HU201003B - Process for producing indan derivatives and pharmaceutical compositions compirising same - Google Patents

Process for producing indan derivatives and pharmaceutical compositions compirising same Download PDF

Info

Publication number
HU201003B
HU201003B HU885944A HU594488A HU201003B HU 201003 B HU201003 B HU 201003B HU 885944 A HU885944 A HU 885944A HU 594488 A HU594488 A HU 594488A HU 201003 B HU201003 B HU 201003B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
HU885944A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48869A (en
Inventor
Taked Iwakuma
Harumichi Kohno
Yasuhiko Sasaki
Katsuo Ikezawa
Akio Odawara
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of HUT48869A publication Critical patent/HUT48869A/hu
Publication of HU201003B publication Critical patent/HU201003B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új indánszármazékok ós az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A tromboxán Aj (a továbbiakban TxA2) az aracliidonsav metabolitja, ez az állatok szerveiben (például májban, vesében, tüdőben, agyban) gyakran előfordul. A TxA2 ismert vérlemezke-aggregációt létrehozó hatásáról és arról, hogy a különböző trombózisokat, így perifériális vaszkuláris trombózist, tüdőembóliát, szívtrombózist, tranziens isémiát vált ki. Ezeknek a betegségeknek a kezelésére a TxA2 antagonisztikus hatású 4-(2-benzol-szulfonilamino-etil)-fenoxi-ecetsavat alkalmazták (Thrombosis Research, 35.379-395,1984).
Kutatásaink során az ismert vegyületnél erősebb TxA2 antagonisztikus hatású új vegyületeket találtuk.
Ennek megfelelően találmányunk tárgya eljárás új indánszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmányunk szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben
R1 jelentése adott esetben Ch aikil-, alkoxi-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilvagy tienilcsoport és
R2 jelentése hidroxi-metil-csoport vagy (a) általános képletű csoport — a képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy Ci^j-alkilcsoport és
R4 jelentése Cj-6-cikloalkil-, (Ci-4 alkoxi)-karbonil-fenil-, karboxil-fenil-, tetrazolil-, Ci-4-alkilcsoport vagy Ci_4-alkoxi-karbonÍl-, karboxil-, (Ci4-alkoxi)-karbonil-fenÍl-, karboxi-fenil-, Ci-í-alkoxi-karbonil-C3-6-cikloalkil- vagy karboxi-Cs-ő-cikloalkil-csoporttal helyettesített Ci-5-alkilcsoport.
Találmányunk magában foglalja a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítását is.
A találmány szerint előállított indánszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik potenciális TxAa antagonisztikus hatásúak és/vagy vérlemezke-aggregációt gátló hatásúak és alkalmasak a különböző trombózisok és embóliák, a koszorúér és az agyi erek simaizomzatának görcsei, aztma gyógyítására és/vagy megelőzésére.
A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű új indolszármazékok például olyan vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése fenilcsoport, Ci-4-alkilcsoporttal (például metil-, etil-, propil-, butilcsoporttal), Ci-4-alkoxicsoporttal (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxicsoporttal), halogénatommal (például fluor-, klór- vagy brómatommal), trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport vagy tienilcsoport; és Rz jelentése hidroxi-metil-csoport vagy (a) általános képletű csoport és ebben R3 jelentése hidrogénatom vagy Ci-4-alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, butilcsoport) és R4 jelentése C36-cikloalkilcsoport (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport), Ci-4-alkoxi-karbonil-fenil-csoport (például metoxi-karbonil-fenil- vagy etoxi-karboml-fenil-csoport), karboxi-fenil-csoport, tetrazolilcsoport, Ci-5-alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, butil- vagy pentilcsoport), amely Ci-4-alkoxi-karbonil-csoporttal (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-csoporttal), karboxilcsoporttal, C1-4alkoxi-karbonil-fenil-csoporttal (például metoxikarbonil-fenil- vágy etoxi-karbonil-fenil-csoporttal), karboxi-fenil-csoporttal, Ci-4-alkoxi-karbonil-C3_6-cikloalkil-csoporttal (például metoxi-karbonil-ciklohexil-csoporttal), vagy karboxi-C3-6dkloalkil-csoporttal (például karboxi-ciklohexilcsoporttal) lehet helyettesítve.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése fenilcsoport, Ci-4-alkil-fenil-csoport, Ci-4-alkoxi-fcnilcsoport, halogén-fenil-csoport, trifluor-metil-fenilcsoport, nitro-fenil-csoport, naftilcsoport vagy tienilcsoport, R2 jelentése hidroxi-metil-csoport vagy (a) általános képletű csoport és ebben R3 jelentése hidrogénatom vagy Ci-4-alkil-csoport és R4 jelentése Ca-ó-ciklo aikil-csöpög CC2-4-alkoxi-karbonil-fenil-csoport, karboxi-fenil-csoport, tetrazolilcsoport, Ci-4-alkilcsoport vagy Ci-5-alkilcsoport, amely C2-4-alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal, C2-4-alkoxi~karbonil-fenil-csoporttal, karboxi-fenil-csoporttal, C2-4-alkoxi-karbonil-C36-dkloalkil-csoporttal vagy karboxil-Cs-6-cikloalkil-csoporttal van helyettesítve.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyeknek képletében R1 jelentése Ci-i-alkil-fenil-csoport, Ci-4-alkoxi-fenil-csoport, halogén-fenil-csoport, trifluor-metil-fenil-csoport, nitro-fenil-csoport vagy naftilcsoport, R2 jelentése hidroxi-metil-csoport vagy (a) általános képletű csoport és ebben R3 jelentése hidrogénatom vagy Ci-4-alkilcsoport és R4 jelentése karboxi-fenil-csoport, tetrazolilcsoport, Ci_4-alkilcsoport, C2-4-alkoxi-karbonil-Ci-5-alkilcsoport vagy karboxi-Ci-5alkil csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése halogén-fenil-csoport és R2 jelentése az (a) általános képletű csoport és ebben R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése karboxi-fenil-csoport, C2-4-alkoxi-karbonil-Ci-5-alkil-csoport vagy karboxi-Ci-5-alkilcsoport.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében R1 jelentése klór-fenil-csoport és R2 jelentése (a) általános képletű csoport és ebben R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése karboxi-fenil- vagy karboxi-Ci-3-alkilcsoport.
Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése klór-fenil-csoport és R2jelentése (a) általános képletű csoport és ebben R jelentése hidrogénatom és R4 jelentése karboxi-etil- vagy karboxi-propil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek 2-4 optikailag aktív izomer formájában fordulhatnak elő a jelenlévő egy vagy két aszimmetrikus szénatom következtében.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmányunk szerint különböző eljárásokkal állíthatjuk elő.
A eljárás
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthat-2HU 201003 Β juk a (II) általános képletú 2-amino-mdán-szánnazékoknak — a képletben R2 jelentése a megadott —vagy sóiknak a (ΠΙ) általános képletű szulfonsavval — a képletben R1 jelentése a megadott—vagy reakcióképes származékával való kondenzálásával.
A (II) általános képletű amino-indán-származék vagy sója (például ásványi savval vagy szerves savval képzett sója) és a (III) általános képletű szulfonsav vagy reakcióképes származéka között végbemenő kondenzációs reakciót lefolytathatjuk savakceptor jelenlétében vagy savakceptor nélkül. A (III) általános képletű vegyület reakcióképes származéka a szokásos reakcióképes származék, például a megfelelő szulfonil-halogenid lehet. A savakceptor szintén ismert savakceptor lehet, például lehet alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, trialkil-amin, piridin vagy hasonló. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben (például vízben, etil-acetátban) folytatjuk le 0-200 ’C hőmérsékleten.
B eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R2 jelentése hidroxi-metilcsoport, azaz az (la) általános képletű vegyületeket — a képletben R1 jelentése a megadott — úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a megadott — redukáljuk.
A (IV) általános képletű vegyület redukcióját redukálószerrel való kezeléssel folytatjuk le. A redukálószer lehet például borán-1,4-oxatián-komplex. A redukciót előnyösen megfelelő oldószerben, (például tetrahidrofuránban) folytatjuk le 0-50 ’C hőmérsékleten.
C eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R2 jelentése (a) általános képletű csoport, azaz az (lb) általános képletű vegyületeket — a képletben R2, R3 és R4 jelentése a megadott — a (IV) általános képletű aminnal — a képletben R3 és R4 jelentése a megadott — vagy sójával való kondenzálásával állítjuk elő.
