CZ287285B6 - Nové substituované salicylové kyseliny - Google Patents
Nové substituované salicylové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287285B6 CZ287285B6 CZ19941207A CZ120794A CZ287285B6 CZ 287285 B6 CZ287285 B6 CZ 287285B6 CZ 19941207 A CZ19941207 A CZ 19941207A CZ 120794 A CZ120794 A CZ 120794A CZ 287285 B6 CZ287285 B6 CZ 287285B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sulfasalazine
- hydroxy
- methyl
- analogue according
- compound
- Prior art date
Links
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical class C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 title claims description 41
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 62
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 76
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 96
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 125
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 112
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 70
- 230000008569 process Effects 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 39
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 36
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 35
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 30
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical group OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 15
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 8
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- QOIIQYGCRPHBQJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O QOIIQYGCRPHBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N sulfapyridine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002211 sulfapyridine Drugs 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- UAHMKJJFOGZIDP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 UAHMKJJFOGZIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTCABGNSRBFUEN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C=CC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 VTCABGNSRBFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBDGRJKGTYVSCN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-hydroxy-5-[2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC(C)C)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 JBDGRJKGTYVSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 3
- SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJMVGCPQSGCFES-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 5-ethenyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC(C=C)=CC=C1O KJMVGCPQSGCFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- WKGNZGPAJWJRDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O WKGNZGPAJWJRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWLIBCFNGXEMSR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(I)=C(F)C=C1O FWLIBCFNGXEMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNIXNHWYSRPPTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethynyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C#C)=CC=C1O GNIXNHWYSRPPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- LADCZLFRICNCHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethynyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C#C)=CC=C1O LADCZLFRICNCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- GQDRZFZESRZTIK-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylbutan-1-amine;4-ethenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1.CCCCN(CCCC)CCCC GQDRZFZESRZTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YVNAGWAOJNXLEX-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-ethynylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C#C)C=C1 YVNAGWAOJNXLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGJKGJAOSMINR-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-iodobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 KPGJKGJAOSMINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJLQPSZXCOYTHS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#CC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)C=C1 WJLQPSZXCOYTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMGMDIXISSOGGX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(5-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C=CC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 SMGMDIXISSOGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLQHSSKMRVRVHB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 ZLQHSSKMRVRVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAZFJXLIQSYTMS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#CC=2C(=CC(O)=C(C(O)=O)C=2)F)C=C1 YAZFJXLIQSYTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UKFWSNCTAHXBQN-UHFFFAOYSA-N ammonium iodide Chemical compound [NH4+].[I-] UKFWSNCTAHXBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- SXNJTQFUPJOBMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1O SXNJTQFUPJOBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVQSLHPKKBHKPI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[2-(4-chlorosulfonylphenyl)ethynyl]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(Cl)(=O)=O)=C1 BVQSLHPKKBHKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- SVSDOLBGZNROSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C#C[Si](C)(C)C)=CC=C1O SVSDOLBGZNROSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRSWJTRJHPRZMH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O NRSWJTRJHPRZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXYCHMKJZDTXEM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethenyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=C)=CC=C1O RXYCHMKJZDTXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- IABJPRGBIIDROW-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylpyridin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IABJPRGBIIDROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- RBOQHPLFKLNTKX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O RBOQHPLFKLNTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWVMBDCAQHNLC-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-ethenyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC(C=C)=CC=C1O VSWVMBDCAQHNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- QDMKILVBDQMKIL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 2-iodobenzenesulfonate Chemical compound IC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)OC1=CC=C(C=C1)C QDMKILVBDQMKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRVSCEKHURVFLS-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-(2-trimethylsilylethynyl)benzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C#C[Si](C)(C)C)C=C1 DRVSCEKHURVFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVPKSXAAHYBXSP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-4-(2-trimethylsilylethynyl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC(=C1)C#C[Si](C)(C)C)S(=O)(=O)O KVPKSXAAHYBXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSFYFURKZAZOU-UHFFFAOYSA-N 2-acetylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O LZSFYFURKZAZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMVQPQLNFYCQJV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-[(4-methylpyrimidin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(C=CC=3C=C(C(O)=CC=3)C(O)=O)=CC=2)=N1 LMVQPQLNFYCQJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBZZWZXQFOMLT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[3-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]prop-2-enoyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C(=O)C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 RVBZZWZXQFOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPUNLYVVLOSRU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC(C)C)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)C)=C1 UJPUNLYVVLOSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJAIMBYNTXNOCN-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C(Br)=CNC2=C1 PJAIMBYNTXNOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFIYKHNOMGYTGR-UHFFFAOYSA-N 3-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(I)=C1 PFIYKHNOMGYTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUIBJOWWAJGYOK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-acetyloxy-3-(2-methylpropoxycarbonyl)phenyl]ethenyl]benzenesulfonic acid Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(=O)OCC(C)C)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C1 NUIBJOWWAJGYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLCSGDYAXWAMG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C=CC1=CC(C(O)=O)=C(O)C=C1F CQLCSGDYAXWAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTZOLDXHOCCNMF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1O TTZOLDXHOCCNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBVOMLNZNWSGH-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n-pyridin-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 CDBVOMLNZNWSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 5-Acetylsalicylic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTZAIHHRZMOFK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-[(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2SC3=CC(F)=CC=C3N=2)=C1 AMTZAIHHRZMOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQVPAYCOPULQCA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,2-oxazol-2-amine Chemical compound CC1=CCN(N)O1 JQVPAYCOPULQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFFXTSAYSCYPK-UHFFFAOYSA-N C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C1 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C1 PVFFXTSAYSCYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCMUGACMFSBISO-UHFFFAOYSA-N CC(C)COC(=O)C1=C(C=CC(=C1)C#C)O Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=C(C=CC(=C1)C#C)O HCMUGACMFSBISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- WDYQRLXOLXSMTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyloxy-5-[2-(4-chlorosulfonylphenyl)ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(Cl)(=O)=O)=C1 WDYQRLXOLXSMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXVNQBQNKZMRGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-[2-[3-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)C)=C1 WXVNQBQNKZMRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXGVRZJCKTPKK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-[2-[4-(4-methylphenoxy)sulfonylphenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1 WHXGVRZJCKTPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOYRYXFPEZYWHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)C)=C1F VOYRYXFPEZYWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTTCLTBLJULMQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-2-hydroxy-5-[2-[4-[(3-methylpyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl]ethynyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=CC=CN=2)C)=C1F DTTCLTBLJULMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- XEWVCDMEDQYCHX-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;hydron;iodide Chemical compound [I-].CC[NH+](CC)CC XEWVCDMEDQYCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LQHYUIROWSGQKU-UHFFFAOYSA-M potassium;4-[2-(4-acetyloxy-3-methoxycarbonylphenyl)ethenyl]benzenesulfonate Chemical compound [K+].C1=C(OC(C)=O)C(C(=O)OC)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1 LQHYUIROWSGQKU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MBOOOFATVCDAHC-UHFFFAOYSA-M potassium;4-[2-(4-hydroxy-3-methoxycarbonylphenyl)ethenyl]benzenesulfonate Chemical compound [K+].C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(C=CC=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1 MBOOOFATVCDAHC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M sodium;9,10-dioxoanthracene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)[O-] SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Jsou popsány analogy sulfasalazinu obecného vzorce Het-NR-SO.sub.2.n.-Ph.sup.1.n.-A-Ph.sup.2.n.(COOH)(OH) a jejich tautomerní formy, soli, solváty a alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku. Ph.sup.1.n. a Ph.sup.2 .n.znamenají benzenové kruhy, s podmínkou, že karboxyskupina a hydroxyskupina jsou ve vzájemné poloze ortho. Het zahrnuje popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, který obsahuje konjugované dvojné vazby a je vázán k NR. Sloučeniny jako A obsahují můstek, který je stabilní proti redukci, a R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu. Dále je popsáno použití těchto sloučenin jako léčivých látek k výrobě farmaceutického prostředku pro ošetřování autoimunitních chorob a ke stejnému účelu určený farmaceutický prostředek jako takový, rovněž obsahující analog sulfasalazinu.ŕ
Description
Oblast techniky
Jsou popsány analogy sulfasalazinu a tautomemí formy, soli, solváty a alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku těchto sloučenin, stejné jako farmaceutické prostředky, obsahující takovou sloučeninu. Vynález je také zaměřen na použití těchto látek při výrobě farmaceutického prostředku k ošetřování autoimunitních chorob.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že sloučeniny, které obsahují strukturu kyseliny salicylové, vázanou reduktivně štěpitelným můstkem -N=N- (= -A-) ke kyselině benzensulfonové v poloze na kruhu, přičemž tato kyselina je naopak amidovaná na aminoskupině heterocyklického kruhu, substituovaného aminem, který zahrnuje konjugované dvojné vazby, mohou vykazovat terapeutický účinek proti vředovité kolitidě, revmatoidní artritidě a jiným chorobám, u kterých se předpokládá, že jsou autoimunitní, viz například Askelof a kol., US patent č. 2 396 145A, Agback a Lindblom, US patent č. 3 915 951, T. Pillar, Br. J. Clin. Pharmacol., 30, 501 - 510 /1990/, I. G. Tumanova a Ja.
A. Sigidin: Ther-Arkh. 59, 80 - 83 /1987/, S. Pacheco, K. Hillier a C. L. Smith, Brasilian J. Med. Biol. Res. 23, 1323 - 1334 /1990/ a C. Astbury, J. Hill, J. R. Lowe, D. Campbell a H. A. Bird, British J. Rheumatology, 29, 465 - 467 /1990/. Autoimunitní choroby popsali a jejich příklady uvedli mimo jiné například I. Roitt a J. Brostoff v Immunology, 2. vyd. /1989/.
Nejlépe známou sloučeninou, která má svrchu uvedený terapeutický účinek, je sulfasalazin. Třebaže byly popsány analogy sulfasalazinu, dosud žádný z nich nemá výsledné vlastnosti, které jsou potřebné pro přijatelnou léčivou látku.
Sulfasalazin je klinicky účinný pro ošetřování autoimunitních chorob, jako je například vředovitý kolitida, revmatoidní artritida, ankylozní spondylitida, reaktivní artritida, psoriáza a psoriatická artritida, viz například D. R. Porter a H. A. Capell, Bailliers Clin. Rheumatol. 4, 535-551 /1990/, Μ. B. Ferraz, P. Tugwell, C. H. Goldsmith a E. Atra: J. Rheumatol., 17, 1482- 1486 /1990/, A. K. Gupta, C. N. Ellis, Μ. T. Siegel, E. A. Duell, . E. M. Griffíths, T. A. Hamilton,
B. J. Nickoloff a J. J. Voorhees: Arch. Dermatol. 126, 489 - 493 /1990/, G. Watkinson: Drugs, 32 (dopl. 1), 1-11 /1986/.
Léčivé látky, nejčastěji předepisované pro ošetřování revmatoidní artritidy, jsou protizánětlivé léčivé látky, tak zvané NSAID (Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs - nesteroidní protizánětlivé léčivé látky). U těchto léčivých látek se předpokládá, že působí proti příznakům choroby. Naproti tomu sulfasalazin je klasifikován jako léčivá látka, modifikující chorobu. Tato látka patří také do stejné skupiny léčivých látek, jako zlatá sůl, penicilamin, chlorochin a imunosupresivní léčivé látky methotrexat, azathioprin a cyklofosfamid, které všechny mají výrazně odlišné struktury.
Pro ohodnocení léčivých látek, které jsou potenciálně použitelné pro ošetřování autoimunitních chorob, je dostupná řada farmakologických modelových systémů. Jednou z nejdůležitějších vlastností nesteroidních protizánětlivé léčivých látek v takových modelových systémech je jejich schopnost zabránit syntéze prostaglandinu a s tím spojeným biologickým účinkům.
Sulfasalazin se odlišuje výrazně od aktivních typů příbuzných nesteroidních protizánětlivé léčivých látek v takových modelových systémech jak klinicky, tak experimentálně. Sulfasalazin je charakterizován v řadě modelů, u kterých se soudí, že jsou relevantní k popsané účinné složce, modifikující choroby. Například bylo nalezeno, že aktivace imunokompetentních a protizánětli
-1 CZ 287285 B6 vých buněk je ovlivňována sulfasalazinem, protože inhibuje aktivaci a proliferaci T-lymfocytů a také aktivaci granulocytů a uvolňování mediátorů.
Klinický účinek sulfasalazinu, pokud se ošetřuje vředovitá kolitida, se přisuzuje kyselině 5aminosalicylové, která se tvoří reduktivním štěpením základní molekuly v tračníku. Přitom se současně tvoří sulfapyridin. Pokud se ošetřují jiné autoimunitní choroby, jako je například revmatoidní artritida, za účinnou složku má být považována neporušená molekula sulfasalazinu nebo uvolňovaný sulfapyridin, nebo nej pravděpodobněji obě tyto sloučeniny. Sekundární účinky sulfasalazinu se zvláště pokládají za příbuzné uvolněnému sulfapyridinu.
Podstata vynálezu
Původci tohoto vynálezu nyní objevili nový typ analogů sulfasalazinu, které vykazují dobrou biologickou dostupnost a účinky na modelech, použitých pro studium autoimunitních chorob, jako je například revmatoidní artritida a vředovitá kolitida. Analogy mají svrchu uvedenou strukturu, ale s azoskupinou (A) nahrazenou můstkem, a jsou stabilní proti hydrolýze a/nebo redukci in vivo, například v tračníku. Takové sloučeniny jsou nové.
