KR19990063800A - 구아니디노 프로테아제 억제제 - Google Patents

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Abstract

많은 단백질분해 효소를 억제하는 하기 화학식 I의 화합물, 그것의 수화물, 용매화물 또는 약학적 허용염을 개시하고 있다. 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
화학식 I
상기 식 중, R1-R4, R7-R8, Ra, Rb, Rc, Y, Z, n 및 m은 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

구아니디노 프로테아제 억제제
1993년 11월 9일자로 특허 허여된 미국 특허 제5,260,307호는 트롬빈 유도 혈소판 응집 및 혈장내의 피브리노겐의 응괴를 억제하는 아미디노피페리딘 화합물을 개시하고 있다. 예를 들면, 컬럼 5, 라인 11-63 및 컬럼 9, 라인 13-16을 참조하라.
1993년 9월 8일자로 공고된 유럽 특허 출원 EP 559046은 트롬빈 억제에 대해 특이성을 갖는 구아니딘 유도체를 개시하고 있다. 그 화합물은 트롬빈에 의해 유도되는 혈소판 응집 및 혈장내에서 피브리노겐의 트롬빈-유도 응괴를 억제하는 데 유용하다.
1994년 9월 15일자로 공고된 PCT 국제 출원 WO 94/20467은 또한 아릴 에테르 또는 아릴 아미노 부를 포함하는 4-아미노피리딘 유도체를 개시하고 있다. 그 화합물은 트롬빈을 억제하는 데 유용하다.
1984년 2월 21자로 특허 허여된 미국 특허 제4,433,152호는 하기 화학식 1을 갖는 1-피페리딘카르복스아미딘을 개시하고 있다 :
상기 식 중, n은 0-3이고, A는 산소 또는 황이고, R은 알콕시, 설파모일(-SO2NH-) 또는 벤질로 치환된 페닐이다. 컬럼 2, 라인 4-36을 참조하라. 상기 특허는 이들 화합물을 상보 반응, 알레르기성 반응에 의해 야기되는 염증 및 혈소판 응집을 억제하는 데 사용할 수 있다는 것을 개시하고 있다.
1983년 11월 12일자로 공고된 출원 공개 특허 공보 JP 58194861 A2는 1-아미디노-4-피페리딘프로피온산 또는 그것의 반응 유도체와 2,4-RR1C6H3OH를 반응시키고 그후 임의로 탈보호에 의해 피페리딘 유도체를 제조하는 것을 개시하고 있다. 그러므로, 하기 화학식 2를 갖는 화합물이 형성된다.
상기 식 중, R은 메톡시일 수 있고, R1은 2-프로페닐일 수 있다. 혈소판 응집 저해 활성은 토끼의 혈소판을 높은 농도로 함유하는 혈장내에서 나타난다.
1971년 5월 4일자로 특허된 미국 특허 제3,577,432호는 1-치환된 3-페녹시피롤리딘 및 그것의 염을 개시하고 있다. 본 명세서에 개시된 하나의 화합물은 하기 화학식 3을 갖는다.
상기 특허는 상기 화합물 및 그것의 염은 신경안정제, 근육 이완제 및 항경련제로서 사용될 수 있다는 것을 개시하고 있다.
화학 초록 82:140187(1974)는 페닐 고리가 Me, Cl, OMe, SMe 및 SPh로 임의 치환되어 있는 헤미설페이트 염을 개시하고 있다. 상기 화합물은 저혈압성, 항부정맥, 국소 마취, 진경성, 근육이완성 및 중추 억제 활성을 갖는 것으로 추정된다.
화학 초록 83:188217(1975)은 2-(2-메톡시페녹시)에틸구아니딘은 생체내에서 기니아 피그 심장의 교감신경 말단에서 노르아드레날린을 고갈시키는 데 있어서 일련의 24개의 구아니딘 및 아미딘 유도체 중 가장 강력한 화합물이라고 기록하였다.
1975년 11월 11일자로 공고된 공개된 출원 공개 특허 공보 JP 50 140474 A는 하기 화학식 4 및 5를 비롯한 N-아미디노디아제핀을 개시하고 있다 :
Ryznerski 등.,"Synthesis and pharmacological properties of phenoxyethylpiperazine derivatives," Pol. J. Pharmacol. Pharm. 41:191-199 (1989)는 2,6-디메톡시페녹시에틸피페라진 및 그것의 4-아미딘 유도체를 개시하고 있다. 그 화합물들은 정상혈압을 갖는 레트에서의 동맥 혈압에 대한 효과 및 분리된 레트 심장에 대한 효과에 대하여 테스트되었다.
Jameson 등.,"Affinity Chromatography of Bovin Trypsin:A Rapid Separation of Bovine α-and β-Trypsin", Biochem J.141:555-565(1974)는 셀룰로오스 또는 세파로스 40에 결합하는 트립신-기질을 포함하는 친화 컬럼의 트립신-결합 성능에 대하여 보고하고 있다. 4-아미노-N-[[4-[(4-아미노이미노메틸)-아미노]부틸]아미노]설포닐페닐-N-메틸-벤젠설폰아미드를 트립신-기질로서 개시하고 있다.
1976년 6월 29일자로 공고된, 공개된 출원 공개 특허 공보 JP 51 75042 A2는 하기 화학식 6을 갖는 화합물을 개시하고 있다 :
상기 출원은 이들 화합물이 마우스에서의 복수 육종에 대하여 효과적이라는 것을 개시하고 있다.
1990년 6월 13일자로 공고된 유럽 출원 EP 372,486호는 피브리노겐 길항물질로서 유용한 N-아미도벤조일-β-알라닌 및 그것의 동족체를 개시하고 있다.
화학 초록 110:212261(1987)는 하기 화학식 7을 갖는 화합물을 비롯한 많은 2-메르캅토벤젠설폰아미드 유도체를 개시하고 있다 :
Somorin 등.,"Synthesis of New Arginine Derivatives as Substrates of Trypsin," Bull. Chem. Soc. Jpn. 59:1593-1595(1986)은 하기 화학식 8을 갖는 화합물을 개시하고 있다.
상기 참고 문헌은 이 화합물이 트립신 가수분해에 대한 발색성 아르기닌 기질이라는 것을 교시한다.
화학 초록 63:525c(1965)는 화합물 4-클로로-5-(2-구아니딜에틸아미노)벤젠-1,3-디설폰아미드를 개시하고 있다. 상기 초록은 추가로 이 화합물이 효과적인 이뇨제라는 것을 개시하고 있다.
발명의 개요
본 발명은 이하의 화학식 I를 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 신규한 화합물은 프로테아제, 특히 키모트립신, 트립신, 트롬빈, 플라스민 및 Xa 인자와 같은 세린 프로테아제의 강력한 억제제이다. 상기 화합물들중 특정한 것은 트롬빈의 직접적인 억제를 통하여 항트롬보활성을 보이거나 또는 항트롬보활성을 갖는 화합물을 형성하는 데 유용한 중간체이다. 기타의 화합물은 트립신 및/또는 키모트립신의 억제제이며 그러므로 췌장염을 치료하는 데 유용하다. 또한 화학식 I의 화합물 유효량을 투여하므로써 포유류에서의 변형 단백질 분해를 억제하거나 치료하는 방법을 제공하며 포유류에서의 혈전증, 국소빈혈, 발작, 재발협착증 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로 화학식 I의 화합물 및 하나 또는 그 이상의 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 효소 억제제로서 작용하는 신규한 화합물에 관한 것이며 특히 단백질 분해 효소의 비-펩티드성 억제제의 신규한 부류에 관한 것이다.
프로테아제는 단백질을 단일의 특이적인 펩티드 결합에서 분열시키는 효소이다. 프로테아제는 4개의 일반적인 부류인 세린, 티올 또는 시스테이닐, 산 또는 아스파틸 및 메탈로프로테아제로 분류될 수 있다(Cuypers 등., J.Biol.Chem. 257:7086(1982)). 프로테아제는 다양한 생물학적 활성 즉, 소화, 혈액 응괴 및 혈액 응괴 용해, 재생 및 외래 세포 및 유기체에 대한 면역 반응에 있어서 필수적이다. 단백질분해반응 이상은 인간 및 기타 포유류에서의 많은 질병 증상과 관련한다. 인간의 호중구 프로테아제, 엘라스타제 및 카텝신 G는 조직 파괴로 나타내는 질병 증상에 관여하는 것으로 여겨져 왔다. 이들 질병 증상은 폐기종, 류마티스성 관절염, 각막 궤양 및 사구체신염을 포함한다(Barret, in Enzyme Inhibitors as Drugs, Sandler, ed., University Park Press, Baltimore,(1980)). 플라스민, C-1 에스테라제, C-3 콘베르타제, 유로키나아제, 플라스미노겐 활성화제, 아크로신, 및 칼리크레인스(kallikreins)와 같은 추가의 프로테아제는 포유류의 통상의 생물학적 기능에서 중요한 역할을 한다. 많은 예에서는, 치료학적으로 포유류를 치료하는 과정에서 하나 이상의 단백질 분해 효소들의 작용을 방해하는 것이 유리하다.
세린 프로테아제는 엘라스타제(인체 백혈구), 카텝신 G, 플라스민, C-1 에스테라아제, C-3 콘베르타제, 유로키나아제, 플라스미노겐 활성화제, 아크로신, 키모트립신, 트립신, 트롬빈, Xa 인자 및 칼리크레인스와 같은 효소를 포함한다.
인체 백혈구 엘라스타제는 염증 부위에서 다형핵 백혈구에 의해 방출되므로 많은 질병증상에 대하여 원인 제공을 한다. 카텝신 G는 또 다른 인체 호중구 세린 프로테아제이다. 이들 효소의 활성을 억제하는 성능을 갖는 화합물은 통풍(痛風), 류마티스성 관절염 및 기타의 염증 질환의 치료 및 폐기종의 치료에 유용한 항 염증 효과를 갖는 것으로 예상된다. 이들 효소의 억제제는 췌장염을 치료하는 데 유용하다. 유로키나제 및 플라스미노겐 활성화제의 억제제는 양성 전립선 비대증, 전립선 암종 및 건선과 같은 과도한 세포 증식 질환의 치료에 유용하다.
세린 프로테아제 트롬빈은 울혈 및 혈전증에서 중요한 역할을 차지하며 다인자 단백질로서 혈소판, 내피 세포, 평활 근육 세포, 백혈구, 심장 및 뉴런에 많은 영향을 미친다(Tapparelli 등., Trends in Pharmacological Sciences 14:366-376(1993);Lefkovits and Topol, Circulation 90(3):1552-1536(1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1):S47-S58(1994)). 내인성 경로(접촉 활성화) 또는 외인성 경로(비-내피성 표면에 대한 혈청의 노출에 의한 활성화, 혈관 벽의 손상 또는 조직 인자 방출)를 통한 응고반응 증배계의 활성화는 트롬빈상에 집중하는 일련의 생화학적 현상을 초래한다. 트롬빈은 피브리노겐을 분열시켜서 궁극적으로 지혈성 플러그(응괴 형성)를 유도하며, 잠정적으로는 세포 표면 트롬빈 수용체의 독특한 단백질분해성 분열을 통하여 혈소판을 유효하게 활성화시키고(Coughlin, Seminars in Hematology 31(4):270-277(1994)), 피드백 메카니즘을 통해 그것의 고유 생성을 자동적으로 증폭시켰다. 그러므로, 트롬빈 기능의 억제는 심근 골굴절; 불안정한 안기나; 발작; 재발협착증; 심정맥 혈전증; 외상, 패혈증 또는 종양 전이에 의해 야기되는 산재된 혈관내 응집; 혈액 투석; 심폐 바이패스 수술; 성인 호흡 곤란 증후군; 내독성의 쇼크; 류마티스성 관절염; 궤양성 대장염; 경화; 전이; 화학치료요법중의 응고성항진; 알쯔하이머 질환 및 다운 증후군을 비롯한 심혈관 및 비-심혈관 질환의 숙주에서 치료 효과를 갖는다.
Xa 인자는 응집 경로내의 또 다른 세린 프로테아제이다. Xa인자는 Va인자 및 인지질 멤브레인상의 칼슘과 연관하므로써 프로트롬비나제 복합체를 형성한다. 이 프로트롬비나제 복합체는 그후 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시킨다(Claeson, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:411-436 (1994); Harker, Blood Coagulation and Kibrinolysis 5 (Suppl 1):S47-S58(1994)). Xa 인자의 억제제는 트롬빈을 직접 억제하는 시약에 비해 잇점을 제공하는 것으로 여겨진다. 왜냐하면 직접적인 트롬빈 억제제는 여전히 중요한 새로운 트롬빈 발생을 허용하기 때문이다(Lefkovits and Topol, Circulation 90(3):1522-1536(1994);Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1):S47-S58(1994)).
강력하고 선택적이며, 시판되는 프로테아제 억제제보다 부작용이 적고 더 큰 생체이용성을 갖는 프로테아제 억제제인 비-펩티드성 화합물의 필요성이 계속적으로 존재하였다. 따라서, 강력한 억제 성능 및 포유류 독성이 적은 특징이 있는 신규한 부류의 강력한 프로테아제 억제제는 많은 포유류의 단백질 분해 증상을 비롯한 다양한 증상에 효과적으로 가치있는 치료제이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 용매화물(solvate), 수화물 또는 약학적 허용염을 포함한다.
상기 식 중,
R1은 임의로 치환될 수 있는, C6-12알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴중의 하나이고,
Z은 -NR10SO2-, -SO2NR10-, -NR10C(RyRz)-, -C(RyRz)NR10-, -OSO2-, -SO2O-, -OC(RyRz)-, -C(RyRz)0-, -NR10CO- 또는 -CONR10-(식중, Ry및 Rz는 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시중의 하나임)중의 하나이고, R10은 이하에 정의하였으며,
R2, R3및 R4은 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, -CO2Rx, -CH2ORx또는 -ORx중의 하나이거나 또는 R2및 R3가 인접 탄소원자상에 존재하는 경우, R2및 R3은 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(이 때, q는 2 내지 6임)를 형성할 수 있고 R4는 상기 정의한 바와 같고,
Rx은 각각의 경우, 각각 수소, 알킬 또는 시클로알킬중의 하나이고 이 때, 상기 알킬 또는 시클로알킬기는 임의로 하나 또는 그 이상의 불포화도를 가질 수 있으며,
Y는 -O-, -NR5-, -S-, -CR5R9- 또는 공유 결합중의 하나이고,
W는 N 또는 CR10이고,
R7및 R8은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬중의 하나이거나 또는 R7및 R8은 함께 -(CH2)y-(이 때, y는 0, 1 또는 2이고, 단, W가 N인 경우, y는 0 또는 1일 수 없음)을 형성하고,
R5은 각각의 경우, 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬중의 하나이고,
R9은 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬중의 하나이고,
R10은 수소, 아릴, 아르알킬, 알킬, 알킬옥시알킬로서 상기 알킬 또는 알킬옥시알킬은 단일의 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시에 의해, 또는 하나 또는 그 이상의 히드록시기에 의해 치환될 수 있는데, 여기서 히드록시기는 알킬, 히드록시알킬, 알킬옥시알킬, 히드록시알킬옥시알킬 또는 알킬카르보닐기에 의해 추가로 치환될 수 있으며 두 개의 근접한 히드록시 기들이 각각 알킬리덴 기에 의해 연결될 수 있는 것이고, 또는 R10은 기-E-P(O)R11R12-(이 때, E는 알킬렌, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이고, R11및 R12는 각각 C1-6알킬기임)를 형성할 수 있고,
Ra, Rb및 Rc은 각각 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2Rw(이 때, Rw은 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질,또는(식 중, Rd및 Re은 각각 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rf은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rg는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rh는 아르알킬 또는 C1-6알킬임)임)이고,
n은 0 내지 8이고 단, W가 N이고 Y가 -CR5R9-이 아닌 경우, n은 2 내지 8이고,
m은 0 내지 4이고, 단 (a)W가 N이거나 또는 (b)W가 C이고, R7및 R8은 함께 -(CH2)y-를 형성하고 y는 2일 때, m은 0이 아니다.
화합물들 중 바람직한 한 군은 다음과 같은 기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물이다.
R1은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, 알콕시, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시알콕시, 모노(카르복시알킬)아미노, 디(카르복시알킬)아미노, 아미디노, 구아니디노, 트리플루오로메톡시 또는 퍼플루오로에톡시중 하나 또는 그 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는, C6-12알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴중의 하나로서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 아르알킬은 하나 또는 그 이상의 알킬 부에 의해 임의로 더 치환될 수 있고,
Z은 -NR10SO2-, -SO2NR10-, -NR10CH2-, -CH2NR10-, -OSO2-, -SO2O-, -OCH2-, 또는 -CH2O-중의 하나이고,
R2, R3및 R4은 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, -CO2Rx, -CH2ORx또는 -ORx이거나 또는 R2및 R3가 인접 탄소원자들상에 존재하는 경우, R2및 R3은 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(이 때, q는 2 내지 6임)중의 하나를 형성할 수 있고 R4는 상기 정의한 바와 같고,
Rx은 각각의 경우, 각각 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고 이 때, 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 임의로 하나 또는 그 이상의 불포화도를 가질 수 있으며,
Y, W, R7, R8, R9, n 및 m은 상기 정의한 바와 같고,
R5및 R10은 각각의 경우, 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, C2-10히드록시알킬 또는 카르복시알킬중의 하나이다.
본 발명의 범주내에 드는 화합물들의 두 번째 바람직한 하부 그룹은 다음과 같은 기 정의를 갖는 화합물 I를 포함한다.
R1은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-6히드록시알콕시, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 디(C2-10카르복시알킬)아미노, C6-14아르(C1-6)알콕시카르보닐, C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알콕시, C2-6카르복시알킬, 카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시, 및 퍼플루오로에톡시중 하나 또는 두개에 의해 임의로 치환되는, C6-10아릴, 피리디닐, 퀴니졸리닐, 퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐중의 하나이고,
Z은 -SO2O-, -SO2NR10-, -C(RyRz)0- 또는 -OC(RyRz)-(식중, Ry및 Rz는 각각 수소임)중의 하나이고,
R2, R3및 R4은 각각 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시(C1-8)알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시메틸 또는 C1-4알콕시중의 하나이거나; 또는 선택적으로, R2및 R3이 인접 탄소원자상에 존재하는 경우, 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(이 때, q는 2 내지 6임)중의 하나를 형성할 수 있고, R4는 상기 정의한 바와 같고,
Y는 -O-, -S-, -NR10- 또는 공유 결합중의 하나이고,
R6은 수소, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C6-10아릴, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-8)알킬, 디(C1-4)알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬중의 하나이고,
R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, C2-10카르복시알킬 또는 C2-10히드록시알킬 중 하나이거나 또는 R7및 R8은 함께 -(CH2)y-(이 때, y는 0, 1 또는 2임)을 형성하고,
R5은 각각의 경우, 각각 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, C1-4모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4디알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬이고,
R9은 C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬 또는 C2-10카르복시알킬중의 하나이고,
R10은 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C1-6알킬옥시(C1-6)알킬로서, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시(C1-6)알킬은 단일의 아미노, C1-4모노알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, 카르복시에 의해 또는 하나 또는 그 이상의 히드록시 기에 의해 치환될 수 있거나 또는 R10는 -E-P(O)R11R12기(이 때, E는 알킬렌, 바람직하게는 0 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌임)를 형성할 수 있고, R11및 R12는 각각 C1-6알킬기이고,
Ra, Rb및 Rc은 각각 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 페녹시, C1-4알킬옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 시아노,또는중의 하나이고(이 때, Rh는 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸 또는 t-부틸이며 Rf는 수소 또는 C1-6알킬임),
n은 0 내지 8이고 단, W가 N인 경우, n은 2 내지 8이고,
m은 0 내지 4이고, 단 W가 N인 경우 m은 0이 아니다.
화합물들의 특히 바람직한 서브그룹은 다음과 같은 기정의를 갖는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
R1은 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 디메틸아미노중 하나 또는 두 개에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸중의 하나이고,
Z은 -SO2O-, -SO2NR10-, -CH20- 또는 -OCH2-중의 하나이고,
R2및 R3는 각각 수소이거나 또는 R2및 R3이 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH2-CH2-CH2-를 형성할 수 있고,
R4는 수소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸중 하나이고,
Y는 -O-, -NR10-(R10은 이하에 정의함) 또는 공유 결합중의 하나이고,
R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, C2-10히드록시알킬 또는 C2-10카르복시알킬 중 하나이거나 또는 R7및 R8은 함께 -(CH2)y-(이 때, y는 0, 1 또는 2임)을 형성하고,
R10은 각각 수소, C1-4알킬, C2-4히드록시알킬, C2-4카르복시알킬, C2-4아미노알킬, 디메틸아미노(C2-8)알킬, 메틸아미노(C2-8)알킬이고,
Ra, Rb및 Rc은 수소, 히드록시,또는이고(이 때, Rh는 벤질 또는 t-부틸이며, Rf는 수소 또는 메틸임),
n은 0 내지 4이고 단, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 범주에 드는 화합물들의 기타 바람직한 그룹은 하기 화학식 II 내지 V를 갖는 화합물, 그것의 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염을 포함한다.
상기 식 중, Z, Y, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb및 Rc는 전술한 바와 같다.
R17및 R18은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, C2-10히드록시알킬 또는 카르복시알킬중의 하나이고,
a는 1 내지 8이고, 단, Y가 -CR9R10이 아닌 경우, a는 2 내지 8이고,
b는 0 내지 8이고,
c는 1 내지 14이고, 단, Y가 -CR5R9이 아닌 경우, c는 2 내지 14이고,
d는 1 내지 8이고, 단 Y가 -CR5R9이 아닌 경우, d는 2 내지 8이고,
e는 1 내지 4이다.
화학식 I 내지 V의 -Z-R1부는 Y에 대하여 오르토, 메타 또는 파라, 바람직하게는 오르토 또는 메타위치에서 벤젠 고리에 부착된다.
본 발명의 화합물에 대한 Y의 바람직한 값은 2가의 산소(-O-) 또는 -NR10-이고, 바람직한 Z의 값은 -SO2NR10-, -SO2O- 또는 -CH2O-이다.
본 발명의 화합물에 대한 바람직한 R1의 값은 임의로 치환되는, C6-12알킬, C4-7시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐 또는 C6-14아릴이며, 특히 C6-10아릴이다. R1부상에 임의로 존재할 수 있는 치환체는 하나 또는 그 이상, 바람직하게는 하나 또는 두개의 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노(C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 아미디노, 구아니디노, 카르복시알콕시, 카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시 또는 퍼플루오로에톡시를 포함한다. R1상의 임의 치환체로 바람직한 것의 추가적인 그룹으로는 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 디(C2-10카르복시알킬)아미노, C6-14아르(C1-6알콕시카르보닐), C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알콕시, 카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플르오로메톡시, 및 퍼플루오로에톡시를 포함한다.
R1이 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 경우, R1으로 바람직한 또 다른 것은 피리딜, 티에닐, 크로메닐, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 및 테트라히드로퀴놀리닐을 포함한다. R1이 치환된 헤테로아릴인 경우 바람직한 치환체는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미디노, 구아니디노, 카르복시알콕시, 카르복시알킬아미노, 아미노, 모노C1-6알킬아미노 및/또는 디(C1-6)알킬아미노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체를 포함한다.
R1으로 유용한 것은 페닐, 클로로페닐, 요오도페닐, 디클로로페닐, 브로모페닐, 트리플루오로메틸페닐, 디-(트리플루오로메틸)페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 히드록시페닐, 카르복시페닐, 메틸아미노페닐, n-부틸아미노페닐, 아미디노페닐, 구아니디노페닐, 메톡시카르보닐페닐, 나프틸, 히드록시나프틸, t-부틸페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 2-프로필부틸, 퀴놀리닐 및 테트라히드로퀴놀리닐을 포함한다. R1으로 유용한 또 다른 것은 아미노페닐, 포르밀이미노아미노페닐, 아세트이미도일아미노페닐, 메톡시카르보닐페닐, 에톡시카르보닐페닐 및 카르복시메톡시페닐을 포함한다.
화학식 I 내지 V에서 R2, R3및 R4기는 상기 부 -Z-R1을 부착시킨 후 벤젠 고리상에 남아있는 수소 원자로 치환된다. R2, R3및 R4로서 바람직한 것은 각각 수소, C1-4알킬, C4-7시클로알킬, C6-14아릴, 특히 C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, -CO2Rx또는 -CH2CO2Rx(이 때, Rx는 각각의 경우, 수소, C1-4알킬 또는 C4-7시클로알킬중의 하나인 것이 바람직함)를 포함한다. 선택적으로, R2및 R3이 벤젠 고리상의 인접 탄소원자에 부착하는 경우, -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(이 때, q는 2 내지 6임)중의 하나이므로 이로써 융합 고리를 형성한다. 바람직하게는, R2는 R3와 함께 -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-를 만든다. R2및 R3는 함께 융합고리를 형성하며, R4는 바람직하게는 수소이다.
R2, R3및 R4로 유용한 것은 수소, 메틸, 에틸, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 카르복스아미드, 니트로, 페닐, 시클로프로필, 히드록시, 이소프로필, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 벤질이 있다. R2, R3및 R4로 유용한 부가의 것은 R2및 R3가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH2-CH2-CH2- 를 형성하고, R4는 수소인 것을 포함한다.
화학식 I 에서 R7및 R8의 바람직한 것으로는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6아르(C1-C6)알킬, C6-C10아릴, C2-C10히드록시알킬 또는 C2-C7카르복시알킬이거나 또는 R7및 R8이 함께 -(CH2)y- 를 형성하며, 이때, y 는 2가 가장 바람직하다. R7및 R8의 예로는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 벤질, 페닐에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-카르복시메틸, 3-카르복시에틸 및 4-카르복시프로필이 있다.
R5로 바람직한 것은 수소가 있다. R5로 바람직한 것 및 R9로 바람직한 것으로는 C1-C6알킬, C1-C6아르(C1-C6)알킬, C6-C10아릴, C2-C10히드록시알킬 및 C2-C7카르복시알킬이다. R5및 R9으로 적절한 것은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 벤질, 페닐에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-카르복시메틸, 3-카르복시에틸 및 4-카르복시프로필이 있다.
R10으로 바람직한 것은 수소, C1-C6알킬, C1-C6아르(C1-C6)알킬, C6-C10아릴, C2-C10히드록시알킬, C2-C10아미노알킬, C2-C7카르복시알킬, 모노(C1-C4알킬)아미노(C1-C8)알킬 및 디(C1-C4알킬)아미노(C1-C8)알킬이다. R10으로 적절한 것은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 벤질, 페닐에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-아미노에틸, 2-카르복시메틸, 3-카르복시에틸, 4-카르복시프로필 및 2-(디메틸아미노)에틸이 있다.
Ra, Rb및 Rc으로 바람직한 것은 수소, C1-C6알킬, 시아노 또는 -CO2Ry이며, 이때, Ry는 각각의 경우, C1-C4알킬 또는 C4-C7시클로알킬 중 하나인 것이 바람직하다. R6으로 적절한 것은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 시아노, -CO2CH3, -CO2CH2CH3및 -CO2CH2CH2CH3이다. 더욱 바람직한 실시태양에 있어서, Ra, Rb및 Rc는 각각 수소이다. Ra, Rb및 Rc으로 바람직한 것의 부가의 세트로는 수소, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 -CO2Ry이며, 이때, Ry는 C1-C4알킬, C4-C7시클로알킬 또는 벤질이다. 부가의 적절한 것으로는 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 시아노이다.
Ra, Rb및 Rc에서 바람직한 것은 -CO2Rw기이며, 이때, Rw는또는(이때, Rd-Rh는 상기 정의된 바와 같음)중 하나이다. Ra, Rb및 Rc이 -CO2Rw인 경우(이때, Rw는 상기 부중의 하나임), 생성된 화합물은 바람직한 제제 및 생체 이용가능 특성을 갖는 전구약물이다. Rd, Re, Rf및 Rg에 대해 각각 수소이며, Rh로 바람직한 것은 벤질 및 t-부틸이다.
n 으로 바람직한 것은 1∼6, 더욱 바람직한 것은 1∼4, 가장 바람직한 것은 1 또는 2 이며, 단 W 가 N 이고, Y가 -CR5R9- 이 아닌 경우, n 은 1 이 아니다. m 으로 바람직한 것은 0∼4 이며, 더욱 바람직한 것은 0, 1 또는 2 이며, 단, (a) W 가 N 이거나 또는 (b) W 가 C 이고, R7및 R8이 함께 -(CH2)y-(이때 y는 2임)를 형성하는 경우, m 은 0 이 아니다.
화학식 IV 및 V 의 바람직한 화합물은, R17및 R18이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C6-C10아르(C1-C6)알킬, C6-C10아릴, C2-C10히드록시알킬 및 C2-C7카르복시알킬중의 하나인 것이다. R17및 R18이 수소인 화합물이 가장 바람직하다. R17및 R18로 유용한 것은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 벤질, 페닐에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-카르복시메틸, 3-카르복시에틸 및 4-카르복시프로필이다.
본 발명의 범위내의 구체적인 화합물로는 다음의 예들을 포함한다.
