DE69231252T2 - Substituierte Salizylsäure zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten - Google Patents

Substituierte Salizylsäure zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten

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Description

  • Es ist seit langem bekannt, daß Verbindungen, die eine Salicylsäurestruktur umfassen, die durch eine reduktiv spaltbare Brücke -N=N- (= -A-) an eine Ringposition in einer Benzolsulfonsäure gekoppelt ist, die ihrerseits an die Amingruppe eines Amin-substituierten heterocyclischen Rings, der konjugierte Doppelbindungen umfaßt, amidiert ist, eine therapeutische Wirkung gegen Colitis ulcerosa, rheumatoide Arthritis und andere Erkrankungen, die als autoimmun angesehen werden, aufweisen können. Siehe beispielsweise Askelöfet al., US-A-2 396 145, Agback und Lindblom, US-A-3 915 951, T. Pullar: Br. J. Clin. Pharmacol., Band 30, Seiten 501-510 (1990), I. G. Tumanova, Ia A. Sigidin: Ter-Arkh., Band 59, Seiten 80-83 (1987), S. Pacheco, K. Hillier, C. L. Smith, Brazilian J. Med. Biol. Res., Band 23, Seiten 1323-34 (1990) und C. Astbury, J. Hill, J. R. Lowe, D. Campbell, H. A. Bird, British J. Rheumatology, Band 29, Seiten 465-467 (1990). Autoimmunerkrankungen werden unter anderem von I. Roitt, J. Brostoff, D. Male: Immunology, 2. Auflage, 1989, beschrieben und veranschaulicht.
  • Die am besten bekannte Verbindung, die die vorstehend angesprochene therapeutische Wirkung aufweist, ist Sulfasalazin. Obwohl Analoga von Sulfasalazin beschrieben worden sind, hat noch keines zu einem allgemein anerkannten Arzneimittel geführt.
  • Sulfasalazin ist klinisch bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise rheumatoider Arthritis, Colitis ulcerosa, Spondylitis ankylosans, reaktiver Arthritis, Psoriasis und Arthritis psoriatica wirksam. Siehe beispielsweise D. R. Porter und H. A. Capell: Bailliers Clin. Rheumatol., Band 4, Seiten 535-551 (1990), M. B. Ferraz, P. Tugwell, C. H. Goldsmith und E. Atra: J. Rheumatol., Band 17, Seiten 1482- 1486 (1990), A. K. Gupta, C. N. Ellis, M. T. Siegel, E. A. Duell, C. E. M. Griffith, T. A. Hamilton, B. J. Nickoloff und J. J. Voorhees: Arch. Dermatol., Band 126, Seiten 487-493 (1990), G. Watkinson: Drugs, Band 32, Ergänzungsband 1, Seiten 1-11 (1986).
  • Die bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis am häufigsten verschriebenen Arzneimittel sind die entzündungshemmenden Mittel, sogenannte NSAIDs ("Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs"; nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel). Man geht davon aus, daß diese Arzneimittel gegen die Symptome der Erkrankung wirken. Andererseits wird Sulfasalazin als ein erkrankungsmodifizierendes Arzneimittel eingestuft. Zu derselben Gruppe von Arzneimitteln gehören auch Goldsalz, Penicillamin, Chloroquin und die immunsuppressiven Arzneimittel Methotrexat, Azathioprin und Cyclophosphamid, die sämtlich radikal unterschiedliche Strukturen aufweisen.
  • Es steht eine Anzahl von pharmakologischen Modellsystemen zum Auswerten von Arzneimitteln, die potentiell für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden können, zur Verfügung. Eine der wichtigsten Eigenschaften der NSAIDs in solchen Modellsystemen ist ihre Fähigkeit, die Prostaglandinsynthese und damit assoziierte biologische Effekte zu hemmen.
  • Sulfasalazin weicht von dem Wirkungsmuster von NSAIDs in solchen Modellsystemen sowohl klinisch als auch experimentell radikal ab. Sulfasalazin ist in einer Anzahl von Modellen, die als relevant für die Beschreibung der erkrankungsmodifizierend wirksamen Komponente bewertet werden, charakterisiert worden. Beispielsweise ist gezeigt worden, daß die Aktivierung von immunkompetenten Zellen und Entzündungszellen durch Sulfasalazin beeinflußt wird, da es die Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten und auch die Aktivierung von Granulozyten und die Freisetzung von Mediatoren hemmt.
  • Die klinische Wirkung von Sulfasalazin bei der Behandlung von Colitis ulcerosa ist 5-Aminosalicylsäure, die durch reduktives Spalten des Ausgangsmoleküls im Kolon gebildet wird, zu geschrieben worden. Zu gleicher Zeit wird Sulfapyridin gebildet. Bei einer Behandlung anderer Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise von rheumatoider Arthritis, sind das intakte Sulfasalazinmolekül oder freigesetztes Sulfapyridin oder höchstwahrscheinlich beide Komponenten als wirksame Komponente(n) angesehen worden. Es wird davon ausgegangen, daß die Nebenwirkungen von Sulfasalazin mit freigesetztem Sulfapyridin in Verbindung stehen.
  • Wir haben jetzt einen neuen Typ von Sulfasalazin-Analoga entdeckt, die gute biologische Verfügbarkeit und Wirksamkeiten in Modellen, die zum Studium von Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise rheumatoider Arthritis und Colitis ulcerosa, eingesetzt werden, aufweisen. Die Analoga weisen die vorstehend beschriebene Struktur auf, wobei aber die Azogruppe (A) durch eine Brücke, die gegen Hydrolyse und/oder Reduktion in vivo, beispielsweise im Kolon, stabil ist, ersetzt ist. Solche Verbindungen sind neu. Folglich umfaßt die Erfindung in ihrem breitesten Ansatz Verbindungen der Struktur I
  • Het-NR-SO&sub2;-Ph¹-A-Ph²(COOH) (OH) I
  • und tautomere Formen, Salze und Solvate und gegebenenfalls Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Carboxylgruppe.
  • In der obigen Struktur I ist Het ein heterocyclischer Ring gemäß den vorangegangenen Erläuterungen; Ph¹ ist ein Benzolring; Ph²(COOH)(OH) ist ein Benzolring mit Carboxy und Hydroxy in ortho-Position zueinander; R ist Wasserstoff oder Niederalkyl (C&sub1;&submin;&sub6;).
  • Die Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß A eine Brücke ist, die gegen Hydrolyse und/oder Reduktion in biologischen Systemen stabil ist, indem ihr eine Stickstoff- Stickstoff-Bindung, wie Azo, und hydrolyselabile Ester- und Amidbindungen als Verbindungsstruktur zwischen Ph¹ und Ph² fehlt.
  • Gemäß der Erfindung ist -A- -C C-, -CH=CH-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -CO-CH=CH-, -CH=CHCO- oder -CH&sub2;CO-.
  • Vorzugsweise Ph¹ = 1,4- oder 1,3-substituiertes Benzol. Ph²(COOH)(OH) kann gegebenenfalls weiter mit Halogen oder Niederalkyl (C&sub1;-C&sub6;), vorzugsweise Methyl, in seiner 3-, 4- oder 6- Position substituiert sein.
  • Het ist
  • (R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;) -Het',
  • wobei Het' für
  • steht, wobei die freie Valenz in
  • an NR bindet; und X:
  • (i) -N=CH-NH-, -N=CH-S-, -N=CH-O-, -NH-N=CH, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -CH=CH-S-, -CH=N-NH-
  • oder
  • (ii) -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -N=CH-CH=CH-
  • ist, wobei einander benachbarte fettgedruckte Wasserstoffatome (H) paarweise durch -CH=CH-CH=CH- substituiert sein können, so daß eine bicyclische Struktur gebildet wird.
  • R ist Wasserstoff oder Niederalkyl (C&sub1;&submin;&sub6;), vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
  • R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; sind Substituenten an Kohlenstoffatomen in Het', ausgewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;), Halogen, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Niederalkoxy (C&sub1;&submin;&sub6;), Benzyloxy, Acetyl, Benzoyl, Phenyl und Benzyl.
  • Innerhalb des Beschreibungsteils und der Ansprüche dieser Unterlagen werden mit Niederalkyl Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, gemeint.
  • A ist vorzugsweise -C C- oder trans-CH=CH-.
  • Vorzugsweise ist Ph² C&sub6;H&sub2;R&sub4;, wobei R&sub4; Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl ist. Die Verbindungen umfassen tautomere Formen davon und Salze mit Alkalimetallen, vorzugsweise Natrium, mit Calcium oder Magnesium oder mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen, wie Kristallsolvate, die pharmazeutisch annehmbare Lösemittel, wie beispielsweise Wasser, Aceton und Ethanol, umfassen.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verbindung für eine Verwendung als Arzneimittel, hauptsächlich zum Behandeln von Autoimmunerkrankungen analog zu der Verwendung von Sulfasalazin, und potentiell auch von anderen Entzündungszuständen. Ein anderer Aspekt der Erfindung ist die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten und für die nachfolgend erwähnten medizinischen Indikationen bestimmt sind.
  • Die erfinderischen Verbindungen haben eine immunmodulierende Wirkung in biologischen Systemen, indem sie beispielsweise die Aktivierung von immunkompetenten Zellen und Entzündungszellen hemmen, und sind in ihrem pharmakologischen Profil ähnlich zu Sulfasalazin, sind aber oftmals wirksamer. Folglich sind die erfinderischen Verbindungen potentielle Arzneimittel zum Behandeln solcher Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, Colitis ulcerosa, Spondylitis ankylosans, reaktiver Arthritis, Psoriasis, Arthritis psoriatica, Morbus Crohn, multipler Sklerose, Typ 1-Diabetes, Sklerodermie, Myasthenia gravis, Sjögrens-Syndrom, systemischer Lupus erythematosus und chronischem Asthma. Es ist durchaus denkbar, daß die erfinderischen Verbindungen auch zum Behandeln anderer Erkrankungen, insbesondere jenen Erkrankungen, die eine immunologische Komponente haben, verwendet werden können unabhängig davon, ob die Verbindungen für diese medizinische Wissenschaft bekannt sind oder nicht.
  • Da die neuen Verbindungen aufgrund der speziellen Natur dieser Verbindungen nicht in der Lage sind, Sulfapyridin oder ein jegliches anderes toxisches Analog davon zu bilden, ist es extrem wahrscheinlich, daß den Verbindungen die auf freies Sulfapyridin zurückzuführenden Nebenwirkungen fehlen. Unsere Experimente haben gezeigt, daß bei den erfinderischen Verbindungen die biologische Verfügbarkeit für Labortiere oftmals viel höher ist als bei Sulfasalazin und dessen Analoga.
  • Zusammenfassend festgestellt, sollten sich die neuen Verbindungen als hochgradig nützlich als Arzneimittel für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen erweisen. Die neuen erfinderischen Verbindungen können auf mehrere Weisen hergestellt werden.
  • Ein Verfahren umfaßt, Verbindung II mit Verbindung III umzusetzen.
  • (R&sub1;,R&sub2;,R&sub3;)-Het'-NR-SO&sub2;-Ph¹-X II, Y-C&sub6;H&sub2;-R&sub4;,(COOR&sub5;)(OH), III
  • wobei R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, Ph¹ und Het' die gleichen wie vorstehend angegeben sind, R&sub5; Wasserstoff oder vorzugsweise Niederalkyl, das höchstens sechs Kohlenstoffatome aufweist, ist und X und Y paarweise -C CH und Z&sub1;-; -Z&sub1; und HC C-; -CH=CH&sub2; und Z&sub1;-; -Z&sub1; und -CH=CH&sub2;; -CO-CH&sub3; und HCO-; -COH und CH&sub3;-CO-; -CH&sub2;COZ&sub2; und H-; -CHO und Z&sub3;CH&sub2;-; -CH&sub2;Z&sub3; und HCO- sind; wobei Z&sub1; Brom oder Tod ist, Z&sub2; Halogen, vorzugsweise Chlor ist, und Z&sub3; der Rest einer phosphororganischen Verbindung des Wittig-Typs, beispielsweise eine Triphenylphosphoniumgruppe oder eine Dialkylphosphonatgruppe ist.
  • Die Verbindungen II und III werden auf eine bekannte Weise aneinander gekoppelt, wonach, wenn R&sub5; ein Niederalkyl ist, das Kopplungsprodukt hydrolysiert wird, vorzugsweise in Gegenwart von Alkalimetallhydroxid, wonach das Produkt angesäuert und dann isoliert wird.
