FI92190B - Menetelmä farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92190B FI92190B FI885290A FI885290A FI92190B FI 92190 B FI92190 B FI 92190B FI 885290 A FI885290 A FI 885290A FI 885290 A FI885290 A FI 885290A FI 92190 B FI92190 B FI 92190B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- alkyl
- max
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
χ 92190
Menetelmä farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farma-kologiskt värdefull indanderivat
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jonka kaava on | NHSOjR1 (I) ''R2 f j ossa R1 on fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu C^-Cg-alkyyliryhmällä, C1-C5-alkoksiryhmällä, halogeeniato-milla, trifluorimetyylillä tai nitrolla, naftyyliryhmä, tai tienyyliryhmä, R2 on hydroksimetyyliryhmä tai ryhmä, jonka kaava on -CO-N-R4 R3, jossa R3 on vetyatomi tai (-C5)alkyyliryhmä, ja R4 on (C3-Cg)sykloalkyyli , (C1-C5)alkoksikarbonyylifenyyliryhmä, karboksifenyyliryhmä, tetratsolyyliryhmä, (C1-C5)alkyyli- ryhmä, tai (C1-C5) alkyyliryhmä, joka on substituoitu (C-^-C^-)alkoksikarbonyyliryhmällä, karboksiryhmällä, (C1-C5)alkok sikarbonyylif enyyliryhmällä, karboksifenyyliryhmällä, (Ci-C5) alkoksikarbonyyli (C3-Cg) sykloalkyyliryhmällä tai karboksi-(C3-Cg)-sykloalkyyliryhmällä.
2 9z \ y0
Tromboksaani-A2 (lyhennetty tästä eteenpäin TxA2) on araki-donihapon metabolituote, jota on läsnä eläimissä lukuisissa elimissä (esim. maksa, munuaiset, keuhkot, aivot jne.).
Sanotun TxA2:n tiedetään osoittavan verihiutale-aggregaati-on-edistävää aktiivisuutta, ja se aiheuttaa erilaisia verisuonitukoksia, kuten ääreisverisuonitukos, keuhkoveri-suonitukos, sepelvaltimotukos, sydäninfarkti, tilapäinen verenkierron pysähtymisestä johtuva verettömyys ja muut samankaltaiset sairaustilat. Tämän vuoksi 4-(2-bentseeni-sulfonyyliaminoetyyli)fenoksietikkahapon, joka omaa TxA2-vastaista aktiivisuutta, on esitetty olevan hyödyllinen näiden sairaustilojen terapeuttiseksi hoitamiseksi (ks. Thrombosis Research 35 (1984), 379-395).
Sanottu indaanijohdannainen sekä sen suola osoittavat tehokasta TxA2-vastaista ja/tai verihiutaleaggregaatiota estävää aktiivisuutta, ja ne ovat hyödyllisiä lukuisten erilaisten verisuonitukoksien tai -tulppien, sepelvaltimoja aivoverisuonien sileälihasnykintöjen, astman ja muiden samankaltaisten sairauksien terapeuttiseksi hoitamiseksi, liittyvän tilan parantamiseksi ja/tai ennaltaehkäisemiseksi .
Esimerkkejä keksinnön mukaisista uusista indaanijohdannaisista ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on fenyyliryhmä; fenyyliryhmä, joka on substituoitu jollain seuraavista ryhmästä valitulla ryhmällä: alempi alkyyliryh-mä (esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai pentyyli), alempi alkoksiryhmä (esim. metoksi, etoksi, propoksi, butoksi tai pentoksi), halogeeniatomi (esim. fluori, kloori tai bromi), trifluorimetyyli tai nitro; naftyyliryhmä; tai tienyyliryhmä; R2 on hydroksimetyyliryhmä tai ryhmä, jonka kaava on: -CO-N-R4, R3 jossa R3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä (esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai pentyyli), ja R4 on syk-
II
3 92150 loalkyyliryhmä (esim. sykiopropyyli, syklobutyyli, syklo-pentyyli, tai sykloheksyyli), (alempi alkoksi)karbonyyli fenyyliryhmä (esim. metoksifenyyliryhmä, etoksikarbonyyli-fenyyli jne.), karboksifenyyliryhmä, typpeä sisältävä heterosyklinen ryhmä (esim. tetratsolyyli jne.), alempi alkyyliryhmä (esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai pentyyli), tai alempi alkyyliryhmä (esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai pentyyli), joka käsittää substituen-tin valittuna (alempi alkoksi)karbonyyliryhmästä (esim. metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli jne.), karboksyyliryhmästä, (alempi alkoksi)karbonyyli-fenyyliryhmästä (esim. metoksikarbonyylifenyyli, etoksikarbonyyli f enyyli jne.), karboksifenyyliryhmästä, (alempi alkoksi)karbonyyli-sykloalkyyliryhmästä (esim. metoksikar-bonyylisykloheksyyli jne.) ja karboksisykloalkyyliryhmästä (esim. karboksisykloheksyyliryhmä jne.).
Keksinnön mukaisista yhdisteistä edullisia esimerkkejä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on fenyyli, (Ci-C5) -alkyylifenyyli, (C^-Cg)-alkoksifenyyli, halogeeni-fenyyli, trifluorimetyylifenyyli, nitrofenyyli, naftyyli tai tienyyli R2 on hydroksimetyyli, tai ryhmä, jonka kaava on -CO-N-R4, ossa R3 on vetyatomi tai (C1-C5)-alkyyli, ja R4on (C3-C6)-sykloalkyyli, (C1-C5)-alkoksikarbonyylifenyyli, tetratso lyyli, (C1-C5)-alkyyli, joka käsittää substituentin valittuna ryhmästä (C1-C5)-alkoksikarbonyyli, karboksyyli, (C1-C5)-alkoksikarbonyylifenyyli, karboksifenyyli, (C1-C5)- alkoksikarbonyyli-(C3-C6)-sykloalkyyli ja karboksi-(C3-Cg)-sykloalkyyli.
Muita edullisia esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on (Ci-C5)-alkyylifenyyli, (C1-C5)-alkoksifenyyli, halogeeni- fenyyli, trifluorimetyylifenyyli, nitrofenyyli tai naftyyli, R3 on hydroksimetyyli tai ryhmä, jonka kaava on:
4 >' 2 Ί > O
-CO-N-R4 R3 jossa R3 on vety-atomi tai (C1-C5)-alkyyli, ja R4 on karbok-sifenyyli, tetrarsolyyli-{C1-C5)-alkyyli, (C1-C5)-alkoksi-karbonyyli-(C3-Cg)-alkyyli tai karboksi-(C1-C5)-alkyyli.
Edullisempia esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on halo-geenifenyyli, ja R2 on ryhmä, jonka kaava on: -CO-N-R4 R3 jossa R3 on vetyatomi ja R4 on karboksifenyyli, (c2-C4)- alkoksikarbonyyli-(C^Cg)-alkyyli tai karboksi-(C1-C5) -alkyyli.
Muita edullisia esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on kloorifenyyli, ja R2 on ryhmä, jonka kaava on: -CO-N-R4 R3 ossa R3 on vetyatomi, ja R4 on karboksifenyyli tai karboksi- (C1-C3)-alkyyli.
Edullisimpia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on kloorifenyyli, ja R2 on ryhmä, jonka kaava on: -CO-N-R4, R3 jossa R3 on vetyatomi, ja R4 on karboksietyyli tai karbok-sipropyyli.
Keksinnön mukaiset, kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kahden tai neljän erilaisen optisesti aktiivisen isomeerin muodossa, mikä johtuu yhden tai kahden asymmetrisen hiiliatomin läsnäolosta, ja tämä keksintö käsittää nämä optisesti aktiivi- 5 92'! 90 set isomeerit sekä niiden erilaiset seokset.
Tämän keksinnön mukaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan valmistaa jatkotekstissä kuvatuilla menetelmillä.
Menetelmä A.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kondensoimalla 2-aminoindaanijohdannainen, jonka kaava on: co ^R2 jossa on, kuten edellä määritelty, tai sen suola, ja sulfoni-happoyhdiste, jonka kaava on: R1SC>3H (III) jossa R1 on kuten edellä määritelty, tai sen reaktiivinen j ohdannainen.
Aminoindaanin (II) tai sen suolan (esim. mineraalihapposuola tai orgaanisen hapon kanssa muodostettu suola) ja sulfonihappo-yhdisteen (III) tai sen reaktiivisen johdannaisen välinen kon-densaatioreaktio voidaan suorittaa valinnaisesti happoaksep-torin läsnäollessa. Kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktiivisia johdannaisia ovat kaikki tavanomaiset reaktiiviset johdannaiset, esimerkiksi vastaavat sulfonyylihalogenidit. Happoak-septori on mikä tahansa tavanomainen aine, esimerkiksi alkali-metallikarbonaatti, alkalimetallivetykarbonaatti, trialkyyli-amiini, pyridiini ja muut vastaavat. Reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa (esim. vesi, etyyliasetaatti) ja 0° - 200°C lämpötilassa.
6 921 90
Menetelmä B.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on hydroksimetyyli, eli yhdisteet, joiden kaava on (I-a):
pCW
' ch2oh jossa R1 on kuten edellä määritelty, voidaan valmistaa pelkistämällä yhdistettä, jonka kaava on: ^ N-NHSOjR1 ( (IV)
'COOH
jossa R^· on kuten edellä määritelty
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen pelkistäminen voidaan suorittaa käsittelemällä sitä pelkistäneellä. Pelkistin voi olla esimerkiksi boraani-1,4-oksatiaanikompleksi. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti tarkoituksenmukaisessa liuotimessa (esim. tetrahyd-rofuraanissa) 0° - 50°C lämpötilassa.