Předmětem vynálezu je analog sulfasalazinu obecného vzorce I
Het-NR-SO2-Ph'-A-Ph2(COOH)(OH) (I), a jeho tautomemí formy, sůl, solvát nebo alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku, ve kterém
Ph1 znamená benzenový kruh, a
Ph2 představuje benzenový kruh, popřípadě substituovaný v poloze 3, 4 nebo 6 atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, s podmínkou, že karboxyskupina a hydroxyskupina jsou ve vzájemné poloze ortho,
A je vybrán ze skupin vzorce -C=C-,-CH=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CHCO- a -CHr-CO-, výhodně ve formě trans, pokud v této formě může existovat,
Het znamená skupinu vzorce (RbR2,R3)-Heť-, kde Heť- znamená skupinu vzorce (χ·Ί N=Ckde volná báze valence v této skupině je vázána k NR a
X představuje skupinu vzorce
i) N=CH-NH-, -N=CH-S-, -N=CH-O-, -NH-N=CH-O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-CH=CH~, -CH=CH-NH-CH=CH-S-, -CH=N-NH-, nebo
-2CZ 287285 B6 ii) -CH=CH-CH=CH- —CH=CH=CH=N-, -CH=N-CH=CH-CH=CH=N=CH-, -N=CH-CH=CH-, ve kterém vzájemně přiléhající atomy vodíku, znázorněné podtrženým písmem H, mohou být nahrazeny v párech skupinou vzorce -CH=CH-CH=CH-, aby se mohla vytvořit bicyklická struktura, tedy kondenzovaný kruh, a
Ri, R2 a R3 jsou substituenty na atomech uhlíku ve skupině Heť a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, včetně acetylu a benzoylu, fenylovou a benzylovou skupinu, a
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Sloučeniny jsou charakterizovány tím, že A je můstek, který je stabilní proti hydrolýze a/nebo redukci v biologických systémech. A představuje výhodně přímý uhlíkatý řetězec, obsahující nejvýše tři atomy uhlíku (-C-C-C-), který zahrnuje jednoduchou vazbu, dvojnou vazbu nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, popřípadě dohromady s oxo-substituentem (=0) na jednom z atomů uhlíku v řetězci. Výraz stabilní proti hydrolýze a/nebo redukci znamená, že A nemá vazbu dusíkdusík, jako azoskupinu, a popřípadě také k hydrolýze labilní esterové a amidové vazby, jako vázací strukturu mezi Ph1 a Ph2.
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně atom vodíku nebo methylovou skupinu.
V popisné části tohoto patentového spisu na některých místech mohou být použity výrazy nižší alkylová skupina a nižší acylová skupina, které označují vždy skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v případě alkylové skupiny a 1 až 7 atomů uhlíku v případě acylové skupiny.
Ph2je benzenový kruh, který je popřípadě substituován atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou, výhodně atomem vodíku nebo methylovou skupinou. Také jde o tautomemí formy těchto sloučenin a soli s alkalickými kovy, výhodně sodíkem, vápníkem nebo hořčíkem nebo s farmaceuticky přijatelnými aminy, stejně jako o krystalické solváty, které zahrnují farmaceuticky přijatelné solváty, jako například s vodou, acetonem a ethanolem, a také o farmaceutické prostředky těchto sloučenin.
Předmětem tohoto vynálezu je také použití analogu sulfasalazinu jako léčivé látky k výrobě farmaceutického prostředku pro ošetřování autoimunitních chorob, které se aplikují analogickým způsobem, jako při použití sulfasalazinu, a popřípadě také při ošetřování jiných infekčních stavů.
Výroba sloučenin podle vynálezu a farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny a jsou určeny k lékařské indikaci, se zmiňuje dále.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají imunomodulující účinek na biologické systémy, například inhibují aktivaci imunokompetentních a zánětlivých buněk ajejich farmakologický profil je podobný jako profil sulfasalazinu, ale jsou často účinnější. Proto sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou silnými léčivými látkami pro ošetřování takových autoimunitních chorob, jako je revmatoidní artritida, vředovitá kolitida, ankylozní spondylitida, reaktivní artritida, psoriáza, psoriatická artritida, Crohnova nemoc (Morbus Crohn), rozptýlená skleróza, diabetes typu 1, sklerodermie, těžká masthenie, Sjogrensova choroba, systematický lupus, erythematozní a chronické astma. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také popřípadě nacházet použití ve farmaceutických prostředcích pro ošetřování jiných chorob, zvláště těchto chorob, které mají imunologickou složku, bez ohledu na to, zda sloučeniny jsou známé pro tento obor lékařství či nikoli.
-3CZ 287285 B6
Protože nové sloučeniny nejsou schopné tvořit sulfapyridin nebo některé jiné toxické analogy v důsledku přesné povahy těchto sloučenin, je mimořádně pravděpodobné, že sloučeniny ztrácejí vedlejší účinky díky volnému sulfapyridinu. Pokusy provedené původci tohoto vynálezu ukazují, že biologická dostupnost pro laboratorní zvířata je často mnohem větší u sloučenin podle tohoto vynálezu než u sulfasalazinu a jeho analogů.
Uvedeno v souhrnu, nové sloučeniny jsou vyzkoušeny jako vysoce účinné léčivé látky pro ošetřování autoimunitních chorob.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět několika způsoby.
Jeden ze způsobů zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II (R1,R2,R3)-Heť-NR-SO2-Ph1-X (II) se sloučeninou obecného vzorce III
Y-C6H2-R4(COOR5)(OH) (III), v kterýchžto vzorcích
R, R], R2, R3, Ph1 a Heť mají stejné významy, jako jsou uvedeny výše,
Ri znamená atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu, výhodně atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R5 představuje atom vodíku nebo výhodně nižší alkylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, a
X a Y jako pár znamenají skupinu vzorce -C=CH a Z]-, -Zi a HC=C- -CH=CH2 a Z]-, -Z] a -CH=CH2, -CO-CH3 a HCO-, -COH a CH3-CO-, -CH2COZ2 a H-, -CHO a Z3CHr-, -CH2Z3 a HCO-, kde Zi znamená atom bromu nebo atom jodu,
Z2 znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, a
Z3 znamená zbytek organofosforečné sloučeniny Wittigova typu, například trifenylfosfoniovou skupinu nebo dialkylfosfonátový zbytek.
Sloučeniny obecného vzorce Π a obecného vzorce ΠΙ se sloučí dohromady o sobě známým způsobem, a poté, pokud R5 znamená nižší alkylovou skupinu, reakční produkt se hydro lyžuje, výhodně v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, a nato se získaná látka okyselí a potom izoluje.
Když X a Y znamenají -CsCH a Zi- nebo -Zi a HC^C-, svrchu uvedený kopulační postup se výhodně provádí pomocí tak zvané Heckovy reakce, při použití katalýzy palladnatou sloučeninou a měďnou sloučeninou v přítomnosti báze a rozpouštědla. Vhodné sloučeniny palladia jsou dichlorbis(trifenylfosfin)palladium, dichlorbis/tris(2-methylfenyl)/palladium nebo tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Vhodná sloučenina palladia se může popřípadě vyrobit in šitu za použití například chloridu nebo octanu palladnatého dohromady s trifenylfosfinem, tris(2-methylfenyl)fosfinem nebo l,3-bis(difenylfosfíno)propanem a podobně. Vhodnou měďnou sloučeninou je jodid měďný nebo bromid měďný. Vhodnými bázemi jsou aminy, výhodně terciární aminy, jako například triethylamin nebo tributylamin nebo jiné anorganické nebo organické báze, jako například hydrogenuhličitan sodný nebo octan sodný. Vhodnými rozpouštědly jsou například
-4CZ 287285 B6
Ν,Ν-dimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid, ethanol, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, toluen a podobně, výhodně Ν,Ν-dimethylacetamid.
Jestliže X a Y představuje -CH=CH2 a Zj- nebo -Z] a -CH=CH2, svrchu zmíněná kopulace se výhodně provede pomocí tak zvané Heckovy reakce, při použití katalýzy palladnatou sloučeninou v přítomnosti báze a rozpouštědla. Vhodné sloučeniny palladia jsou odvozeny od anorganických nebo organických solí palladia, například chloridu palladnatého nebo octanu palladnatého. Soli mohou být popřípadě stabilizovány obvyklými ligandy, jako například trifenylfbsfinem, ve formě například dichlorbis(trifenylfosfin)palladia. Podle jiného provedení se může použít sloučenina, obsahující palladium o nulovém mocenství, například bis(dibenzylidenaceton)palladium nebo tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Vhodnými bázemi jsou terciární aminy, jako například triethylamin, nebo anorganické báze, jako například hydrogenuhličitan sodný nebo octan sodný. Vhodnými rozpouštědly jsou například Ν,Ν-dimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid, toluen, tetrahydrofuran, dioxan, aceton a podobně.
Ačkoli sloučenina obecného vzorce (Ri,R2,R3)-Heť-NR-SO2-Ph1-X, kde X znamená ethenyl, se může vyrobit několika způsoby, z nichž každý je znám jako takový, sloučenina se výhodně vyrábí reakcí sloučeniny obecného vzorce (R],R2,R3)-Heť-NR-SO2-PhI-X, kde X znamená atom bromu nebo jodu, s ethylenem v přítomnosti katalytického množství sloučeniny palladia, báze a rozpouštědla, přičemž katalyzátory a rozpouštědla jsou podobného typu, jako se používají při reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III. Jiný způsob zahrnuje parciální redukci odpovídající ethinylové sloučeniny plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, vhodného k tomuto účelu.
Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom bromu nebo atom jodu, se vyrábí o sobě známým způsobem, například reakcí odpovídajícího halogenbenzensulfonylchloridu s odpovídajícím heterocyklickým aminem v přítomnosti báze, například pyridinu nebo heterocyklického aminu v přebytku.
Pokud X a Y v obecných vzorcích Π a ΠΙ znamenají skupiny -CO-CH3 a HCO- nebo -CHO a CH3-CO-, svrchu naznačená kopulace se provádí o sobě známým způsobem v přítomnosti rozpouštědla a bazického nebo kyselého kondenzačního činidla. Vhodné báze jsou například hydroxid sodný a hydroxid draselný. Vhodnými kyselinami jsou silné minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová. Vhodnými rozpouštědly jsou voda a nižší alkoholy nebo jejich směsi. Sloučenina obecného vzorce Π, ve kterém -X znamená skupinu vzorce -CO-CH3 nebo -CHO, se vyrábí o sobě známým způsobem, například reakcí odpovídajícího formylbenzensulfonylchloridu nebo acetylbenzensulfonylchloridu s odpovídajícím heterocyklickým aminem v přítomnosti báze, například pyridinu nebo heterocyklického aminu v přebytku.
V případě, že X a Y ve sloučenině obecného vzorce II nebo III znamenají skupinu -CH2COZ2 a atom vodíku, reakce se provádí způsobem, který je znám jako takový, za podmínek FriedelCraftsovy reakce, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, výhodně chloridu hlinitého, v inertním rozpouštědle, jako například v chlorovaných uhlovodících. Sloučenina obecného vzorce Π, ve kterém X znamená skupinu vzorce -CH2COZ2, se vyrábí známým způsobem, například reakcí
-5CZ 287285 B6 odpovídajícího alkoxykarbonylbenzensulfonylchloridu s odpovídajícím heterocyklickým aminem v přítomnosti báze, například pyridinu nebo heterocyklického aminu v přebytku, a poté se intermediámí amin hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu a kyselina se halogenuje známým způsobem, například reakcí s thionylchlorenem nebo halogenidem fosforitým.
Jiný způsob spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce IV (Ri,R2,R3)-Heť-NRH (IV) se sloučeninou obecného vzorce V
Cl-SOz-Ph-A-CeHj-RXCOORjXORé) (V), ve kterém
Heť, Ph1, R, Rj, R2, R3, R4 a R5 mají významy uvedené výše, a
Re znamená nižší acylovou skupinu, výhodně acetyl, nebo zbytek alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny, výhodně methylsulfonyl nebo p-toluensulfonyl, v přítomnosti bazického kondenzačního činidla a rozpouštědla, kde bazickým kondenzačním činidlem může být sloučenina obecného vzorce IV v přebytku nebo výhodně organická báze, například pyridin. Výsledná intermediámí sloučenina se potom podrobí hydrolýze katalyzované bází, výhodně reakci s hydroxidem alkalického kovu ve vodě.
Svrchu uvedená sloučenina obecného vzorce V se vyrábí známým způsobem, reakcí odpovídající sulfonové kyseliny nebo od ní odvozeného sulfonátu alkalického kovu s vhodným chloračním činidlem, výhodně thionylchloridem, v přítomnosti Ν,Ν-dimethylformamidu. Sulfonová kyselina se vyrobí známým způsobem podle některého zvýše zmíněných obecných způsobů, výhodně tím, že se konverguje odpovídající ethinylarylová nebo ethenylaiylová sloučenina s aryljodidem nebo arylbromidem. Třetím způsobem výroby sloučenin podle tohoto vynálezu je transformace můstku A ve sloučeninách podle tohoto vynálezu nebo v jejich meziproduktech obecného vzorce VI uvedeného dále, na jiný můstek známým způsobem, popřípadě s následujícím převedením meziproduktu na konečnou sloučeninu.
Příklad takových způsobů zahrnuje adici vody na sloučeninu obecného vzorce VI (R,,R2,R3)-Heť-NR-SO2-PhI-A-C6H2-R4(COOR7)(OR8) (VI) ve kterém
R, Ri, R2, R3, Heť, Ph1 a R> mají významy uvedené výše,
R7 znamená atom vodíku nebo R5, kde R5 má stejný význam, jako je uveden výše,
Rg znamená atom vodíku nebo R«, kde Ré má stejný význam, jako je uveden výše, a
A představuje skupinu vzorce -C=CVýsledná sloučenina má obecný vzorec VI, ve kterém A znamená skupinu vzorce -CH2CO-. Adice vody na trojnou vazbu probíhá v přítomnosti minerální kyseliny nebo silné organické
-6CZ 287285 B6 kyseliny, výhodně kyseliny mravenčí, popřípadě v přítomnosti kovových solí, například rtuti nebo palladia, s následující hydrolýzou za alkalických podmínek, pokud R7 a/nebo Rg neznamenají atom vodíku. Jiný způsob spočívá v redukci sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R, Ri, R2, R3, Heť, Ph1, R4, R7 a Rg mají významy uvedené výše a A představuje skupinu vzorce -CH2CO, na odpovídající sloučeninu, kde A znamená skupinu vzorce -CH2CHOH-), a potom v převedení této sloučeniny působením minerální kyseliny, aby se eliminovala voda a vznikla sloučenina, kde A představuje skupinu vzorce -CH=CH-, s následující hydrolýzou za alkalických podmínek, pokud R7 a/nebo Rg neznamenají atom vodíku.
Třetím způsobem je redukce sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R, Rb R2, R3, Heť, Ph1, R4, R7 a Rs mají významy uvedené výše a A představuje skupinu vzorce -C=C-, na odpovídající sloučeninu, kde A znamená skupinu vzorce -CH2CH2-, pomocí katalytické hydrogenace, prováděné známým způsobem, s následující hydrolýzou za alkalických podmínek, pokud R7 a/nebo Rg neznamenají atom vodíku. Pokud sloučeninou podle tohoto vynálezu je sůl, taková sloučenina se vyrábí například tím, že se nejprve vyrobí odpovídající kyselina a ta se potom nechá reagovat s odpovídající solí, například ve formě hydroxidu kovu nebo organického aminu, v přítomnosti rozpouštědla, výhodně vody nebo směsi vody s alespoň jedním organickým rozpouštědlem, nebo popřípadě samotnou takovou látkou v přítomnosti organického rozpouštědla. Pokud sůl není snadno rozpustná v použitém rozpouštědle, sůl se výhodně nechá vykrystalovat z rozpouštědla a izoluje filtrací nebo některým podobným procesem. Pokud nesnadno rozpustnou solí je sůl alkalického kovu, výhodně sůl sodná nebo draselná, konečná hydrolýza, použitá k odstranění chránících skupin, se může provádět tak, že se směs ze syntézy neutralizuje a požadovaná sůl přímo krystaluje ze směsi. Pokud je sůl relativně rozpustná v použitém rozpouštědle, sůl se výhodně vyrobí reakcí ekvimolámích množství složek a poté se rozpouštědlo odpaří.