  • Wenn X und Y -C CH und Z&sub1; oder Z&sub1; und HC C- sind, wird das vorstehend erwähnte Kopplungsverfahren vorzugsweise mittels der sogenannten Heck-Reaktion ausgeführt, was eine Katalyse einer Palladiumverbindung und einer Kupferverbindung in Gegenwart einer Base und eines Lösemittels impliziert. Geeignete Palladiumverbindungen sind Dichlorbis(triphenylphosphin)- palladium, Dichlorbis[tris(2-methylphenyl)]palladium oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium. Eine geeignete Palladiumverbindung kann gegebenenfalls in situ hergestellt werden, indem z. B. Palladiumchlorid oder Palladiumacetat zusammen mit Triphenylphosphin, Tris(2-methylphenyl)phosphin oder 1,3- Bis(diphenylphosphino)propan u. s. w. verwendet wird. Geeignete Kupferverbindungen sind Kupfer(I)-iodid oder Kupfer(I)-bromid. Geeignete Basen sind Amine, vorzugsweise tertiäre Amine, wie beispielsweise Triethylamin oder Tributylamin oder andere anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder Natriumacetat. Geeignete Lösemittel sind beispielsweise N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol u. s. w., vorzugsweise N,N-Dimethylacetamid.
  • Wenn X und Y -CH=CH&sub2; und Z&sub1; oder Z&sub1; und -CH=CH&sub2; sind, wird die vorstehend angesprochene Kopplung vorzugsweise mittels der sogenannten Heck-Reaktion ausgeführt, die eine Katalyse einer Palladiumverbindung in Gegenwart einer Base und von Lösemittel impliziert. Geeignete Palladiumverbindungen sind zweiwertige anorganische oder organische Palladiumsalze, z. B. Palladium(II)-chlorid und Palladium(II)-acetat. Die Salze können gegebenenfalls mit üblichen Liganden, wie beispielsweise Triphenylphosphin, in Form von beispielsweise Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium stabilisiert werden. Alternativ kann eine nullwertige Palladiumverbindung verwendet werden, wie beispielsweise Bis(dibenzylidenaceton)palladium oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium. Geeignete Basen sind tertiäre Amine, wie beispielsweise Triethylamin, oder anorganische Basen, wie Natriumhydrogencarbonat oder Natriumacetat. Geeignete Lösemittel sind beispielsweise N,N-Dimethylacetamid, N,N- Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton u. s. w.
  • Obwohl die Verbindung der Formel (R&sub1;,R&sub2;,R&sub3;) -Het' -NR-SO&sub2;- Ph¹-X, wobei X Ethenyl ist, auf mehrere Weisen, die jeweils an sich bekannt sind, hergestellt werden kann, wird die Verbindung vorzugsweise hergestellt, indem eine Verbindung der Formel (R&sub1;,R&sub2;,R&sub3;)-Het' -NR-SO&sub2;-Ph¹-X, in der X Brom oder Iod ist, mit Ethylen in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Palladiumverbindung, einer Base und eines Lösemittels umgesetzt wird, wobei Katalysatoren und Lösemittel von einem ähnlichen Typ wie jene, die in der Reaktion zwischen II und III verwendet werden, sind. Ein anderes Verfahren umfaßt, eine entsprechende Ethinylverbindung mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, der für diesen Zweck geeignet ist, teilweise zu reduzieren.
  • Die Verbindung der Formel II, in der X Brom oder Iod ist, wird auf eine bekannte Weise hergestellt, beispielsweise, indem man ein entsprechendes Halogenbenzolsulfonylchlorid mit einem entsprechenden heterocyclischen Amin in Gegenwart von einer Base, beispielsweise Pyridin, oder dem heterocyclischen Amin im Überschuß umsetzt.
  • Wenn X und Y in der Formel II bzw. III -CO-CH&sub3; und HCO- oder -CHO und CH&sub3;-CO- sind, wird die vorstehend angesprochene Kopplung auf eine bekannte Weise in Gegenwart eines Lösemittels und eines basischen oder sauren Kondensationsmittels bewirkt. Geeignete Basen sind beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Geeignete Säure sind starke Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Geeignete Lösemittel sind Wasser, niedere Alkohole oder Mischungen davon. Die Verbindung der Formel II, in der -X -CO-CH&sub3; oder -CHO ist, wird auf eine bekannte Weise hergestellt, indem beispielsweise ein entsprechendes Formylbenzolsulfonylchlorid oder Acetylbenzolsulfonylchlorid mit einem entsprechenden heterocyclischen Amin in Gegenwart von einer Base, beispielsweise Pyridin, oder dem heterocyclischen Amin im Überschuß umgesetzt wird.
  • Wenn -X und Y- in Verbindung II bzw. III -CH&sub2;COZ&sub2; und H- sind, wird die Reaktion auf eine bekannte Weise unter Friedel- Crafts-Bedingungen in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise Aluminiumchlorid in einem inerten Lösemittel, wie bei spielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, bewirkt. Die Verbindung II, in der -X -CH&sub2;COZ&sub2; ist, wird auf eine bekannte Weise hergestellt, indem beispielsweise ein entsprechendes Alkoxycarbonylbenzolsulfonylchlorid mit einem entsprechenden heterocyclischen Amin in Gegenwart von einer Base, beispielsweise Pyridin, oder dem heterocyclischen Amin im Überschuß umgesetzt wird, wonach das intermediär entstehende Amin zu der entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert und die Säure auf eine bekannte Weise halogeniert wird, indem sie beispielsweise mit Thionylchlorid oder einem Phosphorhalogenid umgesetzt wird.
  • Ein anderes Verfahren besteht darin, eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V,
  • (R&sub1;,R&sub2;,R&sub3;)-Het'-NRH , IV Cl-SO&sub2;-Ph¹-A-C&sub6;H&sub2;-R&sub4;(COOR&sub5;)(OR&sub6;), V
  • wobei Het', Ph¹, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die gleiche Bedeutung wie oben haben und R&sub6; ein niederes Acyl, vorzugsweise Acetyl, oder der Rest einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure, vorzugsweise Methylsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl, ist; in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und eines Lösemittels umzusetzen, wobei das basische Kondensationsmittel die Verbindung IV im Überschuß oder vorzugsweise eine organische Base, beispielsweise Pyridin, sein kann, wonach die resultierende Zwischenverbindung einer basenkatalysierten Hydrolyse, vorzugsweise durch Reaktion mit Alkalimetallhydroxid in Wasser, unterworfen wird.
  • Die vorstehend genannte Verbindung der Formel V wird auf eine bekannte Weise hergestellt, indem eine entsprechende Sulfonsäure oder ihr Alkalimetallsulfonat mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, vorzugsweise Thionylchlorid, in Gegenwart von N,N-Dimethylformamid umgesetzt wird. Die Sulfonsäure wird auf eine bekannte Weise entsprechend einer jeglichen der vorstehend erwähnten allgemeinen Methoden hergestellt, wobei vorzugsweise eine entsprechende Ethinyl- oder Ethenylarylverbin dung mit einem Aryliodid oder Arylbromid umgesetzt wird. Eine dritte Methode zum Herstellen einer erfindungsgemäßen Verbindung besteht darin, die Brücke A in einer erfinderischen Verbindung oder ihrem Zwischenprodukt mit der Formel VI (siehe unten) zu einer anderen Brücke auf eine bekannte Weise, gegebenenfalls mit nachfolgender Umwandlung des Zwischenprodukts in die Endverbindung, umzuwandeln.
  • Ein Beispiel für solche Methoden umfaßt die Addition von Wasser an eine Verbindung der Formel VI
  • (R&sub1;,R&sub2;,R&sub3;)-Het'-NR-SO&sub2;-Ph¹-A-C&sub6;H&sub2;-R&sub4;(COOR&sub7;)(OR&sub8;), VI
  • in der R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, Het', Ph¹, R&sub4; die gleichen wie oben sind, R&sub7; Wasserstoff oder R&sub5; ist, wobei R&sub5; das gleiche wie oben ist, R&sub8; Wasserstoff oder R&sub6; ist, wobei R&sub6; die gleiche Bedeutung wie oben hat, und -A- -C C- ist. Die resultierende Verbindung hat die Formel VI mit A = -CH&sub2;CO-. Eine Addition von Wasser an die Dreifachbindung findet in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer starken organischen Säure, vorzugsweise Ameisensäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Metallsalzen von z. B. Quecksilber oder Palladium, mit einer nachfolgenden alkalischen Hydrolyse, wenn R&sub7; und/oder R&sub8; nicht Wasserstoff sind, statt. Eine andere Methode besteht darin, die Verbindung der Formel VI, in der R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, Het', Ph¹, R&sub4;, R&sub7; und R&sub8; die gleichen wie oben sind und -A- -CH&sub2;CO ist, zu einer entsprechenden Verbindung, in der -A- -CH&sub2;CHOH- ist, zu reduzieren, und indem dann diese Verbindung mit Mineralsäure so umgewandelt wird, daß Wasser eliminiert und eine Verbindung, in der -A- -CH=CH- ist, gebildet wird, mit nachfolgender alkalischer Hydrolyse, wenn R&sub7; und/oder R&sub8; nicht Wasserstoff sind.
  • Eine dritte Methode besteht darin, eine Verbindung der Formel VI, in der R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, Het', Ph¹, R&sub4;, R&sub7; und R&sub8; die gleichen wie oben sind und -A- -C C- oder -CH=CH- ist, in eine entsprechende Verbindung, in der -A- -CH&sub2;CH&sub2;- ist, mittels einer katalytischen Hydrierung auf eine bekannte Weise zu redu zieren, gefolgt von einer alkalischen Hydrolyse, wenn R&sub7; und/oder R&sub8; nicht Wasserstoff sind. Wenn die erfinderische Verbindung ein Salz ist, wird die Verbindung beispielsweise hergestellt, indem zuerst eine entsprechende Säure hergestellt und dann diese Säure mit einem entsprechenden Salzbildner, beispielsweise in Form eines Metallhydroxids oder eines organischen Amins, in Gegenwart eines Lösemittels, vorzugsweise von Wasser oder einer Mischung von Wasser und einem oder mehreren organischen Lösemitteln, oder gegebenenfalls nur in Gegenwart eines organischen Lösemittels umgesetzt wird. Wenn das Salz in dem verwendeten Lösemittel nicht leicht löslich ist, läßt man das Salz vorzugsweise aus dem Lösemittel auskristallisieren und es wird durch Filtration oder irgendein ähnliches Verfahren isoliert. Wenn das nicht leicht gelöste Salz ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalz, ist, kann die abschließende Hydrolyse, die ausgeführt wird, um jegliche Schutzgruppen zu entfernen, so ausgeführt werden, daß die Synthesemischung neutralisiert und das gewünschte Salz direkt aus der Mischung auskristallisiert wird. Wenn das Salz in dem verwendeten Lösemittel relativ löslich ist, wird das Salz vorzugsweise hergestellt, indem äquimolare Mengen umgesetzt werden, wonach das Lösemittel durch Verdampfen entfernt wird.
  • In einigen Fällen ist es möglich, daß eine Verbindung ein bestimmtes Solvat mit einem Lösemittel bildet. Solche Solvate, die beträchtliche Mengen Lösemittel enthalten, werden ebenfalls von der Erfindung umfaßt, wenn die verwendeten Lösemittel pharmazeutisch annehmbar sind, wie beispielsweise Wasser, Aceton und Ethanol. Ein solches Solvat wird durch Kristallisation aus dem betreffenden Lösemittel, gegebenenfalls in einer Mischung mit anderen Lösemitteln, erzeugt. Gegebenenfalls kann eine Kristallisation durch Ansäuern eines löslichen Salzes der Verbindung in Gegenwart des Solvat-bildenden Lösemittels bewirkt werden.
  • Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindung der Formel I umfassen und speziell für eine orale Verwendung gedacht sind, gegebenenfalls in Kombination mit einem organischen oder anorganischen inerten Träger, der für eine orale Einnahme geeignet ist, und/oder anderen herkömmlichen Zusatzstoffen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise in Tabletten-, Dragee-, Kapselform u. s. w., gegebenenfalls mit einer enterischen Beschichtung überzogen, vorliegen oder kann Lösungen und Suspensionen, die erfinderische Verbindungen enthalten, sein. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auf eine bekannte Weise durch einen Fachmann auf diesem Gebiet hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel I mit dem gewünschten Trägermaterial und/oder weiteren Zusatzstoffen gemischt wird und diese Mischung in eine gewünschte galenische Form gemäß den vorangegangenen Erläuterungen umgewandelt wird. Lösungen und Suspensionen werden auf eine bekannte Weise mit Hilfe von pharmazeutisch geeigneten Zusatzstoffen hergestellt. Die Dosierung ist an die Erfordernisse und Wünsche in individuellen Situationen angepaßt, obwohl Dosierungen von 50 bis 2000 mg/Tag im Falle von erwachsenen Patienten als allgemeine Angabe erwähnt werden können.
    • Beispiele
  • Die Identität aller Endverbindungen wurde durch ihre NMR- Spektren und die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie (DSC) oder Flüssigkeitschromatographie sichergestellt. NMR- Protonenspektren wurden an einem 500 MHz-NMR-Spektrometer mit deuteriertem Dimethylsulfoxid als Lösemittel, sofern nicht anders angegeben, bestimmt. Die chemischen NMR-Verschiebungen sind in ppm angegeben.
    • Beispiel 1 2-Hydroxy-5-[[4-((2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure Beispiel 1a Methyl-5-((trimethylsilyl)ethinyl]-2-hydroxybenzoat
  • Zu einer Lösung von Methyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat (275 g, 0,92 mol) in trockenem Triethylamin (2000 ml) wurde Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (3 g, 0,004 mol) und Kupfer(I)-iodid (1,6 g, 0,008 mol) zugesetzt. Aus der Mischung wurde die Luft mittels Stickstoff ausgetrieben. Trimethylsilylacetylen (100 g, 1,0 mol) wurde mittels einer Spritze zugesetzt und die Reaktionsmischung auf 50ºC erwärmt. Nach 30 min hatte sich ein voluminöses Präzipitat von Aminhydroiodid gebildet und nach 2 h war die Reaktion gemäß DSC abgeschlossen. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde durch Dry-Flash-Chromatographie an Silicamaterial unter Verwendung von Toluol als Eluent gereinigt. Ausbeute 211 g (92%).
    • Beispiel 1b Methyl-5-ethinyl-2-hydroxybenzoat
  • Eine Mischung von Methyl-5-[(trimethylsilyl)ethinyl]-2- hydroxybenzoat (100 g, 0,57 mol) und Kaliumfluoriddihydrat (150 g, 1,59 mol) in DMF (600 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ether (3 · 400 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte wurden mit 1 M HCl (2 · 200 ml) und Wasser (2 · 100 ml) gewaschen. Die Etherphase wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Ausbeute 66,5 g (93%).
    • Beispiel 1c 4-Iod-N-(2-pyridinyl)benzolsulfonamid
  • 4-Iodbenzolsulfonylchlorid (52,3 g, 0,17 mol) wurde in Dichlormethan (300 ml) gelöst und 2-Aminopyridin (65 g, 0,69 mol) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt, mit 2 M Schwefelsäure (2 · 200 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Ausbeute 46,9 g (76%).
    • Beispiel 1d Methyl-2-hydroxy-5-[[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoat
  • 4-Iod-N-(2-pyridinyl)benzolsulfonamid (35 g, 97 mmol) wurde in einer Mischung von Triethylamin und Tetrahydrofuran (750 + 750 ml) gelöst. Aus der Mischung wurde die Luft mittels Stickstoff ausgetrieben und Dichlorbis(triphenylphosphin)- palladium (1,2 g, 1,7 mmol) und Kupfer(I)-iodid (0,6 g, 3,4 mmol) wurden zugesetzt. Schließlich wurde Methyl-5-ethinyl-2- hydroxybenzoat (23 g, 130 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde auf 60ºC 4 h erwärmt und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform (1000 ml) gelöst und mit Wasser (3 · 200 ml) gewaschen und mit MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösemittel wurde in vacuo verdampft. Ausbeute 31 g (77%). Das Produkt kann durch Flash-Chromatographie an Silicamaterial mit Chloroform als Eluent gereinigt werden.
    • Beispiel 1e 2-Hydroxy-5-[[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure
  • Der Ester aus Beispiel 1d (23,7 g, 58 mmol) wurde in 1 M NaOH (190 ml) gelöst und 6 h unter Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wurde mit einem Überschuß von 6 M HCl angesäuert. Man ließ das gebildete Präzipitat 2 h stehen, es wurde abfiltriert und mit Wasser (3 · 200 ml) gewaschen. Das weiße Produkt wurde bei 60ºC in vacuo getrocknet. Ausbeute 21,7 g (95%).
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,00(d), 7,66(dd), 7,95(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,66(d, 2H), 7,87(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,18(d), 7,73(ddd), 6,84(dd), 7,96(dd): (= Pyridinring).
    • Beispiel 2 2-Hydroxy-5-[[4[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]- ethinyl]benzoesäure Beispiel 2a 4-Iod-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsuhfonamid
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie die entsprechende Verbindung in Beispiel 1c hergestellt. Ausbeute 76%.
    • Beispiel 2b Methyl-2-hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoat
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie die entsprechende Verbindung in Beispiel 1d hergestellt. Ausbeute 76%.
    • Beispiel 2c 2-Hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie die entsprechende Verbindung in Beispiel 1e hergestellt. Ausbeute 24,7 g (85%).
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,04(d), 7,70(dd), 8,00(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,70(d, 2H), 7,96(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,66(d, breit), 6,83(s, breit), 7,84(s, breit): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 2,15(s): (= Methylgruppe).
  • Die Verbreiterung von Signalen in dem Pyridinring ist typisch für 3-Methyl-substituierte Derivate.
    • Beispiel 3 2-Hvdroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure Beispiel 3a Methyl-5-ethenyl-2-hydroxybenzoat
  • Methyl-5-ethinyl-2-hydroxybenzoat (8 g, 45,4 mmol), das gemäß Beispiel 1b hergestellt worden war, wurde in einer Mischung von Diethylether und Petrolether (200 + 200 ml) in einem Hydrierungskolben gelöst. Chinolin (1,7 ml) und Palladium auf CaCO&sub3;, vergiftet mit Pb, (Lindlar-Katalysator, 200 mg) wurden zugesetzt und der Kolben an einen Atmosphärendruck- Hydrierapparat angeschlossen. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach die berechnete Menge Wasserstoff verbraucht worden war. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung bis zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicamaterial unter Verwendung von Toluol als Eluent gereinigt. Es wurde eine nahezu quantitative Ausbeute erzielt.
    • Beispiel 3b Methyl-2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoat.
  • 4-Iod-N-2-pyridinylbenzolsulfonamid (25 g, 69 mmol), das gemäß Beispiel 1c hergestellt worden war, und Methyl-5-ethenyl-2-hydroxybenzoat (13,5 g, 76 mmol) wurden in einer Mischung von Triethylamin und Tetrahydrofuran (150 + 800 ml) gelöst. Die Mischung wurde auf 80ºC 18 h erwärmt. Palladium(II)acetat (in einer Gesamtmenge von 0,5 g) wurde in kleinen An teilen während der gesamten Reaktionsdauer zugesetzt. Das gebildete Aminhydroiodid wurde abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform (500 ml) gelöst und durch Flash-Chromatographie an Silicamaterial mit Chloroform als Eluent gereinigt. Das Lösemittel wurde in vacuo verdampft und der Rückstand in der geringstmöglichen Menge heißem Tetrahydrofuran gelöst. Das Produkt wurde durch Zugabe von Diethylether präzipitiert. Ausbeute 13,5 g (47%).
    • Beispiel 3c 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure
  • Methyl-2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino) sulfonyl]- phenyl]ethenyl]benzoat (12 g, 29 mmol) wurde in 1 M KOH (120 ml) gelöst und die Lösung 7 h unter Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wurde mit einem Überschuß von 1 M Salzsäure angesäuert. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser (3 · 200 ml) gewaschen. Das Produkt wurde in einem kleinen Anteil 1 M NaOH erneut gelöst. Wasser und Dioxan (500 + 500 ml) wurden zugesetzt und die Lösung auf 100ºC erwärmt. Die Lösung wurde mit einem Überschuß von 1 M HCl angesäuert und das Produkt fiel beim Abkühlen aus. Ausbeute 9 g (75%).
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,02(d), 7,84(dd), 8,04(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,73(d, 2H), 7,88(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,22(d), 7,74(m), 6,89(ddd), 8 04(m): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,19(d), 7,38(d): (= Ethendiylbrücke).
    • Beispiel 4 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoat Beispiel 4a Methyl-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoat
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3 aus 4-Iod-N- (3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid, hergestellt gemäß Beispiel 2a, und Methyl-5-ethenyl-2-hydroxybenzoat, hergestellt gemäß Beispiel 3a, hergestellt. Ausbeute: 52%.
    • Beispiel 4b 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3 hergestellt. Ausbeute 82%.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,02(d), 7,85(dd), 8,04(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,74(d, 2H), 7,92(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,63(d, breit), 6,81(breit), 7,85(breit): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,21(d), 7,39(d): (= Ethendiylbrücke).
    • Spinsystem E:
  • δ 2,15(s): (= Methylgruppe).
  • Die Verbreiterung von Signalen in dem Pyridinring ist typisch für 3-Methyl-substituierte Derivate.
    • Beispiel 5 Isobutyl-2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoat Beispiel 5a Isobutyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat
  • 2-Hydroxy-5-iodbenzoesäure (477 g, 1,8 mol), Isobutanol (225 g), konzentrierte Schwefelsäure (20 ml) wurden in Toluol (2 l) 6 h unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und das Toluol wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol umkristallisiert. Ausbeute 376 g.
    • Beispiel 5b Isobutyl-5-ethenyl-2-hydroxybenzoat
  • Isobutyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat (16 g, 0,05 mol), Tributylamin (13,9 g, 0,075 mol) und Palladium(II)-acetat (0,11 g, 0,5 mmol) wurden in Dimethylacetamid (100 ml) gelöst und die Lösung in einen 250 ml-Druckreaktor eingefüllt.
  • Luft wurde durch Einleiten von Argon bei 10 bar, gefolgt von Entlüften auf Umgebungsdruck, verdrängt. Diese Prozedur wurde zweimal wiederholt. Die Temperatur wurde auf 90ºC erhöht. Ethen, 13 bar, wurde eingeleitet. Nach Rühren für 5 min wurde das Gas entlüftet und der Ethendruck erneut auf 13 bar erhöht. Die Temperatur wurde auf 110ºC während 30 min unter kräftigem Rühren und kontinuierlichem Einleiten von Ethen, um den Druck konstant bei 13 bar zu halten, erhöht. Nach 1,5 h wurde die Temperatur auf 20ºC verringert und das Ethen mittels Einleiten von Argon entfernt.
  • Das Lösemittel wurde bei 70ºC verdampft. Wasser (150 ml) wurde zugesetzt. Der pH wurde auf ungefähr 5 mit Salzsäure einstellt und die Lösung mit Toluol (2 · 50 ml) extrahiert. Nach erneuter Extraktion mit verdünntem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) wurden die vereinigten Toluolextrakte verdampft, wodurch das Produkt als Öl zurückblieb. Eine Destillation bei 0,5 mm Hg und 100-105ºC ergab 15,4 g (70%) von chromatographisch reinem Material. Während der Destillation wurde das Material vor einer Polymerisation durch Zugabe von 10 mg Hydrochinon geschützt.
    • Beispiel 5c Isobutyl-2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfoflyl]phenyl]ethenyl]benzoat
  • Palladium(II)-acetat (0,15 g, 0,67 mmol) wurde einer gerührten Lösung von Isobutyl-5-ethenyl-2-hydroxybenzoat (6,6 g, 30 mmol) und 4-Iod-N-2-pyridinylbenzolsulfonamid (10,8 g, 30 mmol) in Dimethylacetamid (40 ml) und Tributylamin (10 ml, 42 mmol) bei 95ºC zugesetzt. Nach 100 min wurde die Lösung filtriert und bei 50-60ºC (Badtemperatur) eingedampft, bis festes Material erschien. Die Mischung wurde mit Isopropanol (0,5 l) verdünnt und in einem Gefrierfach gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, wodurch 7,1 g (52%) erhalten wurden.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,0(d), 7,84(dd), 7,93(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,70(d, 2H), 7,84(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,18(d), 7,69(ddd), 6,85(ddd), 8,0(dd): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,12(d), 7,36(d): (= Ethendiylbrücke).
