KR950004046B1 - 인단 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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다나베 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

인단 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 신규의 인단 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
트롬복산 A2(이하 TxA2라 칭한다)는 동물의 각종 장기(예를들면, 간장, 위장, 폐장, 뇌 등)에 널리 존재하여 있는 아라키돈산의 대사 산물이다. 이 TxA2는 혈소판 응집 작용을 나타내는 것으로 알려져 있으며 말초 동맥 혈전증, 폐색 전증, 관동맥 폐색증, 심근 경색증 일시적인 국소 허혈증 등 각종 혈전증을 일으킨다. 따라서 TxA2-길항작용을 갖는 4-(2-벤젠술포닐아미노에틸) 페녹시 아세트산은 상기 질환의 치료에유용한 것으로 제안되어 왔다(참조 : Thrombosis Research, 35, 379∼395, 1984).
여러가지를 연구한 결과, 상기의 공지 화합물에 비하여 강한 TxA2길항 작용을 나타내는 신규의 인단유도체를 반견하게 되었다.
따라서 발명의 목적은 신규의 인단 유도체 및 그를 함유하는 약한 조성물을 제공함에 있다. 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다. 발명의 또다른 목적은 본 발명의 인단 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체를 제공하는 것이다. 본 발명의 상기 및 다른 목적 및 이점은 다음 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명은 일반식(I) 인단 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중 R1은 치환 또는 비치환 페닐기, 나프틸기, 또는 황 함유 헤테로시클기이고 R2는 히드록시메틸기 또는식
Figure kpo00002
기(여기서, R3는 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R4는 시클로알킬기, 저급 알콕시 카르보닐-페닐기, 카르복시-페닐기, 질소-함유 헤테로시클기, 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시 카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시 카르보닐-페닐기, 카르복시-페닐기, 저급 알콕시 카르보닐-시클로 알킬기 및 카르복시-시클로 알킬기로부터 선택된 치환체를 갖는 저급 알킬기이다.)이다.
상기 인단 유도체 및 그 염은 효능적인 TxA2길항 작용, 및/또는 혈소판 응집억제 작용을 나타내고 혈전증, 또는 색전증관 및 뇌혈관의 평환근 수축, 천식 등의 치료, 완화 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 신규의 인단 유도체의 예는 Rl이 페닐기 : 저급 알킬기(예. 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 또는 펜틸기) 저급 알콕시기(예. 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 뜨는 펜톡시기), 할로겐 원자(예. 불소, 염소, 브롬원자) 트리플루오로메틸 또는 니트로기로 구성된 그룹에서 선택된 것으로 치환된 페닐기 : 나프틸기 : 또는 황-함유 헤테로시클기(예. 티에닐기 등)이고 R2가 히드록시 메틸기, 또는 식
Figure kpo00003
기 [여기서, R3는 수소원자 또는 저급 알킬기(예. 메틸기, 에틸기, 프르필기, 부틸기 또는 펜틸기) 이고 R4는 시클로알킬기(예. 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 또는 시클로헥실기 ),저급 알콕시 카르보닐 페닐기(예. 메톡시카르보닐 페닐기, 에톡시 카르보닐 페닐기 등), 카르복시 페닐기, 질소-함유 헤테로시클기(예. 테트라졸릴기 등), 저급 알킬기(예. 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 또는 펜틸기), 또는 저급 알콕시 카로보닐기(예. 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기 등), 카르복시기, 저급 알콕시 카르보닐-페닐기(예. 베톡시카르보닐 페닐기, 에톡시 카르보닐 페닐기 등) 카르복시페닐기, 저급 알콕시 카르보닐-시클로알킬기(예. 메톡시 카르보닐 시클로 헥실기 등) 및 카르복시-시클로 알킬기(예. 카르복시 시클로헥실기 등)에서 선택된 치환체를 갗는 저급 알킬기(예. 메딜기, 에틸기,프로필기, 부틸기, 또는 펜틸기)이다]인 일반식(I)의 화합물이다.
이들중 본 발명 화합물의 바람직한 예는 R1이 페닐기,(C1∼C5) 알킬, 페닐기,(C1∼C5) 알콕시 페닐기, 할로게노페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 니트로페닐기, 나프틸기 또는 테에닐기이고 R2가 히드록시메틸기 또는 식
Figure kpo00004
기 [여기서, R3는 수소원자 또는 (C1∼C5) 알킬기이고 R4는 (C3∼C6) 시클로알킬기,(C2∼C6) 알콕시 카르보닐-페닐기, 카르복시 페닐기, 테트라졸릴기,(C1∼C5) 알킬기, 또는 (C2∼C6)알콕시카르보닐기, 카르복시기,(C2∼C6) 알콕시 카르보닐-페닐기, 카르복시페닐기,(C2∼C6) 알콕시 카르보닐-(C3∼C6) 시클로알킬기 및 카르복시-(C3∼C6) 시클로알킬기에서 선택된 치환체를 갖는 (C1∼C5)알킬기이다]인 화합물이다.
본 발명 화합물의 또다른 바람직한 예는 R1이 (C1∼C5) 알킬-페닐기,(C1∼C5) 알콕시-페닐기, 할로게노 페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 니트로페닐기, 또는 나프틸기이고, R2가 히드록시 메틸 또는 식
Figure kpo00005
기 [여기서, R3는 수소원자 또는 (C1∼C5) 알킬기이고 R4는 카르복시 페닐기, 테트라졸릴기, (C1∼C5) 알킬기 (C2∼C6) 알콕시 카르보닐-(C1∼C5) 알킬기 또는 카르복시 (C1∼C5) 알킬기이다]띠인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 예는 R1이 할로게노 페닐기이고 R2가 식
Figure kpo00006
기 [여기서, R3는 수소원자이고 R4는 카르복시페닐기,(C2∼C4) 알콕시 카르보닐 (C1∼C5) 알킬기 또는 카르복시-(C1∼C5) 알킬기이다]인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 보다 더욱 바람직한 예는 R1이 클로로페닐기이고 R2가 식
Figure kpo00007
기 [여기서, R3는 수소원자이고 R4는 카르복시페닐기 또는 카르복시(C1∼C3) 알킬기이다]인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 예는 R1이 클로로페닐기이고 R2가 식
Figure kpo00008
기 [여기서, R3는 수소원자이고 R4는 카르복시에틸기 또는 카르복시프로필기이다]인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물(I)은 1 또는 2개의 부재 탄소된자에 기인하는 2 또는 4개의 광학 이성체가 존재할 수 있고, 본 발명은 이들 광학 이성체 및 그 혼합물을 포함한다. 본 발명에 따르면, 화합물(I) 또는 그의 염은 다음에 언급하는 여러 방법들에 의해 제조될 수 있다.