V některých případech je možné, že sloučenina vytvoří zřetelný solvát s rozpouštědlem. Takové solváty, které obsahují jasné množství rozpouštědel, jsou také zahrnuty do vynálezu, pokud rozpouštědla jsou farmaceuticky přijatelná, jako například v případě vody, acetonu a ethanolu. Solvát se vyrábí krystalizaci z koncentrovaného rozpouštědla, které je popřípadě ve směsi s jinými rozpouštědly. Popřípadě se může provést krystalizace okyselením rozpustné soli sloučeniny podle tohoto vynálezu v přítomnosti rozpouštědla, vytvářejícího solvát.
Připravené sloučeniny se podle potřeby dále převedou o sobě známým způsobem na tautomemí formy, sůl, solvát nebo alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také farmaceutické prostředky pro ošetřování autoimunitní choroby, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I, určenou zvláště pro orální použití, popřípadě v kombinaci s anorganickou nebo organickou inertní nosnou látkou, vhodnou k orálnímu podání, a/nebo jinými obvyklými přísadami. Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může například být ve formě tablety, dražé, kapsle a podobně, popřípadě enterálně povlečené, nebo ve formě roztoků a suspenzí, které obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Farmaceutický prostředek se může vyrobit způsobem známým odborníkovi znalému této oblasti, smícháním sloučeniny obecného vzorce I s požadovanou nosnou látkou a/nebo dalšími přísadami a převedením této směsi na požadovanou galenickou formu podle shora naznačených údajů. Roztoky a suspenze se připravují známým způsobem pomocí farmaceuticky vhodných přísad. Dávka je uzpůsobena požadavkům a potřebám pro jednotlivé situace, ačkoli dávky od 50 do 2000 mg za den v případě dospělých pacientů se mohou uvést jako obecná indikace.
Příklady provedení vynálezu
Identifikace všech konečných sloučenin byla potvrzena jejich NMR spektry a čistota chromatografií na tenké vrstvě (TLC) nebo kapalinovou chromatografií. NMR protonová spektra se stano
-7CZ 287285 B6 vovala na NMR spektrometru při 500 MHz, s deuterizovaným dimethylsulfoxidem, pokud není udáno jinak. NMR chemické posuny jsou uvedeny v ppm.
Příklad 1
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoové
Příklad la
Způsob výroby methyl-[5-/(trimethylsilyl)ethinyl/-2-hydroxybenzoátu]
K roztoku 275 g (0,92 mol) methyl-(2-hydroxy-5-jodbenzoátu) ve 2000 ml suchého triethylaminu se přidají 3g (0,004 mol) dichlorbis(trifenylfosfín)palladia a 1,6 g (0,008 mol) jodidu měďného. Směs se zbaví vzduchu profukováním dusíkem. K reakční směsi se přidá 100 g (1,0 mol) trimethylsilylacetylenu, který se zavede injekční stříkačkou, a směs se zahřeje na teplotu 50 °C. Po 30 minutách se vytvoří objemná sraženina hydrojodidu aminu a po 2 hodinách je podle chromatografíe na tenké vrstvě reakce skončena. Směs se filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí speciálně upravenou velmi rychlou chromatografii (dry-flash chromatography) na oxidu křemičitém (silice) za použití toluenu jako elučního činidla. Výtěžek činí 211 g, co odpovídá 92 % teorie.
Příklad lb
Způsob výroby methyl-(5-ethinyl-2-hydroxybenzoátu)
Směs 100 g (0,57 mol) methyl-[5-/(trimethylsilyl)ethinyl/-2-hydroxybenzoátu] a 150 g (1,59 mol) dihydrátu fluoridu draselného v 600 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Roztok se třikrát extrahuje vždy 400 ml etheru a spojené etherové extrakty se dvakrát promyjí vždy 200 ml 1-molámí kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vždy 100 ml vody. Etherová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří dosucha. Výtěžek činí 66,5 g, což odpovídá 93 % teorie.
Příklad lc
Způsob výroby 4-jod-N-(2-pyridyl)benzensulfonamidu
52,3 g (0,17 mol) 4-jodbenzensulfonylchloridu se rozpustí ve 300 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 65 g (0,69 mol) 2-aminopyridinu. Roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 3 dnů, promyje dvakrát vždy 200 ml 2-molámí kyseliny sírové a 100 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří dosucha. Výtěžek činí 46,9 g, což odpovídá 76 % teorie.
Příklad ld
Způsob výroby methyl-[2-hydroxy-5-[[4—/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoátu] g (97 mmol) 4-jod-N-(2-pyridyl)benzensulfonamidu se rozpustí ve směsi 750 ml triethylaminu a 750 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se zbaví vzduchu profukováním dusíkem a poté se přidá 1,2 (1,7 mmol) dichlorbis(trifenylfosfm)palladia a 0,6 g (3,4 mmol) jodidu měďného a nakonec 23 g (130 mmol) methyl-(5-ethinyl-2-hydroxybenzoátu). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin a poté se odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v 1000 ml chloroformu,
-8CZ 287285 B6 třikrát promyje vždy 200 ml vody a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek činí 31 g, což odpovídá 77 % teorie. Látka se může čistit velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém za použití chloroformu jako elučního činidla.
Příklad le
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoové
23,7 g (58 mmol) esteru z příkladu ld se rozpustí ve 190 ml 1-molámího roztoku hydroxidu sodného a vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Ochlazený roztok se okyselí přebytkem 6-molámí kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se nechá stát po dobu 2 hodin, poté odfiltruje a třikrát promyje vždy 200 ml vody. Bílá látka se vysuší za teploty 60 °C při sníženém tlaku. Výtěžek činí 21,7 g, což odpovídá 95 % teorie.
’Η-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,00 (d), 7,66 (dd), 7,95 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém Β: δ 7,66 (d, 2H), 7,87 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,18 (d), 7,73 (ddd), 6,84 (dd), 7,96 (dd):
(= pyridinový kruh).
Příklad 2
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoové
Příklad 2a
Způsob výroby 4-jod-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu
Tato sloučenina se vyrobí v podstatě jako odpovídající sloučenina z příkladu lc. Výtěžek odpovídá 76 % teorie.
Příklad 2b
Způsob výroby methyl-[2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoátu]
Tato sloučenina se vyrobí v podstatě jako odpovídající sloučenina z příkladu ld. Výtěžek odpovídá 76 % teorie.
Příklad 2c
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoové
-9CZ 287285 B6
Tato sloučenina se vyrobí v podstatě jako odpovídající sloučenina z příkladu le. Výtěžek činí
24,7 g, což odpovídá 85 % teorie.
’Η-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,04 (d), 7,70 (dd), 8,00 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,70 (d, 2H), 7,96 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,66 (d, široký signál), 6,83 (s, široký signál), 7,84 (s, široký signál):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 2,15 (s): (= methylová skupina).
Rozšíření signálů v pyridinovém kruhu je typické pro deriváty, substituované methylem v poloze 3.
Příklad 3
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyl]benzoové
Příklad 3 a
Způsob výroby methyl-(5-ethenyl-2-hydroxybenzoátu) g (45,4 mmol) methyl-(5-ethinyl-2-hydroxybenzoátu), vyrobeného podle příkladu lb, se rozpustí ve směsi 200 ml diethyletheru a 200 ml petroletheru v hydrogenační baňce. Poté se přidá
1,7 ml chinolinu a 200 mg palladia na uhličitanu vápenatém, otráveného olovem (Lindlarova katalyzátoru), a baňka se připojí k hydrogenačnímu přístroji za atmosférického tlaku. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a přitom se spotřebuje vypočtené množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří dosucha. Látka se čistí velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém za použití toluenu jako elučního činidla. Dosáhne se takřka kvantitativního výtěžku.
Příklad 3 b
Způsob výroby methyl-[2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyl]benzoátu] g (69 mmol) 4-jod-N-2-pyridylbenzensulfonamidu, vyrobeného podle příkladu lc, a 13,5 g (76 mmol) methyl-(5-ethinyl-2-hydroxybenzoátu) se rozpustí ve směsi 150 ml triethylaminu a 800 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 18 hodin. Během celé reakční doby se po malých částech přidává octan palladnatý v celkovém množství 0,5 g. Vzniklý hydrojodid aminu se odfiltruje a filtrát se odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v 500 ml chloroformu a čistí velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém za použití chloroformu jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v nejmenším možném množství horkého tetrahydrofuranu. Látka se vysráží přídavkem diethyletheru. Výtěžek činí 13,5 g, což odpovídá 47 % teorie.
-10CZ 287285 B6
Příklad 3 c
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyl]benzoové g (29 mmol) methyl-[2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoátu] se rozpustí ve 120 ml 1-molámího hydroxidu draselného a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Studený roztok se okyselí přebytkem 1-molámí kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje a třikrát promyje vždy 200 ml vody. Získaná látka se znovu rozpustí v malém množství 1-molámího roztoku hydroxidu sodného. K roztoku se přidá směs 500 ml vody a 500 mg dioxanu a vzniklý roztok se zahřeje na teplotu 100 °C. Roztok se okyselí přebytkem 1-molámí kyseliny chlorovodíkové a produkt se vysráží ochlazením. Výtěžek činí 9 g, což odpovídá 75 % teorie.
'H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,02 (d), 7,84 (dd), 8,04 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém Β: δ 7,73 (d, 2H), 7,88 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,22 (d), 7,74 (m), 6,89 (ddd), 8,04 (m):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 7,19 (d), 7,38 (d):
(= ethendiylový můstek).
Příklad 4
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenylJethenyljbenzoové
Příklad 4a
Způsob výroby methyl-[2-hydroxy-5-[2-[4-/(3-methyl-2^jyridylamino)sulfonyl/fenyl]etheny 1] benzoátu]
Tato sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladu 3 z 4-jod-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu, vyrobeného podle příkladu 2a, a methyl-[5-ethenyl-2-hydroxybenzoátu], vyrobeného podle příkladu 3a. Výtěžek odpovídá 52 % teorie.
Příklad 4b
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyl] benzoové
Tato sloučenina se vyrobí odpovídajícím způsobem jako v příkladu 3. Výtěžek činí 82 % teorie.
*H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,02 (d), 7,85 (dd), 8,04 (d):
(= salicylátový kruh),
-11CZ 287285 B6 spinový systém Β: δ 7,74 (d, 2H), 7,92 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,63 (d, široký signál), 6,81 (široký signál), 7,85 (široký signál):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 7,21 (d), 7,39 (d):
(= ethendiylový můstek), spinový systém E: δ 2,15 (s):
(methylová skupina).
Rozšíření signálů v pyridinovém kruhuje typické pro deriváty, substituované methylem v poloze 3.
Příklad 5
Způsob výroby izobutyl-[2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyl]benzoátu]
Příklad 5a
Způsob výroby izobutyl-(2-hydroxy-5-jodbenzoátu)
477 g (1,8 mol) kyseliny 2-hydroxy-5-jodbenzoové, 225 g izobutanolu a 20 ml koncentrované kyseliny sírové ve 2 litrech toluenu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin za použití odlučovače vody. Roztok se ochladí a promyje vodou. Zpracovaný roztok se poté uvede do styku s aktivním uhlím pro odbarvení a toluen se odpaří. Odparek se rekrystaluje z methanolu. Výtěžek činí 376 g.
Příklad 5b
Způsob výroby izobutyl-(5-ethinyl-2-hydroxybenzoátu) g (0,05 mol) izobutyl-(2-hydroxy-5-jodbenzoátu), 13,9 g (0,075 mol) tributylaminu a 0,11 g (0,5 mol) octanu palladnatého se rozpustí ve 100 ml dimethylacetamidu a roztok se vnese do tlakového reaktoru o objemu 250 ml.
Vzduch se odstraní zaváděním argonu za tlaku 1 MPa s následujícím odvětráním na tlak okolí. Tento postup se opakuje dvakrát. Teplota se zvýší na 90 °C a nato se zavádí ethylen o tlaku 1,3 MPa. Po míchání během 5 minut se plyn odvětrá a tlak ethylenu se znovu zvýší na 1,3 MPa. Poté se během 30 minut zvýší teplota na 110 °C za intenzivního míchání a nepřetržitého zavádění ethylenu k udržení konstantního tlaku 1,3 MPa. Po 90 minutách teplota poklesne na 20 °C a ethylen se odstraní zaváděním argonu.
Rozpouštědlo se odpaří za teploty 70 ° a k odparku se přidá 150 ml vody. Hodnota pH se upraví na přibližně 5 přidáváním kyseliny chlorovodíkové a roztok se dvakrát extrahuje vždy 50 ml toluenu. Po opětovné extrakci 50 ml zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se spojené toluenové extrakty odpaří a poskytnou produkt ve formě oleje. Destilací za teploty 100 až 105 °C a tlaku 67 Pa se dostane 15,4 g chromatograficky čisté látky, co odpovídá 70 % teorie. Během destilace se látka chrání před polymeraci přídavkem 10 mg hydrochinonu.
-12CZ 287285 B6
Příklad 5 c
Způsob výroby izobutyl-[2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyl]benzoátu]
Do míchaného roztoku 6,6 g (30 mmol) izobutyl-(5-ethenyl-2-hydroxybenzoátu) a 10,8 g (30 mmol) 4-jod-N-(2-pyridyl)benzensulfonamidu ve 40 ml dimethylacetamidu a 10 ml (42 mmol) tributylaminu se za teploty 95 °C vnese 0,15 g (0,67 mmol) octanu palladnatého. Po 100 minutách se roztok filtruje a poté odpařuje za teploty lázně 50 až 60 °C, dokud se neobjeví tuhá látka. Směs se zředí 500 ml izopropanolu a ochladí v mrazničce. Získaná látka se odfiltruje a dostane se v množství 7,1 g, což odpovídá 52 % teorie.
1 H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,0 (d), 7,84 (dd), 7,93 (d):
(- salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,70 (d, 2H), 7,84 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,18 (d), 7,69 (ddd), 6,85 (ddd), 8,0 (dd):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 7,12 (d), 7,36 (d):
(= ethendiylový můstek), spinový systém E: δ 1,0 (d, 6H), 2,1 (m, 1H), 4,1 (d, 2H):
(= izobutylová skupina).