A (IV) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoporton képzett reakcióképes származéka és az (V) általános képletű amin közötti kondenzációs reakciót ismert módon folytatjuk le. A kondenzációs reakcióban például alkalmazhatjuk a (IV) általános képletű szabad karbonsavat és az (V) általános képletű vegyületet és a reakciót lefolytathatjuk dehidratálószer jelenlétében. A dehidratálószer lehet például karbonil-diimidazol, diciklohexil-karbodiimid vagy hasonló. A kondenzációs reakcióban alkalmazhatjuk a (IV) általános képletű vegyület karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékát és az (V) általános képletű vegyületet és ekkor a reakciót savakceptor jelenlétében vagy anélkül folytatjuk le. A (IV) általános képletű vegyület karboxilcsoporton képzett reakcióképes származéka például savhalogenid, aktivált észter. A savakceptor például alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, trialkil-amin vagy piridin lehet. A reakciókat előnyösen megfelelő oldószerben (például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban) foly4 tatjuk le 0-50 ’C hőmérsékleten.
D eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R2 jelentése (b) általános képletű csoport, azaz az (Ic) általános képletű vegyületeket — a képletben R5 jelentése karboxi-fenil-csoport vagy Ci_5-alkilcsoport, amely karboxil-, karboxi-fenil- vagy karboxi-C3-ó-cikloalkil-csoporttal van helyettesítve és R1 és R3 jelentése a megadott — úgy állítjuk elő, hogy az (ld) általános képletű vegyületet — a képletben R6 jelentése Ci4-alkoxi-karboxi-fenil-csoport vagy Ci-s-alkilcsoport, amely Ci-4-alkoxi-karbonil-, Ci-4-alkoxi-karbonil-fenil- vagy Ci-4-alkoxi-karbonil-C3-6-cikloalkil-csoporttal van helyettesítve és R1 és R3 jelentése a megadott — hidrolizáljuk.
Az (ld) általános képletű vegyületek hidrolízisét ismert módon folytatjuk le, például a vegyületet lúgos vagy savas vegyülettel kezeljük. A lúgos végjeiét lehet például alkálifém-hidroxid, a savas vegyület ásványi sav. A hidrolízist előnyösen megfelelő oldószerben (például vízben, rövidszénláncú alkoholban) folytatjuk le 0-30 ’C hőmérsékleten.
Az előzőekben ismertetett A-D eljárások racemizálódás nélkül mennek végbe és így, ha optikailag aktív kiindulási vegyületet alkalmaztunk, az (I) általános képletű vegyületet is optikailag aktív aljában kapjuk meg.
Az R2 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy a 2-(N-védett amino)-indán-származékot a (VI) általános képletű vegyület Ci-4-alkilészterével — a képletben X jelentése halogénatom és Z jelentése Ci-4-alkil-merkapto- vagy adott esetben helyettesített fenil-merkapto-csoport — kondenzáljuk, a kapott termékből a helyettesített merkapto-csoportot eltávolítjuk és az így kapott Ci-4-alkil-[2-(N-védett amino)-indán-5-il]acetátot ismert módon hidrolizáljuk, az így kapott [2-(N-védett amino)-indán-5-il]-ecetsavat redukáljuk.
Az Rz helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk például elő, hogy
a) a 2-(N-védett amino)-indán-származékot a (VII) általános képletú vegyülettel — a képletben R3, R4, X és Z jelentése a megadott — kondenzáljuk, a kapott termékből a helyettesített merkaptocsoportot eltávolítjuk és így a (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R7 jelentése védőcsoport és R3 és R4 jelentése a megadott — állítjuk elő, vagy
b) a [2-(N-védett amino)-indán-5-il]-ecetsavat vagy ennek reakcióképes származékát az (V) általános képletű aminnal kondenzáljuk és így állítjuk elő a (VIII) általános képletű vegyületet, és
c) a kapott (VIII) általános képletű vegyületböl a védöcsoportot ismert módon eltávolítjuk.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy Ci-4-alkiI [2(N-védett amino)-indán-5-il]-acetátból a védőcsoportot eltávolítjuk, a kapott terméket a (III) általános képletű szulfonsawal vagy reakcióképes származékával kondenzáljuk és az így kapott terméket
-3HU 201003 Β ismert módon hidrolizáljuk.
A 2-(n-v-dett amino)-indán-származéknak a (VI) vagy (VII) általános képletú vegyülettel végbemenő kondenzációs reakcióját megfelelő oldószetben folytatjuk le Lewis-sav (például ón-klorid, alumínium-klorid) jelenlétében hűtés közben.
Az amino-védőcsoport ismert védőcsoport lehet, például lehet acilcsoport, fgy benziloxi-karbonil-, formil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport. A kondenzált termékből a helyettesített merkapto-csoportot nehézfém-só (például cink- vagy vas-só) jelenlétében savas körülmények között történő melegítéssel vagy katalizátor, így Raney-nikkel jelenlétében alkoholos oldószerben, hidrogénlégkörben való melegítéssel távolíthatjuk eL A [2-(Nvédett amino)-indán-5-il]-ecetsav redukálását, a [2(N-védett amino)-indán-5-il]-ecetsavnak vagy reakcióképes származékának az (V) általános képletű vegyülettel végbemenő kondenzációs reakcióját és a rövidszénláncú-(2-amino-indán-5-il)-acetátnak a (III) általános képletű szulfonsawal vagy reakcióképes származékával végbemenő kondenzációs reakcióját az A-D eljárásoknál leírtak szerint folytatjuk le.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk a gyógyászatban szabad bázisként vagy sóikként. A vegyületeknek a gyógyászatban alkalmazott sóiként előnyösen a gyógyászatilag elfogadható sókat alkalmazzuk. Ilyenek a szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sók, így az alkálifémsók (például nátrium- vagy káliumsók), az alkáliföldfémsók (például kalciumvagy magnéziumsók) a nehézfémsók (például cinksó), az ammóniumsók, a szerves aminokkal (például a trietil-aminnal, píridinnel, etanol-aminnal) vagy bázisos aminosavval képzett sók. Ezeket a sókat egyszerűen állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületeknek a megfelelő szervetlen vagy szerves bázissal megfelelő oldószerben való kezelésével.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat alkalmazhatjuk orálisan vagy parenterálisan és alkalmazhatunk a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket is orálisan vagy parenterális alkalmazás céljára szolgáló segédanyagokkal öszszekeverve. Az (I) általános képletú vegyületek adagolási mennyisége széles határok között változhat és függ a kezelt beteg korától, egészségi állapotától és a betegség súlyosságától. A vegyületek napi adagolási mennyisége általában 0,01100 mg/kg/nap, különösen 0,1-50 mg/kg/nap. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak, így tabletták, kapszulák, porok vagy folyadékok, így oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Parenterális alkalmazás esetén injekciók is adagolhatók.
Mint már említettük, az (I) általános képletű vegyületek és sóik potenciális TxA2 antagonista hatásúak és így alkalmasak vérlemezke-aggregációt gátló szerként és különböző trombózisos és embóliás megbetegedések, így agytrombózis, koszorúértrombózis, tüdő-trombózis, tüdőembólia, perifériális vaszkuláris embólia, tromboangiitisz kezelésére és megelőzésére. Az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül alkalmasak a miokardiális isémia, a labilis angina pektorisz, a koronáriás görcs, a szubarachnoidális vérzés után fellépő agyi érgörcs, az agyvérzés és az asztma kezelésére és megelőzésére. Számos ismert TxA2 antágonista kiváló TxA2 antagonista hatású, de emellett átmeneti TxA2-höz hasonló aktivitást is felmutat és így olyan mellékhatásokkal rendelkezik, mint a vérlemezkeaggregációt indukáló hatás, légcső-összehúzódást okozó hatás, véredények összehúzódását okozó hatás.
A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek ilyen TxA2-höz hasonló hatást nem mutatnak fel sem orálisan sem parenterálisan adagolva.
A leírásban a rövidszénláncú alkil-, a rövidszénláncú alkoxi- és cikloalkil kifejezések 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi- és 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportokat jelölnek.
A találmányunk szerint előállított vegyületek farmakológiai aktivitását és előállításukat a következő kísérleti példákban, példákban és referencia példákban mutatjuk be.
