickú alebo nearomatickú cyklickú skupinu, ktorá je napríklad monocyklická so 4 až 7 členmi, bicyklická so 7 až 11 členmi alebo tricyklická s 10 až 15 členmi v kruhovom systéme, ktoré majú aspoň jeden heteroatóm v kruhu, a ktorý obsahuje aspoň jeden uhlíkový atóm. Každý kruh heterocyklickej skupiny obsahujúci heteroatóm môže mať 1,2 alebo 3 heteroatómy, ktoré sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atómy dusíka, atómy kyslíka a atómy síry, kde heteroatómy dusíka a síry môžu byť pripadne oxidované. Heterocyklická skupina môže byť pripojená cez heteroatóm alebo cez atóm uhlíka.
Príklady monocyklických heterocyklických skupín zahŕňajú pyrolidinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxetanylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, cxazclylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, izoxazolinylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, tiazolidínylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izotiazolidinylovú skupinu, furylovú skupinu, tetrahydrofurylovú skupinu, tienylovú skupinu, oxadiazolylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 2-oxopiperazinylovú skupinu, 2-oxopiperidinylovú skupinu, 2-oxopyrolidinylovú skupinu, 2-cxoazepinylovú skupinu, azepir.ylovú skupinu, 2-piperidonylovú skupinu, pyridylovú skupinu, 2-pyridónovú skupinu, W-nižšiu alkylpyridónovú skupinu, napr. .”-nižšiu alkyl 2-pyridónovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, tetrahydropyranylcvú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiamorfolinylovú skupinu, S-oxo-tiamorfolinylovú skupinu, S, S-dioxo-tiamorfolinylovú skupinu, 1,3-dioxalánovú skupinu a tetrahydro-1,1-dioxotienylovú skupinu a podobne.
Príklady bicyklických heterocyklických skupín zahŕňajú indolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benzotíenylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benzopyranylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, benzofurylovú skupinu, chromonylovú skupinu, kumarinylovú skupinu, benzopyranylovú skupinu, cíncholinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, indazclylovú skupinu, pyrolopyridylovú skupinu, furopyridinylovú skupinu, (ako je furo[2,3-c]pyridinylová skupina, furo-[3,2-b]pyridinylová skupinu alebo furo-[2,3-b]pyridinylová skupina), dihydroizoindolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina (ako je
3,4-dihydro-4-oxo-chinazolinylová skupina) a podobne.
Príklady ' tricyklických heterocyklických skupín zahŕňajú karbazolylovú skupinu, benzindolylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, zantenylovú skupinu a podobne.
Výraz héterocyklyl· zahŕňa substituované heterocyklické skupiny. Substituovanými heterocyklickými skupinami sú r.eterccyklické skupiny substituované 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej:
(a) alkylovú skupinu, (b) hydroxylovú skupinu (alebo chránenú hydroxylovú skupir.u), (c) atómy halogénu, (d) oxoskupinu (to znamená =0), (e) aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu, (f) alkoxylovú skupinu, (g) cykloalkylovú skupinu, (h) karboxylovú skupinu, (i) heterocyklooxylovú skupinu, (j) alkoxykarbonylovú skupinu, ako je nesubstituovaná nižšia alkoxykarbonylová skupina, (k) merkaptoskupinu, (l) nitroskupinu, (m) kyanoskupinu, (n) sulfónamidoskupinu, sulfónamiáoalkýlovú skupinu alebo sulfónamidodialkýlovú skupinu, (o) arylovú skupinu, (p) alkylkarbonyloxylovú skupinu, (q) arylkarbonyloxylovú skupinu, (r) aryltioskupinu, (s) aryloxyskupinu, (t) alkyltioskupinu, (u) formyl, (v) arylalkylovú skupinu, alebo (w) arylovú skupinu substituovanú alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylom, aminoskupinou, alkylamir.oskupinou, dialkylaminoskupincu alebo atómom halogénu.
Výraz heterocyklooxy znamená heterocyklickú skupinu viazanú cez kyslíkový mcstík.
Výraz heteroaryl znamená aromatické heterocykly, napríklad monocyklické alebo bicyklické substituenty, ako je pyrolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylcvá skupina, izotiazolylová skupina, fúrylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina, pyracinylcvá skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzctienylová skupina, chinolinylová skupina, izochinclinylcvá skupina, benzimidacolylová skúpi9
I na, benzofurylová skupina a podobne, pripadne substituované jedným alebo viacerými substituentami opísanými v súvislosti so substituovanou arylovou skupinou, napríklad substituované nižším alkylom, nižším alkoxylom alebo atómom halogénu.
Výraz heteroarylcxy znamená skupinu heteroaryl-O-.
Výraz heteroarylsulfonyľ znamená skupinu heteroaryl-S(0)2Výraz heteroaroyl znamená skupinu heteroaroyl-C(0)
Výraz heteroaralkyl znamená heteroarylovú skupinu viazanú cez alkylovú skupinu.
Vynález tiež zahŕňa deriváty, ktoré sú použiteľné ako profarmaká, napr. farmaceutický prijatelné profarmaká, ako sú estery karboxylových kyselir. podlá vynálezu (COR1 znamená karboxylovú skupinu), ktoré sa solvolýzou za fyziologických podmienok prevádzajú na zodpovedajúce voľné kyseliny.
Príklady týchto esterov karboxylových kyselín definovaných ako COR1 sú výhodne nižšie alkylestery, nižšie alkenylestery, benzylestery, mono alebo .disubstituované nižšie alkylestery, napr. m-(amino, mono- alebo di- nižšie alkylamíno, karbcxy, nižšie alkoxykarbonyl)-nižšie alkylestery, a-(nižšie alkanoyloxy, nižšie alkoxykarbonyl alebo di- nižšie alkyl amínokarbonyl)-nižšie alkylestery, ako je napríklad pivaloyloxymetyl ester a podobné estery bežne používané v odbore.
Výhodným významom pre R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.
Výhodným významom pre R1 je hydroxylová skupina, nižšia alkcxylová skupina a aryloxylová skupina.
Výhodným významom pre R: je atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina.
Výhodným významom pre R3 je atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina.
Výhodným významom pre R4 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými substituer.tami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atómy halogénu a trifluórmetylovú skupinu.
Výhodným významom pre R5 je atóm vodíka.
Výhodným významom pre R6 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými sustituentani vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižšiu alkylovú skupinu, atómy halogénu a trifluórmetylovú skupinu.
Výhodným významom pre W je atóm kyslíka.
Výhodným významom pre X je skupina -S(O)2R4 alebo skupina -S(O)2NR5R6.
Výhodným významom pre Y je atóm kyslíka.
Výhodným významom pre Z je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina.
Výhodným významom pre n je nula, 1 alebo 2.
Zlúčeniny podía vynálezu v závislosti od typu substiouentcv môžu obsahovať jedno alebo viac asymetrických centier. Vzniknuté diastereoméry, enanrioméry a geometrické izoméry sú zahrnuté v rozsahu predloženého vynálezu.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako je definované skôr s tou výhradou, že v prípade ak X je -C(O)NRSR6, nie je Z atóm vodíka.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom W je atóm kyslíka alebo atóm síry,
X je skupina -S(O)zR', kde R4 je nižšia alkylová skupina, fenylo11 vá skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu, alebo je skupina -S(O)2NR5R® alebo je skupina -C(O)NR5R6, kde v obidvoch prípadoch R5 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina a R6 je v obidvoch prípadoch atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná skupinou NRSR6, 3- až 7-členná cykloalkylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atómy halogénu a trifluórmetylovú skupinu, pyridylcvá skupina alebo W-nižšia alkyl-2-pyridónová skupina alebo
R5 a R£ tvoria spolu alkylénovú skupinu alebo alkylénovú skupinu prerušenú atómom kyslíka alebo skupinou S(0)2, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tveria 5- až 7-členný kruh.
Y je atóm kyslíka alebo atómy vodíka,
Z je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina,
R je atóm vodíka,
R1 je hydroxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, alebo skupina NRsRe, kde R5 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina a R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina alebo R5 a R6 tvoria spolu alkylénovú skupinu alebo alkylénovú skupinu prerušenú atómom kyslíka a spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh,
R2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižší alkyl,
R3 je atóm halegénu alebo nižší alkyl, n je nula, 1 alebo 2, a ich farmaceutický prijatelné soli.
Výhodnými sú zlúčeniny všeobecného vzorca IA
(IA) v ktorom
W je atóm kyslíka aiebo atóm síry,
X je skupina -SR4, skupina -S(O)R4' skupina -StOzR'1, skupina -S(O):NR5R6, alebc skupina -C'O)NR5R6,
Y je atóm kyslíka alebo dva atómy vodíka,
Z je atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, arylalkcxylové skupina, acyloxylová skupina alebo alkoxykarbonyloxylová skupina,
R1 je hydroxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina alebo aryloxylová skupina,
R je atóm vodika, atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina,
R3 je atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina,
R4 je prípadne substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, hetercarylcvá skupina alebc heteroarylalkylová skupina,
R3, Re a R7 sú od seba nezávisle atómy vcdíka, substituované alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, hetercarylcvé skupiny alebo heteroarylalkylové skupiny, alebo
R5 a Re tvoria spolu alkylénovú skupinu, pripadne prerušenú atómom kyslíka, atómcm síry, skupinou S(0), skupinou 3(0; alebo skupinou NR7, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh, n je nula, 1 alebo 2, alebc ich farmaceutický prijatelné soli.
Výhodnými sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca IB
R
R’
O (IB) v ktorom
X je skupina -S(O)2R4, skupina -S(O)2NR5R6, alebo skupina -C(O)NRSR6,
Z je hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, alebo nižšia alkoxylová skupina,
R1 je hydroxylová skupina, alebo nižšia alkoxylová skupina,
R2 a R3 sú nižšie alkylové skupiny,
R4 je aryl,
R5, R6 a R7 sú od seba nezávisle atómy vodíka, pripadne substituované alkylové skupiny, cykloalkylová skupiny, arylové skupiny, arylalkýlové skupiny, heteroarylové skupiny alebo heteroarylalkýlové skupiny, alebo
R5 a Re tvoria spolu alkylénovú skupinu, pripadne prerušenú atómom kyslíka, atómom siry, skupinou S(O), skupinou S(0)2 alebo skupinou NR7, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh, alebo.ich farmaceutický prijatelné soli.
Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca IC
HO,
ΌΗ
X (IC) v ktorom
X je skupina -S(O)2R4 alebo skupina -S(O)2NR3R6 R' je monocyklická arylová skupina.
R6 tvorí spolu skupinu CH2CH2-Q-CH2CH2, kde Q je skupina CH2, atóm kyslíka, skupina NR7, atóm síry, skupina S (O) alebo skupina S(O)2, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria šesťčlenný kruh, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca IC v ktorom X je S (O)2R4 a R je fenylová skupina pripadne substituovaná r.ižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou alebo trifiuórmetylovou skupinou, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich profarmaká.
Farmaceutický prijateľné soli sú soli ktorejkolvek kyslej zlúčeniny podlá vynálezu, vytvorené sc zásadou, menovite s katiónmi alkalických kovov, kovov alkalických zemín, ako sú sodné soli, draselné soli, vápenaté soli, horečnaté soli ako aj soli s amóniovým katiónom, ako sú amónne scli, trimetylamóniové soli, dietylamóniové scli a tris-(hydroxymetyl;-metylamóniové soli.
Ak súčasťou štruktúry je zásaditá skupina, akc je pyridylová skupina, môžu sa obdobne pripraviť adičné soli s kyselinami, ako sú minerálne kyseliny, organické karboxylové kyseliny a organické sulfónové kyseliny, napríklad kyselina chlsrcvcdíková, kyselina metánsulfónová a kyselina maleínová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť z príslušne substituovaných fenolov všeobecného vzorca II
v ktorom R2 a R3 majú (pripravených metódami vedením na napríklad význam uvedený skôr a W je bežne známymi z literatúry) triflučrmetylsulfonyl ester atóm kyslíka najskôr prea následnou reakciou s chloridom litnym v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je N-metylpyrolidón, Ν,Ν-dimetylformamid alebo dimetyl sulfoxid, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca III
(III)
Zlúčenina všeobecného vzorca III sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca 17
reakciou s príslušne substituovanými fenolmi alebo tiofenolmi všeobecného vzorca V
v ktorom R má význam uvedený skčr, X' a Z' majú rovnaký význam akc X a Z definované skôr, alebo X* a Z' sú skupiny prevoditeľné na X a Z, prípadne v prizomncsti zásady, ako je hydrid sodný alebo uhličitan draselný, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je N-metylpyrolidón, N,.V-dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, pri teplote miestnosti alebo tri zvýšenej teplote.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa môžu pripraviť postupmi známymi z literatúry.
Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca IV môžu pripraviť kondenzáciou fcis-aryljodór.ium tetrafluórborátu všeobecného vzorca VI
R
r (VI) v ktorom R, X* a Z' majú význam uvedený skôr, s fenolmi alebo tiofenolmi všeobecného vzorca II, kde H je atóm kyslíka alebo atóm siry, postupom opísaným v literatúre, napríklad reakciou v prítomnosti meďného katalyzátora a zásady, ako je trietylamín, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde Z' je alkoxylová skupina alebo arylalkoxylová skupina, sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde Z' je hydroxylová skupina, metódami bežne známymi z literatúry, napríklad použitím kyseliny bromovodíkovej alebo trihalogenidu bóru, ako je chlorid boritý alebo bromid boritý, najmä ak Z' je metoxylová skupina, alebo použitím vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhli, najmä ak Z' je benzylová skupina.
Zlúčeniny podía vynálezu, kde X je skupina -S (C> ^NR'R'* sa môžu pripraviť napríklad najskôr reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R a X' sú atómy vodíka a X* je umiestnené v polohe 3' a Z' je hydroxylová skupina , alkoxylová skupina alebo arylalkoxylová skupina a Z' je umiestnené v polohe 4', reakciou s chlórsulfónovou kyselinou v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pričcm vzniká zlúčenina všeobecného vzorca VII
OH (VII) kde Z' má význam uvedený skôr. Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Z' je hydroxylová skupina, sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca Vľl, kde Z' je chránená hydroxylová skupina, ako je alkanoyloxylová skupina, alkoxykarbonylcxylová skupina alebo trialkylsiloxylová skupina, použitím metód bežne známych v literatúre.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Z' je alkoxylová skupina, arylalkoxylcvá skupina, alkanoyloxylová skupina, alkoxykarbonyloxylová skupina alebo trialkylsiloxylová skupina, sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
(VIII) kde Z' má skôr uvedený význam, reakciou s chloračným činidlom, ako je oxalylchlorid alebo tionylchlorid, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti katalytického množstva Ν,Ν-dimetylformamidu.
Reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VIII s primárnymi alebo sekundárnymi amínmi všeobecného vzorca RSRSNH, kde Rs a Rf majú význam uvedený skôr, v prítomnosti zásady, ako je N-mezylrr.orfolin alebo trietylamín, v organickom rozpúšťadle, akc je dichlórmetán, sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca IX.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, kde X' má skôr uvedený význam, sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca IX, kde Z* je hydroxylové skupina, metódami a za podmienok bežne známych z literatúry.
Prevedenie zlúčenín substituovaných nitroskupinou všeobecného vzorca IV, napríklad zlúčenín všeobecného vzorca IX, na zodpovedajúce amíny, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca X
R
HaN
R (X) sa môže uskutočniť metódami bežne známymi z literatúry, napríklad redukciou vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhlí, v polárnom rozpúšťadle, ako je etanol alebo tetrahydrofurán.
Ktorýkoľvek z takto vzniknutých amínov, napríklad amínov všeobecného vzorca X, sa môže nechať reagovať s acylačnými činidlami, ako je oxalylchlorid, etylmalonylchlorid, etylsukcinylchlorid alebo etyl brómacetát, v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín alebo trietylamín, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo W,N-dimety1formamid, pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca XI
(XI) kde R1 je alkoxyskupina, Y je atóm kyslíka alebo dva atómy vodíka, Z' je Z, ako je definované skôr, alebo Z' je skupina prevoditeľná na Z a n je celé čislo od nuly do štyroch. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je alkoxylová skupina sa môžu pripraviť kondenzáciou napríklad zlúčenín všeobecného vzorca X s acylačnými činidlami, ako je dimetyloxalát alebo dietyloxalát, pri zvýšenej teplote a s použitím acylačného činidla ako reakčného činidla a rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je napríklad alkoxylcvá skupina alebo arylcxylová skupina sa môžu hydrclyzovať na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R je hydroxylcvá skupina, postupom bežne známym z literatúry, napríklad s použitím vodnej zásady, akc sú uhličitany alkalických kovov alebo hydroxidy alkalických kovov, v organickom rozpúšťadle, ako je etanol alebo tetrahydrofurán.
Obdobne iné zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde X* a Z' sú X a Z, ako sú definované skôr, alebo X' a Z' sú skupiny prevoditelné na X a Z, sa prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca XII
(XII) spôsobmi opísanými skôr alebo ich modifikáciami a ak je to potrebné, môžu sa tieto zlúčeniny previesť na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, pripadne konverziou X' a Z* na X a Z. Napríklad zlúčeniny kde X' = COOH sa prevedú na zodpovedajúce amidy všeobecného vzorca I, kde X je C(O;NR5R':, metódami bežne známymi z literatúry. Obdobne zlúčeniny, kde COR* je COOH sa môžu previesť na zlúčeniny kde COR1 je CONRSR6.
Východiskové zlúčeniny a pripravené medziprodukty, ktoré sa prevádzajú na zlúčeniny podľa vynálezu postupmi opísanými skôr, majú prítomné funkčné skupiny, ako je aminoskupina, tiolová skupina, karboxylová skupina a hydroxylová skupina, prípadne chránené ochrannými skupinami, ktoré sú bežné v preparátívnej organickej chémii. Chránené aminoskupiny, tiolové skupiny, karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny sú také, ktoré sa môžu previesť za miernych podmienok na volné aminoskupiny, tiolové skupiny, karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny bez toho, aby došlo k zničeniu štruktúry alebo k iným vedľaj šín reakciám.
Cieľom zavádzať ochranné skupiny je cchrana funkčných skupín pred nežiaducimi reakciami s reakčnými zložkami za podmienok použitých pre požadovanú chemickú transformáciu. Potreby a výber ochranr.yon skupín pre príslušnú reakciu sú známe odborníkom a závisia od typu funkčnej skupiny, ktorá sa má chrániť (hydroxylová skupina, aminoskupina a podobne), štruktúry a stability molekuly ktorej substituent sa má chrániť a od reakčných podmie20 nok.
Velmi dobre známe sú ochranné skupiny, ktoré dosahujú tieto podmienky, a ktorých zavádzanie a odstraňovanie je opísané napríklad v J.F.W.McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry
Plénum Press, London, New York, 1973, a T.W.Greene, Protective
Groups in Organic Synthesis Hiley, New York, 1991.
V postupoch uvedených skôr sú reaktívnymi funkčnými derivátmi karboxylových kyselín napríklad anhydridy (najmä zmiešané anhydridy), halogenidy kyselín, azidy kyselín, nižšie alkylestery a ich aktivované estery. Výhodnými zmiešanými anhydridmi sú anhydridy s pivalovou kyselinou alebo nižšie alkyl (etyl, izcbutyl, poloestery kyseliny uhličitej, halogenidy kyselín sú napríklad chloridy alebo bromidy, aktivovanými estermi sú napríklad sukcínimidoestery, ftalimidoestery alebo 4-nitrofenylestery, nižšími alkylestermi, ako sú napríklad metylester alebo etylester.
P.eakcie uvedené skôr sa uskutočňujú štandardnými metódami v prítomnosti alebo bez prítomnosti riedidla, výhodne takého, ktoré je inertné proti reakčným zložkám a ktoré je rozpúšťadlom katalyzátora, kondenzačného alebo iného činidla prípadne a/alebo v inertnej atmosfére, pri nízkej teplote, teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote (výhodne pri, alebo blízko bodu varu použitého rozpúšťadla) a pri atmosférickom tlaku alebo pri zvýšenom tlaku. Výhodné rozpúšťadlá, katalyzátory a reakčné podmienky sú uvedené v pripojených príkladoch.
Vynález ďalej zahŕňa akýkoľvek variant opísaných postupov za ktorých sa medziprodukt získaný v ktoromkoľvek jeho štádiu použije ako východiskový materiál a uskutočnia sa zostávajúce stupne, alebo v ktorých východiskové materiály vznikajú in situ za podmienok reakcie, alebo v ktorých sa reakčné komponenty použijú vo forme ich solí alebo opticky čistých antipódov.
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich medziprodukty sa môžu tiež navzájom prevádzať bežne známymi metódami.
Vynález sa týka tiež nových východiskových materiálov a spôsobov ich prípravy.
V závislosti od výberu východiskových materiálov a od spôsobov prípravy sa nové zlúčeniny môžu vyskytovať vo forme jedného z možných izomérov alebo vo forme zmesí, napríklad ako v podstate Čisté geometrické (trans alebo cis) izoméry, ako optické izoméry (antipódy), racemáty alebo ich zmesi. Uvedené možné izoméry alebo ich zmesi spadajú do rozsahu vynálezu.
Ktorékoľvek zmesi izomérov sa môžu rozdeliť na základe fyzikálno-chemických rozdielov zložiek na čisté geometrické alebo optické izoméry, diastereoméry, racemáty, napríklad chromatografiou a/alebo frakčnou kryštalizáciou.
Vzniknuté racemáty výsledných produktov sa môžu rozdeliť na optické antipódy známymi metódami, napríklad delením ich diastereomérnych solí získaných s opticky aktívnou kyselinou alebo zásadou a uvoľnením opticky aktívnej zásaditej alebo kyslej zlúčeniny. Medziprodukty obsahujúce karboxylovú skupinu sa tak môžu rozdeliť na optické antipódy napríklad frakčnou kryštalizáciou solí s d- alebo 1- (α-metylbenzylamínom, cínchonidinom, cinchoninom, chinínom, chinidínom, efedrínom, dehydroabietylaminom, bručínom alebo strychninom). Racemické produkty sa môžu tiež deliť chirálnou chromatografiou, napríklad vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s použitím chirálnych absorbentov.
Nakoniec, zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu získať buď vo voľnej forme alebo vo forme soli, ak je prítomná skupina schopná tvoriť soľ.
Kyslé zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu previesť na soli s farmaceutický použiteľnými zásadami, napríklad reakciou s vodným hydroxidom alkalického kovu, výhodne v prítomnosti éterického alebo alkoholického rozpúšťadla, ako je nižší alkanol. Z roz22 tokov sa soli môžu vyzrážať s použitím éterov, napríklad dietyléteru. Vzniknuté soli sa môžu previesť na volné zlúčeniny reakciou s kyselinou. Tieto alebo iné soli sa môžu tiež použiť na čistenie pripravených zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú zásadité skupiny sa môžu previesť na kyslé adičné soli, najmä na farmaceutický prijateľné soli. Tieto vznikajú napríklad reakciou s anorganickými kyselinami, ako sú minerálne kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo halogenovodíková kyselina, alebo s organickými karboxylovými kyselinami, ako sú (Ci-CJ-alkánkarboxylové kyseliny, ktoré môžu byť napríklad nesubstituované alebo substituované atómom halogénu, ako je napríklad kyselina octová, nasýtené alebo nenasýtené dikarboxylové kyseliny, napríklad kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna alebo kyselina citrónová alebo aminokyseliny, napríklad kyselina aspartová alebo kyselina glutámová, alebo s organickými sulfcnovými kyselinami, ako sú (C-.-CJ -alkylsulfónové kyseliny (napríklad metánsulfonová kyselina) alebo arylsulfónové kyseliny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované (napríklad atómom halogénu). Výhodné sú soli vzniknuté s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou metánsulfónovou alebo kyselinou jablčnou.
Vzhľadom k blízkemu vzťahu medzi voľnými zlúčeninami a zlúčeninami vo forme soli, vždy ak sa odkazuje v tejto súvislosti na zlúčeninu, myslí sa tým tiež zodpovedajúca soľ, ak je to možné a zodpovedajúca za daných okolnosti.
Zlúčeniny, vrátane solí, sa môžu tiež pripraviť vo forme hydrátov, alebo môžu inkludovať rozpúšťadlá použité pri kryštalizácii .
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú tie, ktoré sú vhodné na enterálne, ako je orálne alebo rektálne, transdermálne a parenterálne aplikácie cicavcom, vrátane ľudí, na liečenie ochorení spojených s nerovnováhou tyroidných hormónov, ako je hypo- a hypertyroidizmus, obezita, osteoporóza, depresia a najmä na liečenie a/alebo prevenciu okluzívnych kardiovaskulárnych stavov, ktoré sú zapríčinené hyperlipidémiou a hyperlipoproteinémiou, a ktoré sa vyznačujú tým, že obsahujú účinné množstvo farmakologicky aktívnej zlúčeniny podía vynálezu, buď samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom.