    • Spinsystem E:
  • δ 1,0(d, 6H), 2,1(m, 1H), 4,1(d, 2H): (= Isobutylgruppe).
    • Beispiel 6 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure Beispiel 6a Isopropyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat
  • 2-Hydroxy-5-iodbenzoesäure (184 g, 0,7 mol), Isopropanol (50 ml), konzentrierte Schwefelsäure (5 ml) und p-Toluolsulfonsäure (10 g) in Toluol (1 l) wurden unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluß gekocht. Anteile von Isopropanol wurden mit Unterbrechungen zugesetzt, um den Verlust von 2-Propanol durch den Wasserentzug auszugleichen. Nach 24 h wurde die Lösung abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Das Toluol wurde teilweise verdampft. Isooctan wurde zugesetzt und präzipitierte 2-Hydroxy-5-iodbenzoesäure (106 g) abfiltriert. Die Lösung wurde bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Methanol umkristallisiert. Ausbeute 64 g, (71%, korrigiert hinsichtlich rückgewonnenem Ausgangsmaterial).
    • Beispiel 6b Isopropyl-5-ethenyl-2-hydroxybenzoat
  • Isopropyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat (30,6 g, 0,1 mol) wurde in einer Mischung von Tributylamin (27,8 g, 0,15 mol) und Dimethylacetamid gelöst. Nach Zugabe von Palladium(II)-acetat und Entlüftung der Luft wurde die Temperatur unter Argon auf 110ºC erhöht. Das Einleiten von Ethen wurde ausgeführt, indem der Vorgehensweise von Beispiel 5b gefolgt wurde.
  • Die Reaktion wurde nach 1,5 h durch Abkühlen auf Raumtemperatur und gleichzeitiges Entlüften des Ethens angehalten.
  • Nach Verdampfen des Lösemittels in vacuo bei 70ºC wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und der pH auf ungefähr 5 mit Salzsäure eingestellt. Eine Extraktion mit 2 · 50 ml Toluol und ein nachfolgendes Eindampfen ergab ein öliges Rohmaterial. Das Produkt wurde bei 0,7 mm Hg und 95-98ºC destilliert. Ausbeute 15,5 g (75%) chromatographisch reines Material.
    • Beispiel 6c 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylarnino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure
  • Isopropyl-5-ethenyl-2-hydroxybenzoat wurde mit 4-Iod-N-(2- pyridinyl)benzolsulfonamid ähnlich zu der Vorgehensweise von Beispiel 5c umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde das Lösemittel verdampft, Toluol wurde zugesetzt und die Suspension filtriert und mit Toluol gewaschen. Nach Trocknen auf dem Filter und Waschen mit Wasser wurde das Material ähnlich zu der Vorgehensweise von Beispiel 3c hydrolysiert und präzipitiert. Ausbeute 40%.
  • NMR bewies die Identität mit dem Produkt von Beispiel 3.
    • Beispiel 7 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure
  • Isobutyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat (16 g, 0,05 mol) wurde mit Ethen wie in Beispiel 5b beschrieben umgesetzt.
  • Die Reaktionsmischung wurde auf 85ºC abgekühlt und 4-Iod- N-(2-pyridinyl)benzolsulfonamid (14,8 g, 0,0425 mol) und Palladium(II)-acetat (0,11 g, 0,5 mmol) wurden unter Rühren zugesetzt.
  • Nach 4 h bei 85ºC war das gesamte Sulfonamid verbraucht, aber die Reaktionsmischung enthielt nach wie vor etwas Isobutyl-5-ethenyl-2-hydroxybenzoat. Eine weitere Menge von Sulfonamid (2,6 g, 0,0075 mol) wurde zugesetzt und die Umsetzung 18 h fortgeführt.
  • Nach Zugabe von Essigsäure wurde die heiße Mischung in siedendes Isopropanol (450 ml) gegossen. Beim langsamen Abkühlen auf 4ºC ergab die Lösung 11,3 g des Produkts. Weitere 1,5 g wurden erhalten, indem die Mutterlauge auf ungefähr 100 ml konzentriert und auf 4ºC abgekühlt wurde. Gesamtausbeute 12,7 g (56%).
  • Das Material wurde über Nacht in unter Rückfluß kochendem 1 M Kaliumhydroxid (150 ml) hydrolysiert und das Produkt durch Zugabe eines Überschusses von 1 M HCl präzipitiert. Eine Umkristallisation in Ameisensäure/Wasser (70/30) ergab nach Filtration und Trocknen 8,5 g (43%) Produkt.
  • NMR bewies die Identität mit dem Produkt von Beispiel 3.
    • Beispiel 8 Isobutyl-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoat
  • 10% Palladium auf Holzkohle (0,5 g) wurde einer Lösung von Isobutyl-5-ethenyl-2-hydroxybenzoat (6,6 g, 30 mmol) und 4- Iod-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid (11,2 g, 30 mmol) in Dimethylacetamid (10 ml) und Tributylamin (10 ml, 42 mmol) bei 110ºC zugesetzt. Nach 90 min wurde die Lösung filtriert und mit Isopropanol (0,3 l) verdünnt und in einem Gefrierfach gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und in siedender Ameisensäure (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde filtriert und Wasser (65 ml) zugesetzt. Nach Abkühlen auf Kühlschranktemperatur wurde das Produkt abfiltriert und getrocknet, wodurch 7,2 g (51%) Produkt erhalten wurden.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,0(d), 7,84(d, breit), 7,94(s, breit): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,69(d, 2H), 7,9(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,58(breit), 6,74(breit), 7,8-8,0(breit): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,12(d), 7,35(d): (= Ethendiylbrücke).
    • Spinsystem E:
  • δ 2,1(s, breit): (= Methylgruppe).
    • Spinsystem F:
  • δ 1,0(d, 6H), 2,1(m, verdeckt durch Methyl von Spinsystem E), 4,1(d, 2H): (= Isobutylgruppe).
  • Die Verbreiterung von Signalen in dem Pyridinring ist typisch für 3-Methyl-substituierte Derivate.
    • Beispiel 9 Ethyl-2-hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoat Beispiel 9a Ethyl-5-ethinyl-2-hydroxybenzoat
  • Diese Verbindung wurde aus Ethyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat analog zu der Methode 1a und 1b für den entsprechenden Ethylester synthetisiert.
    • Beispiel 9b Ethyl-2-hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoat
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,29 g, 0,25 mmol) und Kupfer(I)-iodid (0,095 g, 0,5 mmol) wurden einer Lösung von Ethyl-5-ethinyl-2-hydroxybenzoat (10,5 g, 55 mmol) und 4- Iod-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid (18,7 g, 50 mmol) in Tetrahydrofuran (75 ml) und Triethylamin (75 ml) bei 55ºC zugesetzt. Nach 2 h wurde das feste Produkt mittels Filtration gesammelt und mit Salzsäure (1 M) gewaschen. Das Material wurde in Ameisensäure (300 ml) 15 min gekocht und filtriert. Wasser (200 ml) wurde zugesetzt und das Produkt kristallisierte beim Abkühlen aus. Ausbeute 17,3 g (79%).
  • ¹H-NMR: (d&sub5;-Pyridin als Lösemittel)
    • Spinsystem A:
  • δ 7,11(d), 7,70(dd), 8,14(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,71(d, 2H), 8,33(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,37(d), 6,64(dd), 7,94(d): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 2,11(s, breit): (= Methylgruppe).
    • Spinsystem E:
  • δ 1,22(t, 3H), 4,33(q, 2H): (= Ethylgruppe).
    • Beispiel 10 2-Hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure Beispiel 10a 4-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butin-1-yl)-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid
  • 4-Iod-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid (37,4 g, 0,1 mol) wurde in Anteilen einer Mischung von Triethylamin (31 ml, 0,22 mol) und Dimethylacetamid (25 ml) bei 60ºC zugesetzt. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (0,14 g, 0,002 mol) und CuI (0,08 g, 0,004 mol) wurden unter Stickstoffschutzgas zugesetzt. Schließlich wurde 2-Methyl-3-butin-2-ol (10,4 g, 0,125 mol) in Anteilen während 20 min zugesetzt, um die Temperatur der exothermen Reaktion bei 65-70ºC zu halten.
  • Die Mischung wurde bei 65ºC 1 h gerührt. Wasser (250 ml) wurde zugesetzt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde ein wolkiges Präzipitat abfiltriert. 85% Kaliumhydroxid (13,2 g, 0,2 mol), gelöst in Wasser (100 ml), wurde zugesetzt. Ungefähr 100 ml Wasser/Triethylamin wurden in vacuo bei 50ºC abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wurde mit Isobutylmethylketon (3 · 30 ml) extrahiert und aus der Wasserphase wurden ungefähr 50 ml Isobutylmethylketon/Wasser bei 50ºC verdampft.
  • Das Volumen wurde auf 300 ml mit Wasser eingestellt und Ethanol (100 ml) zugesetzt. Salzsäure wurde vorsichtig tropfenweise bei 60ºC zugesetzt, bis der pH 4 erreichte. Beim Abkühlen auf 8ºC fiel das Produkt aus. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 29,6 g, (90%).
    • Beispiel 10b 4-Ethinyl-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid
  • 4-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butin-1-yl)-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid (49,6 g, 0,15 mol) und Wasser (900 ml) wurden auf ungefähr 90ºC unter Stickstoffschutzgas erwärmt. 85% Kaliumhydroxid (64,9 g, 1,05 mol) wurde mit einer Rate, so daß kräftiges Kochen aufrechterhalten wurde, zugesetzt. Kräftiges Kochen wurde 2 h ohne Rückfluß beibehalten, um das bei der Reaktion gebildete Aceton effizient zu entfernen. Wasser wurde zugesetzt, um das Volumen annähernd konstant zu halten.
  • Die heiße Lösung wurde Ethanol (200 ml), das eine geringe Menge SO&sub2; enthielt, zugesetzt. Salzsäure wurde bei 90ºC tropfenweise zugesetzt. Als eine Trübung beobachtet wurde, wurde Aktivkohle (1,5 g) zugesetzt und die Lösung filtriert. Eine fortgesetzte Zugabe von Salzsäure wurde bis zu pH 4 beibehalten, was eine Präzipitation des Produkts bewirkte.
  • Nach Abkühlen auf 8ºC wurde das feste Material abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde bei 80ºC in vacuo 18 h getrocknet. Ausbeute 38,2 g (94%).
    • Beispiel 10c Ethyl-2-hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoat
  • Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (0,07 g, 0,1 mmol) und Kupfer(I)-iodid (0,04 g, 0,2 mmol) wurden einer Lösung von Ethyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat (14,9 g, 50 mmol) und 4-Ethinyl- N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid (14,3 g, 50 mmol) in Triethylamin (10 g, 0,1 mol) und Dimethylacetamid (60 ml) bei 65ºC zugesetzt. Unter Rühren wurde nach 1 h heißes Ethanol zugesetzt und dann heißes Wasser (100 ml). Der Feststoff wurde nach Abkühlen im Kühlschrank abfiltriert und in Ameisensäure und Wasser umkristallisiert, wodurch 17,0 g (77%) Produkt erhalten wurden.
    • Beispiel 10d 2-Hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure
  • Ethyl-2-hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoat (15,5 g, 35 mmol) wurde in Kaliumhydroxid (10 g, 0,15 mol) in Wasser (100 ml) 1 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf ca. 70ºC wurde Ethylacetat (50 ml) zugesetzt und Salzsäure zugesetzt, um pH 7-8 zu erreichen. Ein Abkühlen unter Rühren und eine darauf folgende Filtration ergaben einen Feststoff, der in Aceton (100 ml) und Wasser (100 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde bei ca. 50ºC angesäuert und abgekühlt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 8,0 g (56%).
  • NMR bewies die Identität mit dem Produkt von Beispiel 2.
    • Beispiel 11 Kalium-2-hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoat Beispiel 11a 4-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butin-1-yl)-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid
  • Die Synthese wurde wie in Beispiel 10a in 0,2 mol-Maßstab mit Aceton (100 ml) anstelle von Dimethylacetamid als Lösemittel ausgeführt. Die Reaktionsdauer unter Rückfluß (60-62ºC) betrug 2 h.
