DE3877709T2 - Indan-derivate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Indan-derivate und verfahren zu deren herstellung.

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Indanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Thromboxan A&sub2; (nachfolgend als "TxA&sub2;" bezeichnet) ist ein Stoffwechselprodukt von Arachidonsäure, das in verschiedenen Organen von Tieren weit verbreitet ist (z.B. in der Leber, Niere, Lunge, dem Hirn, usw.) . Für TxA&sub2; ist es bekannt, daß es eine Platelet-Aggregationsaktivität zeigt, und eine Vielzählvon Thrombosen induziert, wie z.B. periphere vasculäre Thrombose, Lungenembolie, Coronararterienthrombose, Myocardinfarkt, zeitweilige Ischemie, und dergleichen. Deshalb wurde 4-(2-Benzolsulfonylaminoethyl)phenoxyessigsäure, die eine TxA&sub2;-antagonistische Wirkung zeigt, als brauchbar zur therapeutischen Behandlung dieser Krankheiten vorgeschlagen (vgl. Thrombosis Research, 35, 379-395, 1984).
  • Als Ergebnis verschiedener Untersuchungen wurden neue Indanderivate gefunden, die eine stärkere TxA&sub2;-antagonistische Aktivität im Vergleich zu der vorstehend genannten bekannten Verbindung zeigen.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, neue Indanderivate und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese enthält, bereitzustellen, die als TxA&sub2;-Antagonisten brauchbar sind.
  • Die Erfindung betrifft Indanderivate der Formel:
  • worin R¹ eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine Schwefel enthaltende heterocyclische Gruppe ist, und R² eine Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel
  • worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe ist, und R&sup4; eine Cycloalkylgruppe, eine (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-phenylgruppe, Carboxy-phenylgruppe, eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe, eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe ist, die einen Substituenten besitzt, ausgewählt aus einer (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxygruppe, einer (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-phenylgruppe, Carboxy-phenylgruppe, einer (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-cycloalkylgruppe und einer Carboxy-cycloalkylgruppe, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Dieses Indanderivat und Salze davon zeigen starke TxA&sub2;-antagonistische und/oder Platelet-aggregationsinhibierende Wirkungen und sind für die therapeutische Behandlung, Verbesserung und/oder Prophylaxe einer Vielzahl von Thrombosen oder Embolien, von Streßsituationen coronarer und cerebraler vasculäter glatter Muksulator, Asthma und dergleichen, brauchbar.
  • Beispiele der neuen erfindungsgemäßen Indanderivate sind solche der Formel (I), worin R¹ eine Phenylgruppe ist; eine Phenylgruppe, die substituiert ist durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niederalkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl), einer Niederalkoxygruppe (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Pentoxy), einem Halogenatom (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), Trifluormethyl oder Nitro; eine Naphthylgruppe; oder eine Schwefel enthaltende heterocyclische Gruppe (z.B. einem Thienylgruppe, usw.); R² eine Hydroxymethylgruppe ist, oder eine Gruppe der Formel:
  • worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl) ist, und R&sup4; eine Cycloalkylgruppe (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), eine Niederalkoxycarbonylphenylgruppe (z .B. Methoxycarbonylphenyl, Ethoxycarbonylphenyl, usw.), eine Carboxy-phenylgruppe, eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe (z.B. Tetrazolyl, usw.), eine Niederalkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl), oder eine Niederalkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl) mit einem Substituenten ausgewählt aus einer Niederalkoxycarbonylgruppe (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, usw.), einer Carboxygruppe, einer Niederalkoxycarbonyl-phenylgruppe (z.B. Methoxycarbonylphenyl, Ethoxycarbonylphenyl, usw.), einer Carboxyphenylgruppe, einer Niederalkoxycarbonyl-cycloalkylgruppe (z.B. Methoxycarbonylcyclohexyl, usw.), und einer Carboxycycloalkylgruppe (z .B. Carboxycyclohexylgruppe, usw.), ist.
  • Unter diesen sind erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen diejenigen der Formel (I), worin R¹ Phenyl, ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl-phenyl, ein (C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-phenyl, ein Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, Nitrophenyl, Naphthyl oder Thienyl ist, R² Hydroxymethyl oder eine Gruppe der Formel:
  • worin R³ ein Wasserstoffatom oder ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl ist und R&sup4; ein (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl, ein (C&sub2;-C&sub6;)- Alkoxycarbonyl-phenyl, Carboxyphenyl, Tetrazolyl, ein (C&sub1;-C&sub5;)- Alkyl oder ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl ist, mit einem Substituenten, ausgewählt aus (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl, Carboxy, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylphenyl, Carboxyphenyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-(C&sub3;-C&sub6;)-cycloalkyl und Carboxy-(C&sub3;-C&sub6;)-cycloalkyl.
  • Andere bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die der Formel (I), worin R¹ (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl-phenyl, (C&sub1;-C&sub5;)- Alkoxy-phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, Nitrophenyl oder Naphthyl ist, R³ Hydroxymethyl oder eine Gruppe der Formel:
  • worin R³ ein Wasserstoffatom oder ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl ist, und R&sup4; ein Carboxyphenyl, Tetrazolyl, ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, ein (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-(C&sub1;-C&sub5;)-alkyl oder ein Carboxy-(C&sub1;-C&sub5;)- alkyl ist.
  • Insbesonders bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel (I), worin R¹ ein Halogenphenyl ist und R² eine Gruppe der Formel:
  • worin R³ ein Wasserstoffatom und R&sup4; Carboxyphenyl ist, ein (C&sub2;-C&sub4;)-Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub5;)-alkyl oder ein Carboxy-(C&sub1;-C&sub5;)-alkyl.
  • Weitere bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel (I), worin R¹ Chlorphenyl ist und R² eine Gruppe der Formel:
  • worin R³ ein Wasserstoffatom ist und R&sup4; Carboxyphenyl oder Carboxy-(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl ist.
  • Ganz besonders bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel (I), worin R¹ Chlorphenyl ist und R² eine Gruppe der Formel:
  • worin R³ ein Wasserstoffatom ist und R&sup4; ein Carboxyethyl oder Carboxypropyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können aufgrund eines oder zweier asymmetrischer Kohlenstoffatome in Form von zwei oder vier optisch aktiver Isomeren vorliegen, und die Erfindung schließt diese optisch aktiven Isomeren und eine Mischung davon ein.
  • Erfindungsgemäß können die Verbindungen (I) oder deren Salze mittels verschiedener Verfahren, wie sie nachstehend beschrieben werden, hergestellt werden.
    • Verfahren A
  • Die Verbindungen (I) können durch Kondensation eines 2- Aminoindan-Derivats der Formel:
  • hergestellt werden, worin R² die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder einem Salz davon, mit einer Sulfonsäure der Formel:
  • R¹SO&sub3;H (III)
  • worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder einem reaktiven Derivat davon.
