DE68907232T2 - Indanoxyessigsäure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung. - Google Patents

Indanoxyessigsäure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.

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DE68907232T2 DE89301536T DE68907232T DE68907232T2 DE 68907232 T2 DE68907232 T2 DE 68907232T2 DE 89301536 T DE89301536 T DE 89301536T DE 68907232 T DE68907232 T DE 68907232T DE 68907232 T2 DE68907232 T2 DE 68907232T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indanoxyessigsäure-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben.
  • Es ist bekannt, daß Thromboxan A&sub2; (hier nachfolgend vereinfacht als "TxA&sub2;" bezeichnet) ein Metabolit von Arachidonsäure ist, der weit verbreitet in verschiedenen Organen von Tieren vorkommt (z. B. Leber, Niere, Lunge, Gehirn usw.), und daß TxA&sub2;, das Blutplättchen-Aggregations-Wirkung aufweist, eine Reihe von Thrombosen wie eine Thrombose der peripheren Gefäße, Lungenembolie, Thrombose der Koronararterie, Myokardinfarkt, vorübergehende Ischämie und dgl. hervorruft. Als Mittel zur Verhinderung der durch TxA&sub2; bewirkten Blutplättchen-Aggregation ist 4-(2-Benzolsulfonylaminoethyl)phenoxyessigsäure (s. Thrombosis Research, 35, 379-395 (1984)) bekannt. Aus der EP-A-0 253 321 sind auch Verbindungen bekannt, die denen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind und geeignet sind, die durch Thromboxan A&sub2; verursachte Blutplättchen-Aggregation zu verhindern.
  • Als Ergebnis verschiedener Untersuchungen fanden wir heraus, daß neue Indanoxyessigsäure-Derivate im Vergleich zu bekannten Verbindungen stärkere TXA&sub2;-antagonistische Wirkung zeigen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft nämlich ein neues Indanoxyessigsäure-Derivat der Formel
  • worin R¹ eine Halogenphenylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Die Hydroxygruppe (von -CO-OH) kann geschützt sein.
  • Die Indanoxyessigsäure-Derivate (I) der vorliegenden Erfindung zeigen starke TXA&sub2;-antagonistische Wirkung und sind als eine Blutplättchen-Aggregation verhinderndes Agens sowie als ein Agens zur Behandlung, Verbesserung und/oder Prophylaxe von thrombotischen Erkrankungen (z. B. Thrombose, Embolie, Asthma, Zucken des koronaren und cerebralen vaskulären glatten Muskels) verwendbar.
  • Beispiele für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel (I), in denen R¹ eine mit einem Halogenatom, z. B. Chloratom, Bromatom, Jodatom substituierte Phenylgruppe ist. Vorzugsweise ist die Halogenphenylgruppe Chlorphenyl.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann aufgrund eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in Form von zwei optisch aktiven Isomeren vorliegen, und die Erfindung schließt diese optisch aktiven Isomeren und ein Gemisch davon ein.
  • Nach der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung (I) durch den oder die folgenden Schritte hergestellt werden:
  • A) Kondensieren einer Verbindung der Formel
  • worin Y eine Aminogruppe oder ein reaktiver Rest ist, oder eines Salzes davon mit einer Sulfonylverbindung der Formel:
  • R¹SO&sub2;X¹ (III)
  • worin R¹ wie oben definiert ist, und
  • a) X¹ eine Hydroxygruppe oder ein reaktiver Rest ist, wenn Y eine Aminogruppe ist oder
  • b) X¹ eine Aminogruppe ist, wenn Y ein reaktiver Rest ist; oder
  • B) Kondensieren einer Verbindung der Formel:
  • worin R¹ wie oben definiert ist mit einer Verbindung der Formel
  • X²CH&sub2;CO-NH-(CH&sub2;)&sub2;-CO-OH (V)
  • worin X² ein reaktiver Rest ist.
  • Die Verbindung (I) kann ebenfalls hergestellt werden durch
  • C) Kondensieren einer Verbindung der Formel
  • worin R¹ wie oben definiert ist, oder eines reaktiven Derivates davon mit einer Verbindung der Formel
  • NH&sub2;-(CH&sub2;)&sub2;-CO-OH (VI). Ferner kann die Verbindung (I) durch
  • D) Entfernen einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel
  • worin R²¹ eine geschützte Hydroxygruppe ist, und R¹ wie oben definiert ist, hergestellt werden.
