KR100253748B1 - 신규 치환된 살리실산 - Google Patents

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리프 알그렌
토마스 베르그린드흐
마틴 하랄드쏜
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아그네타 시그리드 탠너펠트 ; 니클라스 포르스룬트
카비 파마시아 에이비
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Abstract

본 발명은 일반식 Het-NR-SO2-Ph1-A-Ph2(COOH) (OH)의 화합물 및 호변형태, 염, 용매화합물, C1-6 -알킬에스테르 및 화합물의 제약학적인 조성물이다.
Ph1및 Ph2카르복시 및 하이드록시가 다른 하나에 오르토인 것을 조건으로 하는 벤젠링이다. Het는 NR중 질소에 대해 콘쥬게이티드 이중결합 및 결합을 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로 링을 포함한다. 화합물은 A가 아조가 아니기 때문에, 환원에 대해 안정한 가교이고, R은 수소 또는 저급알킬인 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 화합물의 제조방법과 약제로의 그것의 용도, 특히 자기 면역 질병을 치료하는 방법이다.

Description

신규 치환된 살리실산
벤젠술폰산중 링 위치에 환원성 쪼개짐 가교 -N=N-(=-A-) 에 의해 커플된 살리실산 구조를 포함하는 화합물이 오랜 기간동안 공지되어 왔고, 즉, 콘주게이티드 이중 결합을 포함하는 아민 치환된 헤테로사이크릭 링의 아민기에서 아미드화된 것은 궤양성 대장염, 류마티스관절염 및 자기면역으로 고려되는 다른질병에 대해 치료효과를 나타낼 수 있다(Askelof et. al. US-A2396145, Agback 및 Lindblom, Us-A-3915951, T. Pullar: Br. J. Clin, Pharmacol., vol. 30, pages 501-510(1990). L.G. Tumanova, Ia A. Sigidin: Ter-Arlch. vol 59, pages80-83(1987), S. Pacheco, K. Hilier, C.L. Smith, Brazilian J. Med. Biol. Res. vol. 23. pages 1323-34(1990) and C.Astbury. J. Hil, J.R. Lowe, D. Campbell, H.A. Bird, British J. Rheumatology, vol. 29. pages 465-467(1990). 참조). 자기면역 질병은 inter alia. I. Roitt, J. Brostoff, D. Male: Immunology, 2nd ed. 1989에 기재 및 실시되어 있다.
상기의 치료학적인 효과를 함유하는 가장 잘알려진 화합물은 설파살라진이다. 설파살라진의 유사체가 기재되었을지라도, 아직 제약으로 인정을 얻지 못하였다.
설파살라진은 자기면역 질병 특히, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 강직성척추염, 반응성관절염, 건선 및 건선관절염등에 임상학적인 효과가 있다(D.R. Porter and H.A. Capell Bailliers Clin. Rheumatol.,vol. 4. pages 535-551(1990), M.B. Ferraz, P. Tugwell, C.H. Goldsmith and E. Atra:J.Rheumatol, vol. 17, pages 1482-1486(1990), A.K. Gupta, C.N. Elis, M.T. Siegel, E.A. Duell, C.E.M. Griffiths, T.A. Hamilton, B.J. Nickoloff and I.J. Voorhees: Arch. Dermatol, vol. 126, pages 487-493(1990), G. Watkinson:Darugs, vol. 32, suppl. 1, pages 1-11(1986), 참조).
류마티스관절염의 치료에서 약제의 대부분의 요법은 소위 NSAIDs(Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs)의 항염증성 약제이다. 이들 약제는 질병의 증상에 대해 작용하기 위해 고려된다. 한편, 설파살라진은 질병-변형 약제로 분류된다. 또한, 약제의 동일한 기에 속하는 것은 금염(金鹽), 페니실라민(penicillamine), 클로로퀸(chloroquine) 및 면역억제 약제 메토트렉세이트(methotrexate), 아지치오프린(azathioprine) 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 방사형 개산(開散) 구조를 갖는 모든것이다.
다수의 약제학적인 모델 시스템은 자기면역 질병의 치료를 위해 잠재적으로 사용가능한 약제를 평가하기 위해 유용하다. 이러한 모델 시스템에서 NSAIDs의 가장 중요한 특성중의 하나는 프로스타글란딘(prostaglandin)합성을 억제하기 위한 그들의 능력이고, 그들에 의한 생물학적인 효과에 관련된다.
설파살라진은 이러한 모델 시스템, 임상학적 및 실험학적으로 모두에서 NSAIDs의 활성 패턴으로부터 방사적으로 유도된다. 설파살라진은 질병-변형 효과적인 성분을 설명하는 것과 관련된 것을 판단하는 다수의 모델로 특성되어 있다. 예를 들면, 면역성분 및 염증성 세포의 작용은 이것이 T-임파구의 활성 및 증식을 억제하고, 또한 과립구의 활성 및 조정기의 이생(離生)을 억제하기 때문에, 살파살라진에 의해 영향을 받는다.
궤양성대장염을 치료할때 설파살라진의 임상학적인 효과는 5-아미노살리실산에 기여되어 있고, 결장(結腸) 중 모분자의 환원 쪼개짐에 의해 형성된다. 설파피리딘은 동시에 형성된다. 예를 들면 류마티스 관절염과 같은 다른 자기면역 질병을 처리할때, 효과적인 성분은 본래 설파살라진 분자 또는 방출된 설파피리딘 또는 대부분 둘 모두의 성분으로 되게 고려되었다. 설파살라진의 두번째 효과는 본 질적으로 설파피리딘을 유리시키는 것으로 고려하였다.
이제 우리는 류마티스 관절염 및 궤양성 관절염과 같은 자기면역 질병을 연구하는데 사용되는 모델에서 양호한 생물학적인 유용성및 효과를 나타내는 설파살라진 유사체의 신규한 타입을 발견하였다. 유사체는 상기한 구조를 갖는다. 그러나 아조기(A)가 생체내에서 예를 들면, 결장에서 가수분해 및/또는 환원에 대해 안정한 가교로 치환된다. 따라서, 이것의 넓은 개념에서, 본 발명은 구조식(I)과 호변이성 형태, 염 및 용매화합물, 및 선택적으로 카르복실기에서 1-6 탄소원자수의 알킬 에스테르의 화합물을 포함한다.
Het-NR-SO2-Ph1-A-Ph2(COOH)(OH) (I)
상기 구조식(I)에서, Het은 상기한 바의 헤테로시클릭 링이고, Ph1은 벤젠링이고, Ph2(COOH) (OH) 는 카르복시와 하이드록시기가 서로 오르토인 벤젠링이고, R은 수소 또는 저급알킬(C1-6), Het, Ph1, Ph2(COOH) (OH) 이고, 가교(A)는 치환될 수 있다.
화합물은 생물학적인 시스템에서 A는 가수분해 및/또는 환원에 대해 안정한 가교인것을 특징으로 한다. A는 선택적으로 사슬중 탄소원자 하나에 옥소-치환체(=0)와 함께, 탄소-탄소 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 많아야 3개의 탄소(-C-C-C-)를 갖는 직쇄 탄소사슬이 바람직하다. 가수분해 및/또는 환원에 대해 안정한 것으로 A가 질소-질소 결합, 특히 아조 및 선택적으로 Ph1과 Ph2사이의 연결 구조와 같은 가수분해 불안정한 에스테르및 아미드 결합의 부족을 의미한다.
특별한 구현예에서, Ph1=1,4- 또는 1,3-치환된 벤젠 및 Ph2(COOH) (OH)는 오르토-카르복시-하이드록시 치환된 페닐이고, 선택적으로 그것의 3,4 또는 6위치에 할로겐 또는 저급알킬(C1-6), 바람직하게는 메틸로 추가로 치환될 수 있다. -A-는 -C≡C-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CHCO-, -CH2CO- 이다.
본 발명 화합물의 특별한 구현예에 있어서, Het중 헤테로사이클릭 링은 각기 2개 또는 3개 콘쥬게이티드 이중결합을 갖는 5-원 또는 6-원이다. Het중 헤테로사이클릭 링은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 구조로 포함될 수 있다. 바람직하게는 Het는 (R1, R2, R3)-Het'- 이다.
상기에서, Het'는
이고,
상기에서,중 자유 원자가는 NR에 결합하고,
-=-N=-, -N=-=-,
상기에서, 굵은체로 나타낸() 서로 인접한 수소원자는 바이사이클릭 구조를 형성하기 위하여 -CH=CH-CH=CH-와 쌍으로 치환될 수 있다.
R은 수소 또는 저급 알킬(C1-6), 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
R1, R2, R3는 Het중 탄소원자에서 치환체이다. 그 기는 수소, 저급알킬(C1-6), 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 저급알콕시(C1-6), 벤질옥시저급아실(C1-7)일 수 있고, 어느 벤젠링에도 치환이 일어날 수 있는 아세틸, 벤조일, 페닐, 벤질등을 포함한다.
본 명세서의 상세한 설명란과 청구범위를 통하여 저급 알킬과 저급 아실은 1-6 및 1-7개의 탄소원자수를 함유하는 기를 의미하고, 선택적으로 상기 종류의 치환체를 의미한다.
A는 -C≡C-이고, 선택적으로 저급알킬 치환된 트란스 또는 시스-CH=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-, -CO-, -CH2-CO-, -CH2-, 바람직하게는 -C≡C- 또는 트란스-CH=CH-이다.
Ph2는 C6H2R4이고, 여기서 R4는 수소, 할로겐 또는 저급알킬, 바람직하기로는 수소 또는 메틸이고, 그들의 호변이성 형태와 알카리 금속에 의한 염, 바람직하게는 나트륨염, 칼슘 또는 마그네슘염, 또는 물, 아세톤 및 에탄올과 같은 제약학적으로 허용가능한 용매를 포함하는 결정형 용매화합물과 같은 제약학적으로 허용가능한 아민염, 및 또한 그들의 제약학적인 조성물이다.
또한, 본 발명은 우선적으로 설파살라진의 용도와 유사하게 자기면역 질병과 다른 잠재적인 염증성 조건을 치료하기 위한 약제와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 관점은 화합물의 제조와 상기 화합물을 포함하는 제약학적인 조성물의 제조및 다음에 언급하게 되는 의약지시를 포함한다.
본 발명 화합물은 생물학적인 시스템에서 면역조절 효과, 예를 들면 면역 능력 및 염증성 세포 작용을 억제하는 것을 갖고, 그들에서 약제학적인 프로파일은 설파살라진에 유사하지만, 종종 더욱 활성적이다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 류마티스관절염, 궤양성대장염, 강직성척추염, 반응성관절염, 건선 및 건선관절염, 모르부스 크론병(Morbus Crohn), 다발성경화증, 타입 1 당뇨병, 공피증(scleroderma), 중증성근무력증(myasthenia gravis), 쇠그렌증후군(Sjogrens syndrome), 계통 홍반성낭창(systematic lupus erythematosus) 및 만성천식과 같은 자기 면역질병과 같은 처리에 잠재적인 약제이다. 본 발명의 화합물은 또한, 다른 질병 특히 화합물이 의학과학을 위해 공지되었거나, 또는 공지되어 있지 않은 것에 관계 없이, 면역학적인 성분을 갖는 질병을 위한 치료에 고려해 사용할 수 있다.
신규한 화합물은 상기 화합물의 특성으로 인하여, 설파피리딘 또는 그들의 어떤 다른 독성 유사체를 형성하기에 불가능하기 때문에, 상기 화합물은 자유 설파피리딘에 의한 부효과가 부족한 것으로 추측된다. 우리들의 실험은 실험동물의 생물학적인 유용성이 종종 설파살라진 및 그의 유사체보다 본 발명의 화합물이 매우커지는 것으로 나타났다.
요약해서, 신규한 화합물은 자기면역 질병의 치료를 위한 약제로 높은 잇점을 증명하게된다. 신규한 화합물은 여러 경로로 제조될 수 있다.
첫번째 방법은 화합물(Ⅲ)과 화합물(Ⅱ)의 반응을 포함한다.
(R1, R2, R3)-Het'-NR-SO2-Ph1-X Y-C6H2-R4, (COOR5)(OH)
(II) (III)
윗식에서, R, R1, R2, R3, R4, Ph1및 Het' 는 상기한 바와 동일하고, R5는 수소 또는 적어도 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬이고, X 및 Y는 쌍으로 C≡CH 및 Z1-; -Z1및 HC≡C-; -CH=CH2및 Z1-;Z1및 -CH=CH2; -CO-CH3및 HCO-; -COH 및 CH3-CO-; -CH2COZ2및 H-; -CHO 및 Z3CH2-;-CH2Z3및 HCO-;여기서 Z1은 브롬 또는 요드이고, Z2는 할로, 바람직하게는 염소이고, 및 Z3는 예를 들면 트리페닐 포스포늄기 또는 디알킬 포스포네이트기의 위티그(Wittig) 타입의 인산유기(phosphororganic) 화합물의 잔류물이다.