Kísérleti példa
Az arohidonsav által indukált tüdőembólia gátlás (in vivő)·,
A vizsgálati vegyületeket vizes karboxi-metilcellulóz-oldatban (20 ml/kg) orálisan adagoljuk ddy-hím egereknek, amelyeket egy éjszakán át éheztettünk. 3 óra elteltével az egerek farki vénájába arachidonsavat (125 mg/kg) injektálunk és így tüdőembóliát váltunk ki, majd a mozgás aktivitás jelentkezését (perc) összehasonlítjuk a kontrollcsoportnál kapott hasonló adattal, amelynek tagjai 0,25%-os vizes karboxi-metil-cellulóz-oldatot kaptak a vizsgálati vegyületek helyett. A vizsgált vegyületeknek az arachidonsav által indukált tüdőembóliára kifejtett hatását abban a dózisban határoztuk meg, amely ahhoz szükséges, hogy a kontrollcsoporthoz viszonyítva legalább 15%-kal csökkentse a felépülési időt. Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.
1. táblázat
A vizsgált vegyűlet száma Az arachidonsav által kiváltott tüdőembólia gátlása (in vivő) (mg/kg)
A találmány szerinti vegyűlet*
1. 0,03
2. 0,03
Kontroll 30
*A vizsgálatban alkalmazott vegyületek a követ-
kezők:
A vegyűlet száma Kémiai név
1. nátrium-3-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-aminoj-indán-5-il}-acetil-amino-n-propionát
2. nátrium-4-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-aminoj-indán-5-il}-acetil-amino-n-butirát
-4HU 201003 Β
A vegyület száma Kémiai név
Kontroll: 4-(2-benzolszulfonil-amino-etil)-fenoxi-ecetsav (Thrombosis
Research, 35» 379-395, 1984).
1. példa (1) (2-Fonnil-amino-indán-5-il)-ecetsavat (219 mg) és karbonil-diimidazolt (162 mg) tetrahidrofurán és metilén-klorid elegyében jéghűtés közben összekeverünk és a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metil-β-amino-propionát-hidrokloridot (140 mg) és trietilamint (100 mg) adunk hozzá és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 2 órán át. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez metanolt adunk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot elválasztjuk és szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: kloroform/metanol = 19:1) és etil-acetát/nhexán elegyéből átkristályosítjuk. így kapjuk a melil-3-[(2-formil-amino-mdán-5-Íl)-acetil-amino]-n -propionátot (238 mg), op.: 108-110 ’C.
(2) A kapott terméket (200 mg) feloldjuk 5%-os metanolos sósav-oldatban és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot metanol/dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így a metil-3-[(2-amino-indán-5-il)-acetil-amino]-n-propionát-hidroklorid (152 mg) kapjuk színtelen túkristályokként, op.: 195-197 ’C.
(3) Az előzőek szerint kapott szabad bázist (138 mg), 4-klór-fenilszulfonil-klorid (106 mg), káliumkarbonát (138 mg) és etil-acetát (10 ml)/víz (5 ml) elegyét szobahőmérsékleten keveijük. A reakció befejeződése után a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a metil-3-{2-[(4klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il} -acetil-am ino-n-propionátot (200 mg), op.: 147-150 ’C.
Tömegspektrum (m/e): 450 (M+).
IRvnuJ61max (cm’1): 3380,1715,1650.
2. példa (1) Az 1-(1) példában leírtak szerint reagáltatunk (2-formil-amino-indán-5-il)-ecetsavat (2,20 g) és metil-'y-amino-butirátot és így állítjuk eló a metil-4-[(2-formil-amino-indán-5-il)-acetil-amino]-n -butirátot (2,57 g), op.: 89-93 ’C.
(2) Az előzőek szerint kapott terméket (187 mg) az l-(2) példában leírtak szerint kezeljük és így állítjuk eló a metil-4-[(2-amino-indán-5-il)-acetilamino]-n-butirát-hidrokloridot (165 mg), op.: 200201’C.
(3) Az előzőek szerint kapott terméket (425 mg) és 4-klór-fenil-szulfonil-kloridot (276 mg) az l-(3) példa szerint kezelünk és így állítjuk eló a metil-4{2-[2-(4-ldór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il} acetil-amino-n-butirátot (571 mg), op.: 128—129 ’C (etil-acetát/n-hexán elegyéből átkristályosítva).
Tömegspektrum (m/e): 464 (M+).
IRvnuK>lm« (cm’1): 3360,3280,1735,1720,1650.
3. példa (1) Az 1-(1) példában leírtak szerint reagálta- * tünk 2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-indán-5-ecetsavat és metil-Y-amino-bótirátot és így állítjuk elő a metil-4-[(2-benziloxi-karbonil-amino-indán-5-Íl)acetil-amino]-n-butirátot, op.: 128-130 ’C.
(2) Az előzőek szerint kapott terméket (917 mg) feloldjuk tetrahidrofurán/víz elegyében és 10%-os, szénre velvitt palládium jelenlétében atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten katalitikusán redukálj uk. Két óra elteltével további katalizátort (200 mg) adunk a reakcióelegyhez és a reakcióelegyet további egy órán át hagyjuk reagálni. A katalizátort kiszűijük és a szűrletet desztilláljuk. A visszamaradó anyagot metanol/hidrogén-klorid elegyével kezeljük és így a termék hidrokloridját állítjuk elő, amelyet metanol/izopropil-alkohol/izopropil-éter elegyéből átkristályositunk, így kapjuk a metil-4-[(2-amino-indán-5-il)-acetil-amino]-nbutirát-hidrokloridot (518 mg) színtelen tűkristályokként, op.: 200-201 ‘C.
(3) Az előzőek szerint kapott terméket l-(3) példa szerint kezeljük és így állítjuk elő a metil-4{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-ac etil-amino-n-butirátot, op.: 128-129 ’C (etil-acetát/n-hexán elegyéből átkristályosítva) tömegspektrum (m/e): 464 (M+).
4. példa (1) 2-Formil-amino-indánnak (3,22 g) és metil3-[klór-(fenil-tio)-acetil-amino]-n-propionátnak (6,04 g) metilén-kloridban készített oldatához hozzácsepegtetjük ón-kloridnak (15,6 g) metilén-kloridban készített oldatát -3 és -1 ’C közötti hőmérsékleten és a reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és kloroformot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk és szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot elválasztjuk és szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: etil-acetát). így kapjuk a metil-3-[(2-formil-amino-indán-5-il)-(fenil-tio)-acetil-amino]-n-propionátot (5,21 g) színtelen olajként.
IRvnu1olmax (cm'1): 3290,1735,1650.
(2) Az előzőek szerint kapott terméknek (3,1 g) ecetsavban készített oldatához hozzáadunk cinkport (9,8 g) és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a cinkport szűréssel eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk kloroformban. A kapott oldatot telített vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot elválasztjuk és szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: kloroform/metanol 19:1) és etil-acetát/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így kapjuk a metil-3-[(2-formil-aminoindán-5-il)-acetil-amino]-n-propionátot (1,54 g) színtelen kristályos anyagként, op.: 108-110 ’C.
(3) Ez előzőek szerint kapott terméknek (2 g) metanolban készített oldatához 5%-os hidrogénkloridos metanolt adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át hagyjuk reagálni szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot izopropil-éter/dietil-éter elegyéből átkristályosít5
-5HU 201003 Β juk. így kapjuk a metil-3-[(2-amino-indán-5-il)acetil-aminoj-n-propíonát-hidrokloridot (1,52 g) színtelen túkristályokként, op.: 195-197 °C.
(4) Az előzőek szerint kapott szabad bázist (?,,76 g) hozzáadjuk etil-aceát (200 ml) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (100 ml) elegyéhez keverés közben, majd a reakcióelegyhez
4-klór-fenilszulfonil-kloridot (2,11 g) adunk és a reakcióelegyet 13 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát/n-hexán elegyéböl kristályosítjuk, így kapjuk a metil-3-{2[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetil -amino-n-propionátot (4,06 g) színtelen tűkristályokként, op.: 147-150 °C.