  • Zum Schutz der Hydroxygruppe der Ausgangsverbindungen (II), (V) und (VI) kann eine Schutzgruppe, welche entfernbar ist, beispielsweise auf übliche Weise wie z. B. Hydrolyse, Säurebehandlung und Reduktion, verwendet werden. Beispiele für eine solche Schutzgruppe der Hydroxygruppe umfassen eine niedrigere Alkyl-Gruppe wie z. B. Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe oder Butylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylniedrigeres Alkyl-Gruppe wie z. B. Benzylgruppe, p-Methoxybenzylgruppe, p-Nitrobenzylgruppe oder Benzhydrylgruppe.
  • Die Kondensation der Verbindung (II) oder eines Salzes davon (beispielsweise Additionssalze einer anorganischen Säure wie z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Nitrat, oder Additionssalze einer organischen Säure wie z. B. Maleat, Fumarat, Acetat, Oxalat, Succinat oder p-Toluolsulfonat) mit der Sulfonylverbindung (III) kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für den reaktiven Rest (Y oder X¹) der Verbindung (II) oder (III) umfassen ein Halogenatom wie z. B. Chloratom, Bromatom oder Jodatom, eine niedrigere Alkylsulfonylgruppe wie z. B. die Methansulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe wie die Benzolsulfonylgruppe oder die p-Toluolsulfonylgruppe. Beispiele für den Säureakzeptor sind anorganische Basen wie Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) oder Alkalimetallbicarbonate (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat) und organische Basen wie z. B. Trialkylamine (beispielsweise Triethylamin, Trimethylamin) oder Pyridin. Wasser, Ethylacetat, Toluol, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Gemische daraus sind als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von -10 bis 100 ºC, insbesondere bei -10 bis 50 ºC durchgeführt.
  • Die Kondensation der Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) kann in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem inaktiven Lösungsmittel (z. B. Aceton, Chloroform, niedrigere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder einem Gemisch daraus) durchgeführt werden. Beispiele für den Säureakzeptor umfassen anorganische Basen wie Alkalimetallcarbonate (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallbicarbonate (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat), oder Alkalimetalloxide (z. B. Natriumoxid, Kaliumoxid) sowie organische Basen (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin). Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 ºC, insbesondere 20 bis 100 ºC durchgeführt.
  • Die Kondensation der Carbonsäureverbindung (I-B) oder eines an der Carboxylgruppe reaktiven Derivats davon mit der Aminosäureverbindung (VI) kann auf dem Wege einer üblichen Peptidsynthese durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Kondensation der Verbindung (I-B) in Form einer freien Carbonsäure mit der Verbindung (VI) in Anwesenheit eines Kondensationsmittels in einem Lösungsmittel ausgeführt werden. Beispiele für das Kondensationsmittel schließen Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid und dgl. ein. Tetrahydrofuran, Methylenclorid, Chloroform, Toluol und Benzol sind als Lösungsmittel geeignet. Es ist bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 100 ºC, insbesondere 0 bis 60ºC durchzuführen. Die Kondensation des reaktiven Derivats der Verbindung (I-B) mit der Verbindung (VI) kann hingegen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Beispiele für das reaktive Derivat der Verbindung (I-B) schließen die entsprechenden Säurehalogenide (Säurechlorid, Säurebromid), gemischte Anhydride (z. B. ein gemischtes Anhydrid mit Alkylcarbonaten) und aktive Ester davon (z. B. Ester mit Pentachlorphenol, p-Nitrophenol, 2,4,6-Trinitrophenol, N-Hydroxysuccinimid) ein. Beispiele für den Säureakzeptor schließen Alkalimetallcarbonate (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallbicarbonate (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat), Alkalimetalloxide (z. B. Natriumoxid, Kaliumoxid), organische Amine (z. B. Triethylamin) und Pyridin ein. Es ist bevorzugt, die Reaktion in einem Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid) bei einer Temperatur von -10 bis 100 ºC, insbesondere 0 bis 50 ºC, durchzuführen.