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]페닐 에스테르,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-3-일]메톡시]페닐 에스테르,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-3-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르,
2-클로로벤젠설폰산 3-[2-[1-(아미노이미노메틸)피페라진-4-일]에톡시]페닐 에스테르 이아세트산 염,
2-클로로벤젠설폰산 3-[2-[1-(아미노이미노메틸)피페라진-4-일]에톡시]-5-메틸페닐 에스테르 이아세트산 염,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-카르보메톡시페닐 에스테르,
3-(2-클로로벤질옥시)-5-[[(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]톨루엔 아세트산 염,
N-메틸-N-[2-[(4-아미노이미노메틸아미노)부틸옥시]-4-메틸페닐]벤젠설폰아미드 아세트산 염,
N-벤질-N-[[3-(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일메틸아미노]페닐]벤젠설폰아미드,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-벤질페닐 에스테르 아세트산 염,
2-클로로벤젠설폰산 3-[3-(아미노이미노메틸)아미노]프로폭시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[4-(아미노이미노메틸)아미노]부톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염,
1-나프탈렌설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염,
3-트리플루오로메틸벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염,
벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염,
3-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메톡시페닐 에스테르,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-4-에톡시카르보닐-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
2-트리플루오로메틸벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염,
3-메틸벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-에틸페닐 에스테르 염산염,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[5-(아미노이미노메틸)아미노]펜톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
2,3-디클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]나프탈렌-1-일 에스테르 염산염,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-히드록시메틸페닐 에스테르,
2-{(2-클로로벤젠설포닐)[3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐]아미노}아세트산 염산염,
2-{벤젠설포닐-[3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐]아미노}아세트산 염산염,
2-클로로-N-{3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐}벤젠설폰아미드 염산염 및
N-벤질-N-[[3-(1-아미노이미노메틸)-피페리딘-4-일메틸]카르복시메틸]아미노]페닐]-2-클로로벤젠설폰아미드.
본 발명의 범위내에 포함되는 부가의 화합물의 예는 다음과 같다.
3-메톡시벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
3-[(카르복시)메톡시]벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르,
3-히드록시벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
3-(2'-히드록시에톡시)벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
3-(2',3'-디히드록시프로폭시)벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-클로로페닐 에스테르 염산염,
3-니트로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-클로로페닐 에스테르 염산염,
3-아미노벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
2-메톡시카르보닐벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
4-니트로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
4-아미노벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
2-니트로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
2-아미노벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
2-클로로-3-니트로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
3-아미노-2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 이염산염,
2-클로로벤젠설폰산 5-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-2-(에톡시카르보닐)-3-메틸페닐 에스테르 염산염,
2-클로로벤젠설폰산 1-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]나프탈렌-3-일 에스테르 아세트산염,
3-(2-클로로벤질옥시)-1-[[(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]벤젠 아세트산염,
6-((2-클로로벤젠설포닐)-{3-[[(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐}아미노)헥사노산 메틸 에스테르 염산염,
6-((2-클로로벤젠설포닐)-{3-[[(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐}아미노)헥사노산 염산염,
6-((2-클로로벤젠설포닐)-{3-[[(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-(트리플루오로메틸)페닐}아미노)헥산산,
N-(2-프로필)-N-{[3-(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일메톡시]-5-트리플루오로메틸}페닐-2-클로로벤젠설폰아미드 염산염,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(N-메톡시카르보닐아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-((N-메톡시카르보닐아미노)-N-메톡시카르보닐이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르,
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-((N,N-디(메톡시카르보닐)-아미노)-N-메톡시카르보닐이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 및
2-클로로벤젠설폰산 3-{N-[[3-(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-N-(메틸)아미노메틸}페닐 에스테르 아세트산염.
또한, 본 발명은 입체 이성질체 및 광학 이성질체, 예를 들면 거울상 이성질체들의 혼합물 및 각각의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함하는 것으로 간주하며, 이들은 본 발명계열의 선택된 화합물 내에서의 구조적 비대칭의 결과로서 야기된 것이다.
화학식 I∼V 의 화합물은 또한 용매화, 특히 수화될 수 있다. 수화는 상기 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제조하는 동안 일어날 수 있거나 또는 수화는 화합물의 흡습성으로 인해 시간이 경과함에 따라 일어날 수 있다.
화학식 I∼V 범위내의 특정 화합물은 전구약물로서 불리우는 유도체이다. "전구약물"이란 표현은 알려진 직접 작용하는 약물의 유도체를 나타내며, 이 유도체는 상기 약물에 비교해서 전달 특성 및 치료 효능이 개선되었으며, 효소적 또는 화학적 방법에 의해 활성 약물로 전환되며, 문헌[노타리, 알.이., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics", Method in Enzymology, 112:309-323 (1985); 보더, 엔., "Novel Approaches in Prodrug Design", Drugs of the Future, 6(3):165-182 (1981); 및 번드가드, 에이치., "Design of Prodrugs : Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities", Design of Prodrug(에이치. 번드가드 편저), 엘스비어, 뉴욕 (1985)]을 참고로 한다. 유용한 전구 약물은 Ra, Rb및/또는 Rc는 -CO2Rw(이때, Rw는 상기 정의한 바와 같음)인 것이다. 참고로, 미국 특허 제5,466,811호 및 솔니어 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:1985-1990 (1994)]을 참고한다.
그 자체로서 사용되거나 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬"은 C12이하의 직쇄 및 분지쇄 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실을 일컫는다.
그 자체로서 사용되거나 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 고리 부분에서 6 내지 12개, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족기, 예를 들면, 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 일컫는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5∼14 개의 고리 원자; 시클릭 배열로 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자; 및 탄소 원자 및 1, 2 또는 3 개의 산소, 질소 또는 황 헤테로 원자를 함유하는 기를 일컬으며, 이때, 헤테로아릴기의 예는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 페노옥사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이소옥사졸릴, 푸라자닐 및 펜옥사지닐 기이다.
그 자체로서 사용되거나 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸과 같은 아릴 치환체를 갖는 상기 정의된 바와같은 C1-C6알킬기를 일컫는다.
그 자체로서 사용되거나 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬"은 C3-C9시클로알킬 기를 일컫는다. 대표적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로노닐이 있다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 결합된 상기 알킬 기 중 임의의 것을 일컫는다.
그 자체로서 사용되거나 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 일컬으며, 이중에서 염소가 바람직하다.
그 자체로서 사용되거나 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "모노알킬아민"은 하나의 C1-C6알킬 기로 치환된 아미노기를 일컫는다.
그 자체로서 사용되거나 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "디알킬아민"은 각각 C1-C6인 두 개의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 일컫는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "히드록시 알킬"은 하나 이상의 히드록실 부분으로 치환된 상기 알킬 기 중 임의의 것을 일컫는다.
본 명세서에서 사용된 바와같은 용어 "카르복시알킬"은 하나이상의 카르복시산 부분으로 치환된 상기 알킬 기중 임의의 것을 일컫는다.
Z 이 -OSO2R1이거나 또는 Z 이 -OCH2R1인 화학식 I∼IV 로 정의된 본 발명의 화합물을 하기의 반응식 Ia 및 Ib 에 개략적으로 설명된 바와 같은 표준 기술로 제조할 수 있다.
하기 반응식 Ia 는 Z-R1이 -OSO2-R1인 본 발명의 화합물의 제조예를 예시한다.
상기 식에서, R1~R3, R7~R8, Ra, Rb, Rc및 n 은 상기 정의된 바와 같고, Pa는 히드록실 보호기 또는 수소이며, Pb는 아미노 보호기이다.
페놀(1)(이때, P는 H임)은 적절한 설포닐 클로라이드로 처리하므로써 모노설포네이트(2)로 전환된다. 바람직한 조건은 페놀(1)을 에테르 및 NaHCO3로 포화된 수성 상으로 이루어진 2상 시스템내에서 설포닐 클로라이드로 처리하는 것을 포함한다. 또한, 반응은 우선, 페놀(1)을 강 염기, 가장 바람직하게는 NaH 로 극성 유기 용매, 예를 들면, DMF 또는 테트라히드로푸란중에서 탈양성자화시킨 후, 탈양성자 처리된 페놀을 설포닐 클로라이드로 처리하여 실시할 수 있다. 또한 대안적으로, 메틸렌 클로라이드와 같은 종래의 유기 용매중의 페놀(1)을 아민 염기, 예를 들면, N-메틸모르폴린의 존재하에 설포닐 클로라이드로 처리하여 모노설포네이트(2)로 전환시킬 수 있다.
페놀(1)은 에스테르 및 벤질 에테르와 같은 당업계에서 잘 알려진 다양한 보호기로 단일보호 처리할 수 있다(이때, Pa는 보호기임). 참고 문헌[그린, 티.더블유 및 우츠, 피.지.엠., Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, 존 윌리 앤 선즈, 인코오포레이티드, 뉴욕 (1991)]. 히드록실 기의 탈보호는 당업계에서 잘 알려진 반응 조건을 사용하여 통상적으로 완수한다. 예를 들면, 벤질 에테르의 탈보호는 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매내에서 촉매로서 탄소상의 팔라듐을 사용하여 촉매 수소화 반응을 통해 실시할 수 있다. 아세테이트의 탈보호 반응은 염기성 가수분해, 가장 바람직하게는 수성 테트라히드로푸란중의 수산화나트륨을 사용하여 완수한다.
페놀(2)은 미츠노부 커플링 절차[문헌 : 미츠노부, 오., Synthesis 1 (1981)]를 이용하여 화합물(3)(이때, L은 OH 임)에 커플링시켜 화합물(4)를 제공한다. 바람직한 커플링 조건은 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀(예, 트리페닐포스핀)을 사용하여 테트라히드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드 및 디알킬 아조디카르복실레이트(예, 디에틸 아조디카르복실레이트)와 같은 적절한 용매중에서 실시하는 것이다. 몇몇의 경우에 있어서, N-메틸모르폴린과 같은 아민 염기를 첨가하는 것이 유리하다. 화합물(3)의 아민 말단을 보호기 Pb로 보호 처리하며, 상기 보호기 Pb는 화합물(4)로부터 용이하게 제거된다. 아미노 보호기는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 참고 문헌[그린, 티.더블유. 및 우츠, 피.지.엠., Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, 존 윌리 앤 선즈, 인코오포레이트드, 뉴욕 (1991)]. 아미노기의 탈보호 처리는 당분야에서 잘 알려진 반응 조건을 사용하여 실시한다. 예를 들면, t-부톡시카르보닐(BOC)은 적절한 용매, 예를 들면, 디옥산, 또는 혼합된 트리플루오로아세트산/메틸렌 클로라이드 용매 시스템내에서 강한 산성 매질, 예를 들면, 염화수소에 노출시켜 제거할 수 있다. 벤질옥시카르보닐(CBz) 기는 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서 촉매로서 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소에 의해 제거시킬 수 있다. 생성된 아민을 아미노이미노메탄설폰산[문헌 : 밀러, 에이.이. 및 비스코프, 제이.제이., Synthesis, 777 (1986)] 또는 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 염산염[문헌 : 버나토비츠, 엠.에스. 등, J. Org. Chem. 57(8):2497 (1992)]과 같은 표준 시약을 사용하여 구아니딘(5)으로 전환시킨다.
하기 반응식 Ib 는 Z-R1이 -O-CH2-R1인 본 발명 화합물의 제조예를 예시한다.
상기 식에서, R1∼R3, R7∼R8, Ra, Rb, Rc, n, m, Pa및 Pb는 상기 정의된 바와같다.
아릴 에테르(8)를 화합물(5)의 합성 방법과 유사한 방식으로 합성한다. 페놀(1)(P 는 H임)을 강염기, 바람직하게는 NaH로, 적절한 용매, 예를 들면, DMF중에서 처리하고, 그 후 반응성 알킬 또는 벤질 화합물(4)(이때, X 는 요오드화물, 염화물, 브롬화물 또는 알킬설포네이트와 같은 반응성 작용기임)을 첨가하여 유도체(6)로 전환시킨다. 대안적으로, 적절한 R1CH2X(X=OH)과 함께 상기 기재된 반응 조건을 사용하여 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 사용할 수 있다. 과-알킬화 반응을 억제하기 위해 적절한 알콜 보호기(Pa), 예를 들면, 에스테르를 사용하는 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 참고 문헌[그린, 티.더블유. 및 우츠, 피.지.엠., Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, 존 윌리 앤 선즈, 인코오포레이트드, 뉴욕 (1991)]. 그후, 에스테르 보호기를 사용하는 경우, 잘 알려진 기술을 이용하여 예컨대, 수성 NaOH 로 가수분해시켜 보호기를 제거할 수 있다. 페놀(6)을 화합물(5)의 형성에 기재된 조건을 사용하여 화합물(8)로 전환시킨다.
하기 반응식 II은 본 발명의 부가의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
상기 식에서, R1∼R3, R7∼R8, R10, Ra, Rb, Rc, n, m, Pa및 Pb는 상기 정의된 바와같다.
상기 반응식 II 에 의하면, 니트로페놀(9)을 표준 방법으로 화합물(3)에 커플링시킬 수 있다. 반응은 미츠노부 반응(이때, L 은 OH임)으로 실시하는 것이 바람직하다. 대안적으로, 화합물(9)을 염기, 예를 들면, NaH 로 DMF 또는 THF와 같은 적절한 용매중에서 처리한 후, 화합물(3)(이때, L 은 반응성 기, 예를 들면, Cl, Br, I 또는 알킬설포네이트임)을 첨가할 수 있다. 그후, 니트로 기를 예를 들면, 적절한 용매, 예컨대, 에탄올 또는 테트라히드로푸란중에서 탄소상의 팔라듐을 사용하여 촉매 환원 반응에 의해 환원시킨다. 그 후 생성된 생성물을 적절한 설포닐 클로라이드(R1SO2Cl)로 처리하여 화합물(11)을 제공한다. 아민 보호기 Pb를 제거하는 것은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 달성된다. 예를 들면, t-부톡시카르보닐(BOC)을 메틸렌 클로라이드내의 디옥산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 용매내에서 강 산성 매질, 예를 들면, 염화수소에 노출시켜 제거한다. 벤질옥시카르보닐(CBz) 기는 촉매로서 탄소상의 팔라듐을 사용하여 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매내에서 촉매적 수소에 의해 제거한다.
그후 생성된 아민을 통상의 시약, 예를 들면, 아미노이미노메탄설폰산[문헌 : 밀러, 에이.이. 및 비스코프, 제이.제이., Synthesis, 777(1986)] 또는 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 염산염[문헌 : 버나토비츠, 엠.에스. 등, J. Org. Chem. 57(8):2497(1992)]을 사용하여 구아니딘(13)으로 전환시킨다. 대안적으로, 비스(t-부톡시카르보닐)/구아닐피라졸[문헌 : 마이클 에스. 버나토비츠, 엠.에스. 등, Tetrahedron Lett. 34(2):3389(1993)]을 사용할 수 있으며, 산성 매질, 예를 들면, HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 탈보호 처리한 후, 화합물(13)을 수득한다. N-치환된 설폰아미드 유도체(12)는 적절한 알킬화제(R10X)를 사용하고, 염기, 가장 바람직하게는 Cs2CO3의 존재하에 극성 용매, 예를 들면, DMF를 사용한 화합물(11)의 알킬화 반응에 의해 얻는다. 그후 화합물(11)이 화합물(13)으로 전환되는 방법과 유사한 방법으로 탈보호 반응 및 구아니디닐화 반응을 실시한다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기의 반응식 III 에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1∼R3, R7, R8, R10, Ra, Rb, Rc, n, m 및 Pb는 상기 정의된 바와같다.
상기 반응식 III 에 의하면, 니트로아닐린(14)은 약 염기, 예를 들면, N-메틸모르폴린의 존재하에 적절한 설포닐 클로라이드 R1SO2Cl 로 처리하여 설폰아미드로 전환된다. 생성된 설폰아미드 질소를 염기, 바람직하게는 알킬리 금속 탄산염, 예를 들면, Cs2CO3또는 K2CO3의 존재하에 극성 용매, 예를 들면, DMF 를 사용하여 적절한 알킬화제(R10X)로 알킬화시켜 중간물질(15)을 생성한다. 니트로기를 환원시킨 후, 생성된 아닐린을 카르복시산(16)에 커플링시켜 아미드(17)를 수득한다. 아미드 커플링은 수많은 통상의 펩티드 커플링제를 사용하여 실시할 수 있다. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 카스트로 시약(BOP)중 하나를 사용하는 것이 바람직하다. [문헌 : 비. 카스트로 등, Tetrahedron Lett.:1219 (1975)]. 대안적으로, 화합물(17)은 산 스캐빈저, 예를 들면, N-메틸모르폴린의 존재하에 산(16)의 상응하는 산 염화물과 아닐린을 커플링시키므로써 형성시킬 수 있다. 아미드(17)는 아미드 작용기를 적절한 수소화물 시약, 바람직하게는 보란-THF 착물 또는 클로로트리메틸실란 및 수소화붕소리튬으로 환원시켜 아민(18)으로 전환시킨다. 이러한 반응은 THF 와 같은 적절한 극성 용매중에서 일어난다. 상기 반응식 II 에 기재된 구아니딘의 형성 및 아민 보호기 Pb의 제거에 의해 소정의 화합물(19)을 수득한다. 대안적으로, 강염기, 예를 들면, 수소화 나트륨을 사용하여, 적절한 극성 용매, 예를 들면, DMF중에서 아미드 질소를 알킬화시킬 수 있으며 그후, 알킬화제(R10X)로 처리하여 중간물질(20)을 수득한다. 화합물(18)의 형성에서 수행한 바와 같이 아미드를 환원시켜, 전술한 바와 같은 탈보호 반응 및 구아니디닐화 반응을 실시하여 동족 화합물(22)을 수득했다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 IV 으로 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1-R3, R7, R8, Ra, Rb, Rc, n, m 및 Pb는 상기 정의된 바와 같다.
화합물(25)은 페놀(23)을 적절한 설포닐 클로라이드(24)로 표준 조건하에서 처리하여 수득한다. 바람직한 조건은 메틸렌 클로라이드중의 디이소프로필에틸아민의 존재하에 페놀(23)을 화합물(24)로 처리하는 것을 포함한다. 화합물(25)은 일련의 후속 환원성 아미노화 반응, 우선 아민(26)을 사용한 후 그 생성물을 화합물(27)(이때, Pb및 R8은 상기 정의된 바와 같음)에 커플링시켜 화합물(28)로 전환시킨다. 바람직한 환원제는 테트라메틸암모늄 트리아세톡시 보로하이드라이드이다. 대안적으로, 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨 또는 시아노보로하이드라이드 나트륨을 사용할 수 있다. 대안적으로는, 환원성 아미노화 반응은 우선 이민(스키프(Schiff) 염기)을 아민과 카르보닐 성분 사이에 촉매량의 산, 예를 들면, p-톨루엔설폰산을 사용하여 형성한 후, 보로하이드라이드 나트륨을 사용하여 환원시킴으로써 실시될 수 있다. 대안적으로는, 이민을 에탄올과 같은 표준 용매중의 탄소상 팔라듐과 같은 촉매를 사용하는 촉매 수소화반응을 사용하여 환원시킬 수 있다. 화합물(28)을 화합물(29)로 전환시키는 반응은 상기 반응식 Ia 에 정의된 조건을 사용하여 실시한다.
상기 언급된 반응식 각각에서, 부가의 치환체 R4는 출발 물질의 페닐 고리에 존재할 수 있다.
의약적 용도로서, 음이온이 유기 양이온의 독성 또는 약물학적 활성에 커다란 영향을 미치지 않는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이 바람직하다. 산 부가 염은 화학식 I∼V 의 유기 염기를 유기 산 또는 무기 산과 반응, 바람직하게는 용액내에서 접촉시키는 것에 의해 또는 당업자가 입수할 수 있는 문헌에 상세하게 기재되어 있는 표준 방법 중 하나에 의해 수득할 수 있다. 유용한 유기 산의 예로는 카르복시산, 예를 들면, 말레산, 아세트산, 타르타르산, 프로피온산, 푸마르산, 이세티온산, 숙신산, 사이클람산, 피발산 등이 있으며; 유용한 무기 산의 예로는 HCl, HBr, HI와 같은 할로겐화수소산; 황산; 인산 등이 있다. 산 부가 염을 형성하는 바람직한 산에는 HCl 및 아세트산이 있다.
본 발명의 화합물은 메탈로, 산, 티올 및 세린 프로테아제의 유효 억제제의 신규한 부류를 대표한다. 본 발명 영역내의 화합물에 의해 억제되는 세린 프로테아제의 예로는 백혈구 호중구 엘라스타제, 폐기종 발병과 관련된 단백분해성 효소; 키모트립신 및 트립신, 소화 효소; 췌장 엘라스타제 및 케텝신 G 즉, 백혈구와도 연관된 키모트립신형 프로테아제; 트롬빈 및 Xa 인자, 혈액 응집 경로에서의 단백분해 효소가 있다. 써모리신, 메탈로프로테아제 및 펩신, 즉 산 프포테아제의 억제 또한 본 발명의 화합물의 용도로서 간주된다.
키모트립신 및 트립신을 억제하는 상기 화합물의 최종 용도는 췌장염의 치료에 있다. 그 최종 용도로서, 본 발명 화합물의 효소 억제 특성의 효능 및 기타의 생화학적 요인은 당업계에 널리 알려진 표준 생화학 기술에 의해 쉽게 확인된다. 물론, 이들의 특정 최종 용도에 대한 실질적인 투여량은 치료하고자 하는 환자 또는 동물의 질병 상태의 특성 및 심각성에 따라 다르며, 이는 진단자에 의해 결정된다. 유용한 투여량 범위는 유효한 치료 효과에 대해 하루 체중 1㎏당 약 0.01∼10㎎ 이다.
Xa 인자 또는 트롬빈을 억제하는 성능이 확인된 본 발명 화합물은 수많은 치료 목적으로 사용될 수 있다. Xa 인자 또는 트롬빈 억제제로서, 본 발명의 화합물은 트롬빈 생성을 억제한다. 그러므로, 이들 화합물은 트롬빈 생성 또는 작용을 수반하는 비정상적인 정맥 또는 동맥 혈전증을 특징으로 하는 증세의 치료 또는 예방에 유용하다. 이와 같은 증상의 예로는 심정맥 혈전증, 패혈성 쇼크, 바이러스성 감염 및 암 동안 발생하는 산포성 혈관내 응고 장애; 심근 경색; 발작; 관상 동맥 바이패스; 고관절부 복위; 및 혈전융해 치료 또는 경피 경관 관상 혈관 성형술(PCTA)에 기인한 혈전 형성이 있으나 이에 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 또한 체외 혈액 회로에서의 항응고제로서 사용될 수 있다.
평활근 세포, 내피 세포 및 호중구와 같은 숙주 세포 유형에 대한 Xa 인자 및 트롬빈 모두의 효과에 의해, 본 발명의 화합물은 성인의 호흡 곤란 증후군; 염증성 반응(예, 부종); 관주 손상; 아테롬성 동맥 경화증; 및 기구 혈관성형술, 동맥절제술(atherectomy), 동맥 스텐트 치환과 같은 손상후의 재발협착증의 치료 또는 예방에 부가로 사용된다.
본 발명의 화합물은 신형성(neoplasia) 및 전이 뿐 아니라, 신경변성 질환, 예를 들면, 알쯔하이머 질환 및 파킨슨 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
트롬빈 또는 Xa 인자 억제제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 단일 일일투여량으로 또는 2∼4 회 분할 일일투여량의 섭생으로 체중 1㎏당 약 0.1∼약 500㎎, 바람직하게는 0.1∼10㎎ 투여범위내에서 유효량으로 투여할 수 있다.
트롬빈의 억제제로서 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토키나제 및 유로키나제와 같은 혈전융해제와 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 피브리노겐 길항물질 및 트롬복산 수용체 길항물질과 같은 기타의 항혈전 또는 항응고 약물(이들로 제한하는 것은 아님)과 조합하여 사용할 수 있다.
인체의 백혈구 엘라스타제는 염증 부위에서의 다핵형성 백혈구에 의해 방출된다. 그래서, 본 발명의 화합물은 통풍, 류마티스성 관절염 및 기타의 염증성 질환의 치료 및 폐기종 치료에 유용한 항염증 효과를 갖는 것으로 기대된다. 카텝신 G 또한 관절염, 통풍 및 폐기종외에도, 사구체신염 및 폐의 감염에 의해 야기되는 폐 기생충감염의 질환 증상에 연루되어 있다. 최종 사용시, 화학식 I∼IV 의 화합물의 효소 억제 특성은 당업계에서 잘 알려진 표준 생화학 기술에 의해 쉽게 확인된다.
본 발명 범위내의 화합물의 호중구 엘라스타제 억제 특성은 하기의 방법에 의해 측정된다. 호중구 엘라스타제는 참고문헌[보프 등, Biochemistry 15:836 (1979)]에 기재된 절차에 의해 제조된다. 효소 분석은 참고 문헌[나카지마 등, J. Biol. Chem. 254:4027 (1979)]에 개시된 절차에 따라 실시되며, 분석 혼합물은 0.10M 의 헤페스(N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산) 완충액(pH 7.5); 0.5M NaCl; 10% 디메틸설폭시드; 및 1.50×10-4M MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드를 기재로서 함유한다. 억제제는 억제제의 존재 및 부재하에서 측정된 효소 활성을 비교하여 평가한다.
본 발명의 범위내에 포함되는 화합물의 카텝신 G 억제 특성은 하기와 같은 방법으로 측정된다. 부분 정제된 사람의 카텝신 G를 참고 문헌[보프 등, Biochemistry 15:836(1979)]의 절차에 의해 얻었다. 백혈구 과립은 백혈구 엘라스타제 및 카텝신 G(키모트립신형 활성)의 제조를 위한 주요 공급원이다. 백혈구를 용해하고 과립을 분리했다. 백혈구 과립을 0.20M의 아세트산나트륨(pH 4.0)으로 추출하고, 추출물을 0.05M 의 NaCl을 함유하는 0.05M의 트리스 완충액(pH 8.0)으로 4℃에서 밤새 투석했다. 단백질 분획이 투석동안 침전하였으며, 이를 원심분리로 분리했다. 이 분획은 키모트립신형 활성을 갖는 백혈구 과립의 대부분을 포함한다. 각각의 효소에 대해 특이적인 기질, 이른바, MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드 및 Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드가 제조되었다. 이 기질은 백혈구 엘라스타제에 의해 가수분해되지 않는다. 효소 제제는 기질로서 0.50M NaCl, 10%의 디메틸설폭시드 및 0.0020M의 Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드를 함유하는 2.00㎖의 0.10M의 헤페스 완충액(pH 7.5) 중에서 분석했다. p-니트로아닐리드 기재의 가수분해는 405㎚ 및 25℃에서 모니터했다.
호중구 엘라스타제 억제제 및 카텝신 G 억제제로서의 본 발명 화합물을 사용하는 데 있어서 유용한 투여 범위는 질환 상태의 특성 및 심각성에 좌우되며, 이는 진단자에 의해 결정된다. 상기 언급한 질환 상태에 대해서는 1일 체중 1㎏당 0.01∼10㎎이 유용한 범위이다.
유로키나제 또는 플라스미노겐 활성화제를 억제하는 본 발명의 화합물은 과도한 세포 성장 질환 상태를 치료하는 데 있어서 잠재적으로 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 양성 전립성 비대증 및 전립선암의 치료, 건선의 치료 및 낙태제로서 사용하는데 있어서 유용하다. 최종 용도에 있어서, 본 발명 화합물의 효소억제 특성의 효능 및 기타의 생화학 인자는 당업계에 널리 알려져 있는 표준 생화학 기술에 의해 용이하게 확인된다. 구체적인 최종 용도에 대한 실질적인 투여 범위는 치료하고자 하는 환자 또는 동물의 질환 상태의 특성 및 심각성에 좌우되며, 이는 물론 진단자에 의해 결정된다. 일반적인 최종 사용 투여범위는 유효한 치료 효과를 얻고자 하는 경우 1일 체중 1㎏당 약 0.01∼10㎎이다.
본 발명 화합물의 추가 용도로는 활성 부위 농도에 대하여 시판용 시약의 효소를 분석하는 것을 포함한다. 예를 들면, 췌장 액 및 분비물내의 키모트립신 활성의 임상적 정량분석에 사용하기 위한 표준 시약으로서 키모트립신을 공급한다. 이러한 분석은 위장 및 췌장 질환에 대한 진단이 된다. 췌장 엘라스타제는 또한 혈장 내에서의 α1-안티트립신의 정량분석용 시약으로서 시판된다. 혈장 α1-안티트립신은 여러 염증 질환의 진행시에 농도가 증가하며, α1-안티트립신 결핍은 폐 질환의 발병률이 증가하는 것과 관련이 있다. 본 발명의 화합물은 시약으로서 공급되는 시판용 엘라스타제의 적정계측 표준화에 의해 본 분석의 정확도 및 재현성을 향상시키는 데 사용될 수 있다. 미국 특허 제 4,499,082 호를 참고로 한다.
특정 단백질을 정제하는 동안 특정 단백질 추출물에서의 프로테아제 활성은 단백질 분리 절차의 결과를 복잡하게 하고 손상시킬 수 있는 재현하는 문제점이다. 이러한 추출물내에 존재하는 특정의 프로테아제는 본 발명의 화합물에 의한 정제 단계동안 억제될 수 있으며, 본 발명의 화합물은 다양한 단백질 분해 효소에 강력하게 결합된다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 이로운 효능을 경험할 수 있는 어떠한 동물에게도 투여할 수 있다. 이들 동물로서는 먼저 인간이 있으며 그러나, 본 발명을 인간에 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 의도한 목적을 달성하기 위한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 협측 또는 눈의 경로에 의해 이루어질 수 있다. 대안적으로 또는 이와 동시에 경구 적으로 투여할 수 있다. 투여되는 투여량은 환자의 연령, 건강 및 체중, 동시 치료 유형, 만약 있다면, 치료 빈도수 및 원하는 효과의 특성에 따라 다르다.