Menetelmä C.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on kaavan -CO-N-R 4 R3 7 92190 mukainen ryhmä, eli yhdisteet, joiden kaava on (I-b) : LX)>NHS02r1 (I-b, CO-N-R4 u R3 jossa R1, R3 ja R4 ovat kuten edellä määritelty, voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan (IV) mukainen yhdiste tai sen karboksyyliryhmään muodostettu reaktiivinen johdannainen amino-yhdisteeseen, tai sen suolaan, jonka kaava on : R3 -NH-R4 (V) jossa R3 ja R4 ovat kuten edellä määritelty
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen karboksyyliryhmän muodostetun reaktiivisen johdannaisen ja kaavan (V) mukaisen amiiniyhdisteen välinen kondensaatioreaktio voidaan suorittaa millä tahansa tavanomaisella menetelmällä. Esimerkiksi vapaan karboksyylihapon (IV) ja yhdisteen (V) välinen kondensaatioreaktio voidaan suorittaa vettä poistavan aineen läsnäollessa. Ve.ttä poistavia aineita ovat esimerkiksi karbonyylidi-imidat-soli, disykloheksyylikarbodi-imidi ja muut vastaavat. Niinikään kaavan (IV) mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän reaktiivisen ja yhdisteen (V) välinen kondensaatioreaktio voidaan suorittaa valinnaisesti happoakseptorin läsnäollessa. Kondensaatioreaktio voidaan käyttää lukuisia erilaisia yhdisteen (IV) karboksyyliryhmään muodostettuja reaktiivisia johdannaisia, mukaanlukien esimerkiksi happohalogenidit, ja aktivoidut esterit. Happoakseptoreita ovat alkalimetallikarbonaatit, alkalimetal-J livetykarbonaatit, trialkyyliamiinit, pyridiini ja muut vas taavat. Nämä reaktiot suoritetaan edullisesti tarkoituksenmukaisessa liuottimessa (esim. tetrahydrofuraanissa, metyleeni-kloridissa) 0° - 50°C lämpötilassa.
92: >0 8
Menetelmä D.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on kaavan -CO-N-R5 i R3 mukainen ryhmä, eli yhdisteet, joiden kaava on (I-c): rrv-o,*1 \ 5 O-c) CO-N-R5 l3 R3 jossa R5 on karboksifenyyliryhmä tai alempi alkyyliryhmä, joka käsittää substituentin valittuna karboksiryhmästä, karboksifenyyliryhmästä ja karboksisykloalkyyliryhmästä, ja r1 ja R3 ovat, kuten edellä määritelty, voidaan valmistaa hydrolysoimalla yhdiste, jonka kaava on (I-d) : ^^jJ^^NHS02R1 (I-d) CO-N-R6 R3 jossa R6 on (alempi alkoksi)karboksifenyyliryhmä tai alempi alkyyli-ryhmä, joka käsittää substituentin valittuna (alempi alkoksi)karboksyyliryhmästä, (alempi alkoksi)karboksifenyyliryhmästä ja (alempi alkoksi)karbonyylisykloalkyyliryhmästä, ja R1 ja R3 ovat, kuten edellä määritelty.
Kaavan (I-d) mukaisen yhdisteen hydrolyysi voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä, esimerkiksi käsittelemällä yhdis-.· tettä emäksisellä reagenssilla tai hapolla. Esimerkkejä emäksisistä reagensseista ovat alkalimetallihydroksidit, ja esimerk — n 9 Ο '/ < n > /L i y u kejä haposta ovat mineraalihapot. Hydrolyysi suoritetaan edullisesti tarkoituksenmukaisessa liuottimessa (esim. vedessä, alemmassa alkoholissa) 0° - 30°C lämpötilassa.
Kaikki edeltävät reaktiot menetelmässä A - D etenevät ilman raseemisten vastineiden muodostusta, joten käytettäessä optisesti aktiivisia yhdisteitä lähtöaineina halutut yhdisteet (I) voidaan saada optisesti aktiivisessa muodossa.
Lähtöaineyhdiste (II), jossa R2 on hydroksimetyyliryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi vaiheissa, joissa 2-(N-suojattu amino)indaani kondensoidaan sellaisen yhdisteen (alempi alkyy-li)esteriin, jonka kaava on : Z-CH(X)-COOH (VI) jossa X on halogeeniatomi ja Z on (alempi alkyyli)merkaptoryhmä tai substituoitu tai ei-substituoitu fenyylimerkaptoryhmä, min-
N
kä jälkeen substituoitu merkaptoryhmä poistetaan ja saadaan (alempi alkyyli)-/2-(N-suojattu amino)indan-5-yyli/asetaatti, joka hydrolysoidaan tavalliseen tapaan, minkä jälkeen puolestaan näin saatu /2-(N-suojattu. amino)-indan-5-yyli/etikkahappo pelkistetään, ja saadusta tuotteesta poistetaan suojaryhmä tavanomaisen menetelmän avulla.
Toisaalta kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on kaavan -CO-N-R4 R3 mukainen ryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi vaiheissa, joissa (a) 2-(N-suojattu amino)indaani kondensoidaan yhdisteeseen, jonka kaava on : 92 i 90 R3 1 o Z-CH(X)-CON/"^ (VII) R4 jossa R3, R4, X ja Z ovat kuten edellä määritelty, minkä jälkeen substituoitu merkaptoryhmä poistetaan tuotteesta, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on : (VIII) ' CO-N-R4 l3
RJ
jossa R^ on suojaryhmä ja R3 ja R4 ovat kuten edellä määritelty; tai (b) /2-(N-suojattu amino)indan-5-yyli/etikkahappo tai sen reaktiivinen johdannainen kondensoidaan amiiniyhdisteeseen (V), jolloin saadaan yhdiste (VIII), minkä jälkeen (cl yhdisteestä (VIII) poistetaan suojaryhmä tavanomaisen menetelmän avulla.
Edelleen lähtöyhdiste (IV) voidaan valmistaa esimerkiksi vaiheissa, joissa (alempi alkyyli)-/2-(N-suojattu amino)indan- 5-yyli/asetaatista poistetaan suojaryhmä, minkä jälkeen tuote kondensoidaan sulfohappoyhdisteeseen (III) tai sen reaktiiviseen johdannaiseen, ja saatu tuote hydrolysoidaan tavanomaisen menetelmän mukaan.
2-(N-suojattu amino)indaanin ja yhdisteen (VI) tai (VII) välinen kondensaatioreaktio voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisessa liuottimessa Lewisin hapon (esim. tina(4)kloridi, alumi-niumkloridi) läsnäollessa jäähdytystä käyttäen.
ti 1 1
92 \ yO
Aminon suojaryhmä on mikä tahansa tavanomainen suojaryhmä, esimerkiksi asyyliryhmä, kuten bentsyylioksikarbonyyli, formyyli, (alempi alkoksi)karbonyyliryhmä. Substituoidun merkaptoryhmän poisto saadusta kondensaatiotuotteesta voidaan suorittaa kuumentamalla tuotetta happamassa ympäristössä raskasmetallin (esim. sinkki, rauta) läsnäollessa, tai kuumentamalla vetyilma-kehässä katalysaattorin, kuten Raney-nikkelin läsnäollessa alkoholiliuottimessa. Toisaalta /2-(N-suojattu amino)indan-5-yyli/etikkahapon pelkistys, /2-(N-suojattu amino)indan-5-yyli/-etikkahapon tai sen reaktiivisen johdannaisen ja amiiniyhdis-teen (V) välinen kondensaatioreaktio ja (alempi alkyyli)-(2-aminoindan-5-yyli)asetaatin ja sulfonihappoyhdisteen (III) tai sen reaktiivisen johdannaisen välinen kondensaatioreaktio voidaan suorittaa samaan tapaan kuin kuvattu jossain menetelmässä (A) - (D).
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) voidaan käyttää farmaseuttisessa tarkoituksessa joko vapaina emäksinä tai suolan muodossa. Farmaseuttista käyttöä silmälläpitäen yhdisteiden kulloinenkin suola on edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, esimerkiksi epäorgaaninen tai orgaaninen happoadditio-suola, kuten alkalimetallisuola (esim. natriumsuola, kaliumsuo-la), maa-alkalimetallisuola (esim. kalsiumsuola, magnesiumsuo-la), raskasmetallisuola (esim. sinkkisuola), ammoniumsuola, orgaanisen amiinin kanssa muodostettu suola (esim. trietyyli-amiinisuola, pyridiinisuola, etanoliamiinisuola, emäksisen aminohapon kanssa muodostettu suola) tai muu vastaava. Nämä suolat ovat helposti valmistettavissa käsittelemällä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä vastaavalla epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä tarkoituksenmukaisessa liuottimessa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden suolaa voidaan antaa joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, ja niitä voidaan käyttää niinikään farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät kulloisenkin yhdisteen yhdistettynä seokseksi « » 921 90 1 2 farmaseuttisiin täyteaineisiin, jotka soveltuvat suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettaviin lääkevalmisteisiin. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä, kuten tabletit, kapselit ja jauheet, tai ne voivat olla nestemäisiä, kuten liuokset, suspensiot ja emulsiot. Lisäksi käytettäessä ruoansulatuskanavan ulkopuolista lääkkeenantoa voidaan käyttää ruiskevalmisteita.
Kuten edellä mainittu, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet (I) tai niiden suolat osoittavat tehokasta TxA2~vastaista aktiivisuutta, ja ovat täten hyödyllisiä verihiutaleaggregaatiota estävinä aineina, minkä lisäksi ne ovat hyödyllisiä lukuisten erilaisten verisuonitukoksien tai -tulppien, kuten aivoverisuonitukos, sepelvaltimotukos, keuhkoverisuonitukos, keuhkoveritulppa, ääreisverisuonitulppa, verisuonitukosliitteinen verisuonen sisäseinätulehdus ja muut vastaavat, hoitamiseksi, liittyvän tilan parantamiseksi ja/tai ennaltaehkäisemiseksi. Lisäksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet tai niiden eri suolat ovat hyödyllisiä sydänlihasverettömyyden, sydämen epätasaisesta hapensaannista johtuvan rintakivun, sepelvaltimotukosliitteisen verisuonien sileälihasnyinnän, lukinkalvo-onteloverenvuotoa seuraavan aivoverisuonien sileälihasnyinnän, aivoverenvuodon, astman ja muiden samankaltaisten sairauksien hoitamiseksi, liittyvän tilan parantamiseksi ja/tai ennaltaehkäisemiseksi. Lisäksi vaikka jotkut tunnetut TxÄ2~vastavaikuttajat osoittavat erinomaista TxA2~vastaista aktiivisuutta, ne samanmukaisesti osoittavat ohimenevää TxÄ2~vaikuttajaluonteista aktiivisuutta, jolloin ne tulevat omanneeksi sivuvaikutuksia, kuten verihiutaleaggregaatioita indusoivaa aktivisuus, keuhkoputkea supistava aktivisuus ja verisuonia supistava aktiivisuus, kun sitä vastoin tämän keksinnön mukaiset yhdisteet (I) eivät osoita mainitun kaltaista TxA2~vaikuttajaluonteista aktiivisuutta suun kautta tai ruoasulatuskanavan ulkopuolisesta annettuina.
