JPH0784381B2 - トロンボキサンａ▲下２▼拮抗薬 - Google Patents
トロンボキサンａ▲下２▼拮抗薬Info
- Publication number
- JPH0784381B2 JPH0784381B2 JP2122436A JP12243690A JPH0784381B2 JP H0784381 B2 JPH0784381 B2 JP H0784381B2 JP 2122436 A JP2122436 A JP 2122436A JP 12243690 A JP12243690 A JP 12243690A JP H0784381 B2 JPH0784381 B2 JP H0784381B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- thromboxane
- group
- antagonist
- chlorophenyl
- active ingredient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は血小板凝集抑制剤及び血栓症の予防・治療剤と
して有用なトロンボキサンA2拮抗薬に関する。
して有用なトロンボキサンA2拮抗薬に関する。
（従来技術） トロンボキサンA2（Thromboxan A2,以下TxA2と称する）
は動物の各種臓器（例えば、肝臓、腎臓、肺臓、脳等）
に広く存在しているアラキドン酸が代謝されて生成し、
このTxA2が有する血小板凝集作用に起因して、しばしば
末梢動脈血栓症、肺塞栓症、冠動脈閉塞症、心筋梗塞
症、一過性脳虚血症等の各種血栓症が引き起こされるこ
とが知られている。このため、TxA2に基づく血小板凝集
を抑制する薬剤として４−（２−ベンゼンスルホニルア
ミノエチル）フェノキシ酢酸が報告されている〔トロン
ボシス・リサーチ（Thrombosis Research），第35巻,37
9−395頁（1984年）〕。
は動物の各種臓器（例えば、肝臓、腎臓、肺臓、脳等）
に広く存在しているアラキドン酸が代謝されて生成し、
このTxA2が有する血小板凝集作用に起因して、しばしば
末梢動脈血栓症、肺塞栓症、冠動脈閉塞症、心筋梗塞
症、一過性脳虚血症等の各種血栓症が引き起こされるこ
とが知られている。このため、TxA2に基づく血小板凝集
を抑制する薬剤として４−（２−ベンゼンスルホニルア
ミノエチル）フェノキシ酢酸が報告されている〔トロン
ボシス・リサーチ（Thrombosis Research），第35巻,37
9−395頁（1984年）〕。
（発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、R1はハロゲノフェニル基、R2は式 で示される基、R3は水素原子、R4はカルボキシフェニル
基またはカルボキシ低級アルキル基を表す。） で示されるインダン誘導体又はその薬理的に許容しうる
塩を有効成分としてなるトロンボキサンA2拮抗薬に関す
る。
基またはカルボキシ低級アルキル基を表す。） で示されるインダン誘導体又はその薬理的に許容しうる
塩を有効成分としてなるトロンボキサンA2拮抗薬に関す
る。
本発明の有効成分であるインダン誘導体（Ｉ）及びその
塩は、いずれも新規化合物であり、また上記既知化合物
に較べて一層優れたTxA2拮抗作用を奏するという特徴を
有する。また、従来公知のTxA2拮抗剤の中には、優れた
TxA2拮抗作用を示す反面、一過性のTxA2様作用をも示
し、血小板凝集誘起作用、気管支収縮作用、血管収縮作
用などの副作用を伴うものがあるが、化合物（Ｉ）は経
口投与及び非経口投与のいずれの場合にもかかるTxA2様
作用を全く示さないという優れた特徴も兼ね備えてい
る。さらに、化合物（Ｉ）又はその塩は低毒性であり、
医薬として高い安全性を示すという特徴も備えている。
従って、本発明のトロンボキサンA2拮抗薬は、血小板凝
集抑制剤として有用であり、例えば脳血栓症、冠状動脈
血栓症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞栓症、血栓脈
管炎などの各種血栓症、塞栓症等の治療、緩和及び予防
に好適に使用することができる。また、本発明トロンボ
キサンA2拮抗薬は、心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈攣
縮、クモ膜下出血後の脳血管攣縮、脳溢血、喘息、腎
炎、腎不全、ショック等の治療・緩和及び予防に使用す
ることもできる。さらに、本発明のトロンボキサンA2拮
抗薬は、体外循環時の血栓予防や臓器（腎臓）移植時に
も使用することができる。
塩は、いずれも新規化合物であり、また上記既知化合物
に較べて一層優れたTxA2拮抗作用を奏するという特徴を
有する。また、従来公知のTxA2拮抗剤の中には、優れた
TxA2拮抗作用を示す反面、一過性のTxA2様作用をも示
し、血小板凝集誘起作用、気管支収縮作用、血管収縮作
用などの副作用を伴うものがあるが、化合物（Ｉ）は経
口投与及び非経口投与のいずれの場合にもかかるTxA2様
作用を全く示さないという優れた特徴も兼ね備えてい
る。さらに、化合物（Ｉ）又はその塩は低毒性であり、
医薬として高い安全性を示すという特徴も備えている。
従って、本発明のトロンボキサンA2拮抗薬は、血小板凝
集抑制剤として有用であり、例えば脳血栓症、冠状動脈
血栓症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞栓症、血栓脈
管炎などの各種血栓症、塞栓症等の治療、緩和及び予防
に好適に使用することができる。また、本発明トロンボ