약리학적 활성 화합물 외에도, 본 발명의 신규한 약학 제제는 활성화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 용이하게 가공할 수 있도록 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적절한 약학적 허용 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 예를 들면, 종래의 혼합, 과립화, 당의정 조제, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 자체 공지된 방법으로 제조한다. 그러므로, 경구용 약학 제제는 활성 화합물을 고형 부형제와 혼합하고, 임의로, 생성된 혼합물을 분쇄하고, 적절한 보조제를 첨가한 후, 그 과립 혼합물을 가공하여 필요할 경우, 정제 또는 당의정 코어를 생성하므로써 얻을 수 있다.
적절한 부형제는 특히 당(예, 락토스 또는 수크로스), 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘(예, 인산 삼칼슘 또는 인산수소칼슘)과 같은 충전제 뿐 아니라, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분과 같은 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제가 있다. 필요할 경우, 붕해제를 첨가할 수 있는 데 그 예로는, 상기 언급된 전분 또는 카르복시메틸-전분, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산 나트륨이 있다. 보조제는 유동조절제 및 윤활제, 예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 당의정 코어는 필요할 경우 위액에 내성을 갖는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 농축 당 용액을 사용할 수 있으며, 이는 임의로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 락커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 내성이 있는 코팅물을 생성하기 위해, 적절한 셀룰로스 제제, 예를 들면, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트의 용액을 사용한다. 예컨대, 활성 화합물의 투여량의 조합을 특화하고 또한 식별을 위해 정제 또는 당의정 코팅물에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.
경구 사용될 수 있는 기타의 약학 제제는 젤라틴으로 만든 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 뿐 아니라, 젤라틴 및 가소제(예, 글리세롤 또는 소르비톨)로 만든 연성의 밀봉 캡슐이 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합될 수 있는 과립 형태의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 연성 캡슐에 있어서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예를 들면, 지방 오일 또는 액체 파라핀내에 용해되거나 또는 현탁되는 것이 바람직하다. 부가로, 안정화제를 첨가할 수 있다.
비경구 투여용으로 적절한 제제로는 수용성 형태, 예를 들면, 수용성 염, 알칼리성 용액 및 시클로덱스트린 함유 착물형태의 활성 화합물 수용액이 있다. 알칼리 염은 예를 들면, 트리스, 콜린 수산화물, 비스-트리스 프로판, N-메틸글루카민 또는 아르기닌을 사용하여 제조한 암모늄 염이 특히 바람직하다. 1종 이상의 개질되거나 또는 개질되지 않은 시클로덱스트린을 사용하여 본 발명 화합물을 안정화시키고 수용해도를 증가시킬 수 있다. 이러한 목적에 유용한 시클로덱스트린은 미국 특허 제4,727,064호, 제4,764,604호 및 제5,024,998호에 개시되어 있다.
또한, 적절한 유질의 주사 현탁액으로서의 활성 화합물 현탁액을 투여할 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 부형제의 예로는 지방성 오일, 예를 들면, 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(이 화합물은 PEG-400 에 용해됨)이 있다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다.
하기의 실시예는 예시를 위한 것이지 본 발명의 제조 방법 및 조성물을 제한하고자 하는 의도는 아니다. 다양한 조건 및 파리미터의 기타의 적절한 변형 및 수정은 본 발명의 의의 및 범주내에 포함되는 것으로서 당업자가 흔히 접할 수 있는 것이며 명백한 것이다.
실시예 1
a) 3-벤질옥시페닐 아세테이트:DMF(50㎖)중의 NaH(95%, 0.92g, 40 mmol) 혼합물에 DMF(10㎖) 중의 레졸시놀 모노아세테이트(6.10g, 40 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였다. 이것에 DMF(10㎖)중의 벤질 브로마이드(6.85g, 40mmol)를 적가하고 실온에서 2시간동안 지속적으로 교반하였다. 반응물을 물(100㎖)로 조심스럽게 급냉시킨 다음 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 형성된 유기 상을 염수(2 x 50㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조한 다음 진공하에 농축하였다. 그 다음 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산:메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(5.30g, 55%)로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ2.28(s,3H), 5.03(s,2H), 6.72(m,2H), 6.85(dd,1H), 7.27(t,1H), 7.41(m,5H).
b) 3-벤질옥시페놀:상기 단계에서 제조한 3-벤질옥시페닐 아세테이트(4.84g, 20 mmol)를 테트라히드로푸란(50㎖)중에 용해시킨 용액을 1N NaOH(30㎖)로 3시간동안 실온에서 처리하였다. 이 혼합물을 1N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2 x 50㎖)로 세척한 뒤, Na2SO4로 탈수시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체(3.80g, 96%)로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ5.01(s,2H), 5.09(s,1H), 6.47(m,2H), 6.56(dd,1H), 7.11(t,1H), 7.39(m,5H).
c) 2-클로로벤젠설폰산 3-벤질옥시페닐 에스테르:상기 단계에서 제조한 3-벤질옥시페놀(2.97g, 15 mmol)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드(50㎖)에 용해시킨 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2㎖) 및 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드(3.27g, 15.5 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 그리고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3(2 x 50㎖) 및 염수(2 x 50㎖)로 연속 세척한 다음 Na2SO4로 탈수시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산:메틸렌 클로라이드) 정제하여 표제 화합물을 무색 액체(5.35g, 95%)로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ4.97(s,2H), 6.71(dd,1H), 6.78(t,1H), 6.85(dd,1H), 7.17(t,1H), 7.37(m,5H), 7.58(m,2H), 7.91(dd,1H).
d) 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시페닐 에스테르:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-벤질옥시페닐 에스테르(3.75g, 10mmol)와 10% 탄소상 팔라듐(350 ㎎)을 테트라히드로푸란(80㎖)중에 용해시킨 혼합물을 3시간동안 수소첨가반응시켰다(기구 사용 사용). 촉매는 규조토를 통해 여과하고 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 테트라히드로푸란 용액을 합하여 진공하에서 증발시켰다. 그 다음 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드) 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(2.75g, 95%)로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ6.68(m,3H), 7.12(t,1H), 7.37(t,1H), 7.60(m,2H), 7.94(dd,1H).
e) N-(tert-부톡시카르보닐)이소니페코트산:이소니페코트산(3.90g, 30mmol)과 NaHCO3(5.05g, 60mmol)을 1:1의 1,4-디옥산:물(100㎖)중에 용해시켰다. 이것에 디-tert-부틸 디카르보네이트(6.55g, 30mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 10% 시트르산을 사용하여 pH 6으로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 그 다음 형성된 유기 상을 염수(2 x 50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 탈수시킨 뒤, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(6.25g, 91%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.43(s,9H), 1.63(m,2H), 1.88(dd,2H), 2.45(m,1H), 2.83(t,2H), 4.00(d,2H).
f) N-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘메탄올:상기 단계에서 제조한 N-(tert-부톡시카르보닐)-이소니페코트산(5.73g, 25mmol)을 테트라히드로푸란(50㎖)중에 용해시키고 0℃로 냉각하였다(얼음조). 보란-테트라히드로푸란 착물(1M, 25㎖, 25mmol)을 30분동안 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 하룻밤동안 교반한 다음, 6시간동안 실온까지 가온하였다. 물(10㎖)을 서서히 첨가한 다음 K2CO3(50㎖ 물중에 5g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3(2 x 50㎖), 염수(2 x 50㎖)로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 그 다음 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸 아세테이트) 정제하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다(4.55g, 84%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.13(m,2H), 1.42(s,9H), 1.67(m,4H), 2.67(t,2H), 3.46(d,2H), 4.09(d,2H).
g) N-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘메틸 메탄설포네이트:상기 단계에서 제조한 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘메탄올(3.23g, 15mmol)과 트리에틸아민(2㎖)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드(100㎖)중에 용해시킨 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.72g, 15mmol)를 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)로 희석하고, NaHCO3(2 x 50㎖) 및 염수(2 x 50㎖)로 연속 세척한 다음, Na2SO4로 탈수시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸 아세테이트) 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4.08g, 93% 수율)로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.24(m,2H), 1.46(s,9H), 1.75(d,2H), 1.92(m,1H), 2.71(t,2H), 3.02(s,3H), 4.07(d,2H), 4.13(m,2H).
h) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]페닐 에스테르:단계 d에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시페닐 에스테르(285㎎, 1.0mmol)를 DMF(5㎖)중에 용해한 용액에 NaH(95%, 26㎎, 1.1mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 10분동안 질소하에 교반하였다. 이것에, 상기 단계에서 제조한 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘메탄올 메탄설포네이트(293㎎, 1.0mmol)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 질소하에 3시간동안 50℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 그 다음 물(50㎖)과 에틸 아세테이트(150㎖)로 분획화하였다. 형성된 유기상을 포화 NaHCO3(2 x 50㎖)와 염수(2 x 50㎖)로 연속 세정하고, Na2SO4로 건조한 뒤 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색 시럽으로서 얻었다(325㎎, 69%).1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.26(m,2H), 1.47(s,9H), 1.78(d,2H), 1.91(m,1H), 2.74(t,2H), 3.72(d,2H), 4.13(m,2H), 6.69(m,2H), 6.76(dd,1H), 7.16(m,1H), 7.37(t,1H), 7.62(m,2H), 7.95(dd,1H).
i) 2-클로로벤젠설폰산 3-[(피페리딘-4-일)메톡시]페닐 에스테르:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-메톡시]페닐 에스테르(565㎎, 1.2mmol)를 1,4-디옥산중의 4N HCl 30㎖로 처리하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드중의 5% 메탄올 : NH3포화시킨 메틸렌 클로라이드중의 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포옴(360㎎, 79%)으로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.50(m,2H), 1.91(m,3H), 2.77(t,2H), 3.33(d,2H), 3.73(d,2H), 4.44(bs,1H), 6.69(m,2H), 6.77(dd,1H), 7.16(t,1H), 7.37(t,1H), 7.62(m,2H), 7.95(dd,1H). C18H20NO4SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 382.1(M+H), 404.1(M+Na). 실측치: 382.1, 404.5.
j) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]페닐]에스테르:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[(피페리딘-4-일)메톡시]페닐 에스테르(191㎎, 0.5mmol)를, 트리에틸아민(0.2㎖)과 아미노이미노메탄설폰산(124㎎, 1.0mmol)을 함유하는 DMF(10㎖)중에 용해시킨 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. DMF를 진공하에 농축시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(90:10의 메틸렌 클로라이드:NH3로 포화시킨 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포옴(105㎎, 49%)으로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3, DMSO-d6) δ1.38(m,2H), 1.88(d,2H), 2.08(m,1H), 3.00(t,2H), 3.79(d,2H), 4.05(dd,2H), 6.61(dd,1H), 6.67(t,1H), 6.79(dd,1H), 7.20(t,1H), 7.37(bs,3H), 7.50(m,1H), 7.92(d,2H). C19H22N3O4SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 424.1(M+H), 446.1(M+Na). 실측치: 424.3, 446.6.
실시예 2
a) N-(tert-부톡시카르보닐)-3-피페리딘메탄올:3-피페리딘메탄올(4.60g, 40mmol)과 트리에틸아민(6㎖)을 1,4-디옥산(100㎖)중에 용해시킨 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(8.72g, 40mmol)를 서서히 첨가하였다. 이것을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(7.81g, 91%)로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.25-1.39(m,2H), 1.46(s,9H), 1.60-1.81(m,3H), 1.94(bs,1H), 2.98-3.08(m,2H), 3.51(d,2H), 3.66-3.77(m,2H).
b) N-(tert-부톡시카르보닐)-3-피페리딘메탄올 메탄설포네이트:상기 단계에서 제조한 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-피페리딘메탄올(3.23g, 15mmol)과 트리에틸아민(2㎖)을 메틸렌 클로라이드(100㎖)중에 용해시킨 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.72g, 15mmol)를 첨가하였다. 이것을 0℃에서 1시간, 실온에서 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3(2 x 50㎖) 및 염수(2 x 50㎖)로 연속 세척하고 Na2SO4로 탈수시킨 뒤 진공 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4.15g, 94%)로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.29-1.38(m,2H), 1.46(s,1H), 1.64-1.98(m,3H), 2.80-2.97(m,2H), 3.03(s,3H), 3.79-3.93(m,2H), 4.10(m,2H).
c) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]메톡시]페닐 에스테르:실시예 1의 단계 d에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시페닐 에스테르(570㎎, 2.0mmol)를 DMF(8㎖)중에 용해시킨 용액에 NaH(95%, 53㎎, 2.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 10분동안 교반하였다. 단계 b에서 제조한 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-피페리딘메탄올 메탄설포네이트(586㎎, 2.0mmol)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 40℃에서 질소하에 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3(2 x 50㎖) 및 염수(2 x 50㎖)로 연속 세척한 후, Na2SO4로 탈수시킨 뒤 진공 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색 시럽(510㎎, 54%)로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.32(m,1H), 1.45(s,9H), 1.65-1.98(m,4H), 2.88(m,2H), 3.73(m,2H), 3.79(d,2H), 6.69(m,2H), 7.13(t,1H), 7.37(t,1H), 7.61(m,2H), 7.94(d,1H).
d) 2-클로로벤젠설폰산 3-[(피페리딘-3-일)메톡시]페닐 에스테르:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]-메톡시]페닐 에스테르(482㎎, 1.0mmol)를 1,4-디옥산중의 4N HCl 30㎖로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드중의 5% 메탄올, 그 다음 NH3로 포화시킨 메틸렌 클로라이드중의 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포옴(315㎎, 82%)으로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.46(t,1H), 1.94(m,3H), 2.45(bs,1H), 2.79(q,2H), 3.51(dd,2H), 3.75(t,1H), 3.83(t,1H), 4.63(bs,1H), 6.69(m,2H), 6.74(dd,1H), 7.16(t,1H), 7.39(t,1H), 7.62(m,2H), 7.95(dd,1H). C18H20NO4SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 382.1(M+H). 실측치: 382.3.
e) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-3-일]메톡시]-페닐 에스테르:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[(피페리딘-3일)메톡시페닐 에스테르(191㎎, 0.5mmol)를, 트리에틸아민(0.2㎖)과 아미노이미노메탄설폰산(124㎎, 1.0mmol)을 함유하는 DMF(10㎖)중에 용해시킨 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(90:10 메틸렌 클로라이드:NH3로 포화시킨 메탄올) 정제하여 표제 화합물을 백색 포옴(75㎎, 35%)으로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ1.42(m,2H), 1.70-1.98(m,3H), 2.96(m,2H), 3.82(m,4H), 6.62(dd,1H), 6.72(t,1H), 6.93(dd,1H), 7.29(t,1H), 7.39(bs,3H), 7.58(dt,1H), 7.87(m,3H). C19H22N3O4SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 424.1(M+H), 실측치: 424.5.
실시예 3
a) 3-벤질옥시-5-메틸페놀:DMF(60㎖)중에 용해시킨 NaH(95%, 2.4g, 100mmol)에 DMF(20㎖)중의 오르시놀 일수화물(7.10g, 50mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20분동안 교반하였다. DMF(20㎖)중에 용해시킨 벤질 브로마이드(8.55g, 50mmol) 용액을 적가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 여기에 물(100㎖)을 서서히 첨가한 다음 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 형성된 유기상을 염수(2 x 50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 탈수시킨 뒤 진공하에 농축시켰다. 그 다음 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(3:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(3.15g, 31%)로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ2.26(s,3H), 4.99(s,2H), 5.25(s,1H), 6.26(s,1H), 6.29(t,1H), 6.40(s,1H), 7.39(m,5H).
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-벤질옥시-5-메틸페닐에스테르:상기 단계에서 제조한 3-벤질옥시-5-메틸페놀(3.0g, 15mmol)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드(50㎖)중에 용해시킨 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(2㎖)과 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드(3.27g, 15.5mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3(2 x 50㎖) 및 염수(2 x 50㎖)로 연속 세척한 뒤, Na2SO4로 탈수시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산:메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체(5.10g, 88%)로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ2.24(s,3H), 4.93(s,2H), 6.55(t,1H), 6.57(d,1H), 6.68(s,1H), 7.36(m,6H), 7.58(m,2H), 7.94(dd,1H).
c) 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-벤질옥시-5-메틸페닐 에스테르(4.66g, 12mmol)와 테트라히드로푸란(80㎖)중의 탄소상 10% 팔라듐(500㎎)의 혼합물을 3시간동안 수소첨가반응시켰다(기구 사용). 촉매는 규조토를 통해 여과 제거하고(테트라히드로푸란 세척), 여과물을 진공 농축하였다. 그 다음 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(3.20g, 89%)로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ2.22(s,3H), 5.24(s,1H), 6.44(t,1H), 6.53(d,2H), 7.38(dt,1H), 7.60(m,2H), 7.96(dd,1H).
d) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르(600㎎, 2.0mmol), 실시예 1의 단계 f에서 제조한 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘메탄올(430mg, 2.0mmol) 및 트리페닐포스핀(525mg, 2.0mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란(15㎖)에 용해시킨 용액을 디에틸 아조디카르복실레이트(349㎎, 2.0mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)와 물(50㎖) 사이에 분획화시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3(2 x 50㎖)와 염수(2 x 50㎖)로 연속 세척하고, Na2SO4로 탈수시킨 뒤 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(2:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 시럽(895㎎, 90%)으로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.24(m,2H), 1.47(s,9H), 1.80(d,2H), 1.89(m,1H), 2.24(s,3H), 2.72(t,2H), 3.68(d,2H), 4.13(m,2H), 6.47(t,1H), 6.52(d,1H), 6.58(d,1H), 7.38(t,1H), 7.61(m,2H), 7.97(dd,1H).
e) 2-클로로벤젠설폰산 3-[(피페리딘-4-일)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(745㎎, 1.5mmol)를 1,4-디옥산중의 4N HCl 20㎖로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH3로 포화시킨 메텐 클로라이드중의 10% 메탄올) 정제하여 표제 화합물을 무색 시럽(570㎎, 95%)으로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.45(m,1H), 1.94(m,3H), 2.23(s,3H), 2.45(m,1H), 2.80(t,2H), 3.51(m,2H), 3.76(m,2H), 6.46(d,1H), 6.55(d,2H), 7.40(t,1H), 7.62(m,2H), 7.97(dd,1H). C19H22NO4SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 396.1(M+H). 실측치: 396.4.
f) 2-클로로벤젠설폰산, 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시-5-메틸페닐 에스테르:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[(피페리딘-4-일)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(396㎎, 1.0mmol)를 DMF(10㎖), N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖) 및 아미노이미노메탄설폰산(248㎎, 2.0mmol)중에 용해시킨 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. DMF는 진공 제거하고 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(90:10 메틸렌 클로라이드:NH3포화시킨 메탄올) 정제하여 표제 화합물을 백색 포옴(159㎎, 36%)으로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.45(m,2H), 1.92(m,3H), 2.21(s,3H), 3.07(t,2H), 3.69(d,2H), 4.09(d,2H), 6.46(d,1H), 6.49(s,1H), 6.56(s,1H), 7.28(s,3H), 7.39(t,1H), 7.62(m,2H), 7.95(dd,1H). C20H24N3O4SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 438.1(M+H), 460.1(M+ Na), 실측치: 438.3, 460.1.
실시예 4
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르:실시예 3의 단계 c에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르(600㎎, 2.0mmol), 실시예 2의 단계 a에서 제조한 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-피페리딘메탄올(430㎎, 2.0mmol) 및 트리페닐포스핀(525㎎, 2.0mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란(15㎖)중에 용해시킨 용액을 디에틸 아조디카르복실레이트(349㎎, 2.0mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 여기에 물(50㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3(2 x 50㎖) 및 염수(2 x 50㎖)로 연속 세척하고, Na2SO4로 탈수시킨 뒤 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(2:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 시럽(875㎎, 88%)으로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.28(m,1H), 1.45(s,9H), 1.64-1.96(m,4H), 2.23(s,3H), 2.87(m,2H), 3.69(m,2H), 3.90(d,2H), 6.46(s,1H), 6.52(s,1H), 6.58(s,1H), 7.40(t,1H), 7.62(m,2H), 7.96(d,1H).
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-[(피페리딘-3-일)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(745㎎, 1.5mmol)를 1,4-디옥산중의 4N HCl 20㎖로 실온에서 2시간동안 처리하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH3로 포화시킨 메틸렌 클로라이드중의 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 무색 시럽(565㎎, 94%)으로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.45(t,1H), 1.94(m,3H), 2.23(s,3H), 2.45(bs,1H), 2.77(t,2H), 3.50(dd,2H), 3.76(m,2H), 6.46(d,1H), 6.55(d,2H), 7.40(dd,1H), 7.62(m,2H), 7.96(dd,1H). C19H22NO4SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 396.1(M+H), 418.1(M+Na), 실측치: 395.8, 418.2.
c) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-3-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[(피페리딘-3-일)메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(396㎎, 1.0mmol)를, N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖) 및 아미노이미노메탄설폰산(248㎎, 2.0mmol)을 함유하는 DMF(10㎖)중에 용해시킨 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. DMF는 진공 제거하고 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(90:10 메틸렌 클로라이드:NH3포화시킨 메탄올) 정제하여 표제 화합물을 백색 포옴(159㎎, 36%)으로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.45-1.92(m,4H), 2.11(m,1H), 2.23(s,3H), 3.07(m,2H), 3.81(d,2H), 3.92(m,2H), 6.50(s,2H), 6.61(s,1H), 7.24(bs,3H), 7.40(m,1H), 7.63(m,2H), 7.95(dd,1H). C20H24N3O4SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 438.1(M+H), 460.1(M+ Na), 실측치: 438.5, 460.5.
실시예 5
a) N-(tert-부톡시카르보닐)-1-(2-히드록시에틸)피페라진:1-(2-히드록시에틸)피페라진(5.20g, 40mmol)과 트리에틸아민(6㎖)을 1,4-디옥산(100㎖)중에 용해시킨 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(8.72g, 40mmol)를 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 에틸 아세테이트중의 2% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(8.32g, 90%)로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.46(s,9H), 2.46(t,4H), 2.55(t,2H), 2.75(bs,1H), 3.44(t,4H), 3.63(t,2H).
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-[2-[N-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-4-일]에톡시]페닐 에스테르:실시예 1의 단계 d에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시페닐 에스테르(570㎎, 2.0mmol), 상기 단계에서 제조한 N-(tert-부톡시카르보닐)-1-(2-히드록시에틸)피페라진(507㎎, 2.2mmol) 및 트리페닐포스핀(525㎎, 2.0mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란(15㎖)중에 용해시킨 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(349 ㎎, 2.0mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간, 실온에서 3시간동안 교반한 후, 물(50㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하고, 포화 NaHCO3(2 x 50㎖) 및 염수(2 x 50㎖)로 연속 세척하고 Na2SO4로 탈수시킨 뒤 진공 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(875㎎, 85%)로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.47(s,9H), 2.49(t,4H), 2.77(t,2H), 3.45(t,4H), 4.02(t,2H), 6.72(m,2H), 6.78(dd,1H), 7.16(t,1H), 7.37(dt,1H), 7.61(m,2H), 7.95(dd,1H).
c) 2-클로로벤젠설폰산 3-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐 에스테르:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[2-[N-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-4-일]에톡시]페닐 에스테르(994㎎, 2.0mmol)를 4N HCl(1,4-디옥산중의 40㎖㎖)로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 진공 농축한 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH3로 포화시킨 메틸렌 클로라이드중의 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포옴(705㎎, 88%)으로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ2.00(bs,1H), 2.54(t,4H), 2.76(t,2H), 2.93(t,4H), 4.02(t,2H), 6.72(m,2H), 6.78(dd,1H), 7.16(t,1H), 7.37(dt,1H), 7.61(m,2H), 7.95(dd,1H). C18H21N2O4SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 397.1(M+H), 실측치: 397.6.
d) 2-클로로벤젠설폰산 3-[2-[1-(아미노이미노메틸)피페라진-4-일]에톡시]페닐 에스테르 이아세트산 염:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[(피페라진-4-일)에톡시]페닐 에스테르(397㎎, 1.0mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖) 및 아미노이미노메탄설폰산(248㎎, 2.0mmol)을 DMF(10㎖)중에 용해시킨 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(85:15:2 메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산) 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(290㎎, 52%)로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ2.01(bs,6H), 2.64(t,4H), 2.84(t,2H), 3.45(t,4H), 4.07(t,2H), 6.67(dd,1H), 6.77(t,1H), 6.83(dd,1H), 7.19(t,1H), 7.41(dt,1H), 7.65(t,2H), 7.95(dd,1H). C19H23N4O4SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 439.1(M+H), 461.1(M+Na), 실측치: 438.8, 460.8.
실시예 6
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-[2-[N-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-4-일]에톡시]-5-메틸페닐 에스테르:실시예 3의 단계 c에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르(600㎎, 2.0mmol), 상기 실시예 5의 단계 a에서 제조한 N-(tert-부톡시카르보닐)-1-(2-히드록시에틸)피페라진(461㎎, 2.0mmol) 및 트리페닐포스핀(525㎎, 2.0mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란(15㎖) 중에 용해시킨 용액을 디에틸 아조디카르복실레이트(349 ㎎, 2.0mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 그 다음 물(50㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하고, 포화 NaHCO3(2 x 50㎖) 및 염수(2 x 50㎖)로 연속 세척하고 Na2SO4로 탈수시킨 뒤 진공 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:2 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(885㎎, 85%)로 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.47(s,9H), 2.23(s,3H), 2.48(t,4H), 2.75(t,2H), 3.44(t,4H), 3.99(t,2H), 6.50(t,1H), 6.54(s,1H), 6.60(s,1H), 7.37(dt,1H), 7.61(m,2H), 7.95(dd,1H).
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-[2-(피페라진-4-일)에톡시]-5-메틸페닐 에스테르:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-4-일]에톡시]-5-메틸페닐 에스테르(1.02g, 2.0mmol)를 1,4-디옥산중의 4N HCl 40㎖로 실온에서 2시간동안 처리하였다. 용매를 진공 제거한 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH3로 포화시킨 메틸렌 클로라이드중의 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 액체(695㎎, 84%)로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.92(bs,2H), 2.24(s,3H), 2.53(d,3H), 2.73(t,2H), 2.92(t,4H), 3.98(t,2H), 6.50(t,1H), 6.54(t,1H), 6.61(t,1H), 7.38(dt,1H), 7.62(m,2H), 7.97(dd,1H).
c) 2-클로로벤젠설폰산 3-[2-[1-(아미노이미노메틸)피페라진-4-일]에톡시]-5-메틸페닐 에스테르 이아세트산 염:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[2-(피페라진-4-일)에톡시]-5-메틸페닐 에스테르(411㎎, 1.0mmol)를, N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖) 및 아미노이미노메탄설폰산(248㎎, 2.0mmol)을 함유하는 DMF(10㎖)중에 용해시킨 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(85:15:2 메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산) 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(295㎎, 51%)로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.95(s,6H), 2.23(s,3H), 2.61(t,4H), 2.78(t,2H), 3.48(t,4H), 3.99(t,2H), 6.52(s,2H), 6.59(s,1H), 7.39(dt,1H), 7.62(m,2H), 7.96(dd,1H). C20H25N4O4SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 453.1(M+H), 475.1(M+Na), 실측치: 452.7, 474.9.
실시예 7
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-카르보메톡시페닐 에스테르:포화 중탄산 나트륨(20㎖)과 디에틸 에테르(20㎖)중에 용해시킨 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트의 신속 교반 혼합물에 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드(2.49g, 0.018mol)를 적가하고 주위온도에서 교반하였다. 2일 후, 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 1.25g을 첨가하고 추가 1일동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 분리하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 합하여 염수와 물로 세척하고 건조한 뒤 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 헥산으로 저작시킨 뒤(4회), 잔류 오일을 실리카 겔 컬럼에 장입하여 처음에는 메틸렌 클로라이드로, 그 다음에는 10% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용출시켰다. 적당한 분획을 증발시켜 고체 1.35g을 얻었다.
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-카르보메톡시페닐 에스테르:테트라히드로푸란(20㎖)에 트리페닐포스핀(0.249g, 0.95mol)을 용해시킨 용액을 디에틸 아조디카르복실레이트(0.131㎖, 0.83mol)로 처리한 뒤, 주위온도에서 15분동안 교반한 다음, 상기 단계에서 제조한 테트라히드로푸란(5㎖)중의 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-카르보메톡시페닐 에스테르(0.25g, 0.73mol)와 실시예 1의 단계 f에서 제조한 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딘메탄올(0.165g, 0.77mol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 에테르/헥산으로 처리하여 결정질 물질을 얻은 후, 이것을 여과 분리하였다. 여과물을 증발시켜 오일을 얻고, 이것을 실리카 겔 컬럼에 장입한 뒤, 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켰다. 적당한 분획을 증발시켜 물질 0.14g을 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.25(m,3H), 1.47(s,9H), 1.78(m,2H), 2.74(t,2H), 3.77(d,2H), 3.88(s,3H), 4.12(m,2H), 6.90(t,1H), 7.38(m,3H), 7.62(m,2H), 7.97(m,1H).
c) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-카르보메톡시페닐 에스테르:상기 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시-5-카르보메톡시페닐 에스테르(0.14g, 0.26mmol)를 메틸렌 클로라이드중의 25% 트리플루오로아세트산 2.5㎖로 주위온도에서 15분동안 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴과 공비증류시킨 뒤(2회), 고진공하에 두었다. 잔류물을 메탄올(3㎖)중에 용해시키고 1H-피라졸-1-카르복사미딘 염산염(0.057g, 0.39mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.136㎖, 0.78mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 1H-피라졸-1-카르복사미딘 염산염(10㎎)부를 더 첨가한 다음, 6시간동안 교반하였다. 용매를 건조 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에테르로 저작시켰다. 잔류물을 아세토니트릴중에 용해시키고 디에틸에테르로 희석하여 결정질 생성물을 얻었고, 이것을 여과 수거하여 고체 25.3㎎을 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.44-1.55(m,2H), 1.95-2.1(m,3H), 3.11(t,2H), 3.81(d,2H), 3.87(s,3H), 4.07(d,2H), 6.90(t,1H), 7.38(m,5H), 7.64(m,2H), 7.96(m,1H). C21H24N3O6SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF) 이론치: 482.1(M+H), 실측치: 483.5.