Příklad 6
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyl]benzoové
Příklad 6a
Způsob výroby izopropyl-(2-hydroxy-5-jodbenzoátu)
184 g (0,7 mol) kyseliny 2-hydroxy-5-jodbenzoové, 50 ml izopropanolu, 5 ml koncentrované kyseliny sírové a 10 g kyseliny p-toluensulfonové v 1 litru toluenu se vaří pod zpětným chladičem s připojeným odlučovačem vody. Izopropanol se přidává přerušovaně po částech k vyrovnání ztráty 2-propanolu probíhající dehydrataci. Po 24 hodinách se roztok ochladí a promyje vodou. Toluen se částečně odpaří, přidá se izooktan a kyselina 2-hydroxy-5-jodbenzoová o hmotnosti 106 g se odfiltruje. Roztok se odpaří dosucha a odparek se rekrystaluje z methanolu. Výtěžek činí 64 g, což odpovídá 71 % (korigováno na konvergovanou výchozí sloučeninu).
Příklad 6b
Způsob výroby izopropyl-(5-ethenyl-2-hydroxybenzoátu)
30,6 g (0,1 mol) izopropyl-(2-hydroxy-5-jodbenzoátu) se rozpustí ve směsi 27,8 g (0,15 mol) tributylaminu a dimethylacetamidu. Po přidání octanu palladnatého se vytlačí vzduch a teplota se
-13CZ 287285 B6 zvýší na 110°C pod argonovou atmosférou. Provede se přidání ethylenu a poté se postupuje způsobem podle příkladu 5b.
Reakce se ukončí za 90 minut ochlazením reakční směsi na teplotu místnosti a současně odvětráním ethylenu.
Po odpaření rozpouštědel za teploty 70 °C při sníženém tlaku se přidá 100 ml vody a hodnota pH se upraví přibližně na 5 přidáním kyseliny chlorovodíkové. Dvojí extrakci vždy 50 ml toluenu a následujícím odpařením se dostane surová sloučenina ve formě oleje.
Látka se destiluje za teploty 95 až 98 °C a tlaku 93 Pa. Výtěžek činí 15,5 g chromatograficky čisté sloučeniny, což odpovídá 75 % teorie.
Příklad 6c
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyl]benzoové
Izopropyl-(5-ethenyl-2-hydroxybenzoát) se nechá reagovat s 4-jod-N-(2-pyridyl)benzensulfonamidem podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 5c. Po reakci se rozpouštědlo odpaří, přidá se toluen a vzniklá suspenze se filtruje a promyje toluenem. Po vysušení na filtru se koláč promyje vodou. Látka se hydrolyzuje a sráží podobně jako při způsobu z příkladu 3c. Výtěžek činí 40 % teorie.
NMR spektrum prokazuje identitu s látkou z příkladu 3.
Příklad 7
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyl]benzoové g (0,05 mol) izobutyl-(2-hydroxy-5-jodbenzoátu) se nechá reagovat s ethylenem, jak je popsáno v příkladu 5b.
Reakční směs se ochladí na teplotu 85 0 a za míchání se přidá 14,8 g (0,0425 mol) 4-jod-N-(2pyridyl)benzensulfonamidu a 0,11 g (0,5 mmol) octanu palladnatého.
Po 4 hodinách za teploty 85 °C se veškerý sulfonamid spotřebuje, ale reakční směs stále obsahuje určité množství izobutyl-[5-ethenyl-2-hydroxybenzoátu]. Proto se přidá další podíl sulfonamidu o hmotnosti 2,6 g (0,0075 mol) a reakce se nechá pokračovat po dobu 18 hodin.
Po přidání kyseliny octové k horké reakční směsi se vše vylije do 450 ml vroucího izopropanolu. Po pomalém ochlazení roztoku na teplotu 4 °C se získá 11,3 g sloučeniny. Dalších 1,5 g sloučeniny se dostane odpařením matečných louhů na objem přibližně 100 ml a ochlazením na teplotu 4 °C. Celkový výtěžek činí 12,7 g, což odpovídá 56 % teorie.
Látka se hydrolyzuje přes noc varem pod zpětným chladičem se 150 ml 1-molámího roztoku hydroxidu draselného a vysrážením látky přídavkem přebytku 1-molámí kyseliny chlorovodíkové. Rekrystalizací ze směsi kyseliny mravenčí a vody v poměru 70:30 se po filtraci a vysušení dostane 8,5 g připravované sloučeniny, což odpovídá 43 % teorie.
NMR spektrum prokazuje identitu s látkou z příkladu 3.
-14CZ 287285 B6
Příklad 8
Způsob výroby izobutyl-[2-hydroxy-5-[2-[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyljbenzoátu]
K roztoku 6,6 g (30 mmol) izobutyl-(5-ethenyl-2-hydroxybenzoátu) a 11,2 g (30 mmol) 4-jodN-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu v 10 ml dimethylacetamidu a 10 ml (42 mmol) tributylaminu se za teploty 110 °C přidá 0,5 g 10% palladia na aktivním uhlí. Po 90 minutách se roztok filtruje, zředí 0,3 litru izopropanolu a ochladí v mrazničce. Vyrobená látka se odfiltruje, vysuší a zředí 100 ml vroucí kyseliny mravenčí. Roztok se filtruje a přidá se 65 ml vody. Po ochlazení na teplotu mrazničky se látka odfiltruje a vysuší. Výtěžek činí 7,2 g připravované sloučeniny, což odpovídá 51 % teorie.
'H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,0 (d), 7,84 (d, široký signál), 7,94 (s, široký signál):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,69 (d, 2H), 7,9 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,58 (široký signál), 6,74 (široký signál), 7,8 až 8,0 (široký signál):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 7,12 (d), 7,35 (d):
(= ethendiylový můstek), spinový systém E: δ 2,1 (s, široký signál):
(= methylová skupina), spinový systém F: δ 1,0 (d, 6H), 2,1 (m, nejasné kvůli methylu ze spinového systému E), 4,1 (d, 2H):
(izobutylová skupina).
Rozšíření signálů v pyridinovém kruhu je typické pro deriváty, substituované methylem v poloze 3.
Příklad 9
Způsob výroby ethyl-[2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoátu]
Příklad 9a
Způsob výroby ethyI-(5-ethinyl-2-hydroxybenzoátu)
Tato sloučenina se syntetizuje z ethyl-[2-hydroxy-5-jodbenzoátu] obdobným způsobem, jako je uveden v příkladech la a lb pro odpovídající ethylester.
-15CZ 287285 B6
Příklad 9b
Způsob výroby ethyl-[2hydroxy-5-[[4~/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoátu]
0,29 g (0,25 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia a 0,095 g (0,05 mmol) jodidu měďného se přidá k roztoku 10,5 g (55 mmol) ethyl-(5-ethinyl-2-hydroxybenzoátu) a 18,7 g (50 mmol) 4jod-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu v 75 ml tetrahydrofuranu a 75 ml triethylaminu za teploty 55 °C. Po 2 hodinách se tuhá látka zachytí filtrací a promyje 1-molámí kyselinou chlorovodíkovou. Získaná látka se vaří ve 300 ml kyseliny mravenčí po dobu 15 minut a filtruje. Poté se přidá 200 ml vody a vzniklá látka vykrystaluje po ochlazení. Výtěžek je 17,3 g, což odpovídá 79 % teorie.
*H-NMR spektrum pyridin d5 jako rozpouštědlo):
spinový systém A: δ 7,11 (d), 7,70 (dd), 8,14 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,71 (d, 2H), 8,33 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,37 (d), 6,64 (dd), 7,94 (d):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 2,11 (s, široký signál):
(= methylová skupina), spinový systém E: δ 1,22 (t, 3H), 4,33 (q, 2H):
(= ethylová skupina).
Příklad 10
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4—/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoové
Příklad 10a
Způsob výroby 4-(3-hydroxy-3-methyl-1 -butin-1 -yl)-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu
37,4 g (0,1 mmol) 4-jod-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu se přidá po částech ke směsi 31 ml (0,22 mol) triethylaminu a 25 ml dimethylacetamidu za teploty 60 °C. Poté se pod dusíkovou ochrannou atmosférou přidá 0,14 g (0,022 mol) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia a 0,08 g (0,004 mol) jodidu měďného. Nakonec se během 20 minut přidává ještě 10,4 g (0,125 mol) 2-methyl-3-butin-2-olu po takových částech, aby se udržela teplota exotermní reakce 65 až 70 °C.
Směs se míchá za teploty 65 °C po dobu 1 hodiny. Poté se přidá 250 ml vody a po ochlazení na teplotu místnosti se zakalená sraženina odfiltruje a k filtrátu se přidá 13,2 g (0,2 mol) 85% roztoku hydroxidu draselného ve 100 ml vody. Z reakční směsi se oddestiluje za sníženého tlaku při teplotě 50 °C přibližně lOOml směsi vody striethylaminem. Zbývající roztok se třikrát
-16CZ 287285 B6 extrahuje vždy 30 ml izobutylmethylketonu a z vodné fáze se odpaří přibližně 50 ml směsi izobutylmethylketonu a vody za teploty 50 °C.
Objem reakční směsi se upraví na 300 ml vodou a poté se přidá 100 ml ethanolu. Za teploty 60 °C se opatrně přikapává kyselina chlorovodíková až do dosažení hodnoty pH 4. Po ochlazení reakční směsi na teplotu 8 °C se látka vysráží. Vysrážená látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek je 29,6 g, což odpovídá 90 % teorie.
Příklad 10b
Způsob výroby 4-ethinyl-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu
49,6 g (0,15 mol) 4-(3-hydroxy-3-methyl-l-butin-l-yl)-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu a 900 ml vody se zahřívá na teplotu přibližně 90 °C pod dusíkovou ochrannou atmosférou. K reakční směsi se přidává 64,9 g (1,05 mol) 85% roztoku hydroxidu draselného lychlostí, udržující intenzivní var. Reakční směs se udržuje za silného varu po dobu 2 hodin bez zpětného chladiče, aby se dosáhlo účinného odstranění acetonu, který vzniká během reakce. K udržení přibližně konstantního objemu reakční směsi se přidává voda.
K horkému roztoku se přidá 200 ml ethanolu, který obsahuje malé množství oxidu siřičitého a za teploty 90 °C se přikape kyselina chlorovodíková. Když se zpozoruje vznik opalescence, k roztoku se přidá 1,5 g aktivního uhlí a roztok se filtruje. Nepřetržitým přidáváním kyseliny chlorovodíkové se poté dosáhne hodnoty pH 4, což je příčinou vysrážení sloučeniny.
Po ochlazení na teplotu 8 °C se tuhá látka odfiltruje a promyje vodou. Požadovaná sloučenina se vysuší za teploty 80 °C při sníženém tlaku během 18 hodin. Výtěžek činí 38,2 g, což odpovídá 94 % teorie.
Příklad 10c
Způsob výroby ethyl-[2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoátu]
0,07 g (0,1 mmol) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia a 0,4 g (0,2 mmol) jodidu měďného se přidá k roztoku 14,9 g (50 mmol) ethyl-(2-hydroxy-5-jodbenzoátu) a 14,3 g (50 mmol) 4-ethinyl-N(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu v 10 g (0,1 mol) triethylaminu a 60 ml dimethylacetamidu za teploty 65 °C. Po jedné hodině se k reakční směsi přidá horký ethanol a poté 100 ml horké vody za míchání. Tuhá látka se odfiltruje po ochlazení v chladničce a rekrystaluje z vodné kyseliny mravenčí. Výtěžek činí 17,0 g, což odpovídá 77 % teorie.
Příklad lOd
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoové
15,5 g (35 mmol) ethyl-[2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoátu] se vaří pod zpětným chladičem v roztoku 10 g (0,15 mol) hydroxidu draselného ve 100 ml vody po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu přibližně 70 °C se přidá 50 ml ethylacetátu a poté kyselina chlorovodíková až do dosažení hodnoty pH 7 až 8. Chlazení během míchání a poté filtrace skýtá tuhou látku, která se rozpustí ve 100 ml acetonu a 100 ml vody. Roztok se okyselí za teploty přibližně 50 °C a ochladí, filtruje a promyje vodou. Výtěžek činí 8,0 g, což odpovídá 56 % teorie.
-17CZ 287285 B6
NMR spektrum prokazuje identitu s látkou z příkladu 2.
Příklad 11
Způsob výroby draselné soli kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyljethinyljbenzoové
Příklad 11a
Způsob výroby 4-(3-hydroxy-3-methyl-1 -butin-1 -yl)-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu
Syntéza se provádí v rozsahu 0,2 mol jako v příkladu 10a, při použití 100 ml acetonu na místo dimethylacetamidu jako rozpouštědla. Reakční doba při varu pod zpětným chladičem za teploty 60 až 62 °C činí 2 hodiny. Výtěžek je 60,0 g, což odpovídá 91 % teorie.
Příklad 11b
Způsob výroby 4-ethinyl-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu
Tato syntéza probíhá přesně jako v příkladu 10b.
Příklad 1 lc
Způsob výroby ethyl-[2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoátu]
Syntéza se provádí jako v příkladu 10c s tím rozdílem, že kyselina chlorovodíková se přidá až po vnesení ethanolu a vody. Výtěžek odpovídá 72 % teorie.
Příklad lid
Způsob výroby draselné soli kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyljethinyljbenzoové
15,5 g (35 mmol) ethyl-[2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoátu] se vaří pod zpětným chladičem ve směsi 10 g (0,15 mol) hydroxidu draselného a 100 ml vody po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu přibližně 70 °C se přidá 50 ml ethylacetátu a poté kyselina chlorovodíková až do dosažení hodnoty pH7 až 8. Chlazením se současným mícháním a poté filtrací se dostane přímo 8,5 g požadované sloučeniny, což odpovídá 51 % teorie.
Odpovídající kyselina prokazuje identitu s látkou z příkladu 2.
-18CZ 287285 B6
Příklad 12
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenylJethenyljbenzoové
Příklad 12a
Způsob výroby 4-(2-bromethyl)-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu
431 g (4,0 mol) 3-methyl-2-pyridinaminu se rozpustí v 700 ml dichlormethanu a do vzniklé reakční směsi se přidá 340 g (1,33 mol) 4-(2-bromethyl)benzensulfonylchloridu za teploty místnosti. Po 1 hodině za teploty 20 °C se roztok ohřeje na teplotu 35 °C na 2 hodiny. K reakční směsi se přidá přebytek zředěné kyseliny chlorovodíkové a fáze se oddělí. Po jednom promytí vodou se organická fáze vysuší síranem hořečnatým a zpracuje s aktivním uhlím k odbarvení. Rozpouštědlo se odpaří a k odparku se přidá horký methanol, což způsobí krystalizaci. Látka se zachytí a rekrystaluje z toluenu. Výtěžek činí 178 g. Další připravovaná látka o hmotnosti 36 g se dostane zpracováním matečných louhů. Celkový výtěžek obnáší 45 % teorie.