Farmakologicky aktívne zlúčeniny podía vynálezu sú použiteľné na výrobu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich ich účinné množstvo v spojení alebo v zmesi s prísadou alebo nosičom vhodným na enterálne alebo parenterálne aplikácie. Výhodné sú tablety a želatínové kapsuly obsahujúce aktívnu látku spolu s a) riedidlami, napríklad laktózou, dextrózou, sacharózou, manitolom, sorbitolom, celulózou a/alebo glycinom, b} mazadlami, napríklad silikagélom, mastencom, kyselinou stearovou a jej horečnatými alebo vápenatými sólami a/alebo polyetylénglykolom, na výrobu tabliet, tiež spolu s c) spojivami, napríklad kremičitanom horečnatohlinitým, škrobom, pastou, želatínou, tragakäntcm, metylcelulózou, sodnou soľou karboxymetylcelulčry a/alebc polyvinylpyrolidónom, prípadne s d? dezintegračnými látkami, napríklad škrobom, agarom, algínovcu kyselinou alebo jej sodnou solou, alebo šumivými zmesami a/alebo s e· absorbentami, farbivami, príchuťami a sladidlami, ľnjikovatelné prostriedky sú výhodne vodné izotonické roztoky alebo suspenzie a čapíky sa výhodne pripravia z tukových emuizií alebo suspenzií. Tieto prostriedky môžu byť sterilizované a/alebo obsahujú prísady ako sú konzervačné, stabilizačné, zmáčacie alebo emulgačné činidlá, promótory roztoku, soli na reguláciu osmotického tlaku a/alebo pufry. Naviac tiež môžu obsahovať iné terapeuticky účinné látky. Tieto prostriedky sa pripravujú bežnými metódami pre miešanie, granuláciu a poťahovanie, pripadne, a obsahujú asi 0,1 až 75%, výhodne 1 až 50% aktívnej zložky.
Vhodné formulácie pre transdermálnu aplikáciu obsahujú účin24 né množstvo zlúčeniny podía vynálezu s nosičom. Vhodnými nosičmi sú absorbovateľné farmakologicky použiteľné rozpúšťadlá, ktoré umožňujú priechod kožou hostiteľa. Typickou transdermálnou aplikačnou formou sú bandáže pozostávajúce z podpornej časti, rezervoáru obsahujúceho účinnú zlúčeninu, prípadne s nosičom, pripadne obsahujúceho bariéru na kontrolu aplikácie účinnej látky na koži hostiteľa v kontrolovateľnej a dopredu stanovenej rýchlosti pre dlhší čas a zariadenie na upevnenie aplikačnej jednotky na kožu.
Jednotková dávka pre cicavcov asi 50 až 70 kg môže obsahovať v rozsahu asi 0,01 mg až 10 mg aktívnej zložky. Dávka aktívnej zložky je závislá od druhu teplokrvného živočícha (ľudí), telesnej hmotnosti, veku a individuálneho stavu, spôsobu aplikácie a od použitej zlúčeniny.
Problémom riešeným týmto vynálezom je príprava farmakologicky účinného hypolipidemického činidla na znižovanie hladín cholesterolu v plazme cicavcov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa účinne viažu na trijodotyronínový (T3) receptor v jadre, ktorý je zodpovedný za reguláciu aktivity LDL receptora a zvyšovanie odstraňovania LDL-cholesterolu z krvného ccehu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež užitočné najmä u cicavcov ako hypochclesteremické činidlá na liečenie a prevenciu okluzivr.ych kardiovaskulárnych stavov na ktorých sa podieľa hypercholisterémia tým, že sa v plazme znižujú hladiny celkového cholesterolu a LDL-chclesterolu. Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín podľa vynálezu na prípravu liečiv, najmä liečiv použiteľných na liečenie a prevenciu okluzivnych kardiovaskulárnych stavov na ktorých sa podieľa hypercholesterémia tým, že sa v plazme znižujú hladiny celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu.
Zlúčeniny pcdľa vynálezu tiež znižujú hladiny lipoproteinu (a) a sú tak použiteľné r.a liečenie a prevenciu okluzivnycn kardiovaskulárnych stavov na ktorých sa podieľa Lp(a‘.
Selektívne tyromimetické hypolipidemické činidlá podlá vynálezu sú výhodne a v podstate bez vedľajších kardiovaskulárnych účinkov, ktoré majú tyroidné hormóny.
Uvedené vlastnosti sú preukázané testami in vitro a in vivo s použitím výhodne u cicavcov, napríklad myši, potkanov, psov, opíc alebo izolovaných orgánov, tkanív a ich preparátov. Tieto zlúčeniny sa môžu aplikovať in vitro vo forme roztokov, napríklad výhodne vo forme vodného roztoku a in vivo buď enterálne, parenterálne alebo výhodne intravenózne, napríklad ako suspenzie alebo vo forme vodného roztoku. Pri testovaní in vitro sa dávka môže pohybovať v rozsahu 10~7 molárne j a 1011 molárnej koncentrácie. Pri testoch in vivo je dávka závislá od spôsobu aplikácie a môže sa pohybovať v rozsahu 0,1 a 1000 mikrogramov/kg, výhodne v rozsahu 0,5 a 300 mikrogramov/kg, najlepšie v rozsahu 1 a 100 mikrogramov/kg.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa viažu na trijodotyroníncvý (T3) receptor a sú tak použiteľné ako agonista tyroidného hormónu u cicavcov.
In vitro sa väzba na T3 receptory jadra stanoví nasledujúcim spôsobom:
Membránové preparáty z jadra a plazmy sa pripravia z pečene potkana získanej zo Sprague-Dawley (CD) potkanov (Charles River Labs) diferenčnou centrifugáciou ako je opísané Emmelotom a kol., v (Methods in Enzymology 31, 75, diel Ά, 19~4) a postup sa mierne modifikoval. Jadrová frakcia získaná z peletky 275xg sa ďalej čistí ako je všeobecne opísané v práci Spindler a kol. .J. Biel. Chem., 250, 4118, 1975).
Nové zlúčeniny podlá vynálezu sa cestujú na väzbu k jadru, metódou opísanou v práci Spindler a kol. (J. Biol. Chem., 250, 4118, 1975). Jadrá sa inkubujú pri 22eC s 0,3 nM [125J]-L-trijočotyror.ínu iL-T3) . Paralelné inkubácie sa uskutočňujú v skúmavkách, ktoré okrem jadrového preparátu a rádioaktívneho L-TS obsa26 hu j ú buď rôzne koncentrácie testovaných zlúčenín alebo 3 μΜ nerádioaktívneho L-T3. Nerádioaktivny L-T3 sa používa ako meradlo nešpecifických väzieb. Rádioaktivita viazaná na jadrá sa stanoví po centrifugácii reakčnej zmesi pri 800 x g počas 7 minút a premytím získaných peletiek. Množstvo špecificky viazaného [*:5J]-L—Tj sa stanoví odpočítaním množstva nešpecifický viazaného (rádioaktivity obsiahnuté v jadrovej peletke po inkubácii s prebytkom (3 μΜ) nerádioaktívneho L-T3) . Koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá inhibuje špecifickú väzbu [A 5J]-L-T3 z 50 percent (IC50), sa stanoví graficky z recipročného diagramu špecificky viazaného [125J]-L-Tj oproti rôznym koncentráciám testovanej zlúčeniny.
Účinok znižujúci hladinu cholesterolu sa u potkanov stanoví nasledujúcim spôsobom:
Samce Sprague-Dawley potkanov (230 g-25C g) sa chovajú dva týždne pred a 7 dni v priebehu testu za ad libizum prístupu k vode a diéte s vysokým obsahom cholesterolu (1,5% cholesterolu a 0,5% kyseliny cholovej). Skupinám zvierat sa orálne aplikuje počas 7 nasledujúcich dní buď samotný nosič, alebo spolu s testovanou zlúčeninou. Po poslednej dávke sa zvieratá nechajú hladovať 18 hodín a odoberie sa im krv. Vzorky krvi sa centrifugujú pri 2500 otáčkach počas 10 minút a pripraví sa plazma na stanovenie koncentrácií celkového cholesterolu ako aj LDL a HDL cholesterolu. Hodnoty HDL sa stanovia po vyzrážaní LCL/VLDL (Warnick a Albers, 1978). Všetky vzorky sa analyzujú enzymaticky na cholesterol, s použitím diagnostickej súpravy (Sigma Chemical Co., St-Louis MO). Analýzy sa uskutočňujú v Bio-MEK automatickej pracovnej stanici. LDL/VLDL frakcie sa vyzrážajú nasledujúcim spôscbcm: alikvotné podiely C, 35 ml plazmy sa umiestnia do Eppendcrfových skúmaviek a pridá sa 1 μΐ 2M chloridu horečnatého, 11,2 μί heparínu sodného (Porcir. Inzestinal, 5000 jednotiek/ml) a 8,3 μΐ normálneho soľného roztoku. Vzorky sa potom zamiešajú a umiestnia 15 minút na ľad, potom sa centrifugujú pri 4’C počas 10 minút pri 1300 otáčkach za minútu. Koncentrácia HDL cholesterolu sa upraví pre riedenie vynásobením hodnoty cholesterolu v supernatante 1,09. Hodnoty LDL/VLDL sa získajú odpočítaním HLD cholesterolu od celkového cholesterolu.
Účinok znižujúci hladinu cholesterolu sa môže tiež stanoviť u normocholesterolimeckých psov, kŕmených regulérnou potravou a nasledujúcim postupom opísaným skôr po podávaní testovaných zlúčenín počas 5 dni.
I
Účinok znižujúci cholesterol a Lp(a) sa môže stanoviť u normolipemických makakov (cynomolgus monkey), nasledujúcim spôsoI bom:
Použijú sa dospeli samce a samice makakov (Macaca fascicularis) s hmotnosťou 3-7 kg. Zvieratá sa chovajú individuálne a kŕmia sa štandardnou potravou pre opice (Purina 5074) doplnenou o čerstvé ovocie a zeleninu. Každé zviera slúži ako vlastná kontrola a každý dávkový režim je nasledovaný vyr.ývacou periódou. Testované zlúčeniny sa rozpustia v etanole, nechajú sa nasiaknuť do ovocia a aplikujú sa orálne. Zvieratám sa podáva jedna dávka testovanej zlúčeniny za deň počas liečenia, ktoré sa pohybuje cd 8 do 28 dni. Vzorky krvi sa odoberajú po vyhladovaní cez noc na začiatku a na konci štúdie. Vzorky krvi (3 ml) sa odoberajú z femorálnej žily do Vacutainerových skúmaviek (obsahujúcich EDTA). Krv sa centrifuguje 20 minút pri 2C00 otáčkach za minútu a 4’C. Vzorky plazmy sa rozdelia do alikvotných podielov a skladujú až do analýzy pri -70°C. Koncentrácia celkového cholesterolu (TC) a triglyceridov (TG) v plazme sa stanoví enzymatickými metódami s použitím komerčných diagnostických súprav (Sigma Diagnostic,. Koncentrácia lipoproteínu s vysokou hustotou a viazaným cholesterolom (HDL-C) sa meria po vyzrážaní lipoproteir.ov obsahujúcich apoB. Vzhľadom na to, že plazma hladujúcich opíc makakov na kŕmnej diéte obsahuje len zanedbateľné množstvo cholesterolu v lipoproteine nízkej hustoty, kon28 centrácia lipoproteinu s nízkou hustotou a viazaným cholesterolom (LDL-C) sa vypočíta odpočítaním HDL-C od TC. Testy sa uskutočňujú v 96 jamkovej mikrotitračnej doske, ktoré sa odpočítajú spektrofotometrom pre mikrodosky (DynatechMR 5000). Koncentrácia Lp(a) v plazme sa stanoví komerčným Lp(a) ELISA (Permmune, Inc.) s použitím kontrolného súboru a referenčného Lp(a) štandardu. Lp(a) ELISA používa monoklonálne protilátky proti apolipoproteínu (a) na zachytenie a na detekciu polyklonálnej protilátky proti apolipoproteinu B. Test je špecifický pre Lp(a) a nemeria voľnú apo(a), apoB alebo plasminogén. Kvantifikácia Lp(a) nie je ovplyvnená veľkosťou apo(a). Koncentrácia Lp(a) v plazme sa uvádza v miligramoch celkovej Lp(a) hmoty. Vzorky z každej štúdie sa testujú v jednom chode.
