JPH01199940A - フェノキシ酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた血小板凝集抑制作用を有する新規フェノ
キシ酢酸誘導体又はその塩に関する。

（従来技術） トロンボキサン八ｚ（Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ　Ａｚ＋　
以下ＴｘＡｚと称する）は動物の各種臓器（例えば、肝
臓、腎臓、肺臓、脳等）に広く存在しているアラキドン
酸が代謝されて生成するが、ＴｘＡ、はその血小板凝集
作用に基づき、しばしば末梢動脈血栓症、肺塞栓症、冠
動脈閉塞症、心筋梗塞症、−過性脳虚血症等の各種血栓
症等の原因となることが知られている。このため、Ｔｘ
Ａ２に基づく血小板凝集を抑制する薬剤として４−（２
−ベンゼンスルホニルアミノエチル）フェノキシ酢酸が
報告されている〔トロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍ
ｂｏｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ）　、第３５巻、　３７９
−３９５頁（１９８４年）〕。

（発明の構成及び効果） 本発明は次の一般式で示される新規フェノキシ酢酸誘導
体又はその塩に関する。

（但し、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は水素原子又
は低級アルキル基、Ｒ５は置換基を有することもあるフ
ェニル基、Ｒ６は保護されていてもよいカルボキシル基
又は水酸基、環へは１〜２個の置換基を有するフェニレ
ン基、ｍはＯ又は１、ｎは０〜５の整数を表し、ｍ及び
ｎがＯであってＲｈが保８Ｗされていてもよいカルボキ
シル基である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は共に水
素原子であることを表す。）本発明の目的化合物（１）
又はその塩は、上記公知化合物に較べ一層優れたＴｘＡ
、拮抗作用を有し、血小板凝集抑制剤及び血栓症の予防
、治療剤、また冠、脳血管などの平滑筋彎縮及び喘息等
の予防、治療剤として有用な医薬化合物である。

本発明の目的化合物の具体例としては、一般式（１）に
おいて、Ｒ１−Ｒ４及びＲ７が水素原子又は低級アルキ
ル基、Ｒ５がハロゲン原子で置換されていてもよいフェ
ニル基、Ｒ６が遊離のカルボキシル基又は水酸基である
か、あるいはニトロ基もしくは低級アルコキシ基を有す
ることもあるフェニル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基（例えば、フェニル低級アルキル基、低級アル
コキシ基置換フェニル低級アルキル基、ニトロ基置換フ
ェニル低級アルキル基等）又はベンズヒドリル基などで
保護されたカルボキシル基であり、環へがハロゲン原子
、ニトロ基及びアミン基から選ばれる１〜２個の置換基
を有するフェニレン基である化合物があげられる。

この内、薬効上好ましい化合物は、Ｒ５がフェニル基又
はハロゲノフェニル基、Ｒ’がカルボキシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基又は水酸基の化合物である。

上記具体例及び好ましい化合物に於いて、低級アルキル
基としては炭素数１〜６のアルキル基がいずれも含まれ
るが、薬効上より好ましい化合物は、低級アルキル基が
炭素数１〜４のアルキル基である化合物である。またハ
ロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子及び塩素
原子があげられる。

本発明の化合物（１）には１〜３個の不斉炭素原子に基
づく立体異性体、光学異性体及びそれらの混合物がいず
れも包含される。

本発明によれば、目的化合物（１）は一般式（Ａ）一般
式 １（’　　Ｒ’ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
フェノール化合物と、一般式（但し、Ｒ６１は保護され
ていてもよいカルボキシル基又は水酸基、Ｘは反応性残
基を表し、Ｒ７、ｍ及びｎは前記と同一意味を有する。

） で示される化合物とを縮合反応させるか、又は（Ｂ）一
般式 （但し、Ｙは保護されていてもよいアミノ基又は反応性
残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるフェノキシ酢酸化合物と、一般式％式％（） （但し、Ｚは、Ｙが保護されていてもよいアミノ基であ
る場合は水酸基又は反応性残基、Ｙが反応性残基である
場合はアミノ基を表し、Ｒ５は前記と同一意味を有する
。） で示されるスルホン酸化合物とを縮合反応させ、（Ｃ）
所望により、生成物から保護基を除去して製造すること
ができる。