  • Die Entfernung der Schutzgruppe aus der Verbindung (I-D) kann in einer üblichen Weise wie z. B. durch Hydrolyse oder katalytische Reduktion erfolgen. Wenn beispielsweise R²¹ der Verbindung (I-D) eine mit einer niedrigeren Alkyl-Gruppe geschützte Hydroxygruppe ist, kann die Entfernung der genannten Schutzgruppe durch Behandlung der Verbindung mit einem Alkaliagens oder einer Säure in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für das Alkaliagens umfassen Alkalimetallhydroxide (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid). Beispiele für die Säuren umfassen Mineralsäuren (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure). Wasser oder niedrigere Alkanole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol) sind als Lösungsmittel geeignet.
  • Wenn hingegen R²¹ eine mit einer substituierten oder unsubstituierten Phenyl-niedrigeres Alkyl-Gruppe geschützte Hydroxygruppe ist, kann die Entfernung der Schutzgruppe beispielsweise durch Behandlung der Verbindung (I-D) mit Wasserstoffgas in Anwesenheit eines Katalysators (z. B. Palladium-Palladiumcarbonat, Palladium-Kohle, schwarzes Palladium) in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat) erfolgen. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 10 bis 100 ºC, insbesondere 20 bis 50 ºC durchgeführt.
  • Alle oben genannten Reaktionen der vorliegenden Erfindung können ohne Racemisierung durchgeführt werden, und daher kann die gewünschte Verbindung (I), wenn optisch aktive Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet werden, direkt in der optisch aktiven Form erhalten werden.
  • Die Verbindung (I) kann zur pharmazeutischen Verwendung entweder in der freien Form oder in der Form eines Salzes eingesetzt werden. Zur pharmazeutischen Verwendung ist das Salz der Verbindungen vorzugsweise pharmazeutisch akzeptable Salze, beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natriumsalz oder Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalz oder Magnesiumsalz), Schwermetallsalze (z. B. Zinksalz), Ammoniumsalz, Salze organischer Amine (z. B. Triethylamin-Salz, Pyridin-Salz oder Ethanolamin-Salz), Salze basischer Aminosäuren (z. B. Lysin-Salz, Arginin-Salz oder Histidin-Salz) oder dgl. Diese Salze können durch Behandlung der Verbindung (I) mit einer stöchiometrisch äquimolaren Menge der entsprechenden organischen Base oder anorganischen Base erhalten werden.
  • Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann entweder oral oder parenteral verabreicht werden und kann auch in Form einer pharmazeutischen Präparation, die die gleiche Verbindung im Gemisch mit pharmazeutischen Trägern, die für orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, enthält, eingesetzt werden. Die pharmazeutischen Präparationen können in fester Form wie z. B. Tabletten, Kapseln oder Pulver oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Wenn die pharmazeutische Präparation allerdings parenteral verabreicht wird, kann sie in Form von Injektionen vorliegen.
  • Die Dosis der Verbindung (I) oder eines Salzes davon kann in einem weiten Bereich variieren, und zwar in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, dem Alter, Körpergewicht oder dem Zustand der Patienten sowie der Art und der Schwere der zu behandelnden Erkrankungen. Im allgemeinen liegt allerdings die bevorzugte tägliche Dosis der Verbindung (I) oder eines Salzes davon im Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg/Tag, insbesondere bei 0,1 bis 50 mg/kg/Tag.
  • Wie oben erwähnt, zeigt die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon wirksame TXA&sub2;-antagonistische Wirkung und ist von daher als ein Blutplättchen-Aggregations-verhinderndes Agens verwendbar und ebenso zur Behandlung, Verbesserung und/oder Prophylaxe einer Vielzahl von Thrombosen oder Embolien wie z. B. cerebraler Thrombose, Thrombose der Koronararterie, Lungenthrombose, Lungenembolie, Embolie peripherer Gefäße, Thrombose mit Blutgefäßentzündung usw. einsetzbar. Allerdings ist die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon auch zur Behandlung, Verbesserung und/oder Prophylaxe myokardialer Ischämie, unbeständiger Angina Pectoris, koronarem Muskelzucken, cerebralem Blutgefäß-Muskelzucken nach subarachnoidaler Blutung, Gehirnblutung, Asthma und dgl. verwendbar. Obwohl einige bekannte TXA&sub2;-Antagonisten ausgezeichnete TxA&sub2;-antagonistische Wirkung zeigen, weisen sie aber darüber hinaus zur gleichen Zeit vorübergehend TxA&sub2;-ähnliche Aktivität auf, und haben daher Nebenwirkungen wie Blutplättchen-Aggregation hervorrufende Wirkung, Bronchokonstriktion hervorrufende Aktivität oder Blutgefäß-Konstriktion hervorrufende Aktivität, während die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder Salze davon keine TxA&sub2;-ähnliche Aktivität haben, wenn sie entweder oral oder parenteral verabreicht werden.