Na ilustráciu vynálezu, zlúčenina podľa príkladu 26 vykazuje v teste väzby na T3 jadrový receptor IC50 asi 0,17 nM, zlúčenina podľa príkladu 28 vykazuje IC53 asi 0,13 nM, zlúčenina podľa príkladu 35 vykazuje ICsc asi 1,00 nM a zlúčenina podľa príkladu 39 vykazuje IC50 asi 0,04 nM. Zlúčenina podľa príkladu 26 ďalej signifikantne znižuje obsah cholesterolu v sére v dennej dávke 20 mikrogramov (pg)/kg per os u potkanov a 10 μς/kg per os u psov. Ďalej hladiny Lp'a) u normolipemických makakov sa znižujú c asi 40% pri ošetrení pcčas 4 týždňov, pričom zlúčenina 26 sa podávala v dennej orálnej dávke 75 μς/kg.
Ďalej uvedené príklady slúžia k podrobnejšiemu objasneniu vynálezu a nie sú konštruované tak, aby vynález akýmkoľvek spôsobom obmedzovali. Teploty sú uvedené v stupňoch Celzia. Ak nie je uvedené inak, všetky odparovania sa uskutočňujú za zníženého tlaku, výhodne pri asi 2 až 13,6 kPa. štruktúra výsledných produktov, medziproduktov a východiskových materiálov je potvrdená štandardnými analytickými metódami, napríklad mikroanalýzou a spektroskopickými charakteristikami (napr. MS, ľR, NMR). Používané skratky sú také isté, ako sa používajú v literatúre.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
W-{ 4-[3-(2,2-Dimetylpropylsulfamoyl)-4-hydroxy]-3, 5-dimetylfenyljoxámová kyselina
HO.
A. 3, 5-Dimetyl-4- (4’-metoxyfenoxy) nitrobenzén
Suspenzia hydridu sodného (NaH, 60% disperzia v minerálnom oleji, 64,11 g, 1,603 mol) v 350 ml tf-metylpyrolidónu (HMP, sa ochladí na O’C a v priebehu 30 minút sa pridá roztok 4-metoxyfenolu (208,4 g, 1,679 mcl) . Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a po 30 minútach sa r.araz pridá 4-chlór-3,5-dimetylnitrobenzén (283,2 g, 1,526 mol, pripraveného postupom opísaným v patente Yokoyama a kol., EP 580550) a reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 120°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozloží pridaním vody (1500 ml) . Suspenzia sa ochladí na O’C, mieša sa 30 minút, prefiltruje, filtračný koláč sa premyje vodou a vysuší vo vákuu. Surový produkt v etylacetáte (2100 ml) a aktívne uhlie (42,6 g) sa zahrejú do varu a pevné podiely sa odfiltrujú za horúca cez celit. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku na asi 800 ml a vzniknutá suspenzia sa ochladí na 0°C a mieša sa 30 minút. Produkt sa odfiltruje vo vákuu, premyje studeným etylacetátom a vysuší vo vákuu. Získa sa 3,5-dimetyl-4-(4'-metoxyfenoxy)nitrobenzén: NMR (CDCI3) : 2,22 (s,6H), 3,78 (s,3H), 6,68 (d,2H,J-8,7), 6,82 (d,2H,J«8,7), 8,02 (s,2H).
B. 3,5-Dimetyl-4- (4'-hydroxyf enoxy) nitrobenzén
Zmes zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku A, 3,5-Dimetyl-430
- (4'-metoxyfenoxy) nitrobenzénu, (164 g, 60 mmol), kyseliny octovej (AcOH, 100 ml) a vodnej 48% kyseliny bromovodíkovej (HBr, 100 ml) sa zahrieva 16 hodín na 120°C. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi vodou (200 ml) a vyzrážaný produkt sa odfiltruje vákuovou filtráciou, premyje vodou a hexánom a vysuší vo vákuu. Získa sa 3,5-dimetyl-4-(4'-hydroxyf enoxy) nitrobenzén: NMR (CDC13) : 2,22 (s,6H), 6,62 (d, 2H, J=8,7), 6,77 (d,2H,c=8,7),
8,0 (s,2H).
C. 5-(2,6-Dimetyl-4-nitrofenoxy)-2-hydroxybenzénsulfónová kyselina
Roztok zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku B, 3,5-dimetyl-4-(4'-hydroxyfenoxy)nitrobenzénu (7,86 g, 30,35 mmcl) v 150 ml dichlórmetánu (CH^CL·) sa nechá reagovať pri teplote miestnosti s kyselinou chlórsulfónovou (2,4 ml, 36,42 mmol·). Po 16 hodinách sa reakčná zmes zahustí a odparok sa rozpustí v malom množstve metylénchloridu (asi 5 ml). Produkt sa vyzráža pridaním roztoku chloridu scdnéhc, odfiltruje sa vo vákuu, premyje vodou, hexánom a dietyléterom a vysuší sa vc vákuu. Získa sa
5- (2, 6-dimetyl-4-nitrofenoxy) -2-hydrcxyber.ténsulfónová kyselina: NMR (DMSO-de): 2,18 (s,6H), 6,67-6,=3 (m, 3H), :,1 (s,2H), 10,07 (s,lH).
D. Cézna sol 2-benzyloxy-5-(2, 6-dimetyl-4-nitrofenoxy)ber.zénsulfónovej kyseliny
Roztok zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku C, 5-{2,6-dimetyl-4-nitrofenoxy)-2-hydrcxybenzénsulfónovej kyseliny (6,78 g, 20 mmol) v 100 ml tetrahydrofuránu iTHF) a 50 mi W,N-dimetvlformamidu (DMF) sa pri teplote miestnosti zmieša s uhličitanom céznym (15,6 g, 48 mmol) a benzylbromidom (7,1 ml, 60 mmol) a reakčná zmes sa potom zahrieva -.8 hodín na teplotu 75°C, potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, rozleží sa vodnou IN kyselinou chlorovodíkovou (HCI, 100 ml) a tetrahydrofurán sa od31 parí. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje vo vákuu, premyje sa vodou, dietyléterom, etylacetátom a metylénchloridom a vysušením sa získa cézna sol 2-benzyloxy-5-(2,6-dimetyl-4-nitrofenoxy)benzénsulfónovej kyseliny: NMR (DMSO-de): 2,18 (s,6H), 5,10 (s,2H), 6,74 (dd,IH,J=8,7; 3,8), 6,97 (d, IH, J=8,7), 7,11 (d,IH,J=3,8), 7,23-7,39 (m,3H), 7,59 (d,2H,J=7,5), 8,12 (s,2H).
E. 2-Benzyloxy-5-(2,6-dimetyl-4-nitrofenoxy)benzénsulfonylchlorid
Suspenzia zlúčeniny uvedená v nadpise odseku D, céznej soli 2-benzyloxy-5-(2,6-dimetyl-4-nitrofenoxy)benzénsulfônovej kyseliny (9,9 g, 20 mmol) v 200 ml dichlórmetánu sa zmieša s dimetylf ormamidom (3,1 ml, 40 mmol), potom sa v priebehu 30 minút pridá pri teplote miestnosti oxalylchlorid (3,5 ml, 40 mmol) a reakčná zmes sa ďalej mieša 1 hodinu. Zriedi sa etyléterom (200 ml) a premyje vodou, roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a zahusti. Produkt sa premyje etylétercm (5 ml, a vysušením vo vákuu sa získa 2-benzyloxy-5-(2,6-dimetyl-4-nitrofenoxy)benzénsulfonylchlorid: NMR (CDCI3) : 2,24 (s,2H), 5,31 (s,2H), 7,02 (dd, IH, J=8,7; 3,8), 7-,32-7,47 m,4H), 7,52 (d,2K,J=7,5), 8,05 (s,2H).
F. 2-Benzyloxy-5-(2,c-dimetyl-4-nitrofenoxy)-N-(2,2-dimetylpropyl) benzénsulfónamid
Roztok zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku E, 2-benzyloxy-5-(2,6-dimetyl-4-nitrofenoxy)benzénsulfonylchloridu (1,12 g,
2,5 mmol) v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti postupne zmieša s W-metylmorfolinom (550 ml, 5 mmol) a neopentylaminom (442 ml, 3,75 mmol; . Po 6 hodinách sa zmes rozdelí medzi vodu a etylacetát, organická fáza sa premyje vodnou IN kyselinou chlorovodíkovou, roztokom chloridu sodného a vysuší bezvodým síranom sodným. Zahustením sa získa 2-benzyloxy-5-(2,6-dimetyl-4-nitrofenoxy) -AZ-(2,2-dimetylpropyl,benzénsulfónamid: NMR (CDCI3) 0,76 (s,šH), 2,22 (s,6H), 2,58 (d,2H,J=7,5), 4,82 (t,IH,J=7,5),
5,18 (s,2H), 6,88 (dd,lH,J=9; 3,7), 7,03 (d,lH,J=9), 7,33-7,51 (m,6H), 8,04 (s,2H).
G. 5-(4-Amino-2,6-dimetylfenoxy)-2-benzyloxy-N-(Ξ,2-dimetylpropyl)benzénsulfónamid
Zmes zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku F, 2-benzylcxy-5- (2, 6-dimetyl-4-nitrofenoxy) -W-(2,2-dimetylpropyl) benzér.suifónamidu (1,22 g, 2,45 mmol) a paládia na aktívnom uhlí (10% hmotn. 250 mg) v 40 ml tetrahydrofuránu sa mieša v atmosfére vodíka počas 8 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou vo vákuu cez stípček celitu, premyje tetrahydrofuránom a filtrát a premývací roztok sa spoja a zahustia. Odparok sa suspenduje v dichlórmetáne, produkt sa odfiltruje vo vákuu, premyje dichlórmetánom a vysuší. Získa sa 5-(4-amino-2,6-dimetylfenoxy)-2-benzylcxy-AT-(2,2-dimetylpropyl)benzénsulfónamid: NMR (DMSO-de) : 0,80 ís,9H), 2,55 (d, 2H, J=7,5), 4,90 (šir. s,2H), 6,31 (s,2H., 6,87 (sir.
S,1H), 6,93 (šir. s,2H), 6,97 (t, IH, J=7,5), 10,13 ·3,1Ηί.
H. N-{4-[3-(2,2-dimetylpropylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3, 5-dimetylfenylJoxámová kyselina
Roztok zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku G, 2-benzyloxy-5-(2, 6-dimetyl-4-nitrofenoxy) -W-(2,2-dimetylpropyl benzér.sulfónamidu (750 mg, 1,98 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na C°C a zmieša sa s N-metylmorfolínom (545 ml, 4,96 mmol; a etyloxylylchlcridom (442 ml, 3,96 mmol). Reakčná zmes sa zanreje na teplotu miestnosti a po 1 hodine sa rozleží vodcu. Zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát, organický rozzok sa premyje vodným. IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej, rozzokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a zahustí sa. Odparok sa rozpusti v 10 ml tetrahydrofuránu a nechá sa reagovať s vodným IN roztokom hydroxidu litneho (LiOH, 1,8 ml, 1,8 mmol:. Po 1 hodine sa reakčná zmes rozloží vodným IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej, produkt sa vytrepe do etylacetátu, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a zahusti ss. Produkt sa rozdrobí v hexáne, potom v etyléteri a vysuší vo vákuu. Získa sa N-( 4-[3-(2,2-dimetylpropylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylloxámová kyselina: NMR (CDC13) : 0,89 (s,9H), 2,13 (s,6H), 2,70 (d,2H,J=7,5), 5,22 (t, IH, J=7,5), 6,84 (d,IH,J=3,7), 7,04 (d,IH,J=8,7), 7,15 (dd, IH, J=8, 7; 3,7), 7,33 (s,2H), 8,54 (šir. s, IH), 9,18 (s,lH).
IČ (KBr) 1759, 1693, ESI-MS 449 [M-l].