방법A
화합물(I)은 일반식(II)의 2-아미노 인단 유도체 또는 그의 염을 일반식(III)의 술폰산 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
(식중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다)
아미노 인단(II) 또는 그의 염(예. 무기산염 또는 유기산염)과 술폰산 화합물(III) 또는 그의 반응성 유도체와의 축합반응은 산 수용제 존재 또는 부재하에 실시할 수 있다. 화합물(III)이 반응성 유도체는 통상적인 반응성 유도체, 예를들면 상응하는 술포닐 할라이드를 포함한다. 산 수용제로는 통상적인 것, 예를들면 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 트리알킬아민, 피리딘 등 어느 것이라도 사용할 수 있다. 본 반응은 적당한 용매(예. 물, 에틸 아세테이트)중 0℃∼200℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
방법B
R2가 히드록시 메틸기인 일반식(I)의 화합물, 즉, 일반식(I-a)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
(식중, R1은 상기 정의한 바와 같다)
화합물(IV)의 환원은 환원제로써 처리함으로써 수행될 수 있다. 환원제로는, 예를들면 보란 1,4-옥사티안 복합체를 들 수 있다. 본 환원반응은 적당한 용매(예. 테트라히드로푸란)중 온도 0℃∼50℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
방법C
R2가 식
Figure kpo00011
기인 일반식(I)의 화합물 즉, 일반식(I-b)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물 또는 그의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체를 일반식(V)의 아민 화합물 또는 그의 염과 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
(식중, R1,R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다)
화합물(IV) 또는 그의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체와 아민 화합물(V)와의 축합반응은 통상적인방법으로 수행할 수 있다. 예를들면, 유리 카로복시산(IV)와 화합물(V)의 축합반응은 탈수제의 즌재하에 수행될 수 있다. 탈수제로서는, 예를들면 카르보닐디이미다졸, 디시클로 헥실카르보디이미드 등을 들 수 있다. 한편, 화합물(IV)의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체와 화합물(V)와의 축합반응은 산 수용제의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 화합물(IV)의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체로서, 예를들면 산할라이드, 활성 에스테르 등의 여러가지가 축합반응에 사용될 수 있다. 산 수용제로서는 예를들면 알칼리금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염. 트리알킬아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 본 반응은 적당한 용매(예. 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드)중 온도 0℃ 내지 50℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
방법D
R2가
Figure kpo00013
기인 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(I-c)인 화합물은 일반식(I-d)의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
(식중, R5는 카르복시 -페닐기, 또는 카르복시기, 카르복시-페닐기 및 카르복시-시클로알킬기에서 선택된 치환체를 갖는 저급 알킬기이고, R6는 저급 알콕시 카르복시-페닐기, 또는 저급 알콕시 카르보닐기, 저급 알콕시 카르복시-페닐기 및 저급 알콕시 카르보닐-시클로알킬기에서 선택된 치환체를 갖는 저급 알킬기이고, R1및 R3는 상기 정의한 바와 같다.)
화합물(I-d)의 가수분해는 통상적인 방법, 예를들면 일칼리 시약 또는 산으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 알칼리 시약의 예로서는 앝칼리 금속 수산화물, 산의 예로서는 무기산들이다. 본 가수분해는 적당한 용매(예. 물, 저급 알코올)중 온도 0℃ 내지 30℃하에 수행하는 것이 바람직하다.
상기 A 내지 D 방법들은 라세미화없이 진행되므로 광학적 활성 화합물을 출발물질로서 사용하연 목적화합물(I)을 광학적 활성체로서 얻을 수 있다. R2가 히드록시 메틸기인 출발 화합물(II)는 예를들면, 2-(N-보호아미노) 인단을 일반식(VI)의 화합물의 저급 알킬 에스테르와 축합반응시키고 생성물로부터 치환된 메르캅토기를 제거하여 저급 알킬 [2-(N-보호아미노) 인단-5-일] 아세테이트를 얻고, 통상적인 방법으로 생성물을 가수분해하여, 얻어진 [2-(N-보호아미노) 인단-5-일] 아세트산을 환원한 다음 생성물로부터 통상적인 방법으로 보호기를 제거하는 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
Z-CH(X) -COOH (VI)
(식중, X는 할로겐원자이고, Z는 저급 알킬메르캅토기 또는 치환 혹은 비치환 페닐메르캅토기이다.)
한편, R2가 식
Figure kpo00015
기인 화합물(II)는 예를들면 (a) 2-(N-보호아미노) 인단을 일반식(VII)의 화합물과 축합반응시키고 생성물로부터 치환된 메르캅토기를 제거하여 일반식(VIII)의 화합물을 얻거나 :
Figure kpo00016
(식중, R3,R4,X 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, R7은 보호기이다)
(b) [2-(N-보호아미노) 인단-5-일-아세트산 또는 그의 반응성 유도체를 아민 화합물(V)와 축합시켜 화합물(VIII)를 얻고 (c) 화합물(VIII)로부터 통상적인 방법에 의해 보호기를 제거하는 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
또한 출발물질(IV)는, 예를들면 저급 알킬 [2-(N-보호아미노) 인단-5-일] 아세테이트로부터 보호기를 제거하고 생성물을 술폰산 화합물(III) 또는 그의 단응성 유도체와 축합반응시키고, 통상적인 방법으로 생성물을 가수분해하는 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
2-(N-보호아미노) 인단과 화합물(VI) 또는 (VII)와의 축합반응은 냉각하에 루이스산(예. 염화주석, 염화알루미늄)의 존재하에 적절한 용매중에서 수행할 수 있다. 아미노보호기는 예를들면 벤질옥시카로보닐기, 포르밀기, 저급 알콕시 카로보닐기와 같은 아실기 등 통상의 보호기 모두를 포함한다. 생성된 축합 생성물로부터 치환 메르캅토기의 제거는 생성물을 중급속(예. 아연, 절)의 존재하 산성 조건에서 가열하여 수행하거나, 알코올 용매중 라니니켈과 같은 촉매의 존재하 수소기류 중에서 가열하여 수행할 수 있다. 한편,[2-(N-보호아미노) 인단-5-일] 아세트산의 환원, [2-(N-보호아미노) 인단-5-일] 아세트산 또는 그의 반응성 유도체와 아민 화합물(V)와의 축합반응 및 저급 알킬(2-아미노 인단-5-일) 아세테이트와 술폰산 화합물(III) 또는 그의 반응성 유도체와의 축합반응은 방법(A) 내지 (D)중 어느 하나에 서술된 바와 같은 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 유리 염기의 형태 또는 그 염의 형태 어느 것으로서도 약제학적 용도에 사용할수 있다. 약제학적 용도에 사용하는 경우, 화합물의 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염, 예를들면 알칼리 금속염(예. 나트륨염, 칼륨염) 알칼리토금속염(예. 칼슘염, 마그네슘염), 중금속염(예. 아연염), 암모늄염, 유기 아민염(예. 트리에틸아민염, 피리딘염, 에탄올아민염, 염기성 아미노산염) 등과 같은 무기산염 또는 유기산염이다. 이들 염들은 화합물(I)을 적당한 용매중에서 상응하는 무기 또는 유기 염기로 처리함으로써 용이하게 제조될 수 있다.