目的化合物（Ｉ）のうち、環Ａがニトロ基もしくはアミ
ノ基置換フェニレン基の化合物は、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
フェノキシ酢酸化合物をニトロ化し、所望により還元し
、Ｒ６１が保護されたカルボキシル基である場合は、所
望によりさらに当該保護基を除去して製造することもで
きる。

また、目的化合物（１）のうち、ｍ＝１の化合物は、一
般式 （但し、Ｒ目、ｐ！１Ｊ３１．Ｒ４１ハ水素原子又は低
級アルキル基を表し、Ｒ５及び環Ａは前記と同一意味を
有する。） で示されるフェノキシ酢酸化合物もしくはそのカルボキ
シル基に於ける反応性誘導体と、一般式％式％（） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アミン化合物とを縮合反応させ、Ｒ６１が保護されたカ
ルボキシル基である場合には、所望により、当該保護基
を除去して製造することもできる。

さらに、目的化合物（Ｉ）のうち一般式（但し、記号は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物は、フェ
ノキシ酢酸化合物（■）を常法により還元して製造する
こともできる。

原料化合物（ｍ）、（ｒＶ）、（ＶＩ）及び（■）にお
けるカルボキシル基の保護基としては、加水分解、酸処
理、還元の如きそれ自体慣用の方法で除去し得る保護基
をいずれも用いることができ、このような保護基として
は、例えば低級アルキル基、置換もしくは非置換フェニ
ル低級アルキル基（ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基等）、ベンズヒドリル基など
があげられる。また、反応性残基（Ｘ及びＹ又はＺ）と
しては、例えばハロゲン原子、低級アルキルスルホニル
オキシ基、置換もしくは非置換フェニルスルホニルオキ
シ基（ベンゼンスルホニルオキシ！、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基等）ヲ好適に用いることができる。

フェノール化合物（ｎ）と化合物（ＩＩＩ）との縮合反
応及びフェノキシ酢酸化合物（ＩＶ）とスルホン酸化合
物（Ｖ）との縮合反応は、常法に従い、例えば脱酸剤の
存在下又は非存在下に実施することができる。脱酸剤と
しては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属
、重炭酸アルカリ金属、又はピリジン、トリエチルアミ
ンなどの有機アミンを好適に用いることができる。フェ
ノキシ酢酸化合物（ＩＶ）のＹが保護されたアミノ基で
ある場合、当該アミノ基の保護基としては低級アルカノ
イル基又は了り−ルオキシカルボニル基（ベンジルオキ
シカルボニル基等）などを用いるのが好ましい。反応は
溶媒中又は無溶媒で適宜実施することができ、溶媒とし
ては、例えばアセトン、アルカノール、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、水又はこれらの混合
溶媒などを好適に用いることができる０本反応は室温〜
加熱下で好適に進行する。

フェノキシ酢酸化合物（Ｖｌ）のニトロ化反応は、常法
に従い溶媒中又は無溶媒で、例えば濃硝酸と酢酸又は硝
酸と硫酸等で処理して実施でき、溶媒としては無水酢酸
などを好適に用いることができる。また、続いての還元
反応は、常法に従い、例えばパラジウム−炭素、パラジ
ウム−黒の如き慣用の触媒の存在下接触還元して実施で
き、溶媒としては低級アルカノール、塩化メチレン、テ
トラヒドロフラン等を適宜用いることができる。上記反
応はいずれも室温で好適に進行する。

フェノキシ酢酸化合物（■）又はそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体とアミン化合物（■）との縮合反応
は、ペプチド合成の常法に従い実施することができる。

例えば、遊離カルボン酸型化合物（■）とアミン化合物
（■）との縮合反応は、脱水剤の存在下に実施すること
ができ、脱水剤としては、例えばカルボニルジイミダゾ
ール、ジシクロへキシルカルボジイミド等慣用のものを
いずれも用いることができる。一方、フェノキシ酢酸化
合物（■）の反応性誘導体とアミン化合物（■）との縮
合反応は、脱酸剤の存在下又は非存在下に実施すること
ができる。反応性誘導体としては、対応する酸ハライド
、混酸無水物、活性エステル等を好適に使用でき、脱酸
剤としては前記縮合反応で例示したものをいずれも好適
に用いることができる。適当な溶媒としては、例えば塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノ
ール、エタノール、ジオキサンあるいはこれらの混合溶
媒があげられ、また本反応は冷却下〜室温で好適に実施
することができる。

