JP4431796B2 - 新規な抗マラリア剤 - Google Patents
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
R2は、炭素数1から20の直鎖のアルキレン基、又はそのベンゼン環に置換基を有してもよいフェニレン基又は炭素数1から5のアルキレン基を両端に有し且つそのベンゼン環に置換基を有してもよいフェニレン基を表し、
2つのR3は同一もしくは異なり、それぞれ炭素数1から20のアルキル基、又は置換基を有してもよい芳香環を末端に有する炭素数1から10のアルキル基を表し、
X-はアニオンを表す。
R2は、炭素数1から20の直鎖のアルキレン基、又はそのベンゼン環に置換基を有してもよいフェニレン基又は炭素数1から5のアルキレン基を両端に有し且つそのベンゼン環に置換基を有してもよいフェニレン基を表し、
2つのR3は同一もしくは異なり、それぞれ炭素数1から20のアルキル基、又は置換基を有してもよい芳香環を末端に有する炭素数1から10のアルキル基を表し、
X-はアニオンを表す。
2つのR2は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は炭素数1から20のアルキル基、又は置換基を有してもよい芳香環を末端に有する炭素数1から15のアルキル基を表し、
X-はアニオンを表す。
2つのR2は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は炭素数1から20のアルキル基、又は置換基を有してもよい芳香環を末端に有する炭素数1から15のアルキル基を表し、
X-はアニオンを表す。
1,1’-(1,8-オクタメチレン)ビス[4-{(n-ブチルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
1,1’-(1,10-デカメチレン)ビス[4-{(n-ブチルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
1,1’-(1,12-ドデカメチレン)ビス[4-{(n-ブチルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
1,1’-(1,6-ヘキサメチレン)ビス[4-{(n-ヘキシルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
1,1’-(1,8-オクタメチレン)ビス[4-{(n-ヘキシルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
1,1’-(1,10-デカメチレン)ビス[4-{(n-ヘキシルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
1,1’-(1,12-ドデカメチレン)ビス[4-{(n-ヘキシルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
1,1’-(1,6-ヘキサメチレン)ビス[4-{(n-オクチルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
1,1’-(1,8-オクタメチレン)ビス[4-{(n-オクチルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
1,1’-(1,10-デカメチレン)ビス[4-{(n-オクチルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
1,1’-(1,12-ドデカメチレン)ビス[4-{(n-オクチルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
N,N’-ジメチル-N,N’-ヘキサメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-ヘキシルピリジニウム ブロマイド) 。
N,N’-ジ-n-ブチル-N,N’-ヘキサメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-ヘキシルピリジニウム ブロマイド) 。
N,N’-ジベンジル-N,N’-ヘキサメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-ヘキシルピリジニウム ブロマイド) 。
N,N’-ジメチル-N,N’-ヘキサメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-オクチルピリジニウム ブロマイド) 。
N,N’-ジ-n-ブチル-N,N’-ヘキサメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-オクチルピリジニウム ブロマイド) 。
N,N’-ジベンジル-N,N’-ヘキサメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-オクチルピリジニウム ブロマイド) 。
N,N’-ジメチル-N,N’-オクタメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-ヘキシルピリジニウム ブロマイド) 。
N,N’-ジ-n-ブチル-N,N’-オクタメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-ヘキシルピリジニウム ブロマイド) 。
N,N’-ジベンジル-N,N’-オクタメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-ヘキシルピリジニウム ブロマイド) 。
N,N’-ジメチル-N,N’-オクタメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-オクチルピリジニウム ブロマイド) 。
N,N’-ジ-n-ブチル-N,N’-オクタメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-オクチルピリジニウム ブロマイド) 。
N,N’-ジベンジル-N,N’-オクタメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-オクチルピリジニウム ブロマイド) 。
1) Okazaki, K. et al., Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 1970-1974.
2) Maeda, T. et al., Biol. Pharm. Bull., 1998, 21, 1057-1061.
2) Maeda, T. et al., Chem. Pharm. Bull., 1999, 47, 1020-1023.
n-ブチルアミン(0.73 g, 10 mmol)、dry DMF (20 mL)、イソニコチン酸(1.23 g, 10 mmol), HOBt (1.49 g, 11 mmol)、EDC (2.30 g, 12 mmol)を順番に加え、60 ℃にて1時間加熱攪拌した。反応はTLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; CH2Cl2-MeOH, 10:1, v/v) により追跡した。反応終了後、反応液をsat. NaHCO3 (50 mL) に注ぎ、AcOEt(50 mL×3) にて抽出した。有機層を水 (50 mL)、ブライン (50 mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧下溶媒留去した。得られた結晶性の残渣をTHF-シクロヘキサンから再結晶することにより、colorless plates として表題化合物(1)を得た。
Yield; 48%. Mp 47 - 47.5℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.74 (2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.62 (2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 6.22 (1H, br s), 3.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.62 (2H, m), 1.42 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz). FAB-MS m/z; 179 (MH+).
n-ヘキシルアミン(1.01 g, 10 mmol) に dry DMF (20 mL)、イソニコチン酸(1.23 g, 10 mmol)、HOBt (1.49 g, 11 mmol)、EDC (2.30 g, 12 mmol) を順番に加え、室温で2.5時間攪拌した。TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; CH2Cl2-MeOH, 10:1, v/v) により反応の進行をチェックしたが、原料が消失していなかったので、60 ℃にて更に1.5時間加熱攪拌した。TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; CH2Cl2-MeOH, 10:1, v/v) により反応終了を確認した。反応終了後、反応液をsat. NaHCO3 (50 mL) に注ぎ、AcOEt(30 mL×3) にて抽出した。有機層を水 (30 mL)、ブライン (30 mL) で洗浄し、無水MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた淡黄白色の結晶性残渣 2.40 g をフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒; CH2Cl2-MeOH, 10:1, v/v) にて精製し、colorless plates として表題化合物(2)を得た。
Yield; 62%. Mp 56-58℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.75 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.26 (1H, br s), 3.47 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.03 (2H, m), 1.63 (6H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz). FAB-MS m/z; 207 (MH+).
n-オクチルアミン(1.29 g, 10 mmol)、dry DMF (20 mL)、イソニコチン酸(1.23 g, 10 mmol)、HOBt (1.49 g, 11 mmol)、EDC (2.30 g, 12 mmol)を順番に加え、60 ℃に加熱して1時間攪拌した。TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; CH2Cl2-MeOH, 10:1, v/v) により反応の進行をチェックした。反応終了後、反応液をsat. NaHCO3 (50 mL)に注ぎ、AcOEt(50 mL×4) にて抽出した。有機層を水 (50 mL)、ブライン(50 mL) で洗浄し、無水MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた結晶性の残渣を Et2O から再結晶することにより、colorless plates として表題化合物(3)を得た。
Yield, 82%. Mp 61-62.5℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.75 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.22 (1H, br s), 3.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.86 (2H, br s), 1.63 (2H, quin, J = 7.1 Hz), 1.30 (8H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz). FAB-MS m/z; 235 (MH+).