1 3
7 z i ? U
Sekä selitysosuudessa kokonaisuudessaan, että patenttivaatimuksissa esiintyessään ilmaisut 'alempi alkyyli', 'alempi alkoksi' ja 'sykloakyyli' tulee tulkita viittaavaksi 1-5 hiiliatomia käsittävään alkyyliin, 1 - 5 hiiliatomia käsittävään alkoksiin ja vastaavasti 3-6 hiiliatomia käsittävään sykloalkyyliin.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologista aktiivisuutta ja menetelmiä niiden valmistamiseksi havainnollistetaan seuraavissa kokeissa, esimerkeissä ja malliesimerkeissä.
Koe
Estovaikutus arakidonihappoindusoituun keuhkoveritulppaan (in vivo) ;
Testattavaa yhdistettä annettiin karboksimetyyliselluloosan vesiliuoksessa (20 ml/kg) suun kautta yön yli paastotetuille urospuolisille ddy-hiirille. Kolmen tunnin kuluttua hiirien häntälaskimoon ruiskutettiin arakidonihappoa (125 mg/kg) keuhkoveritulpan indusoimiseksi, minkä jälkeen hiirten liike-aktiivisuuden palauttamisaikaa (minuuteissa) verrattiin pa-lautumisaikaan hiirissä, jotka olivat testiyhdisteliuoksen asemasta saaneet 0,25-%:ista CMC:n vesiliuosta. Kunkin yhdisteen estovaikutus arakidonihapolla indusoituun keuhkoveritulppaan määritettiin annokseksi, joka tarvittiin lyhentämään palautumisaikaa ainakin 15 %:lla verrokkiryhmään nähden.
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
92Ί >0
Taulukko 1 1 4 !-1------ : testiyhdiste estovaikutus arakidonihappoindusoituun "k n:o keuhkoveritulppaan in vivo (mg/kg) ; i i
! I
—-L -- I
tämän keksinnön mukainen yhdiste ! 1 0,03 | 2 0,03 i - verrokki | 30 * testattujen yhdisteiden kemialliset nimet ovat seuraavat : yhdiste n:o kemiallinen nimi 1 : natrium-3-//2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyy- liamino/indan-5-yyli/asetyyliamino/-n propionaatti 2 : natrium-4-//2-/(4-kloorifenyyli)indan-5- yyli/asetyyliamino/-n-butyraatti verrokki : 4-(2-bentseenisulfonyyliaminoetyyli)fe— noksihappo (joka yhdiste on julkistettu i artikkelissa Thrombosis Research 35 (1984) 379-395)
Esimerkki 1 (1) (2-Formyyliaminoindan-5-yyli)etikkahappoa (219 mg) ja kar-bonyylidi-imidatsolia (162 mg) sekoitetaan keskenään samalla sekoittaen sekaliuottimessa, jossa on tetrahydrofuraania ja . metyleenikloridia, samalla jäissä jäähdyttäen, minkä jälkeen, kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa tunnin ajan siihen lisätään metyyli-beta-aminopropionaattihydrokloridia (140 mg) ja trietyyliamiinia (100 mg) ja seosta sekoitetaan edelleen huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä ti 15 seokseen lisätään metanolia ja liuotin poistetaan alipainetis-lauksella. Jäännös erotetaan ja puhdistetaan silikageelikolonni-kromatografia-ajon avulla (liuotin kloroformi/metanoli 19:1), minkä jälkeen se uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/n-heksaa-nista ja saadaan metyyli-3-[(2-formyyliamino-indan-5-yyli)ase-tyyliamino]-n-propionaattia (238 mg); sp. 108-110°C.
(2) Edellä saatua tuotetta liuotetaan 200 mg 5 % metanoli/kloo-rivetyhappoon ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan. Reaktion mentyä loppuun liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös uudelleenkiteytetään metanoli/dietyylieetteristä, jolloin saadaan metyyli-3-[(2-aminoindan-5-yyli)-asetyyli-ami-no]-n-propionaatti-hydrokloridia 8152 mg) värittöminä neulasina; sp. 195 -197°C.
(3) Seosta, jossa on edeltävää tuotetta vapaana emäksenä (138 mg), 4-kloorifenyylisulfonyylikloridia (106 mg), kalium-karbonaattia (138 mg) ja etyyliasetaattia (10 ml) sekä vettä (5 ml), sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktion päätyttyä orgaaninen faasi erotetaan, pestään, kuivataan sekä tislataan liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan metyyli - 3 - [[2 -[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino] indan-5-yyli]asetyyliamino] -n-propionaattia (200 mg). sp. 14 7 - 150°C MS (m/e): 450 (M+) IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3380, 1715, 1650
Esimerkki 2 (1) Esimerkissä 1- (1) kuvatun mukaisesti (2-formyyliaminoindan-
5-yyli)etikkahappo (2,20 g) ja metyyli-gamma-aminobutyraatti saatettiin reagoimaan ja saatiin metyyli-4-[(2 - formyyliamino-indan-5-yyli)asetyyliamino]-n-butyraattia (2,57 g), sp. 8 9 -93°C
92 >0 16 (2) Edellä saatua tuotetta (187 mg) käsiteltiin samaan tapaan kuin kuvattu esimerkissä 1- (2) ja saatiin metyyli-4-[(amino-indan-5-yyli)-asetyyliamino]-n-butyraatti-hydrokloridia
(165 mg). sp. 200-201°C
(3) Edellä saatua tuotetta (425 mg) ja 4-kloorifenyylisulfonyy-likloridia (276 mg) käsiteltiin samaan tapaan kuin kuvattu esimerkissä 1- (3) ja saatiin metyyli-4-[[2-[(4-kloorifenyyli)-sulfonyyliamino]indan-5-yyli]asetyyliamino]-n-butyraattia (571 mg).
sp. 128-129°C (uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatti/-n-hek-saanista) MS (m/e): 464 (M+) IR max, nujoliöljy, cm'1: 3360, 3280, 1735, 1720, 1650 Esimerkki 3 r
(1) Esimerkeissä 1-(1) kuvatun mukaisesti 2-(bentsyylioksikar-bonyyliamino)indaani-5-etikkahappo ja metyyli-gamma-aminobuty-raatti saatetaan reagoimaan ja saatiin metyyli-4-[(2-bentsyy-lioksikarbonyyliaminoindan-5-yyli)asetyyliamino]-n-butyraattia. sp. 128-13 0°C
(2) Edellä saatua tuotetta (917 mg) liuotettiin tetrahydrofu-raanin ja veden seokseen ja seosta pelkistettiin katalyyttisesti 10 % palladiumia hiilellä läsnäollessa ilmakehäpaineessa huoneen lämpötilassa. Kahden tunnin kuluttua lisättiin edelleen katalysaattoria (200 mg) ja seoksen annettiin reagoida vielä tunnin ajan. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos tislattiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin metanoli/kloo-rivedyllä tuotteen hydrokloridisuolan saamiseksi, joka uudel-leenkiteytettiin metanoli/isopropyylialkoholi/-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin metyyli-4-[(2-aminoindan-5-yyli)asetyyliamino] -n-butyraatti-hydrokloridia (518 mg) värittöminä ti 1 7 q q 'i .. r
? L l s \J
neulasina; sp. 200-201°C.
(3) Edellä saatua tuotetta käsiteltiin, kuten kuvattu esimerkissä 1-(3), ja saatiin metyyli-4-//2-/(4-kloorifenyyli)sulfo-nyyliamino/indan-5-yyli/-asetyyliamino/-n-butyraattia.
Sp. 128-129°C (uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatti/n-heksaa-nista) MS (m/e) : 464 (M+)
Esimerkki 4 (1) Liuokseen, jossa oli 2-formyyliaminoindaania (3,22 g) ja metyyli-3-/kloori(fenyylitio)asetyyliamino/-n-propionaattia (6,04 g) metyleenikloridissa, lisättiin tipottain liuos, jossa oli tina(4)kloridia (15,6 g) metyleenikloridissa -3° - -1°C lämpötilassa, minkä jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen ja siihen lisättiin kloroformia. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin ja kuivattiin sekä haihdutettiin sitten alipaineessa kuiviin. Jäännös erotettiin ja puhdistettiin silikageelikolonnikroma-tografia-ajon avulla (liuotin: etyyliasetaatti, jolloin saatiin metyyli-3-/(2-formyyliaminoindan-5-yyli)-(fenyylitio) asetyyli-amino/-n-propionaattia (5,21 g) värittömänä öljynä.
IRv^ max ' nujoliöljy, cm : 3290, 1735, 1650 (2) Liuokseen, jossa oli edeltävää tuotetta (3,1 g) etikkaha-possa, lisättiin sinkkipölyä (9,8 g) ja seosta keitettiin palautus jäähdyttäen ja samalla sekoittaen 2 tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä, sinkkipöly poistettiin suodattamalla ja liuotin tislaamalla, minkä jälkeen jäännös liuotettiin kloroformiin. Liuosta pestiin kyllästetyllä keittosuolan vesiliuoksella, se kuivattiin ja liuotin tislattiin eroon. Jäännös erotettiin ja puhdistettiin silikageelikolonnikromatografia-ajon avulla 921 >0 1 8 (liuotin: kloroformi/metanoli 19:1) metyyli-3-/(2-formyyliami-noidan-5-yyli)asetyyliamino/-n-propionaattia (1,54 g) värittöminä kiteinä; sp. 108-110°C.
(3) Liuokseen, jossa oli edellä saatua tuotetta (2 g) metano-lissa, lisättiin 5 % kloorivetyhappo/metanolia ja seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan. Liuotin poistettiin reaktioseoksesta ja jäännös uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteri/dietyylieetteristä, jolloin saatiin metyyli- 3-/(2-aminoindan-5-yyli)asetyyliamino/-n-propionaatti-hydro-kloridia (1,52 g) värittöminä neulasina; sp. 195-197°C.
(4) Edeltävää tuotetta vapaana emäksenä (2,76 g) lisättiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (200 ml) ja kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta (100 ml) samalla sekoittaen, ja seokseen lisättiin edelleen 4-kloorifenyylisulfonyyliklori-dia (2,11 g), minkä jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tunnin ajan. Etyyliasetaattifaasi erotettiin, kuivattiin ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saatiin metyyli-3-//2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino)indan-5-yyli/ asetyyliamino/-n-propionaattia (4,06 g) värittöminä neulasina; sp. 147-150°C.