Příklad 12b
Způsob výroby 4—ethenyl-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu
183 g (0,5 mol) 4-(2-bromethyl)-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu, 120 g (1,83 mol) hydroxidu draselného a 1 g hydrochinonu ve 2 litrech ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se potom přidá 5 litrů vody a roztok se okyselí kyselinou octovou. Vysrážená látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek činí 137 g (kvantitativní).
Příklad 12c
Způsob výroby izobuty l-[2-hydroxy-5-[2-[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl] ethenyljbenzoátu
70,2 g (0,22 mol) izobutyl-(2-hydroxy-5-jodbenzoátu) a 54,8 g (0,20 mol) 4-ethenyl-N-(3methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu se suspenduje v roztoku 55,5 g (0,3 mol) tributylaminu a 0,44 g (0,0022 mol) octanu palladnatého ve 200 ml dimethylacetamidu.
Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin, poté se přidají 2 g aktivního uhlí a suspenze se filtruje a filtrát se vylije do vroucího izopropanolu.
Roztok se pomalu ochladí na teplotu 10 °C a krystaly se odfiltrují. Filtrační koláč se promyje 20 ml studeného izopropanolu a vyrobená látka se vysuší.
Výtěžek činí 78 g, což odpovídá 83 % teorie.
-19CZ 287285 B6
Příklad 12d
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyljbenzoové g sloučeniny z příkladu 12c se přidá k roztoku 50 g (0,78 mol) hydroxidu draselného v 600 ml vody a směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Po přidání 2 g aktivního uhlí a 0,5 siřičitanu sodného se směs nechá ochladit, míchá za teploty místnosti a poté filtruje.
Po filtraci se přidá 600 ml ethanolu a roztok se zahřeje na teplotu přibližně 90 °C. Poté se najednou přidá 80 ml kyseliny chlorovodíkové a po přibližně 3 minutách se začne tvořit sraženina.
Suspenze se pomalu ochladí na teplotu místnosti a látka se odfiltruje. Filtrační koláč se důkladně promyje vodou a vysuší. Výtěžek činí 64 g, což celkově odpovídá 78 % teorie.
NMR spektrum prokazuje identitu s látkou z příkladu 4.
Příklad 13
Způsob výroby izobutyl-[2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyl]benzoátu]
Příklad 13a
Způsob výroby 4-(2-bromethyl)-N-(2-pyridyl)benzensulfonamidu
Tato sloučenina se syntetizuje analogicky jako v příkladu 12a. Výtěžek činí 67 % teorie.
Příklad 13b
Způsob výroby 4-ethenyl-N-(2-pyridyl)benzensulfonamidu
Tato sloučenina se syntetizuje analogicky jako v příkladu 12b. Výtěžek činí 66 % teorie.
Příklad 13c
Způsob výroby izobutyl-[2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenylJbenzoátu]
19,2 g (0,06 mol) izobutyl-(2-hydroxy-5-jodbenzoátu), 13 g (0,05 mol) 4-ethenyl-N-(2pyridyl)benzensulfonamidu a 0,11 g (0,0005 mol) octanu palladnatého se suspenduje ve směsi 13,8 g (0,075 mol) tributylaminu a 50 ml dimethylacetamidu.
Reakční směs se zahřívá a míchá za teploty 85 °C po dobu 160 minut a poté se přidá 5 ml kyseliny octové a horká směs se vylije do 400 ml vroucího izopropanolu. Po ochlazení v mrazničce se vytvořená sraženina odfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a izopropanolem. Výtěžek činí 4,87 g, což odpovídá 21,2 % teorie.
NMR spektrum prokazuje identitu s látkou z příkladu 5.
-20CZ 287285 B6
Příklad 14
Způsob výroby acetonového solvátu kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(3-methyl-2-pyridyIamino)sulfonyl/fenyljethenyljbenzoové g draselné soli kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenylethenyl]benzoové se rozpustí ve 160 ml vody a 240 ml acetonu při zahřívání na teplotu 50 °C. K zahřáté reakční směsi se rychle přidá 6 ml kyseliny chlorovodíkové. Sloučenina krystaluje jako solvát, který obsahuje přibližně 0,14 mol acetonu na mol kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(3methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyl]benzoové. Výtěžek je 23,7 g.
’Η-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,04 (d), 7,70 (dd), 8,00 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,70 (d, 2H), 7,95 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,66 (d, široký signál), 6,83 (s, široký signál), 7,84 (s, široký signál):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 2,15 (s, široký kruh):
(= methylová skupina), spinový systém E: δ 2,10 (s) (= aceton).
Rozšíření signálů v pyridinovém kruhu je typické pro deriváty, substituované methylem v poloze 3. Množství acetonu odpovídá přibližně 0,15 ekvivalentu.
Příklad 15
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(5-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyljbenzoové
Příklad 15a
Způsob výroby tributylamonium-4-ethenylbenzensulfonátu
89,1 g (0,36 mol) 4-(2-bromethyl)benzensulfonylchloridu, 86,2 g (1,44 mol) hydroxidu draselného a 0,5 g hydrochinonu se vaří v 1 litru vody a 500 ml ethanolu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin.
Roztok se zahustí na objem přibližně 1 litru odpařením za sníženého tlaku a poté okyselí 2molámí kyselinou sírovou o objemu přibližně 400 ml. K reakční směsi se přidá 71,5 g (0,39 mol) tributylaminu a vzniklý roztok se poté čtyřikrát extrahuje vždy 150 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 150 ml 0,5-molámí kyseliny sírové, vysuší síranem hořečnatým a odpaří dosucha. Výtěžek 134,1 g je kvantitativní.
-21CZ 287285 B6
Příklad 15b
Způsob výroby draselné soli methyl-[2-hydroxy-5-/2-(4-sulfofenyl)ethenyl/benzoátu]
134 g (0,36 mol) tributylamonium-4-ethenylbenzensulfonátu, 101 g (0,36 mol) methyl-(2hydroxy-5-jodbenzoátu) a 101 g (0,54 mol) tributylaminu se rozpustí ve 370 ml dimethylacetamidu. K roztoku se přidá 0,8 g (0,0036 mol) octanu palladnatého a vzniklý roztok se zahřívá na teplotu 85 °C za míchání po dobu 3 hodin. Suspenze se filtruje k odstranění nerozpustných solí palladia a filtrát se odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v 500 ml dichlormethanu. K roztoku se za intenzivního míchání rychle přidá roztok 94 g (1,45 mol) hydroxidu draselného ve 300 ml vody. Vysrážená dvojdraselná sůl se odfiltruje a promyje dichlormethanem a diethyletherem. Po vysušení se tuhá látka vaří ve 200 ml kyseliny octové pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se tuhé látky odfiltrují a promyjí diethyletherem. Výtěžek činí 57,6 g, což odpovídá 43 % teorie.
Příklad 15c
Způsob výroby draselné soli methyl-[2-acetyloxy-5-/2-(4-sulfofenyl)ethenyl/benzoátu]
57,5 g (0,15 mol) draselné soli methyl-[2-hydroxy-5-/2-(4-sulfofenyl)ethenyl/benzoátu], 35 ml kyseliny octové a 142 ml anhydridu kyseliny octové se vaří pod zpětným chladičem, dokud se větší část tuhé látky nerozpustí a poté se přidá dalších 142 ml anhydridu kyseliny octové a 1 ml kyseliny sírové. Vše se vaří po dobu 90 minut, směs se ochladí na teplotu místnosti a k úplnému vysrážení látky se přidá diethylether. Po filtraci a odpaření výtěžek činí 43,4 g, což odpovídá 69 % teorie.
Příklad 15d
Způsob výroby methyl-[2-acetyloxy-5-[2-/4-(chlorsulfonyl)fenyl/ethenyl]benzoátu]
42,4 g (0,104 mol) draselné soli methyl-[2-acetyloxy-5-/2-(4-sulfofenyl)ethenyl/benzoátu] se suspenduje v dichlormethanu. K roztoku se poté přidá 5 ml dimethylformamidu a thionylchlorid a vzniklá směs se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se do směsi vnese 15 ml vody. K reakční směsi se potom opatrně přidá 5molámí roztok hydroxidu sodného a hodnota pH vodné fáze se upraví na přibližně 7. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou. Roztok se vysuší síranem hořečnatým, zpracuje s aktivním uhlím a filtruje. Po odpaření rozpouštědla se tuhý zbytek rekrystaluje ze směsi toluenu a petroletheru. Výtěžek činí 29,3 g, což odpovídá 71 % teorie.
Příklad 15e
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(5-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyljbenzoové
1,2 g (0,003 mol) methyl-[2-acetyloxy-5-[2-/4-(chlorsulfonyl)fenyl/ethenyl]benzoátu] a 0,39 g (0,0036 mol) 2-amino-5-methylpyridinu se přidá k 10 ml suchého pyridinu a roztok se míchá za teploty místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a tuhý zbytek se míchá s 2-molámí kyselinou sírovou. Po filtraci se dostane 1,33 g esteru jako meziproduktu. Tato sloučenina se vaří pod zpětným chladičem s 0,6 g hydroxidu sodného ve 20 ml vody a 10 ml ethanolu po dobu 5 hodin. Po ochlazení a okyselení kyselinou chlorovodíkovou se krystalická sraženina odfiltruje a promyje vodou. Po jednohodinovém míchání s horkou vodou se látka zachytí a vysuší. Získaná látka se
-22CZ 287285 B6 rekrystaluje po rozpuštění v horkém 70% ethanolu, obsahujícím 3 ekvivalenty hydroxidu sodného, a po okyselení kyselinou chlorovodíkovou. Po odfiltrování látky, jejím promytí vodou a vysušení činí výtěžek 0,7 g, což odpovídá 58 % teorie.
‘H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,01 (d), 7,83 (dd), 8,01 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém Β: δ 7,72 (d, 2H), 7,82 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,11 (d), 7,56 (dd), 7,68 (d):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 7,17 (d), 7,37 (d):
(= ethendiylový můstek), spinový systém E: δ 2,15 (s):
(= methylová skupina).
Příklad 16
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[/3-(fenylmethoxy)-2-pyridylamino/sulfonyl]fenyl]ethenyl]benzoové
Tato sloučenina se syntetizuje analogicky jako v příkladu 15e. Výtěžek činí 53 % teorie.
‘H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 6,99 (d), 7,82 (dd), 8,0 (d):
(= salicylový kruh), spinový systém Β: δ 7,71 (d, 2H), 7,93 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 6,9 (široký signál), 7,3 (široký signál), 7,66 (d):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 7,17 (d), 7,38 (d):
(= ethendiylový můstek), spinový systém E: δ 7,48 (s), 7,3 až 7,4 (m):
(= fenylová skupina), spinový systém F: δ 5,15 (s):
(= methylenová skupina).
-23CZ 287285 B6
Příklad 17
Způsob výroby kyseliny 5-[2-[4-/(5-chlor-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyl]-2-hydroxybenzoové
Tato sloučenina se syntetizuje analogicky jako v příkladu 15e. Výtěžek činí 82 % teorie.
'H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,02 (d), 7,84 (dd), 8,04 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém Β: δ 7,77 (d, 2H), 7,91 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,14 (d), 7,81 (dd), 8,24 (d):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 7,20 (d), 7,41 (d):
(= ethendiylový můstek).
Příklad 18
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(5-methyl-3-izoxazolyl)aminosulfbnyl/fenyl]ethenyljbenzoové
Tato sloučenina se syntetizuje analogicky jako v příkladu 15e. Výtěžek činí 78 % teorie.
1 H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,03 (d), 7,85 (dd), 8,05 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém Β: δ 7,80 (d, 2H), 7,85 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 6,18 (s):
(= izoxazolový kruh), spinový systém D: δ 7,21 (d), 7,43 (d):
(= ethendiylový můstek), spinový systém E: δ 2,33 (s):
(= methylová skupina).
Příklad 19
Způsob výroby ethanolového solvátu kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(4—methyl-2-pyrimidyl)aminosulfonyl/fenyljethenyljbenzoové
Tato sloučenina se syntetizuje analogicky jako v příkladu 15e. Výtěžek činí 38 % teorie.
-24CZ 287285 B6 'H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,02 (d), 7,84 (dd), 8,03 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,76 (d, 2H), 7,97 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový’ systém C: δ 7,20 (d), 7,40 (dd):
(= pyrimidinový kruh), spinový systém D: δ 7,20 (d), 7,40 (d):
(= ethendiylový můstek), spinový systém E: δ 2,30 (s):
(= methylová skupina), spinový systém F: δ 1,05 (t, 0,5x3H), 3,42 (d, 0,5x2H):
(= ethanol).
Příklad 20
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyrazinyl)aminosulfonyl/fenyl]ethenyl]benzoové
Tato sloučenina se syntetizuje analogicky jako v příkladu 15e. Výtěžek činí 67 % teorie.
!H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,02 (d), 7,84 (dd), 8,03 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,78 (d, 2H), 7,93 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 8,24 (s, 2H), 8,40 (s):
(= pyrazinový kruh), spinový systém D: δ 7,20 (d), 7,41 (d):
(= ethendiylový můstek).
Příklad 21
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-[/6-fluor-(2-benzo[d]thiazolyl)/aminosulfonyl]fenyl]ethenyl]benzoové
Tato sloučenina se syntetizuje analogicky jako v příkladu 15e. Výtěžek činí 27 % teorie.
-25CZ 287285 B6 1 H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,0 (d), 7,85 (dd), 8,02 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém Β: δ 7,76 (d, 2H), 7,83 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,77 (dd), 7,25 (ddd), 7,30 (dd):
(= benzothiazolový kruh), spinový systém D: δ 7,20 (d), 7,38 (d):
(= ethendiylový můstek).
Příklad 22
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/N-methyl-(2-pyridyl)aminosulfonyl/fenyl]ethenyljbenzoové
Tato sloučenina se syntetizuje analogicky jako v příkladu 15e. Výtěžek činí 81 % teorie.
’Η-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,02 (d), 7,87 (dd), 8,04 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém Β: δ 7,56 (d, 2H), 7,73 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,59 (d), 7,85 (ddd), 7,25 (dd), 8,32 (dd):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 7,20 (d), 7,42 (d):
(= ethendiylový můstek), spinový systém E: δ 3,2 (s):
(= methylová skupina).