1,6-ジブロモヘキサン(97.6 mg, 0.4 mmol) 及び 1a (178 mg, 1.0 mmol) をすり付き試験管に入れ、Ar置換の後、セプタムで封管し、100 ℃で10時間加熱攪拌した。反応液が枯渇していたので反応が終了したとみなした。反応液中の結晶性固体をMeOH-AcOEtから再結晶することにより、colorless plates として表題化合物(4a)を 168 mg得た。
Yield; 70%. Mp 194-195℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.27 (4H, d, J = 6.4 Hz), 8.45 (4H, d, J = 6.4 Hz), 4.65 (4H, t, J = 7.3 Hz), 3.30 (4H, t, J = 8.4 Hz), 1.93 (4H, br s), 1.55 (4H, quin, J = 7.3 Hz), 1.33 (8H, quin, J = 7.2 Hz), 0.91 (6H, t, J = 7.2 Hz). FAB-MS m/z; 519 ([M-H79Br]H+), 521 ([(M+2)-H79Br]H+).
1,8-ジブロモオクタン(109 mg, 0.4 mmol) 及び 1a (178 mg, 1.0 mmol) をすり付き試験管に入れ、Ar置換の後、セプタムで封管し、60 ℃で4時間加熱攪拌した。反応液が枯渇していたので反応が終了したとみなした。反応液中の結晶性固体をMeOH-AcOEtから再結晶することにより、colorless crystalline solid として表題化合物(4b)を 98.5 mg 得た。
Yield; 39%. Mp 224-225.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.25 (4H, d, J = 6.9 Hz), 8.44 (4H, d, J = 6.9 Hz), 4.63 (4H, t, J = 7.3 Hz), 3.33 (4H, m), 1.91 (4H, br s), 1.55 (4H, quin, J = 7.3 Hz), 1.35 (4H, m), 1.28 (12H, br s), 0.91 (6H, t, J = 7.4 Hz). FAB-MS m/z; 547 ([M-H79Br]H+), 549 ([(M+2)-H79Br]H+).
1,10-ジブロモデカン(120 mg, 0.4 mmol) 及び 1a (178 mg, 1.0 mmol) をすり付き試験管に入れ、Ar置換の後、セプタムで封管し、60 ℃で 19 時間加熱攪拌した。その後 dry DMF 0.5 mLを追加し、60℃で 更に 28 時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液にAcOEtを加え、析出してきた白色結晶性固体をろ取した。この固体をMeOH-AcOEtから再結晶し、colorless crystalline solid として表題化合物(4c)を 200 mg 得た。
Yield; 76%. Mp 154-155.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.24 (4H, d, J = 6.8 Hz), 8.42 (4H, d, J = 6.8 Hz), 4.62 (4H, t, J = 7.3 Hz), 3.33 (4H, m), 1.89 (4H, br s), 1.53 (4H, quin, J = 7.3 Hz), 1.32 (4H, m), 1.24 (12H, br s), 0.89 (6H, t, J = 7.3 Hz). FAB-MS m/z; 575 ([M-H79Br]H+), 577 ([(M+2)-H79Br]H+).
1,12-ジブロモドデカン(131 mg, 0.4 mmol)、1a (178 mg, 1.0 mmol)をすり付き試験管に入れ、Ar置換後、セプタムで封管し、80℃で10 時間加熱攪拌した。反応液が枯渇していたので反応が終了したとみなした。反応液中の結晶性固体をMeOH-AcOEtから再結晶し、colorless crystalline solid として表題化合物(4d)を 265 mg得た。
Yield; 97%. Mp 184-185℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.25 (4H, d, J = 6.8 Hz), 8.44 (4H, d, J = 6.8 Hz), 4.63 (4H, t, J = 7.4 Hz), 3.30 (4H, t, J = 8.9 Hz), 1.91 (4H, m), 1.55 (4H, quin, J = 7.4 Hz), 1.28 (20H, m), 0.91 (6H, t, J = 7.3 Hz). FAB-MS m/z; 603 ([M-H79Br]H+), 605 ([(M+2)-H79Br]H+).
1,6-ジブロモヘキサン(122 mg, 0.5 mmol) 及び 1b (248 mg, 1.2 mmol) をすり付き試験管に入れ、Ar置換の後、セプタムで封管し、80℃で11 時間加熱攪拌した。反応液が枯渇していたので反応が終了したとみなした。反応液中の結晶性固体をMeOH-AcOEtから再結晶し、colorless needles として表題化合物(5a)を 301 mg得た。
Yield; 92%. Mp 203.5-205℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.25 (4H, d, J = 6.7 Hz), 8.44 (4H, d, J = 6.7 Hz), 4.64 (4H, t, J = 7.4 Hz), 3.31 (8H, m), 1.92 (4H, m), 1.55 (4H, m), 1.29 (12H, m), 0.87 (6H, t, J = 6.8 Hz). FAB-MS m/z; 575 ([M-H79Br]H+), 577 ([(M+2)-H79Br]H+).
