SK13812001A3 - Diaryl derivatives and their use as medicaments - Google Patents

Diaryl derivatives and their use as medicaments Download PDF

Info

Publication number
SK13812001A3
SK13812001A3 SK1381-2001A SK13812001A SK13812001A3 SK 13812001 A3 SK13812001 A3 SK 13812001A3 SK 13812001 A SK13812001 A SK 13812001A SK 13812001 A3 SK13812001 A3 SK 13812001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
dimethylphenyl
acid
oxamic acid
hydroxyphenoxy
Prior art date
Application number
SK1381-2001A
Other languages
Slovak (sk)
Inventor
Paivi Jaana Kukkola
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK13812001A3 publication Critical patent/SK13812001A3/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26Sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14The ring being saturated

Abstract

Compounds of formula (I) in which W is O, S, S(O) or S(O)2; X is -SR4, -S(O)R4, or -S(O)2R4, -S(O)2NR5R6; or X is -C(O)NR5R6 provided that -C(O)NR5R6 is located at the 3', 4' or 5' position; Y is O or H2; Z is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted alkoxy, aralkoxy, acyloxy or alkoxycarbonyloxy; R is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or cycloalkyl; R1 is hydroxy, optionally substituted alkoxy, aryloxy, heteroarylocy, aralkyloxy, cycloalkoxy, heteroaralkoxy or -NR5R6; R2 is hydrogen, halogen or alkyl; R3 is halogen or alkyl; R4 is optionally substituted alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl or heteroaryl; R5, R6 and R7 are independently hydrogen, optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, or heteroaralkyl; or R5 and R6 combined are alkylene optionally interrupted by O, S, S(O), S(O)2 or NR7 which together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7- membered ring; n represents zero or an integer from 1 to 4; pharmaceutically acceptable salts thereof; pharmaceutical compositions comprising said compounds; a method to prevent and treat diseases associated with an imbalance of thyroid hormones, such as hypo-and hyperthyroidism, obesity, osteoporosis and depression; and, a method of lowering LDL cholesterol and Lp(a) levels in mammals using such compounds.

Description

Deriváty diarylu, ich použitie na prípravu liečiva a farmaceutická kompozícia s ich obsahomDiaryl derivatives, their use in the preparation of a medicament and pharmaceutical compositions containing them

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré majú tyromimetický účinok a môžu sa použiť na prevenciu a/alebo liečenie ochorení spojených s nerovnováhou tyroidných hormónov, ako je hypo- a hypertyrodizmus, obezita, osteoporóza a depresia. Zlúčeniny podľa vynálezu majú ďalej hypolipidemický účinok, ktorý zvyšuje odstraňovanie cholesterolu z obehu, najmä odstraňovanie cholesterolu vo forme lipoproteinov s nízkou hustotou. Zlúčeniny ďalej znižujú zvýšené hladiny lipoproteínu(a), ktorý je nezávislým kardiovaskulárnym rizikovým faktorom. Vynález sa ďalej týka prípravy farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a ich použitia ako liečiv.The invention relates to novel compounds which have a thromimetic effect and can be used for the prevention and / or treatment of diseases associated with thyroid hormone imbalances such as hypo- and hyperthyrodism, obesity, osteoporosis and depression. The compounds of the invention further have a hypolipidemic effect which increases the removal of cholesterol from the circulation, in particular the removal of cholesterol in the form of low-density lipoproteins. The compounds further reduce elevated levels of lipoprotein (a), which is an independent cardiovascular risk factor. The invention further relates to the preparation of pharmaceutical compositions containing these compounds and their use as medicaments.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny všeobecného vzorca IThe present invention provides novel compounds of formula (I)

R v ktoromR in which

W je atóm kyslíka, atóm síry, skupina S (OJ alebo skupinaW is an oxygen atom, a sulfur atom, an S (O) group or an O atom

S(O)2,S (O) 2

X je skupina -SR4, skupina -S(O)R·*, skupina -S(O):R··, skupinaX is -SR 4 , -S (O) R 7 *, -S (O) R 7, -

-S(O)2NRsR6, alebo X je skupina -C(O)NR~Re, pričom skupina -C(O)NR5R6 je umiestnená v polohách 3'-, 4'- alebo 5'-,-S (O) 2 NR with R 6 , or X is -C (O) NR -R e , wherein the -C (O) NR 5 R 6 group is located at the 3'-, 4'- or 5 'positions -.

Y je atóm kyslíka alebo sú dva atómy vodíka,Y is an oxygen atom or there are two hydrogen atoms,

Z je atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, pripadne substituovaná alkoxylová skupina, arylalkoxylová skupina, acyloxylová skupina alebo alkoxykarbonyloxylová skupina,Z is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group, an arylalkoxy group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyloxy group,

R je atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, nižšia alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina,R is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group or a cycloalkyl group,

R* je hydroxylová skupina, prípadne substituovaná alkoxylová skupina, aryloxylová skupina, heteroaryloxylová skupina, arylalkoxylová skupina, cykloalkoxylová skupina, heteroarylalkoxylová skupina alebo skupina -NR5R6,R * is hydroxy, optionally substituted alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, arylalkoxy, cycloalkoxy, heteroarylalkoxy or -NR 5 R 6 ,

R2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylová skupina,R 2 is H, halogen or alkyl,

R3 je atóm halogénu alebo alkylová skupina,R 3 is a halogen atom or an alkyl group,

R' je prípadne substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkýlová skupina alebo heteroarylová skupina,R 'is an optionally substituted alkyl, aryl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heteroaryl group,

R3, R6 a R7 sú od seba nezávislé a znamenajú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkýlovú skupinu aleboR 3 , R 6 and R 7 are independently of one another and are hydrogen, optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl or

R5 a R6 tvoria spolu alkylénovú skupinu, prípadne prerušenú atómom kyslíka, atómom síry, skupinou S(0), skupinou S(0)2 alebo skupinou NR7, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh, n je 0 alebo celé čislo od 1 do 4, a ich farmaceutický prijatelné soli.R 5 and R 6 together form an alkylene group, optionally interrupted by oxygen, sulfur, S (O), S (O) 2 or NR 7 , which together with the nitrogen atom to which they are attached form 5- to 7- a membered ring, n is 0 or an integer from 1 to 4, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Zlúčeniny podlá vynálezu majú tyromimetický účinok a môžu sa použiť na prevenciu a/alebo liečenie ochorení spojených s nerovnováhou tyroidných hormónov, ako je hypo- a hypertyrodism, obezita, osteoporóza a depresia. Zlúčeniny podlá vynálezu majú najmä hypolipidemický účinok, ktorý zvyšuje odstraňovanie cholesterolu z obehu, najmä odstraňovanie cholesterolu vo forme lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL - low density lipoproteins). Sú tak použiteľné na znižovanie celkových hladín cholesterolu v plazme u cicavcov, najmä na znižovanie hladín LDL-cholesterolu. Zlúčeniny ďalej tiež znižujú zvýšené hladiny lipoproteínu (a) [Lp(a)], ktoré sú nezávislým kardiovaskulárnym riziko3 vým faktorom u cicavcov. Zlúčeniny podía vynálezu sa preto môžu použiť na prevenciu a/alebo liečenie oklúznych kardiovaskulárnych stavov, ktoré sú dôsledkom hyperlipidémie a hyperlipoproteinémie, ako je ateroskleróza a koronárne srdcové ochorenie u cicavcov.The compounds of the invention have a thyromimetic effect and can be used for the prevention and / or treatment of diseases associated with thyroid hormone imbalances such as hypo- and hyperthyrodism, obesity, osteoporosis and depression. In particular, the compounds according to the invention have a hypolipidemic effect which increases the removal of cholesterol from the circulation, in particular the removal of cholesterol in the form of low density lipoproteins (LDL). They are thus useful for lowering total plasma cholesterol levels in mammals, particularly for lowering LDL-cholesterol levels. The compounds further reduce elevated levels of lipoprotein (a) [Lp (a)], which are an independent cardiovascular risk factor in mammals. The compounds of the invention can therefore be used for the prevention and / or treatment of occlusive cardiovascular conditions resulting from hyperlipidemia and hyperlipoproteinaemia, such as atherosclerosis and coronary heart disease in mammals.

Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, farmaceutických zmesi obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobu použitia týchto zlúčenín.The invention relates to compounds of formula I, to pharmaceutical compositions containing them, and to a method of using the compounds.

Ďalej sú uvedené definície rôznych výrazov používaných pri opise vynálezu. Tieto definície sa aplikujú na výrazy použité v opise (ak nie je uvedené inak, v špecifických prípadoch buď jednotlivo alebo ako časť väčšej skupiny).The following are definitions of various terms used to describe the invention. These definitions apply to the terms used in the description (unless otherwise indicated, in specific cases either individually or as part of a larger group).

Výraz prípadne substituovaný alkyl sa týka nesubstituovaných alebo substituovaných, nerozvetvených alebo rozvetvených uhlovodíkových skupín s 1 až 20 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 7 atómami uhlíka. Príklady nesubstituovaných alkylových skupín sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, terc-butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl a podobne. Substituované alkylové skupiny zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, alkylové skupiny substituované jednou alebo viacerými (napr. dvoma alebo troma) substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: atómy halogénu, nižšiu alkenylovú skupinu, hydroxyl, cykloalkylovú skupinu, alkanoylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkyloxyalkoxylovú skupinu, alkanoyloxylovú skupinu, aminoskupinu, aikylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, dialkylaminokarbonylovú skupinu, alkanoylaminoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkyltiónovú skupinu, alkylsulfcnylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, sulfónamidovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, arylalkoxylovú skupinu, guanidinoskupinu, heterocyklylovú skupinu, ako je indolylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, tiazolylová skupina, pyro4 lidylová skupina, pyridylová skupina, pirimidylová skupina, piperidylová skupina, morfolinylová skupina a pod.. Výhodnými substituentami napríklad v substituovaných alkyloch, najmä ak substituovanou alkylovou skupinou u R1 je substituovaná alkoxylová skupina, sú nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, benzyl, mono- alebo disubstituovaná nižšia alkylová skupina, napr. in-(amino, mono- alebo di-nižšia alkylaminoskupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonyl)-nižšia alkylová skupina, a-(nižšia alkanoyloxy, nižšia alkoxykarbonylová skupina alebo di- nižšia alkylamínokarbonyl)nižšia alkylová skupina, ako je pivaloyloxymetylová skupina.The term optionally substituted alkyl refers to unsubstituted or substituted, unbranched or branched hydrocarbon groups having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 7 carbon atoms. Examples of unsubstituted alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl and the like. Substituted alkyl groups include, but are not limited to, alkyl groups substituted with one or more (e.g., two or three) substituents selected from the group consisting of: halogen atoms, lower alkenyl, hydroxyl, cycloalkyl, alkanoyl, alkoxy, alkyloxyalkoxy, alkanoyloxy amino, alkylamino, dialkylamino, dialkylaminocarbonyl, alkanoylamino, thiol, alkylthio, alkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aralkyl, sulfonamide, alkoxy, carboxylic acid, nitro, carboxylic acid, nitro, arylalkoxy, guanidino, heterocyclyl, such as indolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolidinyl, pyridy Preferred substituents in, for example, substituted alkyls, especially when the substituted alkyl group of R 1 is a substituted alkoxy group, are lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, benzyl, mono or a disubstituted lower alkyl group, e.g. an in- (amino, mono- or di-lower alkylamino, carboxyl, lower alkoxycarbonyl) lower alkyl group, and a- (lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyl or di-lower alkylaminocarbonyl) lower alkyl group such as a pivaloyloxymethyl group.

Výraz nižší alkyi zahŕňa alkylové skupiny opísané skôr s 1 až 7 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka.The term lower alkyl includes alkyl groups as described above having 1 to 7 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.

Výraz halogén alebo halo zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.The term halogen or halo includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Výraz alkenyl zahŕňa ktorúkolvek zo skôr uvedených alkylových skupín obsahujúcich aspoň 2 atómy uhlíka a ďalej obsahujúcu aspoň jednu dvojitú väzbu. Výhodné sú skupiny obsahujúce dva až štyri atómy uhlíka.The term alkenyl includes any of the aforementioned alkyl groups containing at least 2 carbon atoms and further comprising at least one double bond. Preferred are groups containing two to four carbon atoms.

Výraz alkylén znamená nerozvetvený reťazec mostíka s 1 až 6 atómami spojený jednoduchými väzbami (napr. -(Cth)»-, kde x je 1 až 6, ktorý môže byť ďalej substituovaný nižšími alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka.The term alkylene means a straight chain bridge of 1 to 6 atoms linked by single bonds (e.g. - (Cth) -) - wherein x is 1 to 6, which may be further substituted with lower alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms.

Výraz cykloalkyl znamená cyklickú uhľovodíkovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka.The term cycloalkyl means a cyclic hydrocarbon group of 3 to 8 carbon atoms.

Výraz alkoxy znamená skupinu alkyl-O-.The term alkoxy means an alkyl-O- group.

Výraz alkanoyl znamená skupinu alkyl-C(O)-.The term alkanoyl means an alkyl-C (O) - group.

Výraz alkanoyloxy znamená skupinu alkyl-C(0)-0-.The term alkanoyloxy means an alkyl-C (O) -O- group.

Výrazy alkylamino a dialkylamino znamenajú skupinu (al5 kyl)NH- a skupinu (alkyl)zN-.The terms alkylamino and dialkylamino mean the (a15 alkyl) NH- group and the (alkyl) zN- group.

Výraz alkanoylamino znamená skupinu alkyl-C(O)-NH-.The term alkanoylamino means an alkyl-C (O) -NH- group.

Výraz alkyltio znamená skupinu alkyl-S-.The term alkylthio means an alkyl-S- group.

Výraz alkyltiono znamená skupinu alkyl-S(0,-.The term alkylthiono means an alkyl-S (O, -) group.

Výraz alkylsulfonyl znamená skupinu alkyl-S(0)2-.The term alkylsulfonyl means an alkyl-S (O) 2- group.

Výraz alkoxykarbonyl znamená skupinu alkyl-O-C(O)-.The term alkoxycarbonyl means an alkyl-O-C (O) - group.

Výraz 'alkoxykarbonyloxy' znamená skupinu alkyl-O-C(O)-0-.The term 'alkoxycarbonyloxy' means an alkyl-O-C (O) -O- group.

Výraz alkyl v skôr uvedených definíciách sa týka prípadne substituovaného alkylu ako je definované skôr.The term alkyl in the above definitions refers to an optionally substituted alkyl as defined above.

Výraz aryl znamená monocyklické alebo bicyklické aromatické uhľovodíkové skupiny so 6 až 12 atómami uhlíka v jednej kruhovej časti, ako je fenylová skupina, naftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina a bifenylová skupina, pričom každá skupina môže byť pripadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, atómy halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkanoylovú skupinu, alkanoyloxyskupinu, aminoskupinu, alkylamínoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, karbcxyalkýlovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkyltiónovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, sulfónamidovú skupinu, heterocyklylovú skupinu a podobne.The term aryl means monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon groups of 6 to 12 carbon atoms in one ring moiety such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl and biphenyl, each of which may optionally be substituted with one to four substituents selected from the group consisting of alkyl; halogen, hydroxyl, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, thiol, alkylthio, nitro, cyano, carboxyalkyl, sulfonyl, thioxy, a heterocyclyl group, and the like.

Výraz monocyklický aryl znamená pripadne substituovaný fenyl, ako je opísané pod výrazom aryl.The term monocyclic aryl means optionally substituted phenyl as described under aryl.

Výraz aralkyl znamená arylovú skupinu priamo viazanú cez alkylovú skupinu, ako je benzyl.The term aralkyl means an aryl group directly bonded via an alkyl group such as benzyl.

Výraz aralkoxy znamená arylovú skupinu viazanú cez alkoxylovú skupinu.The term aralkoxy means an aryl group linked through an alkoxy group.

Výraz arylsulfonyl znamená aryl-S-(0)2Výraz aroyl znamená aryl-C(O)-.The term arylsulfonyl means aryl-S- (O) 2. The term aroyl means aryl-C (O) -.

Výraz heterocyklyl znamená prípadne substituovanú plne nasýtenú alebo nenasýtenú aromatickú alebo nearomatickú cyklickú skupinu, ktorá je napríklad monocyklická so 4 až 7 členmi, bicyklická so 7 až 11 členmi alebo tricyklická s 10 až 15 členmi v kruhovom systéme, ktoré majú aspoň jeden heteroatóm v kruhu, a ktorý obsahuje aspoň jeden uhlíkový atóm. Každý kruh heterocyklickej skupiny obsahujúci heteroatóm môže mať 1,2 alebo 3 heteroatómy, ktoré sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atómy dusíka, atómy kyslíka a atómy síry, kde heteroatómy dusíka a síry môžu byť pripadne oxidované. Heterocyklická skupina môže byť pripojená cez heteroatóm alebo cez atóm uhlíka.The term heterocyclyl means an optionally substituted fully saturated or unsaturated aromatic or non-aromatic cyclic group, for example monocyclic of 4 to 7 members, bicyclic of 7 to 11 members, or tricyclic of 10 to 15 members in a ring system having at least one ring heteroatom, and which contains at least one carbon atom. Each heteroatom-containing heterocyclic group ring may have 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms, wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized. The heterocyclic group may be attached via a heteroatom or a carbon atom.

Príklady monocyklických heterocyklických skupín zahŕňajú pyrolidinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxetanylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, cxazclylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, izoxazolinylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, tiazolidínylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izotiazolidinylovú skupinu, furylovú skupinu, tetrahydrofurylovú skupinu, tienylovú skupinu, oxadiazolylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 2-oxopiperazinylovú skupinu, 2-oxopiperidinylovú skupinu, 2-oxopyrolidinylovú skupinu, 2-cxoazepinylovú skupinu, azepir.ylovú skupinu, 2-piperidonylovú skupinu, pyridylovú skupinu, 2-pyridónovú skupinu, W-nižšiu alkylpyridónovú skupinu, napr. .”-nižšiu alkyl 2-pyridónovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, tetrahydropyranylcvú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiamorfolinylovú skupinu, S-oxo-tiamorfolinylovú skupinu, S, S-dioxo-tiamorfolinylovú skupinu, 1,3-dioxalánovú skupinu a tetrahydro-1,1-dioxotienylovú skupinu a podobne.Examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolidyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiazol, isothiazolyl, isothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrolidinyl, 2-cxoazep, 2-cxoazep, 2-cxoazep. a piperidonyl group, a pyridyl group, a 2-pyridone group, a N-lower alkylpyridone group, e.g. - lower alkyl 2-pyridone, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, S-oxo-thiamorpholinyl, S, S-dioxo-thiamorpholinyl, 1,3-dioxalane and tetrahydro-1,1-dioxothienyl and the like.

Príklady bicyklických heterocyklických skupín zahŕňajú indolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benzotíenylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benzopyranylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, benzofurylovú skupinu, chromonylovú skupinu, kumarinylovú skupinu, benzopyranylovú skupinu, cíncholinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, indazclylovú skupinu, pyrolopyridylovú skupinu, furopyridinylovú skupinu, (ako je furo[2,3-c]pyridinylová skupina, furo-[3,2-b]pyridinylová skupinu alebo furo-[2,3-b]pyridinylová skupina), dihydroizoindolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina (ako jeExamples of bicyclic heterocyclic groups include indolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, quinuclidinyl, quinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzolylinyl, indolizinyl, indolizinyl, indolizinyl, indolizinyl, a quinolinyl group, a quinoxalinyl group, an indazclyl group, a pyrrolopyridyl group, a furopyridinyl group (such as a furo [2,3-c] pyridinyl group, a furo- [3,2-b] pyridinyl group or a furo- [2,3-b] pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydroquinazolinyl (such as

3,4-dihydro-4-oxo-chinazolinylová skupina) a podobne.3,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyl) and the like.

Príklady ' tricyklických heterocyklických skupín zahŕňajú karbazolylovú skupinu, benzindolylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, zantenylovú skupinu a podobne.Examples of tricyclic heterocyclic groups include carbazolyl, benzindolyl, phenanthrolinyl, acridinyl, phenanthridinyl, zantenyl, and the like.

Výraz héterocyklyl· zahŕňa substituované heterocyklické skupiny. Substituovanými heterocyklickými skupinami sú r.eterccyklické skupiny substituované 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej:The term heterocyclyl includes substituted heterocyclic groups. Substituted heterocyclic groups are heterocyclic groups substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of:

(a) alkylovú skupinu, (b) hydroxylovú skupinu (alebo chránenú hydroxylovú skupir.u), (c) atómy halogénu, (d) oxoskupinu (to znamená =0), (e) aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu, (f) alkoxylovú skupinu, (g) cykloalkylovú skupinu, (h) karboxylovú skupinu, (i) heterocyklooxylovú skupinu, (j) alkoxykarbonylovú skupinu, ako je nesubstituovaná nižšia alkoxykarbonylová skupina, (k) merkaptoskupinu, (l) nitroskupinu, (m) kyanoskupinu, (n) sulfónamidoskupinu, sulfónamiáoalkýlovú skupinu alebo sulfónamidodialkýlovú skupinu, (o) arylovú skupinu, (p) alkylkarbonyloxylovú skupinu, (q) arylkarbonyloxylovú skupinu, (r) aryltioskupinu, (s) aryloxyskupinu, (t) alkyltioskupinu, (u) formyl, (v) arylalkylovú skupinu, alebo (w) arylovú skupinu substituovanú alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylom, aminoskupinou, alkylamir.oskupinou, dialkylaminoskupincu alebo atómom halogénu.(a) an alkyl group, (b) a hydroxyl group (or a protected hydroxyl group), (c) halogen atoms, (d) oxo (i.e., = O), (e) amino, alkylamino or dialkylamino, (f) alkoxy (g) cycloalkyl, (h) carboxyl, (i) heterocyclooxy, (j) alkoxycarbonyl, such as unsubstituted lower alkoxycarbonyl, (k) mercapto, (1) nitro, (m) cyano, (n) ) sulfonamido, sulfonaminoalkyl or sulfonamido-dialkyl, (o) aryl, (p) alkylcarbonyloxy, (q) arylcarbonyloxy, (r) arylthio, (s) aryloxy, (t) alkylthio, (u) formyl), (u) arylalkyl, or (w) an aryl group substituted with an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, or a halogen atom.

Výraz heterocyklooxy znamená heterocyklickú skupinu viazanú cez kyslíkový mcstík.The term heterocyclooxy means a heterocyclic group bonded through an oxygen bridge.

Výraz heteroaryl znamená aromatické heterocykly, napríklad monocyklické alebo bicyklické substituenty, ako je pyrolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylcvá skupina, izotiazolylová skupina, fúrylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina, pyracinylcvá skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzctienylová skupina, chinolinylová skupina, izochinclinylcvá skupina, benzimidacolylová skúpi9The term heteroaryl means aromatic heterocycles, for example, monocyclic or bicyclic substituents such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrracinyl pyridazinyl, indolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzethienyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidacolyl groups

I na, benzofurylová skupina a podobne, pripadne substituované jedným alebo viacerými substituentami opísanými v súvislosti so substituovanou arylovou skupinou, napríklad substituované nižším alkylom, nižším alkoxylom alebo atómom halogénu.Also, benzofuryl and the like, optionally substituted with one or more substituents described in connection with a substituted aryl group, for example substituted with a lower alkyl, a lower alkoxy or a halogen atom.

Výraz heteroarylcxy znamená skupinu heteroaryl-O-.The term heteroaryl-oxy means a heteroaryl-O- group.

Výraz heteroarylsulfonyľ znamená skupinu heteroaryl-S(0)2Výraz heteroaroyl znamená skupinu heteroaroyl-C(0)The term heteroarylsulfonyl means heteroaryl-S (O) 2 The term heteroaroyl means heteroaroyl-C (0)

Výraz heteroaralkyl znamená heteroarylovú skupinu viazanú cez alkylovú skupinu.The term heteroaralkyl means a heteroaryl group bonded via an alkyl group.