  • Die Ausgangsverbindung (II) der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel
  • worin Y¹ eine geschützte Aminogruppe oder ein reaktiver Rest ist, mit einem Essigsäurederivat (V) (z. B. Methylbromacetat) in Gegenwart eines Säureakzeptors (z. B. Kaliumcarbonat) in einem Lösungsmittel (z. B. Aceton), und wenn Y¹ des Produktes eine geschützte Aminogruppe ist, durch Entfernen der Schutzgruppe hergestellt werden. Darüber hinaus kann die Ausgangsverbindung (IV) beispielsweise durch Reaktion von 2-Amino-5-hydroxyindan mit einer Sulfonylverbindung der Formel R¹SO&sub2;Cl (worin R¹ wie oben definiert ist) in Gegenwart eines Säureakzeptors (z. B. Alkalimetallcarbonate, organische Amine) in einem Lösungsmittel (z. B. einem Gemisch aus Chloroform und Wasser) hergestellt werden.
  • In der ganzen Beschreibung und in den Ansprüchen sollen die Ausdrücke "niedrigeres Alkyl" und "niedrigeres Alkoxy" so interpretiert werden, daß sie sich auf ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw. ein Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beziehen.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele der Verfahren zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.
    • EXPERIMENT Hemmende Wirkung bei Arachidonsäure-induzierter Lungenembolie (in vivo):
  • Eine Testverbindung, gelöst in einer wäßrigen CMC-Lösung, wurde ddy- männlichen Mäusen, die über Nacht hungern gelassen worden waren, oral verabreicht. Drei Stunden später wurde Arachidonsäure (125 mg/kg) in den Schwanz der Mäuse injiziert, um Lungenembolie zu induzieren. Die Zeit (Minuten), nach der die Fortbewegungsaktivität der Mäuse (d. h. die Dauer von der Injektion der Arachidonsäure bis zu der Zeit, wo die Mäuse vom Atmungsschmerz befreit waren und zu gehen begannen) wiedererlangt wurde, wurde mit jener einer Kontrollgruppe von Mäusen verglichen, denen anstelle der Lösung der Testverbindung eine wäßrige CMC-Lösung verabreicht worden war. Die hemmende Wirkung jeder Testverbindung auf Arachidonsäure-induzierte Lungenembolie wurde als minimale wirksame Dosis bestimmt, d. h. die Dosis, die erforderlich ist, um die Erholungszeit um 15% im Vergleich mit der Kontrollgruppe zu verkürzen.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Hemmende Wirkung auf Arachidonsäure-induzierte Lungenembolie Testverbindungen *) Minimal wirksame Dosis (mg/kg) Die Verbindungen der Erfindung Verbindung Nr. Bekannte Verbindung *) Anmerkung: Chemischer Name der Testverbindung: Verbindung Nr. 1: Natrium 3-{[2-((4-Chlorphenyl)sulfonylamino)indan 5-yl]oxyacetylamino)propionat Bekannte Verbindung: 4-(2-Benzolsulfonylaminoethyl)phenoxyessigsäure (eine Verbindung offenbart in Thrombosis Research, 35, 379 - 395, 1984).
    • PRÄPARATIVES BEISPIEL 1
  • (1) 2,71 g Methyl (2-aminoindan-5-yl)oxyacetat-Hydrochlorid werden zu einem Gemisch aus 80 ml Ethylacetat, 40 ml Wasser und 415 mg Kaliumcarbonat gegeben, und es wird eine Lösung aus 2,11 g 4-Chlorphenylsulfonylchlorid in 40 ml Ethylacetat tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird zwei Stunden lang gerührt, und die Ethylacetatschicht wird abgetrennt. Die Ethylacetatschicht wird nacheinander mit einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung, einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Zu dem Rückstand werden 30 ml Methanol und 20 ml 1N Natriumhydroxidlösung gegeben, das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung auf pH 1 eingestellt und mit einem Gemisch aus Chloroform und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrahydrofuran-n-Hexan-Isopropylether umkristallisiert, wobei 3,57 g {2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl}oxyessigsäure als gelbe Prismen erhalten werden. Ausbeute: 94%.