Esimerkki 5
Liuokseen, jossa oli metyyli-4-/(fenyylitio)asetyyliamino/-n-butyraattia (6,42 g) metyleenikloridissa (20 ml), lisättiin tipottain liuos, jossa oli sulfuryylikloridia (3,42 g) metyleenikloridissa (10 ml). Sanottu lisääminen tipottain suoritettiin argon-suojakaasussa samalla jäissä jäähdyttäen 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunnin ajan. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin(40 ml). Liuokseen lisättiin 2-formyyliamino-indaania (3,22 g) sekä liuos, jossa oli tina(A^kloridia ti 19
G ' / Ί C Γi 7 L· ! y U
(11,5 g) ja nitrometaania (2,75 g) metyleenikloridissa (20 ml), alle 10°C:ssa ja 15 minuutin aikana, minkä jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä seokseen lisättiin vettä (30 ml) ja seosta sekoitettiin 20 minuutin ajan. Seokseen lisättiin kloroformia (30 ml), minkä jälkeen seos pestiin 10 %:lla kloorivetyhapolla ja kuivattiin. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös liuotettiin etikka-happoon (50 ml). Kiehuvaan ja palautusjäähdytettyyn liuokseen lisättiin sinkkipölyä (1,3 g) ja seosta keitettiin palautusjääh-dyttäen edelleen 15 miniuutin ajan. Seoksen jäähdyttyä sinkkipö-ly poistettiin suodattamalla ja liuotin tislaamalla, minkä jälkeen jäännös liuotettiin kloroformiin (100 ml). Liuos pestiin kaliumkarbonaattipitoisella (1 g) keittosuolan vesiliuoksella, se kuivattiin ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia (30 ml), minkä jälkeen seosta uutettiin vedellä. Liuotin poistettiin tislaamalla, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin 12 % kloorivety/metanoliliuosta (80 ml) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17,5 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli vettä (30 ml) ja tolueenia (25 ml). Liuokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (5,03 g) ja 4-kloorifenyy-1isulfonyylikloridia (3,39 g) ja saatua seosta sekoitettiin. Reaktion mentyä loppuun seosta uutettiin etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seoksella, ja saatu uute pestiin keittosuolan vesiliuoksella sekä kuivattiin. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin metyyli-4 - [[2 - [ (4-kloorifenyyli)-sulfonyy-1iamino]-indan-5-yyli]asetyyliamino]-n-butyraattia (4,53 g) värittömänä jauheena; sp. 128-129°C.
Esimerkit 6-23
Vastaavalla tavalla kuin jossain esimerkissä 1-5 vastaavia lähtöaineita käyttäen saatiin seuraavan taulukon 2 yhdisteet.
y '2 'i y O
Taulukko 2 20
JjT \-NHSO2-R1 (A) 'CO-N-R4 l3
RJ
esim. _Yhdiste A_ fysikaaliset ominaisuu- n : o__R2__det jne._ MS (m/e): 436 (M+) 6 —0 y—Cl H -CH2C02CH3 IR v max, nujoliöljy, \=^y cm"1: 1745, 1670 sp. 199,5-200,5°C (uudelleenkit./THF/ ,-. heksaanista) 7 " H -M V)_C02C2H5 MS (m/e) : 512 (M+) IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3260, 1710, 1670 f sp. 203-204°C (uudelleenkit./THF/iso-,-1 propyylieetteristä) 8 " H —/ \ MS (m/e) : 446 (M+) '-' IR v max, nujoliöljy, cm"1: 3350, 3130, 1640 sp. 14 6,4-14 8°C (uudelleenkit./isopropa-noli-/isopropyylieette-ristä) 9 " CH2 -CH3 MS (m/e): 392 (M+) IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3180, 1680 sp. 148 -150°C (uudelleenkit./etanoli/- --- n-heksaanista) 10 -M ^Vci H -C2H5 MS <m/e) : 392 (M+) IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3310, 3270, 1640
y 'ti ; 7 O
Taulukko 2 jatkuu 21 esim. Yhdiste A fysikaaliset ominaisuu- n : o_R1__R^_det jne._ sp. 165 -166°C (uudelleenkit. etanoli/-n-heksäänistä) 11 " H -CH2(CH3)2 MS (m/e): 406 (M+) IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3360, 3080, 1640 sp. 14 8-14 9°C (uudelleenkit. etanoli/-n-heksäänistä) 12 " H -C(CH3)3 MS (m/e): 420 (M+) IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3280, 3180, 1650 sp. 263-264°C (hajoaa) N—N (uudelleenkit. etyyli- —c II asetaatista) 13 11 H ' N— N MS (m/e): 433 (M+ 1) H IR v max, nujoliöljy, cm"1: 3260, 3220, 1700, 1625, natriumsuola: sp. 204-209°C (hajoaa) sp. 151-153,5°C (uudelleenkit. etyyli-, asetaatti/n-heksaanista) 14 " H -0Η2-^_Χν0020Η3 MS (m/e) : 515 (M+ +3) IR v max, nujoliöljy, cm"1: 3215, 3150, 1730, 1720, 1635 sp. 14 7 -15 0°C (uudelleenkit./etyyli -,—^ asetaatti/n-heksaanista) 15 " H -CH2-/y. . C02CH3 ms (m/e): 521 (M+ +3) IR v max, nujoliöljy, cm"1: 3360, 3160, 1735, 1640
Taulukko 2 jatkuu 921 90 22 esim. Yhdiste A fysikaaliset ominaisuu- n ; o_R1_R1_R^_det jne._ sp. 121-123°C (uudelleenkit. etyyliasetaatti/ isopropyyli-,—v eetteristä) 16 —O \Y-N02 H - (CH2) 2C03CH3 MS (m/e) : 462 (M+ +1) 'z—' IR v max, nujoliöljy, cm"1: 3360, 3100, 1740, 1640, 1530, 1450, 1160 sp. 115 -116°C (uudelleenkit. metano- ,-v li/etyylieetteristä) 17 —0 M-OMe H - (CH2) 2C02CH3 MS (m/e): 447 (M+ +1) IR v max, nujoliöljy, cm"1: 3390, 3170, 1720, 1650 sp. 121-122°C (uudelleenkit. etyyli-asetaatt i/n-heksaanista) 18 ~i ff 1 H " MS (m/e): 467 (M+ +1) IR v max, nujoliöljy, cm"1: 3330, 3270, 1730, 1645 sp. 76 -78°C (uudelleenkit. etyyli- _ asetaatti/n-heksaanista) 19 _Jl^ jj h " MS (m/e) : 423 (M+ +1) IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3380, 3130, 1740, 1650 sp. 127-128°C (uudelleenkit./etyyli- ,-> asetaatti/n-heksaanista) 20 —ft y-Me H - (CH2) 3C02CH3 MS (m/e): 445 (M+ +1) IR v max, nujoliöljy, cm"1: 3320, 3260, 1730, 1650 tl
Taulukko 2 jatkuu 921 90 23 esim. Yhdiste A fysikaaliset ominaisuu- n : o__det jne._ sp. 12 9 -13 0°C (uudelleenkit./etyyli -- . asetaatti/isopropyyli- 21 -M \\-CF3 H - (CH2) 3C02CH3 eetteristä) \=y IR v max, nujoliöljy, cm"1: 3370, 3140, 1730, 1643 sp. 118 - 12 0°C (uudelleenkit. etyyli- ,-- asetaatti/n-heksaanista) 22 —U Br H " MS (m/e) : 511, (M+ +3) ja 509 (M+ +1) IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3360, 3295, 3150, (lyh.), 3090, 1722, 1650 sp. 95 - 99°C (uudelleenkit. etyyli- --- asetaatti/n-heksaanista) 23 -U \\ H " MS (m/e) : 431, (M+ +1) IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3260, 3170, 3090, 1720
Esimerkki 24 (1) Seosta, jossa oli metyyli-(2-aminoindan-5-yyli)asetaatti-hydrokloridia (2,43 g), kaliumkarbonaattia (5,52 g), vettä (60 ml) , etyyliasetaattia (60 ml) ja 4-kloorifenyylisulfonyyli-kloridia (2,11 g), sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin h ajan. Etyyliasetaattifaasi erotettiin reaktioseoksesta, se 24 92190 pestiin keittosuolan vesiliuoksella, kuivattiin ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saatu raakatuote uudel-leenkiteytettiin etyyliasetaatti/-n-heksaanista, jolloin saatiin metyyli - [2 - [ (4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]-indan-5 -yyli]asetaattia (3,02 g); sp. 91-92°C.
MS (m/e): 381 (M+ +2), 379 (M+) IR v max, nujoliöljy, cm-1: 3260, 1725 (2) Liuokseen, jossa oli edellä saatua tuotetta (3,0 g) meta-nolissa (40 ml), lisättiin IN natriumhydroksidin vesiliuosta (20 ml), minkä jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan sekä tislattiin sitten alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös liuotettiin veteen, ja sen pH säädettiin lisäämällä 10 %:sta kloorivetyhappoliuosta noin pH l:een, minkä jälkeen liuosta uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu uute kuivattiin ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saatu raakatuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin [2-[(4-klooritenyyli)-sulfonyyliamino]indan-5-yyli]etikkahappoa (2,82 g) värittöminä kiteinä.
Sp. 199 -161°C.
MS (m/e): 174 (M+ 191) IR v max, nujoliöljy, cm"1 (3) Sekoitettiin keskenään edellä saatua tuotetta (915 mg), tionyylikloridia (2 ml), tetrahydrofuraania (20 ml) ja metyyli-kloridia (20 ml), ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen 2 tunnin ajan. Reaktion mentyä loppuun liuotin tislattiin eroon alipaineessa. Jäännös liuotettiin metyylikloridiin (10 ml) ja saatuun liuokseen lisättiin tipoit-tain seos, jossa oli metyyli-3-aminopropionaatti-hydrokloridia (10 ml), jäähauteessa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan, minkä jälkeen reaktioseosta tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla, ja saatu uute pestiin 10 %:lla kloorivetyhapolla, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella sekä suolaliuoksella
II
25
y 2 Ί y O
mainitussa järjestyksessä, kuivattiin ja tislattiin sitten paineessa liuottimen poistamiseksi. Saadut epäpuhtaat kiteet uudelleenkiteytettiin metyylikloridista ja n-heksaanista, jolloin saatiin metyyli - 3 -[ [2 -(4-klooritenyyli)sulfonyyliamino]in-dan-5-yyli]asetyyliamino]-n-propionaattia (962 mg).