1,8-ジブロモオクタン(109 mg, 0.4 mmol) 及び 1b (206.3 mg, 1.0 mmol)をすり付き試験管に入れ、Ar置換の後、セプタムで封管し、80℃で15 時間加熱攪拌した。反応液が枯渇していたので反応が終了したとみなした。反応液中の結晶性固体をMeOH-AcOEtから再結晶し、colorless prisms として表題化合物(5b)を 226 mg 得た。
Yield; 83%. Mp 217-218.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.26 (4H, d, J = 6.4 Hz), 8.45 (4H, d, J = 6.4 Hz), 4.64 (4H, t, J = 7.3 Hz), 3.32 (4H, m), 1.92 (4H, br s), 1.55 (4H, m), 1.29 (16H, m), 0.87 (6H, t, J = 6.6 Hz). FAB-MS m/z; 603 ([M-H79Br]H+), 605 ([(M+2)-H79Br]H+).
1,10-ジブロモデカン(120 mg, 0.4 mmol) 及び 1b (206 mg, 1.0 mmol) をすり付き試験管に入れ、Ar置換の後、セプタムで封管し、80℃で 9 時間加熱攪拌した。反応液が枯渇していたので反応が終了したとみなした。反応液中の結晶性固体をMeOH-AcOEtから再結晶し、colorless needles として表題化合物(5c)を 210 mg 得た。
Yield; 74%. Mp 176-177.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.25 (4H, d, J = 6.8 Hz), 8.43 (4H, d, J = 6.8 Hz), 4.63 (4H, t, J = 7.3 Hz), 1.91 (4H, br s), 1.55 (4H, m), 1.27 (26H, m), 0.87 (6H, t, J = 6.8 Hz). FAB-MS m/z; 631 ([M-H79Br]H+), 633 ([(M+2)-H79Br]H+).
1,12-ジブロモドデカン(131 mg, 0.4 mmol) 及び 1b (206.2 mg, 1.0 mmol) をすり付き試験管に入れ、Ar置換後、セプタムで封管し,80℃で 14 時間加熱攪拌した。反応液が枯渇していたので反応が終了したとみなした。反応液中の結晶性固体をMeOH-AcOEtから再結晶し、colorless crystalline solid として表題化合物(5d)を260 mgを得た。
Yield; 88%. Mp 151-152.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.25 (4H, d, J = 6.8 Hz), 8.43 (4H, d, J = 6.8 Hz), 4.63 (4H, t, J = 7.3 Hz), 3.30 (4H, m), 1.90 (4H, br s), 1.55 (4H, m), 1.26 (28H, m), 0.87 (6H, t, J = 6.8 Hz). FAB-MS m/z; 659 ([M-H79Br]H+), 661 ([(M+2)-H79Br]H+).
1,6-ジブロモヘキサン(97.6 mg, 0.4 mmol) 及び 1c (234 mg, 1.0 mmol) をすり付き試験管に入れ、Ar置換後、セプタムで封管し、80℃で 10 時間加熱攪拌した。反応液が枯渇していたので反応が終了したとみなした。反応液中の結晶性固体をMeOH-AcOEtから再結晶し、colorless scales として表題化合物(6a)を 155 mg得た。
Yield; 64%. Mp 205-207℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.27 (4H, d, J = 6.3 Hz), 8.45 (4H, d, J = 6.3 Hz), 4.65 (4H, t, J = 7.3 Hz), 3.29 (8H, t, J = 8.1 Hz), 1.92 (4H, br s), 1.55 (4H, m), 1.26 (20H, m), 0.86 (6H, t, J = 7.0 Hz). FAB-MS m/z; 631 ([M-H79Br]H+), 633 ([(M+2)-H79Br]H+).
1,8-ジブロモオクタン(109 mg, 0.4 mmol) 及び 1c (234 mg, 1.0 mmol) をすり付き試験管に入れ、Ar置換後、セプタムで封管し、80℃で 15 時間加熱攪拌した。反応液が枯渇していたので反応が終了したとみなした。反応液中の結晶性固体をMeOH-AcOEtから再結晶し、colorless scales として表題化合物(6b)を 234 mg 得た。
Yield; 79%. Mp 234.5-235.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.25 (4H, d, J = 6.6 Hz), 8.44 (4H, d, J = 6.6 Hz), 4.63 (4H, t, J = 7.6 Hz), 3.29 (8H, m), 1.90 (4H, br s), 1.55 (4H, m), 1.27 (30H, m), 0.86 (6H, t, J = 7.6 Hz). FAB-MS m/z; 659 ([M-H79Br]H+), 661 ([(M+2)-H79Br]H+).
1,10-ジブロモデカン(120 mg, 0.4 mmol) 及び 1c (234 mg, 1.0 mmol) をすり付き試験管に入れ、Ar置換後、セプタムで封管し、60℃で 14 時間加熱攪拌した。反応液が枯渇していたので反応が終了したとみなした。反応液中の結晶性固体をMeOH-AcOEtから再結晶し、colorless crystalline solid として表題化合物(6c)を 298 mg得た。
Yield; 97%. Mp 134.5-136℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.26 (4H, d, J = 6.3 Hz), 8.44 (4H, d, J = 6.3 Hz), 4.64 (4H, t, J = 7.3 Hz), 1.91 (4H, br s), 1.55 (4H, t, J = 6.4 Hz), 1.26 (16H, br s), 0.86 (6H, t, J = 6.6 Hz). FAB-MS m/z; 687 ([M-H79Br]H+), 689 ([(M+2)-H79Br]H+).
1,12-ジブロモドデカン(131 mg, 0.4 mmol) 及び 1c (234 mg, 1.0 mmol) をすり付き試験管に入れ、Ar置換後、セプタムで封管し、80℃で 10 時間加熱攪拌した。反応液が枯渇していたので反応が終了したとみなした。反応液中の結晶性固体をMeOH-AcOEtから再結晶し、colorless crystalline solid として表題化合物(6d)を 297 mgを得た。
Yield; 93%. Mp 162.5-163℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.24 (4H, d, J = 6.5 Hz), 8.43 (4H, d, J = 6.5 Hz), 4.65 (4H, t, J = 7.3 Hz), 3.33 (12H, m), 1.91 (4H, br s), 1.55 (4H, m), 1.22 (28H, m), 0.86 (6H, t, J = 6.8 Hz). FAB-MS m/z; 715 ([M-H79Br]H+), 717 ([(M+2)-H79Br]H+).