  • Schmelzpunkt 170 - 172 ºC
  • Diese Verbindung ist die Ausgangsverbindung für Beispiel 1.
  • 40 MS(m/e): 381(M&spplus;)
  • IRν(Nujol)cm&supmin;¹: 3290, 1720
  • Natriumsalz:
  • Schmelzpunkt: > 250 ºC (aus Wasser-Isopropanol umkristallisiert)
  • MS(m/e): 404(M&spplus;+1), 426(M&spplus;+Na), 448(M&spplus;+2Na-1)
  • IRν(Nujol)cm&supmin;¹: 3440, 3290
    • BEISPIEL 1
  • 1,527 g {2-((4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl}oxyessigsäure werden in einem Gemisch aus 15 ml Dichlormethan und 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 3 ml Thionylchlorid werden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren für zweieinhalb Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, und der Rückstand wird in 30 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung aus 558 mg Methyl-3-aminopropionat-Hydrochlorid und 607 mg Triethylamin in 15 ml Trichlormethan gegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, und der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran-Isopropylether-n-Hexan umkristallisiert, wobei 874 mg Methyl-3-{(2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl}oxyacetylamino)propionat als schwach gelbe Prismen erhalten werden. Ausbeute: 94%.
  • Schmelzpunkt 126 - 127,5 ºC
  • MS(m/e): 466(M&spplus;),
  • IRν(Nujol)cm&supmin;¹: 3400, 3120, 1740, 1660
    • BEISPIEL 2
  • 818 mg Methyl-3-([2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]oxyacetylamino)propionat werden in 10 ml Methanol gelöst, es wird eine wäßrige 1N Natriumhydroxidlösung zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird für drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung von Methanol eingedampft, und der Rückstand wird mit einer wäßrigen 10%igen Salzsäurelösung acidifiziert. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Isopropylether umkristallisiert, um 750 mg 3-{[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]oxyacetylamino}propionsäure als farblose Prismen zu erhalten. Ausbeute: 92%.
  • Schmelzpunkt 199 - 201,5 ºC
  • MS(m/e): 452(M&spplus;),
  • IRν(Nujol)cm&supmin;¹: 3380, 3290, 1730, 1630
  • Natriumsalz:
  • MS(m/e): 475(M&spplus;+Na),
  • IRν(Nujol)cm&supmin;¹: 3270 (breit), 1660
  • Die folgende Information ist hinsichtlich der Herstellung der Ausgangsverbindungen nützlich:
  • (I) 64,1 g pulverförmiges Aluminiumchlorid werden in 170 ml Dichlormethan suspendiert, und 33,9 g Chloracetylchlorid tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren zu der Suspension gegeben. Eine Lösung aus 35 g 2-Acetylaminoindan in 200 ml Dichlormethan werden tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Um die überschüssige Menge an Aluminiumchlorid zu zerstören, wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt. Es werden 30 ml konzentrierter Salzsäure zu dem Gemisch gefügt, und das Gemisch wird zur Entfernung von Dichlormethan eingedampft. Der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropylether unter Erhalt von 47 g 2-Acetylamino-5-chloracetylindan als farblose Prismen umkristallisiert. Ausbeute: 93%.
  • Schmelzpunkt 173 - 174 ºC
  • MS(m/e): 251(M&spplus;),
  • IRν(Nujol)cm&supmin;¹: 3280, 1690, 1640
  • (2) Zu einer Suspension von 5,03 g 2-Acetylamino-5-chloracetylindan in Chloroform werden 6,8 g Natriumdihydrogenphosphat und 10,06 g m-Chlorperbenzoesäure gegeben, und das Gemisch wird 5 Stunden lang bei Rühren unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetatn-hexan-isopropylether umkristallisiert, wobei 2,6 g 2-Acetylamino-5-chloracetoxyindan erhalten werden. Ausbeute: 48%.