화합물(Ⅱ) 및 (Ⅲ)은 공지의 방법으로 함께 커플링되고, 그후 R5가 저급 알킬일 경우, 커플링 생성물은 바람직하게 알카리 금속 수산화물의 존재하, 가수분해되고, 그후 생성물은 산성화 및 이어서 단리된다.
X 및 Y는-C≡CH 및 Z1또는 Z1및 HC≡C-인 경우, 상기한 커플링 방법은 염기 및 용매의 존재하 팔라듐 화합물과 구리 화합물의 촉매를 의미하는, 소위 gor크스(Heck's) 반응의 수단에 의해 바람직하게 실행된다. 적합한 팔라듐 화합물은 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스[트리스(2-메틸페닐)]팔라듐 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이 있다. 적합한 팔라듐 화합물은 트리페닐포스핀, 트리스(2-메틸페닐)포스핀 또는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판등과 함께 염화팔라듐 또는 아세트산팔라듐등을 사용하여 그위치에 선택적으로 제조될 수 있다. 적합한 구리 화합물은 요드화구리(Ⅰ) 또는 브롬화구리(Ⅰ)이다. 적합한 염기로는 아민, 바람직하기로는 삼차아민, 특히 예를 들면, 트리에틸아민 또는 트리부틸아민이고, 또는 다른 무기 또는 유기 염기 예를 들면, 탄산수소나트륨 또는 아세트산나트륨이다. 적합한 용매는 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 톨루엔등이고, 바람직하기로는 N, N-디메틸아세트아미드이다.
X 및 Y는-C=CH2및 Z1또는 Z1및 HC=CH2인 경우, 상기한 커플링 방법은 염기 및 용매의 존재하 팔라듐 화합물의 촉매를 의미하는, 소위 핵크스(Heck's) 반응의 수단에 의해 바람직하게 실행된다. 적합한 팔라듐 화합물은 팔라듐의 2가 무기염 또는 유기염이고 특히 염화팔라듐(ⅠⅠ) 및 아세트산팔라듐(ⅠⅠ)등이다. 염은 예를 들면, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐의 형태로 트리페닐포스핀과 같은 통상적인 리간드와 선택적으로 안정화될 수 있다. 대체로, 0-원자가 팔라듐 화합물은 예를 들면, 비스(디벤질리덴 아세톤)팔라듐 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 것을 사용할 수 있다. 적합한 염기는 탄산수소나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 예를 들면, 트리에틸아민 또는 무기염기와 같은 삼차아민이다. 적합한 용매는 예를 들면, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세톤 등이다.
일반식((R1, R2, R3)-Het' -NR-SO2-Ph1-X ; 여기서 X는 에테닐)의 화합물이 본질적으로 각각 공지된 여러가지 방법에 의해서 제조될 수 있지만, 화합물은 팔라듐 화합물, 염기 및 용매의 촉매성 양의 존재하 에틸렌과 일반식((R1, R2, R3)-Het' -NR-SO2-Ph1-X ; 여기서 X는 브롬 또는 요드)를 반응함에 의해서 바람직하게 제조된다. 여기서, 촉매 및 유기 용매는 식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)사이의 반응에 사용되는 이들과 유사한 형태이다. 다른 방법은 이 목적에 적합한 촉매의 존재로 수소가스와 해당 에테닐 화합물을 부분적으로 환원하는 것을 포함한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물(여기서 X는 브롬 또는 요드)은 공지된 방법, 예를 들면, 과량의 피리딘 또는 헤테로시클릭아민등의 염기의 존재하에서 해당 헤테로시클릭 아민과 해당 할로겐 벤젠설포닐클로라이드를 반응시킴에 의해서 제조된다.
식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서 X 및 Y가 -CO-CH3및 HCO- 또는 -CHO 및 CH3-CO-일 경우, 상기한 커플링은 용매와 염기 또는 산 응축제의 존재하에서 공지된 방식으로 실행된다. 적합한 염기는 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 적합한 산은 염산 또는 황산과 같은 강한 무기산이다. 적합한 용매는 물, 저급알콜, 또는 그들의 혼합물이다. 식(Ⅱ)의 화합물(여기서 X는 -CO-CH3또는 -CHO)은 공지된 방법, 예를 들면 과량의 피리딘 또는 헤테로시클릭 아민등의 염기의 존재하에서 해당 헤테로시클릭아민과 해당 포밀벤젠설포닐클로라이드 또는 아세틸벤젠설포닐클로라이드를 반응시킴에 의해서 제조된다.
화합물(Ⅱ)과 (Ⅲ)에서 X 및 Y가 각기 -CH2COZ2및 H- 일 경우, 반응은 예를들어 염소화된 탄화수소와 같은 비활성 용매중 루위스 산, 바람직하게는 염화알루미늄의 존재하 프리델-크라프트(Fridel-Craft's)조건에서 공지된 방법으로 실행된다. 화합물(Ⅱ) (여기서-X는 -CH2COZ2)은 예를 들면 과량의 피리딘 또는 헤테로시클릭 아민의 염기의 존재에서 해당 헤테로시클릭 아민과 해당 알콕시카르보닐벤젠설포닐클로라이드를 반응시킴에 의해서 공지된 방법으로 제조되고, 그 후, 중간 아민은 해당 카본산으로 가수분해되고, 산은 공지된 방법, 예를 들면, 치오닐클로라이드 또는 포스포러스 할로겐화물과 반응시킴에 의해서 공지된 방식으로 활로겐화한다.
다른 방법은 염기성 응축제 및 용매의 존재하(여기서 응축제는 과량의 화합물(Ⅳ)일 수 있고, 또는 바람직하기로는 유기 염기는 예를 들면 피리딘이다), 일반식(Ⅴ)의 화합물과 일반식(Ⅵ)의 화합물을 반응시키는 방법이다.
(R1, R2, R3)-Het'-NHR Cl-SO2-Ph1-A-C6H2-R4(COOR5)OR6
(IV) (V)
윗식에서, Het', Ph1, R, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기한 바와 동일하고, R6는 저급아실, 바람직하기로는 아세틸 또는 지방족 또는 방향족 설폰산의 잔류물이고, 바람직하기로는 메틸설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다;
이 후, 얻어진 중간체 화합물은 바람직하게 물중 알카리 금속 수산화물과 반응시킴에 의해서 염기-촉매화한 가수분해로 처리된다.
일반식(Ⅴ)의 상기한 화합물은 공지된 방식, N,N-디메틸포름아미드의 존재에서, 적당한 염소화제, 바람직하게 치오닐클로라이드와 해당 설폰산 또는 그의 알카리 금속 설포네이트를 반응시킴에 의해서 제조된다. 설폰산은 상기 언급된 일반적인 방법의 어느 하나에 따른 공지의 방법, 바람직하기로는 아릴이오다이드 또는 아릴브로마이드와 해당 에티닐 또는 에테닐 아릴화합물을 전환함에 의해서 제조된다. 본 발명에 따른 화합물의 세번째 제조방법은 본 발명의 화합물중 가교 A를 전환시킴에 의해서, 또는 공지된 방식, 선택적으로 최종 화합물에 대해 중간체의 연속적인 전환에 의해 다른 가교로 하기 일반식(Ⅳ)을 갖는 그것의 중간체를 전환하는 것이다.
이러한 방법의 실시예의 하나는 일반식(Ⅵ)의 화합물에 물을 첨가하는 것을 포함한다.
(R1, R2, R3)-Het'-NR-SO2-Ph1-A-C6H2-R4(COOR7)(OR8)
(VI)
윗식에서, R, R1, R2, R3, Het', Ph1, R4는 상기한 바와 동일하고, R7은 수소 또는 R5이고, 여기서 R5는 상기한 바와 동일하고, R8는 수소 또는 R6이고, 여기서 R6는 상기한 바와 동일한 의미를 가지고, -A-는 -C≡C-이다. 얻어진 화합물은 A=-CH2CO-에 의한 일반식(Ⅵ)를 갖는다. 삼중결합에 물의 첨가는 무기산 또는 강 유기산, 바람직하게는 포름산의 존재로, 선택적으로 수은 또는 팔라듐의 금속염의 존재하, R7및/또는 R8이 수소가 아닌 경우, 연속적인 알카리 가수분해에 의해 일어난다. 다른 방법은 -A-가 -CH2CHOH-인 해당 화합물로 일반식(Ⅵ)의 화합물을 환원하는 것이고(여기서, R, R1, R2, R3, Het', Ph1, R4, R7및 R8는 상기한 바와 동일한 의미를 가진다), 이어서 물을 제거하고, R7및/또는 R8이 수소가 아닌경우, 연속적인 알카리 가수분해에 의해 -A-가 -CH=CH-인 화합물을 형성하기 위하여 무기산에 의해 이 화합물을 전환한다.
세번째 방법은 공지된 방법, R7및/또는 R8이 수소가 아닌경우, 알카리 가수분해로 이어지는 촉매형 수소화의 수단에 의해 -A-가 -CH2CH2-인 해당화합물로 일반식(Ⅵ)의 화합물을 환원하는 것이다. 본 발명의 화합물이 염인 경우, 화합물은 예를 들면, 해당 산을 일차 제조하고, 이어서 용매의 존재하, 바람직하기로는 물 또는 물의 혼합물 및 하나 또는 그이상의 유기 용매의 존재하 선택적으로 유기 용매의 단독 존재하, 예를 들면, 금속 수산화물, 또는 유기아민의 형태로 해당 염 형성자와 이 산을 반응시켜 제조한다. 염이 사용된 용매중 용이하게 용해되지 않을 경우, 염은 용매로부터 결정화하기 위해 바람직하게 허용되고, 여과 또는 유사한 방법에 의해 단리된다. 염을 용해시키는 것이 용이하지 않는 알카리 금속 염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨염인 경우, 어떤 보호기를 제거하기 위해 적용된 최종 가수분해는 합성 혼합물이 중성화되기 때문에 실행될 수 있고, 원하는 염은 혼합물로부터 직접 결정화된다. 염이 사용된 용매중 비교적 용해가능하다면, 염은 등몰 양을 반응시킴에 의해서 바람직하게 제조될 수 있고, 그후, 용매를 증발로 제거시킨다.
용매에 의해 특별한 용매화합물을 형성하기 위하여 화합물의 몇가지 예가 가능하다. 이러한 용매 화합물은 용매의 명확한 양을 함유하고, 사용된 용매가 예를 들면 물, 아세톤 및 에탄올과 같은 제약학적으로 허용가능한 경우 본 발명에 또한 포함된다. 이러한 용매화합물은 선택적으로 다른 용매와 혼합물 중 관계된 용매로 부터 결정화에 의해 제조된다. 선택적으로, 결정화는 용매 화합물을 형성하는 용매의 존재하 화합물의 용해 가능한 염을 산성화함에 의해 실행될 수 있다.
또한, 본 발명은 특히, 경구 사용가능하고, 선택적으로 구강 섭취에 적합한 유기 또는 무기 비활성 담체 및/또는 통상적인 첨가제와 배합으로, 일반시(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 제약학적인 조성물을 포함한다. 제약학적인 조성물은 예를 들면, 타블렛(tablet), 드라기(Dragee), 캡슐형태등일 수 있고, 선택적으로 본 발명의 화합물을 함유하는 장용(腸溶)피복, 또는 용액 및 현탁액일 수 있다. 제약학적인 조성물은 공지의 방식, 이분야 내에서 개인 적용에 의해서, 바람직한 담체 물질 및/또는 다른 첨가제와 화합물 또는 일반식(Ⅰ)을 혼합함에 의해서, 상기에 따른 원하는 생약형태에 이 혼합물을 전환함에 의해서 제조될 수 있다. 용액 및 현탁액을 제약학적으로 적합한 첨가제의 도움으로 제조된다. 투여량은 일반적인 지시로 언급될 수 있는 성인의 경우 50-2000㎎/일의 투여량일지라도 각 위치에서 필요 및 원함에 대해 적용된다.
최종 화합물의 확인은 그들의 NMR 스펙트라와 박층 크로마토그라피(TLC) 또는 액체 크로마토그라피에 의해 평가 및 정제 하였다. NMR 양성자 스펙트라는 다른 지시가 없을 경우 용매로 중수소 치환된 디메틸설폭시드에 의한 500MHZNMR 스페트로메터로 측정하였다. NMR 케미컬 시프트는 ppm으로 나타냈다.