화합물(I) 또는 그의 염은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있고, 경구 또는 비경구 투여에 적합한 약제학적 부형제와 혼합하여 약제학적 제제형으로서 사용할 수 있다. 약제하적제제는 정제, 캅슐제 및 산제와 같은 고형제제 또는 용액제, 현탁액제 또는 유액제와 같은 액체제제일 수 있다. 게다가 비경구적으로 투여하는 경우에는 주사제의 형으로서도 사용할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물(I) 또는 그의 염은 우수한 TxA2길항 작용을 가지기 때문에 혈소판 응집 억제제로서 유용하고, 뇌혈전증, 관상동맥 혈전증, 페혈전증, 페색전증, 말초혈관색전증, 혈선맥관염 등의 각종 혈전증 색전승 등의 치료, 완화 및/또는 예방에 유용하다. 또한, 화합물(I) 또는 그의 염은 심방허혈, 불안정협심증, 관동맥연축, 지망막하 출혈후의 뇌혈관 연측, 뇌일혈 천식 등의 치료, 완화 및/또는 예방에 유용하다. 그외, 종래 공지의 TxA2길항제중에는 우수한 TxA2길항 작용을 나타내기는 하지만 동시에 일시적인 TxA2-유사 작용도 나타내고 따라서 혈소판 응집 유발 작용, 기관지 수축작용, 혈판 수축작용 등의 부작용도 가진다. 그러나 본 발명의 화합물(I)은 경구 또는 비경구 투여 어느 경우에도 그러한 TxA2 유사 작용을 나타내지 않는다.
명세서 및 특허청구의 범위에 걸쳐 "저급 알킬", "저급 알콕시", 및 "시클로알킬"의 용어는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 및 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬을 각각 나타낸다고 해석하여야 한다.
약리학적 작용과 본 발명의 화합물의 제조방법들은 다음의 실험예, 실시예, 참고예에 의해 설명되어 있다.
[실험예]
아라키돈산 유발 폐색전증 억제 작용(생체 내)
하룻밤 단식시킨 마우스(ddy계, 응성)에 카르복시메틸 셀룰로오스 수용액(20ml/kg)중의 시험 화합물을 경구 투여시켰다. 3시간 후 아라키톤산(125mg/kg)을 마우스의 꼬리 정맥내에 투여하여 폐색전증을 유발시켰고 마우스의 보행운동의 회복시간(분)을 시험 화합물 용액 대신에 0.25% CMC 수용액이 투여된 마우스의 대조군의 것과 비교하였다. 각 시험 화합물의 아라키돈산 유발 페색전증 억제 효과는 대조군에 비해서 회복시간을 최소한 15%로 단축시키는데 필요한 투여량으로 평가하였다. 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
*) 시험 화합물의 화학 명칭은 다음과 같다.
Figure kpo00019
[실시예 1]
(1) (2-포르밀아미노인단-5-일) 아세트산(219mg)과 카르보닐디이미다졸(162mg)을 테트라히드로푸란-메틸렌 클로라이드의 혼합 용매중, 빙수 냉각하에 혼합하여 실온에서 1시간 교반한 다응 반응액에 메틸β-아미노프로피오네이트 염산염(140mg) 및 트리에틸아민(100mg)을 가하여 실온에서 2시간 교반한다. 반응후, 그 혼합물에 메탄올을 가하여 용매를 감압하에 유거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매, 클로로포름-메탄올=19 : 1)에 의해 분리정제한 후, 에틸 아세테이트-n-헥산에 의해 재결정하여 메틸 3-[(2-포르밀아미노 인단-5-일) 아세틸-아미노-n-프로피오네이트(238mg)을 얻는다. 융점 108∼1l0℃
(2) 상기 생성물(200mg)을 5% 메탄올-염산액에 용해하고, 실온에서 24시간 교반한다. 반응후 용매를 유거하고 잔사를 메탄올-디에틸 에테르에 의해 재결정하여 메틸 3-[(2-아미노-인단-5-일) 아세틸 아미노]-n-프로피오네이트 염산염(152mg)을 무색침상으로 얻는다. 융점 195∼197℃.
(3) 상기 생성물의 유리임기(138mg),4-클로로페닐 술포닐클로라이드(106mg), 탄산칼륨(138mg), 에틸아세테이트(10ml)-물(5ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 반응후 유기층을 분취하여 세정, 건조하여 용매를 제거한다. 잔사는 에틸아세테이트-n-헥산에 의해 재결정하여 메틸 3-[[2-[4(-클로로페닐)술포닐아미노]인단-5-일]아세틸아미노]-n-프로피오네이트(200mg)을 얻는다.
Figure kpo00020
[실시예 2]
(1) 실시예 1-(1)에서 서술된 바와 같은 방법으로-(2-포르밀아미노 인단-5-일) 아세트산(2.20g)과 메틸 γ-아미노 부티레이트를 반응시켜 메틸 4-[(2-포르밀아미노 인단-5-일) 아세틸아미노]-n-부티레이트(2.57g)을 얻는다 융점 89∼93℃.
(2) 상기 생성물(187mg)을 실시예 1-(2)에 서술된 바와 같은 방법으로 처리하여 메틸 4-[(2-아미노인단-5-일) 아세틸아미노]-n-부티레이트 염산염(165mg)을 얻는다. 융점 200∼201℃.
(3) 상기 생성물(425mg)과 4-클로로페닐-술포닐클로라이드(276mg)을 실시예 1-(3)에 서술된 바와 같은 방법으로 처리하여 메틸 4-[2-[(4-클로로-페닐) 술포닐아미노]인단-5-일] 아세틸아미노]-n-부티레이트(571mg)을 얻는다. 융점 128∼129℃(에틸아세테이트-n-헥산에 의해 재결정)
Figure kpo00021
[실시예 3]
(1) 실시예 1-(1)에서 서술된 바와 같은 방법으로 2-(벤질옥시카로보닐아미노 인단-5-아세트산과 메틸 γ-아미노 부티레이트를 반응시켜 메틸 4-[(2-벤질옥시카르보닐아미노 인단-5-일) 아세틸아미노]-n-부디레이트를 얻는다. 융점 128∼130℃.