フェノキシ酢酸化合物（■）の還元反応は常法に従い、
溶媒中還元剤で処理することにより実施できる。還元剤
としては、例えばボラン・１，４−オキサチアンコンプ
レックスの如き慣用のものをいずれも用いることができ
、また適当な溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキ
サン等があげられる。本還元反応は冷却〜加温下で実施
するのが好ましい。

かくして得られる生成物において基Ｒ６１が保護された
カルボキシル基である場合及び／又は基Ｙが保護された
アミノ基である場合、当該保護基の除去は、例えば加水
分解、加溶媒分解、酸処理、還元の如き常法により適宜
実施することができる。

尚、上記反応に際しては、原料化合物（Ｉ［）〜（■）
はいずれも遊離のまま又はその塩の形で反応に供するこ
とができる。例えば原料化合物（■）、（■）、及びＲ
６１が遊離のカルボキシル基である原料化合物（ＩＩＩ
）、（ＩＶ）、（Ｖｌ）、（■）はアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩として、また、Ｙ又は２がアミノ基で
ある原料化合物（■）、（Ｖ）及びアミン化合物（■）
は有機酸、無機酸付加塩として一反応に供することがで
きる。

また、上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行するた
め、原料化合物として光学活性体を用いれば、目的化合
物（１）も光学活性体として得ることができる。

かくして得られる本発明の目的化合物（Ｉ）は、前述の
如（、優れたＴｘＡ、拮抗作用を有するため、血小板凝
集抑制剤として有用であり、例えば脳血栓症、冠状動脈
血栓症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞栓症、血栓脈
管炎などの各種血栓症、塞栓症等の治療、緩和及び予防
に用いることができる。また、目的化合物（１）又はそ
の塩は心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈中線、クモ膜下
出血後の脳血管中槽、脳溢血、喘息等の治療・緩和及び
予防に用いることもできる。さらに、従来公知のＴｘＡ
２拮抗剤の中には、優れたＴｘＡ２拮抗作用を示す反面
、一過性のＴｘＡ、様作用をも示し、血小板凝集誘起作
用、気管支収縮作用、血管収縮作用などの副作用を伴う
ものがあるが、目的化合物（Ｉ）の内、とくにｍ＝１で
ある化合物は経口投与及び非経口投与のいずれの場合に
もかかるＴｘＡ２様作用を示さないという優れた特徴を
有する。

本発明の目的化合物（１）は遊離の形及びその塩の形の
いずれでも医薬用途に用いることができる。医薬用途に
用いる場合、塩は薬理的に許容しうる塩であるのが好ま
しく、このような塩の具体例としては、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩
、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の
如き重金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、エタノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩の
如き無機あるいは有機塩基との塩をあげることができる
。

本発明の目的化合物（Ｉ）又はその塩は経口的にも非経
口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与
に適した賦形剤と混合し、医薬製剤として用いることが
できる。又、医薬製剤は錠剤、顆粒剤カプセル剤の如き
固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液剤、乳液剤の如
き液体製剤であってもよい。更に非経口的に投与する場
合には、注射剤の形でも用いることができる。

尚、本発明の原料化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（■）及
びフェノキシ酢酸化合物（■）は新規化合物であり、こ
のうち原料化合物（ｎ）は、例えば−般式 （但し、Ｒ８は保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ
’％　Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４及び環Ａは前記と同一意味を有
する。） で示される化合物と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ５は前記と同一意味を有し、ｘ２はハロゲン
原子を表す。） で示されるスルホニルハライド化合物とを縮合反応させ
、所望により、保護基を除去して製することができる。

或いはまた、原料化合物（ｎ）の内、Ｒ”及びＲ４のい
ずれか一方が低級アルキル基、他方が水素原子、Ｒ１及
びＲ３が水素原子である化合物は、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物とスルホニルハライド化合物（Ｘ）とを縮合反応
後、低級アルキル・マグネシウム・ハライドと反応させ
、該化合物をさらに接触還元し、要すれば、水酸基の保
護基を除去して製造することもできる。原料化合物（Ｉ
Ｖ）は例えば一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物と化合物（ＩＩＩ）とを縮合反応させて製造する
ことができる。一方、原料化合物（■）は、一般式（ｎ
）、（ＩＶ）又は（■）において環Ａが非置換フェニレ
ン基である対応原料化合物から、またフェノキシ酢酸化
合物（■）の内生なくとも一つが低級アルキル基の化合
物は、原料化合物（ｎ）又は（■）から、いずれも本発
明方法に準じて製造することができる。