[실시예 1]
2-하이드록시-5-[[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조산
[실시예 1a]
메틸 5-[(트리메틸실릴) 에티닐]-2-하이드록시벤조에이트
건조 트리에틸아민(2000㎖)중 메틸2-하이드록시-5-이오도벤조에이트(275g, 0.92mol)의 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(3g, 0.004mol)과 요드화구리(1.6g, 0.008mol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기하였다. 트리메틸실릴아세틸렌(100g, 1.0mol)을 실린지로 첨가하였고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 30분후 아민하이드로이오다이드의 큰 부피 침전물이 형성되었고, 2시간후 TLC에 의해 반응을 완결하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공으로 증발하였다. 잔류물을 용리액으로 톨루엔을 사용하여 실리카에서 건조-플래쉬 크로마토그라피하여 정제하였다. 수득량 211g(92%)
[실시예 1b]
메틸5-에티닐-2-하이드록시벤조에이트
DMF(600㎖)중 메틸5-[(트리메틸실릴) 에티닐]-2-하이드록시벤조에이트(100g, 0.57mol)과 포타슘 플루오라이드 2수화물(150g, 1.59mol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 에테르(3×400㎖)로 추출하고, 결합된 에테르 화합물을 1M HCl(2×200㎖)와 물(2×100㎖)로 세척하였다. 에테르층을 Na2SO4로 건조하고 증발하였다. 수득량 66.5g(93%)
[실시예 1c]
4-이오도-N-(2-피리디닐)벤젠설폰아미드
4-이오도-벤젠설포닐클로라이드(52.3g, 0.17mol)을 디클로로메탄(300㎖)중에 용해시키고, 2-아미노피리딘(65g, 0.69mol)을 첨가하였다. 용액을 3일간 실온에서 교반하였고, 2M 황산(2×200㎖)과 물(100㎖)로 세척하였고, Na2SO4로 건조하고 증발하였다. 수득량 46.9g(76%)
[실시예 1d]
메틸2-하이드록시-5-[[4-[(2-피리디닐아미노) 설포닐]에티닐]벤조에이트
4-이오도-N-(2-피리디닐)벤젠설폰아미드(35g, 97mmol)을 트리에틸렌아민과 테트라하이드로퓨란(750+750㎖)의 혼합물중에 용해하였다. 혼합물을 질소로 탈기시키고, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.2g, 1.7mmol)과 요드화구리(0.6g, mmol)를 첨가하였다. 마지막으로 메틸 5-에티닐-2-하이드록시벤조에이트(23g, 130mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가열하였고, 건조를 위해 증발하였다. 잔류물을 클로로포름(1000㎖)중에 용해 하였고, 물(3×200㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 진공하에서 증발하였다. 수득량 31g(77%), 생성물은 용리액으로 크로로포름을 사용하는 실리카에서 플래시-크로마토그라피하여 정제할 수 있다.
[실시예 1e]
2-하이드록시-5-[[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조산
실시예 1d(23.7g, 58mmol)로부터의 에스테르를 1M NaOH(190㎖)중에 용해하고, 6시간동안 환류하였다. 냉각된 용액을 6M HCl의 과량으로 산성화하였다. 형성된 침전물을 2시간 동안 방치, 여과하고, 물(3×200㎖)로 세척하였다. 백색 생성물을 진공에서 60℃로 건조하였다. 수득량 21.7g(95%)
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.00(d), 7.66(dd), 7.95(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.66(d, 2H), 7.87(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.18(d), 7.73(ddd), 6.84(dd), 7.96(dd) (=피리딘링)
[실시예 2]
2-하이드록시-5-[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조산
[실시예 2a]
4-이오도-N-(3-메틸-2-피리디닐)벤젠설폰아미드
이화합물은 본질적으로 실시예 1c에서 해당 화합물과 같이 제조하였다. 수율 76%
[실시예 2b]
메틸 2-하이드록시-5-[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조에이트
이 화합물은 본질적으로 실시예 1d에서 해당 화합물과 같이 제조하였다.
수율 76%
[실시예 2c]
2-하이드록시-5-[[4-[(메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐] 벤조산.
이 화합물은 본질적으로 실시예 1e에서 해당 화합물과 같이 제조하였다. 수득량 24.7g(85%)
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.04(d), 7.70(dd), 8.00(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.70(d, 2H), 7.96(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.66(d, broad), 6.83(s, broad), 7.84(s, broad) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ2.15(s) : (=메틸기)
피리딘 링에서 신호의 넓음은 3-메틸 치환된 유도체의 전형적인 타입이다.
[실시예 3]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐] 벤조산
[실시예 3a]
메틸 5-에테닐-2-하이드록시벤조에이트
실시예 1b에 따라 제조된 메틸 5-에테닐-2-하이드록시벤조에이트(8g, 45.4mmol) 를 수소화 플라스크 중에서 디에틸에테르와 경 페트롤륨(200+200㎖)의 혼합물중에 용해하였다. Pb(Lindlar 촉매:200㎎)으로 독물화된, 퀴놀린(1.7㎖)과 CaCO3에 팔라듐을 첨가하였고, 플라스크를 대기압력 수소화 장치에 부착하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 이어서 수소의 계산된 양을 소비하였다. 촉매를 여과해 버리고, 용액을 건조하기 위하여 증발하였다. 생성물은 용리액으로 톨루엔을 사용하는 실리카에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 거의 정량적인 수득량을 얻었다.
[실시예 3b]
메틸 2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조에이트.
실시예 1c에 따라 제조된 4-이오도-N-2-피리디닐벤젠설폰아미드(25g, 69mmol)과 메틸 5-에테닐-2-하이드록시벤조에이트(13.5g, 76mmoml)를 트리에틸아민과 테트라하이드로퓨란(150+800㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(총 0.5g)를 전체 반응 시간동안 작은 부분씩 첨가하였다. 형성된 아민 하이드로이오다이드를 여과하고, 여과액을 건조하기 위해 증발하였다. 잔류물을 클로로포름(500㎖)에 용해하였고, 용리액으로 클로로포름을 사용하는 실리카에서 플래시-크로마토그라피로 정제하였다. 용매를 진공으로 증발하였고, 잔류물을 뜨거운 테트라하이드로퓨란의 가능한 가장 작은 양으로 용해하였다. 생성물을 디에틸에테르로 침전시켰다. 수득량 13.5g (47%).
[실시예 3c]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조산.
메틸 2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조에이트(12g, 29mmol)를 1M KOH(120㎖)에 용해하였고, 용액을 7시간 동안 환류하였다. 냉각된 용액을 과량의 1M 염산으로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 물(3×200㎖)로 세척하였다. 생성물을 1M NaOH의 작은 부분에 재용해하였다. 물과 디옥산(500+500㎖)을 첨가하고, 용액을 100℃로 가열하였다. 용액을 1M HCl의 과량으로 산성화하였고, 생성물을 냉각하에 침전시켰다. 수득량 9g(75%)
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.02(d), 7.84(dd), 8.04(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.73(d, 2H), 7.88(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.22(d), 7.74(m), 6.89(ddd), 8.04(m) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ7.19(d), 7.38(d) : (=에테네디일 가교)
[실시예 4]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조산
[실시예 4a]
메틸 2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조에이트
이 화합물은 실시예 2a에 따라 제조된 4-이오도-N-(3-메틸-2-피리디닐)-벤젠설폰아미드와 실시예 3a에 따라 제조된 메틸 5-에테닐-2-하이드록시벤조에이트로부터 실시예 3에 유사하게 제조하였다. 수율 52%.
[실시예 4b]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조산
이 화합물은 실시예 3과 유사하게 제조하였다. 수율 82%.
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.02(d), 7.85(dd), 8.04(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.74(d, 2H), 7.92(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.63(d, broad), 6.81(broad), 7.85(broad) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ7.21(d), 7.38(d) : (=에테네디일 가교)
스핀시스템 E: δ2.15(s) : (=메틸기)
피리딘링에서 신호의 넓음은 3-메틸 치환된 유도체의 전형적인 타입이다.
[실시예 5]
이소부틸-2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조이이트
[실시예 5a]
이소부틸 2-하이드록시-5-이오도벤조에이트
톨루엔(2 ℓ)중에 2-하이드록시-5-이오도벤조산(477g, 1.8mol), 이소부탄올(225g), 진한 황산(20㎖)을 물 세퍼레이터를 사용하여 6시간 동안 환류하였다. 용액을 냉각하고, 물로 세척하였다. 용액을 카본 탈색제로 처리하였고, 톨루엔을 증발하였다. 잔류물을 메탄올로 재결정하였다. 수득량 376g
[실시예 5b]
이소부틸 5-에테닐-2-하이드록시벤조에이트
이소부틸 2-하이드록시-5-이오도벤조에이트(16g, 0.05mol), 트리부틸아민(13.9g, 0.075mol), 및 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(0.11g, 0.5mol)를 디메틸아세트아미드(100㎖)중에 용해하였고, 용액을 250㎖ 압력 반응기에 부하를 걸었다.
공기를 주위 압력 방출하는 것으로 이어지는 10바의 아르곤 삽입에 의해 방출하였다. 이 과정을 두번 반복하였다. 온도를 90℃로 증가 시켰다. 13바에서 에텐을 인가하였다. 5분간 교반후, 가스를 방출하고, 에텐 압력을 13바로 다시 상승시켰다. 온도를 격렬한 교반하에서 30분간 110℃로 증가하였고, 13바에서 압력을 일정하게 유지하여 에텐을 연속적으로 인가하였다. 1.5시간 후, 온도를 20℃로 감소하였고, 에텐을 아르곤 인가 수단으로 제거하였다.
용매를 70℃에서 증발하였다. 물(150㎖)을 첨가하였다. pH를 염산으로 약 5로 조절하고, 용액을 톨루엔(2×50㎖)으로 추출하였다. 묽은 탄산수소나트륨(50㎖)으로 재추출한 후, 결합된 톨루엔 추출물을 오일로 생성물을 남기기 위해 증발하였다. 0.5mm Hg와 100-105℃에서 증발하여 크로마토그라피로 순수한 물질 15.4g(70%)를 얻었다. 증류동안 물질을 하이드로퀴논의 10㎎의 첨가로 중합으로부터 보호하였다.
[실시예 5c]
이소부틸 2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조에이트.
팔라듐(Ⅱ)아세테이트(0.15g, 0.67mmol)를 95℃에서 디메틸아세트아미드(40㎖)와 트리부틸아민(10㎖, 42mmol)중에 이소부틸 5-에테닐-2-하이드록시벤조에이트(6.6g, 30mmol) 및 4-이오도-N-2-피리디닐벤젠설폰아미드(10.8g, 30mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 100분후, 용액을 여과하였고, 고체 물질이 나타날때까지 50-60℃(욕조 온도)에서 증발하였다. 혼합물을 이소부탄올(0.5ℓ)로 희석하였고, 냉장고에서 냉각하였다. 생성물을 여과하여 수득량 7.1g(52%)를 얻었다.
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.0(d), 7.84(dd), 7.93(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.70(d, 2H), 7.84(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.18(d), 7.69(ddd), 6.85(ddd), 8.0(dd) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ7.12(d), 7.36(d) : (=에테네디일 가교)
스핀시스템 E: δ1.0(d, 6H), 2.1(m, 1H), 4.1(d, 2H) : (=이소부틸기)
[실시예 6]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조산
[실시예 6a]
이소프로필 2-하이드록시-5-이오도벤조에이트
톨루엔(1ℓ)중 2-하이드록시-5-이오도벤조산(184g, 0.7mol), 이소프로판올(50㎖), 진한 황산(5㎖) 및 p-톨루엔설폰산(10g)을 물 세퍼레이터를 사용하여 환류하였다. 이소프로판올의 부분을 수화에 의해 2-프로판올의 손실을 보상하기 위하여 간헐적으로 첨가하였다. 24시간후, 용액을 냉각하였고, 물로 세척하였다. 톨루엔을 부분적으로 증발하였다. 이소-옥탄을 첨가하고, 침전된 2-하이드록시-5-이오도벤조산(106g)을 여과하였다. 용액을 건조하였고 잔류물을 메탄올로 재결정하였다. 수득량 64g(71%,출발물질에 대하여).
[실시예 6b]
이소프로필 5-에테닐-2-하이드록시벤조에이트
이소프로필 2-하이드록시-5-이오도벤조에이트(30.6g, 0.1㏖)를 트리부틸아민(27.8g, 0.15㏖) 및 디메틸아세트아미드의 혼합물중에 용해하였다. 팔라듐(Ⅱ)아세테이트의 첨가 및 공기 방출후 온도를 아르곤하에서 110℃로 상승시켰다. 에텐 삽입을 실시예 5b의 과정을 따라 실행하였다.
반응을 실온으로 냉각하고 동시에 에텐을 방출함에 의해서 1.5시간후 제어 하였다.