실시예 8
a) 3-(2-클로로벤질옥시)-5-메틸페놀:질소 대기하에서 무수 DMF 20㎖중의 오르시놀 일수화물 1.31g(9.22mmol)에 NaH(100%) 220㎎(9.17mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-클로로벤질 브로마이드 1.3㎖(100mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간동안 교반한 다음 1N HCl로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 형성된 유기상을 H2O(4 x 100㎖)로 세척하고, 탈수시킨 뒤(MgSO4) 진공농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르/헥산(50:50 에서 100:0)) 정제하여 표제 화합물을 경화 오일(656㎎)로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.54(dd,1H,J=3.7Hz), 7.39(dd,1H,J=3.7Hz), 7.2-7.3(m,2H), 6.41(s,1H), 6.29-6.30(m,2H), 5.29(s,2H) 및 2.28(s,3H).
b) 3-(2-클로로벤질옥시)-5-[1-N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]톨루엔:실시예 1의 단계 f에서 제조한 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딘메탄올 177㎎(0.823mmol), 상기 단계에서 제조한 3-(2-클로로벤질옥시)-5-메틸페놀 195㎎(0.785mmol), 트리페닐포스핀 262㎎(1.02mmol) 및 N-메틸모르폴린 250㎕(2.27mmol)을 테트라히드로푸란 3㎖중에 용해시킨 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 140㎕(0.892 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하고, 포화 NaCl(50㎖)로 급냉시킨 후, 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 탈수시키고(MgSO4), 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산(1:4))로 부분 정제하여 미정제 표제 화합물(3-(2-클로로벤질옥시)-5-메틸페놀로 오염됨) 230㎎을 얻었다. 이 물질을 다음 반응에 사용하였다.
c) 3-(2-클로로벤질옥시)-5-[[피페리딘-4-일]메톡시]톨루엔:상기 단계에서 제조한 미정제 3-(2-클로로벤질옥시)-5-[1-N-(tert-부톡시카르보닐)피페리디닐-4-일]톨루엔 230㎎을 메틸렌 클로라이드(1㎖)에 용해시킨 용액을 4N HCl/디옥산 용액 2㎖에 첨가하였다. 3시간후, 반응 혼합물을 과량의 1N NaOH로 급냉하고 에테르(100㎖)로 추출한 뒤, 탈수시키고(MgSO4) 플래시 크로마토그래피(에테르/메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH(50:43:5:2), 그 다음 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH(85:10:5)) 정제하여 표제 화합물을 오일(153mg)로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.56(dd,1H,J=3.7Hz), 7.39(dd,1H,J=3.7Hz), 7.2-7.3(m,2H), 6.42(s,1H), 6.36(s,2H), 5.12(s,2H), 3.76(d,2H), 3.12(dt,2H), 2.64(dt,2H,J=2.5,12Hz), 1.7-2.0(m,3H). C20H24ClNO2에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치: 346.2(M+H), 실측치: 346.8.
d) 3-(2-클로로벤질옥시)-5-[[1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]톨루엔 아세트산 염:상기 단계에서 제조한 3-(2-클로로벤질옥시)-5-[[피페리디닐-4-일]메톡시]톨루엔 132㎎, DMF 2㎖, N,N-디이소프로필에틸아민 300㎕(2.1mmol) 및 1H-피라졸-1-카르복사미딘 염산염 124㎎(0.846mmol)을 주위온도에서 2일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH로 급냉시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한 뒤, 탈수시키고(K2CO3) 진공 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/아세트산(89:9.8:1.2 내지 78:19.6:2.4)을 사용하여 10g 워터스 어소시에이츠 10g 실리카 Sep-Pak 카트리지 상으로 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 101㎎을 용매 제거후 무색 고체로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ7.73-7.56(m,1H), 7.40-7.45(m,1H), 7.30-7.35(m,3H), 6.43(s,1H), 6.37(s,1H), 6.34(t,1H,J=5.12(s,2H)), 3.93(d,2H), 3.84(d,2H), 3.12(dt,2H,J=2.5, 13Hz), 2.0-2.25(m,2H), 1.9(s,3H), 1.25-1.55(m,2H). C21H26N3ClO3에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치: 388.2(M+H), 실측치: 387.6.
실시예 9
다음 화합물은 실시예 8의 방법과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
3-(2-클로로벤질옥시)-1-[[(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]벤젠 아세트산 염: 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ7.45(dd,1H), 7.22-7.32(m,3H), 6.89-7.20(m,4H), 3.88(d,2H), 2.97(t,2H) 1.7-2.5(m,1H), 1.23-1.31(m,2H). C20H24ClN3O2에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) 이론치: 374.2(M+H), 실측치: 374.0.
실시예 10
a) 2-[(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부틸옥시]-4-메틸니트로벤젠:4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄올 252㎎(1.33mmol), 4-메틸-2-니트로페놀 407㎎(2.66 mmol) 및 트리페닐포스핀 383㎎(1.46mmol)을 질소하에서 무수 테트라히드로푸란 1.0㎖에 용해시킨 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 336㎖(1.46mmol)를 첨가하였다. 1시간동안 교반한 후, 혼합물을 농축하여 황색 시럽을 얻었다. 워터스 어소시에이츠 10g 실리카 Sep-Pak SPE 컬럼상에서 용출제로서 10 내지 12% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 크로마토그래피한 결과 표제 화합물 422㎎(98%)을 무색 오일로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.64(d,1H,J=2.0Hz), 7.30(dd,1H,J=8.5, 2.2Hz), 6.95(d,1H,J=8.5Hz), 4.64(br,s,1H), 4.09(t,2H,J=6.1Hz), 3.19(q,2H,J=6.5Hz), 2.34(s,3H), 1.86(m,2H), 1.69(m,2H), 1.44(s,9H). C16H24N2O5에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치: 347.2(M+H), 실측치: 347.3.
b) 2-[(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부틸옥시]-4-메틸아닐린:테트라히드로푸란 1.5㎖중에 2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노)부틸옥시]-4-메틸니트로벤젠 390㎎(1.20mmol)을 용해시킨 용액에 탄소상 10% 팔라듐 39㎎을 첨가하고 이 혼합물을 수소 기구 사용하에서 20시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여(규조토), 테트라히드로푸란 3㎖로 세척하고 농축하여 표제 화합물 339㎎(96%)을 무색 오일로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ6.66(d,1H,J=8.0Hz), 6.55(dd,1H,J=2.0Hz), 6.49(d,1H,J=8.0Hz), 4.59(br,s,1H), 3.98(t,2H,J=6.3Hz), 3.19(q,2H,J=6.6Hz), 2.21(s,3H), 1.82(m,2H), 1.67(m,2H), 1.57(br,s,2H), 1.44(s,9H). C16H26N2O3에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치: 317.2(M+Na), 실측치: 317.2.
c) N-[2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부틸옥시]-4-메틸페닐]벤젠설폰아미드:디클로로메탄 3.0㎖중의 4-메틸모르폴린 101㎖(0.918mmol)와 2-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노)부틸옥시]-4-메틸아닐린 216㎎(0.734mmol)에 벤젠설포닐 클로라이드 143㎖(0.807mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 45분동안 교반하고, 디클로로메탄 30㎖로 희석한 뒤 10% 시트르산(2 x 30㎖), 포화 NaHCO3(2 x 30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하였다. 용액을 탈수시키고(Na2SO4), 농축하여 희미한 호박색 고체 342㎎을 얻었다. 용출제로서 디클로로메탄과 그 다음 4% 에틸 아세테이트-디클로로메탄을 사용하여 워터스 어소시에이츠 10g 실리카 Sep-Pak SPE 컬럼상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 282㎎(88%)을 백색 결정질 고체로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.72(m,2H), 7.50(m,1H), 7.40(m,3H), 6.94(s,1H), 6.83(dd,1H,J=8.3, 2.1Hz), 6.59(d,1H,J=8.3Hz), 4.54(br,s,1H), 3.70(t,2H,J=6.3Hz), 3.19(q,2H,J=6.5Hz), 2.27(s,3H), 1.62(m,2H), 1.48(m,2H), 1.46(s,9H). C22H30N2O5S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치: 457.2(M+Na), 실측치: 457.7.
d) N-메틸-N-[2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부틸옥시]-4-메틸페닐]벤젠설폰아미드:N-[2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부틸옥시]-4-메틸페닐]벤젠설폰아미드 176㎎(0.405mmol)을 무수 DMF 1.5㎖중에 용해시킨 용액에 탄산 칼륨 무수 분말 78.4㎎(0.567mmol)과 요오도메탄 28㎖(0.446 mmol)를 첨가하였다. 18시간동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 20㎖와 물 20㎖로 분획화하였다. 유기 층은 물(2 x 15㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, 탈수시킨 뒤(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물 180㎎(99%)을 무색 시럽으로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.70(m,2H), 7.56(m,1H), 7.46(m,2H), 7.14(d,1H,J=2.2Hz), 7.05(dd,1H,J=8.4, 2.2Hz), 6.68(d,1H,J=8.4Hz), 4.53(br,s,1H), 3.61(t,2H,J=6.0Hz), 3.19(s,3H), 3.06(q,2H,J=6.3Hz), 2.28(s,3H), 1.46(s,9H), 1.30-1.41(m,4H). C23H32N2O5S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치: 349.2(M-BOC+2H), 실측치: 349.8.
e) N-메틸-N-[2-[(4-아미노이미노메틸아미노)부틸옥시]-4-메틸페닐]벤젠설폰아미드, 아세트산염:N-메틸-N-[2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부틸옥시]-4-메틸페닐]벤젠설폰아미드 173㎎(0.386mmol)을 무수 디클로로메탄 3.0㎖에 용해시킨 용액에 트리플루오로아세트산 0.75㎖를 첨가하였다. 20분동안 교반한 후, 용액을 농축하고 진공(0.1 torr/시)하에 방치하여 무색 오일 220㎎을 얻었다. 이 잔류물 208㎎을 무수 DMF 2.0㎖중에 용해시킨 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 202㎖(1.16mmol)중의 1H-피라졸-1-카르복사미드 염산염 113㎎(0.772mmol)으로 처리하고, 이 혼합물을 15시간동안 교반하였다. 여기에 물(25㎖)을 첨가한 뒤, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖)로 추출하였다. 1 M 탄산 칼륨(10㎖)을 첨가하고 혼합물을 다시 에틸 아세테이트(2 x 15㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하여 1M 탄산 칼륨(15㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, 탈수시킨 뒤(Na2SO4), 농축하여 무색 수지 214㎎을 얻었다. 1:10:90 내지 2:20:80 구배의 아세트산:메탄올:디클로로메탄을 용출제로서 사용하여 워터스 어소시에이츠 10g 실리카 Sep-Pak SPE 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제한 결과, 거의 순수한 표제 화합물 95㎎을 무색 수지로서, 그리고 1H-피라졸-1-카르복사미드로 오염된 표제 화합물 148㎎을 얻었다. 잔류물에 아세트산-메탄올(1:1) 0.8㎖ : 에테르 25㎖를 첨가한 용액을 결정화하여 보다 순수한 물질을 얻었다. 2.5일 후, 고체를 수거한 결과 표제 화합물 51.9㎎(30%)을 백색 결정으로서 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CD3OD/DMSO-d6, 3:1) δ7.66(m,3H), 7.55(m,2H), 7.11(dd,1H,J=8.4, 2.0Hz), 6.96(d,1H,J=2.0Hz), 6.86(d,1H,J=8.4Hz), 3.73(t,2H,J=6.0Hz), 3.17(s,3H), 3.15(t,2H,J=7.0Hz), 2.24(s,3H), 1.88(s,3H + xs HOAc), 1.39-1.88(m,4H). C19H26N4O3S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치: 391.2(M+H), 실측치: 391.1.
실시예 11
a) N-(3-니트로페닐)벤젠설폰아미드: 무수 에테르 150 mL중에 용해된 3-니트로아닐린 6.17 g(44.7 mmol)과 N.N-디이소프로필에틸아민 8.41 mL(48.2 mmol)에 벤젠설포닐 클로라이드 5.14 mL(40.2 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 질소하에 16 시간 동안 교반시키면서 가열 환류시키고, 냉각시킨 후에, 수득한 2상 혼합물을 긁어서 불용성 유상 물질을 결정화시켰다. 에테르 층을 경사 분리시킨 후에, 수득한 고체를 디클로로메탄 300 mL에 용해시키고, 그 용액을 2N HCl(3×200 mL), 포화 NaHCO3(200 mL), 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4) 농축시켜서 표제 화합물을 담갈색 고체로서 9.62 g(86%) 수득하였다.1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ7.96(m,2H), 7.86(m,2H), 7.41-7.63(m,5H), 7.30(br s,1H). C12H10N2O4S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치: 301.0(M+Na). 실측치: 301.1.
b) N-벤질-N-(3-니트로페닐)벤젠설폰아미드: 질소하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 15mL에 용해된 N-(3-니트로페닐)벤젠설폰아미드 6.00 g(21.6 mmol)에 무수 탄산 칼륨 분말 4.48 g(32.4 mmol) 및 벤질 브로마이드 2.83 mL(23.8 mmol)을 첨가하였다. 3.5 시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 200 mL와 물 250 mL 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 50 mL로 추출하고, 유기 상을 합쳐서 1 M K2CO3(2×100 mL)로 세척하였다. 유기 상에 헥산 50 mL 를 첨가한 후에, 물(3×150 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시킨후(Na2SO4) 농축시켜서 황색 결정질 고체 8.2 g을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물을 크림색 결정으로서 7.45 g(94%) 수득하였다.1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ8.06(d,1H,J=7.4Hz), 7.76(s,1H), 7.64-7.67(m,3H), 7.51-7.56(m,2H), 7.38- 7.46(m,2H), 7.21(s,5H), 4.77(s,2H). C19H16N2O4S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스)이론치: 369.1(M+H), 391.1(M+Na), 407.0(M+K). 실측치: 368.8, 391.3, 407.4.
c) N-벤질-N-(3-아미노페닐)벤젠설폰아미드: 메탄올-테트라히드로푸란(1:1) 60 mL중에 용해된 N-벤질-N-(3-니트로페닐)벤젠설폰아미드 3.01 g(8.17 mmol)에 10% 팔라듐/탄소 200 mg 을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기구하에서 1.7 시간동안 교반시키고, 10% 팔라듐/탄소 200 mg 을 더 첨가하고, 2.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 여과(규조토)한 후 농축시켜서 암록색 수지를 수득하였으며, 이것을 에틸 아세테이트:헥산(1:1) 40 mL에 용해시키고, 재여과(규조토)하고 농축시켜서 황색 고체 2.9 g을 수득하였다. 에틸 아세테이트:에테르로부터 재결정하여 표제 화합물을 엷은 등갈색 결정질 분말로서 2.21 g(80%) 수득하였다.1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ7.68-7.71(m,2H), 7.56-7.62(m,1H), 7.46-7.51(m,2H), 7.18-7.2 (m,5H), 6.97(t,1H,J=8.0Hz), 6.58(dd,1H,J=8.0,1.6Hz), 6.47(t,1H,J=2.1Hz), 6.32(dd,1H,J=8.0,1.3Hz), 4.70(s,1H). C19H18N2O2S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스)이론치: 339.1(M+H), 361.1(M+Na). 실측치: 339.5, 361.5.
d) N-벤질-N-[[3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)카르보닐아미노]페닐]벤젠설폰아미드: 무수 DMF 1.5 mL중에 용해된, 실시예 1 의 단계 e에서 제조한 1-tert-부톡시카르보닐이소니페코틴산 149 mg(0.650 mmol) 및 카스트로 시약(Castro's Reagent)(벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, BOP) 287 mg(0.650 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 155㎕(0.887 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 질소하에서 5분 동안 교반시켰다. DMF 0.5 mL중에 용해된 N-벤질-N-(3-아미노페닐)벤젠설폰아미드 200 mg(0.591 mmol)의 용액을 첨가하였다. 16 시간 동안 교반시킨 후에, 포화 NaHCO310 mL를 첨가하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 각 25 mL 사이에 분배시켰다. 유기 층을 10% 시트르산(2×20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시켜서 황색 수지 360 mg을 수득하였으며, 이것을 워터스 어소시에이츠 10 g 실리카 Sep-Pak SPE 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트:디클로로메탄 5-10% 구배로 용출하여 표제 화합물을 백색 포옴으로서 268 mg(82%) 수득하였다.1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ7.56-7.66(m,4H), 7.47(m,2H), 7.09-7.22(m,8H), 6.60(br d,1H,J=8.0Hz), 4.70(s,2H), 4.14(br s,2H), 2.74(br t,2H,J=12Hz), 2.24-2.34(m,1H), 1.84(br s,1H), 1.81(br s,1H), 1.69(td,2H,J=12.2,4.1Hz), 1.44(s,9H). C30H35N3O5S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스)이론치: 450.6(M-BOC+2H). 실측치: 450.3.
e) N-벤질-N-[[3-(1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노]페닐]벤젠설폰아미드: 테트라히드로푸란중에 용해된 2M 리튬 보로하이드라이드 293㎕(0.585 mmol)에 테트라히드로푸란 1.0 mL를 첨가한후 클로로메틸실란 148㎕(1.17 mmol)을 첨가하였다. 4분 동안 교반시킨 후에, DMF 2.0 mL중의 N-벤질-N-[[3-(1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일카르보닐아미노]페닐]벤젠설폰아미드 107 mg(0.195 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 질소하에 50℃에서 20 시간 동안 가열하였다. MeOH 0.16 mL를 사용하여 반응을 급냉시키고 2N NaOH 1.0 mL 를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후에 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고 건조시킨후(Na2SO4) 농축시켜서 담황색 고체 108 mg을 수득하였다. 워터스 어소시에이츠 5 g 실리카 Sep-Pak SPE 컬럼상에서 5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄을 용출제로 하여 크로마토그래피로 정제해서 표제 화합물을 무색 수지로서 93 mg(89%) 수득하였다.1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ7.70-7.74(m,2H), 7.59(m,1H), 7.48(m,2H), 7.22(m,5H), 6.95(t,1H,J=8.0Hz), 6.40(dd,1H,J=8.1, 2.2Hz), 6.25(t,1H,J=2.1Hz), 6.17(dd,1H,J=7.2,1.8Hz), 4.70(s,2H), 4.11(br s, 2H), 3.66(br s,1H), 2.85(br s,2H), 2.66(t,2H,J=13.3Hz), 1.65(d,2H,J=13.3Hz), 1.47(s,9H), 1.09(m,2H). C30H37N3O4S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스)이론치: 435.6(M-tert-부톡시카르보닐+H). 실측치: 435.6.
f) N-벤질-N-[[3-(1-아미노이미노메틸)-피페리딘-4-일메틸아미노]페닐]벤젠설폰아미드: 무수 디클로로메탄 3.0 mL중에 용해된 N-벤질-N-[[3-(1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일아미노]페닐]벤젠설폰아미드 89.0 mg(0.166 mmol)에 트리플루오로아세트산 0.75 mL를 첨가하였다. 15분 동안 교반시킨 후에, 용액을 농축시키고 진공(0.1 torr/1 시간)하에 방치하여 무색 수지 89 mg을 수득하였다. 이 잔류물을 무수 DMF 1.5mL에 용해시킨 후에 1H-피라졸-1-카르복시아미드 염산염 48.7 mg(0.332 mmol) 및 N,N-디이소프로필/에틸아민 87 mL(0.498 mmol)로 처리하고, 그 혼합물을 21 시간 동안 교반시켰다. 1H-피라졸-1-카르복시아미드 염산염 24 mg(0.166 mmol) 및 N,N-디이소프로필/에틸아민 58 mL(0.332 mmol)을 더 첨가하고 그 혼합물을 6 시간 동안 교반시켰다. 최종적으로, 1H-피라졸-1-카르복시아미드 염산염 37 mg(0.249 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 87 mL(0.498 mmol)을 더 첨가하고 혼합물을 48 시간 동안 교반시켰다. 시럽 상태로 농축시킨 후에, 0.1N NaOH 5 mL 및 에틸 아세테이트 30 mL 를 혼합물에 첨가하였다. 형성된 고체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 5 mL로 세척한 후에 진공(0.1 torr/1 시간)하에 방치하여 표제 화합물을 백색 분말로서 62.2 mg(78%) 수득하였다.1H-NMR(300 MHz,CD3OD) δ 7.66-7.72(m,3H), 7.53-7.65(m,2H), 7.16-7.24(m,5H), 6.90(t,1H,J=8.1Hz), 6.46(dd,1H,J=8.1,2.0Hz), 6.22(t,1H,J=2.1Hz), 6.13(dd,1H,J=7.6,1.6Hz), 4.73(s,2H), 3.02(t,2H,J=13.5Hz), 2.85(d,2H,J=6.3Hz), 1.77(m,3H), 1.23(m,2H). C26H31N5O2S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치: 478.2(M+H). 실측치: 478.4.
실시예 12
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-4-벤질페닐 에스테르: 0℃에서 메틸렌 클로라이드 20 mL 중에 용해된 4-벤질레소르시놀 708 mg(3.54 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 410 ㎕(3.72 mmol)을 첨가한 후에 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 740 mg(3.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 30분 동안 교반시켰다. N-메틸모르폴린 400 ㎕를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 60분 동안 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 급냉시키고 에테르로 추출하고 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시킨후(MgSO4) 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 336.5 mg(25%) 수득하였다.1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ7.95(dd,1H,J=1.8Hz), 7.55-7.63(m,2H), 7.34-7.40(m,1H), 7.1-7.3(m,5H), 6.98(d,1H), 6.61-6.65(m,2H), 4.95(s,1H), 및 3.91(s,2H). C19H15ClO4S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치: 375.0(M+H), 397.0(M+Na). 실측치: 373.6, 396.7.
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-4-벤질페닐 에스테르: 실시예 1의 단계 f에서 제조된 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딘메탄올 236 ㎕(1.10 mmol), N-메틸모르폴린 1,300 ㎕(2.72 mmol) 및 트리페닐포스핀 309 mg(1.18 mmol)을 함유한 테트라히드로푸란(5 mL)에 상기 단계 a에서 제조된 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-4-벤질페닐 에스테르 294 mg(0.787 mmol)을 용해시킨 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트 185 ㎕(1.18 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반시키고 포화 NaHCO3로 급냉시킨 후에 에테르로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산(1:2))로 정제하여 표제 화합물을 무색 포옴으로서 382 mg 수득하였다.1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ7.95(dd,1H,J=1.5,8Hz), 7.55-7.64(m,2H), 7.35-7.40(m,1H), 7.08-7.26(m,5H), 6.93(d,2H,J=8Hz), 6.65(d,2Hz), 6.53(dd,1H,H=2,8Hz), 3.87(s,2H), 3.67(d,2H, J=6Hz), 2.69(t,2H,J=13Hz) 및 1.47(s,9H). C30H34ClNO6S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치: 594.2(M+Na). 실측치: 594.0, 472.0(M-(tert-부톡시카르보닐)+H).
c) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[피페리딘-4-일]메톡시]-4-벤질페닐 에스테르: 메틸렌 클로라이드 5 mL에 상기 단계 b에서 제조된 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-4-벤질페닐 에스테르 380mg (0.666 mmol)을 용해시킨 용액에 디옥산중의 4N HCl 3 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반시키고, 포화 NaHCO3를 사용하여 주의깊게 급냉시키고, 건조시킨 후에(K2CO3) 농축시켜서 미정제 상태의 표제 화합물 381 mg을 유상 물질로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 사용하였다.1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ7.96(d,1H), 7.54-7.63(m,2H), 7.34-7.40(m,1H), 7.08-7.24(m,4H), 6.91(d,1H,J=8Hz), 6.66(d,1H,J=2Hz), 6.54(dd,1H,J=2.8Hz), 3.88(s,2H), 3.66(d,2H,J=5Hz), 3.10(d,2H,J=12Hz), 2.62(t,2H,J=10Hz), 1.1-1.2(m,4H). C25H26ClNO4S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치: 472.1(M+H). 실측치: 472.6.
d) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-4-벤질페닐 에스테르 아세트산염: DMF 2 mL 중에 용해된 상기 단계 c에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[피페리딘-4-일]메톡시]-4-벤질페닐 에스테르 271 mg(0.576 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 500 ㎕(4.54 mmol) 및 1H-피라졸-1-카르복시아미딘 염산염 196 mg(1.34 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N NaOH로 급냉시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하고 건조시킨후(K2CO3), 농축시켰다. 그 생성물을 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/아세트산(93:6.5:0.5 → 78:19.6:3.4)로 정제하여 유상 물질을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드, 메탄올 및 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 146 mg을 수득하였다.1H-NMR(300 MHz,CD3OD) δ7.92(dd,1H), 7.67-7.78(m,2H), 7.44-7.50(m,1H), 7.03-7.50(m,6H), 6.69(d,1H,J=1Hz), 6.57(dd,1H,J=3.8Hz), 3.71(d,2H,J=4.5Hz), 3.03(t,2H), 1.94-2.00(m,2H), 1.89(s,3H), 1.70(d,2H), 2.12-1.34(m,2H). C26H28ClN3O4S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치: 514.2(M+H), 536.1(M+Na). 실측치: 514.4, 536.0.
실시예 13
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[3-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]-5-메틸페닐 에스테르: 테트라히드로푸란(10 mL)중에 용해된 실시예 3 의 단계 c에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르(450 mg, 1.5 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-3-아미노프로판올(263 mg, 1.5 mmol) 및 트리페닐포스핀(400 mg, 1,5 mmol)의 용액을 0℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트(263 mg, 1.5 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안, 그리고 실온에서 3 시간동안 교반시켰다. 물(50 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3(2×50 mL) 및 염수(2×50 mL)로 연속해서 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:2 에틸 아세테이트:헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(595 mg,87%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3/CD3OD) δ1.44(s,9H), 1.91(t,2H), 2.24(s,3H), 3.25(q,2H), 3.90(t,2H), 6.47(d,1H), 6.52(s,1H), 6.61(d,1H), 7.41(m,1H), 7.65(m,2H), 7.95(dd,1H).
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[3-(아미노이미노메틸)아미노]프로폭시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산염: 상기 단계 a에서 제조된 2-클로로벤젠설폰산 3-[[3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]-5-메틸페닐 에스테르(456 mg, 1.0 mmol)을 1,4-디옥산중의 4N HCl 10 mL 로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드로부터 수회 농축시켜서 상기 아민 염을 수득하였다. 이것을 DMF(10 mL)에 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(1.0 mL)로 처리한후 아미노이미노메탄설폰산(248 mg, 2.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(200 mL)에 용해시키고 10% K2CO3로 세척하고(3×50 mL), K2CO3로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(88:10:2 메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 포옴으로서 수득하였다(370 mg, 80%).1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.86(t,2H), 1.91(s,3H), 2.21(s,3H), 3.23(q,2H), 3.93(t,2H), 6.45(d,1H), 6.50(s,1H), 6.76(s,1H), 7.30(bs,4H), 7.59(t,1H), 7.87(m,2H), 7.95(dd,1H). C17H20N3O4SCl 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나피닌산 매트릭스) 이론치: 398.1(M+H), 420.1(M+Na), 436.0(M+K). 실측치: 397.9, 419.8, 435.8.
실시예 14
a) 2-클로로벤젠 설폰산 3-[[4-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노]부톡시]-5-메틸페닐 에스테르: 테트라히드로푸란(10 mL)중에 실시예 3의 단계 c에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르(450 mg, 1.5 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-4-아미노부탄올(284 mg, 1.5 mml) 및 트리페닐포스핀(400 mg, 1.5 mmol)을 용해시킨 용액을 디에틸 아조디카르복실레이트(263 mg, 1.5 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안, 그리고 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 물(50 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3(2×50 mL) 및 염수(2×50 mL)로 연속해서 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:2 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(615 mg, 87%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1,45(s,9H), 1.62(m,2H), 1.73(m,2H), 2.24(s,3H), 3.13(t,2H), 3.86(t,2H), 6.45(s,1H), 6.51(d,1H), 6.60(s,1H), 7.41(t,1H), 7.65(m,2H), 7.95(dd,1H).
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[4-(아미노이미노메틸)아미노]부톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산염: 상기 단계 a에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[4-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노]부톡시]-5-메틸페닐 에스테르(470 mg, 1.0 mmol)을 1,4-디옥산중의 4N HCl 10 mL로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 농축시키고 메틸렌 클로라이드로부터 수회 농축시켜 아민 염을 수득하였다. 이것을 DMF(10 mL)에 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(1.0 mL) 및 아미노이미노메탄설폰산(248 mg, 2.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. DMF를 진공중에서 증발시켰다. 그 잔류물을 메틸렌 클로라이드(200 mL)에 용해시키고, 10% K2CO3(2×50 mL)로 세척하고, K2CO3로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(88:10:2 메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산)으로 정제하여 표제 화합물을 무색 포옴으로서 수득하였다(368 mg, 78%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3/CD3OD) δ1.78(m,4H), 1.99(bs,3H), 2.24(s,3H), 3.18(t,2H), 3.90(t,2H), 6.49(d,2H), 6.61(s,1H), 7.44(t,1H), 7.67(m,2H), 7.95(dd,1H). C18H22N3O4SCl 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나피닌산 매트릭스) 이론치: 412.1(M+H), 434.1(M+Na). 실측치: 412.4, 434.4.