Příklad 23
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyridyl)aminosulfonyl/fenyl]ethenyl]benzoové
Příklad 23 a
Způsob výroby dvojdraselné soli izobutyl-[2-hydroxy-5-/2-(4-sulfofenyl)ethenyl/benzoátu]
55,2 g (0,15 mol) tributylamonium-4-ethenylbenzensulfonátu, 47,8 g (0,36 mol) izobutyl-(2hydroxy-5-jodbenzoátu) a 41,4 g (0,15 mol) tributylaminu se rozpustí ve 150 ml dimethylacetamidu. K roztoku se přidá 0,33 g (0,0015 mol) octanu palladnatého a vše se za míchání zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 7 hodin. Po přibližně 3 hodinách se přidá jako další díl 23,9 g
-26CZ 287285 B6 (0,18 mol) izobutyl-(2-hydroxy-5-jodbenzoátu) a nato se reakční směs odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v 750 ml dichlormethanu. Roztok se intenzivně míchá a rychle se přidá 600 ml 0,5molámího roztoku hydroxidu draselného. Vysrážená dvojdraselná sůl se odfiltruje a promyje dichlormethanem. Výtěžek činí 42 g, což odpovídá 68 % teorie.
Příklad 23 b
Způsob výroby draselné soli izobutyl-[2-acetyloxy-5-/2-(4-sulfofenyl)ethenyl/benzoátu]
37,2 g (0,09 mol) dvojdraselné soli izobutyl-[2-hydroxy-5-/2-(4-sulfofenyl)ethenyl/benzoátu] se přidá k vroucímu roztoku 20 ml kyseliny octové a 80 ml anhydridu kyseliny octové. K reakční směsi se opatrně přidá 8 ml kyseliny sírové a směs se vaří pod zpětným chladičem, dokud se hlavní část tuhé látky nerozpustí. Nato se přidá dalších 80 ml anhydridu kyseliny octové. Vše se vaří po dobu 1 hodiny a potom ochladí na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá 350 ml diethyletheru, suspenze se filtruje a filtrační koláč se promyje diethyletherem. Výtěžek činí 36,1 g, což odpovídá 88 % teorie.
Příklad 23 c
Způsob výroby izobutyl-[2-acetyloxy-5-[2-/4-(chlorsulfonyl)fenyl/ethenyl]benzoátu]
36,1 g (0,08 mol) draselné soli izobutyl-[2-acetyloxy-5-/2-(4-sulfofenyl)ethenyl/benzoátu] se suspenduje v dichlormethanu. K suspenzi se přidá 20 ml dimethylformamidu a 20 ml thionylchloridu a vzniklá směs se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá 15 ml vody. Ke směsi se potom opatrně přidá 5-molámí roztok hydroxidu sodného a hodnota pH vodné fáze se upraví na přibližně 7. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou. Roztok se vysuší síranem hořečnatým, zpracuje s aktivním uhlím a filtruje. Po odpaření rozpouštědla se odparek rekrystaluje ze směsi toluenu a petroletheru. Výtěžek činí 19,5 g, což odpovídá 57 % teorie.
Příklad 23d
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyl]benzoové
1,99 g (0,0046 mol) izobutyl-[2-acetyloxy-5-[2-/4-(chlorsulfonyl)fenyl/ethenyl]benzoátu] a 1,3 g (0,0138 mol) 2-pyridinaminu se míchají v 10 ml dichlormethanu při teplotě 45 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá 20 ml dichlormethanu a 20 ml 2-molámí kyseliny sírové. Vysrážená tuhá látka o hmotnosti 1,3 g se zachytí a promyje vodou. Organická fáze se vysuší a odparek se během 20 minut zpracuje s vroucím methanolem, který obsahuje 2 ml amoniaku. Po ochlazení se zachytí 0,6 g látky, která se spojí s jejím prvním podílem. 1,9 g spojených látek se vaří pod zpětným chladičem s 1 g hydroxidu draselného v 50 ml vody. Po okyselení a filtraci se tuhý zbytek za varu rozpustí v 70% ethanolu, který obsahuje přibližně 3 ekvivalenty hydroxidu draselného, a okyselí vroucí kyselinou chlorovodíkovou. Po filtraci a vysušení výtěžek činí 1,25 g, což odpovídá 70 % teorie.
NMR spektrum prokazuje identitu s látkou z příkladu 3.
-27CZ 287285 B6
Příklad 24
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(6-methyl-2-pyridylamino)sulfbnyl/fenyl]5 ethenyl] benzoové
Tato sloučenina se syntetizuje analogicky jako v příkladu 23d. Výtěžek činí 69 % teorie.
'H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,0 (d), 7,82 (dd), 8,02 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,71 (d, 2H), 7,83 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,04 (d), 7,61 (dd), 6,66 (d):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 7,17 (d), 7,36 (d):
(= ethendiylový můstek), spinový systém E: δ 2,30 (s):
(= methylová skupina).
Příklad 25
Způsob výroby (2:1) ethanolového solvátu kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4—/(4-methyl-230 pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyl]benzoové
Tato sloučenina se syntetizuje analogicky jako v příkladu 23d. Výtěžek činí 69 % teorie.
1 H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,0 (d), 7,83 (dd), 8,02 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,72 (d, 2H), 7,84 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,04 (d), 6,69 (dd), 7,83 (d):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 7,18 (d), 7,37 (d):
(= ethendiylový můstek), spinový systém E: δ 2,25 (s):
(= methylová skupina).
-28CZ 287285 B6
Příklad 26
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethyl]benzoové
Roztok 3 g (7,5 mmol) kyseliny 2-hydroxy-5-[2-[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethenyl]benzoové ve 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml kyseliny octové se hydrogenuje na 0,3 g 10% palladia na uhlí vodíkem za atmosférického tlaku při teplotě místnosti po dobu 27 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v roztoku 0,3 g hydroxidu sodného ve 30 ml acetonu a 30 ml vody. Roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou za teploty přibližně 50 °C. Po ochlazení vykrystaluje látka. Výtěžek činí 1,6 g, což odpovídá 52 % teorie.
’Η-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 6,81 (d), 7,29 (dd), 7,61 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,35 (d, 2H), 7,76 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,13 (d), 7,67 (ddd), 6,84 (ddd), 7,98 (d):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 2,7 až 2,9 (m, 4H):
(= ethendiylový můstek).
Příklad 27
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]acetyl]benzoové
Roztok 4,1 g (0,01 mmol) kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyljethenyljbenzoové ve 100 ml kyseliny mravenčí se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin. K reakční směsi se přidá 200 ml vody a vykrystaluje připravovaná látka. Výtěžek činí 3,0 g, což odpovídá 71 % teorie.
'H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,08 (d), 8,20 (dd), 8,48 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,42 (d, 2H), 7,90 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,62 (d), 6,78 (široký signál), 7,82 (široký signál):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 4,45 (s):
(= methylenový můstek), spinový systém Ε: δ 2,15 (s):
(= methylová skupina).
-29CZ 287285 B6
Příklad 28
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]acetyl]benzoové
Sloučenina se vyrobí z kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoové podle způsobu z příkladu 27.
'H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,05 (d), 8,14 (dd), 8,44 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,38 (d, 2H), 7,81 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,16 (dd), 7,69 (ddd), 6,84 (ddd), 7,98 (dd):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 4,4 (s):
(= methylenový můstek).
Příklad 29
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[l-oxo-3-[4-/(2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]-2propenyljbenzoové
5,7 g (0,022 mol) 4-formyl-N-(2-pyridyl)benzensulfonamidu a 6,64 g (0,044 mol) kyseliny 5acetyl-2-hydroxybenzoové ve 20 ml 5-molámího roztoku hydroxidu sodného se míchá za teploty místnosti po dobu 3 dnů. Vzniklý roztok se zředí 100 ml vody a po kapkách se v přebytku přidá kyselina octová. Sraženina se zachytí filtrací a promyje vodou. Po vysušení se látka rekiystaluje z kyseliny octové a vysuší za teploty 120 0 při sníženého tlaku. Výtěžek činí 6,4 g, což odpovídá 66 % teorie.
1 H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,12 (d), 8,35 (dd), 8,58 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,93 (d, 2H), 8,05 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,23 (d), 7,76 (ddd), 6,88 (ddd), 8,02 (m):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 7,77 (d), 8,02 (d):
(= oxopropendiylový můstek).
-30CZ 287285 B6
Příklad 30
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoové
Příklad 30a
Způsob výroby 4-methylfenyl-4-jodbenzensulfonátu
604 g (2 mol) 4-jodbenzensulfonylchloridu se přidá za míchání k roztoku 227 g (2,1 mol) 4methylfenolu a 222 g (2,2 mol) triethylaminu v 1,5 litru toluenu. Suspenze se míchá za teploty 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se vnese do přebytku zředěné kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje a promyje ethanolem. Druhý podíl vyráběné látky se dostane odpařením matečných louhů, obsahujících toluen, a zachycením tuhé látky, které se provede stejným způsobem. Spojené podíly se rekrystalují z 2,5 litrů 2-propanolu. Výtěžek činí 680 g, což odpovídá 91 % teorie.
Příklad 30b
Způsob výroby 4-methylfenyl-/4-(2-trimethylsilylethinyl)benzensulfonátu/
374 g (1 mol) 4-methylfenyl-jodbenzensulfonátu se rozpustí v 1 litru tetrahydrofuranu. Do roztoku se vnese 200 g (2 mol) triethylaminu, 1,1 g (1,6 mmol) dichlorbis(trifenylfosfm)palladia a 1,9 g (10 mmol) jodidu měďného. Roztok se zahřívá na teplotu 40 °C a během 15 minut se kněmu za míchání přidá 108 g (1,1 mol) trimethylsilylethinu a reakční směs se chladí k udržení reakční teploty pod 55 °C. Těsně před koncem přidávání se barva reakční směsi změní ze žluté na zelenou s odstínem do hnědá. Reakční směs se udržuje za teploty přibližně 40 °C po dobu 30 minut, látka ve formě částic se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v toluenu a promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení a zpracování s aktivním uhlím se roztok odpaří. Dostane se 392 g olejovité látky, která obsahuje určité množství toluenu. Tato látka se použije přímo v následujícím stupni bez čištění.
Příklad 30c
Způsob výroby 4-methylfenyl-(4-ethinylbenzensulfonátu)
Surový olejovitý 4-methylfenyl-/4-(2-trimethylsilylethinyl)benzensulfonát/ o hmotnosti 392 g z předcházejícího stupně se rozpustí v 800 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá 20 ml vody a 50 g (0,86 mol) fluoridu draselného. Roztok, kteiý ztmavne, se po 20 minutách zředí vodou a na vysrážený olejovitý produkt se působí ultrazvukem. Látka se zachytí a rozpustí ve 4 litrech vroucího heptanu. Na roztok se působí aktivním uhlím a poté se roztok vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci roztoku přes vrstvu oxidu hlinitého (aluminy) o tloušťce 1 cm se dostane krystalická látka ve formě tří dílčích podílů, po krystalizaci a odpaření. Celkový výtěžek činí 242 g, což odpovídá 89 % teorie, ve dvou stupních, vztaženo na 4-methylfenyl-(4-jodbenzensulfonát).
-31CZ 287285 B6
Příklad 30d
Způsob výroby ethyl-[2-hydroxy-5-[[4-/(4-methylfenoxy)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoátu]
58,5 g (0,2 mol) ethyl-(2-hydroxy-5-jodbenzoátu), 54,4 g (0,2 mol) 4-methylfenyl-(4-ethinylbenzensulfonátu) a 40 g (0,4 mol) triethylaminu se rozpustí ve 100 g tetrahydrofuranu.
Roztok se zahřeje na 50 °C a za míchání se současně přidá 0,5 g (0,72 mmol) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia a 1 g (5,2 mmol) jodidu měďného. Reakční směs ztmavne a po přibližně 10 minutách se začne srážet hydrojodid triethylaminu. Reakční směs se udržuje za teploty 45 °C po dobu 45 minut, suspenze se vylije do zředěné kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje toluenem. Toluenový roztok se odpaří dosucha. Odparek se zpracuje s acetonitrilem, tuhý podíl se odfiltruje a vysuší. Výtěžek činí 73 g, což odpovídá 84 % teorie. Spojený materiál z několika šarží o hmotnosti 270 g se rekrystaluje z 1,2 litru acetonitrilu. Dostane se 250 g sloučeniny.
Příklad 30e
Způsob výroby draselné soli ethyl-[2-hydroxy-5-/(4-sulfofenyl)ethinyl/benzoátu]
500 ml ethanolu se smíchá dohromady se 100 ml toluenu, 200 ml této směsi se oddestiluje a nato se ke zbytku původní směsi najednou přidá 11,5 g (0,5 mol) kovového sodíku. Roztok vzniklého ethoxidu sodného se zahřeje kvaru a přidá 43,6 g (0,1 mol) ethyl-[2-hydroxy-5-[[4-/(4methylfenoxy)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoátu]. Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Roztok se poté neutralizuje kyselinou octovou a ochladí. Vytvoří se tuhá pasta. Tato tuhá látka se odfiltruje a promyje ethanolem. Látka se rozpustí ve vroucí vodě a k vzniklému roztoku se přidá 90 g octanu draselného. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, krystalická látka se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší za teploty 100 °C. Výtěžek je prakticky kvantitativní. Produkt obsahuje určité anorganické soli.
Příklad 30f
Způsob výroby ethyl-[2-hydroxy-5-/(4-chlorsulfonyIfenyl)ethinyl/benzoátu] g (50 mmol) draselné soli ethyl-[2-hydroxy-5-/(4-sulfofenyl)ethinyl/benzoátu] se suspenduje ve 100 ml toluenu. K suspenzi se přidá 1 ml dimethylformamidu a 12 g thionylchloridu a suspenze se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs se přidá do takřka nasyceného roztoku chloridu sodného a vysrážený olej se extrahuje toluenem. Roztok se vysuší a odpaří dosucha. Získaná sloučenina je dostatečně čistá pro následující stupeň. Výtěžek činí 16 g, což odpovídá 88 % teorie.
Příklad 30g
Způsob výroby ethyl-[2-acetyloxy-5-/(4-chlorsulfonylfenyl)ethinyl/benzoátu] g (44 mmol) ethyl-[2-hydroxy-5-/(4-chlorsulfonylfenyl)ethinyl/benzoátu] se rozpustí ve 40 ml anhydridu kyseliny octové za teploty 120 °C a k roztoku se přikape přibližně 0,4 ml kyseliny sírové. Po 5 minutách se roztok zředí přibližně 100 ml toluenu a za intenzivního míchání se přidá k nasycenému roztoku chloridu sodného. Fáze se oddělí, toluenový roztok se vysuší a odpaří. K odparku se přidá další toluen a odpařování se opakuje. Poté se olejovitá látka krystaluje. Získaná sloučenina je dostatečně čistá pro následující stupeň. Výtěžek činí 17,0 g, což odpovídá 95 % teorie.