Obdobným spôsobom sa môžu pripraviť nasledujúce zlúčeniny:
1 0* R* s γύ ΎΎ
δ H
Príklad č. Rs, R® NMR IR (KBr) ESI-MS
2 R- - H, R4 - Ph- (DMSO-de): 1.91 (s, 6H), 6.79-6.99 (m, 6H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 9.99 (s, IH), 10.46 (s, IH), 10.52 (s, IH) 1207, 1481, 1689 455 [M-l]-
3 R3 - H, R* = p-FCíH- (DMSO-dd: 1-91 (s, 6H), 6.72 (d, IH,. J - 3.0), 6.89-7.03 (m, 6Hj, 7.55 (S, 2H), 9.96 (s, IH), 10.54 (S, IH), 10.66 (s, IH) 1207, 1481, 1508, 1693 473 [M-l]-
4 R- - H, R* - O-FCeH4- (MeOH-dJ : 1.98 (s, 6H), 6.81 (d, IH, J = 2.6), 6.87-7.14 (m, 5H), 7.36 (td, IH, J = 7.9, 1.9), 7.46 (s, 2H) 1209, 1481, 15C0, 1659 473 [M-l]-
5 R: = H, R® = m-FCíH,- (DMSO-de): 1.97 (s, 6H), 6.75-6.84 (m, 4H), 6.92 (d, IH, J- 8.8), 7.04 (dd, IH, J - 8.8, 3.1), 7.20 (app q, IH, J = 7.0), 7.58 (s, 2H), 10.35 (s, IH), 10.59 (s, IH), 10.66 (s, IH) 1238, 1475, 1706 473 [M-l]-
6 R - H, R® = p-MeOCťH4- (DMSO-d.-): 1.90 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 6.68 (d, IH, J = 3), 6.73 (d, 2H, J = 9.00), 6.89-6.99 (m, 4E), 7.54 (s, 2H), 9.58 (S, IH), 10.45 (S, IH), 10.64 (s, IH) 1209, 1475, 1514, 1683 485 [M-l]'
7 R5 = H, R1 = p-FC^CH·.- (DMSO-dJ: 2.02 (s, 6H), 4.03 (d, 2H, J » 6.4), 6.80-6.89 (m, 3H), 7.01 (t, 2H, J = 4.0), 7.22 (dd, 2H, J = 6.3, 8.7), 7.56 (s, 2H) , 7.77 (t, IH, J - 6.4), 10.32 (s, IH), 10.64 (s, IH) 1224, 1481, 1695 487 [M-l]’
8 R5 = Me-, R*1 = Ph- (CDC1.) : 1.96 (s, 6H), 3.14 (s, 3H), 6.54 (d, IH, J =2.4), 6.846.85 (m, 2H), 6.88-7.03 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 5H) 1209, 1230, 1481, 1691 469 [M-l]'
9 (CDCla) : 0.87 (t, 3H, J - 7.5), 1.38-1.56 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1214, 1485, 421 [M-l]-
R5 - H, Re = n-Pr- 2.94 (app q, 2H, J = 7.5), 5.0 (t, IH, J = 7.5), 6.84 (d, IH, J = 3,, 7.0 (d, IH, J *= 9), 7.08 (dd, IH, J = 9, 3), 7.32 (s, 2H), 8.44 (šír. s, IH), 9.0 (Sir. s, IH) 1693, 1751 440 [M+NH,]-
10 R5 = H, R® = i-Pr- (DMSO-d.;): 0.95 (d, 6H, J - 7.5), 2.02 (s, 6H), 3.2-3.31 (m, IH), 6.86 (Sir. s, IH), 6.97 (Sir. s, 2H), 7.06 (d, IH, J = 7.5), 7.57 (s, 2H), 10.32 (Sir. s, IH), 10.64 (Sir. s,lH) 1209, 1485, 1698, 1742 421 [M-l]-
11 (DMSO-d,·): 0.72 (t, 3H, J 7.5), 1.1-1.35 (m, 4H), 2.03 (s, 6H), 1321, 1481, 435 [M-l]’
R = H, Rf = n-Bu- 2.76 (acp q, 2H, J = 7.5), 6.87 (Sir. s, IH), 6.97 (Sir. s, 2H), 7.1 (t, IH, J - 7.5), 7.58 (S, 2H) 1691 454 ::-í+nh.]' , 1 1 1
12 R5 = H, R‘ = Í-BU- (DMSO-d,·): 0.75 (d, 6H, J - 8.2), 1.49-1.62 (m, IH), 2.03 (s, 6H), 2.55 (acc t, 2H, J = 6.8), 6.85 (Sir. s, IH), 6.96 (Sir. s, 2H>, 7.17 (t, IH, J = 6.8), 7.57 (s, 2H), 10.25 (Sir. s, IH), 10.61 (Sir. s, IH) 1209, 1481, 1693, 1762 435 [M-l]’ 1 1 1 1
13 R· = H, R' = terc-Bu- (DMSO-d.·): 1.02 (s, 9H), 2.03 (s, 6H), 6.81-7.02 (m, 4H), 7.56 (s, 2H), 10.20 (Sir. s, IH), 10.61 (Sir. s, IH) 1204, 1486, 1645, 1754 435 [M-l]-
14 R: H, Rr - Cyclohexyl (CDC1?) : 1.06-1.32 (m, 5H) , 1.50- 1.73 (m, 5H), 2.01 (s, 6H), 3.023.14 (m, 1H1, 5.05 (d, IH, J = 7.5), 6.62 (d, IH, J = 3), 6.97 (d, IH, J = 9), 7.10 (dd, IH, J » 9, 3), .32 (s, 2H), 8.52 (Sir. s, IH), 9.06 (Sir. s, IH) 1209, 1481, 1695, 1741 461 [M-l]'
15 R5 - Me-, R1* = Me- (MeOH-d«): 2.07 (s, 6H,, 2.64 (s, 6H), 6.86-6.94 (m, 3H), 7.39 (s, 2H) 1234, 1486, 1685 407 [M-l]-
16 R·, R“ = -(CH:) 4- (MeOH-dJ : 1.76-1.80 (m, 4H,, 2.08 (s, 6H), 3.21-3.29 (m, 4H), 6.886.95 (m, 3H), 7.40 (s, 2H) 1230, 1479, 1693 433 [M-l]-
17 R5, R6 = -(CH:)S- (MeOH-dJ: 1.49-1.58 (m, 6H), 2.13 (s, 6H), 3.08-3.10 (m, 4H), 6.927.02 (m, 3H), 7.53 (s, 2H) 1207, 1481, 1658 447 [M-l]-
18 R5 = H, R'· = MeOCH:CHi- (CDC13) : 2.06 (s, 6H), 3.03 (t, 2H, J - 5.5), 3.22 (s, 3H), 3.35 (t, 2H, J = 5.5), 6.85 (Sir. s, 2H,, 6.97 (Sir. s, IH), 7.34 (s, 2H) 1218, 1483, 1689 437 [M-l]-
19 R, R': = - (CH=) jO(CH;):- (MeOH-dJ : 2.13 (s, 6H), 3.12 (t, 4H, J-6), 3.68 (t, 4H, J = 6), 6.95-7.03 (m, 3H), 7.54 (s, 2H) 1479, 1711, 1745 449 [M-l]’
20 R1, R? = -(CH;):SO:(CH:):- (CDCI3) : 2.12 (s, 6H), 3.10-3.13 (m, 4H), 3.74-3.76 (m, 4H), 6.926.99 (m, 3H), 7.41 (s, 2H) 1209, 1481, 1697 497 [M-l]'
21 R; - H, R' = 3-Pyridyl (DMSO-de): 1.95 (s, 6H), 6.81 (d, IH, J - 3), 6.92 (d, IH, J - 9), 7.00 (dd, IH, J = 9, 3 ), 7.26 (dd, IH, J = 8, 5), 7.41-7.45 (m, IH), 7.56 (s, 2H), 8.21 (dd, IH, J = 5, 1.5), 8.27 (d, IH, J - 2.5), 10.34 (s, IH), 10.66 (s, IH) 1481, 1500, 1689 473 [M-l]- i i
22 R5 » H, R6 = -O=° Me (DMSO-de): 1.88 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 6.64-6.69 (m, 2H), 6.93 (d, IH, J - 9), 6.99 (dd, IH, J - 9, 2.5), 7.32 (dd, IH, J = 9, 2.5), 7.53 (s, 2H), 7.77 (d, IH, J = 2.5), 9.74 (s, IH), 10.56 (s, IH), 10.61 (s, IH) 488 [M+l]’ J
Príklad 23
ΑΓ-{4- [3- (i-fluórfenylsulfamoyl) -4-hydroxyfenylsulfar.yl] -3, 5-dimetylfenylloxámová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom podľa príkladu 1: NMR (DMSO-de): 2,21(8,66), 6, 87 (d, IH, J=8,3) , 6,95-7,12 (m,6H), 7,65(s,2H), 9,9S.'s,lH), 10,73(s,lH), 10,97(s,lH),
IČ (KBr) 1163, 1506, 1630, 4S9[M-1]‘, 488 [M+N6d*.
Príklad 24
N-{4-[3-(4-fluórfenylsulfamoyl)fenoxy] -3, 5-dimetylfenyl}oxámová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom podľa príkladu 1: NMR (DMSO-de: : 1,91(5,66), 6,73-6,74 (m, IH), 6,95-7,00 (m,2H), 7,04-7,10(m,26), ’,21(dd,lH,J=8,2;2,4), . 7,35(d,lH,J= =8,0), 7,52(app t,IH,J=3,0:, 7,5S:s,2H), 10,21(s,lH), 10,75 s, IH), IČ(KBr) 1161, 1223, 15C9, 1637, 457 [M-l]', 476[M+NH«]’.
Príklad 25 iV-{4 - [3- (4-fluórfenylsulfamoyl) -4-hydroxy f enoxy] -3-metyl ienyl )oxámová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom podľa príkladu 1: NMR (DMSO-de): 2,16(8,36), 6,65(d,IH,J=8,B), 6,92-7,18
1692, ESI-MS 457[M-l].
Príklad 26
AT—{4— [3- (4-fluórbenzénsulfamoyl) -4-hydroxyfenoxy] -3, 5-dimetylfenyl)oxánová kyselina
Hi
A. 4-ľluórbenzénsulfinová kyselina
Roztok 4-fluórbenzénsulfonylchloridu (2 g, 10,28 mmol) v 5C ml tetrahydrofuránu (destilovaného z Na-benzofenónu) sa ochladí na 0°C a po častiach sa pridáva borohydrid sodný (1,9 g,
51,4 mmol). Reakčná zmes a mieša 2 hodiny pri C°C, zahreje sa na teplotu miestnosti a po 2 hodinách sa rozleží pridaním vody (5 ml) . Rozpúšťadlo sa odparí a vodný zvyšok sa okyslí pridaním vednej 5N kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa vytrepe do etylacetátu, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahustením sa získa 4-fluórbenzénsulfíncvá kyselina: NMR (DMSO-de): 7,12 (app t,2H,J=8,3), 7,5 (dd, 2H, J=8,3,
6;, ESI-MS 45[M-l]-.
B. 2-,4-Fluórbenzénsulfonyl)benzén-1,4-diol
Rcttok zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku A, 4-fluórbenzénsulfincvej kyseliny (3 g, 18,75 mmol) v 10 ml vody sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 1,4-benzochinónu (1,93 g, 1,86 mmol) v 30 ml dichlórmetánu. Po 4 hodinách sa vyzrážaný produkt oddelí vákuovou filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 2-(4-fluórbenzénsulfonyl)benzén-1,4-diol: NMR (DMSO-de): 6,73 (Č,1H,J=9), 6,92(dd,IH,J=9,3), 7,31(d,IH,J=3), 7,41(s,lH), 10,05 (S,1H), ESI-MS 457[M-l]-.
C. 4-(dimetyl-4-nitrofenoxy)-2-(fluórbenzénsulfonyl)fenol
Zlúčenina uvedená v nadpise odseku B, 2-(4-fluórbenzénsulfonyl) benzén-1,4-diol (1,2 g, 4,48 mmol) sa naraz pridá pri 0°C k suspenzii hydridu sodného (60% disperzia v minerálnom oleji, 0,39 g, 9,86 mmol) v 15 ml N-metylpyrolidónu. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a po 30 minútach sa pridá 4-chlór-3,5-dimetylnitrobenzén (1 g, 5,38 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu na 120°C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a rozloží sa pridaním vednej IN kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát, organický roztok sa premyje vodou, vodným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Chromatografíou na silikagéli (elúciou ETOAc/hexán 1/2-1/1 sa získa 4-(dimetyl-4-nitrofenoxy)-2-(fluórbenzénsulfonyl)fenol: NMR (CDC13): 2,ll(s, 6H), 6,85-6,96(m,3H), 7,00(app t,2H,J=9), 7,88(dd,2H,J=9, 5),
7,98(s,2H), 8,73(s,lH).