(2) 상기 생성물(917mg)을 테트라히드로푸란-물 혼합액에 용해하고 10% 팔라듐-탄소의 존재하에, 상온 상압하에 촉매적 환원시킨다. 2시간 후 촉매(200mg)을 추가하여 한시간 더 반응시킨다. 촉매를 여과 제거한 후, 여액을 유거한다. 잔사를 메탄올-염화수소로 처리하여 생성물의 염산염을 얻고 염산염(518mg)을 무색 침상으로 얻는다. 융점 200∼201℃.
(3) 상기 생성물을 실시예 1-(3)에서 서술된 바와 같은 방법으로 처리하여 메틸 4-[[2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노] 인단-5-일] 아세틸아미노-n-부티레이트를 얻는다. 융점 128∼129℃(에틸아세테이트-n-헥산으로 재결정)
MS(m/e) : 464(M+)
[실시예 4]
(1) 메틸렌 클로라이드 중의 2-포르밀아미노 인단(3.22g) 및 메틸 3-[클로로(페닐티오) 아세틸아이노]-n-프로피오네이트(6.04g)의 용액에 메틸렌클로라이드-중의 염화주석(15.6g) 용액을 -3∼-1℃에서 적가한 다음 혼합물을 실온에서 5시간 교반한다. 반응혼합액을 물에 붓고 클로로포름을 가한다. 유기층을 분리해서 세척, 건조한 후 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매, 에틸아세테이트)로써 분리 정체하여 메틸 3-[(2-포르밀아미노 인단-5-일)(페닐티오) 아세틸아미노]-n-프로피오네이트(5.21g)을 무색 유상물로서 얻는다.
Figure kpo00022
(2) 아세트산중의 상기 생성물(3.1g) 용액에 아연분말(9.8g)을 가하여 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 환류한다. 냉각 후 아연분말을 여과 제거하고, 용매를 유거한 후, 잔사를 콜로로포름에 용해한다. 그 용액을 포화 식염수로서 세척하고 건조한 후, 용매를 유거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그레피(용매 : 클로로포름 : 메탄올=19:1)로써 분리 정제하고 에틸아세테이트-n-헥산에 의해 재결정하여 메틸 3-[(2-포르밀아미노 인단-5-일) 아세틸아미노]-n-프로피오네이트(1.54g)을 무색 결정으로서 얻는다. 융점 108∼110℃.
(3) 메탄올 중의 상기 생성물(2g) 용액에 5% 염산-메탄올을 가하여 그 혼합물을 실온에서 24시간 반응시킨다. 반응 혼합물로부터 용매를 유거하고 잔사를 이소프로필 에테르-디에틸에테르에 의해 결정화하여, 메틸 3-[(2-아미노 인단-5-일) 아세틸아미노]-n-프로피오네이트 염산염(1.52g)을 무색 침상으로 얻는다. 융점 195∼l97℃.
(4) 상기 생성물의 유리 염기(2.76g)을 에틸아세테이트(200ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(100ml)의 혼합물에 교반하면서 가하고, 다시 4-클로로페닐 술포닐클로라이드(2.11g)을 가하여, 실온에서 1.5시간 그 혼합물을 교반한다. 에틸 아세테이트층을 분리 건조한 후 용매를 감압하에 유거한다. 잔사를 에틸아세테이트-n-헥산에 의해 결정화하여 메틸 3-[[2-[(4-클로로-페닐) 술포닐아미노] 인단-5-일 아세틸아미노]-n-프로피오네이트(4.06g)을 무색침상으로 얻는다. 융점 147∼150℃
[실시예 5]
메틸렌 클로라이드(20ml) 중의 메틸 4-[(페닐티오) 아세틸-아미노]-n-부티레이트(6.42g)의 용액에 메틸렌 클로라이드(10ml)중의 술포닐클로라이드(3.42g) 용액을 적가한다. 상기 적가는 10분간 얼음 냉각하면서 아르곤 기류하에 행한다. 혼합물을 같은 온도에서 1시간 교반한다. 용매를 유거하고 잔사를 메틸렌 클로라이드(40ml)에 용해한다. 2-포르밀아미노 인단(3.22g)을 그 용액에 가하고, 메틸렌 클로라이드(20ml)중의 염화주석(11.5g) 및 니트로메탄(2.75g)의 용액을 10℃ 이하에서 15분간 가한 후 혼합용액을 실온에서 8시간 교반한다. 반응 후 물(30ml)을 혼합액에 가하고, 그 혼합액을 20분간 교반한다. 클로로포름(30ml)을 그 혼합액에 가하고, 혼합액은 10% 염산으로 세척하여 건조한다. 용매를 유거하고 잔사는 아세트산(50ml)에 용해한다. 아연분말(1.3g)을 환류하에 그 용액에 가하고 그 혼압물을 15분간 환류시킨다. 냉각후 아연분말을 여과하여 제거하고, 용매를 유거한 후 잔사를 클로로포름(100ml)에 용해시킨다. 용액을 탄산칼륨(1g)을 함유하는 식염수로 세척하고 건조한 후 용매를 유거한다. 잔사에 에틸아세테이트(30ml)를 가하고 그 혼합물을 물로 추출한다. 용매를 유거하고 잔사에 12. 5% 염화수소-메탄올 용액(80ml)을 가하고 그 혼합물을 실온에서 17.5시간 교반한다. 용매를 유거하고 잔사를 물(30ml)과 톨루엔(25ml)의 혼합물에 용해한다. 탄산칼륨(5 .03g) 및 4-클로로페닐-술포닐클로라이드(3.39g)을 그 용액에 가한 후 혼합물을 교반한다. 반응후, 혼합물을 에틸아세테이트와 테트라히드로푸란의 혼합물로 추출하고 추출물을 식염수로 세척하고 건조한다. 용매를 유거하고, 잔사를 메탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 메틸 4-[[2--(4-클로로페닐) 술포닐아미노]-인단-5-일] 아세틸아미노-n-부티레이트(4.53g)을 무색 분말로 얻는다. 융점 128∼129℃ .
[실시예 6∼23]
실시예 1∼5 중의 하나에서 서술된 바와 같은 방법으로 상응하는 출발화합물을 처리하여 다음 표 2와 같은 화합물을 얻는다.