-32CZ 287285 B6
Příklad 30h
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoové
1,3 g (12 mmol) 3-methyl-2-pyridinaminu se rozpustí ve 20 ml suchého pyridinu a k roztoku se přidá 4,1 g (10 mmol) ethyl-[2-acetyloxy-5-/(4-chlorsulfonylfenyl)ethinyl/benzoátu]. Roztok se udržuje za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek rozpustí v malém množství tetrahydrofuranu. K roztoku 6 g hydroxidu draselného ve 100 ml vody a 50 ml ethanolu, udržovanému za varu pod zpětným chladičem, se přidá svrchu uvedený roztok. Po 15 minutách se vzniklý roztok okyselí kyselinou mravenčí k vysrážení sraženiny. Tuhá látka se zachytí filtrací, promyje vodou a vysuší. Výtěžek činí 1,2 g, což odpovídá 29 % teorie.
NMR spektrum prokazuje identitu s látkou z příkladu 2.
Příklad 31
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-[/3-(fenylmethoxy)-2-pyridylamino/sulfonyl] fenyl] ethinyl]benzoové
Tato sloučenina se syntetizuje analogicky jako v příkladu 30h. Látka se rekrystaluje z kyseliny octové a potom z nitromethanu. Výtěžek činí 58 % teorie.
'H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,06 (d), 7,7 (dd, překrývá se s jinými signály), 8,0 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,7 (d, 2H, překrývá se s jinými signály), 8,02 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,40 (d, široký signál), 6,97 (t, široký signál), 7,7 (překrývá se s jinými signály):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 7,53 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,36 (t):
(= fenylová skupina), spinový systém F: δ 5,10 (s):
(= methylenová skupina).
Příklad 32
Způsoby výroby kyseliny 5-[[4-/(5-chlor-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]-2-hydroxybenzoové
Tato sloučenina se syntetizuje analogicky jako v příkladu 30h. Látka se dvakrát rekrystaluje ze směsi dimethoxyethanu a methylcyklohexanu. Výtěžek činí 58 % teorie.
-33CZ 287285 B6 1 H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,04 (d), 7,70 (dd), 7,99 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém Β: δ 7,73 (d, 2H), 7,94 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,12 (d), 7,82 (dd), 8,23 (d):
(= pyridinový kruh).
Příklad 33
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(4-methyl-2-pyridyl)aminosulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoové
Tato sloučenina se vyrobí synteticky obdobným způsobem, jako v příkladu 30h. Získaná látka se rozpustí v hydroxidu draselném při hodnotě pH přibližně 9. K roztoku se přidá octan draselný avysrážená draselná sůl se odfiltruje. Sůl se rozpustí ve 100 ml vody a 50 ml ethanolu a sloučenina se vysráží okyselením kyselinou mravenčí. Poté se přidá kyselina chlorovodíková ke snížení hodnoty pH na méně než 2. Tuhá látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek činí 2,5 g, což odpovídá 61 % teorie.
1 H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,04 (d), 7,7 (dd), 7,98 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém Β: δ 7,68 (d, 2H), 7,89 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 6,70 (dd), 7,07 (široký signál), 7,82 (d):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 2,24 (s):
(= methylová skupina).
Příklad 34
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[4-[/6-fluor-(2-benzo[d]thiazolyl)aminosulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoové
Tato sloučenina se vyrobí synteticky obdobným způsobem, jako v příkladu 30h. Získaná látka se rozpustí ve zředěném hydroxidu sodném a opatrně neutralizuje na hodnotu přibližně 7. Určité množství tuhého materiálu se odfiltruje a z roztoku se opakovaně vysráží tuhá látka přídavkem kyseliny mravenčí a kyseliny chlorovodíkové, jako je uvedeno výše. Výtěžek činí 2,2 g, což odpovídá 47 % teorie.
-34CZ 287285 B6 ‘H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,03 (d), 7,70 (dd), 7,99 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,74 (d, 2H), 7,90 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,79 (dd), 7,27 (ddd), 7,33 (dd):
(= benzothiazolový kruh).
Příklad 35
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/N-methyl-(2-pyridyl)aminosulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoové
Tato sloučenina se syntetizuje analogicky jako v příkladu 30h. Výtěžek činí 2,6 g, což odpovídá 64 % teorie.
’H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,05 (d), 7,7 (dd, překrývá se s jinými signály), 8,01 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,63 (d, 2H), 7,71 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový kruh C: δ 7,58 (ddd), 7,89 (ddd), 7,5 (ddd), 8,32 (ddd):
(= pyridinový kruh), spinový systém E: δ 3,2 (s):
(= methylová skupina).
Příklad 36
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(5-methyl-3-izoxazolyl)aminosulfonyl/fenyl]ethinyljbenzoové
Příklad 36a
Způsob výroby ethyl-[2-hydroxy-5-[[4-/(5-methyl-3-izoxazolyl)aminosulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoátu]
1,2 g (12 mmol) 5-methyl-2-izoxazolaminu se rozpustí ve 20 ml suchého pyridinu a k roztoku se přidá 4,1 g (10 mmol) ethyl-[2-acetyloxy-5-/(4-chlorsulfonylfenyl)ethinyl/benzoátu]. Roztok se udržuje za teploty místnosti po dobu 72 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek rozpustí v malém množství tetrahydrofuranu. K roztoku 2,5 g (38 mmol) hydroxidu draselného ve 100 ml vody, udržovanému za varu pod zpětným chladičem, se přidá svrchu uvedený roztok. Po 5 minutách se vzniklý roztok okyselí kyselinou mravenčí k vysrážení sraženiny. Tuhá látka se
-35CZ 287285 B6 zachytí filtrací, promyje vodou a vysuší. Získaná látka se třikrát rekrystaluje z ethanolu. Výtěžek činí 1,5 g, což odpovídá 35 % teorie.
Příklad 36b
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[4-/(5-methyl-3-izoxazolyl)aminosulfonyl/fenyl]ethinyljbenzoové
1,5 g ethyl-[2-hydroxy-5-[[4-/(5-methyl-3-izoxazolyl)aminosulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoátu] se přidá k vroucímu roztoku 6 g (92 mmol) hydroxidu draselného ve 100 ml vody. Po 5 minutách se přidá 25 ml ethanolu a vzniklý roztok se okyselí kyselinou mravenčí. Sraženina se zachytí filtrací, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 1,4 g je kvantitativní.
'H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,02 (d), 7,68 (dd), 7,97 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,74 (d, 2H), 7,87 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 6,14 (s):
(izoxazolový kruh), spinový systém E: δ 2,25 (s):
(= methylová skupina).
Příklad 37
Způsob výroby kyseliny 4-fluor-2-hydroxy-5-[2-[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyljethinyljbenzoové
Příklad 37a
Způsob výroby ethyl-(4-fluor-2-hydroxybenzoátu)
Směs 10,8 g (0,07 mol) kyseliny 4-fluor-2-hydroxybenzoové, 6,9 g (0,084 mol) octanu sodného, 55 g (0,35 mol) ethyljodidu a dimethylformamidu se míchá za teploty místnosti po dobu 48 hodin. Směs se vylije do vody a extrahuje n-hexanem. Roztok se filtruje přes vrstvu silikagelu a odpaří. Odparek tvoří skoro čistá sloučenina, která se použije přímo v následujícím stupni. Výtěžek činí 10,2 g, což odpovídá 80 % teorie.
Příklad 37b
Způsob výroby ethyl-(4-fluor-2-hydroxy-5-jodbenzoátu)
10,2 g (55 mmol) ethyl-(4-fluor-2-hydroxybenzoátu) se rozpustí v n-heptanu a k roztoku se za míchání přikape při teplotě místnosti 12 g (74 mmol) jodmonochloridu. Po 1 hodině se k reakční směsi přidá voda a poté se přidává tuhý siřičitan sodný po malých dílech, až se suspenze odbarví. K čirému roztoku se přidá větší množství n-heptanu a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší a odpaří. Produkt krystaluje ochlazením. Získané krystaly se odfiltrují a promyjí studeným n
-36CZ 287285 B6 heptanem. Surová látka se dostane ve výtěžku 10 g. Produktem je směs ethyl-(4—fluor-2hydroxy-5-jodbenzoátu) (okolo 80 %) a 5 chlorovaného analogu (okolo 20 %).
Příklad 37c
Způsob výroby ethyl-[4-fluor-2-hydroxy-5-[ [4-/3-methyl-2^>yridy lam i no)sulfony 1/fenyl] ethiny 1] benzoátu]
3,6 g (10 mmol) 80% ethyl-(4-fluor-2-hydroxy-5-jodbenzoátu), 2,7 g (10 mmol) 4-ethinyl-N(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu a 5 g (50 mmol) triethylaminu se suspenduje v 20 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřeje na 50 °C. K reakční směsi se přidá 45 g (0,06 mol) dichlorbis(trifenylfosfm)palladia a 76 mg (0,4 mmol) jodidu měďného za míchání. Po 15 minutách vznikle částečně čirý roztok. Za 3 hodiny 50 minut se roztok odpaří dosucha a trituruje izobutylmethylketonem a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý odparek se trituruje malým množstvím acetonitrilu za vzniku krystalů. Krystaly se rekrystalují z kyseliny octové. Látka se rozpustí v malém množství chloroformu a roztok se vnese do homí části krátké kolony, naplněné silikagelem, a eluuje se 25% izobutylmethylketonem v toluenu. Po odpaření rozpouštědla se dostane čistá sloučenina. Výtěžek činí 2,0 g, což odpovídá 44 % teorie.
Příklad 37d
Způsob výroby kyseliny 4-fluor-2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl] benzoové
2,0 g (4,4 mmol) ethyl-[4-fluor-2-hydroxy-5-[[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethiny 1]benzoátu] se vnese do vroucího roztoku 2,0 g hydroxidu draselného v 50 ml vody. Po 15 minutách se přidá 50 ml vody a 50 ml ethanolu a roztok se okyselí kyselinou mravenčí a kyselinou chlorovodíkovou. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a vysuší. Výtěžek je kvantitativní.
‘H-NMR spektrum (rozpouštědlo: kyselina trifluoroctová):
spinový systém A: δ 6,80 (d), 8,21 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém Β: δ 7,72 (d, 2H), 7,91 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,64 (dd), 8,31 (d), 8,45 (d):
(pyridinový kruh), spinový systém D: δ 2,35 (s):
(= methylová skupina).
Příklad 38
Způsob výroby kyseliny 4—fluor-2-hydroxy-5-[2-[4/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoové
-37CZ 287285 B6
Příklad 38a
Způsob výroby ethyl-[4-fluor-2-hydroxy-5-[2-[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyljethenyl]benzoátu]
2,7 g (10 mmol) 4-ethenyl-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu, 3,6 g 80% (10 mmol) ethyl-(4-fluor-2-hydroxy-5-jodbenzoátu), 5 ml triethylaminu a 5 ml N,N-dimethylacetamidu se smíchají a zahřejí na teplotu 50 °C. K reakční směsi se přidá 40 mg octanu palladnatého a roztok se udržuje za teploty 50 °C po dobu 18 hodin. Roztok se vylije do vody a sraženina se 10 rozpustí v chloroformu. Poté se roztok vysuší, vnese do horní části krátké kolony, naplněné silikagelem, a eluuje se 30% izobutylmethylketonem v toluenu. Čisté frakce se jímají a odpaří dosucha. Po trituraci acetonitrilem vykrystaluje připravovaná sloučenina. Výtěžek činí 1,1 g.
Příklad 38b
Způsob výroby kyseliny 4-fluor-2-hydroxy-5-[2-[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyI/fenyl]ethenyl]benzoové
1,1 g (2,4 mmol) ethyI-[4-fluor-2-hydroxy-5-[2-[4-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyljethinyljbenzoátu] se vnese do vroucího roztoku 2,0 g hydroxidu draselného v 50 ml vody.
K získání čirého roztoku se přidá 10 ml ethanolu. Po 15 minutách se přidá dalších 25 ml ethanolu a roztok se neutralizuje na hodnotu pH přibližně 7 kyselinou mravenčí. Slabě opalescentní roztok se zpracuje s aktivním uhlím k odbarvení a okyselí kyselinou mravenčí. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a vysuší. Výtěžek odpovídá 0,8 g.
’Η-NMR spektrum (rozpouštědlo: kyselina trifluoroctová):
spinový systém A: δ 6,79 (d), 8,29 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém B: δ 7,72 (d, 2H), 7,90 (d, 2H):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,62 (dd), 8,29 (d), 8,44 (d):
(pyridinový kruh), spinový systém D: δ 7,21 (d), 7,35 (d):
(= ethendiylový můstek), spinový systém E: δ 2,36 (s):
(= methylová skupina).
Příklad 39
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[3-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoové
-38CZ 287285 B6
Příklad 39a
Způsob výroby 3-jod-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu
32,4 g (0,3 mol) 3-methyl-2-pyridinaminu se rozpustí ve 200 ml izobutylmethylketonu a k vzniklému roztoku se za míchání přidá 30,2 g (0,1 mol) 3-jodbenzensulfonylchloridu. Roztok se udržuje za teploty 40 °C po dobu 8 hodin a poté se přidá zředěná kyselina chlorovodíková. Sraženina se odfiltruje a organická fáze se oddělí a odpaří. Odparek se spojí s první tuhou látkou a rekiystaluje z ethanolu. Krystaly se rozpustí v přibližně 200 ml 1-molámího roztoku hydroxidu sodného a třikrát extrahují vždy 100 ml izobutylmethylketonu. Vodná fáze se částečně odpaří k odstranění zbytků izobutylmethylketonu. Poté se k reakční směsi přidá 100 ml ethanolu a roztok se okyselí kyselinou octovou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek činí 23 g, což odpovídá 61 % teorie.
Příklad 39b
Způsob výroby ethyl-[2-hydroxy-5-[[3-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoátu]
Směs 18,7 g (50 mmol) 3-jod-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzensulfonamidu, 9,5 g (50 mmol) ethyl-(5-ethinyI-2-hydroxybenzoátu), 65 ml triethylaminu a 65 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě 60 °C. K reakční směsi se přidá 250 mg (0,36 mmol) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia a 140 mg (0,7 mmol) jodidu měďného za míchání. Po 1 hodině se roztok vylije na zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší, zpracuje s aktivním uhlím a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rekrystaluje z methanolu, poté z toluenu a nakonec z kyseliny octové. Výtěžek činí 12,7 g, což odpovídá 58 % teorie.