D. 4-(4-Amino-2,6-dimetylfenoxy)-2-(fluórbenzénsulfonyl)fenol
Zmes zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku C, 4-(dimetyl-4-nitrofenoxy)-2-(fluórbenzénsulfonyl)fenol, '0,69 g, 1,65 mmol) a paládia na aktívnom uhlí (10% hmotn., 69 mg,· v 10 ml etanolu a 10 ml dichlórmetánu sa mieša v atmosfére vodíka počas 6 hodín. Katalyzátor sa oddelí filtráciou cez stlpček celitu, premyje sa zmesou (1:1) etanolu a dichlórmetánu, filtrát a premývaci roztok sa spoja, zahustia a vysušia vo vákuu. Získa sa 4-(4-amino-2,6-dimetylfenoxy)-2-(fluórbenzénsulfonyl)fenol: NMR (DMSO-de): 1,93 (s,6H), 4,9is,2H), 6,34(s,2H), 6,85(d,1H,J=9), 7,0(dd,1H,J=9,
3), 7,12(d,1H,J=3), 7,43(app t,2H,J=9), 7,94(dd,2H,J=9, 5), 9,41 (s,lH), 10,4(s,lH).
E. Etylester N-{4-[3-í4-fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylJoxámovej kyseliny
Zmes zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku D, 4-(4-amino-2,6-dimetylfenoxy)-2-(fluórbenzénsulfonyl)fenolu (0,64 g,1,65 mmol) a 2 ml dietyloxalátu sa 3 hodiny zahrieva na 180°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a dietyloxalát sa odparí vo vákuu. Chromatografiou na silikagéli (elúciou EtOAc-hexán 1/3-2/3) sa získa etylester N-{4-[3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylJoxámovej kyseliny: NMR (CDC13) : 1, 46(t,3H,J=7,5), 2,06(s,6H), 4,42(q,2H,J=7,5), 6,90-6,98(m,3H), 7,22(app T,2H,J-8,3), 7,87-7,93(m,2H), 8,87 (šir. s,lH), ESI-MS 486[M-1]'.
F. N-{4-[3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylJoxámová kyselina
Roztok zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku E, etylesteru N-{4-[3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl Joxámove j kyseliny, (773 mg, 1,58 mmol) v 15 ml etanolu sa pri teplote miestnosti zmieša s vodným IN roztokom hydroxidu sodného (4,75 ml, 4,75 mmol). Po 1 hodine sa reakcia zastaví pridaním vodného roztoku IN kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) a produkt sa vytrepe do etylacetátu, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahustí. Produkt sa rozdrobí v etyléteri a vysušením vo vákuu sa získa N-{4-[3-(4-fluórbenzénsulfonyl) -4-hydroxyfencxy] -3,5-dimetylfenyl Joxárr.ová kyselina: NMR (DMSO-d6) : 2,06(s,6H), 6,88(d,1H,J=9), 7,03 dd,lH, J=9, 3), 7,13(d,1H,J=3), 7,43(app t,2H,J=9), 7,61(s,2H), 7,94 (dd,2K,J=9, 5), 10,5(s,iH>, 10,69(s,lH), IČ 1240, 1481, 1685,
1764, 458 [M-1]'.
Obdobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
1 °s Ό ΗΟγΧ ΛΛ U.QH 0 H
Example R4 NMR IR (KBr) ESI-MS
27 R* = Ph- (MeOH-d6): 2.02 (s, 6H), 6.85 (d, IH, J = 7), 6.98 (dd, IH, J = 7, 2.3), 7.26 (d, IH, J - 2.3), 7.53 (s, 2H), 7.55-7.68 (m, 3H), 7.93 (d, 2H, J =» 7) 1209, 1479, 1697 440 [M-l]'
28 R* = p-ClCéH4- (MeOH-dd : 2.12 (s, 6H), 6.84 (d, IH, J = 8.3), 6.96 (dd, IH, J = 8.3, 3), 7.24 (d, IH, J = 3,, 7.53 (d, 2H, J = 7.5), 7.58 (s, 2K), 7.90 (d, 2H, J = 7.5) 1207, 1479, 1697 474 [M-l]-
29 R: = p-MeC<H·- (MeOH-dJ : 2.10 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 6.82 (d, IH, J = 9), 6.95 (dd, IH, J - 9, 3), 7.19 (d, IH, J = 3), 7.45 (d, 2H, J = 8.3), .53 (s, 2H), 7.77 (d, 2H, J = 8.3) 1149, 1207, 1481 454 [M-l] 473 [MtNH.]
30 R4 = p-MeOCŕH,- (CDC1J : 1.98 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 6.80-6.82 (m, 2H), 6.89-6.93 (m, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.73 íd, 2H, J - 7.2), 8.73 (Sir. s, IH;, 8.89 (Sir. s, IH) 1209, 1475, 1588, 1705 40 [M-l/ !
31 R4 = p-CFjCŕH,- (DMSO-d,): 2.07 (s, 6H), 6.89 (d, IH, J = 9), 7.08 (dd, IH, J - 9, 3), 7.15 (d, IH, J = 3), 7.60 (s, 2H), 7.98 (d, 2H, J = 3), 8.03 (d, 2H, J = 3) 1207, 1476, 1697 508 [M-l/
32 R; => Me- (MeOH-dJ : 2.12 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 6.96-7.0 (m, 2H), 7.11 (d, IH, J - 2.2), 7.51 (s, 2H) 1205, 1481, 1687, 1739 378 [M-l]'
33 R’ - n-Bu- (DMSO-de) : 0.81 (t, 3H, J = 7.2), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 3.37 (t, 2H, J = 7.2), 6.88 (d, IH, J - 3), 7.08 (dd, IH, J - 9, 3), 7.15 (d, IH, J = 3), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 10.67 (s, 2H) 1205, 1488, 1694 420 [M-1]- 439 [M+NHd*
34 R’ = i-Pr- (DMSO-de): 1.11 (d, 6H, J = 7), 2.03 (s, 6H), 3.66-3.75 (m, IH), 6.88 (d, 1K, J = 3), ), 7.02 (d, IH, J = 3), 7.08 (dd, IH, J = 9, 3), 7.57 (s, 2H), 10.65 (s, 2H) 1229, 1354, 1480, 1688, 1761 406 [M-1] 425 [M+NHJ'
Príklad 35
W-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenyl]-3,5-dimetylŕenylImalonámová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podía postupu opísaného v príklade 26: NMR (DMSO-d6): 2,05(s,6H), 3,35(s,2H), 6,89 (d,lH,J=9), 7,01(dd,IH,J=9, 3), 7,14 (d, IH, J=3), 7,39-7,45(m,4H), *7,93(dd,2H, J=8,8, 5,2), 10,55 (s, IH), 12,6(šir. s,lH), IČ (KBr)
1142, 1239, 1485, 1623, 1654, 1736, ESI-MS 472[M-1].
Príklad 36
Aľ-{4- Γ3- (4-Fluórbenzénsulfonyl) -4-hydroxyfenoxy] -3, 5-dimetylfer.yl) sukcinámová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podía postupu opísaného v príklade 26: NMR (DMSO-d6) : 2,04(s,6H), 2,50-2,56(m,4H),
6,87 (d,lH,J-9), 7,01(dd,1H,J=9, 3), 7,12 (d, 1H, J=3) , 7,39-7,45 (m,4H), 7,93(dd,2H,J=8,8, 5,2), 9,93(s,lH), 12,l(s,lH), IČ (KBr) 1480, 1623, 1659, 1717, ESI-MS 486[M-1]~.
Príklad 37
N-(4-[3-(4-Fluórbenzénsuifonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylamino)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví pcdľa postupu opísaného v príklade 26: NM? (MeOH-dJ : 2,06{s,6H), 2,65(t,2H,J=7;,
3,49 (t,2H,J=7), 6,82 (d, 1H, J=9), 6,85(s,2H), 6,94'dd,lE, J=5,
3), 7,15(d,lH, J=3), 7,23 'app t, 2H, J=9), 7,88-7, 93 (m, 2H.‘, :Č(KBr 1199, 1493, 1623, 1675, ESI-MS 458[M-l]-.
Príklad 38
N-{4- [3- (4-Fluórbenténsulfonyl) -4-hydroxyfenoxy] -3-metylfer.yl}oxámová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 26: NMR (DMSO-d6) : 2,18(s,3H), 6,90(d,1H,J-9’,
5,92 (d,lH,J=9), 7,16(dd,1H,J=9, 3), 7,34(d,1K,J=3), 7,43 app t, 2H,J=9), 7,61(dd,lH,J-9, 3), 7,97 (dd, 2H, J=9, 5), 1O,67;S,1H,
10,71(s,lH), IČ(KBr) 1234, 1495, 1697, ESI-MS 444[M-l].
Príklad 39
N-{ 3,5-Dibróir-4- [3- ,4-fluórbenzénsulfonyl) -4-hyaroxyf enoxy'. fenyl} oxámová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podía postupu opísaného v príklade 26: NMR (DMSO-d6): 6,91(d,IH,J=9), 7,09-.dd,lH,
J=9, 3), 7,20 (d, IH, J=3), 7,44(app t,2H,J=8,6), 7,92-7,97 im,2H,,
8,27(s,2H), 10,74(s,lH), ll,15(s,lH), IČ(KBr) 1290, 1454, 1484,
1589, 1695, ESI-MS 588[M-l]-.
Príklad 40
W-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl loxámová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 26: NMR (DMSO-de) : 2,06(s,6H), 6,88(d,IE,J=9,,
7,03(dd,IH,J=9, 3), 7,13(d,IH,J=3), 7,42(app t,2H,J=8,9), 7,66 (s,2H), 7,52-7,96(m,2H), ' 8,0(šir. s,lH), ' 10,49 S,1H),
10,58(s,lH), ZČ(KBr) 1141, 1250, 1481, 1676, ESI-MS 497 ]M-1]',
516 [M+NH4] *.
Príklad 41
N-{4-(3-(4-Fluórbenzénsulfonyl;-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl } -N’-propyloxalamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví analogicky podľa postupu opísaného v príklade 26: ES-MS 499[M-1]„ 518[M+NH4]’.
Príklad 42
A7-{4- [3- (4-Fluórbenzénsulfonyl) -4-hydroxyfenoxy] -3, 5-dimetylfer.yl J -N'-izopropyloxalamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví analogicky podlá príkladu 26: ES-MS 499[M-l]', 518[M+NH4]*.
Príklad 43
W-Butyl-N'-{4-[3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl }oxalamid
O
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví analogicky cedia príkladu 26: ES-MS 513[M-1], 515[M+1]*, 532[MtNH4]‘.
Príklad 44 .Y-{4- [3- (4-Fluórbenzénsulfonyl) -4-hydroxyfenoxy] -3, 5-dimetylfenyl]-N'- (2-metoxyetyl) oxalamid
Zlúčenina uvedená v nadpise príkladu 26: ES-MS 517[M+l]*.
sa pripraví analogicky pedľa
Príklad 45
N-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3, 5-dimetylfenyl}-2-morfolin-4-yl-2-oxoacetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví analogicky podľa príkladu 26: ES-MS 527 [M-l]'/ 529[M+l]*, 546[M+NHd*.
Príklad 46
N-{4-[4-Hydroxy-3-(piperidín-l-karbonyl)fenoxy]-3, 5-dimetylfenyl}oxámová kyselinaHO
A. 2-Metoxyetoxymetylester 5-(2,5-dimetyl-4-nitrofenoxy)-2-(2-metoxyetoxymetoxy)benzoovej kyseliny
Suspenzia hydridu sodného NaH (60% disperzia v minerálnom oleji, 1,32 g, 33 mmol) v 50 ml N-metylpyrolidónu sa ochladí na 0°C a naraz sa pridá 2,5-dihydroxybenzoovej kyseliny (1,54 g, 10 mmol). Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a po 30 minútach sa v jednej dávke pridá 4-chlór-3,5-dimetylnitrobenzén (2,41 g, 13 mmol). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 2-metoxyetoxymetylchlorid (2,85 ml, 25 mmol). Po 30 minútovom miešaní sa zmes naleje do vody a reakčný produkt sa vytrepe do dietyléteru. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahustí. Chromatograficu na silikagéli (elúciou etylacetát/hexán 1/2 až 3/2) sa získa 2-metoxyetoxymetylester 5-(2,5-dimetyl-4-nitrofencxy)-2-(2-metoxyetoxymetoxy,benzoovej kyseliny: NMR (CDCI3) : 2,23(s,
6Η), 3,36 (s,3H), 3,38(s,3H), 3,54-3,60(m,4H), 3,80-3,90(m,4H),
5,28(s,2H), 5,52(s,2H), 6,82(dd,IH,J=9,3), 7,17-7,23(m,2H), 8,02 (s,2H) .