キサンA2拮抗薬は、心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈攣
縮、クモ膜下出血後の脳血管攣縮、脳溢血、喘息、腎
炎、腎不全、ショック等の治療・緩和及び予防に使用す
ることもできる。さらに、本発明のトロンボキサンA2拮
抗薬は、体外循環時の血栓予防や臓器（腎臓）移植時に
も使用することができる。
本発明のトロンボキサンA2拮抗薬の有効成分であるイン
ダン誘導体の具体例としては、一般式（Ｉ）において、
R1がハロゲノフェニル基である化合物があげられる。こ
のうち、治療上好ましい化合物は、上記において、低級
アルキル基が炭素数１〜５のアルキル基の化合物であ
り、より好ましい化合物としては、R4がカルボキシフェ
ニル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カ
ルボキシプロピル基またはカルボキシブチル基である化
合物があげられる。
ダン誘導体の具体例としては、一般式（Ｉ）において、
R1がハロゲノフェニル基である化合物があげられる。こ
のうち、治療上好ましい化合物は、上記において、低級
アルキル基が炭素数１〜５のアルキル基の化合物であ
り、より好ましい化合物としては、R4がカルボキシフェ
ニル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カ
ルボキシプロピル基またはカルボキシブチル基である化
合物があげられる。
これらのインダン誘導体（Ｉ）は、遊離の形でも、また
その薬理的に許容しうる塩のいずれでも本発明の目的に
使用することができる。このような塩としては、無機又
は有機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の
如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アン
モニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノ
ールアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩な
どを使用できる。
その薬理的に許容しうる塩のいずれでも本発明の目的に
使用することができる。このような塩としては、無機又
は有機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の
如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アン
モニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノ
ールアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩な
どを使用できる。
本発明の有効成分であるインダン誘導体（Ｉ）又はその
塩は経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮
下）にも投与することができ、常法により例えば錠剤、
顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬
製剤として用いることができる。
塩は経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮
下）にも投与することができ、常法により例えば錠剤、
顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬
製剤として用いることができる。
本発明の有効成分化合物の投与量は、患者の年令、体
重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、
１日当り約0.01〜100mg/kgが適当であり、とくに約0.1
〜50mg/kg程度とするのが好ましい。
重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、
１日当り約0.01〜100mg/kgが適当であり、とくに約0.1
〜50mg/kg程度とするのが好ましい。
インダン誘導体（Ｉ）は、ラセミ体及び光学活性体のい
ずれをも本発明の有効成分として使用することができ
る。
ずれをも本発明の有効成分として使用することができ
る。
なお、本発明の有効成分であるインダン誘導体（Ｉ）
は、例えば、 一般式 （但し、R2は前記と同一意味を有する。） で示されるアミノインダン化合物と一般式 R1SO3H （III） （但し、R1は前記と同一意味を有する。） で示されるスプロン酸化合物又はその反応性誘導体（例
えば、対応するスルホニルハライド）とを脱酸剤（例え
ば、炭酸アルカリ金属）の存在下又は非存在下反応させ
ることにより製造することができる。
は、例えば、 一般式 （但し、R2は前記と同一意味を有する。） で示されるアミノインダン化合物と一般式 R1SO3H （III） （但し、R1は前記と同一意味を有する。） で示されるスプロン酸化合物又はその反応性誘導体（例
えば、対応するスルホニルハライド）とを脱酸剤（例え
ば、炭酸アルカリ金属）の存在下又は非存在下反応させ
ることにより製造することができる。
また化合物（Ｉ）において、R2が式 で示される化合物は、 一般式 （但し、R1は前記と同一意味を有する。） で示される化合物と一般式 R3−NH−R4 （Ｖ） （但し、R3及びR4は前記と同一意味を有する。） で示されるアミン化合物とを脱水剤（例えば、カルボニ
ルジイミダゾール）の存在下に反応させるか、或いは化