실시예 15
a) 1-나프탈렌설폰산 3-벤질옥시-5-메틸페닐 에스테르: 메틸렌 클로라이드(15 mL)중에 용해된 실시예 3 의 단계 a에서 제조한 3-벤질옥시-5-메틸페놀(600 mg, 3.0 mmol)을 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5 mL) 및 1-나프탈렌설포닐 클로라이드(670 mg, 3.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안, 그리고 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200 mL)와 물(50 mL)로 희석시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3(2×50 mL) 및 염수(2×50 mL)로 연속해서 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산:메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(1.05 g,87%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ2.16(s,3H), 4.73(s,2H), 6.23(t,1H), 6.37(dd,1H), 6.61(dd,1H), 7.28(m,5H), 7.48(t,1H), 7.67(t,1H), 7.77(t,1H), 7.97(t,1H), 8.12(dt,2H), 8.19(dd,1H).
b) 1-나프탈렌설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르: 에탄올(20 mL)중에 용해된, 상기 단계 a에서 제조한 1-나프탈렌설폰산 3-벤질옥시-5-메틸페닐 에스테르(1.0 g, 2.47 mmol) 및 10% 팔라듐/탄소(200 mg)의 혼합물을 밤새 수소첨가시켰다(기구 사용). 촉매를 규조토를 통해 여과하여 제거하고(메탄올 세척), 여과액을 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득하였다(705 mg, 91%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ 2.11(s,3H), 4.20(bs,1H), 6.16(t,1H), 6.47(t,1H), 7.51(t,1H), 7.69(t,1H), 7.79(t,1H), 7.81(d,1H), 8.11(dt,2H), 8.77(dd,1H).
c) 1-나프탈렌설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르: 테트라히드로푸란(10 mL)중에 용해된, 상기 단계 b에서 제조한 1-나프탈렌설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르(315 mg, 1.0 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘메탄올(215 mg, 1.0 mmol), 및 트리페닐포스핀(263 mg, 1.0 mmol)의 용액을 0℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트(175 mg, 1.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안, 그리고 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 물(50 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3×50 mL), 포화 NaHCO3(2×50 mL)와 염수(2×50 mL)로 연속해서 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:3 에틸 아세테이트:헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(285 mg, 56%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ1.16(m,2H), 1.47(s,9H), 1.70(m,2H), 1.78(m,1H), 2.15(s,3H), 2.70(t,2H), 3.48(d,2H), 4.11(m,2H), 6.16(d,1H), 6.32(s,1H), 6.51(s,1H), 7.49(t,1H), 7.68(t,1H), 7.79(t,1H), 7.80(d,1H), 8.14(d,2H), 8.81(d,1H).
d) 1-나프탈렌설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산염: 상기 단계 c에서 제조한 1-나프탈렌설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(256 mg, 0.5 mmol)을 실온에서 2 시간 동안 1,4-디옥산중의 4N HCl 10 mL로 처리하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드로부터 수회 농축시켜서 아민 염을 수득하였다. 이어서 이것을 DMF(10 mL)에 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5 mL) 및 아미노이미노메탄설폰산(124 mg, 1.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. DMF를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(200 mL)와 10% K2CO3(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 10% K2CO3(2×50 mL)로 세척하고, K2CO3로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(88:10:2 메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 포옴으로서 수득하였다(142 mg, 58%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ1.25(m,2H), 1.84(m,3H), 2.05(bs, 3H), 2.12(s,3H), 3.03(t,2H), 3.52(d,2H), 4.03(d,2H), 6.19(s,1H), 6.27(s,1H), 6.49(s,1H), 7.43(bs,4H), 7.49(t,1H), 7.67(t,1H), 7.78(t,1H), 7.80(d,1H), 8.14(t,2H), 8.78(d,1H). C24H27N3O4S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 454.2(M+H), 476.2(M+Na). 실측치: 454.9, 476.9.
실시예 16
a) 3-트리플루오로메틸벤젠설폰산 3-벤질옥시-5-메틸페닐 에스테르: 메틸렌 클로라이드(10 mL)중에 용해된, 실시예 3의 단계 a에서 제조한 3-벤질옥시-5-메틸페놀(400 mg, 2.0 mmol)의 용액을 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.4 mL) 및 3-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(489 mg, 2.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안, 그리고 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200 mL)와 물(50 mL)로 희석시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3(2×50 mL)와 염수(2×50 mL)로 연속해서 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산:메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(710 mg, 85%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ2.25(s,3H), 4.94(s,2H), 6.41(s,2H), 6.72(s,1H), 7.37(m,5H), 7.68(t,1H), 7.91(d,1H), 8.03(d,1H), 8.09(s,1H).
b) 3-트리플루오로메틸벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르: 에탄올(20 mL)중에 용해된, 상기 단계 a에서 제조한 3-트리플루오로메틸벤젠설폰산 3-벤질옥시-5-메틸페닐 에스테르(633 mg, 1.5 mmol) 및 10% 팔라듐/탄소(100 mg)의 혼합물을 3 시간동안 수소첨가시켰다(기구 사용). 촉매를 규조토를 통해 여과에 의해 제거하고(메탄올 세척), 여과액을 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득하였다(485 mg, 97%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3/CD3OD) δ2.20(s,3H), 6.26(s,1H), 6.30(t,1H), 6.57(s,1H), 7.74(t,1H), 7.96(d,1H), 8.05(d,1H), 8.09(s,1H).
c) 3-트리플루오로메틸벤젠설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르: 테트라히드로푸란(10 mL)중에 용해된, 상기 단계 b에서 제조한 3-트리플루오로메틸벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르(332 mg, 1.0 mmol), 실시예 1의 단계 f에서 제조한 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘메탄올(215 mg, 1.0 mmol), 및 트리페닐포스핀(263 mg, 1.0 mmol)의 용액을 0℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트(175 mg, 1.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안, 그리고 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 물(50 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3×50 mL), 포화 NaHCO3(2×50 mL)로 연속해서 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:2 에틸 아세테이트:헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(375 mg, 70%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ1.26(m,2H), 1.47(s,9H), 1.77(m,2H), 1.89(m,1H), 2.24(s,3H), 2.73(t,2H), 3.67(d,2H), 4.13(m,2H), 6.34(d,1H), 6.62(s,1H), 7.72(t,1H), 7.94(d,1H), 8.09(d,2H).
d) 3-트리플루오로메틸벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산염: 상기 단계 c에서 제조한 3-트리플루오로메틸벤젠설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(256 mg, 0.5 mmol)을 실온에서 2 시간 동안 1,4-디옥산중의 4N HCl로 처리하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드로부터 수회 농축시켜서 아민 염을 수득하였다. 이어서 이것을 DMF(10 mL)에 용해시키고 트리에틸아민(0.5 mL) 및 아미노이미노메탄설폰산(124 mg, 1.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. DMF를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(200 mL)에 용해시켰다. 유기 상을 10% K2CO3(2×50 mL)로 세척하고, K2CO3로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(88:10:2 메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 포옴으로서 수득하였다(123 mg, 47%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ1.44(m,2H), 1.79(s,3H), 1.94(m,2H), 2.09(m,1H), 2.22(s,3H), 3.10(t,2H), 3.71(d,2H), 4.08(d,2H), 6.33(s,1H), 6.37(s,1H), 6.60(s,1H), 7.28(bs,4H), 7.35(t,1H), 7.95(d,1H), 8.07(d,1H). C21H24N3O4SF3에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 472.2(M+H), 494.1(M+Na). 실측치: 472.6, 494.7.
실시예 17
a) 벤젠설폰산 3-벤질옥시-5-메틸페닐 에스테르: 메틸렌 클로라이드(10 mL)중에 용해된, 실시예 3의 단계 a에서 제조한 3-벤질옥시-5-메틸페놀(400 mg, 2.0 mmol)의 용액을 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.4 mL) 및 벤젠설포닐 클로라이드(354 mg, 2.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안, 그리고 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200 mL)와 물(50 mL)로 희석시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3(2×50 mL)와 염수(2×50 mL)로 연속해서 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산:메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(675 mg, 95%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ2.24(s,3H), 4.91(s,2H), 6.40(t,1H), 6.43(s,1H), 6.68(s,1H), 7.36(m,5H), 7.52(t,2H), 7.64(d,1H), 7.83(t,2H).
b) 벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르: 에탄올(20 mL)중에 용해된, 상기 단계 a에서 제조한 벤젠설폰산 3-벤질옥시-5-메틸페닐 에스테르(532 mg, 1.5 mmol) 및 10% 팔라듐/탄소(200 mg)의 혼합물을 밤새 수소첨가시켰다(기구 사용). 촉매를 규조토를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득하였다(390 mg, 98%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3/CD3OD) δ2.19(s,3H), 6.27(s,1H), 6.54(s,1H), 6.66(s,1H), 7.43(m,1H) 7.55(t,1H), 7.70(t,1H), 7.85(m,2H).
c) 벤젠설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르: 테트라히드로푸란(20 mL)중에 용해된, 상기 단계 b에서 제조한 벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르(528 mg, 2.0 mmol), 실시예 1의 단계 f에서 제조한 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘메탄올(430 mg, 2.0 mmol), 및 트리페닐포스핀(525 mg, 2.0 mmol)의 용액을 0℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트(349 mg, 2.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안, 그리고 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200 mL)와 물(50 mL)로 희석시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3(2×50 mL)와 염수(2×50 mL)로 연속해서 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:2 에틸 아세테이트:헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(781 mg, 84%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ1.24(m,2H), 1.47(s,9H), 1.76(m,2H), 1.88(m,1H), 2.24(s,3H), 2.73(t,2H), 3.66(d,2H), 4.12(m,2H), 6.32(s,1H), 6.37(s,1H), 6.58(s,1H), 7.54(t,2H), 7.67(t,1H), 7.86(d,2H).
d) 벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산염: 상기 단계 c에서 제조한 벤젠설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(462 mg, 1.0 mmol)을 1,4-디옥산중의 4N HCl 15 mL로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드로부터 수회 농축시켜서 아민 염을 수득하였다. 이어서 이것을 DMF(10 mL)에 용해시키고 트리에틸아민(1.0 mL) 및 아미노이미노메탄설폰산(248 mg, 2.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. DMF를 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(200 mL)에 용해시키고, 10% K2CO3(3×50 mL)로 세척하고, K2CO3로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(88:10:2 메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산)로 정제하고 아세토니트릴-에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(185 mg, 40%).1H-NMR(300 MHz,CD3OD) δ1.41(m,2H), 1.89(s,3H), 1.92(m,2H), 2.08(m,1H), 2.20(s,3H), 3.12(dt,2H), 3.75(d,2H), 3.91(d,2H), 6.35(d,2H), 6.67(s,1H), 7.61(t,2H), 7.75(t,1H), 7.83(d,2H). C20H25N3O4S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 404.2(M+H). 실측치: 404.5.
실시예 18
a) 3-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르: 오르시놀 1수화물(1.42 g, 10 mmol) 및 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드(2.43 g, 11 mmol)을 실온에서 2일 동안 포화 NaHCO3(30 mL)와 에틸 에테르(30 mL)의 혼합물중에서 강력하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)와 물(50 mL)사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(2×50 mL) 로 연속해서 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드중의 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 액체로서 수득하였다(2.08 g, 69%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ2.24(s,3H), 5.32(s,1H), 6.33(t,1H), 6.140(s,1H), 6.57(s,1H), 7.48(t,1H), 7.65(dt,1H), 7.72(dt,1H), 7.86(t,1H).
b) 3-클로로벤젠설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르: 테트라히드로푸란(20 mL)중에 용해된, 상기 단계 a에서 제조한 3-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페놀(600 mg, 2.0 mmol), 실시예 1의 단계 f에서 제조한 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘메탄올(430 mg, 2.0 mmol), 및 트리페닐포스핀(525 mg, 2.0 mmol)을 0℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트(349 mg, 2.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안, 그리고 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)와 물(50 mL)사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3(2×50 mL) 및 염수(2×50 mL)로 연속해서 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:3 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(800 mg, 81%).1H-NMR(300 MHz,CDCl3) δ1.24(m,2H), 1.47(s,9H), 1.75(m,2H), 1.90(m,1H), 2.25(s,3H), 2.73(t,2H), 3.68(d,2H), 4.13(m,2H), 6.34(t,1H), 6.39(s,1H), 6.61(s,1H), 7.49(t,1H), 7.63(d,1H), 7.75(d,1H), 7.86(t,1H).
c) 3-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산염: 상기 단계 b에서 제조한 3-클로로벤젠설폰산 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(496 mg, 1.0 mmol)을 1,4-디옥산중의 4N HCl 15 mL로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드로부터 수회 농축시켜서 아민 염을 수득하였다. 이어서 이것을 DMF(10 mL)에 용해시키고 트리에틸아민(1.0 mL) 및 아미노이미노메탄설폰산(248 mg, 2.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. DMF를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(200 mL)에 용해시키고, 10% K2CO3(3×50 mL)로 세척하고, K2CO3로 건조시킨 후에 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(88:10:2 메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산)로 정제하고 아세토니트릴/에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(305 mg, 61%).1H-NMR(300 MHz,CD3OD) δ1.41(m,2H), 1.89(s,3H), 1.93(m,2H), 2.09(m,1H), 2.23(s,3H), 3.12(dt,2H), 3.77(d,2H), 3.92(d,2H), 6.38(d,2H), 6.70(s,1H), 7.61(t,1H), 7.77(t,1H), 7.80(s,1H). C20H24N3O4SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 438.1(M+H). 실측치: 438.9.
이외에 하기의 화합물들(실시예 19-35)를 실시예 18에 사용된 것과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 19
3-메톡시벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.17-1.28(m,2H), 1.74-1.79(m,2H), 1.98(m,1H), 2.21(s,3H), 3.02(br t,2H), 3.75(d,2H), 3.84-3.88(m,5H), 6.39(br s,1H), 6.47(br s,1H), 6.74(br s,1H) 및 7.37-7.62(m,4H). C21H27N3O5S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) 이론치: 434.2(M+H). 실측치: 434.7.
실시예 20
3-[(카르복시)메톡시]벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르:1H-NMR(300 MHz,CDCl3/TFA) δ1.37-1.52(m,2H), 1.96-2.10(m,3H), 2.25(s,3H), 3.14(br t,2H), 3.75-3,86(m,4H), 4.79(s,2H), 6.36(br s,1H), 6.40(br s,1H), 6.62(br s,1H) 및 7.28-7.56(m,4H). C22H27N3O7S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스)이론치: 478.2(M+H), 500.1(M+Na). 실측치: 478.1, 500.1.
실시예 21
3-히드록시벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.20-1.29(m,2H), 1.77(br d,2H), 1.99(s,1H), 2.22(s,3H), 3.02(t,2H), 3.76(d,2H), 3.87(m,2H), 6.35(br s,1H), 6.44(br s,1H), 6.74(br s,1H) 및 7.17-7.51(m,4H). C20H25N3O5S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) 이론치: 420.2(M+H), 442.1(M+Na). 실측치: 420.2, 442.1.
실시예 22
3-(2'-히드록시에톡시)벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.20-1.28(m,2H), 1.77(br d,2H), 1.98(m,1H), 2.21(s,3H), 3.02(t,2H), 3.69-3,88(m,6H), 4.07(t,2H), 4.94(t,1H), 6.40(br s,1H), 6.47(br s,1H), 6.74(br s,1H) 및 7.30-7.61(m,4H). C22H29N3O6S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치: 464.2(M+H). 실측치: 464.4.
실시예 23
3-(2',3'-디히드록시프로폭시)벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.25-1.42(m,2H), 1.83-2.07(m,3H), 2.23(s,3H), 2.8-3.1(m,2H), 3.26(br d,1H), 3.47(d,2H), 3.74-3.98(m,5-6H), 6.38(br t,1H), 6.47(br s,1H), 6.73(br s,1H) 및 7.33-7.60(m,4H). C23H31N3O7S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) 이론치: 494.2(M+H). 실측치: 494.1.
실시예 24
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-클로로페닐 에스테르 염산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.24(m,2H), 1.75(d,J=11.3Hz,2H), 1.99(m,1H), 3.01(t,J=12Hz,2H), 3.86(m,4H), 6.65(t,J=2.2Hz,1H), 6.74(t,J=2.1Hz,1H), 7.07(t,J=2.1Hz,1H), 7.47(br s,3H), 7.61(t,J=7.4Hz,1H), 7.89(m,2H), 7.99(d,J=15.6Hz, 1H). C19H21Cl2N3O4S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 458.1(M+H). 실측치: 457.9.
실시예 25
3-니트로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.24(m,2H), 1.76(d,J=12.5Hz,2H), 1.99(m,1H), 2.22(s,3H), 3.01(t,J=12.1Hz,2H), 3.76(d, J=7.0Hz,2H), 3.88(d,J=13.2Hz,2H), 6.49(s,1H), 6.52(s,1H), 6.77(s,1H), 7.45(br s,3H), 7.98(t,J=8.0Hz,1H), 8.30(d,J=8.0Hz,1H), 8.50(s,1H), 8.65(d,J=8.1Hz, 1H). C20H24N4O6S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 449.1 (M+H), 471.1(M+Na). 실측치: 449.2, 471.3.
실시예 26
3-아미노벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.25(m,2H), 1.76(d,J=13.0Hz,2H), 1.98(m,1H), 2.22(s,3H), 3.01(t,J=12.1Hz,2H), 3.75(d, J=6.2Hz,2H), 3.88(d,J=13.2Hz,2H), 5.79(br s,2H), 6.31(s,1H), 6.45(s,1H), 6.72(s,1H), 6.89(s,1H), 6.91(s,1H), 7.03(s,1H), 7.27(t,J=7.9Hz,1H), 7.45(br s,3H). C20H26N4O4S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 419.2 (M+H). 실측치: 419.6
실시예 27
2-(메톡시카르보닐)벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.25(m,2H), 1.90(d,J=12.5Hz,2H), 2.01(m,1H), 2.23(s,3H), 3.06(t,J=12.5Hz,2H), 3.69(d, J=7.6Hz,2H), 3.97(s,1H), 4.08(d,J=12.0Hz,2H), 6.46(s,1H), 6.51(s,1H), 6.58(s,1H), 7.30(br s,3H), 7.58(m,1H), 8.71(d,J=7.4Hz,2H), 7.86(d,J=7.7Hz, 1H). C22H27N3O6S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 462.2 (M+H), 484.2(M+Na). 실측치: 462.2, 484.5.
실시예 28
4-니트로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.25(m,2H), 1.76(d,J=13.0Hz,2H), 1.99(m,1H), 2.22(s,3H), 3.01(t,J=12.2Hz,2H), 3.76(d, J=6.0Hz,2H), 3.88(d,J=13.0Hz,2H), 6.46(s,1H), 6.49(s,1H), 6.77(s,1H), 7.42(br s,3H), 8.18(d,J=8.1Hz,2H), 8.46(d,J=8.1Hz,2H). C20H24N4O6S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 449.1(M+H). 실측치: 448.9.
실시예 29
4-아미노벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.25(m,2H), 1.77(d,J=12.7Hz,2H), 1.98(m,1H), 2.21(s,3H), 3.01(t,J=12.3Hz,2H), 3.74(d, J=6.2Hz,2H), 3.88(d,J=13.8Hz,2H), 6.28(s,1H), 6.41(s,3H), 6.61(s,1H), 6.64(s,1H), 6.69(s,1H), 7.41(bs,6H). C20H26N4O4S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 419.1(M+H). 실측치: 419.1.
실시예 30
2-니트로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.25(m,2H), 1.77(d,J=12.7Hz,2H), 2.00(m,1H), 2.23(s,3H), 3.01(t,J=12.4Hz,2H), 3.79(d, J=6.1Hz,2H), 3.89(d,J=13.2Hz,2H), 6.51(s,1H), 6.55(s,1H), 6.80(s,1H), 7.48(br s,3H), 7.91(t,J=7.6Hz,1H), 8.06(m,2H), 8.21(d,J=7.4Hz,1H). C20H24N4O6S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 449.1(M+H). 실측치: 449.0.
실시예 31
2-아미노벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.23(m,2H), 1.76(d,J=13.3Hz,2H), 1.98(m,1H), 2.20(s,3H), 3.01(t,J=12.1Hz,2H), 3.73(d, J=6.2Hz,2H), 3.87(d,J=13.5Hz,2H), 6.25(br s,2H), 6.35(s,1H), 6.47(s,1H), 6.58(t,J=7.5Hz,1H), 6.71(s,1H), 6.94(d,J=8.0Hz,1H), 7.34(t,J=8.3Hz,1H), 7.40(br s,3H). C20H26N4O4S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 419.2(M+H), 441.2(M+Na). 실측치: 419.1, 441.2.
실시예 32
2-클로로-3-니트로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.25(m,2H), 1.77(d,J=11.3Hz,2H), 2.00(m,1H), 2.23(s,3H), 3.02(t,J=11.8Hz,2H), 3.77(d, J=6.2Hz,2H), 3.87(d,J=13.8Hz,2H), 6.48(s,1H), 6.56(s,1H), 6.78(s,1H), 7.35(br s,4H), 7.83(t,J=8.1Hz,1H), 8.24(d,J=8.0Hz,1H), 8.47(d,J=8.2Hz,1H). C20H23ClN4O6S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 483.1(M+H). 실측치:483.0.
실시예 33
3-아미노-2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 2염산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.24(m,2H), 1.76(d,J=11.3Hz,2H), 1.99(m,1H), 2.21(s,3H), 3.01(t,J=12.6Hz,2H), 3.76(d,J=6.0Hz,2H), 3.86(d,J=13.0Hz,2H), 6.40(br s,2H), 6.49(s,1H), 6.73(s,1H), 7.08(m,1H), 7.18(m,2H), 7.38(br s,4H). C20H25ClN4O4S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 453.1(M+H). 실측치: 453.4.
실시예 34
2-클로로벤젠설폰산 5-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-2-(에톡시카르보닐)-3-메틸페닐 에스테르 염산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ1.14-1.28(m,5H), 1,74(d,J=12.96Hz,2H), 1.91-1.99(m,1H), 2.29(s,3H), 3.00 (t,J=12.02Hz,2H), 3.78(d,J=6.2Hz,2H), 3.88(d,J=13.6Hz,2H), 4.14(q,J=7.1Hz, 2H), 6.29(d,J=2.3Hz,1H), 6.90(d,J=2.1Hz,1H), 7.46(br s,3H), 7.59-7.64 (m,1H), 7.82-7.97(m,3H). C23H28ClN3O6ClS 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 510.1(M+H). 실측치: 510.4.
실시예 35
2-클로로벤젠설폰산 1-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]나프탈렌-3-일 에스테르 아세트산염:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ7.75-8.1(m,5H), 7.51-7.59(m,3H), 7.19(d,1H), 6.67(d,1H), 3.83-3.93(m,24H), 3.00(t,2H), 2.14(br,1H), 1.86(d,2H), 1.64(s,3H) 및 1.28-1.39(m,2H). C18H23ClN4O3S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) 이론치: 474.1(M+H). 실측치: 473.8.
실시예 36
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메톡시페닐 에스테르: 5-메톡시레소르시놀로부터 실시예 7의 단계 a의 방법에 의해 상기 화합물을 제조하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에 결정질 고체 2.61 g(83% 수율)을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 3.67(s,3H), 5.73(s,1H), 6.25-6.29(m,3H), 7.35-7.43(m,1H), 7.55-7.63(m,2H), 7.97(dd,1H).
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-메톡시페닐 에스테르: 상기 단계 a에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 7의 단계 b의 방법에 의해서 상기 화합물을 제조하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에 결정질 고체 1.71 g(81% 수율)을 수득하였다.1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.15-1.30(m,2H), 1.46(s,9H), 1.71-2.0(m,3H), 2.72(t,2H), 3.68(s 및 d,5H), 4.1-4.24(m,2H), 6.24-6.3(m,3H), 7.36-7.42(m,1H), 7.55-7.64(m,2H), 7.97(dd,1H).
c) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]-5-메톡시페닐 에스테르: 상기 단계 b에서 제조한 화합물(1.8 g, 3.52 mmol)을 주위 온도에서 15분 동안 메틸렌 클로라이드중의 25% 트리플루오로아세트산 25 mL로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴과 함께 공비 증류한후(3회), 고진공하에 방치하였다. 잔류물을 메탄올(30 mL)에 용해시키고 1H-피라졸-1-카르복시아미드 염산염(1.03 g, 7.04 mmol) 및 트리에틸아민(1.39 mL, 10.5 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 잔류물을 고진공하에 방치한 후에, 에틸 아세테이트와 물로 처리하였다. 진탕시킨 즉시, 결정질 침전이 생성되었으며, 이를 여과에 의해 수집한 후 고진공하에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.25(t,2H), 1.76(d,2H), 2.0(m,1H), 3.03(q,2H), 3.65(s,3H), 3.77(d,2H), 3.86(d,2H), 6.16(s,1H), 6.25(s,1H), 6.47(s,1H), 7.35(s,4H), 7.59(t,1H), 7.8-7.98(m,3H). C20H24N3O5SCl 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF) 이론치: 454.1(M+H). 실측치 454.0.
실시예 37
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-4-에톡시카르보닐-5-메틸페닐 에스테르:
무수 메틸렌 클로라이드(5mL)중에 에틸 2,4-디히드록시-6-메틸벤조에이트(1g, 5mmol)를 용해시킨 후 빙조내에서 냉각시켰다. 이 용액에 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드(1.1g, 5.2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.89mL, 5.1mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 질소 대기하에 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드으로 희석시키고, 10% HCl, 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염수순으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 뒤 진공하에 농축시키므로써 백색 고체를 수득하였다. 찬 헥산으로 재결정화 시키므로써 1.67g 의 백색 고체(90%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6; 300MHZ) : δ 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.25 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.49-6.52 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.82-7.99 (m, 1H), 10.41 (s, 1H).
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-4-에톡시카르보닐-5-메틸페닐 에스테르:
이전 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-4-에톡시카르보닐-5-메틸페닐 에스테르(830mg, 2.2mmol), 실시예 1의 단계 f에서 제조한 N-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딘메탄올(483mg, 2.2mmol), 및 트리페닐포스핀(589mg, 2.2mmol)을 0℃하에 테트라히드로푸란(15mL)중에 용해시킨 용액을 디에틸 아조디카르복실레이트(390mg, 2.2mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 2시간동안 0℃ 및 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 1:3)로 정제하여 오일 상태의 표제 화합물을 1.1g(86%) 얻었다.
1H-NMR (CDCl3; 300MHz) : δ 1.16-1.29 (m, 2H), 1.34 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.69-1.74 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.66-2.74 (m, 2H), 3.71 (d, J=6.2Hz, 2H), 4.09-4.16 (m, 2H), 4.3 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.53-6.56 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.94-7.98 (m, 1H).
c) 2-클로로벤젠설폰산 3-[(피페리딘-4-일)메톡시]-4-에톡시카르보닐-5-메틸페닐 에스테르 염산염:
이전 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-4-에톡시카르보닐-5-메틸페닐 에스테르(800mg, 1.44mmol)를 3시간동안 HCl중의 4N 디옥산으로 처리하고, 이때 HCl염을 침전시키기 위해 상기 혼합물에 에테르를 첨가하였다. 침전된 고체는 여과를 통해 수거하여 에테르로 세척하였다. 이어서, 진공하에 건조시킴으로써 백색 고체를 653mg(90%) 얻었다.
1H-NMR (CDCl3/CD3OD; 300MHz): δ 1.35(t, J=7.1Hz, 3H), 1.60-1.72 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.79 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.36 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.56-6.59 (m, 2H), 7.37-7.49 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 1H).
C22H26NO6ClS에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF) 이론치 : 468.1(M+H) 실측치 : 468.2
d) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-4-에톡시카르보닐-5-메틸페닐 에스테르 염산염:
이전단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[(피페리딘-4-일)메톡시]-4-에톡시카르보닐-4-메틸페닐 에스테르 염산염(0.18mmol)을 무수 DMF중에 용해시킨 후 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 염산염(57.5mg, 0.39mmol) 및 트리에틸아민(TEA)(135μL, 0.96mmol)으로 처리했다. 이 혼합물을 1일동안 교반하고, 이때 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 염산염(29mg) 및 TEA(67μL)을 더 첨가하고, 이 혼합물을 하루 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 후 얼음물로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리시키고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시키므로써 오일을 얻었다. 이 오일은 메탄올/에테르로 결정화시켰다. 고체를 분리시키고, 고온의 에테르로 3회 저작하여 백색의 고체를 55mg(60%) 얻었다.
1H-NMR (CDCl3/CD3OD; 300MHz): δ 1.33-1.46 (m, 5H), 1.87-1.91 (m, 2H), 2.0-2.07 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.99-3.07 (m, 2H), 3.78 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.35 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.55-6.61 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 1H).