N,N’-ジメチル-N,N’-ヘキサメチレンビス(4-カルバモイルピリジン) (9a) (532 mg, 1.50 mmol) にdry DMF 1.0 mL、1-ブロモヘキサン(0.42 mL, 3.00 mmol) を加え、100℃で11時間加熱撹拌した。TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; AcOEt-MeOH, 3:2, v/v) で原料消失を確認し、反応終了とした。反応終了後、反応混合物を AcOEt-MeOH でトリチュレートし、その不溶部を AcOEt-MeOH から再結晶することにより、無色粒状晶として表題化合物(11a)を 589 mg (58%) 得た。Mp 222.5-225.5℃.
IR (KBr) cm-1; 1627 (C=O). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.19 (br d, 16 H, J = 6.5 Hz, syn- and anti-pyridyl-2,6-H), 8.21-8.15 (m, 16 H, syn- and anti-pyridyl-3,5-H), 4.61 (br t, 16 H, J = 7.2 Hz, syn- and anti-N+-CH2), 3.49, 3.41, 3.12 and 3.10 (each t, 16 H, J = 7.2 Hz, syn- and anti-CH2CH 2 N), 3.03, 2.99, 2.87 and 2.84 (each s, 24 H, syn- and anti-CH3N), 1.98-1.88 (m, 16 H, alkyl-H), 1.68-0.98 (m, 80 H, alkyl-H), 0.87 (br t, 24 H, J = 7.2 Hz, 8×CH3). FAB-MS m/z: 605 ([(M+2)-H79Br]H+), 603 ([M-H79Br]H+). IR (KBr) cm-1; 1627.
Anal. Calcd. for C32H52Br2N4O2・1/10HBr: C, 55.49; H, 7.58; N, 8.09. Found: C, 55.62; H, 7.44; N, 8.03.
N,N’-ジ-n-ブチル-N,N’-ヘキサメチレンビス(4-カルバモイルピリジン)(9b) (431 mg, 0.98 mmol)にdry DMF 0.2 mL、1-ブロモヘキサン(0.28 mL, 1.96 mmol)を加え、100℃で7時間加熱撹拌した。TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; AcOEt-MeOH, 5:1, v/v) で原料消失を確認し、反応終了とした。反応終了後、反応混合物に対して熱AcOEt でトリチュレートを繰り返すことにより、その不溶部である表題化合物(11b)を無色粒状晶として662.3 mg (88%) 得た。このものは数種類の異なるsolvent system を用いたTLC において、全て single spot を与えた。Mp 103-105℃.
IR (KBr) cm-1; 1639 (C=O). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.18 (br d, 16 H, J = 6.5 Hz, syn- and anti-pyridyl-2,6-H), 8.18 and 8.15 (each br d, 16 H, J = 6.5 Hz, syn- and anti-pyridyl-3,5-H), 4.61 (br t, 16 H, J = 7.5 Hz, syn- and anti-N+-CH2), 3.45 (br t, 16 H, J = 7.5 Hz, syn- and anti-NCH2), 3.12-2.99 (m, 16 H, alkyl-H), 1.98-1.88 (m, 16 H, alkyl-H), 1.69-1.04 (m, 112 H, alkyl-H), 0.94 (br t, 12 H, J = 7.5 Hz, 4×CH3) , 0.86 (br t, 24 H, J = 7.5 Hz, 8×CH3) , 0.75 (br t, 12 H, J = 7.5 Hz, 4×CH3).
Anal. Calcd. for C38H64Br2N4O2・2/5HBr: C, 56.97; H, 8.10; N, 6.99. Found: C, 56.95; H, 8.11; N, 6.92.
N,N’-ジベンジル-N,N’-ヘキサメチレンビス(4-カルバモイルピリジン) (9c) (478 mg, 0.94 mmol) にdry DMF 0.6 mL、1-ブロモヘキサン(0.30 mL, 2.1 mmol)を加え、100℃で6時間加熱撹拌した。TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; AcOEt-MeOH, 5:2, v/v) で原料消失を確認し、反応終了とした。反応終了後、反応混合物に対して熱AcOEt でトリチュレートを繰り返すことにより、その不溶部である表題化合物(11c)を無色粒状晶として515.9 mg (66%) 得た。このものは数種類の異なるsolvent system を用いたTLC において、全て single spot を与えた。Mp 166.5-167.5℃.
IR (KBr) cm-1; 1640 (C=O). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.20, 9.14 (each br d, 16 H, J = 6.0 Hz, syn- and anti-pyridyl-2,6-H), 8.30-8.10 (m, 16 H, syn- and anti-pyridyl-3,5-H), 7.41-7.18 (m, 40 H, syn- and anti-phenyl-H), 4.73 and 4.69 (each br s, 8 H, syn- or anti-benzyl-H), 4.61 and 4.56 (each br t, 16 H, J = 7.5 Hz, syn- and anti-N+-CH2), 4.41 and 4.38 (each br s, 8 H, syn- or anti-benzyl-H), 3.30-2.92 (m, 16 H, alkyl-H), 2.03-1.82 (m, 16 H, alkyl-H), 1.64-1.03 (m, 16 H, alkyl-H), 0.86 (m, 24 H, 8×CH3). FAB-MS m/z: 757 ([(M+2)-H79Br]H+), 755 ([M-H79Br]H+).
Anal. Calcd. for C44H60Br2N4O2・1/8HBr: C, 62.40; H, 7.16; N, 6.62. Found: C, 62.59; H, 7.00; N, 6.70.
N,N’-ジメチル-N,N’-ヘキサメチレンビス(4-カルバモイルピリジン) (9a) (709 mg, 2.00 mmol) にdry DMF 0.8 mL、1-ブロモオクタン(0.70 mL, 4.00 mmol)を加え、100℃で14時間加熱撹拌した。TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; AcOEt-MeOH, 3:2, v/v) で原料消失を確認し、反応終了とした。反応終了後、反応混合物を AcOEt-MeOH でトリチュレートし、その不溶部を AcOEt-MeOH から再結晶することにより、無色粒状晶として表題化合物(12a)を 866 mg (59%) 得た。Mp 136-137℃.