実験例 アラキドン　誘　肺塞栓　制作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ）−
夜絶食させたマウス（ｄｄｙ系、雄性、５週齢、−群１
０匹）に、検体（等モル炭酸水素ナトリウム及び０．２
５χカルボキシメチルセルロース溶液に懸濁又は溶解）
を経口投与（２０ｍｌ／ｋｇ）　シた。３時間後、アラ
キドン酸（１２５ｍｇ／２．５ｍｌ　ＩＸＮａＨＣＯ＋
溶液＋７．５ｎ＋１０．９χ食塩水／ｋｇ）を尾静脈内
に投与して肺塞栓を誘発させた。検体化合物の効力は、
アラキドン酸投与から、歩行運動が回復するまでの時間
（回復時間：分）を測定し、検体の代わりに０．２５χ
ＣＭＣを投与した検体非投与群のそれと比較して行った
。検体化合物のアラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用は、検
体非投与群に比べ上記回復時間を１５％以上短縮させた
投与量で表した。結果は第１表の通りである。

第１表 注）実験に供した各検体の化学名 検体Ｎｏ、　１：　４−　（２−（４−クロロフェニル
スルホニルアミノ）エチル）−２，６−ジフ ルオロフェノキシ酢酸 検体Ｎｏ、　２：　Ｎ−（４−（２−（ベンゼンスルホ
ニルアミノ）エチル〕−２−フルオロフ ェノキシメチルカルボニル）−β 一アラニンメチルエステル 検体Ｎｏ、　３：　Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェ
ニルスルホニルアミノ）エチル）　−２，６−ジフルオ
ロフニノキシメチルカル ボニル）−β−アラニン 検体Ｎｏ、　４：　Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェ
ニルスルホニルアミノ）エチル〕−２−フ ルオロフェノキシメチルカルボニ ル）−８−アミノカプロン酸 検体Ｎｏ、　５：　Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェ
ニルスルホニルアミノ）エチル〕−２−フ ルオロフェノキシメチルカルボニ ル）アラニン 対照検体　二４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチ
ル）フェノキシ酢酸（特公昭 ５７−３５９１０実施例１記載の化合物）実施例１ （１）４−（２−アミノエチル）−２−フルオロフェノ
キシ酢酸メチルエステル塩酸塩１ｇを酢酸エチル３０−
１炭酸カリウム１．５８ｇの水１５−溶液に加え、室温
にて４−クロロフェニルスルホニルクロリド０．７８ｇ
の酢酸エチル１５ｍ１溶液を滴下し、２時間攪拌する。

酢酸エチル層を分取し、洗浄後、乾燥する。溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテル−ｎ−ヘ
キサン混液より再結晶して、４−　（２−（４−クロロ
フェニルスルホニルアミノ）エチル〕−２−フルオロフ
ェノキシ酢酸メチルエステル１．３９ｇを無色プリズム
晶（Ｍ、　　ｐ、１０２〜１０３℃）として得る。

（２）本島１．３３ｇのメタノール１〇−溶液にＩＮ−
水酸化ナトリウム５Ｗｄを加え室温で３０分攪拌する。

メタノールを留去後、１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−
〇−ヘキサン混液より再結晶して４−　（２−（４−ク
ロロフェニルスルホニルアミノ）エチル〕−２−フルオ
ロフェノキシ酢酸１．２５ｇを無色プリズム晶として得
る。

Ｍ、ｐ、１３７〜１３８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＤＭＳＯ−ｄｈ）：　２．７０（
ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ、　２１１）、　３．０８（ｑ、　
Ｊ＝７１１ｚ、　２１１）、　４．６２（Ｓ、　２８）
。

６．６５（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　１８．−Ｎ！！−）、
　６．７〜６゜９（ｍ、　３Ｈ）、　７．４５（ｄ、　
Ｊ＝９１１ｚ、　２１１）、　７．７５（ｄ、　Ｊ＝９
Ｈｚ、　２１１）。

Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｅ）：　３８７（Ｍ”）Ｎａ塩
：　　ｍ、ｐ、　２１５〜２１９℃実施例２〜４ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して下記第２表
記載化合物を得る。