合物（IV）のカルボキシル基における反応性誘導体（例
えば、酸ハライド）と化合物（Ｖ）とを脱酸剤（例え
ば、炭酸アルカリ金属）の存在下又は非存在下反応させ
ることにより製造することもできる。
ルジイミダゾール）の存在下に反応させるか、或いは化
合物（IV）のカルボキシル基における反応性誘導体（例
えば、酸ハライド）と化合物（Ｖ）とを脱酸剤（例え
ば、炭酸アルカリ金属）の存在下又は非存在下反応させ
ることにより製造することもできる。
さらに化合物（Ｉ）において、R2が式 で示される基であり、R4がカルボキシフェニル基または
カルボキシ低級アルキル基である化合物は、当該カルボ
キシル基が低級アルキル基で保護された対応化合物
（Ｉ）をアルカリ試薬（例えば、水酸化アルカリ金属）
又は酸（例えば、鉱酸）で処理して製造することもでき
る。
カルボキシ低級アルキル基である化合物は、当該カルボ
キシル基が低級アルキル基で保護された対応化合物
（Ｉ）をアルカリ試薬（例えば、水酸化アルカリ金属）
又は酸（例えば、鉱酸）で処理して製造することもでき
る。
実験例 アラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用（in vivo） 一夜絶食させたddy系、雄性マウスに、検体のカルボキ
シメチルセルロース溶液を経口投与（20ml/kg）した。
３時間後、アラキドン酸（125mg/2.5ml）溶液を尾静脈
内に投与して肺塞栓を誘発させた。アラキドン酸投与か
ら、歩行運動が回復するまでの時間（回復時間：分）を
測定し、検体の代わりに0.25％ CMCを投与した検体非投
与群のそれと比較した。検体のアラキドン酸誘発肺塞栓
抑制作用は、検体非投与群に比べ上記回復時間を15％以
上短縮させた投与量で表した。結果は下記第１表の通り
である。
シメチルセルロース溶液を経口投与（20ml/kg）した。
３時間後、アラキドン酸（125mg/2.5ml）溶液を尾静脈
内に投与して肺塞栓を誘発させた。アラキドン酸投与か
ら、歩行運動が回復するまでの時間（回復時間：分）を
測定し、検体の代わりに0.25％ CMCを投与した検体非投
与群のそれと比較した。検体のアラキドン酸誘発肺塞栓
抑制作用は、検体非投与群に比べ上記回復時間を15％以
上短縮させた投与量で表した。結果は下記第１表の通り
である。
製造例１ （１）（２−ホルミルアミノインダン−５−イル）酢酸
219mgとカルボニルジイミダゾール162mgとをテトラヒド
ロフラン−塩化メチレンの混合溶媒中、氷水冷下、混合
し、室温にて１時間攪拌する。反応液に３−アミノプロ
ピオン酸メチルエステル・塩酸塩140mg及びトリエチル
アミン100mgを加え、室温にて２時間攪拌後、メタノー
ルを加え、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトで分離精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混
液から再結晶して３−〔（２−ホルミルアミノインダン
−５−イル）アセチルアミノ〕−ｎ−プロピオン酸メチ
ルエステル238mgを得る。m.p.108〜100℃ （２）本品200mgの５％塩化水素−メタノール溶液を室
温で24時間撹拌後、溶媒を留去し、残渣をメタノール−
ジエチルエーテル混液から再結晶して３−〔（２−アミ
ノインダン−５−イル）アセチルアミノ〕−ｎ−プロピ
オン酸メチルエステル・塩酸塩152mgを得る。m.p.195〜
197℃ （３）本品の遊離塩基133mg、４−クロロフェニルスル
ホニルクロリド106mg、炭酸カリウム138mg、酢酸エチル
及び水の混合物を室温で１時間攪拌する。反応後、有機
層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して３−〔（２−〔（４
−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕インダン−５−
イル〕アセチルアミノ〕−ｎ−プロピオン酸メチルエス
テル200mgを得る。
219mgとカルボニルジイミダゾール162mgとをテトラヒド
ロフラン−塩化メチレンの混合溶媒中、氷水冷下、混合
し、室温にて１時間攪拌する。反応液に３−アミノプロ
ピオン酸メチルエステル・塩酸塩140mg及びトリエチル
アミン100mgを加え、室温にて２時間攪拌後、メタノー
ルを加え、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトで分離精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混
液から再結晶して３−〔（２−ホルミルアミノインダン
−５−イル）アセチルアミノ〕−ｎ−プロピオン酸メチ
ルエステル238mgを得る。m.p.108〜100℃ （２）本品200mgの５％塩化水素−メタノール溶液を室
温で24時間撹拌後、溶媒を留去し、残渣をメタノール−
ジエチルエーテル混液から再結晶して３−〔（２−アミ
ノインダン−５−イル）アセチルアミノ〕−ｎ−プロピ
オン酸メチルエステル・塩酸塩152mgを得る。m.p.195〜
197℃ （３）本品の遊離塩基133mg、４−クロロフェニルスル
ホニルクロリド106mg、炭酸カリウム138mg、酢酸エチル
及び水の混合物を室温で１時間攪拌する。反応後、有機
層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して３−〔（２−〔（４
−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕インダン−５−
イル〕アセチルアミノ〕−ｎ−プロピオン酸メチルエス
テル200mgを得る。
m.p.147〜150℃ MS（m/e）:450（M+） 製造例２ ｛２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕−
インダン−５−イル｝酢酸915mg、塩化チオニル2ml、テ
トラヒドロフラン及び塩化メチレンの混合物を２時間加
熱還流する。反応後減圧下に溶媒を留去し、残査を塩化
メチレンに溶解後、３−アミノプロピオン酸メチルエス
テル塩酸塩523mg、トリエチルアミン760mg及び塩化メチ
レン10mlの混合物に氷浴上滴下する。混合物を室温で３
時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去する。残査を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を10％塩酸、炭酸水素ナトリウム水
溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒留去
する。得られる粗結晶を塩化メチレン−ｎ−ヘキサン混
液から再結晶して３−｛２−〔（４−クロロフェニル）
スルホニルアミノ〕インダン−５−イル〕アセルアミ
ノ｝−ｎ−プロピオン酸メチルエステル962mgを得る。
インダン−５−イル｝酢酸915mg、塩化チオニル2ml、テ
トラヒドロフラン及び塩化メチレンの混合物を２時間加
熱還流する。反応後減圧下に溶媒を留去し、残査を塩化
メチレンに溶解後、３−アミノプロピオン酸メチルエス
テル塩酸塩523mg、トリエチルアミン760mg及び塩化メチ
レン10mlの混合物に氷浴上滴下する。混合物を室温で３
時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去する。残査を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を10％塩酸、炭酸水素ナトリウム水
溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒留去
する。得られる粗結晶を塩化メチレン−ｎ−ヘキサン混
液から再結晶して３−｛２−〔（４−クロロフェニル）
スルホニルアミノ〕インダン−５−イル〕アセルアミ
ノ｝−ｎ−プロピオン酸メチルエステル962mgを得る。
m.p.147〜150℃ 製造例３ ３−｛２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ〕インダン−５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−プロ
ピオン酸メチルエステル720mg、1N水酸化ナトリウム水
溶液3ml及びメタノールの混合物を室温で３時間攪拌
後、減圧下に溶媒を留去する。残査を水に溶解し、10％
塩酸でpH1とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩
水で洗浄、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる粗
結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して３
−｛２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕
インダン−５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−プロピオ
ン酸656mgを得る。
ノ〕インダン−５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−プロ
ピオン酸メチルエステル720mg、1N水酸化ナトリウム水
溶液3ml及びメタノールの混合物を室温で３時間攪拌
後、減圧下に溶媒を留去する。残査を水に溶解し、10％
塩酸でpH1とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩
水で洗浄、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる粗
結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して３
−｛２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕
インダン−５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−プロピオ
ン酸656mgを得る。
m.p.150〜153℃ MS（m/e）:245（M+−191） 本品のナトリウム塩:m.p.185〜187℃ 製造例４ ｛２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕イ
ンダン−５−イル｝酢酸987mg、塩化チオニル2ml、テト
ラヒドロフアン及び塩化メチレンの混合物を２時間加熱
還流後、減圧下に溶媒を留去し、残査をテトラヒドロフ
ラン8mlに溶解する。この溶液を0.6N水酸化ナトリウム
水溶液5mlを５−アミノ吉草酸326mg、エーテル、0.6N水
酸化ナトリウム水溶液5ml及びエタノールの混合物に氷
冷・攪拌下同時に滴下し、室温で１夜攪拌する。反応
後、エーテル及び水を加え水層を分取する。水層を10％
塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩
水で洗浄し、乾燥、ろ過後減圧下に溶媒を留去する。残
査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチ
ル−イソプロピルエーテル混液で結晶化して５−｛〔２
−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕インダ
ン−５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−ペンタン酸661m
gを得る。
ンダン−５−イル｝酢酸987mg、塩化チオニル2ml、テト
ラヒドロフアン及び塩化メチレンの混合物を２時間加熱
還流後、減圧下に溶媒を留去し、残査をテトラヒドロフ
ラン8mlに溶解する。この溶液を0.6N水酸化ナトリウム
水溶液5mlを５−アミノ吉草酸326mg、エーテル、0.6N水
酸化ナトリウム水溶液5ml及びエタノールの混合物に氷
冷・攪拌下同時に滴下し、室温で１夜攪拌する。反応
後、エーテル及び水を加え水層を分取する。水層を10％
塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩
水で洗浄し、乾燥、ろ過後減圧下に溶媒を留去する。残
査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチ
ル−イソプロピルエーテル混液で結晶化して５−｛〔２
−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕インダ
ン−５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−ペンタン酸661m
gを得る。
m.p.156〜157.5℃ MS（m/e）:464（M+） 製造例５ ｛２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕イ
ンダン−５−イル｝酢酸600mgのテトラヒドロフラン溶
液に7.8Mボラン−1,4−オキサチアン・コンプレックス1
mlを滴親し、室温で１時間攪拌する。メタノール添加後
減圧下に溶媒を留去する。残査を酢酸エチルに溶解し、
炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥後
減圧下溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、２−｛２−〔（４
−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕インダン−５−
イル｝エタノール542mgを得る。
ンダン−５−イル｝酢酸600mgのテトラヒドロフラン溶
液に7.8Mボラン−1,4−オキサチアン・コンプレックス1
mlを滴親し、室温で１時間攪拌する。メタノール添加後
減圧下に溶媒を留去する。残査を酢酸エチルに溶解し、
炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥後
減圧下溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、２−｛２−〔（４
−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕インダン−５−
イル｝エタノール542mgを得る。
m.p.71〜76℃ MS（m/e）:351（M+） 製造例６〜38 対応原料化合物を製造例１〜５と同様に処理することに
より、下記第２〜７表記載の化合物を得る。
より、下記第２〜７表記載の化合物を得る。
上記表中（＊）は当該化合物が左旋性異性体であること
を表し、（＊＊）は当該化合物が右旋性異性体であるこ
とを表す。
を表し、（＊＊）は当該化合物が右旋性異性体であるこ
とを表す。
参考例１ ２−アミノインダンと2M酢酸−ギ酸無水物とを反応させ
て２−ホルミルアミノインダンを得、該化合物をクロロ
（メチルチオ）酢酸メチルエステルと塩化第二スズの存
在下反応させて（２−ホルミルアミノインダン−５−イ
ル）酢酸メチルエステルとし、次いで本品を加水分解し
て（２−ホルミルアミノインダン−５−イル）酢酸を得
る。
て２−ホルミルアミノインダンを得、該化合物をクロロ
（メチルチオ）酢酸メチルエステルと塩化第二スズの存
在下反応させて（２−ホルミルアミノインダン−５−イ
ル）酢酸メチルエステルとし、次いで本品を加水分解し
て（２−ホルミルアミノインダン−５−イル）酢酸を得
る。
m.p.164−166℃ 参考例２ ２−アミノインダン塩酸塩と塩化アセチルとを反応させ
て２−アセチルアミノインダンを得、該化合物とクロロ
（メチルチオ）酢酸エチルエステルとを塩化第二スズの
存在下反応させ、生成物を酢酸と亜鉛末で還元して（２
−アセチルアミノインダン−５−イル）酢酸エチルエス
テルを得、本品を脱アセチル化及びエステル化して（２
−アミノインダン５−イル）酢酸メチルエステルを得、
本品と４−クロロフェニルスルホニルクロリドを反応さ
せて｛２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ〕−インダン−５−イル｝酢酸メチルエステルを得、
次いで本品を加水分解することにより、｛２−〔（４−
クロロフェニル）スルホニルアミノ〕−インダン−５−
イル｝酢酸を得る。
て２−アセチルアミノインダンを得、該化合物とクロロ
（メチルチオ）酢酸エチルエステルとを塩化第二スズの
存在下反応させ、生成物を酢酸と亜鉛末で還元して（２
−アセチルアミノインダン−５−イル）酢酸エチルエス
テルを得、本品を脱アセチル化及びエステル化して（２