Sp. 14 7 -15 0°C MS (m/e): 450 (M+) IR v max, nujoliöljy, cm-1: 3380, 1715, 1650
Esimerkit 25 - 32 (1) Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkeissä 24-() vastaavia lähtöyhdisteitä käyttäen saatiin seuraavan taulukon 3 yhdisteet .
Taulukko 3 (B) OOvnhs°2r1 cooch3
Taulukko 3 jatkuu 26 9 z: · ?0
Yhdiste B
R1_fysikaaliset ominaisuudet jne.
sp. 93-93,5°C *1 fj Λ MS (m/e) : 345 (M+) “V_ / IR v max, nujoliöljy cm’1: 3300, 1725 sp. 102-104°C *1 __ MS (m/e) : 359 (M+) —// \V_ CH3 IR v max, nujoliöljy \=J cm'1: 3280, 1740 sp. 111-112°C *1 ,-y MS (m/e) : 413 (M+) —// y—CF3 IR v max, nujoliöljy cm"1: 3290, 1740 sp. 105-106°C *1 r --y MS (m/e) : 390 (M+) —// y—N02 IR v max, nujoliöljy cm'1: 3280, 1720 sp. 108 -110°C *1 .-y MS (m/e) : 375 (M+) —(/ y—0CH3 IR v max, nujoliöljy \=s cm'1: 3270, 1735 sp. 85-87°C *1 MS (m/e) : 395 (M+) I J IR v max, nujoliöljy cm'1: 3270, 1730 sp. 87-89°C *2 --y MS (m/e) : 424 (M+ +1) —(/ y— Br IR v max, nujoliöljy cm'1: 3290, 3250, 1720 921 90
Taulukko 3 jatkuu 27
Yhdiste B
R1_fysikaaliset ominaisuudet jne.
sp. 78-79°C *1 MS (m/e): 351 (M+) | | IR v max, nujoliöljy “cm-1: 3270, 1720 *1) uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatti/n-heksaanista *2) uudelleenkiteytettynä isopropanoli/n-heksaani-isopropyyli-eetteristä
Taulukko 4 ||)^N^>-nhso2r1 (C) \
^ COOH
28 9 2 1 90
Taulukko 4 jatkuu
Yhdiste C
R1_fysikaaliset ominaisuudet ine.
sp. 123-125°C *3 --. MS (m/e) : 331 (M+) _// \\ IR v max, nujoliöljy \=y cm-1: 3550, 3240 sp. 140-141°C *1 /-v MS (m/e) : 345 (M+) —y y- CH3 IR v max, nujoliöljy cm-1: 3280, 1690 sp. 161-162°C *1 j-y MS (m/e) : 399 (M+) —y y— CF3 IR v max, nujoliöljy cm’1: 3265, 1695 sp. 173-174°C *1 j-v MS (m/e) : 376 (M+) —y y-N02 IR v max, nujoliöljy f cm-1: 3285, 1700 sp. 154-155°C *1 ,-y MS (m/e) : 361 (M+) —y y—0CH3 IR v max, nujoliöljy cm'1: 3270, 1705 sp. 153 -155°C *1 MS (m/e) : (M+) UL yy IR v max, nujoliöljy cm'1: 3270, 1705 sp. 167-168,5°C *1 yryy MS (m/e) : (M+ +1) —y y—Br IR v max, nujoliöljy cm'1: 3265, 1698 sp. 104-106°C *1 _ MS (m/e): 337 (M+) _[l jJ IR v max, nujoliöljy cm'1: 3280, 1705
II
> 2 i >0 29 *1) uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatti/n-heksaanista *3) uudelleenkiteytettynä dietyylieetteri/n-heksaanista (3) Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkissä 24-(3) edellä kappaleessa (2) saatuja yhdisteitä metyyli-3-aminopropionaatin kanssa (tai metyyli-4-aminobutyraatin kanssa) jatkokäsittele-mällä saatiin samat yhdisteet kuin esimerkeissä 16 - 23.
Esimerkki 33
Seosta, jossa oli metyyli-3 - [ [2- [ (4-klooritenyyli)sulfonyyli-amino]-indan-5-yyli]asetyyliamino]-n-propionaattia (720 mg), IN natriumhydroksidin vesiliuosta (3 ml) ja metanolia (10 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan, minkä jälkeen liuotin poistettiin alipainetislauksella. Jäännös liuotettiin veteen ja liuoksen pH säädettiin l:ksi lisäämällä 10 %:sta kloorivetyhappoa, minkä jälkeen liuosta uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu tuote pestiin keittosuolan vesiliuoksella, kuivattiin ja tislattiin sitten alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saadut epäpuhtaat kiteet uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saatiin 3-[[2-(4-klooritenyy-li)-sulfonyyliamino]indan-5-yyli]-asetyyliamino/-n-propionihap-poa (656 mg, saanto 94 %) värittöminä kiteinä.
Sp. 150 - 153°C
MS (m/e): 245 (M+ - 191) IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3320, 3270, 1700, 1650 natriumsuola:
Sp. 185 - 187°C
Esimerkit 34 - 46
Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkissä 33 esimerkeissä 2, 6, 7 ja 14 - 23 saatuja yhdisteitä lähtöaineena käyttäen saatiin seuraavan taulukon yhdisteet.
«
Taulukko 5 92! 90 30 ^ N H S O 2 - R1 ^ ( D) CO-N-R5 R3 esim. Yhdiste D fysikaaliset ominaisuu- n ; o__Rf_det jne._ sp. 182 -185°C (uudelleenkit. etyyli- _ asetaattista) 34 __// \V_ Cl H -CH2C03H MS (m/e) : 231 (M+ -191) IR v max, nujoliöljy, cm-1: 3390, 3265, 1720, 1615 natriumsuola: sp. 250 -253°C (hajnaaa) sp. 123,5-125,5°C (uudelleenkit. THF iso-propyylieetteristä) 35 " H -(CH2)3C02H MS (m/e): 450 (M+) IR v max, nujoliöljy, cm-1: 3270, 3160, 1700, 1620, 1150 natriumsuola: sp. 196°C (hajoaa) sp. 227,5-229,5°C (uudelleenkit. THF/iso-, v propyylieetteristä) 36 " H —& C02H MS (m/e) : 485 (M+ +1) IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3320, 1670 natriumsuola: sp. 305-311°C (hajoaa) sp. 227,5-229,5°C (haj.) .-, MS (m/e) : 501 (M+ +3) 37 " H -CR2-v y-C02H IR v max, nujoliöljy, cm-1: 3300, 2400-2800, 1700, 1628, 1640
92 i 7 O
Taulukko 5 jatkuu 31 esim. Yhdiste D fysikaaliset ominaisuu- n : o__R3_R9_det jne.____ sp. 190-191,5°C (haj.) /ΓΤΛ J—s MS (m/e) : 507 (M+ +3) 38 H 'CH2\_y^· C02H IR v max, nujoliöljy,
cm'1: 3360, 3140, 3090, 1700, 1640 natriumsuola: sp. >2 8 0°C
sp. 15 9 -161°C (uudelleenkit. THF/-iso- /-\ propyylieetteristä) 39 —// y- N02 H -(CH2)2C02H MS (m/e): 448 (M+ +1) '-' IR v max, nujoliöljy,
cm'1: 3350, 3100, 1710, 1650, 1530, 1450, 1340, 1160 natriumsuola: sp. 192-196°C
/-\ vaahto 40 —// y— OMe H " MS (m/e) : 433 (M+ +1) '-/ IR v max, nujoliöljy, cm-1: 3270, 1710, 1650 __ vaahto 41 —I ιΙί h " MS : 453 (M+ +1) IR v max, nujoliöljy, cm-1: 3260, 1710, 1640 sp. 8 7-8 9°C (uudelleenkit./etyyliasetaatista) 4 2 * jJ H " MS (m/,e) : 409 (M+ +1) S IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3390, 3120, 1710, __1650_ sp. 118 -119°C (uudelleenkit. isopro-pyylialkoholi/isopropyy-r—λ lieetteristä) 43 -// y-CH3 H -(CH2)3C02H MS (m/e): 431 (M+ +1) '-' IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3280, 3180, 1700, 1620
natriumsuola: sp. 16 6-16 8°C
Taulukko 5 jatkuu 9 Z i >0 32 esim. Yhdiste D fysikaaliset ominaisuu- n: o_R1_R1_r£_det ine._ sp. 150-152°C (uudelleenkit.
>—< etanoli/n-heksaanista) 44 —// \y. CF3 H -(CH2)3C02H MS (m/e) : 485 (M+ +1) IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3230, 3280, 1720, 1650
natriumsuola: sp. 197-199°C
sp. 122,5-125°C (uudelleenkit. isopro-panoli/etyylieetteri-, > vedestä) 45 —{/ \V Br H " MS (m/e) : 497 (M+ +3) 495 (M+ +1) IR v max, nujoliöljy, cm"1: 3270, 3170, β090, 1698
natriumsuola: sp. 197-200°C
sp. 128-131°C (uudelleenkit. isopro-panoli/etyyliasetaatti/- j—v etyylieetteristä) 46 —y H " MS (m/e) : 417 <M+ +1) 'ZZL/ IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3270, 3170, 3080, 1700
natriumsuola: sp. 153 -157°C
Esimerkki 47
Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkeissä 24 ja 33 saatetaan reagoimaan keskenään metyyli-(2-aminoindan-5-yyli)ase-taattihydrokloridi, 4-kloorifenyyli-sulfonyylikloridi ja metyy- li-N-metyyli-beta-aminopropionaatti-hydrokloridi, jolloin saadaan 2-[N-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino] indan-5- 9 2 '1 90 33 yyli/-asetyyli-N-metyyliamino/etikkahappoa.
MS (m/e) : 436(M+) IR max ’ nu joliöl jy, cm ^ * 3500, 3200, 1720, 1630 natriumsuola: sp. 204-205°C (haj.)