5. példa
Metil-4-[(fenil-tio)-acetil-amino]-n-butirátnak (6,42 g) metilén-kloridban (20 ml) készített oldatához hozzácsepegtetjük szulfuril-kloridnak (3,42 g) metilén-kloridban (10 ml) készített oldatát. A becsepegtetést argonlégkörben folytatjuk le jéghűtés közben 10 perc alatt. A kapott reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk metilén-kloridban (40 ml). A kapott oldathoz 2-formil-amino-indánt (3,22 g) adunk és az így kapott oldathoz hozzáadunk ón-kloridot (11,5 g) és nitro-metánt (2,75 g) metilén-kloridban (20 ml) 10 °C alatti hőmérsékleten 15 perc alatt, majd az így kapott reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet (30 ml) adunk és a reakcióelegyet 20 percig keverjük. A reakcióelegyhez ez10 után kloroformot (30 ml) adunk és a kapott reakcióelegyet 10%-os sósav-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és á visszamaradó anyagot feloldjuk ecetsavban (50 ml). A kapott oldathoz cinkport (1,3 g) adunk visszafolyatás közben és a reakcióelegyet 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a cinkport szűréssel eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, majd a visszamaradó anyagot feloldjuk kloroformban (100 ml). A kapott oldatot kálium-karbonátot (1 g) tartalmazó vizet sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot (30 ml) adunk és a reakcióelegyet vízzel extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz 12,5%-os metanolos hidrogén-klorid oldatot (80 ml) adunk és a reakcióelegyet 173 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk víz (30 ml) és toluol (25 ml) elegyében. A kapott oldathoz kálium-karbonátot (5,03 g) és 4klór-fenilszulfonil-kloridot (3,39 g) adunk és a reakcióelegyet keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet etil-acetát és tetrahidrofurán elegyével extraháljuk, az extraktumot vizes sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot metanol és éter elegyéböl átkristályositjuk. így kapjuk a metil-4-{2-[(4-klórfenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetil-aminon-butirátot (4,53 g) színtelen porként, op.: 12830 129 °C.
6-23.példa
Az 1-5. példában leírtak szerint állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyületekból a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket.
2. táblázat (lb) általános képletű vegyületek
A példa száma (lb) általános képletű vegyületek Rf R5 R4 Fizikai jellemző
6. -O-ci H -CH2CO2CH3 MS (m/e): 436 (M+) IRvnuj°'max (cm4): 1745 1670
7. » H -<Q>-CO2C2H5 op.: 199,5-2003 °C (átkristályosítás THF/hexán elegyből) MS (m/e): 512 (M + ) IRV nujOlmax (cm4): 3260, 1710,1670
8. H H 0 op.: 203-204 °C (átkristályosítás THF/izopropil-éter elegyből) MS (m/e): 446 (M + ) IRv nuJO'max(cm4):3350, 3130,1640
9. 11 ch3 -ch3 op.: 146,5-148 °C (átkristályosítás izopropanol izopropil-éter-elegyből) MS (m/e): 392 (M+) IRvhujolmax(cm4): 3180, 1630
-6HU 201003 Β
2. táblázat folytatása (Ib) általános képletű vegyületek
A példa száma ^Ib) általános kéoletű vegyületek 4 Fizikai jellemző
10. -<yci H -C2H5 op.: 148-150 °C (átkristályosítás etanol/n-bexán elegyből) MS (m/e): 392 (M+) IRvnujblmax (cm4): 3310, 3270,1640
11. H -CH(CH3)2 op.: 165-166 ’C (átkristályosítás etanol/n-bexán elegyből) (MS (m/e): 406 (M+) IRvnuj max (cm4): 3360, 3080,1640
12. »» H -C(CH3)3 op.: 148-149 ’C (átkristályosítás etanol/n-hexán elegyből) MS (m/e): 420 ÍM+) IRvnuj max (cm'*): 3380, 3180,1650 (bomlás)
13. »» H .N-N XN—N Ή op.: 263-264 ’C (átkristályosítás etil-acetátból) MS (m/e): 433 (M +1) IRvBU^° max (cm4): 3260, 3220,1700,1625 nátriumsó op.: 204-209 ’C
14. »» H -CH2^>CO2CH3 op.: 151-153,5 ’C (átkristályosítás etil-acetát/n-hexán elegyből) MS(m/e): 515(M + + 3) mv nXnax(cm4):3215, 3150,1730,1720,1635
15. H -ch2<^co2ch3 op.: 147-150 ’C (átkristályosítás etil-acetát/n-hexán elegyből) MS (m/e): 521 (M+ +3) IRv JO‘max (cm’1): 3360, 3160,1735,1640
16. a£>N02 H -(CH2)2CO2CH3 op.: 121-123 ’C (átkristályosítás etÖ-acctát/izopropil-éter elegyből) MS (m/e): 462 (M+ + 1) IRp JQlmax (cm'1): 3360, 3100,174Í, 1640,1530,1450,1160
17. -^•OMe H -(CH2)2CO2CH3 op.: 115rll6 ’C (átkristályosítás metaaol/etil-éter elegyből) MS (ip/e): 447 (M + +1) IRvnMmax (cm4): 3390, 3170,1720,1650
18. H » op.: 121-122 ’C (átkristályosítás etil-acetát/n-hexán elegyből) MS (m/e): 467 (M + +1) IRv^max (cm4): 3330, 3270,1730,1645
-7HU 201003 Β
2. táblázat folytatása (Ib) általános képletű vegyületek
A példa száma JIb): általános kénk R* itú vegyületek R4 Fizikai jellemző
19. kH op.: 76-78 ’C (átkristályosítás MS(m/e):423(M+ +1) IRv ujolmax (cm4): 3380, 3130,1740,1650
20. O-Me H -(CH2)3CO2CH3 op.: 127-128 °C (átkristályosítás etil-acetát/n-hexán elegyből) MS (m/e): 445 (M+ +1) IRv J° max (cm4): 3320, 3260,1730,1650
21. -OCF3 H -(CH2)3CO2CH3 op.: 129-130 ’ (átkristályosítás etil-acetát/izopropil-éter elegyből) MS (m/e): 499 (M + +1) IRvnujolmax (cm4): 3370, 3140,1730,1643
22. _<>Br H JJ op.: 118-120 ’C (átkristályosítás etil-acetát/n-hexán elegyből) MS (m/e): 511 (M+ +3) és 509 (M+ +1) IRvnuj max (cm4): 3360, 3295,3150 (sh), 3090,1722,1650
23. -Q· H op.: 95-99 ’C (átkristályosítás etil-acetát/n-hexán elegyből) MS (m/e): 431 (M + +1) IRpnujolmax (cm4): 3260, 3170,3090,1720
24. példa (1) Metil-(2-amino-indán-5-il)-acetát-hidroklorid (2,43 g), kálium-karbonát (5,52 g), víz (60 ml), etil-acetát (60 ml) és 4-klór-fenilszulfonil-klorid (2,11 g) elegyét szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk a reakcióelegyből, vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyers terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositjuk. így kapjuk a metil-{[(4kIór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetátot (3,02 g), op.: 91-92’C.
Tömegspektrum (m/e): 381 (M++2), 379 (M+)
IRvnujolmax (cm4): 3260,1725.
(2) Az előzőek szerint kapott terméknek (3,0 g) metanolban (40 ml) készített oldatához 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot (20 ml) adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk vízben és az oldat pH-értékét 10%-os sósav-oldattal mintegy l-re állítjuk be, majd a kapott reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositjuk, így kapjuk a {2-[(4-kl6r-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-ecetsavat (2,82 g) színtelen kristályokként, op.: 159-161 ’C.
Tömegspektrum (m/e): 174 (M+-191 IRv nu]61m« (cm4): 3280,1700.
(3) Az előzőek szerint kapott terméket (915 mg), tionil-kloridot (2 ml), tetrahidrofuránt (20 ml) és metilén-kloridot (20 ml) összekeverünk és a reakcióelegyet keverés közben 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk metilén-kloridban (10 ml) és a kapott oldatot hozzácsepegtetjük metil-3-amino-propionát-hidroklorid (523 mg), trietil-amin (760 mg) és metilén-klorid (10 ml) elegyéhez jégfürdőn. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, máj d a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot 10%-os sósav-oldattal vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mos55 suk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers kristályos anyagot metilén-klorid és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a metil-3-{[2-(4-klór-fenil)szulfonil-amaino]-mdán-5-il}-acetil-amÍno-n-pro pionátot (962 mg), op.: 147-150 ’C.
Tömegspektrum (m/e): 450 (M+).
IRvnuJ%ax (cm4): 3380,1715,1650.
25-32. példa (1) A 24-(1) példában leírtak szerint a megfelelő
-8HU 201003 Β felsorolt vegyületeket.