第２表 （但し、Ｒｌ、、　Ｒ４は水素原子、Ｒ６１はメトキシ
カルボニル基、Ｒ６はカルボキシル基　Ｒ？は水素原子
、ｍ及びｎは０、Ｙはアミノ基を表す。）実施例５ ４−　（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）
エチル〕−２−フルオロフェノキシ酢酸７７６■のテト
ラヒドロフラン溶液に、アルゴン気流中、水冷攪拌下、
７．８Ｍボラン−１，４−オキサチアンコンプレックス
１−を加え、室温で２時間攪拌する。メタノール２０ｍ
ｆを水冷攪拌下に滴下し、２０分攪拌後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒
；メタノール−クロロホルム〕で精製後、酢酸エチル−
イソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン混液より再結晶し
て、２−　（４−（２−（４−クロロフェニルスルホニ
ルアミノ）エチルクー２−フルオロフェノキシ）エタノ
ール６８７■を無色プリズム品として得る。

Ｍ、ｐ、　　　８０．５〜８２．５℃ 実施例６ （１）４−　（２−（４−クロロフェニルスルホニルア
ミノ）エチル〕−２−フルオロフェノキシ酢酸２．０３
ｇの塩化メチレン２〇−及びテトラヒドロフラン２０−
溶液に塩化チオニル３．８−を加え、２時間遠流子る。

ついで溶媒を留去する。残渣を塩化メチレン２０ｍ１に
溶解し、グリシンメチルエステル塩酸塩１．３２ｇ、炭
酸水素ナトリウム１．７７ｇ、塩化メチレン３〇−及び
水３Ｑｍｌ混合物中に氷水６下、滴下する。該化合物を
そのまま３時間攪拌後、塩化メチレン層を分取し、洗浄
後、乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム−メタノール
（４０：１））で精製して、Ｎ−（４−（２−（４−ク
ロロフェニルスルホニルアミノ）エチル〕−２−フルオ
ロフェノキシメチルカルボニル）グリシンメチルエステ
ル１．９７ｇをカラメルとして得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　２．７３（ｔ、　Ｊ＝６．
５Ｈｚ、　２１１）、　３゜２１（ｑ、　Ｊ＝６．５）
１ｚ、　２１１）、　３．７８（Ｓ、　３１１）、　４
．１５（ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．５１
（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　ＩＩり、　６．７〜６．９
（ｍ、　３Ｈ）、　７．４７（ｄ。

Ｊ＝８．８１１ｚ、　２Ｈ）、　７．７４（ｄ、　Ｊ＝
８．８Ｈｚ、　２１１）Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｅ）：
　４５８（Ｍ”）（２）本島６２３■のメタノール８−
溶液に、ＩＮ−水酸化すｌ−＋Ｊウム水溶液２．８−を
加え、室温にて３時間放置する。反応後、１０％塩酸で
酸性とし、酢酸エチルにて抽出後、乾燥する。溶媒を留
去し、残渣をテトラヒドロフラン−イソプロピルエーテ
ル−〇−ヘキサン混液より再結晶して、Ｎ−（４−（２
−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）エチル）−
２−フルオロフェノキシメチルカルボニル）グリシン５
６０Ｑｒを無色プリズム品として得る。

Ｍ、　　ｐ、　１８６．５〜１８７．５℃ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩｓ−ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：２．７１（ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．０８（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２
Ｈ）、　４．０６（ｄ、　Ｊ＝５．４１１２．２Ｈ）、
　４．．５４Ｃ５，２Ｈ）、　６゜８〜７，０（ｍ、　
３８）、　７．４５（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　２＋１
）、　７．７６（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　２Ｈ）　。

Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｅ）：　４４４（Ｍ”）Ｎａ塩
：　Ｍ、　　ｐ　、　　２１６〜２１７℃実施例７〜１
７ （１）対応原料化合物を実施例６−（１）と同様に処理
して下記第３表記載化合物を得る。

第３表 （式中、Ｒ’　（及びＲ１１）は実施例７〜１３．１６
及び１７では水素原子、実施例１４及び１５ではメチル
基、Ｒ”　（及びＲ２１）は実施例７〜１５では水素原
子、実施例１６及び１７ではメチル基、Ｒ３とＲ４（及
びＲ３１とＲ４１）は水素原子を表す。）（２）上記（
１）の生成物を実施例６−（２）と同様に処理して下記
第４表記載化合物を得る。