Esimerkki 48
Seosta, jossa oli /2-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino/indan-5-yyli/-etikkahappoa (987 mg), tionyylikloridia (2 ml), tetra-hydrofuraania (10 ml) ja metyleenikloridia (10 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Reaktion mentyä loppuun liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin (8 ml) (tätä liuosta kutsutaan tast'edes liuos A:ksi). Toisaalta seokseen, jossa oli 5-amino-valeriaanahappoa (326 mg), dietyylieetteriä (5 ml), 0,6 N natriumhydroksidin vesiliuosta (5 ml) ja etanolia (20 ml), lisättiin tipottain liuosta A ja 0,6 N natriumhydroksidin vesi-liuosta (5 ml) samalla jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen, minkä jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktion mentyä loppuun seokseen lisättiin dietyylieetteriä ja vettä. Muodostunut vesifaasi erotettiin, tehtiin happamaksi lisäämällä 10-%:ista kloorivetyhappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu uute pestiin keittosuolan vesiliuoksella, kuivattiin ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännöstä puhdistettiin silikageelikolonnikromatografia-ajon avulla (liuotin: metanoli/kloroformi) sekä se uudelleenkiteytettiin edelleen etyyliasetaatti/isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 5-//2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino/indan-5-yyli/asetyyli-amino/-n-pentaanihappoa (661 mg) värittömänä kiinteänä aineena, sp. 156-157,5°C MS (m/e) : 464 (M+) IR V* max' nujoliöljy, cm : 3320, 3260, 1 690, 1 640 34 ί 7 ϋ
Esimerkki 49
Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkissä 48 vastaavaa lähtöyhdistettä käyttäen saatiin 6-//2-/(4-kloorifenyyli)sul-fonyyliamino)/indan-5-yyli/-asetyyliamino/-n-heksaanihappoa. sp. 163-164°C MS (m/e) : 478 (M+) IR V* max' nujoliöljy, cm : 3280, 3170, 1710, 1620 Esimerkki 50 (1) Metyyli-(-)-(2-aminoindan-5-yyli)asetaatti* (-)-dibentso-yyli-L-viinihapposuolaa (3,94 g) lisätään seokseen, jossa on kaliumkarbonaattia (4,83 g), vettä (50 ml) ja etyyliasetaattia (70 ml), ja saatuun seokseen lisätään 4-kloorifenyylisulfonyy-likloridia (1,49 g). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Etyyliasetaattifaasi erotetaan reaktioseoksesta, se pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivataan ja tislataan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudel-leenkiteytetään etyyliasetaatti/-heksaanista, jolloin saadaan metyyli-(-)-/2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino/-indan-5-yyli/asetaattia (2,43 g) värittöminä kiteinä.
sp. 80-82°C
IR max' nujoliöljy, cm : 3290, 3260, 1725 Λ*·/ 20 _ 4,520 (C=1 ,017, CHCI3)
D
(2) Liuokseen, jossa on edellä saatua tuotetta (1,14 g) meta-nolissa (15 ml), lisätään 1N natriumhydroksin vesiliuosta (6 ml) ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se tislataan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös tehdään happamaksi lisäämällä 10-%:ista kloorivetyhappoa, minkä jälkeen sitä uutetaan etyyliasetaatilla. Saatu uute kuivataan ja tislataan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saatu raakatuote uudelleenkiteytetään etyyli-asetaatti/heksaanista, jolloin saadaan (-)-/2-/(4-kloorifenyy- 92Ί 90 35
li)sulfonyyliamino/indan-5-yyli/etikkahappoa (0,94 g), sp. 154-155 °C
IR max' nujoliöljy, cm : 1700 /<£. /20.8,01 o (c=0,512, metanoli)
D
3) Sekoitetaan keskenään edellä saatua tuotetta (1,098 g), tionyylikloridia (2,4 ml), tetrahydrofuraania (15 ml) ja mety-leenikloridia (15 ml), ja saatua seosta keitetään palautus-jäähdyttäen ja samalla sekoittaen 3 tunnin ajan. Reaktion mentyä loppuun liuotin poistetaan tislaamalla alipaineessa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin (15 ml), ja liuos lisätään tipottain seokseen, jossa on metyyli-3-aminopropionaatti-hydrokloridia (837 mg), trietyyliaminia (1,00 g) ja metyleeni-kloridia (30 ml), samalla jäissä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan, minkä jälkeen seosta tislataan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja vettä, minkä jälkeen seosta uutetaan etyyliasetaatilla. Saatu uute pestään 10-%:isella kloori-vetyhapolla, keittosuolaliuoksella ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella mainitussa järjestyksessä, minkä jälkeen se uivataan ja tislataan sitten alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytetään metanolin, heksaanin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saadaan metyyli-(-)-3-//2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino/indan-5-yyli/asetyyli -amino/-n-propionaattia (1,138 g), sp. 110-113°C
IR ^ max, nujoliöljy, cm "Ί : 3390, 3170, 1725, 1650 /<Λ/20_8,52° (c=0,563, metanoli)
D
(4) Seosta, jossa oli edellä saatua tuotetta (992 mg), 1N natriumhydroksidin vesiliuosta (4,4 ml) ja metanolia (8,8 ml),
9 z I vO
36
sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Seos tehtiin happamaksi lisäämällä 10-%:ista kloorivetyhappoa, minkä jälkeen sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu uute pestiin vedellä, kuivattiin ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saadut epäpuhtaat kiteet uudelleenkiteytetiin etyyliasetaatti/ heksaanista, jolloin saatiin (-)-3-//2-(4-kloorifenyyli)sul-fonyyliamino/indan-5-yyli/asetyyliamino/-n-propionihappoa (821 mg), sp. 141-1 42°C
IR V* max, nujoliöljy, cm : 3320, 3260, 1695, 1650 /oC/20 _8,45° (c=0,201, metanoli)
D
Esimerkit 51 - 53 (1) Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkeissä 50-(1), metyyli-(+)-(2-aminoindan-5-yyli)asetaatti-(+)-dibentsoyyli-D-viinihapposuolaa ja 4-kloori-fenyylisulfonyylikloridia lähtöaineina käyttäen saadaan metyyli-(+)-/2-/(4-kloorifenyyli)sul-fonyyliamino/indan-5-yyli7asetaattia.
sp. 80-82°C
IR^ max» nujoliöljy, cm :3290, 3260, 1725 M/20 + 4,76° (c = 1 ,049, CHC13)
D
(2) Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkissä 50-(2) metyy- li-(+)-/2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino/indan-5-yyli/ase-taattia lähtöaineena käyttäen saadaan (+)-/2-/(4-kloorifenyyli )sulfonyyliamino/indan-5-yyli/etikkahappoa.
sp. 154-155°C
IR ^ max, nujoliöljy, cm : 1700 M/ 20 + 9,16° (c = 0,513, metanoli)
D
(3) Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkissä 50-(3) (-)- 92 i 90 37 tai ( + ) -[2-[(4-klooritenyyli)sulfonyyliamino]indan-5-yyli]-etikkahappoa ja metyyli-3-aminopropionaattia tai metyyli-4-aminobutyraattia lähtöaineina käyttäen saadaan seuraavat yhdisteet .
(i) metyyli-( + )-3- [ [2- [(4-klooritenyyli)sulfonyyliamino]indan-5-yyli]asetyyliamino]-n-propionaatti sp. 110-113°C
IR v max, nujoliöljy, cm-1: 3390, 3170, 1725, 1650 [ajj0 +8,65° (c = 0,566, metanoli) (ii) metyyli-(-)-4-[[2-[(4-klooritenyyli)sulfonyyliamino]indan- 5-yyli]asetyyliamino]-n-butyraatti
sp. 129,5 - 13 0°C
IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3300, 1730, 1640 [a] S0 -8,65° (c = 0,537, metanoli) (iii) metyyli-( + )-4- [ [2-[(4-klooritenyyli)sulfonyyliamino]-indan-5-yyli]asetyyliamino]-n-butyraatti IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3300, 1730, 1640 [ο-] d° -8,47° (c = 0,531, metanoli) (4) Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkissä 50-(4) kappaleessa (3) saatuja yhdisteitä lähtöaineina käyttäen saadaan seuraavat yhdisteet: (i) ( + )-3- [[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]indan-5-yyli]-asetyyliamino]-n-propionihappo
sp. 141-14 2°C
IR v max, nujoliöljy, cm-1: 3320, 3260, 1695, 1650 [α]β° +8,45° (c = 0,201, metanoli) (ii) (-) -4-[[2-[(4-klooritenyyli)sulfonyyliamino]indan-5-yyli]-asetyyliamino]-n-voihappo
sp. 129,5-131°C
IR v max, nujoliöljy, cm"1: 3350, 3290, 1720 92 ί 90 38 /ν\/20_9,3° (c = 0,473, tetrahydrofuraani )
D
(iii) (+)-4-//2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino/indan-5-yyli/-asetyyliamino/-n-voihappo sp. 129,5-131°C
IR ^ niax» nujoliöljy, cm : 3350, 3290, 1720 /^/20 + 9,33° (c=0,418, tetrahydrofuraani)
D
Esimerkki 54 /2-/(4-Kloorifenyyli)sulfonyyliamino/indan-5-yyli/etikkahappoa (600 mg) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (20 ml), ja saatuun liuokseen lisätään tipottain 7,8 M boraani-1,4-oksatiaanikomp-leksia (1 ml). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään reaktion keskeyttämiseksi metanolia ja liuotin poistetaan sitten tislaamalla alipaineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, ja saatu liuos pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivataan sekä tislataan sitten alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännöstä puhdistetaan silikageelikolonnikromato-grafia-ajon avulla (liuotin: kloroformi), jolloin saadaan 2-/2-/(4-kloorifenyyli)-sulfonyyliamino/indan-5-yyli/etanolia (542 mg) värittöminä kiteinä, sp. 71-76°C MS (m/e) : 351 (M+) IR ^ max» nujoliöljy, cm : 3500, 3150 (leveä)
Malliesimerkki 1 (1) Liuokseen, jossa on 2-aminoindaania (19,95 g) tetrahydro-furaanissa, lisätään liuos, jossa 2M etikkahappo-muurahais-happoseka-anhydridiä tetrahydrofuraanissa, samalla jäissä jäähdyttäen, minkä jälkeen seos jätetään reagoimaan huoneen lämpötilaan. Reaktioseokseen lisätään vettä, minkä jälkeen liuotin 921 90 39 poistetaan tislaamalla ja jäännöstä uutetaan etyyliasetaatilla. Liuottimen poistaminen tislaamalla jälkeen jäännös uudelleen-kiteytetään etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan 2-formyyliaminoindaania (19,02 g).