[표 2]
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
[실시예 24]
(1) 메틸(2-아미노 인단-5-일) 아세테이트 염산염(2.43g), 탄산칼륨(5.52g), 물(60ml), 에틸 아세테이트(60ml) 및 4-클로로페닐 술포닐클로라이드(2.11g)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물로부터 에틸아세테이트 층을 분리하고 식염수로 세척, 건조하고, 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 얻어지는 조생성물을 에틸아세테이트와 n-헥산의 혼합액으로부터 재결정하여 메틸 [2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노] 인단-5-일] 아세테이트(3.02g)을 얻는다. 융점 91∼92℃.
Figure kpo00027
(2) 메탄올(40ml)중의 상기 생성물(3.0g) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(20ml)을 가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔사를 물에 용해하고 10% 염산으로 약 pH 1로 한후 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조후 강압하에 증류하여 용매를 제거한다. 얻어지는 조생성물을 에틸아세테이트와 n-헥산의 혼합액으로부터 재결정하여 [2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노]인단-5-일] 아세트산(2.82g)을 무색 결정으로 얻는다. 융점 159∼161℃.
Figure kpo00028
(3) 상기 생성물(915mg), 티오닐클로라이드(2ml) 테트라히드로푸란(20ml) 및 메틸렌 클로라이드(20ml)를 혼합하여 그 혼합뭍을 2시간 교반하면서 환류시킨다. 반응 후 감압하에 용매를 유거한다. 잔사를 메틸렌클로라이드(10ml)에 용해하고 이 용액을 얼음 욕상의 메틸 3-아미노프로피오네이트 염산염(523mg) 트리에틸아민(760mg)과 메틸렌클로라이드(10ml)의 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후,
반응 혼합물을 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔사를 에틸아세테이트로 추출하고 추출분을 10% 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 차례로 세척하고, 건조한 후, 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 얻어지는 조결정을 메틸렌 클로라이드 및 n-헥산으로부터 재결정하여 메틸 3-[[2-(4-클로로페닐) 술포닐아미노]인단-5-일]아세틸아이노]-n-프로피오네이트(962mg)을 얻는다. 융점147∼150℃.
Figure kpo00029
[실시예 25∼32]
(1) 실시예 24-(1)에 서술된 바와 같은 방법으로 상응하는 출발 화합물을 처리하여 다음 표 3의 화합물을 얻는다.
[표 3]
Figure kpo00030
Figure kpo00031
*1) 에틸아세테이트-n-헥산으로부터 재결정
*2) 이소프로판올-n-헥산-이소프로필 에테르로부터 재결정
(2) 실시예 24-(2)에 서술된 바와 같은 방법으로 단원 (1)에서 얻어진 생성물을 처리하여 다음 표 4의 화합물을 얻는다.
[표 4]
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
*1) 표 3과 동일한 의미를 가진다.
*3) 디에틸에테르-n-헥산으로부터 재결정
(3) 실시예 24-(3)에서 서술된 바와 같온 방법으로 단원 (2)에서 얻어진 생성물과 메틸 3-아미노 프로피오네이트(또는 메틸 4-아미노 부티레이드)를 처리하여 실시예 16∼23과 같은 화합물을 얻는다.
[실시예 33]
메틸 3-[[2-[(4-클로로폐닐)-술포닐아미노] 인단-5-일] 아세틸아미노]-n-프로피오네이트(720mg),1N 수산화나트륨 수용액(3ml)와 메탄올(10ml)의 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 감압하에 용매를 유거한다. 잔사를 물에 용해하여, 용액을 10% 염산으로 pH 1로 하고, 에틸아세데이트로 추출한다.추출액을 식염수로 세척, 건조후 강압하에 증류하여 용매를 제거한다. 얻어지는 조결정을 에틸아세테이트-n-헥산으로부터 재결정하여 3-[[2-[(4-클로로페닐 술포닐아미노] 인단-5-일] 아세딜아미노] -n-프로피온산(656mg, 수율 94%)을 무색 결정으로 얻는다. 융점 150∼153℃.
Figure kpo00035
나트륨염 : 융점 185∼187℃.
[실시예 34∼46]
실시예 33에 서술된 바와 같은 방법으로 실시예 2,6,7 및 14∼23에서 얻어진 생성물을 처리하여 다음 표 5의 화합물을 얻는다.
[표 5]
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
[실시예 47]
실시예 24 및 33에서 서술된 바와 같은 방법으로 메틸(2-아미노 인단--5-일) 아세테이트 염산염, 4-클로로페닐 술포닐클로라이드 및 메틸 N-메틸-글리시네이트 염산염을 처리하여 2-[N-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]인단-5-일]아세틸-N-메틸아미노]-아세트산을 얻는다.
Figure kpo00040
나트륨염 : 융점 204∼205℃ (분해).
[실시예 48]
[2-(4-클로로폐닐) 술포닐아미노]-인단-5-일]아세트산(987mg) 티오닐 클로라이드(2ml) 테트라히드로푸란(10ml) 및 메틸렌 클로라이드(10ml)의 혼합물을 2시간 환류시킨다. 반응 후, 감압하에 용매를 유거한다. 잔사를 테트라히드로푸란(8ml)에 용해한다(이 용액을 이후 부더는 "용액 A"라 한다). 한편 5-아미노반레린산(326mg). 디에틸에테르(5ml) 0.6N 수산화나트륨 수용액(5ml)와 에탄올(20ml)의 혼합물에 얼음 냉각하에 교반하면서 용액 A와 0.6N 수산화나트륨 수용액(5ml)을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응후, 반응 혼합물에 디에틸에테르와 물을 가한다. 수성층을 분리하여 10% 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 식염수로 세척하고, 건조한후 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매, 메탄올 : 클로로포름)으로 정제하고 에틸아세테이트와 이소프로필에테르로부더 재결정화하여 5-[[2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노]인단-5-일]아세틸아미노)-n-펜타노단(661mg)을 무색 고체로서 얻는다.
Figure kpo00041
[실시예 49]
실시예 48에서 서술한 바와 같은 방법으로 상응하는 출발 화합물을 처리하여 6-[[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]인단-5-일]아세틸아미노]-n-헥사노산을 얻는다.
Figure kpo00042
[실시예 50]
(1) 메틸(-)-(2-아미노인단-5-일) 아세테이트(-)-디벤조일-L-타르타르산염(3.94g}을 탄산칼륨(4.83g) 물(50ml) 및 에틸 아세테이트 (70ml)의 혼합물에 가하고, 다시 4-클로로페닐술포닐 클로라이드(1.49g)을 가한다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물로부터 에틸아세테이트층을 분리하고, 건조한 후 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔사는 에틸아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 메틸(-)-[2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노]인단-5-일]아세테이트(2.43g)을 무색 결정으로 얻는다.