−アミノインダン５−イル）酢酸メチルエステルを得、
本品と４−クロロフェニルスルホニルクロリドを反応さ
せて｛２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ〕−インダン−５−イル｝酢酸メチルエステルを得、
次いで本品を加水分解することにより、｛２−〔（４−
クロロフェニル）スルホニルアミノ〕−インダン−５−
イル｝酢酸を得る。
m.p.159−161℃ 参考例３ （２−アミノインダン−５−イル）酢酸メチルエステル
を（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸で光学分割したの
ち、参考例２と同様に処理することにより、（−）−
｛２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕イ
ンダン−５−イル｝酢酸を得る。
を（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸で光学分割したの
ち、参考例２と同様に処理することにより、（−）−
｛２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ〕イ
ンダン−５−イル｝酢酸を得る。
m.p.154〜155℃ ▲〔α〕20 D▼−8.01゜（ｃ＝0.512,メタノール）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小田原 昭男 東京都北区赤羽西４―47―19 メゾン赤羽 301号 (56)参考文献 特開 昭63−23853（ＪＰ，Ａ) 欧州公開306846（ＥＰ，Ａ)
Claims (10)
- 【請求項１】一般式 （但し、R1はハロゲノフェニル基、R2は式 で示される基、R3は水素原子、R4はカルボキシフェニル
基またはカルボキシ低級アルキル基を表す。） で示されるインダン誘導体またはその薬理的に許容しう
る塩を有効成分としてなるトロンボキサンA2拮抗薬。 - 【請求項２】R1が４−クロロフェニル基または４−ブロ
モフェニル基である請求項（１）記載のトロンボキサン
A2拮抗薬。 - 【請求項３】R1が４−クロロフェニル基、R4がカルボキ
シフェニル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル
基、カルボキシプロピル基またはカルボキシブチル基で
ある請求項（２）記載のトロンボキサンA2拮抗薬。 - 【請求項４】４−｛〔２−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニルアミノ〕インダン−５−イル〕アセチルアミ
ノ｝フェニルカルボン酸またはその薬理的に許容しうる
塩を有効成分としてなるトロンボキサンA2拮抗薬。 - 【請求項５】３−｛〔２−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニルアミノ〕インダン−５−イル〕アセチルアミ
ノ｝−ｎ−プロピオン酸またはその薬理的に許容しうる
塩を有効成分としてなるトロンボキサンA2拮抗薬。 - 【請求項６】４−｛〔２−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニルアミノ〕インダン−５−イル〕アセチルアミ
ノ｝−ｎ−酪酸またはその薬理的に許容しうる塩を有効
成分としてなるトロンボキサンA2拮抗薬。 - 【請求項７】血小板凝集抑制剤である請求項（１）、
（２）、（３）、（４）、（５）又は（６）記載のトロ
ンボキサンA2拮抗薬。 - 【請求項８】血栓症または塞栓症の治療・予防剤である
請求項（１）、（２）、（３）、（４）、（５）又は
（６）記載のトロンボキサンA2拮抗薬。 - 【請求項９】心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈攣縮、ク
モ膜下出血後の脳血管攣縮、脳溢血、喘息、腎炎、腎不
全またはショックの治療・予防剤である請求項（１）、
（２）、（３）、（４）、（５）又は（６）記載のトロ
ンボキサンA2拮抗薬。 - 【請求項１０】体外循環時の血栓予防や臓器移植時に有
用である請求項（１）、（２）、（３）、（４）、
（５）又は（６）記載のトロンボキサンA2拮抗薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2122436A JPH0784381B2 (ja) | 1989-05-11 | 1990-05-10 | トロンボキサンａ▲下２▼拮抗薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11795389 | 1989-05-11 | ||
| JP1-117953 | 1989-05-11 | ||
| JP2122436A JPH0784381B2 (ja) | 1989-05-11 | 1990-05-10 | トロンボキサンａ▲下２▼拮抗薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0372420A JPH0372420A (ja) | 1991-03-27 |
| JPH0784381B2 true JPH0784381B2 (ja) | 1995-09-13 |
Family