3. táblázat (B) általános képletú vegyületek kiindulási anyagokból állítjuk elő a 3. táblázatban
(b) általános képletű vegyületek R? Fizikai jellemző
op.: 92-93,5 ’C *1 MS (m/e): 345 (M+) IRv ,0 max (cm’1): 3300,1725
^©>-CHd op.: 102-104 °C *1 MS(m/e):359(M+) IRvnu,olmax (cm'1): 3280,1740
-<>CF3 op.: 111-112’C*1 MS (m/e): 413 (M+) IRv ,0lroax (cm'1): 3290,1740
^£>no2 op.: 105-106’C *1 MS (m/e): 390 (M+) IRpnujolmax (cm'1): 3280,1720
~42>och3 op.: 108-110 ’C *1 MS (m/e): 375 (M+) IRv ,olmax (cm'1): 3270,1735
op.: 85-87 ’C *1 MS (m/e): 395 (M+) IRvnujolmax (cm'1): 3270,1730
- OBr op.: 87-89’C *2 MS (m/e): 424 (M+) IRv^max(cm'1): 3290,3250,1720
-U op.: 78-79’C*1 MS (m/e): 351 (M+) IRv’^max (cm'1): 3270,1720
*1) etil-acetát/n-hexán elegyéböl átkristályosítva *2) izopropanol/n-hexán/izopropil-éter elegyéböl átkristályosítva
(2) A 24(2) példában leírtak szerint az (1) szerint előállított vegyületekbői állítjuk elő a 4. táblázatban felsorolt vegyületeket.
4. táblázat (IV) általános képletű vegyületek
(IV) általános képletű vegyületek Fizikai jellemző
- --o op.: 123-125 °C *3 MS (m/e): 331 (M+) IRvnujolmax (cm'1): 3550, 3240
-^>CH3 op.: 140-141 ’C ’1 MS (m/e): 399 (M+) IRvnuj0lmax (cm’1): 3280,1690
-9HU 201003 Β (IV) általános képletű vegyületek
4. táblázat folytatása
(IV) általános képletű vegyületek Fizikai jellemző
- -O>cf3 op.: 161-162 °C*1 MS (m/e): 399 (M+) IRv J0lmax (cm·1): 3265,1695
^£>nc>2 op.: 173-174 °C *1 MS (m/e): 376 (M+) IRv 1 max (cm4): 3285,1700
- -<>och3 op.: 154-155 “C *1 MS (m/e): 361 (M+) IRv^max (cm4): 3270,1690
oa op.: 153-155 °C *1 MS (m/e): 381 (M + ) IRv J max (cm4): 3270,1705
- -O-Br op.: 167-168,5 °C *1 MS (m/e): 410 (M+) IRv jolmax (cm4)·. 3265,1698
*1) jelentése ugyanaz, mint a 3. táblázatban *3) dietil-éter/n-hexán elegyéből átkristályositva (3) A 24-(3) példában leírtak szerint a (2) szerint előállított vegyületekből és metil-3-amino-propionátból (vagy metil-4-amino-butirátból) állítjuk elő a 16-23. példa szerinti vegyületeket.
33. példa
Metil-3-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-in dán-5-il}-acetÜ-amino-n-propionát (720 mg), 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat (3 ml) és metanol (10 ml) elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk vízben és az oldat pH-értékét 10%-os sósav-oldattal 1-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers kristályos anyagot etil-acetát/n-hexán elegyéből átkristályositjuk, így kapjuk a
3-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}acetil-amino-n-propionsavat (656 mg, 94%) színtelen kristályos anyagként, op.: 150-153 °C.
Tömegspektrum (m/e): 245 (M+-191).
IRvnuJÖ max (cm4): 3320,3270,1700,1650.
A nátriumsó olvadáspontja: 185-187 ’C.
34-46. példa
A 33. példában leírtak szerint állítjuk eló az 5. táblázatban felsorolt vegyületeket a 2., 6., 7. és 1445 23. példa szerinti vegyületekből.
A példa (lc) általános képletű vegyületek száma Rr R? R4
5. táblázat (lc) általános képletű vegyületek
Fizikai jellemző
34. -<>C1 H -CH2CO2H op.: 182-185 °C (átkristályositás etil-acetátból)
MS (m/e): 231 (M -191) IR?UJ0Ua (cm ^:3390,
3265,1720,1615 nátriumsó: op.: 250-253 °C (bomlás)
-10HU 201003 Β
5. táblázat folytatása (Ic) általános képletű vegyületek
A példa száma pc) általános képletű vegyületek * R R R Fizikai jellemző
35. ♦» H '(CH2)3CO2H op.: 123,5-125,5 ’C (átkristályosítás THF/izopropil-éterből) MS (m/e): 450 (M+) IRV UJ (cm4): 3270, 3160,1700,1620,1150 nátriumsó: op.: 196 ’C (bomlás)
36. n H -<£>co2h op.: 208,5-260,5 ’C (átkristályositás THF/izopropU-éterből) MS (m/e): 485 ÍM+ + 1) IRpnuj max (cm4): 3320,1670 nátriumsó: op.: 305-311 ’C (bomlás)
37. G -ch2-oco2h op.: 227,5-229,5 ’C (bomlás) MS (m/e): 501 (M+ +3) IRp^max (cm4): 3300, 2400-2800,1700,1682,1640
38. -Oci H -CH2O-C02H op.: 190-191,5’C (bomlás) MS (m/e): 507 (M++3) IRv nX»ax(cm4):3360, 3140,3090,1700,1640 nátriumsó: op.: 280 “C.
39. -<>NO2 H -(CH2)2CO2H op.: 159-161 ’C (átkristályositás THF/izopropil-éterből) MS (m/e): 448 (M+ +1) NMR spektrum (DMSO-dé) delta: 3350, 3100,1710,1650,1530,1450, 1340,1160 nátriumsó: op.: 192-196 °C
40. -<Q>OMe H » hab MS(m/e):433(M++l) IRv^’max (cm4): 3270, 1710,1650
41. -φ H hab MS (m/e): 453 (M++ 1) IRv^Jolmax(cm4):32ÓO, 1710,1640
42. H tt op.: 87-89 ’C (átkristályositás etil-acetátból) MS (m/e): 409 (M+ + 1) IRvBWJ0lmax (cm4): 3390, 3120,1710,1650
43. ^>ch3 H -(CH2)3CO2H op.: 118-119 ’C (átkristályositás izopropil-alkohol/izopropil-éter elegyből) MS (m/e): 431 (M+ + l) IRv J0,max (cm4): 3280, 3180,1700,1620 nátriumsó: op.: 166-168 °C
-11HU 201003 Β ' 22
5. táblázat folytatása (Ic) általános képletű vegyületek
.. i 'élda (le) általános képletű vegyületek ' Fizikai jellemző
s. í n: R1 R3 R4
44. _<fycF3 H -(CH2)3CO2H op.: 150-152 °C (átkristályosítás etanol/n-hexán elegyből)
MS (m/e): 485 (M* +1) IRvnuJolmax (cm4): 3320,
3280,1720,1650 nátriumsó: op.: 197-199 ’C
45. H »» op.: 122,5-125 ’C (átkristályosítás izopropanol/etil-éter/víz elegyéből) MS (m/e): 497 (M+ +3), 495 (M+ +1) IRvnu)°‘max (cm4): 3270, 3170,3090,1698. nátriumsó: op.: 197-200 ’C
46. -o H op.: 128-131 ’C (átkristályosítás izopropanol/etil-acetát/etil-éter elegyből) MS (m/e): 417 (M+ +1) IRvnuj0'max (cm4): 3270, 3170,3080,1700 nátriumsó: op.: 153-157 ’C.
47. példa
A 24. és 33. példában leírtak szerint állítjuk elő 30 metil-(2-amino-indán-5-il)-acetát-hidrokloridbóI, 4-klór-fenil-szulfonil-kloridból és metil-N-metilglicinát-hidrokloridból a 2- {2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetil-N-metil-amino-ec etsavat. 35
Tömegspektrum (m/e): 436 (M+).
A nátriumsó olvadáspontja: 204-205 °C (bomlás).
48. példa 40 [2-(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il-e cetsav (987 mg), tionil-klorid (2 ml), tetrahidrofurán (10 ml) és metilén-klorid (10 ml) elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson 45 ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk tetrahidrofuránban (8 ml) (a kapott oldatot ezután „A” oldatnak nevezzük). Az előzőektől függetlenül 5 -amino-valeriánsav (326 mg), dietil-éter (5 ml), 0,6 n vizes nátrium-hidroxid-oldat (5 ml) és etanol (20 50 ml) elegyéhez hozzácsepegtetjük az A oldatot és 0,6 n vizes nátrium-hidroad-oldatot (5 ml) keverés és jéghűtés közben és a reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez dietil-étert és vizet 55 adunk. A vizes fázist elválasztjuk, 10%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk.