Figure kpo00043
(2) 상기 생성물(1.14g)의 메탄올(l5ml) 용액에 1N 수산화나트륨-수용액(6ml)를 가하고 혼힙물을 실온에서 2시간 교반하고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔사는 10% 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출분은 건조하고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 얻어지는 조생성물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 (-)-[2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노 인단-5-일]아세트산(0.94g)을 얻는다.
Figure kpo00044
(3) 상기 생성물(1.098g) 티오닐 클로라이드(2.4ml) 테트라히드로푸란(15ml) 및 메틸렌 클로라이드(15ml)을 혼합하여, 그 혼합물을 3시간 교반하면서 환류시킨다. 반응후, 감압하에 용매를 유거한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(15ml)에 용해하고 그 용액을 메틸 3-아미노프로피오네이트 염산염(837mg), 트리에틸아민(1.00g) 및 에틸렌 클로라이드(30ml)의 혼합물에 얼음 냉각하에 적가한다. 그 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후 반응 혼합물을 감압차에 증류하여 용매를 제거한다. 잔사에 에틸아세테이트 및 물을 가하고, 그 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다 추출물을 10% 염산, 식염수, 및 중단산 나트륨 수용액의 순서로 세척하고, 건조한 후, 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔사는 메탄올, 헥산 및 이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재설정하여 (-)-3-[(2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노]인단-5-일]아세틸아미노]-n-프로피오네이트(1.138g)을 얻는다.
Figure kpo00045
(4) 상기 생성물(992mg), 1N 수산화나트륨 수용액(4.4ml) 및 메탄올(8.8ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 그 혼합물을 10% 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출분을 물로 세척, 건조하고 강압에 증류하여 용매를 제거한다. 생성되는 조결정을 에틸아세테이트와 헥산의 혼합물로 부터 재결정하여 (-)-3-[[2-[(4-클로로-페닐) 술포닐아미노]인단-5-일]아세틸아미노-n-프로피온산(821mg)을 얻는다.
Figure kpo00046
[실시예 51∼53]
(1) 실시예 50-(1)에서 서술된 바와 같은 방법으로 메틸 (+)-(2-아미노인단-5-일) 아세테이트(+)-디벤조일-D-타르타르산염과 4클로로페닐 술포닐클라이드를 처리하여 메틸(+)-[2-[(4-클로로페닐)술포닐-아미노]인단-5-일]아세테이트를 얻는다.
Figure kpo00047
(2) 실시예 50-(2)에서 서술된 바와 같은 방법으로 메틸(+)-[2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노]인단-5-일]아세테이트를 처리하여 (+)-[2-[(4-클로로페닐)-술포닐아미노[인단-5-일]아세트산을 얻는다.
Figure kpo00048
(3) 실시예 50-(3)에서 서술된 바와 같은 방법으로(-)- 또는 (+)-[2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노]인단-5-일]아세트산 및 메틸 3-아미노프로피오네이트 또는 메틸 4-아미노부티레이트를 처리하여 다음과 같은 화합물을 얻는다.
(i) 메틸(+)-3-[[2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노]인단-5-일]아세틸아미노)-n-프로피오네이트
Figure kpo00049
(ii) 메틸(-)-4-[[2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노] 인단-5-일] 아세틸아미노-n-부티레이트
Figure kpo00050
(iii) 메틸(+)-4-[[2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노]인단-5-일]아세틸아미노-n-부티레이트
Figure kpo00051
(4) 실시예 50-4에서 시술된 바와 같은 방법으로, 단원(3)에서 얻어진 화합물을 처리하여 다음 화합물을 얻는다.
(i) (+)-3-[[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]-인단-5-일]아세틸아미너]-n-프로피온산
Figure kpo00052
(ii) (-)-4-[[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노-인단-5-일]아세틸아미노]-n-부티르산
Figure kpo00053
(iii) (+)-4-[[2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노]인단-5-일]아세틸아미노]-n-부티르산
Figure kpo00054
[실시예 54]
[2-[[4-클로로페닐) 술포닐아미노]인단-5-일]아세트산(600mg)을 테트라히드로푸란(20ml)에 용해시키고, 이에 7.8M 보란-1.4-옥사티안 복합체(1ml)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 이에 메탄올을 가하여 반응을 종결시킨 후 감압하에 용매를 유거한다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해하여 탄산수소 나트륨 수용액과 식염수로 세척, 건조한 후, 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔사는 실리카켈 컬럼크로마토그래피(용매, 클로로포름)로 정제하여 2-[2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노]인단-5-일]에탄올(542mg)을 무색 결정으로 얻는다.
Figure kpo00055
[참고예 1]
(1) 테트라히드로푸란중의 2-아미노인단(19.95g) 용액에 얼음 냉각하, 테트라히드로푸란중의 2M 아세트산-포름산무수물 용액을 가한다. 반응 혼합물에 물을 가한 후 용매를 유거하고 잔사를 에틸아세테이트로 추출한다. 용매를 유거한 뒤, 잔사를 에틸아세테이트-n-헥산으로부터 재결정하여 2-포르밀아미노 인단(19.02g)을 얻는다.
메틸렌 클로라이드 중의 상기 생성물(3.22g) 및 메틸클로로(메틸티오) 아세테이트(3.58g)의 용액에 냉각하, 메틸렌 클로라이드중의 염학주석(IV)의 용액을 적가하고 혼합물을 실온에서 반응시킨 후 이에 물을 가한다. 그 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층에서 용매를 유거하고 잔사에 아세트산과 아연 분말을 가하여 환류시킨다. 아연 분말을 여과하여 제거한 후 용매를 유거한다. 잔사를 에틸아세테이트로 추출하고 다시 용매를 유기하여 메틸(2-포르밀아미노인단-5-일) 아세테이트(4.31g)을 무색 유상물로서 얻는다.
Figure kpo00056
(2) 메탄올중의 상기 생성물(2.33g) 용액에 1N 수성 수산화나트륨을 가하고 혼합물을 실온에서 반응시킨다. 반응 혼합물을 염산으로 중화하고 에틸아세테이트를 추출한다. 추출분을 증류하여 용매를 제거하고 잔사를 에틸아세테이트로 부터 재결정화하여 (2-포르밀아미노인단-5-일) 아세트산(1.50g)을 얻는다.
융점 164∼160℃
[참고예 2]
참고예1에 서술된 바와 같은 방법으로 (2-벤질옥시카르보닐 아미노 인단-5-일) 아세트산을 얻되, 단 2M 아세트산-포름산-무수물 대신 벤질옥시카르보닐 클로라이드를 사용한다.