Liuokseen, jossa on edellä saatua tuotetta (3,22 g) ja metyyli-kloori- (metyylitio)asetaattia (3,58 g) metyleenikloridissa, lisätään tipoittain liuos, jossa on tina(4)kloridia metyleenikloridissa, samalla jäähdyttäen, minkä jälkeen seos jätetään reagoimaan huoneen lämpötilaan, ja siihen lisätään vettä. Seosta uutetaan kloroformilla. Liuotin poistetaan tislaamalla erilleen otetusta orgaanisesta faasista, minkä jälkeen jäännökseen lisätään etikkahappoa ja sinkkipölyä, ja seosta keitetään palautus-jäähdyttäen. Sinkkipöly poistetaan suodattamalla ja sitten liuotin tislaamalla. Jäännöstä uutetaan etyyliasetaatilla ja liuotin tislataan toistamiseen eroon, jolloin saadaan metyyli-(2-formyyli-aminoindan-5-yyli)asetaattia (4,31 g) värittömänä öljynä. r IR v max, nujoliöljy, cm'1: 3300, 1730, 1660
(2) Edellä saatua tuotetta liuotetaan 2,33 g metanoliin, ja saatuun liuokseen lisätään IN natriumhydroksidin vesiliuosta, minkä jälkeen seos jätetään reagoimaan huoneen lämpötilaan. Reaktioseos neutraloidaan kloorivetyhappoa lisäämällä, minkä jälkeen sitä uutetaan etyyliasetaatilla. Saatu uute tislataan liuottimen poistamiseksi, minkä jälkeen jäännös uudelleenki-teytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan (2 - formyyliaminoin-dan-5-yyli)etikkahappoa (1,50 g). sp. 164 -166°C
Malliesimerkki 2 (2-Bentsyylioksikarbonyyliaminoindan-5-yyli)etikkahappoa saadaan vastaavalla tavalla kuin kuvattu malliesimerkissä 1 lu- kuunottamatta, että 2M etikkahappo-muurahaishapposeka-anhydridin asemasta käytetään bentsyylioksikarbonyylikloridia. Sp.
157,5 -158,5°C
40 y Δ ! >0
Malliesimerkki 3 (1) Liuokseen, jossa on fenyylitioetikkahappoa (8,14 g) metyleeni-kloridi/-tetrahydrofuraanissa, lisätään karbonyylidi-imidatsolia samalla jäissä jäähdyttäen ja seosta sekoittaen, minkä jälkeen reaktioseokseen lisätään beta-alaniinimetyyliesteri-hydrokloridia (6,98 g) ja trietyyliamiinia, ja seos jätetään reagoimaan.
Reaktion päätyttyä liuotin poistetaan tislaamalla alipaineessa. Jäännöstä uutetaan etyyliasetaatilla. Saatua uutetaan tislataan liuottimen poistamiseksi, minkä jälkeen saatu jäännös uudelleen-kiteytetään etyyliasetaatti/-n-heksaanista, jolloin saadaan metyyli-3-[(fenyylitio)asetyyliamino]-n-propionaattia (10,95 g). Sp. 62 - 530C
(2) Liuokseen, jossa on edellä saatua tuotetta (6,35 g) metyleeni-kloridissa, lisätään N-kloorisukkinimidiä (3,50 g), ja seos jätetään reagoimaan. Reaktion päätyttyä liuotin poistetaan tislaamalla, ja jäännökseen lisätään hiilitetrakloridia, minkä jälkeen seos suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös uudel-leenkiteytetään n-heksaanista, jolloin saadaan metyyli-3-[kloori-(fenyylitio)asetyyliamino]-n-propionaattia (7,12 g)
Malliesimerkki 4 (1) Metyyli-4-aminobutyraattia käsitellään samalla tavalla kuin malliesimerkissä 1-(1), jolloin saadaan metyyli-4-[(fenyylitio)-asetyyliamino]-N-butyraattia värittöminä kiteinä. Sp. 38 - 40°C.
(2) Edellä esitetty tuote käsitellään samalla tavavalla kuin malliesimerkissä 3-(2), jolloin saadaan metyyli-4-[kloori-(fenyylitio)-asetyyliamino]-N-butyraattia värittöminä kiteinä.
Sp. 50 - 54°C.
41
i ι\ 7 U
Malliesimerkki 5 (1) Seokseen, jossa on 2-aminoindaani-hyrdokloridia (10,40 g), kaliumkarbonaattia (34,2 g), vettä (100 ml) ja etyyliasetaattia (150 ml), lisätään tipottain asetyylikloridia (9,68 g) samalla jäissä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan 0°C:ssa 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen etyyliasetaattifaasi erotetaan, pestään keittosuolan vesiliuoksella, kuivataan ja poistetaan sitten liuotin tisaamalla alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytetään etyyli-asetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan 2-asetyyliaminoindaa-nia (9,5 g) värittöminä kiteinä.
sp. 126,5-127,5°C
(2) Seokseen, jossa on edellä saatua tuotetta (13,06 g), etyy-likloro(metyylitio)asetaattia (13,35 g) ja metyylikloridia (100 ml), lisätään tipottain liuos, jossa on tina(4)kloridia (40,0 g) metyleenikloridissa (50 ml), samalla jäissä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan lämpötilassa 0°C:eesta huoneen lämpötilaan 2 tunnin ajan, minkä jälkeen seos kaadetaan jäihin, ja sitä uutetaan etyyliasetaatilla. Saatu uute pestään 10%:isella kloorivetyhapolla, natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja keittosuolan vesiliuoksella mainitussa järjestyksessä, minkä jälkeen se kuivataan ja tislataan sitten alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös (24,3 g) liuotetaan etikkahappoon (150 ml) ja saatuun liuokseen lisätään sinkkipölyä (100 g), minkä jälkeen seosta keitetään palautusjaähdytäen 2 tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä se suodatetaan ja suodosta konsentroidaan alipaineessa, minkä jälkeen etikkahappo poistetaan tislaamalla. Jäännökseen lisätään vettä ja etyyliasetaattia, jolloin etyyliasetaattifaasi erotetaan, sitä pestään natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja keittosuolan vesiliuoksella, se kuivataan ja tislataan sitten alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Näin saadut epäpuhtaat kiteet uudelleenkiteytetään di-etyylieetteri/n-heksaanista, jolloin saadaan etyyli-(2-asetyy-liaminoindan-5-yyli)asetaattia (15,67 g) värittöminä kiteinä.
42
> Z ! 7 O
sp. 82 - 84°C
(3) Seosta, jossa on edellä saatua tuotetta (16,69 g) ja 2N kloorivetyhappoa (100 ml), keitetään palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan. Reaktion mentyä loppuun liuotin poistetaan tislaamalla alipaineessa. Jäännökseen lisätään metanolia (100 ml) ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä liuotin poistetaan tislaamalla alipaineessa. Näin saadut epäpuhtaat kiteet uudelleenkiteytetään meta-noli/isopropanoli/isopropyylieetteristä, jolloin saadaan metyy li- (2-aminoindan-5-yyli)asetaattia (15,14 g) värittöminä kiteinä .
sp. 14 5 -14 8°C
(4) IN natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen (200 ml) lisätään metyyli-(2-aminoindan-5-yyli)asetaattia (10,89 g), ja saatua seosta uutetaan kloroformilla. Saatu uute kuivataan ja tislataan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös liuotetaan 90 %:een metanolin vesiliuokseen (300 ml), ja saatuun liuokseen lisätään liuos, jossa on (-)-dibentsoyyli-L-viinihappohydraat-tia (16,93 g) 90 %:ssa metanolin vesiliuoksessa (200 ml). Seos jätetään 2 päiväksi seisomaan, minkä jälkeen saadut raakakiteet uutelleenkiteytetään 90 %:sesta metanolin vesiliuoksesta, jolloin saadaan metyyli-(-)-(2-aminoindan-5-yyli)asetaatti*(-) di -bentsoyyli-L-viinihapposuolaa (4,71 g).
sp. 184-184,5°C
[a] p° -79,2° (c = 0,202, 50 %:nen metanoliliuos)
Edellä saatua emäliuosta tislataan alipaineessa liuottimen poistamiseksi, minkä jälkeen jäännökseen lisätään vettä (200 ml) ja kaliumkarbonaattia (11,75 g). Seosta uutetaan kloroformilla, minkä jälkeen saatu uute kuivataan ja sitä tislataan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös liuotetaan 90 %:een metanolin vesiliuokseen ja saatuun liuokseen lisätään liuos, jossa on (+)-dibentsyyli-D-viinihappohydraattia (10,60 g)
921 y O
43
90-%:isessa metanoliliuoksessa. Seos jätetään seisomaan, minkä jälkeen saadut raakakiteet uudelleenkiteytetään 90-%:isesta metanolin vesiliuoksesta, jolloin saadaan metyyli-(+)-(2-aminoindan-5-yyli)asetaatti (+)-dibentsoyyli-D-viinihapposuolaa (5,12 g), sp. 184-184,5°C
/<7^/20 + 79^510 (c=0,205, 50-%-nen metanoliliuos) .