진공으로 용매의 증발후 70℃에서 물(100㎖)을 첨가하고, pH를 염산으로 약 5로 조절하였다. 2×50㎖ 톨루엔으로 추출하고 연속적인 증발로 오일성 조생성물을 얻었다.
생성물을 0.7㎜ Hg 및 95-98℃에서 증류하였다. 크로마토그라피으로 순수한 물질의 15.5g(75㎖)를 얻었다.
[실시예 6c]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]에테닐]벤조산.
이소프로필 5-에테닐-2-하이드록시벤조에이트를 실시예 5c의 과정과 유사하게 4-이도도-N-(2-피리디닐)벤젠설폰아미드와 반응시켰다. 반응후, 용매를 증발하고, 톨루엔을 첨가하였고, 현탁액을 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 필터위에서 건조후 물로 세척한 물질을 가수분해하고 실시예 3c의 방법과 유사하게 침전시켰다. 수율 40%
NMR은 실시예 3의 생성물 확인을 증명하였다.
[실시예 7]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조산
이소부틸 2-하이드록시-5-이오도-벤조에이트(16g, 0.05㏖)을 실시예 5b에 기재된 것처럼 에텐과 반응시켰다.
반응 혼합물을 85℃로 냉각하였고, 4-이오도-N-(2-피리디닐)벤젠설폰아미드(14.8g, 0.0425㏖) 및 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(0.11g, 0.5㏖)를 교반하에 첨가하였다.
85℃에서 4시간후, 설폰아미드 모두를 소비하였지만 반응 혼합물은 이소부틸 5-에테닐-2-하이드록시벤조에이트 일부를 함유한다. 추가로 설폰아미드의 양(2.6g, 0.0075㏖)을 첨가하였고, 반응을 18시간 동안 유지하였다.
아세트산의 첨가후, 뜨거운 혼합물을 끓는 이소프로판을(450㎖)에 쏟았다. 용액을 4℃로 서서히 냉각하여 생성물 11.3g을 얻었다. 약 100㎖로 모액을 농축하고, 4℃로 냉각하여 생성물 1.5g을 추가로 얻었다. 총 수득율 12.7g(56%)
물질을 환류중인 1M 수산화칼륨(150㎖)에서 하룻밤 동안 가수분해하였고, 생성물을 1M HCl의 과량을 첨가하여 침전시켰다. 포름산/물(70/30)으로 재결정하여, 여과 및 건조하여 생성물 8.5g을 얻었다.
NMR은 실시예 3의 생성물로 확인치를 증명하였다.
[실시예 8]
이소부틸 2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조에이트
10% 팔라듐/챠콜(0.5g)을 110℃에서 디메틸아세트아미드(10㎖) 및 트리부틸아민(10㎖, 42mmol)중에 이소부틸 5-에테닐-2-하이드록시벤조에이트(6.6g, 30mmol) 및 4-이오도-N-(3-메틸-2-피리디닐)벤젠설폰아미드(11.2g, 30mmol)의 용액에 첨가하였다. 90분 후, 용액을 여과하고, 이소프로판올(0.3ℓ)로 희석하였고, 냉장고에서 냉각하였다. 생성물을 여과하여 끓는 포름산(100㎖)중에 용해하였다. 용액을 여과하고, 물(65㎖)을 첨가하였다. 냉장고도 냉각한후 생성물을 여과하였고 건조하여 생성물 7.2g을 얻었다.
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.0(d), 7.84(dd), 7.94(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.69(d, 2H), 7.9(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.58(broad), 6.74(broad), 7.8-8.0(broad) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ7.12(d), 7.35(d) : (=에테네디일 가교)
스핀시스템 E: δ2.1(s, broad) : (=메틸기)
스핀시스템 F: δ1.0(d, 6H), 2.1(m, 스핀시스템 E의 메틸로 희미함), 4.1(d, 2H) : (=이소부틸기).
피리딘 링의 신호의 넓음은 3-메틸 치환된 유도체의 전형적인 타입이다.
[실시예 9]
에틸 2-하이드록시-5-[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조에이트
[실시예 9a]
에틸 5-에티닐-2-하이드록시벤조에이트
이화합물은 에틸에스테르에 해당하는 방법 1a 및 1b에 유사하게 에틸 2-하이드록시-5-이오도벤조에이트로부터 합성하였다.
[실시예 9b]
에틸 2-하이드록시-5-[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조에이트.
테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.29g, 0.25mmol)과 요드화구리(0.095g, 0.5mmol)를 55℃에서 테트라하이드퓨란(75㎖)과 트리에틸아민(75㎖)중 에틸 5-에티닐-2-하이드록시벤조에이트(10.5g, 50mmol) 및 4-이오도-N-(3-메틸-2-피리디닐) 벤젠설폰아미드(18.7g, 50mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 고체 생성물을 여과로 채집하고, 염산(1M)으로 세척하였다. 물질을 15분간 포름산(300㎖) 중에서 끓이고 여과하고, 물(200㎖)을 첨가하였고, 생성물을 냉각하에 결정화하였다. 수득량 17.3g(79%)
1H-NMR (용매로 피리딘-d5)
: 스핀시스템 A: δ7.11(d), 7.70(dd), 8.14(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.71(d, 2H), 8.33(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.37(d), 6.64(dd), 7.94(d) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ2.11(s, broad) : (=메틸기)
스핀시스템 E: δ1.22(t, 3H), 4.33(q, 2H) : (=에틸기)
[실시예 10]
2-하이드록시-5-[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]-벤조산
[실시예 10a]
4(3-하이드록시-3-메틸-1-부틴-일)-N-(3-메틸-2-피리디닐)벤젠설폰아미드.
4-이오도-N-(3-메틸-2-피리디닐)벤젠설폰아미드(37.4g, 0.1㏖)을 60℃에서 트리에틸아민(31㎖, 0.22㏖)과 디메틸아세트아미드(25㎖)의 혼합물에 부분씩 첨가하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.14g, 0.002㏖)과 CuI(0.08g, 0.004㏖)을 질소하 첨가하였다. 최종으로 2-메틸-3-부틴-2-을(10.4g, 0.125㏖)을 65-70℃로 발열반응의 온도를 유지하기 위하여 20분간 부분씩 첨가하였다.
혼합물을 1시간 동안 65℃에서 교반하였다. 물(250㎖)을 첨가하고, 실온으로 냉각후 침전물을 여과하였다. 물(100㎖)중에 용해된 85% 수산화칼륨(13.2g, 0.2㏖)을 첨가하였다. 물/트리에틸아민의 약 100㎖을 50℃에서 진공으로 증발하였다. 남아있는 용액을 이소부틸메틸케톤(3×30㎖)로 추출하였고, 수층으로부터 이소부틸메틸케톤/물의 약 50㎖를 50℃에서 증발하였다.
부피를 물로 300㎖로 조절하였고 에탄올(100㎖)을 첨가하였다. 염산을 pH가 4에 도달할때까지 60℃에서 신중하게 적가하였다. 8℃로 냉각하여 생성물 침전을 얻었다.
생성물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 수득량 29.6g,(90%)
[실시예 10b]
4-에티닐-N-(3-메틸-2-피리디닐)벤젠설폰아미드
4-(3-하이드록시-3-메틸-1-부틴-1-일)-N-(3-메틸-2-피리디닐)벤젠설폰아미드(49.6g, 0.15㏖) 및 물(900㎖)을 질소하에서 약 90℃로 가열하였다. 85%수산화칼륨(64.9g, 10.5㏖)을 격렬하게 끓이는 것을 유지하는 속도에서 첨가하였다. 격렬하게 끓이는 것은 반응중 형성된 아세톤을 효과적으로 제거하기 위하여 환류없이 2시간동안 유지하였다. 물을 대략 일정한 부피를 유지하면서 첨가하였다.
뜨거운 용액을 SO2의 작은양을 함유하는 에탄올(200㎖)에 첨가하였다. 염산을 90℃에서 한방울씩 적가하였다. 유백광이 나타날때, 활성탄(1.5g)을 첨가하고, 용액을 여과하였다. 염산의 연속적인 첨가는 생성물의 침전을 일으키는 pH 4로 유지하였다.
8℃로 냉각후, 고체 물질을 여과하고, 물로 세척하였다. 생성물을 18시간 동안 진공에서 80℃로 건조하였다. 수득량 38.2g(94%)
[실시예 10c]
에틸 2-하이드록시-5-[[4-[(3-메틸-2-필디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조에이트.
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.07g, 0.1mmol)을 65℃에서 트리에틸아민(10g, 0.1㏖) 및 디메틸아세트아미드(60㎖) 중에 에틸 2-하이드록시-5이오도벤조에이트(14.9g, 50mmol)와 4-에티닐-N-(3-메틸-2-피리디닐)벤젠설폰아미드(14.3g, 50mmol)의 용액에 첨가하였다. 뜨거운 에탄올을 1시간 후에 첨가하였고, 이어서 교반하에 뜨거운 물(100㎖)을 첨가하였다. 고체를 냉장고에서 냉각후 여과하였고, 포름산과 물로 재결정하여 생성물 17.0g(77%)을 얻었다.
[실시예 10d]
2-하이드록시-5-[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐에티닐]벤조산
에틸 2-하이드록시-5-[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조에이트(15.5g, 35mmol)을 1시간 동안 물(100㎖)중에 수산화칼륨(10g, 0.15㏖)에서 환류하였다. 70℃로 냉각한후, 에틸아세테이트(50㎖)를 첨가하고, 염산을 pH 7-8에 도달할때까지 첨가하였다. 교반하는 동안 냉각하고, 이어서, 여과로 얻어진 고체를 아세톤(100㎖)과 물(100㎖)중에 용해하였다. 용액을 50℃에서 산성화하고, 냉각, 여과 및 물로 세척하였다. 수득량 8.0g, (56%)
NMR은 실시예 2의 생성물의 확인치를 증명하였다.
[실시예 11]
포타슘 2-하이드록시-5-[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조에이트
[실시예 11a]
4-(3-하이드록시-3-메틸-1-부틴-1일)-N-(3-메틸-2-피리디닐)-벤젠설폰아미드
합성은 용매로 디메틸아세트아미드의 대신에 아세톤(100㎖)으로 0.2몰 범위로 실시예 10a과 같이 실행하였다. 환류(60-62℃)에서 반응시간을 2시간으로 하였다.
수득량 60.0g, 91%
[실시예 11b]
4-에티닐-N-(3-메틸-2-피리디닐)벤젠설폰아미드
이합성은 실시예 10b와 같이 정확하게 실시하였다.
[실시예 11c]
에틸 2-하이드록시-5-[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조에이트
이 합성은 염산을 에탄올 및 물첨가후 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 10c로 실행하였다. 수득량 72%
[실시예 11d]
포타슘 2-하이드록시-5-[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조에이트
에틸 2-하이드록시-5-[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조에이트(15.5g, 35mmol)를 1시간 동안 물(100㎖)중에 수산화칼륨(10g, 0.15㏖)에서 환류하였다. 약 70℃로 냉각후 에틸아세테이트(50㎖)를 첨가하였고, 염산을 pH 7-8에 도달하도록 첨가하였다. 교반하에 냉각후 이어서 여과로 생성물 8.5g을 얻었다(51%)
생성물의 해당 산을 실시예 2의 생성물의 확인치로 증명하였다.
[실시예 12]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조산
[실시예 12a]
4-(2-브로모에틸)-N-(3-메틸-2-피리디닐)벤젠설폰아미드
3-메틸-2-피리딘아민(431g, 4.0㏖)을 디클로로메탄(700㎖)에 용해하고, 4-(2-브로모에틸)벤젠설포닐 클로라이드(340g, 1.33㏖)을 실온에서 첨가하였다. 20℃에서 1시간후, 용액을 2시간 동안 35℃로 가열하였다. 묽은 염산을 과량 첨가하여 층을 분리하였다. 물로 한번 세척후, 유기층을 MgSO4로 건조하였고, 탄소 탈색제로 처리하였다. 용매를 증발하였고, 가온 메탄올을 잔류물에 첨가하여 결정화하였다. 물질을 채집하고, 톨루엔으로 재결정하였다. 36g의 추가 수확물 모액을 위크업하여 얻었다. 총 수득율 45%
[실시예 12b]
4-에테닐-N-(3-메틸-2-피리디닐)벤젠설폰아미드.