IR (KBr) cm-1; 1631 (C=O). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.20 (br d, 16H, J = 6.0 Hz, syn- and anti-pyridyl-2,6-H), 8.20 and 8.18 (each br d, 16H, J = 6.0 Hz, syn- and anti-pyridyl-3,5-H), 4.61 (br t, 16H, J = 7.2 Hz, syn- and anti-N+-CH2), 3.49, 3.42, 3.12 and 3.10 (each t, 16H, J = 7.2 Hz, syn- and anti-CH2CH2N), 3.03, 2.99, 2.87 and 2.84 (each s, 24H, syn- and anti-CH3N), 1.98-1.88 (m, 16H, alkyl-H), 1.69-0.98 (m, 112H, alkyl-H), 0.86 (br t, 24H, J = 7.2 Hz, 8×CH3). FAB-MS m/z: 661 ([(M+2)-H79Br]H+), 659 ([M-H79Br]H+).
Anal. Calcd. for C36H60Br2N4O2: C, 58.38; H, 8.16; N, 7.56. Found: C, 58.16; H, 7.91; N, 7.55.
N,N’-ジ-n-ブチル-N,N’-ヘキサメチレンビス(4-カルバモイルピリジン) (9b) (147 mg, 0.34 mmol) にdry DMF 0.3 mL、1-ブロモオクタン(0.12 mL, 0.68 mmol) を加え、100℃で15時間撹拌した。TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; AcOEt-MeOH, 10:1, v/v) で原料消失を確認し、反応終了とした。反応終了後、反応混合物に対して熱 AcOEt 及び 熱 MeOHでトリチュレートを繰り返すことにより、その不溶部である表題化合物(12b)を無色粒状晶として 204 mg (73%) 得た。このものは数種類の異なるsolvent system を用いたTLC において、全て single spot を与えた。Mp 153-154.5℃.
IR (KBr) cm-1; 1640 (C=O). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.17 (br d, 16H, J = 6.8 Hz, syn- and anti-pyridyl-2,6-H), 8.17, 8.18 and 8.15 (each br d, 16H, J = 6.8 Hz, syn- and anti-pyridyl-3,5-H), 4.60 (br t, 16H, J = 7.2 Hz, syn- and anti-N+-CH2), 3.48-3.40 (m, 16H, alkyl-H), 3.12-3.00 (m, 16H, alkyl-H), 1.98-1.88 (m, 16H, alkyl-H), 1.68-1.01 (m, 144H, alkyl-H), 0.94 and 0.93 (each t, 12H, J = 7.2 Hz, 4×CH3), 0.85 (br t, 24H, J = 7.2 Hz, 8×CH3), 0.74 (br t, 12H, J = 7.2 Hz, 4×CH3). FAB-MS m/z: 745 ([(M+2)-H79Br]H+), 743 ([M-H79Br]H+).
Anal. Calcd. for C42H72Br2N4O2・1/3HBr: C, 59.22; H, 8.56; N, 6.58. Found: C, 59.29; H, 8.57; N, 6.22.
N,N’-ジベンジル-N,N’-ヘキサメチレンビス(4-カルバモイルピリジン) (9c) (500 mg, 0.99 mmol) にdry DMF 0.2 mL、1-ブロモオクタン(0.38 mL, 2.2 mmol)を加え、100℃で6時間加熱撹拌した。TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; AcOEt-MeOH, 5:1, v/v) で原料消失を確認し、反応終了とした。反応終了後、反応混合物に対して熱 AcOEtでトリチュレートを繰り返すことにより、その不溶部である表題化合物(12c)を無色粒状晶として 731 mg (83%) 得た。このものは数種類の異なるsolvent system を用いたTLC において、全て single spot を与えた。Mp 178-181℃.
IR (KBr) cm-1; 1637 (C=O). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.21 and 9.15 (each br d, 16H, J = 6.7 Hz, syn- and anti-pyridyl-2,6-H), 8.28, 8.24, 8.21 and 8.18 (each d, 16H, J = 6.7 Hz, syn- and anti-pyridyl-3,5-H), 7.40-7.20 (m, 40H, syn- and anti-phenyl-H), 4.73 and 4.69 (each br s, 8H, syn- or anti-benzyl-H), 4.61 and 4.56 (each br t, 16H, J = 7.5 Hz, syn- and anti-N+-CH2), 4.42 and 4.39 (each br s, 8H, syn- or anti-benzyl-H), 3.30, 3.26, 3.04 and 2.97 (each t, 16H, J = 7.5 Hz, syn- and anti-CH2 CH 2 N), 1.99-1.84 (m, 16H, alkyl-H), 1.63-1.43 (m, 16H, alkyl-H), 1.36-1.18 (m, 80H, alkyl-H), 1.14-0.99 (m, 16H, alkyl-H), 0.85 (br t, 24H, J = 7.5 Hz, 8×CH3). FAB-MS m/z: 815 ([(M+4)-H79Br]H+), 813 ([(M+2)-H79Br]H+), 811 ([M-H79Br]H+).
Anal. Calcd. for C48H68Br2N4O2・1/4HBr: C, 63.14; H, 7.53; N, 6.14. Found: C, 63.19; H, 7.39; N, 6.04.
N,N’-ジメチル-N,N’-オクタメチレンビス(4-カルバモイルピリジン) (10a) (408 mg, 1.07 mmol) に1-ブロモヘキサン(0.30 mL, 2.15 mmol)を加え、100℃で5時間加熱撹拌した。TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; AcOEt-MeOH, 5:1, v/v) で原料消失を確認し、反応終了とした。反応終了後、反応混合物を AcOEt-MeOH でトリチュレートし、その不溶部を AcOEt-MeOH から再結晶することにより、無色粒状晶として表題化合物(13a)を 522 mg (68%) 得た。Mp 30-31℃.