Vynález tiež zahŕňa deriváty, ktoré sú použiteľné ako profarmaká, napr. farmaceutický prijatelné profarmaká, ako sú estery karboxylových kyselir. podlá vynálezu (COR1 znamená karboxylovú skupinu), ktoré sa solvolýzou za fyziologických podmienok prevádzajú na zodpovedajúce voľné kyseliny.The invention also includes derivatives which are useful as prodrugs, e.g. pharmaceutically acceptable prodrugs such as carboxylic acid esters. according to the invention (COR 1 represents a carboxyl group) which are converted to the corresponding free acids by solvolysis under physiological conditions.

Príklady týchto esterov karboxylových kyselín definovaných ako COR1 sú výhodne nižšie alkylestery, nižšie alkenylestery, benzylestery, mono alebo .disubstituované nižšie alkylestery, napr. m-(amino, mono- alebo di- nižšie alkylamíno, karbcxy, nižšie alkoxykarbonyl)-nižšie alkylestery, a-(nižšie alkanoyloxy, nižšie alkoxykarbonyl alebo di- nižšie alkyl amínokarbonyl)-nižšie alkylestery, ako je napríklad pivaloyloxymetyl ester a podobné estery bežne používané v odbore.Examples of these carboxylic acid esters defined as COR 1 are preferably lower alkyl esters, lower alkenyl esters, benzyl esters, mono or disubstituted lower alkyl esters, e.g. m- (amino, mono- or di- lower alkylamino, carboxy, lower alkoxycarbonyl) -lower alkyl esters, α- (lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyl or di-lower alkyl aminocarbonyl) -lower alkyl esters such as pivaloyloxymethyl ester and the like esters commonly used in the art.

Výhodným významom pre R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.A preferred value for R is a hydrogen atom or a lower alkyl group.

Výhodným významom pre R1 je hydroxylová skupina, nižšia alkcxylová skupina a aryloxylová skupina.It prefers that R 1 is OH, lower alkcxylová group and aryloxy group.

Výhodným významom pre R: je atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina.It prefers R: is hydrogen, halogen or lower alkyl.

Výhodným významom pre R3 je atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina.It prefers R 3 is halogen or lower alkyl.

Výhodným významom pre R4 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými substituer.tami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atómy halogénu a trifluórmetylovú skupinu.We prefer R 4 is phenyl or phenyl substituted one or more by a substituent selected from a lower alkyl, lower alkoxy, halogen and trifluoromethyl.

Výhodným významom pre R5 je atóm vodíka.A preferred value for R 5 is hydrogen.

Výhodným významom pre R6 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými sustituentani vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižšiu alkylovú skupinu, atómy halogénu a trifluórmetylovú skupinu.A preferred value for R 6 is a phenyl group or a phenyl group substituted with one or more sustituents selected from the group consisting of lower alkyl, halogen atoms and trifluoromethyl.

Výhodným významom pre W je atóm kyslíka.A preferred value for W is an oxygen atom.

Výhodným významom pre X je skupina -S(O)2R4 alebo skupina -S(O)2NR5R6.A preferred value for X is -S (O) 2 R 4 or -S (O) 2 NR 5 R 6 .

Výhodným významom pre Y je atóm kyslíka.A preferred value for Y is an oxygen atom.

Výhodným významom pre Z je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina.A preferred value for Z is a hydrogen atom or a hydroxyl group.

Výhodným významom pre n je nula, 1 alebo 2.A preferred value for n is zero, 1 or 2.

Zlúčeniny podía vynálezu v závislosti od typu substiouentcv môžu obsahovať jedno alebo viac asymetrických centier. Vzniknuté diastereoméry, enanrioméry a geometrické izoméry sú zahrnuté v rozsahu predloženého vynálezu.Depending on the type of substance, the compounds of the invention may contain one or more asymmetric centers. The resulting diastereomers, enanriomers and geometric isomers are included within the scope of the present invention.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako je definované skôr s tou výhradou, že v prípade ak X je -C(O)NRSR6, nie je Z atóm vodíka.Preferred are compounds of formula (I) as defined above, provided that when X is -C (O) NR 5 R 6 , Z is not hydrogen.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom W je atóm kyslíka alebo atóm síry,Preferred are compounds of formula I wherein W is O or S,

X je skupina -S(O)zR', kde R4 je nižšia alkylová skupina, fenylo11 vá skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu, alebo je skupina -S(O)2NR5R® alebo je skupina -C(O)NR5R6, kde v obidvoch prípadoch R5 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina a R6 je v obidvoch prípadoch atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná skupinou NRSR6, 3- až 7-členná cykloalkylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atómy halogénu a trifluórmetylovú skupinu, pyridylcvá skupina alebo W-nižšia alkyl-2-pyridónová skupina aleboX is -S (O) 2 R ', wherein R 4 is lower alkyl, phenyl, or phenyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and trifluoromethyl, or is -S (O) 2 NR 5 R®, or is -C (O) NR 5 R 6, wherein in each case R 5 is hydrogen or lower alkyl and R 6 is in each case hydrogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with NR 6 R, 3- to 7-membered cycloalkyl, phenyl, phenyl substituted by one or more substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and trifluoromethyl, or a group pyridylcvá N-lower alkyl-2-pyridone or

R5 a R£ tvoria spolu alkylénovú skupinu alebo alkylénovú skupinu prerušenú atómom kyslíka alebo skupinou S(0)2, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tveria 5- až 7-členný kruh.R 5 and R 6 together form an alkylene group or an alkylene group interrupted by an oxygen atom or a S (O) 2 group which together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered ring.

Y je atóm kyslíka alebo atómy vodíka,Y is an oxygen atom or a hydrogen atom,

Z je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina,Z is a hydrogen atom or a hydroxyl group,

R je atóm vodíka,R is a hydrogen atom,

R1 je hydroxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, alebo skupina NRsRe, kde R5 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina a R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina alebo R5 a R6 tvoria spolu alkylénovú skupinu alebo alkylénovú skupinu prerušenú atómom kyslíka a spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh,R 1 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or an NR group with R e where R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group and R 6 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or R 5 and R 6 together form an alkylene group a group or alkylene group interrupted by an oxygen atom and together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered ring,

R2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižší alkyl,R 2 is hydrogen, halogen or lower alkyl,

R3 je atóm halegénu alebo nižší alkyl, n je nula, 1 alebo 2, a ich farmaceutický prijatelné soli.R 3 is halogen or lower alkyl, n is zero, 1 or 2, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Výhodnými sú zlúčeniny všeobecného vzorca IAPreferred are compounds of formula IA

(IA) v ktorom(IA) in which

W je atóm kyslíka aiebo atóm síry,W is an oxygen atom or a sulfur atom,

X je skupina -SR4, skupina -S(O)R4' skupina -StOzR'1, skupina -S(O):NR5R6, alebc skupina -C'O)NR5R6,X is -SR 4 , -S (O) R 4 ', -StOzR' 1 , -S (O) : NR 5 R 6 , or -C'O) NR 5 R 6 ,

Y je atóm kyslíka alebo dva atómy vodíka,Y is an oxygen atom or two hydrogen atoms,

Z je atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, arylalkcxylové skupina, acyloxylová skupina alebo alkoxykarbonyloxylová skupina,Z is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an arylalkyl group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyloxy group,

R1 je hydroxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina alebo aryloxylová skupina,R 1 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group or an aryloxy group,

R je atóm vodika, atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina,R is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group,

R3 je atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina,R 3 is a halogen atom or a lower alkyl group,

R4 je prípadne substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, hetercarylcvá skupina alebc heteroarylalkylová skupina,R 4 is an optionally substituted alkyl, aryl, arylalkyl, hetercaryl or heteroarylalkyl group,

R3, Re a R7 sú od seba nezávisle atómy vcdíka, substituované alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, hetercarylcvé skupiny alebo heteroarylalkylové skupiny, aleboR 3, R e and R 7 are each independently -H, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetercarylcvé or heteroarylalkyl; or

R5 a Re tvoria spolu alkylénovú skupinu, pripadne prerušenú atómom kyslíka, atómcm síry, skupinou S(0), skupinou 3(0; alebo skupinou NR7, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh, n je nula, 1 alebo 2, alebc ich farmaceutický prijatelné soli.R 5 and R e together form an alkylene group, optionally interrupted by oxygen, sulfur, S (O), 3 (O; or NR 7) , which together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered a ring, n is zero, 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodnými sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca IBFurther preferred are compounds of formula IB

RR

R’R '

O (IB) v ktoromO (IB) in which

X je skupina -S(O)2R4, skupina -S(O)2NR5R6, alebo skupina -C(O)NRSR6,X is -S (O) 2 R 4 , -S (O) 2 NR 5 R 6 , or -C (O) NR 5 R 6 ,

Z je hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, alebo nižšia alkoxylová skupina,Z is a hydroxyl group, a lower alkanoyloxy group, or a lower alkoxy group,

R1 je hydroxylová skupina, alebo nižšia alkoxylová skupina,R 1 is a hydroxyl group or a lower alkoxy group,

R2 a R3 sú nižšie alkylové skupiny,R 2 and R 3 are lower alkyl groups,

R4 je aryl,R 4 is aryl,

R5, R6 a R7 sú od seba nezávisle atómy vodíka, pripadne substituované alkylové skupiny, cykloalkylová skupiny, arylové skupiny, arylalkýlové skupiny, heteroarylové skupiny alebo heteroarylalkýlové skupiny, aleboR 5 , R 6 and R 7 are independently hydrogen, optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, or

R5 a Re tvoria spolu alkylénovú skupinu, pripadne prerušenú atómom kyslíka, atómom siry, skupinou S(O), skupinou S(0)2 alebo skupinou NR7, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh, alebo.ich farmaceutický prijatelné soli.R 5 and R e together form an alkylene group, optionally interrupted by an oxygen atom, a sulfur atom, an S (O) group, an S (O) 2 group or an NR 7 group, which together with the nitrogen atom to which they are attached form 5- to 7- or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca ICMost preferred are compounds of formula IC

HO,HO

ΌΗΌΗ

X (IC) v ktoromX (IC) in which

X je skupina -S(O)2R4 alebo skupina -S(O)2NR3R6 R' je monocyklická arylová skupina.X is -S (O) 2 R 4 or -S (O) 2 NR 3 R 6 R 'is a monocyclic aryl group.

R6 tvorí spolu skupinu CH2CH2-Q-CH2CH2, kde Q je skupina CH2, atóm kyslíka, skupina NR7, atóm síry, skupina S (O) alebo skupina S(O)2, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria šesťčlenný kruh, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.R 6 together form a CH 2 CH 2 -Q-CH 2 CH 2 group, wherein Q is CH 2 , oxygen, NR 7 , sulfur, S (O) or S (O) 2, which together with the nitrogen atom to which they are attached form a six-membered ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca IC v ktorom X je S (O)2R4 a R je fenylová skupina pripadne substituovaná r.ižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou alebo trifiuórmetylovou skupinou, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich profarmaká.Particularly preferred are compounds of formula IC wherein X is S (O) 2 R 4 and R is a phenyl group optionally substituted by a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a trifluoromethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.

Farmaceutický prijateľné soli sú soli ktorejkolvek kyslej zlúčeniny podlá vynálezu, vytvorené sc zásadou, menovite s katiónmi alkalických kovov, kovov alkalických zemín, ako sú sodné soli, draselné soli, vápenaté soli, horečnaté soli ako aj soli s amóniovým katiónom, ako sú amónne scli, trimetylamóniové soli, dietylamóniové scli a tris-(hydroxymetyl;-metylamóniové soli.Pharmaceutically acceptable salts are salts of any acidic compound of the invention formed with a base, namely with alkali metal cations, alkaline earth metal cations such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts as well as salts with an ammonium cation such as ammonium salts, trimethylammonium salts, diethylammonium salts, and tris- (hydroxymethyl) -methylammonium salts.

Ak súčasťou štruktúry je zásaditá skupina, akc je pyridylová skupina, môžu sa obdobne pripraviť adičné soli s kyselinami, ako sú minerálne kyseliny, organické karboxylové kyseliny a organické sulfónové kyseliny, napríklad kyselina chlsrcvcdíková, kyselina metánsulfónová a kyselina maleínová.If a basic group is included in the structure, such as a pyridyl group, acid addition salts such as mineral acids, organic carboxylic acids, and organic sulfonic acids such as chlorofluoric acid, methanesulfonic acid, and maleic acid can likewise be prepared.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť z príslušne substituovaných fenolov všeobecného vzorca IICompounds of formula I may be prepared from appropriately substituted phenols of formula II

v ktorom R2 a R3 majú (pripravených metódami vedením na napríklad význam uvedený skôr a W je bežne známymi z literatúry) triflučrmetylsulfonyl ester atóm kyslíka najskôr prea následnou reakciou s chloridom litnym v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je N-metylpyrolidón, Ν,Ν-dimetylformamid alebo dimetyl sulfoxid, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca IIIwherein R 2 and R 3 (prepared by methods such as those described above and W is commonly known in the literature) have a trifluoromethylsulfonyl ester oxygen atom first by subsequent reaction with lithium chloride in an inert organic solvent such as N-methylpyrrolidone, Ν, Ν -dimethylformamide or dimethyl sulfoxide to give a compound of formula III

(III)(III)

Zlúčenina všeobecného vzorca III sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca 17The compound of formula III can be converted to the compound of formula 17

reakciou s príslušne substituovanými fenolmi alebo tiofenolmi všeobecného vzorca Vby reaction with appropriately substituted phenols or thiophenols of formula V

v ktorom R má význam uvedený skčr, X' a Z' majú rovnaký význam akc X a Z definované skôr, alebo X* a Z' sú skupiny prevoditeľné na X a Z, prípadne v prizomncsti zásady, ako je hydrid sodný alebo uhličitan draselný, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je N-metylpyrolidón, N,.V-dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, pri teplote miestnosti alebo tri zvýšenej teplote.in which R is as defined above, X 'and Z' have the same meaning when X and Z are as defined above, or X * and Z 'are groups convertible to X and Z, optionally in a base such as sodium hydride or potassium carbonate, in an inert organic solvent such as N-methylpyrrolidone, N, N -dimethylformamide or dimethylsulfoxide at room temperature or three elevated temperature.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa môžu pripraviť postupmi známymi z literatúry.Compounds of formula V may be prepared by methods known in the literature.

Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca IV môžu pripraviť kondenzáciou fcis-aryljodór.ium tetrafluórborátu všeobecného vzorca VIAlternatively, compounds of formula IV may be prepared by condensation of cis-aryl-iodo-tetrafluoroborate of formula VI

RR

r (VI) v ktorom R, X* a Z' majú význam uvedený skôr, s fenolmi alebo tiofenolmi všeobecného vzorca II, kde H je atóm kyslíka alebo atóm siry, postupom opísaným v literatúre, napríklad reakciou v prítomnosti meďného katalyzátora a zásady, ako je trietylamín, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.r (VI) wherein R, X * and Z 'are as defined above, with phenols or thiophenols of formula II wherein H is oxygen or sulfur, by literature procedures, for example, by reaction in the presence of a copper catalyst and a base such as is triethylamine, in an inert organic solvent such as dichloromethane.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde Z' je alkoxylová skupina alebo arylalkoxylová skupina, sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde Z' je hydroxylová skupina, metódami bežne známymi z literatúry, napríklad použitím kyseliny bromovodíkovej alebo trihalogenidu bóru, ako je chlorid boritý alebo bromid boritý, najmä ak Z' je metoxylová skupina, alebo použitím vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhli, najmä ak Z' je benzylová skupina.Compounds of formula IV wherein Z 'is an alkoxy or arylalkoxy group may be converted to compounds of formula IV wherein Z' is a hydroxyl group by methods commonly known in the literature, for example using hydrobromic acid or boron trihalide such as boron trichloride or boron tribromide, especially when Z 'is a methoxy group, or by using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, especially when Z' is a benzyl group.

Zlúčeniny podía vynálezu, kde X je skupina -S (C> ^NR'R'* sa môžu pripraviť napríklad najskôr reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R a X' sú atómy vodíka a X* je umiestnené v polohe 3' a Z' je hydroxylová skupina , alkoxylová skupina alebo arylalkoxylová skupina a Z' je umiestnené v polohe 4', reakciou s chlórsulfónovou kyselinou v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pričcm vzniká zlúčenina všeobecného vzorca VIICompounds of the invention wherein X is -S (C (R >N'R '*) may be prepared, for example, by first reacting a compound of formula IV wherein R and X' are hydrogen and X * is located at the 3 'and Z' positions is a hydroxyl group, an alkoxy group or an arylalkoxy group and Z 'is located at the 4' position by reaction with chlorosulfonic acid in an organic solvent such as dichloromethane to give a compound of formula VII

OH (VII) kde Z' má význam uvedený skôr. Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Z' je hydroxylová skupina, sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca Vľl, kde Z' je chránená hydroxylová skupina, ako je alkanoyloxylová skupina, alkoxykarbonylcxylová skupina alebo trialkylsiloxylová skupina, použitím metód bežne známych v literatúre.OH (VII) wherein Z 'is as defined above. Compounds of formula VII wherein Z 'is a hydroxyl group can be converted to compounds of formula VII' where Z 'is a protected hydroxyl group such as an alkanoyloxy group, an alkoxycarbonylcyl group or a trialkylsiloxy group using methods commonly known in the literature.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Z' je alkoxylová skupina, arylalkoxylcvá skupina, alkanoyloxylová skupina, alkoxykarbonyloxylová skupina alebo trialkylsiloxylová skupina, sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca VIIICompounds of formula VII wherein Z 'is alkoxy, arylalkoxy, alkanoyloxy, alkoxycarbonyloxy or trialkylsiloxy may be converted to compounds of formula VIII

(VIII) kde Z' má skôr uvedený význam, reakciou s chloračným činidlom, ako je oxalylchlorid alebo tionylchlorid, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti katalytického množstva Ν,Ν-dimetylformamidu.(VIII) wherein Z 'is as defined above, by reaction with a chlorinating agent such as oxalyl chloride or thionyl chloride in an inert organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of a catalytic amount of Ν, Ν-dimethylformamide.

Reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VIII s primárnymi alebo sekundárnymi amínmi všeobecného vzorca RSRSNH, kde Rs a Rf majú význam uvedený skôr, v prítomnosti zásady, ako je N-mezylrr.orfolin alebo trietylamín, v organickom rozpúšťadle, akc je dichlórmetán, sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca IX.Reaction of compounds of formula VIII with primary or secondary amines of the formula R S R S NH, wherein R a and R f are as defined above, in the presence of a base such as N-mezylrr.orfolin or triethylamine, in an organic solvent such as dichloromethane AKC , compounds of formula IX are prepared.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, kde X' má skôr uvedený význam, sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca IX, kde Z* je hydroxylové skupina, metódami a za podmienok bežne známych z literatúry.Compounds of formula (IX) wherein X 'is as defined above may be converted to compounds of formula (IX) wherein Z * is a hydroxyl group by methods and conditions commonly known in the literature.

Prevedenie zlúčenín substituovaných nitroskupinou všeobecného vzorca IV, napríklad zlúčenín všeobecného vzorca IX, na zodpovedajúce amíny, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca XConversion of nitro-substituted compounds of formula IV, for example compounds of formula IX, to the corresponding amines, for example compounds of formula X

RR

HaNH and N

R (X) sa môže uskutočniť metódami bežne známymi z literatúry, napríklad redukciou vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhlí, v polárnom rozpúšťadle, ako je etanol alebo tetrahydrofurán.R (X) may be carried out by methods commonly known in the literature, for example by reduction with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in a polar solvent such as ethanol or tetrahydrofuran.

Ktorýkoľvek z takto vzniknutých amínov, napríklad amínov všeobecného vzorca X, sa môže nechať reagovať s acylačnými činidlami, ako je oxalylchlorid, etylmalonylchlorid, etylsukcinylchlorid alebo etyl brómacetát, v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín alebo trietylamín, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo W,N-dimety1formamid, pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca XIAny of the amines thus formed, for example amines of formula X, may be reacted with acylating agents such as oxalyl chloride, ethyl malonyl chloride, ethylsuccinyl chloride or ethyl bromoacetate in the presence of a base such as N-methylmorpholine or triethylamine in an inert organic solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide to form compounds of formula 1, for example compounds of formula XI

(XI) kde R1 je alkoxyskupina, Y je atóm kyslíka alebo dva atómy vodíka, Z' je Z, ako je definované skôr, alebo Z' je skupina prevoditeľná na Z a n je celé čislo od nuly do štyroch. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je alkoxylová skupina sa môžu pripraviť kondenzáciou napríklad zlúčenín všeobecného vzorca X s acylačnými činidlami, ako je dimetyloxalát alebo dietyloxalát, pri zvýšenej teplote a s použitím acylačného činidla ako reakčného činidla a rozpúšťadla.(XI) wherein R 1 is an alkoxy group, Y is an oxygen atom or two hydrogen atoms, Z 'is Z as defined above, or Z' is a group convertible to Z and n is an integer from zero to four. Compounds of formula I wherein R 1 is an alkoxy group can be prepared by condensing, for example, compounds of formula X with acylating agents such as dimethyl oxalate or diethyl oxalate at elevated temperature and using the acylating agent as reagent and solvent.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je napríklad alkoxylcvá skupina alebo arylcxylová skupina sa môžu hydrclyzovať na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R je hydroxylcvá skupina, postupom bežne známym z literatúry, napríklad s použitím vodnej zásady, akc sú uhličitany alkalických kovov alebo hydroxidy alkalických kovov, v organickom rozpúšťadle, ako je etanol alebo tetrahydrofurán.Compounds of formula I wherein R 1 is, for example, an alkoxy or arylcyl group may be hydrolysed to the corresponding compounds of formula I wherein R is a hydroxyl group by procedures commonly known in the literature, for example using an aqueous base such as alkali metal carbonates or hydroxides alkali metals, in an organic solvent such as ethanol or tetrahydrofuran.

Obdobne iné zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde X* a Z' sú X a Z, ako sú definované skôr, alebo X' a Z' sú skupiny prevoditelné na X a Z, sa prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca XIISimilarly, other compounds of formula IV wherein X * and Z 'are X and Z as defined above, or X' and Z 'are groups convertible to X and Z are converted to compounds of formula XII

(XII) spôsobmi opísanými skôr alebo ich modifikáciami a ak je to potrebné, môžu sa tieto zlúčeniny previesť na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, pripadne konverziou X' a Z* na X a Z. Napríklad zlúčeniny kde X' = COOH sa prevedú na zodpovedajúce amidy všeobecného vzorca I, kde X je C(O;NR5R':, metódami bežne známymi z literatúry. Obdobne zlúčeniny, kde COR* je COOH sa môžu previesť na zlúčeniny kde COR1 je CONRSR6.(XII) by the methods described above or by modifications thereof, and if necessary, these compounds can be converted to the corresponding compounds of formula I, optionally by converting X 'and Z * to X and Z. For example, compounds wherein X' = COOH are converted to the corresponding compounds. amides of the formula I wherein X is C (O; NR 5 R ', by methods known from the literature. Similarly compounds wherein COR * is COOH may be converted to compounds wherein COR 1, CONR with R6.

Východiskové zlúčeniny a pripravené medziprodukty, ktoré sa prevádzajú na zlúčeniny podľa vynálezu postupmi opísanými skôr, majú prítomné funkčné skupiny, ako je aminoskupina, tiolová skupina, karboxylová skupina a hydroxylová skupina, prípadne chránené ochrannými skupinami, ktoré sú bežné v preparátívnej organickej chémii. Chránené aminoskupiny, tiolové skupiny, karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny sú také, ktoré sa môžu previesť za miernych podmienok na volné aminoskupiny, tiolové skupiny, karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny bez toho, aby došlo k zničeniu štruktúry alebo k iným vedľaj šín reakciám.The starting compounds and prepared intermediates which are converted to the compounds of the invention by the methods described above have functional groups present, such as amino, thiol, carboxyl and hydroxyl groups, optionally protected with protecting groups which are common in preparative organic chemistry. Protected amino, thiol, carboxyl, and hydroxyl groups are those that can be converted under mild conditions to free amino, thiol, carboxyl, and hydroxyl groups without destroying the structure or other side reactions.