  • Die Kondensationsreaktion des Aminoindans (II) oder eines Salzes davon (z.B. eines Mineralsäuresalzes oder eines Salzes einer organischen Säure) und der Sulfonsäureverbindung (III) oder einem reaktiven Derivat davon kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors zugeführt werden. Das reaktive Derivat der Verbindung (III) umfaßt irgendein konventionelles reaktives Derivat, z.B. das entsprechende Sulfonylhalogenid. Der Säureakzeptor umfaßt irgendein konventionelles Agens, z.B. Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Trialkylamine, Pyridin, und dergleichen. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Wasser, Ethylacetat) bei einer Temperatur von 0 bis 200ºC durchgeführt.
    • Verfahren B
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R² Hydroxymethyl ist, d.h. die Verbindungen der Formel (I-a):
  • worin R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, können durch Reduktion einer Verbindung der Formel:
  • worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
  • Die Reduktion der Verbindung (IV) kann durchgeführt werden, indem man sie mit einem Reduktionsmittel behandelt. Das Reduktionsmittel umfaßt z.B. Boran-1,4-oxathian-Komplex. Diese Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchgeführt.
    • Verfahren C
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R² eine Gruppe der Formel:
  • d.h. die Verbindungen der Formel (I-b):
  • worin R¹, R³ und R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, können durch Kondensation einer Verbindung der Formel (IV) oder eines reaktiven Derivates davon an ihrer Carboxylgruppe mit einer Aminverbindung der Formel:
  • R³-NH-R (V)
  • oder einem Salz davon hergestellt werden, worin R³ und R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
  • Die Kondensationsreaktion der Verbindung (IV) oder eines reaktiven Derivates an ihrer Carboxylgruppe mit der Aminverbindung (V) kann mittels irgendeiner konventionellen Methode durchgeführt werden.
  • Z.B. kann die Kondensationsreaktion der freien Carbonsäure (IV) und der Verbindung (V) in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels durchgeführt werden. Das dehydratisierende Mittel umfaßt z.B. Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid und dergleichen. Daneben kann die Kondensationsreaktion des reaktiven Derivates der Verbindung (IV) an der Carboxylgruppe mit der Verbindung (V) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Eine Vielzahl von reaktiven Derivaten an der Carboxylgruppe der Verbindung (IV), wie z.B Säurehalogenide, aktivierte Ester, können für die Kondensationsreaktion verwendet werden. Der Säureakzeptor umfaßt Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Trialkylamine, Pyridin und dergleichen. Diese Reaktionen werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid) bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchgeführt.
    • Verfahren D
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R² eine Gruppe der Formel:
  • ist, d.h. die Verbindungen der Formel (I-c):
  • worin R&sup5; eine Carboxy-phenylgruppe oder eine Niederalkylgruppe ist, die einen Substituenten ausgewählt aus einer Carboxygruppe, Carboxy-phenylgruppe und einer Carboxy-cycloalkylgruppe besitzt, und R¹ und R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I-d):
  • hergestellt werden, worin R&sup6; eine Niederalkoxycarboxy-phenyl gruppe oder eine Niederalkylgruppe mit einem Substituenten ausgewählt aus einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Niederalkoxycarboxy-phenylgruppe und einer Niederalkoxycarbonyl-cycloalkylgruppe ist, und R¹ und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
  • Die Hydrolyse der Verbindung (I-d) kann nach einer konventionellen Methode durchgeführt werden, z.B. durch Behandlung der Verbindung mit einem alkalischen Mittel oder einer Säure. Beispiele für das alkalische Mittel sind Alkalimetallhydroxide, und Beispiele für die Säure sind Mineralsäuren. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Wasser, einem niederen Alkohol) bei einer Temperatur von 0 bis 30ºC durchgeführt.
  • Alle vorstehenden Reaktionen in den Verfahren A bis D verlaufen ohne Racemisierung, und wenn weshalb eine optisch aktive Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird, können die gewünschten Verbindungen (I) in der optisch aktiven Form erhalten werden.
  • Die Ausgangsverbindung (II), worin R² eine Hydroxymethylgruppe ist, kann z.B. hergestellt werden durch die Stufen: Kondensation eines 2-(N-geschützten Amino)indans mit einem Niederalkylester der Verbindung der Formel:
  • Z-CH(X)-COOH (VI)
  • worin X ein Halogenatom und Z eine Niederalkylmercaptogruppe ist, oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylmercaptogruppe, Entfernen der substituierten Mercaptogruppe aus dem Produkt, um ein Niederalkyl-[2-(N-geschütztes Amino)indan-5-yl]acetat zu ergeben, Hydrolyse des Produktes mittels eines konventionellen Verfahrens, Reduktion des so erhaltenen [2-(N-geschützten Amino)indan-5-y]essigsäure, und Entfernen der Schutzgruppe aus dem Produkt mittels eines konventionellen Verfahrens.
  • Auf der anderen Seite kann die Verbindung (II), worin R² eine Gruppe der Formel:
  • ist, z.B. mittels der folgenden Stufen hergestellt werden:
  • (a) Kondensation eines 2-(N-geschützten Amino)indans mit einer Verbindung der Formel:
  • worin R³, R&sup4;, X und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, Entfernen der substituierten Mercaptogruppe aus dem Produkt, um eine Verbindung der Formel:
  • zu ergeben, worin R&sup7; eine Schutzgruppe und R³ und R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder
  • (b) Kondensation einer [2-(N-geschützten Amino)indan-5-yl]essigsäure oder eines reaktiven Derivats davon einer Aminverbindung (V), um die Verbindung (VIII) zu ergeben, und
  • (c) Entfernen der Schutzgruppe aus der Verbindung (VIII) mittels eines konventionellen Verfahrens.
  • Die Ausgangsverbindung (IV) kann ferner z.B. mittels der Stufen hergestellt werden: Entfernung der Schutzgruppe aus einem Niederalkyl-[2-(N-geschützten Amino)indan-5-yl]acetat, Kondensation des Produktes mit der Sulfonsäureverbindung (III) oder einem reaktiven Derivat davon, und Hydrolyse des Produktes mittels eines konventionellen Verfahrens.