에탄올(2ℓ)중에 4-(2-브로모에틸)-N-(3-메틸-2-피리디닐)벤젠설폰아미드(183g, 0.5㏖)와 수산화칼륨(120g, 1.83㏖) 및 하이드로퀴논(1g)을 1시간 동안 환류하였다. 5ℓ의 물을 첨가하고, 용액을 아세트산으로 산성화하였다. 침전된 생성물을 여과로 채집하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 수득량 137g(정량)
[실시예 12c]
이소부틸 2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조에이트
이소부틸 2-하이드록시-5-이오도벤조에이트(70.2g, 0.22㏖) 및 4-에테닐-N-(3-메틸-2-피리디닐)벤젠설폰아미드(54.8g, 0.20㏖)를 디메틸아세트아미드(200㎖) 중에 트리부틸아민(55.5g, 0.3㏖) 및 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(0.44g, 0.0022㏖)의 용액에 현탄하였다.
혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 활성탄(2g)을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 여과액을 끓는 이소프로판올에 쏟았다.
용액을 10℃로 서서히 냉각하였고, 결정을 여과하였다. 여과 케이크를 차가운 이소프로판올(20㎖)로 세척하였고, 생성물을 건조하였다.
수득량 78g(83%)
[실시예 12d]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조산
실시예 12c(78g)로부터의 생성물을 물(600㎖)증에 수산화칼륨(50g, 0.78㏖)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류하였다. 활성탄(2g) 및 황산나트륨(0.5g)의 첨가후, 혼합물을 교반하에 실온으로 냉각하고 이어서 여과하였다.
여과후, 에탄올(600㎖)을 첨가하였고 용액을 약 90℃로 가열하였다. 염산(80㎖)을 일부분으로 첨가하고, 약 3분후 생성물이 침전되었다.
현탄액을 실온으로 서서히 냉각하고, 생성물을 여과하였다. 여고 케이크를 물로 완전하게 세척하고, 건조하였다. 수득량 64g, (78%이상)
NMR은 실시예 4의 생성물의 확인치를 증명하였다.
[실시예 13]
이소부틸 2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조에이트
[실시예 13a]
4-(2-브로모에틸)-N-(2-피리디닐)벤젠설폰아미드
이화합물은 실시예 12a에 유사하게 합성하였다. 수율 67%
[실시예 13b]
4-에테닐-N-(2-피리디닐)벤젠설폰아미드
이화합물은 실시예 12b에 유사하게 합성하였다. 수율 66%
[실시예 13c]
이소부틸 2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조에이트.
이소부틸 2-하이드록시-5-이오도벤조에이트(19.2g, 0.06㏖), 4-에테닐-N-(2-피리디닐)벤젠설폰아미드(13g, 0.05㏖) 및 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(0.11g, 0.0005㏖)을 트리부틸아민(13.8g, 0.075㏖)과 디메틸아세트아미드(50㎖)의 혼합물에 현탁하였다.
85℃에서 160분간 가열 및 교반후, 아세트산(5㎖)을 첨가하고, 뜨거운 혼합물을 끓는 이소프로판올(400㎖)에 쏟았다. 냉장고에서 냉각하에서 형성된 생성물을 여과로 채집하였다. 여과-케이크를 물과 이소프로판올로 세척하였다.
수득량 : 4.8g(21.2%)
NMR은 실시예 5의 생성물의 확인치로 증명하였다.
[실시예 14]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조산 아세톤 용매화합물
2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]-벤조산 칼륨염(28g)을 50℃로 가열한 물(160㎖)과 아세톤(240㎖)중에 용해하였다. 염산(6㎖)을 신속하게 첨가하였다. 생성물을 약 0.14㏖ 아세톤/㏖ 2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조산을 함유하는 용매화합물로 결정하였다. 수득량 23.7g
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.04(d), 7.70(dd), 8.00(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.70(d, 2H), 7.95(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.66(d, broad), 6.83(s, broad), 7.84(s, broad) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ2.15(s, broad) : (=메틸기)
스핀시스템 E: δ2.10(s) : (=아세톤)
피리딘 링의 신호의 넓음은 3-메틸 치환된 유도체의 전형적인 타입이다. 아세톤의 양은 약 0.15당량에 해당한다.
[실시예 15]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(5-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조산
[실시예 15a]
트리부틸암모늄 4-에테닐-벤젠설포네이트
4-92-브로모에틸)벤젠설포닐 클로라이드(89.1g, 0.36㏖) 및 포타슘하이드록시(86.2g, 1.44㏖) 및 하이드로퀴논을 물(1ℓ) 및 에탄올(500㎖)중에 3시간동안 환류하였다.
용액을 진공으로 약 1ℓ로 농축시키고, 2M 황산(약 400㎖)으로 산성화하였다. 트리부틸아민(71.5g, 0.39㏖)을 첨가하였고, 용액을 디클로로메탄(각 150㎖)으로 4번 추출하였다. 결합된 유기층을 0.5M 황산(150㎖)으로 세척하였고, 황산마그네슘으로 건조, 증발하였다. 수득량 134.1g, 정량
[실시예 15b]
메틸 2-하이드록시-5-[2-(4-설포페닐)에테닐]벤조산 칼륨염
트리부틸암모늄 4-에테닐-벤젠설포네이트(134g, 0.36㏖), 메틸 2-하이드록시-5-이오도-벤조에이트(101g, 0.36mol), 트리부틸아민(101g, 0.54㏖)을 디메틸아세트아미드(370㎖)중에 용해하였다. 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(0.8g, 0.0036㏖)을 첨가하고, 용액을 3시간 동안 85℃로 교반하 가열하였다. 현탁액을 불용성 팔라듐염을 제거하기 위하여 여과하고, 용액을 건조하기 위하여 증발하였다. 잔류물을 디클로로메탄(500㎖)중에 용해하였다. 격렬한 교반하에, 물(300㎖)중에 수산화칼륨(94g, 1.45㏖)의 용액을 신속하게 첨가하였다. 침전된 디칼륨염을 여과하고, 디클로로메탄 및 디에틸에테르로 세척하였다. 건조후, 고체 물질을 30분간 아세트산(200㎖)중에서 환류하였다. 실온으로 냉각후, 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세척하였다. 수득량 57.6g(43%)
[실시예 15c]
메틸 2-아세틸옥시-5-[2-(설포페닐)에테닐]벤조산 칼륨염
메틸 2-하이드록시-5-[2-(설포페닐)에테닐]벤조산 칼륨염(57.5g, 0.15㏖), 아세트산(35㎖) 및 무수 아세트산(142㎖)을 고체 주부분이 용해될때까지 환류하고, 이어서 무수 아세트산(142㎖)와 황산(1㎖)을 첨가하였다. 1.5시간 동안 비등후, 혼합물을 실온으로 냉각후, 디에틸에테르를 침전을 일으키기 위하여 첨가하였다. 여과후 건조하여 수득량 43.4g(69%)을 얻었다.
[실시예 15d]
메틸 2-아세틸옥시-5-[2-(4-(클로로설포닐)페닐)에테닐]벤조에이트
메틸 2-아세틸옥시-5-[2-(4-설포페닐)에테닐]벤조에이트 칼륨염(42.4g, 0.104㏖)을 디클로로메탄중에 현탁하였다. 디메틸포름아미드(5㎖) 및 치오닐클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 교반하 3시간 동안 환류하였다. 5M 수산화나트륨의 신중한 첨가에 의해서, 수층의 pH를 약 7로 조절하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척하였다. 용액을 (MgSO4)로 건조하고, 활성탄으로 처리하고 여과하였다. 용매의 증발후, 고체 잔류물을 톨루엔과 페트롤륨 에테르 혼합물로부터 재결정하였다. 수득량 29.3g(71%)
[실시예 15e]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(5-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조산
메틸 2-아세틸옥시-5-[2-(4-(클로로설포닐)페닐)에테닐]벤조에이트(1.2g, 0.003㏖) 2-아미노-5-메틸-피리딘(0.39g, 0.0036㏖)을 건조 피리딘(10㎖)에 첨가하고, 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발하고, 고체 잔류물을 2M 황산과 함께 교반하였다. 여과후, 1.33g 중간체 에스테르를 얻었다. 이것을 5시간 동안 물(20㎖) 및 에탄올(10㎖)중에 수산화나트륨(0.6g)과 환류하였다. 냉각후, 염산으로 산성화하고, 결정성 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 1시간동안 뜨거운 물과 함께 교반후, 물질을 채집 및 건조하였다. 물질을 수산화나트륨의 3당량과 뜨거운 70% 에탄올중 용해로 재결정하였고, 이어서 염산으로 산성화 하였다. 여과후, 물로 세척하고, 건조하여 수득량 0.7g을 얻었다. (58%)
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.01(d), 7.83(dd), 8.01(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.72(d, 2H), 7.82(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.11(d), 7.56(dd), 7.68(d) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ7.17(d), 7.37(d) : (=에테네디일 가교)
스핀시스템 E: δ2.15(s) : (=메틸기)
[실시예 16]
2-하이드록시-5-[2-[4-[[3-(페닐메톡시)-2-피리디닐아미노]설포닐]페닐]에테닐]벤조산
이 화합물은 실시예 15e에 유사하게 합성하였다. 수득량 53%
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ6.99(d), 7.82(dd), 8.0(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.71(d, 2H), 7.93(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ6.9(broad), 7.3(broad), 7.66(d) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ7.17(d), 7.38(d) : (=에테네디일 가교)
스핀시스템 E: δ7.48(s), 7.3-7.4(m) : (=페닐기)
스핀시스템 F: δ5.15(s) : (=메틸렌기)
[실시예 17]
5-[2-[4-[(5-클로로-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]-2하이드록시벤조산
이 화합물은 실시예 15e와 유사하게 합성하였다. 수율 82%
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.02(d), 7.84(dd), 8.04(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.77(d, 2H), 7.91(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.14(d), 7.81(dd), 8.24(d) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ7.20(d), 7.41(d) : (=에테네디일 가교)
[실시예 18]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(5-메틸-3-이소옥사졸릴)아미노설포닐]페닐]에테닐]벤조산
이화합물을 실시예 15e와 유사하게 합성하였다. 수율 78%
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.03(d), 7.85(dd), 8.05(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.80(d, 2H), 7.85(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ6.18(s) (=이사옥사졸링)
스핀시스템 D: δ7.21(d), 7.43(d) : (=에테네디일 가교)
스핀시스템 E: δ2.33(s) : (=메틸기)
[실시예 19]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(메틸-2-피리미딜)아미노-설포닐]페닐]에테닐]벤조산 에탄올 용매화합물(2:1)
이 화합물은 실시예 15e에 유사하게 합성하였다. 수율 38%
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.02(d), 7.84(dd), 8.03(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.76(d, 2H), 7.97(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.20(d), 7.40(dd) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ7.20(d), 7.40(d) : (=에테네디일 가교)
스핀시스템 E: δ2.30(s) : (=메틸기)
스핀시스템 F: δ1.05(t, 0.5x3H), 3.42(d, 0.5x2H): (=에탄올)
[실시예 20]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리다지닐)아미노설포닐]페닐]에테닐]벤조산
이 화합물은 실시예 15e에 유사하게 합성하였다. 수율 67%
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.02(d), 7.84(dd), 8.03(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.78(d, 2H), 7.93(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ8.24(s, 2H), 8.40(s) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ7.20(d), 7.41(d) : (=에테네디일 가교)
[실시예 21]
2-하이드록시-5-[2-[4-[[6-플루오로-(2-벤조[d]치아졸릴)아미노설포닐]-페닐]에테닐]벤조산
이 화합물은 실시예 15e에 유사하게 합성하였다. 수율 27%
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.0(d), 7.85(dd), 8.02(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.76(d, 2H), 7.83(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.77(dd), 7.25(ddd), 7.30(dd) (=벤조치아졸 링)
스핀시스템 D: δ7.20(d), 7.38(d) : (=에테네디일 가교)
[실시예 22]
2-하이드록시-5-[2-[4-[N-메틸-(2-피리디닐)아미노설포닐]페닐]에테닐]벤조산
이 화합물은 실시예 15e에 유사하게 합성하였다. 수율 81%
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.02(d), 7.87(dd), 8.04(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.56(d, 2H), 7.73(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.59(d), 7.85(dd), 8.32(dd) (=피리딘 링)
스핀시스템 D: δ7.20(d), 7.42(d) : (=에테네디일 가교)
스핀시스템 E: δ3.2(s) : (=메틸기)
[실시예 23]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조산
[실시예 23a]
이소부틸 2-하이드록시-5-[2-(4-설포페닐)에테닐]벤조산 디칼륨염
트리부틸암모늄 4-에테닐-벤젠설포네이트(55.2g, 0.15㏖), 이소부틸 2-하이드록시-5-이오도-벤조에이트(47.8g, 0.36㏖), 트리부틸아민(41.4g, 0.15㏖)을 디메틸아세트아미드(150㎖)중에 용해하였다. 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(0.33g, 0.0015㏖)를 첨가하고, 용액을 7시간 동안 85℃로 교반하 가열하였다. 약 3시간 후, 이소부틸 2-하이드록시-5-이오도-벤조에이트(23.9g, 0.18㏖)의 추가 부분을 첨가하였다. 반응 혼합물을 건조하기 위하여 증발하였다. 잔류물을 디클로로메탄(750㎖)중에 용해 하였다. 격렬한 교반하에서, 0.5M 수산화칼륨 용액을 신속하게 첨가하였다. 침전된 디칼륨염을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수득량 42g, (62%)
[실시예 23b]
이소부틸 2-아세틸옥시-5-[2-(4-설포페닐)에테닐]벤조산 칼륨염
이소부틸 2-하이드록시-5-[2-(4-설포페닐)에테닐]벤조산 디칼륨염(37.2g, 0.09㏖)을 아세트산(20㎖)과 무수 아세트산(80㎖)의 끓는 용액에 첨가하였다. 황산(8㎖)을 신중하게 첨가하고, 혼합물을 고체의 주부분이 용해될때까지 환류하였다. 이어서, 무수아세트산을 더욱 첨가하였다. 1시간 동안 끓인후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 디에틸에테르(350㎖)를 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하였다. 수득량 36.1g, (88%)
[실시예 23c]
이소부틸 2-아세틸옥시-5-[2-(4-(클로로설포닐)페닐)에테닐]벤조에이트
이소부틸 2-아세틸옥시-5-[2-(4-설포페닐)에테닐]벤조산 칼륨염(36.1g, 0.08㏖)을 디클로로메탄중에 현탁하였다. 디메틸포름아미드(20㎖) 및 치오닐 클로라이드(20㎖)를 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 교반하 환류하였다. 실온으로 냉각후, 물(15㎖)을 첨가하였다. 5M 수산화나트륨의 신중한 첨가에 의해서, 수층의 pH를 약 7로 조절하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척하였다. 용액 MgSO4로 건조하고, 활성탄으로 처리후 여과하였다. 용매의 증발후, 고체 잔류물을 톨루엔과 페트롤륨 에테르 혼합물로 재결정하였다. 수득률 19.5g(57%)
[실시예 23d]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]-에테닐]벤조산
이소부틸 2-아세틸옥시-5-[2-(4-클로로설포닐)페닐에테닐]벤조에이트(1.99g, 0.0046㏖) 및 2-피리딘아민(1.3g, 0.0138㏖)을 1시간 동안 45℃에서 디클로로메탄중에서 교반하였다. 실온으로 냉각후, 디클로로메탄(20㎖)과 2M 황산(20㎖)을 첨가하였다. 침전된 고형물(1.3g)을 채집하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조하여 취하고 잔류물을 20분간 암모니아(2㎖)를 함유하는 끓는 메탄올로 처리하였다. 냉각후, 0.6g을 1차 수확된 결합물로부터 채집하였다. 결합된 물질(1.9g)을 수산화칼륨(1g)이 함유된 물(50㎖)중에서 환류하였다. 산성화후 여과하고, 고체잔류물을 비등점에서 수산화칼륨의 약 3당량과 70% 에탄올중에 용해하고, 끓는 동안 염산으로 산성화하였다. 여과후 건조하여 수득량 1.25g(70%)을 얻었다.
NMR은 실시예 3의 생성물에 확인치를 증명하였다.
[실시예 24]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(6-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조산
이 화합물은 실시예 23d에 유사하게 합성하였다. 수율 69%
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.0(d), 7.82(dd), 8.02(d): (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.71(d, 2H), 7.83(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.04(d), 7.61(dd), 6.66(d) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ7.17(d), 7.36(d) : (=에테네디일 가교)
스핀시스템 E: δ2.30(s) : (=메틸기)
[실시예 25]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(4-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]-에틸]벤조산 에탄올 용매화합물(2:1)
이화합물은 실시예 23d와 유사하게 합성하였다. 수율 69%
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.0(d), 7.83(dd), 8.02(d): (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.72(d, 2H), 7.84(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.04(d), 6.69(dd), 7.83(dd) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ7.18(d), 7.37(d) : (=에테네디일 가교)
스핀시스템 E: δ2.25(s) : (=메틸기)
[실시예 26]
2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에틸]벤조산
테트라하이드로퓨란(100㎖) 및 아세트산(100㎖)중 2-하이드록시-5-[2-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조산(3g, 7.5㏖)의 용액을 27시간 동안 대기압 및 실온에서 팔라듐/챠콜(10%, 0.3g) 및 수소하 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 아세톤(30㎖) 및 물(30㎖)중에 수산화나트륨(0.3g)의 용액중에 용해하였다. 용액을 약 50℃에서 염산으로 산성화하였다. 냉각후, 생성물 1.6g을 결정으로 얻었다. (52%)
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ6.81(d), 7.29(dd), 7.61(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.35(d, 2H), 7.76(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.13(d), 7.67(ddd), 6.84(ddd), 7.98(d) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ2.7-2.9(m, 4H) : (=에테네디일 가교)
[실시예 27]
2-하이드록시-5-[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]아세틸]벤조산
포름산(100㎖)중 2-하이드록시-5-[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조산(4.1g, 0.01㏖)의 용액을 30시간 동안 환류하였다. 물(200㎖)을 첨가하고, 결정성 생성물 3.0g(71%)을 얻었다.
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.08(d), 8.20(dd), 8.48(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.42(d, 2H), 7.90(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.62(d), 6.78(broad), 7.82(broad) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ4.45(s) : (=메틸렌 가교)
스핀시스템 E: δ2.15(s) : (=메틸기)
[실시예 28]
2-하이드록시-5-[[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]아세틸]벤조산
이 화합물은 실시예 27을 따라 2-하이드록시-5-[[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조산으로부터 제조하였다.
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.05(d), 8.14(dd), 8.44(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.38(d, 2H), 7.81(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.16(dd), 7.69(ddd), 6.84(ddd), 7.98(dd) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ4.4(s) : (=메틸렌 가교)
[실시예 29]
2-하이드록시-5-[1-옥소-3-[4-[(2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]2-프로페닐]벤조산
5M 수산화나트륨(20㎖)중 4-포밀-N-(2-피리디닐)벤젠설폰아미드(5.7g, 0.022㏖), 5-아세틸-2-하이드록시벤조산(6.64g, 0.44㏖)을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용액을 물(100㎖)로 희석하고, 아세트산을 과량으로 한방울씩 적가하였다. 침전물을 여과로 채집하고, 물로 세척하였다. 건조후, 물질을 아세트산으로부터 재결정하고, 진공중 120℃에서 건조하였다. 수득량 6.4g, 66%
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.12(d), 8.35(dd), 8.58(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.93(d, 2H), 8.05(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.23(d), 7.69(ddd), 6.88(ddd), 8.02(m) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ7.77(d), 8.02(d) : (=옥소프로페네디일 가교)
[실시예 30]
2-하이드록시-5-[[4-[3-메틸-2-피리디니일아미노)설포닐]페닐]에티닐]-벤조산
[실시예 30a]
4-메틸페닐 4-이오도벤젠설포네이트
4-이오도벤젠설포닐클로라이드(604g, 2㏖)을 톨루엔(1.5ℓ)중 4-메틸페놀(227g, 2.1㏖) 및 트리에틸아민(222g, 2.2㏖)의 용액에 교반하 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산 과량을 첨가하였다. 침전을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 2차 수확물을 톨루엔 모액을 농축하여 얻고 동일한 방식으로 고체 물질을 채집하였다. 결합된 수확물을 2-프로판올(2.5ℓ)로 재결정하였다. 수득량 680g, 91%
[실시예 30b]
4-메틸페닐 4-(2-트리메틸실릴에티닐)벤젠설포네이트
4-메틸페닐 4-이오도벤젠설포네이트(374g, 1㏖)을 테트라하이드로퓨란(1ℓ)중에 용해하였다. 트리에틸아민(200g, 2㏖), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.1g, 1.6mmol) 및 요드화구리(Ⅰ)(1.9g, 10mmol)을 첨가하였다. 용액을 40℃로 가열하였고, 트리메틸실릴에틴(108g, 1.1㏖)을 교반하에 15분간 첨가하였고, 반응 온도를 55℃이하로 유지하기 위하여 냉각하였다. 첨가의 종기에서 반응 혼합물의 색은 황색에서 청갈색으로 변하였다. 반응 혼합물을 30분간 약 40℃로 유지하였고, 입자성 물질을 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 톨루엔중에 용해하고, 묽은 염산으로 세척하였다. 건조후, 활성탄으로 처리하고, 용액을 증발하였다. 약간의 톨루엔을 함유하는 오일성 생성물 392g을 얻었다. 물질을 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
[실시예 30c]
4-메틸페닐 4-에티닐벤젠설포네이트
이전의 단계(392g)로부터의 조잡한 오일성 4-메틸페닐 4-(2-트리메틸실릴에티닐)벤젠설포네이트를 디메틸포름아미드(800㎖)중에 용해하였다. 물(20㎖) 및 불화칼륨(50g, 0.86㏖)을 첨가하였다. 용액은 어두운 색으로 변하였다. 20분 후, 물로 희석하였고, 침전된 오일성 생성물은 곧 고체화되었다. 물질을 채집하고, 끓는 헵탄(4ℓ)중에 용해하였다. 용액을 활성탄으로 처리하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 알루미나의 층(1㎝)을 통해 용액을 여과한후 결정성 생성물을 결정 및 증발에 의해 3차 수확물로 얻었다. 총 수득량은 4-메틸페닐 4-이오도벤젠설포네이트로부터의 두번째 단계에서 242g(89%)을 얻었다.
[실시예 30d]
에틸 2-하이드록시-5-[[4-(4-메틸페녹시설포닐)페닐]에티닐]벤조에이트
에틸 2-하이드록시-5-이오도벤조에이트(58.5g, 0.2㏖), 4-메틸페닐 4-에티닐벤젠설포네이트(54.5g, 0.2㏖) 및 트리에틸아민(40g, 0.4㏖) 을 테트라하이드로퓨란(100g)중에 용해하였다.
용액을 50℃로 가열하고, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.5g, 0.72mmol) 및 요드화구리(Ⅰ) (1g, 5.2mmol)을 교반하 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물은 어두운색으로 변하고, 트리에틸아민 요드화수소는 약 10분후 침전으로 시작되었다. 45분간 45℃에서 유지한 후, 현탄액을 묽은 염산에 쏟았고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 용액을 건조하기 위하여 증발하였다. 잔류물을 에세토니트릴로 분쇄하고, 여과 및 건조하였다. 수득량 73g(84%). 수차례 뱃치로 모여진 물질(270g)은 아세토니트릴(1.2ℓ)로 재결정하였다. 수득량 250g.
[실시예 30e]
에틸 2-하이드록시-5-[(4-설포페닐]에티닐]벤조산 칼류염
에탄올(500㎖)과 톨루엔(100㎖)을 혼합하고, 200㎖로 증발하였다. 금속 나트륨(11.5g, 0.5㏖)을 부분씩 첨가하였다. 에톡시화나트륨 용액을 비등하기 위하여 가열하였고, 에틸 2-하이드록시-5-[[4-(4-메틸페녹시설포닐)페닐]에티닐]벤조에이트(4.36g, 0.1㏖)을 첨가하였고, 용액을 30분간 환류하였다. 용액을 아세트산으로 중화하고, 냉각하였다. 농축 페이스트가 형성되었다. 고형물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 이것을 끓는 물중에 용해시키고, 에세트산 칼륨(90g)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도로 냉각하고, 결정성 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세척하였고, 100℃에서 건조하였다. 수득량은 실제정량이었다. 생성물은 약간의 무기염을 함유한다.
[실시예 30f]
에틸 2-하이드록시-5-[(4-클로로설포닐페닐]에티닐]벤조에이트
에틸 2-하이드록시-5-[(4-설포페닐]에티닐]벤조산 칼륨염(19g, 50mmol)을 톨루엔(100㎖)중에 현탁하였다. 디메틸포름아미드(1㎖)와 치오닐클로라이드(12g)를 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 거의 포화된 염화나트륨 용액에 첨가하고, 침전된 오일을 톨루엔으로 추출하였다. 용액을 건조하고, 건조를 위해 증발하였다. 생성물을 다음 단계를 위해 충분하게 정제하였다. 수득량 16g, 88%.
[실시예 30g]
에틸 2-아세틸옥시-5-[(4-클로로설포닐페닐]에티닐]-벤조에이트
에틸 2-하이드록시-5-[(4-클로로설포닐페닐]에티닐]벤조에이트(16g, 44mmol)을 120℃에서 무수 아세트산(40㎖)중에 용해 하였다. 황산(약 0.4㎖)을 한방울씩 첨가하였다. 5분 후, 용액을 톨루엔(약 100㎖)으로 희석하였고, 격렬한 교반하 포화된 염화나트륨 용액에 첨가하였다. 층을 분리하고, 톨루엔 용액을 건조하고 증발하였다. 톨루엔을 추가 첨가하고, 증발을 반복하였다. 오일성 생성물을 결정화하였다. 생성물은 다음 단계를 위해 충분히 정제하였다. 수득량 17.0g (95%).
[실시예 30h]
2-하이드록시-5-[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조산
3-메틸-2-피리딘아민(1.3g, 12mmol)을 건조 피리딘(20㎖)중에 용해하였고, 에틸 2-아세틸옥시-5-[(4-클로로설포닐페닐]에티닐]벤조에이트(4.1g, 10mmol)을 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 주위온도로 유지하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 테트라하이드로퓨란의 작은량중에 용해하였다. 용액을 물(100㎖)와 에탄올(50㎖)중에 수산화칼륨(6g)의 환류중인 용액에 첨가하였다. 15분후, 용액을 침전을 생성하기 위하여 포름산으로 산성화하였다. 고체를 여과로 채집하고, 물로 세척하고 건조하였다. 수득량 1.2g, 29%
NMR은 실시예 2의 생성물의 확인치를 증명하였다.
[실시예 31]
2-하이드록시-5-[[4-[[3-(페닐메톡시)-2-피리디닐아미노]설포닐]-페닐-에티닐]벤조산
이 화합물은 실시예 30h에 유사하게 합성하였다. 생성물을 아세트산과 니트로메탄으로 재결정 하였다. 수율 58%
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.06(d), 7.7(dd, 다른 신호로 오버랩), 8.0(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.7(d, 2H, 다른 신호로 오버랩), 8.02(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.40(d, broad), 6.97(t, broad), 7.7(다른 신호로 오버랩), (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ7.53(d, 2H), 7.43(t, 2H), 7.36(t) : (=페닐기)
스핀시스템 F: δ5.10(s) : (=메틸렌기)
[실시예 32]
5-[[4-[(5-클로로-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]-하이드록시벤조산
이 화합물은 실시예 30h에 유사하게 합성하였다. 생성물을 디메톡시에탄/메틸사이클로헥산 혼합물로 두번 재결정 하였다. 수율 58%
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.04(d), 7.70(dd), 7.99(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.73(d, 2H), 7.94(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.12(d), 7.82(ddd), 8.23(d) (=피리딘링)
[실시예 33]
2-하이드록시-5-[[4-[(4-메틸-2-피리디닐)아미노-설포닐]페닐]에티닐]벤조산
이 화합물은 실시예 30h에 유사하게 합성하였다. 생성물을 수산화 칼륨으로 pH 약 9로 된 용액에 용해하였다. 아세트산칼륨을 첨가하고, 침전된 칼륨염을 여과로 채집하였다. 염을 물(100㎖)과 에탄올(50㎖)중에 용해하였고, 생성물을 포름산으로 산성화하여 침전시켰다. 이어서, 염산을 pH 2이하로 떨어뜨리기 위하여 적가하였다. 고체를 여과로 채집하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 수득량 2.5g, 58%
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.04(d), 7.7(dd), 7.98(d): (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.68(d, 2H), 7.89(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ6.70(dd), 7.07(broad), 7.82(d) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ2.24(s) (=메틸기)
[실시예 34]
2-하이드록시-5-[[4-[[6-플루오로-(2-벤조[d]치아졸릴]아미노설포닐])-페닐]에티닐]벤조산
이 화합물은 실시예 30h에 유사하게 합성하였다. 생성물을 묽은 수산화나트륨중에 용해하였고, 약 pH 7로 신중하게 중성화하였다. 일부의 고체물질을 여과하고, 용액을 이전과 같이 포름산 및 염산을 첨가하여 침전화하였다. 수득량 2.2g, 47%
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.05(d), 7.7(dd), 7.99(d): (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.74(d, 2H), 7.90(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.79(d), 7.27(ddd), 7.33(dd) (=벤조치아졸 링)
[실시예 35]
2-하이드록시-5-[[4-[[N-메틸-(2-피리디닐)아미노설포닐])페닐]에티닐]벤조산
이 화합물은 실시예 30h에 유사하게 합성하였다. 수득량 2.6g, 64%
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.05(d), 7.7(dd, 다른 신호로 오버랩), 8.01(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.63(d, 2H), 7.71(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.58(ddd), 7.89(ddd), 7.25(ddd), 8.32 (=피리딘링)
스핀시스템 E: δ3.2(s) : (=메틸기)
[실시예 36]
2-하이드록시-5-[[4-[(-메틸-3-이소옥사졸릴)아미노설포닐]페닐]에티닐]벤조산
[실시예 36a]
에틸 2-하이드록시-5-[[4-[(5-메틸-3-이소옥사졸릴)아미노설포닐]페닐]에티닐]벤조에이트
5-메틸-2-이소옥사졸아민(1.2g, 12mmol)을 건조 피리딘(20㎖)중에 용해하였고, 에틸 2-아세틸옥시-5-[(클로로설포닐페닐)에티닐]-벤조에이트(4.1g, 10mmol)를 첨가하였다. 용액을 72시간 동안 주위온도에서 유지하였다. 용매를 증발하였고, 잔류물을 테트라하이드로퓨란의 작은 양에 용해하였다. 용액을 물(100㎖)중 수산화칼륨(2.5g, 38mmol)의 환류용액에 첨가하였다. 5분후, 에탄올(50㎖)을 첨가하고, 용액을 침전을 일으키기 위하여 포름산으로 산성화하였다. 고체를 여과로 채집하고, 물로 세척후 건조하였다. 이것을 에탄올로 3번 재결정하였다. 수득량 1.5g, 35%.
[실시예 36b]
2-하이드록시-5-[[4-[(5-메틸-3-이소옥사졸릴)아미노설포닐]페닐]에티닐]벤조산
에틸 2-하이드록시-5-[[4-[(5-메틸-3-이소옥사졸릴)아미노설포닐]-페닐]에티닐]벤조에이트(1.5g)을 물 (100㎖)중에 수산화칼륨(6g, 92mmol)의 끓는 용액에 첨가하였다. 5분후, 에탄올(25㎖)을 첨가하였고, 용액을 포름산으로 산성화하였다. 침전을 여과로 채집하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 수득량 1.4g, 정량
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.02(d), 7.68(dd), 7.97(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.74(d, 2H), 7.87(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ6.14(s) (=이소옥사졸 링)
스핀시스템 E: δ2.24(s) : (=메틸기)
[실시예 37]
4-프루오로-2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]-벤조산
[실시예 37a]
에틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트
4-플루오로-2-하이드록시-벤조산(10.8g, 0.07㏖), 아세트산나트륨(6.9g, 0.084㏖), 요드화에틸(55g, 0.35㏖) 및 디메틸포름아미드를 48시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 물에 쏟고, n-헥산으로 추출하였다. 용액을 실리카겔 플러그를 통해 여과하였고, 증발하였다. 잔류물은 거의 순수한 생성물로 되었고, 다음 단계에서 직접사용하였다. 수득량 10.2g, 80%
[실시예 37b]
에틸 4-플루오로-2-하이드록시-5-이오도벤조에이트
에틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(10.2g, 55mmol)을 n-헥산중에 용해하였다. 이오도 모노클로라이드(12g, 74mmol)를 교반하 주위 온도에서 방울씩 첨가하였다. 1시간후, 물을 첨가하고, 이어서 현탁액이 탈색될 때까지 작은 부분씩 고체 황산나트륨을 첨가하였다. 용액을 맑게 하기 위하여 n-헥산을 추가 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 건조하고, 농축하였다. 생성물을 냉각하 결정화하였다. 생성물을 여과로 수집하고, 냉각 n-헥산으로 세척하였다. 조생성물을 10g 얻었다. 생성물을 에틸 4-플루오로-2-하이드록시-5-이오도벤조에이트(약 80%) 및 5 클로로 유사체(약 20%)의 혼합물이었다.
[실시예 37c]
에틸 4-플루오로-2-하이드록시-5[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]-페닐]에티닐]벤조에이트
에틸 4-플루오로-2-하이드록시-5-이오도벤조에이트(3.6g, 80%, 10mmol), 4-에티닐-N-(3-메틸-2-피리디닐벤젠서폰아미드(2.7g, 10mmol) 및 트리에틸아민(5g, 50mmol)을 테트라하이드로퓨란(20㎖)중에 현탁하였고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(45㎎, 0.06mmol) 및 요드화구리(Ⅰ) (76㎎, 0.4mmol)를 교반하 첨가하였다. 약 15분후, 실제로 맑은 용액이 형성되었다. 3시간 후, 50℃에서 용액을 건조하기 위해 취하였고, 이소부틸메틸케톤과 묽은 염산으로 적정하였다. 유기층을 분리하고, 용액을 증발하였다. 오일성 잔류물을 결정을 생성하기 위하여 아세토니트릴의 작은량으로 적정하였다. 이들을 아세트산으로 재결정하였다. 생성물을 작은양의 클로로포름에 용해하였고, 용액을 톨루엔중 25% 이소부틸메틸케톤을 용리액으로 짧은 실리카겔 컬럼의 정상에 적용하였다. 순수한 생성물을 용매의 증발후 얻었다. 수득량 2.0g, 44%
[실시예 37d]
4-플루오로-2-하이드록시-5[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조산
에틸 플루오로-2-하이드록시-5[[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)-설포닐]-페닐]에티닐]벤조에이트(2.0g, 4.4mmol)을 물(50㎖)중 수산화칼륨(2.0g)의 끓는 용액에 첨가하였다. 15분후, 물(15㎖)과 에탄올(50㎖)을 첨가하였고, 용액을 포름산과 염산으로 산성화하였다. 냉각후 침전물을 여과후 건조하였다. 수득량 정량.
1H-NMR(용매; 트리플루오로 아세트산): 스핀시스템 A: δ6.80(d), 8.21(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.72(d, 2H), 7.91(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.64(dd), 8.31(d), 8.45(d) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ2.35(s) : (=메틸기)
[실시예 38]
4-플루오로-2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]-벤조산
[실시예 38a]
에틸 4-플루오로-2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에티닐]벤조에이트
4-에테닐-N-(3-메틸-2-피리디닐)벤젠설폰아미드(2.7g, 10mmol), 에틸 4-플루오로-2-하이드록시-5-이오도벤조에이트(3.6g, 80%, 10mmol), 트리에틸아민(5㎖)과 N, N-디메틸아세트아미드(5㎖)를 혼합하였고, 50℃로 가열하였다. 아세트산 팔라듐(40mg)을 첨가하고, 용액을 18시간 동안 50℃로 유지하였다. 용액을 물에 쏟고, 침전물을 클로로포름중에 용해하였다. 용액을 건조하고, 톨루엔중 30% 이소부틸메틸케톤을 용리액으로 짧은 실리카겔컬럼의 선단에 적용하였다. 순수한 분류물이 수집되었고, 건조를 위해 증발하였다. 아세토니트릴의 적정후 생성물을 재결정하였다. 수득량 1.1g
[실시예 38b]
4-플루오로-2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]-페닐]에테닐]벤조산
에틸 4-플루오로-2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)-설포닐]-페닐]에테닐]벤조에이트(1.1g, 2.4mmol)를 물(50㎖)중에 수산화칼륨(2.0g)의 끓는 용액에 첨가하였다. 에탄올(10㎖)을 맑은 용액을 생성하기 위하여 첨가하였다. 15분후 에탄올(25㎖)을 첨가하고, 용액을 포름산으로 pH를 약 7로 중성화하였다. 약간 유백색의 용액을 탄소로 탈색처리하고, 포름산을 산성화하였다. 냉각후, 침전물을 여과하고, 건조하였다. 수득량 0.8g
1H-NMR:(용매;트리플루오로아세트산) 스핀시스템 A: δ6.79(d), 8.29(d) : (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.72(d, 2H), 7.90(d, 2H) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.62(dd), 8.29(d), 8.44(d) (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ7.21(d), 7.35(d) : (=에테네디일 가교)
스핀시스템 E: δ2.36(s) : (=메틸기)
[실시예 39]
2-하이드록시-5-[[3-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]페닐]에테닐]벤조산
[실시예 39a]
3-이오도-N-(3-메틸-2-피리디닐)벤젠설폰아미드
3-메틸-2-피리딘아민(32.4g, 0.3㏖)을 이소부틸메틸케톤(200㎖)중에 용해하고, 3-이오도-벤젠설포닐클로라이드(30.2g, 0.1㏖)을 교반하 첨가하였다. 용액을 8시간 동안 40℃로 유지하고, 이어서 묽은 염산에 첨가하였다. 침전을 여과하고, 유기층을 분리하여 증발하였다. 잔류물은 일차 고체 물질과 결합되고, 에탄올로 재결정하였다. 결정을 1M 수산화나트륨(약 200㎖)으로 용해하고, 이소부틸메틸케톤(3×100㎖)으로 추출하였다. 수층을 이소부틸메틸케톤 잔류물을 제거하기 위하여 부분적으로 제거하였다. 에탄올(100㎖)을 첨가하고, 용액을 아세트산으로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 수득량 2.3g, 61%
[실시예 39b]
에틸 2-하이드록시-5-[[3-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]-페닐]에티닐]-벤조에이트.
3-이오도-N-(3-메틸-2-피리디닐)벤젠설폰아미드(18.7g, 50mmol), 에틸 5-에티닐-2-하이드록시벤조에이트(9.5g, 50mmol), 트리에틸아민(65㎖) 및 테트라하이드로퓨란(65㎖)을 60℃에서 교반하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(250㎎, 0.36mmol) 및 요드화 구리(Ⅰ) (140㎎, 0.7mmol)을 교반하 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 묽은 염산으로 쏟고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조, 활성탄 처리하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 메탄올로 재결정하고, 이어서 톨루엔으로 재결정하고, 최종으로 아세트산으로 재결정하였다. 수득량 12.7g, 58%
[실시예 39c]
2-하이드록시-5-[[3-[(3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]-페닐]에티닐]벤조산
에틸 2-하이드록시--5-[[3-메틸-2-피리디닐아미노)설포닐]-페닐]-에티닐]벤조에이트(4g, 9.2mmol)을 물(100㎖)중 수산화칼륨(6g, 90mmol)의 끓는 용액에 첨가하였다. 15분후, 에탄올(50㎖)을 첨가하였고, 용액을 염산으로 산성화하였다. 생성물을 여과로 채집하고, 110℃에서 건조하였다. 수득량 3.5g, 93%.
1H-NMR: 스핀시스템 A: δ7.0(d), 7.68(dd), 7.97(d): (=살리실레이트 링)
스핀시스템 B: δ7.55(t), 7.69(d), 7.90(d), 8.06(s) : (=중심 벤젠 링)
스핀시스템 C: δ7.62(d, broad), 6.78(t, broad), 7.81(s, broad): (=피리딘링)
스핀시스템 D: δ2.10(s) : (=메틸기)
피리딘링중 신호의 넓음은 3-메틸 치환된 유도체의 전형적인 타입이다.
[실시예 40]
인간 임파구 증식에 화합물의 효과
말초 혈액 단핵세포를 배인(Bain) 및 프시크(Pshyk)에 의한 Transplantation Proc, 4: 163-164(1972)에 기재된것처럼 밀도 경사 원심분리에 의해 건강한 지원자의 헤파린화한(heparinized) 혈액으로부터 단리시켰다. 콘카나발린 A에 의해 유도된 세포 증식은 배양 매체중 5% 소의 태아 혈정을 사용하는 Soderstrom et al., Scad J Immunol, 32:503-516(1990)에 기재된 것처럼 표준 평가로 측정하였다. 반응 혼합물(최종 농축물)은 0.2㎖의 총부피에서 콘카나발린 A 및 시험화합물 2.5㎛/㎖로 자극시킨 200,000세포로 이루어진다. 시험 화합물을 평가의 시작에서 출발하였고, 마지막 18시간 동안 약전방사능(ofradioactivity) [3H]-치미딘(thymidine)의 첨가에 의해 총 3일간 실행하였다. 세포 결합 방사능은 액체 신틸레이션 계수기로 측정하였다.
[표]
인간 임파구의 콘카나발린 A-유도된 증식에서 250μM시험 화합물의 억제 효과. 데이타는 두실험으로 시험화합물의 부재시 증식의 억제 퍼센트로 주어진다.
[실시예 41]
인간 과립백혈구(granulocytes)의 과산화물 제조에서 시험화합물의 효과
과립백형구는 건강한 지원자에 의해 헤파린화된 혈액으로부터 단리시켰다. 과산화물 평가는 본질적으로 G Carlin et al. (Pharmacol. Toxicol 65:121-127(1989))에 의해 변형된 JM McCord 및 I Fridovich(J. Biol. Chem. 244:6049-6055(1969))로 한다. 반응 혼합물은 Mg 및 Ca에 의한 둘베코스(Dulbeccos) 인산 완충용액중 125㎛ 시토크롬 C(cytochrome C) (최종 농축물)을 함유하고, 10㎛ 시험화합물 및 400,000 과립백혈구를 실험이전에 신속하게 시토칼라신(cytochalasin) B의 5㎛/㎖로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 10분간 37℃에서 미리배양하였고, 그후 10nM N-포밀-L-메치오닐-L-레우실-L-페닐알라닌을 반응을 시작하기 위하여 첨가하였고, 1㎖ 최종부피를 제조하였다. 10분후, 튜브를 원심분리하였고, 540 및 550nm에서 상청액의 흡광도를 측정하였다. 과산화물 제조를 이들 파장에서 흡광도의 차로 나타냈다.
[표]
FMLP-유도된 과산화물 제조에서 10μM의 억제 효과, 데이타는 시험화합물의 부재에서 과산화물 제조의 억제 퍼센트로 주어진다.
[실시예 42]
100um 농축에서 인간 과립백혈구의 과산화물 제조에서 시험화합물의 효과
과립백혈구를 건강한 지원자의 헤파린화된 혈액으로부터 단리시켰다. 과산화물 평가는 본질적으로 G Carlin et al. (Pharmacol. Toxicol 65:121-127(1989))에 의해 변형된 JM McCord 및 I Fridovich(J. Biol. Chem. 244:6049-6055(1969))로 한다. 반응 혼합물은 Mg 및 Ca에 의한 둘베코스(Dulbeccos) 인산 완충용액중 125㎛ 시토크롬 C(cytochrome C) (최종 농축물)을 함유하고, 10㎛ 시험화합물 및 400,000 과립백혈구를 실험이전에 신속하게 시토칼라신(cytochalasin) B의 5㎛/㎖로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 10분간 37℃에서 미리 배양하였고, 그후 10nM N-포밀-L-메치오닐-L-레우실-L-페닐알라닌을 반응을 시작하기 위하여 첨가하였고, 1㎖ 최종부피를 제조하였다. 10분후, 튜브를 원심분리하였고, 540 및 550nm에서 상청액의 흡광도를 측정하였다. 과산화물 제조를 이들 파장에서 흡광도의 차로 나타냈다.
[표]
FMLP-유도된 과산화물 제조에서 10μM의 억제 효과, 데이타는 시험화합물의 부재에서 과산화물 제조의 억제 퍼센트로 주어진다.

Claims (22)

  1. 일반식 Het-NR-SO2-Ph1-A-Ph2(COOH) (OH), 단 Ph1및 Ph2는 카르복시 및 하이드록시가 다른 하나에 대해 오르토인 조건으로 선택적으로 치환된 벤젠링이고, A는 가교이고, Het-는 NR에 대해 콘쥬게이트 이중결합 및 결합을 포함하는 선택적으로 치횐된 헤테로시클릭 링을 포함하는 화합물에 있어서, A는 아조가 아니기 때문에 환원에 대해 안정한 가교이고, R은 수소 또는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  2. 제1항에있어서, A 및 SO2는 Ph1에 다른 하나에 대해 파라 또는 메타 결합이고, 하이드록시와 A는 Ph2에 다른 하나에 대해 파라 결합인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, -A-는 선택적으로 카르보닐(C=O)과 함께, C-C-, C=C- 또는 C≡C- 결합중 하나를 포함하는 적어도 3개 탄소원자를 갖는 직쇄 탄소 사슬인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, -A-는 바람직하게 트란스-형태로 적용가능한 경우, -C≡C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO- 및 -CH2-CO-중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, -A-는 -C≡C- 및 -CH=CH- 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  7. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, R은 저급알킬, 바람직하게 메틸한 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 헤테로시클릭링은 각각의 2 및 3 콘쥬게이트 이중결합과 5-원 또는 6-원인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  9. 제8항에 있어서, Het는 (R1,R2,R3)-Het'-,
    단, 상기식에서, Het'는 헤테로시클릭 링이고 다음식
    을 만족하고,
    상기의 자유 원자가는 NR에 결합하고,
    -=-N=-, -N=-=-,
    상기에서, 굵은체로 나타낸() 서로 인접한 수소원자는 바이사이클릭 구조를 형성하기 위하여 -CH=CH-CH=CH-와 쌍으로 치환될 수 있고, R1, R2, R3는 Het중 탄소원자에 치환체이고, 수소, 저급알킬, 알로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 저급알콕시, 벤질옥시, 저급아실(아세틸과 벤조일을 포함하는) 및 어느 벤젠링에도 치환이 일어날 수 있는 페닐 및 벤질중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  10. 제9항에 있어서, X는-N,NH- 및S-인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  11. 제9항에 있어서, X는-CH=N--,N=CH- 및 -N=인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  12. 제9항에 있어서, Het는 모노시클릭 구조인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  13. 제9 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, Het'는 비시클릭 구조인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  14. 제9항에 있어서, R1및 R2는 수소이고, R3는 남아있는 치환체 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  15. 제14항에 있어서, R3는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  16. 제12항, 제14항 및 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, Het'는 피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  17. 제16항에 있어서, A는 -C≡C- 또는 -CH=CH- 이고, R3는 수소가 아니고, 바람직하게는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  18. 제17항에 있어서, R은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  19. 제17항에 있어서, R3는 피리딘링에 -NRSO2- 치환체에 대해 오르토인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 호변이성 형태, 염, 용매 화합물 및 C1-6-알킬에스테르.
  20. (a)일반식 Het-NR-SO2-Ph1-X의 화합물을 제1항 내지 제16항 중 어느 하나에 따른 화합물을 형성 하기 위하여 X 와 Y의 사이에 커플링하기 위하여 일반식 Y-Ph2(COOR) (OH)의 화합물과 화학적으로 반응시키고(윗식에서, Het, R, Ph1, Ph2및 A는 제1항의 의미와 동일하고, R5는 수소 또는 저급 알킬이고, -X 및 Y-는 쌍으로 C≡CH 및 Z1-; -Z1및 HC≡C-;-CH=CH2및 Z1-;Z1및 CH2=CH-; -CO-CH3및 HCO-CHO 및 CH3-CO-; -CH2COZ2및 H-; -CHO 및 Z3CH2-;-CH2Z3및 HCO-;여기서 Z1은 브롬 또는 요드이고, Z2는 할로겐, 바람직하게는 염소이고, 및 Z3는 예를 들면 트리페닐 포스포늄기 또는 디알킬 포스포네이트기의 위티그(Wittig) 타입의 포스포로오가닉(phosphororganic) 화합물의 잔류물이다.),
    그 후, R5가 수소가 아닌 경우, 만일 원한 다면 얻어진 화합물은 수소원자 또는 적합한 금속 이온과 상기 R5를 치환하기 위하여 염기-촉매화된 가수분해 공정으로 처리하는 경로; 또는
    (b)일반식 Het-NRH을 일반식 ClSO2-Ph1-A-Ph2(COOH) (OR6) 에 따른 화합물의 저급 알킬 에스테르와 용매중 염기성 응축제의 존재하, 화학적으로 반응시키고(위식에서 Het, R, Ph1, Ph2및 A는 상기 제1항의 의미와 동일하고, R6는 저급아실, 바람직하게는 아세틸이다),
    그것에 의해 커플링이 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 제공하는 발생 에스테르기의 연속적인 가수분해에 의해 화합물을 형성하기 위하여 NRH 및 ClSO2-기에서 일어나는 경로, 또는
    (C)일반식 Het-NR-SO2-Ph1-A'-Ph2(COOR7) (OR8)의 화합물중 가교A'는 상기 반응의 하나를 경유하여 A로 화학적으로 전환되고(여기서, Het, R, Ph1및 Ph2는 상기 제1항의 의미와 동일하고, R7은 수소 또는 R5이고, R8는 수소 또는 R6이고, A'는 첨가반응 또는 제거반응을 경유하여, 대체로 제 1항에 따른 산화반응 또는 환원반응을 경유하여 전환될 수 있다),
    그후 R7-8이 수소로 부터 분리될 경우, 만일 원한다면 얻어진 화합물은 수소 또는 적합한 금속 이온으로 상기 기 R7-8을 치환하기 위하여 염기 촉매화된 가수분해로 처리시키는 경로를 특징으로 하는 제 1항 내지 제 19항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 제조방법.
  21. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물로 이루어진 자기면역질병을 치료하기 위한 약제.
  22. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물로 이루어진 자기면역질병을 치료하기 위한 제약학적 조성물.
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