IR (KBr) cm-1; 1632 (C=O). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.19 (br d, 16H, J = 6.0 Hz, syn- and anti-pyridyl-2,6-H), 8.18 (br d, 16H, J = 6.0 Hz, syn- and anti-pyridyl-3,5-H), 4.61 (br t, 16H, J = 7.2 Hz, syn- and anti-N+-CH2), 3.47 and 3.42 (each t, 8H, J = 7.5 Hz, syn- or anti-CH2 CH 2 N), 3.10 and 3.08 (each br t, 8H, J = 7.5 Hz, syn- or anti-CH2 CH 2 N), 3.01, 3.00, 2.86 and 2.85 (each s, 24H, syn- and anti-CH3N), 1.99-1.87 (m, 16H, alkyl-H), 1.65-1.44 (m, 16H, alkyl-H), 1.39-0.99 (m, 80H, alkyl-H), 0.87 (br t, 24H, J = 7.5 Hz, 8×CH3). FAB-MS m/z: 633 ([(M+2)-H79Br]H+), 631 ([M-H79Br]H+).
Anal. Calcd. for C34H56Br2N4O2・1/4H2O: C, 56.94; H, 7.94; N, 7.81. Found: C, 56.91; H, 7.67; N, 7.79.
N,N’-ジ-n-ブチル-N,N’-オクタメチレンビス(4-カルバモイルピリジン) (10b) (420 mg, 0.90 mmol)に1-ブロモヘキサン(0.29 mL, 2.10 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; AcOEt-MeOH, 5:2, v/v) で原料消失を確認し、反応終了とした。反応終了後、反応混合物に対して熱 AcOEtでトリチュレートを繰り返すことにより、その不溶部である表題化合物(13b)を無色粒状晶として 670 mg (93%) 得た。このものは数種類の異なるsolvent system を用いた TLC において、全て single spot を与えた。Mp 122-123℃.
IR (KBr) cm-1; 1636 (C=O). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.18 (br d, 16H, J = 6.8 Hz, syn- and anti-pyridyl-2,6-H), 8.19-8.13 (m, 16H, syn- and anti-pyridyl-3,5-H), 4.61 (br t, 16H, J = 7.2 Hz, syn- and anti-N+-CH2), 3.47-3.39 (m, 16H, alkyl-H), 3.10-3.01 (m, 16H, alkyl-H), 1.98-1.86 (m, 16H, alkyl-H), 1.68-1.02 (m, 128H, alkyl-H), 0.94 (br t, 12H, J = 7.2 Hz, 4×CH3) , 0.86 (br t, 24H, J = 7.2 Hz, 8×CH3) , 0.74 (br t, 12H, J = 7.2 Hz, 4×CH3). FAB-MS m/z: 719 ([(M+4)-H79Br]H+), 717 ([(M+2)-H79Br]H+), 715 ([M-H79Br]H+).
Anal. Calcd. for C40H68Br2N4O2・1/7HBr: C, 59.43; H, 8.50; N, 6.93. Found: C, 59.66; H, 8.26; N, 6.80.
N,N’-ジベンジル-N,N’-オクタメチレンビス(4-カルバモイルピリジン) (10c) (540 mg, 1.01 mmol) にdry AcOH 1.0 mL、1-ブロモヘキサン(0.28 mL, 2.02 mmol)を加え、100℃で5時間加熱撹拌した。TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; AcOEt-MeOH, 5:1, v/v) で原料消失を確認し、反応終了とした。反応終了後、反応混合物に対して熱 AcOEtでトリチュレートを繰り返すことにより、その不溶部である表題化合物(13c)を無色粒状晶として 804 mg (92%) 得た。このものは数種類の異なるsolvent system を用いたTLC において、全て single spot を与えた。Mp 86.5-87.5℃.
IR (KBr) cm-1; 1637 (C=O). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.20 and 9.13 (each br d, 16H, J = 6.0 Hz, syn- and anti-pyridyl-2,6-H), 8.29, 8.26, 8.20 and 8.17 (each d, 16H, J = 6.0 Hz, syn- and anti-pyridyl-3,5-H), 7.40-7.21 (m, 40H, syn- and anti-phenyl-H), 4.73 and 4.72 (each br s, 8H, syn- or anti-benzyl-H), 4.62 and 4.56 (each br t, 16H, J = 7.5 Hz, syn- and anti-N+-CH2), 4.41 and 4.40 (each br s, 8H, syn- or anti-benzyl-H), 3.33-3.23 (m, 8H, syn- or anti-CH2 CH 2 N), 3.07-2.97 (m, 8H, syn- or anti-CH2 CH 2 N), 1.98-1.85 (m, 16H, alkyl-H), 1.58-1.33 (m, 16H, alkyl-H), 1.32-0.92 (m, 80H, alkyl-H), 0.86 (br t, 24H, J = 7.5 Hz, 8×CH3). FAB-MS m/z: 785 ([(M+2)-H79Br]H+), 783 ([M-H79Br]H+).
Anal. Calcd. for C46H64Br2N4O2・1/2HBr : C, 61.03; H, 7.18; N, 6.19. Found : C, 61.16; H, 7.20; N, 6.15.
N,N’-ジメチル-N,N’-オクタメチレンビス(4-カルバモイルピリジン) (10a) (318 mg, 0.83 mmol) に1-ブロモオクタン(0.29 mL, 1.66 mmol)を加え、100℃で3時間加熱撹拌したした段階では、TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; AcOEt-MeOH, 5:1, v/v) 上でまだ原料が残っていたため、dry DMF 0.10 mL、1-ブロモオクタン(0.9 mL) を加え、さらに12時間加熱撹拌した。TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; AcOEt-MeOH, 5:1, v/v) で原料消失を確認し、反応終了とした。反応終了後、反応混合物に対して熱 AcOEtでトリチュレートを繰り返すことにより、その不溶部である表題化合物(14a)を無色粒状晶として 465 mg (73%) 得た。このものは数種類の異なるsolvent system を用いたTLC において、全て single spot を与えた。Mp 201-203℃.