  • Die Kondensationsreaktion des 2-(N-geschützten Amino)indans mit der Verbindung (VI) oder (VII) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure (z.B. Zinntetrachlorid, Aluminiumchlorid) unter Kühlen durchgeführt werden. Die Amino- Schutzgruppe umfaßt irgendwelche konventionelle Schutzgruppen, z.B. Acylgruppen, wie z.B. Benzyloxycarbonyl, Formyl, eine Niederalkoxycarbonylgruppe. Die Entfernung der substituierten Mercaptogruppe aus dem resultierenden Kondensationsprodukt kann durchgeführt werden, indem man es unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Schwermetalls (z.B. Zink, Eisen) erhitzt, oder indem man es in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Raney-Nickel, in einem alkoholischen Löschungsmittel erhitzt. Auf der anderen Seite kann die Reduktion der [2-(N-geschützten Amino)indan-5-yl]essigsäure, die Kondensationsreaktion der [2-(N-geschützten Amino)indan-5-yl]essigsäure oder eines reaktiven Derivates davon mit der Aminoverbindung (V) und die Kondensationsreaktion des Niederalkyl-(2-aminoindan-5-yl)acetats mit der Sulfonsäureverbindung (III) oder einem reaktiven Derivat davon in der gleichen Weise wie in einem der Verfahren (A) bis (D) beschrieben durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können in Form einer freien Base oder eines Salzes für ihre pharmazeutische Verwendung verwendet werden. Für die pharmazeutische Verwendung sind die Salze der Verbindungen vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Salze, z.B. anorganische oder organische Säuresalze, wie z.B. Alkalimetallsalze (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz), Schwermetallsalze (z.B. Zinksalz), Ammoniumsalz, organische Aminsalze (z.B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Ethanolaminsalz, ein Salz einer basischen Aminosäure) und dergleichen, Diese Salze können leicht durch Behandlung der Verbindungen (I) mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Base in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Die Verbindungen (I) oder ein Salz davon können entweder oral oder parenteral verabreicht werden, und können auch in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden, die die gleiche Verbindung in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger enthält, der führ die orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form, wie z.B. in Form von Tabletten, Kapseln oder Pulvern, oder in flüssiger Form, wie z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Darüber hinaus können sie, wenn sie parenteral verabreicht werden, in Form von Injektionslösungen vorliegen.
  • Wie vorstehend erwähnt, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) oder ein Salz davon eine starke TxA&sub2;-antagonistische Wirkung und die sind deshalb als Platelet-aggregationsinhibierendes Agens brauchbar, und ebenfalls brauchbar zur Behandlung, Verbesserung und/oder Prophylaxe verschiedener Thrombosen oder Embolien, wie z.B. zerebraler Thrombose, Koronararterienthrombose, Lungenthrombose, Lungenembolie, peripherer vasculärer Embolie, Thromboangiitis, und dergleichen. Darüber hinaus sind die Verbindungen (I) oder ihre Salze brauchbar für die Behandlung, Verbesserung und/oder Prophylaxe von myocarder Ischemie, instabiler Angina pectoris, koronarer Spannungen, zerebraler Blutgefäßspannungen nach subarachnoider Hämorrhie, zerebraler Hämorrhie, Asthma, und dergleichen. Obgleich einige bekannte TxA&sub2;-Antagonisten eine hervorragende TxA&sub2;-antagonistische Wirkung zeigen, aber zur gleichen Zeit eine vorübergehende TxA&sub2;-ähnliche Aktivität, und deshalb Nebeneffekte besitzen, wie z.B. Platelet-aggregationsinduzierende Wirkung, bronchokonstriktierende Wirkung, Blutgefäß-konstriktierende Wirkung besitzen, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) keine solche TxA&sub2;-ähnliche Aktivität, wenn sie entweder oral oder parenteral verabreicht werden.
  • In der Beschreibung und den Ansprüchen soll der Ausdruck "Niederalkyl", "Niederalkoxy" und "Cycloalkyl" so ausgelegt werden, daß er sich auf Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bezieht.
  • Die pharmakologische Wirkung und die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den nachfolgenden Experimenten, Beispielen und Bezugsbeispielen veranschaulicht.
    • Experiment
  • Inhibierende Wirkung auf Arachidonsäure-induzierte Lungenembolie (in vivo):
  • Eine Testverbindung in wäßriger Carboxymethylcellulose-Lösung (20 ml/kg) wurde ddy-männlichen Mäusen, die über Nacht gefastet hatten, oral verabreicht. Drei Stunden später wurde Arachidonsäure (125 mg/kg) in die Schwanzvene der Mäuse injiziert, um Lungenembolie zu induzieren, und die Erholungszeit (in Minuten) der lokomotorischen Aktivität der Mäuse wurde mit der einer Kontrollgruppe von Mäusen verglichen, denen eine 0.25 %ige wäßrige CMC- Lösung anstelle der Lösung der Testverbindung verabreicht wurde. Die inhibierende Wirkung jeder Testverbindung bei Arachidonsäureinduzierter Lungenembolie wurde bestimmt durch die Dosis, die erforderlich ist, um die Erholungszeit um mindestens 15 %, verglichen mit der Kontrollgruppe, zu verkürzen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Testverbindung Nr.* Inhibierende Wirkung auf Arachidonsäure-Lungenembolie (in vivo) (mg/kg) Erfindungsgemäße Verbindungen Kontrolle *) Die chemischen Namen der Testverbindungen sind die folgenden: Verbindung Nr. Chemischer Name 1: Natrium-3-[[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]indan-5-yl[acetylamino]-n-propionat 2: Natrium-4-[[2-[(4-chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetylamino]-n-butyrat Kontrolle: 4-(2-Benzolsulfonylaminoethyl)phenoxyessissäure (eine Verbindung, die in Thrombosis Research, 35, 379-395, 1984, beschrieben ist)
    • Beispiel 1
  • (1) (2-Formylaminoindan-5-yl)essigsäure (219 mg) und Carbonyldiimidazol (162 mg) werden unter Rühren in einem gemischten Lösungsmittel aus Tetrahydrofuran-Methylenchlorid unter Eiskühlung gemischt und die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, und zur Reaktionsmischung Methyl-β-aminopropionat-hydrochlorid (140 mg) und Triethylamin (100 mg) zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach der Umsetzung wird Methanol zur Mischung zugegeben, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird abgetrennt und durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform - Methanol = 19 : 1) gereinigt und dann aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, und ergibt 3-[(2-Formylaminoindan-5-yl)acetylamino]-n-propionsäure-methylester (238 mg). Schmelzpunkt: 108-110ºC.
  • (2) Das obige Produkt (200 mg) wird in 5 % Methanol-Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Mischung bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, und ergibt 3-[(2-Aminoindan-5-yl) acetylamino]-n- propionsäure-methylester-hydrochlorid (152 mg) als farblose Nadeln.
  • Schmelzpunkt 195-197ºC.
  • (3) Eine Mischung der freien Base des vorstehenden Produkts (138 mg), von 4-Chlorphenylsulfonylchlorid (106 mg), Kaliumcarbonat (138 mg) und Ethylacetat (10 ml) - Wasser (5 ml) wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Nach der Umsetzung wird die organische Phase verwendet, gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, und ergibt 3-[[2-[(4- Chlorphenyl)sulfonylamino]indan- 5-yl]acetylamino]-n-propionsäuremethylester (200 mg).
  • Schmelzpunkt 147-150ºC,
  • MS (m/e): 450 (M&spplus;),
    • Beispiel 2
  • (1) In der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, werden (2-Formylaminoindan-5-yl) essigsäure (2.20 g) und γ-Aminobuttersäure-methylester umgesetzt, und ergeben 4-[(2-Formylaminoindan-5-yl)acetylamino]-n-buttersäure-methylester (2.57 g).
  • Schmelzpunkt: 89-93ºC.