융점 157.5∼158.5℃
[참고예 3]
(1) 메틸렌 클로라이드-테트라히드로푸란 혼합물중의 페닐티오 아세트산(8.14g)을 용액에 열을 냉각하 카르보널이미다졸을 가하고, 혼합물을 교반하고, 이 반응 혼합물에 β-아닐린 메틸 에스테르 염산염(6.98g) 및 트리에틸아민을 가하고 혼합물을 반응시킨댜. 반응 후, 감압하에 용매를 유거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출분을 증류하여 용매를 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트-n-헥산으로 부터 재결정 하여 메 틸 [3-(페닐티오) -아세틸아미노] -n-프로피오네이트(10.95g) 을 얻는다.
융점 62∼63℃
(2) 메틸렌클로라이드 중의 상기 생성물 용액에 N-클로로숙신 아미드(3.50g)을 가하여, 혼합물을 반응시킨다. 반응 후, 용매를 유거하고, 잔사에 사염화탄소를 가하고 혼합물을 여과한다. 여액을 농축하고, 잔사를 n-헥산으로 부터 재결정하여 메틸 3-[클로로(펜리티오) 아세틸아미노]-n-프로피오네이트(7.12g)을 얻는다.
융점 49∼52℃
[참고예 4]
(1) 메틸 4-아이모부틸레이트를 참고예 3-(1)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 처리하여 무색 결정으로서 메틸 4-[(페닐티오) 아세틸아미노]-n-부틸레이트를 수득한다.
융점 38∼40℃
(2) 상기 생성물을 참고예 3-(2)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 처리하여 무색 결정으로서 4-[클로로(페닐티오) 아세틸아미노]-n-부틸레이트를 수득한다.
융점 50∼54℃
[참고예 5]
(1) 2-아미노 인단 염산염(10.40g 탄산칼륨(34.2g), 물(100ml) 및 에틸 아세테이트(150ml)의 혼합물에 얼음 냉각하에 아세틸 클로라이드(9,68g)을 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 교반하고 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 식염수로 세척, 건소 후, 감압하에 용매를 유거한다. 잔사를 에틸아세테이트-n-헥산으로부더 재결정하여 2-아세틸아미노 인단(9.5g/을 무색 결정으로 얻는다.
융점 126.5∼127.5℃
(2) 상기 생성물(13.6g), 에틸클로로(메틸티오) 아세테이트(13.35g) 및 메틸렌클로라이드(100ml)과 혼합물에 얼음 냉각하에 메틸렌클로라이드(50ml)중의 염화주석(40 0g) 용액을 적가한다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2시간 교반하고- 얼음에 부은 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 추출분을 10% 염산, 탄산수소나트륨수용액, 식염수로 순서대로 세척한 후, 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔사(24.3g)를 아세트산(150ml)에 용해시키고, 이에 아연분말(100g)을 가하여 혼합물을 2시간 환류시킨다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축한 후, 아세트산을 유거한다. 잔사에 물 및 에틸아세테이트를 가하고 에틸아세테이트 층을 분리하여 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척한다. 건조하고, 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 얻어진 조결정을 디에틸 에테르-n-헥산으로부터 재결정하여 에틸(2-아세틸-아미노인단-5-일)아세테이트(15.67g)을 무색결정으로서 얻는다.
융점 82∼84℃
(3) 상기 생성물(16.69g) 및 2N염산(100ml)의 혼합물을 18시간 환료한다. 반응 후, 용매를 감압하에 유거한다. 잔사에 메탄올(100ml)를 가하고 혼합물을 1시간 환류한다. 냉각 후, 용매를 감압하에 유거한다. 얻어진 조결정을 메탄올, 이소프로판올 및 이소프로필 에테르로부터 재결정하여 메틸(2-아미노인단-5-일) 아세테이트(15.14g)을 무색 결정으로서 얻는다.
융점 145∼148℃
(4) 메틸(2-아미노 인단-5-일) 아세태이트(10.89g)을 1N 중탄산 나트륨 수용액(200ml)을 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출분을 건조하고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔사를 90% 메탄올 수용액(300ml)에 용해하고 이 용액에 90% 수성 메탄올(200ml) 중의(-)-디벤조일-L-타르타르산수화물을 가한다. 혼합물을 2시간, 정지시키고. 얻어지는 조결성을 아세테이트(-)-디벤조일-L-타르타르산 염(4.17g)을 얻는다.
Figure kpo00057
상기에서 얻어진 모액을 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔사에 물 (200ml) 및 탄산칼륨(11.75g)을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 건조하고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔사를 90% 수성 메탄올에 용해하고 이 용액에 90% 수성 메탄올중의 (+)-디벤조일-D-타르타르산 수화물(10.60g)을 용액을 가한다. 혼합물을 정지하고 얻어시는 조결정을 90% 수성 메탄올로부터 재결정하여 메틸(-)-(2-아미노,인단-5-일) - 아세테이트(+)-디벤조일-D-타르타르산 염(5.12g)을 얻는다.
Figure kpo00058

Claims (22)

  1. 일반식(1)의 인단 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염
    Figure kpo00059
    식중, R1은 치환 또는 비치환된 페닐기, 나프틸기 또는 황-함유 헤테로시클기이고, R2는 히드록시메틸기또는 식
    Figure kpo00060
    기(여기서, R3는 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R4는 시클로알킬기, 저급알콕시 카르보닐-페닐기, 카르복시-페닐기, 질소-함유 헤테로시클기, 저급 알킬기, 또는 저급알콕시 카르보닐기, 카로복시기, 저급 알콕시 카로보닐 -페닐기, 카르복시-페닐기, 저급 알콕시 카르보닐-시클로 알킬기 및 카르복시-시클로 알킬기로부터 선택된 치환제를 갖는 저급 알킬기이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 페닐기 또는 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자, 트리플루오로 메틸기및 니트로기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것으로 치환된 페닐기 ; 나프틸기 ; 또는 티에닐기인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, R3가 수소원자 또는 (C1∼C5)알킬기이고, R4가 (C3∼C6)시클로알킬기, (C2∼C6) 알콕시 카르보닐-페닐기, 카르복시-페닐기, 테트라졸릴기, (C1∼C5) 알킬기, 또는 (C2∼C6) 알콕시 카르보닐기, 카르복시기,(C2∼C6) 알콕시 카르보닐-(C3∼C6)페닐기 카르복시 페닐기,(C2∼C6) 알콕시 카르보닐-(C3∼C6) 시클로알킬기, 및 카르복시-(C3∼C6) 시클로알킬기로부터 선택된 치환체를 갖는 (C1∼C5) 알킬기인 화합물 또는 약제하적으로 허용되는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 페닐기,(C1∼C5)알킬-폐닐기(C1∼C5) 알콕시-페닐기, 할로겐페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 니트로페닐기 나프틸기 또는 티에닐기인 화합물 또는 억제학적으로 허용되는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, R4가 카르복시-페닐기, 테트라졸릴기,(C1-C3) 알킬기,(C2∼C4) 알킬기카르복시-(C1∼C5) 알킬기 또는 카르복시-(C1∼C5) 알킬기인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  6. 제5항에 있어서, R1이 (C1∼C3) 알킬-페닐기,(C1∼C3) 알콕시 페닐기, 할로게노페닐기, 트리플루오로에틸페닐기, 니트로페닐기 또는 나프틸기인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  7. 제5항에 있어서, R1이 메틸페닐기, 메톡시페닐기, 클로로페닐기, 브로모페닐기, 트리플루오로페닐기, 니트로페닐기 또는 나프틸기인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  8. 제 7항에 있어서, R3가 수소원자이고, R4가 카르복시페닐(C2∼C4) 알콕시카르보닐-(C1∼C5) 알킬기또는 카르복시-(C1∼C5) 알킬기인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  9. 제6항에 있어서, R1이 할로게노 페닐기이고, R3가 수소원자이고, R4가 카르복시-페닐기,(C2∼C4)알콕시카르보닐-(C1∼C5) 알킬기 또는 카르복시-(C1∼C5) 알킬기인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는그의 염.