B. 2-Metoxyetoxymetylester 5-(4-amino-2,6-dimetylfenoxy)-2-(2-metoxyetoxymetoxy)benzoovej kyseliny
Zmes zlúčeniny uvedenej v nadpise A, 2-metoxyetoxymetylesteru 5-(2,5-dimetyl-4-nitrofenoxy)-2-(2-metoxyetoxymetoxy)benzoovej kyseliny (3,2 g, 6,68 mmol) a paládia na aktívnom uhli (10% hmotn., 320 mg) v 50 ml etylacetátu sa mieša v atmosfére vodíka počas 3 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje vo vákuu cez stlpček celitu, premyje etylacetátom a spojený filtrát a premývacie roztoky sa zahustia vo vákuu. Získa sa 2-metoxyetoxymetylester
5-(4-amino-2,6-dimetylfenoxy)-2-(2-metcxyetoxymetoxy)benzoovej kyseliny: NMR (CDC13) : 2,07(s,6H), 3,37(s,3H), 3,40(s,3H), 3,52-3,62(m,4H), 3,83-3,92(m,4H), 5,26(s,2H), 5,52(s,2H), 6,60(s,
2H), 6, 80 (dd, IH, J-8,3, 3), 7,13(d,IH,J-9,3), 7,24(d, IH, J=3).
C. 5- [4 - (etoxyoxalylamino) -2, 6-dimetylfenoxy; -2-hydroxybenzoová kyselina
Roztok zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku B, 2-metoxyetoxymetylesteru 5- (4-ar.ino-2, 6-dimetylfenoxy) -2- (2-m.etoxyetoxymetoxy)benzoovej kyseliny (2,83 g, 6,3 mmol) v 20 m.l tetrahydrofuránu sa ochladí na 0°C a potom sa poszupne zmieša s N-m.ezylmorfolinom (2,1 ml, 18,9 mmol) a etyloxalylchloridom (0,915 ml, 8,19 mmol). Po 15 minútach sa zmes rozdelí medzi ezylacetát a vodu, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a zahustí. Odparok sa rozpusti v 30 ml etanolu a pridá sa 20 ml vodnej 6N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín, potom sa etanol odparí za zníženého tlaku. Odparok sa zriedi vodou (100 ml) a pevná fáza sa oddelí filtráciou vo vákuu, premyje vodou a vysuší. Kryštalizáciou z acetonitrilu sa získa 5-[4-(etoxvcxalylamino)-2,6-dimetylfenoxy]-2-hydroxybenzoová kyselina: NMR (DMSO47
-de) : l,31(t,3H,J=7), 2,06(s,6H), 4,30 (q, 2H, J=7), 6, 88-6, 97 (m,
2H), 7,08 (dd, IH, J-9, 3), 7,54(s,2H), 10,7(s,lH).
D. N-{4-[4-hydroxy-3-(piperidín-l-karbonyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl }oxámová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise odseku C, 5-[4-(etoxyoxalylamino,-2,6-dimetylfenoxy]-2-hydroxybenzoová kyselina, v 1 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti zmieša s N-metylmorfolínom (55 μΐ, 0,5 mmol) a 1, ľ-karbonyldiimidazolom (32 mg, 0,2 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu na 60°C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa piperidin (24 μΐ, 0,24 mmol). Po 16 hodinách sa k reakčnej zmesi pridá vodný 1,5N roztok hydroxidu lítneho (333 μΐ, 0,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút, potom sa reakcia ukončí pridaním kyseliny trifluóroctovej (100 μΐ) . Produkt sa čisti vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (mobilná fáza acetcnitril-voda s 0,1% kyseliny trifluóroctovej). Získa sa N-{4-;4-hydroxy-3-(piperidín-1-karbonyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyljoxámová kyselina: NMF.
(DMSO-dg): 1,34-1,63(m,6H), 2,06{s,6H;, 3,30(šir. s,4H),
I
6,36(d,lH, J=2,3), 6, 67 (dd, IH, J=5,3, 2,3), 6,80(d,IH,J=8,3),
7,53(s,2H), 9,38(šir. s,lH), 10,6(s,lH), ESI-MS 413[M+1]‘.
Príklad 47
N-{ 4- [4-Hydroxy-3- (morfolin-l-karbor.yl) fer.oxy] -3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podlá postupu príkladu 46: ESI-MS 415[M+1]*.
Prikiad 48
N-[4-(3-Cyklohexylkarbamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3, 5-dimetylfenyl]oxámová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom podľa pri kladu 46: ESI-MS 427[M+l]*.
Príklad 49
4-[4-Hydroxy-3-(2-metoxyetylkarbamoyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl } oxámová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise kladu 46: ESI-MS 403[M+l]*.
sa pripraví postupom podľa pri
Príklad 50
W-{4-[4-Hydroxy-3-(2-morfolin-4-yl-etylkarbamoylj fenoxy]-3,5-dimetylfenyl} oxámová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom podľa pri kladu 46: ESI-MS 458[M+l]’.
Príklad 51
N-( 4- [4-Hydroxy-3- (2-pyridin-3-yl-karbamoyl) fenoxy] -3, 5-dir.etylfenyl)oxámová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom podľa príkladu 46: ESI-MS 422[M+l]*.
Príklad 52
Príklad prípravy formulácií
Tvrdé želatínové kapsuly obsahujúce 100 mg aktívnej látky, napríklad N-{4-[3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl}oxámovú kyselinu sa môžu pripraviť napríklad nasledujúcim spôsobom:
Zloženie zmesi pre 1000 kapsúl aktívna látka 100,0 g laktóza 250,0 g mikrokryštalická celulóza 30,0 g laurylsulfát sodný 2,0 g stearát horečnatý 8,0 g
K lyofilizovanej aktívnej látke sa pridá laurylsulfát sodný preosiaty cez sitá s veľkosťou ôk 0,2 mm. Obidve zložky sa dokonale zmiešajú. Potom sa najskôr pridá laktóza, s použitím sita s veľkosťou ôk 0,6 mm a potom mikrokryštalická celulóza s použitím sita s veľkosťou ôk 0,9 mm. Zložky sa potom dokonale miešajú 10 minút. Nakoniec sa pridá stearát horečnatý s použitím sita s veľkosťou ôk 0,8 mm. Po 3 minútach ďalšieho miešania sa do každej tvrdej želatínovej kapsuly veľkosti 0 naplní 390 mg zmesi.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
    W je atóm kyslíka, atóm síry, skupina S (O) alebo skupina
    S(O)2,
    X je skupina -SR-1, skupina -S(O)RJ, skupina -S(O)2R4, skupina
    -S(O);NR5Re, alebc X je skupina -C(O)NRsRe, pričom skupina -C(O)NR5R6 je umiestnená v polohách 3'-, 4'- alebo 5'-,
    Y je atóm kyslíka alebo sú dva atómy vodíka,
    Z je atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, prípadne substituovaná alkcxylcvá skupina, arylalkoxylová skupina, acyloxylová skupina alebo alkoxykarbonyloxylová skupina,
    R je atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, nižšia alkylová skupina alebc cykloalkylová skupina,
    R je hydroxylová skupina, prípadne substituovaná alkoxylová skupina, aryloxylová skupina, heteroaryloxylová skupina, arylalkoxylová skupina, oyklcälkozylová skupina, heteroarylalkoxylová skupina alebo skupina -N?/Re,
    R: je atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylová skupina,
    R* je atóm halogénu alebo alkylová skupina,
    R4 je prípadne substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, hetercarylaikylová skupina alebo heteroarylová skupina,
    Rs, Rc a r sú od seba nezávislé a znamenajú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkýlovú skupinu alebo
    R5 a R6 tvoria spolu alkylénovú skupinu, prípadne prerušenú atómom kyslíka, atómom síry, skupinou S(0), skupinou S(0}= alebo skupinou NR7, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh, n je 0 alebo celé čislo od 1 do 4,
    I a ich farmaceutický prijatelné soli.
  2. 2. Zlúčeniny podlá nároku 1, všeobecného vzorca I, v ktorom Z má iný význam ako atóm vodíka, ak X je skupina -C(O)NRSR\
  3. 3. Zlúčeniny podlá nárokov 1 alebo 2, všeobecného vzorca I, v ktorom
    W je atóm kyslíka alebo atóm síry,
    X je skupina -SlOjR’ v ktorej R4 je nižšia alkylová skupina, fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu, alebo skupina -S (0) ;NP.=R6 alebo skupina -C(O)NR5R6, v ktorých R: je v každom prípade atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina a R6 je v každom prípade atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkylová skúpi.za substituovaná skupinou NRSRE, 3- až
    7-členná cykloalkylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu, pyridylová skupina alebo nižší alkyl-2-pyriáónová skupina, alebo
    R* a R5 tvoria spclu v každom prípade alkylénovú skupinu alebo alkylénovú skupinu prerušenú atómom kyslíka alebo skupinou StO):, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh,
    Y je atóm kyslíka alebo sú dva atómy vodíka,
    Z je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina,
    R je atóm vodíka,
    R1 je hydroxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, alebo skupina NR5R6, v ktorej R3 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina a R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina alebo R3 a R6 tvoria spolu alkylénovú skupinu alebo alkylénovú skupinu prerušenú atómom kyslíka, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh,
    R2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižší alkyl,
    R3 je atóm halogénu alebo nižší alkyl, n je nula, 1 alebo 2, alebo ich farmaceutický prijateľné scli.
  4. 4. Zlúčeniny podía nárokov 1 aieoo 2, všeobecného vzorca IA v ktorom
    H je atóm kyslíka alebo atóm síry,
    X je skupina -SR4, skupina -S(O)R4, skupina -SfOhR1, skupina -S(C);NR5R6 alebo skupina -C(O)NR3R6,
    Y je atóm kyslíka alebo sú dva atómy vodíka,
    Z je atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, arylalkoxylová skupina, acyloxylová skupina alebc alkoxykarbonyloxylová skupina,
    R1 je hydroxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina alebc aryloxylová skupina,
    R2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina,
    R3 je atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina,
    R4 je prípadne substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylové skupina alebo heteroarylalkylová skupina, » m 1
    R , R a R znamenajú od seba nezávisle atómy vodíka, pripadne substituované alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylové skupiny alebo heteroarylalkylové skupiny, alebo
    Rs a R6 tvoria spolu alkylénovú skupinu, pripadne prerušenú atómom kyslíka, atómom síry, skupinou Š(0), skupinou S(0)2 alebo skupinou NR7, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-óler.ný kruh, n je nula, 1 alebo 2, alebo ich farmaceutický prijatelné soli.
  5. 5. Zlúčeniny podlá nárokov 1 alebo 2, všeobecného vzorca IB v ktorom
    X je skupina -S(O)2R4, skupina -S(O)jNR5R6, alebo skupina -C(O)NRäR®,
    Z je hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, alebo nižšia alkoxylová skupina,
    R* je hydroxylová skupina alebo nižšia alkoxylová skupina,
    R: a R3 sú nižšie alkylové skupiny,
    R4 je arylová skupina,
    R5» R6 a R7 sú od seba nezávisle atómy vodíka, pripadne substituované alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylové skupiny alebo heteroarylalkylové skupiny, alebo
    R5 a R” tvoria spolu alkylénovú skupinu, prípadne prerušenú atómom kyslíka, atómom síry, skupinou S(O), skupinou S(0): alebo skupinou NR7, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh; ktorý môže prípadne obsahovať ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    I
  6. 6. Zlúčeniny podľa nároku 5, všeobecného vzorca IC, v ktorom
    X je skupina -S(O)2R4 alebo skupina -S (O) 2NF.5Re,
    R’ je monocyklická arylová skupina,
    R:, R a R7 sú od seba nezávisle atómy vodíka, pripadne substituované alkylové skupiny alebo arylové skupiny, alebo R* a R* tvoria spolu skupinu CH2CH2-Q-CH2CH2, kde Q je skupina CHz, atóm kyslíka, skupina NR7, atóm síry, skupina S(0) alebo skupina S {0)2, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú viazané tvoria šesťčlenný kruh alebo ich farmaceutický použiteľné soli alebo ich farmaceutický použiteľné esterové prefarmaká.
  7. 7. Zlúčeniny podľa nároku 6, všeobecného vzorca IC, v ktorom X je skupina S(O);R·’ a R4 je fenylová skupina pripadne substituovaná nižším alkylom, atómom halogénu, nižším alkoxylom alebo trifluórmetylovou skupinou alebo ich farmaceutický prijateľné scli alebo ich farmaceutický použiteľné esterové prefarmaká.