  • (2) Das obige Produkt (187 mg) wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(2) beschrieben behandelt und ergibt 4-[(2-Aminoindan-5-yl)acetylamino]-n-buttersäure-methylester-hydrochlorid (165 mg).
  • Schmelzpunkt: 198-200ºC.
  • (3) Das obige Produkt (425 mg) und 4-Chlorphenylsulfonylchlorid (276 mg) werden in der gleichen Weise wie in Beispiel (3) beschrieben behandelt und ergeben 4-[[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetylamino]-n-buttersäure-methylester (571 mg).
  • Schmelzpunkt 128-129ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat-n-hexan)
  • MS (m/e): 464 (M&spplus;)
    • Beispiel 3
  • (1) In der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(1) beschrieben werden 2-(Benzyloxycarbonylamino)indan-5-essigsäure und γ-Aminobuttersäure-methylester umgesetzt, und ergeben 4-[(2-Benzyloxycarbonylaminoindan-5-yl)acetylamino]-n-buttersäure-methylester.
  • Schmelzpunkt 128-130ºC.
  • (2) Das obige Produkt (917 mg) wird in einer Mischung von Tetrahydrofuran - Wasser gelöst, und einer katalytischen Reduktion in Gegenwart von 10 % Palladium-Kohle unter atmosphärischem Druck bei Raumtemperatur unterworfen. Zwei Stunden später werden weiterer Katalysator (200 mg) zugegeben, und die Mischung eine weitere Stunde lang umgesetzt. Nachdem der Katalysator abgefiltert wurde, wird das Filtrat destilliert. Der Rückstand wird mit Methanol- Chlorwasserstoff behandelt, und ergibt das Hydrochlorid des Produktes, das aus Methanol - Isopropylalkohol - Isopropylether umkristallisiert wird und 4-[(2-Aminoindan-5-yl)acetylamino]-n- buttersäure-methylester-hydrochlorid (518 mg) als farblose Nadeln ergibt. Schmelzpunkt 200-201ºC.
  • (3) Das obige Produkt wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(3) beschrieben behandelt und ergibt 4-[[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan- 5-yl]acetylamino]-n-buttersäure-methylester.
  • Schmelzpunkt 128-129ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat-n-Hexan)
  • MS (m/e) : 464 (M&spplus;)
    • Beispiel 4
  • (1) Zu einer Lösung von 2-Formylaminoindan (3.22 g) und 3- [Chlor(phenylthio)acetylamino]-n-propionsäure-methylester (6.04 g) in Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von Zinntetrachlorid (15.6 g) in Methylenchlorid bei -3 bis -1ºC zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, und dazu Chloroform zugefügt. Die organische Schicht wird abgetrennt, gewaschen und getrocknet, und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird abgetrennt und durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Ethylacetat) gereinigt, und ergibt 3-[(2-Formylaminoindan-5-yl)(phenylthio)acetylamino]-n-propionsäure-methylester (5.21 g) als farbloses Öl.
  • (2) Zu einer Lösung des obigen Produktes (3.1 g) in Essigsäure wird Zinkstaub (9.8 g) zugegeben, und die Mischung unter Rühren 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung wird der Zinkstaub durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter wäßriger Salzlösung gewaschen, getrocknet und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird abgetrennt und mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform : Methanol = 19 : 1) gereinigt und aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, und ergibt 3-[(2-Formylaminoindan-5-yl)acetylamino]-n-propionsäure-methylester (1.54 g) als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 108-110ºC.
  • (3) Zu einer Lösung des obigen Produkts (2 g) in Methanol wird 5 % Chlorwasserstoffsäure - Methanol zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur 24 Stunden lang reagieren lassen. Das Lösungsmittel wird von der Reaktionsmischung abdestilliert, und der Rückstand aus Isopropylether - Diethylether umkristallisiert und ergibt 3-[(2-Aminoindan-5-yl)acetylamino]-n-propionsäuremethylester-hydrochlorid (1.52 g) als farblose Nadeln.
  • Schmelzpunkt 195-197ºC.
  • (4) Die freie Base des obigen Produkts (2.76 g) wird zu einer Mischung aus Ethylacetat (200 ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) unter Rühren zugegeben und dazu wird ferner 4-Chlorphenylsulfonylchlorid (2.11 g) zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur 1.5 Stunden lang gerührt. Die Ethylacetat-Schicht wird abgetrennt, getrocknet, und das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, und ergibt 3-[[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetylamino]- n-propionsäure-methylester (4.06 g) als farblose Nadeln. Schmelzpunkt: 147-150ºC.
    • Beispiel 5
  • Zu einer Lösung von 4-[(Phenylthio)acetylamino]-n-buttersäure-methylester (6.42 g) in Methylenchlorid (20 ml) werden tropfenweise eine Lösung von Sulfurylchlorid (3.42 g) in Methylenchlorid (10 ml) zugegeben. Die tropfenweise Zugabe wird unter Argonatmosphäre und Eiskühlung 10 Minuten lang durchgeführt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird in Methylenchlorid (40 ml) gelöste 2-Formylaminoindan (3.22 g) werden zu der Lösung zugegeben und eine Lösung von Zinntetrachlorid (11.5 g) und Nitromethan (2.75 g) in Methylenchlorid (20 ml) werden unterhalb von 10ºC während 15 Minuten zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Nach der Umsetzung wird Wasser (30 ml) zu der Mischung zugegeben, und die Mischung 20 Minuten lang gerührt. Chloroform (30 ml) wird zu der Mischung zugegeben, und die Mischung wird mit 10 % Chlorwasserstoffsäure gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand wird in Essigsäure (50 ml) gelöst. Zinkstaub (1.3 g) wird zu der Lösung unter Rückfluß zugegeben, und die Mischung 15 Minuten lang am Rückfluß gehalten. Nach Kühlung wird der Zinkstaub durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand in Chloroform (100 ml) gelöst. Die Lösung wird in einer wäßrigen Salzlösung, die Kaliumcarbonat (1 g) enthält, gewaschen, getrocknet, und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Ethylacetat (30 ml) wird zum Rückstand zugegeben, und die Mischung wird mit Wasser extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und 12.5 % Chlorwasserstoff- Methanollösung (80 ml) werden zum Rückstand zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur 17.5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird in einer Mischung aus Wasser (30 ml) und Toluol (25 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (5.03 g) und 4-Chlorphenylsulfonylchlorid (3.39 g) werden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wird gerührt. Nach der Umsetzung wird die Mischung mit einer Mischung aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert, und der Extrakt mit einer wäßrigen Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand aus einer Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert, und ergibt 4-[[2-[(4-Chlorophenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetylamino]-n-buttersäure-methylester (4.53 g) als farbloses Pulver.
  • Schmelzpunkt 126.5-127.5ºC.