  10. 제9항에 있어서, R1이 클로로페닐기이고, R4가 카르복시페닐기 또는 카르복시-(C1∼C4) 알킬기인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  11. 제10항에 있어서,3-[[2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노]인단-5-일]아세틸아미노]-n-프로피온산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  12. 제10항에 있어서,4-[[2-[(4-클로로페닐) 술포닐아미노]인단-5-일]아세틴아미노]-n-부티르산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  13. 일반식(II)의 화합물 또는그의 염.
    Figure kpo00061
    식중, R2는 히드록시메틸기 또는 식
    Figure kpo00062
    기(여기서 R3는 수소원자 또는 저급 알킬기이고 R4는 시클로알킬기, 저급 알콕시 카르보닐-페닐기, 카르복시 -페닐기, 질소-함유 헤테로시클기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시 카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시 카르보닐-페닐기, 카르복시- 페닐기, 저급 알콕시카르보닐-시클로 알킬기 및 카르복시-시클로 알킬기로부터 선택된 치환체를 갖는 저급 알킬기이다.)이다.
  14. 제13항에 있어서, R3가 수소원자 또는 (C1∼C5) 알킬기이고, R4가 (C3∼C6) 시클로알킬기, (C2∼C6)알콕시카르보닐-페닐기, 카르복시-페닐기, 테트라졸릴기,(C1∼C5) 알킬기, 또는 (C2∼C6) 알콕시 카르보닐기, 카르복시기, (C2∼C6) 알콕시 카르보닐기-페닐기, 카르복시-페닐기,(C2∼C6) 알콕시 카르보닐-(C3∼C6) 시클로알킬기 및 카르복시-(C3∼C6) 시클로알킬기로부터 선택된 치환체를 갖는 (C1∼C5) 알킬기인 화합물 또는 그의 염.
  15. 제14항에 있어서, R2가 식
    Figure kpo00063
    기 (여기서, R3는 수소원자이고, R4는 카르복시페닐, 테트라졸릴,(C1∼C5) 알킬,(C2∼C6) 알콕시카르보닐-(C1∼C5) 알킬 또는 카르복시 -(C1∼C5) 알킬기이다.) 인 화합물 또는 그의 염.
  16. 제l5항에 있어서, R4가 (C2∼C6) 알콕시카르보닐-(C1∼C5) 알킬기인 화합물 또는 그의 염.
  17. [I]일반식(II)의 2-아미노 인단 유도체 또는 그의 염을 일반식(III)의 술폰산 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 축합시키고 : [II]상기 단계에서 얻어진 생성물을 그의 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 일반식(I)의 인단 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00064
    식중, R1은 치환 또는 비치환 페닐기, 나프탈기 또는 황-함유 헤테로시클기이고, R2는 히드록시메틸기 또는 식
    Figure kpo00065
    기(여기서 R3는 수소원자 또는 저급 알킬기이고 R4는 시클로알킬기, 저급 알콕시 카르보닐-페닐기, 카르복시 -페닐기, 질소-함유 헤테로시클기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시 -카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시 카르보닐-페닐기, 카르복시- 페닐기, 저급 알콕시카르보닐-시클로 알킬기 및 카르복시-시클로 알킬기로부터 선택된 치환체를 갖는 저급 알킬기이다.)이다.
  18. [I]일반식(I-d)의 화합물을 가수분해하고, [II]임의로 상기 방법에 의해 얻어진 생성물을 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 전환하는 단계들로 이루어진 일반식(I -c)의 인단 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00066
    식중, R1은 치환 또는 비치환 페닐기, 나프탈기 또는 황-함유 헤테로 시클기이고, R3은 수소원자 또는 저급 알킬기이며, R5는 카르복시페닐기, 또는 카르복시기, 카르복시-페닐기 및 카르복시-시클로 알킬기로부터 선택된 치환체를 갖는 저급 알킬기이고, R6는 저급 알콕시카르복시-페닐기, 또는 저급 알콕시 카르보닐기, 저급 알콕시 카르보닐-페닐기 및 저급 알콕시 카르보닐-시클로알킬기로부터 선택된 치환체를 갖는 저급 알킬기이다.
  19. 활성성분으로서의 제1항에 청구된 화합물 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물로서 함유하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 활성성분이 제10항에 청구된 바와 같은 화합물인 약제학적 조성물.
  21. [I]일반식(IV)의 화합물을 환원하고 : [II]상기 단계에서 얻어진 생성물의 그의 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 일반식(I-a)의 인단 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00067
    식중 R1은 치환 또는 비치환 페닐기, 나프틸기 또는 황-함유 헤테로시클기이다.
  22. [I]일반식(IV)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(V)의 아민 화합물 또는 그의 염과 축합하고 : [II]상기 단계에서 얻어진 생성물을 그의 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 일반식(I-b)의 인단 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00068
    식중, R1은 치환 또는 비치환 페닐기, 나프탈기 또는 황-함유 헤테로시클기이고, R3은 수소원자 또는 저급 알킬기이며, R4는 시클로알킬기, 저급 알콕시 카르보닐-페닐기, 카르복시-페닐기, 질소-함유 헤테로시클기, 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시 카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시 카르보닐-페닐기, 카르복시-페널기, 저급 알콕시 카르보닐-시클로 알킬기 및 카르복시-시클로 알킬기로부터 선택된 치환체를 갖는 저급 알킬기이다.
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