  8. 8. Zlúčeniny podlá nároku 1, ktorými sú
    W-{4-[3-{2,2-Dimetylpropylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylJoxámová kyselina,
    N-[4-(4-Hydroxy-3-fenylsulfamoylfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,
    N-l4-[3-(4-Fluórfenylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,
    AT— {4-[3-(2-Fluórfenylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,
    N-l4-[3-(3-Fluórfenylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfeI nyl]oxámová kyselina,
    I
    N-{4-[4-Hydroxy-3-(4-metoxyfenylsulfamoyl)fenoxy]-3, Ξ-dimetylfenylJoxámová kyselina,
    W-{4-[3-(4-Fluórbenzylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylJoxámová kyselina,
    W-{4-[4-Hydroxy-3-(metylfenylsulfamoyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenylJoxámová kyselina,
    N-[4-(4-Hydroxy-3-propylsulfamoylfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,
    W-[4-(4-Kydroxy-3-izopropylsulfamoylfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,
    W-[4-(3-Sutylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,
    W-[4-(4-Kydroxy-3-izobutylsulfamoylfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,
    W-S“ í3-terc-Butylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy) -3, 5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,
    N-S- l3-Cyklo'nexylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy) -3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,
    W-[4-(3-Dimetylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxá56 mová kyselina,
    W-{4-[4-Hydroxy-3-(pyrolidín-l-sulfonyl)fenoxy]-3, 5-dimetylfenyl}oxámová kyselina,
    W-{4-[4-Hydroxy-3-(piperidin-l-sulfonyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl } oxámová kyselina,
    N-{4-[4-Hydroxy-3-(2-metoxyetylsulfamoyl)fenoxy]-3, 5-dimetylfenyl) oxámová kyselina,
    N-{ 4-[4-Hydroxy-3-(morfolín-4-sulfonyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl} oxámová kyselina,
    N-l 4- [3- (Dioxotiomorfolir.-4-sulfonyl) -4-hydroxyfenoxy] -3, 5-dimetylfenyl } oxámová kyselina, ' I e
    N-{4-[4-Hydroxy-3-(pyridin-3-ylsulfamoyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl}oxámová kyselina,
    W-{4-[4-Hydroxy-3-(l-metyl-6-cxo-l,6-dihydropyridin-3-ylsulfamoyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl}oxámová kyselina,
    AT-{4- [3- (4-Fluórfenylsulfamoyl) -4-hydroxyfenylsulfanyl] -3, 5-dimetylfenyl} oxámová kyselina,
    W-{4-[ 3- (4-Fluórfenylsulfamoyl) fenoxy] -3, 5-dimetylfenyl} oxámová kyselina,
    N-{4-[3- (4-Fluórfenylsulfamoyl -4-hydroxyfenoxy} -3-aietylfe.nyl}oxámová kyselina,
    N-l4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyi)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl}oxámová kyselina,
    N-[4-(3-Benzénsulfonyl) -4-hydroxyfer.oxy) -3,5-dimetylfenyl}oxámová kyselina,
    ÄZ-{ 4- [3- (4-Chlórbenzénsulfonylí -4-hydroxyfenoxy) -3, 5-dimetylfenyl}oxámová kyselina,
    N-l4-[4-Hydroxy-3-(toluén-4-suifonyi'fenoxy]-3,5-dimetylfenyl}oxámová kyselina,
    N-{ 4- [4-Hydroxy-3- (4-metoxyber.zénsulfonyl) fenoxy] -3, 5-dimetylfe57 nylloxámová kyselina,
    AT-{ 4- [4-Hydroxy-3- (4-trifluórmetylbenzénsulfonyl) fenoxy] -3, 5-dimetylfenyl ] oxámová kyselina,
    N-[4-(4-Hydroxy-3-metánsulfonylfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,
    W-( 4-[3-(Bután-l-sulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,
    W-(4-[4-Hydroxy-3-(propán-2-sulfonyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,
    W-(4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl Jmalónová kyselina,
    W-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl]jantárová kyselina,
    W-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylamino}propiónová kyselina,
    W-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy; -3-metylfenyl}oxámová kyselina,
    N-( 3,5-Dibróm-4- [3- (4-f luórbenzénsulf cr.yl) -4-hydroxyfenoxy] fe.nyl]oxámová kyselina,
    N-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfcnyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl }oxalamid,
    N-{4-[3-(4-Flučrbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl} -N'-propyloxalamid,
    W-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfcnyl,-4-hydrcxyfenoxy]-3,5-dimetyIfenyl} -N'-izopropyloxalamid,
    M-Butyl-N’-(4-[3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-di metylfenyl}oxalamid,
    W-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl]-N’- (2-metoxyetyl) oxalamid,
    N-( 4- [3- (4-Fluórbenzénsulfonyl, -4-hydrcxyfer.oxy] -3, 5-dimetylfe58 nyl}-2-morfolin-4-yl-2-oxoacetamid,
    W-{4-[4-Hydroxy-3-(piperidin-l-karbonyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl loxámová kyselina,
    W-{4-[4-Hydroxy-3-(morfolin-4-karbonyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl loxámová kyselina,
    W-[4-(3-Cyklohexylkarbamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,
    N-{4-[4-Hydroxy-3-(2-metoxyetylkarbamoyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl loxámová kyselina,
    W-{4-[4-Hydroxy-3-(2-morfolin-4-yl-etylkarbamoyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl loxámová kyselina, a
    AT—{4— [4-Hydroxy-3- {pyridin-3-ylkarbamoyl) fenoxy] -3, 5-dinetylfenylloxámová kyselina, alebo ich farmaceutický prijatelné soli.
  9. 9. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie ochorení spojených s nerovnováhou tyroidných hormónov a na prevenciu a liečenie okluzivnych kardiovaskulárnych stavov, ktoré súvisia s nyperlipidémiou a hyperlipoprcteinémiou a na prevenciu a liečenie hypoa hypertyroidizmu, obezity, osteoporózy a depresie, na zníženie hladín celkového cholesterolu v plazme a hladín LDL-cholesterolu a na prevenciu a liečenie aterosklerózy a koronárnych srdcových ochorení.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 a farmaceutický prijateľný nosič.
SK1381-2001A 1999-03-29 2000-03-27 Deriváty diarylu, ich použitie na prípravu liečiva a farmaceutická kompozícia s ich obsahom SK13812001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28010599A 1999-03-29 1999-03-29
PCT/EP2000/002683 WO2000058279A1 (en) 1999-03-29 2000-03-27 Diaryl derivatives and their use as medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13812001A3 true SK13812001A3 (sk) 2002-04-04

Family

ID=23071698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1381-2001A SK13812001A3 (sk) 1999-03-29 2000-03-27 Deriváty diarylu, ich použitie na prípravu liečiva a farmaceutická kompozícia s ich obsahom

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1165502A1 (sk)
JP (1) JP2002540189A (sk)
KR (1) KR20010105394A (sk)
CN (1) CN1345309A (sk)
AU (1) AU4290800A (sk)
BR (1) BR0009431A (sk)
CA (1) CA2361016A1 (sk)
CO (1) CO5160290A1 (sk)
CZ (1) CZ20013449A3 (sk)
HK (1) HK1042692A1 (sk)
HU (1) HUP0200588A2 (sk)
IL (1) IL144637A0 (sk)
MX (1) MXPA01009843A (sk)
NO (1) NO20014702L (sk)
NZ (1) NZ514062A (sk)
PE (1) PE20001587A1 (sk)
PL (1) PL349355A1 (sk)
RU (1) RU2001126579A (sk)
SK (1) SK13812001A3 (sk)
TR (1) TR200102225T2 (sk)
WO (1) WO2000058279A1 (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0200248A3 (en) 1999-03-01 2002-11-28 Pfizer Prod Inc Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them as active ingredient and their use
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
KR100740383B1 (ko) 2000-02-17 2007-07-16 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 갑상선 수용체에 대한 아닐린 유도 리간드
SK13762002A3 (sk) * 2000-03-31 2004-01-08 Pfizer Products Inc. Malonámové kyseliny a ich deriváty ako ligandy tyreoideálnych receptorov
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
AU4884701A (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Malonanilic acid derivatives, medicinal compositions containing the same and usethereof
US6395784B1 (en) 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
DE10038007A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
WO2002032408A2 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
JP2004517851A (ja) * 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
DE10122443A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-14 Bayer Ag Amido-Diphenyl-Derivate
US6777443B2 (en) 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives
EP1262177B1 (en) * 2001-05-31 2006-08-23 Pfizer Products Inc. Medical use of thyromimetic compounds to treat hair loss and compositions
DE10131462A1 (de) * 2001-06-29 2003-01-09 Bayer Ag Phenol-Derivate
ES2253495T3 (es) 2001-09-26 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Acidos indol carboxilicos como ligandos de receptores tiroideos.
US6818766B2 (en) 2002-10-02 2004-11-16 Synthon Bv Process for making bicalutamide and intermediates thereof
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
EP1756025A1 (en) * 2004-05-05 2007-02-28 Novo Nordisk A/S Sulfonamide derivatives
MX2007001215A (es) 2004-08-06 2007-04-17 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos aromaticos.
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
PT1957073E (pt) 2005-12-05 2014-05-12 Otsuka Pharma Co Ltd Medicamento
UA95978C2 (ru) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
WO2009133834A1 (ja) * 2008-04-28 2009-11-05 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するケトアミド誘導体
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
CN104193699B (zh) * 2014-08-14 2016-05-25 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物及其合成方法和应用
CN110198719A (zh) 2016-11-21 2019-09-03 维京治疗公司 治疗糖原贮积病的方法
AU2018280118B2 (en) 2017-06-05 2021-07-15 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
CA3094167A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
JP2022510691A (ja) 2018-12-05 2022-01-27 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 線維症及び炎症の処置のための組成物
TW202115029A (zh) * 2019-07-31 2021-04-16 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 雜環化合物及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE159515T1 (de) * 1992-07-21 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Oxamidsäure-derivate als hypocholesterämische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000058279A1 (en) 2000-10-05
HK1042692A1 (zh) 2002-08-23
IL144637A0 (en) 2002-05-23
JP2002540189A (ja) 2002-11-26
BR0009431A (pt) 2002-01-08
CO5160290A1 (es) 2002-05-30
NO20014702D0 (no) 2001-09-27
CZ20013449A3 (cs) 2001-12-12
PL349355A1 (en) 2002-07-15
KR20010105394A (ko) 2001-11-28
HUP0200588A2 (hu) 2002-07-29
EP1165502A1 (en) 2002-01-02
CA2361016A1 (en) 2000-10-05
MXPA01009843A (es) 2002-05-06
TR200102225T2 (tr) 2002-01-21
RU2001126579A (ru) 2004-02-27
NZ514062A (en) 2001-09-28
NO20014702L (no) 2001-09-27
PE20001587A1 (es) 2001-01-31
AU4290800A (en) 2000-10-16
CN1345309A (zh) 2002-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13812001A3 (sk) Deriváty diarylu, ich použitie na prípravu liečiva a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
JP4253126B2 (ja) Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤
US6316503B1 (en) LXR modulators
DE60012700T2 (de) Oxamsäure und deren derivate als liganden der thyroid-rezeptoren
US7511043B2 (en) FXR modulators
EA011087B1 (ru) Соединения и фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний
KR20070047319A (ko) 호흡기 질환 치료용 비페닐옥시아세트산 유도체
BRPI0712301A2 (pt) composto, composição farmacêutica, método de antagonização de um receptor dp-2, e, uso de um composto
SK288236B6 (sk) Chinolinylfenylsulfónamidová zlúčenina, jej použitie ako liečivo a farmaceutické prípravky obsahujúce túto zlúčeninu
CZ279630B6 (cs) Amidinofenoxyalkoxybenzamidy, způsob jejich výrob y a jejich použití
US6790978B2 (en) Thyromimetic organic compounds
SK281184B6 (sk) Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy
JP7508422B2 (ja) ピロリジン化合物
US6599942B1 (en) Thyromimetic organic compounds
CS271469B2 (en) Method of phenoxyalkylcarboxyl acid&#39;s derivatives production
KR19990063800A (ko) 구아니디노 프로테아제 억제제
JPH03255080A (ja) ベンゼン化合物
EP0430459B1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
US7208526B2 (en) Styrylsulfonamides
JP7478251B2 (ja) イオンチャネルアンタゴニスト／遮断剤およびその用途
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
JPH07215929A (ja) ナフチルオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤
JP2002521437A (ja) マクロファージ・スカベンジャー受容体アンタゴニスト
JP4431796B2 (ja) 新規な抗マラリア剤