IR (KBr) cm-1; 1635 (C=O). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.18 (br d, 16H, J = 6.0 Hz, syn- and anti-pyridyl-2,6-H), 8.19 and 8.16 (br d, 16H, J = 6.0 Hz, syn- and anti-pyridyl-3,5-H), 4.60 (br t, 16H, J = 7.2 Hz, syn- and anti-N+-CH2), 3.47 and 3.44 (each t, 8H, J = 7.5 Hz, syn- or anti-CH2 CH 2 N), 3.10 and 3.08 (each br t, 8H, J = 7.5 Hz, syn- or anti-CH2 CH 2 N), 3.01, 3.00, 2.86 and 2.85 (each s, 24H, syn- and anti-CH3N), 1.97-1.87 (m, 16H, alkyl-H), 1.64-1.41 (m, 16H, alkyl-H), 1.37-0.98 (m, 112H, alkyl-H), 0.86 (br t, 24H, J = 7.5 Hz, 8×CH3). FAB-MS m/z: 691 ([(M+4)-H79Br]H+), 689 ([(M+2)-H79Br]H+), 687 ([M-H79Br]H+).
Anal. Calcd. for C38H64Br2N4O2・1/2H2O: C, 58.68; H, 8.42; N, 7.20. Found: C, 58.63; H, 8.14; N, 7.23.
N,N’-ジ-n-ブチル-N,N’-オクタメチレンビス(4-カルバモイルピリジン) (10b) (474 mg, 1.01 mmol) にdry DMF 0.1 mL、1-ブロモオクタン(0.35 mL, 2.03 mmol)を加え、100℃で6時間加熱撹拌した段階では、TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; AcOEt-MeOH, 5:1, v/v) 上でまだ原料が残っていたため、dry DMF 0.10 mL、1-ブロモオクタン(0.1 mL) を加え、さらに3時間加熱撹拌した。TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; AcOEt-MeOH, 5:1, v/v) で原料消失を確認し、反応終了とした。反応終了後、反応混合物に対して熱 AcOEtでトリチュレートを繰り返すことにより、その不溶部である表題化合物(14b)を無色粒状晶として 661 mg (77%) 得た。このものは数種類の異なるsolvent system を用いたTLC において、全て single spot を与えた。Mp 130-131℃.
IR (KBr) cm-1; 1636 (C=O). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.18 (br d, 16H, J = 6.0 Hz, syn- and anti-pyridyl-2,6-H), 8.18 (br d, 16H, J = 6.0 Hz, syn- and anti-pyridyl-3,5-H), 4.61 (br t, 16H, J = 7.5 Hz, syn- and anti-N+-CH2), 3.51-3.33 (m, 16H, alkyl-H), 3.10-3.00 (m, 16H, alkyl-H), 1.98-1.88 (m, 16H, alkyl-H), 1.65-1.53 (m, 16H, alkyl-H), 1.49-1.39 (m, 16H, alkyl-H), 1.38-1.15 (m, 112H, alkyl-H), 1.08 (br quin, 16H, J = 7.5 Hz, alkyl-H), 0.94 (br t, 12H, J = 7.5 Hz, 4×CH3) , 0.86 (br t, 24H, J = 7.5 Hz, 8×CH3) , 0.74 (br t, 12H, J = 7.5 Hz, 4×CH3). FAB-MS m/z: 773 ([(M+2)-H79Br]H+), 771 ([M-H79Br]H+).
Anal. Calcd. for C44H76Br2N4O2・1/13HBr: C, 61.51; H, 8.93; N, 6.52. Found: C, 61.62; H, 8.66; N, 6.50.
N,N’-ジベンジル-N,N’-オクタメチレンビス(4-カルバモイルピリジン) (10c) (477 mg, 0.89 mmol) にdry DMF 0.5 mL、1-ブロモオクタン(0.31 mL, 1.78 mmol)を加え、100℃で14時間加熱撹拌した。TLC (Merck, Kieselgel F254, Solvent system; AcOEt-MeOH, 5:1, v/v) で原料消失を確認し、反応終了とした。反応終了後、反応混合物に対して熱 AcOEtでトリチュレートを繰り返すことにより、その不溶部である表題化合物(14c)を無色粒状晶として 630 mg (77%) 得た。このものは数種類の異なるsolvent system を用いたTLC において、全て single spot を与えた。Mp 143-145℃.
IR (KBr) cm-1; 1647 (C=O). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.24 and 9.17 (each br d, 16H, J = 6.0 Hz, syn- and anti-pyridyl-2,6-H), 8.29, 8.27, 8.21 and 8.19 (each d, 16H, J = 6.0 Hz, syn- and anti-pyridyl-3,5-H), 7.40-7.21 (m, 40H, syn- and anti-phenyl-H), 4.74 and 4.72 (each br s, 8H, syn- or anti-benzyl-H), 4.64 and 4.57 (each br t, 16H, J = 7.2 Hz, syn- and anti-N+-CH2), 4.42 and 4.41 (each br s, 8H, syn- or anti-benzyl-H), 3.26-3.35 (m, 8H, alkyl-H), 3.08-2.98 (m, 8H, alkyl-H), 1.99-1.85 (m, 16H, alkyl-H), 1.60-0.99 (m, 128H, alkyl-H), 0.85 (br t, 24H, J = 7.2 Hz, 8×CH3). FAB-MS m/z: 845 ([(M+4)-H79Br]H+), 841 ([(M+2)-H79Br]H+), 839 ([M-H79Br]H+).
Anal. Calcd. for C50H72Br2N4O2・1/10HBr: C, 64.64; H, 7.82; N, 6.03. Found: C, 64.82; H, 7.58; N, 6.00.