第４表 （式中、ＲＩ、Ｒ４は第３表に同じ。）実施例１８ ４−　（２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）
エチルツー２−フルオロフェノキシ酢酸９７０■に無水
塩化メチレン５−２無水テトラヒドロフラン５−及び塩
化チオニル１．８−を加工て１時間還流する。反応後、
溶媒を留去し、テトラヒドロフランで共沸する。得られ
た生成物と０゜５Ｎ水酸化ナトリウム溶液をε−アミノ
カプロン酸３０５■の０．５Ｎ−水酸化ナトリウム４．
７−、ジエチルエーテル５−及びエタノール’１０ｍ１
混液に氷冷撹拌下情下し、−晩室温で撹拌する。

ジエチルエーテル及び水を加えて分液し、水層を酸性に
して酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、濾過する。濾液
より溶媒を留去し、得られた淡黄色カラメルをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−（
２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）エチル〕
−２−フルオロフェノキシメチルカルボニル）−ε−ア
ミノカプロン酸６２０ｆＩｇをほぼ無色の油状物として
得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　３）δ：　１．２〜１．７（ｍ
、　６）１）、　２．３４（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２８
）、　２．７３（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　２！ｌ）、
　３．１９（ｑ、　Ｊ＝６．５ｆｌｚ、　２ｔｌ）、　
３．３６（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．４９（
Ｓ、　２１１）、　６．７〜６．９（ｍ。

３Ｈ）、　７．４５（ｄ、　Ｊ＝８．５１１ｚ、　２８
）、　７．７３（ｄ、　Ｊ＝８．５１１ｚ、　２１１）
。

Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｅ）：　５００（Ｍ”）実施例
１９ ４−　（２−（４−１０ロフエニルスルホニルアミノ）
エチルツー２−フルオロフェノキシ酢酸を実施例１８と
同様に処理してＮ−（４−（２−（４−クロロフェニル
スルホニルアミノ）エチル〕＝２−フルオロフェノキシ
メチルカルボニル）アラニンを得る。

Ｍ、ｐ、１７４〜１７５．５℃ 実施例２０ ４−　（２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フ
ェノキシ酢酸５ｇを無水酢酸３０−に加え、氷水冷攪拌
下、濃硝酸−酢酸（１：　２）混液を３−滴下する。混
合物を４時間室温で反応させた後、希塩酸−水混液に注
入し、酢酸エチルで抽出後、乾燥する。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ク
ロロホルム−エタノール＝６０：１）にて精製し、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混液より再結晶して４−　（２−
（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−２−ニトロフ
ェノキシ酢酸３．７０ｇを無色針状晶として得る。

Ｍ、ｐ、１３５〜１３６　℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）δ：　２．７６（ｔ、　Ｊ＝６．
２Ｈｚ、　２１１）、　３゜１４（ｑ−１ｉｋｅ、　Ｊ
＝６．２Ｈｚ、　２１１）、　４．７０（Ｓ、　２Ｈ）
、　６．６Ｈｔ、　Ｊ＝５．７Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．
９１（ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．２〜７．９（ｍ、　
７１１）Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｅ）：　３８０（Ｍ”
）Ｎａ塩：　ｍ、ｐ、　９３〜１００℃ 実施例２１ ４−　［２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−
２−ニトロフェノキシ酢酸ナトリウム２゜１８ｇの８０
％メタノール５０ｄ溶液に１０％パラジウム−炭素０．
４４ｇを加え３時間常温常圧下接触還元する。反応終了
後、触媒を濾去し、濾液を濃縮する。残渣をイソプロピ
ルエーテル−水混液より再結晶して、　　４−　（２−
（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕−２−７ミノフ
エノキシ酢酸ナトリウム１．９４ｇを淡黄色リン片品と
して得る。

Ｍ、ｐ、１１１〜１１５℃（分解） ＮＭＲ（０２０）δ：　２．５１（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ、２）１）、　３．０７（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　
２ｔｌ）、　４．４２（Ｓ、　２８）、　６．３〜６．
５（ｍ、　２Ｈ）、　６．６３（ｄ、　Ｊ＝９．１１１
ｚ、　ＩＩＩ）、７．４〜７．８（ｍ、　５Ｂ） Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｅ）：　３９５（Ｍ＋Ｎａ）、
　３７２（Ｍ＋１）参考例１ （１）３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド９
．８ｇ、ベンゼン、ニトロメタン、ｎ−ブチルアミン、
及び酢酸の混合物を還流する。反応液をトルエン抽出し
、該抽出液を濃縮後、酢酸−ｎ−ヘキサンより再結晶し
て、α−ニトロ−３−フルオロ−４−メトキシスチレン
１０ｇを得る。