Cieľom zavádzať ochranné skupiny je cchrana funkčných skupín pred nežiaducimi reakciami s reakčnými zložkami za podmienok použitých pre požadovanú chemickú transformáciu. Potreby a výber ochranr.yon skupín pre príslušnú reakciu sú známe odborníkom a závisia od typu funkčnej skupiny, ktorá sa má chrániť (hydroxylová skupina, aminoskupina a podobne), štruktúry a stability molekuly ktorej substituent sa má chrániť a od reakčných podmie20 nok.The purpose of introducing protecting groups is to protect the functional groups from undesired reactions with the reactants under the conditions used for the desired chemical transformation. The needs and choice of protecting groups for a particular reaction are known to those skilled in the art and depend on the type of functional group to be protected (hydroxyl group, amino group and the like), the structure and stability of the molecule whose substituent is to be protected and the reaction conditions.

Velmi dobre známe sú ochranné skupiny, ktoré dosahujú tieto podmienky, a ktorých zavádzanie a odstraňovanie je opísané napríklad v J.F.W.McOmie, Protective Groups in Organic ChemistryProtective groups that achieve these conditions are well known and whose introduction and removal is described, for example, in J.F.W.McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry

Plénum Press, London, New York, 1973, a T.W.Greene, ProtectivePlenum Press, London, New York, 1973, and T. W. Greene, Protective

Groups in Organic Synthesis Hiley, New York, 1991.Groups in Organic Synthesis by Hiley, New York, 1991.

V postupoch uvedených skôr sú reaktívnymi funkčnými derivátmi karboxylových kyselín napríklad anhydridy (najmä zmiešané anhydridy), halogenidy kyselín, azidy kyselín, nižšie alkylestery a ich aktivované estery. Výhodnými zmiešanými anhydridmi sú anhydridy s pivalovou kyselinou alebo nižšie alkyl (etyl, izcbutyl, poloestery kyseliny uhličitej, halogenidy kyselín sú napríklad chloridy alebo bromidy, aktivovanými estermi sú napríklad sukcínimidoestery, ftalimidoestery alebo 4-nitrofenylestery, nižšími alkylestermi, ako sú napríklad metylester alebo etylester.In the above procedures, reactive functional derivatives of carboxylic acids are, for example, anhydrides (especially mixed anhydrides), acid halides, acid azides, lower alkyl esters and their activated esters. Preferred mixed anhydrides are anhydrides with pivalic acid or lower alkyl (ethyl, isobutyl, half-esters of carbonic acid, acid halides are for example chlorides or bromides, activated esters are for example succinimidoesters, phthalimidoesters or 4-nitrophenyl esters, lower alkyl esters such as methyl or ethyl ester.

P.eakcie uvedené skôr sa uskutočňujú štandardnými metódami v prítomnosti alebo bez prítomnosti riedidla, výhodne takého, ktoré je inertné proti reakčným zložkám a ktoré je rozpúšťadlom katalyzátora, kondenzačného alebo iného činidla prípadne a/alebo v inertnej atmosfére, pri nízkej teplote, teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote (výhodne pri, alebo blízko bodu varu použitého rozpúšťadla) a pri atmosférickom tlaku alebo pri zvýšenom tlaku. Výhodné rozpúšťadlá, katalyzátory a reakčné podmienky sú uvedené v pripojených príkladoch.The reactions mentioned above are carried out by standard methods in the presence or absence of a diluent, preferably one which is inert against the reactants and which is a solvent of the catalyst, condensation or other reagent optionally and / or under inert atmosphere, at low temperature, room temperature or at elevated temperature (preferably at or near the boiling point of the solvent used) and at atmospheric pressure or at elevated pressure. Preferred solvents, catalysts and reaction conditions are set forth in the appended examples.

Vynález ďalej zahŕňa akýkoľvek variant opísaných postupov za ktorých sa medziprodukt získaný v ktoromkoľvek jeho štádiu použije ako východiskový materiál a uskutočnia sa zostávajúce stupne, alebo v ktorých východiskové materiály vznikajú in situ za podmienok reakcie, alebo v ktorých sa reakčné komponenty použijú vo forme ich solí alebo opticky čistých antipódov.The invention further encompasses any variant of the processes described in which the intermediate obtained at any stage is used as the starting material and the remaining steps are carried out, or in which the starting materials are formed in situ under reaction conditions or in which the reaction components are used in the form of their salts or optically pure antipodes.

Zlúčeniny podľa vynálezu a ich medziprodukty sa môžu tiež navzájom prevádzať bežne známymi metódami.The compounds of the invention and intermediates thereof can also be converted into each other by conventional methods.

Vynález sa týka tiež nových východiskových materiálov a spôsobov ich prípravy.The invention also relates to novel starting materials and processes for their preparation.

V závislosti od výberu východiskových materiálov a od spôsobov prípravy sa nové zlúčeniny môžu vyskytovať vo forme jedného z možných izomérov alebo vo forme zmesí, napríklad ako v podstate Čisté geometrické (trans alebo cis) izoméry, ako optické izoméry (antipódy), racemáty alebo ich zmesi. Uvedené možné izoméry alebo ich zmesi spadajú do rozsahu vynálezu.Depending on the choice of starting materials and preparation methods, the novel compounds may exist in the form of one of the possible isomers or in the form of mixtures, for example as substantially pure geometric (trans or cis) isomers, as optical isomers (antipodes), racemates or mixtures thereof . Said possible isomers or mixtures thereof are within the scope of the invention.

Ktorékoľvek zmesi izomérov sa môžu rozdeliť na základe fyzikálno-chemických rozdielov zložiek na čisté geometrické alebo optické izoméry, diastereoméry, racemáty, napríklad chromatografiou a/alebo frakčnou kryštalizáciou.Any mixture of isomers may be separated based on physicochemical differences of the components into pure geometric or optical isomers, diastereomers, racemates, for example by chromatography and / or fractional crystallization.

Vzniknuté racemáty výsledných produktov sa môžu rozdeliť na optické antipódy známymi metódami, napríklad delením ich diastereomérnych solí získaných s opticky aktívnou kyselinou alebo zásadou a uvoľnením opticky aktívnej zásaditej alebo kyslej zlúčeniny. Medziprodukty obsahujúce karboxylovú skupinu sa tak môžu rozdeliť na optické antipódy napríklad frakčnou kryštalizáciou solí s d- alebo 1- (α-metylbenzylamínom, cínchonidinom, cinchoninom, chinínom, chinidínom, efedrínom, dehydroabietylaminom, bručínom alebo strychninom). Racemické produkty sa môžu tiež deliť chirálnou chromatografiou, napríklad vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s použitím chirálnych absorbentov.The resulting racemates of the resulting products can be resolved into the optical antipodes by known methods, for example by separating their diastereomeric salts obtained with an optically active acid or base and releasing the optically active basic or acidic compound. Thus, the carboxyl group-containing intermediates can be resolved into optical antipodes, for example, by fractional crystallization of salts with d- or 1- (α-methylbenzylamine, tinchonidine, cinchonine, quinine, quinidine, ephedrine, dehydroabietylamine, brucine or strychnine). Racemic products may also be resolved by chiral chromatography, for example, high pressure liquid chromatography using chiral absorbents.

Nakoniec, zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu získať buď vo voľnej forme alebo vo forme soli, ak je prítomná skupina schopná tvoriť soľ.Finally, the compounds of the invention may be obtained either in the free form or in the form of a salt if the salt-forming group present is present.

Kyslé zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu previesť na soli s farmaceutický použiteľnými zásadami, napríklad reakciou s vodným hydroxidom alkalického kovu, výhodne v prítomnosti éterického alebo alkoholického rozpúšťadla, ako je nižší alkanol. Z roz22 tokov sa soli môžu vyzrážať s použitím éterov, napríklad dietyléteru. Vzniknuté soli sa môžu previesť na volné zlúčeniny reakciou s kyselinou. Tieto alebo iné soli sa môžu tiež použiť na čistenie pripravených zlúčenín.The acid compounds of the invention can be converted to salts with pharmaceutically useful bases, for example by reaction with aqueous alkali metal hydroxide, preferably in the presence of an etheric or alcoholic solvent such as a lower alkanol. Salts can be precipitated from the streams using ethers such as diethyl ether. The resulting salts can be converted to the free compounds by treatment with an acid. These or other salts can also be used to purify the prepared compounds.

Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú zásadité skupiny sa môžu previesť na kyslé adičné soli, najmä na farmaceutický prijateľné soli. Tieto vznikajú napríklad reakciou s anorganickými kyselinami, ako sú minerálne kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo halogenovodíková kyselina, alebo s organickými karboxylovými kyselinami, ako sú (Ci-CJ-alkánkarboxylové kyseliny, ktoré môžu byť napríklad nesubstituované alebo substituované atómom halogénu, ako je napríklad kyselina octová, nasýtené alebo nenasýtené dikarboxylové kyseliny, napríklad kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna alebo kyselina citrónová alebo aminokyseliny, napríklad kyselina aspartová alebo kyselina glutámová, alebo s organickými sulfcnovými kyselinami, ako sú (C-.-CJ -alkylsulfónové kyseliny (napríklad metánsulfonová kyselina) alebo arylsulfónové kyseliny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované (napríklad atómom halogénu). Výhodné sú soli vzniknuté s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou metánsulfónovou alebo kyselinou jablčnou.Compounds of the invention having basic groups can be converted into acid addition salts, especially pharmaceutically acceptable salts. These are formed, for example, by reaction with inorganic acids such as mineral acids, such as sulfuric acid, phosphoric acid or hydrohalic acid, or with organic carboxylic acids, such as (C 1 -C 4 -alkanecarboxylic acids), which may for example be unsubstituted or substituted by halogen, such as is, for example, acetic acid, saturated or unsaturated dicarboxylic acids, for example glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid or citric acid or amino acids, for example aspartic acid or glutamic acid, or with organic sulphonic acids such as (C 1 -C 3). alkylsulfonic acids (e.g. methanesulfonic acid) or arylsulfonic acids which are unsubstituted or substituted (e.g. halogen), preferably salts formed with hydrochloric acid, methanesulfonic acid or malic acid.

Vzhľadom k blízkemu vzťahu medzi voľnými zlúčeninami a zlúčeninami vo forme soli, vždy ak sa odkazuje v tejto súvislosti na zlúčeninu, myslí sa tým tiež zodpovedajúca soľ, ak je to možné a zodpovedajúca za daných okolnosti.Because of the close relationship between the free compounds and the salt forms, whenever reference is made in this context to a compound, it is also meant the corresponding salt, if possible and responsible in the circumstances.

Zlúčeniny, vrátane solí, sa môžu tiež pripraviť vo forme hydrátov, alebo môžu inkludovať rozpúšťadlá použité pri kryštalizácii .The compounds, including salts, may also be prepared in the form of hydrates, or may include solvents used in crystallization.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú tie, ktoré sú vhodné na enterálne, ako je orálne alebo rektálne, transdermálne a parenterálne aplikácie cicavcom, vrátane ľudí, na liečenie ochorení spojených s nerovnováhou tyroidných hormónov, ako je hypo- a hypertyroidizmus, obezita, osteoporóza, depresia a najmä na liečenie a/alebo prevenciu okluzívnych kardiovaskulárnych stavov, ktoré sú zapríčinené hyperlipidémiou a hyperlipoproteinémiou, a ktoré sa vyznačujú tým, že obsahujú účinné množstvo farmakologicky aktívnej zlúčeniny podía vynálezu, buď samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom.The pharmaceutical compositions of the invention are those suitable for enteral, such as oral or rectal, transdermal and parenteral administration to mammals, including humans, for the treatment of diseases associated with thyroid hormone imbalance such as hypo- and hyperthyroidism, obesity, osteoporosis, depression and in particular for the treatment and / or prevention of occlusive cardiovascular conditions which are caused by hyperlipidemia and hyperlipoproteinemia, and which comprise an effective amount of a pharmacologically active compound of the invention, either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

Farmakologicky aktívne zlúčeniny podía vynálezu sú použiteľné na výrobu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich ich účinné množstvo v spojení alebo v zmesi s prísadou alebo nosičom vhodným na enterálne alebo parenterálne aplikácie. Výhodné sú tablety a želatínové kapsuly obsahujúce aktívnu látku spolu s a) riedidlami, napríklad laktózou, dextrózou, sacharózou, manitolom, sorbitolom, celulózou a/alebo glycinom, b} mazadlami, napríklad silikagélom, mastencom, kyselinou stearovou a jej horečnatými alebo vápenatými sólami a/alebo polyetylénglykolom, na výrobu tabliet, tiež spolu s c) spojivami, napríklad kremičitanom horečnatohlinitým, škrobom, pastou, želatínou, tragakäntcm, metylcelulózou, sodnou soľou karboxymetylcelulčry a/alebc polyvinylpyrolidónom, prípadne s d? dezintegračnými látkami, napríklad škrobom, agarom, algínovcu kyselinou alebo jej sodnou solou, alebo šumivými zmesami a/alebo s e· absorbentami, farbivami, príchuťami a sladidlami, ľnjikovatelné prostriedky sú výhodne vodné izotonické roztoky alebo suspenzie a čapíky sa výhodne pripravia z tukových emuizií alebo suspenzií. Tieto prostriedky môžu byť sterilizované a/alebo obsahujú prísady ako sú konzervačné, stabilizačné, zmáčacie alebo emulgačné činidlá, promótory roztoku, soli na reguláciu osmotického tlaku a/alebo pufry. Naviac tiež môžu obsahovať iné terapeuticky účinné látky. Tieto prostriedky sa pripravujú bežnými metódami pre miešanie, granuláciu a poťahovanie, pripadne, a obsahujú asi 0,1 až 75%, výhodne 1 až 50% aktívnej zložky.The pharmacologically active compounds of the invention are useful for the manufacture of pharmaceutical compositions comprising an effective amount thereof in association with or in admixture with an excipient or carrier suitable for enteral or parenteral administration. Preferred are tablets and gelatin capsules containing the active ingredient together with diluents, for example lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, lubricants, for example silica gel, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or or polyethylene glycol, for the manufacture of tablets, also together with c) binders, for example, magnesium aluminum silicate, starch, paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone, optionally with dicarbonate; disintegrants, for example starch, agar, alginic acid or its sodium salt, or effervescent mixtures and / or absorbents, colorants, flavors and sweeteners, preferably the injectable compositions are aqueous isotonic solutions or suspensions and the suppositories are preferably prepared from fat emulsions or suspensions . These compositions may be sterilized and / or contain additives such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, solution promoters, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. In addition, they may also contain other therapeutically active substances. These compositions are prepared by conventional methods of mixing, granulating and coating, respectively, and contain about 0.1 to 75%, preferably 1 to 50%, of the active ingredient.

Vhodné formulácie pre transdermálnu aplikáciu obsahujú účin24 né množstvo zlúčeniny podía vynálezu s nosičom. Vhodnými nosičmi sú absorbovateľné farmakologicky použiteľné rozpúšťadlá, ktoré umožňujú priechod kožou hostiteľa. Typickou transdermálnou aplikačnou formou sú bandáže pozostávajúce z podpornej časti, rezervoáru obsahujúceho účinnú zlúčeninu, prípadne s nosičom, pripadne obsahujúceho bariéru na kontrolu aplikácie účinnej látky na koži hostiteľa v kontrolovateľnej a dopredu stanovenej rýchlosti pre dlhší čas a zariadenie na upevnenie aplikačnej jednotky na kožu.Suitable formulations for transdermal administration include an effective amount of a compound of the invention with a carrier. Suitable carriers are absorbable pharmacologically usable solvents that allow the skin to pass through the host. A typical transdermal dosage form is a bandage comprising a support portion, a reservoir containing the active compound, optionally with a carrier, optionally containing a barrier to control application of the active agent to the host skin at a controllable and predetermined rate for a longer time.

Jednotková dávka pre cicavcov asi 50 až 70 kg môže obsahovať v rozsahu asi 0,01 mg až 10 mg aktívnej zložky. Dávka aktívnej zložky je závislá od druhu teplokrvného živočícha (ľudí), telesnej hmotnosti, veku a individuálneho stavu, spôsobu aplikácie a od použitej zlúčeniny.A unit dosage for mammals of about 50 to 70 kg may contain in the range of about 0.01 mg to 10 mg of the active ingredient. The dose of the active ingredient is dependent on the species of warm-blooded animal (humans), body weight, age and individual condition, the route of administration and the compound employed.

Problémom riešeným týmto vynálezom je príprava farmakologicky účinného hypolipidemického činidla na znižovanie hladín cholesterolu v plazme cicavcov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa účinne viažu na trijodotyronínový (T3) receptor v jadre, ktorý je zodpovedný za reguláciu aktivity LDL receptora a zvyšovanie odstraňovania LDL-cholesterolu z krvného ccehu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež užitočné najmä u cicavcov ako hypochclesteremické činidlá na liečenie a prevenciu okluzivr.ych kardiovaskulárnych stavov na ktorých sa podieľa hypercholisterémia tým, že sa v plazme znižujú hladiny celkového cholesterolu a LDL-chclesterolu. Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín podľa vynálezu na prípravu liečiv, najmä liečiv použiteľných na liečenie a prevenciu okluzivnych kardiovaskulárnych stavov na ktorých sa podieľa hypercholesterémia tým, že sa v plazme znižujú hladiny celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu.A problem solved by the present invention is the preparation of a pharmacologically active hypolipidemic agent for lowering plasma cholesterol levels in mammals. The compounds of the invention effectively bind to the triiodothyronine (T3) receptor in the nucleus, which is responsible for regulating the activity of the LDL receptor and increasing the clearance of LDL-cholesterol from the blood vessel. The compounds of the invention are also particularly useful in mammals as hypochclesteremic agents for the treatment and prevention of occlusive cardiovascular conditions in which hypercholisteremia contributes by lowering total cholesterol and LDL-chclesterol levels in plasma. The invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the preparation of medicaments, in particular medicaments useful for the treatment and prevention of occlusive cardiovascular conditions in which hypercholesteremia is involved by lowering total cholesterol and LDL-cholesterol levels in plasma.

Zlúčeniny pcdľa vynálezu tiež znižujú hladiny lipoproteinu (a) a sú tak použiteľné r.a liečenie a prevenciu okluzivnycn kardiovaskulárnych stavov na ktorých sa podieľa Lp(a‘.The compounds of the invention also reduce lipoprotein (a) levels and are thus useful in the treatment and prevention of occlusive cardiovascular conditions in which Lp (a ‘) is implicated.

Selektívne tyromimetické hypolipidemické činidlá podlá vynálezu sú výhodne a v podstate bez vedľajších kardiovaskulárnych účinkov, ktoré majú tyroidné hormóny.The selective thromimetic hypolipidemic agents of the invention are preferably and substantially free of cardiovascular side effects having thyroid hormones.

Uvedené vlastnosti sú preukázané testami in vitro a in vivo s použitím výhodne u cicavcov, napríklad myši, potkanov, psov, opíc alebo izolovaných orgánov, tkanív a ich preparátov. Tieto zlúčeniny sa môžu aplikovať in vitro vo forme roztokov, napríklad výhodne vo forme vodného roztoku a in vivo buď enterálne, parenterálne alebo výhodne intravenózne, napríklad ako suspenzie alebo vo forme vodného roztoku. Pri testovaní in vitro sa dávka môže pohybovať v rozsahu 10~7 molárne j a 1011 molárnej koncentrácie. Pri testoch in vivo je dávka závislá od spôsobu aplikácie a môže sa pohybovať v rozsahu 0,1 a 1000 mikrogramov/kg, výhodne v rozsahu 0,5 a 300 mikrogramov/kg, najlepšie v rozsahu 1 a 100 mikrogramov/kg.Said properties are demonstrated by in vitro and in vivo assays using preferably in mammals, for example mice, rats, dogs, monkeys or isolated organs, tissues and preparations thereof. These compounds may be administered in vitro in the form of solutions, for example preferably in the form of an aqueous solution and in vivo, either enterally, parenterally or preferably intravenously, for example as a suspension or in the form of an aqueous solution. For in vitro testing, the dose may range from 10 -7 molar to 10 -11 molar concentration. For in vivo tests, the dose is dependent on the mode of administration and may range between 0.1 and 1000 micrograms / kg, preferably between 0.5 and 300 micrograms / kg, most preferably between 1 and 100 micrograms / kg.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa viažu na trijodotyroníncvý (T3) receptor a sú tak použiteľné ako agonista tyroidného hormónu u cicavcov.The compounds of the invention bind to the triiodothyronine (T 3 ) receptor and are thus useful as a thyroid hormone agonist in mammals.

In vitro sa väzba na T3 receptory jadra stanoví nasledujúcim spôsobom:In vitro binding to the T 3 receptors of the nucleus is determined as follows:

Membránové preparáty z jadra a plazmy sa pripravia z pečene potkana získanej zo Sprague-Dawley (CD) potkanov (Charles River Labs) diferenčnou centrifugáciou ako je opísané Emmelotom a kol., v (Methods in Enzymology 31, 75, diel Ά, 19~4) a postup sa mierne modifikoval. Jadrová frakcia získaná z peletky 275xg sa ďalej čistí ako je všeobecne opísané v práci Spindler a kol. .J. Biel. Chem., 250, 4118, 1975).Membrane preparations from the nucleus and plasma are prepared from rat liver obtained from Sprague-Dawley (CD) rats (Charles River Labs) by differential centrifugation as described by Emmelot et al., (Methods in Enzymology 31, 75, Vol. 19, 19-4). ) and the procedure was slightly modified. The core fraction obtained from the 275xg pellet is further purified as generally described in Spindler et al. .J. Biel. Chem., 250, 4118 (1975).

Nové zlúčeniny podlá vynálezu sa cestujú na väzbu k jadru, metódou opísanou v práci Spindler a kol. (J. Biol. Chem., 250, 4118, 1975). Jadrá sa inkubujú pri 22eC s 0,3 nM [125J]-L-trijočotyror.ínu iL-T3) . Paralelné inkubácie sa uskutočňujú v skúmavkách, ktoré okrem jadrového preparátu a rádioaktívneho L-TS obsa26 hu j ú buď rôzne koncentrácie testovaných zlúčenín alebo 3 μΜ nerádioaktívneho L-T3. Nerádioaktivny L-T3 sa používa ako meradlo nešpecifických väzieb. Rádioaktivita viazaná na jadrá sa stanoví po centrifugácii reakčnej zmesi pri 800 x g počas 7 minút a premytím získaných peletiek. Množstvo špecificky viazaného [*:5J]-L—Tj sa stanoví odpočítaním množstva nešpecifický viazaného (rádioaktivity obsiahnuté v jadrovej peletke po inkubácii s prebytkom (3 μΜ) nerádioaktívneho L-T3) . Koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá inhibuje špecifickú väzbu [A 5J]-L-T3 z 50 percent (IC50), sa stanoví graficky z recipročného diagramu špecificky viazaného [125J]-L-Tj oproti rôznym koncentráciám testovanej zlúčeniny.The novel compounds of the invention are traveling to the nucleus binding by the method described by Spindler et al. (J. Biol. Chem., 250, 4118, 1975). The nuclei are incubated at 22 e C with 0.3 nM of [125 J] -L-trijočotyror.ínu IL-T3). Parallel incubations are performed in tubes that contain either different concentrations of test compounds or 3 μΜ of non-radioactive L-T3 in addition to the nuclear preparation and radioactive L-TS. Non-radioactive L-T3 is used as a measure of non-specific binding. Nuclear-bound radioactivity is determined after centrifugation of the reaction mixture at 800 xg for 7 minutes and washing of the obtained pellets. The amount of specifically bound [* : 5 J] -L-Tj is determined by subtracting the amount of non-specific bound (radioactivity contained in the nuclear pellet after incubation with an excess (3 μΜ) of non-radioactive L-T3). The concentration of test compound that inhibits the specific binding of [ ? 5 J] -L-T3 by 50 percent (IC 50) is determined graphically from a reciprocal plot of specifically bound [ 125 J] -L-T 3 versus different concentrations of test compound.