ID=26455981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2122436A Expired - Lifetime JPH0784381B2 (ja) | 1989-05-11 | 1990-05-10 | トロンボキサンａ▲下２▼拮抗薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0784381B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002239253A (ja) * | 2001-02-15 | 2002-08-27 | Kozo Nomura | 遊戯設備 |
| CA3218884A1 (en) * | 2021-05-11 | 2022-11-17 | David Nutt | Therapeutic aminoindane compounds and compositions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3623944A1 (de) * | 1986-07-16 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0306846A3 (de) * | 1987-09-11 | 1990-05-02 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue synergistische Kombination bestehend aus einem Phosphodiesterase-Hemmer und einem Thromboxan-A2-Antagonisten und deren Verwendung bzw. Herstellung |
-
1990
- 1990-05-10 JP JP2122436A patent/JPH0784381B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0372420A (ja) | 1991-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH08176145A (ja) | アロイル−ピペリジン誘導体 | |
| JPH0395154A (ja) | ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体 | |
| HU211680A9 (en) | Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility | |
| JP2558208B2 (ja) | インダン誘導体及び該化合物を含有するトロンボキサン拮抗剤 | |
| KR950004046B1 (ko) | 인단 유도체 및 그의 제조방법 | |
| US5206428A (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof | |
| KR20010102140A (ko) | 콜린작용 활성을 강화시키기 위한 아미드 화합물 | |
| CA2089349C (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH07267954A (ja) | 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤 | |
| US4963587A (en) | Glycine derivative and pharmaceutical preparation thereof | |
| JPH0784381B2 (ja) | トロンボキサンａ▲下２▼拮抗薬 | |
| US6563002B2 (en) | Biscyclopropanecarboxamide compounds and pharmaceutical use thereof | |
| US4975460A (en) | Indanoxyacetic acid derivatives | |
| JPH02193965A (ja) | 新規な２―ハロゲン置換ｎ―インドリルエチル―スルホンアミド、それらの製造方法、及び薬物におけるそれらの使用 | |
| US5206418A (en) | Amino-tetrahydronaphthalene derivatives | |
| JP2003089687A (ja) | 新規ブタジエン誘導体、その製法およびその合成中間体 | |
| JPH0699301B2 (ja) | トロンボキサンａ▲下２▼拮抗剤 | |
| EP1403252A1 (en) | Novel butadiene derivatives, process for preparation of the same and intermediates for the synthesis thereof | |
| JPH11292852A (ja) | ジヒドロピリダジノン誘導体およびそれを有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤 | |
| JPH0372419A (ja) | トロンボキサンａ↓２拮抗剤 | |
| JPH0224270B2 (ja) | ||
| JPH05262736A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 | |
| JPH068275B2 (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 | |
| JPH0449230A (ja) | トロンボキサンＡ↓ｚ拮抗剤 | |
| JPH01175962A (ja) | フェニル酢酸誘導体 |