Az extraktumot vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél-oszlopon 60 kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: metanol/ldoroform elegye) és etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályositjuk. így kapjuk a 5-{2-[(4-klórfenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetil-aminon-pentánsavat (661 mg) színtelen szilárd anyag- 65 ként, op.: 156-157,5 ’C.
Tömegspektrum (m/e): 464 (M+
IRvnuJ6 max (cm4): 3320,3260,1690,1640.
49. példa
A 48. példában leírtak szerint állítjuk elő megfelelő kiindulási vegyületekból a 6-{2-[(4-klór-fenil)szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetil-amino-n-hexá nsavat, op.: 163-164 ’C.
Tömegspektrum (m/e): 478 (M + )
IRv1*56 max (cm'1): 3280,3170,1710,1620.
50. példa (1) Metil-(-)-(2-amino-indán-5-il)-acetát-(-)dibenzoil-L-borkósavat hozzáadunk kálium-karbonát (4,83 g), víz (50 ml) és etil-acetát (70 ml) elegyéhez és a kapott reakcióelegyhez 4 klór-fenilszulfonil-kloridot (1,49 g) adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk, így kapjuk a metil-(-)-{2-[(4klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetátot (2,43 g) színtelen kristályos anyagként, op.: 80-82 ’C.
IRvnujolmax (cm4): 3290,3260,1725 [a]20D= -4,52’ (c= 1,017, CHC13) (2) Az előzőek szerint kapott terméknek (1,14 g) metanolban (15 ml) készített oldatához vizes 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (6 ml) adunk és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. a visszamaradó anyagot 10%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson az
-12HU 201003 Β oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers terméket etil-acetát és hexán elegyéból átkristályosítjuk, így kapjuk a (-)-{2-[(4-klór-fenil)-szulfomlamino]-indán-5-il}-ecetsavat (0,94 g), op.: 154155 “C. . ,
IRvUJ° max (cm4): 1700.
[aj d = -8,01’ (c= 0,512, metanol) (3) Az előzőek szerint kapott terméket (1,098 g), tionil-kloridot (2,4 ml), tetrahidrofuránt (15 ml) és metilén-kloridot (15 ml) összekeverünk és a reakcióelegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a viszszamaradó anyagot feloldjuk metilén-kloridban (15 ml) és az oldatot hozzá csepegtetjük metil-3-aminopropionát-hidroklorid (837 mg), trietil-amin (1,00 g) és metilén-klorid (30 ml) elegyéhez jéghútés közben. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-aetátot és vizet adunk és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os sósav-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot metanol, hexán és izopropiléter elegyéból átkristályositjuk, így kapjuk a (-)metil-3-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán -5-ilJ-acetil-amino-n-propionátot (1,138 g), op.: 110-113 ’C.
IRvUJ max (cm'1): 3390,3170,1725,1650.
[βΓο = -8,52’ (c= 0,563, metanol) (4) Az előzőek szerint kapott termék (992 mg), 1 n vizes nátrium-hidroxid oldat (4,4 ml) és metanol (8,8 ml) elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 10%-os sósav-oldattal megsavanyitjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers kristályos anyagot etil-acetát és hexán elegyéból átkristályositjuk, így kapjuk a (-)3-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}acetil-amino-n-propionsavat (821 mg), op.: 141142 ’C.
IRvUJ0lmax (cm'1): 3320,3260,1695,1650.
[afD = -8,45’ (c= 0,201, metanol)
51-53. példa (1) Az 50-(1) példában leírtak szerint állítjuk eló metil-( + )-(2-amino-indán-5-il)-acetát( + )-diben zoil-D-tartarátból és 4-klór-fenilszulfonil-kloridból a metil-( + )-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetátot, op.: 80-82 ’C.
IR^UJO'max (cm·1): 3290,3260,1725.
[ar°D= + 4,76’(c= 1,049, CHCb) (2) Az 50-(2) példában leírtak szerint állítjuk elő metil-( + )-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-ind án-5-il}-ecetsavat, op.: 154-155 ’C
IRia UJ0‘max (cm’1): 1700.
[a] i) = + 9,16° (c = 0,513, metanol) (3) Az 50-(3) példában leírtak szerint állítjuk elő a (-)- vagy (+)-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-ecetsavból és metil-3-amino-propionátból vagy metil-4-amino-butirátból a következő vegyületeket.
(i) metil-( +)-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-ami24 no]-indán-5-il}-acetil-amino-n-propionátot, op.: 110-113’C.
IRyn“J max (cm4): 3390,3170,1725,1650.
[af°D = +8,65’ (c= 0,566, metanol) (ii) metil-(-)-4-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetil-amino-n-butirátot, op.:
129.5- 130 ’C.
IR,?UJ0lmax (cm·1): 3300,1730,1640.
[afD - -8,56’ (c= 0,537, metanol) (iii) metil-( + )-4-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonilamino]-índán-5-il} -acetil-amino-n-butirátot, op.:
129.5- 130’C.
IRvnui°!max (cm4): 3300,1730,1640.
IRv nujolmax (cm'1): +8,47° (c= 0,531, metanol) (4) Az 50-(4) példában leírtak szerint állítjuk elő a (3) szerint kapott vegyületekből a következő vegyületeket.
(i) (+)-3-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetil-amino-n-propionsavat, op.: 141142’C.
IRvYjolmax (cm4): 3320,3260,1695,1650.
[aj D= + 8,45’(c= 0,201, metanol) (ii) (-)-4-{2-[(4-ldór-fenil)-szulfonil-amino]-Índán-5-il}-acetil-amino-n-vajsavaL op.: 129,5-131 ’C.
IRx nujolmax (cm4): 3350,3290,1720.
[af°D = -9,3’ (c= 0,473, tetrahidrofurán) (iii) ( +)-4-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]indán-5-il}-acetil-amino-n-vajsavat, op.: 129-131 ’C.
IRvnujoImax (cm4): 3350,3290,1720.
[ap°D= +9,33’(c= 0,418, tetrahidrofurán)
54. példa {2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il} -ecetsavat (600 mg) feloldunk tetrahidrofuránban (20 ml) és hozzácsepegtetünk a kapott oldathoz
7,8 m borán-1,4-oxatián-komplexet (1 ml). A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakció leállítása céljából metanolt adunk hozzá, ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: kloroform), így kapjuk a 2-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-etanoIt (542 mg) színtelen kristályos anyagként, op.: 71-76 ’C.
Tömegspektrum (m/e): 351 (M+).
IRvnu)61max (cm4): 3500,3150 (széles)
1. referencia példa (1) 2-Amino-indánnak (19,95 g) tetrahidrofuránban készített oldatához hozzáadunk jéghűtés közben 2 mól ecetsav-hangyasav-anhidrid tetrahidrofuránban készített oldatát és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk, majd az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után a visszamaradó anyagot etil-acetát/n-hexán elegyéból átkristályositjuk, így kapjuk a 2-formil-aminoindánt (19,02 g).
-13HU 201003 Β
Az előzőek szerint kapott terméknek (3,22 g) és metil-klór-(metil-tio)-acetátnak (3,58 g) metilénldoridban készített oldatához hozzácsepegtetjük ón(IV)-kloridnak metilén-kloridban készített oldatát jéghűtés közben és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd vizet adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. Az oldószert a szerves fázisból ledesztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz ecetsavat és cinkport adunk, majd a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. A cinkport szűréssel eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk és az oldószert ismét ledesztilláljuk. így kapjuk a metil-(2-formil-amino-5il)-acetátot (4,31 g) színtelen olajként.
IRvÖUJOlmax (cm'1): 3300,1730,1660.
(2) Az előzőek szerint kapott terméknek (2,33 g) metanolban készített oldatához 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyet sósav-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. így kapjuk a (2-formil-amino-indán-5-il)-ecetsavat (1,50 g), op.: 164-166 ’C.
2. referencia példa (2-Benziloxi-karbonil-amino-indán-5-il)-ecets avat állítunk elő az 1. referencia példában leírtak szerint benziloxi-karbonil-kloridot alkalmazva 2 mól ecetsav-hangyasav-anhidrid helyett, op.:
157,5-158,5 ’C.
3. referencia példa (1) Fenil-tio-ecetsavnak (8,14 g) metilén-klorid/tetrahidrofurán elegyben készített oldatához jéghűtés közben hozzáadunk karbonil-diimidazolt és a reakcióelegyet keverjük, majd hozzáadunk βalanin-metil-észter-hidrokloridot (6,98 g) és trietilamint, majd a reakcióelegyet hagyjuk reagálni. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot etilacetát/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így kapjuk a metil-3-[(fenil-tio)-acetil-amino]-n-propionátot (10,95 g), op.: 62-63 °C.