Účinok znižujúci hladinu cholesterolu sa u potkanov stanoví nasledujúcim spôsobom:The cholesterol lowering effect in rats is determined as follows:

Samce Sprague-Dawley potkanov (230 g-25C g) sa chovajú dva týždne pred a 7 dni v priebehu testu za ad libizum prístupu k vode a diéte s vysokým obsahom cholesterolu (1,5% cholesterolu a 0,5% kyseliny cholovej). Skupinám zvierat sa orálne aplikuje počas 7 nasledujúcich dní buď samotný nosič, alebo spolu s testovanou zlúčeninou. Po poslednej dávke sa zvieratá nechajú hladovať 18 hodín a odoberie sa im krv. Vzorky krvi sa centrifugujú pri 2500 otáčkach počas 10 minút a pripraví sa plazma na stanovenie koncentrácií celkového cholesterolu ako aj LDL a HDL cholesterolu. Hodnoty HDL sa stanovia po vyzrážaní LCL/VLDL (Warnick a Albers, 1978). Všetky vzorky sa analyzujú enzymaticky na cholesterol, s použitím diagnostickej súpravy (Sigma Chemical Co., St-Louis MO). Analýzy sa uskutočňujú v Bio-MEK automatickej pracovnej stanici. LDL/VLDL frakcie sa vyzrážajú nasledujúcim spôscbcm: alikvotné podiely C, 35 ml plazmy sa umiestnia do Eppendcrfových skúmaviek a pridá sa 1 μΐ 2M chloridu horečnatého, 11,2 μί heparínu sodného (Porcir. Inzestinal, 5000 jednotiek/ml) a 8,3 μΐ normálneho soľného roztoku. Vzorky sa potom zamiešajú a umiestnia 15 minút na ľad, potom sa centrifugujú pri 4’C počas 10 minút pri 1300 otáčkach za minútu. Koncentrácia HDL cholesterolu sa upraví pre riedenie vynásobením hodnoty cholesterolu v supernatante 1,09. Hodnoty LDL/VLDL sa získajú odpočítaním HLD cholesterolu od celkového cholesterolu.Male Sprague-Dawley rats (230 g-25C g) are bred two weeks before and 7 days during the test, ad libizum access to water and a high cholesterol diet (1.5% cholesterol and 0.5% cholic acid). Groups of animals are orally administered for 7 consecutive days either alone or together with the test compound. After the last dose, the animals are fasted for 18 hours and bled. Blood samples are centrifuged at 2500 rpm for 10 minutes and plasma is prepared to determine total cholesterol as well as LDL and HDL cholesterol concentrations. HDL values are determined after LCL / VLDL precipitation (Warnick and Albers, 1978). All samples are analyzed enzymatically for cholesterol using a diagnostic kit (Sigma Chemical Co., St-Louis MO). The analyzes are performed in a Bio-MEK automatic workstation. LDL / VLDL fractions were precipitated as follows: aliquots of C, 35 ml of plasma were placed in Eppendrf tubes and 1 μΐ 2M magnesium chloride, 11.2 μί sodium heparin (Porcir. Inzestinal, 5000 units / ml) and 8.3 were added. μΐ of normal saline. The samples are then mixed and placed on ice for 15 minutes, then centrifuged at 4'C for 10 minutes at 1300 rpm. The HDL cholesterol concentration is adjusted for dilution by multiplying the cholesterol value in the supernatant by 1.09. LDL / VLDL values are obtained by subtracting HLD cholesterol from total cholesterol.

Účinok znižujúci hladinu cholesterolu sa môže tiež stanoviť u normocholesterolimeckých psov, kŕmených regulérnou potravou a nasledujúcim postupom opísaným skôr po podávaní testovaných zlúčenín počas 5 dni.The cholesterol lowering effect can also be determined in normocholesterolimic dogs fed a regular diet and following the procedure described earlier after administration of test compounds for 5 days.

II

Účinok znižujúci cholesterol a Lp(a) sa môže stanoviť u normolipemických makakov (cynomolgus monkey), nasledujúcim spôsoI bom:The cholesterol and Lp (a) lowering effect can be determined in normolipemic cynomolgus monkeys, as follows:

Použijú sa dospeli samce a samice makakov (Macaca fascicularis) s hmotnosťou 3-7 kg. Zvieratá sa chovajú individuálne a kŕmia sa štandardnou potravou pre opice (Purina 5074) doplnenou o čerstvé ovocie a zeleninu. Každé zviera slúži ako vlastná kontrola a každý dávkový režim je nasledovaný vyr.ývacou periódou. Testované zlúčeniny sa rozpustia v etanole, nechajú sa nasiaknuť do ovocia a aplikujú sa orálne. Zvieratám sa podáva jedna dávka testovanej zlúčeniny za deň počas liečenia, ktoré sa pohybuje cd 8 do 28 dni. Vzorky krvi sa odoberajú po vyhladovaní cez noc na začiatku a na konci štúdie. Vzorky krvi (3 ml) sa odoberajú z femorálnej žily do Vacutainerových skúmaviek (obsahujúcich EDTA). Krv sa centrifuguje 20 minút pri 2C00 otáčkach za minútu a 4’C. Vzorky plazmy sa rozdelia do alikvotných podielov a skladujú až do analýzy pri -70°C. Koncentrácia celkového cholesterolu (TC) a triglyceridov (TG) v plazme sa stanoví enzymatickými metódami s použitím komerčných diagnostických súprav (Sigma Diagnostic,. Koncentrácia lipoproteínu s vysokou hustotou a viazaným cholesterolom (HDL-C) sa meria po vyzrážaní lipoproteir.ov obsahujúcich apoB. Vzhľadom na to, že plazma hladujúcich opíc makakov na kŕmnej diéte obsahuje len zanedbateľné množstvo cholesterolu v lipoproteine nízkej hustoty, kon28 centrácia lipoproteinu s nízkou hustotou a viazaným cholesterolom (LDL-C) sa vypočíta odpočítaním HDL-C od TC. Testy sa uskutočňujú v 96 jamkovej mikrotitračnej doske, ktoré sa odpočítajú spektrofotometrom pre mikrodosky (DynatechMR 5000). Koncentrácia Lp(a) v plazme sa stanoví komerčným Lp(a) ELISA (Permmune, Inc.) s použitím kontrolného súboru a referenčného Lp(a) štandardu. Lp(a) ELISA používa monoklonálne protilátky proti apolipoproteínu (a) na zachytenie a na detekciu polyklonálnej protilátky proti apolipoproteinu B. Test je špecifický pre Lp(a) a nemeria voľnú apo(a), apoB alebo plasminogén. Kvantifikácia Lp(a) nie je ovplyvnená veľkosťou apo(a). Koncentrácia Lp(a) v plazme sa uvádza v miligramoch celkovej Lp(a) hmoty. Vzorky z každej štúdie sa testujú v jednom chode.Adult male and female macaques (Macaca fascicularis) weighing 3-7 kg are used. Animals are housed individually and fed with a standard monkey food (Purina 5074) supplemented with fresh fruit and vegetables. Each animal serves as its own control and each dosing regimen is followed by a washout period. Test compounds are dissolved in ethanol, soaked in fruit and administered orally. Animals are given a single dose of test compound per day during treatment ranging from 8 to 28 days. Blood samples are taken after fasting overnight at the beginning and end of the study. Blood samples (3 ml) are collected from the femoral vein into Vacutainer tubes (containing EDTA). The blood is centrifuged for 20 minutes at 2C00 rpm and 4'C. Plasma samples are aliquoted and stored at -70 ° C until analysis. Plasma levels of total cholesterol (TC) and triglycerides (TG) are determined by enzymatic methods using commercial diagnostic kits (Sigma Diagnostic,. High density lipoprotein and bound cholesterol (HDL-C) concentrations are measured after precipitation of apoB-containing lipoproteins. Because the plasma of the starving macaque monkeys on the diet contains only negligible amounts of low density lipoprotein, the concentration of low density lipoprotein and bound cholesterol (LDL-C) is calculated by subtracting HDL-C from TC. well microtiter plate readings are read with a microplate spectrophotometer (DynatechMR 5000) The plasma concentration of Lp (a) is determined by a commercial Lp (a) ELISA (Permmune, Inc.) using a control set and a reference Lp (a) standard. a) ELISA uses monoclonal antibodies against apolipoprotein (a) to capture and detect polyclo The antibody is specific for Lp (a) and does not measure free apo (a), apoB or plasminogen. Lp (a) quantification is unaffected by apo (a) size. The plasma concentration of Lp (a) is reported in milligrams of total Lp (a) mass. Samples from each study are tested in one run.

Na ilustráciu vynálezu, zlúčenina podľa príkladu 26 vykazuje v teste väzby na T3 jadrový receptor IC50 asi 0,17 nM, zlúčenina podľa príkladu 28 vykazuje IC53 asi 0,13 nM, zlúčenina podľa príkladu 35 vykazuje ICsc asi 1,00 nM a zlúčenina podľa príkladu 39 vykazuje IC50 asi 0,04 nM. Zlúčenina podľa príkladu 26 ďalej signifikantne znižuje obsah cholesterolu v sére v dennej dávke 20 mikrogramov (pg)/kg per os u potkanov a 10 μς/kg per os u psov. Ďalej hladiny Lp'a) u normolipemických makakov sa znižujú c asi 40% pri ošetrení pcčas 4 týždňov, pričom zlúčenina 26 sa podávala v dennej orálnej dávke 75 μς/kg.To illustrate the invention, the compound of Example 26 shows an IC 50 of about 0.17 nM in the T 3 core receptor binding assay, the compound of Example 28 shows an IC 53 of about 0.13 nM, the compound of Example 35 shows an IC 50 of about 1.00 nM, and the compound of Example 39 exhibits an IC 50 of about 0.04 nM. Furthermore, the compound of Example 26 significantly reduced serum cholesterol at a daily dose of 20 micrograms (pg) / kg orally in rats and 10 μς / kg orally in dogs. Furthermore, the levels of Lp'a) in normolipaemic macaques decrease c by about 40% when treated for 4 weeks, with Compound 26 administered at a daily oral dose of 75 μς / kg.

Ďalej uvedené príklady slúžia k podrobnejšiemu objasneniu vynálezu a nie sú konštruované tak, aby vynález akýmkoľvek spôsobom obmedzovali. Teploty sú uvedené v stupňoch Celzia. Ak nie je uvedené inak, všetky odparovania sa uskutočňujú za zníženého tlaku, výhodne pri asi 2 až 13,6 kPa. štruktúra výsledných produktov, medziproduktov a východiskových materiálov je potvrdená štandardnými analytickými metódami, napríklad mikroanalýzou a spektroskopickými charakteristikami (napr. MS, ľR, NMR). Používané skratky sú také isté, ako sa používajú v literatúre.The examples below serve to illustrate the invention in more detail and are not to be construed as limiting the invention in any way. Temperatures are given in degrees Celsius. Unless otherwise stated, all evaporations are carried out under reduced pressure, preferably at about 2 to 13.6 kPa. the structure of the resulting products, intermediates and starting materials is confirmed by standard analytical methods such as microanalysis and spectroscopic characteristics (e.g., MS, 1R, NMR). The abbreviations used are the same as those used in the literature.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1Example 1

W-{ 4-[3-(2,2-Dimetylpropylsulfamoyl)-4-hydroxy]-3, 5-dimetylfenyljoxámová kyselinaN- {4- [3- (2,2-Dimethylpropylsulfamoyl) -4-hydroxy] -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid

HO.HO.

A. 3, 5-Dimetyl-4- (4’-metoxyfenoxy) nitrobenzénA. 3,5-Dimethyl-4- (4'-methoxyphenoxy) nitrobenzene

Suspenzia hydridu sodného (NaH, 60% disperzia v minerálnom oleji, 64,11 g, 1,603 mol) v 350 ml tf-metylpyrolidónu (HMP, sa ochladí na O’C a v priebehu 30 minút sa pridá roztok 4-metoxyfenolu (208,4 g, 1,679 mcl) . Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a po 30 minútach sa r.araz pridá 4-chlór-3,5-dimetylnitrobenzén (283,2 g, 1,526 mol, pripraveného postupom opísaným v patente Yokoyama a kol., EP 580550) a reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 120°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozloží pridaním vody (1500 ml) . Suspenzia sa ochladí na O’C, mieša sa 30 minút, prefiltruje, filtračný koláč sa premyje vodou a vysuší vo vákuu. Surový produkt v etylacetáte (2100 ml) a aktívne uhlie (42,6 g) sa zahrejú do varu a pevné podiely sa odfiltrujú za horúca cez celit. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku na asi 800 ml a vzniknutá suspenzia sa ochladí na 0°C a mieša sa 30 minút. Produkt sa odfiltruje vo vákuu, premyje studeným etylacetátom a vysuší vo vákuu. Získa sa 3,5-dimetyl-4-(4'-metoxyfenoxy)nitrobenzén: NMR (CDCI3) : 2,22 (s,6H), 3,78 (s,3H), 6,68 (d,2H,J-8,7), 6,82 (d,2H,J«8,7), 8,02 (s,2H).A suspension of sodium hydride (NaH, 60% dispersion in mineral oil, 64.11 g, 1.603 mol) in 350 mL of t-methylpyrrolidone (HMP) was cooled to O'C and a solution of 4-methoxyphenol (208.4 mL) was added over 30 minutes. The mixture was warmed to room temperature and after 30 minutes 4-chloro-3,5-dimethylnitrobenzene (283.2 g, 1.526 mol, prepared according to the procedure described in Yokoyama et al., EP) was added. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by the addition of water (1500 mL). The suspension was cooled to 0 ° C, stirred for 30 minutes, filtered, the filter cake was washed with water. The crude product in ethyl acetate (2100 mL) and activated carbon (42.6 g) were heated to boiling and the solids were filtered hot through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to about 800 mL and the resulting slurry was stirred. Cool to 0 ° C and stir for 30 minutes .The product is filtered off under vacuum, washed with cold ethanol. The product was dried in vacuo to give 3,5-dimethyl-4- (4'-methoxyphenoxy) nitrobenzene: NMR (CDCl3): 2.22 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 6.68 (d, 2H, J = 8.7), 6.82 (d, 2H, J = 8.7), 8.02 (s, 2H).

B. 3,5-Dimetyl-4- (4'-hydroxyf enoxy) nitrobenzénB. 3,5-Dimethyl-4- (4'-hydroxyphenoxy) nitrobenzene

Zmes zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku A, 3,5-Dimetyl-430A mixture of the title compound of Part A, 3,5-dimethyl-430

- (4'-metoxyfenoxy) nitrobenzénu, (164 g, 60 mmol), kyseliny octovej (AcOH, 100 ml) a vodnej 48% kyseliny bromovodíkovej (HBr, 100 ml) sa zahrieva 16 hodín na 120°C. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi vodou (200 ml) a vyzrážaný produkt sa odfiltruje vákuovou filtráciou, premyje vodou a hexánom a vysuší vo vákuu. Získa sa 3,5-dimetyl-4-(4'-hydroxyf enoxy) nitrobenzén: NMR (CDC13) : 2,22 (s,6H), 6,62 (d, 2H, J=8,7), 6,77 (d,2H,c=8,7),- (4'-methoxyphenoxy) nitrobenzene, (164 g, 60 mmol), acetic acid (AcOH, 100 mL) and aqueous 48% hydrobromic acid (HBr, 100 mL) were heated at 120 ° C for 16 h. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water (200 mL), and the precipitated product was filtered off by vacuum filtration, washed with water and hexane and dried in vacuo. To give 3,5-dimethyl-4- (4'-hydroxyphenoxy) nitrobenzene: NMR (CDC1 3): 2.22 (s, 6H), 6.62 (d, 2H, J = 8.7), 6 77 (d, 2H, c = 8.7),

8,0 (s,2H).8.0 (s, 2 H).

C. 5-(2,6-Dimetyl-4-nitrofenoxy)-2-hydroxybenzénsulfónová kyselinaC. 5- (2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy) -2-hydroxybenzenesulfonic acid

Roztok zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku B, 3,5-dimetyl-4-(4'-hydroxyfenoxy)nitrobenzénu (7,86 g, 30,35 mmcl) v 150 ml dichlórmetánu (CH^CL·) sa nechá reagovať pri teplote miestnosti s kyselinou chlórsulfónovou (2,4 ml, 36,42 mmol·). Po 16 hodinách sa reakčná zmes zahustí a odparok sa rozpustí v malom množstve metylénchloridu (asi 5 ml). Produkt sa vyzráža pridaním roztoku chloridu scdnéhc, odfiltruje sa vo vákuu, premyje vodou, hexánom a dietyléterom a vysuší sa vc vákuu. Získa saA solution of the title compound of Part B, 3,5-dimethyl-4- (4'-hydroxyphenoxy) nitrobenzene (7.86 g, 30.35 mmcl) in 150 mL of dichloromethane (CH 2 Cl 2) was allowed to react at room temperature. with chlorosulfonic acid (2.4 mL, 36.42 mmol ·). After 16 hours, the reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in a small amount of methylene chloride (about 5 mL). The product is precipitated by addition of an aqueous chloride solution, filtered in vacuo, washed with water, hexane and diethyl ether and dried under vacuum. It will be obtained

5- (2, 6-dimetyl-4-nitrofenoxy) -2-hydrcxyber.ténsulfónová kyselina: NMR (DMSO-de): 2,18 (s,6H), 6,67-6,=3 (m, 3H), :,1 (s,2H), 10,07 (s,lH).5- (2, 6-dimethyl-4-nitrophenoxy) -2-hydrcxyber.ténsulfónová acid: NMR (DMSO-d e): 2.18 (s, 6H), 6.67 to 6, = 3 (m, 3 H 1: 1 (s, 2H), 10.07 (s, 1H).

D. Cézna sol 2-benzyloxy-5-(2, 6-dimetyl-4-nitrofenoxy)ber.zénsulfónovej kyselinyD. 2-Benzyloxy-5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) benzenesulfonic acid cesium salt

Roztok zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku C, 5-{2,6-dimetyl-4-nitrofenoxy)-2-hydrcxybenzénsulfónovej kyseliny (6,78 g, 20 mmol) v 100 ml tetrahydrofuránu iTHF) a 50 mi W,N-dimetvlformamidu (DMF) sa pri teplote miestnosti zmieša s uhličitanom céznym (15,6 g, 48 mmol) a benzylbromidom (7,1 ml, 60 mmol) a reakčná zmes sa potom zahrieva -.8 hodín na teplotu 75°C, potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, rozleží sa vodnou IN kyselinou chlorovodíkovou (HCI, 100 ml) a tetrahydrofurán sa od31 parí. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje vo vákuu, premyje sa vodou, dietyléterom, etylacetátom a metylénchloridom a vysušením sa získa cézna sol 2-benzyloxy-5-(2,6-dimetyl-4-nitrofenoxy)benzénsulfónovej kyseliny: NMR (DMSO-de): 2,18 (s,6H), 5,10 (s,2H), 6,74 (dd,IH,J=8,7; 3,8), 6,97 (d, IH, J=8,7), 7,11 (d,IH,J=3,8), 7,23-7,39 (m,3H), 7,59 (d,2H,J=7,5), 8,12 (s,2H).A solution of the title compound of Part C, 5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) -2-hydroxybenzenesulfonic acid (6.78 g, 20 mmol) in 100 mL of THF (THF) and 50 mL of N, N-dimethylformamide ( DMF) was treated with cesium carbonate (15.6 g, 48 mmol) and benzyl bromide (7.1 mL, 60 mmol) at room temperature, and the reaction mixture was then heated at 75 ° C for hodín8 hours, then the reaction mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with aqueous 1N hydrochloric acid (HCl, 100 mL) and tetrahydrofuran was evaporated from 31. The precipitated product is filtered off in vacuo, washed with water, diethyl ether, ethyl acetate and methylene chloride and dried to give the cesium salt of 2-benzyloxy-5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) benzenesulfonic acid: NMR (DMSO-d6): 2 18 (s, 6H), 5.10 (s, 2H), 6.74 (dd, 1H, J = 8.7; 3.8), 6.97 (d, 1H, J = 8.7) 7.11 (d, 1H, J = 3.8), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.59 (d, 2H, J = 7.5), 8.12 (s, 2H).

E. 2-Benzyloxy-5-(2,6-dimetyl-4-nitrofenoxy)benzénsulfonylchloridE. 2-Benzyloxy-5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) benzenesulfonyl chloride

Suspenzia zlúčeniny uvedená v nadpise odseku D, céznej soli 2-benzyloxy-5-(2,6-dimetyl-4-nitrofenoxy)benzénsulfônovej kyseliny (9,9 g, 20 mmol) v 200 ml dichlórmetánu sa zmieša s dimetylf ormamidom (3,1 ml, 40 mmol), potom sa v priebehu 30 minút pridá pri teplote miestnosti oxalylchlorid (3,5 ml, 40 mmol) a reakčná zmes sa ďalej mieša 1 hodinu. Zriedi sa etyléterom (200 ml) a premyje vodou, roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a zahusti. Produkt sa premyje etylétercm (5 ml, a vysušením vo vákuu sa získa 2-benzyloxy-5-(2,6-dimetyl-4-nitrofenoxy)benzénsulfonylchlorid: NMR (CDCI3) : 2,24 (s,2H), 5,31 (s,2H), 7,02 (dd, IH, J=8,7; 3,8), 7-,32-7,47 m,4H), 7,52 (d,2K,J=7,5), 8,05 (s,2H).A suspension of the title compound of Part D, 2-Benzyloxy-5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) -benzenesulfonic acid cesium salt (9.9 g, 20 mmol) in 200 mL of dichloromethane was treated with dimethylformamide (3, 2, 2, 3, 4, 5, 10). 1 mL, 40 mmol) then oxalyl chloride (3.5 mL, 40 mmol) was added at room temperature over 30 min and the reaction was further stirred for 1 h. Dilute with ethyl ether (200 mL) and wash with water, brine, dry over anhydrous sodium sulfate, and concentrate. The product was washed with ethyl ether (5 mL) and dried in vacuo to give 2-benzyloxy-5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) benzenesulfonyl chloride: NMR (CDCl3): 2.24 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.02 (dd, 1H, J = 8.7, 3.8), 7-, 32-7.47 m, 4H), 7.52 (d, 2K, J = 7, 5), 8.05 (s, 2H).

F. 2-Benzyloxy-5-(2,c-dimetyl-4-nitrofenoxy)-N-(2,2-dimetylpropyl) benzénsulfónamidF. 2-Benzyloxy-5- (2, c-dimethyl-4-nitrophenoxy) -N- (2,2-dimethylpropyl) benzenesulfonamide

Roztok zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku E, 2-benzyloxy-5-(2,6-dimetyl-4-nitrofenoxy)benzénsulfonylchloridu (1,12 g,A solution of the title compound of Part E, 2-benzyloxy-5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) benzenesulfonyl chloride (1.12 g,

2,5 mmol) v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti postupne zmieša s W-metylmorfolinom (550 ml, 5 mmol) a neopentylaminom (442 ml, 3,75 mmol; . Po 6 hodinách sa zmes rozdelí medzi vodu a etylacetát, organická fáza sa premyje vodnou IN kyselinou chlorovodíkovou, roztokom chloridu sodného a vysuší bezvodým síranom sodným. Zahustením sa získa 2-benzyloxy-5-(2,6-dimetyl-4-nitrofenoxy) -AZ-(2,2-dimetylpropyl,benzénsulfónamid: NMR (CDCI3) 0,76 (s,šH), 2,22 (s,6H), 2,58 (d,2H,J=7,5), 4,82 (t,IH,J=7,5),2.5 mmol) in 20 ml of dichloromethane was gradually treated at room temperature with N-methylmorpholine (550 ml, 5 mmol) and neopentylamine (442 ml, 3.75 mmol; after 6 hours) the mixture was partitioned between water and ethyl acetate, phase is washed with aqueous 1N hydrochloric acid, brine and dried over anhydrous sodium sulfate to give 2-benzyloxy-5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) -AZ- (2,2-dimethylpropyl, benzenesulfonamide): NMR (CDCl3) 0.76 (s, bH), 2.22 (s, 6H), 2.58 (d, 2H, J = 7.5), 4.82 (t, 1H, J = 7.5) .

5,18 (s,2H), 6,88 (dd,lH,J=9; 3,7), 7,03 (d,lH,J=9), 7,33-7,51 (m,6H), 8,04 (s,2H).5.18 (s, 2H), 6.88 (dd, 1H, J = 9; 3.7), 7.03 (d, 1H, J = 9), 7.33-7.51 (m, 6H) ), 8.04 (s, 2H).

G. 5-(4-Amino-2,6-dimetylfenoxy)-2-benzyloxy-N-(Ξ,2-dimetylpropyl)benzénsulfónamidG. 5- (4-Amino-2,6-dimethylphenoxy) -2-benzyloxy-N- (1,2-dimethylpropyl) benzenesulfonamide

Zmes zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku F, 2-benzylcxy-5- (2, 6-dimetyl-4-nitrofenoxy) -W-(2,2-dimetylpropyl) benzér.suifónamidu (1,22 g, 2,45 mmol) a paládia na aktívnom uhlí (10% hmotn. 250 mg) v 40 ml tetrahydrofuránu sa mieša v atmosfére vodíka počas 8 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou vo vákuu cez stípček celitu, premyje tetrahydrofuránom a filtrát a premývací roztok sa spoja a zahustia. Odparok sa suspenduje v dichlórmetáne, produkt sa odfiltruje vo vákuu, premyje dichlórmetánom a vysuší. Získa sa 5-(4-amino-2,6-dimetylfenoxy)-2-benzylcxy-AT-(2,2-dimetylpropyl)benzénsulfónamid: NMR (DMSO-de) : 0,80 ís,9H), 2,55 (d, 2H, J=7,5), 4,90 (šir. s,2H), 6,31 (s,2H., 6,87 (sir.A mixture of the title compound of Part F, 2-benzylcxy-5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) -N- (2,2-dimethylpropyl) benzenesulfonamide (1.22 g, 2.45 mmol) and palladium on charcoal (10 wt% 250 mg) in 40 ml tetrahydrofuran was stirred under hydrogen atmosphere for 8 hours. The catalyst was removed by filtration under vacuum through a pad of Celite, washed with tetrahydrofuran, and the filtrate and wash were combined and concentrated. The residue is suspended in dichloromethane, the product is filtered off under vacuum, washed with dichloromethane and dried. To give 5- (4-amino-2,6-dimethyl-phenoxy) -2-benzyloxy-T and - (2,2-dimethylpropyl) benzenesulfonamide: NMR (DMSO-d e): 0.80 Is, 9H), 2, 55 (d, 2H, J = 7.5), 4.90 (broad s, 2H), 6.31 (s, 2H., 6.87 (broad s, 2H)).

S,1H), 6,93 (šir. s,2H), 6,97 (t, IH, J=7,5), 10,13 ·3,1Ηί.S, 1H), 6.93 (broad s, 2H), 6.97 (t, 1H, J = 7.5), 10.13 · 3.1%.

H. N-{4-[3-(2,2-dimetylpropylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3, 5-dimetylfenylJoxámová kyselinaH. N- {4- [3- (2,2-Dimethyl-propylsulfamoyl) -4-hydroxy-phenoxy] -3,5-dimethyl-phenyl] -oxamic acid

Roztok zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku G, 2-benzyloxy-5-(2, 6-dimetyl-4-nitrofenoxy) -W-(2,2-dimetylpropyl benzér.sulfónamidu (750 mg, 1,98 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na C°C a zmieša sa s N-metylmorfolínom (545 ml, 4,96 mmol; a etyloxylylchlcridom (442 ml, 3,96 mmol). Reakčná zmes sa zanreje na teplotu miestnosti a po 1 hodine sa rozleží vodcu. Zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát, organický rozzok sa premyje vodným. IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej, rozzokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a zahustí sa. Odparok sa rozpusti v 10 ml tetrahydrofuránu a nechá sa reagovať s vodným IN roztokom hydroxidu litneho (LiOH, 1,8 ml, 1,8 mmol:. Po 1 hodine sa reakčná zmes rozloží vodným IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej, produkt sa vytrepe do etylacetátu, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a zahusti ss. Produkt sa rozdrobí v hexáne, potom v etyléteri a vysuší vo vákuu. Získa sa N-( 4-[3-(2,2-dimetylpropylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylloxámová kyselina: NMR (CDC13) : 0,89 (s,9H), 2,13 (s,6H), 2,70 (d,2H,J=7,5), 5,22 (t, IH, J=7,5), 6,84 (d,IH,J=3,7), 7,04 (d,IH,J=8,7), 7,15 (dd, IH, J=8, 7; 3,7), 7,33 (s,2H), 8,54 (šir. s, IH), 9,18 (s,lH).A solution of the title compound of Part G, 2-benzyloxy-5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) -N- (2,2-dimethylpropyl benzenesulfonamide (750 mg, 1.98 mmol) in 10 mL of tetrahydrofuran The reaction mixture was cooled to C ° C and treated with N-methylmorpholine (545 mL, 4.96 mmol; and ethyloxylyl chloride (442 mL, 3.96 mmol). The reaction was allowed to warm to room temperature and was stirred for 1 h. The mixture was partitioned between water and ethyl acetate, the organic solution was washed with aqueous 1N hydrochloric acid solution, brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and treated with aqueous 1N lithium hydroxide solution (LiOH, 1.8 ml, 1.8 mmol: After 1 hour, the reaction is quenched with aqueous 1N hydrochloric acid, the product is taken up in ethyl acetate, washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated by evaporation. ethyl ether and dried in vacuo to give N- (4- [3- (2,2 -dimetylpropylsulfamoyl) -4-hydroxy-phenoxy] -3,5-dimetylfenylloxámová acid: NMR (CDC1 3): 0.89 (s, 9 H), 2.13 (s, 6H), 2.70 (d, 2H, J = 7.5), 5.22 (t, 1H, J = 7.5), 6.84 (d, 1H, J = 3.7), 7.04 (d, 1H, J = 8.7), 7.15 (dd, 1H, J = 8.7; 3.7), 7.33 (s, 2H), 8.54 (broad s, 1H), 9.18 (s, 1H).

IČ (KBr) 1759, 1693, ESI-MS 449 [M-l].IR (KBr) 1759, 1693, ESI-MS 449 [M-1].

Obdobným spôsobom sa môžu pripraviť nasledujúce zlúčeniny:The following compounds can be prepared in a similar manner:

1 0* R* s γύ ΎΎ 1 0 * R * with γύ ΎΎ δ H δ H Príklad č. Rs, R®Example # R s , R ® NMR NMR IR (KBr) IR (KBr) ESI-MS ESI-MS 2 R- - H, R4 - Ph-2 R- - H, R 4 - Ph- (DMSO-de): 1.91 (s, 6H), 6.79-6.99 (m, 6H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 9.99 (s, IH), 10.46 (s, IH), 10.52 (s, IH) (DMSO-d 6): 1.91 (s, 6H), 6.79-6.99 (m, 6H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 9.99 (s, 1H), 10.46 (s, 1H). ), 10.52 (s, IH) 1207, 1481, 1689 1207, 1481, 1689 455 [M-l]- 455 [M1] - 3 R3 - H, R* = p-FCíH-3 R 3 -H, R * = p-FCiH- (DMSO-dd: 1-91 (s, 6H), 6.72 (d, IH,. J - 3.0), 6.89-7.03 (m, 6Hj, 7.55 (S, 2H), 9.96 (s, IH), 10.54 (S, IH), 10.66 (s, IH) (DMSO-dd: 1-91 (s, 6H), 6.72 (d, 1H, J = 3.0), 6.89-7.03 (m, 6H, 7.55 (S, 2H), 9.96 (s, 1H), 10.54 ( S, IH), 10.66 (s, IH). 1207, 1481, 1508, 1693 1207, 1481, 1508, 1693 473 [M-l]- 473 [Ml] - 4 R- - H, R* - O-FCeH4-4 R - H, R * - O - FC e H 4 - (MeOH-dJ : 1.98 (s, 6H), 6.81 (d, IH, J = 2.6), 6.87-7.14 (m, 5H), 7.36 (td, IH, J = 7.9, 1.9), 7.46 (s, 2H) (MeOH-dJ: 1.98 (s, 6H), 6.81 (d, 1H, J = 2.6), 6.87-7.14 (m, 5H), 7.36 (td, 1H, J = 7.9, 1.9), 7.46 (s, 2H). ) 1209, 1481, 15C0, 1659 1209, 1481, 15C0, 1659 473 [M-l]- 473 [Ml] - 5 R: = H, R® = m-FCíH,-5 R : = H, R® = m-FCiH, - (DMSO-de): 1.97 (s, 6H), 6.75-6.84 (m, 4H), 6.92 (d, IH, J- 8.8), 7.04 (dd, IH, J - 8.8, 3.1), 7.20 (app q, IH, J = 7.0), 7.58 (s, 2H), 10.35 (s, IH), 10.59 (s, IH), 10.66 (s, IH) (DMSO-d 6): 1.97 (s, 6H), 6.75-6.84 (m, 4H), 6.92 (d, 1H, J = 8.8), 7.04 (dd, IH, J = 8.8, 3.1), 7.20 (app q, IH, J = 7.0), 7.58 (s, 2H), 10.35 (s, IH), 10.59 (s, IH), 10.66 (s, IH). 1238, 1475, 1706 1238 1475, 1706 473 [M-l]- 473 [Ml] - 6 R - H, R® = p-MeOCťH4-6 R - H, R ® = p-MeOC t H 4 - (DMSO-d.-): 1.90 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 6.68 (d, IH, J = 3), 6.73 (d, 2H, J = 9.00), 6.89-6.99 (m, 4E), 7.54 (s, 2H), 9.58 (S, IH), 10.45 (S, IH), 10.64 (s, IH) (DMSO-d 6): 1.90 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 6.68 (d, 1H, J = 3), 6.73 (d, 2H, J = 9.00), 6.89-6.99 (m, 4E), 7.54 (s, 2H), 9.58 (s, IH), 10.45 (s, IH), 10.64 (s, IH) 1209, 1475, 1514, 1683 1209, 1475, 1514 1683 485 [M-l]' 485 [M-1] '

7 R5 = H, R1 = p-FC^CH·.-7 R 5 = H, R 1 = p-FC 2 CH · .- (DMSO-dJ: 2.02 (s, 6H), 4.03 (d, 2H, J » 6.4), 6.80-6.89 (m, 3H), 7.01 (t, 2H, J = 4.0), 7.22 (dd, 2H, J = 6.3, 8.7), 7.56 (s, 2H) , 7.77 (t, IH, J - 6.4), 10.32 (s, IH), 10.64 (s, IH) (DMSO-dJ: 2.02 (s, 6H), 4.03 (d, 2H, J = 6.4), 6.80-6.89 (m, 3H), 7.01 (t, 2H, J = 4.0), 7.22 (dd, 2H, J = 6.3, 8.7), 7.56 (s, 2H), 7.77 (t, 1H, J = 6.4), 10.32 (s, IH), 10.64 (s, IH) 1224, 1481, 1695 1224 1481, 1695 487 487 [M-l]’ [M-I] + 8 R5 = Me-, R*1 = Ph-8 R 5 = Me-, R * 1 = Ph- (CDC1.) : 1.96 (s, 6H), 3.14 (s, 3H), 6.54 (d, IH, J =2.4), 6.846.85 (m, 2H), 6.88-7.03 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 5H) (CDCl3): 1.96 (s, 6H), 3.14 (s, 3H), 6.54 (d, 1H, J = 2.4), 6.846.85 (m, 2H), 6.88-7.03 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 5H); 1209, 1230, 1481, 1691 1209, 1230 1481, 1691 469 469 [M-l]' [M-I] + 9 9 (CDCla) : 0.87 (t, 3H, J - 7.5), 1.38-1.56 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), (CDCl3): 0.87 (t, 3H, J = 7.5); 1.38-1.56 (m, 2H); 2.11 (s. 6H); 1214, 1485, 1214, 1485, 421 421 [M-l]- [Ml] - R5 - H, Re = n-Pr-R 5 -H, R e = n-Pr- 2.94 (app q, 2H, J = 7.5), 5.0 (t, IH, J = 7.5), 6.84 (d, IH, J = 3,, 7.0 (d, IH, J *= 9), 7.08 (dd, IH, J = 9, 3), 7.32 (s, 2H), 8.44 (šír. s, IH), 9.0 (Sir. s, IH) 2.94 (app q, 2H, J = 7.5), 5.0 (t, 1H, J = 7.5), 6.84 (d, IH, J = 3, 7.0 (d, IH, J * = 9), 7.08 (dd, IH, J = 9, 3), 7.32 (s, 2H), 8.44 (s, IH), 9.0 (s, IH) 1693, 1751 1693, 1751 440 440 [M+NH,]- [M + NH,] - 10 R5 = H, R® = i-Pr-10 R 5 = H, R ® = i-Pr- (DMSO-d.;): 0.95 (d, 6H, J - 7.5), 2.02 (s, 6H), 3.2-3.31 (m, IH), 6.86 (Sir. s, IH), 6.97 (Sir. s, 2H), 7.06 (d, IH, J = 7.5), 7.57 (s, 2H), 10.32 (Sir. s, IH), 10.64 (Sir. s,lH) (DMSO-d 6): 0.95 (d, 6H, J = 7.5), 2.02 (s, 6H), 3.2-3.31 (m, 1H), 6.86 (Sir, s), 6.97 (Sir, s) 2H), 7.06 (d, 1H, J = 7.5), 7.57 (s, 2H), 10.32 (broad s, 1H), 10.64 (broad s, 1H) 1209, 1485, 1698, 1742 1209, 1485, 1698 1742 421 421 [M-l]- [M-I] - 11 11 (DMSO-d,·): 0.72 (t, 3H, J 7.5), 1.1-1.35 (m, 4H), 2.03 (s, 6H), (DMSO-d 6): 0.72 (t, 3H, J 7.5), 1.1-1.35 (m, 4H), 2.03 (s, 6H), 1321, 1481, 1321 1481, 435 435 [M-l]’ [M-I] + R = H, Rf = n-Bu-R = H, R f = n-Bu- 2.76 (acp q, 2H, J = 7.5), 6.87 (Sir. s, IH), 6.97 (Sir. s, 2H), 7.1 (t, IH, J - 7.5), 7.58 (S, 2H) 2.76 (acp q, 2H, J = 7.5), 6.87 (broad s, 1H), 6.97 (broad s, 2H), 7.1 (t, 1H, J = 7.5), 7.58 (s, 2H) 1691 1691 454 454 ::-í+nh.]' , 1 1 1 :: - i + nh.] ', 1 1 1 12 R5 = H, R‘ = Í-BU-12 R 5 = H, R = i-BU (DMSO-d,·): 0.75 (d, 6H, J - 8.2), 1.49-1.62 (m, IH), 2.03 (s, 6H), 2.55 (acc t, 2H, J = 6.8), 6.85 (Sir. s, IH), 6.96 (Sir. s, 2H>, 7.17 (t, IH, J = 6.8), 7.57 (s, 2H), 10.25 (Sir. s, IH), 10.61 (Sir. s, IH) (DMSO-d6): 0.75 (d, 6H, J = 8.2), 1.49-1.62 (m, 1H), 2.03 (s, 6H), 2.55 (acc t, 2H, J = 6.8), 6.85 (Sir); 6.96 (broad s, 2H), 7.17 (t, 1H, J = 6.8), 7.57 (s, 1H); 2H), 10.25 (broad s, IH), 10.61 (broad s, IH) 1209, 1481, 1693, 1762 1209, 1481, 1693, 1762 435 435 [M-l]’ 1 1 1 1 [M-I] + 1 1 1 1 13 R· = H, R' = terc-Bu- 13 R · = H, R '= tert-Bu- (DMSO-d.·): 1.02 (s, 9H), 2.03 (s, 6H), 6.81-7.02 (m, 4H), 7.56 (s, 2H), 10.20 (Sir. s, IH), 10.61 (Sir. s, IH) (DMSO-d 6): 1.02 (s, 9H), 2.03 (s, 6H), 6.81-7.02 (m, 4H), 7.56 (s, 2H), 10.20 (broad s, 1H), 10.61 (broad s) s, IH) 1204, 1486, 1645, 1754 1204 1486. 1645 1754 435 435 [M-l]- [Ml] - 14 R: H, Rr - Cyclohexyl14 R H, R N - Cyclohexyl (CDC1?) : 1.06-1.32 (m, 5H) , 1.50- 1.73 (m, 5H), 2.01 (s, 6H), 3.023.14 (m, 1H1, 5.05 (d, IH, J = 7.5), 6.62 (d, IH, J = 3), 6.97 (d, IH, J = 9), 7.10 (dd, IH, J » 9, 3), .32 (s, 2H), 8.52 (Sir. s, IH), 9.06 (Sir. s, IH) (CDCl3): 1.06-1.32 (m, 5H); 1.73 (m, 5H), 2.01 (s, 6H), 3.023.14 (m, 1 H, 5.05 (d, 1H, J = 7.5), 6.62 (d, IH, J = 3), 6.97 (d, IH, J = 9), 7.10 (dd, IH, J) » 9, 3), .32 (s, 2H), 8.52 (broad s, IH), 9.06 (broad s, IH) 1209, 1481, 1695, 1741 1209, 1481, 1695 1741 461 461 [M-l]' [M-I] +

15 R5 - Me-, R1* = Me-15 R 5 - Me-, R 1 * = Me- (MeOH-d«): 2.07 (s, 6H,, 2.64 (s, 6H), 6.86-6.94 (m, 3H), 7.39 (s, 2H) (MeOH-d6): 2.07 (s, 6H, 2.64 (s, 6H), 6.86-6.94 (m, 3 H), 7.39 (s, 2H) 1234, 1486, 1685 1234, 1486. 1685 407 [M-l]- 407 [M] - 16 R·, R“ = -(CH:) 4-· R 16, R '= - (CH) 4- (MeOH-dJ : 1.76-1.80 (m, 4H,, 2.08 (s, 6H), 3.21-3.29 (m, 4H), 6.886.95 (m, 3H), 7.40 (s, 2H) (MeOH-dJ: 1.76-1.80 (m, 4H, 2.08 (s, 6H)), 3.21-3.29 (m, 4H), 6.886.95 (m, 3H), 7.40 (s, 2H). 1230, 1479, 1693 1230 1479 1693 433 [M-l]- 433 [Ml] - 17 R5, R6 = -(CH:)S-17 R 5, R 6 = - (CH) S - (MeOH-dJ: 1.49-1.58 (m, 6H), 2.13 (s, 6H), 3.08-3.10 (m, 4H), 6.927.02 (m, 3H), 7.53 (s, 2H) (MeOH-dJ): 1.49-1.58 (m, 6H), 2.13 (s, 6H), 3.08-3.10 (m, 4H), 6.927.02 (m, 3H), 7.53 (s, 2H). 1207, 1481, 1658 1207, 1481, 1658 447 [M-l]- 447 [M1] - 18 R5 = H, R'· = MeOCH:CHi-18 R 5 = H, R 1 · = MeOCH : CH 1 (CDC13) : 2.06 (s, 6H), 3.03 (t, 2H, J - 5.5), 3.22 (s, 3H), 3.35 (t, 2H, J = 5.5), 6.85 (Sir. s, 2H,, 6.97 (Sir. s, IH), 7.34 (s, 2H)(CDC1 3): 6.2 (s, 6H), 3.3 (t, 2H, J - 5.5), 3.22 (s, 3H), 3:35 (t, 2H, J = 5.5), 6.85 (br. S, 2H ,, 6.97 (broad s, 1H), 7.34 (s, 2H) 1218, 1483, 1689 1218, 1483, 1689 437 [M-l]- 437 [Ml] - 19 R, R': = - (CH=) jO(CH;):-19 R, R ' : = - (CH = ) 10 (CH 2) : - (MeOH-dJ : 2.13 (s, 6H), 3.12 (t, 4H, J-6), 3.68 (t, 4H, J = 6), 6.95-7.03 (m, 3H), 7.54 (s, 2H) (MeOH-dJ: 2.13 (s, 6H)), 3.12 (t, 4H, J = 6), 3.68 (t, 4H, J = 6), 6.95-7.03 (m, 3H), 7.54 (s, 2H) 1479, 1711, 1745 1479 1711, 1745 449 [M-l]’ 449 [M-l] ’ 20 R1, R? = -(CH;):SO:(CH:):-20 R 1 , R ? = - (CH) SO (CH): - (CDCI3) : 2.12 (s, 6H), 3.10-3.13 (m, 4H), 3.74-3.76 (m, 4H), 6.926.99 (m, 3H), 7.41 (s, 2H) (CDCl3): 2.12 (s, 6H), 3.10-3.13 (m, 4 H), 3.74-3.76 (m, 4 H), 6.926.99 (m, 3 H), 7.41 (s, 2H) 1209, 1481, 1697 1209, 1481, 1697 497 [M-l]' 497 [M-1] - 21 R; - H, R' = 3-Pyridyl21 R ; -H, R '= 3-Pyridyl (DMSO-de): 1.95 (s, 6H), 6.81 (d, IH, J - 3), 6.92 (d, IH, J - 9), 7.00 (dd, IH, J = 9, 3 ), 7.26 (dd, IH, J = 8, 5), 7.41-7.45 (m, IH), 7.56 (s, 2H), 8.21 (dd, IH, J = 5, 1.5), 8.27 (d, IH, J - 2.5), 10.34 (s, IH), 10.66 (s, IH) (DMSO-d 6): 1.95 (s, 6H), 6.81 (d, 1H, J = 3), 6.92 (d, 1H, J = 9), 7.00 (dd, IH, J = 9, 3), 7.26 ( dd, IH, J = 8.5), 7.41-7.45 (m, IH), 7.56 (s, 2H), 8.21 (dd, IH, J = 5, 1.5), 8.27 (d, IH, J = 2.5) 10.34 (s, IH), 10.66 (s, IH). 1481, 1500, 1689 1481, 1500 1689 473 [M-l]- i i473 [Ml] - i i 22 R5 » H, R6 = -O=° Me22 R 5 H, R 6 = -O = ° Me (DMSO-de): 1.88 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 6.64-6.69 (m, 2H), 6.93 (d, IH, J - 9), 6.99 (dd, IH, J - 9, 2.5), 7.32 (dd, IH, J = 9, 2.5), 7.53 (s, 2H), 7.77 (d, IH, J = 2.5), 9.74 (s, IH), 10.56 (s, IH), 10.61 (s, IH) (DMSO-d 6): 1.88 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 6.64-6.69 (m, 2H), 6.93 (d, IH, J = 9, 6.99 (dd, IH, J = 9, 2.5), 7.32 (dd, IH, J = 9, 2.5), 7.53 (s, 2H), 7.77 (d, IH, J = 2.5), 9.74 (s, IH); 10.56 (s, IH); 10.61 (s, IH) 488 [M+l]’ J 488 [M + l] ’ J

Príklad 23Example 23

ΑΓ-{4- [3- (i-fluórfenylsulfamoyl) -4-hydroxyfenylsulfar.yl] -3, 5-dimetylfenylloxámová kyselinaN- {4- [3- (i-fluorophenylsulfamoyl) -4-hydroxyphenylsulfaryl] -3,5-dimethylphenylloxamic acid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom podľa príkladu 1: NMR (DMSO-de): 2,21(8,66), 6, 87 (d, IH, J=8,3) , 6,95-7,12 (m,6H), 7,65(s,2H), 9,9S.'s,lH), 10,73(s,lH), 10,97(s,lH),The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 1: NMR (DMSO-d 6): 2.21 (8.66), 6.87 (d, 1H, J = 8.3), 6.95-7.12 ( m, 6H), 7.65 (s, 2H), 9.9S.'s, 1H), 10.73 (s, 1H), 10.97 (s, 1H),

IČ (KBr) 1163, 1506, 1630, 4S9[M-1]‘, 488 [M+N6d*.IR (KBr) 1163, 1506, 1630, 4S9 [M-1] ‘, 488 [M + N 6] +.

Príklad 24Example 24

N-{4-[3-(4-fluórfenylsulfamoyl)fenoxy] -3, 5-dimetylfenyl}oxámová kyselinaN- {4- [3- (4-Fluorophenylsulfamoyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl} oxamic acid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom podľa príkladu 1: NMR (DMSO-de: : 1,91(5,66), 6,73-6,74 (m, IH), 6,95-7,00 (m,2H), 7,04-7,10(m,26), ’,21(dd,lH,J=8,2;2,4), . 7,35(d,lH,J= =8,0), 7,52(app t,IH,J=3,0:, 7,5S:s,2H), 10,21(s,lH), 10,75 s, IH), IČ(KBr) 1161, 1223, 15C9, 1637, 457 [M-l]', 476[M+NH«]’.The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 1: NMR (DMSO-d6: 1.91 (5.66), 6.73-6.74 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 26), 21.2 (dd, 1H, J = 8.2, 2.4), 7.35 (d, 1H, J = 8.0) 7.52 (app, 1H, J = 3.0: 7.5S: s, 2H), 10.21 (s, 1H), 10.75 s, 1H), IR (KBr) 1161, 1223, 15C9, 1637, 457 [M < -1 >], 476 [M + NH < + >].

Príklad 25 iV-{4 - [3- (4-fluórfenylsulfamoyl) -4-hydroxy f enoxy] -3-metyl ienyl )oxámová kyselinaExample 25 N- {4- [3- (4-Fluoro-phenylsulfamoyl) -4-hydroxy-phenoxy] -3-methyl-phenyl} -oxamic acid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom podľa príkladu 1: NMR (DMSO-de): 2,16(8,36), 6,65(d,IH,J=8,B), 6,92-7,18The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 1: NMR (DMSO-d 6): 2.16 (8.36), 6.65 (d, 1H, J = 8, B), 6.92-7.18

1692, ESI-MS 457[M-l].1692, ESI-MS 457 [M-1].

Príklad 26Example 26

AT—{4— [3- (4-fluórbenzénsulfamoyl) -4-hydroxyfenoxy] -3, 5-dimetylfenyl)oxánová kyselinaN - {4- [3- (4-Fluorobenzenesulfamoyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl) oxanoic acid

Hihi

A. 4-ľluórbenzénsulfinová kyselinaA. 4-Fluorobenzenesulfinic acid

Roztok 4-fluórbenzénsulfonylchloridu (2 g, 10,28 mmol) v 5C ml tetrahydrofuránu (destilovaného z Na-benzofenónu) sa ochladí na 0°C a po častiach sa pridáva borohydrid sodný (1,9 g,A solution of 4-fluorobenzenesulfonyl chloride (2 g, 10.28 mmol) in 5 mL of tetrahydrofuran (distilled from Na-benzophenone) was cooled to 0 ° C and sodium borohydride (1.9 g,

51,4 mmol). Reakčná zmes a mieša 2 hodiny pri C°C, zahreje sa na teplotu miestnosti a po 2 hodinách sa rozleží pridaním vody (5 ml) . Rozpúšťadlo sa odparí a vodný zvyšok sa okyslí pridaním vednej 5N kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa vytrepe do etylacetátu, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahustením sa získa 4-fluórbenzénsulfíncvá kyselina: NMR (DMSO-de): 7,12 (app t,2H,J=8,3), 7,5 (dd, 2H, J=8,3,51.4 mmol). The reaction mixture was stirred at C ° C for 2 hours, warmed to room temperature and after 2 hours quenched by the addition of water (5 mL). The solvent was evaporated and the aqueous residue was acidified by the addition of 5N hydrochloric acid. The product is taken up in ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give 4-fluorobenzenesulfonic acid: NMR (DMSO-d6): 7.12 (app t, 2H, J = 8.3), Δ (dd, 2H, J = 8.3,

6;, ESI-MS 45[M-l]-.6 ;, ESI-MS 45 [M +] - .

B. 2-,4-Fluórbenzénsulfonyl)benzén-1,4-diolB. 2- (4-Fluorobenzenesulfonyl) benzene-1,4-diol

Rcttok zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku A, 4-fluórbenzénsulfincvej kyseliny (3 g, 18,75 mmol) v 10 ml vody sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 1,4-benzochinónu (1,93 g, 1,86 mmol) v 30 ml dichlórmetánu. Po 4 hodinách sa vyzrážaný produkt oddelí vákuovou filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 2-(4-fluórbenzénsulfonyl)benzén-1,4-diol: NMR (DMSO-de): 6,73 (Č,1H,J=9), 6,92(dd,IH,J=9,3), 7,31(d,IH,J=3), 7,41(s,lH), 10,05 (S,1H), ESI-MS 457[M-l]-.A solution of the title compound A, 4-fluorobenzenesulfonic acid (3 g, 18.75 mmol) in 10 mL of water was added to a solution of 1,4-benzoquinone (1.93 g, 1.86 mmol) in 30 mL of water at room temperature. ml of dichloromethane. After 4 hours, the precipitated product is collected by vacuum filtration and dried under vacuum. 2- (4-fluorobenzenesulfonyl) benzene-1,4-diol was obtained: NMR (DMSO-d 6): 6.73 (δ, 1H, J = 9), 6.92 (dd, 1H, J = 9.3) 7.31 (d, 1H, J = 3), 7.41 (s, 1H), 10.05 (S, 1H), ESI-MS 457 [M] - .

C. 4-(dimetyl-4-nitrofenoxy)-2-(fluórbenzénsulfonyl)fenolC. 4- (Dimethyl-4-nitrophenoxy) -2- (fluorobenzenesulfonyl) phenol

Zlúčenina uvedená v nadpise odseku B, 2-(4-fluórbenzénsulfonyl) benzén-1,4-diol (1,2 g, 4,48 mmol) sa naraz pridá pri 0°C k suspenzii hydridu sodného (60% disperzia v minerálnom oleji, 0,39 g, 9,86 mmol) v 15 ml N-metylpyrolidónu. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a po 30 minútach sa pridá 4-chlór-3,5-dimetylnitrobenzén (1 g, 5,38 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu na 120°C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a rozloží sa pridaním vednej IN kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát, organický roztok sa premyje vodou, vodným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Chromatografíou na silikagéli (elúciou ETOAc/hexán 1/2-1/1 sa získa 4-(dimetyl-4-nitrofenoxy)-2-(fluórbenzénsulfonyl)fenol: NMR (CDC13): 2,ll(s, 6H), 6,85-6,96(m,3H), 7,00(app t,2H,J=9), 7,88(dd,2H,J=9, 5),The title compound of Part B, 2- (4-fluorobenzenesulfonyl) benzene-1,4-diol (1.2 g, 4.48 mmol) was added in one portion at 0 ° C to a sodium hydride suspension (60% dispersion in mineral oil). , 0.39 g, 9.86 mmol) in 15 mL of N-methylpyrrolidone. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and after 30 minutes 4-chloro-3,5-dimethylnitrobenzene (1 g, 5.38 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 120 ° C for 1 hour. The reaction mixture was then cooled to room temperature and quenched by the addition of 1N hydrochloric acid. The mixture was partitioned between water and ethyl acetate, the organic solution was washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. Silica gel chromatography (eluting with EtOAc / hexane 1 / 2-1 / 1, 4- (dimethyl-4-nitrophenoxy) -2- (benzenesulfonyl) phenol: NMR (CDC1 3) 2, Q (s, 6H), 6 , 85-6.96 (m, 3H), 7.00 (app t, 2H, J = 9), 7.88 (dd, 2H, J = 9.5),

7,98(s,2H), 8,73(s,lH).7.98 (s, 2H), 8.73 (s, 1H).

D. 4-(4-Amino-2,6-dimetylfenoxy)-2-(fluórbenzénsulfonyl)fenolD. 4- (4-Amino-2,6-dimethylphenoxy) -2- (fluorobenzenesulfonyl) phenol

Zmes zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku C, 4-(dimetyl-4-nitrofenoxy)-2-(fluórbenzénsulfonyl)fenol, '0,69 g, 1,65 mmol) a paládia na aktívnom uhlí (10% hmotn., 69 mg,· v 10 ml etanolu a 10 ml dichlórmetánu sa mieša v atmosfére vodíka počas 6 hodín. Katalyzátor sa oddelí filtráciou cez stlpček celitu, premyje sa zmesou (1:1) etanolu a dichlórmetánu, filtrát a premývaci roztok sa spoja, zahustia a vysušia vo vákuu. Získa sa 4-(4-amino-2,6-dimetylfenoxy)-2-(fluórbenzénsulfonyl)fenol: NMR (DMSO-de): 1,93 (s,6H), 4,9is,2H), 6,34(s,2H), 6,85(d,1H,J=9), 7,0(dd,1H,J=9,A mixture of the title compound of Part C, 4- (dimethyl-4-nitrophenoxy) -2- (fluorobenzenesulfonyl) phenol, 0.69 g, 1.65 mmol) and palladium on charcoal (10 wt%, 69 mg, 10 ml of ethanol and 10 ml of dichloromethane are stirred under a hydrogen atmosphere for 6 hours, the catalyst is separated by filtration through a pad of celite, washed with a 1: 1 mixture of ethanol and dichloromethane, the filtrate and washing solution are combined, concentrated and dried in vacuo 4- (4-Amino-2,6-dimethylphenoxy) -2- (fluorobenzenesulfonyl) phenol: NMR (DMSO-d 6): 1.93 (s, 6H), 4.9is, 2H), 6.34 (s, 2H), 6.85 (d, 1 H, J = 9), 7.0 (dd, 1 H, J = 9,

3), 7,12(d,1H,J=3), 7,43(app t,2H,J=9), 7,94(dd,2H,J=9, 5), 9,41 (s,lH), 10,4(s,lH).3), 7.12 (d, 1H, J = 3), 7.43 (app t, 2H, J = 9), 7.94 (dd, 2H, J = 9.5), 9.41 (s) 1 H), 10.4 (s, 1 H).

E. Etylester N-{4-[3-í4-fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylJoxámovej kyselinyE. N- {4- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid ethyl ester

Zmes zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku D, 4-(4-amino-2,6-dimetylfenoxy)-2-(fluórbenzénsulfonyl)fenolu (0,64 g,1,65 mmol) a 2 ml dietyloxalátu sa 3 hodiny zahrieva na 180°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a dietyloxalát sa odparí vo vákuu. Chromatografiou na silikagéli (elúciou EtOAc-hexán 1/3-2/3) sa získa etylester N-{4-[3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylJoxámovej kyseliny: NMR (CDC13) : 1, 46(t,3H,J=7,5), 2,06(s,6H), 4,42(q,2H,J=7,5), 6,90-6,98(m,3H), 7,22(app T,2H,J-8,3), 7,87-7,93(m,2H), 8,87 (šir. s,lH), ESI-MS 486[M-1]'.A mixture of the title compound of Part D, 4- (4-amino-2,6-dimethylphenoxy) -2- (fluorobenzenesulfonyl) phenol (0.64 g, 1.65 mmol) and 2 mL of diethyl oxalate was heated at 180 ° C for 3 hours. C. The reaction mixture was cooled to room temperature and the diethyl oxalate was evaporated in vacuo. Silica gel chromatography (eluting with EtOAc-hexane 1 / 3-2 / 3) affords N- {4- [3- (4-fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid ethyl ester: NMR (CDCl 3 ) 1.46 (t, 3H, J = 7.5), 2.06 (s, 6H), 4.42 (q, 2H, J = 7.5), 6.90-6.98 (m, 3H), 7.22 (app. T, 2H, J-8.3), 7.87-7.93 (m, 2H), 8.87 (broad s, 1H), ESI-MS 486 [M- 1] '.

F. N-{4-[3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylJoxámová kyselinaF. N- {4- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid

Roztok zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku E, etylesteru N-{4-[3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl Joxámove j kyseliny, (773 mg, 1,58 mmol) v 15 ml etanolu sa pri teplote miestnosti zmieša s vodným IN roztokom hydroxidu sodného (4,75 ml, 4,75 mmol). Po 1 hodine sa reakcia zastaví pridaním vodného roztoku IN kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) a produkt sa vytrepe do etylacetátu, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahustí. Produkt sa rozdrobí v etyléteri a vysušením vo vákuu sa získa N-{4-[3-(4-fluórbenzénsulfonyl) -4-hydroxyfencxy] -3,5-dimetylfenyl Joxárr.ová kyselina: NMR (DMSO-d6) : 2,06(s,6H), 6,88(d,1H,J=9), 7,03 dd,lH, J=9, 3), 7,13(d,1H,J=3), 7,43(app t,2H,J=9), 7,61(s,2H), 7,94 (dd,2K,J=9, 5), 10,5(s,iH>, 10,69(s,lH), IČ 1240, 1481, 1685,A solution of the title compound of Part E, N- {4- [3- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -4-hydroxy-phenoxy] -3,5-dimethyl-phenyl] -oxamic acid ethyl ester (773 mg, 1.58 mmol) in 15 mL of ethanol The mixture was treated with aqueous 1N sodium hydroxide solution (4.75 mL, 4.75 mmol) at room temperature. After 1 hour, the reaction is quenched by the addition of aqueous 1N hydrochloric acid (5.5 ml) and the product is taken up in ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The product was triturated in ethyl ether and dried in vacuo to give N- {4- [3- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -4-hydroxyfencxy] -3,5-dimethyl-phenyl Joxárr.ová acid: NMR (DMSO-d6): 2, 06 (s, 6H), 6.88 (d, 1H, J = 9), 7.03 dd, 1H, J = 9, 3), 7.13 (d, 1H, J = 3), 7.43 (app t, 2H, J = 9), 7.61 (s, 2H), 7.94 (dd, 2K, J = 9.5), 10.5 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), IR 1240, 1481, 1685,

1764, 458 [M-1]'.1764, 458 [M-1] < - >.

Obdobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.The following compounds were prepared in a similar manner.

1 °s Ό ΗΟγΧ ΛΛ U.QH 0 H 1 ° Ό ΗΟγΧ ΛΛ U. QH 0 H Example R4 Example R 4 NMR NMR IR (KBr) IR (KBr) ESI-MS ESI-MS 27 R* = Ph- 27 R * = Ph- (MeOH-d6): 2.02 (s, 6H), 6.85 (d, IH, J = 7), 6.98 (dd, IH, J = 7, 2.3), 7.26 (d, IH, J - 2.3), 7.53 (s, 2H), 7.55-7.68 (m, 3H), 7.93 (d, 2H, J =» 7)(MeOH-d 6): 02.02 (s, 6H), 6.85 (d, IH, J = 7), 6.98 (dd, IH, J = 7, 2.3), 7.26 (d, IH, J - 2.3), 7:53 (s, 2H), 7.55-7.68 (m, 3H), 7.93 (d, 2H, J = 7) 1209, 1479, 1697 1209, 1479 1697 440 [M-l]' 440 [M-1] ' 28 R* = p-ClCéH4-28 R = p-ClC 4 H s - (MeOH-dd : 2.12 (s, 6H), 6.84 (d, IH, J = 8.3), 6.96 (dd, IH, J = 8.3, 3), 7.24 (d, IH, J = 3,, 7.53 (d, 2H, J = 7.5), 7.58 (s, 2K), 7.90 (d, 2H, J = 7.5) (MeOH-dd: 2.12 (s, 6H)), 6.84 (d, 1H, J = 8.3), 6.96 (dd, 1H, J 8.3, 3), 7.24 (d, 1H, J = 3, 7.53 (d, 2H, J = 7.5), 7.58 (s, 2K)), 7.90 (d, 2H, J = 7.5). 1207, 1479, 1697 1207, 1479 1697 474 [M-l]- 474 [Ml] - 29 R: = p-MeC<H·-29 R : = p-MeC <H · - (MeOH-dJ : 2.10 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 6.82 (d, IH, J = 9), 6.95 (dd, IH, J - 9, 3), 7.19 (d, IH, J = 3), 7.45 (d, 2H, J = 8.3), .53 (s, 2H), 7.77 (d, 2H, J = 8.3) (MeOH-dJ: 2.10 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 6.82 (d, 1H, J = 9), 6.95 (dd, 1H, J = 9,3), 7.19 (d, 1H, J) = 3), 7.45 (d, 2H, J = 8.3), 53 (s, 2H), 7.77 (d, 2H, J = 8.3). 1149, 1207, 1481 1149, 1207, 1481 454 [M-l] 473 [MtNH.] 454 [M-1] 473 [MtNH.] 30 R4 = p-MeOCŕH,-30 R 4 = p-MeOC ŕ H, - (CDC1J : 1.98 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 6.80-6.82 (m, 2H), 6.89-6.93 (m, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.73 íd, 2H, J - 7.2), 8.73 (Sir. s, IH;, 8.89 (Sir. s, IH) (CDCl3: 1.98 (s, 6H)), 3.80 (s, 3H), 6.80-6.82 (m, 2H), 6.89-6.93 (m, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.73. 2H, J = 7.2), 8.73 (broad s, IH ;, 8.89 (broad s, IH)) 1209, 1475, 1588, 1705 1209, 1475, 1588, 1705 40 [M-l/ ! 40 [M-1 / ! 31 R4 = p-CFjCŕH,-31 R 4 = p-CF 3 C 1 H, - (DMSO-d,): 2.07 (s, 6H), 6.89 (d, IH, J = 9), 7.08 (dd, IH, J - 9, 3), 7.15 (d, IH, J = 3), 7.60 (s, 2H), 7.98 (d, 2H, J = 3), 8.03 (d, 2H, J = 3) (DMSO-d6): 2.07 (s, 6H), 6.89 (d, 1H, J = 9), 7.08 (dd, 1H, J = 9, 3), 7.15 (d, 1H, J = 3), 7.60 (s, 2H), 7.98 (d, 2H, J = 3), 8.03 (d, 2H, J = 3); 1207, 1476, 1697 1207, 1476 1697 508 [M-l/ 508 [M-1] 32 R; => Me-32 R ; => Me- (MeOH-dJ : 2.12 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 6.96-7.0 (m, 2H), 7.11 (d, IH, J - 2.2), 7.51 (s, 2H) (MeOH-dJ): 2.12 (s, 6H); 3.23 (s, 3H); 6.96-7.0 (m, 2H); 1H, J - 2.2), 7.51 (s, 2H). 1205, 1481, 1687, 1739 1205, 1481, 1687, 1739 378 [M-l]' 378 [M-1] -

33 R’ - n-Bu- 33 R '- n-Bu- (DMSO-de) : 0.81 (t, 3H, J = 7.2), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 3.37 (t, 2H, J = 7.2), 6.88 (d, IH, J - 3), 7.08 (dd, IH, J - 9, 3), 7.15 (d, IH, J = 3), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 10.67 (s, 2H) (DMSO-d 6): 0.81 (t, 3H, J = 7.2), 1.24-1.36 (m, 2 H), 1.41-1.51 (m, 2 H), 2.04 (s, 6H), 3.37 (t, 2H, J = 7.2), 6.88 (d, IH, J = 3), 7.08 (dd, IH, J = 9,3), 7.15 (d, IH, J = 3), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.57 (s) (2H), 10.67 (s, 2H) 1205, 1488, 1694 1205, 1488. 1694 420 [M-1]- 439 [M+NHd*420 [M-1] - 439 [M + NH] + 34 R’ = i-Pr- 34 R '= i-Pr- (DMSO-de): 1.11 (d, 6H, J = 7), 2.03 (s, 6H), 3.66-3.75 (m, IH), 6.88 (d, 1K, J = 3), ), 7.02 (d, IH, J = 3), 7.08 (dd, IH, J = 9, 3), 7.57 (s, 2H), 10.65 (s, 2H) (DMSO-d 6): 1.11 (d, 6H, J = 7); 2.03 (s, 6H), 3.66-3.75 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 3), 7.02 (d, IH, J = 3, 7.08 (dd, IH, J = 9) 3), 7.57 (s, 2 H), 10.65 (s, 2 H) 1229, 1354, 1480, 1688, 1761 1229, 1354, 1480, 1688, 1761 406 [M-1] 425 [M+NHJ' 406 [M-1] 425 [M + NH] -

Príklad 35Example 35

W-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenyl]-3,5-dimetylŕenylImalonámová kyselinaN- {4- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenyl] -3,5-dimethylphenylImalonamic acid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podía postupu opísaného v príklade 26: NMR (DMSO-d6): 2,05(s,6H), 3,35(s,2H), 6,89 (d,lH,J=9), 7,01(dd,IH,J=9, 3), 7,14 (d, IH, J=3), 7,39-7,45(m,4H), *7,93(dd,2H, J=8,8, 5,2), 10,55 (s, IH), 12,6(šir. s,lH), IČ (KBr)The title compound was prepared according to the procedure in Example 26: NMR (DMSO-d 6 ): 2.05 (s, 6H), 3.35 (s, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 9) 7.01 (dd, 1H, J = 9, 3), 7.14 (d, 1H, J = 3), 7.39-7.45 (m, 4H), * 7.93 (dd, 2H, J = 8.8, 5.2), 10.55 (s, 1H), 12.6 (broad s, 1H), IR (KBr)

1142, 1239, 1485, 1623, 1654, 1736, ESI-MS 472[M-1].1142, 1239, 1485, 1623, 1654, 1736, ESI-MS 472 [M-1].

Príklad 36Example 36

Aľ-{4- Γ3- (4-Fluórbenzénsulfonyl) -4-hydroxyfenoxy] -3, 5-dimetylfer.yl) sukcinámová kyselinaN- {4- Γ 3- (4-Fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl) succinamic acid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podía postupu opísaného v príklade 26: NMR (DMSO-d6) : 2,04(s,6H), 2,50-2,56(m,4H),The title compound was prepared according to the procedure in Example 26: NMR (DMSO-d 6 ): 2.04 (s, 6H), 2.50-2.56 (m, 4H),

6,87 (d,lH,J-9), 7,01(dd,1H,J=9, 3), 7,12 (d, 1H, J=3) , 7,39-7,45 (m,4H), 7,93(dd,2H,J=8,8, 5,2), 9,93(s,lH), 12,l(s,lH), IČ (KBr) 1480, 1623, 1659, 1717, ESI-MS 486[M-1]~.6.87 (d, 1H, J = 9), 7.01 (dd, 1H, J = 9, 3), 7.12 (d, 1H, J = 3), 7.39-7.45 (m) 4H), 7.93 (dd, 2H, J = 8.8, 5.2), 9.93 (s, 1H), 12.1 (s, 1H), IR (KBr) 1480, 1623, 1659 , 1717, ESI-MS 486 [M-1] &lt; - &gt;.

Príklad 37Example 37

N-(4-[3-(4-Fluórbenzénsuifonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylamino)propiónová kyselinaN- (4- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenylamino) propionic acid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví pcdľa postupu opísaného v príklade 26: NM? (MeOH-dJ : 2,06{s,6H), 2,65(t,2H,J=7;,The title compound was prepared according to the procedure described in Example 26: NM? (MeOH-dJ: 2.06 (s, 6H), 2.65 (t, 2H, J = 7 ;,);

3,49 (t,2H,J=7), 6,82 (d, 1H, J=9), 6,85(s,2H), 6,94'dd,lE, J=5,3.49 (t, 2H, J = 7), 6.82 (d, 1H, J = 9), 6.85 (s, 2H), 6.94dd, 1E, J = 5,

3), 7,15(d,lH, J=3), 7,23 'app t, 2H, J=9), 7,88-7, 93 (m, 2H.‘, :Č(KBr 1199, 1493, 1623, 1675, ESI-MS 458[M-l]-.3), 7.15 (d, 1H, J = 3), 7.23 app, 2H, J = 9), 7.88-7.93 (m, 2H), [delta] (KBr 1199, 1493, 1623, 1675, ESI-MS 458 [M] - .

Príklad 38Example 38

N-{4- [3- (4-Fluórbenténsulfonyl) -4-hydroxyfenoxy] -3-metylfer.yl}oxámová kyselinaN- {4- [3- (4-Fluorobentenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3-methylphenyl} oxamic acid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 26: NMR (DMSO-d6) : 2,18(s,3H), 6,90(d,1H,J-9’,The title compound was prepared as described in Example 26: NMR (DMSO-d6): 2.18 (s, 3H), 6.90 (d, 1 H, J = 9 '.