  • Ausbeute 60,0 g, 91%.
    • Beispiel 11b 4-Ethinyl-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid
  • Diese Synthese wurde genau wie in Beispiel 10b ausgeführt.
    • Beispiel 11c Ethyl-2-hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulifonyl]phenyl]ethinyl]benzoat
  • Die Synthese wurde wie in Beispiel 10c ausgeführt mit der Ausnahme, daß Salzsäure nach der Zugabe von Ethanol und Wasser zugesetzt wurde. Ausbeute 72%.
    • Beispiel 11d Kalium-2-hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoat
  • Ethyl-2-hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)-sulfonyliphenyl]ethinyl]benzoat (15,5 g, 35 mmol) wurde in Kaliumhydroxid (10 g, 0,15 mol) in Wasser (100 ml) 1 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf ca. 70ºC wurde Ethylacetat (50 ml) zugesetzt und Salzsäure zugesetzt, um pH 7-8 zu erreichen. Ein Abkühlen unter Rühren und eine nachfolgende Filtration lieferten direkt 8,5 g des Produkts (51%).
  • Die entsprechende Säure des Produkts erwies sich als identisch mit dem Produkt von Beispiel 2.
    • Beispiel 12 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure Beispiel 12a 4-(2-Bromethyl)-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid
  • 3-Methyl-2-pyridinamin (431 g, 4,0 mol) wurde in Dichlormethan (700 ml) gelöst und 4-(2-Bromethyl)benzolsulfonylchlorid (340 g, 1,33 mol) wurde bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 1 h bei 20ºC wurde die Lösung 2 h auf 35ºC erwärmt. Es wurde ein Überschuß von verdünnter Salzsäure zugesetzt und die Phasen wurden getrennt. Nach einmaligem Waschen mit Wasser wurde die organische Phase mit MgSO&sub4; getrocknet und mit Entfärbungskohle behandelt. Das Lösemittel wurde verdampft und warmes Methanol dem Rückstand zugesetzt, der kristallisierte. Das Material wurde gesammelt und in Toluol umkristallisiert. Ausbeute 178 g. Eine weitere Ausbeute von 36 g wurde durch Aufarbeiten der Mutterlauge erhalten. Gesamtausbeute 45%.
    • Beispiel 12b 4-Ethenyl-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid
  • 4-(2-Bromethyl)-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid (183 g, 0,5 mol) und Kaliumhydroxid (120 g, 1,83 mol) und Hydrochinon (1 g) wurden in Ethanol (2 l) 1 h unter Rückfluß gekocht. 5 l Wasser wurden zugesetzt und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Das präzipitierte Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 137 g (quantitativ).
    • Beispiel 12c Isobutyl-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoat
  • Isobutyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat (70,2 g, 0,22 mol) und 4- Ethenyl-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid (54,8 g, 0,20 mol) wurden in einer Lösung von Tributylamin (55,5 g, 0,3 mol) und Palladium(II)-acetat (0,44 g, 0,0022 mol) in Dimethylacetamid (200 ml) suspendiert.
  • Die Mischung wurde 3 h auf 100ºC erwärmt. Aktivkohle (2 g) wurde zugesetzt und die Suspension filtriert und das Filtrat in siedendes Isopropanol gegossen.
  • Die Lösung wurde langsam auf 10ºC abgekühlt und die Kristalle wurden abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit kaltem Isopropanol (20 ml) gewaschen und das Produkt getrocknet.
  • Ausbeute 78 g, (83%).
    • Beispiel 12d 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(3-methyl-2-pyridinylaminosulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure
  • Das Produkt von Beispiel 12c (78 g) wurde einer Lösung von Kaliumhydroxid (50 g, 0,78 mol) in Wasser (600 ml) zugesetzt und die Mischung über Nacht unter Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von Aktivkohle (2 g) und Natriumsulfit (0,5 g) ließ man die Mischung unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen und sie wurde dann filtriert.
  • Nach der Filtration wurde Ethanol (600 ml) zugesetzt und die Lösung auf ungefähr 90ºC erwärmt. Salzsäure (80 ml) wurde in einem Anteil zugesetzt und nach ungefähr 3 min begann das Produkt auszufallen.
  • Die Suspension wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert. Der Filterkuchen wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 64 g, (insgesamt 78%).
  • NMR bewies die Identität mit dem Produkt von Beispiel 4.
    • Beispiel 13 Isobutyl-2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoat Beispiel 13a 4-(2-Bromethyl)-N-(2-pyridinyl)benzolsulfonamid
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 12a synthetisiert. Ausbeute 67%.
    • Beispiel 13b 4-Ethenyl-N-(2-pyridinyl)benzolsulfonamid
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 12b synthetisiert. Ausbeute 66%.
    • Beispiel 13c Isobutyl-2-hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoat
  • Isobutyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat (19,2 g, 0,06 mol), 4- Ethenyl-N-(2-pyridinyl)benzolsulfonamid (13 g, 0,05 mol) und Palladium(II)-acetat (0,11 g, 0,0005 mol) wurden in einer Mi schung von Tributylamin (13,8 g, 0,075 mol) und Dimethylacetamid (50 ml) suspendiert.
  • Nach Erwärmen und Rühren für 160 min bei 85ºC wurde Essigsäure (5 ml) zugesetzt und die heiße Mischung in siedendes Isopropanol (400 ml) gegossen. Beim Abkühlen im Kühlschrank bildete sich ein Präzipitat, das durch Filtration gesammelt wurde. Der Filterkuchen wurde mit Wasser und Isopropanol gewaschen. Ausbeute: 4,8 g, (21,2%).
  • NMR bewies die Identität mit dem Produkt von Beispiel 5.
    • Beispiel 14 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure-Acetonsolvat
  • Kalium-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoat (28 g) wurde in Wasser (160 ml) und Aceton (240 ml) unter Erwärmen auf 50ºC gelöst. Salzsäure (6 ml) wurde schnell zugesetzt. Das Produkt kristallisierte als ein Solvat, das ungefähr 0,14 mol Aceton/mol 2- Hydroxy-5-[2-[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure enthielt. Ausbeute 23,7 g.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,04(d), 7,70(dd), 8,00(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,70(d, 2H), 7,95(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,66(d, breit), 6,83(s, breit), 7,84(s, breit): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 2,15(s, breit): (= Methylgruppe).
    • Spinsystem E:
  • δ 2,10(s): (= Aceton).
  • Die Verbreiterung von Signalen in dem Pyridinring ist typisch für 3-Methyl-substituierte Derivate. Die Menge von Aceton entspricht ungefähr 0,15 Äquivalenten.
    • Beispiel 15 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(5-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure Beispiel 15a Tributylammonium-4-ethenylbenzolsulfonat
  • 4-(2-Bromethyl)benzolsulfonylchlorid (89,1 g, 0,36 mol) und Kaliumhydroxid (86,2 g, 1,44 mol) und Hydrochinon (0,5 g) wurden in Wasser (1 l) und Ethanol (500 ml) 3 h unter Rückfluß gekocht.
  • Die Lösung wurde auf ungefähr 1 l durch Eindampfen in vacuo konzentriert und mit 2 M Schwefelsäure (ungefähr 400 ml) angesäuert. Tributylamin (71,5 g, 0,39 mol) wurde zugesetzt und die Lösung vier Mal mit Dichlormethan (jeweils 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 0,5 M Schwefelsäure (150 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene gebracht. Ausbeute 134,1 g, quantitativ.
    • Beispiel 15b Methyl-2-hydroxy-5-[2-(4-sulfophenyl)ethenyl]benzoat-Kaliumsalz
  • Tributylammonium-4-ethenylbenzolsulfonat (134 g, 0,36 mol), Methyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat (101 g, 0,36 mol), Tributylamin (101 g, 0,54 mol) wurden in Dimethylacetamid (370 ml) gelöst. Palladium(II)-acetat (0,8 g, 0,0036 mol) wurde zugesetzt und die Lösung unter Rühren 3 h auf 85ºC erwärmt. Die Suspension wurde filtriert, um unlösliche Palladiumsalze zu entfernen, und die Lösung bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (500 ml) gelöst. Unter kräftigem Rühren wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (94 g, 1,45 mol) in Wasser (300 ml) rasch zugesetzt. Das präzipitierte Dikaliumsalz wurde abfiltriert und mit Dichlormethan und Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das feste Material in Essigsäure (200 ml) 30 min unter Rückfluß gekocht.
  • Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Feststoffe abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute 57,6 g (43%).
    • Beispiel 15c Methyl-2-acetyloxy-5-[2-(4-sulfophenyl)ethenyl]benzoat- Kaliumsalz
  • Methyl-2-hydroxy-5-[2-(4-sulfophenyl)ethenyl]benzoat- Kaliumsalz (57,5 g, 0,15 mol), Essigsäure (35 ml) und Essigsäureanhydrid (142 ml) wurden unter Rückfluß gekocht, bis der Hauptteil der Feststoffe sich gelöst hatte, und dann wurden mehr Essigsäureanhydrid (142 ml) und Schwefelsäure (1 ml) zugesetzt. Nach Kochen für 1,5 h wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und Diethylether zugesetzt, um die Präzipitation zu vervollständigen. Nach Filtration und Trocknen betrug die Ausbeute 43,4 g (69%).
    • Beispiel 15d Methyl-2-acetyloxy-5-[2-(4-(chlorsulfonyl)phenyl)ethenyl]benzoat
  • Methyl-2-acetyloxy-5-[2-(4-sulfophenyl)ethenyl]benzoat- Kaliumsalz (42,4 g, 0,104 mol) wurde in Dichlormethan suspendiert. Dimethylformamid (5 ml) und Thionylchlorid wurden zugesetzt und die Mischung unter Rühren 3 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (15 ml) zugesetzt. Durch vorsichtige Zugabe von 5 M Natriumhydroxid wurde der pH der wäßrigen Phase auf ungefähr 7 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach Verdampfen des Lösemittels wurde der feste Rückstand in einer Toluol-Petrolether- Mischung umkristallisiert. Ausbeute 29,3 g (71%).
    • Beispiel 15e 2-Hydroxy-5-[(2-[4-[(5-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure
  • Methyl-2-acetyloxy-5-[2-(4-(chlorsulfonyl)phenyl)ethenyl]benzoat (1,2 g, 0,003 mol), 2-Amino-5-methylpyridin (0,39 g, 0,0036 mol) wurden trockenem Pyridin (10 ml) zugesetzt und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösemittel wurde verdampft und der feste Rückstand mit 2 M Schwefelsäure gerührt. Nach Filtration wurden 1,33 g Zwischenprodukt-Ester erhalten. Dieser wurde mit Natriumhydroxid (0,6 g) in Wasser (20 ml) und Ethanol (10 ml) 5 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen und Ansäuern mit Salzsäure wurde das kristalline Präzipitat abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Rühren mit heißem Wasser für 1 h wurde das Material gesammelt und getrocknet. Das Material wurde durch Auflösen Auflösen in heißem 70% Ethanol mit 3 Äquivalenten Natriumhydroxid, gefolgt von Ansäuern durch Salzsäure, umkristallisiert. Nach Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen betrug die Ausbeute 0,7 g (58%).
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,01(d), 7,83(dd), 8,01(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,72(d, 2H), 7,82(d, 2H) (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,11(d), 7,56(dd), 7,68(d): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,17(d), 7,37(d): (= Ethendiylbrücke).
    • Spinsystem E:
  • δ 2,15(s): (= Methylgruppe).
    • Beispiel 16 2-Hydroxy-5-[2-[4-[[3-(phenylmethoxy)-2-pyridinylaminol]sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15e synthetisiert. Ausbeute 53%.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 6,99(d), 7,82(dd), 8,0(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,71(d, 2H), 7,93(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 6,9(breit), 7,3(breit), 7,66(d): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,17(d), 7,38(d): (= Ethendiylbrücke).
    • Spinsystem E:
  • δ 7,48(s), 7,3-7,4(m): (= Phenylgruppe)
    • Spinsystem F:
  • δ 5,15(s): (= Methylengruppe).