    • Beispiele 6 bis 23
  • In der gleichen Weise wie in einem der Beispiele 1 bis 5 beschrieben, werden die entsprechenden Ausgangsverbindungen behandelt, um die Verbindungen der folgenden Tabelle 2 zu ergeben. Tabelle 2 Verbindung A Physikalische Eigenschaften, etc. (umkrist. aus THF-Hexan) (umkrist. aus THF-Isopropylether) (umkrist. aus Isopropanol-isopropylether) Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung A Physikalische Eigenchaften, etc. (umkrist. aus Ethanol-n-hexan) (umkrist. aus Ethylacetat) (umkrist. aus Ethylacetat-n-hexan) Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung A Physikalische Eigenschaften (umkrist. aus Ethylacetat-isopropylether) (umkrist. aus Methanaol-ethyl-ether) (umkrist. aus Ethylacetat-n-hexan) (umkrist. aus Ethylacetat) Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung A Physikalische Eigenschaften, etc. (umkrist. aus Ethylacetat-isopropyl-ether) (umkrist. aus Ethylacetat-n-hexan)
    • Beispiel 24
  • (1) Eine Mischung aus (2-Aminoindan-5-yl) essigsäure-methylester-hydrochlorid (2.43 g), Kaliumcarbonat (5.52 g), Wasser (60 ml), Ethylacetat (60 ml) und 4-Chlorphenylsulfonylchlorid (2.11 g) wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Ethylacetatschicht wird von der Reaktionsmischung abgetrennt, mit wäßriger Salzlösung gewaschen und getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das resultierende Rohprodukt wird aus einer Mischung aus Ethylacetat und n-Hexan umkristallisiert und ergibt [2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]essigsäure-methylester (3.02 g).
  • Schmelzpunkt 91-92ºC
  • MS (m/e) : 381 (M&spplus; + 2) , 379 (M&spplus;)
  • (2) Zu einer Lösung des obigen Produktes (3.0 g) in Methanol (40 ml) wird 1N wäßriges Natriumhydroxid (20 ml) zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit 10 % Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von ca. 1 eingestellt, und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das resultierende Rohprodukt wird aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan umkristallisiert und ergibt [2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]essigsäure (2.82 g) als farblose Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 159-161ºC
  • MS (m/e) : 174 (M&spplus; - 191)
  • (3) Das obige produkt (915 mg), Thionylchlorid (2 ml), Tetrahydrofuran (20 ml) und Methylenchlorid (20 ml) werden gemischt, und die Mischung wird unter Rühren 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (10 ml) gelöst, und die Lösung wird tropfenweise zu einer Mischung von 3- Aminopropionsäure-methylester-hydrochlorid (523 mg), Triethylamin (760 mg) und Methylenchlorid (10 ml) in einem Eisbad zugegeben. Nach Rühren der Mischung bei Raumtemperatur während 3 Stunden wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt mit 10 % Chlorwasserstoffsäure, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die resultierenden rohen Kristalle werden aus Methylenchlorid und n-Hexan umkristallisiert und ergeben 3-[[2-(4-Chlorphenyl)sulfonylaminoindan-5-yl]acetylamino]-n-propionsäure-methylester (962 mg).
  • Schmelzpunkt 147-150ºC
  • MS (m/e) : 450 (M&spplus;)
    • Beispiele 25 bis 32
  • (1) In gleicher Weise wie in Beispiel 24-(1) beschrieben werden die entsprechenden Ausgangsprodukte behandelt, um die Verbindungen der folgenden Tabelle 3 zu ergeben. Tabelle 3 Verbindung B Physikalische Eigenschaften, etc. *1) Umkristallisiert aus Ethylacetat-n-Hexan *2) Umkristallisiert aus Isopropanol-n-Hexanisopropylether
  • (2) In der gleichen Weise wie in Beispiel 24-(2) beschrieben, werden die in Absatz (1) erhaltenen Produkte behandelt, um die Verbindungen der folgenden Tabelle 4 zu ergeben. Tabelle 4 Verbindung C Physikalische Eigenschaften, etc.+1) Wie in Tabelle 3 +3) Umkristallisiert aus Diethylether-n-hexan
  • (3) In der gleichen Weise wie in Beispiel 24-(3) beschrieben, werden die im Absatz (2) erhaltenen Produkte und 3-Aminopropionsäure-methylester (oder 4-Aminobuttersäure-methylester) behandelt, um die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 16 bis 23 zu erhalten.
    • Beispiel 33
  • Eine Mischung von 3-[[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan- 5-yl]acetylamino]-n-propionsäure-methylester (720 mg), 1N wäßriges Natriumhydroxid (3 ml) und Methanol (10 ml) wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit 10 % Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Salzlösung gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Die resultierenden rohen Kristalle werden aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert und ergeben 3-[[2-[(4-Chlorophenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetylamino]-n-propionsäure (656 mg, Ausbeute 94 %) als farblose Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 150-153ºC
  • MS (m/e) : 245 (M+ - 191)
  • Natriumsalz:
  • Schmelzpunkt: 185-187ºC
    • Beispiele 34 bis 46
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 33 beschrieben, werden die in den Beispielen 2, 6, 7 und 14 bis 23 erhaltenen Produkte behandelt, um die Verbindungen der folgenden Tabelle 5 zu ergeben. Tabelle 5 Verbindung D Physikalische Eigenschaften, etc. (umkrist. aus Ethylacetat) Natriumsalz: (umkrist. aus THF-Isopropylether) Tabelle 5 (Fortsetzung) Verbindung D Physikalische Eigenschaften, etc. Natriumsalz: (umkrist. aus THF-Isopropylether) Schaum Tabelle 5 (Fortsetzung) Verbindung D Physikalische Eigenschaften, etc. (umkrist. aus Ethanol-n-hexan) (umkrist. aus Isopropanol-ethylether-Wasser) (umkrist. aus Isopropanol-ethylacetat-ethylether)
    • Beispiel 47
  • In der gleichen Weise wie in den Beispielen 24 und 33 beschrieben, werden (2-Aminoindan-5-yl) essigsäure-methylesterhydrochlorid, 4-Chlorphenylsulfonylchlorid und N-Methyl-β-aminopropionsäure-methylester-hydrochlorid behandelt, um Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetyl-N-methylamino]essigsäure zu ergeben.
  • MS (m/e) : 436 (M&spplus;) Natriumsalz:
  • Schmelzpunkt 204-205ºC (Zers.)
    • Beispiel 48
  • Eine Mischung aus [2-(4-Chlorphenyl)sulfonylamino-indan-5-yl]essigsäure (987 mg), Thionylchlorid (2 ml), Tetrahydrofuran (10 ml) und Methylenchlorid (10 ml) wird 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst (diese Lösung wird nachfolgend als "Lösung A" bezeichnet). Getrennt davon wird zu einer Mischung von 5-Aminovaleriansäure (326 mg) Diethylether (5 ml), 0.6N wäßrigem Natriumhydroxid (5 ml) und Ethanol (20 ml) tropfenweise die Lösung A und 0.6N wäßriges Natriumhydroxid (5 ml) unter Eiskühlung und Rührung zugetropft, und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Umsetzung werden zur Reaktionsmischung Diethylether und Wasser zugegeben. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 10 % Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wäßrigen Salzlösung gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Methanol : Chloroform) gereinigt und ferner aus Ethylacetat und Isopropylether umkristallisiert, und ergibt 5-[[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetylamino]-n- pentansäure (661 mg) als farblosen Feststoff.