Příklad 39c
Způsob výroby kyseliny 2-hydroxy-5-[[3-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoové g (9,2 mmol) ethyl-[2-hydroxy-5-[[3-/(3-methyl-2-pyridylamino)sulfonyl/fenyl]ethinyl]benzoátu] se přidá k vroucímu roztoku 6g (90 mmol) hydroxidu draselného ve 100 ml vody. Po 15 minutách se přidá 50 ml ethanolu a roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Sloučenina se zachytí filtrací a vysuší za teploty 110 °C. Výtěžek činí 3,5 g, což odpovídá 93 % teorie.
'H-NMR spektrum:
spinový systém A: δ 7,0 (d), 7,68 (dd), 7,97 (d):
(= salicylátový kruh), spinový systém Β: δ 7,55 (t), 7,69 (d), 7,90 (d), 8,06 (s):
(= centrální benzenový kruh), spinový systém C: δ 7,62 (d, široký signál), 6,78 (t, široký signál), 7,81 (s, široký signál):
(= pyridinový kruh), spinový systém D: δ 2,10 (s):
(= methylová skupina).
-39CZ 287285 B6
Rozšíření signálů v pyridinovém kruhu je typické pro deriváty, substituované methylem v poloze
3.
Příklad 40
Účinek sloučenin na proliferaci lidských lymfocytů
Periferní krevní jednojademí buňky se izolují z heparinizované krve zdravých dobrovolníků odstřeďováním v hustotním gradientu podle údajů, které uvedli Bain a Pshyk, Transplantation Proč. 4, 163 - 164 /1972/. Proliferace buněk, vyvolaná Concanavalinem A, se měří při standardní zkoušce, jak popsal Soderstrom a kol. v Scand. J. Immunol. 32, 503 - 516 /1990/ za použití 5% fetálního hovězího séra v kultivačním prostředí. Reakční směs (konečné koncentrace) sestává z 200 000 buněk, stimulovaných 2,5 pg/ml Concanavalinu A, a testované sloučeniny v celkovém objemu 0,2 ml. Testované sloučeniny se přidávají na začátku zkoušky, která probíhá celkem po 3 dny, s přídavkem ofradioaktivního [3H]-thymidinu během posledních 18 hodin. Radioaktivita, vázaná v buňkách, se měří v počítači s kapalným scintilátorem.
Tabulka
Inhibiční účinky 250 pmol testovaných sloučenin na proliferaci, vyvolanou Concanavalinem A, u lidských lymfocytů. Údaje jsou ze dvou experimentů a jsou udávány jako procento inhibice z proliferace v nepřítomnosti testovaných sloučenin.
| Testovaná sloučenina z příkladu č. | Inhibice, % střed | Směrodatná odchylka |
| Sulfasalazin | 53,7 | 5,2 |
| 1 | 95,6 | 2,9 |
| 2 | 99,5 | 0,2 |
| 3 | 73,6 | 21,2 |
| 4 | 92,3 | 4,6 |
| 15 | 93,9 | 2,1 |
| 16 | 95,4 | 0,7 |
| 17 | 99,5 | 0,2 |
| 18 | 43,8 | 26,9 |
| 19 | 10,3 | 11,9 |
| 20 | 34,8 | 10,2 |
| 21 | 99,8 | 0,2 |
| 22 | 99,8 | 0,1 |
| 26 | 16,0 | H,5 |
| 27 | 37,3 | 23,4 |
| 28 | 15,0 | 13,1 |
| 29 | 66,0 | 4,7 |
| 31 | 100 | 0 |
| 32 | 100 | 0 |
| 34 | 98 | 3 |
| 35 | 99 | 2 |
| 37 | 100 | 0 |
| 38 | 100 | 0 |
| 39 | 100 | 0 |
-40CZ 287285 B6
Příklad 41
Účinky testovaných sloučenin na produkci hyperoxidu z lidských granulocytů
Granulocyty se izolují z heparinizované krve zdravých dobrovolníků. Stanovení hyperoxidu je v podstatě shodné s údaji, které uvádí J. M. McCord a I. Fridovich v J. Biol. Chem. 244, 6049 6055 /1969/, podle úpravy, kterou provedl G. Carlin a kol. (Pharmacol. Toxicol. 65, 121 - 127 /1989/). Reakční směs, obsahující (konečné koncentrace) 125 pmol cytochromu C v Dulbeccosově fosfátovém pufru s obsahem hořčíku a vápníku, 10 pmol testované sloučeniny a 400 000 granulocytů se zpracuje s 5 pm/ml cytochalasinu B bezprostředně před experimentem. Reakční směs se podrobí předběžné inkubaci za teploty 37 °C po dobu 10 minut, poté se přidá 10 mmol Nformyl-L-methionyl-L-leucyl-L-fenylalaninu k nastartování reakce a směs se upraví na konečný objem 1 ml. Po 10 minutách se zkumavky odstřeďují a měří se absorbance supematantu při vlnové délce 540 až 550 nm. Produkce hyperoxidu se vyjadřuje jako rozdíl v absorbanci při těchto vlnových délkách.
Tabulka
Inhibiční účinky 10 pmol testované sloučeniny na produkci hyperoxidu, indukovanou N-formylL-methionyl-L-leucyl-L-fenylalaninem. Údaje jsou uvedeny jako procento inhibice produkce hyperoxidu v nepřítomnosti testovaných sloučenin.
| Testovaná sloučenina z příkladu č. | Inhibice, % střed | Směrodatná odchylka | Počet experimentů |
| Sulfasalazin | 63,5 | 11,8 | 19 |
| 1 | 71,0 | 13,6 | 4 |
| 2 | 86,0 | 7,3 | 4 |
| 3 | 55,7 | 17,0 | 4 |
| 4 | 76,9 | 10,6 | 4 |
| 5 | 25,8 | 10,1 | 3 |
| 16 | 94,6 | 1,1 | 3 |
| 17 | 71,9 | 5,9 | 3 |
| 18 | 44,2 | 6,4 | 3 |
| 19 | 65,9 | 2,9 | 3 |
| 20 | 35,1 | 7,9 | 3 |
| 21 | 93,0 | 4,2 | 3 |
| 22 | 85,5 | 8,2 | 4 |
| 25 | 45,5 | 4,1 | 3 |
| 26 | 26,8 | 16,2 | 4 |
| 27 | 32,7 | 17,1 | 4 |
| 28 | 17,9 | 8,7 | 4 |
| 29 | 33,4 | H,9 | 5 |
Příklad 42
Účinky testovaných sloučenin na produkci hyperoxidu z lidských granulocytů při koncentraci 100 pm
Granulocyty se izolují z heparinizované krve zdravých dobrovolníků. Stanovení hyperoxidu je v podstatě shodné s údaji, které uvádí J. M. McCord a I. Fridovich v J. Biol. Chem. 244, 6049 6055 /1969/, podle úpravy, kterou provedl G. Carlin a kol. (Pharmacol. Toxicol. 65, 121 - 127
-41CZ 287285 B6 /1989/). Reakční směs, obsahující (konečné koncentrace) 125 pmol cytochromu C v Dulbeccosově fosfátovém pufru s obsahem hořčíku a vápníku, 100 pmol testované sloučeniny a 600 000 granulocytů, se zpracuje s 5 pm/ml cytochalasinu B bezprostředně před experimentem. Reakční směs se podrobí předběžné inkubaci za teploty 37 °C po dobu 10 minut, poté se přidá 100 nmol N-formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-fenylalaninu k nastartování reakce a směs se upraví na konečný objem 1 ml. Po 10 minutách se zkumavky odstřeďují a měří se absorbance supematantu při vlnové délce 540 až 550 nm. Produkce hyperoxidu se vyjadřuje jako rozdíl v absorbanci při těchto vlnových délkách.
Tabulka
Inhibiční účinky 100 pmol testované sloučeniny na produkci hyperoxidu, indukovanou 100 nmol N-formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-fenylalaninu. Údaje jsou uvedeny jako procentuální inhibice z produkce hyperoxidu v nepřítomnosti testovaných sloučenin.
| Testovaná sloučenina z příkladu č. | Inhibice, % střed | Směrodatná odchylka | Počet experimentů |
| Sulfasalazin | 65,4 | 9,0 | 3 |
| 2 | 94,1 | 4,2 | 3 |
| 33 | 92,1 | 3,7 | 3 |
| 37 | 97,5 | 3,2 | 3 |
| 38 | 98,7 | 1,7 | 3 |
| 39 | 93,5 | 1,8 | 3 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Analog sulfasalazinu obecného vzorce IHet-NR-SO2-Ph'-A-Ph2(COOH)(OH) (I), a jeho tautomemí formy, sůl, solvát nebo alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku, ve kterémPh1 znamená benzenový kruh, aPh2 představuje benzenový kruh, popřípadě substituovaný v poloze 3, 4 nebo 6 atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, s podmínkou, že karboxyskupina a hydroxyskupina jsou ve vzájemné poloze ortho,A je vybrán ze skupin vzorce -OC-, -CH=CH-, -CH2-CH2~, -CO-CH=CH-, -CH=CHCO— a -CH2-CO-, výhodně ve formě trans, pokud v této formě může existovat.Het znamená skupinu vzorce (Ri,R2,R3)-Heť-, kde Heť- znamená skupinu vzorce-42CZ 287285 B6N=Ckde volná valence v této skupině je vázána k NR, aX představuje skupinu vzorcei) N=CH-NH-, -N=CH-S- -N=CH-O-, -NH-N=CH-O-CH=CH-, -CH=CH-O_, -NH-CH=CH- -CH=CH-NH-CH=CH-S-, -CH=N-NH- nebo ii) -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=N-, -CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH-, -N=CH-CH=CH- ve kterém vzájemně přiléhající atomy vodíku, znázorněné podtrženým písmem H, mohou být nahrazeny v párech skupinou vzorce -CH=CH-CH=CH-, aby se mohla vytvořit bicyklická struktura, tedy kondenzovaný kruh, aRi, R2 a R3 jsou substituenty na atomech uhlíku ve skupině Heť a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, včetně acetylu a benzoylu, fenylovou a benzylovou skupinu, aR představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 2. Analog sulfasalazinu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde A a SO2 jsou vázány ve vzájemné poloze para nebo meta na Ph1 a hydroxyskupina a A jsou vázány ve vzájemné poloze para na Ph2.
- 3. Analog sulfasalazinů podle nároků 1 a 2, obecného vzorce I, kde A je vybrán ze skupin vzorce -OC-, -CH=CH-, -CH2-CH2_, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO- a -CH2-CO-, pokud jsou použitelné výhodně ve formě trans.
- 4. Analog sulfasalazinu podle nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kde A je vybrán ze skupiny vzorce -feC- a -CH=CH-.
- 5. Analog sulfasalazinu podle nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku.
- 6. Analog sulfasalazinu podle nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně methyl.
- 7. Analog sulfasalazinu podle nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde heterocyklický kruh je pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který obsahuje dvě nebo tři konjugované dvojné vazby.
- 8. Analog sulfasalazinu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde X znamená skupinu vzorce O-CH=CH-, -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH- a -CH=CH-S-.
- 9. Analog sulfasalazinu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde X znamená skupinu vzorce -CH=CHZCH=CH-, -CH=N-CH=CH- -CH=CH-N=CH- a -N=CH-CH=CH-.
- 10. Analog sulfasalazinu podle nároků 8 a 9, obecného vzorce I, kde Heť znamená monocyklickou strukturu.-43CZ 287285 B6
- 11. Analog sulfasalazinu podle nároků 8 a 9, obecného vzorce I, kde Heť znamená bicyklickou strukturu.
- 12. Analog sulfasalazinu podle nároků 8 a 11, obecného vzorce I, kde Ri a R2 znamenají atom vodíku a R3 je zvolen ze zbývajících substituentů.
- 13. Analog sulfasalazinu podle nároku 12, obecného vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku.
- 14. Analog sulfasalazinu podle nároku 10, kde Heť znamená pyridinový zbytek.
- 15. Analog sulfasalazinu podle nároku 10, obecného vzorce I, kde A znamená skupinu vzorce -C=C- nebo -CH=CH- a R3 nezaamená atom vodíku, ale výhodně znamená methyl.
- 16. Analog sulfasalazinu podle nároku 15, obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku.
- 17. Analog sulfasalazinu podle nároku 15, obecného vzorce I, kde R3 je v poloze ortho k -NRSO2- substituentu v pyridinovém kruhu.
- 18. Analog sulfasalazinu podle nároků 1 až 17, obecného vzorce I, k použití jako léčivá látka.
- 19. Použití analogu sulfasalazinu podle nároků 1 až 17 k výrobě farmaceutického prostředku pro ošetřování autoimunitní choroby.
- 20. Farmaceutický prostředek pro ošetřování autoimunitní choroby, vyznačující se t í m , že obsahuje analog sulfasalazinu podle nároků 1 až 17.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19941207A CZ287285B6 (cs) | 1992-11-04 | 1992-11-04 | Nové substituované salicylové kyseliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19941207A CZ287285B6 (cs) | 1992-11-04 | 1992-11-04 | Nové substituované salicylové kyseliny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ120794A3 CZ120794A3 (en) | 1995-02-15 |
| CZ287285B6 true CZ287285B6 (cs) | 2000-10-11 |
Family
ID=5462920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19941207A CZ287285B6 (cs) | 1992-11-04 | 1992-11-04 | Nové substituované salicylové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ287285B6 (cs) |
-
1992
- 1992-11-04 CZ CZ19941207A patent/CZ287285B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ120794A3 (en) | 1995-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282080B6 (sk) | Substituované salicylové kyseliny a ich použitie | |
| EP1893609B1 (en) | N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives | |
| KR0174752B1 (ko) | 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| CN116262736B (zh) | 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| WO1999062892A1 (en) | Aminoazole compounds | |
| KR101464767B1 (ko) | Ｐｐａｒ의 조절자의 염 및 대사질환을 치료하는 방법 | |
| WO2006061715A2 (en) | Methylene inhibitors of matrix metalloproteinase | |
| US6727266B2 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| HUT56340A (en) | Process for producing tetrahydronaphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CZ287285B6 (cs) | Nové substituované salicylové kyseliny | |
| CN101198605A (zh) | N-(吡啶-2-基)-磺酰胺衍生物 | |
| PL163654B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoiu PL PL PL | |
| KR820001449B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JPH05279336A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 | |
| JPH05262736A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 | |
| JPS5929672A (ja) | 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物 | |
| JPS63250374A (ja) | 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061104 |