(2) Az előzőek szerint kapott terméknek (6,35 g) metilén-kloridban készített oldatához hozzáadunk N-klór-szukcinimidet (3,50 g), és a reakcióelegyet hagyjuk reagálni. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz széntetrakloridot adunk és a reakcióelegyet szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot n-hexánból átkristályosítjuk. így kapjuk a metil-3-[klór-(fenil-tio)-acetŰ-amino]-n-propioná tót (7,12 g), op.: 49-52’C.
4. referencia példa (1) Metil-4-amino-butirátot a 3-(l) referencia példában leírtak szerint reagáltatunk és így kapjuk a metil-4-[(fenil-tio)-acetil-amino]-n-butirátot színtelen kristályos anyagként, op.: 38-40 ’C.
(2) Az előzőek szerint kapott terméket a 3-(2) referencia példában ismertetettek szerint reagáltatjuk, így kapjuk a metil-4-[(fenil-tio)-acetil-amino]-n-butirátot színtelen kristályos anyagként, op.: 38-40’C.
(2) Az előzőek szerint kapott terméket a 3-(2) referencia példában ismertetettek szerint reagáltatjuk, így kapjuk a metil-4-[klór-(fenil-tio)-acetilamino]-n-butirátot színtelen kristályos anyagként, op.: 50-54 ’C.
5. referencia példa (1) 2-Amino-indán-hidroklorid (10,40 g), kálium-karbonát (34,2 g), víz (100 ml) és etil-acetát (150 ml) elegyéhez hozzáacsepegtetünk jéghűtés közben acetil-kloridot (9,68 g). A reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékleten keverjük 1,5 órán át, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etilacetát/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a 2-acetil-amino-indánt (9,5 g) színtelen kristályos anyagként, op.. 126,5-127,5 ’C.
(2) Az előzőek szerint kapott termék (13,06 g), etíl-ldór-(metil-tio)-acetát (13,35 g) és metillénklorid (100 ml) elegyéhez hozzácsepegtetjük ónkloridnak (40,0 g) metilén-kloridban (50 ml) készített oldatát jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd a kapott reakcióelegyet jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os sósav-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. a visszamaradó anyagot (24,3 g) feloldjuk ecetsavban (150 ml) és az oldathoz hozzáadunk cinkport (100 g), majd a kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd az ecetsavat ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet és etil-acetátot adunk, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers kristályos anyagot dietil-éter/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk az etil-(2-acetil-aminoindán-5-il)-acetátot (15,67 g) színtelen kristályos anyagként, op.: 82-84 ’C.
(3) Az előzőek szerint kapott termék (16,69 g) és 2 n sósav-oldat (100 ml) elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz metanolt (100 ml) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers kristályos anyagot metanol, izopropanol és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a metil-(2-amino-indán-5-il)-acetátot (l5,14 g) színtelen kristályos anyagként, op.: 145-148 ’C.
(4) Metil-(2-amino-indán-5-il)-acetátot (10,89 g) hozzáadunk 1 n vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot (200 ml) és a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
-14HU 201003 Β
A visszamaradó anyagot feloldjuk 90%-os vizes metanolban (300 ml), a kapott oldathoz hozzáadjuk (-)-dibenzoil-L-borkósav-hidrátnak (16,93 g) 90%-os vizes metanolban (200 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 2 napig állni hagyjuk és a kapott nyers kristályos anyagot 90%-os vizes metanolból átkristályositjuk. így kapjuk a metil-(-)-(2-aminoindán-5-il)-acetát-(-)-dibenzoil-L-tartarátot (4,17 g), op.: 184-184,5 °C.
[aj D = -79,2° (c= 0,202,50%-os metanol). Az előzőek szerint kapott anyalúgból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz vizet (200 ml) és káliumkarbonátot (11,75 g) adunk. A kapott reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. a visszamaradó anyagot feloldjuk 90%-os vizes metanolban és kapott oldathoz hozzáadjuk ( + )-dibenzoil-D-borkósav-hidrátnak (10,60 g) 90%-os vizes metanolban készített oldatát. A reakcióelegyet állni hagyjuk és a kiváló nyers kristályos anyagot 90%-os vizes metanolból átkristályosítjuk. így kapjuk a metil-( + )-(2-amino-indán-5-il)-acetát-(+)-dibenzoil-D-tartarátot (5,12 g), op,: 184—184,5 °C.
[a]20D = + 79,51° (c = 0,205,50%-os metanol)

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű indánszármazékok — a képletben
    R1 jelentése adott esetben C1-4 alkil-, C1-4 alkoxi-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilvagy tienilcsoport és
    R2 jelentése hidrori-metil-csoport vagy (a) általános képletű csoport — a képletben
    R3 jelentése hidrogénatom vagy Ci-4-alkilcsoport és
    R4 jelentése Cj-6-cikloalkil-, (Ci-4 alkori)-karbonil-fenil-, karboxil-fenil-, tetrazolil-, Ci-4-alkilcsoport vagy Ci-j-alkori-karbonil-, karboxil-, (Ci_
    4-alkoxi)-karbonil-fenil-, karboxi-fenil-, Ci_4-alkoxi-karbonil-Cs-ó-cikloalkil- vagy karbori-Cs-ó-cikloalkil-csoporttal helyettesített Ci_5-alkilcsoport - valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (Π) általános képletű 2-amino-indánszármazékot — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy sóját egy (III) általános képletű szulfonsawal — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy reakcióképes származékával kondenzálunk, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ibi általános képletű vegyületek — a képletben R1, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy reakcióképes származé28 kát egy (V) általános képletű aminnal — a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott —* vagy sójával kondenzálunk, és
    i) kívánt esetben az (I) általános képletű vegyü5 letek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű indánszármazékok — a képletben R1 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R5 jelentése karboxi-fenil-csoport vagy Ci-5-alkilcsoport, amely karboxilcsoporttal, karboxi-fenil-csoporttal vagy
    10 karboxi-C3-6-cikloalkil-csoporttal van helyettesítve —, előállítására egy (ld) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R6 jelentése Ci-4-alkori-karbonil-fenil-csoport vagy Ci_5-alkilcsoport, amely
    15 Ci-4-alkoxi-karboml-csoporttal, Ci-4-alkori-karbonil-fenil-csoporttal vagy Ci-4-alkori-karbonilC3-6-dkloalkil-csoporttal van helyettesítve — hidrolizálunk és ii) kívánt esetben a kapott terméket gyógyászati20 lag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.