C23H28N3O6ClS에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF) 이론치 : 510.1(M+H) 실측치 : 510.1
실시예 38
a) 1-벤질옥시-3-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시-5-메틸벤젠:
실시예 3의 단계 a에서 제조한 3-벤질옥시-5-메틸페놀(2.0g, 10mmol), 실시예 1의 단계 f에서 제조한 N-(tert-부톡시카르보닐)-4 피페리딘 메탄올(2.15g, 10mmol) 및 트리페닐포스핀(2.62g, 10mmol)을 0℃하의 테트라히드로푸란(40mL)중에 용해시킨 용액을 디에틸 아조디카르복실레이트(1.74g, 10mmol)로 처리했다. 이 반응 혼합물을 2시간동안 0℃에서, 그리고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기추출물은 포화 탄산 수소 나트륨(50mL) 및 염수(50mL)순으로 2회씩 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 뒤 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:3 에틸 아세테이트:헥산)으로 정제하므로써 무색액체 상태의 표제 화합물을 얻었다(1.95g, 47%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.80 (d, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 4.12 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.41 (m, 5H).
b) 3-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시-5-메틸페놀
이전 단계에서 제조한 1-벤질옥시-3-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시-5-메틸벤젠(1.65g, 4.0mmol)을, 탄소상의 10% 팔라듐(200mg)을 함유한 에탄올(50mL)중에 용해시킨 용액을 3시간동안 수소화시켰다(기구). 규조토를 통해 여과하여 촉매를 제거한 후(메탄올 세척), 여과물은 진공하에 농축시키므로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.18g, 92%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.25 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.80 (d, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 3.74 (d, 2H), 4.13 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.22 (t, 1H), 6.27 (dd, 2H).
c) 2-트리플루오로메틸벤젠설폰산 3-[[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르:
이전 단계에서 제조한 3-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시-5-메틸페놀(321mg, 1.0mmol)을 0℃하의 메틸렌 클로라이드(15mL)중에 용해시킨 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5mL) 및 2-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(245mg, 1.0mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 3시간동안 0℃에서 교반하고, 에틸 아세테이트(150mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 포화 탄산 수소나트륨(50mL) 및 염수(50mL)로 각각 2회씩 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 뒤 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드)으로 정제하여 황색액체인 표제 화합물을 수득하였다(490mg, 92%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.25 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.77 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.69 (d, 2H), 4.13 (m, 2H), 6.44 (t, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.13 (d, 1H).
d) 2-트리플루오로메틸벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시페닐 에스테르 아세트산염:
이전 단계에서 제조한 2-트리플루오로메틸벤젠설폰산 3-[[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(370mg, 0.7mmol)을, 1,4-디옥산중의 4N HCl 10mL로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 후 메틸렌 클로라이드으로 수회 농축시킴으로써 아민염을 얻었다. 이어서, 이것을 DMF(10mL)중에 용해시키고 트리에틸아민(0.4mL) 및 아미노이미노메탄설폰산(186mg,1.5mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 진공하에 DMF를 제거한 후, 잔류물은 메틸렌 클로라이드(200mL)중에 용해시키고 10% 탄산 칼륨(50mL)으로 3회 세척하고, 탄산 칼륨으로 건조시킨 뒤 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(88:10:2 메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산)로 정제하고 아세토니트릴-에틸 에테르로 결정화하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(270mg, 72%).
1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ 1.42 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 3.12 (dt, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.94 (t, 1H), 8.09 (d, 1H).
C21H24N3O4SF3에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF) 이론치 : 472.2(M+H+), 494.1(M+Na+). 실측치 : 472.7, 494.6
실시예 39
a) 3-메틸벤젠설폰산 3-[[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르:
실시예 20의 단계 b에서 제조한 3-[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시-5-메틸페놀(321mg, 1.0mmol)을 0℃하의 메틸렌 클로라이드(15mL)중에 용해시킨 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5mL) 및 3-메틸벤젠설포닐 클로라이드(191mg, 1.0mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 3시간동안 0℃에서 교반하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 3회 추출하고, 포화 탄산 수소 나트륨(50mL) 및 염수(50mL)순으로 각각 2회씩 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 뒤 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드)로 정제하여 황색 오일상태의 표제 화합물을 얻었다(425mg, 89%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.24 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.76 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.43 (t, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.66 (d, 2H), 4.13 (m, 2H), 6.33 (t, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.4 (dt, 2H), 7.65 (dd, 2H).
b) 3-메틸벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산염:
이전 단계에서 제조한 3-메틸벤젠설폰산 3-[[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(380mg, 0.8mmol)을 1,4-디옥산중의 4N 염산 10mL로 처리하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 진공하에 용매를 증발시키고 메틸렌 클로라이드으로부터 수차례 농축시킴으로써 아민염을 수득하였다. 이어서 DMF(10mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민(0.5mL) 및 아미노이미노메탄설폰산(200mL, 1.6mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드(200mL)중에 용해시키고, 10% 탄산 칼륨(50mL)으로 3회 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(88:10:2 메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산) 아세토니트릴/에틸 에테르로 결정화시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(295mg,76%).
1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ 1.41 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.12 (dt, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.92 (d, 2H), 6.35 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.60 (m, 3H).
C21H27N3O4S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치 : 418.2(M+H), 440.2(M+Na). 실측치 : 418.4, 440.6
실시예 40
a) 3,5-디벤질옥시벤즈알데히드:
질소 대기하에서 0℃하의 DMF 10mL중에 3,5-디히드록시벤즈알데히드 2.39g(17.3mmol)를 용해시킨 용액에 NaH(100%) 831mg(34.6mmol)을 서서히 첨가했다. 수소 발생이 중지된 후, 브롬화 벤질 5.4mL(37mmol)을 첨가했다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 급냉시키고 염산 수용액으로 산성화시킨 뒤, 에테르로 추출한 뒤, 1N 수산화 나트륨 및 1N 염산순으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(황산 마그네슘), 생성물을 플래시 크로마토그래피(20 내지 30%의 에테르/헥산)으로 정제하여 무색 고체인 표제 화합물을 3.28g(60% 수율) 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.90 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 10H), 7.11 (d, 2H, J=2Hz), 6.87 (t, 1H, J=2Hz), 및 5.09 (s, 4H).
b) 5-비닐레졸시놀 디벤질에테르:
주위온도하의 무수 DMSO 15mL중에 브롬화 메틸트리페닐포스포늄 2.3g(6.43mmol)을 용해시킨 용액에 160mg(6.7mmol)의 NaH를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 40분동안 교반하고, 생성된 황색 현탁액에, 이전 단계에서 제조한 1.8g(5.84mmol)의 3,5-디벤질옥시벤즈알데히드를 첨가했다. 이 반응 혼합물에 테트라히드로푸란(5mL)을 첨가하고, 10분후 무색의 현탁액이 생성되었다. 이 반응물을 30분동안 교반하고, 5% 시트르산 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하고 50mL의 물로 4회 세척하여 건조시킨 뒤(황산 마그네슘) 진공하에 농축시켰다. 생성물은, 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/헥산(1:4 내지 1:3))로 정제하여 표제 화합물 1.65g(81% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.2-7.45 (m, 10H), 6.67 (d, 1H, J=2Hz), 6.63 (dd, 1H, J=11, 17Hz), 6.54 (t, 1H, J=2Hz), 5.70 (d, 1H, J=11Hz), 5.24 (d, 1H, J=17Hz), 5.04 (s, 4H).
C22H20O2에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치 : 317.2(M+H), 339.1(M+Na). 실측치 : 317.6, 339.0.
c) 5-에틸레졸시놀:
이전 단계에서 제조한 1.07g(3.39mmol)의 5-비닐레졸시놀 디벤질에테르와, 20mL의 에탄올중의 10% Pd/C 200mg와의 혼합물을 대기압 및 주위온도하에 14시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고(에탄올로 헹굼), 농축시키므로써 미정제 표제 화합물을 511mg 수득하였으며, 이것은 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 6.27 (dd, 1H, J=0.4, 2.2Hz), 6.18 (t, 2H), 2.53 (q, 2H), 1.19 (t, 3H).
C8H10O2에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 시나핀산 매트릭스) 이론치 : 139.1(M+H) 실측치 : 139.5
d) 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-에틸페닐 에스테르:
이전 단계에서 제조한 298mg(2.25mmol)의 5-에틸레졸시놀, 10mL의 에테르중의 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 714mg(3.38mmol) 및 포화 탄산 수소나트륨 10mL의 2상 혼합물을 3일동안 강력히 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/에테르 혼합물로 추출하고, 포화된 탄산 수소 나트륨으로 세척한 후 건조시켰다(황산 마그네슘). 진공하에 농축시키고 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:에테르(98:2 내지 95:5))로 정제한 결과 무색 오일인 표제 화합물이 324mg(47% 수율) 얻어졌다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.95 (dd, 1H, J=2, 7Hz), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.47 (t, 1H), 5.22 (bs, 1H), 2.50 (q, 2H), 1.26 (t, 3H).
C14H13ClO4S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치 : 335.0(M+Na) 실측치 : 334.9.
e) 2-클로로벤젠설폰산 3-[1-N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-에틸페닐 에스테르:
이전 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-에틸페닐 에스테르 324mg(1.06mmol)을, 실시예 1의 단계 f에서 제조한 N-t-부톡시카르보닐-4-피페리딘메탄올 314mg(1.46mmol)을 함유한 5mL의 테트라히드로푸란중에 용해시킨 용액, 400μL(3.6mmol)의 N-메틸모르폴린, 및 416mg(2.53mmol)의 트리페닐포스핀에 250㎕(1.59mmol)의 디에틸아조디카르복실레이트를 첨가했다. 반응 혼합물을 주위온도에서 14시간동안 교반하고, 물로 급냉시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(황산 마그네슘) 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(에테르:메틸렌 클로라이드 1:99)로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 427mg(80% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.96 (dd, 1H, J=1, 7Hz), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.49-6.56 (m, 2H), 4.13 (br, 2H), 3.69 (d, 1H, J=6Hz), 2.73 (t, 2H, J=12Hz), 2.51 (q, 2H), 1.84-1.95 (m, 1H), 1.77 (brd, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.21 (t, 3H).
C25H32ClNO6S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치 : 532.2(M+Na) 실측치 : 532.5, 410.1(M-(t-부톡시카르보닐)+H).
f) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[피페리딘-4-일]메톡시]-5-에틸페닐 에스테르 염산염:
이전 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[1-N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-에틸페닐 에스테르를 2mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 용액을 디옥산중의 4N HCl 2mL로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간동안 주위온도에서 교반한 후 에테르/메틸렌 클로라이드으로 반복적으로 농축시키므로써 포옴 상태의 표제 화합물 373mg (91% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.72 (bs, 1H), 9.42 (bs, 1H), 7.96 (dd, 1H), J=1, 7Hz), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.49 (t, 1H), 3.74 (d, 2H, J=5Hz), 3.57 (d, 2H, J=11Hz), 2.92 (br, 2H), 2.52 (q, 2H), 2.05 (brd, 2H), 1.80 (brt, 2H), 1.10 (t, 3H).
C20H24ClNO4S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치 : 410.1(M+H), 432.1(M+Na). 실측치 : 410.6,432.6.
g) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-에틸페닐 에스테르 염산염:
이전 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[피페리딘-4-일]메톡시-5-에틸페닐 에스테르 염산염(313mg)을 메틸렌 클로라이드(20mL)중에 용해시키고 포화탄산 수소 나트륨(20mL)으로 세척하고 건조시킨 후(탄산 칼륨) 농축시켜 오일 상태의 유리 염기(307mg)를 얻었다. 이것을 2mL의 DMF로 희석시킨 뒤 680μL(6.18mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 227mg(1.55mmol)의 1H-피라졸-1-카르복스아미드 염산염으로 처리했다. 이 반응 혼합물을 주위온도에서 하룻밤동안 교반하고, 포화 탄산 나트륨 및 1N NaOH순으로 급냉시킨 후, 메틸렌 클로라이드/테트라히드로푸란으로 추출하고 건조시킨 뒤(탄산 칼륨) 농축시켰다. 잔류물은 최소량의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 디옥산중의 4N HCl 2mL로 처리한 후 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드:메탄올(4:1)로 용출하여 실리카겔 크로마토그래피(워터스 어소시에이츠 실리카겔 Sep Pak SPE 컬럼 10g)에 의해 피라졸 오염물이 완전히 제거되지는 않았다. 예비(2개의 1000 미크론판, 20 x 20cm) 실리카겔 박층 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올(4:1))를 통해 75mg의 미정제 물질을 정제하여 정제 생성물을 얻었다. 완전한 HCl염의 형성을 위해, 물질을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후 디옥산중의 4N HCl 500μL로 처리했다. 톨루엔/메틸렌 클로라이드으로 반복 농축시킨 결과, 백색 분말인 표제 화합물이 수득되었다(65mg).
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, 1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.48-6.50 (m, 2H), 4.04 (brs, 2H), 3.72 (d, 2H, J=3Hz), 3.09 (brs, 3H), 2.50 (q, 2H), 1.93-2.09 (m, 3H), 1.09 (t, 3H).
C21H26ClN3O4S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치 : 452.1(M+H,35Cl) 및 454.1(M+H,36Cl). 실측치 : 452.5 및 454.6.
실시예 41
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[5-(N-t-부톡시카르보닐)아미노]펜톡시]-5-메틸페닐 에스테르:
실시예 3의 단계 c에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르(600mg, 2.0mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-5-아미노펜탄올(426mg, 2.0mmol) 및 트리페닐포스핀(525mg, 2.0mmol)을 0℃하의 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시킨 용액을 디에틸 아조디카르복실레이트(349mg, 2.0mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반하고 3시간동안 실온에서 다시 교반하였다. 여기에 물(50mL)을 첨가한 뒤 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였다. 유기상은 포화된 탄산수소 나트륨(50mL) 및 염수(50mL)순으로 2회씩 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물은, 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:2 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물을 얻었다(819mg, 85%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 1.52 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.57 (bs, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H).
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[5-(아미노이미노메틸)아미노]펜톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염:
이전 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[5-(N-t-부톡시카르보닐)아미노]펜톡시]-5-메틸페닐 에스테르(484mg,1.0mmol)을 1,4-디옥산중의 4N HCl 1.0mL로 처리한 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드으로 수회 농축시켜 아민염을 얻었다. 염은 DMF (10mL)중에 용해시킨 뒤 트리에틸아민(0.5mL) 및 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 염산염(220mg, 1.5mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하고, 진공하에 DMF를 제거했다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드(200mL)중에 용해시키고, 10% 탄산 칼륨(50mL)으로 3회 세척하여 탄산 칼륨상에서 건조시킨 뒤 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 1,4-디옥산중의 4N HCl(0.5mL)로 산성화시킨 뒤 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드중의 10% 메탄올)로 정제하여 무색 포옴 형태의 표제 화합물을 얻었다(325mg, 70%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.52 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.94 (d, 1H).
C19H24N3O4SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 시나핀산 매트릭스) 이론치 : 426.1(M+Na) 실측치 : 426.1.
실시예 42
a) 2,3-디클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페닐 에스테르:
포화된 탄산 수소 나트륨(20mL) 및 에틸 에테르(20mL)중의 오르시놀 일수화물(0.71g, 5.0mmol) 및 2,3-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(1.23g, 5.0mmol) 혼합물을 2일동안 실온에서 강력히 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)와 물(50mL)사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수(50mL)로 2회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 내지 메탄올중의 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 액체인 표제 화합물을 얻었다(0.89g, 55%).1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.24 (s, 3H), 5.23 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 6.54 (dd, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H).
b) 2,3-디클로로벤젠설폰산 3-[[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르:
이전 단계에서 제조한 2,3-디클로로벤젠설폰산 3-히드록시-5-메틸페놀(644mg, 2.0mmol), 실시예 1의 단계 f에서 제조한 N-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딘메탄올(430mg, 2.0mmol), 및 트리페닐포스핀(525mg, 2.0mmol)을 0℃하의 테트라히드로푸란(20mL)중에 용해시킨 용액을 디에틸 아조디카르복실레이트(349mg, 2.0mmol)로 처리했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(50mL)로 3회 추출하였다. 유기 추출물은 포화 탄산 수소 나트륨(50mL) 및 염수(50mL)순으로 2회씩 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:3 에틸 아세테이트:헥산)으로 정제하여 무색 시럽인 표제 화합물(930mg, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.26 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.75 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.68 (d, 2H), 4.13 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H).
c) 2,3-디클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염:
이전 단계에서 제조한 2,3-디클로로벤젠설폰산 3-[[N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(530mg, 1.0mmol)를 (1.4-디옥산중의) 4N HCl 10mL로 처리한 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 진공하에 용매를 증발시키고 메틸렌 클로라이드으로 수회 농축시키므로써 아민염을 얻었다. 염을 DMF(10mL)중에 용해시키고 트리에틸아민(0.5mL) 및 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 염산염(293mg, 2.0mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하고 진공하에 DMF를 제거하였다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드(200mL)중에 용해시키고, 10% 탄산 칼륨(50mL)으로 3회 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 1,4-디옥산(0.5mL)중의 4N HCl로 산성화하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드중의 10% 메탄올)로 정제하여 무색 포옴인 표제 화합물(245mg, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.43 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 3.71 (d, 2H), 4.10 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.30 (bs, 4H), 7.36 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.91 (d, 1H).
C20H23N3O4SCl2에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 시나핀산 매트릭스) 이론치 : 472.1(M+H) 실측치 : 472.0.
실시예 43
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시나프탈렌-1-일 에스테르:
1.4mL(12.8mmol)의 N-메틸모르폴린을 함유한 메틸렌 클로라이드(20mL)중의 1,3-디히드록시나프탈렌 1.0g(6.24mmol) 용액에 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 1.35g(6.40mmol)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 주위온도에서 하룻밤동안 교반하고, 1N HCl로 급냉시킨 후 에테르로 추출했다. 유기상을 건조시키고(황산 마그네슘) 진공하에 농축시켰다. 생성물은 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:에테르(100:0 내지 95:5)로 정제하여 미정제 표제 화합물(205mg, 9.8%의 수율; 3-이성체로 오염됨)을 얻었다.1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, 1H, J=7Hz), 7.2-7.7 (m, 7H), 7.07 (d, 1H), 6.89 (d,1H), 5.38 (bs, 1H).
차별 nOe 실험(페놀성 H에서 조사)을 통해, 주 생성물의 영역이성체(regioisomeric) 조성을 측정하였으며 여기에는 양성자 이중선의 강화가 6.89 및 7.07ppm에서 관찰되었다. C16H11ClO4S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치 : 335.0(M+H) 및 357.0(M+Na). 실측치 : 334.4, 356.8.
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]나프탈렌-1-일 에스테르
이전 단계에서 제조한 2-클로로로벤젠설폰산 1-히드록시나프탈렌-3-일 에스테르로 오염시킨, 209mg(0.80mmol)의 트리페닐포스핀을 함유한 메틸렌 클로라이드(3mL)중의 2-클로로벤젠설폰산 3-히드록시나프탈렌-1-일 에스테르, 실시예 1의 단계 f에서 제조한 140mg(1.46mmol)의 N-t-부톡시카르보닐-4-피페리딘메탄올, 및 400μL(3.6mmol)의 N-메틸모르폴린과의 혼합물 205mg(0.613 mmol)에 225μL(0.796mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 주위온도에서 30분동안 교반하고 물로 급냉시킨 후 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(황산 마그네슘) 진공하에 농축시켰다. 이어서 플래시 크로마토그래피(13% 에테르/메틸렌 클로라이드)로 부분 정제시켜, 약 20%의 1,3-영역 이성체로 오염된 무색 경화유 형태의 표제 화합물을 173mg(53% 수율) 얻었다.1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.00-8.05 (m, 2H), 7.30-7.70 (m, 6H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.18 (bs, 2H), 3.85 (d, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.48 (s, 9H).
c) 2-클로로벤젠설폰산 3-[(피페리딘-4-일)메톡시]나프탈렌-1-일 에스테르 염산염:
이전 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]나프탈렌-1-일 에스테르 153.7mg (0.289mmol)을 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시킨 용액을 디옥산중의 4N HCl 500μl으로 처리했다. 이 반응 혼합물을 1시간동안 주위온도에서 교반하고, 진공하에 농축시킨 후 메틸렌 클로라이드/에테르/헥산으로 반복 농축시키므로써 미정제 표제 화합물(약 20%의 1,3-영역 이성체로 오염) 143mg을 얻었으며, 이것은 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.75 (bs, 1H), 9.46 (bs, 1H), 8.02-8.05 (m, 2H), 7.3-7.7 (m, 6H), 7.02 (d, 1H, J=2Hz), 6.93 (d, 1H, J=2Hz), 3.91 (d, 2H), 3.60 (d, 1H), 2.96 (bs, 2H), 2.03-2.17 (m, 3H), 1.80-1.88 (m, 2H).
C22H22ClNO4S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치 : 432.1(M+H) 실측치 : 432.0.
d) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]나프탈렌-1-일 에스테르 염산염
이전 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[피페리딘-4-일]메톡시]나프탈렌-1-일 에스테르 염산염 124.6mg(0.266mmol)을 2mL의 DMF중에 용해시킨 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 260μL(2.34mmol)으로 처리한 후, 60mg(0.40mmol)의 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 염산염을 주위온도에서 2일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 DMF를 제거하였다. 이어서 잔류물을 25mL의 메틸렌 클로라이드 및 3mL의 1N 수산화 나트륨으로 처리했다. 유기상을 분리하고 건조시킨 뒤(탄산 칼륨) 농축시켰다. 잔류물을 1mL의 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 뒤 200μL의 아세트산으로 처리했다. 이어서 메틸렌 클로라이드/에테르/메틸렌 클로라이드/헥산으로 농축시킨 후, 메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산(93.6:6.5:0.5)을 사용하는 예비 박층 크로마토그래피(2개의 1000 미크론 실리카겔판, 20 x 20cm) 사용하여 백색 분말 상태의 표제 화합물 45mg을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.01 (dd, 1H, J=2.8Hz), 7.82-7.94 (m, 4H), 7.51-7.63 (m 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 3.93 (d, 2H, J=6Hz), 3.86 (d, 2H, J=12Hz), 2.96 (t, 2H, J=12Hz), 1.9-2.1 (bs, 2H), 1.19-1.30 (m, 2H).
C23H24ClN3O4S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치 : 474.1(M+H) 실측치 : 474.5.
실시예 44
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-N-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-히드록시메틸페닐 에스테르:
실시예 7의 단계 b)에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-카르보메톡시페닐 에스테르(1.34g, 2.49mmol)를 테트라히드로푸란(30mL)중에 용해시킨 용액을 리튬 보로히드라이드(테트라히드론중의 2M 1.52mL, 3.0mmol)로 처리한 후 50℃로 가온하였다. 3시간 30분후, 2M 리튬 보로히드라이드를 0.5mL 더 첨가한 후 총 10시간동안 계속 가온하였다. 반응물을 메탄올로 급냉시키고 건조상태로 증발시켰다. 잔류물은 디에틸 에테르 및 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴로 처리했다. 여과물은 오일 상태로 증발시키고, 이것을 헥산중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하므로써 0.78g(61%의 수율)을 얻었다.
C24H30N1O7SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF) 이론치 : 412.2(M-t-부톡시카르보닐+H) 실측치 : 412.1.
b) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-히드록시메틸페닐에스테르:
주위온도하에 메틸렌 클로라이드중의 25% 트리플루오로아세트산(12mL)으로 15분간 처리하여, 이전 단계의 화합물의 N-t-부톡시카르보닐기(0.78g, 1.53mmol)를 제거하였다. 이 반응 혼합물을 건조상태로 증발시킨 후 아세토니트릴로 처리하고, 건조상태로 증발시켰다(3회).
1H-NMR (CDCl3; 300MHz): δ 1.61-1.78 (m, 2H), 2.09 (m, 3H), 2.49 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.78 (d, 2H), 4.60 (s, 1H), 6.59-6.81 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.89 (m, 1H), 9.45 (m, 1H). 이 물질을 메탄올(15mL)중에 용해시키고 트리에틸아민(0.64mL,4.59mmol) 및 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 염산염(0.45g, 3.06mmol)으로 처리한 후 주위온도에서 4.5일동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물은 고진공하에 방치하였다. 잔류물을 아세토니트릴중에 용해시킨 후 디에틸 에테르로 희석시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 여과물은 건조상태로 증발시켰다. 잔류물은 메탄올중에 용해시키고 물로 희석시키므로써 응집성 침전물을 얻어, 이것을 메탄올/물로 재결정화시켰다. 여과를 통해 백색 고체를 얻어 고진공하에 건조시키므로써 210mg의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6; 300MHz): δ 1.24 (m, 2H), 1.77 (d, 2H), 2.0 (m, 1H), 3.01 (t, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.87 (d, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.58 (dt, 1H), 7.8-7.96 (m, 3H).
C20H24N3O5SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF) 이론치 : 454.1(M+H) 실측치 : 454.0.
실시예 45
a) 3-트리플루오로메틸-5-니트로페놀:
3-메톡시-5-니트로벤조트리플루오리드(5g, 23mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드(100mL)중에 용해시킨 후 질소 대기하에 -80℃로 냉각시켰다. 이 용액에 적하 깔대기를 통해 메틸렌 클로라이드(67.8mL, 69mmol)중의 BBr31M 용액을 첨가했다. 이 용액을 실온으로 가온한 후 3일동안 교반하였다. 이 혼합물에 물을 서서히 첨가하고 잘 혼합하여 과량의 BBr3을 급냉시켰다. 이 혼합물에 에테르(500mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하여 2N NaOH(240mL)로 추출하였다. 알칼리성 추출물을 묽은 염산으로 중화시키고 에테르(300mL)로 3회 추출하였다. 에테르 추출물을 수집하여 포화 염화 나트륨으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 에테르를 증발시키므로써 황갈색 오일을 얻고, 이것을 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피하여 1.6g(34%)의 황색 고체를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3/CD3OD; 300MHz): δ 7.38-7.40 (m, 1H), 7.82 (t, J=2.2Hz, 1H), 7.95-7.96 (m, 1H).
b) 3-[[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시-5-니트로벤조트리플루오라이드:
이전 단계에서 제조한 3-(트리플루오로메틸)-5-니트로페놀(1.47g, 7.1mmol)을 실시예 19의 단계 b)에서와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 오일 상태로 2.17g(76%) 얻었다.
1H-NMR (CDCl3; 300MHz): δ 1.24-1.38 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.82-1.87 (m, 2H), 1.96-2.10 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 2H), 3.93 (d, J=6.3Hz, 2H), 4.09-4.21 (m, 2H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.89 (t, J=2.2Hz, 1H), 8.07-8.08 (m, 1H).
c) 2-클로로-N-{3-[[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐}벤젠설폰아미드:
이전 단계에서 제조한 3-[(피페리딘-4-일)메톡시]-5-니트로벤조트리플루오라이드(200mL중의 2.17g)의 메탄올 용액에 20시간동안 수소 대기하에 10% Pd/C(300mg)를 첨가하여 교반하였다. 여과를 통해 촉매를 제거하고, 메탄올을 증발시켜 백색 포옴을 얻었다. 포옴을 하룻밤동안 고진공하에 건조시키고, 무수 메틸렌 클로라이드(10mL)중에 용해시켰다. 이 메틸렌 클로라이드 용액은 질소 대기하에 빙조에서 냉각시켰다. 이 용액에 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드(1.17g, 5.5mmol) 및 N-메틸모르폴린(6.05mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이 혼합물을 2일동안 교반하면서 N-메틸모르폴린(200μL)을 첨가했다. 이 혼합물을 3시간동안 환류하에 가열하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 추가의 50mL 메틸렌 클로라이드으로 희석시킨 후 10% 시트르산 포화 탄산 수소 나트륨으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 염화 나트륨으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 오일을 얻고, 이것은 실리카 컬럼으로 크로마토그래피하여 백색 고체 2.4g(80%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3; 300MHz): δ 1.17-1.31 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.83-1.98 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 2H), 3.74 (d, J=6.2Hz, 2H), 4.09-4.16 (m, 2H), 6.81 (br s, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.90 (br s, 1H), 7.34-7.43 (m, 2), 7.50-7.54 (m, 2H), 8.05-8.08 (m, 1H).
d) 2-{(2-클로로벤젠설포닐)-3-[3-[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐]아미노}아세트산 벤질 에스테르:
이전 단계에서 제조한 2-클로로-N-{3-[(피페리딘-4-일)메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐}벤젠설폰아미드(300mg, 0.55mmol)를 DMF(5mL)중에 용해시켜 제조한 용액을 탄산 세슘(178mg) 및 α-브로모아세트산 벤질 에스테르(138mg)로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 고진공하에 DMF를 제거하였다. 생성된 잔류물은 에틸 아세테이트중에 용해시키고 10% 시트르산 포화 염화 나트륨으로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 뒤 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피하여 313mg(82%)의 오일을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.15-1.40 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.68 (d, J=6.2Hz, 2H), 4.09-4.16 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.92 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.12-7.25 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 6H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.86-7.89 (m, 1H).
e) 2-{(2-클로로벤젠설포닐)-[3-[[1-[비스-(t-부톡시카르보닐)아미노이미노메틸]피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐]아미노}아세트산 벤질 에스테르:
이전 단계에서 제조한 2-{(2-클로로벤젠설포닐)-3-[[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐]아미노}아세트산 벤질 에스테르(293mg, 0.42mmol)을 4N HCl/디옥산중에 용해시킨 후 3시간동안 교반하였다. 디옥산 및 과량의 HCl을 진공하에 제거하였다. 잔류물은 에테르로부터 3회 증발시켜 고진공하에 건조시켰다. 생성된 HCl염은 무수 테트라히드로푸란중에 용해시키고 비스-(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘(130mg, 0.42mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(80.5μL, 0.46mmol)로 처리했다. 이 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피하여 백색 고체 상태의 생성물 193mg(55%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29-1.45 (m, 2H), 1.50 (s, 18H), 1.76-7.87 (m, 2H), 1.88-2.05 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.69 (d, J=6.3Hz, 2H), 4.09-4.25 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.94 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.11-7.12 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 6H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 1H).
f) 2-{(2-클로로벤젠설포닐)-[3-[[1-[비스-(t-부톡시카르보닐)아미노이미노메틸]피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐]아미노}아세트산:
이전 단계에서 제조한 2-{(2-클로로벤젠설포닐)-[3-[[1-[(비스-t-부톡시카르보닐)아미노이미노메틸]피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐]아미노}아세트산 벤질 에스테르(8mg)을 메탄올(2mL)중에 용해시켰다. 이 용액에 수산화리튬(물중의 2당량, 2mL)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물은 10% 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층은 분리하여 포화 염화 나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오일을 얻고, 이것을 예비 TLC로 정제하여 표제 화합물 4.5mg(64%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.15-1.37 (m, 2H), 1.47 (s, 18H), 1.64-1.68 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 2H), 3.60 (d, J=6.2Hz, 2H), 3.80-4.25 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.71 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.8Hz, 1H), 10.09 (br s, 1H).
g) 2-{(2-클로로벤젠설포닐)-3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시-5-[트리플루오로메틸]페닐]아미노}아세트산 염산염:
이전 단계에서 제조한 2-{(2-클로로벤젠설포닐)-[3-[[1-[(비스-t-부톡시카르보닐)아미노이미노메틸]피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐]아미노}아세트산을 디옥산중의 4N HCl로 5시간동안 처리하여 표제 화합물을 합성하였다. 용매를 제거하고 에테르로부터 증발시켜(3회) 표제 화합물 3.3mg(100%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz): δ 1.25-1.45 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.10-2.61 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.72-3.91 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 1H).
C22H24ClF3N4O5S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF) 이론치 : 549.1(M+H) 실측치 : 548.7.
하기의 부가 화합물은 실시예 45의 (a) 내지 (e) 및 (g) 단계와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 46
6-((2-클로로벤젠설포닐)-{3-[[(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐}아미노)헥산산 메틸 에스테르 염산염
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.49(m, 8H), 1.77(d, J=11.9Hz, 2H), 1.98(m, 1H), 2.19(s, 3H), 2.25(t, J=7.2Hz, 2H), 3.01(t, J=12.2Hz, 2H), 3.57(s, 3H), 3.73(m, 4H), 3.89(d, J=13.5Hz, 2H), 6.50(s, 1H), 6.59(s, 1H), 6.70(s, 1H), 7.46(m, 1H), 7.51(br s, 3H), 7.69(m, 2H), 7.79(d, J=7.9Hz, 1H). C27H37ClN4O5S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 565.2(M+H); 실측치: 565.7.
하기의 부가 화합물은 실시예 45의 (f) 단계와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 47
6-((2-클로로벤젠설포닐)-{3-[[(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐}아미노)헥산산 염산염
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.46(m, 8H), 1.77(d, J=11.1Hz, 2H), 1.98(m, 1H), 2.15(t, J=7.3Hz, 2H), 2.19(s, 3H), 3.01(t, J=12.0Hz, 2H), 3.73(m, 4H), 3.88(d, J=13.2Hz, 2H), 6.51(s, 1H), 6.59(s, 1H), 6.70(s, 1H), 7.42(br s, 3H), 7.48(m, 1H), 7.69(m, 2H), 7.80(d, J=7.8Hz, 1H). C26H35ClN4O5S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치: 551.2(M+H), 573.2(M+Na); 실측치: 551.6, 573.3.
하기의 부가 화합물은 실시예 45의 (a) 내지 (g) 단계와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 48
6-((2-클로로벤젠설포닐)-{3-[[(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-(트리플루오로메틸)페닐}아미노)헥산산
1H-NMR(300MHz, CDCl3/TFA) δ 1.26-1.68(m, 8H), 1.98-2.20(m, 3H), 2.40(t, 2H), 3.16(t, 2H), 3.79-3.86(m, 6H), 6.90(s, 1H), 7.05(d, 2H), 7.32(t, 1H), 7.49-7.57(m, 2H), 및 7.83(dd, 1H). C26H32N4O5SF3Cl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, (α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) 이론치: 605.2(M+H); 실측치: 605.1.
하기의 부가 화합물은 실시예 45의 (a) 내지 (e) 및 (g) 단계와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 49
N-(2-프로필)-N-{[3-(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일메톡시]-5-트리플루오로메틸}페닐-2-클로로벤젠설폰아미드 염산염
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.09(d, J=6.7Hz, 6H), 1.14-1.37(m, 2H), 1.75(d, J=11.17Hz, 2H), 1.95-1.99(m, 1H), 2.92(t, J=12.2Hz, 2H), 3.87-3.90(m, 4H), 4.54-4.63(m, 1H), 6.78(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.44-7.50(m, 1H), 7.66-7.82(m, 3H); C23H28N4O3ClSF3에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 시나핀산 매트릭스) 이론치, 533.2(M+H); 실측치: 533.3.
실시예 50
a) 2-[N-1,3-[[1-[비스-(t-부톡시카르보닐)-아미노이미노메틸피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸페닐]벤젠설폰아미드]아세트산
10% Pd/C를 함유한 MeOH중에 용해된 실시예 27의 단계에서 e에서 제조한 2-{(2-클로로벤젠설포닐)-[3-[[1-[비스-(t-부톡시카르보닐)아미노이미노메틸]피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐]아미노}아세트산 벤질 에스테르(173mg)를 수소 대기하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 증발시켜 백색 고체의 생성물(147mg)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz): δ 1.51(s, 18H), 1.63-1.77(m, 2H), 1.91-1.95(m, 2H), 2.09-2.18(m, 1H), 3.35-3.52(m, 2H), 3.82(d, J=6.1Hz, 2H), 4.07-4.11(m, 2H), 4.39(s, 2H), 6.81(br s, 1H), 6.84(br s, 1H), 6.97(br s, 1H), 7.29-7.69(m, 5H).
b) 2-[벤젠설포닐-3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐]아미노}아세트산 염산염
전단계에서 제조한 2-{벤젠설포닐-[3-[[1-[비스-(t-부톡시카르보닐)아미노이미노메틸]피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐]아미노}아세트산을 디옥산중의 4N HCl로 5 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 MeOH/Et2O에서 결정화하여 최종 생성물(50mg, 60%)을 수득하였다.
1H-NMR(CD3OD 300MHz): δ 1.43-1.51(m, 2H), 1.93-1.97(m, 2H), 2.14-2.15(m, 1H), 3.09-3.17(m, 2H), 3.86-3.97(m, 4H), 4.46(s, 2H), 6.95(br s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.53-7.69(m, 5H). C22H25F3N4O5S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF) 이론치: 515.2(M+H); 실측치 : 515.0.
실시예 51
a) 2-클로로-N-1,3-[[1-[비스-(t-부톡시카르보닐)-아미노이미노메틸]피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐}벤젠설폰아미드
실시예 27의 c 단계에서 제조한 2-클로로-N-{3-[[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐}벤젠설폰아미드를 용매로 테트라히드로푸란 대신 DMF를 사용한 것을 제외하고는 실시예 27의 e 단계와 유사한 방식으로 처리하여 백색 고체의 생성물(100mg, 10%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz): δ 1.26-1.28(m, 2H), 1.49(s, 18H), 1.72-1.88(m, 2H), 2.01-2.04(m, 1H), 2.93-3.04(m, 2H), 3.76(d, J=6.3Hz, 2H), 4.09-4.22(m, 2H), 6.80(br s, 1H), 6.87-6.88(m, 1H), 6.93(br s, 1H), 7.36-7.48(m, 1H), 7.50-7.53(m, 2H), 8.06-8.09(m, 1H).
b) 2-클로로-N-3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐}벤젠설폰아미드 염산염
전 단계에서 제조한 2-클로로-N-{3-[[1-[(비스-t-부톡시카르보닐)아미노이미노메틸]피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐}벤젠설폰아미드를 HCl중의 4N 디옥산으로 5 시간 동안 처리하였다. 디옥산과 과량의 HCl을 진공하에서 제거하였고, 얻은 잔류물을 Et2O로 3회 증발시켰다. 얻은 잔류물을 고압 진공하에서 건조시켜서 백색 고체(35mg, 100%)을 수득하였다.
1H-NMR(CD3OD 300MHz): δ 1.25-1.28(m, 2H), 1.90-1.95(m, 2H), 2.03-2.11(m, 1H), 3.08-3.30(m, 2H), 3.84(d, J=6.1Hz, 2H), 3.91-3.96(m, 2H), 6.82(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.44-7.49(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.57(s, 1H), 8.11(d, J=7.4Hz, 1H). C20H2ClF32N4O3S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF) 이론치: 491.1(M+H); 실측치 : 490.9.
실시예 52
a) N-(3-니트로페닐)-2-클로로벤젠설폰아미드: 무수 디클로로메탄 25mL중에 용해된 3-니트로아닐린 1.79g(13.0 mmol)과 4-메틸모르폴린 1.68mL(15.3mmol)에 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 2.50g(11.8mmol)를 첨가하였다. 14 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2N HCl(3 x 20mL)으로 세척하고 1N NaOH(2 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(25mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 디설폰화된 부산물, N-(3-니트로페닐)-2,2'-디클로로벤젠설폰아미드 0.62g(22%)를 수득하였다. 수거한 NaOH 추출물을 2 N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트 HCl(3 x 20mL)로 추출하였다. 이어서, 수거한 에틸 아세테이트 추출물을 염수(25mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 표제 화합물을 크림색 고체로 수득하였다(2.68g, 73%).
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.09(m, 1H), 7.92-7.98(m, 2H), 7.37-7.55(m, 6H). C12H9ClN2O4S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치: 335.0(M+Na), 337.0(M+Na)(37Cl); 실측치 : 334.9, 336.9.
b) N-벤질-N-(3-니트로페닐)-2-클로로벤젠설폰아미드: 무수 N,N-디메틸포름아미드 3.0mL중에 용해된 N-(3-니트로페닐)-2-클로로벤젠설폰아미드 1.40g(4.48 mmol)에 질소하에서 분말화 무수 탄산칼륨 0.929g(6.72mmol)과 벤질 브로마이드 0.586mL(4.93mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 10mL와 물 100mL사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 10mL로 추출하고, 수거한 유기상을 물(2 x 50mL), 염수(50mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 진공(0.1 torr/70℃/3시간)하에서 열처리한 잔류물 1.90g을 농축시켜 담황색 수지로서 표제 화합물을 수득하였다(1.78g, 99%).
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.91-8.02(m, 2H), 7.48-7.59(m, 2H), 7.22-7.39(m, 4H), 5.09(s, 2H). C19H15ClN2O4S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치: 425.0(M+Na), 427.0(M+Na)(37Cl); 실측치 : 425.0, 427.0.
c) N-벤질-N-(3-아미노페닐)-2-클로로벤젠-설폰아미드: 테트라히드로푸란 10mL중에 용해된 N-벤질-N-(3-니트로페닐)2-클로로벤젠설폰아미드 0.795g(1.97 mmol)에 10% 탄소상 팔라듐 60mg을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기구하에서 18 시간 동안 혼합한 후, 혼합물을 여과(규조토)하고, 농축하여 황색 시럽을 얻었다. 잔류물을 진공(50~60℃/2.5시)하에서 가열하여 황색 수지의 표제 화합물 0.727g(99%)을 수득하였고, 이는 방치하여 결정화시켰다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.53(dd, 1H, J=8.0, 1.3Hz), 7.40(td, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.20-7.30(m, 6H), 6.90(t, 1H, J=8.3Hz), 6.46(m, 3H), 5.02(s, 2H), 3.35(br, 2H). C19H17ClN2O2S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치: 373.1(M+H), 395.1(M+Na); 실측치 : 373.0, 395.1.
d) N-벤질-N-[[3-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)카르보닐아미노]-페닐]-2-클로로벤젠설폰아미드: 무수 N,N-디메틸포름아미드(을) 3.0mL중에 용해된 카스트로 시약(벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, BOP) 924mg(2.09mmol)과 실시예 1의 (e) 단계에서 제조한 1-t-부톡시카르보닐이소니페코트산 479mg(2.09mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 497gL(2.85mmol)을 첨가하고, 질소하에서 10분간 교반하였다. DMF 1.0mL중에 용해된 N-벤질-N-(3-아미노페닐)-2-클로로벤젠설폰아미드 710mg(1.90mmol)의 용액을 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후에, 포화 NaHCO325mL를 첨가하고, 혼합물을 물 45mL에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25mL)로 추출하고, 수거한 추출물을 물-염수(1:1, 2 x 50mL), 염수(20mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축하여 갈색 포옴 1.06g을 수득하였다. 8% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 50g상에서 플래시 크로마토그래피하여 미반응 출발 아닐린 56mg(8%)을 수득하였다. 10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출하여 표제 화합물(회수된 출발 물질을 기준으로 53%)을 옅은 호박색 수지로 수득하였고, 이는 에테르-헥산에서 밝은 분홍색 고체로 결정화되었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.86(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.55(m, 1H), 7.46(td, 1H, J=7.7, 1.6Hz), 7.26(m, 5H), 7.13(m, 3H), 6.81(d, 1H, J=7.8Hz), 5.03(s, 2H), 4.18(br, 2H), 2.75(br t, 2H, J=11.8Hz), 2.30(m, 1H), 1.83(br d, 2H, J=11.2Hz), 1.70(td, 2H, J=11.8, 4.2Hz), 1.47(s, 9H). C30H34ClN5O5S 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치: 606.2(M+Na); 실측치 : 606.1.
e) N-벤질-N-[[[3-(1-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일카르보닐]-벤질옥시카르보닐메틸]아미노]페닐]-2-클로로벤젠설폰아미드: 질소 대기하의 -10℃에서 무수 DMF 2.0mL중에 용해된 N-벤질-N-[[3-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)카르보닐아미노]페닐]-2-클로로벤젠설폰아미드 200mg(0.342mmol)에 수소화 나트륨 무수물 15.0mg(0.616mmol)을 첨가하였다. 5분간 교반한 후에, 벤질 브로모아세테이트 59.6㎕(0.376mmol)을 첨가하였다. 1 시간후에, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2.5 시간후에, 추가분의 벤질 브로모아세테이트 59.6㎕(0.376mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반시켰다. 반응물을 10% 시트르산 0.5mL로 급냉시키고, 물 60mL에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 15mL)로 추출하고, 수거한 추출물을 물(2 x 50mL)과 염수(50mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축하여 호박색 오일 298mg을 수득하였다. 3개의 예비 TLC판(Whatman, 20 x 20cm, 두께1000㎛)상에서 크로마토그래피하여 4% 메탄올-디클로로메탄으로 전개하여 담황색 수지의 표제 화합물 126mg(50%)과 회수된 출발 부수물 아미드 66mg(33%)를 수득하였다. 수율은 회수된 출발 물질을 기준으로 75%이었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.91(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.44-7.54(m, 2H), 7.09-7.40(m, 15H), 5.15(s, 2H), 4.96(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.94(br, 2H), 2.33(br, 2H), 2.15(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.35-1.65(m, 4H). C39H42ClN3O7S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치:754.2(M+Na). 실측치 754.3.
f) N-벤질-N-[[[3-(1-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸]벤질옥시카르보닐메틸]아미노]페닐]-2-클로로벤젠설폰아미드: 테트라히드로푸란중에 용해된 2M 리튬 보로하이드라이드 0.386mL(0.771mmol)에 테트라히드로푸란 1.0mL과 클로로트리메틸실란 0.195mL(1.54mmol)을 차례로 첨가하였다. 5분간 교반한 후에, 테트라히드로푸란 2.0mL중에 용해된 N-벤질-N-[[[3-(1-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일카보닐]벤질옥시카르보닐메틸]아미노]페닐]-2-클로로벤젠설폰아미드188mg(0.257mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하의 50℃에서 3 시간동안 가열하고, 1 시간에 걸쳐 실온으로 냉각하고, 10 시간 동안 방치하였다. 반응물을 MeOH 0.2mL로 급냉시키고, 포화된 NaHCO31.0mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2분간 교반한 다음, 1M의 pH 7 완충액 2mL를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 10mL)로 추출하고, 수거한 추출물을 염수(10mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축하여 무색의 수지 190mg을 수득하였다. 4% 에틸 아세테이트-디클로로메탄으로 용출하는 Waters Associates 10g 실리카 Sep-Pak SPE 컬럼상에서 크로마토그래피하여 무색 수지의 표제 화합물 78.6mg(42%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.52(dd, 1H, J=7.9, 1.3Hz), 7.43(td, 1H, J=7.7, 1.6Hz), 7.19-7.38(m, 11H), 6.93(t, 1H, J=8.0Hz), 6.30-6.40(m, 3H), 5.00(s, 2H), 4.71(d, 2H, J=3.2Hz), 4.09(br, 2H), 3.87(s, 2H), 3.03(d, 2H, J=6.8Hz), 2.56(br t, 2H, J=12.2Hz), 1.60(m, 3H), 1.47(s, 9H), 0.90-1.21(m, 2H). C39H44ClN3O6S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치:740.3(M+Na). 실측치 741.0.
g) N-벤질-N-[[3-(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일메틸]벤질옥시카르보닐메틸]-아미노]페닐]-2-클로로벤젠설폰아미드: 무수 디클로로메탄 1.5mL중의 용해된 N-벤질-N-[[3-(1-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸]벤질옥시카르보닐메틸]아미노]페닐]-2-클로로벤젠설폰아미드 70.0mg(0.195mmol)에 트리플루오로아세트산 0.50mL를 첨가하였다. 20분간 교반한 후에, 용액을 농축시키고, 진공(0.1 torr/1시간)하에 방치하여 무색의 수지 70mg을 수득하였다. C34H36ClN3O4S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치: 618.2(M+H); 실측치 : 618.2. 무수 메탄올 2.0mL중에 용해된 상기 잔류물 61mg에 아미노이미노메탄설폰산 48.7mg(0.332mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 136gL(0.780mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.25 시간동안 교반하였다. 포화된 NaHCO32mL와 물 2mL를 첨가하고, 혼합물을 10분간 교반하였다. 건조시켜 농축한 후, 잔류물을 물 10mL와 디클로로메탄 10mL 사이에서 분배시켰다. 수성상을 디클로로메탄(4x5mL)으로 추출하고, 수거한 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 농축하여 표제 화합물 60.1mg(93%)을 무색 유리로 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.84(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.51(dd, 1H, J=8.0, 1.3Hz), 7.43(td, 1H, J=7.7, 1.6Hz), 7.20-7.38(m, 11H), 6.93(t, 1H, J=8.1Hz), 6.34(m, 3H), 5.10(s, 2H), 4.95(s, 2H), 3.88(뚜렷하지 않은 br d, 2H), 3.86(s, 2H), 3.02(d, 2H, J=6.3Hz), 2.84(t, 2H, J=12.9Hz), 1.70(m, 3H), 1.13(m, 2H). C34H36ClN3O4S에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치:660.2(M+H). 실측치 660.0.
h) N-벤질-N-[[3-(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일메틸]카르복시메틸]아미노]페닐]-2-클로로벤젠설폰아미드: 테트라히드로푸란:메탄올(1:1) 2mL중의 N-벤질-N-[[3-(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일메틸]벤질옥시카르보닐메틸]아미노]페닐]-2-클로로벤젠설폰아미드 54.2mg(82.1μmol)에 1M의 수산화리튬 수용액 410μL를 첨가하였다. 30분간 교반한 후에, 혼합물을 거의 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 물 8mL에 용해시키고, 1M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(5x8mL)로 추출하였다. 에테르로 저작하고, 농축하여 백색 고체의 표제 화합물 41.4mg(83%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD): δ7.85(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.65(dd, 1H, J=8.0, 1.1Hz), 7.56(td, 1H, J=7.7, 1.5Hz), 7.24-7.38(m, 6H), 6.95(t, 1H, J=8.1Hz), 6.44(d, 2H, J=9.6Hz), 6.36(m, 2H), 3.92(s, 2H), 3.87(d, 2H, J=13.8Hz), 3.11(d, 2H, J=7.0Hz), 2.98(t, 2H, J=12.1Hz), 1.96(m, 1H), 1.76(d, 2H, J=13.3Hz), 1.90(m, 2H). C28H32ClN5O4S의 에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티스산 매트릭스) 이론치:570.2(M+H). 실측치 570.0.
실시예 53
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(N-메톡시카르보닐아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시-5-메틸페닐 에스테르: 아세토니트릴(10mL)중의 실시예 3의 (f) 단계에서 제조된 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시-5-메틸페닐 에스테르(0.3g, 0.63mmol)의 현탁액을 디이소프로필 에틸아민(0.11mL, 0.63mmol)과 디메틸 피로카르보네이트(0.067mL, 0.63mmol) 순으로 처리하였고, 주위 온도에서 41 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고 물로 세척하였다. 수성층을 합하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 무수 상태로 만들었다. 잔류물을 10g SepPak 실리카겔 컬럼에 넣고, 메틸렌 클로라이드, 메틸렌 클로라이드중의 10% 에틸 아세테이트, 및 20% 에틸 아세테이트 순으로 용출하였다. 잔류물을 헥산으로 밤새 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 고압 진공하에서 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물(0.188g, 61%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ1.33(dq, 2H), 1.87(br d, 2H), 2.00(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.89(dt, 2H), 3.69(m, 5H), 4.25(br d, 2H), 6.49(br t, 1H), 6.52(br s, 1H), 6.58(br s, 1H), 7.39(dt, 1H), 7.56-7.65(m, 2H) 및 7.97(m, 1H). C22H26N3O6SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) 이론치:496.1(M+H). 실측치 495.9.
실시예 54
a) N-카르복시메틸-1H-피라졸-1-카르복스아미딘: 무수 N,N-디메틸포름아미드(20mL)와 메틸렌 클로라이드(20mL)중의 시판용 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 염산염의 용액(2.92g, 0.02mol)을 N,N-디이소프로필에틸아민(3.5mL, 0.02mol)과 디메틸 피로카르보네이트(2.14mL, 0.02mol) 순으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간동안 교반한 다음, 증발시켜 무수 상태로 만들었다. 잔류물을 10g SepPak 실리카겔 컬럼에 넣고, 메틸렌 클로라이드로 용출하였다. 적당한 분획들을 합하고 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 백색 고체의 표제 화합물(2.83g, 84%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ3.81(s, 3H), 6.44(dd, 1H), 7.64(br m, 1H), 7.71(dd, 1H), 8.44(dd, 1H) 및 9.04(br m 1H).
b) N,N'-비스-카르복시메틸-1H-피라졸-1-카르보스아미딘:
무수 테트라히드로푸란(30mL)중의 수소화나트륨(0.85g, 0.035mol)의 현탁액을 빙수욕중에서 냉각시키고, 캐뉼라를 통해서 무수 테트라히드로푸란중에서 전 단계에서 제조한 N-카르복시메틸-1H-피라졸-1-카르복스아미딘(2.83g, 0.017mol)의 용액으로 처리하였다. 0.5 시간 동안 교반한 다음, 디메틸 피로카르보네이트(1.8mL, 0.017mol)를 반응 혼합물에 실린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물로 급냉시키고, pH 7.0이 될 때 까지 1N HCl로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 수성층을 염화나트륨 포화용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 무수 상태로 만들었다. 잔류물을 헥산으로 재결정화화고, 여과 수집하고, 헥산으로 세척하고, 고압 진공하에서 건조시켜 비율이 A(31%)이고 B(69%)인 두 개의 비스-카르복시메틸화 물질로 이루어진 혼합물을 수득하였다.
A의1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ3.80(s, 6H), 6.44(m, 1H), 7.71(m, 1H), 8.44(dd, 1H) 및 9.04(br m, 1H). B의1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.47(m, 1H), 7.66(m, 1H), 8.30(dd, 1H) 및 9.29(br m, 1H).
c) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-((N-메톡시카르보닐아미노)-N-메톡시카르보닐이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르: 실시예 3의 (e) 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[(피페리딘-4-일]-메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(0.25g, 0.5mmol)과 무수 테트라히드로푸란(10mL)중의 트리에틸아민(0.077mL, 0.55mmol)의 용액을 주위 온도에서 전 단계에서 제조한 N,N'-비스-카르복시메틸-1H-피라졸-1-카르복스아미딘(0.18g, 0.55mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 물로 세척하였다. 수성층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 무수 상태로 만들었다. 잔류물을 10g SepPak 실리카겔 컬럼에 넣고, 메틸렌 클로라이드, 메틸렌 클로라이드중의 10% 에틸 아세테이트순으로 용출하였다. 적당한 분획들을 합하고 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하고, 초음파처리하였다. 얻은 고체를 여과 수집하고, 에테르로 세척하고, 고압 진공하에서 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물(0.189g, 68%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3/TFA): δ1.25-1.31(m, 1H), 1.69-1.80(m, 2H), 2.03-2.31(m, 5H), 3.48(t, 2H), 3.76(d, 2H), 3.88(s, 6H), 4.03(br d, 2H), 6.50(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.59(s, 1H), 7.37(br t, 1H), 7.57-7.65(m, 2H), 및 7.95(d, 1H). C24H28N3O8SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) 이론치:554.3(M+H) 및 576.3(M+Na). 실측치 554.3 및 576.3.
실시예 55
2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-((N,N-디(메톡시카르보닐)아미노)-N-메톡시카르보닐이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐에스테르:
아세토니트릴(10mL)중의 실시예 3의 (f) 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]-메톡시]-5-메틸페닐 에스테르(0.2g, 0.45mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.08mL, 0.45mmol)과 과량의 디메틸 피로카르보네이트 순으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 10g SepPak 실리카겔 컬럼에 넣고, 메틸렌 클로라이드중의 5% 및 10%에틸 아세테이트순으로 용출하였다. 잔류물을 에탄올과 물로부터 재결정화시켰다. 고체를 여과 수집하고, 고압 진공하에서 건조시켜 백색 포옴의 표제 화합물(0.190g, 69%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ1.25-1.55(m, 2H), 1.90(br d, 2H), 2.04(m, 1H), 2.23(s, 3H), 3.03(m, 2H), 3.70-3.75(m, 5H), 3.85-3.94(m, 7H), 4.82(br d, 1H), 6.51(br t, 1H), 6.53(br s, 1H), 6.57(br s, 1H), 7.39(m, 1H), 7.56-7.65(m, 2H), 및 7.97(dd, 1H). C26H30N3O10SCl에 대한 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) 이론치:612.4(M+H). 실측치 612.5.
실시예 56
a) 2-클로로벤젠설폰산 3-포르밀페닐 에스테르: N,N-디이소프로필에틸아민 10mL(78.5mmol)를 함유한 메틸렌 클로라이드(10mL)중의 3-히드록시벤즈알데히드 2.0(16.4mmol)의 용액에 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 3.45g(16.3mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 3N HCl(pH종이에 대하여 산성)로 급냉시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 3N HCl로 세척한 다음, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 건조(MgSO4)시키고, 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/석유 에테르 4:1)로 정제하여 무색 고체의 표제 화합물 4.28g을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 및 7.36-7.8 (m, 6H). C13H9ClO4S에 대한 질량 스펙트럼 (MALDI-TOF; 젠티스산 매트릭스) 이론치: 319.0. (M+Na)실측치: 319.0.
b) 3-(t-부톡시카르보닐)아미노프로피온알데히드: 메틸렌 클로라이드(30mL)중의 피리디늄 클로로크로메이트 4.45g(21mmol)와 3-N-(t-부톡시카르보닐)프로판올 2.0g(11.6mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 추가의 피리디늄 클로로크로메이트 3g을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 더 교반하였다. 혼합물을 두꺼운 실리카겔 팩(디에틸 에테르/메틸렌 클로라이드(1:9) 용출)에 통과시켜 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물(1.2g)을 그대로 사용하였다.
1H-MR (300MHz, CDCl3) δ 9.8 (1H), 4.91 (bs, 1H), 3.42 (q, 2H), 2.71 (t, 2H), 및 1.43 (s, 9H).
c) 2-클로로벤젠설폰산 3-N-메틸아미노메틸페닐 에스테르: 본 실시예의 (a) 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-포르밀페닐 에스테르 500mg(1.73mmol)과 메틸렌 클로라이드/메탄올(10:1; 11mL)중의 메틸아민 염산염 800mg(11.9mmol)의 혼합물을 테트라메틸렌암모늄 트리아세톡시보로하이드리드 800mg(3mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 기포 발생이 멈출때까지 포화 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액(3x20mL)으로 세척하고, 건조(K2CO3)시키고, 농축시켜 미정제 생성물 508mg(수율 94%)을 수득하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
C14H14CINO3S에 대한 질량 스펙트럼 (MALDI-TOF; (α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) 이론치: 312.1 (M+H). 실측치: 312.1.
d) 2-클로로벤젠설폰산 3-[[(N-3-t-부톡시카르보닐아미노)프로필]-N-메틸아미노]메틸페닐 에스테르: 전 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-N-메틸아미노메틸페닐 에스테르 190mg (0.610mmol)과 메틸렌 클로라이드(10mL)/메탄올(1mL)중의 본 실시예 (b) 단계에서 제조한 3-(t-부틸옥시카르보닐)아미노프로피온알데히드 168mg (0.97mmol)의 용액에 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드리드 400mg(1.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한후, 알데히드 90mg을 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 중탄산나트륨 포화용액으로 급냉시키고, 디에틸 에테르(70mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 중탄산나트륨(4x20mL)으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르(1:1) 내지 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/메탄올(40:50:10))로 정제하여 표제 화합물 158mg을 오일로 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.36 (dt, 1H), 6.9-7.21 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.14 (q, 2H), 2.36 (t, 2H), 및 1.47 (s, 9H).
e) 2-클로로벤젠설폰산 3-[(N-3-아미노프로필)-N-메틸아미노]메틸페닐 에스테르 이염산염: 메틸렌 클로라이드(1mL)중의 전 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[[(N-3-t-부톡시카르보닐아미노)프로필]-N-메틸아미노]메틸페닐 에스테르 156mg을 디옥산중의 4N HCl 1mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 디에틸 에테르/헥산으로 농축시켜 고체의 표제 화합물 160mg을 수득하였다.
(MALDI-TOF; (젠티스산 매트릭스) C17H21ClN2O3S의 이론치: 369.1 (M+H). 실측치: 369.0.
f) 2-클로로벤젠설폰산 3-{N-[[3-아미노이미노메틸)아미노]프로필]-N-(메틸)아미노메틸}페닐 에스테르 아세트산염: 전 단계에서 제조한 2-클로로벤젠설폰산 3-[(N-3-아미노프로필옥시)-N-메틸아미노]메틸페닐 에스테르 이염산염 66mg (0.179mmol)의 혼합물을 아미노이미노황산 66mg(0.532mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 1mL중의 디이소프로필에틸아민 425㎕(2.44mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축한 다음, 2N 수산화나트륨 3mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 건조(K2CO3)시키고, 농축하였다. 잔류물을 아세트산 200㎕로 처리하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올/아세트산(57.3:39.7:3)으로 용출되는 Sep-Pak 실리카겔 컬럼(10g)을 통과시켜 표제 화합물 27mg을 검으로 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.8 (brs, 1H), 7.77-7.90 (m, 7H), 7.56 (dt, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 2.28 (t, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 및 1.59 (pentet, 2H). C18H23ClN4O3S에 대한 질량 스펙트럼 (MALDI-TOF; (α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) 이론치: 411.1 (M+H). 실측치: 411.1.