  • Schmelzpunkt 156-157.5ºC
  • MS (m/e) : 464 (M&spplus;)
    • Beispiel 49
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 48 beschrieben, wird die entsprechende Ausgangsverbindung behandelt, um 6-[[2-[(4- Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetylamino]-n-hexansäure zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: 163-164ºC
  • MS (m/e) : 478 (M&spplus;)
    • Beispiel 50
  • (1) (-)-(2-Aminoindan-5-yl)essigsäure-methylester(-)Dibenzoyl- L-weinsäuresalz (3.94 g) werden zu einer Mischung aus Kaliumcarbonat (4.83 g), Wasser (50 ml) und Ethylacetat (70 ml) zugegeben, und dazu werden 4-Chlorphenylsulfonylchlorid (1.49 g) zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Ethylacetatschicht wird von der Reaktionsmischung abgetrennt, mit waßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert und ergibt (-)-[2-[(4- Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]essigsäure-methylester (2.43 g) als farblose Kristalle.
  • Schmelzpunkt 80-82ºC
  • [α]20D-4.52º (c = 1.017, CHCl&sub3;)
  • (2) Zu einer Lösung des obigen Produkts (1.14 g) in Methanol (15 ml) werden 1N wäßriges Natriumhydroxid (6 ml) zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird mit 10 % Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Das resultierende Rohprodukt wird aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert und ergibt (-)-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]essigsäure (0.94 g).
  • Schmelzpunkt 154-155ºC
  • [α]20D-8.01º (c = 0.512, Methanol)
  • (3) Das obige Produkt (1.098 g), Thionylchlorid (2.4 ml), Tetrahydrofuran (15 ml) und Methylenchlorid (15 ml) werden gemischt, und die Mischung wird unter Rühren 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (15 ml) gelöst, und die Lösung wird tropfenweise zu einer Mischung aus 3-Aminopropionsäure-methylester-hydrochlorid (337 mg), Triethylamin (1.00 g) und Methylenchlorid (30 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Nach Rühren der Mischung bei Raumtemperatur während 3 Stunden wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Zum Rückstand werden Ethylacetat und Wasser zugegeben, und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 10 % Chlorwasserstoffsäure, Salzlösung und wäßriger Natriumbicarbonatlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Methanol, Hexan und Isopropylether umkristallisiert und ergibt (-)-3-[[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5- yl-acetylamino]-n-propionsäure-methylester (1.138 g).
  • Schmelzpunkt: 110-113ºC
  • [α]20D-8.52º (c = 0.563, Methanol)
  • (4) Eine Mischung des obigen Produktes (992 mg), 1N wäßriges Natriumhydroxid (4.4 ml) und Methanol (8.8 ml) werden bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird mit 10 % Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Die resultierenden rohen Kristalle werden aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert und ergeben (-)-3-[[2-[(4- Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]-acetylamino]-n-propionsäure (821 mg).
  • Schmelzpunkt 141-142ºC
  • [α]20D-8.45º (c = 0.201, Methanol)
    • Beispiele 51 bis 53
  • (1) In der gleichen Weise wie in Beispiel 50-(1) beschrieben, werden (+)-(2-Aminoindan-5-yl)essigsäure-methylester-(+)-Dibenzoyl- D-weinsäuresalz und 4-Chlorphenylsulfonylchlorid behandelt, um (+ )-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]essigsäure-methylester zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: 80-82ºC
  • [α]20D+4.76º (c = 1.049, CHCl&sub3;)
  • (2) In der gleichen Weise wie in Beispiel 50-(2) beschrieben, werden (+)-[2-[(4-Chlorphenyl) sulfonylamino]indan-5-ylessigsäure methylester behandelt, um (+)-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]- indan-5-yl]essigsäure zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: 154-155ºC
  • [α]20D+9.16º (c = 0.513, Methanol)
  • (3) In der gleichen Weise wie in Beispiel 50-(3) beschrieben, werden (-)- oder (+ )-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]essigsäure und 3-Aminopropionylsäure-methylester oder 4-Aminobuttersäure-methylester behandelt, um die folgenden Verbindungen zu ergeben.
  • (i) (+ )-3-[[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetylamino]-n-propionsäure-methylester
  • Schmelzpunkt 110-113ºC
  • [α]20D+8.65º (c = 0.566, Methanol)
  • (ii) (-)-4-[[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetylamino]-n-buttersäure-methylester
  • Schmelzpunkt 129.5-130ºC
  • [α]20D-8,56º (c = 0.537, Methanol)
  • (iii) (+ )-4-[[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetylamino]-n-buttersäure-methylester
  • Schmelzpunkt 129.5-130ºC
  • [α]20D+8.47º (c = 0.531, Methanol)
  • (4) In der gleichen Weise wie in Beispiel 50-(4) beschrieben, werden die in Absatz (3) erhaltenen Verbindungen behandelt, um die folgenden Verbindungen zu ergeben.
  • (i) (+ )-3-[[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetylamino]-n-propionsäure
  • Schmelzpunkt 141-142ºC
  • [α]20D+8.450 (c = 0.201, Methanol)
  • (ii) (-)-4-[[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetylamino]-n-buttersäure
  • Schmelzpunkt 129.5-131ºC
  • [α]20D-9.3º (c = 0.473, Tetrahydrofuran)
  • (iii) (+ )-4-[[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetylamino-n-buttersäure
  • Schmelzpunkt 129.5-131ºC
  • [α]20D+9.33º (c = 0.418, Tetrahydrofuran)
    • Beispiel 54
  • [2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]essigsäure (600 mg) wird in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und dazu tropfenweise 7,8 M Boran-1,4-oxathian-Komplex (1 ml) gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und dazu Methanol gegeben, um die Umsetzung zu beenden, und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform) gereinigt und ergibt 2-[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]ethanol (542 mg) als farblose Kristalle.
  • Schmelzpunkt 71-76ºC
  • MS (m/e) : 351 (M&spplus;)
    • Bezugsbeispiel 1
  • (1) zu einer Lösung von 2-Aminoindan (19.95 g) in Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 2M Essigsäure-Ameisensäureanhydrid in Tetrahydrofuran unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Zu der Reaktionsmischung wird Wasser zugegeben, und dann das Lösungsmittel abfiltriert, und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird dann aus Ethylacetat-n-hexan umkristallisiert und ergibt 2-Formylaminoindan (19.02 g).