    • Beispiel 17 5-[2-[4-[(5-Chlor-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]-2- hydroxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15e synthetisiert. Ausbeute 82%,
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,02(d), 7,84(dd), 8,04(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,77(d, 2H), 7,91(d, 2H) (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,14(d), 7,81(dd), 8,24(d): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,20(d), 7,41(d): (= Ethendiylbrücke).
    • Beispiel 18 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(5-methyl-3-isoxazolyl)aminosulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15e synthetisiert. Ausbeute 78%.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,03(d), 7,85(dd), 8,05(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,80(d, 2H), 7,85(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 6,18(s): (= Isoxazolring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,21(d), 7,43(d): (= Ethendiylbrücke).
    • Spinsystem E:
  • δ 2,33(s): (= Methylgruppe).
    • Beispiel 19 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(4-methyl-2-pyrimidyl)aminosulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure-Ethanolsolvat (2 : 1)
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15e synthetisiert. Ausbeute 38%.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,02(d), 7,84(dd), 8,03(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,76(d, 2H), 7,97(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,20(d), 7,40(dd): (= Pyrimidinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,20(d), 7,40(d): (= Ethendiylbrücke).
    • Spinsystem E:
  • δ 2,30(s): (= Methylgruppe).
    • Spinsystem F:
  • δ 1,05(t, 0,5 · 3H), 3,42(d, 0,5 · 2H): (Ethanol)
    • Beispiel 20 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyrazinyl)aminosulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15e synthetisiert. Ausbeute 67%.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,02(d), 7,84(dd), 8,03(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,78(d, 2H), 7,93(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 8,24(s, 2H), 8,40(s): (= Pyrazinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,20(d), 7,41(d): (= Ethendiylbrücke).
    • Beispiel 21 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(6-fluor-(2-benzol[d]thiazolyl)]aminosulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15e synthetisiert. Ausbeute 27%.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,0(d), 7,85(dd), 8,02(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,76(d, 2H), 7,83(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,77(dd), 7,25(ddd), 7,30(dd): (= Benzothiazolring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,20(d), 7,38(d): (= Ethendiylbrücke).
    • Beispiel 22 2-Hydroxy-5-[2-[4-[N-methyl-(2-pyridinyl)aminosulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15e synthetisiert. Ausbeute 81%.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,02(d), 7,87(dd), 8,04(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,56(d, 2H), 7,73(d, 2H) (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,59(d), 7,85(ddd), 7,25(dd), 8,32(dd): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,20(d), 7,42(d): (= Ethendiylbrücke).
    • Spinsystem E:
  • δ 3,2(s): (= Methylgruppe).
    • Beispiel 23 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure Beispiel 23a Isobutyl-2-hydroxy-5-[2-(4-sulfophenyl)ethenyl]benzoat-Dikaliumsalz
  • Tributylammonium-4-ethenylbenzolsulfonat (55,2 g, 0,15 mol), Isobutyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat (47,8 g, 0,36 mol), Tributylamin (41,4 g, 0,15 mol) wurden in Dimethylacetamid (150 ml) gelöst. Palladium(II)-acetat (0,33 g, 0,0015 mol) wurde zugesetzt und die Lösung unter Rühren 7 h auf 85ºC erwärmt. Nach ungefähr 3 h wurde ein weiterer Anteil von Isobutyl-2- hydroxy-5-iodbenzoat (23,9 g, 0,18 mol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (750 ml) gelöst. Unter kräftigem Rühren wurde eine Lösung von 0,5 M Kaliumhydroxid (600 ml) rasch zu gesetzt. Das präzipitierte Dikaliumsalz wurde abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Ausbeute 42 g, (68%).
    • Beispiel 23b Isobutyl-2-acetyloxy-5-[2-(4-sulfophenyl)ethenyl]benzoat- Kaliumsalz
  • Isobutyl-2-hydroxy-5-[2-(4-sulfophenyl)ethenyl]benzoat- Dikaliumsalz (37,2 g, 0,09 mol) wurde einer siedenden Lösung von Essigsäure (20 ml) und Essigsäureanhydrid (80 ml) zugesetzt. Schwefelsäure (8 ml) wurde vorsichtig zugesetzt und die Mischung unter Rückfluß gekocht, bis sich der Hauptteil der Feststoffe gelöst hatte, und dann wurde mehr Essigsäureanhydrid (80 ml) zugesetzt. Nach Kochen für 1 h wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Diethylether (350 ml) wurde zugesetzt und die Suspension filtriert und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute 36,1 g (88%).
    • Beispiel 23c Isobutyl-2-acetyloxy-5-[2-(4-(chlorsulfonyl)phenyl)ethenyl]benzoat
  • Isobutyl-2-acetyloxy-5-[2-(4-sulfophenyl)ethenyl]benzoat- Kaliumsalz (36,1 g, 0,08 mol) wurde in Dichlormethan suspendiert. Dimethylformamid (20 ml) und Thionylchlorid (20 ml) wurden zugesetzt und die Mischung unter Rühren 3 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (15 ml) zugesetzt. Durch sorgfältige Zugabe von 5 M Natriumhydroxid wurde der pH der wäßrigen Phase auf ungefähr 7 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach Verdampfen des Lösemittels wurde der feste Rückstand in einer Mischung von Toluol und Petrolether umkristallisiert. Ausbeute 19,5 g (57%).
    • Beispiel 23d 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure
  • Isobutyl-2-acetyloxy-5-[2-(4-chlorsulfonyl)phenyl)- ethenyl]benzoat (1,99 g, 0,0046 mol) und 2-Pyridinamin (1,3 g, 0,0138 mol) wurden in Dichlormethan (10 ml) bei 45ºC 1 h gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Dichlormethan (20 ml) und 2 M Schwefelsäure (20 ml) zugesetzt. Der präzipitierte Feststoff (1,3 g) wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit siedendem Methanol, das Ammoniak (2 ml) enthielt, 20 min behandelt. Nach Abkühlen wurden 0,6 g gesammelt, das mit der ersten Ausbeute vereinigt wurde. Das vereinigte Material (1,9 g) wurde mit Kaliumhydroxid (1 g) in Wasser (50 ml) unter Rückfluß gekocht. Nach Ansäuern und Filtration wurde der feste Rückstand in 70% Ethanol mit ungefähr 3 Äquivalenten Kaliumhydroxid am Siedepunkt gelöst und während des Siedens mit Salzsäure angesäuert. Nach Filtration und Trocknen betrug die Ausbeute 1,25 g (70%).
  • NMR bewies die Identität mit dem Produkt von Beispiel 3.
    • Beispiel 24 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(6-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 23d synthetisiert. Ausbeute 69%.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,0(d), 7,82(dd), 8,02(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,71(d, 2H), 7,83(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,04(d), 7,61(dd), 6,66(d): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,17(d), 7,36(d): (= Ethendiylbrücke).
    • Spinsystem E:
  • δ 2,30(s): (= Methylgruppe).
    • Beispiel 25 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(4-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure-Ethanolsolvat (2 : 1)
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 23d synthetisiert. Ausbeute 69%.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,0(d), 7,83(dd), 8,02(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,72(d, 2H), 7,84(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,04(d), 6,69(dd), 7,83(d): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,18(d), 7,37(d): (= Ethendiylbrücke).
    • Spinsystem E:
  • δ 2,25(s): (= Methylgruppe).
    • Beispiel 26 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethyl]benzoesäure
  • Eine Lösung von 2-Hydroxy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure (3 g, 7, 5 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) und Essigsäure (100 ml) wurde über Palladium auf Holzkohle (10%, 0,3 g) und Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 27 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösemittel verdampft. Der Rückstand wurde in einer Lösung von Natriumhydroxid (0,3 g) in Aceton (30 ml) und Wasser (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Salzsäure bei ca. 50ºC angesäuert. Nach Abkühlen kristallisierte das Produkt aus, was eine Ausbeute von 1,6 g (52%) ergab.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 6,81(d), 7,29(dd), 7,61(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,35(d, 2H), 7,76(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,13(d), 7,67(ddd), 6,84(ddd), 7,98(d): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 2,7-2,9(m, 4H): (= Ethandiylbrücke).
    • Beispiel 27 2-Hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]acetyl]benzoesäure
  • Eine Lösung von 2-Hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2- pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure (4,1 g, 0,01 mol) in Ameisensäure (100 ml) wurde 30 h unter Rückfluß gekocht. Wasser (200 ml) wurde zugesetzt und das Produkt kristallisierte aus, wodurch eine Ausbeute von 3,0 g (71%) Produkt erhalten wurde.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,08(d), 8,20(dd), 8,48(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,42(d, 2H), 7,90(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,62(d), 6,78(breit), 7,82(breit): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 4,45(s): (= Methylenbrücke).
    • Spinsystem E:
  • δ 2,15(s): (= Methylgruppe).
    • Beispiel 28 2-Hydroxy-5-[[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]acetylbenzoesäure
  • Die Verbindung wurde aus 2-Hydroxy-5-[[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl] benzoesäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 27 hergestellt.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,05(d), 8,14(dd), 8,44(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,38(d, 2H), 7,81(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,16(dd), 7,69(ddd), 6,84(ddd), 7,98(dd): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 4,4(s): (= Methylenbrücke).
    • Beispiel 29 2-Hydroxy-5-[1-oxo-3-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]-2- propenyl]benzoesäure
  • 4-Formyl-N-(2-pyridinyl)benzolsulfonamid (5,7 g, 0,022 mol), 5-Acetyl-2-hydroxybenzoesäure (6,64 g, 0,044 mol) in 5 Natriumhydroxid (20 ml) wurden 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und Essigsäure tropfenweise im Überschuß zugesetzt. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Material in Essigsäure umkristallisiert und bei 120ºC in vacuo getrocknet. Ausbeute 6,4 g, 66%.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,12(d), 8,35(dd), 8,58(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,93(d, 2H), 8,05(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,23(d), 7,76(ddd), 6,88(ddd), 8,02(m): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,77(d), 8,02(d) (= Oxopropendiylbrücke).
    • Beispiel 30 2-Hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure Beispiel 30a 4-Methylphenyl-4-iodbenzolsultonat
  • 4-Iodbenzolsulfonylchlorid (604 g, 2 mol) wurde unter Rühren einer Lösung von 4-Methylphenol (227 g, 2,1 mol) und Triethylamin (222 g, 2,2 mol) in Toluol (1,5 l) zugesetzt. Die Suspension wurde bei 60ºC 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einem Überschuß von verdünnter Salzsäure zugesetzt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Eine zweite Ausbeute wurde erhalten, indem die Toluol-Mutterlauge konzentriert und das feste Material auf die gleiche Weise gesammelt wurde. Die vereinigten Ausbeuten wurden in 2-Propanol (2,5 l) umkristallisiert. Ausbeute 680 g, 91%.
    • Beispiel 30b 4-Methylphenyl-4-(2-trimethylsilylethinyl)benzolsulfonat
  • 4-Methylphenyl-4-iodbenzolsulfonat (374 g, 1 mol) wurde in Tetrahydrofuran (1 l) gelöst. Triethylamin (200 g, 2 mol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (1,1 g, 1,6 mmol) und Kupfer(I)-iodid (1,9 g, 10 mmol wurden) zugesetzt. Die Lösung wurde auf 40ºC erwärmt und Trimethylsilylethin (108 g, 1,1 mol) wurde während 15 min unter Rühren und Kühlen, um die Reaktionstemperatur unter 55ºC zu halten, zugesetzt. Nahe am Ende der Zugabe veränderte sich die Farbe der Reaktionsmischung von gelb zu bräunlich-grün. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei ungefähr 40ºC gehalten, teilchenförmiges Material wurde abfiltriert und das Lösemittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Nach Trocknen und Behandlung mit Aktivkohle wurde die Lösung eingedampft. Es wurden 392 g des öligen Produkts, das etwas Toluol enthielt, erhalten. Das Material wurde in der nächsten Stufe direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 30c 4-Methylphenyl-4-ethinylbenzolsulfonat
  • Das rohe ölige 4-Methylphenyl-4-(2-trimethylsilylethinyl)benzolsulfonat aus der vorangegangenen Stufe (392 g) wurde in Dimethylformamid (800 ml) gelöst. Wasser (20 ml) und Kaliumfluorid (50 g, 0,86 mol) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde dunkel. Nach 20 min wurde sie mit Wasser verdünnt und das präzipitierte ölige Produkt verfestigte sich bald. Das Material wurde gesammelt und in siedendem Heptan (4 l) gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren der Lösung durch eine Schicht (1 cm) von Aluminiumoxid wurde ein kristallines Produkt als drei Ausbeuten durch Kristallisation und Verdampfung erhalten. Die Gesamtausbeute war 242 g, 89%, in den zwei Schritten ausgehend von 4-Methylphenyl-4-iodbenzolsulfonat.