マラリア原虫として熱帯熱マラリア原虫(P. falciparum)FCR-3株(ATCC-30932)を用い、培地として濾過滅菌した RPMI 1640 培地(pH 7.4,ヒト血清 10% 添加)を用いて、酸素濃度 5.0%、二酸化炭素濃度 5.0%、窒素濃度 90%、温度 37 ℃ の条件で培養を行なった。ヘマトクリット値(赤血球浮遊液中に占める赤血球の体積の割合)は 5.0% とし、培養開始時の熱帯熱マラリア原虫の初期感染率は 0.3% とした。24 穴培養プレートを用いて培地を交換(培地交換は感染率が1%を超えているときに交換)し、感染率 2.0 ‐ 3.5% で植え継ぎを行なった。感染率は薄層塗抹標本を作成し、Diff-Quik 染色を行なった後、顕微鏡(油浸,1,000 x)下で計測し、マラリア原虫感染率を下記式により算出した。
マラリア原虫感染率(%)={(感染赤血球数)/(総赤血球数)}×100
培養したマラリア原虫感染赤血球を遠心分離で集め、血清を含む培地(RPMI(+)1640培地)で洗浄を行なった後、非感染赤血球を加え、初期感染率を0.3% とした。この時のヘマトクリット値は 3.0% とした。各サンプルは、滅菌水、又はジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して所定濃度の試験液とした。
増殖率(%)={(b−a)/(c−a)}×100
〔式中、aは初期感染率、bは試験液添加時の感染率、cはコントロールの感染率を示す〕
マウス乳癌由来 FM3A 細胞の野生株である F28-7 株を用いた。培地は ES 培地に非働化した胎児牛血清を 2% となるように添加し、二酸化炭素濃度 5.0%、37 ℃ で培養した。この条件下での FM3A 細胞の倍加時間は約 12 時間であった。前培養を行ない、対数増殖期に入った細胞を 5.0×104 cells/ml となるように培地で希釈し、サンプルはマラリア活性測定時に調製したものを用いて、24 穴培養プレートにサンプル溶液を 5 μL ずつ加えた(培地などを加えた最終濃度は 1×10-4〜1×10-9 M)。1 化合物について 2 又は 3 回の試験を行ない、コントロールとして滅菌水又は DMSO を 5 μL 加えたウェルを同時に用意した。つぎに、用意しておいた培養細胞浮遊液を 995 μL ずつ加え、静かにピペッティングして培地に一様に懸濁させた。48 時間培養した後、それぞれのウェルについて細胞数を血球計数板を用いて正立顕微鏡で計数し、下記式により増殖率を算出して 50% 増殖阻害率(IC50)を算出した。
増殖率(%)={(C−A)/(B−A)}×100
〔式中、A は初期細胞数、B は 2 日後のコントロールの細胞数、C はサンプル添加した 2 日後の細胞数を示す〕
化学療法係数=(マウス FM3A 細胞に対するサンプルの IC50 値)÷(熱帯熱マラリア原虫に対するサンプルの IC50 値)
体重25〜30 gの 4〜5 週齢雄性 ICR マウスにDMSO 1% を含む PBS (-) buffer に溶解した各濃度の化合物を腹腔内投与(投与量は 10 mL/kg に固定)し、飼育した。24 時間ごとの薬物投与を4 日間行った。マウスの体重測定は薬物投与開始日から毎日行い、その結果から、化合物の急性毒性の可能性を判断するとともに、in vivo 試験における薬物投与量を決定する目安とした。
被検物質の感受性評価試験法としては、マウスを用いた 4-Day Suppressive Test を行った。PBS (-) buffer に懸濁した感染赤血球1×106 個/200 μL をマウスの尾静脈内接種し、2時間後にDMSO 1% を含む PBS (-) buffer に溶解し各濃度に調整した化合物を投与量 10 mL/kg に固定し、腹腔内投与した。24 時間ごとに4日間薬物投与を続け、薬物投与終了翌日にマウスのマラリア感染率を求めた。このマラリア感染率は感染マウスの尾の先から血液を数滴採血し、スライドに滴下した後、薄層塗末標本を作成し、Diff-Quik染色を行い、倒立顕微鏡下で観察して、マラリア原虫感染率を算出した。コントロールとして薬物投与していないマウス(薬物の代わりにDMSO 1% を含む PBS (-) buffer を投与したもの)を用いて、コントロールのマラリア感染率と薬物投与したマウスのマラリア感染率の比から、以下の式を用いて、マラリア増殖率及び、50% 有効薬物量(ED50)を求めた。
マラリア原虫感染率(%)={(感染赤血球数)/(総赤血球数)}×100
増殖率(%)={(b−a)/(c−a)}×100
〔式中,a は初期感染率,b は試験液添加時の感染率,c はコントロールの感染率を示す〕
マラリア感染したマウスが薬物投与によってマラリアから完治するか、または生存率がどのように変化するか検討するため、4-Day Suppressive Test後、それぞれのマウスの体重を測定し、以下の式を用いて、マウスの延命率を算出、及びマウスの尾静脈から血を採取し、マラリア感染率を算出した。
延命率(%)={(d×e)/(f×g)}×100
〔式中、d は被検物質投与群における被検物質投与後の生存日数、e は被検物質投与群における被検物質投与後の生存匹数、f はvehicle投与群におけるvehicle投与後の生存日数、g はvehicle投与群におけるvehicle投与後の生存匹数を示す〕
Claims (18)
- 1,1’-(1,6-ヘキサメチレン)ビス[4-{(n-ブチルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
- 1,1’-(1,8-オクタメチレン)ビス[4-{(n-ブチルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
- 1,1’-(1,10-デカメチレン)ビス[4-{(n-ブチルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
- 1,1’-(1,12-ドデカメチレン)ビス[4-{(n-ブチルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド]。
- 1,1’-(1,6-ヘキサメチレン)ビス[4-{(n-ヘキシルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
- 1,1’-(1,8-オクタメチレン)ビス[4-{(n-ヘキシルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
- 1,1’-(1,10-デカメチレン)ビス[4-{(n-ヘキシルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
- 1,1’-(1,12-ドデカメチレン)ビス[4-{(n-ヘキシルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
- 1,1’-(1,6-ヘキサメチレン)ビス[4-{(n-オクチルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド]。
- 1,1’-(1,8-オクタメチレン)ビス[4-{(n-オクチルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
- 1,1’-(1,10-デカメチレン)ビス[4-{(n-オクチルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
- 1,1’-(1,12-ドデカメチレン)ビス[4-{(n-オクチルアミノ)カルボニル}ピリジニウム ブロマイド] 。
- N,N’-ジベンジル-N,N’-ヘキサメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-ヘキシルピリジニウム ブロマイド) 。
- N,N’-ジベンジル-N,N’-ヘキサメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-オクチルピリジニウム ブロマイド) 。
- N,N’-ジベンジル-N,N’-オクタメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-ヘキシルピリジニウム ブロマイド) 。
- N,N’-ジベンジル-N,N’-オクタメチレンビス(4-カルバモイル-1-n-オクチルピリジニウム ブロマイド) 。
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