D
Claims (4)
1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jonka kaava on | —NHSC^R1 ^ \r2 j ossa R on fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu C^-Cg-alkyyliryhmällä, C^-Cg-alkoksiryhmällä, halogeeniatomil-la, trifluorimetyylillä tai nitrolla, naftyyliryhmä, tai tienyyliryhmä, 2 4 R on hydroksimetyyliryhmä tai ryhmä, jonka kaava on -CO-N-R 3 R , 3 4 jossa R on vetyatomi tai (Cj^-Cg) alkyyliryhmä, ja R on (C3-C6) sykloalkyyli, (Ci“C5) alkoksikarbonyylifenyyliryhmä, karboks if enyyliryhmä, tetratsolyyliryhmä, (C-j^-Cg) alkyyliryhmä, tai (C-j^-Cg) alkyyliryhmä, joka on substituoitu (C1-C5)alkoksi-karbonyyliryhmällä, karboksiryhmällä, (C1-C5) alkoksikarbonyylif enyyliryhmällä, karboksifenyyliryhmällä, (C1-C5)alkoksi-karbonyyli(C3-Cg)sykloalkyyliryhmällä tai karboksi-(C3-Cg)-sykloalkyyliryhmällä, tunnettu siitä, että (A) 2-aminoindaanijohdannainen, tai sen suola, jonka kaava on: il | (II) 921 90 45 j ossa 2 R on kuten edellä määritelty, kondensoidaan sulfonihappoyh-disteeseen, tai sen reaktiiviseen johdannaiseen, jonka kaava on: r1so3h (III) jossa R1 on kuten edellä määritelty; (B) yhdistettä, jonka kaava on: | (IV^ COOH j ossa R1 on kuten edellä määritelty, pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I-a); | (I-a) ch2oh j ossa R on kuten edellä määritelty; tai 9z i 7 0 46 (C) kaavan (IV) mukainen yhdiste, tai sen reaktiivinen johdannainen, kondensoidaan amiiniyhdisteeseen, tai sen suolaan, jonka kaava on: r3-nh-r4 (V) j ossa 3 4 R ja R on kuten edellä määritelty, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I-b): | J>— NHSCXjR1 (I-b) N CO-N-R4 R3 j ossa l 3 . 4 R , R ja R on kuten edellä määritelty; (D) hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava on (I-d) | NHSC^R1 X CO-N-R6 R3 (I-d) jossa 6 R on (C1-C5)alkoksikarbonyylifenyyliryhmä tai (C1-C5)alkyyli-ryhmä, joka on substituoitu (C1-C5)alkoksikarbonyyliryhmällä, II 92 i 90 47 karboksiryhmällä, (C1-C5) alkoksikarbonyylifenyyliryhmällä, ja (Ci-C5) alkoksikarbonyyli (C3-C6) sykloalkyyliryhmällä, ja R ja R3 on kuten edellä määritelty, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I-c) I —NHSOjR1 (I-c) ^ CO-N-R5 I R3 j ossa 1 3 R ja R on edellä määritelty ja R5 on karbonyylifenyyliryhmä tai {C-^-C^) alkyyliryhmä, joka on substituoitu karboksyyliryhmällä, karboksifenyyliryhmällä tai karboksi(C3-Cg)sykloalkyyliryhmällä, ja mahdollisesti muutetaan edeltävässä menettelyssä saatu tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Yhdiste, tai suola, tunnettu siitä, että sen kaava on: |^^nh2 (ii) j ossa 2 R on hydroksimetyyliryhmä tai ryhmä, jonka kaava on: 48
9. I 7 0 -CO-N-R4, jossa R3 on vetyatomi tai C^-C^-alkyyliryhmä ja R3 R4 on (C3-Cg)sykloalkyyliryhmä, (C1-C5)alkoksikarbonyylifenyy-liryhmä, karboksifenyyliryhmä, tetratsolyyliryhmä, (C^C^alkyyliryhmä tai (C-^-C^) alkyyliryhmä, joka on substitu-oitu (C1-C5)alkoksikarbonyyliryhmällä, karboksiryhmällä, (Οχ-C5)alkoksikarbonyylifenyyliryhmällä, (C3-C6)sykloalkyyli-ryhmällä tai karboksi(C3-Cg)sykloalkyyliryhmällä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tai sen suola, tunnettu siitä, että R2 on ryhmä, jonka kaava on: -CO-N-R4, jossa R3 on vetyatomi, ja R4 on karboksifenyyli, tetratsolyyli, (C!-C5)-alkyyli, (C1-C5)-alkoksikarbonyyli- (C1-C5) -alkyyli tai karboksi-(C^Cg) alkyyli .
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tai sen suola, tunnettu siitä, että R4 on {C^C^-alkoksikarbonyyli-(Cf-Cg)-alkyyli. 11 49 92. yO
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29095787 | 1987-11-18 | ||
| JP29095787 | 1987-11-18 | ||
| JP15264288 | 1988-06-21 | ||
| JP15264288 | 1988-06-21 | ||
| JP15264388 | 1988-06-21 | ||
| JP15264388 | 1988-06-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885290A0 FI885290A0 (fi) | 1988-11-16 |
| FI885290A FI885290A (fi) | 1989-05-19 |
| FI92190B true FI92190B (fi) | 1994-06-30 |
| FI92190C FI92190C (fi) | 1994-10-10 |
Family
ID=27320314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885290A FI92190C (fi) | 1987-11-18 | 1988-11-16 | Menetelmä farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5030652A (fi) |
| EP (1) | EP0317321B1 (fi) |
| KR (1) | KR950004046B1 (fi) |
| CN (1) | CN1017622B (fi) |
| AU (1) | AU630078B2 (fi) |
| CA (1) | CA1331462C (fi) |
| DE (1) | DE3877709T2 (fi) |
| DK (1) | DK642588A (fi) |
| ES (1) | ES2046309T3 (fi) |
| FI (1) | FI92190C (fi) |
| GR (1) | GR3006876T3 (fi) |
| HU (1) | HU201003B (fi) |
| IE (1) | IE61963B1 (fi) |
| IL (1) | IL88314A (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02169563A (ja) * | 1988-12-22 | 1990-06-29 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | インダン誘導体の製法及びその合成中間体 |
| US5206418A (en) * | 1989-11-16 | 1993-04-27 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Amino-tetrahydronaphthalene derivatives |
| US5206428A (en) * | 1989-11-16 | 1993-04-27 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof |
| DE69211133T2 (de) * | 1991-03-01 | 1996-10-31 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Indan-derivate als thromboxan-antagonisten |
| CA2138812A1 (en) * | 1993-12-28 | 1995-06-29 | Akihiko Ishida | Indane derivative and processes for preparing the same |
| US6083986A (en) * | 1996-07-26 | 2000-07-04 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US6333337B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-25 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US6303637B1 (en) | 1998-10-30 | 2001-10-16 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic potassium channel inhibitors |
| US6194458B1 (en) | 1998-10-30 | 2001-02-27 | Merck & Co., Inc. | Benzamide potassium channel inhibitors |
| US6632836B1 (en) | 1998-10-30 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Carbocyclic potassium channel inhibitors |
| US6458794B2 (en) | 1999-12-21 | 2002-10-01 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US6566380B2 (en) | 2000-07-25 | 2003-05-20 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US6620849B2 (en) | 2000-07-26 | 2003-09-16 | Icafen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US6849634B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-02-01 | Icagen | Potassium channel inhibitors |
| CN103539709B (zh) * | 2013-03-22 | 2015-11-25 | 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 | N-(-1-氢-茚-1-基)磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3383414A (en) * | 1964-08-26 | 1968-05-14 | Sandoz Ag | Benzocycloalkyl sulfamides |
| DE3208079A1 (de) * | 1982-03-04 | 1983-09-08 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3623944A1 (de) * | 1986-07-16 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1988
- 1988-11-07 IL IL8831488A patent/IL88314A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-08 IE IE336088A patent/IE61963B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-15 US US07/271,324 patent/US5030652A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-16 FI FI885290A patent/FI92190C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-17 CA CA000583351A patent/CA1331462C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-17 HU HU885944A patent/HU201003B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-17 EP EP88310875A patent/EP0317321B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-17 ES ES198888310875T patent/ES2046309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-17 DK DK642588A patent/DK642588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-17 DE DE8888310875T patent/DE3877709T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-18 KR KR1019880015214A patent/KR950004046B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 CN CN88107987A patent/CN1017622B/zh not_active Expired
- 1988-11-18 AU AU25729/88A patent/AU630078B2/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-01-22 GR GR920403118T patent/GR3006876T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU630078B2 (en) | 1992-10-22 |
| CN1017622B (zh) | 1992-07-29 |
| CN1033800A (zh) | 1989-07-12 |
| US5030652A (en) | 1991-07-09 |
| HUT48869A (en) | 1989-07-28 |
| KR890008088A (ko) | 1989-07-08 |
| KR950004046B1 (ko) | 1995-04-22 |
| DK642588D0 (da) | 1988-11-17 |
| IL88314A (en) | 1994-05-30 |
| EP0317321A2 (en) | 1989-05-24 |
| GR3006876T3 (fi) | 1993-06-30 |
| CA1331462C (en) | 1994-08-16 |
| DE3877709T2 (de) | 1993-05-19 |
| IE61963B1 (en) | 1994-11-30 |
| FI885290A (fi) | 1989-05-19 |
| FI885290A0 (fi) | 1988-11-16 |
| DE3877709D1 (de) | 1993-03-04 |
| AU2572988A (en) | 1989-05-18 |
| IE883360L (en) | 1989-05-18 |
| ES2046309T3 (es) | 1994-02-01 |
| EP0317321B1 (en) | 1993-01-20 |
| IL88314A0 (en) | 1989-06-30 |
| DK642588A (da) | 1989-05-19 |
| HU201003B (en) | 1990-09-28 |
| FI92190C (fi) | 1994-10-10 |
| EP0317321A3 (en) | 1990-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92190B (fi) | Menetelmä farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen valmistamiseksi | |
| AU2002320490B2 (en) | N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds | |
| OA12444A (fr) | Indanylamines acylées et leur utilisation en tant que produit pharmaceutique. | |
| JPH0368859B2 (fi) | ||
| EP1534693A2 (en) | 1, 3-diamino-2-hydroxypropane prodrug derivatives | |
| JP2000502710A (ja) | 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド | |
| JP2001524959A (ja) | ある環状チオ置換アシルアミノ酸アミド誘導体 | |
| CA2415847C (fr) | Aminoalkylbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant | |
| NZ533158A (en) | 3,4-Disubstituted, 3,5-disubstituted and 3,4,5-substituted piperidines and piperazines | |
| JPS6013788A (ja) | 新規なクマリン誘導体 | |
| JPH0466230B2 (fi) | ||
| FR2689508A1 (fr) | Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. | |
| CA2907839C (en) | Synthesis of dabigatran | |
| NZ234840A (en) | Benzopyran and benzothiopyran derivatives, medicaments | |
| JP2004506728A (ja) | アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 | |
| EP0430459A1 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof | |
| US5155130A (en) | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives | |
| JPH01132582A (ja) | テトラヒドロフランの２，４−二置換誘導体 | |
| US5190975A (en) | Indan derivatives used for treating thromboses or asthma | |
| JP3237107B2 (ja) | ブタジエン誘導体及びその製法 | |
| JP2003089687A (ja) | 新規ブタジエン誘導体、その製法およびその合成中間体 | |
| WO2003004473A1 (fr) | Nouveaux derives de butadiene, leur procede de preparation et les intermediaires pour leur synthese | |
| JPH0625229A (ja) | 新規なイミダゾール誘導体 | |
| SK133598A3 (en) | Butadiene derivatives and process for preparing thereof | |
| JPH01175962A (ja) | フェニル酢酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD. |