  • Zu einer Lösung des obigen produktes (3.22 g) und Chlor(methylthio)essigsäure-methylester (3.58 g) in Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von Zinn(IV)-chlorid in Methylenchlorid unter Kühlen zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur reagieren gelassen, und dazu Wasser zugegeben. Die Mischung wird mitChloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird von der organischen Schicht abdestilliert, und zum Rückstand werden Essigsäure und Zinkstaub zugegeben, und die Mischung unter Rückfluß gekocht. Nach Entfernung des Zinkstaubs durch Filtration wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert und das Lösungsmittel wieder abdestilliert, um (2-Formylaminoindan- 5-yl)essigsäure-ethylester (4.31 g) als farbloses Öl zu ergeben.
  • (2) Zu einer lösung des obigen Produktes (2.33 g) in Methanol wird 1N wäßriges Natriumhydroxid zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur reagieren gelassene. Die Reaktionsmischung wird mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und der Rückstand aus Acetylacetat umkristallisiert, und ergibt (2-Formylaminoindan-5-yl)essigsaure (1.50 g).
  • Schmelzpunkt: 164-166ºC
    • Bezugsbeispiel 2
  • (2-Benzyloxycarbonylaminoindan-5-yl) essigsäure wird in der gleichen Weise wie im Bezugsbeispiel 1 beschrieben erhalten, mit der Ausnahme, daß Benzyloxycarbonylchlorid anstelle von 2M Essigsäure-Ameisensäureanhydrid verwendet wird.
  • Schmelzpunkt: 157.5-158.5ºC
    • Bezugsbeispiel 3
  • (1) Zu einer Lösung von Phenylthioessigsäure (8.14 g) in einer Mischung aus Methylenchlorid-Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung Carbonyldiimidazol zugegeben und die Mischung gerührt, und zu der Reaktionsmischung β-Alanin-methylester-hydrochlorid (6.98 g) und Triethylamin zugegeben, und die Mischung reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und der Rückstand aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert und ergibt 3-[phenylthio)acetylamino]-n-propionsäuremethylester (10.95 g).
  • Schmelzpunkt 62-63ºC
  • (2) Zu einer Lösung des obigen Produktes (6.35 g) in Methylenchlorid wird N-Chlorsuccinimid (3.50 g) zugegeben, und die Mischung reagieren gelassen. Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, und zum Rückstand Kohlenstofftetrachlorid zugegeben, und die Mischung filtriert. Das Filtrat wird konzentriert, der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert und ergibt 3-[Chloro(phenylthio)acetylamino]-n-propionsäure-methylester (7.12 g).
  • Schmelzpunkt 49-52ºC
    • Bezugsbeispiel 4
  • 4-Chlor(phenylthio)acetylamino]-n-buttersäure-methylsäure wird in der gleichen Weise wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben erhalten, mit der Ausnahme, dar anstelle Von β-Alanin-methylester 4-Aminobuttersäure-methylester verwendet wird.
    • Bezugsbeispiel 5
  • (1) Zu einer Mischung von 2-Aminoindan-hydrochlorid (10.40 g), Kaliumcarbonat (34. 2 g), Wasser (100 ml) und Ethylacetat (150 ml) wird tropfenweise unter Eiskühlung Acetylchlorid (9.68 g) zugegeben. Die Mischung wird bei 0ºC 1-5 Stunden lang gerührt, und die Ethylacetat-Schicht abgetrennt, mit wäßriger Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Ethylacetat-n-hexan umkristallisiert, und ergibt 2-Acetylaminoindan (9.5 g) als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 126.5-127.5ºC.
  • (2) Zu einer Mischung des obigen Produktes (13,06 g), Chlor(methylthio) essigsäure-ethylester (13.35 g) und Methylenchlorid (100 ml) wird tropfenweise eine Lösung von Zinntetrachlorid (40.0 g) in Methylenchlorid (50 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wird bei 0ºC 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und die Reaktionsmischung dann auf Eis gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 10 % Chlorwasserstoffsäure, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger Salzlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand (24.3 g) wird in Essigsäure (150 ml) gelöst und dazu Zinkstaub (100 g) zugegeben, und die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Mischung filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, und dann Essigsäure abdestilliert. Zum Rückstand werden Wasser und Ethylacetat zugegeben, und die Ethylacetat-Schicht abgetrennt, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Die so erhaltenen rohen Kristalle werden aus Diethylether-n-hexan umkristallisiert und ergeben (2- Acetylaminoindan-5-yl)essigsäure-ethylester (15.67 g) als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 82-84ºC.
  • (3) Eine Mischung des obigen Produktes (16.69 g) und 2N Chlorwasserstoff (100 ml) wird 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Methanol (100 ml) wird zum Rückstand zugegeben, und die Mischung eine Stunde lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die rohen so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung aus Methanol, Isopropanol und Isopropylether umkristallisiert und ergeben (2-Aminoindan-5-yl)essigsäure-methylester (15.14 g) als farblose Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 145-148ºC
  • (4) (2-Aminoindan-5-yl)essigsäure-methylester (10.89 g) wird zu einer 1N wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (200 ml) zugefügt, und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird in 90 %igem wäßrigen Methanol (300 ml) gelöst und dazu wird eine Lösung von (-)-Dibenzoyl-L-weinsäurehydrat (16.93 g) in 90 %igem wäßrigen Methanol (200 ml) zugefügt. Die Mischung wird 2 Tage lang stehen gelassen, und die resultierenden rohen Kristalle werden aus 90 %igem wäßrigen Methanol umkristallisiert und ergeben das (-)-(2-Aminoindan- 5-yl)essigsäure-methylester. (-)-Dibenzoyl-L-weinsäuresäuresalz (4.71 g).
  • Schmelzpunkt: 184-184.5 ºC
  • [α]20D-79.20 (c = 0.202, 50 % Methanol)
  • Die vorstehend erhaltene Mutterlauge wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und zum Ruckstand Wasser (200 ml) und Kaliumcarbonat (11.75 g) zugegeben. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und unter verringertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in 90 %igem wäßrigen Methanol gelöst und dazu eine Lösung von (+ )-Dibenzoyl-D-weinsäurehydrat (10.60 g) in 90 %igem waßrigen Methanol zugegeben. Die Mischung wird stehen gelassen, und die resultierenden rohen Kristalle aus 90 %igem wäßrigen Methanol umkristallisiert, um (+)-(2-Aminoindan-5-yl-essigsäure-methylester (+) Dibenzoyl-D- weinsäuresalz (5.12 g) zu ergeben.