（２）本島１０ｇのテトラヒドロフラン溶液を、水素化
アルミニウムリチウム懸濁液に滴下し、還流する。還元
剤を分解濾去後、濃縮し、残渣に塩酸を加えてイソプロ
パノ−ルーイソプロピルエーテルあ）ら再結晶し、３−
フルオロ−４−メトキシフェネチルアミン塩酸塩６．６
ｇを得る。ついで本島６．１ｇから得た遊離アミンを４
７％臭化水素水溶液中還流後、溶媒を留去し、上記と同
一溶媒から再結晶して３−フルオロ−４−ヒドロキシフ
ェネチルアミン臭化水素酸塩５．１ｇを得る。

Ｍ、　ｐ、　２２３．５〜２２６．５℃（分解）（３）
本島５ｇの酢酸エチル−炭酸カリウム水溶液に氷水６下
、ベンジルオキシカルボニルクロリド溶液を滴下する。

室温で撹拌後、有機層を分取し、溶媒を留去する。残渣
をイソプロピルエーテル−〇−ヘキサンより再結晶して
２−フルオロ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノエ
チルフェノール５．２ｇを得る。

（４）本島５．２ｇのア七トン溶液に炭酸カリウム及び
ブロモ酢酸メチルを加え、還流する。反応後、溶媒を留
去し、洗浄後、酢酸エチル−イソプロピルエーテル−〇
−ヘキサンより再結晶する。得られた２−フルオロ−４
−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルフェノキシ酢
酸メチルエステル６．４ｇのうち５．４ｇをメタノール
中パラジウムー炭素の存在下、接触還元する。触媒を濾
去後、濾液をメタノール−塩酸で処理し、濃縮する。残
渣をメタノール−エーテルから再結晶して２−フルオロ
−４−アミノエチルフェノキシ酢酸メチルエステル塩酸
塩３．７ｇを無色プリズム晶として得る。

Ｍ、　　ｐ、　１２６．５〜１２８．５℃参考例２ （１）４−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロベンズアル
デヒド２０ｇのジメチルスルホキシド溶液に炭酸カリウ
ム及びベンジルクロリドを加え、室温で反応させる。反
応液に水を加えて酢酸エチル抽出する。抽出液から溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、４−ベ
ンジルオキシ−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド１
７．４ｇを得る。

（２）本島を以下、参考例１−（１１〜（４）と同様に
処理して４−（２−アミノエチル）−２，６−ジフルオ
ロフェノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩を得る。

Ｍ、ｐ、２２２〜２２５℃ 参考例３ （１）水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン溶液とホ
スホノ酢酸トリエチル溶液の混液に３−フルオロ−４−
メトキシアセトフェノン１．７ｇのテトラヒドロフラン
溶液を加え、室温で反応させる。反応液に水を加え、有
機層を分取した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムで精製して３−（３−フルオロ−４−メトキシフェ
ニル）イソクロトン酸エチルエステル１．５ｇを得る。

（２）本島１．４ｇの酢酸溶液をパラジウム−炭素の存
在下接触還元後、触媒を濾去する。濾液を濃縮後、残渣
にメタノール及び水酸化ナトリウム水溶液を加えて攪拌
する。ついで溶媒を留去し、塩酸酸性上酢酸エチル抽出
する。抽出液から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムで精製し、ｎ　−ヘキサンから再結晶して３−（３−
フルオロ−４＝メトキシフエニル）酪酸１ｇを得る。

（３）本島１　ｇ　−）リエチルアミン、ジフェニルホ
スホリルアジドのトルエン溶液を室温、ついで還流下反
応させる。反応液にベンジルアルコールを加え、還流後
、これに酢酸エチルを加え、溶媒を留去して、１−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−フルオロ−４
−メトキシフェニル）プロパン１．５ｇを得る。本島の
酢酸溶液を２５％臭化水素−酢酸溶液と常法に従って処
理し、エーテルを加えて析出品をろ取すれば、ｌ−アミ
ノ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロ
パン臭化水素酸塩１．１ｇが得られる。

（４）本島１．１ｇの炭酸水素ナトリウム−塩化メチレ
ン−水混液に、冷却下ベンゼンスルホニルクロリドの塩
化メチレン溶液を滴下し、室温で攪拌する。反応後塩化
メチレン層を分離し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムで精製し、イソプロピルエーテル−メタノール
から再結晶して、ｌ−ベンゼンスルホニルアミノ−２−
（５−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパンＩｇ
を得る。