  • Schmelzpunkt 105,5 - 107,5 ºC
  • MS(m/e): 224(M&spplus;-COCH&sub3;),
  • IRν(Nujol)cm&supmin;¹: 3280, 1770, 1630
  • (3) Eine Mischung aus 2,5 g 2-Acetylamino-5-chloracetoxyindan, 50 ml Methanol und 46 ml einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, um Methanol zu entfernen, und die zurückbleibende wäßrige Schicht wird mit Dimethylether gewaschen, acidifiziert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat- und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und aus Isopropanol-Isopropylether umkristallisiert, wobei 1,01 g 2-Acetylamino-5-hydroxyindan als farblose Nadeln erhalten werden. Ausbeute: 61%.
  • Schmelzpunkt: 123 - 126 ºC
  • MS(m/e): 191(M&spplus;),
  • IRν(Nujol)cm&supmin;¹: 3300
  • (4) 1,05 g 2-Acetylamino-5-hydroxyindan werden in 15 ml Aceton gelöst, und 1,14 g pulverförmiges Kaliumcarbonat und 1,01 g Methylbromacetat werden der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt nacheinander mit Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat-Isopropylether-n-hexan umkristallisiert, wobei 1,243 g Methyl-(2-acetylaminoindan-5-yl)oxyacetat als farblose Prismen erhalten werden. Ausbeute: 86%
  • Schmelzpunkt: 111 - 114,5 ºC (Zersetzung)
  • MS(m/e): 263(M&spplus;),
  • IRν(Nujol)cm&supmin;¹: 3300, 1770, 1640
  • (5) Zu 0,735 g Methyl-(2-acetylaminoindan-5-yl)oxyacetat werden 6 ml einer wäßrigen 10%igen Salzsäurelösung gegeben, und das Gemisch wird bei Rühren 13 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, und 10 ml Methanol werden zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wird für 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten und zur Entfernung von Methanol eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol-diethylether umkristallisiert, wobei 0,655 g Methyl-(2- aminoindan-5-yl)oxyacetat-Hydrochlorid als gelbe Prismen erhalten werden. Ausbeute: 91%.
  • Schmelzpunkt: 156 - 158,5 ºC
  • MS(m/e): 221(M&spplus;, freie Base)
  • IRν(Nujol)cm&supmin;¹: 1760

Claims (5)

1. Indanoxyessigsäure-Derivat der Formel
worin R¹ eine Halogenphenylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ eine Chlorphenylgruppe ist.
3. 3-{[2-[(4-Chlorphenyl)sulfonylamino]indan-5-yl]oxyacetylamino}- propionsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch wirksame Menge der in einem der vorangehenden Ansprüche beanspruchten Verbindung und einen pharmazeutischen Träger dafür enthält.
5. Verfahren zur Herstellung eines Indanoxyessigsäure-Derivats der Formel
worin R¹ eine Halogenphenylgruppe ist, oder eines Salzes davon, welches den Schritt oder die Schritte wie folgt enthält:
A) Kondensieren einer Verbindung der Formel
worin Y eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe ist, oder eines Salzes davon mit einer Sulfonylverbindung der Formel
R¹SO&sub2;X¹ (III)
worin R¹ eine Halogenphenylgruppe ist, und
a) X¹ eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, Phenylsulfonylgruppe oder p-Toluolsulfonylgruppe ist, wenn Y eine Aminogruppe ist; oder
b) X¹ eine Aminogruppe ist, wenn Y ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe oder p-Toluolsulfonylgruppe ist; oder
B) Kondensieren einer Verbindung der Formel
worin R¹ eine Halogenphenylgruppe ist, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel
X²CH&sub2;CO-NH-(CH&sub2;)&sub2;-CO-OH (V)
worin X² ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, Phenylsulfonylgruppe oder p-Toluolsulfonylgruppe ist, unter Erhalt einer Verbindung (I); oder
C) Kondensieren einer Verbindung der Formel
worin R¹ eine Halogenphenylgruppe oder ein an der Carboxylgruppe reaktives Derivat davon ist, mit einer Verbindung der Formel
NH&sub2;-(CH&sub2;)&sub2;-CO-OH (VI)
unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), oder
D) Entfernen einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel
worin R¹ eine Halogenphenylgruppe ist und R²¹ eine mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder einer Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe geschützte Hydroxygruppe ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I); und
E) falls verlangt, außerdem Umwandlung des Produktes in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
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