실시예 57
정제된 효소의 생체외 억제
시약: 모든 완충 염은 시그마 케미칼 컴패니(미주리, 세인트 루이스 소재)에서 입수하였고, 이들은 가장 순도가 높은 상태로 시판된다. 효소 기질, N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐리드(시그마 B7632), N-벤조일-Ile-Glu-Gly-Arg-p-니트로아닐리드(시그마 B2291), N-p-토실-Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐리드(시그마 T6140) 및 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드(시그마 S7388)은 모두 시그마에서 입수하였다.
인체 α-트롬빈, 인체 Xa인자 및 인체 플라스민은 엔자임 리서치 라보래토리스(인디아나, 사우쓰 벤드 소재)에서 입수하였다. 소의 α-키모트립신과 소의 트립신은 시그마에서 입수하였다.
Ki측정법: 모든 분석법은 펩티드 p-니트로아닐리드 기질의 효소-촉매화 가수분해를 억제하는 시험 화합물의 성능에 기초한다. 통상적으로 Ki측정법에서, 기질은 DMSO중에 준비하고, 50mM HEPES , 200mM NaCl로 이루어진 pH 7.5의 분석 완충액으로 희석하였다. 각각의 기질의 최종 농도는 하기에 기록하였다. 일반적으로, 기질 농도는 실험적으로 측정된 값 Km보다 더 낮다. 시험 화합물은 DMSO중의 0.16mg/mL용액으로 제조하였다. 희석액은 200배의 농도 범위를 포괄하는 8개의 최종 농도를 산출하도록 DMSO중에 제조하였다. 효소 용액은 하기에 수록된 농도로 분석 완충액중에 제조하였다.
통상적으로 Ki측정법에서, 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 기질 용액 280㎕, 억제제 용액 10㎕를 피펫으로 적가하고, >10분 동안 분자 디바이스 플레이트 판독기에서 플레이트를 37℃로 열적으로 평형화시켰다. 효소 20㎕ 분획을 첨가하여 반응을 개시하였고, 15분간 405 nm에서 흡광도 증가가 기록되었다. 총 기질 가수분해의 10% 미만에 상응하는 데이터를 계산에 사용하였다. 억제제를 함유하지 않은 시료에 대한 속도의 비율(시간의 함수로서 흡광도 변화율)을 억제제를 함유한 시료의 속도로 나누었고, 억제제 농도의 함수로 플롯하였다. 데이터를 선형 회귀로 고정하고, 선의 기울기의 값을 계산하였다. 그 기울기의 역수가 실험적으로 결정된 Ki값이다.
트롬빈: 트롬빈 활성은 기질 Suc-Ala-Ala-Pro-Arg-pNA를 가수분해하는 성능으로서 평가하였다. 기질 용액은 분석 완충액중의 20μM(20μM<<Km=180μM) 농도로 만들었다. 최종 DMSO 농도는 0.3%이었다. 정제된 인체 α-트롬빈은 분석 완충액으로 농도 450nM로 희석하였다. 최종 시약 농도는 다음과 같다: [트롬빈]=0.5nM, [Suc-Ala-Ala-Pro-Arg-pNA]=20μM.
Xa 인자: Xa 인자 활성은 기질 Bz-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA를 가수분해하는 성능으로 평가한다. 기질 용액은 분석 완충액중의 51μM(51μM<<Km=1.3mM) 농도로 만들었다. 최종 DMSO 농도는 0.3%이었다. 정제된 활성화 인체 Xa 인자는 분석 완충액으로 농도 300nM로 희석하였다. 최종 시약 농도는 다음과 같다: [FXa]=20nM, [Bz-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA]=51μM.
플라스민: 플라스민 활성은 기질 Tos-Gly-Pro-Lys-pNA를 가수분해하는 성능으로 평가한다. 기질 용액은 분석 완충액중의 22μM(22μM<<Km=240μM) 농도로 만들었다. 최종 DMSO 농도는 0.3%이었다. 정제된 인체 플라스민은 분석 완충액으로 농도 225nM로 희석하였다. 최종 시약 농도는 다음과 같다: [플라스민]=15nM, [Tos-Gly-Pro-Lys-pNA]=22μM.
키모트립신: 키모트립신 활성은 기질 Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA를 가수분해하는 성능으로 평가한다. 기질 용액은 분석 완충액중의 14μM(14μM<<Km=61μM) 농도로 만들었다. 최종 DMSO 농도는 0.3%이었다. 정제된 소의 α-키모트립신은 분석 완충액으로 농도 45nM로 희석하였다. 최종 시약 농도는 다음과 같다: [키모트립신]=3nM, [Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA]=14μM.
트립신: 트립신 활성은 기질 Bz-Phe-Val-Arg-pNA를 가수분해하는 성능으로 평가한다. 기질 용액은 분석 완충액중의 14μM(14μM<<Km=291μM) 농도로 만들었다. 최종 DMSO 농도는 0.3%이었다. 정제된 소의 트립신은 분석 완충액으로 농도 150nM로 희석하였다. 최종 시약 농도는 다음과 같다: [트립신]=10nM, [Bz-Phe-Val-Arg- pNA]=14μM.
합성된 화합물을 사용하여 수득한 결과는 하기 표 1에 제시하였다.
생성물(실시예 번호) 효소 Ki(μM)
1 트롬빈 0.25
3 트롬빈 0.008
4 인자 Xa 58.1
5 플라스민 29.2
6 트롬빈 0.33
11 트립신 5.3
12 키모트립신 12.6
14 트롬빈 0.026
17 트롬빈 0.036
24 트롬빈 0.040
33 트롬빈 0.034
38 트롬빈 0.019
42 트롬빈 0.021
44 트롬빈 6.9
상기 결과로 본 발명의 화합물이 프로테아제 효소의 강력한 억제제임을 알 수 있다. 본 발명의 화합물은 다수의 프로테아제, 예컨대 키모트립신, 플라스민, Xa인자, 트롬빈 및 트립신을 억제한다.
이상 기술 내용에 의거해 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진자는 본 발명을 이해할 수 있으며, 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 균등한 범위의 조건, 조성 및 기타 변수의 범위하에서 본 발명을 수행할 수 있다. 본원에 인용된 모든 특허 및 문헌들은 본원의 참고 문헌으로서 인용되었다.

Claims (49)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염:
    화학식 I
    상기 식 중,
    R1은 임의로 치환될 수 있는, C6-12알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴중의 하나이고,
    Z은 -NR10SO2-, -SO2NR10-, -NR10C(RyRz)-, -C(RyRz)NR10-, -OSO2-, -SO2O-, -OC(RyRz)-, -C(RyRz)0-, -NR10CO- 또는 -CONR10-(식중, Ry및 Rz는 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시중의 하나임)중의 하나이고, R10은 이하에 정의하였으며,
    R2, R3및 R4은 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, -CO2Rx, -CH2ORx또는 -ORx이거나 또는 R2및 R3가 인접 탄소원자상에 존재하는 경우, R2및 R3은 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(이 때, q는 2 내지 6임)중의 하나를 형성할 수 있고 R4는 상기 정의한 바와 같고,
    Rx은 각각의 경우, 각각 수소, 알킬 또는 시클로알킬중의 하나로서, 상기 알킬 또는 시클로알킬기는 임의로 하나 또는 그 이상의 불포화도를 가질 수 있으며,
    Y는 -O-, -NR5-, -S-, -CR5R9- 또는 공유 결합중의 하나이고,
    W는 N 또는 CR10이고,
    R7및 R8은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬이거나 또는 R7및 R8은 함께 -(CH2)y-(이 때, y는 0, 1 또는 2이고, 단, W가 N인 경우, y는 0 또는 1일 수 없음)을 형성하고,
    R5은 각각의 경우, 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬중의 하나이고,
    R9은 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬중의 하나이고,
    R10은 수소, 아릴, 아르알킬, 알킬, 알킬옥시알킬로서, 상기 알킬 또는 알킬옥시알킬은 단일의 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시에 의해, 또는 하나 또는 그 이상의 히드록시기에 의해 치환될 수 있는데, 여기서 히드록시기는 알킬, 히드록시알킬, 알킬옥시알킬, 히드록시알킬옥시알킬 또는 알킬카르보닐기에 의해 더 치환될 수 있으며 두 개의 근접한 히드록시 기들이 각각 알킬리덴 기에 의해 연결될 수 있는 것이고, 또는 R10은 기-E-P(O)R11R12-(이 때, E는 알킬렌, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이고, R11및 R12는 각각 C1-6알킬기임)를 형성할 수 있고,
    Ra, Rb및 Rc은 각각 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2Rw(이 때, Rw은 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질,또는(식 중, Rd및 Re은 각각 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rf은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rg는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rh는 아르알킬 또는 C1-6알킬임)임)이고,
    n은 0 내지 8이고 단, W가 N이고 Y가 -CR9R10-이 아닌 경우, n은 2 내지 8이고,
    m은 0 내지 4이고, 단 (a)W가 N이거나 또는 (b)W가 C이고, R7및 R8은 함께 -(CH2)y-를 형성하고 y는 2일 때, m은 0이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, 알콕시, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시알콕시, 모노(카르복시알킬)아미노, 디(카르복시알킬)아미노, 아미디노, 구아니디노, 디트리플루오로메톡시 또는 퍼플루오로에톡시중 하나 또는 그 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는, C6-12알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴중의 하나로서, 상기 아릴, 시클로알킬 및 아르알킬은 하나 또는 그 이상의 알킬 부에 의해 임의로 더 치환될 수 있고,
    Z은 -NR10SO2-, -SO2NR10-, -NR10CH2-, -CH2NR10-, -OSO2-, -SO2O-, -OCH2-, 또는 -CH2O-중의 하나이고,
    R2, R3및 R4은 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, -CO2Rx, -CH2ORx또는 -ORx이거나 또는 R2및 R3가 인접 탄소원자들상에 존재하는 경우, R2및 R3은 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(이 때, q는 2 내지 6임)중의 하나를 형성할 수 있고 R4는 전기에 정의한 바와 같고,
    Rx은 각각의 경우, 각각 수소, 알킬 또는 시클로알킬중의 하나이고 이 때, 상기 알킬 또는 시클로알킬기는 임의로 하나 또는 그 이상의 불포화도를 가질 수 있으며,
    Y는 -O-, -NR5-, -S-, -CR5R9- 또는 공유 결합중의 하나이고,
    W는 N 또는 CR10이고,
    Ra, Rb및 Rc은 각각 수소, 알킬, 시아노 또는 -CO2Ry(이 때, Ry은 알킬 또는 시클로알킬임)중의 하나이고,
    R7및 R8은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, C2-10히드록시알킬 또는 카르복시알킬중의 하나이거나 또는 R7및 R8은 함께 -(CH2)y-(이 때, y는 0, 1 또는 2이고, 단 W는 N일 때, y는 0 또는 1일 수 없음)를 형성하고,
    R9은 알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬중의 하나이고,
    R5및 R10은 각각의 경우, 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, C2-10히드록시알킬 또는 카르복시알킬이고,
    n은 0 내지 8이고, 단 W가 N이고 Y가 -CR9R10-이 아닌 경우, n은 2 내지 8이고,
    m은 0 내지 4이고, 단 (a) W가 N이거나 또는 (b) W가 C이고, R7및 R8이 함께 -(CH2)y-를 형성하고, y가 2인 경우, m은 0이 아닌 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Z은 -SO2NR10-, -SO2O- 또는 -CH2O-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 아미노, 모노(C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 시아노, 아미디노, 구아니디노, 카르복시알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 퍼플루오로에톡시중 하나 또는 그 이상에 의해 임의로 치환되는 C4-7시클로알킬 또는 C6-12아릴중 하나인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 아미노, 모노(C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 시아노, 아미디노, 구아니디노, 카르복시알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 퍼플루오로에톡시중 하나 또는 그 이상에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y는 -O- 또는 -NR10-이고, R10은 각각의 경우, 수소, C1-6알킬, 벤질, 펜에틸, C2-10히드록시알킬 또는 C2-7카르복시알킬중의 하나인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Ra, Rb및 Rc는 수소인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C6-10아릴, C2-10히드록시알킬 또는 C2-7카르복시알킬인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R7및 R8은 함께 -(CH2)y-를 형성하고 y는 0, 1 또는 2인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, n은 1 내지 4인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-6히드록시알콕시, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 디(C2-10카르복시알킬)아미노, C6-14아르(C1-6)알콕시카르보닐, C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알콕시, C2-6카르복시알킬, 카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시, 및 퍼플루오로에톡시중 하나 또는 둘에 의해 임의로 치환되는, C6-10아릴, 피리디닐, 퀴니졸리닐, 퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐중의 하나이고,
    Z은 -SO2O-, -SO2NR10-, -C(RyRz)0- 또는 -OC(RyRz)-(식중, Ry및 Rz는 각각 수소임)중의 하나이고,
    R2, R3및 R4은 각각 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시(C1-8)알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시메틸 또는 C1-4알콕시; 또는 대안적으로, R2및 R3이 인접 탄소원자상에 존재하는 경우, 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(이 때, q는 2 내지 6임)중의 하나를 형성할 수 있고, R4는 상기 정의한 바와 같고,
    Y는 -O-, -S-, -NR10- 또는 공유 결합중의 하나이고,
    R6은 수소, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C6-10아릴, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-8)알킬, 디(C1-4)알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬중의 하나이고,
    R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, C2-10카르복시알킬 또는 C2-10히드록시알킬 중 하나이거나 또는 R7및 R8은 함께 -(CH2)y-(이 때, y는 0, 1 또는 2임)을 형성하고,
    R5은 각각의 경우, 각각 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, C1-4모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4디알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬이고,
    R9은 C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬 또는 C2-10카르복시알킬중의 하나이고,
    R10은 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C1-6알킬옥시(C1-6)알킬로서, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시(C1-6)알킬은 단일의 아미노, C1-4모노알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, 카르복시에 의해 또는 하나 또는 그 이상의 히드록시 기에 의해 치환될 수 있거나 또는 R10는 -E-P(O)R11R12기(이 때, E는 알킬렌, 바람직하게는 0 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌임)를 형성할 수 있고, R11및 R12는 각각 C1-6알킬기이고,
    Ra, Rb및 Rc은 각각 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 페녹시, C1-4알킬옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 시아노,또는이고(이 때, Rh는 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸 또는 t-부틸이며 Rf는 수소 또는 C1-6알킬임),
    n은 0 내지 8이고 단, W가 N인 경우, n은 2 내지 8이고,
    m은 0 내지 4이고, 단 W가 N인 경우 m은 0이 아닌 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1은 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 디메틸아미노중 하나 또는 두 개에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸중의 하나이고,
    Z은 -SO2O-, -SO2NR10-, -CH20- 또는 -OCH2-중의 하나이고,
    R2및 R3는 각각 수소이거나 또는 R2및 R3이 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH2-CH2-CH2-를 형성할 수 있고,
    R4는 수소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸중 하나이고,
    Y는 -O-, -NR10-(R10은 이하에 정의함) 또는 공유 결합중의 하나이고,
    R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, C2-10히드록시알킬 또는 C2-10카르복시알킬 중의 하나이거나 또는 R7및 R8은 함께 -(CH2)y-(이 때, y는 0, 1 또는 2임)을 형성하고,
    R10은 각각 수소, C1-4알킬, C2-4히드록시알킬, C2-4카르복시알킬, C2-4아미노알킬, 디메틸아미노(C2-8)알킬, 메틸아미노(C2-8)알킬이고,
    Ra, Rb및 Rc은 수소, 히드록시,또는이고(이 때, Rh는 벤질 또는 t-부틸이며, Rf는 수소 또는 메틸임),
    n은 0 내지 4이고, m은 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화합물중 하나인 화합물 :
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]페닐 에스테르,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-3-일]메톡시]페닐 에스테르,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-3-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-카르보메톡시페닐 에스테르,
    3-(2-클로로벤질옥시)-5-[[(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]톨루엔 아세트산 염,
    N-벤질-N-[[3-(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일메틸아미노]페닐]벤젠설폰아미드,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-벤질페닐 에스테르 아세트산 염,
    1-나프탈렌설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-4-메틸페닐 에스테르 아세트산 염,
    3-트리플루오로메틸벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염,
    벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염,
    3-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메톡시페닐 에스테르,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-4-에톡시카르보닐-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
    2-트리플루오로메틸벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염,
    3-메틸벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-에틸페닐 에스테르 염산염,
    2,3-디클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]나프탈렌-1-일 에스테르 염산염,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-히드록시메틸페닐 에스테르,
    2-{(2-클로로벤젠설포닐)[3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐]아미노}아세트산 염산염,
    2-{벤젠설포닐-[3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐]아미노}아세트산 염산염,
    2-클로로-N-{3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-[트리플루오로메틸]페닐}벤젠설폰아미드 염산염 또는
    N-벤질-N-[[3-(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일메틸]카르복시메틸]아미노]페닐]-2-클로로벤젠설폰아미드.
  14. 제1항에 있어서, 2-클로로벤젠설폰산 3-[2-[1-(아미노이미노메틸)피페라진-4-일]에톡시]페닐 에스테르 이아세트산 염 또는 2-클로로벤젠설폰산 3-[2-[1-(아미노이미노메틸)피페라진-4-일]에톡시]-5-메틸페닐 에스테르 이아세트산 염인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화합물중 하나인 화합물 :
    N-메틸-N-[2-[(4-아미노이미노메틸아미노)부틸옥시]-4-메틸페닐]벤젠설폰아미드 아세트산 염,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[3-(아미노이미노메틸)아미노]프로폭시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[4-(아미노이미노메틸)아미노]부톡시]-5-메틸페닐 에스테르 아세트산 염 또는
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[5-(아미노이미노메틸)아미노]펜톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산 염.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화합물중 하나인 화합물 :
    3-메톡시벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
    3-[(카르복시)메톡시]벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르,
    3-히드록시벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
    3-(2'-히드록시에톡시)벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
    3-(2',3'-디히드록시프로폭시)벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-클로로페닐 에스테르 염산염,
    3-니트로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
    3-아미노벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
    2-메톡시카르보닐벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
    4-니트로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
    4-아미노벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
    2-니트로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
    2-아미노벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
    2-클로로-3-니트로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 염산염,
    3-아미노-2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르 이염산염,
    2-클로로벤젠설폰산 5-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-2-(에톡시카르보닐)-3-메틸페닐 에스테르 염산염,
    2-클로로벤젠설폰산 1-[[1-(아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]나프탈렌-3-일 에스테르 아세트산염,
    3-(2-클로로벤질옥시)-1-[[(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]벤젠 아세트산염,
    6-((2-클로로벤젠설포닐)-{3-[[(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐}아미노)헥산산 메틸 에스테르 염산염,
    6-((2-클로로벤젠설포닐)-{3-[[(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐}아미노)헥산산 염산염,
    6-((2-클로로벤젠설포닐)-{3-[[(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-(트리플루오로메틸)페닐}아미노)헥산산,
    N-(2-프로필)-N-{[3-(1-아미노이미노메틸)피페리딘-4-일메톡시]-5-트리플루오로메틸}페닐-2-클로로벤젠설폰아미드 염산염,
    2-클로로벤젠설폰산 3-[[1-(N-메톡시카르보닐아미노이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르,
    2-클로로-3-니트로벤젠설폰산 3-[[1-(N-메톡시카르보닐아미노)-N-메톡시-카르보닐이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르,
    2-클로로-3-니트로벤젠설폰산 3-[[1-((N,N-디(메톡시카르보닐)아미노)-N-메톡시카르보닐이미노메틸)피페리딘-4-일]메톡시]-5-메틸페닐 에스테르, 및
    2-클로로벤젠설폰산 3-{N-[[3-(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-N-(메틸)아미노메틸}페닐 에스테르 아세트산 염.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그것의 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염 :
    화학식 II
    상기 식 중,
    R1, Z, R2, R3, R4, Y, Ra, Rb및 Rc은 제1항에서 정의한 바와 같고, a는 1 내지 8이고, 단 Y가 -CR5R9-이 아닌 경우, a는 2 내지 8이다.
  18. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III를 갖는 화합물 또는 그것의 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염 :
    화학식 III
    상기 식 중,
    R1, Z, R2, R3, R4, Y, Ra, Rb및 Rc은 제1항에서 정의한 바와 같고, b는 1 내지 8이다.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 그것의 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염 :
    화학식 IV
    상기 식 중,
    R1, Z, R2, R3, R4, Y, Ra, Rb및 Rc은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R17은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, C2-10히드록시알킬 또는 카르복시알킬중의 하나이고,
    c는 1 내지 14이고, 단 Y가 -CR5R9-이 아닌 경우, c는 2 내지 14이다.
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V를 갖는 화합물 또는 그것의 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염 :
    화학식 V
    상기 식 중,
    R1, Z, R2, R3, R4, Y, Ra, Rb및 Rc은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R17및 R18은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, C2-10히드록시알킬 또는 카르복시알킬중의 하나이고,
    d는 1 내지 8이고, 단 Y가 -CR5R9-이 아닌 경우, d는 2 내지 8이고,
    e는 1 내지 4이다.
  21. 제17항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, R1은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, 알콕시, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시알콕시, 모노(카르복시알킬)아미노, 디(카르복시알킬)아미노, 아미디노, 구아니디노, 디트리플루오로메톡시 또는 퍼플루오로에톡시중 하나 또는 그 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는, C6-12알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴중의 하나로서, 상기 아릴, 시클로알킬 및 아르알킬은 하나 또는 그 이상의 알킬 부에 의해 임의로 더 치환될 수 있고,
    Z은 -NR10SO2-, -SO2NR10-, -NR10CH2-, -CH2NR10-, -OSO2-, -SO2O-, -OCH2-, 또는 -CH2O-중의 하나이고,
    R2, R3및 R4은 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, -CO2Rx, -CH2ORx또는 -ORx이거나 또는 R2및 R3가 인접 탄소원자들상에 존재하는 경우, R2및 R3은 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(이 때, q는 2 내지 6임)중의 하나를 형성할 수 있고 R4는 상기 정의한 바와 같고,
    Rx은 각각의 경우, 각각 수소, 알킬 또는 시클로알킬중의 하나로서, 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 임의로 하나 또는 그 이상의 불포화도를 가질 수 있으며,
    Y는 -O-, -NR10-, -S-, -CR5R9- 또는 공유 결합중의 하나이고,
    R9은 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬중의 하나이고,
    R5및 R10은 각각의 경우, 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, C2-10히드록시알킬 또는 카르복시알킬중의 하나이고,
    Ra, Rb및 Rc은 각각 수소, 알킬, 시아노 또는 -CO2Ry(이 때, Ry은 알킬 또는 시클로알킬임)이다.
  22. 제17항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-6히드록시알콕시, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 디(C2-10카르복시알킬)아미노, C6-14아르(C1-6)알콕시카르보닐, C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알콕시, C2-6카르복시알킬, 카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시, 및 퍼플루오로에톡시중 하나 또는 둘에 의해 임의로 치환되는, C6-10아릴, 피리디닐, 퀴니졸리닐, 퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐중의 하나이고,
    Z은 -SO2O-, -SO2NR10-, -C(RyRz)0- 또는 -OC(RyRz)-(식중, Ry및 Rz는 각각 수소임)이고,
    R2, R3및 R4은 각각 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시(C1-8)알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시메틸 또는 C1-4알콕시중의 하나이고; 또는 대안적으로, R2및 R3이 인접 탄소원자상에 존재하는 경우, 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(이 때, q는 2 내지 6임)중 하나를 형성할 수 있고, R4는 전기에 정의한 바와 같고,
    Y는 -O-, -S-, -NR10- 또는 공유 결합중의 하나이고,
    R5은 각각의 경우, 각각 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, C1-4모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4디알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬이고,
    R9은 C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬 또는 C2-10카르복시알킬중의 하나이고,
    R10은 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C1-6알킬옥시(C1-6)알킬로서, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시(C1-6)알킬은 단일의 아미노, C1-4모노알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, 카르복시에 의해, 또는 하나 또는 그 이상의 히드록시 기에 의해 치환될 수 있거나 또는 R10는 -E-P(O)R11R12기(이 때, E는 알킬렌, 바람직하게는 0 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌임)를 형성할 수 있고, R11및 R12는 각각 C1-6알킬기이고,
    Ra, Rb및 Rc은 각각 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 페녹시, C1-4알킬옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 시아노,또는(이 때, Rh는 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸 또는 t-부틸이며 Rf는 수소 또는 C1-6알킬임)인 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    R1은 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 디메틸아미노중 하나 또는 둘에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸중의 하나이고,
    Z은 -SO2O-, -SO2NR10-, -CH20- 또는 -OCH2-중의 하나이고,
    R2및 R3은 수소이거나 또는 R2및 R3이 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH2-CH2-CH2-를 형성할 수 있고,
    R4은 수소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸중의 하나이고,
    Y는 -O-, -NR10-(이 때, R10은 상기 정의한 바와 같음) 또는 공유 결합중의 하나이고,
    R10은 수소, C1-4알킬, C2-4히드록시알킬, C2-4카르복시알킬, C2-4아미노알킬, 디메틸아미노(C2-8)알킬, 메틸아미노(C2-8)알킬이고,
    Ra, Rb및 Rc은 수소, 히드록시,또는(이 때, Rh는 벤질 또는 t-부틸이며 Rf는 수소 또는 메틸임)인 화합물.
  24. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Z은 -SO2NR10-, -SO2O- 또는 -CH20-중의 하나인 화합물.
  25. 제17항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, R1은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 아미노, 모노(C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 아미디노, 구아니디노, 시아노, 카르복시알킬옥시, 트리플루오로메톡시 또는 퍼플루오로에톡시중의 하나 또는 그 이상에 의해 임의로 치환되는 C4-7시클로알킬 또는 C6-12아릴중의 하나인 화합물.
  26. 제17항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, R1은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 아미노, 모노(C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 아미디노, 구아니디노, 시아노, 카르복시알킬옥시, 트리플루오로메톡시 또는 퍼플루오로에톡시중의 하나 또는 그 이상에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴인 화합물.
  27. 제17항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, Y는 -O- 또는 -NR10-이고, R10은 각각의 경우, 수소, C1-6알킬, 벤질, 펜에틸, C2-10히드록시알킬 또는 C2-7카르복시알킬중의 하나인 화합물.
  28. 제20항에 있어서, d는 2, 3 또는 4이고 e는 1 또는 2인 화합물.
  29. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Ra, Rb및 Rc는 수소인 화합물.
  30. 단백질 분해를 억제하는 데 유효한 양의 제1항에서 정의한 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 포유류에서의 단백질 분해를 억제하는 약학 조성물.
  31. 단백질 분해를 억제하는 데 유효한 양의 제11항에서 정의한 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 포유류에서의 단백질 분해를 억제하는 약학 조성물.
  32. 단백질 분해를 억제하는 데 유효한 양의 제12항에서 정의한 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 포유류에서의 단백질 분해를 억제하는 약학 조성물.
  33. 단백질 분해를 억제하는 데 유효한 양의 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의한 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 포유류에서의 단백질 분해를 억제하는 약학 조성물.
  34. 단백질 분해를 억제하는 데 유효한 양의 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에서 정의한 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 포유류에서의 단백질 분해를 억제하는 약학 조성물.
  35. 제30항에서 정의한 약학 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 단백질 분해를 억제하는 방법.
  36. 제30항에서 정의한 약학 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 췌장염, 허혈, 발작, 재발협착증, 폐기종 또는 염증을 치료하는 방법.
  37. 제30항에서 정의한 약학 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 트롬빈-유도된 혈소판 응집 및 혈장내 피브리노겐의 응괴를 억제하는 방법.
  38. 제31항에서 정의한 약학 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 단백질 분해를 억제하는 방법.
  39. 제31항에서 정의한 약학 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 췌장염, 허혈, 발작, 재발협착증, 폐기종 또는 염증을 치료하는 방법.
  40. 제31항에서 정의한 약학 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 트롬빈-유도된 혈소판 응집 및 혈장내 피브리노겐의 응괴를 억제하는 방법.
  41. 제32항에서 정의한 약학 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 단백질 분해를 억제하는 방법.
  42. 제32항에서 정의한 약학 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 췌장염, 허혈, 발작, 재발협착증, 폐기종 또는 염증을 치료하는 방법.
  43. 제32항에서 정의한 약학 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 트롬빈-유도된 혈소판 응집 및 혈장내 피브리노겐의 응괴를 억제하는 방법.
  44. 제33항에서 정의한 약학 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 단백질 분해를 억제하는 방법.
  45. 제33항에서 정의한 약학 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 췌장염, 허혈, 발작, 재발협착증, 폐기종 또는 염증을 치료하는 방법.
  46. 제33항에서 정의한 약학 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 트롬빈-유도된 혈소판 응집 및 혈장내 피브리노겐의 응괴를 억제하는 방법.
  47. 제34항에서 정의한 약학 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 단백질 분해를 억제하는 방법.
  48. 제34항에서 정의한 약학 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 췌장염, 허혈, 발작, 재발협착증, 폐기종 또는 염증을 치료하는 방법.
  49. 제34항에서 정의한 약학 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 트롬빈-유도된 혈소판 응집 및 혈장내 피브리노겐의 응괴를 억제하는 방법.
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