5,92 (d,lH,J=9), 7,16(dd,1H,J=9, 3), 7,34(d,1K,J=3), 7,43 app t, 2H,J=9), 7,61(dd,lH,J-9, 3), 7,97 (dd, 2H, J=9, 5), 1O,67;S,1H,5.92 (d, 1H, J = 9), 7.16 (dd, 1H, J = 9.3), 7.34 (d, 1H, J = 3), 7.43 app t, 2H, J = 9), 7.61 (dd, 1H, J = 9.3), 7.97 (dd, 2H, J = 9.5), 10.67; S , 1H,

10,71(s,lH), IČ(KBr) 1234, 1495, 1697, ESI-MS 444[M-l].10.71 (s, 1H), IR (KBr) 1234, 1495, 1697, ESI-MS 444 [M-1].

Príklad 39Example 39

N-{ 3,5-Dibróir-4- [3- ,4-fluórbenzénsulfonyl) -4-hyaroxyf enoxy'. fenyl} oxámová kyselinaN- {3,5-Dibromo-4- [3- (4-fluorobenzenesulfonyl) -4-hyaroxyphenoxy]. phenyl} oxamic acid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podía postupu opísaného v príklade 26: NMR (DMSO-d6): 6,91(d,IH,J=9), 7,09-.dd,lH,The title compound was prepared according to the procedure in Example 26: NMR (DMSO-d 6 ): 6.91 (d, 1H, J = 9), 7.09-dd, 1H,

J=9, 3), 7,20 (d, IH, J=3), 7,44(app t,2H,J=8,6), 7,92-7,97 im,2H,,J = 9.3, 7.20 (d, 1H, J = 3), 7.44 (app t, 2H, J = 8.6), 7.92-7.97 im, 2H;

8,27(s,2H), 10,74(s,lH), ll,15(s,lH), IČ(KBr) 1290, 1454, 1484,8.27 (s, 2H), 10.74 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), IR (KBr) 1290, 1454, 1484,

1589, 1695, ESI-MS 588[M-l]-.1589, 1695, ESI-MS 588 [M] - .

Príklad 40Example 40

W-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl loxámová kyselinaN- {4- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl loxamic acid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 26: NMR (DMSO-de) : 2,06(s,6H), 6,88(d,IE,J=9,,The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 26: NMR (DMSO-d 6): 2.06 (s, 6H), 6.88 (d, IE, J = 9;

7,03(dd,IH,J=9, 3), 7,13(d,IH,J=3), 7,42(app t,2H,J=8,9), 7,66 (s,2H), 7,52-7,96(m,2H), ' 8,0(šir. s,lH), ' 10,49 S,1H),7.03 (dd, 1H, J = 9.3), 7.13 (d, 1H, J = 3), 7.42 (app t, 2H, J = 8.9), 7.66 (s, 2H), 7.52-7.96 (m, 2H), 8.0 (br s, 1H), 10.49 S, 1H),

10,58(s,lH), ZČ(KBr) 1141, 1250, 1481, 1676, ESI-MS 497 ]M-1]',10.58 (s, 1H), ZC (KBr) 1141, 1250, 1481, 1676, ESI-MS 497] M-1] -,

516 [M+NH4] *.516 [M + NH4] +.

Príklad 41Example 41

N-{4-(3-(4-Fluórbenzénsulfonyl;-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl } -N’-propyloxalamidN- {4- (3- (4-Fluorobenzenesulfonyl; -4-hydroxyphenoxy) -3,5-dimethylphenyl} -N´-propyloxalamide

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví analogicky podľa postupu opísaného v príklade 26: ES-MS 499[M-1]„ 518[M+NH4]’.The title compound was prepared in analogy to the procedure described in Example 26: ES-MS 499 [M-1] + 518 [M + NH 4 ] -.

Príklad 42Example 42

A7-{4- [3- (4-Fluórbenzénsulfonyl) -4-hydroxyfenoxy] -3, 5-dimetylfer.yl J -N'-izopropyloxalamidAnd 7 - {4- [3- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -4-hydroxy-phenoxy] -3, 5-dimetylfer.yl J N 'izopropyloxalamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví analogicky podlá príkladu 26: ES-MS 499[M-l]', 518[M+NH4]*.The title compound was prepared analogously to Example 26: ES-MS 499 [M] +, 518 [M + NH 4 ] +.

Príklad 43Example 43

W-Butyl-N'-{4-[3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl }oxalamidN-Butyl-N '- {4- [3- (4-fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl} oxalamide

OABOUT

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví analogicky cedia príkladu 26: ES-MS 513[M-1], 515[M+1]*, 532[MtNH4]‘.The title compound was prepared analogously to Example 26: ES-MS 513 [M-1], 515 [M + 1] +, 532 [MtNH 4 ] +.

Príklad 44 .Y-{4- [3- (4-Fluórbenzénsulfonyl) -4-hydroxyfenoxy] -3, 5-dimetylfenyl]-N'- (2-metoxyetyl) oxalamidExample 44. N- {4- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl] -N'- (2-methoxyethyl) oxalamide

Zlúčenina uvedená v nadpise príkladu 26: ES-MS 517[M+l]*.Example compound 26: ES-MS 517 [M + 1] +.

sa pripraví analogicky pedľais prepared analogously to the pedal

Príklad 45Example 45

N-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3, 5-dimetylfenyl}-2-morfolin-4-yl-2-oxoacetamidN- {4- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl} -2-morpholin-4-yl-2-oxoacetamide

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví analogicky podľa príkladu 26: ES-MS 527 [M-l]'/ 529[M+l]*, 546[M+NHd*.The title compound was prepared analogously to Example 26: ES-MS 527 [M-1] / 529 [M + 1] *, 546 [M + NH 4 +].

Príklad 46Example 46

N-{4-[4-Hydroxy-3-(piperidín-l-karbonyl)fenoxy]-3, 5-dimetylfenyl}oxámová kyselinaHON- {4- [4-Hydroxy-3- (piperidine-1-carbonyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl} oxamic acid

A. 2-Metoxyetoxymetylester 5-(2,5-dimetyl-4-nitrofenoxy)-2-(2-metoxyetoxymetoxy)benzoovej kyselinyA. 5- (2,5-Dimethyl-4-nitrophenoxy) -2- (2-methoxyethoxymethoxy) benzoic acid 2-methoxyethoxymethyl ester

Suspenzia hydridu sodného NaH (60% disperzia v minerálnom oleji, 1,32 g, 33 mmol) v 50 ml N-metylpyrolidónu sa ochladí na 0°C a naraz sa pridá 2,5-dihydroxybenzoovej kyseliny (1,54 g, 10 mmol). Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a po 30 minútach sa v jednej dávke pridá 4-chlór-3,5-dimetylnitrobenzén (2,41 g, 13 mmol). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 2-metoxyetoxymetylchlorid (2,85 ml, 25 mmol). Po 30 minútovom miešaní sa zmes naleje do vody a reakčný produkt sa vytrepe do dietyléteru. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a zahustí. Chromatograficu na silikagéli (elúciou etylacetát/hexán 1/2 až 3/2) sa získa 2-metoxyetoxymetylester 5-(2,5-dimetyl-4-nitrofencxy)-2-(2-metoxyetoxymetoxy,benzoovej kyseliny: NMR (CDCI3) : 2,23(s,A suspension of sodium hydride NaH (60% dispersion in mineral oil, 1.32 g, 33 mmol) in 50 mL of N-methylpyrrolidone was cooled to 0 ° C and 2,5-dihydroxybenzoic acid (1.54 g, 10 mmol) was added in one portion. ). The mixture was warmed to room temperature and after 30 minutes 4-chloro-3,5-dimethylnitrobenzene (2.41 g, 13 mmol) was added in one portion. The reaction mixture was cooled to room temperature and 2-methoxyethoxymethyl chloride (2.85 mL, 25 mmol) was added. After stirring for 30 minutes, the mixture was poured into water and the reaction product was taken up in diethyl ether. The organic solution was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. Silica gel chromatography (eluting with ethyl acetate / hexane 1/2 to 3/2) gave 5- (2,5-dimethyl-4-nitrophenoxy) -2- (2-methoxyethoxymethoxy, benzoic acid 2-methoxyethoxymethyl ester): NMR (CDCl 3): 2.23 (s,

6Η), 3,36 (s,3H), 3,38(s,3H), 3,54-3,60(m,4H), 3,80-3,90(m,4H),6Η), 3.36 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 4H),

5,28(s,2H), 5,52(s,2H), 6,82(dd,IH,J=9,3), 7,17-7,23(m,2H), 8,02 (s,2H) .5.28 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.82 (dd, 1H, J = 9.3), 7.17-7.23 (m, 2H), 8.02 ( s, 2H).

B. 2-Metoxyetoxymetylester 5-(4-amino-2,6-dimetylfenoxy)-2-(2-metoxyetoxymetoxy)benzoovej kyselinyB. 5- (4-Amino-2,6-dimethylphenoxy) -2- (2-methoxyethoxymethoxy) benzoic acid 2-methoxyethoxymethyl ester

Zmes zlúčeniny uvedenej v nadpise A, 2-metoxyetoxymetylesteru 5-(2,5-dimetyl-4-nitrofenoxy)-2-(2-metoxyetoxymetoxy)benzoovej kyseliny (3,2 g, 6,68 mmol) a paládia na aktívnom uhli (10% hmotn., 320 mg) v 50 ml etylacetátu sa mieša v atmosfére vodíka počas 3 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje vo vákuu cez stlpček celitu, premyje etylacetátom a spojený filtrát a premývacie roztoky sa zahustia vo vákuu. Získa sa 2-metoxyetoxymetylesterA mixture of 5- (2,5-dimethyl-4-nitrophenoxy) -2- (2-methoxyethoxymethoxy) benzoic acid 2-methoxyethoxymethyl ester (3.2 g, 6.68 mmol) and palladium on charcoal ( 10% (320 mg) in 50 mL of ethyl acetate was stirred under a hydrogen atmosphere for 3 hours. The catalyst was filtered off under vacuum through a pad of Celite, washed with ethyl acetate, and the combined filtrate and washings were concentrated in vacuo. 2-methoxyethoxymethyl ester is obtained

5-(4-amino-2,6-dimetylfenoxy)-2-(2-metcxyetoxymetoxy)benzoovej kyseliny: NMR (CDC13) : 2,07(s,6H), 3,37(s,3H), 3,40(s,3H), 3,52-3,62(m,4H), 3,83-3,92(m,4H), 5,26(s,2H), 5,52(s,2H), 6,60(s,5- (4-amino-2,6-dimethyl-phenoxy) -2- (2-metcxyetoxymetoxy) benzoate: NMR (CDC1 3): 2.07 (s, 6H), 3.37 (s, 3H), 3, 40 (s, 3H), 3.52-3.62 (m, 4H), 3.83-3.92 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 5.52 (s, 2H) , 6.60 (s,

2H), 6, 80 (dd, IH, J-8,3, 3), 7,13(d,IH,J-9,3), 7,24(d, IH, J=3).2H), 6.70 (dd, 1H, J = 8.3, 3), 7.13 (d, 1H, J = 9.3), 7.24 (d, 1H, J = 3).

C. 5- [4 - (etoxyoxalylamino) -2, 6-dimetylfenoxy; -2-hydroxybenzoová kyselinaC. 5- [4- (ethoxyoxalylamino) -2,6-dimethylphenoxy; -2-hydroxybenzoic acid

Roztok zlúčeniny uvedenej v nadpise odseku B, 2-metoxyetoxymetylesteru 5- (4-ar.ino-2, 6-dimetylfenoxy) -2- (2-m.etoxyetoxymetoxy)benzoovej kyseliny (2,83 g, 6,3 mmol) v 20 m.l tetrahydrofuránu sa ochladí na 0°C a potom sa poszupne zmieša s N-m.ezylmorfolinom (2,1 ml, 18,9 mmol) a etyloxalylchloridom (0,915 ml, 8,19 mmol). Po 15 minútach sa zmes rozdelí medzi ezylacetát a vodu, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a zahustí. Odparok sa rozpusti v 30 ml etanolu a pridá sa 20 ml vodnej 6N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín, potom sa etanol odparí za zníženého tlaku. Odparok sa zriedi vodou (100 ml) a pevná fáza sa oddelí filtráciou vo vákuu, premyje vodou a vysuší. Kryštalizáciou z acetonitrilu sa získa 5-[4-(etoxvcxalylamino)-2,6-dimetylfenoxy]-2-hydroxybenzoová kyselina: NMR (DMSO47A solution of 5- (4-amino-2,6-dimethyl-phenoxy) -2- (2-methoxy-ethoxy-methoxy) -benzoic acid 2-methoxy-ethoxy-methyl ester (2.83 g, 6.3 mmol) in Part B, 20 mL of tetrahydrofuran was cooled to 0 ° C and then treated sequentially with N, m-methylmorpholine (2.1 mL, 18.9 mmol) and ethyloxalyl chloride (0.915 mL, 8.19 mmol). After 15 minutes, the mixture was partitioned between ethyl acetate and water, the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is dissolved in 30 ml of ethanol and 20 ml of aqueous 6N hydrochloric acid are added. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours, then the ethanol was evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with water (100 mL) and the solid was collected by filtration under vacuum, washed with water and dried. Crystallization from acetonitrile gave 5- [4- (ethoxyxalylamino) -2,6-dimethylphenoxy] -2-hydroxybenzoic acid: NMR (DMSO-47)

-de) : l,31(t,3H,J=7), 2,06(s,6H), 4,30 (q, 2H, J=7), 6, 88-6, 97 (m,-de): 1.31 (t, 3H, J = 7), 2.06 (s, 6H), 4.30 (q, 2H, J = 7), 6.88-6.97 (m,

2H), 7,08 (dd, IH, J-9, 3), 7,54(s,2H), 10,7(s,lH).2H), 7.08 (dd, 1H, J-9, 3), 7.54 (s, 2H), 10.7 (s, 1H).

D. N-{4-[4-hydroxy-3-(piperidín-l-karbonyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl }oxámová kyselinaD. N- {4- [4-hydroxy-3- (piperidine-1-carbonyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl} oxamic acid

Zlúčenina uvedená v nadpise odseku C, 5-[4-(etoxyoxalylamino,-2,6-dimetylfenoxy]-2-hydroxybenzoová kyselina, v 1 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti zmieša s N-metylmorfolínom (55 μΐ, 0,5 mmol) a 1, ľ-karbonyldiimidazolom (32 mg, 0,2 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu na 60°C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa piperidin (24 μΐ, 0,24 mmol). Po 16 hodinách sa k reakčnej zmesi pridá vodný 1,5N roztok hydroxidu lítneho (333 μΐ, 0,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút, potom sa reakcia ukončí pridaním kyseliny trifluóroctovej (100 μΐ) . Produkt sa čisti vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (mobilná fáza acetcnitril-voda s 0,1% kyseliny trifluóroctovej). Získa sa N-{4-;4-hydroxy-3-(piperidín-1-karbonyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyljoxámová kyselina: NMF.The title compound of Part C, 5- [4- (ethoxyoxalylamino, -2,6-dimethylphenoxy) -2-hydroxybenzoic acid, in 1 mL of dimethylformamide was mixed with N-methylmorpholine (55 μΐ, 0.5 mmol) at room temperature. and 1,1'-carbonyldiimidazole (32 mg, 0.2 mmol) The reaction mixture was heated at 60 ° C for 1 h, then cooled to room temperature and piperidine (24 µΐ, 0.24 mmol) was added. aqueous 1.5N lithium hydroxide solution (333 μΐ, 0.5 mmol) was added to the reaction mixture, which was stirred for 30 minutes, then quenched with trifluoroacetic acid (100 μΐ) and purified by HPLC. acetonitrile-water with 0.1% trifluoroacetic acid) to give N- {4-; 4-hydroxy-3- (piperidine-1-carbonyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid: NMF.

(DMSO-dg): 1,34-1,63(m,6H), 2,06{s,6H;, 3,30(šir. s,4H),(DMSO-d6): 1.34-1.63 (m, 6H), 2.06 (s, 6H), 3.30 (broad s, 4H),

II

6,36(d,lH, J=2,3), 6, 67 (dd, IH, J=5,3, 2,3), 6,80(d,IH,J=8,3),6.36 (d, 1H, J = 2.3), 6.67 (dd, 1H, J = 5.3, 2.3), 6.80 (d, 1H, J = 8.3),

7,53(s,2H), 9,38(šir. s,lH), 10,6(s,lH), ESI-MS 413[M+1]‘.7.53 (s, 2H), 9.38 (broad s, 1H), 10.6 (s, 1H), ESI-MS 413 [M + 1] +.

Príklad 47Example 47

N-{ 4- [4-Hydroxy-3- (morfolin-l-karbor.yl) fer.oxy] -3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselinaN- {4- [4-Hydroxy-3- (morpholin-1-carboryl) ferhoxy] -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podlá postupu príkladu 46: ESI-MS 415[M+1]*.The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 46: ESI-MS 415 [M + 1] +.

Prikiad 48Example 48

N-[4-(3-Cyklohexylkarbamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3, 5-dimetylfenyl]oxámová kyselinaN- [4- (3-Cyclohexylcarbamoyl-4-hydroxyphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom podľa pri kladu 46: ESI-MS 427[M+l]*.The title compound was prepared according to the procedure for Example 46: ESI-MS 427 [M + 1] +.

Príklad 49Example 49

4-[4-Hydroxy-3-(2-metoxyetylkarbamoyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl } oxámová kyselina4- [4-Hydroxy-3- (2-methoxyethylcarbamoyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl} oxamic acid

Zlúčenina uvedená v nadpise kladu 46: ESI-MS 403[M+l]*.The title compound of Example 46: ESI-MS 403 [M + 1] +.

sa pripraví postupom podľa priis prepared according to the procedure of

Príklad 50Example 50

W-{4-[4-Hydroxy-3-(2-morfolin-4-yl-etylkarbamoylj fenoxy]-3,5-dimetylfenyl} oxámová kyselinaN- {4- [4-Hydroxy-3- (2-morpholin-4-yl-ethylcarbamoyl) -phenoxy] -3,5-dimethyl-phenyl} -oxamic acid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom podľa pri kladu 46: ESI-MS 458[M+l]’.The title compound was prepared according to the procedure for Example 46: ESI-MS 458 [M + 1] '.

Príklad 51Example 51

N-( 4- [4-Hydroxy-3- (2-pyridin-3-yl-karbamoyl) fenoxy] -3, 5-dir.etylfenyl)oxámová kyselinaN- (4- [4-Hydroxy-3- (2-pyridin-3-ylcarbamoyl) phenoxy] -3,5-diethylphenyl) oxamic acid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom podľa príkladu 46: ESI-MS 422[M+l]*.The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 46: ESI-MS 422 [M + 1] +.

Príklad 52Example 52

Príklad prípravy formuláciíExample of formulation preparation

Tvrdé želatínové kapsuly obsahujúce 100 mg aktívnej látky, napríklad N-{4-[3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl}oxámovú kyselinu sa môžu pripraviť napríklad nasledujúcim spôsobom:Hard gelatin capsules containing 100 mg of the active ingredient, for example N- {4- [3- (4-fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl} oxamic acid, may be prepared, for example, as follows:

Zloženie zmesi pre 1000 kapsúl aktívna látka 100,0 g laktóza 250,0 g mikrokryštalická celulóza 30,0 g laurylsulfát sodný 2,0 g stearát horečnatý 8,0 gMixture composition for 1000 capsules active substance 100.0 g lactose 250.0 g microcrystalline cellulose 30.0 g sodium lauryl sulphate 2.0 g magnesium stearate 8.0 g