    • Beispiel 30d Ethyl-2-hydroxy-5-[[4-(4-methylohenoxysulfonyl)phenyl]ethinyl]benzoat
  • Ethyl-2-hydroxy-5-iodbenzoat (58,5 g, 0,2 mol), 4- Methylphenyl-4-ethinylbenzolsulfonat (54,4 g, 0,2 mol) und Triethylamin (40 g, 0,4 mol) wurden in Tetrahydrofuran (100 g) gelöst. Die Lösung wurde auf 50ºC erwärmt und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (0,5 g, 0,72 mmol) und Kupfer(I)- iodid (1 g, 5,2 mmol) wurden) gleichzeitig unter Rühren zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dunkel und Triethylaminhydroiodid begann nach ungefähr 10 min auszufallen. Nach Halten bei 45ºC für 45 min wurde die Suspension in verdünnte Salzsäu re gegossen und die Mischung mit Toluol extrahiert. Die Toluollösung wurde bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrieben, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 73 g, (84%). Das vereinigte Material aus mehreren Chargen (270 g) wurde in Acetonitril (1,2 l) umkristallisiert. Ausbeute 250 g.
    • Beispiel 30e Ethyl-2-hydroxy-5-[(4-sulfophenyl]ethinyl]benzoat-Kaliumsalz
  • Ethanol (500 ml) und Toluol (100 ml) wurden gemischt und 200 ml abdestilliert. Natrium-Metall (11,5 g, 0,5 mol) wurde in Anteilen zugesetzt. Die Natriumethoxidlösung wurde bis zum Sieden erwärmt und Ethyl-2-hydroxy-5-[[4-(4-methylphenoxysulfonyl)phenyl]ethinyl]benzoat (43,6 g, 0,1 mol) wurde zugesetzt und die Lösung 30 min unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und abgekühlt. Es wurde eine dicke Paste gebildet. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Er wurde in siedendem Wasser gelöst und Kaliumacetat (90 g) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das kristalline Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei 100ºC getrocknet. Ausbeute praktisch quantitativ. Das Produkt enthält einige anorganischen Salze.
    • Beispiel 30f Ethyl-2-hydroxy-5-[(4-chlorsulfonylphenyl]ethinyl]benzoat
  • Ethyl-2-hydroxy-5-[(4-sulfophenyl]ethinyl])benzoat- Kaliumsalz (19 g, 50 mmol) wurde in Toluol (100 ml) suspendiert. Dimethylformamid (1 ml) und Thionylchlorid (12 g) wurden zugesetzt und die Suspension 1 h unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde einer nahezu gesättigten Natriumchloridlösung zugesetzt und das präzipitierte Öl wurde mit Toluol extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt war für die nächste Stufe ausreichend rein. Ausbeute 16 g, 88%.
    • Beispiel 30g Ethyl-2-acetyloxy-5-[(4-chlorsulfonylphenyl)ethinyl]benzoat
  • Ethyl-2-hydroxy-5-[(4-chlorsulfonylphenyl]ethinyl]benzoat (16 g, 44 mmol) wurde in Essigsäureanhydrid (40 ml) bei 120ºC gelöst. Schwefelsäure (ungefähr 0,4 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Nach 5 min wurde die Lösung mit Toluol (ungefähr 100 ml) verdünnt und gesättigter Natriumchloridlösung unter kräftigem Rühren zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt, die Toluollösung getrocknet und eingedampft. Es wurde mehr Toluol zugesetzt und das Eindampfen wiederholt. Das ölige Produkt kristallisierte. Das Produkt war für die nächste Stufe ausreichend rein. Ausbeute 17,0 g (95%).
    • Beispiel 30h 2-Hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure
  • 3-Methyl-2-pyridinamin (1,3 g, 12 mmol) wurde in trockenem Pyridin (20 ml) gelöst und Ethyl-2-acetyloxy-5-[(4-chlorsulfonylphenyl)ethinyl]benzoat (4,1 g, 10 mmol) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Das Lösemittel wurde verdampft und der Rückstand in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde einer unter Rückfluß kochenden Lösung von Kaliumhydroxid (6 g) in Wasser (100 ml) und Ethanol (50 ml) zugesetzt. Nach 15 min wurde die Lösung mit Ameisensäure angesäuert, um ein Präzipitat zu erzeugen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,2 g, 29%.
  • NMR bewies die Identität mit dem Produkt von Beispiel 2.
    • Beispiel 31 2-Hydroxy-5-[[4-[(3-(phenylmethoxy)-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 30h synthetisiert. Das Produkt wurde in Essigsäure und dann Nitromethan umkristallisiert. Ausbeute 58%.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,06(d), 7,7(dd, Überlappung mit anderen Signalen), 8,0(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,7(d, 2H, Überlappung mit anderen Signalen), 8,02(d, 2H): ( = zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,40(d, breit), 6,97(t, breit), 7,7(Überlappung mit anderen Signalen): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,53(d, 2H), 7,43(t, 2H), 7,36(t): (= Phenylgruppe). Spinsystem F:
  • δ 5,10(s): (= Methylengruppe).
    • Beispiel 32 5-[[4-[(5-Chlor-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]-2- hydroxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 30h synthetisiert. Das Produkt wurde zweimal in einer Dimethoxyethan/Methylcyclohexan-Mischung umkristallisiert. Ausbeute 58%.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,04(d), 7,70(dd), 7,99(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,73(d, 2H), 7,94(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,12(d), 7,82(dd), 8,23(d): (= Pyridinring).
    • Beispiel 33 2-Hydroxy-5-[[4-[(4-methyl-2-pyridinyl)aminosulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 30h synthetisiert. Das Produkt wurde in Kaliumhydroxid bei einem pH von ungefähr 9 gelöst. Kaliumacetat wurde zugesetzt und das präzipitierte Kaliumsalz durch Filtration gesammelt. Das Salz wurde in Wasser (100 ml) und Ethanol (50 ml) gelöst und das Produkt durch Ansäuern mit Ameisensäure präzipitiert. Dann wurde Salzsäure zugesetzt, um den pH auf weniger als 2 zu verringern. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,5 g, 61%.
    • ¹H-NMR; Spinsystem A:
  • δ 7,04(d), 7,7(dd), 7,98(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,68(d, 2H), 7,89(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 6,70(dd), 7,07(breit), 7,82(d): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 2,24(s): (= Methylgruppe).
    • Beispiel 34 2-Hydroxy-5-[[4-[[6-fluor-(2-benzo[d]thiazolyl)]aminosulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 30h synthetisiert. Das Produkt wurde in verdünntem Natriumhydroxid gelöst und sorgfältig auf ungefähr pH 7 neutralisiert. Eine geringe Menge festen Materials wurde abfiltriert und die Lösung erneut durch die Zugabe von Ameisensäure und Salzsäure wie zuvor präzipitiert. Ausbeute 2,2 g, 47%.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,03(d), 7,70(dd), 7,99(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,74(d, 2H), 7,90(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,79(dd), 7,27(ddd), 7,33(dd): (= Benzothiazolring).
    • Beispiel 35 2-Hydroxy-5-[[4-[N-methyl-(2-pyridinyl)aminosulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 30h synthetisiert. Ausbeute 2,6 g, 64%.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,05(d), 7,7(dd, Überlappung mit anderen Signalen), 8,01(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,63(d, 2H), 7,71(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,58(ddd), 7,89(ddd), 7,25(ddd), 8,32(ddd): (= Pyridinring).
    • Spinsystem E:
  • δ 3,2(s): (= Methylgruppe).
    • Beispiel 36 2-Hydroxy-5-[[4-[(5-methyl-3-isoxazolyl]aminosulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure Beispiel 36a Ethyl-2-hydroxy-5-[[4-[(5-methyl-3-isoxazolyl]aminosulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoat
  • 5-Methyl-2-isoxazolamin (1,2 g, 12 mmol) wurde in trockenem Pyridin (20 ml) gelöst und Ethyl-2-acetyloxy-5-[(4-chlorsulfonylphenyl)ethinyl]benzoat (4,1 g, 10 mmol) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde 72 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Das Lösemittel wurde verdampft und der Rückstand in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde einer unter Rückfluß kochenden Lösung von Kaliumhydroxid (2,5 g, 38 mmol) in Wasser (100 ml) zugesetzt. Nach 5 min wurde Ethanol (50 ml) zugesetzt und die Lösung mit Ameisensäure angesäuert, um ein Präzipitat zu erzeugen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wurde dreimal in Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g, 35%.
    • Beispiel 36b 2-Hydroxy-5-[[4-[(5-methyl-3-isoxazolyl)aminosulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure
  • Ethyl-2-hydroxy-5-[[4-[(5-methyl-3-isoxazolyl)aminosulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoat (115 g) wurde einer siedenden Lösung von Kaliumhydroxid (6 g, 92 mmol) in Wasser (100 ml) zugesetzt. Nach 5 min wurde Ethanol (25 ml) zugesetzt und die Lösung mit Ameisensäure angesäuert. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,4 g, quantitativ.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,02(d), 7,68(dd), 7,97(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,74(d, 2H), 7,87(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 6,14(2): (= Isoxazolring).
    • Spinsystem D:
  • δ 2,25(s): (= Methylgruppe).
    • Beispiel 37 4-Fluor-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)- sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure Beispiel 37a Ethyl-4-fluor-2-hydroxybenzoat
  • 4-Fluor-2-hydroxybenzoesäure (10,8 g, 0,07 mol), Natriumacetat (6,9 g, 0,084 mol), Ethyliodid (55 g, 0,35 mol) und Dimethylformamid wurden bei Umgebungstemperatur 48 h gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit n-Hexan extrahiert. Die Lösung wurde durch einen Kieselgelpfropfen filtriert und eingedampft. Der Rückstand war nahezu reines Produkt und wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet. Ausbeute 10,2 g, 80%.
    • Beispiel 37b Ethyl-4-fluor-2-hydroxy-5-iodbenzoat
  • Ethyl-4-fluor-2-hydroxybenzoat (10,2 g, 55 mmol) wurde in n-Heptan gelöst. Iodmonochlorid (12 g, 74 mmol) wurde tropfenweise bei Umgebungstemperatur unter Rühren zugesetzt. Nach 1 h wurde Wasser zugesetzt und dann Natriumsulfit in kleinen Portionen, bis die Suspension entfärbt war. Es wurde mehr n-Heptan zugesetzt, um die Lösung zu klären, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert. Das Produkt kristallisierte beim Abkühlen aus. Es wurde durch Filtration gesammelt und mit kaltem n-Heptan gewaschen. Die Rohausbeute betrug 10 g. Das Produkt war eine Mischung von Ethyl-4-fluor-2-hydroxy-5-iodbenzoat (ungefähr 80%) und dem 5-Chlor-Analog (ungefähr 20%).
    • Beispiel 37c Ethyl-4-fluor-2-hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoat
  • Ethyl-4-fluor-2-hydroxy-5-iodbenzoat (3,6 g, 80%, 10 mmol), 4-Ethinyl-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid (2,7 g, 10 mmol) und Triethylamin (5 g, 50 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (20 ml) suspendiert und die Mischung auf 50ºC erwärmt. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (45 mg, 0,06 mmol) und Kupfer(I)-iodid (76 mg, 0,4 mmol) wurden unter Rühren zugesetzt. Nach ungefähr 15 min hatte sich eine praktisch klare Lösung gebildet. Nach 3 h bei 50ºC wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und mit Isobutylmethylketon und verdünnter Salzsäure verrieben. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösemittel verdampft. Der ölartige Rückstand wurde mit einer geringen Menge Acetonitril verrieben, um Kristalle zu bilden. Diese wurden in Essigsäure umkristallisiert. Das Produkt wurde in einer geringen Menge Chloroform gelöst und die Lösung auf eine kurze Kieselgelsäule aufgetragen und mit 25% Isobutylmethylketon in Toluol eluiert. Das reine Produkt wurde nach Verdampfen des Lösemittels erhalten. Ausbeute 2,0 g, 44%.
    • Beispiel 37d 4-Fluor-2-hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure
  • Ethyl-4-fluor-2-hydroxy-5-[[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoat (2,0 g, 4,4 mmol) wurde einer siedenden Lösung von Kaliumhydroxid (2,0 g) in Wasser (50 ml) zugesetzt. Nach 15 min wurden Wasser (50 ml) und Ethanol (50 ml) zugesetzt und die Lösung mit Ameisensäure und Salzsäure angesäuert. Nach Abkühlen wurde das Präzipitat abfiltriert und getrocknet. Quantitative Ausbeute.
  • ¹H-NMR: (Lösemittel: Trifluoressigsäure)
    • Spinsystem A:
  • δ 6,80(d), 8,21(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,72(d, 2H), 7,91(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,64(dd), 8,31(d), 8,45(d): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 2,35(s): (= Methylgruppe).
    • Beispiel 38 4-Fluor-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoesäure Beispiel 38a Ethyl-4-fluor-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sultonyl]phenyl]ethenyl]benzoat
  • 4-Ethenyl-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid (2,7 g, 10 mmol), Ethyl-4-fluor-2-hydroxy-5-iodbenzoat (3,6 g, 80%, 10 mmol), Triethylamin (5 ml) und N,N-Dimethylacetamid (5 ml) wurden gemischt und auf 50ºC erwärmt. Palladiumacetat (40 mg) wurde zugesetzt und die Lösung 18 h bei 50ºC gehalten. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und das Präzipitat in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde getrocknet, auf eine kurze Kieselgelsäule aufgetragen und mit 30% Isobutylmethylketon in Toluol eluiert. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und bis zur Trockene eingedampft. Nach Verreiben mit Acetonitril kristallisierte das Produkt. Ausbeute 1,1 g.
    • Beispiel 38b 4-Fluor-2-hydroxy-5-[(2-[4-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoessäure
  • Ethyl-4-fluor-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methyl-2- pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethenyl]benzoat (1,1 g, 2,4 mmol) wurde einer siedenden Lösung von Kaliumhydroxid (2,0 g) in Wasser (50 ml) zugesetzt. Ethanol (10 ml) wurde zugesetzt, um eine klare Lösung zu erzeugen. Nach 15 min wurde Ethanol (25 ml) zugesetzt und die Lösung auf einen pH von ungefähr 7 mit Ameisensäure neutralisiert. Die leicht trübe Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und mit Ameisensäure angesäuert. Nach Abkühlen wurde das Präzipitat abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 0,8 g.
  • ¹H-NMR: (Lösemittel: Trifluoressigsäure)
    • Spinsystem A:
  • δ 6,79(d), 8,29(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,72(d, 2H), 7,90(d, 2H): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,62(dd), 8,29(d), 8,44(d): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 7,21(d), 7,35(d): (= Ethendiylbrücke).
    • Spinsystem E:
  • δ 2,36(s): (= Methylgruppe).
    • Beispiel 39 2-Hydroxy-5-[[3-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure Beispiel 39a
  • 3-Iod-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid 32,4 g 3-Methyl-2-pyridinamin (32,4 g, 0,3 mol) wurden in Isobutylmethylketon (200 ml) gelöst und 3-Iodbenzolsulfonylchlorid (30,2 g, 0,1 mol) wurde unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wurde 8 h bei 40ºC gehalten und dann verdünnter Salzsäure zugesetzt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit dem ersten festen Material vereinigt und in Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden in 1 M Natriumhydroxid (ungefähr 200? ml) gelöst und mit Isobutylmethylketon (3 · 100 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde teilweise eingedampft, um Isobutylmethylketon-Rückstände zu entfernen. Ethanol (100? ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 23 g, 61%.
    • Beispiel 39b Ethyl-2-hydroxy-5-[[3-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoat
  • 3-Iod-N-(3-methyl-2-pyridinyl)benzolsulfonamid (18,7 g, 50 mmol), Ethyl-5-ethinyl-2-hydroxybenzoat (9,5 g, 50 mmol), Triethylamin (65 ml) und Tetrahydrofuran (65 ml) wurden bei 60ºC gerührt. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (250 mg, 0,36 mmol) und Kupfer(I)-iodid (140 mg, 0,7 mmol) wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 1 h wurde die Lösung in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und das Lösemittel verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol, dann in Toluol und schließlich in Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute 12,7 g, 58%.
    • Beispiel 39c 2-Hydroxy-5-[[3-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoesäure
  • Ethyl-2-hydroxy-5-[[3-[(3-methyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]phenyl]ethinyl]benzoat (4 g, 9,2 mmol) wurde einer siedenden Lösung von Kaliumhydroxid (6 g, 90 mmol) in Wasser (100 ml) zugesetzt. Nach 15 min wurde Ethanol (50 ml) zugesetzt und die Lösung mit Salzsäure angesäuert; das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und bei 110ºC getrocknet. Ausbeute 3,5 g, 93%.
    • ¹H-NMR: Spinsystem A:
  • δ 7,0(d), 7,68(dd), 7,97(d): (= Salicylatring).
    • Spinsystem B:
  • δ 7,55(t), 7,69(d), 7,90(d), 8,06(s): (= zentraler Benzolring).
    • Spinsystem C:
  • δ 7,62(d, breit), 6,78(t, breit), 7,81(s, breit): (= Pyridinring).
    • Spinsystem D:
  • δ 2,10(s): (= Methylgruppe).
  • Die Verbreiterung von Signalen in dem Pyridinring ist typisch für 3-Methyl-substituierte Derivate.
    • Beispiel 40 Wirkung von Verbindungen auf die Proliferation von menschlichen Lymphozyten
  • Mononukleäre Zellen des peripheren Bluts wurden aus heparinisiertem Blut von gesunden Freiwilligen durch Dichtegradientenzentrifugation, wie von Bain und Pshyk, Transplantation Proc, 4: 163-164 (1972) beschrieben, isoliert. Die durch Concanavalin A induzierte Zellproliferation wurde in einem Standardassay, wie er beispielsweise in Söderström et al., Scand J Immunol, 32: 503-516 (1990) beschrieben wurde, unter Verwendung von 5% fötalem Rinderserum im Kulturmedium gemessen. Die Reaktionsmischung (Endkonzentrationen) bestand aus 200000 Zellen, die mit 2,5 ug/ml Concanavalin A stimuliert worden waren, und Testverbindungen in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml. Die Testverbindungen wurden zu Beginn des Assays zugesetzt, der für eine Gesamtdauer von drei Tagen unter Zusatz von radioaktivem [3H]-Thymidin während den letzten 18 h ausgeführt wurde. Zellgebundene Radioaktivität wurde in einem Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen.
    • TABELLE
  • Inhibitorische Wirkungen von 250 uM Testverbindungen auf eine durch Concanavalin A induzierte Proliferation menschlicher Lymphozyten. Die Daten stammen aus 2 Experimenten, angegeben als Prozentsatz der Inhibition der Proliferation in Abwesenheit von Testverbindungen.
    • Beispiel 41 Wirkungen von Testverbindungen auf die Superoxidproduktion von menschlichen Granulozyten
  • Granulozyten wurden aus dem heparinisierten Blut von gesunden Freiwilligen isoliert. Der Superoxidassay war im wesentlichen jener von JM McCord und I Fridovich (J. Biol. Chem. 244 : 6049-6055 (1969)), wie von G. Carlin et al. (Pharmacol. Toxicol 65 : 121-127 (1989)) modifiziert. Die Reaktionsmischung enthielt (Endkonzentrationen) 125 uM Cytochrom C in Dulbeccos Phosphatpuffer mit Mg und Ca, 10 uM Testverbindung und 400000 Granulozyten, die mit 5 ug/ml Cytochalasin B unmittelbar vor dem Experiment behandelt worden waren. Diese Reaktionsmischung wurde bei 37ºC 10 min vorinkubiert, wonach 10 nM N-Formyl-L- methionyl-L-leucyl-L-phenylalanin zugesetzt wurden, um die Reaktion zu starten, was ein Endvolumen von 1 ml ausmachte. Nach 10 min wurden die Röhrchen zentrifugiert und es wurde die Absorption des Überstands bei 540 und 550 nm gemessen. Die Superoxidproduktion wurde als die Differenz in der Absorption bei diesen Wellenlängen ausgedrückt.
    • TABELLE
  • Inhibitorische Wirkungen von 10 uM Testverbindung auf eine FMLP-induzierte Superoxidproduktion. Die Daten sind als Prozentsatz der Superoxidproduktion in Abwesenheit von Testverbindungen angegeben.
    • Beispiel 42 Wirkungen von Testverbindungen auf die Superoxidproduktion von menschlichen Granulozyten bei 100 uM Konzentration
  • Granulozyten wurden aus dem heparinisierten Blut von gesunden Freiwilligen isoliert. Der Superoxidassay war im we sentlichen jener von JM McCord und I Fridovich (J. Biol. Chem. 244: 6049-6055 (1969)), wie von G. Carlin et al. (Pharmacol. Toxicol 65: 121-127 (1989)) modifiziert. Die Reaktionsmischung enthielt (Endkonzentrationen) 125 uM Cytochrom C in Dulbeccos Phosphatpuffer mit Mg und Ca, 100 uM Testverbindung und 600000 Granulozyten, die mit 5 ug/ml Cytochalasin B unmittelbar vor dem Experiment behandelt worden waren. Diese Reaktionsmischung wurde bei 37ºC 10 min vorinkubiert, wonach 100 nM N-Formyl-L- methionyl-L-leucyl-L-phenylalanin zugesetzt wurden, um die Reaktion zu starten, was ein Endvolumen von 1 ml ausmachte. Nach 10 min wurden die Röhrchen zentrifugiert und es wurde die Absorption des Überstands bei 540 und 550 nm gemessen. Die Superoxidproduktion wurde als die Differenz in der Absorption bei diesen Wellenlängen ausgedrückt.
    • TABELLE
  • Inhibitorische Wirkungen von 100 uM Testverbindung auf die FMLP-induzierte (100 nM) Superoxidproduktion. Die Daten sind als Prozentsatz der Inhibition der Superoxidproduktion in Abwesenheit von Testverbindungen angegeben.

Claims (18)

1. Verbindung der Formel Het-NR-SO&sub2;-Ph¹-A-Ph²(COOH)(OH) und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester davon, in welchen Ph¹ ein Benzolring ist und Ph²(COOH)(OH) ein durch Carboxy (COOH) und Hydroxy (OH) in ortho-Position zueinander substituierter Benzolring ist und wobei der Ring weiter durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert sein kann, R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, A -C C-, -CH=CH-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO- oder -CH&sub2;-CO-, wenn in trans-Form anwendbar, ist, und Het (R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;) -Het' ist, wobei Het' für
steht, wobei die freie Valenz an NR bindet, und X
(i) -N=CH-NH-, -N=CH-S-, -N=CH-O-, -NH-N=CH-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -CH=CH-S-, -CH=N-NH-,
(ii) -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -N=CH-CH=CH-,
ist, wobei einander benachbarte fettgedruckte Wasserstoffatome (H) paarweise durch -CH=CH-CH=CH- substituiert sein können, so daß eine bicyclische Struktur (kondensierte Ringe) gebildet wird, und
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Substituenten an Kohlenstoffatomen in Het' sind und ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Cyan, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, Acetyl, Benzoyl, Phenyl und Benzyl.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A und SO&sub2; in para- oder meta-Position zueinander an Ph¹ gebunden sind und daß Hydroxy und A in para-Position zueinander an Ph² gebunden sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß A -C C- oder -CH=CH- ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß X:
-O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -CH=CH-S-
ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß X:
-CH=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -N=CH-CH=CH-
ist.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Het' monocyclisch ist.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Het' bicyclisch ist.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein jeder von R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff ist und R&sub3; ausgewählt ist aus den übrigen Substituenten.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein jeder von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff ist.
13. Verbindung nach Anspruch 9, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß Het' Pyridin ist.
14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß A -C C- oder -CH=CH- ist und daß R&sub3; Methyl ist.
15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.
16. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sich R&sub3; in ortho-Position zu dem Substituenten -NRSO&sub2;- in dem Pyridinring befindet.
17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als Arzneimittel.
18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung einer Autoimmunerkrankung.
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