（４）本島１ｇの塩化メチレン溶液に冷却下三臭化ホウ
素を滴下し、室温で攪拌する。反応浅水を加え、クロロ
ホルム抽出する。抽出液から溶媒を留去する。残渣のア
セトン溶液に、炭酸カリウム０．８ｇ及びブロモ酢酸メ
チル０．７ｇを加え、反応後、溶媒を留去する。残渣に
水を加えて、酢酸エチル抽出し、抽出液から溶媒を留去
して得た残渣を水酸化ナトリウム水溶液で処理する。反
応後、溶媒を留去し、酸性条件下、酢酸エチル抽出する
。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、
２−フルオロ−４−（ｌ−メチル−２−ベンゼンスルホ
ニルアミノエチル）フェノキシ酢酸０．９ｇを得る。

Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　３６７　（Ｍつ参考例４ 対応原料化合物を実施例３と同様に処理して２−フルオ
ロ−４−〔ｌ−メチル−２−（４−クロロフェニルスル
ホニルアミノ）エチル〕フェノキシ酢酸を得る。

Ｍ、　　ｐ、　１０６．５〜１０８．５℃参考例５ （１）水素化リチウムアルミニウム２．７ｇのテトラヒ
ドロフラン懸濁液に、３−（４−ベンジルオキシ−３−
フルオロフェニル）−２−ニトロプロペン８．２ｇのテ
トラヒドロフラン溶液を滴下し、室温ついで還流下反応
させる。水素化リチウムアルミニウムを分解後、濾去し
、塩酸−メタノール処理後、溶媒を留去して、■−（４
−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）−２−アミ
ノプロパン塩酸塩６．２ｇを得る。

（２）本島２．５ｇを実施例３−＋３１及び（４）と同
様に処理して、２−フルオロ−４−（２−ベンゼンスル
ホニルアミノプロピル）フェノキシ酢酸１．８ｇを得る
。

Ｍ、ｐ、１４８〜１５０℃ 参考例６ 対応原料化合物を実施例５と同様に処理して２−フルオ
ロ−４−（２−（４−１０ロフエニルスルホニルア迅〕
）プロピル〕フェノキシ酢酸を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾７は
   水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾５は置換基を有する
   こともあるフェニル基、Ｒ＾６は保護されていてもよい
   カルボキシル基又は水酸基、環Ａは１〜２個の置換基を
   有するフェニレン基、ｍは０又は１、ｎは０〜５の整数
   を表し、ｍ及びｎが０であってＲ＾６が保護されていて
   もよいカルボキシル基である場合、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
   ＾３及びＲ＾４は共に水素原子であることを表す。）で
   示されるフェノキシ酢酸誘導体又はその塩。 ２、Ｒ＾５がフェニル基又はハロゲノフェニル基、Ｒ＾
   ６が遊離のカルボキシル基又は水酸基であるか、あるい
   はニトロ基もしくは低級アルコキシ基を有することもあ
   るフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基又
   はベンスヒドリル基で保護されたカルボキシル基であり
   、環Ａがハロゲン原子、アミノ基及びニトロ基から選ば
   れる１〜２個の置換基を有するフェニレン基である請求
   項１記載のフェノキシ酢酸誘導体又はその塩。 ３、Ｒ＾５がフェニル基又はクロロフェニル基、Ｒ＾６
   が遊離のカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基
   又は水酸基、環Ａがフッソ原子、アミノ基及びニトロ基
   から選ばれる１〜２個の置換基を有するフェニレン基で
   ある請求項２記載のフェノキシ酢酸誘導体又はその塩。 ４、４−〔２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ
   ）エチル〕−２，６−ジフルオロフェノキシ酢酸である
   請求項３記載のフェノキシ酢酸誘導体又はその塩。 ５、Ｎ−｛４−〔２−（４−クロロフェニルスルホニル
   アミノ）エチル〕−２，６−ジフルオロフェノキシメチ
   ルカルボニル｝−β−アラニンである請求項３記載のフ
   ェノキシ酢酸誘導体又はその塩。 ６、Ｎ−｛４−〔２−（４−クロロフェニルスルホニル
   アミノ）エチル〕−２−フルオロフェノキシメチルカル
   ボニル｝−ε−アミノカプロン酸である請求項３記載の
   フェノキシ酢酸誘導体又はその塩。