K lyofilizovanej aktívnej látke sa pridá laurylsulfát sodný preosiaty cez sitá s veľkosťou ôk 0,2 mm. Obidve zložky sa dokonale zmiešajú. Potom sa najskôr pridá laktóza, s použitím sita s veľkosťou ôk 0,6 mm a potom mikrokryštalická celulóza s použitím sita s veľkosťou ôk 0,9 mm. Zložky sa potom dokonale miešajú 10 minút. Nakoniec sa pridá stearát horečnatý s použitím sita s veľkosťou ôk 0,8 mm. Po 3 minútach ďalšieho miešania sa do každej tvrdej želatínovej kapsuly veľkosti 0 naplní 390 mg zmesi.Sodium lauryl sulfate screened through sieves with a mesh size of 0.2 mm is added to the lyophilized active substance. Both components are mixed perfectly. Lactose is then added first using a 0.6 mm mesh screen and then microcrystalline cellulose using a 0.9 mm mesh screen. The ingredients are then thoroughly mixed for 10 minutes. Finally, magnesium stearate is added using a 0.8 mm sieve. After further mixing for 3 minutes, 390 mg of the mixture is filled into each 0-size hard gelatin capsule.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktoromCompounds of general formula I in which: W je atóm kyslíka, atóm síry, skupina S (O) alebo skupinaW is O, S, S (O) or S(O)2,S (O) 2 X je skupina -SR-1, skupina -S(O)RJ, skupina -S(O)2R4, skupinaX is -SR -1, -S (O) R J, -S (O) 2 R 4 group, -S(O);NR5Re, alebc X je skupina -C(O)NRsRe, pričom skupina -C(O)NR5R6 je umiestnená v polohách 3'-, 4'- alebo 5'-,-S (O) NR 5 R, alebc X is -C (O) NR a R e, the group C (O) NR 5 R 6 are disposed at positions 3 ', 4' or 5 ' -. Y je atóm kyslíka alebo sú dva atómy vodíka,Y is an oxygen atom or there are two hydrogen atoms, Z je atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, prípadne substituovaná alkcxylcvá skupina, arylalkoxylová skupina, acyloxylová skupina alebo alkoxykarbonyloxylová skupina,Z is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group, an arylalkoxy group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyloxy group, R je atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, nižšia alkylová skupina alebc cykloalkylová skupina,R is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group or a cycloalkyl group, R je hydroxylová skupina, prípadne substituovaná alkoxylová skupina, aryloxylová skupina, heteroaryloxylová skupina, arylalkoxylová skupina, oyklcälkozylová skupina, heteroarylalkoxylová skupina alebo skupina -N?/Re,R is OH, optionally substituted alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy groups, aralkoxy, oyklcälkozylová group, heteroarylalkoxylová, or -N? / R e, R: je atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylová skupina,R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, R* je atóm halogénu alebo alkylová skupina,R * is a halogen atom or an alkyl group, R4 je prípadne substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, hetercarylaikylová skupina alebo heteroarylová skupina,R 4 is an optionally substituted alkyl, aryl, arylalkyl, hetercarylalkyl or heteroaryl group, Rs, Rc a r sú od seba nezávislé a znamenajú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkýlovú skupinu aleboR a, R c Ar are independent of each other and are hydrogen, optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, or R5 a R6 tvoria spolu alkylénovú skupinu, prípadne prerušenú atómom kyslíka, atómom síry, skupinou S(0), skupinou S(0}= alebo skupinou NR7, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh, n je 0 alebo celé čislo od 1 do 4,R 5 and R 6 together form an alkylene group, optionally interrupted by oxygen, sulfur, S (O), S (O) = or NR 7 , which together with the nitrogen atom to which they are attached form 5- to 7- a membered ring, n is 0 or an integer from 1 to 4, I a ich farmaceutický prijatelné soli.And pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. Zlúčeniny podlá nároku 1, všeobecného vzorca I, v ktorom Z má iný význam ako atóm vodíka, ak X je skupina -C(O)NRSR\Compounds according to claim 1, in which Z is other than hydrogen when X is -C (O) NR S R 1 3. Zlúčeniny podlá nárokov 1 alebo 2, všeobecného vzorca I, v ktoromCompounds according to claims 1 or 2, of the general formula I, in which W je atóm kyslíka alebo atóm síry,W is an oxygen atom or a sulfur atom, X je skupina -SlOjR’ v ktorej R4 je nižšia alkylová skupina, fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu, alebo skupina -S (0) ;NP.=R6 alebo skupina -C(O)NR5R6, v ktorých R: je v každom prípade atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina a R6 je v každom prípade atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkylová skúpi.za substituovaná skupinou NRSRE, 3- ažX is -S1OjR 'wherein R 4 is lower alkyl, phenyl or phenyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and trifluoromethyl, or -S (O) ; NP. = R 6 or -C (O) NR 5 R 6, wherein R: is in each case hydrogen or lower alkyl and R 6 is in each case hydrogen, lower alkyl, lower alkyl substituted skúpi.za NR S R E , 3- to C-1 7-členná cykloalkylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu, pyridylová skupina alebo nižší alkyl-2-pyriáónová skupina, aleboA 7-membered cycloalkyl group, a phenyl group, a phenyl group substituted with one or more substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and trifluoromethyl, pyridyl or lower alkyl-2-pyrionium, or R* a R5 tvoria spclu v každom prípade alkylénovú skupinu alebo alkylénovú skupinu prerušenú atómom kyslíka alebo skupinou StO):, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh,R @ 5 and R @ 5 in each case form an alkylene group or an alkylene group interrupted by an oxygen atom or an H2O group, which together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered ring, Y je atóm kyslíka alebo sú dva atómy vodíka,Y is an oxygen atom or there are two hydrogen atoms, Z je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina,Z is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R je atóm vodíka,R is a hydrogen atom, R1 je hydroxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, alebo skupina NR5R6, v ktorej R3 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina a R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina alebo R3 a R6 tvoria spolu alkylénovú skupinu alebo alkylénovú skupinu prerušenú atómom kyslíka, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh,R 1 is hydroxyl, lower alkoxy, or NR 5 R 6 in which R 3 is hydrogen or lower alkyl and R 6 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or R 3 and R 6 together form an alkylene or alkylene group interrupted by an oxygen atom, which together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered ring, R2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižší alkyl,R 2 is hydrogen, halogen or lower alkyl, R3 je atóm halogénu alebo nižší alkyl, n je nula, 1 alebo 2, alebo ich farmaceutický prijateľné scli.R 3 is halogen or lower alkyl, n is zero, 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Zlúčeniny podía nárokov 1 aieoo 2, všeobecného vzorca IA v ktoromCompounds according to claims 1 and 2, of the general formula IA in which H je atóm kyslíka alebo atóm síry,H is an oxygen or sulfur atom, X je skupina -SR4, skupina -S(O)R4, skupina -SfOhR1, skupina -S(C);NR5R6 alebo skupina -C(O)NR3R6,X is -SR 4 , -S (O) R 4 , -SfOhR 1 , -S (C); NR 5 R 6, or -C (O) NR 3 R 6 , Y je atóm kyslíka alebo sú dva atómy vodíka,Y is an oxygen atom or there are two hydrogen atoms, Z je atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, arylalkoxylová skupina, acyloxylová skupina alebc alkoxykarbonyloxylová skupina,Z is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an arylalkoxy group, an acyloxy group or an alkoxycarbonyloxy group, R1 je hydroxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina alebc aryloxylová skupina,R 1 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group or an aryloxy group, R2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina,R 2 is hydrogen, halogen or lower alkyl, R3 je atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina,R 3 is a halogen atom or a lower alkyl group, R4 je prípadne substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylové skupina alebo heteroarylalkylová skupina, » m 1 R 4 is an optionally substituted alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl group, »m 1 R , R a R znamenajú od seba nezávisle atómy vodíka, pripadne substituované alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylové skupiny alebo heteroarylalkylové skupiny, aleboR, R and R are each independently hydrogen, optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, or Rs a R6 tvoria spolu alkylénovú skupinu, pripadne prerušenú atómom kyslíka, atómom síry, skupinou Š(0), skupinou S(0)2 alebo skupinou NR7, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-óler.ný kruh, n je nula, 1 alebo 2, alebo ich farmaceutický prijatelné soli.R s and R 6 together form an alkylene group, optionally interrupted by O, S, S (0), S (0) 2 or NR 7, which, together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7 an o-ring, n is zero, 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Zlúčeniny podlá nárokov 1 alebo 2, všeobecného vzorca IB v ktoromCompounds according to claims 1 or 2, of the general formula IB in which X je skupina -S(O)2R4, skupina -S(O)jNR5R6, alebo skupina -C(O)NRäR®,X is -S (O) 2 R 4, -S (O) JNR 5 R 6, or -C (O) NR R®, Z je hydroxylová skupina, nižšia alkanoyloxylová skupina, alebo nižšia alkoxylová skupina,Z is a hydroxyl group, a lower alkanoyloxy group, or a lower alkoxy group, R* je hydroxylová skupina alebo nižšia alkoxylová skupina,R * is a hydroxyl group or a lower alkoxy group, R: a R3 sú nižšie alkylové skupiny, R: and R 3 are lower alkyl, R4 je arylová skupina,R 4 is an aryl group, R5» R6 a R7 sú od seba nezávisle atómy vodíka, pripadne substituované alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylové skupiny alebo heteroarylalkylové skupiny, aleboR 5 , R 6 and R 7 are independently hydrogen, optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, or R5 a R” tvoria spolu alkylénovú skupinu, prípadne prerušenú atómom kyslíka, atómom síry, skupinou S(O), skupinou S(0): alebo skupinou NR7, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh; ktorý môže prípadne obsahovať ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru;R 5 and R 'together form an alkylene group, optionally interrupted by O, S, S (O), S (0), or NR 7, which, together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7 member circle; which may optionally contain a further heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. II 6. Zlúčeniny podľa nároku 5, všeobecného vzorca IC, v ktoromCompounds according to claim 5, of the general formula IC, in which X je skupina -S(O)2R4 alebo skupina -S (O) 2NF.5Re,X is -S (O) 2 R 4 or -S (O) 2 NF. 5 R e , R’ je monocyklická arylová skupina,R 'is a monocyclic aryl group, R:, R a R7 sú od seba nezávisle atómy vodíka, pripadne substituované alkylové skupiny alebo arylové skupiny, alebo R* a R* tvoria spolu skupinu CH2CH2-Q-CH2CH2, kde Q je skupina CHz, atóm kyslíka, skupina NR7, atóm síry, skupina S(0) alebo skupina S {0)2, ktoré spolu s atómom dusíka ku ktorému sú viazané tvoria šesťčlenný kruh alebo ich farmaceutický použiteľné soli alebo ich farmaceutický použiteľné esterové prefarmaká. R: R and R 7 are each independently hydrogen, optionally substituted alkyl or aryl, or R and R together are CH2CH2-Q-CH2CH2 wherein Q is CH, O, NR 7, a sulfur atom, a S (O) or a S (O) 2 group, which together with the nitrogen atom to which they are attached form a six-membered ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester prodrug thereof. 7. Zlúčeniny podľa nároku 6, všeobecného vzorca IC, v ktorom X je skupina S(O);R·’ a R4 je fenylová skupina pripadne substituovaná nižším alkylom, atómom halogénu, nižším alkoxylom alebo trifluórmetylovou skupinou alebo ich farmaceutický prijateľné scli alebo ich farmaceutický použiteľné esterové prefarmaká.Compounds according to claim 6, of the general formula IC, in which X is a group S (O); R 4 and R 4 are phenyl optionally substituted by lower alkyl, halogen, lower alkoxy or trifluoromethyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof or pharmaceutically usable ester pre-drugs. 8. Zlúčeniny podlá nároku 1, ktorými súCompounds according to claim 1 which are W-{4-[3-{2,2-Dimetylpropylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylJoxámová kyselina,N- {4- [3- (2,2-Dimethylpropylsulfamoyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, N-[4-(4-Hydroxy-3-fenylsulfamoylfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,N- [4- (4-Hydroxy-3-phenylsulfamoyl-phenoxy) -3,5-dimethyl-phenyl] -oxamic acid, N-l4-[3-(4-Fluórfenylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,N-14- [3- (4-Fluorophenylsulfamoyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, AT— {4-[3-(2-Fluórfenylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,N- {4- [3- (2-Fluorophenylsulfamoyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, N-l4-[3-(3-Fluórfenylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfeI nyl]oxámová kyselina,N-14- [3- (3-Fluorophenylsulfamoyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, II N-{4-[4-Hydroxy-3-(4-metoxyfenylsulfamoyl)fenoxy]-3, Ξ-dimetylfenylJoxámová kyselina,N- {4- [4-Hydroxy-3- (4-methoxy-phenylsulfamoyl) -phenoxy] -3, 6-dimethyl-phenyl-oxamic acid, W-{4-[3-(4-Fluórbenzylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylJoxámová kyselina,N- {4- [3- (4-Fluorobenzylsulfamoyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, W-{4-[4-Hydroxy-3-(metylfenylsulfamoyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenylJoxámová kyselina,N- {4- [4-Hydroxy-3- (methylphenylsulfamoyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, N-[4-(4-Hydroxy-3-propylsulfamoylfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,N- [4- (4-Hydroxy-3-propylsulfamoylphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, W-[4-(4-Kydroxy-3-izopropylsulfamoylfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,N- [4- (4-Cydroxy-3-isopropylsulfamoylphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, W-[4-(3-Sutylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,N- [4- (3-Sutylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, W-[4-(4-Kydroxy-3-izobutylsulfamoylfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,N- [4- (4-Cydroxy-3-isobutylsulfamoylphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, W-S“ í3-terc-Butylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy) -3, 5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,N-S '(3- tert -Butylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, N-S- l3-Cyklo'nexylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy) -3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,N-S-13-Cyclohexylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, W-[4-(3-Dimetylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxá56 mová kyselina,N - [4- (3-Dimethylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] oxaic acid, W-{4-[4-Hydroxy-3-(pyrolidín-l-sulfonyl)fenoxy]-3, 5-dimetylfenyl}oxámová kyselina,N- {4- [4-Hydroxy-3- (pyrrolidine-1-sulfonyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl} oxamic acid, W-{4-[4-Hydroxy-3-(piperidin-l-sulfonyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl } oxámová kyselina,N- {4- [4-Hydroxy-3- (piperidine-1-sulfonyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl} oxamic acid, N-{4-[4-Hydroxy-3-(2-metoxyetylsulfamoyl)fenoxy]-3, 5-dimetylfenyl) oxámová kyselina,N- {4- [4-Hydroxy-3- (2-methoxyethylsulfamoyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl) oxamic acid, N-{ 4-[4-Hydroxy-3-(morfolín-4-sulfonyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl} oxámová kyselina,N- {4- [4-Hydroxy-3- (morpholine-4-sulfonyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl} oxamic acid, N-l 4- [3- (Dioxotiomorfolir.-4-sulfonyl) -4-hydroxyfenoxy] -3, 5-dimetylfenyl } oxámová kyselina, ' I e Nl 4- [3- (Dioxotiomorfolir.-4-sulfonyl) -4-hydroxy-phenoxy] -3, 5-dimethyl-phenyl} -oxamic acid, 'I e N-{4-[4-Hydroxy-3-(pyridin-3-ylsulfamoyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl}oxámová kyselina,N- {4- [4-Hydroxy-3- (pyridin-3-ylsulfamoyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl} oxamic acid, W-{4-[4-Hydroxy-3-(l-metyl-6-cxo-l,6-dihydropyridin-3-ylsulfamoyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl}oxámová kyselina,N- {4- [4-Hydroxy-3- (1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-ylsulfamoyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl} oxamic acid, AT-{4- [3- (4-Fluórfenylsulfamoyl) -4-hydroxyfenylsulfanyl] -3, 5-dimetylfenyl} oxámová kyselina,N - {4- [3- (4-Fluorophenylsulfamoyl) -4-hydroxyphenylsulfanyl] -3,5-dimethylphenyl} oxamic acid, W-{4-[ 3- (4-Fluórfenylsulfamoyl) fenoxy] -3, 5-dimetylfenyl} oxámová kyselina,N- {4- [3- (4-Fluorophenylsulfamoyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl} oxamic acid, N-{4-[3- (4-Fluórfenylsulfamoyl -4-hydroxyfenoxy} -3-aietylfe.nyl}oxámová kyselina,N- {4- [3- (4-Fluorophenylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy) -3-ethylphenyl] oxamic acid, N-l4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyi)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl}oxámová kyselina,N-14- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl} oxamic acid, N-[4-(3-Benzénsulfonyl) -4-hydroxyfer.oxy) -3,5-dimetylfenyl}oxámová kyselina,N- [4- (3-Benzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy) -3,5-dimethylphenyl} oxamic acid, ÄZ-{ 4- [3- (4-Chlórbenzénsulfonylí -4-hydroxyfenoxy) -3, 5-dimetylfenyl}oxámová kyselina,N- {4- [3- (4-Chlorobenzenesulfonyl-4-hydroxy-phenoxy) -3,5-dimethyl-phenyl} -oxamic acid, N-l4-[4-Hydroxy-3-(toluén-4-suifonyi'fenoxy]-3,5-dimetylfenyl}oxámová kyselina,N-14- [4-Hydroxy-3- (toluene-4-sulfonylphenoxy) -3,5-dimethylphenyl} oxamic acid, N-{ 4- [4-Hydroxy-3- (4-metoxyber.zénsulfonyl) fenoxy] -3, 5-dimetylfe57 nylloxámová kyselina,N- {4- [4-Hydroxy-3- (4-methoxybenzenesulfonyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl] oxylic acid, AT-{ 4- [4-Hydroxy-3- (4-trifluórmetylbenzénsulfonyl) fenoxy] -3, 5-dimetylfenyl ] oxámová kyselina,N - {4- [4-Hydroxy-3- (4-trifluoromethylbenzenesulfonyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, N-[4-(4-Hydroxy-3-metánsulfonylfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,N- [4- (4-Hydroxy-3-methanesulfonylphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, W-( 4-[3-(Bután-l-sulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,N- (4- [3- (Butane-1-sulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, W-(4-[4-Hydroxy-3-(propán-2-sulfonyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,N- (4- [4-Hydroxy-3- (propane-2-sulfonyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, W-(4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl Jmalónová kyselina,N- (4- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl] malonic acid, W-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl]jantárová kyselina,N- {4- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl] succinic acid, W-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenylamino}propiónová kyselina,N- {4- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenylamino} propionic acid, W-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy; -3-metylfenyl}oxámová kyselina,N- {4- [3- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -4-hydroxy; -3-methylphenyl} oxamic acid, N-( 3,5-Dibróm-4- [3- (4-f luórbenzénsulf cr.yl) -4-hydroxyfenoxy] fe.nyl]oxámová kyselina,N- (3,5-Dibromo-4- [3- (4-fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] phenyl) oxamic acid, N-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfcnyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl }oxalamid,N- {4- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl} oxalamide, N-{4-[3-(4-Flučrbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl} -N'-propyloxalamid,N- {4- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl} -N'-propyloxalamide, W-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfcnyl,-4-hydrcxyfenoxy]-3,5-dimetyIfenyl} -N'-izopropyloxalamid,N- {4- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl, -4-hydroxyphenoxy) -3,5-dimethylphenyl} -N'-isopropyloxalamide, M-Butyl-N’-(4-[3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-di metylfenyl}oxalamid,N-Butyl-N '- (4- [3- (4-fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl} oxalamide, W-{4-[3-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimetylfenyl]-N’- (2-metoxyetyl) oxalamid,N- {4- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl) -4-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylphenyl] -N '- (2-methoxyethyl) oxalamide, N-( 4- [3- (4-Fluórbenzénsulfonyl, -4-hydrcxyfer.oxy] -3, 5-dimetylfe58 nyl}-2-morfolin-4-yl-2-oxoacetamid,N- (4- [3- (4-Fluorobenzenesulfonyl, -4-hydroxyphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] -2-morpholin-4-yl-2-oxoacetamide, W-{4-[4-Hydroxy-3-(piperidin-l-karbonyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl loxámová kyselina,N- {4- [4-Hydroxy-3- (piperidine-1-carbonyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl loxamic acid, W-{4-[4-Hydroxy-3-(morfolin-4-karbonyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl loxámová kyselina,N- {4- [4-Hydroxy-3- (morpholine-4-carbonyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl loxamic acid, W-[4-(3-Cyklohexylkarbamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimetylfenyl]oxámová kyselina,N- [4- (3-Cyclohexylcarbamoyl-4-hydroxyphenoxy) -3,5-dimethylphenyl] oxamic acid, N-{4-[4-Hydroxy-3-(2-metoxyetylkarbamoyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl loxámová kyselina,N- {4- [4-Hydroxy-3- (2-methoxyethylcarbamoyl) phenoxy] -3,5-dimethylphenyl loxamic acid, W-{4-[4-Hydroxy-3-(2-morfolin-4-yl-etylkarbamoyl)fenoxy]-3,5-dimetylfenyl loxámová kyselina, aN- {4- [4-Hydroxy-3- (2-morpholin-4-yl-ethylcarbamoyl) -phenoxy] -3,5-dimethyl-phenyl-loxamic acid, and AT—{4— [4-Hydroxy-3- {pyridin-3-ylkarbamoyl) fenoxy] -3, 5-dinetylfenylloxámová kyselina, alebo ich farmaceutický prijatelné soli.N - {4- [4-Hydroxy-3- (pyridin-3-ylcarbamoyl) phenoxy] -3,5-dinethylphenylloxamic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie ochorení spojených s nerovnováhou tyroidných hormónov a na prevenciu a liečenie okluzivnych kardiovaskulárnych stavov, ktoré súvisia s nyperlipidémiou a hyperlipoprcteinémiou a na prevenciu a liečenie hypoa hypertyroidizmu, obezity, osteoporózy a depresie, na zníženie hladín celkového cholesterolu v plazme a hladín LDL-cholesterolu a na prevenciu a liečenie aterosklerózy a koronárnych srdcových ochorení.Use of compounds according to any one of claims 1 to 8 for the preparation of a medicament for the prevention and treatment of diseases associated with thyroid hormone imbalance and for the prevention and treatment of occlusive cardiovascular conditions associated with nyperlipidemia and hyperlipoproteinemia and for the prevention and treatment of hypoa hyperthyroidism, obesity, obesity, and depression, to reduce total plasma cholesterol and LDL-cholesterol levels, and to prevent and treat atherosclerosis and coronary heart disease. 10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 a farmaceutický prijateľný nosič.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 8 and a pharmaceutically acceptable carrier.
SK1381-2001A 1999-03-29 2000-03-27 Diaryl derivatives and their use as medicaments SK13812001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28010599A 1999-03-29 1999-03-29
PCT/EP2000/002683 WO2000058279A1 (en) 1999-03-29 2000-03-27 Diaryl derivatives and their use as medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13812001A3 true SK13812001A3 (en) 2002-04-04

Family

ID=23071698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1381-2001A SK13812001A3 (en) 1999-03-29 2000-03-27 Diaryl derivatives and their use as medicaments

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1165502A1 (en)
JP (1) JP2002540189A (en)
KR (1) KR20010105394A (en)
CN (1) CN1345309A (en)
AU (1) AU4290800A (en)
BR (1) BR0009431A (en)
CA (1) CA2361016A1 (en)
CO (1) CO5160290A1 (en)
CZ (1) CZ20013449A3 (en)
HK (1) HK1042692A1 (en)
HU (1) HUP0200588A2 (en)
IL (1) IL144637A0 (en)
MX (1) MXPA01009843A (en)
NO (1) NO20014702D0 (en)
NZ (1) NZ514062A (en)
PE (1) PE20001587A1 (en)
PL (1) PL349355A1 (en)
RU (1) RU2001126579A (en)
SK (1) SK13812001A3 (en)
TR (1) TR200102225T2 (en)
WO (1) WO2000058279A1 (en)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1515548A (en) 1999-03-01 2004-07-28 �Ʒ� Oxaminic acid used as thyroid gland receptor ligand and its derivative
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
CA2400486C (en) 2000-02-17 2011-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Aniline-derived ligands for the thyroid receptor
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
EP1268404B1 (en) * 2000-03-31 2008-01-02 Pfizer Products Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
AU4884701A (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Malonanilic acid derivatives, medicinal compositions containing the same and usethereof
US6395784B1 (en) 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
DE10038007A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag New amino and amido diphenyl ethers for drugs
DE10046029A1 (en) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag indazoles
WO2002032408A2 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
WO2002051805A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Indole derivatives as ligands of thyroid receptors
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
DE10122443A1 (en) * 2001-05-09 2002-11-14 Bayer Ag Amido-diphenyl derivatives
US6777443B2 (en) 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives
DK1262177T3 (en) * 2001-05-31 2006-11-20 Pfizer Prod Inc Medical use of thyromimetic compounds for the treatment of hair loss and compositions
DE10131462A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Bayer Ag Phenol derivatives
ES2253495T3 (en) 2001-09-26 2006-06-01 Pfizer Products Inc. INDO CARBOXILIC ACIDS AS LIGHTING OF THYROID RECEPTORS.
US6818766B2 (en) 2002-10-02 2004-11-16 Synthon Bv Process for making bicalutamide and intermediates thereof
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US20080255240A1 (en) * 2004-05-05 2008-10-16 Novo Nordisk A/S Sulfonamide Derivatives
MX2007001215A (en) 2004-08-06 2007-04-17 Otsuka Pharma Co Ltd Aromatic compounds.
EP1898926A2 (en) 2005-05-26 2008-03-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
US8236826B2 (en) 2005-12-05 2012-08-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylether derivatives as antitumor agents
UA95978C2 (en) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Stat3/5 activation inhibitor
WO2009133834A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 塩野義製薬株式会社 Keto-amide derivative having inhibitory activity on endothelial lipase
TW201512171A (en) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd Chemical compounds
CN104193699B (en) * 2014-08-14 2016-05-25 嘉兴特科罗生物科技有限公司 A kind of micromolecular compound and synthetic method and application
CA3044059A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Viking Therapeutics, Inc. Method of treating glycogen storage disease
EA201992703A1 (en) 2017-06-05 2020-04-15 Вайкинг Терапьютикс, Инк. COMPOSITIONS FOR TREATING FIBROSIS
CA3094167A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
CN112300133A (en) * 2019-07-31 2021-02-02 深圳微芯生物科技股份有限公司 Heterocyclic compound and application thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69314718T2 (en) * 1992-07-21 1998-02-26 Ciba Geigy Ag Oxamic acid derivatives as hypocholesteremic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014702L (en) 2001-09-27
IL144637A0 (en) 2002-05-23
KR20010105394A (en) 2001-11-28
PE20001587A1 (en) 2001-01-31
CZ20013449A3 (en) 2001-12-12
HUP0200588A2 (en) 2002-07-29
NO20014702D0 (en) 2001-09-27
AU4290800A (en) 2000-10-16
CO5160290A1 (en) 2002-05-30
CN1345309A (en) 2002-04-17
EP1165502A1 (en) 2002-01-02
WO2000058279A1 (en) 2000-10-05
TR200102225T2 (en) 2002-01-21
CA2361016A1 (en) 2000-10-05
MXPA01009843A (en) 2002-05-06
HK1042692A1 (en) 2002-08-23
PL349355A1 (en) 2002-07-15
JP2002540189A (en) 2002-11-26
RU2001126579A (en) 2004-02-27
NZ514062A (en) 2001-09-28
BR0009431A (en) 2002-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13812001A3 (en) Diaryl derivatives and their use as medicaments
JP4253126B2 (en) PPAR-gamma modulator
US6316503B1 (en) LXR modulators
DE60012700T2 (en) OXAMIC ACID AND THEIR DERIVATIVES AS LIGANDS OF THYROID RECEPTORS
US20040176426A1 (en) FXR modulators
EA011087B1 (en) Compounds and pharmaceutical compositions for treating inflammation diseases
KR20070047319A (en) Biphenyloxyacetic acid derivatives for the treatment of respiratory disease
BRPI0712301A2 (en) compound, pharmaceutical composition, method of antagonizing a dp-2 receptor, and use of a compound
KR100191946B1 (en) Naphthyloxyacetic acid
SK288236B6 (en) Quinolinyl phenyl sulfonamide compound, its use as medicament and pharmaceutical preparation comprising it
CZ279630B6 (en) Amidine derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical compositions
SK281184B6 (en) Substituted sulphonamides, pharmaceutical compositions based thereon and process for their preparation
US6790978B2 (en) Thyromimetic organic compounds
US6599942B1 (en) Thyromimetic organic compounds
CS271469B2 (en) Method of phenoxyalkylcarboxyl acid&#39;s derivatives production
KR19990063800A (en) Guanidino protease inhibitors
JPH03255080A (en) Benzene compound
EP0430459B1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
US7208526B2 (en) Styrylsulfonamides
JPH07215929A (en) Naphthyloxyacetic acid derivative and medicine containing the same as active component
JP7478251B2 (en) Ion channel antagonists/blockers and uses thereof
JP2002521437A (en) Macrophage scavenger receptor antagonist
JP4431796B2 (en) New antimalarial agent