  • Schmelzpunkt 184-184.5ºC
  • [α]20D+79.51º (c = 0.205, 50 % Methanol)

Claims (20)

1. Indanderivat der Formel:
worin R¹ eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, Naphthylgruppe oder Schwefel enthaltende heterocyclische Gruppe ist, und R² eine Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe und R&sup4; eine Cycloalkylgruppe, eine (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylphenylgruppe, Carboxy-phenylgruppe, eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe, eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe, oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe mit einem Substituenten ausgewählt aus einer (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxygruppe, einer (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-phenylgruppe einer Carboxy-phenylgruppe, einer (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylcycloalkylgruppe und einer Carboxy-cycloalkylgruppe ist, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe, einer (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, Trifluormethyl, und Nitro; eine Naphthylgruppe; oder eine Thienylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R³ ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe, und R&sup4; eine (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl-, eine (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-phenylgruppe, eine Carboxy-phenylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub5;)- Alkylgruppe, oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe mit einem Substituenten ausgewählt aus einer (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxygruppe, einer (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-phenylgruppe, Carboxy-phenylgruppe, einer (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl (C&sub3;-C&sub6;) cycloalkylgruppe und einer Carboxy-(C&sub3;-C&sub6;)-cycloalkylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. Verbindung nach einem der Vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Phenyl, ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylphenyl, ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxyphenyl, ein Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, Nitrophenyl, Naphthyl oder Thienyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R&sup4; Carboxyphenyl, Tetrazolyl, ein (C&sub1;-C&sub3;)- Alkyl, ein (C&sub2;-C&sub4;)-Alkoxycarboxyl-(C&sub1;-C&sub5;)-alkyl oder ein Carboxy- (C&sub1;-C&sub5;)-alkyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylphenyi, ein (C&sub1;-C&sub3;)- Alkoxyphenyl, ein Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, Nitrophenyl oder Naphthyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Methylphenyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluorphenyl, Nitrophenyl oder Naphthyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R³ ein Wasserstoffatom und R&sup4; Carboxyphenyl, ein (C&sub2;-C&sub4;)-Alkoxycarbonyl-(C&sub1;-C&sub5;)-alkyl oder ein Carboxy- (C&sub1;-C&sub5;)-alkyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Halogenphenyl, R³ ein Wasserstoffatom und R&sup4; Carboxyphenyl, ein (C&sub2;-C&sub4;)-Alkoxycarbonyl (C&sub1;-C&sub5;) -alkyl oder ein Carboxy-(C&sub1;-C&sub5;)- alkyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Chlorphenyl und R&sup4; Carboxyphenyl oder ein Carboxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3-[[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetylamino]-n- propionsäure, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie 4-[[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]acetylamino]- n-buttersäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
13. Verbindung der Formel:
worin R² eine Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
ist, worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub5;)- Alkylgruppe und R&sup4; eine Cycloalkylgruppe, eine (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylphenylgruppe, eine Carboxy-phenylgruppe, eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe, eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe, oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe mit einem Substituenten ausgewählt aus (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxygruppe, einer (C&sub2;-C&sub6;)- Alkoxycarbonyl-phenylgruppe, einer Carboxy-phenylgruppe, einer (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-cycloalkylgruppe und einer Carboxy-cycloalkylgruppe ist, oder ein Salz davon.
14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R³ ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe, und R&sup4; eine (C&sub3;-C&sub6;) -Cycloalkyl, eine (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-phenylgruppe, eine Carboxy-phenylgruppe, Tetrazolylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe, oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe mit einem Substituenten ausgewählt aus (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxygruppe, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-phenylgruppe, Carboxy-phenylgruppe, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-(C&sub3;-C&sub6;)-cycloalkylgruppe und einer Carboxy(C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkylgruppe ist, oder ein Salz davon.
15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R² eine Gruppe der Formel:
ist, worin R³ ein Wasserstoffatom, R&sup4; Carboxyphenyl, Tetrazolyl, ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, ein (C&sub2;- C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-(C&sub1;-C&sub5;)-alkyl oder Carboxy-(C&sub1;-C&sub5;)-alkyl ist, oder ein Salz davon.
16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R&sup4; ein (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-(C&sub1;-C&sub5;)-alkyl ist, oder ein Salz davon.
17. Verfahren zur Herstellung eines Indanderivates der Formel:
worin R¹ eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, Naphthylgruppe oder eine Schwefel enthaltende heterocyclische Gruppe ist und R² eine Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
ist, worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe ist, und eine R&sup4; Cycloalkylgruppe ist, eine (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-phenylgruppe, eine Carboxy-phenylgruppe, eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe, eine (C&sub1;-C&sub5;)- Alkylgruppe, oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe mit einem Substituenten ausgewählt aus einer (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxygruppe, einer (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-phenylgruppe, einer Carboxy-phenylgruppe, einer (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-cycloalkylgruppe und einer Carboxy-cycloalkylgruppe, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, welches die Stufe(n) umfaßt:
[I]-(A) Kondensation eines 2-Aminoindanderivats der Formel:
worin R² die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder eines Salzes davon, mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel:
R¹SO&sub3;H (III)
worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder einem reaktiven Derivat davon;
[I]-(B) Reduktion einer Verbindung der Formel:
worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, um eine Verbindung der Formel (I-a) zu ergeben:
worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt; oder
[I]-(C) Kondensation einer Verbindung der Formel (IV) oder einem reaktiven Derivat davon mit einer Aminverbindung der Formel
R³-NH-R&sup4; (V)
worin R³ und R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder einem Salz davon, um eine Verbindung der Formel (I-b) zu ergeben:
worin R¹, R³ und R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen; und
[II] gegebenenfalls das in den vorstehend erhaltenen Stufen erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt.
18. Verfahren zur Herstellung eines Indanderivats der Formel:
worin R¹ eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, Naphthylgruppe oder eine Schwefel enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe und R&sup5; eine Carboxy-phenylgruppe oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe mit einem Substituenten ausgewählt aus Carboxygruppe, Carboxy-phenylgruppe und einer Carboxy-cycloalkylgruppe, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, welches die Stufe(n) umfaßt:
[I] Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I-d):
worin R&sup6; eine (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarboxy-phenylgruppe oder eine (C&sub1;-C&sub5;)- Alkylgruppe mit einem Substituenten ausgewählt aus einer (C&sub2;-C&sub6;)- Alkoxycarbonylgruppe, einer (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-Phenylgruppe und einer (C&sub2;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl-cycloalkylgruppe ist, und R¹ und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und
[II] gegebenenfalls das im vorstehenden Verfahren erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer der in Anspruch 1 angegebenen Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner enthält.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil die in Anspruch 10 angegebene Verbindung ist.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02169563A (ja) * 1988-12-22 1990-06-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd インダン誘導体の製法及びその合成中間体
US5206418A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Amino-tetrahydronaphthalene derivatives
US5206428A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
DE69211133T2 (de) * 1991-03-01 1996-10-31 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo Indan-derivate als thromboxan-antagonisten
CA2138812A1 (en) * 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivative and processes for preparing the same
US6083986A (en) * 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6194458B1 (en) 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
US6458794B2 (en) 1999-12-21 2002-10-01 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6566380B2 (en) 2000-07-25 2003-05-20 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6620849B2 (en) 2000-07-26 2003-09-16 Icafen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6849634B2 (en) 2000-12-21 2005-02-01 Icagen Potassium channel inhibitors
CN103539709B (zh) * 2013-03-22 2015-11-25 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 N-(-1-氢-茚-1-基)磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3383414A (en) * 1964-08-26 1968-05-14 Sandoz Ag Benzocycloalkyl sulfamides
DE3208079A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-08 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3623944A1 (de) * 1986-07-16 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

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