    11.17.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű indánszármazékok — a képletben R1 jelentése adott esetben C1-4 alkil-, Ci-4 alkoxi-csoporttal, halogénatom25 mai, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, nafitil- vagy tienilcsoport és
    R2 jelentése hidrori-metil-csoport vagy (a) általános képletű csoport — a képletben
    R3 jelentése hidrogénatom vagy Ci-4-alkilcso30 port és
    R4 jelentése C3-6-cikloalkil-, C1-4 alkori-karbonil-fenil-, karboxil-fenil-, tetrazolil-, Ci_4-alkil-csoport Ci-4-alkoxi-karbonil-, karboxil-, vagy karboriC3-6-cikloalkil-csoporttal helyettesített Ci-5-alkil35 csoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Π) általános képletű 2-amino-indánszármazékot — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy sóját egy (III) általános
    40 képletű szulfonsawal—a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy reakcióképes származékával kondenzálunk, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek elő45 állítására — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb megadott — előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy reakcióképes származé55 kát egv (V) általános képletű aminnal — a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy sójával kondenzálunk, és
    i) kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű
    60 indánszármazékok — a képletben R1 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R5 jelentése karboxi-fenil-csoport vagy Ci-5-alkilcsoport, amely karboxilcsoporttal, karboxi-fenil-csoporttal vagy karboxi-Cs-6-cikloalkil-csoporttal van helyettesít65 ve —, előállítására egy (ld) általános képletú vegyü15 körét képező (Ibi általános képletű vegyületek — a képletben R1, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben
    -15HU 201003 Β letet — a képletben R és R jelentése a tárgyi körben megadott és R6 jelentése Ci-4-alkoxi-karbonil-fenil-csoport vagy Ci-s-alkilcsoport, amely Ci-4-aÍkoxi-karbonil-csoporttal, Ci-4-alkoxi-karbonil-fenil-csoporttal vagy Ci^t-alkoxi-karbonilCj ^-cikloalkil-csoporttal van helyettesítve — hidrolizálunk és ii) kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.11.18.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű indánszármazékok — a képletben
    R1 jelentése adott esetben Ch alkil-, C1-4 alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, naftUvagy tienilcsoport és
    R2 jelentése hidroxi-metil-csoport vagy (a) általános képletű csoport — a képletben
    R3 jelentése hidrogénatom vagy Ci-4-alkilcsoport és
    R4 jelentése C3-6 cikloalkil-, C1-4 alkoxi-kaibonil-fenil-, karboxil-fenil-, tetrazolil-, Cn-alkil-csoport, vagy Ci-4-alkoxi-karbonil-, karboxil- vagy karboxi-Cy-ó-cikloalkil-csoporttal helyettesített Ci-s-alkilcsoport — valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű 2-amino-indánszármazékot — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy sóját egy (ED) általános képletű szulfonsawal—a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott—vagy reakcióképes származékával kondenzálunk, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyüietek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyüietek előállítására — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyüietek szűkebb körét képező (lb) általános képletű vegyüietek — a képletben R1, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy reakcióképes származékát egy (V) általános képletű aminnal — a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy sójával kondenzálunk, és
    i) kívánt esetben az (I) általános képletű vegyüietek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű indánszármazékok — a képletben R1 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R5 jelentése karboxi-fenil-csoport vagy Ci-s-alkilcsoporL amely karboxilcsoporttal, karboxi-fenil-csoporttal vagy karboxi-C3-6-cikloalkil-csoporttal van helyettesít30 ve —, előállítására egy (ld) általános képietú vegyületet — a képletben R1 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R6 jelentése Ci-4-alkoxi-karbonil-fenil-csoport vagy Ci-5-alkilcsoport, amely Ci-4-alkoxi-karbonil-csoporttal, Ci-4-alkoxi-karbonil-fenil-csoporttal vagy Ci-4-alkoxi-karbonilC3-6-cikloalkil-csoporttal van helyettesítve — hidrolizálunk és ii) kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható sój ává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 06.21.)
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (il) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyászatban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítunk. (Elsőbbsége: 1988.11.17.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként R1 helyén klór-fenil-csoportot és R4 helyén karboxi-fenil-csoportot vagy karboxi-(1-4 szénatomos-alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.11.17.)
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzail jellemezve, hogy valamilyen a 2. igénypont szerint előállított (Γ) általános képletű vegyületet— a képletben R1, R , R3 és R4 jelentése a 2. igénypontban megadott — a gyógyászatban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítunk. (Elsőbbsége: 1987.11.18.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként R1 helyén klór-fenil-csoportot és R4 helyén karboxi-fenil-csoportot vagy karboxi-(l-4 szénatomos-alkU)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.11.18.)
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamilyen, a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képietú vegyületet— a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a 3. ighénypontban megadott — a gyógyászatban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítunk. (Elsőbbsége: 1988.06.21.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként R1 helyén klór-fenil-csoportot és R4 helyén karboxi-fenil-csoportot vagy karboxi-(l-4 szénatomos-alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 06.21.)
HU885944A 1987-11-18 1988-11-17 Process for producing indan derivatives and pharmaceutical compositions compirising same HU201003B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29095787 1987-11-18
JP15264388 1988-06-21
JP15264288 1988-06-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48869A HUT48869A (en) 1989-07-28
HU201003B true HU201003B (en) 1990-09-28

Family

ID=27320314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885944A HU201003B (en) 1987-11-18 1988-11-17 Process for producing indan derivatives and pharmaceutical compositions compirising same

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5030652A (hu)
EP (1) EP0317321B1 (hu)
KR (1) KR950004046B1 (hu)
CN (1) CN1017622B (hu)
AU (1) AU630078B2 (hu)
CA (1) CA1331462C (hu)
DE (1) DE3877709T2 (hu)
DK (1) DK642588A (hu)
ES (1) ES2046309T3 (hu)
FI (1) FI92190C (hu)
GR (1) GR3006876T3 (hu)
HU (1) HU201003B (hu)
IE (1) IE61963B1 (hu)
IL (1) IL88314A (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02169563A (ja) * 1988-12-22 1990-06-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd インダン誘導体の製法及びその合成中間体
US5206418A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Amino-tetrahydronaphthalene derivatives
US5206428A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
JP2558208B2 (ja) * 1991-03-01 1996-11-27 ゼリア新薬工業株式会社 インダン誘導体及び該化合物を含有するトロンボキサン拮抗剤
CA2138812A1 (en) * 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivative and processes for preparing the same
US6083986A (en) * 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6194458B1 (en) 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
WO2001046155A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6566380B2 (en) 2000-07-25 2003-05-20 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6620849B2 (en) 2000-07-26 2003-09-16 Icafen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6849634B2 (en) 2000-12-21 2005-02-01 Icagen Potassium channel inhibitors
CN103539709B (zh) * 2013-03-22 2015-11-25 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 N-(-1-氢-茚-1-基)磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3383414A (en) * 1964-08-26 1968-05-14 Sandoz Ag Benzocycloalkyl sulfamides
DE3208079A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-08 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3623944A1 (de) * 1986-07-16 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FI885290A (fi) 1989-05-19
FI92190C (fi) 1994-10-10
IL88314A (en) 1994-05-30
DK642588D0 (da) 1988-11-17
EP0317321A3 (en) 1990-06-20
ES2046309T3 (es) 1994-02-01
AU2572988A (en) 1989-05-18
DE3877709D1 (de) 1993-03-04
CN1033800A (zh) 1989-07-12
AU630078B2 (en) 1992-10-22
CA1331462C (en) 1994-08-16
FI885290A0 (fi) 1988-11-16
HUT48869A (en) 1989-07-28
IE883360L (en) 1989-05-18
KR890008088A (ko) 1989-07-08
CN1017622B (zh) 1992-07-29
EP0317321A2 (en) 1989-05-24
KR950004046B1 (ko) 1995-04-22
DE3877709T2 (de) 1993-05-19
IE61963B1 (en) 1994-11-30
FI92190B (fi) 1994-06-30
IL88314A0 (en) 1989-06-30
GR3006876T3 (hu) 1993-06-30
EP0317321B1 (en) 1993-01-20
US5030652A (en) 1991-07-09
DK642588A (da) 1989-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201003B (en) Process for producing indan derivatives and pharmaceutical compositions compirising same
HU221976B1 (hu) Eljárás aromás amidinszármazékok, sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JPS6352625B2 (hu)
MXPA02002873A (es) Compuestos y composiciones farmaceuticas como inhibidores de la catepsina s.
CA2420042A1 (en) Carboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical agents comprising the same as active ingredient
FR2902426A1 (fr) Derives de cinnamoyl-piperazine
HU211680A9 (en) Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
KR20020070385A (ko) 아릴-아미딘을 가진 팩터 Ｘａ 억제제와 그의 유도체, 및그의 프로드럭
WO1997007115A1 (fr) Derives de benzenesulfonamide comme antagonistes de la bradykinine
HU207043B (en) Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5206428A (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
EP0858459B1 (fr) Nouveaux derives de pyrazoles acides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, leur nouvelle utilisation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5362879A (en) 4-5-diphenyloxazole derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation
JPH069588A (ja) ピペラジン誘導体
AU722680B2 (en) Sulphur derivatives with a retroamide bond as endothelin-coating enzyme inhibitors
US4975460A (en) Indanoxyacetic acid derivatives
US5190975A (en) Indan derivatives used for treating thromboses or asthma
JP2774836B2 (ja) チオフェン誘導体，及び該化合物を含有する医薬組成物
JPH05201971A (ja) 環状アミン含有ベンゼンスルホンアミド誘導体
NO314498B1 (no) Substituerte 3-aryl-3-karboksylalkyl-glutarimider, fremgangsmåte ved fremstilling av disse ved 4-arylo-4-cyanoheptan-dikarboksylsyrecyklisering, og anvendelse derav for fremstilling av 3-aryl-3-hydroksyalkylpiperidiner
JPH0524147B2 (hu)
JPH02193965A (ja) 新規な２―ハロゲン置換ｎ―インドリルエチル―スルホンアミド、それらの製造方法、及び薬物におけるそれらの使用
US4628057A (en) Tetrahydro-β-carboline derivatives and treatment of liver diseases
JPH0784381B2 (ja) トロンボキサンａ▲下２▼拮抗薬
JPH01175962A (ja) フェニル酢酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee